本発明は、可変基および置換基が本明細書で規定するとおりである一般式（Ｉ）の一群のＥＰ２拮抗薬アゼチジン、特にＥＰ２拮抗薬化合物；医薬、特に子宮内膜症および／または子宮筋腫（平滑筋腫）の治療へのその使用；その合成において有用な中間体；ならびにそれを含有する組成物に関する。
【化１】

【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、特定の部類のアゼチジン化合物、薬学的に許容できるその塩、これらの溶媒和物およびプロドラッグ、医薬へのその使用、これらを含有する組成物、これらの調製方法、ならびにそのような方法で使用する中間体に関する。化合物は、プロスタグランジンＥ_２（ＰＧＥ_２）受容体２（ＥＰ２受容体としても知られている）の拮抗薬であることが好ましい。化合物は、ＤＰ１（プロスタグランジンＤ１受容体）および／またはＥＰ４（プロスタグランジンＥ_４（ＰＧＥ_４）受容体４）に優先した選択性を有するＥＰ２拮抗薬であることがより好ましい。化合物は、ＤＰ１およびＥＰ４に優先した選択性を有するＥＰ２拮抗薬であることが最も好ましい。特に、本発明は、子宮内膜症、子宮筋腫（平滑筋腫）、月経過多、腺筋症、原発性および続発性の月経困難症（性交疼痛症、排便困難症、および慢性骨盤痛の症状を含める）、慢性骨盤痛症候群などの、ＥＰ２の仲介による状態の治療に有用であるはずの一群のアゼチジン化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
子宮内膜症は、生殖年齢の１０〜２０％の女性が罹患する一般的な婦人科疾患であり、それ自体は、子宮腔以外の位置にある、機能し得る異所性の子宮内膜腺および間質が存在して顕在化する（（Ｐｒｅｎｔｉｃｅ ２００１）で総説されている）。子宮内膜症の患者らは、多くの異なる症状および重症度で診察を受けにくる可能性がある。最も一般的にはこれが月経困難症であるが、慢性骨盤痛、性交疼痛症、排便困難症、月経過多、下腹部痛または下部背部痛、不妊、鼓腸、ならびに排尿時疼痛も、子宮内膜症の一群の症状の一部である。
【０００３】
１８６０年にＶｏｎ Ｒｏｋｉｔａｎｓｋｙによって最初に記載されて以来（Ｖｏｎ Ｒｏｋｉｔａｎｓｋｙ １８６０）、子宮内膜症の正確な病因は不明であるが（Ｗｉｔｚ １９９９、Ｗｉｔｚ ２００２）、最も広く受け入れられている説は、生着説またはＳａｍｐｓｏｎ説である（Ｓａｍｐｓｏｎ １９２７）。Ｓａｍｐｓｏｎ説では、子宮内膜症の発症は、月経中に子宮内膜組織が腹腔に逆行性に播種および生着した結果であると仮定される。子宮内膜の断片は、付着した後、局所性および全身性のホルモンの制御のもとで、血管からの供給を補充し、増殖および脱落のサイクルを経る。卵管の開いている女性では、逆行性の月経は一般的な現象と思われる（ＬｉｕおよびＨｉｔｃｈｃｏｃｋ １９８６）。この疾患はそれ自体、直腸膣子宮内膜症または腺筋症、卵巣嚢胞性子宮内膜腫、ならびに最も一般には腹膜子宮内膜症として顕在化することが多い。骨盤内での付着および病巣成長の主要な部位は、卵巣、広間膜および円索、卵管、子宮頸部、膣、腹膜、ならびにダグラス窩である。その最も重篤な場合では、子宮内膜症は、複数臓器の癒着および線維症を含めて、腹腔に深刻な構造的変形を引き起こし得る。
【０００４】
症候性の子宮内膜症は、内科的および外科的に管理することができるが、その意図は、異所的な病変組織を除去することである。外科的処置は、患者の生殖能を保存することを目指して保存的となる場合もあり、または重篤な疾患では比較的根治的となり、尿路、腸、および直腸膣中隔の切開、または腹式子宮全摘出および両側の卵管卵巣摘出を伴う場合もある。医療薬理学的な治療、たとえば、アンドロゲン療法、すなわちダナゾールおよびゲストリノン、一群のＧｎＲＨ作動薬、すなわちブセレリン、ゴセレリン、ロイプロリド、ナファレリン、およびトリプトレリン、ＧｎＲＨ拮抗薬、すなわちセトロレリクスおよびアバレリクス、ならびに酢酸メドロキシプロゲステロンを含めたプロゲストゲンは、エストロゲン産生を抑制することによって病巣を萎縮させる。こうした手法は、望ましくない副作用がないわけではなく、ダナゾールおよびゲストリノンは、体重増加、男性型多毛症、にきび、気分変化、および心臓血管系へのメタボリックな影響を含む。ＧｎＲＨ作動薬および拮抗薬の群は、エストロゲンの全面的な抑制を引き起こして、血管運動に影響を及ぼし（のぼせ）、骨密度を低下させるが、このためその使用は、６カ月のみの治療に制限される。
【０００５】
子宮平滑筋腫（Ｗａｌｋｅｒ ２００２、Ｆｌａｋｅら ２００３）または子宮筋腫は、女性に認められる最も一般的な良性腫瘍であり、閉経に達する時期までには女性のほとんどに存在する。子宮筋腫は、米国では最もよくある子宮摘出の適応症であるが、子宮内膜症のように、疾患の根底にある病態生理についてはごくわずかしかわかっていない。子宮内膜症の病変のように、増大した子宮筋腫の存在は、異常な子宮出血、月経困難症、骨盤痛、および不妊と関連付けられる。外科的な管理以外に、ＧｎＲＨ類似体やダナゾールなどの、子宮内膜症に通常使用される医学的処置は、可逆的な低エストロゲン状態を誘発することによって、子宮筋腫の成長を抑制することがわかっている（ＣｈｒｉｓｐおよびＧｏａ １９９０、ＣｈｒｉｓｐおよびＧｏａ １９９１、Ｄｅ Ｌｅｏら ２００２、Ｉｓｈｉｈａｒａら ２００３）。
【０００６】
しかし、子宮筋腫および子宮内膜症両方の今後の疾患管理は、現在利用可能な薬剤よりも有効であり、十分に許容され、かつ安全な薬剤の開発にかかっている。卵巣の機能を完全に抑制し、骨密度を低下させる現存する薬剤には、長期にわたる有害な影響（主に性機能の変化、骨密度の低下、ならび心血管および血栓性の合併症のリスクの増大）があり、疾患を、詳細には異所性疾患のレベルで修正する、ホルモンに関連しない機序または手法の開発が喚起されている。これらのうちの１つに、シクロオキシゲナーゼ２（ＣＯＸ−２）依存的なＰＧＥ_２シグナル伝達経路を修正する薬剤を含む手法が挙げられる（ＢｏｉｃｅおよびＲｏｈｒｅｒ ２００５）。ＰＧＥ_２は、Ｇタンパク質共役型受容体ＥＰ１、ＥＰ２、ＥＰ３、およびＥＰ４を介してその影響を伝える。ＥＰ受容体の示差的な発現ならびにその細胞内の共役経路の両方によって、種々の細胞型におけるＰＧＥ_２の多様な生物学的機能が仲介される（Ｎａｒｕｍｉｙａら １９９９、Ｔｉｌｌｅｙら ２００１）。ＥＰ２およびＥＰ４受容体は、アデニル酸シクラーゼを活性化するＧタンパク質に特異的に結合し、ｃＡＭＰの産生をもたらす。子宮内膜では、増殖期にある腺性上皮でＣＯＸ−２発現が増大し、それに伴ってＥＰ２およびＥＰ４受容体発現が増大する（（ＳａｌｅｓおよびＪａｂｂｏｕｒ ２００３、Ｊａｂｂｏｕｒら ２００６）で総説されている）。子宮内膜腺癌、腺筋症、子宮内膜症などの子宮内膜の病理学的状態では、この経路が上向き調節されるとみられる（Ｊａｂｂｏｕｒら ２００１、Ｏｔａら ２００１、Ｃｈｉｓｈｉｍａら ２００２、Ｊａｂｂｏｕｒ ２００３、Ｍａｔｓｕｚａｋｉら ２００４ｂ、Ｂｕｃｈｗｅｉｔｚら ２００６）。ＣＯＸ−２は、排卵、着床、脱落膜化、および分娩（ＳａｌｅｓおよびＪａｂｂｏｕｒ ２００３）において重要な役割を果たす。ＥＰ２受容体が相同性組換えによって除去されているマウスは、胎仔着床および妊孕性が欠如しており（Ｈｉｚａｋｉら １９９９、Ｋｅｎｎｅｄｙら １９９９、Ｔｉｌｌｅｙら １９９９）、ＣＯＸ−２によって導かれたＰＧＥ_２が、子宮内膜への影響を一部にはＥＰ２受容体を通して仲介するという考えを裏付けている。ＣＯＸ−２の発現は、正常な正所性の子宮内膜とは対照的に、疾患の異所性の部位で大きく上向き調節されることがわかっており（Ｏｔａら ２００１、Ｃｈｉｓｈｉｍａら ２００２、Ｍａｔｓｕｚａｋｉら ２００４ｂ、Ｂｕｃｈｗｅｉｔｚら ２００６）、ＰＧＥ２は、培養物中で子宮内膜上皮細胞の増殖を誘発する（ＪａｂｂｏｕｒおよびＢｏｄｄｙ ２００３）。子宮内膜症の前臨床疾患モデルでは、ＣＯＸ−２選択的な薬剤での処置によって、疾患の負担が軽減している（Ｄｏｇａｎら ２００４、Ｍａｔｓｕｚａｋｉら ２００４ａ、Ｏｚａｗａら ２００６、Ｌａｓｃｈｋｅら ２００７）。子宮内膜症の患者をロフェコキシブで６カ月間治療すると、偽薬と比較して疼痛症状が改善され、成果が得られたことを示唆する臨床研究（Ｃｏｂｅｌｌｉｓら ２００４）も１件発表されている。
【０００７】
子宮内膜症の患者におけるＣＯＸ−２の異常な発現は、いくつかの因果関係を有すると思われる（ＳａｌｅｓおよびＪａｂｂｏｕｒ ２００３）。第一に、ＰＧＥ_２は、異所性の子宮内膜間質細胞でアロマターゼの発現および活性を増強するとみられる（Ｎｏｂｌｅら １９９７、ＺｅｉｔｏｕｎおよびＢｕｌｕｎ １９９９）。病変によってアロマターゼが異所性に発生すると、局所性のエストロゲン産生が増大して、卵巣による制御および正常な性周期とは無関係に病巣を成長させることになると推測することもできる。アロマターゼ発現に対するＰＧＥ_２のｉｎ ｖｉｔｒｏでの影響は、選択的ＥＰ２受容体作動薬であるブタプロストによって模倣することができるので（ＺｅｉｔｏｕｎおよびＢｕｌｕｎ １９９９）、本発明の化合物が、子宮内膜症、腺筋腫、子宮筋腫、ならびに子宮癌および乳癌などの、異所性のアロマターゼ発現を余儀なくされた増殖障害の治療において有用となるはずであるという考えが裏打ちされる。
【０００８】
選択的ＥＰ２拮抗薬が細胞増殖を阻害し得る機序は、他にも考えられる。腸ポリープ形成の予防においてセレコキシブなどのＣＯＸ−２阻害剤の効果が認められていること（Ａｒｂｅｒら ２００６）、および家族性大腸ポリポーシスコンプレックスのマウスモデル（Δ^７1６ＡＰＣマウス）において、ＣＯＸ−２の欠損によって腺腫形成からの保護がなされること（Ｏｓｈｉｍａら １９９６、Ｏｓｈｉｍａら ２００１）から、ＰＧＥ_２経路は、癌増殖の促進においても鍵となる役割を担うことが示唆される。Δ^７１６ＡＰＣマウスモデルにおけるポリープ形成および腺腫形成を、ＥＰ２受容体の追加の生殖細胞系列欠損によってこれらを交雑させて阻害することもできることは、ＰＧＥ_２が、細胞分化および増殖への影響を、ＥＰ２受容体を通して仲介するという見解と一致している（Ｓｏｎｏｓｈｉｔａら ２００１、Ｓｅｎｏら ２００２）。さらに、ＥＰ２受容体の下流のシグナル伝達経路について明らかになりつつある知見も、ＥＰ２が、β−カテニンの調節（Ｃａｓｔｅｌｌｏｎｅら ２００５、Ｃａｓｔｅｌｌｏｎｅら ２００６）やＭＡＰキナーゼ経路（ＪａｂｂｏｕｒおよびＢｏｄｄｙ ２００３）などの、細胞周期制御の初期のＧ１事象において鍵となる役割を果たしていることと一致している。
【０００９】
脈管形成、すなわち既存の脈管構造系からの毛細管の出芽は、胎仔の発育、創傷修復、および腫瘍増殖の際に起こる。Δ^７１６ＡＰＣマウスにおいて腺腫の出現に付随するＣＯＸ−２発現および血管密度の増大は、子宮内膜症、ならびに卵巣癌、皮膚癌、前立腺癌、胃癌、結腸直腸癌、および乳癌を含めるがこの限りでない悪性状態の臨床検体および前臨床モデルにおいても一貫して認められる（Ｓｕｂｂａｒａｍａｉａｈら ２００２、Ｈｕｌｌら ２００３、Ｋａｍｉｙａｍａら ２００６）。この過程にＣＯＸ−２経路が関与していることは、いくつかの知見（Ｌｉｕら ２００１、Ｌｅａｈｙら ２００２、Ｃｈａｎｇら ２００４、Ｏｚａｗａら ２００６）によって裏付けられている。子宮内膜症の女性の腹水は、脈管形成活性が子宮内膜症でない女性より高いようであり（ＧａｚｖａｎｉおよびＴｅｍｐｌｅｔｏｎ ２００２、Ｂｏｕｒｌｅｖら ２００６）、ＰＧＥ_２は、ＶＥＧＦやアンジオポイエチンなどの血管形成因子の転写を促進することがわかっている（（ＧａｔｅｌｙおよびＬｉ ２００４）で総説されている）。内皮細胞の増殖および遊走の刺激（Ｋａｍｉｙａｍａら ２００６）ならびに低酸素に対する応答（Ｃｒｉｔｃｈｌｅｙら ２００６）におけるＥＰ２受容体の明確な寄与を示す最近のデータは、本発明の化合物が、子宮内膜症、腺筋症、平滑筋腫、月経過多、黄斑変性症、関節リウマチ、および癌を含めるがこの限りでない血管原性障害の治療において有用となるはずであるという考えと一致し、またこの考えを裏打ちするものである。
【００１０】
子宮神経切除および前仙骨神経叢切除の外科的技術は両方とも、原発性および続発性の月経困難症の疼痛症状を管理するのに使用される（Ｐｒｏｃｔｏｒら ２００５）。ＣＯＸ−１およびＣＯＸ−２がアラキドン酸に作用してＰＧＨ_２からＰＧＥ_２が生成されるにつれて、増大したＰＧＥ_２が、腹膜および異所性の病巣を神経支配する感覚性の求心性線維に直接の疼痛増感効果をもたらすことになる（Ｔｕｌａｎｄｉら ２００１、Ａｌ−Ｆｏｚａｎら ２００４、Ｂｅｒｋｌｅｙら ２００４、ＱｕｉｎｎおよびＡｒｍｓｔｒｏｎｇ ２００４、Ｔｏｋｕｓｈｉｇｅら ２００６ａ、Ｔｏｋｕｓｈｉｇｅら ２００６ｂ）。ＣＯＸ−２発現の増大が非月経性の慢性骨盤痛と相関する（Ｂｕｃｈｗｅｉｔｚら ２００６）ことは、この考えと一致している。マウスモデルでの研究によるいく通りかの証拠からは、疼痛および侵害受容に対するＰＧＥ_２の作用様式の１つがＥＰ２受容体によって仲介されることが示唆される（Ａｈｍａｄｉら ２００２、Ｒｅｉｎｏｌｄら ２００５、Ｈｏｓｌら ２００６）。本発明の化合物は、それ自体として、月経困難症、排便困難症、性交疼痛症、過敏性大腸症候群、子宮内膜症、腺筋症、平滑筋腫、ＣＰＰ、間質性膀胱炎、炎症性および神経因性の疼痛状態を含めるがこの限りでない、疼痛障害の治療に有用となるはずである。
【００１１】
子宮内膜症が発症する際は、活性化した炎症細胞が腹腔に補充されるとみられる。子宮内膜症の女性の腹腔マクロファージは、子宮内膜症でない女性のものより多くＰＧＥ_２を放出する（Ｋａｒｃｋら １９９６、Ｗｕら ２００５）。ＰＧＥ_２レベルの増大が腹腔マクロファージに及ぼす影響の１つは、ＭＭＰ−９発現が阻害され、それによってマクロファージ食作用の機能が弱まって（Ｗｕら ２００５）、腹膜における子宮内膜組織の蓄積が延長されることである。それ自体としてマクロファージ機能を回復させることから、こうした知見は、子宮内膜症および癌の治療における本発明の化合物の使用をさらに支持する。
【００１２】
既知のＥＰ２拮抗薬としてＡＨ６８０９が挙げられるが（Ｐｅｌｌｅｔｉｅｒら ２００１）、その効力も選択性も医学療法に適するまでに至っていない。
【００１３】
Ｓ．Ａｈｍａｄｉ，Ｓ．Ｌｉｐｐｒｏｓｓ，Ｗ．Ｌ．Ｎｅｕｈｕｂｅｒ＆Ｈ．Ｕ．Ｚｅｉｌｈｏｆｅｒ．ＰＧＥ２ ｓｅｌｅｃｔｉｖｅｌｙ ｂｌｏｃｋｓ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ ｇｌｙｃｉｎｅｒｇｉｃ ｎｅｕｒｏｔｒａｎｓｍｉｓｓｉｏｎ ｏｎｔｏ ｒａｔ ｓｕｐｅｒｆｉｃｉａｌ ｄｏｒｓａｌ ｈｏｒｎ ｎｅｕｒｏｎｓ．Ｎａｔ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ ５，３４−４０（２００２）
Ｈ．Ａｌ−Ｆｏｚａｎ，Ｓ．Ｂａｋａｒｅ，Ｍ．−Ｆ．Ｃｈｅｎ＆Ｔ．Ｔｕｌａｎｄｉ．Ｎｅｒｖｅ ｆｉｂｅｒｓ ｉｎ ｏｖａｒｉａｎ ｄｅｒｍｏｉｄ ｃｙｓｔｓ ａｎｄ ｅｎｄｏｍｅｔｒｉｏｍａｓ．Ｆｅｒｔｉｌ Ｓｔｅｒｉｌ ８２，２３０−１（２００４）
Ｎ．Ａｒｂｅｒ，Ｃ．Ｊ．Ｅａｇｌｅ，Ｊ．Ｓｐｉｃａｋ，Ｉ．Ｒａｃｚ，Ｐ．Ｄｉｔｅ，Ｊ．Ｈａｊｅｒ，Ｍ．Ｚａｖｏｒａｌ，Ｍ．Ｊ．Ｌｅｃｈｕｇａ，Ｐ．Ｇｅｒｌｅｔｔｉ，Ｊ．Ｔａｎｇ，Ｒ．Ｂ．Ｒｏｓｅｎｓｔｅｉｎ，Ｋ．Ｍａｃｄｏｎａｌｄ，Ｐ．Ｂｈａｄｒａ，Ｒ．Ｆｏｗｌｅｒ，Ｊ．Ｗｉｔｔｅｓ，Ａ．Ｇ．Ｚａｕｂｅｒ，Ｓ．Ｄ．Ｓｏｌｏｍｏｎ＆Ｂ．Ｌｅｖｉｎ．Ｃｅｌｅｃｏｘｉｂ ｆｏｒ ｔｈｅ ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ ｏｆ ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ ａｄｅｎｏｍａｔｏｕｓ ｐｏｌｙｐｓ．Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ．３５５，８８５−９５．（２００６）
Ｋ．Ｊ．Ｂｅｒｋｌｅｙ，Ｎ．Ｄｍｉｔｒｉｅｖａ，Ｋ．Ｓ．Ｃｕｒｔｉｓ＆Ｒ．Ｅ．Ｐａｐｋａ．Ｉｎｎｅｒｖａｔｉｏｎ ｏｆ ｅｃｔｏｐｉｃ ｅｎｄｏｍｅｔｒｉｕｍ ｉｎ ａ ｒａｔ ｍｏｄｅｌ ｏｆ ｅｎｄｏｍｅｔｒｉｏｓｉｓ．ＰＮＡＳ １０１，１１０９４−８（２００４）
Ｊ．Ａ．Ｂｏｉｃｅ＆Ｓ．Ｒｏｈｒｅｒ ２００５ Ｕｓｅ ｏｆ ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｃｙｃｌｏｏｘｙｇｅｎａｓｅ−２ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｅｎｄｏｍｅｔｒｉｏｓｉｓ ２００４−ＵＳ１９４４１ ２００５０００２３８
Ｖ．Ｂｏｕｒｌｅｖ，Ｎ．Ｖｏｌｋｏｖ，Ｓ．Ｐａｖｌｏｖｉｔｃｈ，Ｎ．Ｌｅｔｓ，Ａ．Ｌａｒｓｓｏｎ＆Ｍ．Ｏｌｏｖｓｓｏｎ．Ｔｈｅ ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ ｂｅｔｗｅｅｎ ｍｉｃｒｏｖｅｓｓｅｌ ｄｅｎｓｉｔｙ，ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ ａｃｔｉｖｉｔｙ ａｎｄ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｖａｓｃｕｌａｒ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ−Ａ ａｎｄ ｉｔｓ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ｉｎ ｅｕｔｏｐｉｃ ｅｎｄｏｍｅｔｒｉｕｍ ａｎｄ ｅｎｄｏｍｅｔｒｉｏｔｉｃ ｌｅｓｉｏｎｓ．Ｒｅｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ １３２，５０１−０９（２００６）
Ｏ．Ｂｕｃｈｗｅｉｔｚ，Ａ．Ｓｔａｅｂｌｅｒ，Ｐ．Ｗｕｅｌｆｉｎｇ，Ｅ．Ｈａｕｚｍａｎ，Ｒ．Ｇｒｅｂ＆Ｌ．Ｋｉｅｓｅｌ．ＣＯＸ−２ ｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｉｎ ｐｅｒｉｔｏｎｅａｌ ｌｅｓｉｏｎｓ ｉｓ ｃｏｒｒｅｌａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｎｏｎ−ｍｅｎｓｔｒｕａｌ ｃｈｒｏｎｉｃ ｐｅｌｖｉｃ ｐａｉｎ．Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｂｓｔｅｔｒｉｃｓ＆Ｇｙｎｅｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｒｅｐｒｏｄｕｃｔｉｖｅ Ｂｉｏｌｏｇｙ １２４，２１６−２１（２００６）
Ｍ．Ｄ．Ｃａｓｔｅｌｌｏｎｅ，Ｈ．Ｔｅｒａｍｏｔｏ，Ｂ．Ｏ．Ｗｉｌｌｉａｍｓ，Ｋ．Ｍ．Ｄｒｕｅｙ＆Ｊ．Ｓ．Ｇｕｔｋｉｎｄ．Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎ Ｅ２ ｐｒｏｍｏｔｅｓ ｃｏｌｏｎ ｃａｎｃｅｒ ｃｅｌｌ ｇｒｏｗｔｈ Ｔｈｒｏｕｇｈ ａ Ｇｓ−ａｘｉｎ−ｂ−ｃａｔｅｎｉｎ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ａｘｉｓ．Ｓｃｉｅｎｃｅ（Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，ＤＣ，Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ）３１０，１５０４−１０（２００５）
Ｍ．Ｄ．Ｃａｓｔｅｌｌｏｎｅ，Ｈ．Ｔｅｒａｍｏｔｏ＆Ｊ．Ｓ．Ｇｕｔｋｉｎｄ．Ｃｙｃｌｏｏｘｙｇｅｎａｓｅ−２ ａｎｄ ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ ｃａｎｃｅｒ ｃｈｅｍｏｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ：Ｔｈｅ ｂｅｔａ−ｃａｔｅｎｉｎ ｃｏｎｎｅｃｔｉｏｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ６６，１１０８５−８８（２００６）
Ｓ．−Ｈ．Ｃｈａｎｇ，Ｃ．Ｈ．Ｌｉｕ，Ｒ．Ｃｏｎｗａｙ，Ｄ．Ｋ．Ｈａｎ，Ｋ．Ｎｉｔｈｉｐａｔｉｋｏｍ，Ｏ．Ｃ．Ｔｒｉｆａｎ，Ｔ．Ｆ．Ｌａｎｅ＆Ｔ．Ｈｌａ．Ｆｒｏｍ ｔｈｅ Ｃｏｖｅｒ：Ｒｏｌｅ ｏｆ ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎ Ｅ２−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ａｎｇｉｏｇｅｎｉｃ ｓｗｉｔｃｈ ｉｎ ｃｙｃｌｏｏｘｙｇｅｎａｓｅ ２−ｉｎｄｕｃｅｄ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ．ＰＮＡＳ １０１，５９１−９６（２００４）
Ｆ．Ｃｈｉｓｈｉｍａ，Ｓ．Ｈａｙａｋａｗａ，Ｋ．Ｓｕｇｉｔａ，Ｎ．Ｋｉｎｕｋａｗａ，Ｓ．Ａｌｅｅｍｕｚｚａｍａｎ，Ｎ．Ｎｅｍｏｔｏ，Ｔ．Ｙａｍａｍｏｔｏ＆Ｍ．Ｈｏｎｄａ．Ｉｎｃｒｅａｓｅｄ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｃｙｃｌｏｏｘｙｇｅｎａｓｅ−２ ｉｎ ｌｏｃａｌ ｌｅｓｉｏｎｓ ｏｆ ｅｎｄｏｍｅｔｒｉｏｓｉｓ ｐａｔｉｅｎｔｓ．Ａｍ Ｊ Ｒｅｐｒｏｄ Ｉｍｍｕｎｏｌ ４８，５０−６（２００２）
Ｐ．Ｃｈｒｉｓｐ＆Ｋ．Ｌ．Ｇｏａ．Ｎａｆａｒｅｌｉｎ．Ａ ｒｅｖｉｅｗ ｏｆ ｉｔｓ ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎａｍｉｃ ａｎｄ ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃ ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，ａｎｄ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｉｎ ｓｅｘ ｈｏｒｍｏｎｅ−ｒｅｌａｔｅｄ ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ．Ｒｅｖｉｅｗ ７４ ｒｅｆｓ．Ｄｒｕｇｓ ３９，５２３−５１（１９９０）
Ｐ．Ｃｈｒｉｓｐ＆Ｋ．Ｌ．Ｇｏａ．Ｇｏｓｅｒｅｌｉｎ．Ａ ｒｅｖｉｅｗ ｏｆ ｉｔｓ ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎａｍｉｃ ａｎｄ ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃ ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，ａｎｄ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｕｓｅ ｉｎ ｓｅｘ ｈｏｒｍｏｎｅ−ｒｅｌａｔｅｄ ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ．Ｒｅｖｉｅｗ １５５ ｒｅｆｓ．Ｄｒｕｇｓ ４１，２５４−８８（１９９１）
Ｌ．Ｃｏｂｅｌｌｉｓ，Ｓ．Ｒａｚｚｉ，Ｓ．Ｄｅ Ｓｉｍｏｎｅ，Ａ．Ｓａｒｔｉｎｉ，Ａ．Ｆａｖａ，Ｓ．Ｄａｎｅｒｏ，Ｗ．Ｇｉｏｆｆｒｅ，Ｍ．Ｍａｚｚｉｎｉ＆Ｆ．Ｐｅｔｒａｇｌｉａ．Ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｗｉｔｈ ａ ＣＯＸ−２ ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｉｓ ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ ｉｎ ｔｈｅ ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ ｏｆ ｐａｉｎ ｒｅｌａｔｅｄ ｔｏ ｅｎｄｏｍｅｔｒｉｏｓｉｓ．Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｂｓｔｅｔｒｉｃｓ＆Ｇｙｎｅｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｒｅｐｒｏｄｕｃｔｉｖｅ Ｂｉｏｌｏｇｙ １１６，１００−０２（２００４）
Ｈ．Ｏ．Ｄ．Ｃｒｉｔｃｈｌｅｙ，Ｊ．Ｏｓｅｉ，Ｔ．Ａ．Ｈｅｎｄｅｒｓｏｎ，Ｌ．Ｂｏｓｗｅｌｌ，Ｋ．Ｊ．Ｓａｌｅｓ，Ｈ．Ｎ．Ｊａｂｂｏｕｒ＆Ｎ．Ｈｉｒａｎｉ．Ｈｙｐｏｘｉａ−Ｉｎｄｕｃｉｂｌｅ Ｆａｃｔｏｒ−１｛ａｌｐｈａ｝ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｉｎ Ｈｕｍａｎ Ｅｎｄｏｍｅｔｒｉｕｍ ａｎｄ Ｉｔｓ Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｂｙ Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎ Ｅ−Ｓｅｒｉｅｓ Ｐｒｏｓｔａｎｏｉｄ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ ２（ＥＰ２）．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ １４７，７４４−５３（２００６）
Ｖ．Ｄｅ Ｌｅｏ，Ｇ．Ｍｏｒｇａｎｔｅ，Ａ．Ｌａ Ｍａｒｃａ，Ｍ．Ｃ．Ｍｕｓａｃｃｈｉｏ，Ｍ．Ｓｏｒａｃｅ，Ｃ．Ｃａｖｉｃｃｈｉｏｌｉ＆Ｆ．Ｐｅｔｒａｇｌｉａ．Ａ ｂｅｎｅｆｉｔ−ｒｉｓｋ ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ｏｆ ｍｅｄｉｃａｌ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｆｏｒ ｕｔｅｒｉｎｅ ｌｅｉｏｍｙｏｍａｓ．Ｄｒｕｇ Ｓａｆｅｔｙ ２５，７５９−７９（２００２）
Ｅ．Ｄｏｇａｎ，Ｕ．Ｓａｙｇｉｌｉ，Ｃ．Ｐｏｓａｃｉ，Ｂ．Ｔｕｎａ，Ｓ．Ｃａｌｉｓｋａｎ，Ｓ．Ａｌｔｕｎｙｕｒｔ＆Ｂ．Ｓａａｔｌｉ．Ｒｅｇｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｅｎｄｏｍｅｔｒｉａｌ ｅｘｐｌａｎｔｓ ｉｎ ｒａｔｓ ｔｒｅａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｔｈｅ ｃｙｃｌｏｏｘｙｇｅｎａｓｅ−２ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｒｏｆｅｃｏｘｉｂ．Ｆｅｒｔｉｌ Ｓｔｅｒｉｌ．８２ Ｓｕｐｐｌ ３，１１１５−２０．（２００４）
Ｇ．Ｐ．Ｆｌａｋｅ，Ｊ．Ａｎｄｅｒｓｅｎ＆Ｄ．Ｄｉｘｏｎ．Ｅｔｉｏｌｏｇｙ ａｎｄ ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ ｏｆ ｕｔｅｒｉｎｅ ｌｅｉｏｍｙｏｍａｓ：ａ ｒｅｖｉｅｗ．Ｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔａｌ Ｈｅａｌｔｈ Ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅｓ １１１，１０３７−５４（２００３）
Ｓ．Ｇａｔｅｌｙ＆Ｗ．Ｗ．Ｌｉ．Ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｒｏｌｅｓ ｏｆ ＣＯＸ−２ ｉｎ ｔｕｍｏｒ ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ：ａ ｔａｒｇｅｔ ｆｏｒ ａｎｔｉａｎｇｉｏｇｅｎｉｃ ｔｈｅｒａｐｙ．Ｓｅｍｉｎａｒｓ ｉｎ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ ３１，２−１１（２００４）
Ｒ．Ｇａｚｖａｎｉ＆Ａ．Ｔｅｍｐｌｅｔｏｎ．Ｐｅｒｉｔｏｎｅａｌ ｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔ，ｃｙｔｏｋｉｎｅｓ ａｎｄ ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ ｉｎ ｔｈｅ ｐａｔｈｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ ｏｆ ｅｎｄｏｍｅｔｒｉｏｓｉｓ．Ｒｅｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ １２３，２１７−２６（２００２）
Ｈ．Ｈｉｚａｋｉ，Ｅ．Ｓｅｇｉ，Ｙ．Ｓｕｇｉｍｏｔｏ，Ｍ．Ｈｉｒｏｓｅ，Ｔ．Ｓａｊｉ，Ｆ．Ｕｓｈｉｋｕｂｉ，Ｔ．Ｍａｔｓｕｏｋａ，Ｙ．Ｎｏｄａ，Ｔ．Ｔａｎａｋａ，Ｎ．Ｙｏｓｈｉｄａ，Ｓ．Ｎａｒｕｍｉｙａ＆Ａ．Ｉｃｈｉｋａｗａ．Ａｂｏｒｔｉｖｅ ｅｘｐａｎｓｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｃｕｍｕｌｕｓ ａｎｄ ｉｍｐａｉｒｅｄ ｆｅｒｔｉｌｉｔｙ ｉｎ ｍｉｃｅ ｌａｃｋｉｎｇ ｔｈｅ ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎ Ｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｓｕｂｔｙｐｅ ＥＰ２．ＰＮＡＳ ９６，１０５０１−０６（１９９９）
