メクイノールと少なくとも１種の色素脱失剤とを含む医薬組成物または化粧品用組成物
本発明は、メクイノールと少なくとも１種の色素脱失剤とを生理学的に許容可能な媒体中に含む医薬組成物または化粧品用組成物に関する。本発明は、これらの使用にも関する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、局所的に適用することにより使用して皮膚の色素を脱失させることができる、メクイノール（すなわち、４−ヒドロキシアニソール）と色素脱失剤との組み合わせを含む新規な化粧品用組成物または皮膚科学的組成物に関する。本発明の組成物は、日焼け止め剤を含んでいてもよい。
【背景技術】
【０００２】
皮膚の色素沈着は、真皮のメラニン形成細胞において、銅タンパク質酵素チロシナーゼの影響下でチロシンの変換によりメラニンが合成されることにより起こる。
【０００３】
したがって、皮膚の色素脱失効果は、メラニンを分解する化合物、またはチロシンのメラニンへの変換機構を遮断するチロシナーゼ阻害剤を使用することによって得られる。
【０００４】
メクイノール（すなわち、４−ヒドロキシアニソール）は、これまで長い間、色素脱失活性を有する化合物として知られてきた（Brun R, Journal of the Society of Cosmetic Chemists(1960), 11, 571-9）。
【０００５】
色素脱失剤としてのメクイノールの作用機序は、チロシナーゼの基質として作用することによるものである（Riley P., Journal of Pathology (1969), 97(2), 1185-91およびJournal of Pathology (1969), 97(2), 193-206）。
【０００６】
ビタミンＣまたはその誘導体は、米国特許第6353029号に記載されているように、通常、組成物の総量に対して０．００５％未満の濃度で抗酸化剤として使用される。
【特許文献１】米国特許第6353029号明細書
【非特許文献１】Brun R, Journal of the Society of Cosmetic Chemists(1960), 11, 571-9
【非特許文献２】Riley P., Journal of Pathology (1969), 97(2), 1185-91
【非特許文献３】Riley P., Journal of Pathology (1969), 97(2), 193-206
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
コウジ酸は、抗酸化性を有する真菌の代謝作用薬として先行技術において公知であるが、その使用が長引くと接触皮膚炎の原因となる。
【０００８】
アゼライン酸は、黒皮症の処置に有効であるとして文献に報告されているが、この活性には議論の的になっているようである（Sakarら, Dermatology 2002, 205: 249-254）。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本出願人は、驚くべきことに、メクイノールと的確なリストから選択される色素脱失剤との組み合わせが、相乗効果によって、メクイノールだけで得られるものよりもはるかに効果的な色素脱失応答を、実質的により少ない量で得ることを可能にすることを見出した。
【００１０】
これらのより少ない量により、色素脱失剤の使用に伴う有害な副作用（発赤および炎症）を顕著に低下させることも可能になる。
【００１１】
したがって、本発明は、メクイノールと、コウジ酸およびその誘導体；アゼライン酸およびその誘導体；ジカルボン酸類；ビタミンＣおよびその誘導体；アルブチンおよびその誘導体；ならびにパラセタモールからなるリストから選択される少なくとも１種の色素脱失剤とを、生理学的に許容可能な媒体中に含む皮膚の色素脱失組成物に関する。
【００１２】
特に、この皮膚の色素脱失組成物は、色素脱失剤として、コウジ酸、アゼライン酸、またはアルブチンを含んでいてよい。
【００１３】
用語「生理学的に許容可能な媒体」は、皮膚、粘膜、および／または外皮に適合する媒体を意味する。
【００１４】
