Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７ａ、Ｒ^７ｂおよびｎが、本発明に定義されたとおりである以下の式により表されるアスパラギン酸プロテアーゼ阻害剤、または薬学的に許容できるその塩、それを含んでなる医薬組成物およびそれを用いてアスパラギン酸プロテアーゼ媒介障害を治療する方法を開示する。

【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２００８年６月２０日に出願された米国仮特許出願第６１／０７４，２７１号明細書の利益を主張する。
【０００２】
上記出願の教示の全てが、参照として本明細書に援用される。
【背景技術】
【０００３】
レニンなどのアスパラギン酸プロテアーゼ、β−セクレターゼ（ＢＡＣＥ）、ＨＩＶプロテアーゼ、ＨＴＬＶプロテアーゼ、ならびにプラスメプシンＩおよびＩＩは、多くの疾患状態に関係している。高血圧において、アンジオテンシノーゲンのレニン触媒開裂産物である、アンジオテンシンＩの上昇したレベルが存在する。アミロイド前駆体タンパク質に対するＢＡＣＥの活動産物である、βアミロイドのレベル上昇は、アルツハイマー病患者の脳内に存在するアミロイドプラークの原因であると広く考えられている。ＨＩＶウィルスおよびＨＴＬＶウィルスは、ウィルス成熟に関するそれぞれのアスパラギン酸プロテアーゼに依存する。熱帯熱マラリア原虫（Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ）は、プラスメプシンＩおよびＩＩを用いてヘモグロビンを分解する。
【０００４】
レニン−アンジオテンシン−アルドステロン系（ＲＡＡＳ）において、生理活性ペプチドのアンジオテンシンＩＩ（ＡｎｇＩＩ）は、２段階機序により生成する。高特異的アスパラギン酸プロテアーゼであるレニンは、アンジオテンシノーゲンをアンジオテンシンＩ（ＡｎｇＩ）に開裂し、次いでこれが特異性の低いアンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）によりＡｎｇＩＩへとさらに処理される。ＡｎｇＩＩは、ＡＴ_１およびＡＴ_２と呼ばれる少なくとも２つの受容体サブタイプに作用することが知られている。ＡＴ_１は、ＡｎｇＩＩの既知の機能の大部分を伝達するようであるが、ＡＴ_２の役割はまだ不明である。
【０００５】
ＲＡＡＳの調節は、心血管疾患の治療において大きな進歩を示している（Ｚａｍａｎ，Ｍ．Ａ．ら、Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ２００２年、１、６２１−６３６頁）。ＡＣＥ阻害剤およびＡＴ_１ブロッカーは、高血圧の治療剤として承認されている（Ｗａｅｂｅｒ Ｂ．ら、「Ｔｈｅ ｒｅｎｉｎ−ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ ｓｙｓｔｅｍ：ｒｏｌｅ ｉｎ ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ａｎｄ ｈｕｍａｎ ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ」、Ｂｅｒｋｅｎｈａｇｅｒ Ｗ．Ｈ．、Ｒｅｉｄ Ｊ．Ｌ．（編）：Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ、Ａｍｓｔｅｒｄａｍ、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ、１９９６年、４８９−５１９頁；Ｗｅｂｅｒ，Ｍ．Ａ．、Ａｍ．Ｊ．Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓ．、１９９２年、５、２４５Ｓ頁）。さらに、ＡＣＥ阻害剤は、腎保護に使用されており（Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇ，Ｍ．Ｅ．ら、Ｋｉｄｎｅｙ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ、１９９４年、４５、４０３頁；Ｂｒｅｙｅｒ Ｊ．Ａ．ら、Ｋｉｄｎｅｙ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ、１９９４年、４５、Ｓ１５６頁）、うっ血性心不全の防止に（Ｖａｕｇｈａｎ Ｄ．Ｅ．ら、Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ，Ｒｅｓ．、１９９４年、２８、１５９頁；Ｆｏｕａｄ−Ｔａｒａｚｉ Ｆ．ら、Ａｍ．Ｊ．Ｍｅｄ．１９８８年、８４頁（追補３Ａ）、８３頁）また心筋梗塞の防止に使用されている（Ｐｆｅｆｆｅｒ Ｍ．Ａ．ら、Ｎ Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．１９９２年、３２７、６６９頁）。
【０００６】
レニン阻害剤開発における関心は、レニンの特異性から生じている（Ｋｌｅｉｎｅｒｔ Ｈ．Ｄ．、Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｄｒｕｇｓ、１９９５年、９、６４５頁）。レニンに関する基質として知られている唯一のものは、レニンよってのみ（生理的条件下で）処理し得るアンジオテンシノーゲンである。対照的にＡＣＥは、ＡｎｇＩの他にブラジキニンも開裂することができ、セリンプロテアーゼであるキマーゼによりバイパスさせることができる（Ｈｕｓａｉｎ Ａ．、Ｊ．Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓ．、１９９３年、１１、１１５５頁）。したがって、患者におけるＡＣＥの阻害はブラジキニンの蓄積に至り、咳を引き起こし（５〜２０％）また、生命に係わる血管運動神経性浮腫（０．１〜０．２％）を引き起こす可能性がある（Ｉｓｒａｉｌｉ Ｚ．Ｈ．ら、Ａｎｎａｌｓ ｏｆ Ｉｎｔｅｒｎａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、１９９２年、１１７、２３４頁）。キマーゼは、ＡＣＥ阻害剤によって阻害されない。したがって、ＡＣＥ阻害剤により治療を受けた患者には、依然としてＡｎｇＩＩ形成の可能性がある。一方、ＡＴ１受容体の遮断（例えば、ロサルタンによる）により、他のＡＴ受容体のサブタイプがＡｎｇＩＩに対して曝露過剰になり、その濃度は、ＡＴ１受容体の遮断により劇的に増加する。要約すると、レニン阻害剤は、安全性に関してＡＣＥ阻害剤やＡＴ_１ブロッカーよりも優れているのみならず、さらに重要なことに、ＲＡＡＳの遮断における有効性に関してもより優れているものとして期待される。
【０００７】
レニン阻害剤のペプチド様の特性により、与えられる経口活性が不十分なため（Ｋｌｅｉｎｅｒｔ Ｈ．Ｄ．、Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｄｒｕｇｓ、１９９５年、９、６４５頁）、レニン阻害剤により生じた臨床経験は限られている（Ａｚｉｚｉ Ｍ．ら、Ｊ．Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓ．、１９９４年、１２、４１９頁；Ｎｅｕｔｅｌ Ｊ．Ｍ．ら、Ａｍ．Ｈｅａｒｔ、１９９１年、１２２、１０９４頁）。製品の高コストと共にこの問題のため、幾つかの化合物の臨床開発が中止されている。１つの化合物だけが臨床試験に入ったようである（Ｒａｈｕｅｌ Ｊ．ら、Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．、２０００年、７、４９３頁；Ｍｅａｌｙ Ｎ．Ｅ．、Ｄｒｕｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｆｕｔｕｒｅ、２００１年、２６、１１３９頁）。このように、代謝的に安定で、経口的に生物学的に利用可能であり、かつ十分に可溶性のある、大規模で調製できるレニン阻害剤は入手できていない。最近、高インビトロ活性を示す最初の非ペプチドレニン阻害剤が記載された（Ｏｅｆｎｅｒ Ｃ．ら、Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．１９９９年、６、１２７頁；国際公開第９７／０９３１１号パンフレット；Ｍａｅｒｋｉ Ｈ．Ｐ．ら、Ｉｌ Ｆａｒｍａｃｏ、２００１年、５６、２１頁）。本発明は、非ペプチド性であり、かつ低分子量のレニン阻害剤の予想外同定に関する。組織レニン−キマーゼ系が活性化して腎臓、心臓および血管のリモデリング、アテローム性動脈硬化症、および再狭窄などの病態生理学的に変化した局所機能に至り得る血圧調節の及ばない適応症に活性である経口的に活性なレニン阻害剤を記載する。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明の一実施形態は、式（Ｉ）：
【化１】


によって表される化合物であって、
式中：
Ｒ^１が、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキルまたはＣ_３〜Ｃ_６シクロアルキル−Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル−であり；
Ｒ^２が、ＨまたはＣ_１〜Ｃ_４アルキルであり；
Ｒ^３の各々が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、シアノ、ニトロ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_４ハロアルコキシ、およびＣ_１〜Ｃ_４アルキルスルホニル−から独立して選択され；
ｎが、０、１、２または３であり：
Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^６が、Ｈ、ハロおよびＣ_１〜Ｃ_３アルキルから選択され、Ｒ^４、Ｒ^５またはＲ^６のうちの１つが、Ｈ、ハロまたはＣ_１〜Ｃ_３アルキルであり、Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^６の他の２つが、Ｈであり；
Ｒ^７ａおよびＲ^７ｂが、各々独立してＣ_１〜Ｃ_３アルキルであるか、またはＲ^７ａおよびＲ^７ｂは、それらが結合する炭素原子と一緒になって、５〜６員の炭素環式環または複素環式環形成し、複素環式環が、１個の酸素原子を含有する化合物であるアスパラギン酸プロテアーゼ阻害剤であるか；
または薬学的に許容できるその塩である。
【０００９】
本発明の別の実施形態は、薬学的に許容できる担体または希釈剤および式（Ｉ）によって表されるアスパラギン酸プロテアーゼ阻害剤、または薬学的に許容できるその塩を含んでなる医薬組成物である。この医薬組成物は、治療、例えば、対象におけるアスパラギン酸プロテアーゼ媒介障害を阻止するために使用される。
【００１０】
本発明の別の実施形態は、１つまたは複数のアスパラギン酸プロテアーゼをアンタゴナイズする治療を必要とする対象において１つまたは複数のアスパラギン酸プロテアーゼをアンタゴナイズする方法である。この方法は、式（Ｉ）によって表されるアスパラギン酸プロテアーゼ阻害剤、または薬学的に許容できるその塩の有効量を対象に投与することを含んでなる。
【００１１】
本発明の別の実施形態は、対象におけるアスパラギン酸プロテアーゼ媒介障害を治療する方法である。この方法は、式（Ｉ）によって表されるアスパラギン酸プロテアーゼ阻害剤、または薬学的に許容できるその塩の有効量を対象に投与することを含んでなる。
【００１２】
本発明の別の実施形態は、１つまたは複数のプロテアーゼをアンタゴナイズする治療を必要とする対象において１つまたは複数のプロテアーゼをアンタゴナイズする薬剤製造のための、式（Ｉ）によって表されるアスパラギン酸プロテアーゼ阻害剤、または薬学的に許容できるその塩の使用である。
【００１３】
本発明の別の実施形態は、対象におけるアスパラギン酸プロテアーゼ媒介障害を治療する薬剤の製造のための、式（Ｉ）によって表されるアスパラギン酸プロテアーゼ阻害剤、または薬学的に許容できるその塩の使用である。
【００１４】
本発明の別の実施形態は、対象におけるアスパラギン酸プロテアーゼ媒介障害の治療などの治療のために、式（Ｉ）によって表されるアスパラギン酸プロテアーゼ阻害剤、または薬学的に許容できるその塩の使用である。
【００１５】
本発明の別の実施形態は、高血圧、うっ血性心不全、心肥大、心線維症、梗塞後の心筋症、腎障害、脈管障害および神経障害、冠血管の疾患、術後高血圧、血管形成術後の再狭窄、眼内圧の上昇、緑内障、異常血管増殖、高アルドステロン症、不安神経症、または認知障害を有する対象を治療するための、式（Ｉ）によって表されるアスパラギン酸プロテアーゼ阻害剤、または薬学的に許容できるその塩の使用である。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
本発明は、式（Ｉ）によって表されるアスパラギン酸プロテアーゼ阻害剤、または薬学的に許容できるその塩に関する。
【００１７】
本発明の別の実施形態は、式（Ｉａ）：
【化２】


によって表される化合物であって、
式中Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７ａ、Ｒ^７ｂおよびｎが、上記に定義されたとおりである化合物のアスパラギン酸プロテアーゼ阻害剤であるか、または薬学的に許容できるその塩である。
【００１８】
別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）または（Ｉａ）によって表され、式中：Ｒ^１が、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキルであり；Ｒ^２が、ＨまたはＣ_１〜Ｃ_３アルキルであり；Ｒ^３の各々が、Ｆ、Ｃｌ、シアノ、ニトロ、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_３ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_３アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_３ハロアルコキシ、およびＣ_１〜Ｃ_３アルキルスルホニル−から独立して選択され；ｎが、０、１、または２であり：Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^６が、Ｈ、Ｆ、ＣｌおよびＣ_１〜Ｃ_３アルキルから選択され、Ｒ^４、Ｒ^５またはＲ^６のうちの１つが、Ｈ、Ｆ、ＣｌまたはＣ_１〜Ｃ_３アルキルであり、Ｒ^４、Ｒ^５またはＲ^６の他の２つが、Ｈであり；Ｒ^７ａおよびＲ^７ｂが、各々独立してＣ_１〜Ｃ_３アルキルであるか、またはＲ^７ａおよびＲ^７ｂが、それらが結合する炭素原子と一緒になって、５〜６員の炭素環式環または複素環式環を形成し、前記複素環式環が１個の酸素原子を含有する、アスパラギン酸プロテアーゼ阻害剤であるか；または薬学的に許容できるその塩である。
【００１９】
別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）または（Ｉａ）によって表され、式中：Ｒ^１が、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキルであり；Ｒ^２が、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキルであり；Ｒ^３の各々が、Ｆ、ＣｌおよびＣ_１〜Ｃ_３アルキルから独立して選択され；ｎが、０、１、または２であり；Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^６が、各々Ｈであるか、またはＲ^４、Ｒ^５またはＲ^６のうちの１つが、Ｆ、Ｃｌまたはメチルであり；Ｒ^７ａおよびＲ^７ｂが、各々独立してＣ_１〜Ｃ_３アルキルであるか、またはＲ^７ａおよびＲ^７ｂが、それらが結合する炭素原子と一緒になって、シクロヘキシル環またはテトラヒドロピラニル環を形成する、アスパラギン酸プロテアーゼ阻害剤であるか；または薬学的に許容できるその塩である。
【００２０】
本発明の別の実施形態は、式（ＩＩ）：
【化３】


