ピペラジンから距離をおいて配置したベンズヒドリル基から成る一群のカルシウムチャンネル阻害剤
【課題】カルシウムチャンネル活性を変化させるのに有用な特定のピペラジン置換化合物を提供する。
【解決手段】ベンズヒドリル成分へリンカーを介して結合する少なくとも１つの窒素を含む複素環式６員環を組み合わせた化合物。
【解決手段】ベンズヒドリル成分へリンカーを介して結合する少なくとも１つの窒素を含む複素環式６員環を組み合わせた化合物。
【発明の詳細な説明】
【関連出願】
【０００１】
本出願は、２００３年４月８日に出願した米国一部継続出願第１０／４０９，８６８号である；そしてそれは２００２年１月２９日に出願した米国一部継続出願第１０／０６０９００号である；そしてそれは１９９９年１２月３０日に出願した米国一部継続出願第０９／４７６９２７号（現在米国特許第６，３８７，８９７号）である；そしてそれは１９９９年９月２３日に出願した米国一部継続出願第０９／４０１６９９号（現在米国特許第６，２９４，５３３号）である；そしてそれは１９９８年６月３０日に出願した米国一部継続出願第０９／１０７０３７号（現在米国特許第６，０１１，０３５号）である。これらの出願の内容は、引用により本書に繰り込まれる。
【技術分野】
【０００２】
本発明は、異常なカルシウムチャネル機能と関連する状態を治療するときに役立つ化合物に関するものである。より詳しくは、本発明はいくつかの状態（例えば脳卒中や痛み）の治療に役立つ６員環を有する複素環構造の置換型、又は、非置換型誘導体を含む化合物に関するものである。
【背景技術】
【０００３】
２００１年６月２８日に公開された国際公開公報第０１／４５７０９号では、ピペリジン、又は、ピペラジン環が１つのベンズヒドリル構造をもう１つの芳香構造、又は、ベンズヒドリル構造に結びつけている構造を有するカルシウムチャネルブロッカーが開示されている。この発表（それは上述した親出願番号第０９／４７６９２７号に基づく）は、引用をもって本書に繰り込みここに記載されているものとみなす。これらの出願で説明されるように、天然のカルシウムチャネルはその電気生理学的特性と薬理学的特性によってＴ、Ｌ、Ｎ、ＰとＱタイプとして分類されてきた。Ｔ-タイプ（又は低電圧活性化型）チャンネルは、一過的に負電位によって活性化され、静止電位における様々な変化に非常に敏感な分子群を広範囲に１つのクラスとして記述するのに用いられている。Ｌ、Ｎ、ＰとＱ-タイプチャンネルは、より高い電位で活性化され（高電圧活性化型）、多様な速度論的特徴と電圧依存特性を示す。これらの高電圧活性化型チャンネルの生物物理学的特性だけでは若干重なってしまう部分がありそれらを完全に区別することはできないので、薬理学的な特性がそれらをさらに区別するのに有効である。ＱタイプチャンネルとＰタイプチャンネルが分子として異なるものとしての実体を持つのかということには議論がある。いくつかの型のカルシウム透過性は上述のどの範疇にもきちんとは落ちない。さらに、１つの範疇内においてさえ、これら以外のカルシウムチャンネルの亜類型がクラス分けされずに残されていることを示唆する特性の可変性が存在する。
【０００４】
生化学的な解析は、神経細胞の高電位活性型カルシウムチャンネルは少なくとも３つの異なるサブユニット（α１、α２δ及びβ）からなるヘテロオリゴマーの複合体であることを示している。このα１サブユニットが孔を形成する主要サブユニットであり、そこに電位センサーとカルシウムチャンネル拮抗薬の結合部位が存在する。分子のほとんどが細胞外に位置するα２サブユニットはジスルフィド結合によって膜貫通型のδサブユニットとつながっている。両者はもとは１つの遺伝子から作られた一本のポリペプチドであるが、生体内のタンパク分解作用によりふたつの分子に切断される。βサブユニットは糖鎖による修飾は受けない親水性のタンパク質であり、α１サブユニットの細胞質に露出している領域に高い結合親和性を有している。４番目のサブユニットであるγサブユニットは、骨格筋のＴ細管に発現しているＬ型カルシウムチャンネルに特異的なものである。
【０００５】
最近になって、これらα１亜類型のそれぞれがクローニングされて、得られた遺伝子から組み換え体タンパク質を調製することが可能となり、より徹底的な薬理学的研究ができるようになった。これらのチャンネルはα１Ａ-α１Ｉとα１Ｓと称されて、上で述べられた亜類型と関連付けがされた。α１ＡチャンネルはＰ／Ｑ型に属する；α１ＢはＮを表す；α１Ｃ、α′１Ｄ、α１Ｆとα１ＳはＬを表す；α１Ｅは新しい型のカルシウム透過性を表し、そして、α１Ｇ-α１ＩはＴ型のファミリーの構成メンバーであることを表している。
【０００６】
Ｎ型チャンネル（それは主にニューロンに局所している）の機能に関する更なる詳細は、たとえば、米国特許第５，６２３，０５１号で開示されている。そして、その開示内容は参照によってここに組み込まれる。述べられているように、Ｎ型チャンネルはシナプス前膜に固着しているタンパク質の１つであるシンタキシンに結合する部位を有している。この相互作用を遮断すると、カルシウム流入に対するシナプス前応答もまた遮断される。このように、シンタキシンとその結合部位との間の相互作用を遮断する化合物は、神経保護と鎮痛に役立つかもしれない。そのような化合物には、シナプス前カルシウムチャネルへの効果のために強化された特異性という付加的な利点がある。
【０００７】
米国特許第５，６４６，１４９号は、Ｙに直接結合している１つのピペラジン、又は、ピペリジン環をふくむＢにより、Ａ‐Ｙ‐Ｂというように記述できる一群のカルシウムチャンネルの拮抗剤について記述している。これらの分子の最も重要な構成要素はＡで表されていて、それは抗酸化物でなければならない；それゆえに、ピペラジン、又は、ピペリジンそのものが重要であると言われている。ここで例証された化合物はベンズヒドリル置換基を含むが、それは既知のカルシウムチャネル遮断剤（下記参照）に基づいたものである。ある場合には、その抗酸化物はメトキシ置換基、及び／又は、ヒドロキシル置換基を含むフェニル基でもよい。しかしながら、実例となる化合物のほとんどにおいては、１つのベンズヒドリル構造部分が、１つのＣＨ基、又は、Ｃ＝基を介して単純に複素環に結合している。アルキレン鎖がふたつのフェニル基が結合しているＣＨと複素環の間にある少数の化合物においては、その抗酸化物は１つの非置換型アルキレンを介して複素環に結合している必要があり、こういった場合のほとんどにおいて、その抗酸化物は二環系である。抗酸化物が単に１つのアルキニレンを介して付随している１つのフェニル構造部分でありえる場合には、その複素環からフェニル構造部分へのリンカーには少なくともその鎖中に６原子を含んでいる。米国特許第５，７０３，０７１号は、虚血性疾患を治療することに役立つと言われる化合物について開示している。この分子の必須部分は、１つのトロポロン残基である；それらのベンズヒドリル誘導体を含むピペラジン誘導体は、許される置換基の１つである。米国特許第５，４２８，０３８号は、神経保護効果と抗アレルギー効果があると言われている化合物について開示している。これらの化合物は、ピペラジンと他の６員環の誘導体を含むことのあるクマリン誘導体である。その複素環上の可能な置換基の１つはジフェニルヒドロキシメチルである。このように、カルシウムチャンネルの遮断活性が含まれていることもありえる色々な効能に関する技術におけるアプローチでは、付随的にベンズヒドリルと置換されたピペリジン、又は、ピペラジン構造部分を含むけれども、付加的な置換基には機能性を維持するように要求する化合物が使われてきた。
【０００８】
ベンズヒドリル部分構造とピペリジン、又は、ピペラジンの両方を含んでいるある種の化合物は、カルシウムチャンネルの拮抗剤であり、神経遮断薬であることが知られている。例えば、Gould, R. J.らは、米国科学アカデミー誌（８０巻、５１２２ページから５１２５ページ）で１９８３年に、リドフラジン、フルスピリレン、ピモジド、クロピモジド、ぺンフルリドールなどの抗統合失調症神経遮断薬について述べている。フルスピリレンはＮ型のカルシウム流を遮断する（Grantham, C. J.らによる報告：Brit. J. Pharmacol. (1944) 111:483-488）だけではなくて、Ｌ型カルシウムチャンネルにも結合する（King, V. K.らによる報告：J. Biol. Chem. (1989) 264:5633-5641)）ことも示されている。更に、鐘紡社により開発されたロメリジンは既知のカルシウムチャンネル遮断薬であるが、Ｎ型チャンネルだけに効くのでは無い。ロメリジンに関する諸発表の総説がCurrent Opinion in CPNS Investigational Drugs (1999) の1巻のページ１１６からページ１２５にDooley, D.によって書かれている。
【０００９】
更に、ピペリジンとピペラジンのベンズヒドリル誘導体が２０００年１月１３日に発表された国際公開公報第００／０１３７５号で述べられているが、参照によってここで取り入れられる。この国際公開公報は、上で述べられた祖父出願番号第０９／４０１６９９号と一致する。先行技術で知られているように、このタイプの化合物への言及は、２０００年４月６日に発表された国際公開公報第００／１８４０２号と、Chiarini, A.らによるBioorganic and Medicinal Chemistryでの１９９６年の記述（4巻、ページ1629からページ1635）においてもなされている。
【００１０】
芳香族でないリンカーを介して結合したアリール置換基を含んでいる、他の様々なピペリジン、又は、ピペラジン誘導体が、カルシウムチャンネル遮断薬として、米国特許第５，２９２，７２６号、ＷＯ ９９／４３６５８、Breitenbucher, J. G.らによる１９９８年のTat Lett（３９巻、ページ１２９５からページ１２９８）に述べられている。
【発明の開示】
【００１１】
本発明は、ベンズヒドリル成分へリンカーを介して結合している少なくとも１つの窒素を含む複素環式６員環を組み合わせることが、効果的なカルシウムチャンネル遮断活性を可能とするという認識に基づくものである。いくつかの場合には、Ｎ型チャンネル、及び／又は、Ｔ型チャンネルに対する特異性の向上か、又は、Ｌ型チャンネルに対する特異性の低下が示されている。これらの化合物は、さらに以下に記述するように、脳卒中や痛みや他のカルシウムチャンネル関連の障害の治療に有用である。これらの構造部分に焦点を当てることによって、カルシウムチャンネルの活性に関連するいくつかの効能を扱うときに有用な化合物が調製される。
【００１２】
この発明は、シナプスカルシウムチャンネルによって媒介される諸機能を含むカルシウム代謝を伴う、脳卒中、不安、膀胱過敏症、炎症性腸疾患、頭部外傷、偏頭痛、慢性的神経障害性急性疼痛、癲癇、高血圧、心臓不整脈やその他の諸症状のような状態を治療するときに有用な化合物に関するものである。この発明における化合物は、その化合物のカルシウムチャンネル遮断活性を強化する置換基を有するピペラジンのいくつかのベンズヒドリル誘導体である。このように、１つの側面としては、本発明は（１）のような式で表される化合物に向けられる。
ここで、Ａｒはフェニル、複素環式芳香族である６員環若しくは５員環、又は、融合芳香族若しくは複素環式芳香族系あって、それぞれが、１つ又はそれ以上の非干渉置換基で任意に置換されていてもよく；
Ｘ１は、１員〜５員を含むリンカーであり；
ｎは０又は１であり；
Ｒ１からＲ３のそれぞれは、独立に１つの非干渉非水素置換基を表し；
それぞれのｌは、独立に０〜５であり；
ｍは０〜４であり；
Ｘ２は少なくとも５員からなる１つの鎖を含むリンカーであり；
Ａは、Ｈ、ＯＲ、ＳＲ、ＮＲ２、又はハロ、このときＲはＨ又は低級アルキル（１−６Ｃ）であり；
但し
（ａ）Ａｒは５員環若しくは６員環複素環式置換基、又は置換されていてもよい融合芳香族、若しくは複素環式芳香族置換基であり；及び／又は
（ｂ）ｎは０であり；及び／又は
（ｃ）ｍは１〜４であり；及び／又は
（ｄ）Ｘ２は＝Ｏ、ＯＲ、ＳＲ、ＮＲ２、及び／又はハロに置換されるアルキレン基であり；及び／又は
（ｅ）Ｘ２は少なくとも６員からなる１つの鎖であり；及び／又は
（ｆ）Ｘ２はＮ、Ｓ、Ｏから選ばれる少なくとも１つのへテロ原子を含み；及び／又は
（ｇ）Ａは、ＯＲ、ＳＲ、ＮＲ２、又はハロ、このときＲはＨ又は低級（１−６Ｃ）アルキル基であり；及び／又は
（ｈ）Ａｒは少なくとも１つのｔ−ブチル成分、若しくは少なくとも１つの置換アルコキシ基で置換され；及び／又は
（ｉ）Ｘ１は、Ｏ、Ｎ、及びＳから選ばれる少なくとも１つのへテロ原子を含む。
【００１３】
一群の好ましい実施形態においては、これらの化合物は以下のような式（２）で表される。
ここで、Ａｒ、Ｒ１〜Ｒ３、ｌ、ｍ、Ｘ２、Ａは上で述べた通りであり、ｈｅｔはＯ、Ｓ、及びＮから選ばれるヘテロ原子であり、並びにＸ１’は１員鎖を欠いたＸ１である。
【００１４】
別の実施形態においては、本発明の化合物は以下のような式（３）で表される。
ここで、Ａｒ、Ｘ１、Ｒ１−Ｒ３、ｌ、ｍ、ｎ、Ａ、及びＡｒは上で述べた通りであり、Ｘ２'は１員鎖を欠いたＸ２である。
【００１５】
さらに別の実施形態においては、本発明は以下のような式（４）で表される化合物に指定される。
ここで、Ｒ４はカルボン酸基、又は、そのエステル、若しくはアミドであり、Ａｒ、Ｒ２-Ｒ３、Ｘ１、ｌ、ｎ、Ｘ２、Ａは上で述べた通りである。
【００１６】
置換基Ｒ１-Ｒ３、Ａｒの置換基、及び、（ｈ）における置換アルコキシの置換基は、夫々、独立に、任意に置換されていてもよい、アルキル（１-１０Ｃ）、アルケニル（２-１０Ｃ）、アルキニル（２-１０Ｃ）、アリール（６-１０Ｃ）、アリールアルキル（７-１６Ｃ）、又は、アリールアルケニル（７-１６Ｃ）であり、それぞれは更に任意に１個から４個のへテロ原子（Ｎ、Ｏ、又は、Ｓ）含んでいてもよい。さらに、ここでは、アルキル、アルケニル、その他の、任意の置換基は、１つかそれ以上の＝Ｏを含むこともある。このために、これらの置換基が各々独立に、それが結合している原子との、１つのアシル、アミド、又は、エステル結合を形成していることもある態様を含んでいる。置換基Ｒ１からＲ３、Ａｒの置換基、又は、置換アルコキシ基の置換基は、その上、各々独立に、１つかそれ以上のハロ、ＣＦ３、ＯＣＦ、ＮＯ２、ＮＲ２、ＯＲ、ＳＲ、ＣＯＯＲ、及び／又は、ＣＯＮＲ２を含む。ここで、Ｒは、上述したように、Ｈか任意に置換されるアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、又は、アリールアルケニルである。さらに、Ｓは酸化されていることもある。また、同じリングの隣り合う位置でのふたつの置換基が、既述の置換環や、既述の任意にそれ自身が置換された融合環に融合し、さらに、任意に１つかそれ以上のへテロ原子（Ｎ、Ｓ、Ｏ）を含む３から７員の飽和、又は、非飽和環を形成することもある。さらに、ここで既述の融合環は、さらに、例えばＰ３５化合物の構造中に示されるような、付加的な芳香族部分構造に融合することもある。
【００１７】
また、Ｒ２とＲ３の組み合わせによって、それらが属するフェニル基間の１つの結合、又は、架橋を形成することもある。例えば、Ｒ２とＲ３は一緒になって１つの結合、又は、１つかそれ以上のＣＲ２基、１つのＮＲ基、１つのＯ、又は、Ｓであることもある。ここでＳは任意的に酸化されるか、又は、その組み合わせである。
【００１８】
本発明は、また、式（１）の化合物を使って、ある好ましく無い生理的な諸症状を治療するための、カルシウムチャンネルの活性、好ましくはＮ型とＴ型のカルシウムチャンネルの活性を調節するためのいくつかの方法にも向けられる。ここで扱う症状は異常なカルシウムチャンネル活性に関連している。別の側面から言えば、本発明はこれらの化合物を含む医薬組成物と、カルシウムチャンネル活性の調整を必要とする症状の治療のための薬剤を調製するためのこれらの化合物の使用にも向けられるものである。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１９】
本発明の方法に役立つ式（１）の化合物は、Ｎ型、及び／又は、Ｔ型カルシウムチャンネルの活性を調節するというそれらの能力によって、それらの望ましい効果を発揮する。このことが、それらをある症状の処置において有用と為す。拮抗剤の活性が望まれるような症状のなかには、脳卒中、不安、癲癇、頭部外傷、偏頭痛、炎症性腸疾患、膀胱過敏症、慢性的神経障害性急性疼痛がある。カルシウム流動は、また、結果として、総合失調症、不安、鬱、他の精神病、神経変性疾患、薬物／アルコール中毒及び禁断症状のような、他の神経性疾患に関連している。それ以外に扱える症状としては、高血圧や心不整脈のような循環器系の症状が含まれる。加えて、Ｔ型カルシウムチャンネルは、ある型の癌、糖尿病性不妊症、性的機能不全症に関連している。
【００２０】
式（１）の抗税物は一般的にこの活性を有するとはいえ、このクラスのカルシウムチャンネル調節物質が得られれば、特定の障害のための化合物の微妙な選択が可能となる。このクラスの化合物が得られることは、カルシウムチャンネルの活性に影響を受ける諸症状に対する一般的な有用性の類を提供するだけでなく、カルシウムチャンネルの特定の型との特異的な相互作用を掘り下げて調べたり、操作したりできる多数の化合物を提供することになる。既述のα１Ａ-α１Ｉ型やα１Ｓ型の組み替えＤＮＡ技術により作られたカルシウムチャンネルが得られれば、この選択プロセルを容易にする。参考文献；Dubel, S. J., et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA (1992) 89:5058-5062; Fujita, Y., et al., Neuron (1993) 10:585-598; Mikami, A., et al., Nature (1989) 340:230-233; Mori, Y., et al., Nature (1991) 350:398-402; Snutch, T. P., et al., Neuron (1991) 7:45-57; Soong, T. W., et al., Science (1993) 260:1133-1136; Tomlinson, W. J., et al., Neuropharmacology (1993) 32:1117-1126; Williams, M. E., et al., Neuron (1992) 8:71-84; Williams, M. E., et al., Science (1992) 257:389-395; Perez-Reyes, et al., Nature (1998) 391:896-900; Cribbs, L. L., et al., Circulation Research (1998) 83:103-109; Lee, J. H., et al., Journal of Neuroscience (1999) 19:1912-1921; McRory, J. E., et al., Journal of Biological Chemistry (2001) 276:3999-4011.
【００２１】
カルシウムチャンネルの活性が多数の病気に関係があること、また、ある型のチャンネルが特定の症状と関連があることが知られている。神経伝達と関連がある症状におけるＮ型とＴ型のチャンネルの連関は、Ｎ型受容体を標的とする本発明の化合物がこういった症状において最も有用であることを示すものであろう。Ｎ型チャンネルに関して、こういった症状とは以下の通り；
慢性疼痛
神経因性疼痛
糖尿病性末梢神経性神経障害
ヘルペス後神経痛
三叉神経痛
ＡＩＤＳ関連神経障害
癌性疼痛
炎症性疼痛
変形関節炎疼痛
関節リウマチ疼痛
線維筋痛
急性疼痛
侵害受容疼痛
術後疼痛
気分障害
不安障害
全般性不安障害
社会不安障害
恐慌性障害
強迫性障害
外傷後ストレス症
鬱病
嗜癖
コカイン依存及び退薬
オピオイド依存及び退薬
アルコール依存及び退薬
ニコチン依存及び退薬
胃腸障害
炎症性腸疾患
過敏性大腸症候群
尿生殖器障害
尿失禁
間質性大腸炎
性機能障害
Ｔ型チャンネルに関して、こういった症状とは以下の通り；
循環器疾患
高血圧症
不整脈
心房細動
鬱血性心不全
狭心症
癲癇
部分発作
側頭葉癲癇
欠伸発作
全般発作
強直間代性発作
糖尿病
癌
慢性疼痛
神経因性疼痛
糖尿病性末梢神経性神経障害
ヘルペス後神経痛
三叉神経痛
癌性疼痛
ＡＩＤＳ関連神経障害
炎症性疼痛
変形関節炎疼痛
関節リウマチ疼痛
線維筋痛
急性疼痛
侵害受容疼痛
術後疼痛
式（１）の化合物の属に含まれるものの多くは、Ｎ型チャンネル、及び／又は、Ｔ型チャンネルに対して高い親和性を示す。すなわち、以下に述べるように、それらは望ましい機能の最初の指標としてＮ型、及び／又は、Ｔ型チャンネルと相互作用できる能力によって選別される。化合物が１μＭの濃度でＩＣ５０を示すことが望ましい。このＩＣ５０とは、カルシウム、バリウム、又は、他の浸透性２価カチオンの流動をある実用可能な程度で阻害する濃度のことである。
【００２２】
カルシウムチャンネルの阻害には三つの区別可能な型がある。１つめは、「開口チャンネル遮断」と呼ばれるもので、約−１００ｍＶ（約−７０ｍＶの典型的な内在性の静止維持電位とは区別される）の人為的な静止負電位において示されたカルシウムチャンネルが維持されるときに、都合よく示される。これらの条件下で、提示されたチャンネルが急激に減極されるとき、カルシウムイオンはそのチャンネルを介して流れるようになり、一過的にピーク電流を示したのち、その電流は減衰する。開口チャンネル遮断阻害剤は、このピーク流で示される電流を低減し、さらには、その減衰率を速めることができる。
【００２３】
この型の阻害は、本書において「不活性化阻害」と呼ばれる。第２のタイプの遮断と区別される。−７０ｍＶという生理的に重要な電位のような、より低電位の静止電位に維持されたとき、その急激な減極により、これらのチャンネルのあるパーセンテージのものは構造が変化して、活性化、すなわち開口状態になれなくなる。このように、カルシウムイオン流動によるピーク電流は、開口されたチャンネルが塞がれるからではなくて、それらのチャンネルの一部が開口状態になれなくなる（不活性化される）ために低減することになる。「不活性化」型阻害剤は、不活性化状態にある受容体の割合を増やす。
【００２４】
三つめの阻害の型は、「休止チャンネル遮断」と呼ばれる。休止チャンネル遮断は、膜減極が無い状態で生じるチャンネルの阻害であり、通常は開口か不活性化に至る。例えば、休止チャンネル遮断剤は薬剤投与後の減極のとても早い時期のピーク電流の振幅を、その減極の間に付加的な抑制無しに、小さくするものである。
【００２５】
治療において最大限有効に使用するために、起きるかもしれない副作用を評価することもまた有用である。例えば、特定のカルシウムチャンネルを調節することができることに加えて、その化合物が心臓で発現しているＨＥＲＧカリウムチャンネルに対しては非常に低い活性しか持たないことが望ましい。このチャンネルを強い効力で遮断する化合物の場合は致死的な反応を引き起こすことになる。従って、このカルシウムチャンネルを調節する化合物に関しては、このＨＥＲＧカリウムチャンネルに対する機能阻害が無いことを、更に示す必要がある。同様に、化合物がチトクロム ｐ４５０の機能を阻害することも望ましくない。なぜなら、この酵素は薬剤の解毒に必要だからである。最終的には、化合物は、その活性を色々な型のカルシウムチャンネルのなかで比較されることによって、カルシウムイオンチャンネルの型に対する特異性に関する評価を受ける。そして、１つの特定のチャンネル型に対する特異性が好ましい。こういったテストを無事に通過した化合物は、それから実際の候補薬として実験動物モデルに試される。
【００２６】
本発明の化合物はカルシウムチャンネルの活性を調節する；一般に、そのような調節とはカルシウムを輸送するチャンネルの活性の阻害である。以下に述べるように、カルシウムチャンネルの活性に対する特定の化合物の効果とは、手順の決まった分析評価によりすぐに確認することが可能である。その場合、その諸条件はそのチャンネルが活性化され、この活性化に対するその化合物の（促進的であれ、抑制的であれ）効果が分析評価されるように設定される。典型的な分析評価については、以下に述べられる。
【００２７】
本発明の化合物
式（１）から（４）の基本構造における置換基は上に述べた通り。これらには、アルキル、アルケニル、アルキニル、その他、の置換基が含まれる。
【００２８】
「アルキル」、「アルケニル」、及び、「アルキニル」という語は、直鎖、分岐鎖、及び、一価環状置換基を意味し、それらが未置換のとき、又は、他に特筆しないときは、Ｃ、及び、Ｈのみを含む。具体例は、メチル、エチル、イソブチル、シクロヘキシル、シクロペンチルエチル、２-プロペニル、３-ブチニル、及び、その類似分子を含む。典型的には、アルキル、アルケニル、及び、アルキニル置換器は、１‐１０Ｃ（アルキル）、又は、２‐１０Ｃ（アルケニル、又は、アルキニル）を含む。望ましくは、それらは１‐６Ｃ（低級アルキル）、又は、２‐６Ｃ（低級アルケニル、又は、低級アルキニル）を含む。
【００２９】
へテロアルキル、へテロアルケニル、及び、へテロアルキニルは同様に定義されるが、１つかそれ以上のＯ、Ｓ、又は、Ｎへテロ原子、または、それらの組み合わせをその骨格残基内に含んでもよい。
【００３０】
本書で使用される場合は、「アシル」は、カルボニル基を介して付加的残基と結合されるアルキルアルケニル、アルキニルの定義を含み、ヘテロアシルは関連するヘテロ型を含む。
【００３１】
「芳香族」部分、又は、「アリール」部分とは、フェニル、又は、ナフチルのような、単環、又は、融合二環部分構造をいう；「複素環式芳香族」も、Ｏ、Ｓ、及び、Ｎから選択される１又は２以上のへテロ原子を含む単環、又は、融合二環系を言う。１つのへテロ原子の含有は、６員環と同様に５員環の含有も許容する。従って、典型的な芳香族／複素環式芳香族化合物とは、ピリジル、ピリミジル、インドリル、ベンジミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、イソキノリル、キノリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾフラニル、チエニル、フリル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリルなどを含む。互変異性体が理論的に可能であるので、フタルイミドもまた考慮される芳香族化合物である。その環系を介した電子分布に関して芳香性の特徴を有するどのような単環、又は、融合二環系もこの定義に含まれる。典型的には、この環系は５‐１２の環員原子を含む。
【００３２】
同様に、「アリールアルキル」、及び、「へテロアリールアルキル」という語は、典型的には１‐８Ｃ、又は、そのヘテロ型からなる、置換型、又は、非置換型で、飽和、又は、非飽和の炭素鎖を含む、１つの炭素鎖を介してもう１つの残基に結合している芳香族化合物、及び、複素環式芳香族化合物系を言う。これらの炭素鎖は、さらにカルボニル基を含んでもよい。従って、そのことによってそれらは、アシル、又は、ヘテロアシル部分として置換基を供与できるようになる。
【００３３】
一般に、置換基に含まれるどのようなアルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、及び、アリール基も、それ自身が任意に付加的な置換基に置換されてもよい。これらの置換基の性質は、主要な置換基それら自体に関して列挙される性質と同様である。従って、１つの置換基の具体例がアルキルであるときには、このアルキルは任意に、そのことが化学的意味合いを持ち、さらに、そのことがアルキルそれ自体の大きさの制限を浸食しないように、置換基として挙げられている残りの置換基によって置換されてもよい；例えば、アルキル、又は、アルケニルによって置換されるアルキルは、単にそれらの具体例に関する炭素原子の上限を拡大することになる。しかしながら、アリール、アミノ、アルコキシ、などにより置換されるアルキルは含まれる。
【００３４】
一般に非干渉置換基には以下のものが含まれるが、これに制限はされない；アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アシル、＝Ｏ、ハロ、ＯＲ、ＮＲ２、ＳＲ、‐ＳＯＲ、‐ＳＯ２Ｒ、‐ＯＣＯＲ、‐ＮＲＣＯＲ、‐ＮＲＣＯＮＲ２、‐ＮＲＣＯＯＲ、‐ＯＣＯＮＲ２、‐ＲＣＯ、‐ＣＯＯＲ、ＳＯ２Ｒ、ＮＲＳＯＲ、ＮＲＳＯ２Ｒ、‐ＳＯ３Ｒ、‐ＣＯＮＲ２、ＳＯ２ＮＲ２。ここで、各々のＲは独立に、Ｈ、又は、アルキル（１‐８Ｃ）、‐ＣＮ、‐ＣＦ３、ＮＯ２、などの置換基である。
【００３５】
本発明における化合物においては、Ａｒは望ましくは任意に置換されたフェニル、２‐、３‐、又は、４‐ピリジル、インドリル、２‐、又は、４‐ピリミジル、ピリダジニル、ベンゾトリアゾリル、又は、ベンジミダゾリルである。より望ましくは、Ａｒはフェニル、ピリジル、又は、ピリミジルである。最も好ましくは、Ａｒはフェニルである。これらの実施形態の各々は、任意に、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、Ｏ-アリール、Ｏ-アルキルアリール、Ｏ-アロイル、ＮＲ-アリール、Ｎ-アルキルアリール、ＮＲ-アロイル、ハロ、ＯＲ、ＮＲ２、ＳＲ、‐ＯＯＣＲ、‐ＮＲＯＣＲ、ＲＣＯ、‐ＣＯＯＲ、‐ＣＯＮＲ２、及び／又は、ＳＯ２ＮＲ２のような、上で定義した基（このとき、各々のＲは、独立にＨ、又は、アルキル（１‐８Ｃ））、及び／又は、‐ＣＮ，‐ＣＦ３、及び／又は、ＮＯ２で置換されていてもよい。これらの、アルキル、アルケニル、アルキニル、及び、アリール部分は、類似の置換基によりさらに置換されてもよい。
【００３６】
Ａｒにおける好ましい置換基には、第三級ブチル、メトキシ、置換型アルコキシ、水酸基、及び、ハロがある。Ｒ１の好ましい具体例は、＝Ｏ、及び、カルボキシを含む。Ｒ２とＲ３の好ましい実施形態は、アルコキシ、ハロ、及び、アルキルを含んでいる。
【００３７】
リンカーのＸ１は、あってもなくてもよい。それが存在するときは、それはピペラジン環をＡｒに結びつけている鎖内に１から５員を典型的には有する。好ましい形は、アルキレンで、任意に、１つ、又は、それ以上、好ましくは、Ｏ、Ｓ、又は、Ｎから選ばれる１つのへテロ原子を含んでいる。好ましくは、しかしながら必ずしも必要ではないが、そのへテロ原子は式（２）で示されるように芳香基に隣接している。多くの具体例では、Ｘ１は＝Ｏを含み、好ましくは、それはピペラジン環に隣接している。
【００３８】