用語「色素脱失剤」は、皮膚に対して色素脱失活性を有するあらゆる活性剤を意味する。この活性によって、既に存在している皮膚の色素沈着を低減させること、および、色素の自然沈着(natural pigmentation)に加えてのさらなる色素沈着を防止することが可能になる。
【００１５】
本発明の組み合わせを含む組成物を適用することにより、顕著な皮膚の脱色を得ることが可能になる。
【００１６】
本発明はまた、メクイノールと、少なくとも１種の色素脱失剤と、少なくとも１種の日焼け止め剤とを、生理学的に許容可能な媒体中に含む、皮膚の色素脱失組成物に関する。
【００１７】
本発明の組成物は、有利には、組成物の総重量に対して０．０００１重量％〜２０重量％のメクイノール、および組成物の総重量に対して０．０２５重量％〜２０重量％の色素脱失剤を含み、そして好ましくは、組成物の総重量に対して０．００１重量％〜１０重量％のメクイノールおよび組成物の総重量に対して０．０５重量％〜１０重量％の色素脱失剤をそれぞれ含む。
【００１８】
本組成物はさらに、少なくとも一種の日焼け止め剤を、好ましくは組成物の総重量に対して０．００１重量％〜３０．００重量％の範囲の濃度で含んでいてよい。
【００１９】
日焼け止め剤の非限定的な例としては、物理的日焼け止め剤（例えば、二酸化チタンおよび酸化亜鉛等）、および化学的日焼け止め剤（例えば、オクトクリレン、メトキシ桂皮酸エチルヘキシル、サリチル酸オクチル、アボベンゾン、オキシベンゾン、エカムシュール（ecamsule）およびドロメトリゾールトリシロキサン等）、またはこれらの混合物が挙げられる。
【００２０】
本発明の１つの変形態様では、組成物は数種の日焼け止め剤を含んでいて良く、この場合において、各日焼け止め剤は、組成物の総重量に対して０．００１重量％〜２０重量%の範囲の濃度で添加することができる。
【００２１】
本発明の組成物は、化粧品または医薬品中に通常用いられる任意の添加物（例えば、金属イオン封鎖剤、抗酸化剤、保存料、充填剤、電解質、湿潤剤、着色料、一般的な無機もしくは有機の酸または塩基、香料、エッセンシャルオイル、化粧品用活性剤、保湿剤、ビタミン類、必須脂肪酸、スフィンゴ脂質、自己日焼け(self-tanning)化合物、鎮静剤、および皮膚保護剤等）をさらに含んでいてもよい。当然ながら、当業者であれば、本発明の組成物の有利な特性が損なわれないか実質的に損なわれないように、この（これらの）任意の添加物の選択、および／またはその量の選択に注意を払うであろう。
【００２２】
これらの添加物は、組成物の総重量に対して０．００１重量％〜２０重量％の割合で組成物中に存在していてよい。
【００２３】
本発明の主題はまた、薬剤としての、上述した医薬組成物である。
【００２４】
本発明の主題はまた、化粧品用組成物である。
【００２５】
本発明の組み合わせを含む組成物は、局所的な適用に通常用いられる任意のガレン剤の形態、例えば、ローションもしくは血清タイプの溶液、ゲル、もしくは分散液の形態、ミルク様の半流動稠度のエマルション〔脂肪相を水性相に分散することにより得られるもの（Ｏ／Ｗ）もしくはその逆のもの（Ｗ／Ｏ）〕の形態、またはクリームもしくはゲル様の、滑らかな半固形もしくは固形の稠度の分散液もしくはエマルションの形態、あるいはイオン性および／もしくは非イオン性タイプのマイクロエマルション、マイクロカプセル、微粒子、もしくは小胞分散液の形態であってよい。これらの組成物は、通常の方法で調製することができる。
【００２６】
公知の方法により、本発明の化粧品用組成物または皮膚科学的組成物は、化粧品または皮膚科学製品において一般的な補助剤（adjuvant）（例えば、乳化剤、親水性または脂肪親和性のゲル化剤、酸化チタンおよびα−ヒドロキシ酸以外の親水性または脂肪親和性の活性剤、保存料、抗酸化剤、香料、充填剤、スクリーニング剤、および染料等）を含んでいてよい。これらのさまざまな補助剤の量は、化粧品および／または皮膚科学において従来用いられる量であり、例えば、組成物の総重量に対して０．０１重量％〜２０重量％である。これらの補助剤は、その性質次第で、脂肪相、水性相、および／または脂質小胞中に導入することができる。
【００２７】
本発明はまた、上述した本発明の組成物の医薬品および化粧品における使用に関する。
【００２８】