Ｋ．Ｈｏｓｌ，Ｈ．Ｒｅｉｎｏｌｄ，Ｒ．Ｊ．Ｈａｒｖｅｙ，Ｕ．Ｍｕｌｌｅｒ，Ｓ．Ｎａｒｕｍｉｙａ＆Ｈ．Ｕ．Ｚｅｉｌｈｏｆｅｒ．Ｓｐｉｎａｌ ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎ Ｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ｏｆ ｔｈｅ ＥＰ２ ｓｕｂｔｙｐｅ ａｎｄ ｔｈｅ ｇｌｙｃｉｎｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ［ａｌｐｈａ］３ ｓｕｂｕｎｉｔ，ｗｈｉｃｈ ｍｅｄｉａｔｅ ｃｅｎｔｒａｌ ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｈｙｐｅｒａｌｇｅｓｉａ，ｄｏ ｎｏｔ ｃｏｎｔｒｉｂｕｔｅ ｔｏ ｐａｉｎ ａｆｔｅｒ ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ ｎｅｒｖｅ ｉｎｊｕｒｙ ｏｒ ｆｏｒｍａｌｉｎ ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ．Ｐａｉｎ １２６，４６−５３（２００６）
Ｍ．Ｌ．Ｈｕｌｌ，Ｄ．Ｓ．Ｃｈａｒｎｏｃｋ−Ｊｏｎｅｓ，Ｃ．Ｌ．Ｋ．Ｃｈａｎ，Ｋ．Ｌ．Ｂｒｕｎｅｒ−Ｔｒａｎ，Ｋ．Ｇ．Ｏｓｔｅｅｎ，Ｂ．Ｄ．Ｍ．Ｔｏｍ，Ｔ．−Ｐ．Ｄ．Ｆａｎ＆Ｓ．Ｋ．Ｓｍｉｔｈ．Ａｎｔｉａｎｇｉｏｇｅｎｉｃ Ａｇｅｎｔｓ Ａｒｅ Ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｏｆ Ｅｎｄｏｍｅｔｒｉｏｓｉｓ．Ｊ Ｃｌｉｎ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ Ｍｅｔａｂ ８８，２８８９−９９（２００３）
Ｈ．Ｉｓｈｉｈａｒａ，Ｊ．Ｋｉｔａｗａｋｉ，Ｎ．Ｋａｄｏ，Ｈ．Ｋｏｓｈｉｂａ，Ｓ．Ｆｕｓｈｉｋｉ＆Ｈ．Ｈｏｎｊｏ．Ｇｏｎａｄｏｔｒｏｐｉｎ−ｒｅｌｅａｓｉｎｇ ｈｏｒｍｏｎｅ ａｇｏｎｉｓｔ ａｎｄ ｄａｎａｚｏｌ ｎｏｒｍａｌｉｚｅ ａｒｏｍａｔａｓｅ ｃｙｔｏｃｈｒｏｍｅ Ｐ４５０ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｉｎ ｅｕｔｏｐｉｃ ｅｎｄｏｍｅｔｒｉｕｍ ｆｒｏｍ ｗｏｍｅｎ ｗｉｔｈ ｅｎｄｏｍｅｔｒｉｏｓｉｓ，ａｄｅｎｏｍｙｏｓｉｓ，ｏｒ ｌｅｉｏｍｙｏｍａｓ．Ｆｅｒｔｉｌｉｔｙ＆Ｓｔｅｒｉｌｉｔｙ ７９，７３５−４２（２００３）
Ｈ．Ｎ．Ｊａｂｂｏｕｒ，Ｓ．Ａ．Ｍｉｌｎｅ，Ａ．Ｒ．Ｗｉｌｌｉａｍｓ，Ｒ．Ａ．Ａｎｄｅｒｓｏｎ＆Ｓ．Ｃ．Ｂｏｄｄｙ．Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ＣＯＸ−２ ａｎｄ ＰＧＥ ｓｙｎｔｈａｓｅ ａｎｄ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ ＰＧＥ（２）ｉｎ ｅｎｄｏｍｅｔｒｉａｌ ａｄｅｎｏｃａｒｃｉｎｏｍａ：ａ ｐｏｓｓｉｂｌｅ ａｕｔｏｃｒｉｎｅ／ｐａｒａｃｒｉｎｅ ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｎｅｏｐｌａｓｔｉｃ ｃｅｌｌ ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｖｉａ ＥＰ２／ＥＰ４ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ．Ｂｒ Ｊ Ｃａｎｃｅｒ．８５，１０２３−３１．（２００１）
Ｈ．Ｎ．Ｊａｂｂｏｕｒ ２００３ Ｕｓｅ ｏｆ ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎ Ｅ ｓｙｎｔｈａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ，ｏｒ ＥＰ２ ｏｒ ＥＰ４ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ，ｉｎ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ａ ｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａｌ ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｕｔｅｒｕｓ ２００２−ＧＢ４５４９ ２００３０３０９１１
Ｈ．Ｎ．Ｊａｂｂｏｕｒ＆Ｓ．Ｃ．Ｂｏｄｄｙ．Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎ Ｅ２ Ｉｎｄｕｃｅｓ Ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ ｏｆ Ｇｌａｎｄｕｌａｒ Ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ Ｃｅｌｌｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｈｕｍａｎ Ｅｎｄｏｍｅｔｒｉｕｍ ｖｉａ Ｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ Ｒｅｇｕｌａｔｅｄ Ｋｉｎａｓｅ １／２−Ｍｅｄｉａｔｅｄ Ｐａｔｈｗａｙ．Ｊ Ｃｌｉｎ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ Ｍｅｔａｂ ８８，４４８１−８７（２００３）
Ｈ．Ｎ．Ｊａｂｂｏｕｒ，Ｋ．Ｊ．Ｓａｌｅｓ，Ｏ．Ｐ．Ｓｍｉｔｈ，Ｓ．Ｂａｔｔｅｒｓｂｙ＆Ｓ．Ｃ．Ｂｏｄｄｙ．Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ａｒｅ ｍｅｄｉａｔｏｒｓ ｏｆ ｖａｓｃｕｌａｒ ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｉｎ ｅｎｄｏｍｅｔｒｉａｌ ｐａｔｈｏｌｏｇｉｅｓ．Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．２５２，１９１−２００（２００６）
Ｍ．Ｋａｍｉｙａｍａ，Ａ．Ｐｏｚｚｉ，Ｌ．Ｙａｎｇ，Ｌ．Ｍ．ＤｅＢｕｓｋ，Ｒ．Ｍ．Ｂｒｅｙｅｒ＆Ｐ．Ｃ．Ｌｉｎ．ＥＰ２，ａ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｆｏｒ ＰＧＥ２，ｒｅｇｕｌａｔｅｓ ｔｕｍｏｒ ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ ｔｈｒｏｕｇｈ ｄｉｒｅｃｔ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｎ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｃｅｌｌ ｍｏｔｉｌｉｔｙ ａｎｄ ｓｕｒｖｉｖａｌ．Ｏｎｃｏｇｅｎｅ ２５，７０１９−２８（２００６）
Ｕ．Ｋａｒｃｋ，Ｆ．Ｒｅｉｓｔｅｒ，Ｗ．Ｓｃｈａｆｅｒ，Ｈ．Ｐ．Ｚａｈｒａｄｎｉｋ＆Ｍ．Ｂｒｅｃｋｗｏｌｄｔ．ＰＧＥ２ ａｎｄ ＰＧＦ２ ａｌｐｈａ ｒｅｌｅａｓｅ ｂｙ ｈｕｍａｎ ｐｅｒｉｔｏｎｅａｌ ｍａｃｒｏｐｈａｇｅｓ ｉｎ ｅｎｄｏｍｅｔｒｉｏｓｉｓ．Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ．５１，４９−６０．（１９９６）
Ｃ．Ｒ．Ｊ．Ｋｅｎｎｅｄｙ，Ｙ．Ｚｈａｎｇ，Ｓ．Ｂｒａｎｄｏｎ，Ｙ．Ｇｕａｎ，Ｋ．Ｃｏｆｆｅｅ，Ｃ．Ｄ．Ｆｕｎｋ，Ｍ．Ａ．Ｍａｇｎｕｓｏｎ，Ｊ．Ａ．Ｏａｔｅｓ，Ｍ．Ｄ．Ｂｒｅｙｅｒ＆Ｒ．Ｍ．Ｂｒｅｙｅｒ．Ｓａｌｔ−ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ ａｎｄ ｒｅｄｕｃｅｄ ｆｅｒｔｉｌｉｔｙ ｉｎ ｍｉｃｅ ｌａｃｋｉｎｇ ｔｈｅ ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎ ＥＰ２ ｒｅｃｅｐｔｏｒ．Ｎａｔ Ｍｅｄ ５，２１７−２０（１９９９）
Ｍ．Ｗ．Ｌａｓｃｈｋｅ，Ａ．Ｅｌｉｔｚｓｃｈ，Ｃ．Ｓｃｈｅｕｅｒ，Ｂ．Ｖｏｌｌｍａｒ＆Ｍ．Ｄ．Ｍｅｎｇｅｒ．Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｃｙｃｌｏ−ｏｘｙｇｅｎａｓｅ−２ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｉｎｄｕｃｅｓ ｒｅｇｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ａｕｔｏｌｏｇｏｕｓ ｅｎｄｏｍｅｔｒｉａｌ ｇｒａｆｔｓ ｂｙ ｄｏｗｎ−ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｖａｓｃｕｌａｒ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ−ｍｅｄｉａｔｅｄ ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ ａｎｄ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｃａｓｐａｓｅ−３−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ａｐｏｐｔｏｓｉｓ．Ｆｅｒｔｉｌｉｔｙ ａｎｄ Ｓｔｅｒｉｌｉｔｙ ８７，１６３−７１（２００７）
Ｋ．Ｍ．Ｌｅａｈｙ，Ｒ．Ｌ．Ｏｒｎｂｅｒｇ，Ｙ．Ｗａｎｇ，Ｂ．Ｓ．Ｚｗｅｉｆｅｌ，Ａ．Ｔ．Ｋｏｋｉ＆Ｊ．Ｌ．Ｍａｓｆｅｒｒｅｒ．Ｃｙｃｌｏｏｘｙｇｅｎａｓｅ−２ Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｂｙ Ｃｅｌｅｃｏｘｉｂ Ｒｅｄｕｃｅｓ Ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｉｎｄｕｃｅｓ Ａｐｏｐｔｏｓｉｓ ｉｎ Ａｎｇｉｏｇｅｎｉｃ Ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ Ｃｅｌｌｓ ｉｎ Ｖｉｖｏ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ６２，６２５−３１（２００２）
Ｃ．Ｈ．Ｌｉｕ，Ｓ．−Ｈ．Ｃｈａｎｇ，Ｋ．Ｎａｒｋｏ，Ｏ．Ｃ．Ｔｒｉｆａｎ，Ｍ．−Ｔ．Ｗｕ，Ｅ．Ｓｍｉｔｈ，Ｃ．Ｈａｕｄｅｎｓｃｈｉｌｄ，Ｔ．Ｆ．Ｌａｎｅ＆Ｔ．Ｈｌａ．Ｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ Ｃｙｃｌｏｏｘｙｇｅｎａｓｅ−２ Ｉｓ Ｓｕｆｆｉｃｉｅｎｔ ｔｏ Ｉｎｄｕｃｅ Ｔｕｍｏｒｉｇｅｎｅｓｉｓ ｉｎ Ｔｒａｎｓｇｅｎｉｃ Ｍｉｃｅ．Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７６，１８５６３−６９（２００１）
Ｄ．Ｔ．Ｌｉｕ＆Ａ．Ｈｉｔｃｈｃｏｃｋ．Ｅｎｄｏｍｅｔｒｉｏｓｉｓ：ｉｔｓ ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｗｉｔｈ ｒｅｔｒｏｇｒａｄｅ ｍｅｎｓｔｒｕａｔｉｏｎ，ｄｙｓｍｅｎｏｒｒｈｏｅａ ａｎｄ ｔｕｂａｌ ｐａｔｈｏｌｏｇｙ．Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｂｓｔｅｔｒｉｃｓ＆Ｇｙｎａｅｃｏｌｏｇｙ ９３，８５９−６２（１９８６）
Ｓ．Ｍａｔｓｕｚａｋｉ，Ｍ．Ｃａｎｉｓ，Ｃ．Ｄａｒｃｈａ，Ｒ．Ｄａｌｌｅｌ，Ｋ．Ｏｋａｍｕｒａ＆Ｇ．Ｍａｇｅ．Ｃｙｃｌｏｏｘｙｇｅｎａｓｅ−２ ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｐｒｅｖｅｎｔｓ ｉｍｐｌａｎｔａｔｉｏｎ ｏｆ ｅｕｔｏｐｉｃ ｅｎｄｏｍｅｔｒｉｕｍ ｔｏ ｅｃｔｏｐｉｃ ｓｉｔｅｓ ｉｎ ｒａｔｓ．Ｆｅｒｔｉｌｉｔｙ ａｎｄ Ｓｔｅｒｉｌｉｔｙ ８２，１６０９−１５（２００４ａ）
Ｓ．Ｍａｔｓｕｚａｋｉ，Ｍ．Ｃａｎｉｓ，Ｊ．−Ｌ．Ｐｏｕｌｙ，Ａ．Ｗａｔｔｉｅｚ，Ｋ．Ｏｋａｍｕｒａ＆Ｇ．Ｍａｇｅ．Ｃｙｃｌｏｏｘｙｇｅｎａｓｅ−２ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｉｎ ｄｅｅｐ ｅｎｄｏｍｅｔｒｉｏｓｉｓ ａｎｄ ｍａｔｃｈｅｄ ｅｕｔｏｐｉｃ ｅｎｄｏｍｅｔｒｉｕｍ．Ｆｅｒｔｉｌｉｔｙ ａｎｄ Ｓｔｅｒｉｌｉｔｙ ８２，１３０９−１５（２００４ｂ）
Ｓ．Ｎａｒｕｍｉｙａ，Ｙ．Ｓｕｇｉｍｏｔｏ＆Ｆ．Ｕｓｈｉｋｕｂｉ．Ｐｒｏｓｔａｎｏｉｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ：ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓ，ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，ａｎｄ ｆｕｎｃｔｉｏｎｓ．Ｐｈｙｓｉｏｌ Ｒｅｖ．７９，１１９３−２２６．（１９９９）
Ｌ．Ｓ．Ｎｏｂｌｅ，Ｋ．Ｔａｋａｙａｍａ，Ｋ．Ｍ．Ｚｅｉｔｏｕｎ，Ｊ．Ｍ．Ｐｕｔｍａｎ，Ｄ．Ａ．Ｊｏｈｎｓ，Ｍ．Ｍ．Ｈｉｎｓｈｅｌｗｏｏｄ，Ｖ．Ｒ．Ａｇａｒｗａｌ，Ｙ．Ｚｈａｏ，Ｂ．Ｒ．Ｃａｒｒ＆Ｓ．Ｅ．Ｂｕｌｕｎ．Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎ Ｅ２ ｓｔｉｍｕｌａｔｅｓ ａｒｏｍａｔａｓｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｉｎ ｅｎｄｏｍｅｔｒｉｏｓｉｓ−ｄｅｒｉｖｅｄ ｓｔｒｏｍａｌ ｃｅｌｌｓ．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ８２，６００−０６（１９９７）
Ｍ．Ｏｓｈｉｍａ，Ｊ．Ｅ．Ｄｉｎｃｈｕｋ，Ｓ．Ｌ．Ｋａｒｇｍａｎ，Ｈ．Ｏｓｈｉｍａ，Ｂ．Ｈａｎｃｏｃｋ，Ｅ．Ｋｗｏｎｇ，Ｊ．Ｍ．Ｔｒｚａｓｋｏｓ，Ｊ．Ｆ．Ｅｖａｎｓ＆Ｍ．Ｍ．Ｔａｋｅｔｏ．Ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ｐｏｌｙｐｏｓｉｓ ｉｎ Ａｐｃ Ｄ７１６ ｋｎｏｃｋｏｕｔ ｍｉｃｅ ｂｙ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ｃｙｃｌｏｏｘｙｇｅｎａｓｅ ２（ＣＯＸ−２）．Ｃｅｌｌ ８７，８０３−９（１９９６）
Ｍ．Ｏｓｈｉｍａ，Ｎ．Ｍｕｒａｉ，Ｓ．Ｋａｒｇｍａｎ，Ｍ．Ａｒｇｕｅｌｌｏ，Ｐ．Ｌｕｋ，Ｅ．Ｋｗｏｎｇ，Ｍ．Ｍ．Ｔａｋｅｔｏ＆Ｊ．Ｆ．Ｅｖａｎｓ．Ｃｈｅｍｏｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ ｏｆ ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ｐｏｌｙｐｏｓｉｓ ｉｎ ｔｈｅ ＡｐｃＤ７１６ ｍｏｕｓｅ ｂｙ ｒｏｆｅｃｏｘｉｂ，ａ ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｃｙｃｌｏｏｘｙｇｅｎａｓｅ−２ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ６１，１７３３−４０（２００１）
Ｈ．Ｏｔａ，Ｓ．Ｉｇａｒａｓｈｉ，Ｍ．Ｓａｓａｋｉ＆Ｔ．Ｔａｎａｋａ．Ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ ｏｆ ｃｙｃｌｏｏｘｙｇｅｎａｓｅ−２ ｉｎ ｅｕｔｏｐｉｃ ａｎｄ ｅｃｔｏｐｉｃ ｅｎｄｏｍｅｔｒｉｕｍ ｉｎ ｅｎｄｏｍｅｔｒｉｏｓｉｓ ａｎｄ ａｄｅｎｏｍｙｏｓｉｓ．Ｈｕｍ Ｒｅｐｒｏｄ．１６，５６１−６．（２００１）
Ｙ．Ｏｚａｗａ，Ｔ．Ｍｕｒａｋａｍｉ，Ｍ．Ｔａｍｕｒａ，Ｙ．Ｔｅｒａｄａ，Ｎ．Ｙａｅｇａｓｈｉ＆Ｋ．Ｏｋａｍｕｒａ．Ａ ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｃｙｃｌｏｏｘｙｇｅｎａｓｅ−２ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｓｕｐｐｒｅｓｓｅｓ ｔｈｅ ｇｒｏｗｔｈ ｏｆ ｅｎｄｏｍｅｔｒｉｏｓｉｓ ｘｅｎｏｇｒａｆｔｓ ｖｉａ ａｎｔｉａｎｇｉｏｇｅｎｉｃ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｉｎ ｓｅｖｅｒｅ ｃｏｍｂｉｎｅｄ ｉｍｍｕｎｏｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ ｍｉｃｅ．Ｆｅｒｔｉｌｉｔｙ ａｎｄ Ｓｔｅｒｉｌｉｔｙ ８６，１１４６−５１（２００６）
Ｓ．Ｐｅｌｌｅｔｉｅｒ，Ｊ．Ｄｕｂｅ，Ａ．Ｖｉｌｌｅｎｅｕｖｅ，Ｆ．Ｇｏｂｅｉｌ，Ｑ．Ｙａｎｇ，Ｂ．Ｂａｔｔｉｓｔｉｎｉ，Ｇ．Ｇｕｉｌｌｅｍｅｔｔｅ＆Ｐ．Ｓｉｒｏｉｓ．Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎ Ｅ２ ｉｎｃｒｅａｓｅｓ ｃｙｃｌｉｃ ＡＭＰ ａｎｄ ｉｎｈｉｂｉｔｓ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉｎ−１ ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ／ｓｅｃｒｅｔｉｏｎ ｂｙ ｇｕｉｎｅａ−ｐｉｇ ｔｒａｃｈｅａｌ ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ ｃｅｌｌｓ ｔｈｒｏｕｇｈ ＥＰ４ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ．Ｂｒ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ １３２，９９９−１００８（２００１）
Ａ．Ｐｒｅｎｔｉｃｅ．Ｒｅｇｕｌａｒ ｒｅｖｉｅｗ：Ｅｎｄｏｍｅｔｒｉｏｓｉｓ．ＢＭＪ ３２３，９３−５（２００１）
Ｍ．Ｌ．Ｐｒｏｃｔｏｒ，Ｐ．Ｍ．Ｌａｔｔｈｅ，Ｃ．Ｍ．Ｆａｒｑｕｈａｒ，Ｋ．Ｓ．Ｋｈａｎ＆Ｎ．Ｐ．Ｊｏｈｎｓｏｎ．Ｓｕｒｇｉｃａｌ ｉｎｔｅｒｒｕｐｔｉｏｎ ｏｆ ｐｅｌｖｉｃ ｎｅｒｖｅ ｐａｔｈｗａｙｓ ｆｏｒ ｐｒｉｍａｒｙ ａｎｄ ｓｅｃｏｎｄａｒｙ ｄｙｓｍｅｎｏｒｒｈｏｅａ．Ｃｏｃｈｒａｎｅ Ｄａｔａｂａｓｅ Ｓｙｓｔ Ｒｅｖ ＣＤ００１８９６（２００５）
Ｍ．Ｑｕｉｎｎ＆Ｇ．Ａｒｍｓｔｒｏｎｇ．９３２−３（Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｏｂｓｔｅｔｒｉｃｓ ａｎｄ Ｇｙｎａｅｃｏｌｏｇｙ，Ｈｏｐｅ Ｈｏｓｐｉｔａｌ，Ｍａｎｃｈｅｓｔｅｒ，ＵＫ．，Ｅｎｇｌａｎｄ：Ｕｎｉｔｅｄ Ｋｉｎｇｄｏｍ，２００４）
Ｈ．Ｒｅｉｎｏｌｄ，Ｓ．Ａｈｍａｄｉ，Ｕ．Ｂ．Ｄｅｐｎｅｒ，Ｂ．Ｌａｙｈ，Ｃ．Ｈｅｉｎｄｌ，Ｍ．Ｈａｍｚａ，Ａ．Ｐａｈｌ，Ｋ．Ｂｒｕｎｅ，Ｓ．Ｎａｒｕｍｉｙａ，Ｕ．Ｍｕｌｌｅｒ＆Ｈ．Ｕ．Ｚｅｉｌｈｏｆｅｒ．Ｓｐｉｎａｌ ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｈｙｐｅｒａｌｇｅｓｉａ ｉｓ ｍｅｄｉａｔｅｄ ｂｙ ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎ Ｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ｏｆ ｔｈｅ ＥＰ２ ｓｕｂｔｙｐｅ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１１５，６７３−７９（２００５）
Ｋ．Ｊ．Ｓａｌｅｓ＆Ｈ．Ｎ．Ｊａｂｂｏｕｒ．Ｃｙｃｌｏｏｘｙｇｅｎａｓｅ ｅｎｚｙｍｅｓ ａｎｄ ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ ｉｎ ｐａｔｈｏｌｏｇｙ ｏｆ ｔｈｅ ｅｎｄｏｍｅｔｒｉｕｍ．Ｒｅｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ １２６，５５９−６７（２００３）
Ｊ．Ａ．Ｓａｍｐｓｏｎ．Ｐｅｒｉｔｏｎｅａｌ ｅｎｄｏｍｅｔｒｉｏｓｉｓ ｄｕｅ ｔｏ ｍｅｎｓｔｒｕａｌ ｄｉｓｓｅｍｉｎａｔｉｏｎ ｏｆ ｅｎｄｏｍｅｔｒｉａｌ ｔｉｓｓｕｅ ｉｎｔｏ ｔｈｅ ｐｅｒｉｔｏｎｅａｌ ｃａｖｉｔｙ．Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｂｓｔｅｔｒｉｃｓ＆Ｇｙｎｅｃｏｌｏｇｙ １４，４２２−９（１９２７）
Ｈ．Ｓｅｎｏ，Ｍ．Ｏｓｈｉｍａ，Ｔ．−Ｏ．Ｉｓｈｉｋａｗａ，Ｈ．Ｏｓｈｉｍａ，Ｋ．Ｔａｋａｋｕ，Ｔ．Ｃｈｉｂａ，Ｓ．Ｎａｒｕｍｉｙａ＆Ｍ．Ｍ．Ｔａｋｅｔｏ．Ｃｙｃｌｏｏｘｙｇｅｎａｓｅ ２− ａｎｄ ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎ Ｅ２ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ＥＰ２−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ ｉｎ ＡｐｃＤ７１６ ｍｏｕｓｅ ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ｐｏｌｙｐｓ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ６２，５０６−１１（２００２）
Ｍ．Ｓｏｎｏｓｈｉｔａ，Ｋ．Ｔａｋａｋｕ，Ｎ．Ｓａｓａｋｉ，Ｙ．Ｓｕｇｉｍｏｔｏ，Ｆ．Ｕｓｈｉｋｕｂｉ，Ｓ．Ｎａｒｕｍｉｙａ，Ｍ．Ｏｓｈｉｍａ＆Ｍ．Ｍ．Ｔａｋｅｔｏ．Ａｃｃｅｌｅｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ｐｏｌｙｐｏｓｉｓ ｔｈｒｏｕｇｈ ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ＥＰ２ ｉｎ ＡｐｃＤ７１６ ｋｎｏｃｋｏｕｔ ｍｉｃｅ．Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ（Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＮＹ，Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ）７，１０４８−５１（２００１）
Ｋ．Ｓｕｂｂａｒａｍａｉａｈ，Ｌ．Ｎｏｒｔｏｎ，Ｗ．Ｇｅｒａｌｄ＆Ａ．Ｊ．Ｄａｎｎｅｎｂｅｒｇ．Ｃｙｃｌｏｏｘｙｇｅｎａｓｅ−２ Ｉｓ Ｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｅｄ ｉｎ ＨＥＲ−２／ｎｅｕ−ｐｏｓｉｔｉｖｅ Ｂｒｅａｓｔ Ｃａｎｃｅｒ．ＥＶＩＤＥＮＣＥ ＦＯＲ ＩＮＶＯＬＶＥＭＥＮＴ ＯＦ ＡＰ−１ ＡＮＤ ＰＥＡ３．Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７７，１８６４９−５７（２００２）
Ｓ．Ｌ．Ｔｉｌｌｅｙ，Ｌ．Ｐ．Ａｕｄｏｌｙ，Ｅ．Ｈ．Ｈｉｃｋｓ，Ｈ．−Ｓ．Ｋｉｍ，Ｐ．Ｊ．Ｆｌａｎｎｅｒｙ，Ｔ．Ｍ．Ｃｏｆｆｍａｎ＆Ｂ．Ｈ．Ｋｏｌｌｅｒ．Ｒｅｐｒｏｄｕｃｔｉｖｅ ｆａｉｌｕｒｅ ａｎｄ ｒｅｄｕｃｅｄ ｂｌｏｏｄ ｐｒｅｓｓｕｒｅ ｉｎ ｍｉｃｅ ｌａｃｋｉｎｇ ｔｈｅ ＥＰ２ ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎ Ｅ２ ｒｅｃｅｐｔｏｒ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１０３，１５３９−４５（１９９９）
Ｓ．Ｌ．Ｔｉｌｌｅｙ，Ｔ．Ｍ．Ｃｏｆｆｍａｎ＆Ｂ．Ｈ．Ｋｏｌｌｅｒ．Ｍｉｘｅｄ ｍｅｓｓａｇｅｓ：ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ ａｎｄ ｉｍｍｕｎｅ ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ ｂｙ ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ ａｎｄ ｔｈｒｏｍｂｏｘａｎｅｓ．Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ．１０８，１５−２３．（２００１）
Ｎ．Ｔｏｋｕｓｈｉｇｅ，Ｒ．Ｍａｒｋｈａｍ，Ｐ．Ｒｕｓｓｅｌｌ＆Ｉ．Ｓ．Ｆｒａｓｅｒ．Ｎｅｒｖｅ ｆｉｂｒｅｓ ｉｎ ｐｅｒｉｔｏｎｅａｌ ｅｎｄｏｍｅｔｒｉｏｓｉｓ．Ｈｕｍａｎ Ｒｅｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ２１，３００１−０７（２００６ａ）
Ｎ．Ｔｏｋｕｓｈｉｇｅ，Ｒ．Ｍａｒｋｈａｍ，Ｐ．Ｒｕｓｓｅｌｌ＆Ｉ．Ｓ．Ｆｒａｓｅｒ．Ｈｉｇｈ ｄｅｎｓｉｔｙ ｏｆ ｓｍａｌｌ ｎｅｒｖｅ ｆｉｂｒｅｓ ｉｎ ｔｈｅ ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ｌａｙｅｒ ｏｆ ｔｈｅ ｅｎｄｏｍｅｔｒｉｕｍ ｉｎ ｗｏｍｅｎ ｗｉｔｈ ｅｎｄｏｍｅｔｒｉｏｓｉｓ．Ｈｕｍ Ｒｅｐｒｏｄ ２１，７８２−７（２００６ｂ）
Ｔ．Ｔｕｌａｎｄｉ，Ａ．Ｆｅｌｅｍｂａｎ＆Ｍ．Ｆ．Ｃｈｅｎ．Ｎｅｒｖｅ ｆｉｂｅｒｓ ａｎｄ ｈｉｓｔｏｐａｔｈｏｌｏｇｙ ｏｆ ｅｎｄｏｍｅｔｒｉｏｓｉｓ−ｈａｒｂｏｒｉｎｇ ｐｅｒｉｔｏｎｅｕｍ．Ｊ Ａｍ Ａｓｓｏｃ Ｇｙｎｅｃｏｌ Ｌａｐａｒｏｓｃ ８，９５−８（２００１）
Ｃ．Ｖｏｎ Ｒｏｋｉｔａｎｓｋｙ．Ｕｅｂｅｒ ｕｔｅｒｕｓｄｒｕｅｓｅｎ−ｎｅｕｂｉｌｄｕｎｇ ｉｎ ｕｔｅｒｕｓ ｕｎｄ ｏｖａｒｉａｌ ｓａｒｃｏｍｅｎ．Ｚｔｓｃｈ Ｋ Ｋ Ｇｅｓｅｌｌｓｃｈ ｄｅｒ Ａｅｒｚｔｅ ｚｕ Ｗｉｅｎ ３７，５７７−８１（１８６０）
Ｃ．Ｌ．Ｗａｌｋｅｒ．Ｒｏｌｅ ｏｆ ｈｏｒｍｏｎａｌ ａｎｄ ｒｅｐｒｏｄｕｃｔｉｖｅ ｆａｃｔｏｒｓ ｉｎ ｔｈｅ ｅｔｉｏｌｏｇｙ ａｎｄ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｕｔｅｒｉｎｅ ｌｅｉｏｍｙｏｍａ．Ｒｅｃｅｎｔ Ｐｒｏｇｒｅｓｓ ｉｎ Ｈｏｒｍｏｎｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ５７，２７７−９４（２００２）
Ｃ．Ａ．Ｗｉｔｚ．Ｃｕｒｒｅｎｔ ｃｏｎｃｅｐｔｓ ｉｎ ｔｈｅ ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ ｏｆ ｅｎｄｏｍｅｔｒｉｏｓｉｓ．Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｏｂｓｔｅｔｒｉｃｓ＆Ｇｙｎｅｃｏｌｏｇｙ ４２，５６６−８５（１９９９）
Ｃ．Ａ．Ｗｉｔｚ．Ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ ｏｆ ｅｎｄｏｍｅｔｒｉｏｓｉｓ．Ｇｙｎｅｃｏｌｏｇｉｃ＆Ｏｂｓｔｅｔｒｉｃ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ ５３，５２−６２（２００２）
Ｍ．Ｈ．Ｗｕ，Ｙ．Ｓｈｏｊｉ，Ｍ．Ｃ．Ｗｕ，Ｐ．Ｃ．Ｃｈｕａｎｇ，Ｃ．Ｃ．Ｌｉｎ，Ｍ．Ｆ．Ｈｕａｎｇ＆Ｓ．Ｊ．Ｔｓａｉ．Ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｍａｔｒｉｘ ｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ−９ ｂｙ ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎ Ｅ（２）ｉｎ ｐｅｒｉｔｏｎｅａｌ ｍａｃｒｏｐｈａｇｅ ｉｓ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｓｅｖｅｒｉｔｙ ｏｆ ｅｎｄｏｍｅｔｒｉｏｓｉｓ．Ａｍ Ｊ Ｐａｔｈｏｌ．１６７，１０６１−９．（２００５）
Ｋ．Ｍ．Ｚｅｉｔｏｕｎ＆Ｓ．Ｅ．Ｂｕｌｕｎ．Ａｒｏｍａｔａｓｅ：ａ ｋｅｙ ｍｏｌｅｃｕｌｅ ｉｎ ｔｈｅ ｐａｔｈｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ ｏｆ ｅｎｄｏｍｅｔｒｉｏｓｉｓ ａｎｄ ａ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｔａｒｇｅｔ．Ｆｅｒｔｉｌｉｔｙ ａｎｄ Ｓｔｅｒｉｌｉｔｙ ７２，９６１−６９（１９９９）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１４】
本発明の化合物は、潜在的に有用な医薬品特性を有することがわかった。その潜在的な使用としては、その限りでないが、子宮内膜症、子宮筋腫（平滑筋腫）および月経過多、腺筋症、原発性および続発性の月経困難症（性交疼痛症、排便困難症、および慢性骨盤痛の症状を含める）、慢性骨盤痛症候群、思春期早発症、子宮頸部熟化、乳癌、結腸癌、家族性大腸ポリポーシス、結腸直腸腺腫、子宮体癌、前立腺癌、肺癌、睾丸癌、胃癌、黄斑変性症、炎症性および神経因性の疼痛状態、癌性疼痛の治療において有用となるはずのＥＰ２拮抗薬特性が挙げられる。
【００１５】
特に重要なのは、以下の疾患または障害、すなわち、子宮内膜症、子宮筋腫（平滑筋腫）、月経過多、腺筋症、原発性および続発性の月経困難症（性交疼痛症、排便困難症、および慢性骨盤痛の症状を含める）、慢性骨盤痛症候群である。
【００１６】
特に、本発明の化合物および誘導体は、プロスタグランジンＥ_２（ＰＧＥ_２）受容体２（ＥＰ２）拮抗薬としての活性を示し、ＥＰ２受容体拮抗作用が必要となる治療に有用となり得る。
【００１７】
より詳細には、本発明の化合物および誘導体は、子宮内膜症および／または子宮筋腫（平滑筋腫）の治療に有用となり得る。
【００１８】
「治療すること」、「治療する」、または「治療」という用語は、本明細書では、予防とコントロールの両方、すなわち指摘した状態の予防的処置および姑息的処置を包含するものとする。
【課題を解決するための手段】
【００１９】
本発明は、式（Ｉ）の化合物
【００２０】
【化１】