によって表される化合物であって、
式中
Ｒ^１が、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキルまたはＣ_３〜Ｃ_６シクロアルキル−Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル−であり；
Ｒ^２が、ＨまたはＣ_１〜Ｃ_３アルキルであり；
Ｒ^３の各々が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、シアノ、ニトロ、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_３ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_３アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_３ハロアルコキシ、およびＣ_１〜Ｃ_３アルキルスルホニル−から独立して選択され；
ｎが、０、１、２または３であり：
Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^６が、Ｈ、ハロおよびＣ_１〜Ｃ_３アルキルから選択され、Ｒ^４、Ｒ^５またはＲ^６のうちの１つが、Ｈ、ハロまたはＣ_１〜Ｃ_３アルキルであり、Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^６の他の２つが、Ｈであり；
Ｘが、ＣＨ_２またはＯである、化合物のアスパラギン酸プロテアーゼ阻害剤であるか：
または薬学的に許容できるその塩である。
【００２１】
別の実施形態において、本発明は、式（ＩＩ）によって表され、式中：Ｒ^１が、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキルであり；Ｒ^２が、ＨまたはＣ_１〜Ｃ_３アルキルであり；Ｒ^３の各々が、Ｆ、Ｃｌ、シアノ、ニトロ、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_３ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_３アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_３ハロアルコキシ、およびＣ_１〜Ｃ_３アルキルスルホニル−から独立して選択され；ｎが、０、１、または２であり、またはＲ^３が、Ｆ、Ｃｌ、シアノ、ニトロ、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_３ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_３アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_３ハロアルコキシ、およびＣ_１〜Ｃ_３アルキルスルホニル−から選択されて、ｎが０または１であり；Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^６は、Ｈ、Ｆ、ＣｌおよびＣ_１〜Ｃ_３アルキルから選択され、Ｒ^４、Ｒ^５またはＲ^６のうちの１つが、Ｈ、Ｆ、ＣｌまたはＣ_１〜Ｃ_３アルキルであり、Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^６の他の２つが、Ｈであり；Ｘが、ＣＨ_２またはＯである、アスパラギン酸プロテアーゼ阻害剤であるか；または薬学的に許容できるその塩である。
【００２２】
別の実施形態において、本発明は、式（ＩＩ）によって表され、式中：Ｒ^１が、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキルであり；Ｒ^２が、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキルであり；Ｒ^３の各々が、Ｆ、ＣｌおよびＣ_１〜Ｃ_３アルキルから独立して選択されて、ｎが、０、１または２であるか、またはＲ^３が、Ｆ、ＣｌおよびＣ_１〜Ｃ_３アルキルから選択されて、ｎが、０または１であり：Ｒ^４、Ｒ^５またはＲ^６が、各々Ｈであるか、またはＲ^４、Ｒ^５またはＲ^６のうちの１つが、Ｆ、Ｃｌまたはメチルであり；Ｘが、Ｏである、アスパラギン酸プロテアーゼ阻害剤であるか；または薬学的に許容できるその塩である。
【００２３】
本発明の別の実施形態は、式（ＩＩａ）：
【化４】


によって表される化合物であって、
式中
Ｒ^１が、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキルまたはＣ_３〜Ｃ_６シクロアルキル−Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル−であり；
Ｒ^２が、ＨまたはＣ_１〜Ｃ_３アルキルであり；
Ｒ^３の各々が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、シアノ、ニトロ、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_３ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_３アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_３ハロアルコキシ、およびＣ_１〜Ｃ_３アルキルスルホニル−から独立して選択され；
ｎが、０、１、２または３であり：
Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^６が、Ｈ、ハロおよびＣ_１〜Ｃ_３アルキルから選択され、Ｒ^４、Ｒ^５またはＲ^６のうちの１つが、Ｈ、ハロまたはＣ_１〜Ｃ_３アルキルであり、Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^６の他の２つが、Ｈである、アスパラギン酸プロテアーゼ阻害剤であるか；
または薬学的に許容できるその塩である。
【００２４】
別の実施形態において、本発明は、式（ＩＩａ）によって表され、式中：Ｒ^１が、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキルであり；Ｒ^２が、ＨまたはＣ_１〜Ｃ_３アルキルであり；Ｒ^３の各々が、Ｆ、Ｃｌ、シアノ、ニトロ、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_３ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_３アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_３ハロアルコキシおよびＣ_１〜Ｃ_３アルキルスルホニル−から独立して選択されてｎが、０、１または２であるか、またはＲ^３が、Ｆ、Ｃｌ、シアノ、ニトロ、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_３ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_３アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_３ハロアルコキシおよびＣ_１〜Ｃ_３アルキルスルホニル−から選択されてｎが、０または１であり；Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^６は、Ｈ、Ｆ、ＣｌおよびＣ_１〜Ｃ_３アルキルから選択され、Ｒ^４、Ｒ^５またはＲ^６のうちの１つが、Ｈ、Ｆ、ＣｌまたはＣ_１〜Ｃ_３アルキルであり、Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^６の他の２つが、Ｈである、アスパラギン酸プロテアーゼ阻害剤であるか；または薬学的に許容できるその塩である。
【００２５】
別の実施形態において、本発明は、式（ＩＩａ）によって表され、式中：Ｒ^１が、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキルであり；Ｒ^２が、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキルであり；Ｒ^３の各々が、Ｆ、Ｃｌ、およびＣ_１〜Ｃ_３アルキルから独立して選択されてｎが、０、１または２であるか、またはＲ^３が、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキルから選択されてｎが、０または１であり；Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^６は、各々Ｈであるか、またはＲ^４、Ｒ^５またはＲ^６のうちの１つが、Ｆ、Ｃｌまたはメチルである、アスパラギン酸プロテアーゼ阻害剤であるか；または薬学的に許容できるその塩である。
【００２６】
本発明の別の実施形態は、式（ＩＩｂ）：
【化５】


によって表される化合物であって、式中：Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、ｎ、Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^６は、上記の式（ＩＩａ）に関して定義されたとおりである、化合物のアスパラギン酸プロテアーゼ阻害剤であるか、または薬学的に許容できるその塩である。
【００２７】
別の具体的な実施形態において、アスパラギン酸プロテアーゼ阻害剤は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）によって表され、式中Ｒ^１が、メチルであり、Ｒ^２が、メチルであり、式（Ｉ）および（Ｉａ）のｎ、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７ａおよびＲ^７ｂまたは式（ＩＩ）のＸが、上記に定義されたとおりである、アスパラギン酸プロテアーゼ阻害剤であるか、または薬学的に許容できるその塩である。別の具体的な実施形態において、アスパラギン酸プロテアーゼ阻害剤は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）によって表され、式中Ｒ^１が、メチルであり；Ｒ^２が、メチルであり；Ｒ^３の各々が、Ｆ、Ｃｌ、およびメチルから独立して選択されてｎが、０、１または２であり、またはＲ^３が、Ｆ、Ｃｌ、またはメチルであってｎが、０または１であり；Ｒ^４、Ｒ^５またはＲ^６のうちの１つが、Ｆ、Ｃｌまたはメチルであるか、またはＲ^４、Ｒ^５およびＲ^６は、各々Ｈであり、式（Ｉ）および（Ｉａ）のＲ^７ａおよびＲ^７ｂまたは式（ＩＩ）、（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）のＸが、上記に定義されたとおりである、アスパラギン酸プロテアーゼ阻害剤であるか、または薬学的に許容できるその塩である。
【００２８】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）の化合物の別の実施形態において、Ｒ^１は、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキルである。
【００２９】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）の化合物の別の実施形態において、Ｒ^２は、ＨまたはＣ_１〜Ｃ_３アルキルである。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）の化合物のさらなる実施形態において、Ｒ^２は、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキルである。
【００３０】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）の化合物の別の実施形態において、Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^６は、Ｈ、Ｆ、ＣｌおよびＣ_１〜Ｃ_３アルキルから選択され、Ｒ^４、Ｒ^５またはＲ^６のうちの１つが、Ｈ、Ｆ、ＣｌまたはＣ_１〜Ｃ_３アルキルであり、Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^６の他の２つが、Ｈである。
【００３１】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）の化合物の別の実施形態において、Ｒ^３の各々は、Ｆ、ＣｌおよびＣ_１〜Ｃ_３アルキルから独立して選択される。
【００３２】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）の化合物の別の実施形態において、ｎは、０、１または２である。
【００３３】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）の化合物の別の実施形態において、Ｒ^１は、メチルである。
【００３４】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）の化合物の別の実施形態において、Ｒ^２は、Ｈまたはメチルである。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）の化合物のさらなる実施形態において、Ｒ^２は、メチルである。
【００３５】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）の化合物の別の実施形態において、Ｒ^３の各々は、Ｆ、Ｃｌおよびメチルから独立して選択される。
【００３６】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）の化合物の別の実施形態において、ｎは０である。
【００３７】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）の化合物の別の実施形態において、ｎは１である。
【００３８】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）の化合物の別の実施形態において、ｎは２である。
【００３９】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）の化合物の別の実施形態において、Ｒ^３はＦであり、ｎは１である。
【００４０】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）の化合物の別の実施形態において、Ｒ^３はＣｌであり、ｎは１である。
【００４１】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）の化合物の別の実施形態において、ｎは２であり、Ｒ^３の１つは、Ｃｌであり、他のＲ^３は、メチルである。
【００４２】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）の化合物の別の実施形態において、Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^６は、各々Ｈである。
【００４３】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）の化合物の別の実施形態において、Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^６のうちの１つは、Ｆ、Ｃｌまたはメチルである。
【００４４】
本発明は、本明細書に定義されたＲ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、およびｎの実施形態の任意の、および全ての組合わせを考慮し、含んでいる。
【００４５】
別の具体的な実施形態において、本発明のスパラギン酸プロテアーゼ阻害剤は、表１の化合物のうちの１つであるか、またはそのエナンチオマーまたはジアステレオマーである（エナンチオマーまたはジアステレオマーは、示された残存する非特定のキラル中心；特定のキラル中心のいずれかのものである）。表１の化合物の薬学的に許容できる塩類および溶媒和物（例えば、水和物）、またはそのエナンチオマーまたはジアステレオマーも含まれる。
【００４６】
【表１】

【００４７】
【表２】

【００４８】
【表３】

【００４９】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）の選択されたアスパラギン酸プロテアーゼ阻害剤は、表２の化合物、および薬学的に許容できる塩類および溶媒和物（例えば、水和物）を含んでいる。
【００５０】
【表４】

【００５１】
【表５】

【００５２】
【表６】

【００５３】
【表７】

【００５４】
本明細書に開示されたアスパラギン酸プロテアーゼ阻害剤の合成に有用な中間体は、式（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）または（ＩＶｄ）およびそれらの塩類（好ましくは、薬学的に許容できる塩類）によって表される：
【化６】

【００５５】
式（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）および（ＩＶｄ）中、Ｅは、Ｈまたはアミノ保護基である。アミノ保護基には、当業界に知られているカルバメート、アミド、およびスルホンアミド保護基が含まれ（Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．、ニューヨーク１９９９年）、その教示の全体が、参照として本明細書に援用されている。具体的なアミン保護基としては、ｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）および１−［２−（トリメチルシリル）エトキシカルボニル］（Ｔｅｏｃ）が挙げられる。より具体的には、アミン保護基は、ｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）である。Ｒ^２に関する値および特定値は、式（Ｉ）に関して記載されたとおりである。
【００５６】
本発明のアスパラギン酸プロテアーゼ阻害剤の調製に有用な具体的な中間体としては、以下の各々の化合物、もしくはそれらのエナンチオマーまたはジアステレオマーが挙げられる。以下の化合物の薬学的に許容できる塩類もまた含まれる：
【００５７】
【表８】