本発明の組成物は、特に、色素沈着障害の処置および予防に好適である。とりわけ、本発明の組成物は、色素沈着過剰障害（例えば黒皮症、褐色斑、黒子、老年性黒斑、白斑、そばかす、擦過傷・火傷・瘢痕・皮膚疾患・接触性アレルギーによる後炎症性色素沈着等）、母斑、遺伝的原因による色素沈着過剰症、代謝もしくは薬物に起因する色素沈着過剰症、メラノーマ、あるいは他のあらゆる色素沈着性病変（特に、皮膚または外皮の光誘発性老化または経時的老化により誘発される病変）の処置および予防に適している。
【００２９】
より優先的には、本発明の組成物は、黒皮症の処置に好適である。
【００３０】
本発明の組成物は、美容の分野において、とりわけ太陽光の有害な影響からの保護、とり わけ色素沈着痕に対して応用することができる。
【００３１】
本発明はさらに、メクイノールと少なくとも１種の色素脱失剤とを含む組成物を皮膚および／またはその外皮に適用することを特徴とする、皮膚を美しくし、かつ／あるいはその表面外観を高めるための非治療的美容処理方法に関する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３２】
以下の配合例により、本発明の組成物が例証されるが、本発明の範囲が制限されることはない。本発明のさまざまな組成物の色素脱失活性の例も記載した。
【００３３】
以下の組成物（実施例１〜６）において、種々の成分の割合は、組成物の総重量に対する重量パーセントで表されている。
【実施例】
【００３４】
［実施例１］
【表１】
【００３５】
［実施例２］
【表２】
【００３６】
［実施例３］
【表３】
【００３７】
［実施例４］
【表４】
【００３８】
［実施例５］
【表５】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、局所的に適用することにより使用して皮膚の色素を脱失させることができる、メクイノール（すなわち、４−ヒドロキシアニソール）と色素脱失剤との組み合わせを含む新規な化粧品用組成物または皮膚科学的組成物に関する。本発明の組成物は、日焼け止め剤を含んでいてもよい。
【背景技術】
【０００２】
皮膚の色素沈着は、真皮のメラニン形成細胞において、銅タンパク質酵素チロシナーゼの影響下でチロシンの変換によりメラニンが合成されることにより起こる。
【０００３】
したがって、皮膚の色素脱失効果は、メラニンを分解する化合物、またはチロシンのメラニンへの変換機構を遮断するチロシナーゼ阻害剤を使用することによって得られる。
【０００４】
メクイノール（すなわち、４−ヒドロキシアニソール）は、これまで長い間、色素脱失活性を有する化合物として知られてきた（Brun R, Journal of the Society of Cosmetic Chemists(1960), 11, 571-9）。
【０００５】
色素脱失剤としてのメクイノールの作用機序は、チロシナーゼの基質として作用することによるものである（Riley P., Journal of Pathology (1969), 97(2), 1185-91およびJournal of Pathology (1969), 97(2), 193-206）。
【０００６】
ビタミンＣまたはその誘導体は、米国特許第6353029号に記載されているように、通常、組成物の総量に対して０．００５％未満の濃度で抗酸化剤として使用される。
【特許文献１】米国特許第6353029号明細書
【非特許文献１】Brun R, Journal of the Society of Cosmetic Chemists(1960), 11, 571-9
【非特許文献２】Riley P., Journal of Pathology (1969), 97(2), 1185-91
【非特許文献３】Riley P., Journal of Pathology (1969), 97(2), 193-206
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
コウジ酸は、抗酸化性を有する真菌の代謝作用薬として先行技術において公知であるが、その使用が長引くと接触皮膚炎の原因となる。
【０００８】