リンカーのＸ２は必須であり、その鎖内に少なくとも５員を含む。多くの具体例において、Ｘ２はピペラジン環に隣接して置換された＝Ｏを含む。Ｘ２は、さらに１つか、又は、それ以上のへテロ原子を含んでもよい。それは好ましくはＯ、Ｓ、又は、Ｎから選ばれる１つのへテロ原子であり、ＯＲ、ＳＲ、ＮＲ２、及び／又は、ハロのような置換基をさらに含んでもよい。
【００３９】
本発明の化合物は、医薬的に許容できる塩類として調製することが可能なように、イオン化できる基を有してもよい。こういった塩類は、無機、又は、有機酸を含む酸添加塩でもよいし、又は、本発明の化合物の酸型の場合には、無機、又は、有機塩基から調製されてもよい。適切な医薬的に許容できる酸と塩基というのは、技術上は良く知られているものであり、塩酸、硫酸、クエン酸、酢酸、又は、酒石酸と、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化アンモニウム、カフェイン、種々のアミン、などである。こういった適切な塩の調製方法は、先行技術において確立されている。
【００４０】
それに加えて、ある場合には、本発明の化合物は１つ、又は、それ以上の鏡像異性中心を含む。本発明は、立体異性体の含有純度の程度を変えた立体異性体の混合物と同様に、単離された立体異性型も含む。
【００４１】
本発明の化合物の合成
本発明の化合物は、従来の方法を使用して合成しても良い。そのような方法の実例は模式図１‐５である：
【００４２】
反応模式図１は、Ｘ１とＸ２にケト置換基を有する本発明の化合物を調製する際に用いられる。上記の式（１）に含まれるフェニル環上の置換基を修飾することによって、示されている生成物Ｐ４４と生成物Ｐ４６の変形物を作製することができる。
【００４３】
【００４４】
反応模式図２は、式（２）の実施形態の範囲内で本発明の化合物を調製するのに用いられる。Ｒの変形、及び、化合物６におけるフルオロ置換基の置換は、８として先に示された化合物における対応する変形を有する変異体に帰着する。特に、化合物Ｐ１、Ｐ２、Ｐ３、Ｐ４、Ｐ５、Ｐ６、Ｐ７、Ｐ８、Ｐ３９、Ｐ９、Ｐ１０、Ｐ１１、Ｐ１２、Ｐ１３、Ｐ１４、及び、Ｐ１５は、このやり方で合成されてもよい。
【００４５】
【００４６】
反応模式図（３）は、Ａｒに第三級ブチル置換基を含む、本発明の化合物の合成を示している。
【００４７】
【００４８】
反応模式図（４）は、例えば、化合物Ｐ４８‐Ｐ５７において、そのピペラジン環上に１つのケト置換基を含む、本発明の化合物の合成を示している。
【００４９】
【００５０】
反応模式図（５）は、例えば、化合物Ｐ３６‐Ｐ４７において、そのピペラジン環上に１つのいろいろな置換基を含む、本発明の化合物の合成を示している。
【００５１】
【００５２】
上記の方法を使うことで、図１に示される全ての化合物が合成される。
【００５３】
ライブラリーとスクリーニング
本発明の化合物は、従来技術それ自体を使って個別にか、又は、１つのコンビナトリアル（複数の化合物を一度に合成する新しい方法）ライブラリーに含まれるかたちで、合成することができる。
【００５４】
コンビナトリアルライブラリーの合成は、技術的には、現在はありふれたものになっている。そのような合成に関する適当な記述は、例えば、以下の文献に見られる；Wentworth, Jr., P., et al., Current Opinion in Biol. (1993) 9:109-115; Salemme, F. R., et al., Structure (1997) 5:319-324。こういったライブラリーは、異なる鎖長と同様に、色々な置換基、及び、色々な程度での不飽和度を有する化合物を含んでいる。このライブラリーは、少ない場合には１０種の、しかしながら典型的には数百種から数千種のものを含んでおり、それゆえに、カルシウムチャンネルの特定の亜類型、すなわち、Ｎ型チャンネルに対する特に効果的である化合物のためにスクリーニングされてもよい。加えて、標準的なスクリーニングの手順を使用することによって、こういったライブラリーはナトリウムチャンネルやカリウムチャンネルなどのような付加的なチャンネルや受容体を遮断する化合物のスクリーニングに使われてもよい。
【００５５】
これらのスクリーニング機能を実行する方法は、技術として良く知られているものである。こういった方法は、また、チャンネルを活性化する、又は、抑制する、１つの化合物の能力を個々に確かめるために使うこともできる。典型的には、調べる対象となるチャンネルは、ヒト胎児腎臓細胞のような組み換え体宿主細胞の表面に発現している。ライブラリーの構成物の、テスト対象のチャンネルに結合する能力は、例えば、そのライブラリーに含まれる化合物が、そのチャンネル、又は、そのチャンネルに対する１つの抗体と通常は結合するリガンドのような、１つの標識された結合リガンドと置き換わる能力で測定される。より典型的には、チャンネルに拮抗する能力は、カルシウム、バリウム、又は、他の浸透性二価陽イオンの存在下で測定される。また、化合物の発生した信号を妨げる能力は、標準的な手法で測られる。さらに詳しく言えば、１つの方法には、放射性同位元素で標識された、標的とするカルシウムチャンネルと相互作用する試薬の結合と、それに続く、結合速度定数、解離速度定数、解離定数、及び、他の分子による競合的結合を含む、しかしながらそれらに限定されない、平衡結合測定の解析が含まれる。
【００５６】
別の方法においては、電気生理学的な分析評価による化合物の効果のスクリーニングが含まれる。このとき、個々の細胞は微小電極で突き刺されて、カルシウムチャンネルを介した電流が興味対象の化合物の投与の前後で記録される。
【００５７】
ハイスループット分光光度的分析評価法という、別の方法においては、細胞内カルシウム濃度に感受性のある蛍光色素の株化細胞への添加と、それに続く、塩化カリウム、又は、細胞内のカルシウム濃度を変える他の方法による減極の能力に対する、化合物の影響の検討が含まれる。
【００５８】
先に述べたように、より信頼できる分析評価は、開口チャンネルの遮断剤として、又は、チャンネルの不活性化を促進することで機能するものに対抗して、又は、チャンネル遮断剤の働きを止めるように機能する、カルシウム流動の阻害剤を区別するのに使うことができる。これらの型の阻害剤を区別する方法は、より詳しく、下記の例の中で述べられる。一般には、開口型チャンネル遮断剤は、減極が候補化合物の存在下、及び、非存在下において、約−１００ｍＶのバックグラウンドの静止電位に課されたときのピーク電流のレベルを測ることで分析評価される。うまく機能する開放チャンネル遮断剤の場合には、この観測されるピーク電流を低下させて、さらに、この電流の減衰を加速することもある。不活性チャンネル遮断剤である化合物は、通常、より負電位の方向に不活性化の電圧依存性をシフトさせる能力によって決められる。このことは、また、より減極された保持電位（例えば−７０ｍＶ）における、及び、より高い周波数（例えば、０．２Ｈｚ対０．０３Ｈｚ）の刺激におけるピーク電流を抑える能力にも反映される。最終的には、休止チャンネル遮断剤は、薬剤投与後の非常に早い時期の減極の間、その減極の間の付加的な阻害を伴うことなく、ピーク電流の振幅を減らすことになる。
【００５９】
有用性と投与
ヒト、及び、動物を対象とした治療としての使用のために、本発明の化合物は、医薬、又は、獣医学上の組成物として処方することができる。投与の仕方、及び、望まれる処置の型（例えば、防止、予防、治療）は治療の対象に依存する；化合物はこれらのパラメータに合うように処方される。そのような技術の概要が以下に見る事ができる。これは、参照によってここに繰り込まれる：Remington's Pharmaceutical Sciences, latest edition, Mack Publishing Co., Easton, Pa.。
【００６０】
一般には、治療に使用するために、式（１）の化合物は、単独で、又は、二つかそれ以上の式（１）の化合物の混合物として、又は、他の医薬品との組み合わせで使ってもよい。投与の仕方に依存して、化合物は容易に運ばれるように適切な組成物に処方されることになる。
【００６１】
調剤は、全身投与、又は、部分投与に適したやり方で調合されてもよい。全身投与は、注射（例えば、筋肉内、静脈内、又は、皮下注射）のために設計されたそれを含むか、又は、経皮的、経粘膜的、又は、経口投与のために調製されてもよい。製剤は、通常、ある場合における、免疫賦活剤、緩衝剤、防腐剤、などと同様に希釈剤を含むことになる。化合物は、また、リポソームの組成中に、又は、微粒子乳剤として投与することができる。
【００６２】
注射のために、製剤は液状溶液として、又は、懸濁液で、又は、注射の前に溶液、又は、懸濁液を作るための固形型として、又は、乳剤として、従来の形で調製されることができる。適切な適当な賦形剤は、たとえば、水、食塩水、ブドウ糖、グリセロールなどを含む。こういった組成には、さらに、例えば、酢酸ナトリウム、一ラウリン酸ソルビタン、などのような、保湿剤、又は、乳化剤、又は、ｐＨ調整薬、などのような相当量の非中毒性の補助剤を含んでもよい。
【００６３】
薬剤の、様々な持続性放出系もまた考案されてきた。例えば、米国特許第５，６２４，６７７号参照。
【００６４】
全身投与は、また、座薬、経皮性貼付剤、経粘膜性送達、及び、鼻腔内投与の使用のような比較的非侵襲性の方法を含んでもよい。経口投与もまた、本発明の化合物に適している。好ましい剤型は、従来技術において理解されるように、シロップ、カプセル、錠剤を含む。
【００６５】
ヒト、及び、動物を対象とした投与のために、本発明の化合物の投与量は、典型的には、０．１〜１５ｍｇ／ｋｇ、望ましくは、０．１〜１ｍｇ／ｋｇである。しかしながら、投与量レベルは、その状態、薬効、患者の状態、開業医の判断、及び、投与の頻度と方法に非常に依存する。
【００６６】
以下の例は、実例を示すことを目的とするが、本発明に制限を加えるものではない。
【００６７】
例１
６，６-ビス-（４-フルオロ-フェニル）-１-［４-（３，４，５，-トリメトキシ-ベンゾイル）-ピペラジン-１-イル］-ヘキサ-５-エン-１-オン（Ｐ５８）の合成
【００６８】
６，６-ビス-（４-フルオロ-フェニル）-ヘキサ-５-エン酸（２．６４ｇ，８．７５ｍｍｏｌ）と ヨウ素シクロデキストリン包接体（ＣＤＩ）（１．４２ｇ，８．７５ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（３０ｍｌ）中で、窒素環境下、室温で１時間、撹拌した。ピペラジン-１-イル-（３，４，５，-トリメトキシ-フェニル）-メタノン（２．４５ｇ，８．７５ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン溶液（３０ｍｌ）を、上記の溶液に加えて、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。得られた混合物を酢酸エチル（３０ｍｌ）で希釈し、水（３０ｍｌで２回）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥する。溶媒を蒸発させた後、ジクロロメタン：メタノール（１５：１）を用いたカラムクロマトグラフィーにより、４９％の収率で目的の産物を得た。
【００６９】
例２
６，６-ビス-（４-フルオロ-フェニル）-５-ヒドロキシ-１-［４-（３，４，５，-トリメトキシ-ベンゾイル）-ピペラジン-１-イル］-ヘキサン-１-オン（Ｐ４４）の合成
【００７０】
６，６-ビス-（４-フルオロ-フェニル）-１-［４-（３，４，５，-トリメトキシ-ベンゾイル）-ピペラジン-１-イル］-ヘキサ-５-エン-１-オン（１．３ｇ，２．３ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン溶液（２０ｍｌ）に水酸化ホウ素ナトリウム（２２ｍｇ，０．５８ｍｍｏｌ）を加えた後、三フッ化ホウ素エーテル（０．２ｍｌ，１．４３ｍｍｏｌ）を滴下して加える。得られた混合物を室温で３時間、撹拌した後、過剰の水酸化ホウ素ナトリウムを水（０．１ｍｌ）を加えることにより分解した。それから、この混合物を、３Ｍの水酸化ナトリウム（０．３ｍｌ）を加え、それから過酸化水素水（０．５ｍｌ、３ｍｍｏｌ）を加えることで酸化した。３０℃から４０℃で１時間半撹拌した後、この混合物を塩水（３０ｍｌ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し蒸発させた。残ったものを酢酸エチル：ヘキサン（３：１）を用いるカラムクロマトグラフィーで精製し、６４％の収率で目的の産物を得た。
【００７１】
例３
６，６-ビス-（４-フルオロ-フェニル）-６-ヒドロキシ-１-［４-（３，４，５，-トリメトキシ-ベンゾイル）-ピペラジン-１-イル］-ヘキサン-１-オン（Ｐ４６）の合成
【００７２】
６，６-ビス-（４-フルオロ-フェニル）-１-［４-（３，４，５，-トリメトキシ-ベンゾイル）-ピペラジン-１-イル］-ヘキサ-５-エン-１-オン（１．６２ｇ，２．８７ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン溶液（２０ｍｌ）に水：テトラヒドロフラン溶（１：１，６ｍｌ）の酢酸水銀（０．９ｇ，２．８７ｍｍｏｌ）溶液を加えた。得られた混合物を一晩、還流した。これに水酸化ナトリウム（３Ｍ，３ｍｌ）を加えた後、水酸化ホウ素ナトリウム（５４ｍｇ，１．４３ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を４時間、撹拌した後、分離した有機層を塩化ナトリウムで飽和した。
【００７３】
例４
１-｛４-［２-（３，４-ジメトキシ-フェノキシ）エチル］-ピペラジン-１-イル｝-６，６-ビス-（４-フルオロ-フェニル）-ヘキサン-１-オン（Ｐ５９）の合成
【００７４】
Ａ．２-（３，４-ジメトキシ-フェノキシ）-エタノールの合成
【００７５】
炭酸カリウム（１．０７ｇ，７．７８ｍｍｏｌ）を３，４，ジメトキシフェノール（１．０ｇ，６．４８ｍｍｏｌ）の無水Ｎ，Ｎ-ジメチルホルムアミド（１５ｍｌ）溶液に加えた。２-ブロモエタノール（０．８１ｇ，６．４８ｍｍｏｌ）を加えて、この混合物を一晩、１２０度に加熱した。この混合物を冷やしてから、酢酸エチルに溶かして、水（２０ｍｌ）で抽出し、塩化ナトリウム（２０ｍｌで４回）で飽和した後、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で乾燥させた。得られたものを、二酸化ケイ素（ヘキサン：酢酸エチル３：１）を用いるカラムクロマトグラフィーで精製し、６０％の収率で目的の産物を得た。
【００７６】
Ｂ．４-（２-ブロモ-エトキシ）-１，２-ジメトキシベンセンの合成
【００７７】
冷却した２-（３，４-ジメトキシ-フェノキシ）-エタノール（０．５５ｇ，２．７７ｍｍｏｌ．）のジクロロメタン（１５ｍｌ）溶液に、トリフェニルホスフィン（１．３ｇ（５ｍｍｏｌ））を加えた。四臭化炭素（１．６５ｇ，５ｍｍｏｌ．）のジクロロメタン（３ｍｌ）溶液を上述の溶液に窒素環境下で滴下した。この溶液を３０分、撹拌した。酢酸エチルを加えた後、溶媒を減圧下で蒸発させた。得られたものを、二酸化ケイ素（ヘキサン：酢酸エチル１：１）を用いるカラムクロマトグラフィーで精製し、８５％の収率で目的の産物を得た。
【００７８】
Ｃ．１-｛４-［２-（３，４-ジメトキシ-フェノキシ）エチル］-ピペラジン-１-イル｝-６，６-ビス-（４-フルオロ-フェニル）-ヘキサン-１-オン（Ｐ５９）の合成
【００７９】
４-（２-ブロモ-エトキシ）-１，２-ジメトキシ ベンセン（１．４１ｇ，４．８６ｍｍｏｌ）と６，６-ビス-（４-フルオロフェニル）-１-ピペラジン-１-イル-ヘキサン-１-オン（１．８１ｇ，４．８６ｍｍｏｌ．）の無水Ｎ，Ｎ-ジメチルホルムアミド（４０ｍｌ）溶液に炭酸カリウム（０．８ｇ，５．８３ｍｍｏｌ．）を加えて、この混合物を１２０℃で一晩、撹拌した。酢酸エチルを加え、水（３０ｍｌで２回）と塩水（１０ｍｌで３回）で洗浄後、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で蒸発させた。生成物を二酸化ケイ素（ヘキサン：酢酸エチル１：１）を用いるカラムクロマトグラフィー、次に、酢酸エチルを用いて精製し、５７％の収率で目的の産物を得た。
【００８０】
例５
１-［６，６-ビス-（４-フルオロ-フェニル）-ヘキシル］-４-［２-（３，４-ジメトキシ-フェノキシ）-エチル］-ピペラジン（Ｐ６０）の合成
【００８１】
１-｛４-［２-（３，４-ジメトキシ-フェノキシ）エチル］-ピペラジン-１-イル｝-６，６-ビス-（４-フルオロ-フェニル）-ヘキサン-１-オン（０．７ｇ，１．２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５ｍｌ）溶液に、水素化アルミニウムリチウム（１００ｍｇ，２．４ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を窒素環境下、室温で一晩、撹拌した。酢酸エチルを加えた後、水（１０ｍｌで２回）と飽和食塩水（５ｍｌで３回）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で蒸発させた。得られたものを、二酸化ケイ素（ジクロロメタン：メタノール１０：１）を用いるカラムクロマトグラフィーで精製し、７３％の収率で目的の産物を得た。
【００８２】
例６
１-［４-（３，５-ジ-第三級ブチル-４-メトキシ-ベンゾイル）-ピペラジン-１-イル］-６，６-ビス-（４-フルオロ-フェニル）-ヘキサン-１-オン（Ｐ１８）の合成
【００８３】
Ａ．３，５-ジ-第三級ブチル-４-メトキシ-安息香酸メチルエステルの合成
【００８４】
３，５-ジ-第三級ブチル-４-ヒドロキシ-安息香酸（０．７ｇ，２．７９ｍｍｏｌ）を、水酸化カリウム（３１３ｍｇ，５．５９ｍｍｏｌ）の無水アセトン（８ｍｌ）溶液に加え、得られた混合物を水酸化カリウムが全て溶けるまで、室温で一晩、撹拌する。よう化メチル（０．４１ｍｌ，６．６９ｍｍｏｌ）を加えた後、得られた混合物を２４時間、還流した。水（８ｍｌ）を加えて、水相をエーテル（２回）で抽出した。有機相を１０％の水酸化ナトリウム（１回）と水（１回）と飽和塩化アンモニウムで洗浄した後、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。ヘキサン：酢酸エチル（３０：１）を用いて精製し、純粋な産物を０．６ｇ、得た。
【００８５】
Ｂ．３，５-ジ-第三級ブチル-４-メトキシ-安息香酸の合成
【００８６】
３，５-ジ-第三級ブチル-４-メトキシ-安息香酸メチルエステル（０．５６ｇ，２．０１ｍｍｏｌ）と水酸化リチウム（２５３ｍｇ，６．０３ｍｍｏｌ）の混合物をテトラヒドロフラン：メタノール：水（３：１：１，５０ｍｌ）中、室温にて二日間、撹拌した。その後、溶媒をとばして、残ったものを水に溶かし、２規定の塩酸でｐＨ３に酸性化させた。水相を酢酸エチルで抽出し、有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させた。乾固させて、０．５１ｇの純粋な産物が単離された。
【００８７】
Ｃ．４-［６，６-ビス-（４-フルオロ-フェニル）-ヘキサノイル］-ピペラジン-１-カルボン酸第三級ブチルエステルの合成
【００８８】
６，６-ビス-（４-フルオロ-フェニル）-へキサン酸，（２．９４ｇ，９．６６ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（８０ｍｌ）溶液に、モノｂｏｃ ピペリジン（１．９８ｇ，１０．６３ｍｍｏｌ）を窒素環境下で加えた。この反応生成物にエチレンジクロライド（４．０７ｇ，２１．２６ｍｍｏｌ）とジメチルアミノピリジン（触媒）を加えて、反応混合物を窒素環境下、室温で一晩、撹拌した。その後、反応生成物を減圧下で濃縮した。得られたものを酢酸エチル：水（１０：１）（２５０ｍｌ）に溶かした。有機物を水（５０ｍｌで２回）と１０％の水酸化ナトリウム（５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、乾固するまで乾燥させた。こうして得られたものを、ヘキサン：酢酸エチル（１：１）を用いて精製し、目的の産物を７８％の収率で得た。
【００８９】
Ｄ．６，６-ビス-（４-フルオロ-フェニル）-１-ピペラジン-１-イル-ヘキサン-１-オンの合成
【００９０】
４-［６，６-ビス-（４-フルオロ-フェニル）-ヘキサノイル］-ピペラジン-１-カルボン酸第三級ブチルエステル（４．２５ｇ，８．９９ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（１００ｍｌ）溶液に、トリフルオロ酢酸（３２ｍｌ）を加え、得られた混合物を室温で３時間、撹拌した。溶媒と過剰量のトリフルオロ酢酸を蒸発させた後、残留物をジクロロメタン（１５０ｍｌ）に溶かし、飽和重炭酸ナトリウム（２回）で洗浄後、硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶媒を蒸発させることによって、純粋な産物が３．９ｇ、得られた。
【００９１】
Ｅ．１-［４-（３，５-ジ-第三級ブチル-４-メトキシ-ベンゾイル）-ピペラジン-１-イル］-６，６-ビス-（４-フルオロ-フェニル）-ヘキサン-１-オン（Ｐ１８）の合成
【００９２】
６，６-ビス-（４-フルオロ-フェニル）-１-ピペラジン-１-イル-ヘキサン-１-オン（１．４１ｇ，３．７８ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（６０ｍｌ）溶液に、３，５-ジ-第三級ブチル-４-メトキシ-安息香酸（０．９１ｇ，３．４４ｍｍｏｌ）を窒素環境下で加えた。反応物にエチレンジクロライド（１．４５ｇ，７．５７ｍｍｏｌ）とジメチルアミノピリジン（触媒）を加え、この反応混合物を窒素環境下、室温で一晩、撹拌した。それから、反応物を減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチル：水（１０：１）（１００ｍｌ）に溶かした。その有機相を水（３０ｍｌ，２回）と、１０％の水酸化ナトリウム（３０ｍｌ）で洗浄後、硫酸マグネシウム上で乾燥させて、乾固するまで乾燥させた。得られた残留物は、ヘキサン：酢酸エチル（１：２）を用いて精製し、目的の産物を７６％の収率で得た。
【００９３】
例７
４-［６，６-ビス-（４-フルオロ-フェニル）-ヘキサノイル］-１-（３，４，５-トリメトキシ-ベンジル）-ピペラジン-２-オン（Ｐ４８）の合成
【００９４】
Ａ．２-ケトピペラジンの合成
【００９５】
ブロモ酢酸エチル （１０ｇ，５９．８ｍｍｏｌ）の無水エタノール（８０ｍｌ）溶液を、室温で、ゆっくりとエチレンジアミン（３６ｇ，５９８ｍｍｏｌ）の無水エタノール（１４０ｍｌ）溶液に加える。この操作を３時間かけてゆっくりと行った後、得られた混合物を、さらに２時間、静置する。ナトリウムエトキシド（２１％ｗｔ，２２ｍｌ，５９．８ｍｍｏｌ）をこれに滴下する。この混合物を室温で一晩、撹拌した後、溶媒を蒸発させる。この残留物にＮ，Ｎ-ジメチルホルムアミド（４０ｍｌ）を加え、６０℃から７０℃の温度で２４時間、撹拌する。塩を濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をジクロロメタン：メタノール：アンモニア水（９０：１０：０．１）を用いてカラムクロマトグラフィーで精製し、４５％の収率で黄色の固体を得た。
【００９６】
Ｂ．４-［６，６-ビス-（４-フルオロ-フェニル）-ヘキサノイル］-ピペラジン-２-オンの合成
【００９７】
２-ケトピペラジン（４００ｍｇ，３．９４ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（３０ｍｌ）溶液に、４，４′-ジフルオロジフェニルへキサン酸，（１．０ｇ，３．２８ｍｍｏｌ）を窒素環境下で加えた。反応物にエチレンジクロライド（０．８ｇ，４．２６ｍｍｏｌ）とジメチルアミノピリジン（触媒）を加え、この反応混合物を窒素環境下、室温で一晩、撹拌した。それから、反応物を減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチル：水（１０：１）（８０ｍｌ）に溶かした。その有機相を水（２０ｍｌ，２回）と、１０％の水酸化ナトリウム（２０ｍｌ）で洗浄後、硫酸マグネシウム上で乾燥させて、乾固するまで乾燥させた。得られた残留物は、ジクロロメタン：メタノール（２０：１）を用いて精製し、目的の産物を６２％の収率で得た。
【００９８】
Ｃ．４-［６，６-ビス-（４-フルオロ-フェニル）-ヘキサノイル］-１-（３，４，５，-トリメトキシ-ベンジル）-ピペラジン-２-オン（Ｐ４８）の合成
【００９９】
４-［６，６-ビス-（４-フルオロ-フェニル）-ヘキサノイル］-ピペラジン-２-オン（０．５ｇ，１．２９ｍｍｏｌ）とトリメトキシベンジルブロマイド（３３７ｍｇ，１．２９ ｍｍｏｌ）の無水Ｎ，Ｎ-ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）溶液に、窒素環境下で水素化ナトリウム（６０％，６０ｍｇ，１．４８ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で一晩、撹拌した後、水（１０ｍｌ）を加え、懸濁液を酢酸エチル（４０ｍｌ）で抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。これを乾固させて、ジクロロメタン：メタノール（２０：１）を用いて精製し、目的の産物を６３％の収率で得た。
【０１００】
例８
１-［６，６-ビス-（４-フルオロ-フェニル）-ヘキシル］-４-（３，４，５，-トリメトキシ-ベンジル）-ピペラジン-２-カルボン酸エチルエステル（Ｐ３６）の合成
【０１０１】
Ａ．１，４-ジベンジル-ピペラジン-２-カルボン酸エチルエステルの合成
【０１０２】
撹拌したＮ，Ｎ′-ジベンジル-エタン-１，２-ジアミン（１当量）の無水ベンゼン溶液に、トリエチルアミン（２当量）を加え、この混合物を窒素環境下で４０℃に熱した。２，３-ジブロモ-プロピオン酸エチルエステル（１当量）の無水ベンゼン溶液をゆっくりと加えると、高密度の白い沈殿がすぐに生じた。この混合物を３時間、８０℃に熱した後、冷やしてから濾過し、その濾液を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させて、減圧下で乾固させた。得られた油を二酸化ケイ素ゲル（ヘキサン：エーテル４：１）を用いるカラムクロマトグラフィーで精製し、８２％の収率を得た。
【０１０３】
Ｂ.ピペラジン２-カルボン酸エチルエステルの合成
【０１０４】
１，４-ジベンジル-ピペラジン-２-カルボン酸エチルエステル（１当量）を暖めながらエタノールに溶かし、水素の取り込みが終わるまで、室温、常圧下にて、１０％以上のパラジウムカーボン触媒を用いて水素化した。得られた混合物をセライトで濾過した後、溶媒を蒸発させることで、減圧下で蒸留された油を得た。
【０１０５】
Ｃ.４-（３，４，５-トリメトキシ-ベンジル）-ピペラジン-２-カルボン酸エチルエステルの合成
【０１０６】
ピペラジン２-カルボン酸エチルエステル（２．２５ｇ，１４．２５ｍｍｏｌ）を無水ベンゼン（３０ｍｌ）に溶かした後、トリエチルアミン（２．２ｍｌ，１５．６７ｍｍｏｌ）を加えた。トリメトキシベンジルブロマイド（３．７２ｇ，１４．２５ｍｍｏｌ）の無水ベンゼン（３０ｍｌ）溶液をこれに滴下して加えた。得られた混合物を、室温で一晩、窒素環境下で撹拌した。得られた塩を濾過で除き、溶媒を乾燥させた。粗生成物をジクロロメタン：メタノール（１５：１）を用いて精製し、目的の産物を６２％の収率で得た。
【０１０７】
Ｄ．１-［６，６-ビス-（４-フルオロ-フェニル）-ヘキシル］-４-（３，４，５，-トリメトキシ-ベンジル）-ピペラジン-２-カルボン酸エチルエステル（Ｐ３６）の合成
【０１０８】
４-（３，４，５-トリメトキシ-ベンジル）-ピペラジン-２-カルボン酸エチルエステル（２．０ｇ，５．９１ｍｍｏｌ）を無水ベンゼン（３０ｍｌ）に溶かした後、トリエチルアミン（０．６５ｇ，６．５ｍｍｏｌ）を加えて、得られた溶液を１時間、撹拌した。１-［６，６-ビス-（４-フルオロ-フェニル）-ヘキシルブロマイド（２．０８ｇ，５．９１ ｍｍｏｌ）の無水ベンゼン（３０ｍｌ）溶液を、これに滴下して加えた。得られた混合物を窒素環境下、室温で一晩、撹拌した。この混合物を、水（３０ｍｌ）で２回、洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させて、乾固した。この粗生成物をヘキサン：酢酸エチル（３：１）を用いて精製し、目的の産物を５６％の収率で得た。
【０１０９】
例９
１-［６，６-ビス-（４-フルオロ-フェニル）-ヘキシル］-４-（３，４，５，-トリメトキシ-ベンジル-ピペラジン-２-カルボン酸の合成
【０１１０】
１-［６，６-ビス-（４-フルオロ-フェニル）-ヘキシル］-４-（３，４，５，-トリメトキシ-ベンジル）-ピペラジン-２-カルボン酸エチルエステル（０．６４ｇ，１．０４ｍｍｏｌ）と水酸化リチウム（１３２ｍｇ，３．１４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン：メタノール：水（３：１：３，３５ｍｌ）を溶媒として用いる混合物を、室温で一晩、撹拌した。その後、溶媒を蒸発させて、残留物を水（１０ｍｌ）に溶かし、２規定の塩酸でｐＨ３に合わせるように酸性化した。その水相を、酢酸エチルで抽出し、有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させた。ジクロロメタン：メタノール（１５：１）を用いたカラムクロマトグラフィーで精製し、目的の産物を５１％の収率で得た。
【０１１１】
例１０
カルシウムチャンネル遮断活性の評価
【０１１２】
拮抗剤の活性は、定常的、又は、一過的にラット由来のＮ型チャンネル（α１Ｂ＋α２ｂ＋β１ｂ サブユニット）を発現しているヒト胎児腎臓細胞上で、５ｍＭのバリウムを電荷担体として使用して、全細胞パッチ記録法により測られた。その代わりに、定常的、又は、一過的にラット由来のＬ型チャンネル（α１Ｃ＋α２δ＋β１ｂ ｃＤＮＡ サブユニット）、及び、Ｐ／Ｑ型チャンネル（α１Ａ＋α２δ＋β１ｂ ｃＤＮＡ サブユニット）を用いてもよい。
【０１１３】