【００５８】
化合物においていずれかの可変部分（例えば、Ｒ^３）が、１回を超えて発生する場合、各発生に対するその定義は、他の発生のいずれからも独立している。例えば、各発生でＲ^３は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、シアノ、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシおよびアルキルスルホニルからなる群から独立して選択される。
【００５９】
本発明の「アスパラギン酸プロテアーゼ阻害剤」が、称されるか、または構造によって示される場合、それは、薬学的に許容できるその塩類も含む。
【００６０】
単独での、または別の部分（シクロアルキルアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロアルキルまたはアルコキシなど）の一部としての「アルキル」とは、飽和脂肪族分枝状または直鎖状のモノ−または二価の炭化水素基を意味する。アルキルは通常、１個から６個の炭素原子、一般的には、１個から３個の炭素原子を有する。したがって、「（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）」とは、線状または分枝状配列における１個から３個の炭素原子を有する基を意味する。「（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）」としては、メチル、エチル、プロピルおよびイソプロピルが挙げられる。
【００６１】
単独での、または別の部分（シクロアルキルアルキルなど）の一部としての「シクロアルキル」とは、飽和脂肪族環式一価の炭化水素基を意味する。一般的には、シクロアルキルは、３個から１０個の炭素原子を有し、単環式、二環式または三環式である。三環式シクロアルキルは、縮合または架橋され得る。一般的には、シクロアルキルは、Ｃ_３〜Ｃ_８単環式であり、より一般的にはシクロプロピルである。
【００６２】
「シクロアルキルアルキル」とは、シクロアルキル基で置換されたアルキル基を意味する。
【００６３】
「ハロアルキル」には、モノハロアルキル基、ポリハロアルキル基、および過ハロアルキル基が含まれ、ハロゲンは、フッ素、塩素、および臭素から独立して選択される。
【００６４】
「アルコキシ」とは、酸素結合原子を介して結合されたアルキル基を意味する。「（Ｃ_１〜Ｃ_３）−アルコキシ」としては、メトキシ、エトキシ、およびプロポキシが挙げられる。
【００６５】
「ハロアルコキシ」とは、酸素リンカーを介して別の部分に結合しているハロアルキル基である。
【００６６】
「アルカンスルホニル」は、
【化７】


結合基を介して結合されたアルキル基である。「（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルカンスルホニル」としては、メタンスルホニル、エタンスルホニルおよびプロパンスルホニルが挙げられる。
【００６７】
開示されたアスパラギン酸プロテアーゼ阻害剤の幾つかは、種々の互変異性体で存在し得る。本発明は、構造が示されていない形体を含めて、全てこのような形体を包含する。
【００６８】
開示されたアスパラギン酸プロテアーゼ阻害剤の幾つかは、種々の立体異性体で存在し得る。立体異性体は、空間配置においてのみ異なる化合物である。最も一般的には、エナンチオマーは、キラル中心として働く不斉に置換された炭素原子を含有するので、その鏡像体を重ね合わせることのできない立体異性体の対である。「エナンチオマー」とは、互いに鏡像体で重ね合わせることのできない１対の分子の１つである。最も一般的には、ジアステレオマーは、２つ以上の不斉に置換された炭素原子を含有するので、鏡像体として関連しない立体異性体である。「Ｒ」および「Ｓ」は、１個または複数のキラル炭素原子の周辺の置換基の立体配置を表す。キラル中心が、ＲまたはＳとして定義されず、またキラル中心における立体配置が、他の手段により定義されない場合、いずれかの立体配置が存在し得るか、または双方の立体配置の混合物が存在する。
【００６９】
「ラセミ体」または「ラセミ体混合物」とは、２つのエナンチオマーの等モル量の化合物を意味し、このような混合物は、光学活性を示さない；すなわち、それらは、偏光面を回転させない。
【００７０】
「Ｒ」および「Ｓ」は、コア分子に関連した立体配置を示す。
【００７１】
【化８】