［式中、
Ｒ^１は、フェニル基（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４アルキルチオ、およびＣ_１〜４アルコキシ、ペルフルオロ−Ｃ_１〜６アルキル、およびペルフルオロ−Ｃ_１〜６アルコキシからそれぞれ独立に選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい）またはテトラヒドロピラニル基であり、
Ｘは、直接結合またはＮＨを表し、
Ｚは、
【００２１】
【化２】

から選択され、
Ｒ^２およびＲ^３は、ＨまたはＣ_１〜_６アルキル（１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよい）であり、
Ａｒは、１、２または３個の芳香環からなる芳香族基であり、芳香環は、フェニル、ならびにＮ、ＯおよびＳからそれぞれ独立に選択される１、２または３個のヘテロ原子を含んでいる５員または６員芳香族複素環からそれぞれ独立に選択され、
芳香環は、２個以上存在する場合、縮合していても、または１つまたは複数の共有結合によって連結されていてもよく、芳香環は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキルチオ、ペルフルオロ−Ｃ_１〜６アルキル、ペルフルオロ−Ｃ_１〜６アルキルチオ、ペルフルオロ−Ｃ_１〜６アルコキシ、Ｃ_１〜６アルコキシ、ＳＯ_２Ｒ^４、ＮＲ^５Ｒ^６、ＮＨＳＯ_２Ｒ^７、ＳＯ_２ＮＲ^８Ｒ^９、ＣＯＮＲ^１０Ｒ^１１、およびＮＨＣＯＲ^１２からそれぞれ独立に選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１およびＲ^１２は、それぞれ独立にＨまたはＣ_１〜６アルキル（１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよい）である］
ならびに薬学的に許容できるその塩、溶媒和物（水和物を含める）、およびプロドラッグを提供する。
【００２２】
Ｒ^１は、フェニル基（Ｆ、Ｃｌ、Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４アルキルチオ、およびＣ_１〜４アルコキシからそれぞれ独立に選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい）またはテトラヒドロピラニル基であることが好ましい。より好ましくは、Ｒ^１は、フェニル基（Ｆ、Ｃｌ、メトキシ、またはエトキシで置換されていてもよい）またはテトラヒドロピラニル基である。さらにより好ましくは、Ｒ^１は、４−クロロフェニル、４−フルオロフェニル、フェニル、３−クロロフェニル、２−エトキシフェニル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、３−エトキシフェニル、４−メトキシフェニル、または４−エトキシフェニルである。さらにより好ましくは、Ｒ^１は、４−クロロフェニルまたは４−フルオロフェニルである。最も好ましくは、Ｒ^１は４−フルオロフェニルである。
【００２３】
一代替実施形態では、Ｒ^１は、以下の実施例に関連する意味から選択される。
【００２４】
Ｘは、直接結合を表すことが好ましい。
【００２５】
Ｚは、
【００２６】
【化３】

であることが好ましい。
【００２７】
Ｚは、ＣＯ_２Ｈであることがより好ましい。
【００２８】
Ａｒは、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキルチオ、ペルフルオロ−Ｃ_１〜６アルキル、ペルフルオロ−Ｃ_１〜６アルキルチオ、ペルフルオロ−Ｃ_１〜６アルコキシ、Ｃ_１〜６アルコキシ、ＳＯ_２Ｒ^４、ＮＲ^５Ｒ^６、ＮＨＳＯ_２Ｒ^７、ＳＯ_２ＮＲ^８Ｒ^９、ＣＯＮＲ^１０Ｒ^１１、およびＮＨＣＯＲ^１２からそれぞれ独立に選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよいビフェニル基、ピリジニルフェニル基、またはナフチル基であることが好ましい。
【００２９】
より好ましくは、Ａｒは、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、Ｃ_１〜６アルキル、およびＣ_１〜６アルコキシからそれぞれ独立に選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよいビフェニル基、ピリジニルフェニル基、またはナフチル基である。
【００３０】
さらにより好ましくは、Ａｒは、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、メトキシ、またはエトキシで置換されているビフェニル基、ピリジニルフェニル基、またはナフチル基である。
【００３１】
さらにより好ましくは、Ａｒは、
【００３２】
【化４】

から選択される。
【００３３】
さらにより好ましくは、Ａｒは、
【００３４】
【化５】

から選択される。
【００３５】
さらにより好ましくは、Ａｒは、
【００３６】
【化６】

から選択される。
【００３７】
最も好ましくは、Ａｒは、
【００３８】
【化７】

によって表される。
【００３９】
代替実施形態では、Ａｒは、以下の実施例に関連する意味から選択される。
【００４０】
好ましい群の化合物、塩、溶媒和物、およびプロドラッグは、Ｒ^１、ＺおよびＡｒが以下の実施例の化合物に関連する意味を有するものである。
【００４１】
より好ましい群の化合物、塩、溶媒和物、およびプロドラッグは、以下の実施例の化合物（特に実施例２、５、６、１０、１４および１６、特に実施例２および１４）、その塩、溶媒和物、およびプロドラッグである。
【００４２】
本発明による式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容できる誘導体には、式（Ｉ）の化合物の塩、溶媒和物、錯体、多形体、プロドラッグ、立体異性体、幾何異性体、互変異性体形態、および同位体変形形態が含まれる。式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容できる誘導体は、式（Ｉ）の化合物の塩、溶媒和物、エステル、およびアミドを含むことが好ましい。より好ましくは、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容できる誘導体は、塩、溶媒和物、およびプロドラッグである。より好ましくは、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容できる誘導体は、塩および溶媒和物である。
【００４３】
式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容できる塩には、その酸付加塩および塩基の塩が含まれる。
【００４４】
適切な酸付加塩は、非毒性の塩を形成する酸から生成するものである。例として、酢酸塩、アジピン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、炭酸水素塩／炭酸塩、重硫酸塩／硫酸塩、ホウ酸塩、カンシル酸塩、クエン酸塩、シクラミン酸塩、エジシル酸塩、エシル酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヒベンズ酸塩、塩酸塩／塩化物、臭化水素酸塩／臭化物、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロナート、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフチル酸塩、２−ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロト酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、ピログルタミン酸塩、糖酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸、トシル酸塩、トリフルオロ酢酸塩、およびキシノホ酸（ｘｉｎｏｆｏａｔｅ）塩が挙げられる。
【００４５】
適切な塩基の塩は、非毒性の塩を形成する塩基から生成するものである。例として、アルミニウム、アルギニン、ベンザチン、カルシウム、コリン、ジエチルアミン、ジオールアミン、グリシン、リシン、マグネシウム、メグルミン、オールアミン、カリウム、ナトリウム、トロメタミン、および亜鉛の塩が挙げられる。
【００４６】
酸および塩基の半塩、たとえば半硫酸塩および半カルシウム塩を生成してもよい。
【００４７】
適切な塩に関する総説については、ＳｔａｈｌおよびＷｅｒｍｕｔｈの「Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ Ｕｓｅ」（Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、２００２）を参照されたい。
【００４８】
式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容できる塩は、以下の３方法の１つまたは複数によって調製することができる。
（ｉ）式（Ｉ）の化合物を所望の酸または塩基と反応させることによる方法、
（ｉｉ）式（Ｉ）の化合物の適切な前駆体から酸もしくは塩基に不安定な保護基を除去する、または所望の酸もしくは塩基を使用して、適切な環式前駆体、たとえばラクトンもしくはラクタムを開環することによる方法、または
（ｉｉｉ）式（Ｉ）の化合物の塩を、適切な酸もしくは塩基と反応させて、または適切なイオン交換カラムによって、別の塩に変換することによる方法。
【００４９】
３つの反応はすべて、通常は溶液中で実施する。得られる塩は、析出し、濾過によって収集することもでき、または溶媒を蒸発させて回収してもよい。得られる塩のイオン化の程度は、完全にイオン化した程度からほとんどイオン化していない程度まで様々となり得る。
【発明を実施するための形態】
【００５０】
実施例および調製例で言及するものを含めて、以下の経路は、式（Ｉ）の化合物の合成方法を例示するものである。当業者ならば、本発明の化合物およびその中間体は、本明細書に詳細に記載する方法以外の方法によって、たとえば記載する方法の適合形態または当業界で知られている方法によって生成できるはずであることは理解されよう。合成、官能基の転換、保護基の使用などの適切な手引の例は、以下のとおりである。
ＲＣ Ｌａｒｏｃｋによる「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ」、ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ Ｉｎｃ．（１９８９）；Ｊ．Ｍａｒｃｈによる「Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ（１９８５）；Ｓ Ｗａｒｒｅｎによる「Ｄｅｓｉｇｎｉｎｇ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ（１９７８）；Ｓ Ｗａｒｒｅｎによる「Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ−Ｔｈｅ Ｄｉｓｃｏｎｎｅｃｔｉｏｎ Ａｐｐｒｏａｃｈ」、Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ（１９８２）；ＲＫ ＭａｃｋｉｅおよびＤＭ Ｓｍｉｔｈによる「Ｇｕｉｄｅｂｏｏｋ ｔｏ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｌｏｎｇｍａｎ（１９８２）；ＴＷ ＧｒｅｅｎｅおよびＰＧＭ Ｗｕｔｓによる「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．（１９９９）；およびＰＪ，Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉによる「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ」、Ｇｅｏｒｇ Ｔｈｉｅｍｅ Ｖｅｒｌａｇ（１９９４）；ならびに、前記標準著作物の任意の最新版。
【００５１】
以下の一般合成法では、別段の指定がない限り、置換基Ｒ^１、Ｘ、ＺおよびＡｒは、上で式（Ｉ）の化合物に関して規定したとおりである。
【００５２】
以下の経路は、式（Ｉ）の化合物の合成方法を例示するものである。当業者ならば、他の方法も等しく実行可能であることがわかるであろう。
【００５３】
スキーム１では、（ＩＩ）のＬＧが適切な脱離基である、中間体（ＩＩ）および（ＩＩＩ）からのエーテル生成による式（Ｉ）の化合物の調製を例示する。必要ならば、（炭酸カリウムなどの）適切な塩基および／または（ヨウ化ナトリウムなどの）添加剤、ならびに適切な溶媒を加えることができる。
【００５４】
適切な脱離基としては、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、メシラート、トシラートなどが挙げられる。
【００５５】
【化８】

【００５６】
使用することのできる典型的な条件は、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、またはアセトニトリル中にて、式（ＩＩ）のアゼチジンおよび式（ＩＩＩ）のヒドロキシアリール化合物を、炭酸カリウム、炭酸セシウム、または１，８−ジアゾビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）と共に、６０℃から溶媒の還流温度までの温度で撹拌するものである。適切な代替形態は、（ヨウ化ナトリウムやヨウ化テトラブチルアンモニウムなどの）添加剤ならびに塩基を使用することである。上述の溶媒の代わりに、任意の適切な高沸点溶媒を使用することもできる。少なくとも１当量の中間体ヒドロキシアリール化合物（ＩＩＩ）と少なくとも１当量の塩基を使用すべきである。所望ならば、一方または両方を過剰に使用することもできる。中間体（ＩＩ）においてＺがＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ_１〜６アルキル）を表し、式（Ｉ）の化合物においてＺがＣＯ_２Ｈであることが望ましいとき、加水分解は、エーテル生成を実施した後、反応混合物に適切な塩基または水を加えることによりその場で行うことができる。この加水分解に適する塩基として、水酸化リチウムまたは水酸化ナトリウムが挙げられる。
【００５７】
スキーム２では、式（ＩＶ）の保護された中間体（ＰＧは適切なＮ保護基である）からの式（ＩＩ）のアゼチジン中間体の調製に使用する経路を例示する。適切などんな窒素保護基を使用してもよい（「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、第３版、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｗｕｔｓ、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、１９９９に記載のとおり）。使用に適する一般的な窒素保護基（ＰＧ）としては、ｔ−ブトキシカルボニル（ｔ−Ｂｏｃ）（酸、たとえばトリフルオロ酢酸、またはジクロロメタンや１，４−ジオキサンなどの有機溶媒中塩化水素での処理によって容易に除去される）、およびベンジル（適切な触媒存在下での水素化、またはクロロギ酸１−クロロエチルでの処理によって容易に除去される）が挙げられる。
【００５８】
【化９】

【００５９】
式（ＩＶ）の化合物は、たとえば文献の先例および／または本明細書に記載の調製例に即して、当業者によく知られている方法によって、またはその常法どおりの適合形態によって生成することができる。
【００６０】
式（Ｖ）の化合物は、Ｎ保護基（ＰＧ）を除去して生成することができる。たとえば、ＰＧがベンジル基である場合、適切な触媒存在下での水素化によって、またはクロロギ酸１−クロロエチルでの処理によって容易に除去することができる。Ｘが直接の結合を表すとき、適切な（活性化型の）酸（たとえば、酸塩化物Ｒ^１ＣＯＣｌまたは酸無水物（Ｒ^１ＣＯ）_２Ｏ）との標準のアシル化化学反応を使用する式（Ｖ）の中間体化合物のアシル化によってＣ（Ｏ）Ｒ^１基を導入して、式（ＩＩ）の化合物を得ることができる。アシル化は、ジクロロメタン、１，２ジクロロエタン、またはテトラヒドロフランなどの溶媒中で、トリエチルアミンなどの適切な塩基と共に酸塩化物を使用して実施することが好ましい。酸塩化物Ｒ^１ＣＯＣｌは、市販されており、または文献の先例に即して当業者によく知られることとなろう。
【００６１】
Ｘが−ＮＨ−を表すとき、式（Ｖ）の中間体と適切なイソシアナートＲ^１ＮＣＯとの反応によってＣ（Ｏ）ＮＨＲ^１基を導入して、式（ＩＩ）の化合物を得ることができる。尿素形成は、イソシアナートを、ジクロロメタン、１，２ジクロロエタン、またはテトラヒドロフランなどの溶媒中で、トリエチルアミンなどの適切な塩基と共に使用して実施することが好ましい。イソシアナートＲ^１ＮＣＯは、市販されており、または文献の先例に即して当業者によく知られることとなろう。
【００６２】
Ｘが−Ｏ−を表すとき、標準のカルバマート化学反応を使用して、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１基を導入することができる。カルバマート形成は、適切なクロロカルボナートＲ^１Ｏ（ＣＯ）Ｃｌと式（Ｖ）の中間体を、ジクロロメタンまたは１，２ジクロロエタンなどの溶媒中で、炭酸水素ナトリウムなどの適切な塩基と共に使用して実施することが好ましい。クロロカルボナートＲ^１Ｏ（ＣＯ）Ｃｌは、市販されており、または文献の先例に即して当業者によく知られることとなろう。
【００６３】
試薬および式（ＩＩＩ）の中間体は、市販されており、または文献の先例および／または本明細書に記載の調製例に即して当業者によく知られることとなろう。
【００６４】
スキーム３では、アゼチジン窒素が保護されており、最終ステップで、または中間体アルコール（ＶＩ）を利用してＣ（Ｏ）ＸＲ^１を導入する、式（Ｉ）の化合物の調製の２種の代替経路を例示する。
【００６５】
【化１０】

【００６６】
スキーム３では、スキーム１で以前に記載したように、式（ＩＶ）の中間体と（ＩＩＩ）をエーテル化反応で反応させて、保護された中間体（ＶＩＩＩ）を得、標準の脱保護戦略を使用して窒素保護基をそこから除去して、式（ＩＸ）の中間体を得る。適切などんな窒素保護基を使用してもよい（「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、第３版、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｗｕｔｓ、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、１９９９に記載のとおり）。使用に適する一般的な窒素保護基（ＰＧ）として、ｔ−ブトキシカルボニル（ｔ−Ｂｏｃ）（酸、たとえば、トリフルオロ酢酸、またはジクロロメタンや１，４−ジオキサンなどの有機溶媒中塩化水素での処理によって容易に除去される）、およびベンジル（適切な触媒存在下での水素化またはクロロギ酸１−クロロエチルでの処理によって容易に除去される）が挙げられる。
【００６７】
Ｃ（Ｏ）ＸＲ^１基は、スキーム２に従って、脱保護された中間体（ＩＸ）をアシル化して導入することができる。これは、好ましくは、ジクロロメタン、１，１ジクロロエタン、またはテトラヒドロフランなどの溶媒中でトリエチルアミンなどの適切な塩基を用い、酸塩化物によって行うことができる。
【００６８】
別法として、式（Ｉ）の化合物は、式（ＶＩ）のアルコールから調製することもでき、この場合、たとえば、ＬＧ２が適切な脱離基である式（Ｘ）の芳香族前駆体から適切な脱離基を外して、Ａｒ基を導入することができる。適切な脱離基としては、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩが挙げられる。この置換反応は、アルコール（ＶＩ）と適切な塩基、好ましくは水素化ナトリウムを適切な溶媒中、好ましくはジメチルスルホキシド中で撹拌し、次いで中間体（Ｘ）を加え、室温で撹拌するものである。式（Ｘ）の中間体は、市販されており、または文献の先例に即して当業者によく知られることとなろう。
【００６９】
式（ＶＩＩ）の中間体は、スキーム２に記載の式（Ｖ）の中間体から生成することができ、このアゼチジンは、上述のような適切な窒素保護基（ＰＧ）で保護することができる。好ましい保護基は、ｔ−Ｂｏｃまたはベンジルである。
【００７０】
式（ＶＩ）の化合物は、式（ＸＩ）の中間体から、脱保護した後にアシル化して生成物を得る、式（ＩＩ）の中間体について記載した調製と同じようにして調製することができる。
【００７１】
スキーム４では、式（ＩＶ）のアゼチジン中間体から、酢酸エステル（ＸＩＩ）を経てアルコール中間体（ＸＩ）を調製する経路を例示する。
【００７２】
【化１１】