一過的な発現のために、例えばヒト胎児腎臓細胞であるＨＥＫ２９３（ＡＴＣＣ＃ ＣＲＬ１５７３）のような、宿主細胞は、２ｍＭのグルタミンと１０％のウシ胎児血清を補充したＤＭＥＭ培地で培養された。ＨＥＫ２９３細胞は、標準的なリン酸カルシウムＤＮＡ共沈法により、脊椎動物用の発現ベクターのったラット由来のα１Ｂ＋β１ｂ＋α２δ Ｎ型カルシウムチャンネルのサブユニットの遺伝子によって形質転換された（例えば、Current Protocols in Molecular Biologyを参照）。
【０１１４】
２４時間から７２時間の培養の後、培養液は除去されて、外部記録溶液（下記を参照）に交換された。全細胞パッチクランプ実験には、ｐＣＬＡＭＰソフトウエアをインストールしたＩＢＭ互換パーソナルコンピュータにつないだＡｘｏｐａｔｃｈ ２００Ｂ増幅器（Axon Instruments, Burlingame, Calif.）が使われた。ホウケイ酸ガラス製のパッチピペット（Sutter Instrument Co., Novato, Calif.）は、メタンスルホン酸セシウム内液（ＭＭの組成：１０９硫酸メチルセシウム（ＣｓＣＨ３ＳＯ４）、４塩化マグネシウム，９エチレングリコールビス２アミノエチルエーテル四酢酸（ＥＧＴＡ），９ＨＥＰＥＳ，ｐＨ７．２）で満たしたときに、約４ＭΩの抵抗値になるように磨かれた（Microforge, Narishige, Japan）。細胞は、５ｍＭのＢａ＋＋中に浸された（ｍＭの比率は以下の通り：５塩化バリウム、１塩化マグネシウム、１０ＨＥＰＥＳ，４０テトラエチル塩化アンモニウム、１０グルコース、８７．５塩化セシウム、ｐＨ７．２）。示された電流のデータは、−１００ｍＶ、及び／又は、−８０ｍＶから、いろいろな電位（最低で−２０ｍＶ、最大で＋３０ｍＶ）までの、周波数０．０６６ Ｈｚのテストパルスを１００ミリ秒連続して加えることにより誘発された。薬剤は、微小灌流システムを使って、細胞の近傍に直接、灌流された。
【０１１５】
規格化用量反応曲線は、ＩＣ５０値を決めるために、ヒル方程式を用いてフィッティングが行われた（Sigmaplot 4.0, SPSS Inc., Chicago, Ill.）。定常状態不活性化曲線は、＋１０ｍＶの電位上昇における、５秒間の不活性化前パルスに続く、規格化されたテストパルスの振幅としてプロットされた。不活性化曲線は、以下のボルツマン方程式を用いてフィッティングされた（Sigmaplot 4.0）；Ｉｐｅａｋ（規格化）＝１／（１＋ｅｘｐ（（Ｖ-Ｖｈ）ｚ／２５．６））Ｖ、及び、Ｖｈは、それぞれ、順化（その条件に慣らす為の）電位、及び、半不活性化電位であり、ｚは勾配因子である。
【０１１６】
例１１
その他の方法
【０１１７】
例１０の方法は、下記の記述で説明されるわずかな修正を加えられた。
【０１１８】
Ａ． ＨＥＫ細胞の形質転換
【０１１９】
Ｎ型カルシウムチャンネルの遮断活性は、ラット脳由来Ｎ型カルシウムチャンネルサブユニット（α１Ｂ＋α２δ＋β１ｂ ｃＤＮＡサブユニット）で安定に形質移入されたヒト胎児腎臓細胞であるＨＥＫ２９３を使って性能評価が為された。あるいは、Ｎ型カルシウムチャンネル（α１Ｂ＋α２δ＋β１ｂ ｃＤＮＡサブユニット），Ｌ型カルシウムチャンネル（α１Ｃ＋α２δ＋β１ｂ ｃＤＮＡサブユニット）、及び、Ｐ／Ｑ型カルシウムチャンネル（α１Ａ＋α２δ＋β１ｂ ｃＤＮＡサブユニット）が、ＨＥＫ２９３細胞において一過的に発現させられた。簡単に言うと、細胞は、１０％のウシ胎児由来血清、２００Ｕ／ｍｌのペニシリン、及び、０．２ｍｇ／ｍｌのストレプトマイシンを添加した、ダルベッコにより内容に手が加えられたイーグル培地（ＤＭＥＭ）中で、３７℃、５％ＣＯ２の条件下で培養された。集密度８５％の細胞は０．２５％トリプシン／１ｍＭエチレンジアミン四酢酸によって細胞同士の接着をはずされてから、１０％の集密度になるようにガラスのカバーグラス上にまかれた。１２時間後に、培養液を取り除き、標準的なリン酸カルシウム法により適当なカルシウムチャンネルのｃＤＮＡがこれらの細胞に一過的に移入された。新鮮なＤＭＥＭを加えた後、細胞は２８℃／５％ＣＯ２環境下に移された。これらの細胞は、全細胞の記録まで１日か２日、培養された。
【０１２０】
Ｂ． 阻害測定
【０１２１】
全細胞パッチクランプ実験には、ｐＣＬＡＭＰソフトウエアをインストールしたパーソナルコンピュータにつないだＡｘｏｐａｔｃｈ ２００Ｂ増幅器（Axon Instruments, Burlingame, Calif.）が使われた。外部、及び、内部記録溶液は、それぞれ、５ｍＭ塩化バリウム、１ｍＭ塩化マグネシウム、１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、４０ｍＭテトラエチルアンモニウムクロライド（ＴＥＡＣｌ）、１０ｍＭグルコース、８７．５ｍＭ塩化セシウム（ｐＨ７．２）と、１０８ｍＭ硫酸メチルセシウム（ＣｓＣＨ３ＳＯ４）、４ｍＭ塩化マグネシウム、９ｍＭエチレングリコールビス２アミノエチルエーテル四酢酸（ＥＧＴＡ）、９ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．２）を含んでいる。電流は、典型的には、Ｃｌａｍｐｅｘソフトウエア（Axon Instruments）を用いて、−８０ｍＶから＋１０ｍＶの維持電位から誘発された。典型的には、電流は、最初は、低周波数刺激（０．０３Ｈｚ）により誘発されて、諸化合物を適用する前に安定化された。それから、強直型遮断を評価するために、２分間から３分間の低周波数のパルス系列をくわえている間に、化合物が投与された。そして、その後に、周波数依存性遮断を評価するために、そのパルス周波数は０．２Ｈｚまで上げられた。データはＣｌａｍｐｆｉｔ（Axon Instruments）とＳｉｇｍａＰｌｏｔ ４．０（Jandel Scientific）を用いて解析された。
【０１２２】
本発明の化合物のＮ型カルシウムチャンネル、Ｐ／Ｑ型カルシウムチャンネル、及び、Ｌ型カルシウムチャンネルに関するいくつかの結果が表１に示される：
【０１２３】
［表１］
【０１２４】
例１２
いろいろな発明化合物のチャンネル遮断活性
【０１２５】
例１０と１１で述べられた手順を使用して、本発明のいろいろな化合物のＮ型カルシウムチャンネルを遮断する活性がテストされ、その結果は表２に示される。これらの結果は、０．０５μＭから１μＭの範囲内のＩＣ５０値を示している。加えて、図２、３、及び、４は、Ｌ型カルシウムチャンネル、及び、Ｐ／Ｑ型カルシウムチャンネルに比べてＮ型カルシウムチャンネルを選択的に遮断する化合物Ｐ１８、Ｐ３６、及び、Ｐ１０４の特異性を示している。
【０１２６】
［表２］
【０１２７】
例１３
α１Ｇ Ｔ型チャンネルの遮断
【０１２８】
標準的なパッチクランプ技術は、Ｔ型電流の遮断剤を同定するために使われた。簡単に言うと、安定にヒトα１Ｇサブユニットを発現している前述のＨＥＫ株化細胞が全ての記録のために使用された（継代数４から２０、３７℃、５％ＣＯ２環境下）。Ｔ型電流を得るために、培養液を外液（下記参照）に交換した後、半集密細胞をのせたプラスティックディッシュをＺＥＩＳＳ ＡＸＩＯＶＥＲＴ Ｓ１００顕微鏡のステージ上に置いた。全細胞パッチは、約５ＭΩの抵抗値（内液に関しては下記参照）になるように、ＳＵＴＴＥＲ Ｐ-９７ガラス電極作製器を用いて作られたピペット（外径：１．５ｍｍ、内径：０．８６ｍｍ、長さ：１０ｃｍのフィラメントをつけたホウケイ酸ガラス）を使って得られた。
【０１２９】
［表３］
【０１３０】
［表４］
Ｔ型電流は、ふたつの電圧プロトコルを用いることで確実に得る事ができる：「非不活性化」、及び、「不活性化」
【０１３１】
非不活性化プロトコルでは、維持電位は、−１１０ｍＶに設定されて、４０ｍＶ、５０ミリ秒のテスト電流の前の−１００ｍＶ、１秒間の前パルスをともなう。不活性化プロトコルにおいては、前パルスは約−８５ｍＶで１秒間であるが、これは、以下に示すように、約１５％のＴ型チャンネルを不活性化する。
【０１３２】
【０１３３】
テスト化合物は、０．１％から０．０１％ジメチルスルホキシドを含む外液に溶かされた。約１０分間静置した後、それらはＷＰＩ微細管を使って細胞の近くに重力滴下により投与された。「非不活性化」前パルスは、１つの化合物の休止遮断を調べるのに用いられた。「不活性化」プロトコールは、電位依存性遮断を研究するために使われた。しかしながら、その最初のデータは、非不活性化プロトコールを用いて得られた。Ｐ１８のＩＣ５０値は、このプロトコールの下では、０．０２２μＭであることが分かった。
【０１３４】
本発明の化合物のいくつかに関する結果が表５に示される。
【０１３５】
［表５］
【０１３６】
例１４
ホルマリン誘導型疼痛モデルにおける発明の化合物の活性
【０１３７】
ラットホルマリンモデルにおける膜下腔内に運ばれた本発明の化合物効果が測られた。化合物は、プロピレングリコールを溶媒とする約１０ｍｇ／ｍｌの濃度の保存溶液として調製された。２７５ｇから３７５ｇの８匹の雄のホルツマンラットが１つの化合物をテストするのに無作為に選ばれた。
【０１３８】
腹腔内（ＩＰ）に投与されるテスト化合物、賦形剤コントロール（プロピレングリコール）、及び、生理食塩水によって、以下の研究グループが使われた。
【０１３９】
［表６］
【０１４０】
薬剤投与を開始する前に、基線行動データとテストデータがとられる。テスト化合物、又は、コントロールを注入後、選ばれた時間にこれらのデータが再びとられる。
【０１４１】
テストが行われる日の朝に、小さな金属性のバンド（０．５ｇ）が動物の右後ろ足のまわりにゆるく付けられた。ラットは、順応させるために、最低でも３０分は円柱状のプレキシグラスの容器内におかれた。テスト化合物、又は、賦形剤コントロールは、ホルマリン（５０μｌの５％ホルマリン）がラットの右後脚の背側の表面に注入される１０分前に投与された。それから、動物は自動化されたホルマリン実験装置の部屋の中に入れられて、そこで、ホルマリンが注入された脚の動きが監視されて、それ以降６０分以上、分刻みに脚が萎縮した回数が記録された。（Malmberg,A.M., and Yaksh,T.L., Anesthesiology (1993) 79:270-281. 参照）
【０１４２】
結果は、最大限に見込まれる影響±平均値の標準誤差として表し、生理食塩水コントロールを１００％とした。
【０１４３】
［表７］
【図面の簡単な説明】
【０１４４】
【図１−１】図１は本発明の実例となる化合物を示す。
【図１−２】図１は本発明の実例となる化合物を示す。
【図１−３】図１は本発明の実例となる化合物を示す。
【図１−４】図１は本発明の実例となる化合物を示す。
【図１−５】図１は本発明の実例となる化合物を示す。
【図１−６】図１は本発明の実例となる化合物を示す。
【図１−７】図１は本発明の実例となる化合物を示す。
【図１−８】図１は本発明の実例となる化合物を示す。
【図１−９】図１は本発明の実例となる化合物を示す。
【図１−１０】図１は本発明の実例となる化合物を示す。
【図１−１１】図１は本発明の実例となる化合物を示す。
【図１−１２】図１は本発明の実例となる化合物を示す。
【図１−１３】図１は本発明の実例となる化合物を示す。
【図１−１４】図１は本発明の実例となる化合物を示す。
【図１−１５】図１は本発明の実例となる化合物を示す。
【図１−１６】図１は本発明の実例となる化合物を示す。
【図１−１７】図１は本発明の実例となる化合物を示す。
【図１−１８】図１は本発明の実例となる化合物を示す。
【図１−１９】図１は本発明の実例となる化合物を示す。
【図１−２０】図１は本発明の実例となる化合物を示す。
【図１−２１】図１は本発明の実例となる化合物を示す。
【図１−２２】図１は本発明の実例となる化合物を示す。
【図２】図２はＮ、ＰＱ、Ｔ、及び、Ｌ型チャンネルに対する本発明の化合物Ｐ１８の選択性を表すグラフである。
【図３】図３はＮ、ＰＱ、Ｔ、及び、Ｌ型チャンネルに対する本発明の化合物Ｐ３６の選択性を表すグラフである。
【図４】図４はＮ、ＰＱ、Ｔ、及び、Ｌ型チャンネルに対する本発明の化合物Ｐ１０４の選択性を表すグラフである。
【関連出願】
【０００１】
本出願は、２００３年４月８日に出願した米国一部継続出願第１０／４０９，８６８号である；そしてそれは２００２年１月２９日に出願した米国一部継続出願第１０／０６０９００号である；そしてそれは１９９９年１２月３０日に出願した米国一部継続出願第０９／４７６９２７号（現在米国特許第６，３８７，８９７号）である；そしてそれは１９９９年９月２３日に出願した米国一部継続出願第０９／４０１６９９号（現在米国特許第６，２９４，５３３号）である；そしてそれは１９９８年６月３０日に出願した米国一部継続出願第０９／１０７０３７号（現在米国特許第６，０１１，０３５号）である。これらの出願の内容は、引用により本書に繰り込まれる。
【技術分野】
【０００２】
本発明は、異常なカルシウムチャネル機能と関連する状態を治療するときに役立つ化合物に関するものである。より詳しくは、本発明はいくつかの状態（例えば脳卒中や痛み）の治療に役立つ６員環を有する複素環構造の置換型、又は、非置換型誘導体を含む化合物に関するものである。
【背景技術】
【０００３】
２００１年６月２８日に公開された国際公開公報第０１／４５７０９号では、ピペリジン、又は、ピペラジン環が１つのベンズヒドリル構造をもう１つの芳香構造、又は、ベンズヒドリル構造に結びつけている構造を有するカルシウムチャネルブロッカーが開示されている。この発表（それは上述した親出願番号第０９／４７６９２７号に基づく）は、引用をもって本書に繰り込みここに記載されているものとみなす。これらの出願で説明されるように、天然のカルシウムチャネルはその電気生理学的特性と薬理学的特性によってＴ、Ｌ、Ｎ、ＰとＱタイプとして分類されてきた。Ｔ-タイプ（又は低電圧活性化型）チャンネルは、一過的に負電位によって活性化され、静止電位における様々な変化に非常に敏感な分子群を広範囲に１つのクラスとして記述するのに用いられている。Ｌ、Ｎ、ＰとＱ-タイプチャンネルは、より高い電位で活性化され（高電圧活性化型）、多様な速度論的特徴と電圧依存特性を示す。これらの高電圧活性化型チャンネルの生物物理学的特性だけでは若干重なってしまう部分がありそれらを完全に区別することはできないので、薬理学的な特性がそれらをさらに区別するのに有効である。ＱタイプチャンネルとＰタイプチャンネルが分子として異なるものとしての実体を持つのかということには議論がある。いくつかの型のカルシウム透過性は上述のどの範疇にもきちんとは落ちない。さらに、１つの範疇内においてさえ、これら以外のカルシウムチャンネルの亜類型がクラス分けされずに残されていることを示唆する特性の可変性が存在する。
【０００４】
生化学的な解析は、神経細胞の高電位活性型カルシウムチャンネルは少なくとも３つの異なるサブユニット（α１、α２δ及びβ）からなるヘテロオリゴマーの複合体であることを示している。このα１サブユニットが孔を形成する主要サブユニットであり、そこに電位センサーとカルシウムチャンネル拮抗薬の結合部位が存在する。分子のほとんどが細胞外に位置するα２サブユニットはジスルフィド結合によって膜貫通型のδサブユニットとつながっている。両者はもとは１つの遺伝子から作られた一本のポリペプチドであるが、生体内のタンパク分解作用によりふたつの分子に切断される。βサブユニットは糖鎖による修飾は受けない親水性のタンパク質であり、α１サブユニットの細胞質に露出している領域に高い結合親和性を有している。４番目のサブユニットであるγサブユニットは、骨格筋のＴ細管に発現しているＬ型カルシウムチャンネルに特異的なものである。
【０００５】
最近になって、これらα１亜類型のそれぞれがクローニングされて、得られた遺伝子から組み換え体タンパク質を調製することが可能となり、より徹底的な薬理学的研究ができるようになった。これらのチャンネルはα１Ａ-α１Ｉとα１Ｓと称されて、上で述べられた亜類型と関連付けがされた。α１ＡチャンネルはＰ／Ｑ型に属する；α１ＢはＮを表す；α１Ｃ、α′１Ｄ、α１Ｆとα１ＳはＬを表す；α１Ｅは新しい型のカルシウム透過性を表し、そして、α１Ｇ-α１ＩはＴ型のファミリーの構成メンバーであることを表している。
【０００６】
Ｎ型チャンネル（それは主にニューロンに局所している）の機能に関する更なる詳細は、たとえば、米国特許第５，６２３，０５１号で開示されている。そして、その開示内容は参照によってここに組み込まれる。述べられているように、Ｎ型チャンネルはシナプス前膜に固着しているタンパク質の１つであるシンタキシンに結合する部位を有している。この相互作用を遮断すると、カルシウム流入に対するシナプス前応答もまた遮断される。このように、シンタキシンとその結合部位との間の相互作用を遮断する化合物は、神経保護と鎮痛に役立つかもしれない。そのような化合物には、シナプス前カルシウムチャネルへの効果のために強化された特異性という付加的な利点がある。
【０００７】
米国特許第５，６４６，１４９号は、Ｙに直接結合している１つのピペラジン、又は、ピペリジン環をふくむＢにより、Ａ‐Ｙ‐Ｂというように記述できる一群のカルシウムチャンネルの拮抗剤について記述している。これらの分子の最も重要な構成要素はＡで表されていて、それは抗酸化物でなければならない；それゆえに、ピペラジン、又は、ピペリジンそのものが重要であると言われている。ここで例証された化合物はベンズヒドリル置換基を含むが、それは既知のカルシウムチャネル遮断剤（下記参照）に基づいたものである。ある場合には、その抗酸化物はメトキシ置換基、及び／又は、ヒドロキシル置換基を含むフェニル基でもよい。しかしながら、実例となる化合物のほとんどにおいては、１つのベンズヒドリル構造部分が、１つのＣＨ基、又は、Ｃ＝基を介して単純に複素環に結合している。アルキレン鎖がふたつのフェニル基が結合しているＣＨと複素環の間にある少数の化合物においては、その抗酸化物は１つの非置換型アルキレンを介して複素環に結合している必要があり、こういった場合のほとんどにおいて、その抗酸化物は二環系である。抗酸化物が単に１つのアルキニレンを介して付随している１つのフェニル構造部分でありえる場合には、その複素環からフェニル構造部分へのリンカーには少なくともその鎖中に６原子を含んでいる。米国特許第５，７０３，０７１号は、虚血性疾患を治療することに役立つと言われる化合物について開示している。この分子の必須部分は、１つのトロポロン残基である；それらのベンズヒドリル誘導体を含むピペラジン誘導体は、許される置換基の１つである。米国特許第５，４２８，０３８号は、神経保護効果と抗アレルギー効果があると言われている化合物について開示している。これらの化合物は、ピペラジンと他の６員環の誘導体を含むことのあるクマリン誘導体である。その複素環上の可能な置換基の１つはジフェニルヒドロキシメチルである。このように、カルシウムチャンネルの遮断活性が含まれていることもありえる色々な効能に関する技術におけるアプローチでは、付随的にベンズヒドリルと置換されたピペリジン、又は、ピペラジン構造部分を含むけれども、付加的な置換基には機能性を維持するように要求する化合物が使われてきた。
【０００８】
ベンズヒドリル部分構造とピペリジン、又は、ピペラジンの両方を含んでいるある種の化合物は、カルシウムチャンネルの拮抗剤であり、神経遮断薬であることが知られている。例えば、Gould, R. J.らは、米国科学アカデミー誌（８０巻、５１２２ページから５１２５ページ）で１９８３年に、リドフラジン、フルスピリレン、ピモジド、クロピモジド、ぺンフルリドールなどの抗統合失調症神経遮断薬について述べている。フルスピリレンはＮ型のカルシウム流を遮断する（Grantham, C. J.らによる報告：Brit. J. Pharmacol. (1944) 111:483-488）だけではなくて、Ｌ型カルシウムチャンネルにも結合する（King, V. K.らによる報告：J. Biol. Chem. (1989) 264:5633-5641)）ことも示されている。更に、鐘紡社により開発されたロメリジンは既知のカルシウムチャンネル遮断薬であるが、Ｎ型チャンネルだけに効くのでは無い。ロメリジンに関する諸発表の総説がCurrent Opinion in CPNS Investigational Drugs (1999) の1巻のページ１１６からページ１２５にDooley, D.によって書かれている。
【０００９】
更に、ピペリジンとピペラジンのベンズヒドリル誘導体が２０００年１月１３日に発表された国際公開公報第００／０１３７５号で述べられているが、参照によってここで取り入れられる。この国際公開公報は、上で述べられた祖父出願番号第０９／４０１６９９号と一致する。先行技術で知られているように、このタイプの化合物への言及は、２０００年４月６日に発表された国際公開公報第００／１８４０２号と、Chiarini, A.らによるBioorganic and Medicinal Chemistryでの１９９６年の記述（4巻、ページ1629からページ1635）においてもなされている。
【００１０】
芳香族でないリンカーを介して結合したアリール置換基を含んでいる、他の様々なピペリジン、又は、ピペラジン誘導体が、カルシウムチャンネル遮断薬として、米国特許第５，２９２，７２６号、ＷＯ ９９／４３６５８、Breitenbucher, J. G.らによる１９９８年のTat Lett（３９巻、ページ１２９５からページ１２９８）に述べられている。
【発明の開示】
【００１１】
本発明は、ベンズヒドリル成分へリンカーを介して結合している少なくとも１つの窒素を含む複素環式６員環を組み合わせることが、効果的なカルシウムチャンネル遮断活性を可能とするという認識に基づくものである。いくつかの場合には、Ｎ型チャンネル、及び／又は、Ｔ型チャンネルに対する特異性の向上か、又は、Ｌ型チャンネルに対する特異性の低下が示されている。これらの化合物は、さらに以下に記述するように、脳卒中や痛みや他のカルシウムチャンネル関連の障害の治療に有用である。これらの構造部分に焦点を当てることによって、カルシウムチャンネルの活性に関連するいくつかの効能を扱うときに有用な化合物が調製される。
【００１２】
この発明は、シナプスカルシウムチャンネルによって媒介される諸機能を含むカルシウム代謝を伴う、脳卒中、不安、膀胱過敏症、炎症性腸疾患、頭部外傷、偏頭痛、慢性的神経障害性急性疼痛、癲癇、高血圧、心臓不整脈やその他の諸症状のような状態を治療するときに有用な化合物に関するものである。この発明における化合物は、その化合物のカルシウムチャンネル遮断活性を強化する置換基を有するピペラジンのいくつかのベンズヒドリル誘導体である。このように、１つの側面としては、本発明は（１）のような式で表される化合物に向けられる。
ここで、Ａｒはフェニル、複素環式芳香族である６員環若しくは５員環、又は、融合芳香族若しくは複素環式芳香族系あって、それぞれが、１つ又はそれ以上の非干渉置換基で任意に置換されていてもよく；
Ｘ１は、１員〜５員を含むリンカーであり；
ｎは０又は１であり；
Ｒ１からＲ３のそれぞれは、独立に１つの非干渉非水素置換基を表し；
それぞれのｌは、独立に０〜５であり；
ｍは０〜４であり；
Ｘ２は少なくとも５員からなる１つの鎖を含むリンカーであり；
Ａは、Ｈ、ＯＲ、ＳＲ、ＮＲ２、又はハロ、このときＲはＨ又は低級アルキル（１−６Ｃ）であり；
但し
（ａ）Ａｒは５員環若しくは６員環複素環式置換基、又は置換されていてもよい融合芳香族、若しくは複素環式芳香族置換基であり；及び／又は
（ｂ）ｎは０であり；及び／又は
（ｃ）ｍは１〜４であり；及び／又は
（ｄ）Ｘ２は＝Ｏ、ＯＲ、ＳＲ、ＮＲ２、及び／又はハロに置換されるアルキレン基であり；及び／又は
（ｅ）Ｘ２は少なくとも６員からなる１つの鎖であり；及び／又は
（ｆ）Ｘ２はＮ、Ｓ、Ｏから選ばれる少なくとも１つのへテロ原子を含み；及び／又は
（ｇ）Ａは、ＯＲ、ＳＲ、ＮＲ２、又はハロ、このときＲはＨ又は低級（１−６Ｃ）アルキル基であり；及び／又は
（ｈ）Ａｒは少なくとも１つのｔ−ブチル成分、若しくは少なくとも１つの置換アルコキシ基で置換され；及び／又は
（ｉ）Ｘ１は、Ｏ、Ｎ、及びＳから選ばれる少なくとも１つのへテロ原子を含む。
【００１３】
一群の好ましい実施形態においては、これらの化合物は以下のような式（２）で表される。
ここで、Ａｒ、Ｒ１〜Ｒ３、ｌ、ｍ、Ｘ２、Ａは上で述べた通りであり、ｈｅｔはＯ、Ｓ、及びＮから選ばれるヘテロ原子であり、並びにＸ１’は１員鎖を欠いたＸ１である。
【００１４】
別の実施形態においては、本発明の化合物は以下のような式（３）で表される。
ここで、Ａｒ、Ｘ１、Ｒ１−Ｒ３、ｌ、ｍ、ｎ、Ａ、及びＡｒは上で述べた通りであり、Ｘ２'は１員鎖を欠いたＸ２である。
【００１５】
さらに別の実施形態においては、本発明は以下のような式（４）で表される化合物に指定される。
ここで、Ｒ４はカルボン酸基、又は、そのエステル、若しくはアミドであり、Ａｒ、Ｒ２-Ｒ３、Ｘ１、ｌ、ｎ、Ｘ２、Ａは上で述べた通りである。
【００１６】
置換基Ｒ１-Ｒ３、Ａｒの置換基、及び、（ｈ）における置換アルコキシの置換基は、夫々、独立に、任意に置換されていてもよい、アルキル（１-１０Ｃ）、アルケニル（２-１０Ｃ）、アルキニル（２-１０Ｃ）、アリール（６-１０Ｃ）、アリールアルキル（７-１６Ｃ）、又は、アリールアルケニル（７-１６Ｃ）であり、それぞれは更に任意に１個から４個のへテロ原子（Ｎ、Ｏ、又は、Ｓ）含んでいてもよい。さらに、ここでは、アルキル、アルケニル、その他の、任意の置換基は、１つかそれ以上の＝Ｏを含むこともある。このために、これらの置換基が各々独立に、それが結合している原子との、１つのアシル、アミド、又は、エステル結合を形成していることもある態様を含んでいる。置換基Ｒ１からＲ３、Ａｒの置換基、又は、置換アルコキシ基の置換基は、その上、各々独立に、１つかそれ以上のハロ、ＣＦ３、ＯＣＦ、ＮＯ２、ＮＲ２、ＯＲ、ＳＲ、ＣＯＯＲ、及び／又は、ＣＯＮＲ２を含む。ここで、Ｒは、上述したように、Ｈか任意に置換されるアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、又は、アリールアルケニルである。さらに、Ｓは酸化されていることもある。また、同じリングの隣り合う位置でのふたつの置換基が、既述の置換環や、既述の任意にそれ自身が置換された融合環に融合し、さらに、任意に１つかそれ以上のへテロ原子（Ｎ、Ｓ、Ｏ）を含む３から７員の飽和、又は、非飽和環を形成することもある。さらに、ここで既述の融合環は、さらに、例えばＰ３５化合物の構造中に示されるような、付加的な芳香族部分構造に融合することもある。
【００１７】
また、Ｒ２とＲ３の組み合わせによって、それらが属するフェニル基間の１つの結合、又は、架橋を形成することもある。例えば、Ｒ２とＲ３は一緒になって１つの結合、又は、１つかそれ以上のＣＲ２基、１つのＮＲ基、１つのＯ、又は、Ｓであることもある。ここでＳは任意的に酸化されるか、又は、その組み合わせである。
【００１８】
本発明は、また、式（１）の化合物を使って、ある好ましく無い生理的な諸症状を治療するための、カルシウムチャンネルの活性、好ましくはＮ型とＴ型のカルシウムチャンネルの活性を調節するためのいくつかの方法にも向けられる。ここで扱う症状は異常なカルシウムチャンネル活性に関連している。別の側面から言えば、本発明はこれらの化合物を含む医薬組成物と、カルシウムチャンネル活性の調整を必要とする症状の治療のための薬剤を調製するためのこれらの化合物の使用にも向けられるものである。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１９】
本発明の方法に役立つ式（１）の化合物は、Ｎ型、及び／又は、Ｔ型カルシウムチャンネルの活性を調節するというそれらの能力によって、それらの望ましい効果を発揮する。このことが、それらをある症状の処置において有用と為す。拮抗剤の活性が望まれるような症状のなかには、脳卒中、不安、癲癇、頭部外傷、偏頭痛、炎症性腸疾患、膀胱過敏症、慢性的神経障害性急性疼痛がある。カルシウム流動は、また、結果として、総合失調症、不安、鬱、他の精神病、神経変性疾患、薬物／アルコール中毒及び禁断症状のような、他の神経性疾患に関連している。それ以外に扱える症状としては、高血圧や心不整脈のような循環器系の症状が含まれる。加えて、Ｔ型カルシウムチャンネルは、ある型の癌、糖尿病性不妊症、性的機能不全症に関連している。
【００２０】
式（１）の抗税物は一般的にこの活性を有するとはいえ、このクラスのカルシウムチャンネル調節物質が得られれば、特定の障害のための化合物の微妙な選択が可能となる。このクラスの化合物が得られることは、カルシウムチャンネルの活性に影響を受ける諸症状に対する一般的な有用性の類を提供するだけでなく、カルシウムチャンネルの特定の型との特異的な相互作用を掘り下げて調べたり、操作したりできる多数の化合物を提供することになる。既述のα１Ａ-α１Ｉ型やα１Ｓ型の組み替えＤＮＡ技術により作られたカルシウムチャンネルが得られれば、この選択プロセルを容易にする。参考文献；Dubel, S. J., et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA (1992) 89:5058-5062; Fujita, Y., et al., Neuron (1993) 10:585-598; Mikami, A., et al., Nature (1989) 340:230-233; Mori, Y., et al., Nature (1991) 350:398-402; Snutch, T. P., et al., Neuron (1991) 7:45-57; Soong, T. W., et al., Science (1993) 260:1133-1136; Tomlinson, W. J., et al., Neuropharmacology (1993) 32:1117-1126; Williams, M. E., et al., Neuron (1992) 8:71-84; Williams, M. E., et al., Science (1992) 257:389-395; Perez-Reyes, et al., Nature (1998) 391:896-900; Cribbs, L. L., et al., Circulation Research (1998) 83:103-109; Lee, J. H., et al., Journal of Neuroscience (1999) 19:1912-1921; McRory, J. E., et al., Journal of Biological Chemistry (2001) 276:3999-4011.