描写されたエナンチオマー
【化９】


は、少なくとも６０％、７０％、８０％、９０％、９９％または９９．９％の光学純度である。
【００７２】
開示されたアスパラギン酸プロテアーゼ阻害剤、ならびにこれらの阻害剤を調製するために使用される中間体の多くは、異性体特異的合成により個々の異性体として調製することができるか、または異性体混合物から分割することができる。通常の分割技法としては、光学活性酸を用いた、異性体対の各異性体の遊離塩基塩の形成（次いで分別結晶化および遊離塩基の再生）、光学活性アミンを用いた、異性体対の各異性体の酸形体塩の形成（次いで分別結晶化および遊離酸の再生）、光学的に純粋な酸、アミンまたはアルコールを用いた異性体対の各異性体のエステルまたはアミドの形成（次いでクロマトグラフィー分離およびキラル助剤の除去）、または種々のよく知られたクロマトグラフィー法を用いた出発物質または最終生成物の異性体混合物の分割が挙げられる。
【００７３】
開示されたアスパラギン酸プロテアーゼ阻害剤または中間体の立体化学を称するか、または構造により示す場合、その名称または示された立体異性体は、他の立体異性体に対して少なくとも６０重量％、７０重量％、８０重量％、９０重量％、９９重量％または９９．９重量％の純粋である。単一のエナンチオマーが、称されるか、または構造により示される場合、その名称または示されたエナンチオマーは、少なくとも６０％、７０％、８０％、９０％、９９％または９９．９％鏡像異性的に純粋である。
【００７４】
開示されたアスパラギン酸プロテアーゼ阻害剤または中間体を、立体化学を示さずに称されるか、または構造により示され、その阻害剤または中間体が少なくとも１つのキラル中心を有する場合、当然のことながら、その名称または構造は、対応するエナンチオマー／光学異性体の無い阻害剤または中間体の１つのエナンチオマー、阻害剤または中間体のラセミ体混合物、および１つのエナンチオマーが、その対応するエナンチオマー／光学異性体に比して富んでいる混合物を包含する。
【００７５】
開示されたアスパラギン酸プロテアーゼ阻害剤または中間体が、立体化学を示さずに称されるか、または構造により示され、少なくとも２つのキラル中心を有する場合、当然のことながら、その名称または構造は、他のジアステレオマーの無いジアステレオマー、他のジアステレオマー対の無い１対のジアステレオマー、ジアステレオマー混合物、ジアステレオマー対の混合物、他のジアステレオマーに比して１つのジアステレオマーに富んだジアステレオマー混合物、および１つのジアステレオマー対が、他のジアステレオマー対に比して富んでいるジアステレオマー対の混合物を包含する。
【００７６】
開示されたアスパラギン酸プロテアーゼ阻害剤または中間体が、立体化学を示さずに称されるか、または構造により示される場合、その阻害剤または中間体が少なくとも１つのキラル中心を有する場合、当然のことながら、その名称または構造は、対応するエナンチオマー／光学異性体の無い阻害剤または中間体の１つのエナンチオマーならびにその対応するエナンチオマー／光学異性体に比して１つの示されたエナンチオマーに富んでいる混合物を包含する。
【００７７】
開示されたアスパラギン酸プロテアーゼ阻害剤または中間体が、立体化学を示さずに称されるか、または構造により示される場合、その阻害剤または中間体が少なくとも２つのキラル中心を有する場合、当然のことながら、その名称または構造は、他のジアステレオマーの無いジアステレオマーならびにその示されたジアステレオマーが、他のジアステレオマーに比して富んでいるジアステレオマー混合物、およびその示されたジアステレオマー対が、他のジアステレオマー対に比して富んでいるジアステレオマー対の混合物を包含する。
【００７８】
アスパラギン酸プロテアーゼ阻害剤化合物の薬学的に許容できる塩類は、本発明に含まれる。例えば、アミンまたは他の塩基性基を含有するアスパラギン酸プロテアーゼ阻害剤の酸性塩は、この化合物と好適な有機酸または無機酸とを反応させることによって得ることができ、薬学的に許容できるアニオン性塩の形態が生じる。アニオン性塩類の例としては、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、酒石酸水素酸塩、臭化物、カルシウムエデト酸塩、ｄ−ショウノウスルホン酸塩、炭酸塩、塩化物、クエン酸塩、二塩化水素化物、エデト酸塩、エジシレート、エストレート、エシレート、フマル酸塩、グリセプテート、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニレート、ヘキシルリゾルシネート、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエート、ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオネート、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチルスルホン酸塩、ムケート、ナプシレート、硝酸塩、パモエート、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロネート、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクレート、トシル酸塩、およびトリエチオジド塩が挙げられる。
【００７９】
カルボン酸または他の酸性官能基を含有するアスパラギン酸プロテアーゼ阻害剤化合物の塩類は、好適な塩基と反応させることにより調製できる。このような薬学的に許容できる塩は、薬学的に許容できるカチオンを与える塩基によって作製することができ、これらの塩類としては、アルカリ金属塩（特にナトリウムおよびカリウム）、アルカリ土類金属塩（特にカルシウムおよびマグネシウム）、アルミニウム塩およびアンモニウム塩、ならびにトリメチルアミン、トリエチルアミン、モルホリン、ピリジン、ピペリジン、ピコリン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、２−ヒドロキシエチルアミン、ビス−（２−ヒドロキシエチル）アミン、トリ−（２−ヒドロキシエチル）アミン、プロカイン、ジベンジルピペリジン、デヒドロアビエチルアミン、Ｎ，Ｎ’−ビスデヒドロアビエチルアミン、グルカミン、Ｎ−メチルグルカミン、コリジン、キニーネ、キノリン、およびリシンおよびアルギニンなどの塩基性アミノ酸などの生理学的に許容できる有機塩基から作製された塩類が挙げられる。
【００８０】
本発明によれば、アスパラギン酸プロテアーゼ阻害剤化合物およびそれらの合成中間体の薬学的に許容できない塩類もまた含まれる。これらの塩類（例えば、ＴＦＡ塩）は、例えば、アスパラギン酸プロテアーゼ阻害剤化合物およびそれらの合成中間体の精製および単離のために使用することができる。
【００８１】
開示されたアスパラギン酸プロテアーゼ阻害剤を称するか、または構造にとって示す場合、当然のことながら、そのアスパラギン酸プロテアーゼ阻害剤の溶媒和物（例えば、水和物）もまた含まれる。「溶媒和物」とは、結晶化時に溶媒分子が結晶格子に組み込まれる結晶形態のことである。溶媒としては、水またはエタノール、イソプロパノール、ＤＭＳＯ、酢酸、エタノールアミン、およびＥｔＯＡｃなどの非水溶媒を挙げることができる。水が結晶格子に組み込まれた溶媒分子である溶媒和物は、一般に「水和物」と称される。水和物としては、量論的水和物（一水和物）ならびに可変量の水を含有する組成物（例えば、半水和物、二水和物など）が挙げられる。
【００８２】
開示されたアスパラギン酸プロテアーゼ阻害剤を称するか、または構造により示す場合、当然のことながら、その溶媒和物を含めてその化合物または薬学的に許容できる塩は、結晶形、非結晶形またはそれらの混合物で存在し得る。アスパラギン酸プロテアーゼ阻害剤または溶媒和物は、多形体（すなわち、種々の結晶形を生じる能力）を示すこともできる。これら種々の結晶形は、一般に「多形体」として知られている。当然のことながら、開示されたアスパラギン酸プロテアーゼ阻害剤およびそれらの溶媒和物（例えば、水和物）を称するか、または構造によって示す場合、それらは、それら全ての多形体を含んでいる。多形体は、同じ化学的組成を有するが、結晶性固体状態のパッキングされた幾何学的配置、および他の記述的性質が異なる。したがって、多形体は、形状、密度、硬度、変形性、安定性、および溶解性などの物理的性質が異なり得る。一般的に多形体は、同定に使用できる異なった融点、ＩＲスペクトル、および粉末Ｘ線回折図を示す。例えば、化合物の結晶化に使用される条件を変えるか、または調整することによって、種々の多形体を生成し得ることを通常の当業者は認識するであろう。例えば、温度、圧、または溶媒を変えることにより、種々の多形体を得ることができる。さらに、１つの多形体を、ある一定の条件下で別の多形体へと自然に変換させることができる。
【００８３】
当該いずれの分子上の鋭敏な基または反応性基を合成時に保護することは、必要でありおよび／または望ましいと考えられる。代表的で慣例的な保護基は、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．、ニューヨーク１９９９年に記載されており、その教示の全体は、参照として本明細書に援用されている。当業界によく知られた方法を用いて、保護基を付加し、除去することができる。
【００８４】
アスパラギン酸プロテアーゼの産物のレベルを減少させることが、疾患状態の治療に有効であるか、または病原菌がアスパラギン酸プロテアーゼの活性に依存する感染症の治療に有効である障害または疾患の寛解または治療に、本発明の化合物は有用である。高血圧では、アンジオテンシノーゲンのレニン触媒開裂の産物であるアンジオテンシンＩのレベル上昇が存在する。したがって、本発明の化合物は以下の治療に使用することができる：高血圧、（急性および慢性）うっ血性心不全などの心不全；左心室の機能不全；心肥大；心線維症；心筋症（例えば、糖尿病性心筋障害および梗塞後の心筋障害）；心室上部性および心室性不整脈；心房性細動；心房性粗動；有害な血管リモデリング；心筋梗塞とその後遺症；アテローム硬化症；（不安定か、または安定した）狭心症；糖尿病性腎障害などの腎不全病態；糸球体腎炎；腎線維症；強皮症；糸球体硬化症；微小血管の合併症、例えば、糖尿病性網膜症；腎血管高血圧；脈管障害；神経障害；腎障害、脈管障害、網膜症および神経障害など糖尿病から生じる合併症、冠血管の疾患、タンパク尿、アルブミン尿、術後高血圧、代謝性症候群、肥満、血管形成術後の再狭窄、眼内圧の上昇、緑内障、網膜症、異常血管増殖およびリモデリングなどの眼疾患および関連する異常性、新生血管性加齢黄斑変性症などの血管新生関連障害；アルドステロン過剰症、不安神経症、および認知障害（Ｆｉｓｈｅｒ Ｎ．Ｄ．；Ｈｏｌｌｅｎｂｅｒｇ Ｎ．Ｋ．Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔｉｇ．Ｄｒｕｇｓ．２００１年、１０、４１７−２６頁）。
【００８５】
アミロイド前駆体タンパク質に対して、十分に特性化されたアスパラギン酸プロテアーゼβ−セクレターゼ（ＢＡＣＥ）活性の活動産物であるβアミロイドのレベル上昇は、アルツハイマー病患者の脳内におけるアミロイドプラークの発達および進行の原因であると広く考えられている。カンジダアルビカンス（Ｃａｎｄｉｄａ ａｌｂｉｃａｎｓ）の分泌アスパラギン酸プロテアーゼは、その病原性毒性と関連している（Ｎａｇｌｉｋ，Ｊ．Ｒ．；Ｃｈａｌｌａｃｏｍｂｅ，Ｓ．Ｊ．；Ｈｕｂｅ，Ｂ．、Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｕ ａｎｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ Ｒｅｖｉｅｗｓ２００３年、６７、４００−４２８頁）。ＨＩＶウィルスおよびＨＴＬＶウィルスは、ウィルス成熟のためにそれぞれのアスパラギン酸プロテアーゼに依存する。熱帯熱マラリア原虫（Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ）は、プラスメプシンＩおよびＩＩを用いてヘモグロビンを分解する。
【００８６】
あるいは、開示されたアスパラギン酸プロテアーゼ阻害剤の代替として、またはそれに追加して、本発明の医薬組成物は、このような化合物または塩のプロドラッグまたは薬学的に活性な代謝物、およびそのための１つまたは複数の薬学的に許容できる担体または希釈剤を含むことができる。
【００８７】
本発明は、アスパラギン酸プロテアーゼ媒介障害を処置するか、または寛解するための治療方法を必要とする対象において、アスパラギン酸プロテアーゼ媒介障害を処置するか、または寛解するための治療方法を含み、この治療方法は、本明細書に開示されたアスパラギン酸プロテアーゼ阻害剤の有効量を、それを必要とする対象に投与することを含んでなる。
【００８８】
投与方法は、治療過程中に種々の時間でまたは組合わせ形態で同時に、本発明の化合物または組成物の有効量を投与することを含んでいる。本発明の方法には、よく知られた治療的処置療法の全てが含まれている。
【００８９】
「有効量」とは、対象において所望の生物学的応答を誘発する薬物（すなわち、本発明のアスパラギン酸プロテアーゼ阻害剤）の量を意味する。このような応答には、治療されている疾患または障害の症状の軽減が含まれる。このような治療法において開示されたアスパラギン酸プロテアーゼ阻害剤の有効量は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日から約１０ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは、約０．５ｍｇ／ｋｇ／日から５ｍｇ／ｋｇ／日である。
【００９０】
本発明は、アスパラギン酸プロテアーゼ阻害剤の使用を必要とする対象における、アスパラギン酸プロテアーゼ媒介の慢性的障害または疾患または感染症の治療または寛解のための組成物の調製を目的として、開示されたアスパラギン酸プロテアーゼ阻害剤の使用が含まれ、この組成物は、１つまたは複数の開示されたアスパラギン酸プロテアーゼ阻害剤および任意の薬学的に許容できる担体の混合物を含んでなる。
【００９１】
「薬学的に許容できる担体」とは、動物またはヒトに適切に投与された場合に、副作用を発生せず、また薬物（例えば、本発明のアスパラギン酸プロテアーゼ阻害剤）に対する媒体として用いられ、本発明の組成物の製剤化に使用する上で十分な純度と品質を有する化合物および組成物を意味する。
【００９２】
「薬学的に許容できる希釈剤」とは、動物またはヒトに適切に投与された場合に、副作用が発生せず、また薬物（例えば、本発明のアスパラギン酸プロテアーゼ阻害剤）に対する希釈剤として用いられ、本発明の組成物の製剤化に使用する上で十分な純度と品質を有する化合物および組成物を意味する。
【００９３】
「アスパラギン酸プロテアーゼ媒介の障害または疾患」には、アスパラギン酸プロテアーゼの発現上昇または過剰発現に関連する障害または疾患、およびこのような疾患に伴う病態が含まれる。
【００９４】
本発明の一実施形態は、α−ブロッカー、β−ブロッカー、カルシウムチャネルブロッカー、利尿剤、ナトリウム排泄薬、食塩排泄薬、中枢作用性降圧薬、アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤、デュアルＡＣＥ阻害剤および中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）阻害剤、アンジオテンシン受容体ブロッカー類（ＡＲＢｓ）、アルドステロンシンターゼ阻害剤、アルドステロン受容体アンタゴニスト、またはエンドセリン受容体アンタゴニストなど、高血圧の治療に１つまたは複数の追加の薬剤との併用療法において（米国特許第５，８２１，２３２号明細書、米国特許第６，７１６，８７５号明細書、米国特許第５，６６３，１８８号明細書、Ｆｏｓｓａ，Ａ．Ａ．；ＤｅＰａｓｑｕａｌｅ，Ｍ．Ｊ．；Ｒｉｎｇｅｒ，Ｌ．Ｊ．；Ｗｉｎｓｌｏｗ，Ｒ．Ｌ．、「Ｓｙｎｅｒｇｉｓｔｉｃ ｅｆｆｅｃｔ ｏｎ ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ ｉｎ ｂｌｏｏｄ ｐｒｅｓｓｕｒｅ ｗｉｔｈ ｃｏａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ ｏｆ ａ ｒｅｎｉｎ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｏｒ ａｎ ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ−ｃｏｎｖｅｒｔｉｎｇ ｅｎｚｙｍｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｗｉｔｈ ａｎ ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ ＩＩ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ」Ｄｒｕｇ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｒｅｓｅａｒｃｈ１９９４年、３３（４）、４２２−８頁、前述の論文および特許は、参照として本明細書に援用されている）本明細書に開示されたアスパラギン酸プロテアーゼ阻害物を投与することを含んでいる。
【００９５】
α−ブロッカーとしては、ドキサゾシン、プラゾシン、タムスロシン、およびテラゾシンが挙げられる。
【００９６】
併用療法のためのβ−ブロッカーは、アテノロール、ビソプロール、メトプロール、アセツトロール、エスモロール、セリプロロール、タリプロロール、アセブトロール、オキシプレノロール、ピンドロール、プロパノロール、ブプラノロール、ペンブトロール、メピンドロール、カルテオロール、ナドロール、カルベジロール、およびそれらの薬学的に許容できる塩類から選択される。
【００９７】