【００７３】
式（ＶＩＩ）の中間体は、脱離基（ＬＧ）を外すために、式（ＶＩＩ）の化合物を適切な金属酢酸塩と共に撹拌することにより、式（ＸＩＩ）の酢酸エステルに変換することができる。好ましい方法は、ジメチルスルホキシド中で、添加剤としてのヨウ化ナトリウムと共に酢酸セシウムを加熱しながら使用することである。中間体（ＸＩＩ）は、極性有機溶媒中、好ましくは炭酸カリウムエタノール溶液中で適切な塩基を使用する酢酸エステルの加水分解によって、アルコール（ＸＩ）に変換することができる。
【００７４】
別法として、特定のＡｒ基を有する式（Ｉ）の化合物を、他の式（Ｉ）の化合物に変換することもできる。たとえば、
ｉ）Ａｒがブロモやクロロなどの適切な脱離基ＬＧ３を含んでいる式（Ｉａ）の化合物は、スキーム５に示すように、たとえば、標準の鈴木カップリング条件下での適切な「Ａｒ^２−ボロン酸」との鈴木カップリングによって、式（Ｉｂ）の化合物に変換することができる。
【００７５】
【化１２】

【００７６】
ｉｉ）特定の式（Ｉ）の化合物は、官能基の変換、たとえば「Ｚ」部分の変換によって特定の他の式（Ｉ）の化合物に変換することができる（スキーム６）。
【００７７】
たとえば、ＺがＣＯ_２Ｈである式（Ｉ）の化合物は、アミド（ＸＩＩＩ）を経て、アシルスルホンアミド（ＺはＣＯＮＨＳＯ_２Ｒ^３である）に変換することができる。アミド（ＸＩＩＩ）を得るには、この酸を適切に活性化し、次いでアンモニアを加える。ジクロロメタンなどの適切な溶媒中にて、クロロギ酸エチルで活性化することが好ましい。次いでアミドを適切な塩基と共に低温で撹拌し、次いで適切なスルホニル化合物Ｒ^３ＳＯ_２ＬＧ_４（ＬＧ４はＣｌなどの適切な脱離基である）で処理して、アシルスルホンアミドを得る。好ましい条件は、塩基としてはナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド、好ましい溶媒としてはテトラヒドロフラン中である。
【００７８】
【化１３】