アゼライン酸は、黒皮症の処置に有効であるとして文献に報告されているが、この活性には議論の的になっているようである（Sakarら, Dermatology 2002, 205: 249-254）。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本出願人は、驚くべきことに、メクイノールと的確なリストから選択される色素脱失剤との組み合わせが、相乗効果によって、メクイノールだけで得られるものよりもはるかに効果的な色素脱失応答を、実質的により少ない量で得ることを可能にすることを見出した。
【００１０】
これらのより少ない量により、色素脱失剤の使用に伴う有害な副作用（発赤および炎症）を顕著に低下させることも可能になる。
【００１１】
したがって、本発明は、メクイノールと、コウジ酸およびその誘導体；アゼライン酸およびその誘導体；ジカルボン酸類；ビタミンＣおよびその誘導体；アルブチンおよびその誘導体；ならびにパラセタモールからなるリストから選択される少なくとも１種の色素脱失剤とを、生理学的に許容可能な媒体中に含む皮膚の色素脱失組成物に関する。
【００１２】
特に、この皮膚の色素脱失組成物は、色素脱失剤として、コウジ酸、アゼライン酸、またはアルブチンを含んでいてよい。
【００１３】
用語「生理学的に許容可能な媒体」は、皮膚、粘膜、および／または外皮に適合する媒体を意味する。
【００１４】
用語「色素脱失剤」は、皮膚に対して色素脱失活性を有するあらゆる活性剤を意味する。この活性によって、既に存在している皮膚の色素沈着を低減させること、および、色素の自然沈着(natural pigmentation)に加えてのさらなる色素沈着を防止することが可能になる。
【００１５】
本発明の組み合わせを含む組成物を適用することにより、顕著な皮膚の脱色を得ることが可能になる。
【００１６】
本発明はまた、メクイノールと、少なくとも１種の色素脱失剤と、少なくとも１種の日焼け止め剤とを、生理学的に許容可能な媒体中に含む、皮膚の色素脱失組成物に関する。
【００１７】
本発明の組成物は、有利には、組成物の総重量に対して０．０００１重量％〜２０重量％のメクイノール、および組成物の総重量に対して０．０２５重量％〜２０重量％の色素脱失剤を含み、そして好ましくは、組成物の総重量に対して０．００１重量％〜１０重量％のメクイノールおよび組成物の総重量に対して０．０５重量％〜１０重量％の色素脱失剤をそれぞれ含む。
【００１８】
本組成物はさらに、少なくとも一種の日焼け止め剤を、好ましくは組成物の総重量に対して０．００１重量％〜３０．００重量％の範囲の濃度で含んでいてよい。
【００１９】
日焼け止め剤の非限定的な例としては、物理的日焼け止め剤（例えば、二酸化チタンおよび酸化亜鉛等）、および化学的日焼け止め剤（例えば、オクトクリレン、メトキシ桂皮酸エチルヘキシル、サリチル酸オクチル、アボベンゾン、オキシベンゾン、エカムシュール（ecamsule）およびドロメトリゾールトリシロキサン等）、またはこれらの混合物が挙げられる。
【００２０】
本発明の１つの変形態様では、組成物は数種の日焼け止め剤を含んでいて良く、この場合において、各日焼け止め剤は、組成物の総重量に対して０．００１重量％〜２０重量%の範囲の濃度で添加することができる。
【００２１】
本発明の組成物は、化粧品または医薬品中に通常用いられる任意の添加物（例えば、金属イオン封鎖剤、抗酸化剤、保存料、充填剤、電解質、湿潤剤、着色料、一般的な無機もしくは有機の酸または塩基、香料、エッセンシャルオイル、化粧品用活性剤、保湿剤、ビタミン類、必須脂肪酸、スフィンゴ脂質、自己日焼け(self-tanning)化合物、鎮静剤、および皮膚保護剤等）をさらに含んでいてもよい。当然ながら、当業者であれば、本発明の組成物の有利な特性が損なわれないか実質的に損なわれないように、この（これらの）任意の添加物の選択、および／またはその量の選択に注意を払うであろう。
【００２２】
これらの添加物は、組成物の総重量に対して０．００１重量％〜２０重量％の割合で組成物中に存在していてよい。
【００２３】
本発明の主題はまた、薬剤としての、上述した医薬組成物である。
【００２４】
本発明の主題はまた、化粧品用組成物である。
【００２５】