カルシウムチャネルブロッカーとしては、ジヒドロピリジン類（ＤＨＰｓ）および非ＤＨＰｓが挙げられる。好ましいＤＨＰｓは、アムロジピン、フェロジピン、リオシジン、イスラジピン、ラシジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニグルピジン、ニルジピン、ニモジフィン、ニソルジピン、ニトレンジピン、ニバルジピン、およびそれらの薬学的に許容できる塩類からなる群から選択される。非ＤＨＰｓは、フルナリジン、プレニルアミン、ジルチアゼム、フェンジリン、ガロパミル、ミベフラジル、アニパミル、チアパミル、ベラムピミル、およびそれらの薬学的に許容できる塩類から選択される。
【００９８】
利尿剤は、例えば、アミロリド、クロロチアジド、ヒドロクロロチアジド、メチルクロロチアジド、およびクロロタリドンから選択されるチアジド誘導体である。
【００９９】
中枢作用性降圧薬としては、クロニジン、グアナベンズ、グアンファシン、およびメチルドーパが挙げられる。
【０１００】
ＡＣＥ阻害剤としては、アラセプリル、ベナゼプリル、ベナザプリラット、カプトプリル、セロナプリル、シラザプリル、デラプリル、エナラプリル、エナラプリラット、フォシノプリル、リシノプリル、モエキシピリル、モベルトプリル、ペリンドプリル、キナプリル、キナプリラット、ラミプリル、ラミプリラット、スピラプリル、テモカプリル、トランドラプリル、およびゾフェノプリルが挙げられる。好ましいＡＣＥ阻害剤は、ベナゼプリル、エナルプリル、リシノプリル、およびラミプリルである。
【０１０１】
ＡＣＥ／ＮＥＰ二重阻害剤は、例えば、オマパトリラット、ファシドトリル、およびファシドトリラットである。
【０１０２】
好ましいＡＲＢ類としては、カンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、オルメサルタン、タソサルタン、テルミサルタン、およびバルサルタンが挙げられる。
【０１０３】
好ましいアルドステロンシンターゼ阻害剤は、アナストロゾール、ファドロゾール、およびエキセメスタンである。
【０１０４】
好ましいアルドステロン受容体アンタゴニストは、スピロノラクトンおよびエプレレノンである。
【０１０５】
好ましいエンドセリンアンタゴニストは、例えば、ボセンタン、エンラセンタン、アトラセンタン、ダルセンタン、シタキセンタン、テゾセンタン、およびそれらの薬学的に許容できる塩類である。
【０１０６】
本発明の一実施形態は、ＡＩＤＳの治療のために１つまたは複数の追加薬剤、すなわち逆転写酵素阻害剤、非ヌクレオシドの逆転写酵素阻害剤、他のＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、エントリー阻害剤（結合阻害剤、共受容体阻害剤および融合阻害剤など）、アンチセンス薬物、および免疫刺激剤との併用療法において本明細書に開示されたアスパラギン酸プロテアーゼ阻害剤またはその組成物を投与することを含んでいる。
【０１０７】
好ましい逆転写酵素阻害剤は、ジドブジン、ジダノシン、ザルシタビン、スタブジン、ラミブジン、アバカビル、テノフォビル、およびエムトリシタビンである。
【０１０８】
好ましい非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤は、ネビラピン、デラビリジン、およびエファビレンズである。
【０１０９】
好ましいＨＩＶプロテアーゼ阻害剤は、サキナビル、リトナビル、インジナビル、ネルフィナビル、アンプレナビル、ロピナビル、アタザナビル、およびフォサンプレナビルである。
【０１１０】
好ましいＨＩＶインテグラーゼ阻害剤は、Ｌ−８７０、８１０およびＳ−１３６０である。
【０１１１】
エントリー阻害剤としては、ＣＤ４受容体、ＣＣＲ５受容体またはＣＸＣＲ４受容体に結合する化合物が挙げられる。エントリー阻害剤の具体例としては、エンフビルチド（ｇｐ４１におけるＨＲ２ドメインのペプチド擬似物）およびシフルビチドが挙げられる。
【０１１２】
好ましい結合阻害剤および融合阻害剤は、エンフビルチドである。
【０１１３】
本発明の一実施形態は、タクリン、ドネペジル、リバスチグミン、ガランタミン、およびメマンチンなど、アルツハイマー病の治療のための１つまたは複数の追加薬剤との併用療法において本明細書に開示されたアスパラギン酸プロテアーゼ阻害剤またはその組成物を投与することを含んでいる。
【０１１４】
本発明の一実施形態は、マラリアの治療のための１つまたは複数の追加薬剤、すなわちアルテミシニン、クロロキン、ハロファントリン、ヒドロキシクロロキン、メフロキン、プリマキン、ピリメタミン、キニーネ、スルファドキシンなどとの併用療法において本明細書に開示されたアスパラギン酸プロテアーゼ阻害剤またはその組成物を投与することを含んでいる。
【０１１５】
併用療法には、本明細書に開示されたアスパラギン酸プロテアーゼ阻害剤と前記の他の薬剤との共投与、開示されたアスパラギン酸プロテアーゼ阻害剤と他の薬剤との連続投与、アスパラギン酸プロテアーゼ阻害剤および他の薬剤を含有する組成物の投与、またはアスパラギン酸プロテアーゼ阻害剤および他の薬剤を含有する別個の組成物の同時投与が含まれる。
【０１１６】
本発明は、１つまたは複数の開示されたアスパラギン酸プロテアーゼ阻害剤と、薬学的に許容できる任意の担体とを混合することを含んでなる組成物作製方法をさらに含んでおり、また、慣例的な製薬技法などのような方法から得られた組成物を含んでいる。例えば、本明細書に開示されたアスパラギン酸プロテアーゼ阻害剤は、製剤化前にナノ粒子粉砕をすることができる。本明細書に開示されたアスパラギン酸プロテアーゼ阻害剤はまた、当業界に知られている粉砕、超微粉砕または他の粒径減少方法により調製することができる。このような方法としては、限定はしないが、米国特許第４，８２６，６８９号明細書、米国特許第５，１４５，６８４号明細書、米国特許第５，２９８，２６２号明細書、米国特許第５，３０２，４０１号明細書、米国特許第５，３３６，５０７号明細書、米国特許第５，３４０，５６４号明細書、米国特許第５，３４６，７０２号明細書、米国特許第５，３５２，４５９号明細書、米国特許第５，３５４，５６０号明細書、米国特許第５，３８４，１２４号明細書、米国特許第５，４２９，８２４号明細書、米国特許第５，５０３，７２３号明細書、米国特許第５，５１０，１１８号明細書、米国特許第５，５１８，１８７号明細書、米国特許第５，５１８，７３８号明細書、米国特許第５，５３４，２７０号明細書、米国特許第５，５３６，５０８号明細書、米国特許第５，５５２，１６０号明細書、米国特許第５，５６０，９３１号明細書、米国特許第５，５６０，９３２号明細書、米国特許第５，５６５，１８８号明細書、米国特許第５，５６９，４４８号明細書、米国特許第５，５７１，５３６号明細書、米国特許第５，５７３，７８３号明細書、米国特許第５，５８０，５７９号明細書、米国特許第５，５８５，１０８号明細書、米国特許第５，５８７，１４３号明細書、米国特許第５，５９１，４５６号明細書、米国特許第５，６２２，９３８号明細書、米国特許第５，６６２，８８３号明細書、米国特許第５，６６５，３３１号明細書、米国特許第５，７１８，９１９号明細書、米国特許第５，７４７，００１号明細書、ＰＣＴ国際公開第９３／２５１９０号パンフレット、国際公開第９６／２４３３６号パンフレットおよび国際公開第９８／３５６６６号パンフレットに記載されたものが挙げられ、これらの各々は、参照として本明細書に援用されている。本発明の医薬組成物は、当業者に知られた技法および方法を用いて調製することができる。一般に当業界に用いられている方法の幾つかは、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｋｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐｎｙ）に記載されており、参照としてその教示の全体が本明細書に援用されている。
【０１１７】
本発明の組成物としては、経眼、経口、経鼻、経皮、閉鎖した局所または閉鎖してない局所、静脈内（ボーラスおよび注入の双方）、および注射（腹腔内、皮下、筋肉内、腫瘤内、または非経口的）が挙げられる。この組成物は、錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、リポソーム剤、イオン交換樹脂、滅菌眼用液剤、または眼送達用デバイス（即時放出、時限放出、または持続放出を容易にするコンタクトレンズなど）、非経口用液剤または懸濁剤、計量エアゾール剤または液体スプレー剤、滴剤、アンプル剤、自動注入デバイス、または座薬などの投薬単位であり得；投与に関しては、経眼、経口、鼻腔内、舌下、非経口、または経直腸、または吸入またはガス吸入による。
【０１１８】
経口投与に好適な本発明の組成物としては、丸剤、錠剤、カプレ剤、カプセル剤（各々即時放出、時限放出、または持続放出を含む）、顆粒剤、散剤などの固体形態；ならびに液剤、シロップ剤、エリキシル剤、乳濁剤、および懸濁剤などの液体形態が挙げられる。経口投与に有用な形態としては、滅菌液剤または眼送達用デバイスが挙げられる。非経口投与に有用な形態としては、滅菌液剤、乳濁剤、および懸濁剤が挙げられる。
【０１１９】
本発明の組成物を含有する剤形は、治療効果および／または予防効果を提供するために必要な有効量の薬物（すなわち、本発明のアスパラギン酸プロテアーゼ阻害剤）を含有する。この組成物は、約５，０００ｍｇから約０．５ｍｇ（好ましくは、約１，０００ｍｇから約０．５ｍｇ）の開示されたアスパラギン酸プロテアーゼ阻害剤またはその塩形態を含有でき、選択された投与様式に好適な任意の形態に構成することができる。本発明の組成物は、週１回または月１回の投与に好適な形態で投与することができる。筋肉内注射用デポー製剤（例えば、デカン酸塩）を提供するために、または眼科投与用液剤を提供するために、例えば、薬物（すなわち、本発明のアスパラギン酸プロテアーゼ阻害剤）の不溶性塩を適合させることができる。毎日投与または断続的投与もまた使用することができ、この場合、組成物は、１日、約１回から約５回投与することができる。
【０１２０】
経口投与では、その組成物は、例えば、１０００ミリグラムから０．５ミリグラムの薬物（すなわち、本発明のアスパラギン酸プロテアーゼ阻害剤）、より具体的には、５００ｍｇから５ｍｇを含有する錠剤またはカプセルの形態であることが好ましい。投与量は、治療を受ける個々の患者（例えば、年令、体重、食事、および投与時間）、治療を受ける病態の重症度、使用される化合物、投与様式、および製剤の強度に関連する要因に依って変わり得る。
【０１２１】
経口用組成物は、均一な組成物として製剤化されるのが好ましく、薬物（すなわち、本発明のアスパラギン酸プロテアーゼ阻害剤）は、混合物の全体に亘って一様に分散され、この混合物は、開示されたアスパラギン酸プロテアーゼ阻害剤の等量を含有する用量単位に容易に再分割できる。開示されたアスパラギン酸プロテアーゼ阻害剤を、任意に存在の１つまたは複数の当該製薬用担体（澱粉、糖、希釈剤、顆粒化剤、滑剤、滑走剤、結合剤、および崩壊剤など）、任意に存在の１つまたは複数の製薬用不活性賦形剤（水、グリコール類、油類、アルコール類、香料、保存剤、着色剤、およびシロップなど）、任意に存在の１つまたは複数の通常の当該錠剤化用成分（トウモロコシ澱粉、乳糖、ショ糖、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム、および種々の任意のゴム類など）、および任意の希釈剤（水など）と混合することによって、この組成物を調製することが好ましい。
【０１２２】
結合剤としては、澱粉、ゼラチン、天然糖類（例えば、グルコースおよびベータ−乳糖）、トウモロコシ甘味剤、および天然ならびに合成ゴム類（例えば、アラビアゴムおよびトラガカントゴム）が挙げられる。崩壊剤としては、澱粉、メチルセルロース、寒天、およびベントナイトが挙げられる。
【０１２３】
錠剤およびカプセル剤は、有益な経口用剤形単位の典型である。錠剤は、標準的な技法を用いて糖衣化またはフィルムコーティングすることができる。錠剤をコーティングするか、あるいは配合して、持続性で制御放出の治療効果を提供することもできる。この剤形は、内部投薬成分と外部投薬成分を含むことができ、外部成分は、内部成分状の外被の形態にある。これら２つの成分を、胃内の崩壊に抵抗して内部成分を十二指腸内へと無傷に通過させることのできる層（腸用層）、または放出を遅延させるか、もしくは持続させる層によってさらに分離することができる。種々の腸用層および非腸用層の材料またはコーティング材料（ポリマー酸、セラック、アセチルアルコールおよびセルロースアセテートまたはそれらの組合わせなど）を使用することができる。
【０１２４】
開示されたアスパラギン酸プロテアーゼ阻害剤は、遅延放出組成物によって投与することもでき、その組成物は、開示されたアスパラギン酸プロテアーゼ阻害剤および生分解性遅延放出担体（例えば、ポリマー担体）または薬学的に許容できる非生分解性遅延放出担体（例えば、イオン交換担体）を含んでいる。
【０１２５】
生分解性および非生分解性の遅延放出担体は、当業界によく知られている。生分解性担体を用いて、薬物（すなわち、本発明のアスパラギン酸プロテアーゼ阻害剤）を保持し、好適な環境（例えば、水性、酸性、塩基性など）中で徐々に分解／溶解して薬物を放出する粒子またはマトリックスを形成する。このような粒子は、体液中で分解／溶解させて、その中で薬物（すなわち、本発明のアスパラギン酸プロテアーゼ阻害剤）を放出する。この粒子は、ナノ粒子（例えば、直径が約１ｎｍから５００ｎｍの範囲、好ましくは、直径が約５０〜２００ｎｍの範囲、最も好ましくは、直径が約１００ｎｍ）であることが好ましい。遅延放出組成物を調製する方法において、遅延放出担体と開示されたアスパラギン酸プロテアーゼ阻害剤とを、最初に有機溶媒中に溶解させるか、または分散させる。得られた混合物を、任意の界面活性剤を含有する水溶液中に添加して乳濁液を生成する。次にこの乳濁液から有機溶媒を蒸発させて、遅延放出担体と開示されたアスパラギン酸プロテアーゼ阻害剤とを含有する粒子のコロイド状懸濁液を提供する。
【０１２６】
経口または注射による投与のために、開示されたアスパラギン酸プロテアーゼ阻害剤を、水溶液、好適に風味付けされたシロップ、水性または油性懸濁液、綿実油、ゴマ油、ヤシ油またはピーナッツ油などの食用油を有する風味付け乳濁液などの液体形態で、またはエリキシルまたは同様の製薬用媒体に組み入れることができる。水性懸濁液用の好適な分散化剤または懸濁化剤としては、トラガカントゴムおよびアラビアゴムなどの合成および天然ゴム類、アルギン酸塩、デキストラン、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニル−ピロリドン、およびゼラチンが挙げられる。好適に風味付けされた懸濁化剤または分散化剤における液体形態はまた、合成および天然ゴム類を含むことができる。非経口投与には、滅菌懸濁剤および液剤が望ましい。一般に好適な保存剤を含有する等張性製剤は、静脈内投与が望ましい場合に使用される。
【０１２７】
開示されたアスパラギン酸プロテアーゼ阻害剤は、注射によって非経口的に投与することができる。非経口製剤は、適切な不活性液体担体中に溶解させたか、またはそれと混合した薬物（すなわち、本発明のアスパラギン酸プロテアーゼ阻害剤）から構成することができる。許容できる液体担体は、通常、水性溶媒および溶解性または保存を補助するための他の任意の成分を含んでなる。このような水性溶媒としては、滅菌水、リンゲル液、または等張性生理食塩溶液が挙げられる。他の任意の成分としては、植物油（ピーナッツ油、綿実油、およびゴマ油など）、および有機溶媒（ソルケタール、グリセロール、およびホルミルなど）が挙げられる。滅菌非揮発性油を、溶媒または懸濁化剤として使用することができる。非経口製剤は、液体担体中に薬物物質（すなわち、本発明のアスパラギン酸プロテアーゼ阻害剤）を溶解させるか、または懸濁化することにより調製し、それによって最終投薬単位は、０．００５重量％から１０重量％の薬物物質（すなわち、本発明のアスパラギン酸プロテアーゼ阻害剤）を含有する。他の添加剤としては、保存剤、等張化剤、可溶化剤、安定化剤、および鎮痛剤が挙げられる。注射用懸濁液もまた調製することができ、その場合、適切な液体担体、懸濁化剤などを使用することができる。
【０１２８】
開示されたアスパラギン酸プロテアーゼ阻害剤は、好適な鼻腔内用媒体を用いて鼻腔内投与することができる。
【０１２９】
開示されたアスパラギン酸プロテアーゼ阻害剤はまた、好適な局所経皮用媒体または経皮用パッチを用いて局所投与することができる。
【０１３０】
眼投与では、組成物は、眼科用組成物の形態であることが好ましい。眼科用組成物は、点眼用製剤として製剤化することが好ましく、適切な容器、例えば、好適なピペットを取付けたドロッパーに充填して、目への投与を容易にする。この組成物は滅菌しており、精製水を用いた水性ベースであることが好ましい。開示されたアスパラギン酸プロテアーゼ阻害剤に加えて、眼科用組成物は、以下の１つまたは複数のものを含有することができる：（ａ）ポリオキシエチレン脂肪酸エステルなどの界面活性剤；（ｂ）一般的に約０．０５％（ｗｔ／ｖｏｌ）から約５．０％（ｗｔ／ｖｏｌ）の範囲の濃度でのセルロース、セルロース誘導体、カルボキシビニルポリマー類、ポリビニルポリマー類、およびポリビニルピロリドン類などの増粘剤；（ｃ）（窒素を含有する容器、任意にＦｅなどの遊離酸素吸収剤を含有する容器に組成物を貯蔵することの代替として、またはそれに加えて）、約０．００００５％（ｗｔ／ｖｏｌ）から約０．１％（ｗｔ／ｖｏｌ）の濃度でのブチル化ヒドロキシアニソール、アスコルビン酸、チオ硫酸ナトリウム、またはブチル化ヒドロキシトルエンなどの抗酸化剤；（ｄ）約０．０１％（ｗｔ／ｖｏｌ）から０．５％（ｗｔ／ｖｏｌ）の濃度でのエタノール；および（ｅ）等張化剤、緩衝液、保存剤、および／またはｐＨ調節剤などの他の賦形剤。眼科用組成物のｐＨは、４から８の範囲内が望ましい。
【０１３１】
例示であることを意図して限定するものではない実施例を参照にして本発明をさらに明らかにする。
【０１３２】
本発明の代表的化合物は、上記の一般的な合成スキームに従って合成することができ、以下の実施例に例示される。スキームおよび実施例に用いられる種々の出発物質を調製する方法は、当業者の知識の十分な範囲内にある。
【０１３３】
【表９】