【００７９】
別法として、同じ酸から、塩化アンモニウムと共に適切なカップリング試薬および塩基を使用して、ＺがＣＮである式（Ｉ）の化合物を調製することもできる。好ましい条件は、カップリング試薬としての１−プロピルホスホン酸環式無水物であり、テトラヒドロフラン中にて還流温度でトリエチルアミンを用いる。
【００８０】
別の実施形態によれば、本発明は、一般式（ＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）および（ＸＩＩＩ）の新規な中間体化合物を提供する。
【００８１】
本発明の化合物は、完全な非晶質から完全な結晶の範囲の一連の固体状態で存在し得る。「非晶質」という用語は、材料が分子レベルで長距離秩序を欠き、温度に応じて、固体または液体の物理的性質を示し得る状態を指す。通常、そのような材料は、特有のＸ線回折パターンを与えず、固体の性質を示しながらも、より正式には液体であると記述される。加熱すると、固体から液体の性質への変化が起こるが、これは通常、二次の状態変化（「ガラス転移」）を特徴とする。「結晶」という用語は、材料が分子レベルで規則的な整った内部構造を有し、明確なピークを伴う特有のＸ線回折パターンを与える固相を指す。そのような材料も、十分に加熱したとき、液体の性質を示すようになるが、固体から液体への変化は、通常は一次の相転移（「融点」）を特徴とする。
【００８２】
本発明の化合物はまた、溶媒和していない形態および溶媒和した形態で存在し得る。「溶媒和物」という用語は、本明細書では、本発明の化合物と、薬学的に許容できる１つまたは複数の溶媒分子、たとえばエタノールとを含む分子錯体について述べるのに使用する。「水和物」という用語は、前記溶媒が水であるときに用いる。
【００８３】
現在受け入れられている有機水和物の分類系統は、隔離部位水和物、チャネル水和物、または金属イオン配位水和物を規定するものである。Ｋ．Ｒ．Ｍｏｒｒｉｓによる「Ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｏｌｉｄｓ」（Ｈ．Ｇ．Ｂｒｉｔｔａｉｎ編、Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ、１９９５）を参照されたい。隔離部位水和物は、水分子が、介在する有機分子によって互いとの直接の接触から隔離されている水和物である。チャネル水和物では、水分子は格子チャネル中に存在し、そこで他の水分子と隣り合っている。金属イオン配位水和物では、水分子は金属イオンに結合している。
【００８４】
溶媒または水が堅く結合しているとき、錯体は、湿度に関係なく明確な化学量論性を有するようになる。しかし、チャネル溶媒和物および吸湿性化合物でのように、溶媒または水が弱く結合しているとき、水／溶媒含有量は、湿度および乾燥条件に左右されるようになる。そのような場合では、非化学量論性が標準となる。
【００８５】
本発明の範囲内には、薬物および他の少なくとも１種の構成要素が化学量論量または非化学量論量で存在する、（塩および溶媒和物以外の）多構成要素の錯体も含まれる。この種類の錯体としては、クラスレート（薬物−ホスト包接錯体）および共結晶が挙げられる。後者は通常、非共有結合性の相互作用によって結合し合った中性の分子成分からなる結晶錯体であると定義されるが、中性分子と塩の錯体になる場合もあるはずである。共結晶は、溶融結晶化によって、溶媒から再結晶化して、または構成要素を一緒に物理的に粉砕して調製することができる。Ｏ．ＡｌｍａｒｓｓｏｎおよびＭ．Ｊ．ＺａｗｏｒｏｔｋｏによるＣｈｅｍ Ｃｏｍｍｕｎ，１７，１８８９−１８９６（２００４）を参照されたい。多構成要素錯体の全般的な総説については、ＨａｌｅｂｌｉａｎによるＪ Ｐｈａｒｍ Ｓｃｉ，６４（８），１２６９−１２８８（１９７５ ８月）を参照されたい。
【００８６】
本発明の化合物は、適切な条件下に置いたとき、中間状態（中間相または液晶）になって存在する場合もある。中間状態とは、真の結晶状態と真の液体状態（融解物または溶液）の中間である。温度変化の結果として生じる中間状態は、「温度転移型」であると記述され、水や別の溶媒などの第２の成分を加えた結果として生じる中間状態は、「濃度転移型」であると記述される。濃度転移型の中間相を形成する可能性を有する化合物は、「両親媒性」であると記述され、（−ＣＯＯ⁻Ｎａ^＋、−ＣＯＯ⁻Ｋ^＋、−ＳＯ_３⁻Ｎａ^＋などの）イオン性または（−Ｎ⁻Ｎ^＋（ＣＨ_３）_３などの）非イオン性の極性頭部基を有する分子からなる。これ以上の情報については、Ｎ．Ｈ．ＨａｒｔｓｈｏｒｎｅおよびＡ．Ｓｔｕａｒｔによる「Ｃｒｙｓｔａｌｓ ａｎｄ ｔｈｅ Ｐｏｌａｒｉｚｉｎｇ Ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｅ」、第４版（Ｅｄｗａｒｄ Ａｒｎｏｌｄ、１９７０）を参照されたい。
【００８７】
以下では、式（Ｉ）の化合物への言及はすべて、その塩、溶媒和物、多構成要素錯体、および液晶、ならびにその塩の溶媒和物、多構成要素錯体、および液晶への言及を包含する。
【００８８】
上で指摘したように、式（Ｉ）の化合物のいわゆる「プロドラッグ」も、本発明の範囲内である。したがって、それ自体は薬理活性をほとんどまたは全くもたなくてもよい式（Ｉ）の化合物の特定の誘導体は、身体中または身体上に投与されたとき、たとえば加水分解によって切断されて、所望の活性を有する式（Ｉ）の化合物に変換され得る。そのような誘導体を「プロドラッグ」と呼ぶ。プロドラッグの使用についてのこれ以上の情報は、「Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ」、第１４巻、ＡＣＳ Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ（Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＷ．Ｓｔｅｌｌａ）、および「Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ」、Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ、１９８７（Ｅ．Ｂ．Ｒｏｃｈｅ編、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）で見ることができる。
【００８９】
本発明によるプロドラッグは、式（Ｉ）の化合物中に存在する適切な官能基を、たとえばＨ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄによる「Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、１９８５）に記載されているような、当業者に「プロ部分」として知られている特定の部分と交換することにより製造できる。
【００９０】
本発明によるプロドラッグの一部の例として、
（ｉ）式（Ｉ）の化合物がアルコール官能基（−ＯＨ）を含んでいる場合、そのエーテル、たとえば、式（Ｉ）の化合物のアルコール官能基の水素が（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルカノイルオキシメチルと交換されている化合物、および
（ｉｉ）式（Ｉ）の化合物が第一級または第二級アミノ官能基（−ＮＨ_２または−ＮＨＲ（Ｒ≠Ｈ））を含んでいる場合、そのアミド、たとえば、場合により、式（Ｉ）の化合物のアミノ官能基の一方または両方の水素が（Ｃ_１〜Ｃ_１０）アルカノイルと交換されている化合物が挙げられる。
【００９１】
前記の例に従うこれ以外の交換基の例、および他のプロドラッグタイプの例は、上述の参考文献で見ることができる。
【００９２】
さらに、特定の式（Ｉ）の化合物は、それ自体が他の式（Ｉ）の化合物のプロドラッグとして働き得る。
【００９３】
本発明の範囲内には、式（Ｉ）の化合物の代謝産物、すなわち、薬物が投与されてからｉｎ ｖｉｖｏで生成した化合物も含まれる。したがって、ｉｎ ｖｉｖｏで生成したときの式（Ｉ）の化合物の代謝産物も、本発明の範囲内にあるものと考える。
【００９４】
１つまたは複数の不斉炭素原子を含んでいる式（Ｉ）の化合物は、２種以上の立体異性体として存在し得る。式（Ｉ）の化合物がアルケニル基またはアルケニレン基を含んでいる場合、幾何的なシス／トランス（またはＺ／Ｅ）異性体が考えられる。構造異性体が低いエネルギー障壁で相互変換可能である場合、互変異性体の異性（「互変異性」）が存在し得る。互変異性は、たとえばイミノ、ケト、もしくはオキシム基を含んでいる式（Ｉ）の化合物ではプロトン互変異性、または芳香族部分を含んでいる化合物ではいわゆる原子価互変異性の形をとり得る。これは、単一化合物が１種類に留まらない異性を示し得るということである。
【００９５】
本発明の範囲内には、１種類に留まらない異性を示す化合物を含めた、式（Ｉ）の化合物のすべての立体異性体、幾何異性体、および互変異性体形態、ならびにこれらの１種または複数の混合物が含まれる。対イオンが光学活性のあるもの、たとえばｄ−乳酸もしくはｌ−リシン、またはラセミ化合物、たとえばｄｌ−酒石酸もしくはｄｌ−アルギニンである酸付加塩または塩基の塩も含まれる。
【００９６】
シス／トランス異性体は、当業者によく知られている従来の技術、たとえばクロマトグラフィーおよび分別結晶によって分離することができる。
【００９７】
個々の鏡像異性体を調製／単離するための従来の技術としては、適切な光学的に純粋な前駆体からのキラル合成、またはたとえばキラルな高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を使用するラセミ体（または塩もしくは誘導体のラセミ体）の分割が挙げられる。
【００９８】
別法として、ラセミ体（またはラセミ前駆体）は、適切な光学活性のある化合物、たとえばアルコール、または式（Ｉ）の化合物が酸もしくは塩基の部分を含んでいる場合、１−フェニルエチルアミンもしくは酒石酸などの塩基もしくは酸と反応させることができる。得られるジアステレオ異性体混合物は、クロマトグラフィーおよび／または分別結晶化によって分離し、ジアステレオ異性体の一方または両方を、当業者によく知られている手段によって、対応する純粋な鏡像異性体に変換することができる。
【００９９】
本発明のキラルな化合物（そのキラルな前駆体）は、０〜５０体積％、通常は２％〜２０％のイソプロパノール、および０〜５体積％のアルキルアミン、通常は０．１％のジエチルアミンを含有する炭化水素、通常はヘプタンまたはヘキサンからなる移動相を用いる不斉樹脂でのクロマトグラフィー、通常はＨＰＬＣを使用して、鏡像異性体を豊富に含む形で得ることができる。溶出液を濃縮すると、濃縮された混合物が得られる。
【０１００】
任意のラセミ体が結晶するとき、２種の異なるタイプの結晶が考えられる。第１のタイプは、上で言及したラセミ化合物（真のラセミ体）であり、両方の鏡像異性体を含有する１種の均質な形態の結晶が等モル量で生成される。第２のタイプは、ラセミ混合物または集成体であり、それぞれ単一の鏡像異性体を含む２種の形態の結晶が等モル量で生成される。
【０１０１】
ラセミ混合物中に存在する結晶形は、両方が同一の物理的性質を有するが、真のラセミ体と比べると異なる物理的性質を有する場合もある。ラセミ混合物は、当業者に知られている従来の技術によって分離することができる。たとえば、Ｅ．Ｌ．ＥｌｉｅｌおよびＳ．Ｈ．Ｗｉｌｅｎによる「Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ」（Ｗｉｌｅｙ、１９９４）を参照されたい。
【０１０２】
本発明は、１個または複数の原子が、原子番号は同じであるが原子質量または質量数が自然界で優位を占める原子質量または質量数と異なっている原子と交換されている、薬学的に許容できるすべての同位体標識された式（Ｉ）の化合物を包含する。
【０１０３】
本発明の化合物中に含めるのに適する同位体の例には、^２Ｈや^３Ｈなどの水素、^１１Ｃ、^１３Ｃ、^１４Ｃなどの炭素、^３６Ｃｌなどの塩素、^１８Ｆなどのフッ素、^１２３Ｉや^１２５Ｉなどのヨウ素、^１３Ｎや^１５Ｎなどの窒素、^１５Ｏ、^１７Ｏ、^１８Ｏなどの酸素、^３２Ｐなどのリン、および^３５Ｓなどの硫黄の同位体が含まれる。
【０１０４】
特定の同位体標識された式（Ｉ）の化合物、たとえば、放射性同位体が組み込まれているものは、薬物および／または基質の組織分布調査において有用である。放射性同位体のトリチウム、すなわち^３Ｈ、およびカーボン１４、すなわち^１４Ｃは、組み込みやすく、検出手段が手近にあることを考えると、この目的に特に有用である。
【０１０５】
ジュウテリウム、すなわち^２Ｈなどのより重い同位体で置換すると、代謝安定性がより高いために生じる治療上の特定の利点、たとえば、ｉｎ ｖｉｖｏ半減期の延長または投与必要量の減少がもたらされる場合もあり、したがってある状況では好まれることもある。
【０１０６】
^１１Ｃ、^１８Ｆ、^１５Ｏ、^１３Ｎなどの陽電子放射同位体での置換は、基質受容体占有率を調べるための陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）調査において有用となり得る。同位体標識された式（Ｉ）の化合物は一般に、当業者に知られている従来の技術によって、または添付の実施例および調製例に記載の方法と類似の方法によって、以前から用いられている標識されていない試薬の代わりに同位体標識された適切な試薬を使用して調製することができる。
【０１０７】
本発明による薬学的に許容できる溶媒和物には、結晶化の溶媒が同位体によって置換されているもの、たとえばＤ_２Ｏ、ｄ_６−アセトン、ｄ_６−ＤＭＳＯでよい溶媒和物が含まれる。
【０１０８】
式（Ｉ）の化合物は、提案される適応症の治療に最も適する剤形および投与経路を選択するために、その（ｐＨ全域での）溶解性および溶液安定性、透過性などの生物薬剤学的な性質を評価すべきである。
【０１０９】
医薬としての使用を目的とする本発明の化合物は、結晶性または非晶質の製品として投与することができる。そうした本発明の化合物は、沈殿、結晶化、凍結乾燥、噴霧乾燥、蒸発乾燥などの方法によって、たとえば固体充填物、粉末、またはフィルムとして得ることができる。マイクロ波乾燥または高周波乾燥をこの目的のために使用してもよい。
【０１１０】
本発明の化合物は、単独で、または他の１種または複数の本発明の化合物と組み合わせて、または他の１種または複数の薬物と組み合わせて（またはこれらの任意の組合せとして）投与することができる。
【０１１１】
本発明の化合物は、ＰＤＥ５阻害剤と組み合わせて投与することができる。したがって、本発明の別の態様では、子宮内膜症の治療において同時に、別々に、または逐次使用するための、ＥＰ２拮抗薬と１種または複数のＰＤＥＶ阻害剤とを含有する、複合製剤としての医薬品が提供される。
【０１１２】
本発明の化合物と合わせるのに有用なＰＤＥＶ阻害剤としては、その限りでないが、以下のものが挙げられる。
（ｉ）好ましくは、１−［［３−（６，７−ジヒドロ−１−メチル−７−オキソ−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−４−エトキシフェニル］スルホニル］−４−メチルピペラジンとしても知られている、５−［２−エトキシ−５−（４−メチル−１−ピペラジニルスルホニル）フェニル］−１−メチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（たとえばＶｉａｇｒａ（登録商標）として販売されているシルデナフィル）（ＥＰ−Ａ−０４６３７５６を参照されたい）；５−（２−エトキシ−５−モルホリノアセチルフェニル）−１−メチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（ＥＰ−Ａ−０５２６００４を参照されたい）；３−エチル−５−［５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）−２−ｎ−プロポキシフェニル］−２−（ピリジン−２−イル）メチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（ＷＯ９８／４９１６６を参照されたい）；３−エチル−５−［５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）−２−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−３−イル］−２−（ピリジン−２−イル）メチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（ＷＯ９９／５４３３３を参照されたい）；３−エチル−５−｛５−［４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル］−２−（［（１Ｒ）−２−メトキシ−１−メチルエチル］オキシ）ピリジン−３−イル｝−２−メチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オンとしても知られている、（＋）−３−エチル−５−［５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）−２−（２−メトキシ−１（Ｒ）−メチルエトキシ）ピリジン−３−イル］−２−メチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（ＷＯ９９／５４３３３を参照されたい）；１−｛６−エトキシ−５−［３−エチル−６，７−ジヒドロ−２−（２−メトキシエチル）−７−オキソ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］−３−ピリジルスルホニル｝−４−エチルピペラジンとしても知られている、５−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−３−エチル−２−［２−メトキシエチル］−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（ＷＯ０１／２７１１３、実施例８を参照されたい）；５−［２−ｉ−ブトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−３−エチル−２−（１−メチルピペリジン−４−イル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（ＷＯ０１／２７１１３、実施例１５を参照されたい）；５−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−３−エチル−２−フェニル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（ＷＯ０１／２７１１３、実施例６６を参照されたい）；５−（５−アセチル−２−プロポキシ−３−ピリジニル）−３−エチル−２−（１−イソプロピル−３−アゼチジニル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（ＷＯ０１／２７１１２、実施例１２４を参照されたい）；５−（５−アセチル−２−ブトキシ−３−ピリジニル）−３−エチル−２−（１−エチル−３−アゼチジニル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（ＷＯ０１／２７１１２、実施例１３２を参照されたい）；（６Ｒ，１２ａＲ）−２，３，６，７，１２，１２ａ−ヘキサヒドロ−２−メチル−６−（３，４−メチレンジオキシフェニル）ピラジノ［２’，１’：６，１］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１，４−ジオン（タダラフィル、ＩＣ−３５１、Ｃｉａｌｉｓ（登録商標））、すなわち国際出願公開ＷＯ９５／１９９７８の実施例７８および９５の化合物、ならびに実施例１、３、７および８の化合物；１−［［３−（３，４−ジヒドロ−５−メチル−４−オキソ−７−プロピルイミダゾ［５，１−ｆ］−ａｓ−トリアジン−２−イル）−４−エトキシフェニル］スルホニル］−４−エチルピペラジンとしても知られている、２−［２−エトキシ−５−（４−エチル−ピペラジン−１−イル−１−スルホニル）−フェニル］−５−メチル−７−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−オン（バルデナフィル、ＬＥＶＩＴＲＡ（登録商標））、すなわち国際出願公開ＷＯ９９／２４４３３の実施例２０、１９、３３７および３３６の化合物；国際出願公開ＷＯ９３／０７１２４の実施例１１の化合物（エーザイ）；Ｒｏｔｅｌｌａ Ｄ Ｐ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２０００，４３，１２５７の化合物３および１４；４−（４−クロロベンジル）アミノ−６，７，８−トリメトキシキナゾリン；Ｎ−［［３−（４，７−ジヒドロ−１−メチル−７−オキソ−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］−ピリミジン−５−イル）−４−プロポキシフェニル］スルホニル］−１−メチル−２−ピロリジンプロパンアミド［「ＤＡ−８１５９」（ＷＯ００／２７８４８の実施例６８）］；７，８−ジヒドロ−８−オキソ−６−［２−プロポキシフェニル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｇ］キナゾリンおよび１−［３−［１−［（４−フルオロフェニル）メチル］−７，８−ジヒドロ−８−オキソ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｇ］キナゾリン−６−イル］−４−プロポキシフェニル］カルボキサミド；４−［（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ］−２−［（２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］−Ｎ−（ピリミジン−２−イルメチル）ピリミジン−５−カルボキサミド（ＴＡ−１７９０）；３−（１−メチル−７−オキソ−３−プロピル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−Ｎ−［２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル］−４−プロポキシベンゼンスルホンアミド（ＤＡ８１５９）、ならびにこれらの薬学的に許容できる塩。
（ｉｉ）４−ブロモ−５−（ピリジルメチルアミノ）−６−［３−（４−クロロフェニル）−プロポキシ］−３（２Ｈ）ピリダジノン；１−［４−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）アミノ］−６−クロロ−２−キノゾリニル］−４−ピペリジン−カルボン酸一ナトリウム塩；（＋）−シス−５，６ａ，７，９，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２−［４−（トリフルオロメチル）−フェニルメチル−５−メチル−シクロペンタ−４，５］イミダゾ［２，１−ｂ］プリン−４（３Ｈ）オン；フラズロシリン；シス−２−ヘキシル−５−メチル−３，４，５，６ａ，７，８，９，９ａ−オクタヒドロシクロペント［４，５］−イミダゾ［２，１−ｂ］プリン−４−オン；インドール−６−カルボン酸３−アセチル−１−（２−クロロベンジル）−２−プロピル；３−アセチル−１−（２−クロロベンジル）−２−プロピルインドール−６−カルボキシラート；４−ブロモ−５−（３−ピリジルメチルアミノ）−６−（３−（４−クロロフェニル）プロポキシ）−３−（２Ｈ）ピリダジノン；Ｉ−メチル−５（５−モルホリノアセチル−２−ｎ−プロポキシフェニル）−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ（４，３−ｄ）ピリミジン−７−オン；１−［４−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）アミノ］−６−クロロ−２−キナゾリニル］−４−ピペリジンカルボン酸一ナトリウム塩；Ｐｈａｒｍａｐｒｏｊｅｃｔｓ Ｎｏ．４５１６（Ｇｌａｘｏ Ｗｅｌｌｃｏｍｅ）；Ｐｈａｒｍａｐｒｏｊｅｃｔｓ Ｎｏ．５０５１（Ｂａｙｅｒ）；Ｐｈａｒｍａｐｒｏｊｅｃｔｓ Ｎｏ．５０６４（協和発酵；ＷＯ９６／２６９４０を参照されたい）；Ｐｈａｒｍａｐｒｏｊｅｃｔｓ Ｎｏ．５０６９（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ Ｐｌｏｕｇｈ）；ＧＦ−１９６９６０（Ｇｌａｘｏ Ｗｅｌｌｃｏｍｅ）；Ｅ−８０１０およびＥ−４０１０（エーザイ）；Ｂａｙ−３８−３０４５および３８−９４５６（Ｂａｙｅｒ）；ＦＲ２２９９３４およびＦＲ２２６８０７（フジサワ）；ならびにＳｃｈ−５１８６６。
【０１１３】
ＰＤＥＶ阻害剤は、シルデナフィル、タダラフィル、バルデナフィル、ＤＡ−８１５９、および５−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−３−エチル−２−［２−メトキシエチル］−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オンから選択されることが好ましい。ＰＤＥ５阻害剤は、シルデナフィルおよび薬学的に許容できるその塩であることが最も好ましい。クエン酸シルデナフィルが好ましい塩である。
【０１１４】
本発明の化合物は、Ｖ１ａ拮抗薬と組み合わせて投与することもできる。したがって、本発明の別の態様では、子宮内膜症の治療において同時に、別々に、または逐次使用するための、ＥＰ２受容体拮抗薬と１種または複数のＶ１ａ拮抗薬とを含有する、複合製剤としての医薬品が提供される。
【０１１５】
適切なバソプレッシンＶ１ａ受容体拮抗薬は、たとえば、ＷＯ２００４／３７８０９の実施例２６である（４−［４−ベンジル−５−（４−メトキシ−ピペリジン−１−イルメチル）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル）である。適切なバソプレッシンＶ１ａ受容体拮抗薬の別の例は、ＷＯ０４／０７４２９１の実施例５である８−クロロ−５−メチル−１−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアゾ−ベンゾ［ｅ］アズレンまたは薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物である。
【０１１６】
本発明と共に使用するバソプレッシンＶ１ａ受容体拮抗薬の別の例は、ＳＲ４９０４９（Ｒｅｌｃｏｖａｐｔａｎ）、アトシバン（Ｔｒａｃｔｏｃｉｌｅ（登録商標））、コニバプタン（ＹＭ−０８７）、ＶＰＡ−９８５、ＣＬ−３８５００４、Ｖａｓｏｔｏｃｉｎ、およびＯＰＣ２１２６８である。また、ＷＯ０１／５８８８０に記載されているＶ１ａ受容体拮抗薬も、本発明の使用に適する。
【０１１７】
本発明の化合物は、エストロゲンレベルを低下させ、またはエストロゲン受容体に拮抗作用を示す薬剤と組み合わせて投与することもできる。したがって、本発明の別の態様では、プロゲステロン受容体拮抗薬と、エストロゲンレベルを低下させまたはエストロゲン受容体に拮抗作用を示す１種または複数の薬剤とを含有する、子宮内膜症の治療において同時に、別々に、または逐次使用するための、複合製剤としての医薬品が提供される。
【０１１８】
エストロゲンレベルを低下させる薬剤としては、ゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）作動薬、ＧｎＲＨ拮抗薬、およびエストロゲン合成阻害剤が挙げられる。エストロゲン受容体に拮抗作用を示す薬剤、すなわちエストロゲン受容体拮抗薬としては、抗エストロゲン薬が挙げられる。
【０１１９】
本発明に適するＧｎＲＨ作動薬としては、リュープロレリン（Ｐｒｏｓｔａｐ−Ｗｙｅｔｈ）、ブセレリン（Ｓｕｐｒｅｆａｃｔ−Ｓｈｉｒｅ）、ゴセレリン（Ｚｏｌａｄｅｘ−Ａｓｔｒａ Ｚｅｎｅｃａ）、トリプトレリン（Ｄｅ−ｃａｐｅｐｔｙｌ−Ｉｐｓｅｎ）、ナファレリン（Ｓｙｎａｒｅｌ−Ｓｅａｒｌｅ）、デスロレリン（Ｓｏｍａｇａｒｄ−Ｓｈｉｒｅ）、およびヒストレリン／サプレリン（ｓｕｐｐｒｅｌｉｎ）（Ｏｒｔｈｏ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏｒｐ／Ｓｈｉｒｅ）が挙げられる。
【０１２０】
本発明に適するＧｎＲＨ拮抗薬としては、（アンタレリクスとしても知られている）テベレリクス、アバレリクス（Ｐｌｅｎａｘｉｓ−Ｐｒａｅｃｉｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃ．）、セトロレリクス（Ｃｅｔｒｏｔｉｄｅ−ＡＳＴＡ Ｍｅｄｉｃａ）、およびガニレリクス（Ｏｒｇａｌｕｔｒａｎ−Ｏｒｇａｎｏｎ）が挙げられる。
【０１２１】
本発明に適する抗エストロゲン薬としては、タモキシフェン、Ｆａｓｌｏｄｅｘ（Ａｓｔｒａ Ｚｅｎｅｃａ）、イドキシフェン（Ｃｏｏｍｂｅｓら（１９９５）Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．５５，１０７０−１０７４を参照されたい）、ラロキシフェン、またはＥＭ−６５２（Ｌａｂｒｉｅ，Ｆら（２００１）Ｊ ｓｔｅｒｏｉｄ Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ，７９，２１３）が挙げられる。
【０１２２】
本発明に適するエストロゲン合成阻害剤としては、アロマターゼ阻害剤が挙げられる。アロマターゼ阻害剤の例には、フォルメスタン（４−ＯＨアンドロステンジオン）、エキセメスタン、アナストロゾール（Ａｒｉｍｉｄｅｘ）、およびレトロキソール（Ｌｅｔｒｏｘｏｌｅ）が含まれる。
【０１２３】
本発明の化合物は、α２δリガンドと組み合わせて投与することもできる。したがって、本発明の別の態様では、子宮内膜症の治療において同時に、別々に、または逐次使用するための、プロゲステロン受容体拮抗薬と１種または複数のα２δリガンドを含有する、複合製剤としての医薬品が提供される。
【０１２４】
本発明で使用するためのα２δリガンドの例は、以下の特許文献で全般にまたは詳細に開示されている化合物または薬学的に許容できるその塩、すなわちＵＳ４０２４１７５、特にギャバペンチン、ＥＰ６４１３３０、特にプレガバリン、ＵＳ５５６３１７５、ＷＯ−Ａ−９７／３３８５８、ＷＯ−Ａ−９７／３３８５９、ＷＯ−Ａ−９９／３１０５７、ＷＯ−Ａ−９９／３１０７４、ＷＯ−Ａ−９７／２９１０１、ＷＯ−Ａ−０２／０８５８３９、特に［（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（アミノメチル）ビシクロ［３．２．０］ヘプタ−６−イル］酢酸、ＷＯ−Ａ−９９／３１０７５、特に３−（１−アミノメチル−シクロヘキシルメチル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オンおよびＣ−［１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−シクロヘプチル］−メチルアミン、ＷＯ−Ａ−９９／２１８２４、特に（３Ｓ，４Ｓ）−（１−アミノメチル−３，４−ジメチル−シクロペンチル）−酢酸、ＷＯ−Ａ−０１／９００５２、ＷＯ−Ａ−０１／２８９７８、特に（１α，３α，５α）（３−アミノ−メチル−ビシクロ［３．２．０］ヘプタ−３−イル）−酢酸、ＥＰ０６４１３３０、ＷＯ−Ａ−９８／１７６２７、ＷＯ−Ａ−００／７６９５８、特に（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−オクタン酸、ＷＯ−Ａ−０３／０８２８０７、特に（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−ヘプタン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−ノナン酸、および（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−オクタン酸、ＷＯ−Ａ−２００４／０３９３６７、特に（２Ｓ，４Ｓ）−４−（３−フルオロ−フェノキシメチル）−ピロリジン−２−カルボン酸、（２Ｓ，４Ｓ）−４−（２，３−ジフルオロ−ベンジル）−ピロリジン−２−カルボン酸、（２Ｓ，４Ｓ）−４−（３−クロロフェノキシ）プロリン、および（２Ｓ，４Ｓ）−４−（３−フルオロベンジル）プロリン、ＥＰ１１７８０３４、ＥＰ１２０１２４０、ＷＯ−Ａ−９９／３１０７４、ＷＯ−Ａ−０３／０００６４２、ＷＯ−Ａ−０２／２２５６８、ＷＯ−Ａ−０２／３０８７１、ＷＯ−Ａ−０２／３０８８１ ＷＯ−Ａ−０２／１００３９２、ＷＯ−Ａ−０２／１００３４７、ＷＯ−Ａ−０２／４２４１４、ＷＯ−Ａ−０２／３２７３６、およびＷＯ−Ａ−０２／２８８８１であり、これらすべてを参照により本明細書に援用する。
【０１２５】
本発明の組合せで使用するための好ましいα２δリガンドとしては、ギャバペンチン、プレガバリン、［（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（アミノメチル）ビシクロ［３．２．０］ヘプタ−６−イル］酢酸、３−（１−アミノメチル−シクロヘキシルメチル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン、Ｃ−［１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−シクロヘプチル］−メチルアミン、（３Ｓ，４Ｓ）−（１−アミノメチル−３，４−ジメチル−シクロペンチル）−酢酸、（１α，３α，５α）（３−アミノ−メチル−ビシクロ［３．２．０］ヘプタ−３−イル）−酢酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−オクタン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−ヘプタン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−ノナン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−オクタン酸、（２Ｓ，４Ｓ）−４−（３−クロロフェノキシ）プロリン、および（２Ｓ，４Ｓ）−４−（３−フルオロベンジル）プロリン、またはこれらの薬学的に許容できる塩が挙げられる。
【０１２６】
本発明の組合せで使用するための別の好ましいα２δリガンドは、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチルオクタン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチルノナン酸、（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３−アミノ−４，５−ジメチルヘプタン酸、および（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３−アミノ−４，５−ジメチルオクタン酸、ならびにこれらの薬学的に許容できる塩である。
【０１２７】
本発明の組合せで使用するための特に好ましいα２δリガンドは、ギャバペンチン、プレガバリン、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチルオクタン酸、（１α，３α，５α）（３−アミノ−メチル−ビシクロ［３．２．０］ヘプタ−３−イル）−酢酸、（２Ｓ，４Ｓ）−４−（３−クロロフェノキシ）プロリン、および（２Ｓ，４Ｓ）−４−（３−フルオロベンジル）プロリン、またはこれらの薬学的に許容できる塩から選択される。
【０１２８】
本発明の化合物は、オキシトシン受容体拮抗薬と組み合わせて投与することができる。したがって、本発明の別の態様では子宮内膜症の治療において同時に、別々に、または逐次使用するための、プロゲステロン受容体拮抗薬と１種または複数のオキシトシン拮抗薬とを含有する、複合製剤としての医薬品が提供される。
【０１２９】
本発明に適するオキシトシン受容体拮抗薬の例は、アトシバン（Ｆｅｒｒｉｎｇ ＡＢ）、バルシバン（ｂａｒｕｓｉｂａｎ）（Ｆｅｒｒｉｎｇ ＡＢ）、ＴＴ−２３５（Ｎｏｒｔｈｗｅｓｔｅｒｎ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）、およびＡＳ−６０２３０５（Ｓｅｒｏｎｏ ＳＡ）である。
【０１３０】
上述の公開特許出願の内容、特に、治療活性のある請求項の化合物の一般式およびその中で例示される化合物は、その全体が参照により本明細書に援用される。
【０１３１】
本発明の化合物は、以下のいずれか１種または複数と組み合わせて投与することもできる。
（ｉ）アロマターゼ阻害剤、
（ｉｉ）核内ホルモン受容体モジュレーター、
（ｉｉｉ）血管形成阻害剤、
（ｉｖ）ＶＥＧＦ阻害剤、
（ｖ）キナーゼ阻害剤、
（ｖｉ）タンパク質ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、
（ｖｉｉ）プロスタノイド受容体拮抗薬、
（ｖｉｉｉ）プロスタグランジン合成酵素阻害剤、
（ｉｘ）バイオフラボノイド、
（ｘ）アルキル化剤、
（ｘｉ）微小管モジュレーター、たとえば微小管安定剤、
（ｘｉｉ）トポイソメラーゼＩ阻害剤、
（ｘｉｉｉ）プロテアーゼ阻害剤、
（ｘｉｖ）ケモカイン受容体拮抗薬、または
（ｘｖ）神経内分泌受容体モジュレーター。
【０１３２】
したがって、本発明の別の態様では、子宮内膜症の治療において同時に、別々に、または逐次使用するための、プロゲステロン受容体拮抗薬と、以下のいずれか１種または複数の薬剤とを含有する、複合製剤としての医薬品が提供される。
（ｉ）アロマターゼ阻害剤、
（ｉｉ）核内ホルモン受容体モジュレーター、
（ｉｉｉ）血管形成阻害剤、
（ｉｖ）ＶＥＧＦ阻害剤、
（ｖ）キナーゼ阻害剤、
（ｖｉ）タンパク質ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、
（ｖｉｉ）プロスタノイド受容体拮抗薬、
（ｖｉｉｉ）プロスタグランジン合成酵素阻害剤、
（ｉｘ）バイオフラボノイド、
（ｘ）アルキル化剤、
（ｘｉ）微小管モジュレーター、たとえば微小管安定剤、
（ｘｉｉ）トポイソメラーゼＩ阻害剤、
（ｘｉｉｉ）プロテアーゼ阻害剤、
（ｘｉｖ）ケモカイン受容体拮抗薬、または
（ｘｖ）神経内分泌受容体モジュレーター。
【０１３３】
一般に、本発明の化合物は、薬学的に許容できる１種または複数の賦形剤と合同で製剤として投与される。「賦形剤」という用語は、本明細書では、本発明の化合物以外の任意の成分について述べるのに使用する。賦形剤の選択は、大部分は、特定の投与方式、賦形剤が溶解性および安定性に及ぼす影響、剤形の種類などの要素に応じて決まることになる。
【０１３４】
本発明の化合物の送達に適する医薬組成物およびその調製方法は、当業者には直ちに明白となろう。そのような組成物およびその調製方法は、たとえば「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」第１９版（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ、１９９５）で見ることができる。
【０１３５】
本発明の化合物は、経口的に投与することができる。経口投与は、化合物が消化管に入るように飲み込むものでもよいし、かつ／または化合物が口から直接血流に入る頬側、舌側、または舌下投与を含むものでもよい。
【０１３６】
経口投与に適する製剤としては、固体、半固体、および液体の系、たとえば、錠剤；多粒子もしくはナノ粒子、液体、または粉末を含有する軟もしくは硬カプセル剤；ロゼンジ（液体充填型を含める）；咀嚼剤；ゲル；急速分散型剤形；フィルム；膣坐剤；スプレー；および頬側／粘膜付着性パッチが挙げられる。
【０１３７】
液体製剤としては、懸濁液、溶液、シロップ、およびエリキシルが挙げられる。そのような製剤は、（たとえばゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース製の）軟もしくは硬カプセル剤中に充填剤として使用することができ、通常は担体、たとえば水、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、メチルセルロース、または適切な油と、１種または複数の乳化剤および／または懸濁化剤とを含む。液体製剤は、たとえば小袋から出した固体を再形成して調製してもよい。
【０１３８】
本発明の化合物は、ＬｉａｎｇおよびＣｈｅｎによるＥｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｐａｔｅｎｔｓ，１１（６），９８１−９８６（２００１）に記載のものなどの、急速溶解急速崩壊型剤形にして使用することもできる。
【０１３９】
錠剤剤形では、用量に応じて、薬物は、剤形の１重量％〜８０重量％、より典型的な例では剤形の５重量％〜６０重量％を占めてよい。薬物に加え、錠剤は一般に崩壊剤も含有する。崩壊剤の例としては、ナトリウムデンプングリコラート、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、微結晶セルロース、低級アルキル置換されたヒドロキシプロピルセルロース、デンプン、α化デンプン、およびアルギン酸ナトリウムが挙げられる。一般に、崩壊剤は、剤形の１重量％〜２５重量％、好ましくは５重量％〜２０重量％を占めることになる。
【０１４０】
結合剤は一般に、錠剤製剤に粘着性の性質を付与するのに使用される。適切な結合剤としては、微結晶セルロース、ゼラチン、糖、ポリエチレングリコール、天然および合成のゴム、ポリビニルピロリドン、α化デンプン、ヒドロキシプロピルセルロース、およびヒドロキシプロピルメチルセルロースが挙げられる。錠剤は、ラクトース（一水和物、噴霧乾燥一水和物、無水物など）、マンニトール、キシリトール、デキストロース、スクロース、ソルビトール、微結晶セルロース、デンプン、第二リン酸カルシウム二水和物などの希釈剤も含有してよい。
【０１４１】
錠剤は、ラウリル硫酸ナトリウムやポリソルベート８０などの界面活性剤、および二酸化ケイ素やタルクなどの滑剤を場合により含んでもよい。存在するとき、界面活性剤は錠剤の０．２重量％〜５重量％を占めてよく、滑剤は錠剤の０．２重量％〜１重量％を占めてよい。
【０１４２】
錠剤は一般に、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、フマル酸ステアリルナトリウム、およびステアリン酸マグネシウムとラウリル硫酸ナトリウムの混合物などの潤滑剤を含有する。潤滑剤は一般に、錠剤の０．２５重量％〜１０重量％、好ましくは０．５重量％〜３重量％を占める。
【０１４３】
考えられる他の成分として、抗酸化剤、着色剤、着香剤、保存剤、および矯味剤が挙げられる。
【０１４４】
好例となる錠剤は、約８０％までの薬物、約１０重量％〜約９０重量％の結合剤、約０重量％〜約８５重量％の希釈剤、約２重量％〜約１０重量％の崩壊剤、および約０．２５重量％〜約１０重量％の潤滑剤を含有する。
【０１４５】
錠剤ブレンドを直接またはローラーによって圧縮して、錠剤を形成することができる。別法として、錠剤ブレンドまたはブレンドの部分を、湿式、乾式、または溶融造粒、溶融凝固、または押出し成形の処理にかけた後、打錠することもできる。最終製剤は、１または複数の層を含み、コーティングされていても、またはコーティングされていなくてもよく、カプセル封入されていてもよい。
【０１４６】
錠剤の製剤は、Ｈ．ＬｉｅｂｅｒｍａｎおよびＬ．Ｌａｃｈｍａｎによる「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ」第１巻（Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９８０）で論述されている。
【０１４７】
摂取可能な経口フィルムは通常、急速溶解性でも粘膜付着性でもよい、水溶性または水膨張性の可撓性薄膜剤形であり、通常は、式（Ｉ）の化合物、フィルム形成ポリマー、結合剤、溶媒、湿潤剤、可塑剤、安定剤または乳化剤、粘度調整剤、ならびに溶媒を含む。製剤の一部の構成成分が複数の機能を果たす場合もある。
【０１４８】
フィルム形成ポリマーは、天然の多糖類、タンパク質、または合成親水コロイドから選択されるものでよく、通常は、０．０１〜９９重量％の範囲、より典型的な例では３０〜８０重量％の範囲で存在する。
【０１４９】
考えられる他の成分としては、抗酸化剤、着色剤、着香剤および香味剤、保存剤、唾液腺刺激剤、冷却剤、（油を含めた）共溶媒、エモリエント、増量剤、消泡剤、界面活性剤、および矯味剤が挙げられる。
【０１５０】
本発明によるフィルムは通常、可剥性の支持担体または紙上にコーティングされた薄い水溶性フィルムを蒸発乾燥して調製する。これは、乾燥オーブンまたは乾燥トンネル、通常は複合塗工乾燥機で、または凍結乾燥もしくは減圧によって行うことができる。
【０１５１】
経口投与用の固体製剤は、即時型および／または変更型の放出がなされるように製剤することもできる。変更型放出製剤としては、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的指向性放出、およびプログラム放出が挙げられる。
【０１５２】
本発明の目的に適する変更型放出製剤は、米国特許第６，１０６，８６４号に記載されている。高エネルギー分散液、浸透性粒子、被覆粒子などの適切な他の放出技術の詳細は、Ｖｅｒｍａらによる“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｏｎ−ｌｉｎｅ”，２５（２），１−１４（２００１）で見られる。制御放出を実現するためのチューインガムの使用は、ＷＯ００／３５２９８に記載されている。
【０１５３】
本発明の化合物は、血流中、筋肉中、または内臓に直接投与することもできる。非経口投与に適する手段には、静脈内、動脈内、腹腔内、髄腔内、側脳室内、尿道内、胸骨内、脳内、筋肉内、滑液包内、および皮下が含まれる。非経口投与に適する装置として、（微細針を含めた）針注射器、無針注射器、および注入技術が挙げられる。
【０１５４】
非経口製剤は通常、塩、炭水化物などの賦形剤および（好ましくはｐＨ３〜９にするための）緩衝剤を含有してよい水溶液であるが、一部の適用例では、無菌の非水性溶液として、または発熱物質を含まない無菌水などの適切な媒体と共に使用する乾燥形態としてより適切に製剤することもできる。
【０１５５】
たとえば凍結乾燥による無菌条件下での非経口製剤の調製は、当業者によく知られている標準の製薬技術を使用して、容易に実現することができる。
【０１５６】
非経口溶液の調製で使用する式（Ｉ）の化合物の溶解性は、溶解性改善剤を混ぜるなどの適切な製剤技術を使用して増大させることもできる。
【０１５７】
非経口投与用の製剤は、即時型および／または変更型の放出がなされるように製剤することもできる。変更型放出製剤として、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的指向性放出、およびプログラム放出が挙げられる。したがって、本発明の化合物は、懸濁液として、または活性化合物の変更型放出をもたらす移植デポー剤として投与するための固体、半固体、もしくは揺変性液体として製剤することもできる。そのような製剤の例としては、薬物でコートしたステント、ならびに薬物を内包したｄｌ−乳酸−グリコール酸共重合体（ＰＧＬＡ）マイクロスフェアを含む半固体および懸濁液が挙げられる。
【０１５８】
本発明の化合物は、皮膚または粘膜に局所的に、皮膚上（内）に、または経皮的に投与することもできる。この目的のための典型的な製剤としては、ゲル、ヒドロゲル、ローション、溶液、クリーム、軟膏、散粉剤、包帯剤、フォーム、フィルム、皮膚パッチ、ウェーハ、植込錠、スポンジ、繊維、絆創膏、およびマイクロエマルジョンが挙げられる。リポソームを使用してもよい。典型的な担体としては、アルコール、水、鉱油、流動パラフィン、白色ワセリン、グリセリン、ポリエチレングリコール、およびプロピレングリコールが挙げられる。浸透性改善剤を組み込んでもよい。たとえば、ＦｉｎｎｉｎおよびＭｏｒｇａｎによるＪ Ｐｈａｒｍ Ｓｃｉ，８８（１０），９５５−９５８（１９９９ １０月）を参照されたい。
【０１５９】
他の局所投与手段としては、電気穿孔、イオン導入法、音波泳動法、超音波導入法、ならびに微細針または無針（たとえばＰｏｗｄｅｒｊｅｃｔ（商標）、Ｂｉｏｊｅｃｔ（商標）など）注射による送達が挙げられる。
【０１６０】
局所投与用の製剤は、即時型および／または変更型の放出がなされるように製剤することもできる。変更型放出製剤としては、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的指向性放出、およびプログラム放出が挙げられる。
【０１６１】
本発明の化合物は、通常、（単独、またはたとえばラクトースとの乾燥ブレンドにした混合物として、またはたとえばホスファチジルコリンなどのリン脂質と混合した混合型成分粒子としての）乾燥粉末の形で乾燥粉末吸入器から、１，１，１，２−テトラフルオロエタンや１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパンなどの適切な噴射剤を使用しもしくは使用せずに、加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザー（好ましくは電気水力学を使用して微細な霧を生成するアトマイザー）、もしくはネブライザーからエアロゾルスプレーとして、または点鼻薬として、鼻腔内にまたは吸入によって投与することもできる。鼻腔内の使用では、粉末は、生体接着剤、たとえばキトサンまたはシクロデキストリンを含んでよい。
【０１６２】
加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザー、またはネブライザーは、たとえば、エタノール、エタノール水溶液、または有効成分を分散させ、可溶化し、もしくはその放出を延長するのに適する別の薬品と、溶媒としての噴射剤と、トリオレイン酸ソルビタン、オレイン酸、またはオリゴ乳酸などの随意選択の界面活性剤とを含む、本発明の化合物の溶液または懸濁液を含有する。
【０１６３】
乾燥粉末または懸濁液製剤にして使用する前に、薬物製品を、吸入による送達に適するサイズ（通常は５ミクロン未満）に微粒子化する。これは、スパイラルジェット粉砕、流動層ジェット粉砕、ナノ粒子を生成するための超臨界流体処理、高圧ホモジナイズ、または噴霧乾燥などの任意の適切な微粉砕法によって実現することができる。
【０１６４】
吸入器または注入器中に使用するためのカプセル（たとえばゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース製のもの）、ブリスター、およびカートリッジは、本発明の化合物と、ラクトースやデンプンなどの適切な粉末基剤と、ｌ−ロイシン、マンニトール、ステアリン酸マグネシウムなどの性能調節剤とからなる粉末混合物を含有するように製剤することができる。ラクトースは無水でも一水和物の形でもよく、後者であることが好ましい。他の適切な賦形剤としては、デキストラン、グルコース、マルトース、ソルビトール、キシリトール、フルクトース、スクロース、およびトレハロースが挙げられる。
【０１６５】
電気水力学を使用して微細な霧を生成するアトマイザーでの使用に適する溶液製剤は、１作動あたり１μｇ〜２０ｍｇの本発明の化合物を含有してよく、作動体積は、１μｌ〜１００μｌと様々でよい。典型的な製剤は、式（Ｉ）の化合物、プロピレングリコール、滅菌水、エタノール、および塩化ナトリウムを含んでよい。プロピレングリコールの代わりに使用することのできる別の溶媒として、グリセロールおよびポリエチレングリコールが挙げられる。
【０１６６】
適切な香味剤、たとえばメントールやｌ−メントール、または甘味剤、たとえばサッカリンやサッカリンナトリウムを、吸入投与／鼻腔内投与を目的とする本発明の製剤に加えてもよい。
【０１６７】
吸入投与／鼻腔内投与用の製剤は、たとえばＰＧＬＡを使用して、即時型および／または変更型の放出がなされるように製剤することもできる。変更型放出製剤としては、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的指向性放出、およびプログラム放出が挙げられる。
【０１６８】
本発明の化合物は、たとえば坐剤、膣坐剤、または浣腸の形で、直腸投与または経膣投与することができる。カカオ脂が旧来の坐剤基剤であるが、様々な代替品を適宜使用することができる。
【０１６９】
直腸／経膣投与用の製剤は、即時型および／または変更型の放出がなされるように製剤することもできる。変更型放出製剤としては、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的指向性放出、およびプログラム放出が挙げられる。
【０１７０】
本発明の化合物は、上述の投与方式のいずれかでの使用に向けてその溶解性、溶解速度、矯味、生体利用度、および／または安定性を改善するために、シクロデキストリンおよびその適切な誘導体やポリエチレングリコール含有ポリマーなどの可溶性の高分子物質と組み合わせることもできる。
【０１７１】
たとえば、薬物−シクロデキストリン錯体は、大部分の剤形および投与経路に一般に有用であることがわかっている。包接錯体および非包接錯体の両方を使用することができる。薬物との直接の錯形成に代わるものとして、シクロデキストリンを補助添加剤として、すなわち担体、希釈剤、または可溶化剤として使用してもよい。こうした目的のために最も一般的に使用されるのは、α、β、およびγ−シクロデキストリンであり、その例は、国際特許出願第ＷＯ９１／１１１７２、ＷＯ９４／０２５１８、およびＷＯ９８／５５１４８で見ることができる。
【０１７２】
たとえば、特定の疾患または状態を治療する目的のために、活性化合物の組合せを投与することが望ましい場合もあるので、その少なくとも１種が本発明による化合物を含有する２種以上の医薬組成物を、組成物の共投与に適するキットの形で好都合に組み合わせてもよいことは、本発明の範囲内である。
【０１７３】
したがって、本発明のキットは、その少なくとも１種が本発明による式（Ｉ）の化合物を含有する２種以上の別個の医薬組成物と、容器、分割されたボトル、または分割されたホイル製袋などの、前記組成物を別々に保持する手段とを含む。そのようなキットの例は、錠剤やカプセル剤などの包装に使用されるよく知られたブリスターパックである。
【０１７４】
本発明のキットは、たとえば経口と非経口の異なる剤形を投与する、別個の組成物を異なる投与間隔で投与する、または別個の組成物の用量を互いに対して漸増するのに特に適する。服薬遵守を援助するために、キットは通常、投与の説明書を含み、いわゆるメモリーエイドを添えて提供してもよい。
【０１７５】
ヒト患者への投与については、本発明の化合物の合計１日量は通常、当然のことながら投与方式に応じて、＜１ｍｇ〜１０００ｍｇの範囲である。たとえば、経口投与では＜１ｍｇ〜１０００ｍｇの合計１日量が必要となる場合もあるが、静脈内の用量では＜１ｍｇ〜５００ｍｇしか必要とならない場合もある。合計１日量は、１回で、または数回に分けて投与することができ、医師の裁量で、本明細書で示す典型的な範囲の範囲外になる場合もある。
【０１７６】
こうした投与量は、体重が約６０ｋｇ〜７０ｋｇである平均的なヒト対象に基づく。医師は、小児や高齢者などの、体重がこの範囲外にある対象のため用量を容易に決定することができよう。
【０１７７】
本明細書では、「治療すること」および「治療する」という用語は、症状を緩和し、原因を一時的もしくは永久的に解消し、または症状の出現を予防し、もしくは緩徐にすることを意味する。「治療」という用語は、子宮内膜症および／または子宮平滑筋腫に関連する症状および障害の緩和、その原因の（一時的または永久的な）除去、または予防を包含する。治療は、前処置、ならびに症状発生時の治療でよい。
【０１７８】
本発明の化合物は、有痛性の月経（月経困難症）、痛みを伴う性交（性交疼痛症）、月経によって惹起される痛みを伴う排便（排便困難症）または排尿（排尿障害）、慢性骨盤痛（６カ月より長く存在する一定もしくは周期性の有痛性症状）、過剰な月経性の血液損失（月経過多）、頻繁な月経（頻発月経）、または回数の少ないもしくは不規則な月経（少月経（ｏｌｉｇｏａｍｅｎｏｒｒｈｏｅａ）もしくは無月経）で、特定の病態なしで起こるもの（機能障害性の子宮出血および／もしくは原発性の月経困難症）、または子宮内膜症、腺筋症、多嚢胞性卵巣症候群、もしくは子宮筋腫（平滑筋腫）と合わせて起こるものといった婦人科症状の治療に有用となるはずである。
【０１７９】
治療という用語は、上述の状態に関連する疼痛症状の管理だけでなく、疾患の進行それ自体の緩和をも包含する、すなわち、患者にとって臨床的に意義のある恩恵が得られるものとする。疾患の進行の緩和によって、疼痛は軽減または除去され得る。疾患の進行の緩和によって、疼痛が軽減または除去され、症状発生までの間隔が延長され得ることがより好ましい。疾患の進行の緩和によって、疼痛が軽減または除去され、症状発生までの間隔が延長され、手術の必要が減少し得ることがさらにより好ましい。疾患の進行の緩和によって、疼痛が軽減または除去され、症状発生までの間隔が延長され、手術の必要が減少し、妊孕性が保存および／または改善され得ることが最も好ましい。
【０１８０】
本発明の式（Ｉ）の化合物は、様々な疾患状態の治療においてＥＰ２拮抗薬として有用である。前記ＥＰ２拮抗薬は、Ｋｉとして示すＥＰ２受容体での機能的効力が、約１０００ｎＭ未満であることが好ましく、より好ましくは５００ｎＭ未満、さらにより好ましくは約１００ｎＭ未満、さらにより好ましくは約５０ｎＭ未満であり、ＥＰ２機能的効力の前記Ｋｉの測定は、以下のプロトコル１を使用して実施することができる。このアッセイを使用すると、本発明による化合物は、Ｋｉとして示すＥＰ２受容体での機能的効力が１０００ｎＭ未満となる。
【０１８１】
このアッセイを使用すると、本発明による化合物は、Ｋｉとして示すＥＰ２受容体での機能効力が１０００ｎＭ未満となる。
【０１８２】
本明細書では、好ましい化合物は、ＥＰ２受容体での機能的効力が、本明細書で以前に規定したとおりであり、ＤＰ１に優先してＥＰ２に選択的である。前記ＥＰ２拮抗薬は、ＤＰ１に優先してＥＰ２に対して選択性を有することが好ましく、前記ＥＰ２受容体拮抗薬は、ＥＰ２受容体に対して、ＤＰ１受容体と比べて少なくとも約１０倍、好ましくは少なくとも約２０倍、より好ましくは少なくとも約３０倍、さらにより好ましくは少なくとも約１００倍、さらにより好ましくは少なくとも約３００倍、さらにまたより好ましくは少なくとも約５００倍、特に少なくとも約１０００倍選択的に機能し、前記の相対的な選択性評価は、本明細書に記載のアッセイを使用して実施することのできるＤＰ１およびＥＰ２機能的効力の測定に基づく。ＤＰ１活性は、以下のプロトコル２を使用して測定する。
【０１８３】
前記ＥＰ２拮抗薬は、ＥＰ４に優先してＥＰ２に対して選択性を有することが好ましく、前記ＥＰ２受容体拮抗薬は、ＥＰ２受容体に対して、ＥＰ４受容体と比べて少なくとも約１０倍、好ましくは少なくとも約３０倍、より好ましくは少なくとも約１００倍、さらにより好ましくは少なくとも約３００倍、さらにまたより好ましくは少なくとも約５００倍、特に少なくとも約１０００倍選択的に機能し、前記の相対的な選択性評価は、本明細書に記載のアッセイを使用して実施することのできるＥＰ４およびＥＰ２機能効力の測定に基づく。ＥＰ４活性は、以下のプロトコル３を使用して測定する。
【０１８４】
ＥＰ２拮抗薬は、ＤＰ１およびＥＰ４に優先してＥＰ２に対して選択性を有することが最も好ましく、前記ＥＰ２受容体拮抗薬は、ＥＰ２受容体に対して、ＤＰ１およびＥＰ４受容体と比べて少なくとも約１０倍、好ましくは少なくとも約３０倍、より好ましくは少なくとも約１００倍、さらにより好ましくは少なくとも約３００倍、さらにまたより好ましくは少なくとも約１０００倍選択的に機能する。
【０１８５】
本発明の化合物は、以下で述べるスクリーンで試験することができる。
【０１８６】
１．０ ＣＨＯ細胞中での組換え型ヒトプロスタグランジンＥ２受容体に対する化合物のｉｎ ｖｉｔｒｏ拮抗薬効力（ＩＣ_５０）の測定
プロスタグランジンＥ２（ＥＰ−２）受容体は、Ｇｓ共役型であり、ＰＧＥ２によるこの受容体への作動薬作用によって、セカンドメッセンジャーシグナル伝達分子であるアデノシン３’，５’−環状一リン酸（ｃＡＭＰ）を合成する細胞内アデニル酸シクラーゼ酵素が活性化される。組換え型ヒトＥＰ−２受容体を発現するＣＨＯ細胞を、ＥＣ５０値にほぼ等しいＰＧＥ２（５ｎＭ）で刺激すると、最大ｃＡＭＰシグナルが得られる。刺激した組換え型ＥＰ−２細胞を潜在的な拮抗薬化合物で処理した後のｃＡＭＰレベルの低下を測定し、効力（ＩＣ_５０）を以下のように算出した。
【０１８７】
標準の分子生物学の方法を使用して、ヒトプロスタグランジンＥ２をコードしている全長ｃＤＮＡがしっかりと形質移入されたチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞系を樹立した。試験化合物をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に４ｍＭで溶解させた。試験化合物の１１段階の半対数単位連続漸増希釈物をＤＭＳＯ中に調製し、次いでリン酸緩衝溶液（ＰＢＳ）と０．０５％プルロニックＦ−１２７界面活性剤とからなる緩衝液で４０倍に希釈した。新たに培養した集密度８０〜９０％の細胞を回収し、９０％の増殖培地／１０％のＤＭＳＯに再懸濁した。平型フリーザーを使用して細胞を凍結させ、クライオバイアル中の凍結した等分試料として液体窒素中で実験日まで保存した。１バイアルの細胞を３７℃の水浴で２分間かけて解凍し、次いで１０ｍｌのダルベッコ変法イーグル培地（ＤＭＥＭ）に移した。次いで細胞を１０００ｇで５分間遠心分離し、ペレットを１００００００細胞／ｍｌでＤＭＥＭに再懸濁した。５０００個の細胞（５ｕｌ）を３８４ウェルアッセイプレート中の５ｕｌの化合物連続希釈物に加え、３７℃で３０分間プレインキュベートした。５ｕｌの作動薬（ＰＢＳ中１５ｎＭのＰＧＥ２で５ｎＭのＦＡＣを得る）を加え、プレートを３７℃で９０分間さらにインキュベートした。次いで、英国ＧＥ ＨｅａｌｔｈｃａｒｅからＤｉｓｃｏｖｅｒｘ ｃＡＭＰ ＩＩキットとしてキットの形で購入したβ−ガラクトシダーゼ酵素断片相補性法を使用して、各ウェルの相対ｃＡＭＰ濃度を測定した。各アッセイウェルからの発光の読みを、最大の効果を示すことが実証されている３０ｕＭのＳ−５７５１（シオノギ、たとえば米国特許第６６９３２０３号を参照されたい）に相当する最大対照ウェルに対するパーセント効果に変換した。シグモイド曲線を、ｌｏｇ_１０阻害剤濃度対パーセント効果のプロットに適合させた。ＩＣ_５０推定値を、シグモイド用量反応曲線の下上の漸近線の中間点の効果を与える試験化合物の濃度として決定した。各実験に基準物質としての文献化合物のＩＣ_５０測定を含めて、アッセイの一貫性を追跡し、異なる実験で得られる値間の公正な比較を可能にした。ＰＧＥ２のＥＣ５０をこのアッセイにおけるリガンド濃度と組み合わせて用い、Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆの式を使用して拮抗薬用量反応のＫｉ値を求める。したがって、この拮抗薬プレートと同じインキュベートを使用して、各実験について作動薬用量反応曲線を作成する。
【０１８８】
２．０ ＣＨＯ細胞における組換え型ヒトプロスタグランジンＤ１受容体に対する化合物のｉｎ ｖｉｔｒｏ拮抗薬効力（ＩＣ_５０）の測定
プロスタグランジンＤ１（ＤＰ−１）受容体はＧｓ結合型であり、ＰＧＥ２によるこの受容体への作動薬作用によって、セカンドメッセンジャーシグナル伝達分子であるアデノシン３’，５’−環状一リン酸（ｃＡＭＰ）を合成する細胞内アデニル酸シクラーゼ酵素が活性化される。組換え型ヒトＤＰ−１受容体を発現するＣＨＯ細胞をＥＣ７０値にほぼ等しいＢＷ２４５Ｃ（１０ｎＭ）で刺激すると、最大ｃＡＭＰシグナルが得られる。刺激した組換え型ＤＰ−１細胞を潜在的な拮抗薬化合物で処理した後のｃＡＭＰレベルの低下を測定し、効力（ＩＣ_５０）を以下のように算出した。
【０１８９】
標準の分子生物学の方法を使用して、ヒトプロスタグランジンＤ１をコードしている全長ｃＤＮＡがしっかりと形質移入されたチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞系を樹立した。試験化合物をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に４ｍＭで溶解させた。試験化合物の１１段階の半対数単位連続漸増希釈物をＤＭＳＯ中に調製し、次いでリン酸緩衝溶液（ＰＢＳ）と０．０５％のプルロニックＦ−１２７界面活性剤とからなる緩衝液で４０倍に希釈した。新たに培養した集密度８０〜９０％の細胞を回収し、９０％の増殖培地／１０％のＤＭＳＯに再懸濁した。平型フリーザーを使用して細胞を凍結させ、クライオバイアル中の凍結した等分試料として液体窒素中で実験日まで保存した。１バイアルの細胞を３７℃の水浴で２分間かけて解凍し、次いで１０ｍｌのダルベッコ変法イーグル培地（ＤＭＥＭ）に移した。次いで細胞を５分間１０００ｇで遠心分離し、ペレットをＤＭＥＭに１００００００細胞／ｍｌで再懸濁した。５０００個の細胞（５ｕｌ）を３８４ウェルアッセイプレート中の５ｕｌの化合物連続希釈物に加え、３７℃で３０分間プレインキュベートした。５ｕｌの作動薬（３０ｎＭのＰＢＳ中ＢＷ２４５Ｃで１０ｎＭのＦＡＣを得る）を加え、プレートを３７℃で９０分間さらにインキュベートした。次いで、英国ＧＥ ＨｅａｌｔｈｃａｒｅからＤｉｓｃｏｖｅｒｘ ｃＡＭＰ ＩＩキットとしてキットの形で購入したβ−ガラクトシダーゼ酵素断片相補性法を使用して、各ウェルの相対ｃＡＭＰ濃度を測定した。各アッセイウェルからの発光の読みを、最大の効果を示すことが実証されている３０ｕＭのＳ−５７５１に相当する最大対照ウェルに対するパーセント効果に変換した。シグモイド曲線を、ｌｏｇ_１０阻害剤濃度対パーセント効果のプロットに適合させた。ＩＣ_５０推定値を、シグモイドの用量反応曲線の上下の漸近線の中間点の効果を与える試験化合物の濃度として決定した。各実験に基準物質としての文献化合物のＩＣ_５０測定を含めて、アッセイの一貫性を追跡し、異なる実験で得られる値間の公正な比較を可能にした。ＢＷ２４５ＣのＥＣ７０をこのアッセイにおけるリガンド濃度と組み合わせて用い、Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆの式を使用して拮抗薬用量反応のＫｉ値を求める。したがって、拮抗薬プレートと同じインキュベートを使用して、各実験について作動薬用量反応曲線を作成する。
【０１９０】
３．０ ＣＨＯ細胞における組換え型ヒトプロスタグランジンＥ４受容体に対する化合物のｉｎ ｖｉｔｒｏ拮抗薬効力（ＩＣ_５０）の測定
プロスタグランジンＥ４（ＥＰ−４）受容体は、Ｇｓ結合型であり、ＰＧＥ２によるこの受容体への作動薬作用によって、セカンドメッセンジャーシグナル伝達分子であるアデノシン３’，５’−環状一リン酸（ｃＡＭＰ）を合成する細胞内アデニル酸シクラーゼ酵素が活性化される。組換え型ヒトＥＰ−４受容体を発現するＣＨＯ細胞をＥＣ５０値にほぼ等しいＰＧＥ２（６ｎＭ）で刺激すると、最大ｃＡＭＰシグナルが得られる。刺激した組換え型ＥＰ−２細胞を潜在的な拮抗薬化合物で処理した後のｃＡＭＰレベルの低下を測定し、効力（ＩＣ_５０）を以下のように算出した。
【０１９１】
標準の分子生物学の方法を使用して、ヒトプロスタグランジンＥ４をコードしている全長ｃＤＮＡがしっかりと形質移入されたチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞系を樹立した。試験化合物をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に４ｍＭで溶解させた。試験化合物の１１段階の半対数単位連続漸増希釈物をＤＭＳＯ中に調製し、次いでリン酸緩衝溶液（ＰＢＳ）と０．０５％プルロニックＦ−１２７界面活性剤とからなる緩衝液で４０倍に希釈した。新たに培養した集密度８０〜９０％の細胞を回収し、９０％の増殖培地／１０％のＤＭＳＯに再懸濁した。平型フリーザーを使用して細胞を凍結させ、クライオバイアル中の凍結した等分試料として液体窒素中で実験日まで保存した。１バイアルの細胞を３７℃の水浴中で２分間かけて解凍し、次いで１０ｍｌのダルベッコ変法イーグル培地（ＤＭＥＭ）に移した。次いで細胞を５分間１０００ｇで遠心分離し、ペレットをＤＭＥＭに１００００００細胞／ｍｌで再懸濁した。５０００個の細胞（５ｕｌ）を３８４ウェルアッセイプレート中の５ｕｌの化合物連続希釈物に加え、３７℃で３０分間プレインキュベートした。５ｕｌの作動薬（６ｎＭのＰＢＳ中ＰＧＥ２で２ｎＭのＦＡＣを得る）を加え、プレートを３７℃で９０分間さらにインキュベートした。次いで、英国ＧＥ ＨｅａｌｔｈｃａｒｅからＤｉｓｃｏｖｅｒｘ ｃＡＭＰ ＩＩキットとしてキットの形で購入したβ−ガラクトシダーゼ酵素断片相補性法を使用して、各ウェルの相対ｃＡＭＰ濃度を測定した。各アッセイウェルからの発光の読みを、最大の効果を示すことが実証されている３０ｕＭの４−｛（Ｓ）−１−［５−クロロ−２−（４−クロロ−ベンジルオキシ）−ベンゾイルアミノ］−エチル｝−安息香酸（ＷＯ２００５１０５７３３）に相当する最大対照ウェルに対するパーセント効果に変換した。シグモイド曲線を、ｌｏｇ_１０阻害剤濃度対パーセント効果のプロットに適合させた。ＩＣ_５０推定値を、シグモイド用量反応曲線の上下の漸近線の中間点の効果を与える試験化合物の濃度として決定した。各実験に基準物質としての文献化合物のＩＣ_５０測定を含めて、アッセイの一貫性を追跡し、異なる実験で得られる値間の公正な比較を可能にした。ＰＧＥ２のＥＣ５０をこのアッセイのリガンド濃度と組み合わせて用い、Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆの式を使用して拮抗薬用量反応のＫｉ値を求める。したがって、拮抗薬プレートと同じインキュベートを使用して、各実験について作動薬用量反応曲線を作成する。
【０１９２】
【表１】