【００２１】
カルシウムチャンネルの活性が多数の病気に関係があること、また、ある型のチャンネルが特定の症状と関連があることが知られている。神経伝達と関連がある症状におけるＮ型とＴ型のチャンネルの連関は、Ｎ型受容体を標的とする本発明の化合物がこういった症状において最も有用であることを示すものであろう。Ｎ型チャンネルに関して、こういった症状とは以下の通り；
慢性疼痛
神経因性疼痛
糖尿病性末梢神経性神経障害
ヘルペス後神経痛
三叉神経痛
ＡＩＤＳ関連神経障害
癌性疼痛
炎症性疼痛
変形関節炎疼痛
関節リウマチ疼痛
線維筋痛
急性疼痛
侵害受容疼痛
術後疼痛
気分障害
不安障害
全般性不安障害
社会不安障害
恐慌性障害
強迫性障害
外傷後ストレス症
鬱病
嗜癖
コカイン依存及び退薬
オピオイド依存及び退薬
アルコール依存及び退薬
ニコチン依存及び退薬
胃腸障害
炎症性腸疾患
過敏性大腸症候群
尿生殖器障害
尿失禁
間質性大腸炎
性機能障害
Ｔ型チャンネルに関して、こういった症状とは以下の通り；
循環器疾患
高血圧症
不整脈
心房細動
鬱血性心不全
狭心症
癲癇
部分発作
側頭葉癲癇
欠伸発作
全般発作
強直間代性発作
糖尿病
癌
慢性疼痛
神経因性疼痛
糖尿病性末梢神経性神経障害
ヘルペス後神経痛
三叉神経痛
癌性疼痛
ＡＩＤＳ関連神経障害
炎症性疼痛
変形関節炎疼痛
関節リウマチ疼痛
線維筋痛
急性疼痛
侵害受容疼痛
術後疼痛
式（１）の化合物の属に含まれるものの多くは、Ｎ型チャンネル、及び／又は、Ｔ型チャンネルに対して高い親和性を示す。すなわち、以下に述べるように、それらは望ましい機能の最初の指標としてＮ型、及び／又は、Ｔ型チャンネルと相互作用できる能力によって選別される。化合物が１μＭの濃度でＩＣ５０を示すことが望ましい。このＩＣ５０とは、カルシウム、バリウム、又は、他の浸透性２価カチオンの流動をある実用可能な程度で阻害する濃度のことである。
【００２２】
カルシウムチャンネルの阻害には三つの区別可能な型がある。１つめは、「開口チャンネル遮断」と呼ばれるもので、約−１００ｍＶ（約−７０ｍＶの典型的な内在性の静止維持電位とは区別される）の人為的な静止負電位において示されたカルシウムチャンネルが維持されるときに、都合よく示される。これらの条件下で、提示されたチャンネルが急激に減極されるとき、カルシウムイオンはそのチャンネルを介して流れるようになり、一過的にピーク電流を示したのち、その電流は減衰する。開口チャンネル遮断阻害剤は、このピーク流で示される電流を低減し、さらには、その減衰率を速めることができる。
【００２３】
この型の阻害は、本書において「不活性化阻害」と呼ばれる。第２のタイプの遮断と区別される。−７０ｍＶという生理的に重要な電位のような、より低電位の静止電位に維持されたとき、その急激な減極により、これらのチャンネルのあるパーセンテージのものは構造が変化して、活性化、すなわち開口状態になれなくなる。このように、カルシウムイオン流動によるピーク電流は、開口されたチャンネルが塞がれるからではなくて、それらのチャンネルの一部が開口状態になれなくなる（不活性化される）ために低減することになる。「不活性化」型阻害剤は、不活性化状態にある受容体の割合を増やす。
【００２４】
三つめの阻害の型は、「休止チャンネル遮断」と呼ばれる。休止チャンネル遮断は、膜減極が無い状態で生じるチャンネルの阻害であり、通常は開口か不活性化に至る。例えば、休止チャンネル遮断剤は薬剤投与後の減極のとても早い時期のピーク電流の振幅を、その減極の間に付加的な抑制無しに、小さくするものである。
【００２５】
治療において最大限有効に使用するために、起きるかもしれない副作用を評価することもまた有用である。例えば、特定のカルシウムチャンネルを調節することができることに加えて、その化合物が心臓で発現しているＨＥＲＧカリウムチャンネルに対しては非常に低い活性しか持たないことが望ましい。このチャンネルを強い効力で遮断する化合物の場合は致死的な反応を引き起こすことになる。従って、このカルシウムチャンネルを調節する化合物に関しては、このＨＥＲＧカリウムチャンネルに対する機能阻害が無いことを、更に示す必要がある。同様に、化合物がチトクロム ｐ４５０の機能を阻害することも望ましくない。なぜなら、この酵素は薬剤の解毒に必要だからである。最終的には、化合物は、その活性を色々な型のカルシウムチャンネルのなかで比較されることによって、カルシウムイオンチャンネルの型に対する特異性に関する評価を受ける。そして、１つの特定のチャンネル型に対する特異性が好ましい。こういったテストを無事に通過した化合物は、それから実際の候補薬として実験動物モデルに試される。
【００２６】
本発明の化合物はカルシウムチャンネルの活性を調節する；一般に、そのような調節とはカルシウムを輸送するチャンネルの活性の阻害である。以下に述べるように、カルシウムチャンネルの活性に対する特定の化合物の効果とは、手順の決まった分析評価によりすぐに確認することが可能である。その場合、その諸条件はそのチャンネルが活性化され、この活性化に対するその化合物の（促進的であれ、抑制的であれ）効果が分析評価されるように設定される。典型的な分析評価については、以下に述べられる。
【００２７】
本発明の化合物
式（１）から（４）の基本構造における置換基は上に述べた通り。これらには、アルキル、アルケニル、アルキニル、その他、の置換基が含まれる。
【００２８】
「アルキル」、「アルケニル」、及び、「アルキニル」という語は、直鎖、分岐鎖、及び、一価環状置換基を意味し、それらが未置換のとき、又は、他に特筆しないときは、Ｃ、及び、Ｈのみを含む。具体例は、メチル、エチル、イソブチル、シクロヘキシル、シクロペンチルエチル、２-プロペニル、３-ブチニル、及び、その類似分子を含む。典型的には、アルキル、アルケニル、及び、アルキニル置換器は、１‐１０Ｃ（アルキル）、又は、２‐１０Ｃ（アルケニル、又は、アルキニル）を含む。望ましくは、それらは１‐６Ｃ（低級アルキル）、又は、２‐６Ｃ（低級アルケニル、又は、低級アルキニル）を含む。
【００２９】
へテロアルキル、へテロアルケニル、及び、へテロアルキニルは同様に定義されるが、１つかそれ以上のＯ、Ｓ、又は、Ｎへテロ原子、または、それらの組み合わせをその骨格残基内に含んでもよい。
【００３０】
本書で使用される場合は、「アシル」は、カルボニル基を介して付加的残基と結合されるアルキルアルケニル、アルキニルの定義を含み、ヘテロアシルは関連するヘテロ型を含む。
【００３１】
「芳香族」部分、又は、「アリール」部分とは、フェニル、又は、ナフチルのような、単環、又は、融合二環部分構造をいう；「複素環式芳香族」も、Ｏ、Ｓ、及び、Ｎから選択される１又は２以上のへテロ原子を含む単環、又は、融合二環系を言う。１つのへテロ原子の含有は、６員環と同様に５員環の含有も許容する。従って、典型的な芳香族／複素環式芳香族化合物とは、ピリジル、ピリミジル、インドリル、ベンジミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、イソキノリル、キノリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾフラニル、チエニル、フリル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリルなどを含む。互変異性体が理論的に可能であるので、フタルイミドもまた考慮される芳香族化合物である。その環系を介した電子分布に関して芳香性の特徴を有するどのような単環、又は、融合二環系もこの定義に含まれる。典型的には、この環系は５‐１２の環員原子を含む。
【００３２】
同様に、「アリールアルキル」、及び、「へテロアリールアルキル」という語は、典型的には１‐８Ｃ、又は、そのヘテロ型からなる、置換型、又は、非置換型で、飽和、又は、非飽和の炭素鎖を含む、１つの炭素鎖を介してもう１つの残基に結合している芳香族化合物、及び、複素環式芳香族化合物系を言う。これらの炭素鎖は、さらにカルボニル基を含んでもよい。従って、そのことによってそれらは、アシル、又は、ヘテロアシル部分として置換基を供与できるようになる。
【００３３】
一般に、置換基に含まれるどのようなアルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、及び、アリール基も、それ自身が任意に付加的な置換基に置換されてもよい。これらの置換基の性質は、主要な置換基それら自体に関して列挙される性質と同様である。従って、１つの置換基の具体例がアルキルであるときには、このアルキルは任意に、そのことが化学的意味合いを持ち、さらに、そのことがアルキルそれ自体の大きさの制限を浸食しないように、置換基として挙げられている残りの置換基によって置換されてもよい；例えば、アルキル、又は、アルケニルによって置換されるアルキルは、単にそれらの具体例に関する炭素原子の上限を拡大することになる。しかしながら、アリール、アミノ、アルコキシ、などにより置換されるアルキルは含まれる。
【００３４】
一般に非干渉置換基には以下のものが含まれるが、これに制限はされない；アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アシル、＝Ｏ、ハロ、ＯＲ、ＮＲ２、ＳＲ、‐ＳＯＲ、‐ＳＯ２Ｒ、‐ＯＣＯＲ、‐ＮＲＣＯＲ、‐ＮＲＣＯＮＲ２、‐ＮＲＣＯＯＲ、‐ＯＣＯＮＲ２、‐ＲＣＯ、‐ＣＯＯＲ、ＳＯ２Ｒ、ＮＲＳＯＲ、ＮＲＳＯ２Ｒ、‐ＳＯ３Ｒ、‐ＣＯＮＲ２、ＳＯ２ＮＲ２。ここで、各々のＲは独立に、Ｈ、又は、アルキル（１‐８Ｃ）、‐ＣＮ、‐ＣＦ３、ＮＯ２、などの置換基である。
【００３５】
本発明における化合物においては、Ａｒは望ましくは任意に置換されたフェニル、２‐、３‐、又は、４‐ピリジル、インドリル、２‐、又は、４‐ピリミジル、ピリダジニル、ベンゾトリアゾリル、又は、ベンジミダゾリルである。より望ましくは、Ａｒはフェニル、ピリジル、又は、ピリミジルである。最も好ましくは、Ａｒはフェニルである。これらの実施形態の各々は、任意に、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、Ｏ-アリール、Ｏ-アルキルアリール、Ｏ-アロイル、ＮＲ-アリール、Ｎ-アルキルアリール、ＮＲ-アロイル、ハロ、ＯＲ、ＮＲ２、ＳＲ、‐ＯＯＣＲ、‐ＮＲＯＣＲ、ＲＣＯ、‐ＣＯＯＲ、‐ＣＯＮＲ２、及び／又は、ＳＯ２ＮＲ２のような、上で定義した基（このとき、各々のＲは、独立にＨ、又は、アルキル（１‐８Ｃ））、及び／又は、‐ＣＮ，‐ＣＦ３、及び／又は、ＮＯ２で置換されていてもよい。これらの、アルキル、アルケニル、アルキニル、及び、アリール部分は、類似の置換基によりさらに置換されてもよい。
【００３６】
Ａｒにおける好ましい置換基には、第三級ブチル、メトキシ、置換型アルコキシ、水酸基、及び、ハロがある。Ｒ１の好ましい具体例は、＝Ｏ、及び、カルボキシを含む。Ｒ２とＲ３の好ましい実施形態は、アルコキシ、ハロ、及び、アルキルを含んでいる。
【００３７】
リンカーのＸ１は、あってもなくてもよい。それが存在するときは、それはピペラジン環をＡｒに結びつけている鎖内に１から５員を典型的には有する。好ましい形は、アルキレンで、任意に、１つ、又は、それ以上、好ましくは、Ｏ、Ｓ、又は、Ｎから選ばれる１つのへテロ原子を含んでいる。好ましくは、しかしながら必ずしも必要ではないが、そのへテロ原子は式（２）で示されるように芳香基に隣接している。多くの具体例では、Ｘ１は＝Ｏを含み、好ましくは、それはピペラジン環に隣接している。
【００３８】
リンカーのＸ２は必須であり、その鎖内に少なくとも５員を含む。多くの具体例において、Ｘ２はピペラジン環に隣接して置換された＝Ｏを含む。Ｘ２は、さらに１つか、又は、それ以上のへテロ原子を含んでもよい。それは好ましくはＯ、Ｓ、又は、Ｎから選ばれる１つのへテロ原子であり、ＯＲ、ＳＲ、ＮＲ２、及び／又は、ハロのような置換基をさらに含んでもよい。
【００３９】
本発明の化合物は、医薬的に許容できる塩類として調製することが可能なように、イオン化できる基を有してもよい。こういった塩類は、無機、又は、有機酸を含む酸添加塩でもよいし、又は、本発明の化合物の酸型の場合には、無機、又は、有機塩基から調製されてもよい。適切な医薬的に許容できる酸と塩基というのは、技術上は良く知られているものであり、塩酸、硫酸、クエン酸、酢酸、又は、酒石酸と、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化アンモニウム、カフェイン、種々のアミン、などである。こういった適切な塩の調製方法は、先行技術において確立されている。
【００４０】
それに加えて、ある場合には、本発明の化合物は１つ、又は、それ以上の鏡像異性中心を含む。本発明は、立体異性体の含有純度の程度を変えた立体異性体の混合物と同様に、単離された立体異性型も含む。
【００４１】
本発明の化合物の合成
本発明の化合物は、従来の方法を使用して合成しても良い。そのような方法の実例は模式図１‐５である：
【００４２】
反応模式図１は、Ｘ１とＸ２にケト置換基を有する本発明の化合物を調製する際に用いられる。上記の式（１）に含まれるフェニル環上の置換基を修飾することによって、示されている生成物Ｐ４４と生成物Ｐ４６の変形物を作製することができる。
【００４３】
【００４４】
反応模式図２は、式（２）の実施形態の範囲内で本発明の化合物を調製するのに用いられる。Ｒの変形、及び、化合物６におけるフルオロ置換基の置換は、８として先に示された化合物における対応する変形を有する変異体に帰着する。特に、化合物Ｐ１、Ｐ２、Ｐ３、Ｐ４、Ｐ５、Ｐ６、Ｐ７、Ｐ８、Ｐ３９、Ｐ９、Ｐ１０、Ｐ１１、Ｐ１２、Ｐ１３、Ｐ１４、及び、Ｐ１５は、このやり方で合成されてもよい。
【００４５】
【００４６】
反応模式図（３）は、Ａｒに第三級ブチル置換基を含む、本発明の化合物の合成を示している。
【００４７】
【００４８】
反応模式図（４）は、例えば、化合物Ｐ４８‐Ｐ５７において、そのピペラジン環上に１つのケト置換基を含む、本発明の化合物の合成を示している。
【００４９】
【００５０】
反応模式図（５）は、例えば、化合物Ｐ３６‐Ｐ４７において、そのピペラジン環上に１つのいろいろな置換基を含む、本発明の化合物の合成を示している。
【００５１】
【００５２】
上記の方法を使うことで、図１に示される全ての化合物が合成される。
【００５３】
ライブラリーとスクリーニング
本発明の化合物は、従来技術それ自体を使って個別にか、又は、１つのコンビナトリアル（複数の化合物を一度に合成する新しい方法）ライブラリーに含まれるかたちで、合成することができる。
【００５４】
コンビナトリアルライブラリーの合成は、技術的には、現在はありふれたものになっている。そのような合成に関する適当な記述は、例えば、以下の文献に見られる；Wentworth, Jr., P., et al., Current Opinion in Biol. (1993) 9:109-115; Salemme, F. R., et al., Structure (1997) 5:319-324。こういったライブラリーは、異なる鎖長と同様に、色々な置換基、及び、色々な程度での不飽和度を有する化合物を含んでいる。このライブラリーは、少ない場合には１０種の、しかしながら典型的には数百種から数千種のものを含んでおり、それゆえに、カルシウムチャンネルの特定の亜類型、すなわち、Ｎ型チャンネルに対する特に効果的である化合物のためにスクリーニングされてもよい。加えて、標準的なスクリーニングの手順を使用することによって、こういったライブラリーはナトリウムチャンネルやカリウムチャンネルなどのような付加的なチャンネルや受容体を遮断する化合物のスクリーニングに使われてもよい。
【００５５】
これらのスクリーニング機能を実行する方法は、技術として良く知られているものである。こういった方法は、また、チャンネルを活性化する、又は、抑制する、１つの化合物の能力を個々に確かめるために使うこともできる。典型的には、調べる対象となるチャンネルは、ヒト胎児腎臓細胞のような組み換え体宿主細胞の表面に発現している。ライブラリーの構成物の、テスト対象のチャンネルに結合する能力は、例えば、そのライブラリーに含まれる化合物が、そのチャンネル、又は、そのチャンネルに対する１つの抗体と通常は結合するリガンドのような、１つの標識された結合リガンドと置き換わる能力で測定される。より典型的には、チャンネルに拮抗する能力は、カルシウム、バリウム、又は、他の浸透性二価陽イオンの存在下で測定される。また、化合物の発生した信号を妨げる能力は、標準的な手法で測られる。さらに詳しく言えば、１つの方法には、放射性同位元素で標識された、標的とするカルシウムチャンネルと相互作用する試薬の結合と、それに続く、結合速度定数、解離速度定数、解離定数、及び、他の分子による競合的結合を含む、しかしながらそれらに限定されない、平衡結合測定の解析が含まれる。
【００５６】
別の方法においては、電気生理学的な分析評価による化合物の効果のスクリーニングが含まれる。このとき、個々の細胞は微小電極で突き刺されて、カルシウムチャンネルを介した電流が興味対象の化合物の投与の前後で記録される。
【００５７】
ハイスループット分光光度的分析評価法という、別の方法においては、細胞内カルシウム濃度に感受性のある蛍光色素の株化細胞への添加と、それに続く、塩化カリウム、又は、細胞内のカルシウム濃度を変える他の方法による減極の能力に対する、化合物の影響の検討が含まれる。
【００５８】
先に述べたように、より信頼できる分析評価は、開口チャンネルの遮断剤として、又は、チャンネルの不活性化を促進することで機能するものに対抗して、又は、チャンネル遮断剤の働きを止めるように機能する、カルシウム流動の阻害剤を区別するのに使うことができる。これらの型の阻害剤を区別する方法は、より詳しく、下記の例の中で述べられる。一般には、開口型チャンネル遮断剤は、減極が候補化合物の存在下、及び、非存在下において、約−１００ｍＶのバックグラウンドの静止電位に課されたときのピーク電流のレベルを測ることで分析評価される。うまく機能する開放チャンネル遮断剤の場合には、この観測されるピーク電流を低下させて、さらに、この電流の減衰を加速することもある。不活性チャンネル遮断剤である化合物は、通常、より負電位の方向に不活性化の電圧依存性をシフトさせる能力によって決められる。このことは、また、より減極された保持電位（例えば−７０ｍＶ）における、及び、より高い周波数（例えば、０．２Ｈｚ対０．０３Ｈｚ）の刺激におけるピーク電流を抑える能力にも反映される。最終的には、休止チャンネル遮断剤は、薬剤投与後の非常に早い時期の減極の間、その減極の間の付加的な阻害を伴うことなく、ピーク電流の振幅を減らすことになる。
【００５９】
有用性と投与
ヒト、及び、動物を対象とした治療としての使用のために、本発明の化合物は、医薬、又は、獣医学上の組成物として処方することができる。投与の仕方、及び、望まれる処置の型（例えば、防止、予防、治療）は治療の対象に依存する；化合物はこれらのパラメータに合うように処方される。そのような技術の概要が以下に見る事ができる。これは、参照によってここに繰り込まれる：Remington's Pharmaceutical Sciences, latest edition, Mack Publishing Co., Easton, Pa.。
【００６０】
一般には、治療に使用するために、式（１）の化合物は、単独で、又は、二つかそれ以上の式（１）の化合物の混合物として、又は、他の医薬品との組み合わせで使ってもよい。投与の仕方に依存して、化合物は容易に運ばれるように適切な組成物に処方されることになる。
【００６１】
調剤は、全身投与、又は、部分投与に適したやり方で調合されてもよい。全身投与は、注射（例えば、筋肉内、静脈内、又は、皮下注射）のために設計されたそれを含むか、又は、経皮的、経粘膜的、又は、経口投与のために調製されてもよい。製剤は、通常、ある場合における、免疫賦活剤、緩衝剤、防腐剤、などと同様に希釈剤を含むことになる。化合物は、また、リポソームの組成中に、又は、微粒子乳剤として投与することができる。
【００６２】
注射のために、製剤は液状溶液として、又は、懸濁液で、又は、注射の前に溶液、又は、懸濁液を作るための固形型として、又は、乳剤として、従来の形で調製されることができる。適切な適当な賦形剤は、たとえば、水、食塩水、ブドウ糖、グリセロールなどを含む。こういった組成には、さらに、例えば、酢酸ナトリウム、一ラウリン酸ソルビタン、などのような、保湿剤、又は、乳化剤、又は、ｐＨ調整薬、などのような相当量の非中毒性の補助剤を含んでもよい。
【００６３】
薬剤の、様々な持続性放出系もまた考案されてきた。例えば、米国特許第５，６２４，６７７号参照。
【００６４】
全身投与は、また、座薬、経皮性貼付剤、経粘膜性送達、及び、鼻腔内投与の使用のような比較的非侵襲性の方法を含んでもよい。経口投与もまた、本発明の化合物に適している。好ましい剤型は、従来技術において理解されるように、シロップ、カプセル、錠剤を含む。
【００６５】
ヒト、及び、動物を対象とした投与のために、本発明の化合物の投与量は、典型的には、０．１〜１５ｍｇ／ｋｇ、望ましくは、０．１〜１ｍｇ／ｋｇである。しかしながら、投与量レベルは、その状態、薬効、患者の状態、開業医の判断、及び、投与の頻度と方法に非常に依存する。
【００６６】
以下の例は、実例を示すことを目的とするが、本発明に制限を加えるものではない。
【００６７】
例１
６，６-ビス-（４-フルオロ-フェニル）-１-［４-（３，４，５，-トリメトキシ-ベンゾイル）-ピペラジン-１-イル］-ヘキサ-５-エン-１-オン（Ｐ５８）の合成
【００６８】
６，６-ビス-（４-フルオロ-フェニル）-ヘキサ-５-エン酸（２．６４ｇ，８．７５ｍｍｏｌ）と ヨウ素シクロデキストリン包接体（ＣＤＩ）（１．４２ｇ，８．７５ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（３０ｍｌ）中で、窒素環境下、室温で１時間、撹拌した。ピペラジン-１-イル-（３，４，５，-トリメトキシ-フェニル）-メタノン（２．４５ｇ，８．７５ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン溶液（３０ｍｌ）を、上記の溶液に加えて、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。得られた混合物を酢酸エチル（３０ｍｌ）で希釈し、水（３０ｍｌで２回）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥する。溶媒を蒸発させた後、ジクロロメタン：メタノール（１５：１）を用いたカラムクロマトグラフィーにより、４９％の収率で目的の産物を得た。
【００６９】
例２
６，６-ビス-（４-フルオロ-フェニル）-５-ヒドロキシ-１-［４-（３，４，５，-トリメトキシ-ベンゾイル）-ピペラジン-１-イル］-ヘキサン-１-オン（Ｐ４４）の合成
【００７０】
６，６-ビス-（４-フルオロ-フェニル）-１-［４-（３，４，５，-トリメトキシ-ベンゾイル）-ピペラジン-１-イル］-ヘキサ-５-エン-１-オン（１．３ｇ，２．３ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン溶液（２０ｍｌ）に水酸化ホウ素ナトリウム（２２ｍｇ，０．５８ｍｍｏｌ）を加えた後、三フッ化ホウ素エーテル（０．２ｍｌ，１．４３ｍｍｏｌ）を滴下して加える。得られた混合物を室温で３時間、撹拌した後、過剰の水酸化ホウ素ナトリウムを水（０．１ｍｌ）を加えることにより分解した。それから、この混合物を、３Ｍの水酸化ナトリウム（０．３ｍｌ）を加え、それから過酸化水素水（０．５ｍｌ、３ｍｍｏｌ）を加えることで酸化した。３０℃から４０℃で１時間半撹拌した後、この混合物を塩水（３０ｍｌ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し蒸発させた。残ったものを酢酸エチル：ヘキサン（３：１）を用いるカラムクロマトグラフィーで精製し、６４％の収率で目的の産物を得た。
【００７１】
例３
６，６-ビス-（４-フルオロ-フェニル）-６-ヒドロキシ-１-［４-（３，４，５，-トリメトキシ-ベンゾイル）-ピペラジン-１-イル］-ヘキサン-１-オン（Ｐ４６）の合成
【００７２】
６，６-ビス-（４-フルオロ-フェニル）-１-［４-（３，４，５，-トリメトキシ-ベンゾイル）-ピペラジン-１-イル］-ヘキサ-５-エン-１-オン（１．６２ｇ，２．８７ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン溶液（２０ｍｌ）に水：テトラヒドロフラン溶（１：１，６ｍｌ）の酢酸水銀（０．９ｇ，２．８７ｍｍｏｌ）溶液を加えた。得られた混合物を一晩、還流した。これに水酸化ナトリウム（３Ｍ，３ｍｌ）を加えた後、水酸化ホウ素ナトリウム（５４ｍｇ，１．４３ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を４時間、撹拌した後、分離した有機層を塩化ナトリウムで飽和した。
【００７３】
例４
１-｛４-［２-（３，４-ジメトキシ-フェノキシ）エチル］-ピペラジン-１-イル｝-６，６-ビス-（４-フルオロ-フェニル）-ヘキサン-１-オン（Ｐ５９）の合成
【００７４】
Ａ．２-（３，４-ジメトキシ-フェノキシ）-エタノールの合成
【００７５】
炭酸カリウム（１．０７ｇ，７．７８ｍｍｏｌ）を３，４，ジメトキシフェノール（１．０ｇ，６．４８ｍｍｏｌ）の無水Ｎ，Ｎ-ジメチルホルムアミド（１５ｍｌ）溶液に加えた。２-ブロモエタノール（０．８１ｇ，６．４８ｍｍｏｌ）を加えて、この混合物を一晩、１２０度に加熱した。この混合物を冷やしてから、酢酸エチルに溶かして、水（２０ｍｌ）で抽出し、塩化ナトリウム（２０ｍｌで４回）で飽和した後、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で乾燥させた。得られたものを、二酸化ケイ素（ヘキサン：酢酸エチル３：１）を用いるカラムクロマトグラフィーで精製し、６０％の収率で目的の産物を得た。
【００７６】
Ｂ．４-（２-ブロモ-エトキシ）-１，２-ジメトキシベンセンの合成
【００７７】
冷却した２-（３，４-ジメトキシ-フェノキシ）-エタノール（０．５５ｇ，２．７７ｍｍｏｌ．）のジクロロメタン（１５ｍｌ）溶液に、トリフェニルホスフィン（１．３ｇ（５ｍｍｏｌ））を加えた。四臭化炭素（１．６５ｇ，５ｍｍｏｌ．）のジクロロメタン（３ｍｌ）溶液を上述の溶液に窒素環境下で滴下した。この溶液を３０分、撹拌した。酢酸エチルを加えた後、溶媒を減圧下で蒸発させた。得られたものを、二酸化ケイ素（ヘキサン：酢酸エチル１：１）を用いるカラムクロマトグラフィーで精製し、８５％の収率で目的の産物を得た。
【００７８】
Ｃ．１-｛４-［２-（３，４-ジメトキシ-フェノキシ）エチル］-ピペラジン-１-イル｝-６，６-ビス-（４-フルオロ-フェニル）-ヘキサン-１-オン（Ｐ５９）の合成
【００７９】
４-（２-ブロモ-エトキシ）-１，２-ジメトキシ ベンセン（１．４１ｇ，４．８６ｍｍｏｌ）と６，６-ビス-（４-フルオロフェニル）-１-ピペラジン-１-イル-ヘキサン-１-オン（１．８１ｇ，４．８６ｍｍｏｌ．）の無水Ｎ，Ｎ-ジメチルホルムアミド（４０ｍｌ）溶液に炭酸カリウム（０．８ｇ，５．８３ｍｍｏｌ．）を加えて、この混合物を１２０℃で一晩、撹拌した。酢酸エチルを加え、水（３０ｍｌで２回）と塩水（１０ｍｌで３回）で洗浄後、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で蒸発させた。生成物を二酸化ケイ素（ヘキサン：酢酸エチル１：１）を用いるカラムクロマトグラフィー、次に、酢酸エチルを用いて精製し、５７％の収率で目的の産物を得た。
【００８０】
例５
１-［６，６-ビス-（４-フルオロ-フェニル）-ヘキシル］-４-［２-（３，４-ジメトキシ-フェノキシ）-エチル］-ピペラジン（Ｐ６０）の合成
【００８１】
１-｛４-［２-（３，４-ジメトキシ-フェノキシ）エチル］-ピペラジン-１-イル｝-６，６-ビス-（４-フルオロ-フェニル）-ヘキサン-１-オン（０．７ｇ，１．２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５ｍｌ）溶液に、水素化アルミニウムリチウム（１００ｍｇ，２．４ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を窒素環境下、室温で一晩、撹拌した。酢酸エチルを加えた後、水（１０ｍｌで２回）と飽和食塩水（５ｍｌで３回）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で蒸発させた。得られたものを、二酸化ケイ素（ジクロロメタン：メタノール１０：１）を用いるカラムクロマトグラフィーで精製し、７３％の収率で目的の産物を得た。
【００８２】
例６
１-［４-（３，５-ジ-第三級ブチル-４-メトキシ-ベンゾイル）-ピペラジン-１-イル］-６，６-ビス-（４-フルオロ-フェニル）-ヘキサン-１-オン（Ｐ１８）の合成
【００８３】
Ａ．３，５-ジ-第三級ブチル-４-メトキシ-安息香酸メチルエステルの合成
【００８４】
３，５-ジ-第三級ブチル-４-ヒドロキシ-安息香酸（０．７ｇ，２．７９ｍｍｏｌ）を、水酸化カリウム（３１３ｍｇ，５．５９ｍｍｏｌ）の無水アセトン（８ｍｌ）溶液に加え、得られた混合物を水酸化カリウムが全て溶けるまで、室温で一晩、撹拌する。よう化メチル（０．４１ｍｌ，６．６９ｍｍｏｌ）を加えた後、得られた混合物を２４時間、還流した。水（８ｍｌ）を加えて、水相をエーテル（２回）で抽出した。有機相を１０％の水酸化ナトリウム（１回）と水（１回）と飽和塩化アンモニウムで洗浄した後、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。ヘキサン：酢酸エチル（３０：１）を用いて精製し、純粋な産物を０．６ｇ、得た。
【００８５】
Ｂ．３，５-ジ-第三級ブチル-４-メトキシ-安息香酸の合成
【００８６】
３，５-ジ-第三級ブチル-４-メトキシ-安息香酸メチルエステル（０．５６ｇ，２．０１ｍｍｏｌ）と水酸化リチウム（２５３ｍｇ，６．０３ｍｍｏｌ）の混合物をテトラヒドロフラン：メタノール：水（３：１：１，５０ｍｌ）中、室温にて二日間、撹拌した。その後、溶媒をとばして、残ったものを水に溶かし、２規定の塩酸でｐＨ３に酸性化させた。水相を酢酸エチルで抽出し、有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させた。乾固させて、０．５１ｇの純粋な産物が単離された。