【０１３４】
【表１０】

【０１３５】
【表１１】

【０１３６】
【表１２】

【０１３７】
一般的な合成スキーム
本発明の化合物は、以下の構造：
【化１０】


によって表されるピラン中間体と、以下の構造：
【化１１】


により表される安息香酸中間体とを、
以下のスキーム：
【化１２】


に記載されたとおりに結合させることにより合成することができる。
【０１３８】
ピラン中間体の調製
ピラン中間体は、以下の合成スキーム：
【化１３】


を用いてピログルタミン酸エステルから調製することができる。
【０１３９】
ジアステレオマー的に純粋なピラン中間体の調製
キラルピラン中間体は、以下の合成スキーム：
【化１４】


を用いてジアステレオマー的に純粋な形態で得ることができる。
【０１４０】
安息香酸中間体の調製
安息香酸中間体を調製するための各々の方法に用いられる中間体は、以下の合成スキーム：
【化１５】


を用いて調製できるカルバメート保護されたアミノ−エタノールである。
【０１４１】
安息香酸中間体は、以下の合成スキーム：
【化１６】


を用いることにより調製することができる。
【０１４２】
あるいは、安息香酸中間体は、以下の合成スキーム：
【化１７】


を用いて調製することができる。
【０１４３】
あるいは、安息香酸中間体は、以下の合成スキーム：
【化１８】


を用いて調製することができる。
【０１４４】
あるいは、安息香酸中間体は、以下の合成スキーム：
【化１９】


を用いて調製することができる。
【０１４５】
中間体の調製１
２，２−ジメチル−４−（（（Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）メチル）オキサゾリジン
【化２０】

【０１４６】
ステップ１． （２Ｓ，４Ｒ）−１−ｔ−ブチル２−エチル４−アリル−５−オキソピロリジン−１，２−ジカルボキシレート
ＨＭＤＳの無水ＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液中に、ヘキサン（１３０ｍＬ）中、２．５Ｍのｎ−ＢｕＬｉを滴下により加え、この混合物を−７８℃で１時間攪拌した。−７８℃で攪拌された（Ｓ）−１−ｔ−ブチル２−エチル５−オキソピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（８０ｇ、０．３１１ｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１６００ｍＬ）溶液に、ＴＨＦ中のリチウムヘキサメチルジラジドを加えた。この反応混合物を−７８℃で１時間攪拌後、ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の３−ブロモプロパン（３８．４７ｇ、０．３１８ｍｏｌ）を加え、２時間攪拌を続けた。反応混合物を、−７８℃で飽和塩化アンモニウム溶液（６００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×５００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせてＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、蒸発乾固した。粗製物を、カラムクロマトグラフィーにより分離すると（２Ｓ，４Ｒ）−１−ｔ−ブチル２−エチル４−アリル−５−オキソピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（１５ｇ、１６％）が得られた。
【０１４７】
ステップ２． ｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−１−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ヘプタ−６−エン−２−イルカルバメート
（２Ｓ，４Ｒ）−１−ｔ−ブチル２−エチル４−アリル−５−オキソピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（３０ｇ、０．１ｍｏｌ）のＭｅＯＨ／Ｈ_２Ｏ（７００／７０ｍＬ）溶液に、ＮａＢＨ_４（２５ｇ、０．６６ｍｏｌ）を加え、得られた混合物を、室温で１時間攪拌し、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水（３００ｍＬ）でクエンチした。有機溶媒を減圧留去し、ＥｔＯＡｃ（３×２５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせてブライン（２５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、蒸発させると、粗製のｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−１−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ヘプタ−６−エン−２−イルカルバメート（２２ｇ、８５％）が得られた。これをさらに精製せずに次のステップに用いた。
【０１４８】
ステップ３． （Ｓ）−ｔ−ブチル４−（（Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）ペンタ−４−エニル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボキシレート
ｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−１−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ヘプタ−６−エン−２−イルカルバメート（６．８ｇ、２６．２ｍｍｏｌ）のアセトン（１５０ｍＬ）溶液に、ＰＴＳＡ（０．４５ｇ、２．６２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を−２０℃に冷却し、次いで２，２−ジメトキシプロパン（４．１ｇ、３９．４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を攪拌し、１時間室温に温めた。次にＴＥＡ（０．５ｍＬ）を加え、さらに５分間攪拌した。溶媒を減圧留去した。残渣をＥｔ_２Ｏ（３００ｍＬ）に溶解し、１Ｎ ＨＣｌ（８０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ_３水（８０ｍＬ）、ブライン（８０ｍＬ）で連続して洗浄し、乾燥し、ろ過し、減圧濃縮すると、（Ｓ）−ｔ−ブチル４−（（Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）ペンタ−４−エニル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボキシレート（７．５ｇ、９６％）が得られた。これをさらに精製せずに用いた。
【０１４９】
ステップ４． （Ｓ）−ｔ−ブチル４−（（Ｒ）−２−（（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）ペンタ−４−エニル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボキシレート
（Ｓ）−ｔ−ブチル４−（（Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）ペンタ−４−エニル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボキシレート（１１．５ｇ、３８．４ｍｍｏｌ）、イミダゾール（７．８４ｇ、１１５．２ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（２３４ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（２００ｍＬ）溶液に、ＴＢＳＣｌ（８．６８ｇ、５７．６ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１００ｍＬ）溶液を滴下により加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応物を水（１００ｍＬ）で洗浄し、水層をＣＨ_２Ｃｌ_２（３×１００ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせてブライン（７０ｍＬ）で洗浄してからＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、濃縮すると粗製物が得られ、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、（Ｓ）−ｔ−ブチル４−（（Ｒ）−２−（（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）ペンタ−４−エニル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボキシレート（９ｇ、５７％）を得た。
【０１５０】
ステップ５． （Ｓ）−ｔ−ブチル４−（（Ｒ）−２−（（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−５−ヒドロキシペンチル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボキシレート
（Ｓ）−ｔ−ブチル４−（（Ｒ）−２−（（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）ペンタ−４−エニル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボキシレート（２６ｇ、６３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液を、氷浴中で冷却し、次いで１０ＭのＢＨ_３・ＳＭｅ_２（６．３ｍＬ）を滴下により加えた。５時間攪拌後、１０％のＮａＯＨ溶液（３２ｍＬ）、次いで３０％のＨ_２Ｏ_２（３２ｍＬ）を慎重に加えた。この反応液を室温で１６時間攪拌した。反応混合物をジエチルエーテル（５００ｍＬ）で希釈し、水層をジエチルエーテル（３×２５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄してからＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、濃縮すると粗製物が得られ、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、（Ｓ）−ｔ−ブチル４−（（Ｒ）−２−（（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−５−ヒドロキシペンチル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボキシレート（１９．６ｇ、７２％）を得た。
【０１５１】
ステップ６． （Ｓ）−ｔ−ブチル４−（（Ｒ）−２−（（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−５−（メチル）スルホニルオキシ）ペンチル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボキシレート
（Ｓ）−ｔ−ブチル４−（（Ｒ）−２−（（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−５−ヒドロキシペンチル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボキシレート（３２ｇ、７４．２ｍｍｏｌ）およびＥｔ_３Ｎ（２２．５ｇ、２２６ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（４００ｍＬ）溶液に、ＭｓＣｌ（１０．１ｇ、８９ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（５０ｍＬ）溶液を０〜５℃で加えた。添加後、反応混合物を室温に温めて１時間攪拌した。反応液を水（２００ｍＬ）で洗浄し、水層をＣＨ_２Ｃｌ_２（３×１５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて１０％クエン酸（６０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ_３（６０ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄してからＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、濃縮すると、（Ｓ）−ｔ−ブチル４−（（Ｒ）−２−（（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−５−（メチル）スルホニルオキシ）ペンチル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボキシレート（３７．７ｇ、１００％）が得られ、これをさらに精製せずに次のステップに用いた。
【０１５２】
ステップ７． （Ｓ）−ｔ−ブチル２，２−ジメチル−４−（（（Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）メチル）オキサゾリジン−３−カルボキシレート
（Ｓ）−ｔ−ブチル４−（（Ｒ）−２−（（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−５−（メチルスルホニルオキシ）ペンチル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボキシレート（３７．７ｇ、７４．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０００ｍＬ）溶液に、テトラエチルアンモニウムフルオリド水和物（４１ｇ、１８５．５ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。反応混合物を、一晩還流下攪拌した。この混合物をＥｔＯＡｃ（１０００ｍＬ）で希釈し、水（３００ｍＬ）およびブライン（５００ｍＬ）で洗浄した。有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮すると粗製物が得られ、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して（Ｓ）−ｔ−ブチル２，２−ジメチル−４−（（（Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）メチル）オキサゾリジン−３−カルボキシレート（１２．０ｇ、５４％）を得た。
【０１５３】
中間体の調製２
ｔ−ブチル（Ｓ）−１−アミノ−３−（（Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）プロパン−２−イルカルバメート
【化２１】

【０１５４】
ステップ１． ｔ−ブチル（Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−（（Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）プロパン−２−イルカルバメートの調製
（Ｓ）−ｔ−ブチル２，２−ジメチル−４−（（（Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）メチル）オキサゾリジン−３−カルボキシレート（６４３ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液に、ｐ−ＴＳＡ（３７ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を添加してから、溶液を室温で１２時間攪拌した。ＴＥＡ（２ｍＬ）を加え、次いでＢｏｃ_２Ｏ（４６ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を加えた。添加後、反応液をさらに３０分間攪拌した。有機溶媒を減圧留去すると、粗製生成物ｔ−ブチル（Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−（（Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）プロパン−２−イルカルバメートが得られた。これをさらに精製せずに次のステップに用いた。ＭＳ ＥＳＩ＋ｖｅ ｍ／ｚ２６０（Ｍ＋１）。
【０１５５】
ステップ２． （Ｓ）−２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（（Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）プロピル−４−メチルベンゼンスルホネート
上記の粗製生成物ｔ−ブチル−（Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−（（Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）プロパン−２−イルカルバメートを、無水ＤＣＭ（２２ｍＬ）に溶解した。この溶液に、ピリジン（２ｍＬ）およびＴｓＣｌ（１．２３０ｇ、６．４５ｍｍｏｌ）を加えた。室温で４時間攪拌後、別のバッチのピリジン（３ｍＬ）およびＴｓＣｌ（０．７００ｇ、３．６７ｍｍｏｌ）を加え、さらに１２時間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ ＨＣｌ（７５ｍＬ）、次いでＨ_２Ｏ（２×３０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ_３水、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。得られたスラリーを、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（勾配系：ヘキサン中０〜３５％のＥｔＯＡｃで溶出）により精製すると、６７０ｍｇの（Ｓ）−２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（（Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）プロピル−４−メチルベンゼンスルホネートが、２ステップで７５％の収率で得られた。ＭＳ ＥＳＩ＋ｖｅ ｍ／ｚ４３６（Ｍ＋Ｎａ）。
【０１５６】
ステップ３． ｔ−ブチル（Ｓ）−１−アジド−３−（（Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）プロパン−２−イルカルバメート
（Ｓ）−２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（（Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）プロピル−４−メチルベンゼンスルホネート（１３２ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）およびＮａＮ_３（６２ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ溶液を、Ｎ_２雰囲気下、８０℃に１．５時間加熱し、室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ_２Ｏ（３×２０ｍＬ）に次いでブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。得られたスラリーを、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（勾配系：ヘキサン中０〜３０％のＥｔＯＡｃで溶出）により精製すると、５８ｍｇのｔ−ブチル（Ｓ）−１−アジド−３−（（Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）プロパン−２−イルカルバメートが、収率６４％で得られた。ＭＳ ＥＳＩ＋ｖｅ ｍ／ｚ３０７（Ｍ＋Ｎａ）。
【０１５７】
ステップ４． ｔ−ブチル（Ｓ）−１−アミノ−３−（（Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）プロパン−２−イルカルバメート
ｔ−ブチル（Ｓ）−１−アジド−３−（（Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）プロパン−２−イルカルバメート（１４６ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）の水素化を、４０ｐｓｉのＨ_２下、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）、１０％のＰｄ／Ｃ（２５ｍｇ）中で２時間実施した。ろ過後、１１４ｍｇのｔ−ブチル（Ｓ）−１−アミノ−３−（（Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）プロパン−２−イルカルバメートを、収率８６％で得た。ＭＳ ＥＳＩ＋ｖｅ ｍ／ｚ２５９（Ｍ＋Ｈ）。
【０１５８】
中間体の調製３
ｔ−ブチル（Ｓ）−１−アミノ−３−（（Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）プロパン−２−イル（メチル）カルバメート
【化２２】