本発明の組み合わせを含む組成物は、局所的な適用に通常用いられる任意のガレン剤の形態、例えば、ローションもしくは血清タイプの溶液、ゲル、もしくは分散液の形態、ミルク様の半流動稠度のエマルション〔脂肪相を水性相に分散することにより得られるもの（Ｏ／Ｗ）もしくはその逆のもの（Ｗ／Ｏ）〕の形態、またはクリームもしくはゲル様の、滑らかな半固形もしくは固形の稠度の分散液もしくはエマルションの形態、あるいはイオン性および／もしくは非イオン性タイプのマイクロエマルション、マイクロカプセル、微粒子、もしくは小胞分散液の形態であってよい。これらの組成物は、通常の方法で調製することができる。
【００２６】
公知の方法により、本発明の化粧品用組成物または皮膚科学的組成物は、化粧品または皮膚科学製品において一般的な補助剤（adjuvant）（例えば、乳化剤、親水性または脂肪親和性のゲル化剤、酸化チタンおよびα−ヒドロキシ酸以外の親水性または脂肪親和性の活性剤、保存料、抗酸化剤、香料、充填剤、スクリーニング剤、および染料等）を含んでいてよい。これらのさまざまな補助剤の量は、化粧品および／または皮膚科学において従来用いられる量であり、例えば、組成物の総重量に対して０．０１重量％〜２０重量％である。これらの補助剤は、その性質次第で、脂肪相、水性相、および／または脂質小胞中に導入することができる。
【００２７】
本発明はまた、上述した本発明の組成物の医薬品および化粧品における使用に関する。
【００２８】
本発明の組成物は、特に、色素沈着障害の処置および予防に好適である。とりわけ、本発明の組成物は、色素沈着過剰障害（例えば黒皮症、褐色斑、黒子、老年性黒斑、白斑、そばかす、擦過傷・火傷・瘢痕・皮膚疾患・接触性アレルギーによる後炎症性色素沈着等）、母斑、遺伝的原因による色素沈着過剰症、代謝もしくは薬物に起因する色素沈着過剰症、メラノーマ、あるいは他のあらゆる色素沈着性病変（特に、皮膚または外皮の光誘発性老化または経時的老化により誘発される病変）の処置および予防に適している。
【００２９】
より優先的には、本発明の組成物は、黒皮症の処置に好適である。
【００３０】
本発明の組成物は、美容の分野において、とりわけ太陽光の有害な影響からの保護、とり わけ色素沈着痕に対して応用することができる。
【００３１】
本発明はさらに、メクイノールと少なくとも１種の色素脱失剤とを含む組成物を皮膚および／またはその外皮に適用することを特徴とする、皮膚を美しくし、かつ／あるいはその表面外観を高めるための非治療的美容処理方法に関する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３２】
以下の配合例により、本発明の組成物が例証されるが、本発明の範囲が制限されることはない。本発明のさまざまな組成物の色素脱失活性の例も記載した。
【００３３】
以下の組成物（実施例１〜６）において、種々の成分の割合は、組成物の総重量に対する重量パーセントで表されている。
【実施例】
【００３４】
［実施例１］
【表１】
【００３５】
［実施例２］
【表２】
【００３６】
［実施例３］
【表３】
【００３７】
［実施例４］
【表４】
【００３８】
［実施例５］
【表５】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
メクイノールと、コウジ酸およびその誘導体；アゼライン酸およびその誘導体；ジカルボン酸類；ビタミンＣおよびその誘導体；アルブチンおよびその誘導体；ならびにパラセタモールからなるリストから選択される少なくとも１種の色素脱失剤とを、生理学的に許容可能な媒体中に含む皮膚の色素脱失組成物。
【請求項２】
前記色素脱失剤が、アルブチン、パラセタモール、またはビタミンＣである、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記組成物が少なくとも１種の日焼け止め剤も含む、請求項１または２に記載の組成物。
【請求項４】
薬剤としての、請求項１〜３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項５】
前記組成物が化粧品用組成物である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項６】