【００８７】
Ｃ．４-［６，６-ビス-（４-フルオロ-フェニル）-ヘキサノイル］-ピペラジン-１-カルボン酸第三級ブチルエステルの合成
【００８８】
６，６-ビス-（４-フルオロ-フェニル）-へキサン酸，（２．９４ｇ，９．６６ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（８０ｍｌ）溶液に、モノｂｏｃ ピペリジン（１．９８ｇ，１０．６３ｍｍｏｌ）を窒素環境下で加えた。この反応生成物にエチレンジクロライド（４．０７ｇ，２１．２６ｍｍｏｌ）とジメチルアミノピリジン（触媒）を加えて、反応混合物を窒素環境下、室温で一晩、撹拌した。その後、反応生成物を減圧下で濃縮した。得られたものを酢酸エチル：水（１０：１）（２５０ｍｌ）に溶かした。有機物を水（５０ｍｌで２回）と１０％の水酸化ナトリウム（５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、乾固するまで乾燥させた。こうして得られたものを、ヘキサン：酢酸エチル（１：１）を用いて精製し、目的の産物を７８％の収率で得た。
【００８９】
Ｄ．６，６-ビス-（４-フルオロ-フェニル）-１-ピペラジン-１-イル-ヘキサン-１-オンの合成
【００９０】
４-［６，６-ビス-（４-フルオロ-フェニル）-ヘキサノイル］-ピペラジン-１-カルボン酸第三級ブチルエステル（４．２５ｇ，８．９９ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（１００ｍｌ）溶液に、トリフルオロ酢酸（３２ｍｌ）を加え、得られた混合物を室温で３時間、撹拌した。溶媒と過剰量のトリフルオロ酢酸を蒸発させた後、残留物をジクロロメタン（１５０ｍｌ）に溶かし、飽和重炭酸ナトリウム（２回）で洗浄後、硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶媒を蒸発させることによって、純粋な産物が３．９ｇ、得られた。
【００９１】
Ｅ．１-［４-（３，５-ジ-第三級ブチル-４-メトキシ-ベンゾイル）-ピペラジン-１-イル］-６，６-ビス-（４-フルオロ-フェニル）-ヘキサン-１-オン（Ｐ１８）の合成
【００９２】
６，６-ビス-（４-フルオロ-フェニル）-１-ピペラジン-１-イル-ヘキサン-１-オン（１．４１ｇ，３．７８ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（６０ｍｌ）溶液に、３，５-ジ-第三級ブチル-４-メトキシ-安息香酸（０．９１ｇ，３．４４ｍｍｏｌ）を窒素環境下で加えた。反応物にエチレンジクロライド（１．４５ｇ，７．５７ｍｍｏｌ）とジメチルアミノピリジン（触媒）を加え、この反応混合物を窒素環境下、室温で一晩、撹拌した。それから、反応物を減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチル：水（１０：１）（１００ｍｌ）に溶かした。その有機相を水（３０ｍｌ，２回）と、１０％の水酸化ナトリウム（３０ｍｌ）で洗浄後、硫酸マグネシウム上で乾燥させて、乾固するまで乾燥させた。得られた残留物は、ヘキサン：酢酸エチル（１：２）を用いて精製し、目的の産物を７６％の収率で得た。
【００９３】
例７
４-［６，６-ビス-（４-フルオロ-フェニル）-ヘキサノイル］-１-（３，４，５-トリメトキシ-ベンジル）-ピペラジン-２-オン（Ｐ４８）の合成
【００９４】
Ａ．２-ケトピペラジンの合成
【００９５】
ブロモ酢酸エチル （１０ｇ，５９．８ｍｍｏｌ）の無水エタノール（８０ｍｌ）溶液を、室温で、ゆっくりとエチレンジアミン（３６ｇ，５９８ｍｍｏｌ）の無水エタノール（１４０ｍｌ）溶液に加える。この操作を３時間かけてゆっくりと行った後、得られた混合物を、さらに２時間、静置する。ナトリウムエトキシド（２１％ｗｔ，２２ｍｌ，５９．８ｍｍｏｌ）をこれに滴下する。この混合物を室温で一晩、撹拌した後、溶媒を蒸発させる。この残留物にＮ，Ｎ-ジメチルホルムアミド（４０ｍｌ）を加え、６０℃から７０℃の温度で２４時間、撹拌する。塩を濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をジクロロメタン：メタノール：アンモニア水（９０：１０：０．１）を用いてカラムクロマトグラフィーで精製し、４５％の収率で黄色の固体を得た。
【００９６】
Ｂ．４-［６，６-ビス-（４-フルオロ-フェニル）-ヘキサノイル］-ピペラジン-２-オンの合成
【００９７】
２-ケトピペラジン（４００ｍｇ，３．９４ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（３０ｍｌ）溶液に、４，４′-ジフルオロジフェニルへキサン酸，（１．０ｇ，３．２８ｍｍｏｌ）を窒素環境下で加えた。反応物にエチレンジクロライド（０．８ｇ，４．２６ｍｍｏｌ）とジメチルアミノピリジン（触媒）を加え、この反応混合物を窒素環境下、室温で一晩、撹拌した。それから、反応物を減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチル：水（１０：１）（８０ｍｌ）に溶かした。その有機相を水（２０ｍｌ，２回）と、１０％の水酸化ナトリウム（２０ｍｌ）で洗浄後、硫酸マグネシウム上で乾燥させて、乾固するまで乾燥させた。得られた残留物は、ジクロロメタン：メタノール（２０：１）を用いて精製し、目的の産物を６２％の収率で得た。
【００９８】
Ｃ．４-［６，６-ビス-（４-フルオロ-フェニル）-ヘキサノイル］-１-（３，４，５，-トリメトキシ-ベンジル）-ピペラジン-２-オン（Ｐ４８）の合成
【００９９】
４-［６，６-ビス-（４-フルオロ-フェニル）-ヘキサノイル］-ピペラジン-２-オン（０．５ｇ，１．２９ｍｍｏｌ）とトリメトキシベンジルブロマイド（３３７ｍｇ，１．２９ ｍｍｏｌ）の無水Ｎ，Ｎ-ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）溶液に、窒素環境下で水素化ナトリウム（６０％，６０ｍｇ，１．４８ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で一晩、撹拌した後、水（１０ｍｌ）を加え、懸濁液を酢酸エチル（４０ｍｌ）で抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。これを乾固させて、ジクロロメタン：メタノール（２０：１）を用いて精製し、目的の産物を６３％の収率で得た。
【０１００】
例８
１-［６，６-ビス-（４-フルオロ-フェニル）-ヘキシル］-４-（３，４，５，-トリメトキシ-ベンジル）-ピペラジン-２-カルボン酸エチルエステル（Ｐ３６）の合成
【０１０１】
Ａ．１，４-ジベンジル-ピペラジン-２-カルボン酸エチルエステルの合成
【０１０２】
撹拌したＮ，Ｎ′-ジベンジル-エタン-１，２-ジアミン（１当量）の無水ベンゼン溶液に、トリエチルアミン（２当量）を加え、この混合物を窒素環境下で４０℃に熱した。２，３-ジブロモ-プロピオン酸エチルエステル（１当量）の無水ベンゼン溶液をゆっくりと加えると、高密度の白い沈殿がすぐに生じた。この混合物を３時間、８０℃に熱した後、冷やしてから濾過し、その濾液を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させて、減圧下で乾固させた。得られた油を二酸化ケイ素ゲル（ヘキサン：エーテル４：１）を用いるカラムクロマトグラフィーで精製し、８２％の収率を得た。
【０１０３】
Ｂ.ピペラジン２-カルボン酸エチルエステルの合成
【０１０４】
１，４-ジベンジル-ピペラジン-２-カルボン酸エチルエステル（１当量）を暖めながらエタノールに溶かし、水素の取り込みが終わるまで、室温、常圧下にて、１０％以上のパラジウムカーボン触媒を用いて水素化した。得られた混合物をセライトで濾過した後、溶媒を蒸発させることで、減圧下で蒸留された油を得た。
【０１０５】
Ｃ.４-（３，４，５-トリメトキシ-ベンジル）-ピペラジン-２-カルボン酸エチルエステルの合成
【０１０６】
ピペラジン２-カルボン酸エチルエステル（２．２５ｇ，１４．２５ｍｍｏｌ）を無水ベンゼン（３０ｍｌ）に溶かした後、トリエチルアミン（２．２ｍｌ，１５．６７ｍｍｏｌ）を加えた。トリメトキシベンジルブロマイド（３．７２ｇ，１４．２５ｍｍｏｌ）の無水ベンゼン（３０ｍｌ）溶液をこれに滴下して加えた。得られた混合物を、室温で一晩、窒素環境下で撹拌した。得られた塩を濾過で除き、溶媒を乾燥させた。粗生成物をジクロロメタン：メタノール（１５：１）を用いて精製し、目的の産物を６２％の収率で得た。
【０１０７】
Ｄ．１-［６，６-ビス-（４-フルオロ-フェニル）-ヘキシル］-４-（３，４，５，-トリメトキシ-ベンジル）-ピペラジン-２-カルボン酸エチルエステル（Ｐ３６）の合成
【０１０８】
４-（３，４，５-トリメトキシ-ベンジル）-ピペラジン-２-カルボン酸エチルエステル（２．０ｇ，５．９１ｍｍｏｌ）を無水ベンゼン（３０ｍｌ）に溶かした後、トリエチルアミン（０．６５ｇ，６．５ｍｍｏｌ）を加えて、得られた溶液を１時間、撹拌した。１-［６，６-ビス-（４-フルオロ-フェニル）-ヘキシルブロマイド（２．０８ｇ，５．９１ ｍｍｏｌ）の無水ベンゼン（３０ｍｌ）溶液を、これに滴下して加えた。得られた混合物を窒素環境下、室温で一晩、撹拌した。この混合物を、水（３０ｍｌ）で２回、洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させて、乾固した。この粗生成物をヘキサン：酢酸エチル（３：１）を用いて精製し、目的の産物を５６％の収率で得た。
【０１０９】
例９
１-［６，６-ビス-（４-フルオロ-フェニル）-ヘキシル］-４-（３，４，５，-トリメトキシ-ベンジル-ピペラジン-２-カルボン酸の合成
【０１１０】
１-［６，６-ビス-（４-フルオロ-フェニル）-ヘキシル］-４-（３，４，５，-トリメトキシ-ベンジル）-ピペラジン-２-カルボン酸エチルエステル（０．６４ｇ，１．０４ｍｍｏｌ）と水酸化リチウム（１３２ｍｇ，３．１４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン：メタノール：水（３：１：３，３５ｍｌ）を溶媒として用いる混合物を、室温で一晩、撹拌した。その後、溶媒を蒸発させて、残留物を水（１０ｍｌ）に溶かし、２規定の塩酸でｐＨ３に合わせるように酸性化した。その水相を、酢酸エチルで抽出し、有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させた。ジクロロメタン：メタノール（１５：１）を用いたカラムクロマトグラフィーで精製し、目的の産物を５１％の収率で得た。
【０１１１】
例１０
カルシウムチャンネル遮断活性の評価
【０１１２】
拮抗剤の活性は、定常的、又は、一過的にラット由来のＮ型チャンネル（α１Ｂ＋α２ｂ＋β１ｂ サブユニット）を発現しているヒト胎児腎臓細胞上で、５ｍＭのバリウムを電荷担体として使用して、全細胞パッチ記録法により測られた。その代わりに、定常的、又は、一過的にラット由来のＬ型チャンネル（α１Ｃ＋α２δ＋β１ｂ ｃＤＮＡ サブユニット）、及び、Ｐ／Ｑ型チャンネル（α１Ａ＋α２δ＋β１ｂ ｃＤＮＡ サブユニット）を用いてもよい。
【０１１３】
一過的な発現のために、例えばヒト胎児腎臓細胞であるＨＥＫ２９３（ＡＴＣＣ＃ ＣＲＬ１５７３）のような、宿主細胞は、２ｍＭのグルタミンと１０％のウシ胎児血清を補充したＤＭＥＭ培地で培養された。ＨＥＫ２９３細胞は、標準的なリン酸カルシウムＤＮＡ共沈法により、脊椎動物用の発現ベクターのったラット由来のα１Ｂ＋β１ｂ＋α２δ Ｎ型カルシウムチャンネルのサブユニットの遺伝子によって形質転換された（例えば、Current Protocols in Molecular Biologyを参照）。
【０１１４】
２４時間から７２時間の培養の後、培養液は除去されて、外部記録溶液（下記を参照）に交換された。全細胞パッチクランプ実験には、ｐＣＬＡＭＰソフトウエアをインストールしたＩＢＭ互換パーソナルコンピュータにつないだＡｘｏｐａｔｃｈ ２００Ｂ増幅器（Axon Instruments, Burlingame, Calif.）が使われた。ホウケイ酸ガラス製のパッチピペット（Sutter Instrument Co., Novato, Calif.）は、メタンスルホン酸セシウム内液（ＭＭの組成：１０９硫酸メチルセシウム（ＣｓＣＨ３ＳＯ４）、４塩化マグネシウム，９エチレングリコールビス２アミノエチルエーテル四酢酸（ＥＧＴＡ），９ＨＥＰＥＳ，ｐＨ７．２）で満たしたときに、約４ＭΩの抵抗値になるように磨かれた（Microforge, Narishige, Japan）。細胞は、５ｍＭのＢａ＋＋中に浸された（ｍＭの比率は以下の通り：５塩化バリウム、１塩化マグネシウム、１０ＨＥＰＥＳ，４０テトラエチル塩化アンモニウム、１０グルコース、８７．５塩化セシウム、ｐＨ７．２）。示された電流のデータは、−１００ｍＶ、及び／又は、−８０ｍＶから、いろいろな電位（最低で−２０ｍＶ、最大で＋３０ｍＶ）までの、周波数０．０６６ Ｈｚのテストパルスを１００ミリ秒連続して加えることにより誘発された。薬剤は、微小灌流システムを使って、細胞の近傍に直接、灌流された。
【０１１５】
規格化用量反応曲線は、ＩＣ５０値を決めるために、ヒル方程式を用いてフィッティングが行われた（Sigmaplot 4.0, SPSS Inc., Chicago, Ill.）。定常状態不活性化曲線は、＋１０ｍＶの電位上昇における、５秒間の不活性化前パルスに続く、規格化されたテストパルスの振幅としてプロットされた。不活性化曲線は、以下のボルツマン方程式を用いてフィッティングされた（Sigmaplot 4.0）；Ｉｐｅａｋ（規格化）＝１／（１＋ｅｘｐ（（Ｖ-Ｖｈ）ｚ／２５．６））Ｖ、及び、Ｖｈは、それぞれ、順化（その条件に慣らす為の）電位、及び、半不活性化電位であり、ｚは勾配因子である。
【０１１６】
例１１
その他の方法
【０１１７】
例１０の方法は、下記の記述で説明されるわずかな修正を加えられた。
【０１１８】
Ａ． ＨＥＫ細胞の形質転換
【０１１９】
Ｎ型カルシウムチャンネルの遮断活性は、ラット脳由来Ｎ型カルシウムチャンネルサブユニット（α１Ｂ＋α２δ＋β１ｂ ｃＤＮＡサブユニット）で安定に形質移入されたヒト胎児腎臓細胞であるＨＥＫ２９３を使って性能評価が為された。あるいは、Ｎ型カルシウムチャンネル（α１Ｂ＋α２δ＋β１ｂ ｃＤＮＡサブユニット），Ｌ型カルシウムチャンネル（α１Ｃ＋α２δ＋β１ｂ ｃＤＮＡサブユニット）、及び、Ｐ／Ｑ型カルシウムチャンネル（α１Ａ＋α２δ＋β１ｂ ｃＤＮＡサブユニット）が、ＨＥＫ２９３細胞において一過的に発現させられた。簡単に言うと、細胞は、１０％のウシ胎児由来血清、２００Ｕ／ｍｌのペニシリン、及び、０．２ｍｇ／ｍｌのストレプトマイシンを添加した、ダルベッコにより内容に手が加えられたイーグル培地（ＤＭＥＭ）中で、３７℃、５％ＣＯ２の条件下で培養された。集密度８５％の細胞は０．２５％トリプシン／１ｍＭエチレンジアミン四酢酸によって細胞同士の接着をはずされてから、１０％の集密度になるようにガラスのカバーグラス上にまかれた。１２時間後に、培養液を取り除き、標準的なリン酸カルシウム法により適当なカルシウムチャンネルのｃＤＮＡがこれらの細胞に一過的に移入された。新鮮なＤＭＥＭを加えた後、細胞は２８℃／５％ＣＯ２環境下に移された。これらの細胞は、全細胞の記録まで１日か２日、培養された。
【０１２０】
Ｂ． 阻害測定
【０１２１】
全細胞パッチクランプ実験には、ｐＣＬＡＭＰソフトウエアをインストールしたパーソナルコンピュータにつないだＡｘｏｐａｔｃｈ ２００Ｂ増幅器（Axon Instruments, Burlingame, Calif.）が使われた。外部、及び、内部記録溶液は、それぞれ、５ｍＭ塩化バリウム、１ｍＭ塩化マグネシウム、１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、４０ｍＭテトラエチルアンモニウムクロライド（ＴＥＡＣｌ）、１０ｍＭグルコース、８７．５ｍＭ塩化セシウム（ｐＨ７．２）と、１０８ｍＭ硫酸メチルセシウム（ＣｓＣＨ３ＳＯ４）、４ｍＭ塩化マグネシウム、９ｍＭエチレングリコールビス２アミノエチルエーテル四酢酸（ＥＧＴＡ）、９ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．２）を含んでいる。電流は、典型的には、Ｃｌａｍｐｅｘソフトウエア（Axon Instruments）を用いて、−８０ｍＶから＋１０ｍＶの維持電位から誘発された。典型的には、電流は、最初は、低周波数刺激（０．０３Ｈｚ）により誘発されて、諸化合物を適用する前に安定化された。それから、強直型遮断を評価するために、２分間から３分間の低周波数のパルス系列をくわえている間に、化合物が投与された。そして、その後に、周波数依存性遮断を評価するために、そのパルス周波数は０．２Ｈｚまで上げられた。データはＣｌａｍｐｆｉｔ（Axon Instruments）とＳｉｇｍａＰｌｏｔ ４．０（Jandel Scientific）を用いて解析された。
【０１２２】
本発明の化合物のＮ型カルシウムチャンネル、Ｐ／Ｑ型カルシウムチャンネル、及び、Ｌ型カルシウムチャンネルに関するいくつかの結果が表１に示される：
【０１２３】
［表１］
【０１２４】
例１２
いろいろな発明化合物のチャンネル遮断活性
【０１２５】
例１０と１１で述べられた手順を使用して、本発明のいろいろな化合物のＮ型カルシウムチャンネルを遮断する活性がテストされ、その結果は表２に示される。これらの結果は、０．０５μＭから１μＭの範囲内のＩＣ５０値を示している。加えて、図２、３、及び、４は、Ｌ型カルシウムチャンネル、及び、Ｐ／Ｑ型カルシウムチャンネルに比べてＮ型カルシウムチャンネルを選択的に遮断する化合物Ｐ１８、Ｐ３６、及び、Ｐ１０４の特異性を示している。
【０１２６】
［表２］
【０１２７】
例１３
α１Ｇ Ｔ型チャンネルの遮断
【０１２８】
標準的なパッチクランプ技術は、Ｔ型電流の遮断剤を同定するために使われた。簡単に言うと、安定にヒトα１Ｇサブユニットを発現している前述のＨＥＫ株化細胞が全ての記録のために使用された（継代数４から２０、３７℃、５％ＣＯ２環境下）。Ｔ型電流を得るために、培養液を外液（下記参照）に交換した後、半集密細胞をのせたプラスティックディッシュをＺＥＩＳＳ ＡＸＩＯＶＥＲＴ Ｓ１００顕微鏡のステージ上に置いた。全細胞パッチは、約５ＭΩの抵抗値（内液に関しては下記参照）になるように、ＳＵＴＴＥＲ Ｐ-９７ガラス電極作製器を用いて作られたピペット（外径：１．５ｍｍ、内径：０．８６ｍｍ、長さ：１０ｃｍのフィラメントをつけたホウケイ酸ガラス）を使って得られた。
【０１２９】
［表３］
【０１３０】
［表４］
Ｔ型電流は、ふたつの電圧プロトコルを用いることで確実に得る事ができる：「非不活性化」、及び、「不活性化」
【０１３１】
非不活性化プロトコルでは、維持電位は、−１１０ｍＶに設定されて、４０ｍＶ、５０ミリ秒のテスト電流の前の−１００ｍＶ、１秒間の前パルスをともなう。不活性化プロトコルにおいては、前パルスは約−８５ｍＶで１秒間であるが、これは、以下に示すように、約１５％のＴ型チャンネルを不活性化する。
【０１３２】
【０１３３】
テスト化合物は、０．１％から０．０１％ジメチルスルホキシドを含む外液に溶かされた。約１０分間静置した後、それらはＷＰＩ微細管を使って細胞の近くに重力滴下により投与された。「非不活性化」前パルスは、１つの化合物の休止遮断を調べるのに用いられた。「不活性化」プロトコールは、電位依存性遮断を研究するために使われた。しかしながら、その最初のデータは、非不活性化プロトコールを用いて得られた。Ｐ１８のＩＣ５０値は、このプロトコールの下では、０．０２２μＭであることが分かった。
【０１３４】
本発明の化合物のいくつかに関する結果が表５に示される。
【０１３５】
［表５］
【０１３６】
例１４
ホルマリン誘導型疼痛モデルにおける発明の化合物の活性
【０１３７】
ラットホルマリンモデルにおける膜下腔内に運ばれた本発明の化合物効果が測られた。化合物は、プロピレングリコールを溶媒とする約１０ｍｇ／ｍｌの濃度の保存溶液として調製された。２７５ｇから３７５ｇの８匹の雄のホルツマンラットが１つの化合物をテストするのに無作為に選ばれた。
【０１３８】
腹腔内（ＩＰ）に投与されるテスト化合物、賦形剤コントロール（プロピレングリコール）、及び、生理食塩水によって、以下の研究グループが使われた。
【０１３９】
［表６］
【０１４０】
薬剤投与を開始する前に、基線行動データとテストデータがとられる。テスト化合物、又は、コントロールを注入後、選ばれた時間にこれらのデータが再びとられる。
【０１４１】
テストが行われる日の朝に、小さな金属性のバンド（０．５ｇ）が動物の右後ろ足のまわりにゆるく付けられた。ラットは、順応させるために、最低でも３０分は円柱状のプレキシグラスの容器内におかれた。テスト化合物、又は、賦形剤コントロールは、ホルマリン（５０μｌの５％ホルマリン）がラットの右後脚の背側の表面に注入される１０分前に投与された。それから、動物は自動化されたホルマリン実験装置の部屋の中に入れられて、そこで、ホルマリンが注入された脚の動きが監視されて、それ以降６０分以上、分刻みに脚が萎縮した回数が記録された。（Malmberg,A.M., and Yaksh,T.L., Anesthesiology (1993) 79:270-281. 参照）
【０１４２】
結果は、最大限に見込まれる影響±平均値の標準誤差として表し、生理食塩水コントロールを１００％とした。
【０１４３】
［表７］
【図面の簡単な説明】
【０１４４】
【図１−１】図１は本発明の実例となる化合物を示す。
【図１−２】図１は本発明の実例となる化合物を示す。
【図１−３】図１は本発明の実例となる化合物を示す。
【図１−４】図１は本発明の実例となる化合物を示す。
【図１−５】図１は本発明の実例となる化合物を示す。
【図１−６】図１は本発明の実例となる化合物を示す。
【図１−７】図１は本発明の実例となる化合物を示す。
【図１−８】図１は本発明の実例となる化合物を示す。
【図１−９】図１は本発明の実例となる化合物を示す。
【図１−１０】図１は本発明の実例となる化合物を示す。
【図１−１１】図１は本発明の実例となる化合物を示す。
【図１−１２】図１は本発明の実例となる化合物を示す。
【図１−１３】図１は本発明の実例となる化合物を示す。
【図１−１４】図１は本発明の実例となる化合物を示す。
【図１−１５】図１は本発明の実例となる化合物を示す。
【図１−１６】図１は本発明の実例となる化合物を示す。
【図１−１７】図１は本発明の実例となる化合物を示す。
【図１−１８】図１は本発明の実例となる化合物を示す。
【図１−１９】図１は本発明の実例となる化合物を示す。
【図１−２０】図１は本発明の実例となる化合物を示す。
【図１−２１】図１は本発明の実例となる化合物を示す。
【図１−２２】図１は本発明の実例となる化合物を示す。
【図２】図２はＮ、ＰＱ、Ｔ、及び、Ｌ型チャンネルに対する本発明の化合物Ｐ１８の選択性を表すグラフである。
【図３】図３はＮ、ＰＱ、Ｔ、及び、Ｌ型チャンネルに対する本発明の化合物Ｐ３６の選択性を表すグラフである。
【図４】図４はＮ、ＰＱ、Ｔ、及び、Ｌ型チャンネルに対する本発明の化合物Ｐ１０４の選択性を表すグラフである。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下のような式（１）で表される化合物：
ここで、Ａｒはフェニル、複素環式芳香族である６員環若しくは５員環、又は、融合芳香族若しくは複素環式芳香族系あって、それぞれが、１又は２以上の非干渉置換基で任意に置換されていてもよく；
Ｘ１は、１員〜５員を含むリンカーであり；
ｎは０又は１であり；
Ｒ１からＲ３のそれぞれは、独立に非干渉非水素置換基を表し；
それぞれのｌは、独立に０〜５であり；
ｍは０〜４であり；
Ｘ２は少なくとも５員からなる鎖を含むリンカーであり；
Ａは、Ｈ、ＯＲ、ＳＲ、ＮＲ２、又はハロ、このときＲはＨ又は低級アルキル（１−６Ｃ）であり；
但し
（ａ）Ａｒは５員環若しくは６員環ヘテロアリール置換基、又は置換されていてもよい融合芳香族、若しくは複素環式芳香族置換基であり；及び／又は
（ｂ）ｎは０であり；及び／又は
（ｃ）ｍは１〜４であり；及び／又は
（ｄ）Ｘ２は＝Ｏ、ＯＲ、ＳＲ、ＮＲ２、及び／又はハロに置換されるアルキレン基であり；及び／又は
（ｅ）Ｘ２は少なくとも６員からなるひとつの鎖であり；及び／又は
（ｆ）Ｘ２はＮ、Ｓ、Ｏから選ばれる少なくともひとつのへテロ原子を含み；及び／又は
（ｇ）Ａは、ＯＲ、ＳＲ、ＮＲ２、又はハロ、このときＲはＨ又は低級（１−６Ｃ）アルキル基であり；及び／又は
（ｈ）Ａｒは少なくともひとつのｔ−ブチル成分、若しくは少なくともひとつの置換アルコキシ基で置換され；及び／又は
（ｉ）Ｘ１は、Ｏ、Ｎ、及びＳから選ばれる少なくとも１つのへテロ原子を含む。
【請求項２】
以下のような式（２）で表される請求項１の化合物：
ここで、Ａｒ、Ｒ１〜Ｒ３、ｌ、ｍ、Ｘ２、Ａは上で述べた通りであり、ｈｅｔはＯ、Ｓ、及びＮから選ばれるヘテロ原子であり、並びにＸ１’は１員鎖を欠いたＸ１である。
【請求項３】
以下のような式（３）で表される請求項１の化合物：
ここで、Ａｒ、Ｘ１、Ｒ１−Ｒ３、ｌ、ｍ、ｎ、Ａ、及びＡｒは上で述べた通りであり、Ｘ２'は１員鎖を欠いたＸ２である。
【請求項４】
以下のような式（４）で表される請求項１の化合物：
ここで、Ｒ４は＝Ｏ、又はカルボン酸基、又はそのエステル若しくはアミド、並びにＡｒ、Ｒ２〜Ｒ３、Ｘ１、ｌ、ｎ、Ｘ２、及びＡは上で述べた通りである。
【請求項５】
それぞれの非干渉性置換基は独立に、アルキル（１−１０Ｃ）、アルケニル（２−１０Ｃ）、アルキニル（２−１０Ｃ）、アリール（６−１０Ｃ）、アリールアルキル（７−１６Ｃ）、又はアリールアルケニル（７−１６Ｃ）であり、それぞれは更に任意に１個から４個のヘテロ原子（Ｎ、Ｏ、又はＳ）を含み、さらにそれらそれぞれが更に任意に置換されるか、又はそれぞれの非干渉性置換基は独立に、＝Ｏ、ハロ、ＣＦ３、ＯＣＦ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、又はＳＨであり、このとき、Ｓは酸化されていてもよい請求項１〜４の何れかの化合物。
【請求項６】
Ａ及びＢで表される前記フェニル基が１つの結合、又は１若しくはそれ以上のＣＲ２成分を介して繋がり、ここで夫々のＲは、Ｈ、又は低級アルキル基（１−６Ｃ）であり、前記ＣＲ２の１又はそれ以上は、ＮＲ、Ｏ、若しくはＳで置き換えられてもよい請求項１〜５の何れかの化合物。
【請求項７】
それぞれのｌが独立に０又は１である請求項１〜６の何れかの化合物。
【請求項８】
Ｘ２がピペラジン環に近接した＝Ｏによって置換される請求項１〜７の何れかの化合物。
【請求項９】
Ｘ１がピペラジン環の次の位置にある＝Ｏによって置換される請求項１〜８の何れかの化合物。
【請求項１０】
それぞれのＲ２とＲ３が独立に、アルコキシ、ハロ、又はアルキルである請求項１〜９の何れかの化合物。
【請求項１１】
ｍが１であり、Ｒ１が＝Ｏ、カルボン酸基、又はそのエステル若しくはアミドである請求項１〜１０の何れかの化合物。
【請求項１２】
Ａｒが任意的に置換されるフェニルである請求項１〜１１の何れかの化合物。
【請求項１３】
前記フェニルが非置換、又は１若しくは２以上の第三級ブチル、メトキシ、置換アルコキシ、ヒドロキシ、及び／又は、ハロに置換されている請求項１２の化合物。
【請求項１４】
前記置換アルコキシがアミノ基で置換されている請求項１３の化合物。
【請求項１５】
Ａｒが任意的に置換されたピリミジル、ピリジル、ベンゾチアゾール、ベンズイミダゾール、又はインドールである請求項１〜１１の何れかの化合物。
【請求項１６】
６、６−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−１−［４−（２−フェニルスルファニル−エチル）−ピペラジン−１−イル］−ヘキサン−１−オン；
１-［６，６-ビス-（４-フルオロ-フェニル）-ヘキシル］-４-［２-（４-フルオロ-フェノキシ）-エチル］-ピペラジン；
１-｛４-［２-（ベンゾ［１，３］ジオキソール-５-イルオキシ）-エチル］-ピペラジン-１-イル｝-６，６-ビス-（４-フルオロ-フェニル）-ヘキサン-１-オン；
１-［６，６-ビス-（４-フルオロ-フェニル）-ヘキシル］-４-（２-フェニルスルファニル-エチル）-ピペラジン；
１-［６，６-ビス-（４-フルオロ-フェニル）-ヘキシル］-４-［２-（４-メトキシ-フェノキシ）-エチル］-ピペラジン；
１-｛４-［２-（２，４-ジフルオロ-フェノキシ）-エチル］-ピペラジン-１-イル｝-６，６-ビス-（４-フルオロ-フェニル）-ヘキサン-１-オン；
６，６-ビス-（４-フルオロ-フェニル）-１-［４-（２-フェノキシ-エチル）-ピペラジン-１-イル］-ヘキサン-１-オン；
１-｛４-［２-（２，４-ジクロロ-フェノキシ）-エチル］-ピペラジン-１-イル｝-６，６-ビス-（４-フルオロ-フェニル）-ヘキサン-１-オン；
６，６-ビス-（４-フルオロ-フェニル）-１-｛４-［２-（４-メトキシ-フェノキシ）-エチル］-ピペラジン-１-イル｝-ヘキサン-１-オン；
１-［６，６-ビス-（４-フルオロ-フェニル）-ヘキシル］-４-（２-フェノキシ-エチル）-ピペラジン；
６，６-ビス-（４-フルオロ-フェニル）-１-｛４-［２-（３，４，５-トリメトキシ-フェノキシ）-エチル］-ピペラジン-１-イル｝-ヘキサン-１-オン；
１-｛４-［２-（ベンゾチアゾール-２-イルサルファニル）-エチル］-ピペラジン-１-イル｝-６，６-ビス-（４-フルオロ-フェニル）-ヘキサン-１-オン；
［４-（２-｛４-［６，６-ビス-（４-フルオロ-フェニル）-ヘキサノイル］-ピペラジン-１-イル｝-エトキシ）-２，３，６-トリメチル-フェニル］-カルバミン酸第三級ブチル エステル；
４-（２-｛４-［６，６-ビス-（４-フルオロ-フェニル）-ヘキシル］-ピペラジン-１-イル｝-エトキシ）-２，３，６-トリメチル-フェニルアミン；
１-［６，６-ビス-（４-フルオロ-フェニル）-ヘキシル］-４-［２-（２，４-ジクロロ-フェノキシ）-エチル］-ピペラジン；
［２-（４-｛４-［６，６-ビス-（４-フルオロ-フェニル）-ヘキシル］-ピペラジン-１-イルメチル｝-２，６-ジ-第三級ブチル-フェノキシ）-エチル］-ジメチル-アミン；