【０１９３】
本発明は、式（Ｉ）の化合物のすべての多形体およびその晶癖を包含する。
【０１９４】
本発明の化合物は、従来技術の化合物よりも、強力であり、作用の持続時間が長く、広い範囲の活性を有し、安定であり、副作用が少ないもしくは選択的であり、または有用な他の性質をもつという利点を有するといえる。
【０１９５】
したがって、本発明は、以下のものを提供する。
（ｉ）式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその誘導体、
（ｉｉ）式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその誘導体の調製方法、
（ｉｉｉ）式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその誘導体を、薬学的に許容できる希釈剤、担体、または佐剤と共に含む医薬組成物、
（ｉｖ）医薬として使用するための式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容できる誘導体もしくは組成物、
（ｖ）ＥＰ２拮抗作用が利益となる障害を治療する医薬として使用するための式（Ｉ）の化合物、
（ｖｉ）子宮内膜症、子宮筋腫（平滑筋腫）、月経過多、腺筋症、原発性および／もしくは続発性の月経困難症（性交疼痛症、排便困難症、および慢性骨盤痛の症状を含める）、または慢性骨盤痛症候群を治療する医薬を製造するための、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容できる誘導体もしくは組成物の使用、
（ｖｉｉ）子宮内膜症、子宮筋腫（平滑筋腫）、月経過多、腺筋症、原発性および／もしくは続発性の月経困難症（性交疼痛症、排便困難症、および慢性骨盤痛の症状を含める）、または慢性骨盤痛症候群の治療で使用するための、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容できる誘導体もしくは組成物、
（ｖｉｉｉ）疾患または障害が子宮内膜症および／または子宮筋腫（平滑筋腫）である、（ｖｉ）にあるような使用、
（ｉｘ）疾患または障害が子宮内膜症および／または子宮筋腫（平滑筋腫）である、（ｖｉｉｉ）にあるような化合物、
（ｘ）子宮内膜症、子宮筋腫（平滑筋腫）、月経過多、腺筋症、原発性および続発性の月経困難症（性交疼痛症、排便困難症、および慢性骨盤痛の症状を含める）、慢性骨盤痛症候群を治療するための哺乳動物の治療方法であって、前記哺乳動物を有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容できる誘導体もしくは組成物で治療することを含む方法、
（ｘｉ）疾患または障害が子宮内膜症および／または子宮筋腫（平滑筋腫）である、（ｘ）にあるような方法、
（ｘｉｉ）本明細書で記載する新規な中間体、
（ｘｉｉｉ）本明細書で記載する組合せ、
（ｘｉｖ）実質的に本明細書で記載する化合物、塩、溶媒和物、プロドラッグ、方法、治療方法、併用療法、中間体、または医薬組成物。
【０１９６】
本発明の他の態様は、特許請求の範囲から明らかとなろう。
【実施例】
【０１９７】
以下の調製例および実施例は本発明を例示するものであり、いかなる点でも本発明を限定しない。出発材料はすべて、市販品として入手でき、または文献に記載されている。温度はすべて℃とする。フラッシュカラムクロマトグラフィーは、Ｍｅｒｃｋシリカゲル６０（９３８５）を使用して実施した。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は、Ｍｅｒｃｋシリカゲル６０プレート（５７２９）で実施した。「Ｒ_ｆ」は、ＴＬＣプレート上で化合物が移動した距離を溶媒の先頭が移動した距離で割ったものを表す。融点は、Ｇａｌｌｅｎｋａｍｐ ＭＰＤ３５０装置を使用して決定し、補正していない。ＮＭＲは、Ｖａｒｉａｎ−Ｕｎｉｔｙ Ｉｎｏｖａ ４００ＭＨｚ ＮＭＲ分光計またはＶａｒｉａｎ Ｍｅｒｃｕｒｙ ４００ＭＨｚ ＮＭＲ分光計を使用して実施した。質量分析は、Ｆｉｎｎｉｇａｎ Ｎａｖｉｇａｔｏｒ単収束四極子型エレクトロスプレー質量分析計またはＦｉｎｎｉｇａｎ ａＱａ ＡＰＣＩ質量分析計を使用して実施した。
【０１９８】
化合物をより前の調製例または実施例について記載した方法で調製したことを述べる場合、当業者ならば、反応時間、試薬の当量数、および反応温度がそれぞれの特定の反応向けに変更されている場合もあること、また異なる後処理もしくは精製条件を用いることがやはり必要または望ましい場合もあることがわかるであろう。
【０１９９】
本発明を以下の非限定的な実施例によって例示するが、実施例では、以下の略語および定義を使用する。
【０２００】
【表２】

疑義を避けるために、本明細書で使用する命名された化合物は、ＡＣＤ Ｌａｂｓ Ｎａｍｅ Ｓｏｆｔｗａｒｅ ｖ７．１１（商標）を使用して命名した。
【０２０１】
化合物をＨＰＬＣによって精製する場合、以下で示す３通りの方法を使用する。
【０２０２】
【表３】

【０２０３】
【表４】

【０２０４】
（実施例１）
１−（４−クロロベンゾイル）−３−｛［（４’−シアノビフェニル−４−イル）オキシ］メチル｝アゼチジン−３−カルボン酸
【０２０５】
【化１４】

１−（４−クロロベンゾイル）−３−（クロロメチル）アゼチジン−３−カルボン酸エチル（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）（調製例８を参照のこと）をジメチルスルホキシド（３ｍｌ）に溶かした撹拌した溶液に、４’−ヒドロキシ−４−ビフェニルカルボニトリル（３０．９ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１０９ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）を加えた。得られる混合物を１３０℃で０．２５時間撹拌した。次いで水（１ｍＬ）を加え、得られる反応混合物を８０℃で１０分間加熱した。次いでこれを冷ました後、塩酸水溶液（２Ｍ、５ｍＬ）とジクロロメタン（５ｍＬ）とに分配した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣の褐色の油状物をＨＰＬＣ（方法ａ）によって精製した。
ＬＣＭＳ Ｒｔ ３．５４分、ＥＳ ｍ／ｚ ４４６［Ｍ＋Ｈ］^＋
【０２０６】
実施例２〜１３は、式（ＩＩ）の適切なハロ化合物と式（ＩＩＩ）の適切なアルコールから出発して、実施例１について上述した方法に従って調製した。
【０２０７】
【化１５】

【０２０８】
【表５−１】

【０２０９】
【表５−２】

【０２１０】
（実施例１４ａ）
１−（４−フルオロベンゾイル）−３−｛［（６−メトキシ−２−ナフチル）オキシ］メチル｝アゼチジン−３−カルボン酸
【０２１１】
【化１６】

１−（４−フルオロベンゾイル）−３−（クロロメチル）アゼチジン−３−カルボン酸エチル（３７．１ｇ、０．１２ｍｏｌ）（調製例５を参照のこと）をジメチルスルホキシド（２００ｍＬ）に溶かした撹拌した溶液に、２−ヒドロキシ−６−メトキシナフタレン（３２．３ｇ、０．１９ｍｏｌ）および炭酸カリウム（５１．３ｇ、０．３７ｍｏｌ）を加えた。得られる混合物を１２０℃で５０分間撹拌した。水（５０ｍＬ）を加え、反応混合物を８０℃で１時間加熱し、次いで冷ました後、塩酸水溶液（２Ｍ、１．２Ｌ）と酢酸エチル（１．５Ｌ）とに分配した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣の褐色の固体をジエチルエーテル（１．５Ｌ）で摩砕し、得られるピンク色の固体を濾過によって収集した。次いで、ピンク色の固体を、９７．５／２．５／０．２５のジクロロメタン／メタノール／酢酸を溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を淡いピンク色の固体として収率７７％３９．３ｇで得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ：３．８４（ｓ，３Ｈ）、４．２７（ｄ，１Ｈ）、４．４２（ｍ，２Ｈ）、４．４４（ｓ，２Ｈ）、４．６７（ｄ，１Ｈ）、７．０７（ｍ，２Ｈ）、７．２０（ｍ，４Ｈ）、７．６３（ｍ，２Ｈ）、７．７２（ｍ，２Ｈ）、ＥＳ ｍ／ｚ ４１０［Ｍ＋Ｈ］^＋
【０２１２】
（実施例１４ｂ）
１−（４−フルオロベンゾイル）−３−｛［（６−メトキシ−２−ナフチル）オキシ］メチル｝アゼチジン−３−カルボン酸
【０２１３】
【化１７】

１−（４−フルオロベンゾイル）−３−｛［（６−メトキシ−２−ナフチル）オキシ］メチル｝アゼチジン−３−カルボン酸エチル（５０．０ｇ、１１４ｍｍｏｌ）（調製例３３を参照のこと）をアセトニトリル（５００ｍｌ）に懸濁させ、ナトリウムトリメチルシラノラート（１４．１ｇ、１２６ｍｍｏｌ）および水（２．０５ｍＬ、１１４ｍｍｏｌ）を加えた。懸濁液を周囲温度で４時間撹拌した。次いで１０％（ｖ／ｖ）のリン酸水溶液（１００ｍＬ、１７１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を周囲温度で１時間、次いで０℃でさらに２時間撹拌した。沈殿を収集し、水（２×２５０ｍＬ）で２回洗浄し、減圧下で乾燥させて、表題化合物を白色固体として収率８５％、３９．５ｇで得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ：３．８４（ｓ，３Ｈ）、４．２７（ｄ，１Ｈ）、４．４２（ｍ，２Ｈ）、４．４４（ｓ，２Ｈ）、４．６７（ｄ，１Ｈ）、７．０７（ｍ，２Ｈ）、７．２０（ｍ，４Ｈ）、７．６３（ｍ，２Ｈ）、７．７２（ｍ，２Ｈ）；ＥＳ ｍ／ｚ ４１０［Ｍ＋Ｈ］^＋
【０２１４】
実施例１５〜３８は、式（ＩＩ）の適切なハロ化合物および式（ＩＩＩ）の適切なアルコールから出発して、実施例１４について上述した方法に従って調製した。
【０２１５】
【化１８】

【０２１６】
【表６−１】

【０２１７】
【表６−２】

【０２１８】
【表６−３】

【０２１９】
（実施例３９）
３−｛［（２’−クロロビフェニル−４−イル）オキシ］メチル｝−１−（４−フルオロベンゾイル）アゼチジン−３−カルボン酸
【０２２０】
【化１９】

３−［（４−ブロモフェノキシ）メチル］−１−（４−フルオロベンゾイル）アゼチジン−３−カルボン酸（３０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）（調製例９を参照のこと）を１，４−ジオキサンおよび水（１：１、３ｍＬ）に溶かした撹拌した溶液に、２−クロロフェニルボロン酸（２３ｍｇ、０．１４７ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（５０ｍｇ、０．１４７ｍｍｏｌ）、次いでテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（８．５ｍｇ、０．００７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０．５時間かけて１００℃に加熱した。次いで反応混合物を冷ました後、ジエチルエーテル（１５ｍＬ）と２Ｍ水酸化ナトリウム（１０ｍＬ）とに分配した。水層を塩酸水溶液（２Ｎ、１５ｍＬ）で酸性にし、ジエチルエーテル（１５ｍＬ）で抽出した。ジエチルエーテル層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られる残渣をジエチルエーテル／ペンタン（１：１）で摩砕して、表題化合物をオフホワイトの固体として収率７１％で得た（２２ｍｇ）。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：４．１２（ｄ，１Ｈ）、４．２８（ｄ，１Ｈ）、４．３７（ｄ，１Ｈ）、４．４３（ｓ，２Ｈ）、４．６０（ｄ，１Ｈ）、７．０３（ｄ，２Ｈ）、７．２５〜７．４１（ｍ，７Ｈ）、７．５４（ｄ，１Ｈ）、７．７６（ｍ，２Ｈ）；ＬＲＭＳ ＡＰＣＩ ｍ／ｚ ４４０［ＭＨ］^＋
【０２２１】
実施例４０〜４４は、適切なハロゲン化アリールと適切なボロン酸から出発して、実施例３９について上述した方法に従って調製した。
【０２２２】
【表７】

【０２２３】
（実施例４５）
１−ベンゾイル−３−｛［（５−フェニルピラジン−２−イル）オキシ］メチル｝アゼチジン−３−カルボン酸
【０２２４】
【化２０】

水素化ナトリウム（１１ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を室温で無水ジメチルスルホキシド（１ｍＬ）に加え、窒素雰囲気中にて３０分間撹拌した。次いで、１−ベンゾイル−３−（ヒドロキシメチル）アゼチジン−３−カルボン酸（３０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）（調製例１５を参照のこと）のジメチルスルホキシド（１ｍＬ）溶液を滴下し、得られる混合物を室温で１５分間撹拌した。次いで２−クロロ−５−フェニルピラジン（２７ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で４時間撹拌した。次いで反応混合物を水（１５ｍＬ）で希釈し、ジエチルエーテル（２×１５ｍＬ）で洗浄した。水層を塩酸水溶液（２Ｎ、２ｍＬ）で酸性にし、ジエチルエーテル（３×１５ｍＬ）で抽出した。これらのジエチルエーテル層を組み合わせて硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られる残渣を、酢酸エチル：メタノール：酢酸（９５：５：１）を溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、熱ジエチルエーテルから結晶化した後、表題化合物を白色固体として収率６０％で得た（３０ｍｇ）。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：４．１６（ｄ，１Ｈ）、４．２７（ｄ，１Ｈ）、４．４０（ｄ，１Ｈ）、４．５１（ｄ，１Ｈ）、４．７４（ｓ，２Ｈ）、７．４〜７．５６（ｍ，６Ｈ）、７．６８（ｄ，２Ｈ）、８．０１（ｄ，２Ｈ）、８．３８（ｓ，１Ｈ）、８．８０（ｓ，１Ｈ）、１３．３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）；ＬＲＭＳ ＡＰＣＩ ｍ／ｚ ３９０［ＭＨ］^＋
【０２２５】
実施例４６〜４９は、式（ＶＩ）の適切なアルコールと適切な塩化物から出発して、実施例４５について上述した方法に従って調製した。
【０２２６】
【化２１】

【０２２７】
【表８】

【０２２８】
（実施例５０）
１−（４−フルオロベンゾイル）−３−｛［（６−メトキシ−２−ナフチル）オキシ］メチル｝−Ｎ−（メチルスルホニル）アゼチジン−３−カルボキサミド
【０２２９】
【化２２】