【０１５９】
ステップ１． ｔ−ブチル（Ｓ）−１−アジド−３−（（Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）プロパン−２−イル（メチル）カルバメート
−７８℃でｔ−ブチル（Ｓ）−１−アジド−３−（（Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）プロパン−２−イルカルバメート（３０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（４ｍＬ）溶液に、ＴＨＦ中１．０ＭのＬＨＭＤＳ溶液（２５３μＬ，０．２５ｍｍｏｌ）を加えてから、この温度で３０分間攪拌した。この混合物に、ＭｅＩ（１２５μＬ、０．２２ｍｍｏｌ）を加えてから、温度を０℃に温めて、１２時間冷蔵庫に放置した。反応混合物を、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で抽出し、分離した有機相を、Ｈ_２Ｏ（２×１０ｍＬ）、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、ろ過した。ろ液を濃縮し、得られたスラリーを、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（勾配系：ヘキサン中０〜３０％のＥｔＯＡｃで溶出）により精製すると、３１ｍｇのｔ−ブチル（Ｓ）−１−アジド−３−（（Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）プロパン−２−イル（メチル）カルバメートを収率１００％で得た。ＭＳ ＥＳＩ＋ｖｅ ｍ／ｚ３２１（Ｍ＋Ｎａ）。
【０１６０】
ステップ２． ｔ−ブチル（Ｓ）−１−アミノ−３−（（Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）プロパン−２−イル（メチル）カルバメート
（Ｓ）−１−アジド−３−（（Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）プロパン−２−イル（メチル）カルバメート（６２ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）の水素化を、４０ｐｓｉのＨ_２下、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）、１０％のＰｄ／Ｃ（１５ｍｇ）中で２時間実施した。ろ過後、５２ｍｇのｔ−ブチル（Ｓ）−１−アミノ−３−（（Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）プロパン−２−イルカルバメートを、収率９１％で得た。ＭＳ ＥＳＩ＋ｖｅ ｍ／ｚ２７３（Ｍ＋Ｈ）。
【０１６１】
中間体の調製４
ｔ−ブチル（Ｓ）−１−アミノ−３−（（Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）プロパン−２−イル（メチル）カルバメート
代替として、ｔ−ブチル（Ｓ）−１−アミノ−３−（（Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）プロパン−２−イル（メチル）カルバメートを、以下の手法：
【化２３】


により調製することができる。
【０１６２】
ステップ１． ５−クロロ−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−１−ヒドロキシ−１−フェニルプロパン−２−イル）−Ｎ−メチルペンタンアミド
ＴＨＦ（６００ｍＬ）中、（１Ｓ，２Ｓ）−プソイドエフェドリン（６０ｇ、３６３．１ｍｍｏｌ）の磁気攪拌溶液に、室温でトリエチルアミン（６５．４ｍＬ、４７２ｍｍｏｌ）を一度に加えた。得られた白色懸濁液を０℃に冷却した。この混合物に５−クロロペンタノイルクロリド（４９ｍＬ、３８１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１３０ｍＬ）溶液を、添加ロートを用いて４５分かけて滴下により加えた。次にこの混合物を、０℃で３０分間攪拌した。Ｈ_２Ｏ（４０ｍＬ）を加え、得られた混合物を、元の容量の約１０％まで濃縮した。得られた溶液を、Ｈ_２ＯとＥｔＯＡｃとに分配すると層が分離した。水層をＥｔＯＡｃ（６００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、飽和ＮａＨＣＯ_３水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮して粗製物を淡黄色油として得た。この粗製アミドを、フラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ；３×３３０ｇのカラム；ＣＨ_２Ｃｌ_２から５％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２へ）により精製して、生成物を透明な粘稠性油として得た。トルエン（３×１００ｍＬ）で共沸して残留ＭｅＯＨを除去すると５−クロロ−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−１−ヒドロキシ−１−フェニルプロパン−２−イル）−Ｎ−メチルペンタンアミド（９６．２ｇ、３３９ｍｍｏｌ、９３％）が得られた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ＝２６６．０）。
【０１６３】
ステップ２． （Ｒ）−２−（３−クロロプロピル）−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−１−ヒドロキシ−１−フェニルプロパン−２−イル）−Ｎ−メチルペンタ−４−エナミド
ＴＨＦ（７００ｍＬ）中、ＬｉＣｌ（８３ｇ、１．９６ｍｍｏｌ）の磁気攪拌溶液に、室温でジイソプロピルアミン（１０４ｍＬ、７３６ｍｍｏｌ）を一度に加えた。ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、２８１ｍＬ、７０３ｍｍｏｌ）を、添加ロートを用いて３０分かけて滴下により加えた。この淡黄色混合物を、−７８℃で２０分間攪拌してから、０℃に１５分間温めた。次に混合物を−７８℃に冷却し、ＴＨＦ（３３０ｍＬ）中の５−クロロ−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−１−ヒドロキシ−１−フェニルプロパン−２−イル）−Ｎ−メチルペンタンアミド（９２．８ｇ、３２７ｍｍｏｌ）を、添加ロートを用いて３０分かけて滴下により加えた。この混合物を、−７８℃で１時間攪拌してから、０℃に２５分間温めた。次に臭化アリル（４１．５ｍＬ、４９０ｍｍｏｌ）を、シリンジを介して徐々に２分かけて加えてから、反応液を室温に温めた。この反応液を室温で５０分間攪拌し、ＬＣ／ＭＳにより反応完了を判定した。混合物を０℃に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ_３水（４００ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（２００ｍＬ）を加えた。ＥｔＯＡｃを加えて、相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（全部で１５００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、１Ｎ ＨＣｌ（４×１５０ｍＬ）、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮すると（Ｒ）−２−（３−クロロプロピル）−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−１−ヒドロキシ−１−フェニルプロパン−２−イル）−Ｎ−メチルペンタ−４−エナミドを橙色油（１０１．２ｇ、３１２ｍｍｏｌ、９５％）として得た。この粗製物は、さらに精製せずに続行させた。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ＝３０６．０）。
【０１６４】
ステップ３． （Ｒ）−２−（３−クロロプロピル）ペンタ−４−エン−１−オール
ＴＨＦ（６００ｍＬ）中、ジイソプロピルアミン（１８４ｍＬ、１．２９ｍｏｌ）の磁気攪拌溶液を、−７８℃に冷却した。ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、４８２ｍＬ、１．２１ｍｏｌ）を、添加ロートを用いて３５分かけて滴下により加えた。この曇った混合物を−７８℃で１５分間攪拌してから、０℃に１５分間温めた。この時間の間に溶液は透明かつ淡黄色になった。ボラン−アンモニア錯体（９０％、４２ｇ、１．２４ｍｏｌ）を、４等分の量で１分間隔で加えた（注：激しくガスが発生）。この曇った混合物を、室温に２０分間温めてから、０℃に冷却した。ＴＨＦ（３００ｍＬ）中、（Ｒ）−２−（３−クロロプロピル）−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−１−ヒドロキシ−１−フェニルプロパン−２−イル）−Ｎ−メチルペンタ−４−エナミド（１００．２ｇ、３０９ｍｍｏｌ）の溶液を、添加ロートを用いて１０分かけて滴下により加えた。反応液を室温に温めて２．５時間攪拌した。反応液を−１０℃に冷却し、ＨＣｌ（３Ｍ、１５００ｍＬ）でクエンチした。相を分離し、水相をＥｔ_２Ｏ（全部で２０００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、３Ｎ ＨＣｌ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮し、粗製生成物を黄色油として得た。この粗製物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ；３３０ｇのカラム；ヘキサンから３０％ＥｔＯＡｃ／へキサン）により精製して（Ｒ）−２−（３−クロロプロピル）ペンタ−４−エン−１−オールを透明な粘稠性油として得た（３２．６ｇ、２００ｍｍｏｌ、６５％）；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ５．８２（ｍ，１Ｈ）、５．０７（ｍ，２Ｈ）、３．７８（ｍ，１Ｈ）、３．５８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．５４（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）、２．１４（ｍ，２Ｈ）、１．８５（ｍ，２Ｈ）、１．６４（ｍ，１Ｈ）、１．４９（ｍ，１Ｈ）。
【０１６５】
ステップ４． （Ｒ）−３−アリル−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン
ＮａＨ（６０重量％、１５ｇ、０．３７６ｍｍｏｌ）および磁気攪拌棒を含有する丸底フラスコに、ＤＭＦ（３５０ｍＬ）を加えた。この懸濁液を、氷浴中で５〜１０℃に冷却し、５分間攪拌した。（Ｒ）−２−（３−クロロプロピル）ペンタ−４−エン−１−オール（３０．６ｇ、１８８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３５０ｍＬ）溶液を、２５分かけて滴下ロートにより加えた。注：ガス発生および発熱。得られたクリーム状懸濁液を、３０分間攪拌した。反応液を室温に温め、得られたベージュ色懸濁液を２時間攪拌した。この時点でＴＬＣにより反応完了が判定された。反応混合物を０℃に冷却し、Ｈ_２Ｏ（２５０ｍＬ）およびＨＣｌ（３Ｎ、２５０ｍＬ）の添加によりクエンチした。相を分離し、水相を石油エーテル（４×２５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、Ｈ_２Ｏ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮し、粗製生成物を黄色油として得た。この粗製物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ；１２０ｇのカラム；ヘキサンから３０％ＥｔＯＡｃ／へキサン）により精製して（Ｒ）−３−アリル−テトラヒドロ−２Ｈ−ピランを透明な油として得た（１９．８ｇ、１５７ｍｍｏｌ、８３％）；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ５．７２−５．８２（ｍ，１Ｈ）、５．００−５．０６（ｍ，２Ｈ）、３．８６−３．９１（ｍ，２Ｈ）、３．３７（ｍ，１Ｈ）、３．０８（ｔ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ）、１．８５−１．９８（ｍ，３Ｈ）、１．５９−１．６９（ｍ，３Ｈ）、１．１５−１．２１（ｍ，１Ｈ）。
【０１６６】
ステップ５． （Ｒ）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）アセトアルデヒド
アセトニトリル（７４０ｍＬ）中、（Ｒ）−３−アリル−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（１８．７ｇ、１４８ｍｍｏｌ）の磁気攪拌溶液に、室温でＲｕＣｌ_３・２Ｈ_２Ｏ（１．４３ｇ、５．９２ｍｍｏｌ）を一度に加えた。得られた暗褐色溶液を室温で５分間攪拌してから、ＮａＩＯ_４（６９ｇ、３２６ｍｍｏｌ）を一度に加えた。Ｈ_２Ｏを、少量ずつ（１０×８ｍＬ）５分間隔で加えた。反応液を室温で３０分間攪拌した。この時点でＴＬＣにより反応完了時間が判定された。反応混合物を、飽和Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３水（２５０ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（１０００ｍＬ）の添加によりクエンチした。相を分離し、水相をＥｔ_２Ｏ（４×４００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、Ｈ_２Ｏ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮し、粗製生成物を黄色油として得た。この粗製物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ；１２０ｇのカラム；ヘキサンから４０％ＥｔＯＡｃ／へキサン）により精製して（Ｒ）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）アセトアルデヒドを黄色油として得た（１４．３ｇ、１１１ｍｍｏｌ、６０％）；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ９．７８（ｔ，Ｊ＝２，１Ｈ）、３．８４−３．８８（ｍ，２Ｈ）、３．４０−３．４７（ｍ，１Ｈ）、３．１７（ｄｄ，Ｊ＝１１．２、８．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．３１−２．４１（ｍ，２Ｈ）、２．２１−２．２８（ｍ，１Ｈ）、１．８８−１．９３（ｍ，１Ｈ）、１．６１−１．７２（ｍ，２Ｈ）、１．２９−１．３３（ｍ，１Ｈ）。
【０１６７】
ステップ６． （Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）エチリデン）メタナミン
Ｅｔ_２Ｏ（２１５ｍＬ）中、（Ｒ）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）アセトアルデヒド（１１ｇ、８５．８ｍｍｏｌ）の磁気攪拌溶液に、室温でＭｅＮＨ_２（ＴＨＦ中２Ｍ、２１５ｍＬ、４２９．２ｍｍｏｌ）およびモレキュラーシーブス（４Å、粉末の活性化体、２１．５ｇ）を加えた。反応液を室温で１時間攪拌した。得られた混合物をろ過し、減圧濃縮して、（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）エチリデン）メタナミンを黄色油として得た（１１．３ｇ、８０ｍｍｏｌ、９３％）。この粗製物を精製せずに次に続行した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ７．６７（ｓ，３Ｈ）、３．８６−３．９１（ｍ，２Ｈ）、３．３６−３．４３（ｍ，１Ｈ）、３．２９（ｓ，３Ｈ）、３．１３（ｄｄ，Ｊ＝１１．０、９．８Ｈｚ、１Ｈ）、１．９５−２．１４（ｍ，２Ｈ）、１．８６−１．９１（ｍ，２Ｈ）、１．６２−１．６８（ｍ，２Ｈ）、１．２１−１．３０（ｍ，１Ｈ）。
【０１６８】
ステップ７． ｔ−ブチル（Ｓ）−１−シアノ−２−（（Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）エチル（メチル）−カルバメート
２Ｌの丸底フラスコに、トルエン（４００ｍＬ）、磁気攪拌棒、（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）エチリデン）メタナミン（１１．３ｇ、８０．１ｍｍｏｌ）および３−｛（Ｅ）−［（（１Ｒ，２Ｒ）−２−｛［（｛（１Ｓ）−１−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−２，２−ジメチルプロピル−｝アミノ）カルボノチオイル］アミノ｝シクロヘキシル）イミノ］メチル｝−５−（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル２，２−ジメチルプロパノエート（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００２年、１２４、１００１２−１００１４頁）（０．９ｇ、１．６ｍｍｏｌ）を装入した。この混合物を、−７８℃に冷却し、トリメチルシランカルボニトリル（２１．４ｍＬ、１６０．２ｍｍｏｌ）を、添加ロートを用いて１５分かけて滴下により加えた。イソプロピルアルコール（１２．３ｍＬ、１６０．２ｍｍｏｌ）を、１０分かけて滴下により加えた。反応液を、−７８℃で３時間攪拌してから、室温に温め、１時間攪拌した。次にビス（１，１−ジメチルエチル）ジカーボネート（３５．０ｇ、１６０．２ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で１時間攪拌した。反応は、飽和ＮａＨＣＯ_３水（４００ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）の添加によりクエンチした。層が分離し、水層をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を合わせて、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮して粗製生成物を得た。この粗製物を２つの部分に分け、各々をフラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ；１２０ｇのカラム；３０分かけて０％から１０％のＥｔＯＡｃ／へキサン、次いで４７分かけて１０％のＥｔＯＡｃ／へキサン、次いで２分かけて１０％から２０％のＥｔＯＡｃ／へキサン、次いで１１分間の２０％のＥｔＯＡｃ／へキサン）により精製した。２つの精製されたバッチを合わせて、ｔ−ブチル（Ｓ）−１−シアノ−２−（（Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）エチル（メチル）−カルバメートを橙色油として得た（１８．９ｇ、７０ｍｍｏｌ、８６％）；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ５．００（ｂｒｓ，１Ｈ）、３．８３−３．９０（ｍ，２Ｈ）、３．４２−３．４８（ｍ，１Ｈ）、３．１９（ｄｄ，Ｊ＝１１．３、８．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．９２（ｓ，３Ｈ）、１．８５−１．９５（ｍ，１Ｈ）、１．６０−１．８２（ｍ，５Ｈ）、１．５０（ｓ、９Ｈ），１．２８−１．３３（ｍ，１Ｈ）。
【０１６９】
ステップ８． ｔ−ブチル（Ｓ）−１−アミノ−３−（（Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）プロパン−２−イル（メチル）カルバメート
ｔ−ブチル（Ｓ）−１−シアノ−２−（（Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）エチル（メチル）−カルバメート（３９７ｍｇ、アルファ−アミノの立体中心において４：１のジアスレオマー混合物）を、ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中４ＭのＮＨ_３溶液に溶解し、以下の設定：周囲温度（１４℃）、流速１．０ｍＬ／分、Ｈ_２圧３０気圧により、インライン水素化装置（Ｈ−Ｃｕｂｅ）上のラネーニッケルカートリッジ（ＣａｔＣａｒｔ（登録商標）、５０ｍｍ）を通過させた。生成物溶液がこの装置にフィードバックするように、この溶液を再循環させた。３０分後、ＴＬＣ分析（１：９のＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２、ＫＭｎＯ_４染色）により、出発物質の完全な変換を示した。合計６０分の反応時間後、溶液を蒸発させて３７１ｍｇ（９２％）のｔ−ブチル（Ｓ）−１−アミノ−３−（（Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）プロパン−２−イル（メチル）カルバメートを、透明なバラ色油として得た。ＬＣ−ＭＣ（ＥＬＳＤ）ｍ／ｚ２７３．６（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【０１７０】
中間体の調製５
１，１−ジメチルエチルメチル｛（１Ｓ）−２−（｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−１−［（３Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルメチル］エチル｝カルバメートおよび１，１−ジメチルエチルメチル｛（１Ｒ）−２−（｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−１−［（３Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルメチル］エチル｝カルバメート
【化２４】