４-｛４-［６，６-ビス-（４-フルオロ-フェニル）-ヘキシル］-ピペラジン-１-イルメチル｝-２，６-ジ-第三級ブチル-フェノール；
１-［４-（３，５-ジ-第三級ブチル-４-メトキシ-ベンゾイル）-ピペラジン-１-イル］-６，６-ビス-（４-フルオロ-フェニル）-ヘキサン-１-オン；
１-［４-（３，５-ジ-第三級ブチル-４-メトキシ-ベンジル）-ピペラジン-１-イル］-６，６-ビス-（４-フルオロ-フェニル）-ヘキサン-１-オン；
１-［６，６-ビス-（４-フルオロ-フェニル）-ヘキシル］-４-（３，５-ジ-第三級ブチル-４-メトキシ-ベンジル）-ピペラジン；
｛４-［６，６-ビス-（４-フルオロ-フェニル）-ヘキシル］-ピペラジン-１-イル｝-（３，５-ジ-第三級ブチル-４-メトキシ-フェニル）-メタノン；
１-｛４-［３，５-ジ-第三級ブチル-４-（２-ジメチルアミノ-エトキシ）-ベンゾイル］-ピペラジン-１-イル｝-６，６-ビス-（４-フルオロ-フェニル）-ヘキサン-１-オン；
１-ベンゾ［１，３］ジオキソール-５-イルメチル-４-［６，６-ビス-（４-フルオロ-フェニル）-ヘキシル］-ピペラジン；
１-［６，６-ビス-（４-フルオロ-フェニル）-ヘキシル］-４-（３，５-ジ-第三級ブチル-ベンジル）-ピペラジン；
｛４-［６，６-ビス-（４-フルオロ-フェニル）-ヘキシル］-ピペラジン-１-イル｝-（３，５-ジ-第三級ブチル-４-ヒドロキシ-フェニル）-メタノン；
１-［４-（３，５-ジ-第三級ブチル-４-ヒドロキシ-ベンジル）-ピペラジン-１-イル］-６，６-ビス-（４-フルオロ-フェニル）-ヘキサン-１-オン；
１-［４-（３，５-ジブロモ-４-ヒドロキシ-ベンゾイル）-ピペラジン-１-イル］-６，６-ビス-（４-フルオロ-フェニル）-ヘキサン-１-オン；
１-［４-（３，５-ジ-第三級ブチル-４-ヒドロキシ-ベンゾイル）-ピペラジン-１-イル］-６，６-ビス-（４-フルオロ-フェニル）-ヘキサン-１-オン；
１-［４-（３，５-ジ-第三級ブチル-ベンゾイル）-ピペラジン-１-イル］-６，６-ビス-（４-フルオロ-フェニル）-ヘキサン-１-オン；
１-［６，６-ビス-（４-フルオロ-フェニル）-ヘキシル］-４-（４-第三級ブチル-ベンジル）-ピペラジン；
１-［６，６-ビス-（４-フルオロ-フェニル）-ヘキシル］-４-（９Ｈ-チオキサンテン-９-イル）-ピペラジン；
２-｛４-［６，６-ビス-（４-フルオロ-フェニル）-ヘキシル］-ピペラジン-１-イル｝-ベンゾチアゾール；
６，６-ビス-（４-フルオロ-フェニル）-１-（４-ピリミジン-２-イル-ピペラジン-１-イル）-ヘキサン-１-オン；
２-｛４-［６，６-ビス-（４-フルオロ-フェニル）-ヘキシル］-ピペラジン-１-イル｝-ピリミジン；
６，６-ビス-（４-フルオロ-フェニル）-１-［４-（９Ｈ-チオキサンテン-９-イル）-ピペラジン-１-イル］-ヘキサン-１-オン；
１-［６，６-ビス-（４-フルオロ-フェニル）-ヘキシル］-４-（３，４，５-トリメトキシ-ベンジル）-ピペラジン-２-カルボン酸エチルエステル；
６，６-ビス-（４-フルオロ-フェニル）-１-｛４-［２-（３，４，５-トリメトキシ-ベンジルアミノ）-エチル］-ピペラジン-１-イル｝-ヘキサン-１-オン；
９，９-ビス-（４-フルオロ-フェニル）-１-［４-（３，４，５-トリメトキシ-ベンジル）-ピペラジン-１-イル］-ノナン-１-オン；
（２-｛４-［６，６-ビス-（４-フルオロ-フェニル）-ヘキシル］-ピペラジン-１-イル｝-エチル）-フェニル-アミン；
１-［９，９-ビス-（４-フルオロ-フェニル）-ノニル］-４-（３，４，５-トリメトキシ-ベンジル）-ピペラジン；
（４-｛４-［ビス-（４-フルオロ-フェニル）-メトキシ］-ブチル｝-ピペラジン-１-イル）-（３，４，５-トリメトキシ-フェニル）-メタノン；
６，６-ビス-（４-フルオロ-フェニル）-１-［４-（４-トリフルオロメトキシ-ベンゾイル）-ピペラジン-１-イル］-ヘキサン-２-オン；
１-［４-（４-ブロモ-ベンゾイル）-ピペラジン-１-イル］-６，６-ビス-（４-フルオロ-フェニル）-ヘキサン-１-オン；
６，６-ビス-（４-フルオロ-フェニル）-５-ヒドロキシ-１-［４-（３，４，５-トリメトキシ-ベンゾイル）-ピペラジン-１-イル］-ヘキサン-１-オン；
１-｛４-［ビス-（４-フルオロ-フェニル）-メトキシ］-ブチル｝-４-（３，４，５-トリメトキシ-ベンジル）-ピペラジン；
６，６-ビス-（４-フルオロ-フェニル）-６-ヒドロキシ-１-［４-（３，４，５-トリメトキシ-ベンゾイル）-ピペラジン-１-イル］-ヘキサン-１-オン；
４-［６，６-ビス-（４-フルオロ-フェニル）-ヘキシル］-１-（３，４，５-トリメトキシ-ベンジル）-ピペラジン-２-カルボン酸；
４-［６，６-ビス-（４-フルオロ-フェニル）-ヘキサノイル］-１-（３，４，５-トリメトキシ-ベンジル）-ピペラジン-２-オン；
１-［６，６-ビス-（４-フルオロ-フェニル）-ヘキサノイル］-４-（３，５-ジ-第三級ブチル-４-メトキシ-ベンゾイル）-ピペラジン-２-オン；
１-［６，６-ビス-（４-フルオロ-フェニル）-ヘキシル］-４-（３，４，５-トリメトキシ-ベンゾイル）-ピペラジン-２-オン；
４-［６，６-ビス-（４-フルオロ-フェニル）-ヘキシル］-１-（３，４，５-トリメトキシ-ベンジル）-ピペラジン-２-オン；
４-［６，６-ビス-（４-フルオロ-フェニル）-ヘキサノイル］-１-（３，５-ジ-第三級ブチル-４-メトキシ-ベンジル）-ピペラジン-２-オン；
４-［６，６-ビス-（４-フルオロ-フェニル）-ヘキサノイル］-１-［２-（４-フルオロ-フェノキシ）-エチル］-ピペラジン-２-オン；
１-［６，６-ビス-（４-フルオロ-フェニル）-ヘキシル］-４-（３，５-ジ-第三級ブチル-４-メトキシ-ベンゾイル）-ピペラジン-２-オン；
４-［６，６-ビス-（４-フルオロ-フェニル）-ヘキサノイル］-１-（３，５-ジ-第三級ブチル-４-メトキシ-ベンゾイル）-ピペラジン-２-オン；
１-［６，６-ビス-（４-フルオロ-フェニル）-ヘキシル］-４-（３，５-ジ-第三級ブチル-４-メトキシ-ベンジル）-ピペラジン-２-オン；
１-［６，６-ビス-（４-フルオロ-フェニル）-ヘキサノイル］-４-（３，５-ジ-第三級ブチル-４-ヒドロキシ-ベンゾイル）-ピペラジン-２-オン；
６，６-ビス-（４-フルオロ-フェニル）-１-［４-（３，４，５-トリメトキシ-ベンゾイル）-ピペラジン-１-イル］-ヘキサ-５-エン-１-オン；
１-｛４-［２-（３，４-ジメトキシ-フェノキシ）-エチル］-ピペラジン-１-イル｝-６，６-ビス-（４-フルオロ-フェニル）-ヘキサン-１-オン；
１-［６，６-ビス-（４-フルオロ-フェニル）-ヘキシル］-４-［２-（３，４-ジメトキシ-フェノキシ）-エチル］-ピペラジン；
１-［６，６-ビス-（４-フルオロ-フェニル-）-ヘキシル］-４-（３，４，５-トリメトキシ-ベンジル）-ピペラジン-２-カルボン酸；
４-［６，６-ビス-（４-フルオロ-フェニル）-ヘキシル］-１-（３，４，５-トリメトキシ-ベンジル）-ピペラジン-２-カルボン酸エチルエステル；
１-［６，６-ビス-（４-フルオロ-フェニル）-ヘキシル］-４-（３，-４-ジメトキシ-ベンジル）-ピペラジン；
１-［４-（３，４-ジメトキシ-ベンゾイル）-ピペラジン-１-イル］-６，６-ビス-（４-フルオロ-フェニル）-ヘキサン-１-オン；
１-［２-（ベンゾ［１，３］ジオキソール-５-イルオキシ）-エチル］-４-［６，６-ビス-（４-フルオロ-フェニル）-ヘキシル］-ピペラジン；
１-［６，６-ビス-（４-フルオロ-フェニル）-ヘキシル］-４-［２-（３，４，５-トリメトキシ-フェノキシ）-エチル-］-ピペラジン；
１-（４-アミノ-２，３，５-トリメチル-フェノキシ）-３-｛４-［６，６-ビス-（４-フルオロ-フェニル）-ヘキシル］-ピペラジン-１-イル｝-プロパン-２-オール；
１-｛４-［３-（４-アミノ-２，３，５-トリメチル-フェノキシ）-２-ヒドロキシ-プロピル］-ピペラジン-１-イル｝-６，６-ビス-（４-フルオロ-フェニル）-ヘキサン-１-オン；
１-（４-ベンゾチアゾール-２-イル-ピペラジン-１-イル）-６，６-ビス-（４-フルオロ-フェニル-）-ヘキサン-１-オン；
１-［６，６-ビス-（４-フルオロ-フェニル）-ヘキシル］-４-（３，５-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル）-ピペラジン；
１-［４-（３，５-ビス-トリフルオロメチル-ベンゾイル）-ピペラジン-１-イル］-６，６-ビス-（４-フルオロ-フェニル）-ヘキサン-１-オン；
１-［４-（４-第三級ブチルベンゾイル）-ピペラジン-１-イル］-６，６-ビス-（４-フルオロ-フェニル）-ヘキサン-１-オン；
１-［６，６-ビス-（４-フルオロ-フェニル）-ヘキシル］-４-（４-ブロモ-ベンジル）-ピペラジン；
２-（２-｛４-［６，６-ビス-（４-フルオロ-フェニル）-ヘキシル］-ピペラジン-１-イル｝-エチルサルファニル）-ベンゾチアゾール；
６，６-ビス-（４-フルオロ-フェニル）-１-［４-（４-ヒドロキシ-３，５-ジメトキシ-ベンゾイル）-ピペラジン-１-イル］-ヘキサン-１-オン；
４-｛４-［６，６-ビス-（４-フルオロ-フェニル）-ヘキシル］-ピペラジン-１-イルメチル｝-２，６-ジブロモ-フェノール；
１-［６，６-ビス-（４-フルオロ-フェニル）-ヘキシル］-４-（４-トリフルオロメトキシ-ベンジル）-ピペラジン；
（２-｛４-［６，６-ビス-（４-フルオロ-フェニル）-ヘキシル］-ピペラジン-１-イル｝-エチル）-（３，４，５-トリメトキシ-ベンジル）-アミン；
１-｛４-［２-（４-フルオロ-フェノキシ）-エチル］-ピペラジン-１-イル｝-６，６-ビス-（４-フルオロ-フェニル）-ヘキサン-１-オン；
６，６-ビス-（４-フルオロ-フェニル）-１-［４-（２-フェニルアミノ-エチル）-ピペラジン-１-イル］-ヘキサン-１-オン；
１-［６，６-ビス-（４-フルオロ-フェニル）-ヘキシル］-４-［２-（２，４-ジフルオロ-フェノキシ）-エチル］-ピペラジン；
Ｎ-（２-｛４-［６，６-ビス-（４-フルオロ-フェニル）-ヘキシル］-ピペラジン-１-イル｝-２-オキソ-エチル）-ベンズアミド；
Ｎ-（２-｛４-［６，６-ビス-（４-フルオロ-フェニル-）-ヘキシル］-ピペラジン-１-イル｝-２-オキソ-エチル）-４-クロロ-ベンズアミド；
Ｎ-（２-｛４-［６，６-ビス-（４-フルオロ-フェニル）-ヘキシル］-ピペラジン-１-イル｝-２-オキソ-エチル）-４-メチル-ベンズアミド；
Ｎ-（２-｛４-［６，６-ビス-（４-フルオロ-フェニル）-ヘキシル］-ピペラジン-１-イル-｝-２-オキソ-エチル）-４-イソプロピル-ベンズアミド；
Ｎ-（２-｛４-［６，６-ビス-（４-フルオロ-フェニル）-ヘキシル］-ピペラジン-１-イル｝-２-オキソ-エチル）-４-第三級ブチル-ベンズアミド；
Ｎ-（２-｛４-［６，６-ビス-（４-フルオロ-フェニル）-ヘキシル］-ピペラジン-１-イル｝-２-オキソ-エチル）-４-フルオロ-ベンズアミド；
Ｎ-（２-｛４-［６，６-ビス-（４-フルオロ-フェニル）-ヘキサノイル］-ピペラジン-１-イル｝-２-オキソ-エチル）-ベンズアミド；
Ｎ-（２-｛４-［６，６-ビス-（４-フルオロ-フェニル）-ヘキサノイル］-- ピペラジン-１-イル｝-２-オキソ-エチル）-４-クロロ-ベンズアミド；
Ｎ-（２-｛４-［６，６-ビス-（４-フルオロ-フェニル）-ヘキサノイル］-ピペラジン-１-イル｝-２-オキソ-エチル）-４-メチル-ベンズアミド；
Ｎ-（２-｛４-［６，６-ビス-（４-フルオロ-フェニル）-ヘキサノイル］-ピペラジン-１-イル｝-２-オキソ-エチル）-４-イソプロピル-ベンズアミド；
Ｎ-（２-｛４-［６，６-ビス-（４-フルオロ-フェニル）-ヘキサノイル］-ピペラジン-１-イル｝-２-オキソ-エチル）-４-第三級ブチル-ベンズアミド；
Ｎ-（２-｛４-［６，６-ビス-（４-フルオロ-フェニル）-ヘキサノイル］-ピペラジン-１-イル｝-２-オキソ-エチル）-４-フルオロ-ベンズアミド；
１-［４-（２-ベンジルアミノ-エチル）-ピペラジン-１-イル］-６，６-ビス-（４-フルオロ-フェニル）-ヘキサン-１-オン；
１-｛４-［２-（４-クロロ-ベンジルアミノ）-エチル］-ピペラジン-１-イル｝-６，６-ビス-（４-フルオロ-フェニル）-ヘキサン-１-オン；
６，６-ビス-（４-フルオロ-フェニル）-１-｛４-［２-（４-メチル-ベンジルアミノ）-エチル］-ピペラジン-１-イル｝-ヘキサン-１-オン；
６，６-ビス-（４-フルオロ-フェニル）-１-｛４-［２-（４-イソプロピル-ベンジルアミノ）-エチル］-ピペラジン-１-イル｝-ヘキサン-１-オン；
１-｛４-［２-（４-第三級ブチル-ベンジルアミノ）-エチル］-ピペラジン-１-イル｝-６，６-ビス-（４-フルオロ-フェニル）-ヘキサン-１-オン；
１-｛４-［２-（４-フルオロ-ベンジルアミノ）-エチル］-ピペラジン-１-イル｝-６，６-ビス-（４-フルオロ-フェニル）-ヘキサン-１-オン；
６，６-ビス-（４-フルオロ-フェニル）-１-［４-（１-ヒドロキシ-ピリジン-４-カルボニル）-ピペラジン-１-イル］-ヘキサン-１-オン；
４-｛４-［６，６-ビス-（４-フルオロ-フェニル）-ヘキシル］-ピペラジン-１-イルメチル｝-２，６-ジメトキシ-フェノール；
９，９-ジフェニル-１-［４-（３，４，５-トリメトキシ-ベンジル）-ピペラジン-１-イル］-ノナン-１-オン；
１-［４-（３，５-ジ-第三級ブチル-４-メトキシ-ベンゾイル）-２-メチル-ピペラジン-１-イル］-６，６-ビス-（４-フルオロ-フェニル）-ヘキサン-１-オン；
１-［４-（３，５-ジ-第三級ブチル-４-メトキシ-ベンゾイル）-３-メチル-ピペラジン-１-イル］-６，６-ビス-（４-フルオロ-フェニル）-ヘキサン-１-オン；
１-［４-（３，５-ジ-第三級ブチル-ベンゾイル）-２-メチル-ピペラジン-１-イル］-６，６-ビス-（４-フルオロ-フェニル）-ヘキサン-１-オン；又は
１−［４−（４−第三級ブチル−ベンゾイル）−２−メチル−ピペラジン−１−イル］−６，６−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−ヘキサン−１−オン
である請求項１の化合物。
【請求項１７】
カルシウムチャンネルの活性によって特徴付けられる症状を治療するための医薬組成物であって、当該組成物が、医薬的に許容可能な賦形剤との混合物で、請求項１〜１６の何れかの少なくとも１つの化合物の単位投薬量を含むことを特徴とする医薬組成物。
【請求項１８】
患者におけるカルシウムチャンネルの活性に関連した症状を治療するための方法であって、当該方法がそのような治療を必要とする患者に、請求項１〜１６の何れか少なくとも１つの化合物、又はそれらの医薬組成物を投与することを特徴とする方法。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下のような式（１）で表される化合物：
ここで、Ａｒはフェニル、複素環式芳香族である６員環若しくは５員環、又は、融合芳香族若しくは複素環式芳香族系あって、それぞれが、１又は２以上の非干渉性置換基で任意に置換されていてもよく；
Ｘ１は、１員〜５員を含むリンカーであり；
ｎは０又は１であり；
Ｒ１からＲ３のそれぞれは、独立に非干渉性非水素置換基を表し；
それぞれのｌは、独立に０〜５であり；
ｍは０〜４であり；
Ｘ２は少なくとも５員からなる鎖を含むリンカーであり；
Ａは、Ｈ、ＯＲ、ＳＲ、ＮＲ２、又はハロ、このときＲはＨ又は低級アルキル（１−６Ｃ）であり；
ここで、Ａ及びＢで表されるフェニル基は、１又は２以上のＣＲ２成分により繋がっていてもよく、ここで、それぞれのＲはＨ、又は低級アルキル（１−６Ｃ）であり、前記１又は２以上のＣＲ２はＮＲ、Ｏ又はＳで置換されていてもよく；
但し
（ａ）Ａｒは５員環若しくは６員環ヘテロアリール置換基、又は置換されていてもよい融合芳香族、若しくは複素環式芳香族置換基であり；及び／又は
（ｂ）ｎは０であり、及びＡｒは非置換フェニルではなく；及び／又は
（ｃ）ｍは１〜４、ここで、ｍが１のときＲ１は＝Ｏ、カルボン酸、又はカルボン酸エステルであり；及び／又は
（ｄ）Ｘ２は＝Ｏ、ＯＲ、ＳＲ、ＮＲ２、及び／又はハロに置換されるアルキレンであり、及び少なくとも１つのｌ及び／又はｍは０より大きく；及び／又は
（ｅ）Ｘ２は少なくとも６員からなる１つの鎖であり；及び／又は
（ｆ）Ｘ２はＮ、Ｓ、Ｏから選ばれる少なくとも１つのへテロ原子を前記鎖に含み；及び／又は
（ｇ）Ａは、ＯＲ、ＳＲ、ＮＲ２、又はハロ、このときＲはＨ又は低級（１−６Ｃ）アルキル基であり；及び／又は
（ｈ）Ａｒは少なくとも１つのｔ−ブチル成分、若しくは少なくとも１つの置換アルコキシ基で置換され；及び／又は
（ｉ）Ｘ１は、Ｏ、Ｎ、及びＳから選ばれるＣ＝Ｏに隣接しない少なくとも１つのへテロ原子を含み；
（ｊ）Ｘ２はＯＲ、ＳＲ、ＮＲ２、及び／又はハロにより置換されるアルキレンであり；
ここで、非干渉性置換基は式（１）の化合物にＴ型又はＮ型カルシウムチャンネル活性と拮抗する能力を維持させる置換基である。
【請求項２】
（ａ）Ａｒが５員環若しくは６員環ヘテロアリール置換基、又は任意に置換された融合芳香族若しくは複素環式芳香族置換基であり、及び
（ｂ）ｎが０である
請求項１の化合物。
【請求項３】
（ｃ）ｍが１〜４、及び
（ｄ）Ｘ２が＝Ｏ、ＯＲ、ＳＲ、ＮＲ２、及び／又はハロにより置換されるアルキレンである
請求項１の化合物。
【請求項４】
（ｅ）Ｘ２が少なくとも６員からなる鎖、及び
（ｆ）Ｘ２がＮ、Ｓ、Ｏから選ばれる少なくとも１つのへテロ原子を含む
請求項１の化合物。
【請求項５】
（ｇ）Ａは、ＯＲ、ＳＲ、ＮＲ２、又はハロ、このときＲはＨ又は低級（１−６Ｃ）アルキル基、及び
（ｈ）Ａｒは少なくとも１つのｔ−ブチル成分、若しくは少なくとも１つの置換アルコキシで置換される
請求項１の化合物。
【請求項６】
（ｉ）Ｘ１がＯ、Ｎ、及びＳから選ばれる少なくとも１つのへテロ原子を含み、及び
（ｊ）Ｘ２がＯＲ、ＳＲ、ＮＲ２、及び／又はハロにより置換されるアルキレンである
請求項１の化合物。
【請求項７】
（ａ）Ａｒが５員環若しくは６員環ヘテロアリール置換基、又は置換されていてもよい融合芳香族、若しくは複素環式芳香族置換基であり、及び
（ｂ）ｎが０であり、及び
（ｃ）ｍが１〜４である
請求項１の化合物。
【請求項８】
（ｄ）Ｘ２が＝Ｏ、ＯＲ、ＳＲ、ＮＲ２、及び／又はハロにより置換されるアルキレンであり、及び
（ｅ）Ｘ２が少なくとも６員からなる鎖であり、及び
（ｆ）Ｘ２がＮ、Ｓ、Ｏから選ばれる少なくとも１つのへテロ原子を含む
請求項１の化合物。
【請求項９】
（ｇ）ＡがＯＲ、ＳＲ、ＮＲ２、又はハロ、このときＲはＨ又は低級（１−６Ｃ）アルキル基であり、及び
（ｈ）Ａｒが少なくとも１つのｔ−ブチル成分、又は少なくとも１つの置換アルコキシで置換され、及び
（ｉ）Ｘ１がＯ、Ｎ、及びＳから選ばれる少なくとも１つのへテロ原子を含む
請求項１の化合物。
【請求項１０】
（ａ）Ａｒは５員環若しくは６員環ヘテロアリール置換基、又は置換されていてもよい融合芳香族、若しくは複素環式芳香族置換基であり；及び
（ｂ）ｎは０であり；及び
（ｃ）ｍは１〜４であり；及び
（ｄ）Ｘ２は＝Ｏ、ＯＲ、ＳＲ、ＮＲ２、及び／又はハロに置換されるアルキレン基であり；及び
（ｅ）Ｘ２は少なくとも６員からなる鎖であり；及び
（ｆ）Ｘ２はＮ、Ｓ、Ｏから選ばれる少なくとも１つのへテロ原子を含み；及び
（ｇ）Ａは、ＯＲ、ＳＲ、ＮＲ２、又はハロ、このときＲはＨ又は低級（１−６Ｃ）アルキル基であり；及び／又は
（ｈ）Ａｒは少なくとも１つのｔ−ブチル成分、若しくは少なくとも１つの置換アルコキシ基で置換され；及び
（ｉ）Ｘ１は、Ｏ、Ｎ、及びＳから選ばれる少なくとも１つのへテロ原子を含む
請求項１の化合物。
【請求項１１】
以下のような式（２）で表される請求項１の化合物：
ここで、Ａｒ、Ｒ１〜Ｒ３、ｌ、ｍ、Ｘ２、Ａは上で述べた通りであり、ｈｅｔはＯ、Ｓ、及びＮから選ばれるヘテロ原子であり、並びにＸ１’は１員鎖を欠いたＸ１である。
【請求項１２】
以下のような式（３）で表される請求項１の化合物：
ここで、Ａｒ、Ｘ１、Ｒ１−Ｒ３、ｌ、ｍ、ｎ、Ａ、及びＡｒは上で述べた通りであり、Ｘ２'は１員鎖を欠いたＸ２である。
【請求項１３】
以下のような式（４）で表される請求項１の化合物：
ここで、Ｒ４は＝Ｏ、又はカルボン酸基、又はそのエステル若しくはアミド、並びにＡｒ、Ｒ２〜Ｒ３、Ｘ１、ｌ、ｎ、Ｘ２、及びＡは上で述べた通りである。
【請求項１４】
Ａｒが置換されており、及びそれぞれの非干渉性置換基は独立に、アルキル（１−１０Ｃ）、アルケニル（２−１０Ｃ）、アルキニル（２−１０Ｃ）、アリール（６−１０Ｃ）、アリールアルキル（７−１６Ｃ）、又はアリールアルケニル（７−１６Ｃ）であり、それぞれは更に任意に１〜４個のヘテロ原子（Ｎ、Ｏ、又はＳ）を含み、さらにそれらそれぞれが更に任意に置換されるか、又はそれぞれの非干渉性置換基は独立に、＝Ｏ、ハロ、ＣＦ３、ＯＣＦ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、又はＳＨであり、このとき、Ｓは酸化されていてもよい請求項１の化合物。
【請求項１５】
Ａ及びＢで表される前記フェニル基が１又は２以上のＣＲ２成分を介して繋がり、ここで夫々のＲは、Ｈ、又は低級アルキル基（１−６Ｃ）であり、前記１又は２以上のＣＲ２は、ＮＲ、Ｏ、又はＳで置換されていてもよい請求項１の化合物。
【請求項１６】
Ｘ２がピペラジン環に隣接した＝Ｏによって置換され、又はｎが１でありＸ１がピペラジン環の次の位置にある＝Ｏによって置換される請求項１〜１５の何れかの化合物。
【請求項１７】
それぞれのＲ２とＲ３が独立に、アルコキシ、ハロ、若しくはアルキルであり、又はｍが１であり、Ｒ１が＝Ｏ、カルボン酸基、又はそのエステルである請求項１〜１５の何れかの化合物。
【請求項１８】
Ａｒが任意的に置換されたフェニル、ピリミジル、ピリジル、ベンゾチアゾール、ベンズイミダゾール、又はインドールからなる環系である請求項１〜１５の何れかの化合物。
【請求項１９】
前記環系が非置換、又は１若しくは２以上の第三級ブチル、メトキシ、置換アルコキシ、ヒドロキシ、及び／又は、ハロに置換されている請求項１８の化合物。
【請求項２０】
前記置換アルコキシがアミノ基で置換されている請求項１３の化合物。
【請求項２１】
６、６−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−１−［４−（２−フェニルスルファニル−エチル）−ピペラジン−１−イル］−ヘキサン−１−オン；
１-［６，６-ビス-（４-フルオロ-フェニル）-ヘキシル］-４-［２-（４-フルオロ-フェノキシ）-エチル］-ピペラジン；
１-｛４-［２-（ベンゾ［１，３］ジオキソール-５-イルオキシ）-エチル］-ピペラジン-１-イル｝-６，６-ビス-（４-フルオロ-フェニル）-ヘキサン-１-オン；
１-［６，６-ビス-（４-フルオロ-フェニル）-ヘキシル］-４-（２-フェニルスルファニル-エチル）-ピペラジン；
１-［６，６-ビス-（４-フルオロ-フェニル）-ヘキシル］-４-［２-（４-メトキシ-フェノキシ）-エチル］-ピペラジン；
１-｛４-［２-（２，４-ジフルオロ-フェノキシ）-エチル］-ピペラジン-１-イル｝-６，６-ビス-（４-フルオロ-フェニル）-ヘキサン-１-オン；
６，６-ビス-（４-フルオロ-フェニル）-１-［４-（２-フェノキシ-エチル）-ピペラジン-１-イル］-ヘキサン-１-オン；
１-｛４-［２-（２，４-ジクロロ-フェノキシ）-エチル］-ピペラジン-１-イル｝-６，６-ビス-（４-フルオロ-フェニル）-ヘキサン-１-オン；
６，６-ビス-（４-フルオロ-フェニル）-１-｛４-［２-（４-メトキシ-フェノキシ）-エチル］-ピペラジン-１-イル｝-ヘキサン-１-オン；
１-［６，６-ビス-（４-フルオロ-フェニル）-ヘキシル］-４-（２-フェノキシ-エチル）-ピペラジン；
６，６-ビス-（４-フルオロ-フェニル）-１-｛４-［２-（３，４，５-トリメトキシ-フェノキシ）-エチル］-ピペラジン-１-イル｝-ヘキサン-１-オン；
１-｛４-［２-（ベンゾチアゾール-２-イルサルファニル）-エチル］-ピペラジン-１-イル｝-６，６-ビス-（４-フルオロ-フェニル）-ヘキサン-１-オン；
［４-（２-｛４-［６，６-ビス-（４-フルオロ-フェニル）-ヘキサノイル］-ピペラジン-１-イル｝-エトキシ）-２，３，６-トリメチル-フェニル］-カルバミン酸第三級ブチル エステル；
４-（２-｛４-［６，６-ビス-（４-フルオロ-フェニル）-ヘキシル］-ピペラジン-１-イル｝-エトキシ）-２，３，６-トリメチル-フェニルアミン；
１-［６，６-ビス-（４-フルオロ-フェニル）-ヘキシル］-４-［２-（２，４-ジクロロ-フェノキシ）-エチル］-ピペラジン；
［２-（４-｛４-［６，６-ビス-（４-フルオロ-フェニル）-ヘキシル］-ピペラジン-１-イルメチル｝-２，６-ジ-第三級ブチル-フェノキシ）-エチル］-ジメチル-アミン；
４-｛４-［６，６-ビス-（４-フルオロ-フェニル）-ヘキシル］-ピペラジン-１-イルメチル｝-２，６-ジ-第三級ブチル-フェノール；
１-［４-（３，５-ジ-第三級ブチル-４-メトキシ-ベンゾイル）-ピペラジン-１-イル］-６，６-ビス-（４-フルオロ-フェニル）-ヘキサン-１-オン；
１-［４-（３，５-ジ-第三級ブチル-４-メトキシ-ベンジル）-ピペラジン-１-イル］-６，６-ビス-（４-フルオロ-フェニル）-ヘキサン-１-オン；
１-［６，６-ビス-（４-フルオロ-フェニル）-ヘキシル］-４-（３，５-ジ-第三級ブチル-４-メトキシ-ベンジル）-ピペラジン；
｛４-［６，６-ビス-（４-フルオロ-フェニル）-ヘキシル］-ピペラジン-１-イル｝-（３，５-ジ-第三級ブチル-４-メトキシ-フェニル）-メタノン；
１-｛４-［３，５-ジ-第三級ブチル-４-（２-ジメチルアミノ-エトキシ）-ベンゾイル］-ピペラジン-１-イル｝-６，６-ビス-（４-フルオロ-フェニル）-ヘキサン-１-オン；
１-ベンゾ［１，３］ジオキソール-５-イルメチル-４-［６，６-ビス-（４-フルオロ-フェニル）-ヘキシル］-ピペラジン；
１-［６，６-ビス-（４-フルオロ-フェニル）-ヘキシル］-４-（３，５-ジ-第三級ブチル-ベンジル）-ピペラジン；
｛４-［６，６-ビス-（４-フルオロ-フェニル）-ヘキシル］-ピペラジン-１-イル｝-（３，５-ジ-第三級ブチル-４-ヒドロキシ-フェニル）-メタノン；
１-［４-（３，５-ジ-第三級ブチル-４-ヒドロキシ-ベンジル）-ピペラジン-１-イル］-６，６-ビス-（４-フルオロ-フェニル）-ヘキサン-１-オン；
１-［４-（３，５-ジブロモ-４-ヒドロキシ-ベンゾイル）-ピペラジン-１-イル］-６，６-ビス-（４-フルオロ-フェニル）-ヘキサン-１-オン；
１-［４-（３，５-ジ-第三級ブチル-４-ヒドロキシ-ベンゾイル）-ピペラジン-１-イル］-６，６-ビス-（４-フルオロ-フェニル）-ヘキサン-１-オン；
１-［４-（３，５-ジ-第三級ブチル-ベンゾイル）-ピペラジン-１-イル］-６，６-ビス-（４-フルオロ-フェニル）-ヘキサン-１-オン；
１-［６，６-ビス-（４-フルオロ-フェニル）-ヘキシル］-４-（４-第三級ブチル-ベンジル）-ピペラジン；
１-［６，６-ビス-（４-フルオロ-フェニル）-ヘキシル］-４-（９Ｈ-チオキサンテン-９-イル）-ピペラジン；
２-｛４-［６，６-ビス-（４-フルオロ-フェニル）-ヘキシル］-ピペラジン-１-イル｝-ベンゾチアゾール；
６，６-ビス-（４-フルオロ-フェニル）-１-（４-ピリミジン-２-イル-ピペラジン-１-イル）-ヘキサン-１-オン；
２-｛４-［６，６-ビス-（４-フルオロ-フェニル）-ヘキシル］-ピペラジン-１-イル｝-ピリミジン；
６，６-ビス-（４-フルオロ-フェニル）-１-［４-（９Ｈ-チオキサンテン-９-イル）-ピペラジン-１-イル］-ヘキサン-１-オン；
１-［６，６-ビス-（４-フルオロ-フェニル）-ヘキシル］-４-（３，４，５-トリメトキシ-ベンジル）-ピペラジン-２-カルボン酸 エチル エステル；
６，６-ビス-（４-フルオロ-フェニル）-１-｛４-［２-（３，４，５-トリメトキシ-ベンジルアミノ）-エチル］-ピペラジン-１-イル｝-ヘキサン-１-オン；
９，９-ビス-（４-フルオロ-フェニル）-１-［４-（３，４，５-トリメトキシ-ベンジル）-ピペラジン-１-イル］-ノナン-１-オン；
（２-｛４-［６，６-ビス-（４-フルオロ-フェニル）-ヘキシル］-ピペラジン-１-イル｝-エチル）-フェニル-アミン；
１-［９，９-ビス-（４-フルオロ-フェニル）-ノニル］-４-（３，４，５-トリメトキシ-ベンジル）-ピペラジン；
（４-｛４-［ビス-（４-フルオロ-フェニル）-メトキシ］-ブチル｝-ピペラジン-１-イル）-（３，４，５-トリメトキシ-フェニル）-メタノン；
６，６-ビス-（４-フルオロ-フェニル）-１-［４-（４-トリフルオロメトキシ-ベンゾイル）-ピペラジン-１-イル］-ヘキサン-２-オン；
１-［４-（４-ブロモ-ベンゾイル）-ピペラジン-１-イル］-６，６-ビス-（４-フルオロ-フェニル）-ヘキサン-１-オン；
６，６-ビス-（４-フルオロ-フェニル）-５-ヒドロキシ-１-［４-（３，４，５-トリメトキシ-ベンゾイル）-ピペラジン-１-イル］-ヘキサン-１-オン；
１-｛４-［ビス-（４-フルオロ-フェニル）-メトキシ］-ブチル｝-４-（３，４，５-トリメトキシ-ベンジル）-ピペラジン；
６，６-ビス-（４-フルオロ-フェニル）-６-ヒドロキシ-１-［４-（３，４，５-トリメトキシ-ベンゾイル）-ピペラジン-１-イル］-ヘキサン-１-オン；
４-［６，６-ビス-（４-フルオロ-フェニル）-ヘキシル］-１-（３，４，５-トリメトキシ-ベンジル）-ピペラジン-２-カルボン酸；
４-［６，６-ビス-（４-フルオロ-フェニル）-ヘキサノイル］-１-（３，４，５-トリメトキシ-ベンジル）-ピペラジン-２-オン；
１-［６，６-ビス-（４-フルオロ-フェニル）-ヘキサノイル］-４-（３，５-ジ-第三級ブチル-４-メトキシ-ベンゾイル）-ピペラジン-２-オン；
１-［６，６-ビス-（４-フルオロ-フェニル）-ヘキシル］-４-（３，４，５-トリメトキシ-ベンゾイル）-ピペラジン-２-オン；