１−（４−フルオロベンゾイル）−３−｛［（６−メトキシ−２−ナフチル）オキシ］メチル｝アゼチジン−３−カルボキサミド（５５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）（調製例２０を参照のこと）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気中にて−６０℃で、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（１．０Ｍのテトラヒドロフラン溶液１３０μＬ、０．１３ｍｍｏｌ）を滴下した。得られる混合物を−４０℃に温め、次いで塩化メタンスルホニル（１０．４μＬ、０．１３ｍｍｏｌ）を加えた。得られる混合物を室温に温め、塩化アンモニウム飽和水溶液（１ｍＬ）で失活させた。混合物をジエチルエーテル（２５ｍＬ）とアンモニア溶液（０．８８０）（２５ｍＬ）とに分配した。水層を６Ｍ ＨＣｌでｐＨ１に酸性化し、酢酸エチル（２５ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を水（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をＨＰＬＣ（方法ａ）によって精製した。
ＬＣＭＳ ＲＴ ３．５５分、ｍ／ｚ ４８５［Ｍ−Ｈ］⁻
【０２３０】
（実施例５１）
１−（４−フルオロベンゾイル）−３−｛［（６−メトキシ−２−ナフチル）オキシ］メチル｝アゼチジン−３−カルボン酸エチル
【０２３１】
【化２３】

１−（４−フルオロベンゾイル）−３−｛［（６−メトキシ−２−ナフチル）オキシ］メチル｝アゼチジン−３−カルボン酸（１５０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）（実施例１４を参照のこと）をジクロロメタン（３ｍＬ）に懸濁させた撹拌した懸濁液に、クロロギ酸エチル（３８μＬ、０．４０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１６時間撹拌した。次いでアンモニア溶液（０．８８０）（２９μＬ、０．４４ｍｍｏｌ）を加え、得られる混合物をさらに２時間撹拌した。次いでこれを水（２０ｍＬ）で分配し、ジクロロメタン（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、ヘプタン：酢酸エチルの勾配（８０：２０→０：１００）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を透明な油状物として収率６３％で得た（１０２ｍｇ）。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：１．２７（ｔ，３Ｈ）、３．９１（ｓ，３Ｈ）、４．２８（ｑ，２Ｈ）、４．４４（ｍ，６Ｈ）、７．１２（ｍ，６Ｈ）、７．６４（ｍ，２Ｈ）、７．７２（ｍ，２Ｈ）；ＬＲＭＳ ＥＳ ｍ／ｚ ４３８［ＭＨ］^＋
【０２３２】
（実施例５２）
１−（４−フルオロベンゾイル）−３−｛［（６−メトキシ−２−ナフチル）オキシ］メチル｝アゼチジン−３−カルボニトリル
【０２３３】
【化２４】

１−（４−フルオロベンゾイル）−３−｛［（６−メトキシ−２−ナフチル）オキシ］メチル｝アゼチジン−３−カルボン酸（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）（実施例１４を参照のこと）の入ったテトラヒドロフラン（４ｍＬ）に、トリエチルアミン（２３８μＬ、１．７１ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（３９ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）、次いで１−プロピルホスホン酸環状無水物（酢酸エチル中５０重量％、４６６ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を加えた。得られる混合物を還流温度で１８時間加熱した。室温に冷却した後、混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）とに分配した。次いで有機抽出物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をジエチルエーテル（１５ｍＬ）で摩砕した。液体をデカントし、残りの固体を減圧下で乾燥させ、表題化合物をオフホワイトの固体として収率９４％で得た（９０ｍｇ）。
ＬＲＭＳ ＥＳ ３９１［ＭＨ］^＋；Ｒ_ｆ ０．７５；ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９５：５。
【０２３４】
注 実施例５３は、以下で調製例９として述べる。
【０２３５】
（実施例５４）
３−｛［（４’−クロロビフェニル−４−イル）オキシ］メチル｝−１−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）カルボニル］アゼチジン−３−カルボン酸
【０２３６】
【化２５】

表題化合物は、３−（クロロメチル）−１−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）カルボニル］アゼチジン−３−カルボン酸エチル（２２ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）（調製例２４を参照のこと）および４−クロロ−４’−ヒドロキシビフェニル（１４ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を使用し、実施例１に記載の方法に従って調製して、ＨＰＬＣ精製後に表題化合物を得た。
ＬＣＭＳ Ｒｔ ２．５１分、ＥＳ ｍ／ｚ ４６３［ＭＨ］^＋（方法ａ）
【０２３７】
実施例５５〜５９は、式（ＩＩ）の適切なハロ化合物と式（ＩＩＩ）の適切なアルコールから出発して、実施例５４について上述した方法に従って調製した。
【０２３８】
【化２６】

【０２３９】
【表９】

【０２４０】
（実施例６０）
１−［（４−フルオロフェノキシ）カルボニル］−３−｛［（６−メトキシ−２−ナフチル）オキシ］メチル｝アゼチジン−３−カルボン酸
【０２４１】
【化２７】

３−｛［（６−メトキシ−２−ナフチル）オキシ］メチル｝アゼチジン−３−カルボン酸エチルトシル酸塩（５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）（調製例２８を参照のこと）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶かした撹拌した溶液に、炭酸水素ナトリウム（４３．１ｍｇ、０．５１３ｍｍｏｌ）およびクロロ炭酸４−フルオロフェニル（１９．７ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）を加えた。得られる混合物を１７時間撹拌した。次いでこれをジクロロメタン（２ｍＬ）で希釈し、水（２ｍＬ）で洗浄した。相分離カートリッジを使用して層を分離し、有機層を減圧下で濃縮して、無色の油状物を得た。得られる油状物をエタノール（２ｍＬ）に溶解させ、１Ｍ ＮａＯＨ（０．１０ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を７０℃で１時間加熱し、次いで終夜室温に保った。溶液を２Ｍ ＨＣｌで酸性化し、酢酸エチル（５ｍＬ）で抽出し、有機層を減圧下で濃縮し、残渣をＤＭＳＯ（１ｍＬ）に溶解させ、ＨＰＬＣによって精製した。
ＬＣＭＳ Ｒｔ ２．９７分、ＥＳ ｍ／ｚ ４２６［ＭＨ］^＋（方法ａ）
【０２４２】
実施例６１および６２は、式（ＩＸ）の適切なアゼチジンと適切なクロロカルボナートから出発して、実施例６０について上述した方法に従って調製した。
【０２４３】
【化２８】

【０２４４】
【表１０】

【０２４５】
（実施例６３）
１−｛［（３−フルオロフェニル）アミノ］カルボニル｝−３−｛［（６−メトキシ−２−ナフチル）オキシ］メチル｝アゼチジン−３−カルボン酸
【０２４６】
【化２９】

３−｛［（６−メトキシ−２−ナフチル）オキシ］メチル｝アゼチジン−３−カルボン酸エチルトシル酸塩（５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）（調製例２８を参照のこと）の入ったジクロロメタン（１ｍＬ）に、トリエチルアミン（４４．３μＬ、０．３１８ｍｍｏｌ）、次いで１−フルオロ−３−イソシアナトベンゼン（１４．１ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を加えた。得られる混合物を窒素中で１７時間撹拌した。反応液をジクロロメタン（２ｍＬ）で希釈し、水（２ｍＬ）で洗浄した。相分離カートリッジを使用して層を分離し、有機層を減圧下で濃縮した。得られる残渣をエタノール（２ｍＬ）に溶解させ、５Ｍ ＮａＯＨ（０．５ｍＬ）を加えた。反応混合物を７０℃で１時間加熱し、次いで室温で１７時間撹拌した。次いで反応混合物を２Ｍ ＨＣｌで酸性化し、酢酸エチル（２ｍＬ）で抽出した。有機層を減圧下で濃縮し、得られる残渣をＤＭＳＯ（１ｍＬ）に溶解させ、次いでＨＰＬＣによって精製した。ＬＣＭＳ Ｒｔ ２．２９分、ＥＳ ｍ／ｚ ４２５［ＭＨ］^＋（方法ａ）
【０２４７】
実施例６４〜６６は、式（ＩＸ）の適切なアゼチジンと適切なイソシアナートから出発して、実施例６３について上述した方法に従って調製した。
【０２４８】
【化３０】

【０２４９】
【表１１】

【０２５０】
（実施例６７）
１−｛［（２，３−ジクロロフェニル）アミノ］カルボニル｝−３−［（４−プロポキシフェノキシ）メチル］アゼチジン−３−カルボン酸
【０２５１】
【化３１】

３−（クロロメチル）−１−｛［（２，３−ジクロロフェニル）アミノ］カルボニル｝アゼチジン−３−カルボン酸エチル（８０ｍｇ、０．２１９ｍｍｏｌ）（調製例２９を参照のこと）をＤＭＦ（２ｍｌ）に溶かした撹拌した溶液に、ヨウ化ナトリウム（３３ｍｇ、０．２１９ｍｍｏｌ）、４−プロポキシフェノール（６７ｍｇ、０．４３８ｍｍｏｌ）、およびＣｓ_２ＣＯ_３（３６０ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）を加えた。得られる混合物を９０℃で１８時間撹拌した。水（５ｍｌ）およびメタノール（５ｍｌ）を加え、得られる反応混合物を室温で３０分間撹拌した。次いで２Ｍ ＨＣｌ（１．５ｍＬ）を加え、得られる油性懸濁液を水（２０ｍｌ）とジクロロメタン（２０ｍｌ）とに分配した。ジクロロメタン層を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、減圧下で濃縮して、暗赤色の油状物を得た。油状物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離液としてのジクロロメタン：メタノール：酢酸 １００：０：０から９０：１０：１に漸増）によって精製して、表題化合物を赤色の油状物として得た。油状物をＨＰＬＣ（方法Ｃ）によって精製して、表題化合物をオフホワイトの固体として収率４％で得た（４ｍｇ）。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ：１．０３（ｔ，３Ｈ）、１．７２〜１．８１（ｍ，２Ｈ）、３．８７（ｔ，２Ｈ）、４．１６（ｄ，２Ｈ）、４．３２（ｓ，２Ｈ）、４．３８（ｄ，２Ｈ）、６．８３〜６．９２（ｍ，４Ｈ）、７．２４〜７．３４（ｍ，２Ｈ）、７．６５（ｍ，１Ｈ）；ＬＲＭＳ ＥＳＣＩ ｍ／ｚ ４５３［Ｍ−Ｈ］⁻
【０２５２】
（実施例６８）
３−［（２，３−ジメチルフェノキシ）メチル］−１−（｛［４−（メチルチオ）フェニル］アミノ｝カルボニル）アゼチジン−３−カルボン酸
【０２５３】
【化３２】

３−（クロロメチル）アゼチジン−３−カルボン酸エチル塩酸塩の溶液（０．２５Ｍの１，２−ジクロロエタン溶液を６００μＬ、１５０μｍｏｌ）（調製例４を参照のこと）に、トリエチルアミン（０．２５Ｍの１，２−ジクロロエタン溶液１３００μＬ）および１−イソシアナト−４−（メチルチオ）ベンゼン（０．２５Ｍの１，２−ジクロロエタン溶液６５０μＬ）を加えた。バイアルにふたをし、室温で１６時間渦撹拌した。水（２ｍＬ）を加え、次いでバイアルを渦撹拌し、遠心分離した。水層（１．８ｍＬ）を除去し、追加の飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（２ｍＬ）を有機層に加えた。次いでこれを渦撹拌し、再度遠心分離した。有機層（１．８ｍＬ）を収集バイアルに移した。１，２−ジクロロエタン（２ｍＬ）を水層に加え、次いでこれを渦撹拌し、再度遠心分離した。有機層を合わせて有機層（２ｍＬ）を収集バイアルに移した。減圧下で溶媒を除去した。
【０２５４】
得られる残渣に無水ＤＭＦ（６００μＬ）を加えた後、炭酸セシウム（１５０ｍｇ）、ヨウ化ナトリウム溶液（０．２５Ｍの無水ＤＭＦ溶液を６００μＬ、１５０μｍｏｌ）、および２，３−ジメチルフェノール（０．５Ｍの無水ＤＭＦ溶液を６００μＬ、３００μｍｏｌ）を加え、バイアルにふたをし、温度８０℃で２０時間振盪した。減圧下で溶媒を除去した。バイアルにテトラヒドロフラン（１０００μＬ）を加えた後、メタノール（１５００μＬ）および水酸化リチウム溶液（０．５Ｍ水溶液を４００μＬ）を加えた。バイアルにふたをし、室温で１２時間振盪した。次いで２Ｍ ＨＣｌ（３００μＬ）を加え、バイアルを渦撹拌した。次いで反応液を減圧下で濃縮し、得られる残渣をメタノール（８００μＬ）および水（４００μＬ）に溶解させて精製した。ＬＲＭＳ ＥＳ ｍ／ｚ ４０１［ＭＨ］^＋
【０２５５】
実施例６９〜７２は、式（Ｖ）の適切なアゼチジンと適切なイソシアナート、次いで式（ＩＩＩ）の適切なフェノールから出発して、実施例６８について上述した方法に従って調製した。
【０２５６】
【化３３】

【０２５７】
【表１２】

【０２５８】
（調製例１）
Ｎ−ベンジル−３−クロロ−２，２−ビス（クロロメチル）プロパンアミド
【０２５９】
【化３４】

３−クロロ−２，２−ジクロロメチルプロピオン酸（４８．４ｇ、２３６．０ｍｍｏｌ）のトルエン（２４０ｍＬ）溶液に、塩化チオニル（２０．５ｍＬ、２８３．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を還流温度で１７時間撹拌し、その後これを減圧下で濃縮し、ジクロロメタンと共沸させて、酸塩化物をクリーム色の固体として得た。
【０２６０】
酸塩化物（５２．５ｇ、２３４．０ｍｍｏｌ）のトルエン（３４０ｍＬ）溶液に、０℃でトリエチルアミン（４９．０ｍＬ、３５２．０ｍｍｏｌ）およびベンジルアミン（２８．１ｍＬ、２５８．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３時間撹拌し、その後これを減圧下で部分的に濃縮し、次いで、濾過によって収集した固体をトルエン（１００ｍＬ）、続いて水（５００ｍＬ）で洗浄して、表題化合物を白色固体として収率８３．１％、５７．４ｇで得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：３．９２（ｓ，６Ｈ）、４．５２（ｄ，２Ｈ）、６．２０（ｓ，１Ｈ）、７．３３（ｍ，５Ｈ）、ＬＲＭＳ ＡＰＣＩ ｍ／ｚ ２９４［ＭＨ］^＋
【０２６１】
（調製例２）
１−ベンジル−３，３−ビス（クロロメチル）アゼチジン−２−オン
【０２６２】
【化３５】

Ｎ−ベンジル−３−クロロ−２，２−ビス（クロロメチル）プロパンアミド（５７．４ｇ、１９５．０ｍｍｏｌ）（調製例１を参照のこと）および臭化テトラブチルアンモニウム（１２．６ｇ、３９．０ｍｍｏｌ）の入ったジクロロメタン（２３０ｍＬ）に、水酸化ナトリウム水溶液（１０Ｍ、５８．５ｍＬ、５８５．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、次いで水（５００ｍＬ）とジクロロメタン（２００ｍＬ）とに分配した。水層をジクロロメタン（５０ｍＬ）で抽出し直し、有機抽出物を合わせて水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、次いで減圧下で濃縮した。次いで残渣を、ジクロロメタンを溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を褐色の油状物として収率１００％、５０．５ｇで得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：３．２４（ｓ，２Ｈ）、３．８４（ｓ，４Ｈ）、４．４２（ｓ，２Ｈ）、７．３５（ｍ，５Ｈ）；ＬＲＭＳ ＡＰＣＩ ｍ／ｚ ２５８［ＭＨ］^＋
【０２６３】
（調製例３）
１−ベンジル−３−（クロロメチル）アゼチジン−３−カルボン酸エチル塩酸塩
【０２６４】
【化３６】

１−ベンジル−３，３−ビス（クロロメチル）アゼチジン−２−オン（５０．４ｇ、１９５．０ｍｍｏｌ）（調製例２を参照のこと）のエタノール（２１０ｍＬ）溶液に、０℃でナトリウムエトキシド（エタノール中２１重量％、６６．３ｍＬ、２０５．０ｍｍｏｌ）のエタノール（７０ｍＬ）溶液を加えた。混合物を還流温度で２０時間撹拌し、次いで水（２００ｍＬ）とジクロロメタン（３００ｍＬ）とに分配した。水層をジクロロメタン（１００ｍＬ）で抽出し直し、次いで、合わせた有機溶液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、橙色の油状物を得た。油状物のジクロロメタン（１００ｍＬ）溶液を塩化水素のジエチルエーテル溶液（１Ｍ、２５０ｍＬ）で処理し、得られるゴム質の沈殿を酢酸エチルで摩砕して、表題化合物を白色固体として収率７３．２％、４３．５ｇで得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ：１．３２（ｔ，３Ｈ）、４．１１（ｓ，２Ｈ）、４．３１（ｍ，４Ｈ）、４．４７（ｍ，４Ｈ）、７．５１（ｍ，５Ｈ）；ＬＲＭＳ ＡＰＣＩ ｍ／ｚ ２６８［ＭＨ］^＋
【０２６５】
（調製例４）
３−（クロロメチル）アゼチジン−３−カルボン酸エチル塩酸塩
【０２６６】
【化３７】

１−ベンジル−３−（クロロメチル）アゼチジン−３−カルボン酸エチル塩酸塩（５７．０ｇ、１８７．４ｍｍｏｌ）（調製例３を参照のこと）の入ったエタノール（２００ｍＬ）に水酸化パラジウム（炭素上２０％、５．７ｇ）を加え、３時間かけて水素化した（３０ｐｓｉ、６０℃）。反応混合物をＡｒｂｏｃｅｌ（商標）で濾過し、次いで濾液を減圧下で濃縮した。残渣をジエチルエーテル（１００ｍＬ）で摩砕すると、表題化合物が白色固体として収率９６．０％、３８．５ｇで得られた。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：１．３０（ｔ，３Ｈ）、４．０５（ｄ，２Ｈ）、４．１９（ｓ，２Ｈ）、４．２５（ｄ，２Ｈ）、４．３０（ｑ，２Ｈ）；ＬＲＭＳ ＡＰＣＩ ｍ／ｚ １７８［ＭＨ］^＋
【０２６７】
（調製例５）
３−（クロロメチル）−１−（４−フルオロベンゾイル）アゼチジン−３−カルボン酸エチル
【０２６８】
【化３８】

３−（クロロメチル）アゼチジン−３−カルボン酸エチル塩酸塩（３７．７ｇ、１７６．１ｍｍｏｌ）（調製例４を参照のこと）の入ったテトラヒドロフラン（３００ｍＬ）に、０℃で塩化４−フルオロベンゾイル（２７．９ｇ、１７６．０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（５３．９ｍＬ、３８０．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２時間撹拌し、その後ジエチルエーテル（２００ｍＬ）を加えた。次いで混合物を減圧下で濃縮して、表題化合物を赤色の油状物として収率９９．８％、５２．７ｇで得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：１．３１（ｔ，３Ｈ）、３．９２（ｍ，２Ｈ）、４．１９（ｍ，２Ｈ）、４．２８（ｑ，２Ｈ）、４．３７（ｍ，１Ｈ）、４．６４（ｍ，１Ｈ）、７．１０（ｍ，２Ｈ）、７．６７（ｍ，２Ｈ）
【０２６９】
（調製例６）
１−ベンゾイル−３−（クロロメチル）アゼチジン−３−カルボン酸エチル
【０２７０】
【化３９】

表題化合物は、３−（クロロメチル）アゼチジン−３−カルボン酸エチル塩酸塩（２．００ｇ、７．７３ｍｍｏｌ）（調製例４を参照のこと）および塩化ベンゾイル（１．２０ｇ、８．５１ｍｍｏｌ）を使用し、調製例５の方法に従って調製して、表題化合物を透明な油状物として収率６４％、１．４３ｇで得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：１．３５（ｔ，３Ｈ）、３．９２（ｍ，１Ｈ）、４．００（ｍ，１Ｈ）、４．１８（ｍ，２Ｈ）、４．５０（ｑ，２Ｈ）、４．６０（ｄ，１Ｈ）、４．６４（ｄ，１Ｈ）、７．４０〜７．５４（ｍ，３Ｈ）、７．６５（ｄ，２Ｈ）；ＬＲＭＳ ＡＰＣＩ ｍ／ｚ ２８２［ＭＨ］^＋
【０２７１】
（調製例７）
３−（クロロメチル）−１−（４−エトキシベンゾイル）アゼチジン−３−カルボン酸エチル
【０２７２】
【化４０】

表題化合物は、３−（クロロメチル）アゼチジン−３−カルボン酸エチル塩酸塩（３００ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）（調製例４を参照のこと）および塩化４−エトキシベンゾイル（２１４ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）を使用し、調製例５の方法に従って調製して、表題化合物を褐色の油状物として収率１００％、３７８ｍｇで得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：１．３２（ｔ，３Ｈ）、１．４３（ｔ，３Ｈ）、３．８４〜４．２４（ｍ，６Ｈ）、４．２７（ｑ，２Ｈ）、４．４０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、４．６４（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、６．９２（ｄ，２Ｈ）、７．６２（ｄ，２Ｈ）；ＬＲＭＳ ＡＰＣＩ ｍ／ｚ ３２６［ＭＨ］^＋
【０２７３】
（調製例８）
１−（４−クロロベンゾイル）−３−（クロロメチル）アゼチジン−３−カルボン酸エチル
【０２７４】
【化４１】

表題化合物は、３−（クロロメチル）アゼチジン−３−カルボン酸エチル塩酸塩（６００ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ）（調製例４を参照のこと）および塩化４−クロロベンゾイル（４４７ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ）を使用し、調製例５の方法に従って調製して、表題化合物を透明な油状物として収率７６％、５５８ｍｇで得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：１．３６（ｔ，３Ｈ）、３．８５〜４．０５（ｍ，２Ｈ）、４．１８（ｍ，２Ｈ）、４．５０（ｑ，２Ｈ）、４．６０（ｄ，１Ｈ）、４．８３（ｄ，１Ｈ）、７．４１（ｄ，２Ｈ）、７．６０（ｄ，２Ｈ）；ＬＲＭＳ ＡＰＣＩ ｍ／ｚ ３１６［ＭＨ］^＋
【０２７５】
（調製例９）（実施例５３）
３−［（４−ブロモフェノキシ）メチル］−１−（４−フルオロベンゾイル）アゼチジン−３−カルボン酸
【０２７６】
【化４２】

表題化合物は、３−（クロロメチル）−１−（４−フルオロベンゾイル）アゼチジン−３−カルボン酸エチル（６７０ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ）（調製例５を参照のこと）および４−ブロモフェノール（９６７ｍｇ、５．５９ｍｍｏｌ）を使用し、実施例１について述べた方法に従って調製して、表題化合物をピンク色の固体として収率５５％、５０３ｍｇで得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：４．０４（ｂｍ，１Ｈ）、４．２１（ｂｍ，１Ｈ）、４．２５〜４．３６（ｂｍ，３Ｈ）、４．５３（ｂｍ，１Ｈ）、６．８８（ｄ，２Ｈ）、７．２４（ｂｍ，２Ｈ）、７．４１（ｄ，２Ｈ）、７．７０（ｂｍ，２Ｈ）；ＬＲＭＳ ＡＰＣＩ ｍ／ｚ ４１０［ＭＨ］^＋
【０２７７】
（調製例１０）
１−ベンゾイル−３−｛［（５−クロロピラジン−２−イル）オキシ］メチル｝アゼチジン−３−カルボン酸
【０２７８】
【化４３】

無水ジメチルスルホキシド（４ｍＬ）に室温で水素化ナトリウム（９５ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気中で３０分間撹拌した。次いで、１−ベンゾイル−３−（ヒドロキシメチル）アゼチジン−３−カルボン酸（２５５ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）（調製例１５を参照のこと）の入ったジメチルスルホキシド（１ｍＬ）を滴下し、得られる混合物を室温で１５分間撹拌した。次いで２，５−ジクロロピラジン（１９４ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を水（１５ｍＬ）で希釈し、ジエチルエーテル（２×１５ｍＬ）で洗浄した。水層を塩酸水溶液（２Ｍ、２ｍＬ）で酸性にし、ジクロロメタン（２×１５ｍＬ）で抽出した。ジクロロメタン層を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られる残渣を、酢酸エチル：メタノール：酢酸（９５：５：１）を溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を無色のゴム状物として収率８０％、３０５ｍｇで得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：４．３２（ｍ，２Ｈ）、４．５４（ｄ，１Ｈ）、４．７５（ｍ，３Ｈ）、７．４〜７．５６（ｍ，３Ｈ）、７．６５（ｄ，２Ｈ）、８．０４（ｓ，１Ｈ）、８．１４（ｓ，１Ｈ）；ＬＲＭＳ ＡＰＣＩ ｍ／ｚ ３４８［ＭＨ］^＋
【０２７９】
（調製例１１）
３−［（アセチルオキシ）メチル］−１−ベンジルアゼチジン−３−カルボン酸エチル
【０２８０】
【化４４】

炭酸セシウム（３０７．８ｇ、０．９４５ｍｏｌ）の水（１Ｌ）溶液に、氷浴で冷却し、撹拌しながら、酢酸（１６３ｍＬ、２．８４ｍｏｌ）と水（２００ｍＬ）の混合物を加えた。得られる混合物を室温で３０分間撹拌し、次いでこれを減圧下で濃縮し、１，４−ジオキサン（３×３００ｍＬ）と共沸させた。残渣を高真空中で乾燥させて、酢酸セシウム（２６３．５ｇ、１．８８８ｍｏｌ）を白色粉末として得た。この生成物、１−ベンジル−３−（クロロメチル）アゼチジン−３−カルボン酸エチル塩酸塩（６３．０ｇ、０．２３６ｍｏｌ）（調製例３を参照のこと）、およびヨウ化ナトリウム（７０．８ｇ、０．４７２ｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（１Ｌ）に混ぜた混合物を、９５〜１００℃で８時間撹拌した。次いで反応混合物を室温に冷却した。水（１Ｌ）を加え、生成物をヘキサン／ＥｔＯＡｃ混合物（１：１、５×５００ｍＬ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発にかけた。残渣を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ １００：０→５０：５０を溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を淡黄色の油状物として収率７３％、５０．０ｇで得た。
（Ｒ_ｆ ０．１６、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン １：３）
【０２８１】
（調製例１２）
１−ベンジル−３−（ヒドロキシメチル）アゼチジン−３−カルボン酸エチル
【０２８２】
【化４５】

３−［（アセチルオキシ）メチル］−１−ベンジルアゼチジン−３−カルボン酸エチル（５０．０ｇ、１７２ｍｍｏｌ）（調製例１１を参照のこと）および炭酸カリウム（２３．８ｇ、１７２ｍｍｏｌ）の入ったエタノール（１Ｌ）を、室温で６時間撹拌した。次いで反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を水（８００ｍＬ）とクロロホルム（８００ｍＬ）とに分配した。有機層を分離し、水層をクロロホルム（２×３００ｍＬ）で抽出し直した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ９０：１０→５０：５０を溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を淡黄色の油状物として収率５０％、２１．４ｇで得た。
（Ｒ_ｆ ０．１、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン １：１）
【０２８３】
（調製例１３）
３−（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔ−ブチル３−エチル
【０２８４】
【化４６】

１−ベンジル−３−（ヒドロキシメチル）アゼチジン−３−カルボン酸エチル（２１．４ｇ、８５．８ｍｍｏｌ）（調製例１２を参照のこと）および二炭酸ジ−ｔ−ブチル（１９．７ｇ、９０．０ｍｍｏｌ）の入ったテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）に、パラジウム（炭素上５％、９．２ｇ）を加えた。反応混合物を１６時間かけて水素化した（１５ｐｓｉ）。触媒をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過して除去し、エタノール（５×１００ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で蒸発にかけた。残渣を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ １００：０→７５：２５を溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を淡黄色の油状物として収率６７％、１５．０ｇで得た。
（Ｒ_ｆ ０．３３；ＥｔＯＡｃ／ヘキサン １：１）；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：１．２０（ｔ，３Ｈ）、１．３７（ｓ，９Ｈ）、３．７０（ｄ，２Ｈ）、３．７７（ｄ，２Ｈ）、３．９４（ｄ，２Ｈ）、４．１４（ｑ，２Ｈ）、５．２０（ｔ，１Ｈ）
【０２８５】
（調製例１４）
１−ベンゾイル−３−（ヒドロキシメチル）アゼチジン−３−カルボン酸エチルエステル
【０２８６】
【化４７】