メクイノールと少なくとも１種の色素脱失剤とを生理学的に許容可能な媒体中に含む皮膚の色素脱失組成物の、色素沈着障害の予防または処置のための製剤の製造のための使用。
【請求項７】
黒皮症の予防または処置のための製剤の製造のための、請求項６に記載の使用。
【請求項８】
メクイノールと少なくとも１種の色素脱失剤とを生理学的に許容可能な媒体中に含む皮膚の色素脱失組成物の、太陽光の有害な影響に対する保護のための美容的使用。
【請求項９】
メクイノールと少なくとも１種の色素脱失剤とを生理学的に許容可能な媒体中に含む皮膚の色素脱失組成物の、皮膚の脱色剤としての美容的使用。
【請求項１０】
メクイノールと少なくとも１種の色素脱失剤と含む組成物を皮膚および／またはその外皮に適用することを特徴とする、皮膚を美しくし、かつ／あるいはその表面外観を高めるための、非治療的美容処理方法。
【請求項１】
メクイノールと、コウジ酸およびその誘導体；アゼライン酸およびその誘導体；ジカルボン酸類；ビタミンＣおよびその誘導体；アルブチンおよびその誘導体；ならびにパラセタモールからなるリストから選択される少なくとも１種の色素脱失剤とを、生理学的に許容可能な媒体中に含む皮膚の色素脱失組成物。
【請求項２】
前記色素脱失剤が、アルブチン、パラセタモール、またはビタミンＣである、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記組成物が少なくとも１種の日焼け止め剤も含む、請求項１または２に記載の組成物。
【請求項４】
薬剤としての、請求項１〜３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項５】
前記組成物が化粧品用組成物である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項６】
メクイノールと少なくとも１種の色素脱失剤とを生理学的に許容可能な媒体中に含む皮膚の色素脱失組成物の、色素沈着障害の予防または処置のための製剤の製造のための使用。
【請求項７】
黒皮症の予防または処置のための製剤の製造のための、請求項６に記載の使用。
【請求項８】
メクイノールと少なくとも１種の色素脱失剤とを生理学的に許容可能な媒体中に含む皮膚の色素脱失組成物の、太陽光の有害な影響に対する保護のための美容的使用。
【請求項９】
メクイノールと少なくとも１種の色素脱失剤とを生理学的に許容可能な媒体中に含む皮膚の色素脱失組成物の、皮膚の脱色剤としての美容的使用。
【請求項１０】
メクイノールと少なくとも１種の色素脱失剤と含む組成物を皮膚および／またはその外皮に適用することを特徴とする、皮膚を美しくし、かつ／あるいはその表面外観を高めるための、非治療的美容処理方法。
【公表番号】特表２００７−５３７２１６（Ｐ２００７−５３７２１６Ａ）
【公表日】平成１９年１２月２０日（２００７．１２．２０）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−５１２２９１（Ｐ２００７−５１２２９１）
【出願日】平成１７年５月１３日（２００５．５．１３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＦＲ２００５／００１２１１
【国際公開番号】ＷＯ２００５／１１５３６５
【国際公開日】平成１７年１２月８日（２００５．１２．８）
【出願人】（５９９０４５６０４）ガルデルマ・リサーチ・アンド・デヴェロップメント (117)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１９年１２月２０日（２００７．１２．２０）
【国際特許分類】
【出願日】平成１７年５月１３日（２００５．５．１３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＦＲ２００５／００１２１１
【国際公開番号】ＷＯ２００５／１１５３６５
【国際公開日】平成１７年１２月８日（２００５．１２．８）
【出願人】（５９９０４５６０４）ガルデルマ・リサーチ・アンド・デヴェロップメント (117)
【Ｆターム（参考）】
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