４-［６，６-ビス-（４-フルオロ-フェニル）-ヘキシル］-１-（３，４，５-トリメトキシ-ベンジル）-ピペラジン-２-オン；
４-［６，６-ビス-（４-フルオロ-フェニル）-ヘキサノイル］-１-（３，５-ジ-第三級ブチル-４-メトキシ-ベンジル）-ピペラジン-２-オン；
４-［６，６-ビス-（４-フルオロ-フェニル）-ヘキサノイル］-１-［２-（４-フルオロ-フェノキシ）-エチル］-ピペラジン-２-オン；
１-［６，６-ビス-（４-フルオロ-フェニル）-ヘキシル］-４-（３，５-ジ-第三級ブチル-４-メトキシ-ベンゾイル）-ピペラジン-２-オン；
４-［６，６-ビス-（４-フルオロ-フェニル）-ヘキサノイル］-１-（３，５-ジ-第三級ブチル-４-メトキシ-ベンゾイル）-ピペラジン-２-オン；
１-［６，６-ビス-（４-フルオロ-フェニル）-ヘキシル］-４-（３，５-ジ-第三級ブチル-４-メトキシ-ベンジル）-ピペラジン-２-オン；
１-［６，６-ビス-（４-フルオロ-フェニル）-ヘキサノイル］-４-（３，５-ジ-第三級ブチル-４-ヒドロキシ-ベンゾイル）-ピペラジン-２-オン；
６，６-ビス-（４-フルオロ-フェニル）-１-［４-（３，４，５-トリメトキシ-ベンゾイル）-ピペラジン-１-イル］-ヘキサ-５-エン-１-オン；
１-｛４-［２-（３，４-ジメトキシ-フェノキシ）-エチル］-ピペラジン-１-イル｝-６，６-ビス-（４-フルオロ-フェニル）-ヘキサン-１-オン；
１-［６，６-ビス-（４-フルオロ-フェニル）-ヘキシル］-４-［２-（３，４-ジメトキシ-フェノキシ）-エチル］-ピペラジン；
１-［６，６-ビス-（４-フルオロ-フェニル-）-ヘキシル］-４-（３，４，５-トリメトキシ-ベンジル）-ピペラジン-２-カルボン酸；
４-［６，６-ビス-（４-フルオロ-フェニル）-ヘキシル］-１-（３，４，５-トリメトキシ-ベンジル）-ピペラジン-２-カルボン酸エチルエステル；
１-［６，６-ビス-（４-フルオロ-フェニル）-ヘキシル］-４-（３，- ４-ジメトキシ-ベンジル）-ピペラジン；
１-［４-（３，４-ジメトキシ-ベンゾイル）-ピペラジン-１-イル］-６，６-ビス-（４-フルオロ-フェニル）-ヘキサン-１-オン；
１-［２-（ベンゾ［１，３］ジオキソール-５-イルオキシ）-- エチル］-４-［６，６-ビス-（４-フルオロ-フェニル）-ヘキシル］-ピペラジン；
１-［６，６-ビス-（４-フルオロ-フェニル）-ヘキシル］-４-［２-（３，４，５-トリメトキシ-フェノキシ）-エチル-］-ピペラジン；
１-（４-アミノ-２，３，５-トリメチル-フェノキシ）-３-｛４-［６，６-ビス-（４-フルオロ-フェニル）-ヘキシル］-ピペラジン-１-イル｝-プロパン-２-オール；
１-｛４-［３-（４-アミノ-２，３，５-トリメチル-フェノキシ）-２-ヒドロキシ-プロピル］-ピペラジン-１-イル｝-６，６-ビス-（４-フルオロ-フェニル）-ヘキサン-１-オン；
１-（４-ベンゾチアゾール-２-イル-ピペラジン-１-イル）-６，６-ビス-（４-フルオロ-フェニル-）-ヘキサン-１-オン；
１-［６，６-ビス-（４-フルオロ-フェニル）-ヘキシル］-４-（３，５-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル）-ピペラジン；
１-［４-（３，５-ビス-トリフルオロメチル-ベンゾイル）-ピペラジン-１-イル］-６，６-ビス-（４-フルオロ-フェニル）-ヘキサン-１-オン；
１-［４-（４-第三級ブチルベンゾイル）-ピペラジン-１-イル］-６，６-ビス-（４-フルオロ-フェニル）-ヘキサン-１-オン；
１-［６，６-ビス-（４-フルオロ-フェニル）-ヘキシル］-４-（４-ブロモ-ベンジル）-ピペラジン；
２-（２-｛４-［６，６-ビス-（４-フルオロ-フェニル）-ヘキシル］-ピペラジン-１-イル｝-エチルサルファニル）-ベンゾチアゾール；
６，６-ビス-（４-フルオロ-フェニル）-１-［４-（４-ヒドロキシ-３，５-ジメトキシ-ベンゾイル）-ピペラジン-１-イル］-ヘキサン-１-オン；
４-｛４-［６，６-ビス-（４-フルオロ-フェニル）-ヘキシル］-ピペラジン-１-イルメチル｝-２，６-ジブロモ-フェノール；
１-［６，６-ビス-（４-フルオロ-フェニル）-ヘキシル］-４-（４-トリフルオロメトキシ-ベンジル）-ピペラジン；
（２-｛４-［６，６-ビス-（４-フルオロ-フェニル）-ヘキシル］-ピペラジン-１-イル｝-エチル）-（３，４，５-トリメトキシ-ベンジル）-アミン；
１-｛４-［２-（４-フルオロ-フェノキシ）-エチル］-ピペラジン-１-イル｝-６，６-ビス-（４-フルオロ-フェニル）-ヘキサン-１-オン；
６，６-ビス-（４-フルオロ-フェニル）-１-［４-（２-フェニルアミノ-エチル）-ピペラジン-１-イル］-ヘキサン-１-オン；
１-［６，６-ビス-（４-フルオロ-フェニル）-ヘキシル］-４-［２-（２，４-ジフルオロ-フェノキシ）-エチル］-ピペラジン；
Ｎ-（２-｛４-［６，６-ビス-（４-フルオロ-フェニル）-ヘキシル］-ピペラジン-１-イル｝-２-オキソ-エチル）-ベンズアミド；
Ｎ-（２-｛４-［６，６-ビス-（４-フルオロ-フェニル-）-ヘキシル］-ピペラジン-１-イル｝-２-オキソ-エチル）-４-クロロ-ベンズアミド；
Ｎ-（２-｛４-［６，６-ビス-（４-フルオロ-フェニル）-ヘキシル］-ピペラジン-１-イル｝-２-オキソ-エチル）-４-メチル-ベンズアミド；
Ｎ-（２-｛４-［６，６-ビス-（４-フルオロ-フェニル）-ヘキシル］-ピペラジン-１-イル-｝-２-オキソ-エチル）-４-イソプロピル-ベンズアミド；
Ｎ-（２-｛４-［６，６-ビス-（４-フルオロ-フェニル）-ヘキシル］-ピペラジン-１-イル｝-２-オキソ-エチル）-４-第三級ブチル-ベンズアミド；
Ｎ-（２-｛４-［６，６-ビス-（４-フルオロ-フェニル）-ヘキシル］-ピペラジン-１-イル｝-２-オキソ-エチル）-４-フルオロ-ベンズアミド；
Ｎ-（２-｛４-［６，６-ビス-（４-フルオロ-フェニル）-ヘキサノイル］-ピペラジン-１-イル｝-２-オキソ-エチル）-ベンズアミド；
Ｎ-（２-｛４-［６，６-ビス-（４-フルオロ-フェニル）-ヘキサノイル］-ピペラジン-１-イル｝-２-オキソ-エチル）-４-クロロ-ベンズアミド；
Ｎ-（２-｛４-［６，６-ビス-（４-フルオロ-フェニル）-ヘキサノイル］-ピペラジン-１-イル｝-２-オキソ-エチル）-４-メチル-ベンズアミド；
Ｎ-（２-｛４-［６，６-ビス-（４-フルオロ-フェニル）-ヘキサノイル］-ピペラジン-１-イル｝-２-オキソ-エチル）-４-イソプロピル-ベンズアミド；
Ｎ-（２-｛４-［６，６-ビス-（４-フルオロ-フェニル）-ヘキサノイル］-ピペラジン-１-イル｝-２-オキソ-エチル）-４-第三級ブチル-ベンズアミド；
Ｎ-（２-｛４-［６，６-ビス-（４-フルオロ-フェニル）-ヘキサノイル］-ピペラジン-１-イル｝-２-オキソ-エチル）-４-フルオロ-ベンズアミド；
１-［４-（２-ベンジルアミノ-エチル）-ピペラジン-１-イル］-６，６-ビス-（４-フルオロ-フェニル）-ヘキサン-１-オン；
１-｛４-［２-（４-クロロ-ベンジルアミノ）-エチル］-ピペラジン-１-イル｝-６，６-ビス-（４-フルオロ-フェニル）-ヘキサン-１-オン；
６，６-ビス-（４-フルオロ-フェニル）-１-｛４-［２-（４-メチル-ベンジルアミノ）-エチル］-ピペラジン-１-イル｝-ヘキサン-１-オン；
６，６-ビス-（４-フルオロ-フェニル）-１-｛４-［２-（４-イソプロピル-ベンジルアミノ）-エチル］-ピペラジン-１-イル｝-ヘキサン-１-オン；
１-｛４-［２-（４-第三級ブチル-ベンジルアミノ）-エチル］-ピペラジン-１-イル｝-６，６-ビス-（４-フルオロ-フェニル）-ヘキサン-１-オン；
１-｛４-［２-（４-フルオロ-ベンジルアミノ）-エチル］-ピペラジン-１-イル｝-６，６-ビス-（４-フルオロ-フェニル）-ヘキサン-１-オン；
６，６-ビス-（４-フルオロ-フェニル）-１-［４-（１-ヒドロキシ-ピリジン-４-カルボニル）-ピペラジン-１-イル］-ヘキサン-１-オン；
４-｛４-［６，６-ビス-（４-フルオロ-フェニル）-ヘキシル］-ピペラジン-１-イルメチル｝-２，６-ジメトキシ-フェノール；
９，９-ジフェニル-１-［４-（３，４，５-トリメトキシ-ベンジル）-ピペラジン-１-イル］-ノナン-１-オン；
１-［４-（３，５-ジ-第三級ブチル-４-メトキシ-ベンゾイル）-２-メチル-ピペラジン-１-イル］-６，６-ビス-（４-フルオロ-フェニル）-ヘキサン-１-オン；
１-［４-（３，５-ジ-第三級ブチル-４-メトキシ-ベンゾイル）-３-メチル-ピペラジン-１-イル］-６，６-ビス-（４-フルオロ-フェニル）-ヘキサン-１-オン；
１-［４-（３，５-ジ-第三級ブチル-ベンゾイル）-２-メチル-ピペラジン-１-イル］-６，６-ビス-（４-フルオロ-フェニル）-ヘキサン-１-オン；
１−［４−（４−第三級ブチル−ベンゾイル）−２−メチル−ピペラジン−１−イル］−６，６−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−ヘキサン−１−オン、及びそれらの塩からなる群より選択される化合物。
【請求項２２】
カルシウムチャンネルの活性を調節することによって改善される症状を治療するための医薬組成物であって、当該組成物が、医薬的に許容可能な賦形剤との混合物で、請求項１〜１５、又は２１の何れかの少なくとも１つの化合物の単位投薬量を含むことを特徴とする医薬組成物。
【請求項２３】
被検体のカルシウムチャンネル活性を調節することによって改善される症状を治療するための医薬をそのような治療を必要とする被検体に投与することを含む方法において、前記症状を治療するための医薬を製造するための請求項１〜１５、又は２１の何れかの化合物の使用。
【請求項２４】
前記症状が神経障害である請求項２３の使用。
【請求項２５】
前記神経障害が脳卒中、不安、癇癪、頭部外傷、偏頭痛、慢性的神経障害性急性疼痛、統合失調症、鬱病、又は嗜癖である請求項２４の使用。
【請求項２６】
前記症状が慢性的神経障害性急性疼痛である請求項２５の使用。
【請求項２７】
前記症状が循環器疾患である請求項２３の使用。
【請求項２８】
前記循環器疾患が高血圧症又は心不整脈である請求項２７の使用。
【請求項２９】
前記カルシウムチャンネル活性がＴ型カルシウムチャンネル活性であり、前記症状が癌、糖尿病、不妊症又は性機能障害である請求項２３の使用。
【請求項１】
以下のような式（１）で表される化合物：
ここで、Ａｒはフェニル、複素環式芳香族である６員環若しくは５員環、又は、融合芳香族若しくは複素環式芳香族系あって、それぞれが、１又は２以上の非干渉置換基で任意に置換されていてもよく；
Ｘ１は、１員〜５員を含むリンカーであり；
ｎは０又は１であり；
Ｒ１からＲ３のそれぞれは、独立に非干渉非水素置換基を表し；
それぞれのｌは、独立に０〜５であり；
ｍは０〜４であり；
Ｘ２は少なくとも５員からなる鎖を含むリンカーであり；
Ａは、Ｈ、ＯＲ、ＳＲ、ＮＲ２、又はハロ、このときＲはＨ又は低級アルキル（１−６Ｃ）であり；
但し
（ａ）Ａｒは５員環若しくは６員環ヘテロアリール置換基、又は置換されていてもよい融合芳香族、若しくは複素環式芳香族置換基であり；及び／又は
（ｂ）ｎは０であり；及び／又は
（ｃ）ｍは１〜４であり；及び／又は
（ｄ）Ｘ２は＝Ｏ、ＯＲ、ＳＲ、ＮＲ２、及び／又はハロに置換されるアルキレン基であり；及び／又は
（ｅ）Ｘ２は少なくとも６員からなるひとつの鎖であり；及び／又は
（ｆ）Ｘ２はＮ、Ｓ、Ｏから選ばれる少なくともひとつのへテロ原子を含み；及び／又は
（ｇ）Ａは、ＯＲ、ＳＲ、ＮＲ２、又はハロ、このときＲはＨ又は低級（１−６Ｃ）アルキル基であり；及び／又は
（ｈ）Ａｒは少なくともひとつのｔ−ブチル成分、若しくは少なくともひとつの置換アルコキシ基で置換され；及び／又は
（ｉ）Ｘ１は、Ｏ、Ｎ、及びＳから選ばれる少なくとも１つのへテロ原子を含む。
【請求項２】
以下のような式（２）で表される請求項１の化合物：
ここで、Ａｒ、Ｒ１〜Ｒ３、ｌ、ｍ、Ｘ２、Ａは上で述べた通りであり、ｈｅｔはＯ、Ｓ、及びＮから選ばれるヘテロ原子であり、並びにＸ１’は１員鎖を欠いたＸ１である。
【請求項３】
以下のような式（３）で表される請求項１の化合物：
ここで、Ａｒ、Ｘ１、Ｒ１−Ｒ３、ｌ、ｍ、ｎ、Ａ、及びＡｒは上で述べた通りであり、Ｘ２'は１員鎖を欠いたＸ２である。
【請求項４】
以下のような式（４）で表される請求項１の化合物：
ここで、Ｒ４は＝Ｏ、又はカルボン酸基、又はそのエステル若しくはアミド、並びにＡｒ、Ｒ２〜Ｒ３、Ｘ１、ｌ、ｎ、Ｘ２、及びＡは上で述べた通りである。
【請求項５】
それぞれの非干渉性置換基は独立に、アルキル（１−１０Ｃ）、アルケニル（２−１０Ｃ）、アルキニル（２−１０Ｃ）、アリール（６−１０Ｃ）、アリールアルキル（７−１６Ｃ）、又はアリールアルケニル（７−１６Ｃ）であり、それぞれは更に任意に１個から４個のヘテロ原子（Ｎ、Ｏ、又はＳ）を含み、さらにそれらそれぞれが更に任意に置換されるか、又はそれぞれの非干渉性置換基は独立に、＝Ｏ、ハロ、ＣＦ３、ＯＣＦ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、又はＳＨであり、このとき、Ｓは酸化されていてもよい請求項１〜４の何れかの化合物。
【請求項６】
Ａ及びＢで表される前記フェニル基が１つの結合、又は１若しくはそれ以上のＣＲ２成分を介して繋がり、ここで夫々のＲは、Ｈ、又は低級アルキル基（１−６Ｃ）であり、前記ＣＲ２の１又はそれ以上は、ＮＲ、Ｏ、若しくはＳで置き換えられてもよい請求項１〜５の何れかの化合物。
【請求項７】
それぞれのｌが独立に０又は１である請求項１〜６の何れかの化合物。
【請求項８】
Ｘ２がピペラジン環に近接した＝Ｏによって置換される請求項１〜７の何れかの化合物。
【請求項９】
Ｘ１がピペラジン環の次の位置にある＝Ｏによって置換される請求項１〜８の何れかの化合物。
【請求項１０】
それぞれのＲ２とＲ３が独立に、アルコキシ、ハロ、又はアルキルである請求項１〜９の何れかの化合物。
【請求項１１】
ｍが１であり、Ｒ１が＝Ｏ、カルボン酸基、又はそのエステル若しくはアミドである請求項１〜１０の何れかの化合物。
【請求項１２】
Ａｒが任意的に置換されるフェニルである請求項１〜１１の何れかの化合物。
【請求項１３】
前記フェニルが非置換、又は１若しくは２以上の第三級ブチル、メトキシ、置換アルコキシ、ヒドロキシ、及び／又は、ハロに置換されている請求項１２の化合物。
【請求項１４】
前記置換アルコキシがアミノ基で置換されている請求項１３の化合物。
【請求項１５】
Ａｒが任意的に置換されたピリミジル、ピリジル、ベンゾチアゾール、ベンズイミダゾール、又はインドールである請求項１〜１１の何れかの化合物。
【請求項１６】
６、６−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−１−［４−（２−フェニルスルファニル−エチル）−ピペラジン−１−イル］−ヘキサン−１−オン；
１-［６，６-ビス-（４-フルオロ-フェニル）-ヘキシル］-４-［２-（４-フルオロ-フェノキシ）-エチル］-ピペラジン；
１-｛４-［２-（ベンゾ［１，３］ジオキソール-５-イルオキシ）-エチル］-ピペラジン-１-イル｝-６，６-ビス-（４-フルオロ-フェニル）-ヘキサン-１-オン；
１-［６，６-ビス-（４-フルオロ-フェニル）-ヘキシル］-４-（２-フェニルスルファニル-エチル）-ピペラジン；
１-［６，６-ビス-（４-フルオロ-フェニル）-ヘキシル］-４-［２-（４-メトキシ-フェノキシ）-エチル］-ピペラジン；
１-｛４-［２-（２，４-ジフルオロ-フェノキシ）-エチル］-ピペラジン-１-イル｝-６，６-ビス-（４-フルオロ-フェニル）-ヘキサン-１-オン；
６，６-ビス-（４-フルオロ-フェニル）-１-［４-（２-フェノキシ-エチル）-ピペラジン-１-イル］-ヘキサン-１-オン；
１-｛４-［２-（２，４-ジクロロ-フェノキシ）-エチル］-ピペラジン-１-イル｝-６，６-ビス-（４-フルオロ-フェニル）-ヘキサン-１-オン；
６，６-ビス-（４-フルオロ-フェニル）-１-｛４-［２-（４-メトキシ-フェノキシ）-エチル］-ピペラジン-１-イル｝-ヘキサン-１-オン；
１-［６，６-ビス-（４-フルオロ-フェニル）-ヘキシル］-４-（２-フェノキシ-エチル）-ピペラジン；
６，６-ビス-（４-フルオロ-フェニル）-１-｛４-［２-（３，４，５-トリメトキシ-フェノキシ）-エチル］-ピペラジン-１-イル｝-ヘキサン-１-オン；
１-｛４-［２-（ベンゾチアゾール-２-イルサルファニル）-エチル］-ピペラジン-１-イル｝-６，６-ビス-（４-フルオロ-フェニル）-ヘキサン-１-オン；
［４-（２-｛４-［６，６-ビス-（４-フルオロ-フェニル）-ヘキサノイル］-ピペラジン-１-イル｝-エトキシ）-２，３，６-トリメチル-フェニル］-カルバミン酸第三級ブチル エステル；
４-（２-｛４-［６，６-ビス-（４-フルオロ-フェニル）-ヘキシル］-ピペラジン-１-イル｝-エトキシ）-２，３，６-トリメチル-フェニルアミン；
１-［６，６-ビス-（４-フルオロ-フェニル）-ヘキシル］-４-［２-（２，４-ジクロロ-フェノキシ）-エチル］-ピペラジン；
［２-（４-｛４-［６，６-ビス-（４-フルオロ-フェニル）-ヘキシル］-ピペラジン-１-イルメチル｝-２，６-ジ-第三級ブチル-フェノキシ）-エチル］-ジメチル-アミン；
４-｛４-［６，６-ビス-（４-フルオロ-フェニル）-ヘキシル］-ピペラジン-１-イルメチル｝-２，６-ジ-第三級ブチル-フェノール；
１-［４-（３，５-ジ-第三級ブチル-４-メトキシ-ベンゾイル）-ピペラジン-１-イル］-６，６-ビス-（４-フルオロ-フェニル）-ヘキサン-１-オン；
１-［４-（３，５-ジ-第三級ブチル-４-メトキシ-ベンジル）-ピペラジン-１-イル］-６，６-ビス-（４-フルオロ-フェニル）-ヘキサン-１-オン；
１-［６，６-ビス-（４-フルオロ-フェニル）-ヘキシル］-４-（３，５-ジ-第三級ブチル-４-メトキシ-ベンジル）-ピペラジン；
｛４-［６，６-ビス-（４-フルオロ-フェニル）-ヘキシル］-ピペラジン-１-イル｝-（３，５-ジ-第三級ブチル-４-メトキシ-フェニル）-メタノン；
１-｛４-［３，５-ジ-第三級ブチル-４-（２-ジメチルアミノ-エトキシ）-ベンゾイル］-ピペラジン-１-イル｝-６，６-ビス-（４-フルオロ-フェニル）-ヘキサン-１-オン；
１-ベンゾ［１，３］ジオキソール-５-イルメチル-４-［６，６-ビス-（４-フルオロ-フェニル）-ヘキシル］-ピペラジン；
１-［６，６-ビス-（４-フルオロ-フェニル）-ヘキシル］-４-（３，５-ジ-第三級ブチル-ベンジル）-ピペラジン；
｛４-［６，６-ビス-（４-フルオロ-フェニル）-ヘキシル］-ピペラジン-１-イル｝-（３，５-ジ-第三級ブチル-４-ヒドロキシ-フェニル）-メタノン；
１-［４-（３，５-ジ-第三級ブチル-４-ヒドロキシ-ベンジル）-ピペラジン-１-イル］-６，６-ビス-（４-フルオロ-フェニル）-ヘキサン-１-オン；
１-［４-（３，５-ジブロモ-４-ヒドロキシ-ベンゾイル）-ピペラジン-１-イル］-６，６-ビス-（４-フルオロ-フェニル）-ヘキサン-１-オン；
１-［４-（３，５-ジ-第三級ブチル-４-ヒドロキシ-ベンゾイル）-ピペラジン-１-イル］-６，６-ビス-（４-フルオロ-フェニル）-ヘキサン-１-オン；
１-［４-（３，５-ジ-第三級ブチル-ベンゾイル）-ピペラジン-１-イル］-６，６-ビス-（４-フルオロ-フェニル）-ヘキサン-１-オン；
１-［６，６-ビス-（４-フルオロ-フェニル）-ヘキシル］-４-（４-第三級ブチル-ベンジル）-ピペラジン；
１-［６，６-ビス-（４-フルオロ-フェニル）-ヘキシル］-４-（９Ｈ-チオキサンテン-９-イル）-ピペラジン；
２-｛４-［６，６-ビス-（４-フルオロ-フェニル）-ヘキシル］-ピペラジン-１-イル｝-ベンゾチアゾール；
６，６-ビス-（４-フルオロ-フェニル）-１-（４-ピリミジン-２-イル-ピペラジン-１-イル）-ヘキサン-１-オン；
２-｛４-［６，６-ビス-（４-フルオロ-フェニル）-ヘキシル］-ピペラジン-１-イル｝-ピリミジン；
６，６-ビス-（４-フルオロ-フェニル）-１-［４-（９Ｈ-チオキサンテン-９-イル）-ピペラジン-１-イル］-ヘキサン-１-オン；
１-［６，６-ビス-（４-フルオロ-フェニル）-ヘキシル］-４-（３，４，５-トリメトキシ-ベンジル）-ピペラジン-２-カルボン酸エチルエステル；
６，６-ビス-（４-フルオロ-フェニル）-１-｛４-［２-（３，４，５-トリメトキシ-ベンジルアミノ）-エチル］-ピペラジン-１-イル｝-ヘキサン-１-オン；
９，９-ビス-（４-フルオロ-フェニル）-１-［４-（３，４，５-トリメトキシ-ベンジル）-ピペラジン-１-イル］-ノナン-１-オン；
（２-｛４-［６，６-ビス-（４-フルオロ-フェニル）-ヘキシル］-ピペラジン-１-イル｝-エチル）-フェニル-アミン；
１-［９，９-ビス-（４-フルオロ-フェニル）-ノニル］-４-（３，４，５-トリメトキシ-ベンジル）-ピペラジン；
（４-｛４-［ビス-（４-フルオロ-フェニル）-メトキシ］-ブチル｝-ピペラジン-１-イル）-（３，４，５-トリメトキシ-フェニル）-メタノン；
６，６-ビス-（４-フルオロ-フェニル）-１-［４-（４-トリフルオロメトキシ-ベンゾイル）-ピペラジン-１-イル］-ヘキサン-２-オン；
１-［４-（４-ブロモ-ベンゾイル）-ピペラジン-１-イル］-６，６-ビス-（４-フルオロ-フェニル）-ヘキサン-１-オン；
６，６-ビス-（４-フルオロ-フェニル）-５-ヒドロキシ-１-［４-（３，４，５-トリメトキシ-ベンゾイル）-ピペラジン-１-イル］-ヘキサン-１-オン；
１-｛４-［ビス-（４-フルオロ-フェニル）-メトキシ］-ブチル｝-４-（３，４，５-トリメトキシ-ベンジル）-ピペラジン；
６，６-ビス-（４-フルオロ-フェニル）-６-ヒドロキシ-１-［４-（３，４，５-トリメトキシ-ベンゾイル）-ピペラジン-１-イル］-ヘキサン-１-オン；
４-［６，６-ビス-（４-フルオロ-フェニル）-ヘキシル］-１-（３，４，５-トリメトキシ-ベンジル）-ピペラジン-２-カルボン酸；
４-［６，６-ビス-（４-フルオロ-フェニル）-ヘキサノイル］-１-（３，４，５-トリメトキシ-ベンジル）-ピペラジン-２-オン；
１-［６，６-ビス-（４-フルオロ-フェニル）-ヘキサノイル］-４-（３，５-ジ-第三級ブチル-４-メトキシ-ベンゾイル）-ピペラジン-２-オン；
１-［６，６-ビス-（４-フルオロ-フェニル）-ヘキシル］-４-（３，４，５-トリメトキシ-ベンゾイル）-ピペラジン-２-オン；
４-［６，６-ビス-（４-フルオロ-フェニル）-ヘキシル］-１-（３，４，５-トリメトキシ-ベンジル）-ピペラジン-２-オン；
４-［６，６-ビス-（４-フルオロ-フェニル）-ヘキサノイル］-１-（３，５-ジ-第三級ブチル-４-メトキシ-ベンジル）-ピペラジン-２-オン；
４-［６，６-ビス-（４-フルオロ-フェニル）-ヘキサノイル］-１-［２-（４-フルオロ-フェノキシ）-エチル］-ピペラジン-２-オン；
１-［６，６-ビス-（４-フルオロ-フェニル）-ヘキシル］-４-（３，５-ジ-第三級ブチル-４-メトキシ-ベンゾイル）-ピペラジン-２-オン；
４-［６，６-ビス-（４-フルオロ-フェニル）-ヘキサノイル］-１-（３，５-ジ-第三級ブチル-４-メトキシ-ベンゾイル）-ピペラジン-２-オン；
１-［６，６-ビス-（４-フルオロ-フェニル）-ヘキシル］-４-（３，５-ジ-第三級ブチル-４-メトキシ-ベンジル）-ピペラジン-２-オン；
１-［６，６-ビス-（４-フルオロ-フェニル）-ヘキサノイル］-４-（３，５-ジ-第三級ブチル-４-ヒドロキシ-ベンゾイル）-ピペラジン-２-オン；
６，６-ビス-（４-フルオロ-フェニル）-１-［４-（３，４，５-トリメトキシ-ベンゾイル）-ピペラジン-１-イル］-ヘキサ-５-エン-１-オン；
１-｛４-［２-（３，４-ジメトキシ-フェノキシ）-エチル］-ピペラジン-１-イル｝-６，６-ビス-（４-フルオロ-フェニル）-ヘキサン-１-オン；
１-［６，６-ビス-（４-フルオロ-フェニル）-ヘキシル］-４-［２-（３，４-ジメトキシ-フェノキシ）-エチル］-ピペラジン；
１-［６，６-ビス-（４-フルオロ-フェニル-）-ヘキシル］-４-（３，４，５-トリメトキシ-ベンジル）-ピペラジン-２-カルボン酸；
４-［６，６-ビス-（４-フルオロ-フェニル）-ヘキシル］-１-（３，４，５-トリメトキシ-ベンジル）-ピペラジン-２-カルボン酸エチルエステル；
１-［６，６-ビス-（４-フルオロ-フェニル）-ヘキシル］-４-（３，-４-ジメトキシ-ベンジル）-ピペラジン；
１-［４-（３，４-ジメトキシ-ベンゾイル）-ピペラジン-１-イル］-６，６-ビス-（４-フルオロ-フェニル）-ヘキサン-１-オン；
１-［２-（ベンゾ［１，３］ジオキソール-５-イルオキシ）-エチル］-４-［６，６-ビス-（４-フルオロ-フェニル）-ヘキシル］-ピペラジン；
１-［６，６-ビス-（４-フルオロ-フェニル）-ヘキシル］-４-［２-（３，４，５-トリメトキシ-フェノキシ）-エチル-］-ピペラジン；
１-（４-アミノ-２，３，５-トリメチル-フェノキシ）-３-｛４-［６，６-ビス-（４-フルオロ-フェニル）-ヘキシル］-ピペラジン-１-イル｝-プロパン-２-オール；
１-｛４-［３-（４-アミノ-２，３，５-トリメチル-フェノキシ）-２-ヒドロキシ-プロピル］-ピペラジン-１-イル｝-６，６-ビス-（４-フルオロ-フェニル）-ヘキサン-１-オン；
１-（４-ベンゾチアゾール-２-イル-ピペラジン-１-イル）-６，６-ビス-（４-フルオロ-フェニル-）-ヘキサン-１-オン；
１-［６，６-ビス-（４-フルオロ-フェニル）-ヘキシル］-４-（３，５-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル）-ピペラジン；
１-［４-（３，５-ビス-トリフルオロメチル-ベンゾイル）-ピペラジン-１-イル］-６，６-ビス-（４-フルオロ-フェニル）-ヘキサン-１-オン；
１-［４-（４-第三級ブチルベンゾイル）-ピペラジン-１-イル］-６，６-ビス-（４-フルオロ-フェニル）-ヘキサン-１-オン；
１-［６，６-ビス-（４-フルオロ-フェニル）-ヘキシル］-４-（４-ブロモ-ベンジル）-ピペラジン；
２-（２-｛４-［６，６-ビス-（４-フルオロ-フェニル）-ヘキシル］-ピペラジン-１-イル｝-エチルサルファニル）-ベンゾチアゾール；
６，６-ビス-（４-フルオロ-フェニル）-１-［４-（４-ヒドロキシ-３，５-ジメトキシ-ベンゾイル）-ピペラジン-１-イル］-ヘキサン-１-オン；
４-｛４-［６，６-ビス-（４-フルオロ-フェニル）-ヘキシル］-ピペラジン-１-イルメチル｝-２，６-ジブロモ-フェノール；
１-［６，６-ビス-（４-フルオロ-フェニル）-ヘキシル］-４-（４-トリフルオロメトキシ-ベンジル）-ピペラジン；
（２-｛４-［６，６-ビス-（４-フルオロ-フェニル）-ヘキシル］-ピペラジン-１-イル｝-エチル）-（３，４，５-トリメトキシ-ベンジル）-アミン；
１-｛４-［２-（４-フルオロ-フェノキシ）-エチル］-ピペラジン-１-イル｝-６，６-ビス-（４-フルオロ-フェニル）-ヘキサン-１-オン；
６，６-ビス-（４-フルオロ-フェニル）-１-［４-（２-フェニルアミノ-エチル）-ピペラジン-１-イル］-ヘキサン-１-オン；
１-［６，６-ビス-（４-フルオロ-フェニル）-ヘキシル］-４-［２-（２，４-ジフルオロ-フェノキシ）-エチル］-ピペラジン；
Ｎ-（２-｛４-［６，６-ビス-（４-フルオロ-フェニル）-ヘキシル］-ピペラジン-１-イル｝-２-オキソ-エチル）-ベンズアミド；
Ｎ-（２-｛４-［６，６-ビス-（４-フルオロ-フェニル-）-ヘキシル］-ピペラジン-１-イル｝-２-オキソ-エチル）-４-クロロ-ベンズアミド；
Ｎ-（２-｛４-［６，６-ビス-（４-フルオロ-フェニル）-ヘキシル］-ピペラジン-１-イル｝-２-オキソ-エチル）-４-メチル-ベンズアミド；
Ｎ-（２-｛４-［６，６-ビス-（４-フルオロ-フェニル）-ヘキシル］-ピペラジン-１-イル-｝-２-オキソ-エチル）-４-イソプロピル-ベンズアミド；
Ｎ-（２-｛４-［６，６-ビス-（４-フルオロ-フェニル）-ヘキシル］-ピペラジン-１-イル｝-２-オキソ-エチル）-４-第三級ブチル-ベンズアミド；
Ｎ-（２-｛４-［６，６-ビス-（４-フルオロ-フェニル）-ヘキシル］-ピペラジン-１-イル｝-２-オキソ-エチル）-４-フルオロ-ベンズアミド；
Ｎ-（２-｛４-［６，６-ビス-（４-フルオロ-フェニル）-ヘキサノイル］-ピペラジン-１-イル｝-２-オキソ-エチル）-ベンズアミド；
Ｎ-（２-｛４-［６，６-ビス-（４-フルオロ-フェニル）-ヘキサノイル］-- ピペラジン-１-イル｝-２-オキソ-エチル）-４-クロロ-ベンズアミド；
Ｎ-（２-｛４-［６，６-ビス-（４-フルオロ-フェニル）-ヘキサノイル］-ピペラジン-１-イル｝-２-オキソ-エチル）-４-メチル-ベンズアミド；
Ｎ-（２-｛４-［６，６-ビス-（４-フルオロ-フェニル）-ヘキサノイル］-ピペラジン-１-イル｝-２-オキソ-エチル）-４-イソプロピル-ベンズアミド；
Ｎ-（２-｛４-［６，６-ビス-（４-フルオロ-フェニル）-ヘキサノイル］-ピペラジン-１-イル｝-２-オキソ-エチル）-４-第三級ブチル-ベンズアミド；
Ｎ-（２-｛４-［６，６-ビス-（４-フルオロ-フェニル）-ヘキサノイル］-ピペラジン-１-イル｝-２-オキソ-エチル）-４-フルオロ-ベンズアミド；
１-［４-（２-ベンジルアミノ-エチル）-ピペラジン-１-イル］-６，６-ビス-（４-フルオロ-フェニル）-ヘキサン-１-オン；
１-｛４-［２-（４-クロロ-ベンジルアミノ）-エチル］-ピペラジン-１-イル｝-６，６-ビス-（４-フルオロ-フェニル）-ヘキサン-１-オン；
６，６-ビス-（４-フルオロ-フェニル）-１-｛４-［２-（４-メチル-ベンジルアミノ）-エチル］-ピペラジン-１-イル｝-ヘキサン-１-オン；
６，６-ビス-（４-フルオロ-フェニル）-１-｛４-［２-（４-イソプロピル-ベンジルアミノ）-エチル］-ピペラジン-１-イル｝-ヘキサン-１-オン；