３−（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔ−ブチル３−エチル（１．６０ｇ、６．１７ｍｍｏｌ）（調製例１３を参照のこと）を、１，４−ジオキサン中４Ｍ塩化水素（１０ｍＬ）に溶解させ、室温で１８時間撹拌した。次いで反応混合物を減圧下で濃縮し、１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）と共沸させ、得られる残渣をジクロロメタン（１５ｍＬ）に溶解させ、トリエチルアミン（１．８９ｍＬ、１３．６ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物に、塩化ベンゾイル（０．７２ｍＬ、６．１７ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。次いで反応混合物を室温で２時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。得られる残渣をジエチルエーテル（２００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）とに分配した。有機層を１Ｍ塩酸水溶液（５０ｍＬ）、次いで２Ｍ炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発にかけて、表題化合物を無色の油状物として収率８６％、１．４ｇで得た。
ＬＲＭＳ ＡＰＣＩ ｍ／ｚ ２６４［ＭＨ］^＋。
【０２８７】
（調製例１５）
１−ベンゾイル−３−（ヒドロキシメチル）アゼチジン−３−カルボン酸
【０２８８】
【化４８】

１−ベンゾイル−３−（ヒドロキシメチル）アゼチジン−３−カルボン酸エチルエステル（１．４ｇ、５．３ｍｍｏｌ）（調製例１４を参照のこと）の入ったメタノール（１５ｍＬ）に、水酸化ナトリウム水溶液（２Ｍ、５ｍＬ）を加えた。混合物を３時間加熱還流し、冷却し、減圧下で濃縮した。得られる残渣を水（１０ｍＬ）に溶解させ、ジエチルエーテル（１０ｍＬ）で洗浄した。水層を２Ｍ塩酸水溶液（６ｍＬ）で酸性にし、酢酸エチル（５×１０ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル抽出物を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をジエチルエーテル（５ｍＬ）で摩砕し、濾過して、表題化合物を白色固体として収率３４％、５００ｍｇで得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．３５（ｓ，１Ｈ）、３．７２（ｓ，２Ｈ）、３．９８（ｄ，１Ｈ）、４．１１（ｄ，１Ｈ）、４．１８（ｄ，１Ｈ）、４．４０（ｄ，１Ｈ）、５．２０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、７．４０〜７．５５（ｍ，３Ｈ）、７．６０（ｄ，２Ｈ）；ＬＲＭＳ ＡＰＣＩ ｍ／ｚ ２３６［ＭＨ］^＋。
【０２８９】
（調製例１６）
１−（４−クロロベンゾイル）−３−（ヒドロキシメチル）アゼチジン−３−カルボン酸
【０２９０】
【化４９】

１−（４−クロロベンゾイル）−３−（クロロメチル）アゼチジン−３−カルボン酸エチル（５５０ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）（調製例８を参照のこと）および炭酸セシウム（２．８３ｇ、８．７０ｍｍｏｌ）の入ったジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に、４−プロポキシ−フェノール（６６０ｍｇ、４．３５ｍｍｏｌ）を加えた。得られる混合物を８０℃で６時間撹拌した。次いで水（５ｍＬ）を加え、反応混合物を６０℃で３０分間加熱し、次いで冷ました後、水（３０ｍＬ）と酢酸エチル（３０ｍＬ）とに分配した。水層を２Ｍ塩酸で酸性にし、次いでジクロロメタン（２×３０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られる残渣を、ジクロロメタン：メタノール：酢酸（９０：１０：１）のジクロロメタン溶液（０％〜１００％）の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィー（４０ｇ）によって精製して、表題化合物を褐色の固体として収率４７％、２２０ｍｇで得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：３．７０（ｓ，２Ｈ）、４．００（ｄ，１Ｈ）、４．１１（ｄ，１Ｈ）、４．１０（ｄ，１Ｈ）、４．４０（ｄ，１Ｈ）、５．２０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、７．５１（ｄ，２Ｈ）、７．６５（ｄ，２Ｈ）、１２．８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）；ＬＲＭＳ ＡＰＣＩ ｍ／ｚ ２７０［ＭＨ］^＋
【０２９１】
（調製例１７）
４−（５−クロロピリジン−２−イル）フェノール
【０２９２】
【化５０】

２，５−ジクロロピリジン（１２．０ｇ、８１．１ｍｍｏｌ）、４−ヒドロキシベンゼンボロン酸（１１．２ｇ、８１．１ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（１１．２ｇ、８１．１ｍｍｏｌ）をジオキサン（１００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）に懸濁させた撹拌した懸濁液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４．７ｇ、４．０５ｍｍｏｌ）を加えた。得られる混合物を還流温度で２時間加熱した。混合物をジエチルエーテル（２５０ｍＬ）と水（２５０ｍＬ）とに分配した。有機相をブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られる残渣を、ジクロロメタン：メタノール（９６：４）を溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物をオフホワイトの固体として収率８１．１％、１５．５ｇで得た。
ＬＲＭＳ ＥＳ ｍ／ｚ ２０４［Ｍ−Ｈ］⁻
【０２９３】
（調製例１８）
２−（４−クロロフェニル）−５−メトキシピリミジン
【０２９４】
【化５１】

２−クロロ−５−メトキシピリミジン（６．７０ｇ、４６．３５ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（６６ｍＬ）および水（３３ｍＬ）に溶かした撹拌した溶液に、４−クロロベンゼンボロン酸（７．２５ｇ、４６．３５ｍｍｏｌ）を加えた。炭酸カリウム（６．４１ｇ、４６．３５ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２．６８ｇ、４６．３５ｍｍｏｌ）を加え、得られる混合物を１００℃で５０分間撹拌した。混合物をジエチルエーテル（３５０ｍＬ）と水酸化ナトリウム水溶液（１Ｍ、２００ｍＬ）とに分配した。水層をジエチルエーテル（２×１００ｍＬ）で抽出し直した。有機抽出物を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥させ、シリカの充填物で濾過し、減圧下で濃縮して、ジエチルエーテル（１００ｍＬ）で摩砕した後に表題化合物を白色固体として収率３９．６％、４．０５ｇで得た。
ＬＲＭＳ ＥＳ ｍ／ｚ ２２１［ＭＨ］^＋
【０２９５】
（調製例１９）
２−（４−クロロフェニル）ピリミジン−５オール
【０２９６】
【化５２】

２−（４−クロロフェニル）−５−メトキシピリミジン（１００ｍｇ、０．４５３ｍｍｏｌ）（調製例１８を参照のこと）を氷酢酸中３０重量％の臭化水素（３ｍＬ）に溶解させ、３時間還流させた。混合物をジエチルエーテル（１００ｍＬ）と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）とに分配した。有機層を抽出し、水（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をペンタン（６０ｍＬ）で摩砕して、表題化合物をオフホワイトの固体として収率８８．０％、８２ｍｇで得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：７．４２（ｄ，２Ｈ）、８．２９（ｄ，２Ｈ）、８．４５（ｓ，２Ｈ）。
【０２９７】
（調製例２０）
１−（４−フルオロベンゾイル）−３−｛［（６−メトキシ−２−ナフチル）オキシ］メチル｝アゼチジン−３−カルボキサミド
【０２９８】
【化５３】

１−（４−フルオロベンゾイル）−３−｛［（６−メトキシ−２−ナフチル）オキシ］メチル｝アゼチジン−３−カルボン酸（１５０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）（実施例１４を参照のこと）の入ったジクロロメタン（３ｍＬ）にクロロギ酸エチル（３８μＬ、０．４０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１６時間撹拌した。次いでアンモニア溶液（０．８８０）（２９μＬ、０．４４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２時間撹拌した。次いでこれを水（２０ｍＬ）で分配し、ジクロロメタン（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、ヘプタン：酢酸エチル（８０：２０→０：１００）の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を白色固体として収率４２％、６３ｍｇで得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．８１（ｓ，３Ｈ）、４．１３（ｄ，１Ｈ）、４．２０〜４．３０（ｍ，２Ｈ）、４．４１（ｓ，２Ｈ）、４．５６（ｄ，１Ｈ）、７．０５〜７．１８（ｍ，２Ｈ）、７．２５〜７．３７（ｍ，５Ｈ）、７．６０（ｓ，１Ｈ）、７．６４〜７．７５（ｍ，４Ｈ）；ＬＲＭＳ ＥＳ ｍ／ｚ ４０９［ＭＨ］^＋
【０２９９】
（調製例２１）
３−（クロロメチル）−１−（３−メトキシベンゾイル）アゼチジン−３−カルボン酸エチル
【０３００】
【化５４】

表題化合物は、３−（クロロメチル）アゼチジン−３−カルボン酸エチル塩酸塩（調製例４を参照のこと）および塩化３−メトキシベンゾイルを使用し、調製例５について述べた方法に従って調製して、表題化合物を得た。
ＬＲＭＳ ＥＳ ｍ／ｚ ３１３［ＭＨ］^＋。
【０３０１】
（調製例２２）
１−（３−クロロベンゾイル）−３−（クロロメチル）アゼチジン−３−カルボン酸エチル
【０３０２】
【化５５】

表題化合物は、調製例５について述べた方法に従って調製して、所望の化合物を得た。
ＬＲＭＳ ＥＳ ｍ／ｚ ３１６［ＭＨ］^＋。
【０３０３】
（調製例２３）
３−（クロロメチル）−１−（２−エトキシベンゾイル）アゼチジン−３−カルボン酸エチル
【０３０４】
【化５６】

表題化合物は、３−（クロロメチル）アゼチジン−３−カルボン酸エチル塩酸塩（調製例４を参照のこと）および塩化３−クロロベンゾイルを使用し、調製例５について述べた方法に従って調製して、表題化合物を得た。
ＬＲＭＳ ＥＳ ｍ／ｚ ３２６［ＭＨ］^＋。
【０３０５】
（調製例２４）
３−（クロロメチル）−１−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）カルボニル］アゼチジン−３−カルボン酸エチル
【０３０６】
【化５７】

３−（クロロメチル）アゼチジン−３−カルボン酸エチル塩酸塩（１００ｍｇ、０．４６７ｍｍｏｌ）（調製例４を参照のこと）の入ったジクロロメタン（５ｍＬ）に、Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（８９．５ｍｇ、０．４６７ｍｍｏｌ）、４，４−ジフルオロシクロヘキサンカルボン酸（７６．７ｍｇ、０．４６７ｍｍｏｌ）、次いでトリエチルアミン（１９５μＬ、１．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で１時間撹拌し、次いで水（５ｍＬ）を加えた。得られる混合物を５分間激しく撹拌した。次いで層を分離した。有機層を再度水（５ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られるゴム状物を、メタノールを溶離液としながらＩｓｏｌｕｔｅ Ｆｌａｓｈ ＳＣＸ−２カートリッジに通して精製して、表題化合物を白色固体として収率５９％、８９ｍｇで得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：１．３２（ｔ，３Ｈ）、１．６２〜１．９５（ｍ，６Ｈ）、２．１３〜２．３０（ｍ，２Ｈ）、３．８５（ｓ，２Ｈ）、３．９６（ｍ，２Ｈ）、４．１２（ｂｄ，２Ｈ）、４．１８（ｄ，１Ｈ）、４．２８（ｑ，２Ｈ）、４．５４（ｂｄ，１Ｈ）；ＬＲＭＳ ＡＰＣＩ ｍ／ｚ ３２４／３２６［ＭＨ］^＋
【０３０７】
（調製例２５）
３−（クロロメチル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルカルボニル）アゼチジン−３−カルボン酸エチル
【０３０８】
【化５８】

表題化合物は、３−（クロロメチル）アゼチジン−３−カルボン酸エチル塩酸塩（１００ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）（調製例４を参照のこと）およびテトラヒドロピラン−４−イルカルボン酸（５０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を使用し、調製例２４について述べた方法に従って調製して、表題化合物を白色固体として収率５１％、５７ｍｇで得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：１．２７（ｔ，３Ｈ）、１．５５（ｂｄ，２Ｈ）、２．８６（ｑｄ，２Ｈ）、２．３９（ｍ，１Ｈ）、３．３９（ｔｄ，２Ｈ）、３．８３（ｂｄ，１Ｈ）、３．８８〜４．０２（ｍ，４Ｈ）、４．０９（ｂｄ，１Ｈ）、４．１４（ｂｄ，１Ｈ）、４．２６（ｑ，２Ｈ）、４．５２（ｂｄ，１Ｈ）；ＬＲＭＳ ＡＰＣＩ ｍ／ｚ ２９０／２９２［ＭＨ］^＋
【０３０９】
（調製例２６）
３−（クロロメチル）アゼチジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔ−ブチル３−エチル
【０３１０】
【化５９】

３−（クロロメチル）アゼチジン−３−カルボン酸エチル塩酸塩（４．０ｇ、１８．６８ｍｍｏｌ）（調製例４を参照のこと）を酢酸エチル（６０ｍＬ）に懸濁させ、トリエチルアミン（５．２１ｍＬ、３７．４ｍｍｏｌ）を加えた後、二炭酸ジ−ｔ−ブチル（４．４９ｇ、２０．６ｍｍｏｌ）を加えた。次いで反応混合物を窒素中で１８時間撹拌した。酢酸エチル（６０ｍｌ）を加え、次いで混合物を水（１００ｍｌ）、次いでブライン（１００ｍｌ）で洗浄した。有機相を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、表題化合物を淡黄色の油状物として収率９７％、５．０１ｇで得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：１．２８（ｔ，３Ｈ）、１．４２（ｓ，９Ｈ）、３．８１（ｄ，２Ｈ）、３．８９（ｓ，２Ｈ）、４．１８（ｄ，２Ｈ）、４．２４（ｑ，２Ｈ）；ＬＲＭＳ ＥＳ ｍ／ｚ ２７８［ＭＨ］^＋
【０３１１】
（調製例２７）
３−｛［（６−メトキシ−２−ナフチル）オキシ］メチル｝アゼチジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔ−ブチル３−エチル
【０３１２】
【化６０】

３−（クロロメチル）アゼチジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔ−ブチル３−エチル（２００ｍｇ、０．７２０ｍｍｏｌ）（調製例２６を参照のこと）をＤＭＳＯ（５ｍＬ）に溶解させた。炭酸カリウム（２００ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（１６２ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）、および６−メトキシ−２−ナフトール（１５１ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を８０℃で２２時間加熱した。反応混合物を水（１０ｍＬ）と酢酸エチル（１０ｍＬ）とに分配した。有機層を収集し、水層を酢酸エチル（１０ｍＬ×２）でさらに抽出した。有機抽出物を合わせて１Ｍ ＮａＯＨ（１０ｍＬ×２）および水（１０ｍＬ×３）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、表題化合物を暗褐色の油状物として収率７５％、２２６ｍｇで得た。
ＬＲＭＳ ＥＳ ｍ／ｚ ３１６［ＭＨ−Ｂｏｃ］^＋
【０３１３】
（調製例２８）
３−｛［（６−メトキシ−２−ナフチル）オキシ］メチル｝アゼチジン−３−カルボン酸エチルトシル酸塩
【０３１４】
【化６１】

３−｛［（６−メトキシ−２−ナフチル）オキシ］メチル｝アゼチジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔ−ブチル３−エチル（１．１１ｇ、２．６７ｍｍｏｌ）（調製例２７を参照のこと）の入った酢酸イソプロピル（１５ｍＬ）に、メタンスルホン酸（３０８ｍｇ、３．２１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を４０℃で１８時間加熱し、次いで減圧下で濃縮して、表題化合物を赤色の油状物として定量的収率で得た。ＬＲＭＳ ＥＳ ｍ／ｚ ３１６［ＭＨ］^＋
【０３１５】
（調製例２９）
３−（クロロメチル）−１−｛［（２，３−ジクロロフェニル）アミノ］カルボニル｝アゼチジン−３−カルボン酸エチル
【０３１６】
【化６２】

３−（クロロメチル）アゼチジン−３−カルボン酸エチル塩酸塩（２００ｍｇ、０．７７４ｍｍｏｌ）（調製例４を参照のこと）およびトリエチルアミン（２２６μＬ、１．６２ｍｍｏｌ）の入ったジクロロメタン（３ｍＬ）に、０℃で１，２−ジクロロ−３−イソシアナトベンゼン（１０２μＬ、０．７７４ｍｍｏｌ）の入ったジクロロメタン（２ｍＬ）を滴下した。得られる混合物を室温で１８時間撹拌し、次いでジクロロメタン（２０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）で希釈した。わずかな懸濁液を濾過し、層を分離した。水層をジクロロメタン（２０ｍＬ）でさらに抽出し、有機抽出物を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（溶離液としての酢酸エチル：ヘプタン １０：９０から７０：３０に漸増）によって精製して、表題化合物を透明な油状物として収率７４％、２１０ｍｇで得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：１．３４（ｔ，３Ｈ）、４．００（ｓ，２Ｈ）、４．０５（ｄ，２Ｈ）、４．３１（ｑ，２Ｈ）、４．４１（ｄ，２Ｈ）、６．７０（ｂｓ，１Ｈ）、７．１４〜７．２２（ｍ，２Ｈ）、８．２０（ｍ，１Ｈ）；ＬＲＭＳ ＥＳ ｍ／ｚ ３６５、３６７［ＭＨ］^＋
【０３１７】
（調製例３０）
３−（ヨードメチル）アゼチジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔ−ブチル３−エチル
【０３１８】
【化６３】

３−（クロロメチル）アゼチジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔ−ブチル３−エチル（４５．６ｇ、１６４ｍｍｏｌ）（調製例２６を参照のこと）およびヨウ化ナトリウム（７３．８ｇ、４９２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２３０ｍＬ）に混ぜた混合物を８０℃で１８時間撹拌した。これを冷まし、次いで水（１８０ｍＬ）と酢酸エチル（４５０ｍＬ）とに分配した。水層を分離し、有機層をチオ硫酸ナトリウム（２３ｇ、１４６ｍｍｏｌ）水（１８０ｍＬ）溶液で洗浄した後、水（１８０ｍＬ）で洗浄した。有機相の体積を大気圧下で減らして、表題化合物を淡黄色のアセトニトリル溶液として、定量的収率、すなわち９０ｍＬのアセトニトリル中に５０．４ｇで得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：１．３１（ｔ，３Ｈ）、１．４５（ｓ，９Ｈ）、３．８４（ｄ，２Ｈ）、３．９３（ｓ，２Ｈ）、４．２１（ｄ，２Ｈ）、４．２６（ｑ，２Ｈ）
【０３１９】
（調製例３１）
３−｛［（６−メトキシ−２−ナフチル）オキシ］メチル｝アゼチジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔ−ブチル３−エチル
【０３２０】
【化６４】

３−（ヨードメチル）アゼチジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔ−ブチル３−エチル（５０．４ｇ、１３７ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（９０ｍＬ）（調製例３０を参照のこと）に溶かした溶液に、ジメチルスルホキシド（２５０ｍＬ）、炭酸カリウム（３７．７３ｇ、２７４ｍｍｏｌ）、および６−メトキシ−２−ナフトール（２４．９６ｇ、１４３ｍｍｏｌ）を加えた。次いで反応混合物を８０℃で４時間加熱し、その後これを冷ました後、水（５００ｍＬ）と酢酸エチル（５００ｍＬ）とに分配した。水層を分離し、有機層を水（２×５００ｍＬ）で２回洗浄した。アセトニトリルを大気圧下で除去し、新鮮な酢酸エチル（５００ｍＬ）と交換して、表題化合物を酢酸エチル溶液として想定された定量的収率、５７．０ｇで得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：１．２９（ｔ，３Ｈ）、１．４８（ｓ，９Ｈ）、３．９１（ｓ，３Ｈ）、４．０３（ｄ，２Ｈ）、４．２４〜４．３０（ｍ，４Ｈ）、４．４０（ｓ，２Ｈ）、７．１３（ｍ，４Ｈ）、７．６５（ｍ，２Ｈ）
【０３２１】
（調製例３２）
３−｛［（６−メトキシ−２−ナフチル）オキシ］メチル｝アゼチジン−３−カルボン酸エチルトシル酸塩
【０３２２】
【化６５】

３−｛［（６−メトキシ−２−ナフチル）オキシ］メチル｝アゼチジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔ−ブチル３−エチル（５７．０ｇ、１３７ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（５００ｍＬ）（調製例３１を参照のこと）に溶かした溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（３２．０ｇ、１６０ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を加熱し、６０℃で５．５時間撹拌し、その後これを０℃に冷却し、１時間粒状化した。沈殿を収集し、酢酸エチル（２×５００ｍＬ）で２回洗浄した。次いでこれを減圧下で乾燥させて、表題化合物をオフホワイトの固体として収率７３％、４９．０ｇで得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：１．２２（ｔ，３Ｈ）、２．２８（ｓ，３Ｈ）、３．８４（ｓ，３Ｈ）、４．１２（ｄ，２Ｈ）、４．２２（ｑ，２Ｈ）、４．３２（ｄ，２Ｈ）、４．４６（ｓ，２Ｈ）、７．１１（ｄ，２Ｈ）、７．１４〜７．２０（ｍ，２Ｈ）、７．２９〜７．３５（ｍ，２Ｈ）、７．４８（ｄ，２Ｈ）、７．７６（ｔ，３Ｈ）
【０３２３】
（調製例３３）
１−（４−フルオロベンゾイル）−３−｛［（６−メトキシ−２−ナフチル）オキシ］メチル｝アゼチジン−３−カルボン酸エチル
【０３２４】
【化６６】

３−｛［（６−メトキシ−２−ナフチル）オキシ］メチル｝アゼチジン−３−カルボン酸エチルトシル酸塩（２００．０ｇ、４１０ｍｍｏｌ）（調製例３２を参照のこと）を酢酸エチル（２８００ｍＬ）に懸濁させ、次いでトリエチルアミン（１１４．３ｍＬ、８２０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃に冷却し、塩化４−フルオロベンゾイルを加えた。反応混合物を１時間撹拌し、その後１Ｍクエン酸（１０００ｍｌ）を加え、層を分離した。有機層を５％ｗ／ｗ炭酸カリウム水溶液（１０００ｍＬ）で、さらに水（２×１０００ｍＬ）で２回洗浄した。酢酸エチルを大気圧下で除去し、イソプロパノールと交換した。沈殿を収集し、冷イソプロパノール（２×５００ｍＬ）で２回洗浄した。次いで固体を減圧下で乾燥させて、表題化合物を白色固体として収率９０％、１６１．２ｇで得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：１．３１（ｔ，３Ｈ）、３．９１（ｓ，３Ｈ）、４．２７〜４．４７（ｍ，７Ｈ）、４．７４（ｍ，１Ｈ）、７．１０〜７．１７（ｍ，６Ｈ）、７．６３〜７．７４（ｍ，４Ｈ）

【特許請求の範囲】
【請求項１】
次式（Ｉ）の化合物
【化１】

［式中、
Ｒ^１は、フェニル基（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４アルキルチオ、Ｃ_１〜４アルコキシ、ペルフルオロ−Ｃ_１〜６アルキル、およびペルフルオロ−Ｃ_１〜６アルコキシからそれぞれ独立に選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい）またはテトラヒドロピラニル基であり、
Ｘは、直接結合またはＮＨを表し、
Ｚは、
【化２】

から選択され、
Ｒ^２およびＲ^３、Ｒ^４およびＲ^５は、ＨまたはＣ_１〜_６アルキル（１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよい）であり、
Ａｒは、１、２または３個の芳香環からなる芳香族基であり、芳香環は、フェニル、ならびにＮ、ＯおよびＳからそれぞれ独立に選択される１、２または３個のヘテロ原子を含んでいる５または６員芳香族複素環からそれぞれ独立に選択され、
芳香環は、２個以上存在する場合、縮合していても、または１つまたは複数の共有結合によって連結されていてもよく、芳香環は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキルチオ、ペルフルオロ−Ｃ_１〜６アルキル、ペルフルオロ−Ｃ_１〜６アルキルチオ、ペルフルオロ−Ｃ_１〜６アルコキシ、Ｃ_１〜６アルコキシ、ＳＯ_２Ｒ^４、ＮＲ^５Ｒ^６、ＮＨＳＯ_２Ｒ^７、ＳＯ_２ＮＲ^８Ｒ^９、ＣＯＮＲ^１０Ｒ^１１、ＮＨＣＯＲ^１２からそれぞれ独立に選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１およびＲ^１２は、ＨまたはＣ_１〜６アルキル（１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよい）である］
または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
【請求項２】
Ｒ^１がフェニル基（Ｆ、Ｃｌ、Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４アルキルチオ、およびＣ_１〜４アルコキシからそれぞれ独立に選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい）またはテトラヒドロピラニル基である、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ。
【請求項３】
Ｘが直接結合である、請求項１または２に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ。
【請求項４】
Ｚが
【化３】

である、請求項１から３に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ。
【請求項５】
Ａｒが、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキルチオ、ペルフルオロ−Ｃ_１〜６アルキル、ペルフルオロ−Ｃ_１〜６アルキルチオ、ペルフルオロ−Ｃ_１〜６アルコキシ、Ｃ_１〜６アルコキシ、ＳＯ_２Ｒ^４、ＮＲ^５Ｒ^６、ＮＨＳＯ_２Ｒ^７、ＳＯ_２ＮＲ^８Ｒ^９、ＣＯＮＲ^１０Ｒ^１１、ＮＨＣＯＲ^１２からそれぞれ独立に選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよいビフェニル基、ピリジニルフェニル基、またはナフチル基である、請求項１から４に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ。
【請求項６】
Ｒ^１、Ｚ、ＸおよびＡｒが、本明細書の実施例の化合物に関連する意味を有する、請求項１から５に記載の化合物またはその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ。
【請求項７】
本明細書の実施例の化合物から選択される、請求項６に記載の化合物またはその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ。
【請求項８】
実施例２または１４から選択される化合物またはその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ。
【請求項９】
請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物（水和物を含める）もしくはプロドラッグと、薬学的に許容できる希釈剤、担体、または佐剤とを含む医薬組成物。
【請求項１０】
医薬として使用するための、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物（水和物を含める）もしくはプロドラッグ。
【請求項１１】
ＥＰ２拮抗作用が利益となるはずの障害を治療する医薬として使用するための、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物（水和物を含める）もしくはプロドラッグ。
【請求項１２】
子宮内膜症、子宮筋腫（平滑筋腫）、月経過多、腺筋症、原発性および／もしくは続発性の月経困難症（性交疼痛症、排便困難症、および慢性骨盤痛の症状を含める）、または慢性骨盤痛症候群を治療する医薬を製造するための、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物（水和物を含める）もしくはプロドラッグ。
【請求項１３】
子宮内膜症、子宮筋腫（平滑筋腫）、月経過多、腺筋症、原発性および／もしくは続発性の月経困難症（性交疼痛症、排便困難症、および慢性骨盤痛の症状を含める）、または慢性骨盤痛症候群の治療において使用するための、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物（水和物を含める）、もしくはプロドラッグ。
【請求項１４】
本明細書で記載する式（ＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）または（ＸＩＩＩ）の化合物。
【請求項１５】
実質的に本明細書で記載する、化合物、塩、溶媒和物、プロドラッグ、方法、治療方法、併用療法、中間体、または医薬組成物。

【公表番号】特表２０１０−５２６８０１（Ｐ２０１０−５２６８０１Ａ）
【公表日】平成２２年８月５日（２０１０．８．５）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−５０７０１３（Ｐ２０１０−５０７０１３）
【出願日】平成２０年４月２８日（２００８．４．２８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＩＢ２００８／００１０７０
【国際公開番号】ＷＯ２００８／１３９２８７
【国際公開日】平成２０年１１月２０日（２００８．１１．２０）
【出願人】（５９７０１４５０１）ファイザー・リミテッド (107)
【氏名又は名称原語表記】Ｐｆｉｚｅｒ　Ｌｉｍｉｔｅｄ
【住所又は居所原語表記】Ｒａｍｓｇａｔｅ　Ｒｏａｄ，　Ｓａｎｄｗｉｃｈ，　Ｋｅｎｔ，　Ｅｎｇｌａｎｄ
【Ｆターム（参考）】