１-｛４-［２-（４-第三級ブチル-ベンジルアミノ）-エチル］-ピペラジン-１-イル｝-６，６-ビス-（４-フルオロ-フェニル）-ヘキサン-１-オン；
１-｛４-［２-（４-フルオロ-ベンジルアミノ）-エチル］-ピペラジン-１-イル｝-６，６-ビス-（４-フルオロ-フェニル）-ヘキサン-１-オン；
６，６-ビス-（４-フルオロ-フェニル）-１-［４-（１-ヒドロキシ-ピリジン-４-カルボニル）-ピペラジン-１-イル］-ヘキサン-１-オン；
４-｛４-［６，６-ビス-（４-フルオロ-フェニル）-ヘキシル］-ピペラジン-１-イルメチル｝-２，６-ジメトキシ-フェノール；
９，９-ジフェニル-１-［４-（３，４，５-トリメトキシ-ベンジル）-ピペラジン-１-イル］-ノナン-１-オン；
１-［４-（３，５-ジ-第三級ブチル-４-メトキシ-ベンゾイル）-２-メチル-ピペラジン-１-イル］-６，６-ビス-（４-フルオロ-フェニル）-ヘキサン-１-オン；
１-［４-（３，５-ジ-第三級ブチル-４-メトキシ-ベンゾイル）-３-メチル-ピペラジン-１-イル］-６，６-ビス-（４-フルオロ-フェニル）-ヘキサン-１-オン；
１-［４-（３，５-ジ-第三級ブチル-ベンゾイル）-２-メチル-ピペラジン-１-イル］-６，６-ビス-（４-フルオロ-フェニル）-ヘキサン-１-オン；又は
１−［４−（４−第三級ブチル−ベンゾイル）−２−メチル−ピペラジン−１−イル］−６，６−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−ヘキサン−１−オン
である請求項１の化合物。
【請求項１７】
カルシウムチャンネルの活性によって特徴付けられる症状を治療するための医薬組成物であって、当該組成物が、医薬的に許容可能な賦形剤との混合物で、請求項１〜１６の何れかの少なくとも１つの化合物の単位投薬量を含むことを特徴とする医薬組成物。
【請求項１８】
患者におけるカルシウムチャンネルの活性に関連した症状を治療するための方法であって、当該方法がそのような治療を必要とする患者に、請求項１〜１６の何れか少なくとも１つの化合物、又はそれらの医薬組成物を投与することを特徴とする方法。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下のような式（１）で表される化合物：
ここで、Ａｒはフェニル、複素環式芳香族である６員環若しくは５員環、又は、融合芳香族若しくは複素環式芳香族系あって、それぞれが、１又は２以上の非干渉性置換基で任意に置換されていてもよく；
Ｘ１は、１員〜５員を含むリンカーであり；
ｎは０又は１であり；
Ｒ１からＲ３のそれぞれは、独立に非干渉性非水素置換基を表し；
それぞれのｌは、独立に０〜５であり；
ｍは０〜４であり；
Ｘ２は少なくとも５員からなる鎖を含むリンカーであり；
Ａは、Ｈ、ＯＲ、ＳＲ、ＮＲ２、又はハロ、このときＲはＨ又は低級アルキル（１−６Ｃ）であり；
ここで、Ａ及びＢで表されるフェニル基は、１又は２以上のＣＲ２成分により繋がっていてもよく、ここで、それぞれのＲはＨ、又は低級アルキル（１−６Ｃ）であり、前記１又は２以上のＣＲ２はＮＲ、Ｏ又はＳで置換されていてもよく；
但し
（ａ）Ａｒは５員環若しくは６員環ヘテロアリール置換基、又は置換されていてもよい融合芳香族、若しくは複素環式芳香族置換基であり；及び／又は
（ｂ）ｎは０であり、及びＡｒは非置換フェニルではなく；及び／又は
（ｃ）ｍは１〜４、ここで、ｍが１のときＲ１は＝Ｏ、カルボン酸、又はカルボン酸エステルであり；及び／又は
（ｄ）Ｘ２は＝Ｏ、ＯＲ、ＳＲ、ＮＲ２、及び／又はハロに置換されるアルキレンであり、及び少なくとも１つのｌ及び／又はｍは０より大きく；及び／又は
（ｅ）Ｘ２は少なくとも６員からなる１つの鎖であり；及び／又は
（ｆ）Ｘ２はＮ、Ｓ、Ｏから選ばれる少なくとも１つのへテロ原子を前記鎖に含み；及び／又は
（ｇ）Ａは、ＯＲ、ＳＲ、ＮＲ２、又はハロ、このときＲはＨ又は低級（１−６Ｃ）アルキル基であり；及び／又は
（ｈ）Ａｒは少なくとも１つのｔ−ブチル成分、若しくは少なくとも１つの置換アルコキシ基で置換され；及び／又は
（ｉ）Ｘ１は、Ｏ、Ｎ、及びＳから選ばれるＣ＝Ｏに隣接しない少なくとも１つのへテロ原子を含み；
（ｊ）Ｘ２はＯＲ、ＳＲ、ＮＲ２、及び／又はハロにより置換されるアルキレンであり；
ここで、非干渉性置換基は式（１）の化合物にＴ型又はＮ型カルシウムチャンネル活性と拮抗する能力を維持させる置換基である。
【請求項２】
（ａ）Ａｒが５員環若しくは６員環ヘテロアリール置換基、又は任意に置換された融合芳香族若しくは複素環式芳香族置換基であり、及び
（ｂ）ｎが０である
請求項１の化合物。
【請求項３】
（ｃ）ｍが１〜４、及び
（ｄ）Ｘ２が＝Ｏ、ＯＲ、ＳＲ、ＮＲ２、及び／又はハロにより置換されるアルキレンである
請求項１の化合物。
【請求項４】
（ｅ）Ｘ２が少なくとも６員からなる鎖、及び
（ｆ）Ｘ２がＮ、Ｓ、Ｏから選ばれる少なくとも１つのへテロ原子を含む
請求項１の化合物。
【請求項５】
（ｇ）Ａは、ＯＲ、ＳＲ、ＮＲ２、又はハロ、このときＲはＨ又は低級（１−６Ｃ）アルキル基、及び
（ｈ）Ａｒは少なくとも１つのｔ−ブチル成分、若しくは少なくとも１つの置換アルコキシで置換される
請求項１の化合物。
【請求項６】
（ｉ）Ｘ１がＯ、Ｎ、及びＳから選ばれる少なくとも１つのへテロ原子を含み、及び
（ｊ）Ｘ２がＯＲ、ＳＲ、ＮＲ２、及び／又はハロにより置換されるアルキレンである
請求項１の化合物。
【請求項７】
（ａ）Ａｒが５員環若しくは６員環ヘテロアリール置換基、又は置換されていてもよい融合芳香族、若しくは複素環式芳香族置換基であり、及び
（ｂ）ｎが０であり、及び
（ｃ）ｍが１〜４である
請求項１の化合物。
【請求項８】
（ｄ）Ｘ２が＝Ｏ、ＯＲ、ＳＲ、ＮＲ２、及び／又はハロにより置換されるアルキレンであり、及び
（ｅ）Ｘ２が少なくとも６員からなる鎖であり、及び
（ｆ）Ｘ２がＮ、Ｓ、Ｏから選ばれる少なくとも１つのへテロ原子を含む
請求項１の化合物。
【請求項９】
（ｇ）ＡがＯＲ、ＳＲ、ＮＲ２、又はハロ、このときＲはＨ又は低級（１−６Ｃ）アルキル基であり、及び
（ｈ）Ａｒが少なくとも１つのｔ−ブチル成分、又は少なくとも１つの置換アルコキシで置換され、及び
（ｉ）Ｘ１がＯ、Ｎ、及びＳから選ばれる少なくとも１つのへテロ原子を含む
請求項１の化合物。
【請求項１０】
（ａ）Ａｒは５員環若しくは６員環ヘテロアリール置換基、又は置換されていてもよい融合芳香族、若しくは複素環式芳香族置換基であり；及び
（ｂ）ｎは０であり；及び
（ｃ）ｍは１〜４であり；及び
（ｄ）Ｘ２は＝Ｏ、ＯＲ、ＳＲ、ＮＲ２、及び／又はハロに置換されるアルキレン基であり；及び
（ｅ）Ｘ２は少なくとも６員からなる鎖であり；及び
（ｆ）Ｘ２はＮ、Ｓ、Ｏから選ばれる少なくとも１つのへテロ原子を含み；及び
（ｇ）Ａは、ＯＲ、ＳＲ、ＮＲ２、又はハロ、このときＲはＨ又は低級（１−６Ｃ）アルキル基であり；及び／又は
（ｈ）Ａｒは少なくとも１つのｔ−ブチル成分、若しくは少なくとも１つの置換アルコキシ基で置換され；及び
（ｉ）Ｘ１は、Ｏ、Ｎ、及びＳから選ばれる少なくとも１つのへテロ原子を含む
請求項１の化合物。
【請求項１１】
以下のような式（２）で表される請求項１の化合物：
ここで、Ａｒ、Ｒ１〜Ｒ３、ｌ、ｍ、Ｘ２、Ａは上で述べた通りであり、ｈｅｔはＯ、Ｓ、及びＮから選ばれるヘテロ原子であり、並びにＸ１’は１員鎖を欠いたＸ１である。
【請求項１２】
以下のような式（３）で表される請求項１の化合物：
ここで、Ａｒ、Ｘ１、Ｒ１−Ｒ３、ｌ、ｍ、ｎ、Ａ、及びＡｒは上で述べた通りであり、Ｘ２'は１員鎖を欠いたＸ２である。
【請求項１３】
以下のような式（４）で表される請求項１の化合物：
ここで、Ｒ４は＝Ｏ、又はカルボン酸基、又はそのエステル若しくはアミド、並びにＡｒ、Ｒ２〜Ｒ３、Ｘ１、ｌ、ｎ、Ｘ２、及びＡは上で述べた通りである。
【請求項１４】
Ａｒが置換されており、及びそれぞれの非干渉性置換基は独立に、アルキル（１−１０Ｃ）、アルケニル（２−１０Ｃ）、アルキニル（２−１０Ｃ）、アリール（６−１０Ｃ）、アリールアルキル（７−１６Ｃ）、又はアリールアルケニル（７−１６Ｃ）であり、それぞれは更に任意に１〜４個のヘテロ原子（Ｎ、Ｏ、又はＳ）を含み、さらにそれらそれぞれが更に任意に置換されるか、又はそれぞれの非干渉性置換基は独立に、＝Ｏ、ハロ、ＣＦ３、ＯＣＦ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、又はＳＨであり、このとき、Ｓは酸化されていてもよい請求項１の化合物。
【請求項１５】
Ａ及びＢで表される前記フェニル基が１又は２以上のＣＲ２成分を介して繋がり、ここで夫々のＲは、Ｈ、又は低級アルキル基（１−６Ｃ）であり、前記１又は２以上のＣＲ２は、ＮＲ、Ｏ、又はＳで置換されていてもよい請求項１の化合物。
【請求項１６】
Ｘ２がピペラジン環に隣接した＝Ｏによって置換され、又はｎが１でありＸ１がピペラジン環の次の位置にある＝Ｏによって置換される請求項１〜１５の何れかの化合物。
【請求項１７】
それぞれのＲ２とＲ３が独立に、アルコキシ、ハロ、若しくはアルキルであり、又はｍが１であり、Ｒ１が＝Ｏ、カルボン酸基、又はそのエステルである請求項１〜１５の何れかの化合物。
【請求項１８】
Ａｒが任意的に置換されたフェニル、ピリミジル、ピリジル、ベンゾチアゾール、ベンズイミダゾール、又はインドールからなる環系である請求項１〜１５の何れかの化合物。
【請求項１９】
前記環系が非置換、又は１若しくは２以上の第三級ブチル、メトキシ、置換アルコキシ、ヒドロキシ、及び／又は、ハロに置換されている請求項１８の化合物。
【請求項２０】
前記置換アルコキシがアミノ基で置換されている請求項１３の化合物。
【請求項２１】
６、６−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−１−［４−（２−フェニルスルファニル−エチル）−ピペラジン−１−イル］−ヘキサン−１−オン；
１-［６，６-ビス-（４-フルオロ-フェニル）-ヘキシル］-４-［２-（４-フルオロ-フェノキシ）-エチル］-ピペラジン；
１-｛４-［２-（ベンゾ［１，３］ジオキソール-５-イルオキシ）-エチル］-ピペラジン-１-イル｝-６，６-ビス-（４-フルオロ-フェニル）-ヘキサン-１-オン；
１-［６，６-ビス-（４-フルオロ-フェニル）-ヘキシル］-４-（２-フェニルスルファニル-エチル）-ピペラジン；
１-［６，６-ビス-（４-フルオロ-フェニル）-ヘキシル］-４-［２-（４-メトキシ-フェノキシ）-エチル］-ピペラジン；
１-｛４-［２-（２，４-ジフルオロ-フェノキシ）-エチル］-ピペラジン-１-イル｝-６，６-ビス-（４-フルオロ-フェニル）-ヘキサン-１-オン；
６，６-ビス-（４-フルオロ-フェニル）-１-［４-（２-フェノキシ-エチル）-ピペラジン-１-イル］-ヘキサン-１-オン；
１-｛４-［２-（２，４-ジクロロ-フェノキシ）-エチル］-ピペラジン-１-イル｝-６，６-ビス-（４-フルオロ-フェニル）-ヘキサン-１-オン；
６，６-ビス-（４-フルオロ-フェニル）-１-｛４-［２-（４-メトキシ-フェノキシ）-エチル］-ピペラジン-１-イル｝-ヘキサン-１-オン；
１-［６，６-ビス-（４-フルオロ-フェニル）-ヘキシル］-４-（２-フェノキシ-エチル）-ピペラジン；
６，６-ビス-（４-フルオロ-フェニル）-１-｛４-［２-（３，４，５-トリメトキシ-フェノキシ）-エチル］-ピペラジン-１-イル｝-ヘキサン-１-オン；
１-｛４-［２-（ベンゾチアゾール-２-イルサルファニル）-エチル］-ピペラジン-１-イル｝-６，６-ビス-（４-フルオロ-フェニル）-ヘキサン-１-オン；
［４-（２-｛４-［６，６-ビス-（４-フルオロ-フェニル）-ヘキサノイル］-ピペラジン-１-イル｝-エトキシ）-２，３，６-トリメチル-フェニル］-カルバミン酸第三級ブチル エステル；
４-（２-｛４-［６，６-ビス-（４-フルオロ-フェニル）-ヘキシル］-ピペラジン-１-イル｝-エトキシ）-２，３，６-トリメチル-フェニルアミン；
１-［６，６-ビス-（４-フルオロ-フェニル）-ヘキシル］-４-［２-（２，４-ジクロロ-フェノキシ）-エチル］-ピペラジン；
［２-（４-｛４-［６，６-ビス-（４-フルオロ-フェニル）-ヘキシル］-ピペラジン-１-イルメチル｝-２，６-ジ-第三級ブチル-フェノキシ）-エチル］-ジメチル-アミン；
４-｛４-［６，６-ビス-（４-フルオロ-フェニル）-ヘキシル］-ピペラジン-１-イルメチル｝-２，６-ジ-第三級ブチル-フェノール；
１-［４-（３，５-ジ-第三級ブチル-４-メトキシ-ベンゾイル）-ピペラジン-１-イル］-６，６-ビス-（４-フルオロ-フェニル）-ヘキサン-１-オン；
１-［４-（３，５-ジ-第三級ブチル-４-メトキシ-ベンジル）-ピペラジン-１-イル］-６，６-ビス-（４-フルオロ-フェニル）-ヘキサン-１-オン；
１-［６，６-ビス-（４-フルオロ-フェニル）-ヘキシル］-４-（３，５-ジ-第三級ブチル-４-メトキシ-ベンジル）-ピペラジン；
｛４-［６，６-ビス-（４-フルオロ-フェニル）-ヘキシル］-ピペラジン-１-イル｝-（３，５-ジ-第三級ブチル-４-メトキシ-フェニル）-メタノン；
１-｛４-［３，５-ジ-第三級ブチル-４-（２-ジメチルアミノ-エトキシ）-ベンゾイル］-ピペラジン-１-イル｝-６，６-ビス-（４-フルオロ-フェニル）-ヘキサン-１-オン；
１-ベンゾ［１，３］ジオキソール-５-イルメチル-４-［６，６-ビス-（４-フルオロ-フェニル）-ヘキシル］-ピペラジン；
１-［６，６-ビス-（４-フルオロ-フェニル）-ヘキシル］-４-（３，５-ジ-第三級ブチル-ベンジル）-ピペラジン；
｛４-［６，６-ビス-（４-フルオロ-フェニル）-ヘキシル］-ピペラジン-１-イル｝-（３，５-ジ-第三級ブチル-４-ヒドロキシ-フェニル）-メタノン；
１-［４-（３，５-ジ-第三級ブチル-４-ヒドロキシ-ベンジル）-ピペラジン-１-イル］-６，６-ビス-（４-フルオロ-フェニル）-ヘキサン-１-オン；
１-［４-（３，５-ジブロモ-４-ヒドロキシ-ベンゾイル）-ピペラジン-１-イル］-６，６-ビス-（４-フルオロ-フェニル）-ヘキサン-１-オン；
１-［４-（３，５-ジ-第三級ブチル-４-ヒドロキシ-ベンゾイル）-ピペラジン-１-イル］-６，６-ビス-（４-フルオロ-フェニル）-ヘキサン-１-オン；
１-［４-（３，５-ジ-第三級ブチル-ベンゾイル）-ピペラジン-１-イル］-６，６-ビス-（４-フルオロ-フェニル）-ヘキサン-１-オン；
１-［６，６-ビス-（４-フルオロ-フェニル）-ヘキシル］-４-（４-第三級ブチル-ベンジル）-ピペラジン；
１-［６，６-ビス-（４-フルオロ-フェニル）-ヘキシル］-４-（９Ｈ-チオキサンテン-９-イル）-ピペラジン；
２-｛４-［６，６-ビス-（４-フルオロ-フェニル）-ヘキシル］-ピペラジン-１-イル｝-ベンゾチアゾール；
６，６-ビス-（４-フルオロ-フェニル）-１-（４-ピリミジン-２-イル-ピペラジン-１-イル）-ヘキサン-１-オン；
２-｛４-［６，６-ビス-（４-フルオロ-フェニル）-ヘキシル］-ピペラジン-１-イル｝-ピリミジン；
６，６-ビス-（４-フルオロ-フェニル）-１-［４-（９Ｈ-チオキサンテン-９-イル）-ピペラジン-１-イル］-ヘキサン-１-オン；
１-［６，６-ビス-（４-フルオロ-フェニル）-ヘキシル］-４-（３，４，５-トリメトキシ-ベンジル）-ピペラジン-２-カルボン酸 エチル エステル；
６，６-ビス-（４-フルオロ-フェニル）-１-｛４-［２-（３，４，５-トリメトキシ-ベンジルアミノ）-エチル］-ピペラジン-１-イル｝-ヘキサン-１-オン；
９，９-ビス-（４-フルオロ-フェニル）-１-［４-（３，４，５-トリメトキシ-ベンジル）-ピペラジン-１-イル］-ノナン-１-オン；
（２-｛４-［６，６-ビス-（４-フルオロ-フェニル）-ヘキシル］-ピペラジン-１-イル｝-エチル）-フェニル-アミン；
１-［９，９-ビス-（４-フルオロ-フェニル）-ノニル］-４-（３，４，５-トリメトキシ-ベンジル）-ピペラジン；
（４-｛４-［ビス-（４-フルオロ-フェニル）-メトキシ］-ブチル｝-ピペラジン-１-イル）-（３，４，５-トリメトキシ-フェニル）-メタノン；
６，６-ビス-（４-フルオロ-フェニル）-１-［４-（４-トリフルオロメトキシ-ベンゾイル）-ピペラジン-１-イル］-ヘキサン-２-オン；
１-［４-（４-ブロモ-ベンゾイル）-ピペラジン-１-イル］-６，６-ビス-（４-フルオロ-フェニル）-ヘキサン-１-オン；
６，６-ビス-（４-フルオロ-フェニル）-５-ヒドロキシ-１-［４-（３，４，５-トリメトキシ-ベンゾイル）-ピペラジン-１-イル］-ヘキサン-１-オン；
１-｛４-［ビス-（４-フルオロ-フェニル）-メトキシ］-ブチル｝-４-（３，４，５-トリメトキシ-ベンジル）-ピペラジン；
６，６-ビス-（４-フルオロ-フェニル）-６-ヒドロキシ-１-［４-（３，４，５-トリメトキシ-ベンゾイル）-ピペラジン-１-イル］-ヘキサン-１-オン；
４-［６，６-ビス-（４-フルオロ-フェニル）-ヘキシル］-１-（３，４，５-トリメトキシ-ベンジル）-ピペラジン-２-カルボン酸；
４-［６，６-ビス-（４-フルオロ-フェニル）-ヘキサノイル］-１-（３，４，５-トリメトキシ-ベンジル）-ピペラジン-２-オン；
１-［６，６-ビス-（４-フルオロ-フェニル）-ヘキサノイル］-４-（３，５-ジ-第三級ブチル-４-メトキシ-ベンゾイル）-ピペラジン-２-オン；
１-［６，６-ビス-（４-フルオロ-フェニル）-ヘキシル］-４-（３，４，５-トリメトキシ-ベンゾイル）-ピペラジン-２-オン；
４-［６，６-ビス-（４-フルオロ-フェニル）-ヘキシル］-１-（３，４，５-トリメトキシ-ベンジル）-ピペラジン-２-オン；
４-［６，６-ビス-（４-フルオロ-フェニル）-ヘキサノイル］-１-（３，５-ジ-第三級ブチル-４-メトキシ-ベンジル）-ピペラジン-２-オン；
４-［６，６-ビス-（４-フルオロ-フェニル）-ヘキサノイル］-１-［２-（４-フルオロ-フェノキシ）-エチル］-ピペラジン-２-オン；
１-［６，６-ビス-（４-フルオロ-フェニル）-ヘキシル］-４-（３，５-ジ-第三級ブチル-４-メトキシ-ベンゾイル）-ピペラジン-２-オン；
４-［６，６-ビス-（４-フルオロ-フェニル）-ヘキサノイル］-１-（３，５-ジ-第三級ブチル-４-メトキシ-ベンゾイル）-ピペラジン-２-オン；
１-［６，６-ビス-（４-フルオロ-フェニル）-ヘキシル］-４-（３，５-ジ-第三級ブチル-４-メトキシ-ベンジル）-ピペラジン-２-オン；
１-［６，６-ビス-（４-フルオロ-フェニル）-ヘキサノイル］-４-（３，５-ジ-第三級ブチル-４-ヒドロキシ-ベンゾイル）-ピペラジン-２-オン；
６，６-ビス-（４-フルオロ-フェニル）-１-［４-（３，４，５-トリメトキシ-ベンゾイル）-ピペラジン-１-イル］-ヘキサ-５-エン-１-オン；
１-｛４-［２-（３，４-ジメトキシ-フェノキシ）-エチル］-ピペラジン-１-イル｝-６，６-ビス-（４-フルオロ-フェニル）-ヘキサン-１-オン；
１-［６，６-ビス-（４-フルオロ-フェニル）-ヘキシル］-４-［２-（３，４-ジメトキシ-フェノキシ）-エチル］-ピペラジン；
１-［６，６-ビス-（４-フルオロ-フェニル-）-ヘキシル］-４-（３，４，５-トリメトキシ-ベンジル）-ピペラジン-２-カルボン酸；
４-［６，６-ビス-（４-フルオロ-フェニル）-ヘキシル］-１-（３，４，５-トリメトキシ-ベンジル）-ピペラジン-２-カルボン酸エチルエステル；
１-［６，６-ビス-（４-フルオロ-フェニル）-ヘキシル］-４-（３，- ４-ジメトキシ-ベンジル）-ピペラジン；
１-［４-（３，４-ジメトキシ-ベンゾイル）-ピペラジン-１-イル］-６，６-ビス-（４-フルオロ-フェニル）-ヘキサン-１-オン；
１-［２-（ベンゾ［１，３］ジオキソール-５-イルオキシ）-- エチル］-４-［６，６-ビス-（４-フルオロ-フェニル）-ヘキシル］-ピペラジン；
１-［６，６-ビス-（４-フルオロ-フェニル）-ヘキシル］-４-［２-（３，４，５-トリメトキシ-フェノキシ）-エチル-］-ピペラジン；
１-（４-アミノ-２，３，５-トリメチル-フェノキシ）-３-｛４-［６，６-ビス-（４-フルオロ-フェニル）-ヘキシル］-ピペラジン-１-イル｝-プロパン-２-オール；
１-｛４-［３-（４-アミノ-２，３，５-トリメチル-フェノキシ）-２-ヒドロキシ-プロピル］-ピペラジン-１-イル｝-６，６-ビス-（４-フルオロ-フェニル）-ヘキサン-１-オン；
１-（４-ベンゾチアゾール-２-イル-ピペラジン-１-イル）-６，６-ビス-（４-フルオロ-フェニル-）-ヘキサン-１-オン；
１-［６，６-ビス-（４-フルオロ-フェニル）-ヘキシル］-４-（３，５-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル）-ピペラジン；
１-［４-（３，５-ビス-トリフルオロメチル-ベンゾイル）-ピペラジン-１-イル］-６，６-ビス-（４-フルオロ-フェニル）-ヘキサン-１-オン；
１-［４-（４-第三級ブチルベンゾイル）-ピペラジン-１-イル］-６，６-ビス-（４-フルオロ-フェニル）-ヘキサン-１-オン；
１-［６，６-ビス-（４-フルオロ-フェニル）-ヘキシル］-４-（４-ブロモ-ベンジル）-ピペラジン；
２-（２-｛４-［６，６-ビス-（４-フルオロ-フェニル）-ヘキシル］-ピペラジン-１-イル｝-エチルサルファニル）-ベンゾチアゾール；
６，６-ビス-（４-フルオロ-フェニル）-１-［４-（４-ヒドロキシ-３，５-ジメトキシ-ベンゾイル）-ピペラジン-１-イル］-ヘキサン-１-オン；
４-｛４-［６，６-ビス-（４-フルオロ-フェニル）-ヘキシル］-ピペラジン-１-イルメチル｝-２，６-ジブロモ-フェノール；
１-［６，６-ビス-（４-フルオロ-フェニル）-ヘキシル］-４-（４-トリフルオロメトキシ-ベンジル）-ピペラジン；
（２-｛４-［６，６-ビス-（４-フルオロ-フェニル）-ヘキシル］-ピペラジン-１-イル｝-エチル）-（３，４，５-トリメトキシ-ベンジル）-アミン；
１-｛４-［２-（４-フルオロ-フェノキシ）-エチル］-ピペラジン-１-イル｝-６，６-ビス-（４-フルオロ-フェニル）-ヘキサン-１-オン；
６，６-ビス-（４-フルオロ-フェニル）-１-［４-（２-フェニルアミノ-エチル）-ピペラジン-１-イル］-ヘキサン-１-オン；
１-［６，６-ビス-（４-フルオロ-フェニル）-ヘキシル］-４-［２-（２，４-ジフルオロ-フェノキシ）-エチル］-ピペラジン；
Ｎ-（２-｛４-［６，６-ビス-（４-フルオロ-フェニル）-ヘキシル］-ピペラジン-１-イル｝-２-オキソ-エチル）-ベンズアミド；
Ｎ-（２-｛４-［６，６-ビス-（４-フルオロ-フェニル-）-ヘキシル］-ピペラジン-１-イル｝-２-オキソ-エチル）-４-クロロ-ベンズアミド；
Ｎ-（２-｛４-［６，６-ビス-（４-フルオロ-フェニル）-ヘキシル］-ピペラジン-１-イル｝-２-オキソ-エチル）-４-メチル-ベンズアミド；
Ｎ-（２-｛４-［６，６-ビス-（４-フルオロ-フェニル）-ヘキシル］-ピペラジン-１-イル-｝-２-オキソ-エチル）-４-イソプロピル-ベンズアミド；
Ｎ-（２-｛４-［６，６-ビス-（４-フルオロ-フェニル）-ヘキシル］-ピペラジン-１-イル｝-２-オキソ-エチル）-４-第三級ブチル-ベンズアミド；
Ｎ-（２-｛４-［６，６-ビス-（４-フルオロ-フェニル）-ヘキシル］-ピペラジン-１-イル｝-２-オキソ-エチル）-４-フルオロ-ベンズアミド；
Ｎ-（２-｛４-［６，６-ビス-（４-フルオロ-フェニル）-ヘキサノイル］-ピペラジン-１-イル｝-２-オキソ-エチル）-ベンズアミド；
Ｎ-（２-｛４-［６，６-ビス-（４-フルオロ-フェニル）-ヘキサノイル］-ピペラジン-１-イル｝-２-オキソ-エチル）-４-クロロ-ベンズアミド；
Ｎ-（２-｛４-［６，６-ビス-（４-フルオロ-フェニル）-ヘキサノイル］-ピペラジン-１-イル｝-２-オキソ-エチル）-４-メチル-ベンズアミド；
Ｎ-（２-｛４-［６，６-ビス-（４-フルオロ-フェニル）-ヘキサノイル］-ピペラジン-１-イル｝-２-オキソ-エチル）-４-イソプロピル-ベンズアミド；
Ｎ-（２-｛４-［６，６-ビス-（４-フルオロ-フェニル）-ヘキサノイル］-ピペラジン-１-イル｝-２-オキソ-エチル）-４-第三級ブチル-ベンズアミド；
Ｎ-（２-｛４-［６，６-ビス-（４-フルオロ-フェニル）-ヘキサノイル］-ピペラジン-１-イル｝-２-オキソ-エチル）-４-フルオロ-ベンズアミド；
１-［４-（２-ベンジルアミノ-エチル）-ピペラジン-１-イル］-６，６-ビス-（４-フルオロ-フェニル）-ヘキサン-１-オン；
１-｛４-［２-（４-クロロ-ベンジルアミノ）-エチル］-ピペラジン-１-イル｝-６，６-ビス-（４-フルオロ-フェニル）-ヘキサン-１-オン；
６，６-ビス-（４-フルオロ-フェニル）-１-｛４-［２-（４-メチル-ベンジルアミノ）-エチル］-ピペラジン-１-イル｝-ヘキサン-１-オン；
６，６-ビス-（４-フルオロ-フェニル）-１-｛４-［２-（４-イソプロピル-ベンジルアミノ）-エチル］-ピペラジン-１-イル｝-ヘキサン-１-オン；
１-｛４-［２-（４-第三級ブチル-ベンジルアミノ）-エチル］-ピペラジン-１-イル｝-６，６-ビス-（４-フルオロ-フェニル）-ヘキサン-１-オン；
１-｛４-［２-（４-フルオロ-ベンジルアミノ）-エチル］-ピペラジン-１-イル｝-６，６-ビス-（４-フルオロ-フェニル）-ヘキサン-１-オン；
６，６-ビス-（４-フルオロ-フェニル）-１-［４-（１-ヒドロキシ-ピリジン-４-カルボニル）-ピペラジン-１-イル］-ヘキサン-１-オン；
４-｛４-［６，６-ビス-（４-フルオロ-フェニル）-ヘキシル］-ピペラジン-１-イルメチル｝-２，６-ジメトキシ-フェノール；
９，９-ジフェニル-１-［４-（３，４，５-トリメトキシ-ベンジル）-ピペラジン-１-イル］-ノナン-１-オン；
１-［４-（３，５-ジ-第三級ブチル-４-メトキシ-ベンゾイル）-２-メチル-ピペラジン-１-イル］-６，６-ビス-（４-フルオロ-フェニル）-ヘキサン-１-オン；
１-［４-（３，５-ジ-第三級ブチル-４-メトキシ-ベンゾイル）-３-メチル-ピペラジン-１-イル］-６，６-ビス-（４-フルオロ-フェニル）-ヘキサン-１-オン；
１-［４-（３，５-ジ-第三級ブチル-ベンゾイル）-２-メチル-ピペラジン-１-イル］-６，６-ビス-（４-フルオロ-フェニル）-ヘキサン-１-オン；
１−［４−（４−第三級ブチル−ベンゾイル）−２−メチル−ピペラジン−１−イル］−６，６−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−ヘキサン−１−オン、及びそれらの塩からなる群より選択される化合物。
【請求項２２】
カルシウムチャンネルの活性を調節することによって改善される症状を治療するための医薬組成物であって、当該組成物が、医薬的に許容可能な賦形剤との混合物で、請求項１〜１５、又は２１の何れかの少なくとも１つの化合物の単位投薬量を含むことを特徴とする医薬組成物。
【請求項２３】
被検体のカルシウムチャンネル活性を調節することによって改善される症状を治療するための医薬をそのような治療を必要とする被検体に投与することを含む方法において、前記症状を治療するための医薬を製造するための請求項１〜１５、又は２１の何れかの化合物の使用。
【請求項２４】
前記症状が神経障害である請求項２３の使用。
【請求項２５】
前記神経障害が脳卒中、不安、癇癪、頭部外傷、偏頭痛、慢性的神経障害性急性疼痛、統合失調症、鬱病、又は嗜癖である請求項２４の使用。
【請求項２６】
前記症状が慢性的神経障害性急性疼痛である請求項２５の使用。
【請求項２７】
前記症状が循環器疾患である請求項２３の使用。
【請求項２８】
前記循環器疾患が高血圧症又は心不整脈である請求項２７の使用。
【請求項２９】
前記カルシウムチャンネル活性がＴ型カルシウムチャンネル活性であり、前記症状が癌、糖尿病、不妊症又は性機能障害である請求項２３の使用。
【図１−１】
【図１−２】
【図１−３】
【図１−４】
【図１−５】
【図１−６】
【図１−７】
【図１−８】
【図１−９】
【図１−１０】
【図１−１１】
【図１−１２】
【図１−１３】
【図１−１４】
【図１−１５】
【図１−１６】
【図１−１７】
【図１−１８】
【図１−１９】
【図１−２０】
【図１−２１】
【図１−２２】
【図２】
【図３】
【図４】
【図１−２】
【図１−３】
【図１−４】
【図１−５】
【図１−６】
【図１−７】
【図１−８】
【図１−９】
【図１−１０】
【図１−１１】
【図１−１２】
【図１−１３】
【図１−１４】
【図１−１５】
【図１−１６】
【図１−１７】
【図１−１８】
【図１−１９】
【図１−２０】
【図１−２１】
【図１−２２】
【図２】
【図３】
【図４】
【公表番号】特表２００６−５２２７４２（Ｐ２００６−５２２７４２Ａ）
【公表日】平成１８年１０月５日（２００６．１０．５）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−５０４１０５（Ｐ２００６−５０４１０５）
【出願日】平成１６年４月８日（２００４．４．８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＣＡ２００４／０００５３９
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０８９９２２
【国際公開日】平成１６年１０月２１日（２００４．１０．２１）
【出願人】（５０５２５７５６７）ニューロームド テクノロジーズ、インク． (5)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１８年１０月５日（２００６．１０．５）
【国際特許分類】
【出願日】平成１６年４月８日（２００４．４．８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＣＡ２００４／０００５３９
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０８９９２２
【国際公開日】平成１６年１０月２１日（２００４．１０．２１）
【出願人】（５０５２５７５６７）ニューロームド テクノロジーズ、インク． (5)
【Ｆターム（参考）】
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