【０１７１】
ステップ１． １，１−ジメチルエチルメチル｛２−（｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−１−［（３Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルメチル］エチル｝カルバメート
５０ｍＬの丸底フラスコに、ジクロロメタン（１５ｍＬ）中の１，１−ジメチルエチル｛２−アミノ）−１−［（３Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルメチル］エチル｝カルバメート（８１５ｍｇ、２．９９ｍｍｏｌ）を加えると黄褐色溶液を得た。この混合物を０℃に冷却（氷浴）してから、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．０４５ｍｌ、５．９８ｍｍｏｌ）およびベンジルクロロホルメート（０．６４１ｍｌ、４．４９ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で３時間攪拌後、飽和ＮＨ_４Ｃｌ（２ｍＬ）および水（１ｍＬ）により反応をクエンチした。相が分離し、有機層を飽和ＮＨ_４Ｃｌ（２ｍＬ）で洗浄した。水層を、ＣＨ_２Ｃｌ_２（１×５ｍＬ）で逆抽出し、有機層を合わせて、飽和ＮａＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、濃縮して１．６ｇの粗製生成物を赤色油として得た。この粗製残渣を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー｛ＩＳＣＯ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ、４０ｇのＡｎａｌｏｇｉｘカラム、０％〜＞５％のＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ｝により精製して、１．１０ｇ（ｄｒ４：１）の１，１−ジメチルエチルメチル｛２−（｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−１−［（３Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルメチル］エチル｝カルバメートを赤味がかった油として単離した。
【０１７２】
ステップ２． １，１−ジメチルエチルメチル｛（１Ｓ）−２−（｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−１−［（３Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルメチル］エチル｝カルバメートおよび１，１−ジメチルエチルメチル｛（１Ｒ）−２−（｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−１−［（３Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルメチル］エチル｝カルバメート
２種のジアステレオマーを分離するために、キラルＨＰＬＣ［ＯＤ−Ｈカラム（２０×２５０ｍｍ）、０．１％ジエチルアミンを有する１０／９０イソプロパノール／へキサン（１０ｍＬ／分）］による精製が必要であった。このサンプルをＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解し、ろ過し、注入した（１６×）。フラクションを合わせて回収し、濃縮すると１，１−ジメチルエチルメチル｛（１Ｓ）−２−（｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−１−［（３Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルメチル］エチル｝カルバメート（７３２ｍｇ、１．７６５ｍｍｏｌ、５９．０％収率）（＞９９％ ｄｅ）が、ピンク色の油（７．４６分のＨＰＬＣ保持時間）として得られ、また９５ｍｇの１，１−ジメチルエチルメチル｛（１Ｒ）−２−（｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−１−［（３Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルメチル］エチル｝カルバメートが、ピンク色の油（９．３６分のＨＰＬＣ保持時間）として得られた。ＭＳ（ｍ／ｚ）３０７．２（Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ^＋）。
【０１７３】
中間体の調製６
１，１−ジメチルエチル｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルメチル］エチル｝メチルカルバメート
【化２５】

【０１７４】
１，１−ジメチルエチルメチル｛（１Ｓ）−２−（｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−１−［（３Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルメチル］エチル｝カルバメートおよび大型の攪拌棒を含有するフラスコに、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）を加えた。パラジウム炭素（０．０９３ｇ、炭素上１０％、５ｍｏｌ％）を加え、水素バルーンを三方バルブ付のフラスコに取付けた。突沸または過度の沸騰を避けるような方法で極めて慎重に、攪拌しながらフラスコの内容物を部分的に排気し、数回Ｎ_２を再充填し、次いで部分的に排気し、数回Ｈ_２で再充填した。激しく攪拌しながら、水素化を室温で進行させた。１．５時間後、ＴＬＣ（５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）は、反応が完了したことを示した。この混合物を、セライトおよび砂（曇り、無色）のパッド、次いで０．４５ミクロンのＰＴＦＥシリンジフィルターを（透明、無色）を通してろ過し、蒸発させて減圧乾燥後、透明な僅かにバラ色の重油として４７３．２ｍｇ（１００％）の１，１−ジメチルエチル｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルメチル］エチル｝メチルカルバメートを得た。
【０１７５】
中間体の調製７
１,１−ジメチルエチル｛（１Ｒ）−２−アミノ−１−［（３Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルメチル］エチル｝メチルカルバメート
【化２６】

【０１７６】
窒素下でパージしてから、１，１−ジメチルエチルメチル｛（１Ｒ）−２−（｛［フェニルメチル］オキシ］カルボニル｝アミノ）−１−［（３Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルメチル］エチル｝カルバメート（０．１７５ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の１０ｍＬのＭｅＯＨ溶液に、１０％のＰｄ炭素（０．０２３ｇ）を入れた。得られた混合物を水素バルーン下に置き、３回脱気し、水素で逆充填した。次いでこの混合物を室温で２時間、攪拌しながら水素下に維持した。この粗製物を窒素下、セライトの層、次いで０．４５ミクロンのＰＴＦＥシリンジフィルターを通してロ過し、透明な溶液が得られ、これを濃縮し、乾燥すると１,１−ジメチルエチル｛（１Ｒ）−２−アミノ−１−［（３Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルメチル］エチル｝メチルカルバメート（０．０８ｇ）が無色の油として得られ、これを直接、次の反応に用いた。
【０１７７】
中間体の調製８
ｔ−ブチル（Ｓ）−１−アミノ−３−（（Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）プロパン−２−イル（メチル）カルバメート
あるいは、ｔ−ブチル（Ｓ）−１−アミノ−３−（（Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）プロパン−２−イル（メチル）カルバメートを、以下の手順により調製することができる：
【化２７】

【０１７８】
代替手順：
あるいは、ｔ−ブチル（Ｓ）−１−アミノ−３−（（Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）プロパン−２−イル（メチル）カルバメートを一連の水素化ステップにキラル水素化触媒を用いて、鏡像異性体に富んだ中間体を得ることのできる以下の方法によって、調製することもできる：
【化２８】

【０１７９】
例えば、ジヒドロピラン−アミンを形成するためのジヒドロピラン−エン−アミンの水素化は、２５℃でメタノール中、［Ｒｈ（ｎｂｄ）_２］ＢＦ_４とＳＬ−Ｍ００４−１（ＳＬ−Ｍ００４−１：Ｓｏｌｖｉａｓ社、フォートリー、ニュージャジー州から入手できる（αＲ，αＲ）−２，２’−ビス（α−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アミノフェニルメチル）−（Ｓ，Ｓ）−１，１’−ビス［（３，５−ジメチル−４−メトキシフェニル）ホスフィノ］フェロセン）から生成した１〜２ｍｏｌ％の触媒を用い、約８８〜１１０ｐｓｉの水素圧を用いて達成することができる。テトラヒドロピラン−アミンを形成するためのジヒドロピラン−アミンの水素化は、５０℃で、約８０バールの水素圧ならびに［Ｒｈ（ＣＯＤ）_２］Ｏ_３ＳＣＦ_３とＳＬ−Ａ１０９−２（溶媒：ＴＨＦ）または［Ｒｈ（ｎｂｄ）_２］ＢＦ_４とＳＬ−Ａ１０９−２（溶媒：メタノール）（ＳＬ−Ａ１０９−２：Ｓｏｌｖｉａｓ社、フォートリー、ニュージャジー州から入手できる（Ｓ）−（６，６’−ジメトキシビフェニル−２，２’−ジイル）−ビス［ビス（３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−メトキシフェニル）ホスフィン］）から生成した触媒の４ｍｏｌ％ローディングによって達成することができる。
【０１８０】
中間体の調製９
１，１−ジメチルエチルメチル{（１Ｓ）−２−（{［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル}アミノ）−１−［（３Ｓ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルメチル］エチル}カルバメートおよび１，１−ジメチルエチルメチル{（１Ｒ）−２−（{［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル}アミノ）−１−［（３Ｓ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルメチル］エチル}カルバメート
【化２９】

【０１８１】
ステップ１． ５−クロロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−ヒドロキシ−１−フェニルプロパン−２−イル）−Ｎ−メチルペンタナミド
５−クロロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−ヒドロキシ−１−フェニルプロパン−２−イル）−Ｎ−メチルペンタナミドは、中間体の調製４、ステップ１に記載された方法に従い、５−クロロペンタノイルクロリド（７．８ｍＬ、６０．４ｍｍｏｌ）と（１Ｒ，２Ｒ）−プソイドエフェドリン（９．９ｇ、６０．４ｍｍｏｌ）から調製した。
【０１８２】
ステップ２． （Ｓ）−２−（３−クロロプロピル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−ヒドロキシ−１−フェニルプロパン−２−イル）−Ｎ−メチルペンタ−４−エナミド
（Ｓ）−２−（３−クロロプロピル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−ヒドロキシ−１−フェニルプロパン−２−イル）−Ｎ−メチルペンタ−４−エナミドは、中間体の調製４、ステップ２に記載された方法に従い、５−クロロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−ヒドロキシ−１−フェニルプロパン−２−イル）−Ｎ−メチルペンタナミド（１７．７ｇ、６０．２ｍｍｏｌ）から調製した。
【０１８３】
ステップ３． （Ｓ）−２−（３−クロロプロピル）ペンタ−４−エン−１−オール
（Ｓ）−２−（３−クロロプロピル）ペンタ−４−エン−１−オールは、中間体の調製４、ステップ３に記載された方法に従い、（Ｓ）−２−（３−クロロプロピル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−ヒドロキシ−１−フェニルプロパン−２−イル）−Ｎ−メチルペンタ−４−エナミド（１８．２ｇ、５６．２ｍｍｏｌ）から調製した。
【０１８４】
ステップ４． （３Ｓ）−３−（２−プロペン−１−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン
（３Ｓ）−３−（２−プロペン−１−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピランは、中間体の調製４、ステップ４に記載された方法に従い、（Ｓ）−２−（３−クロロプロピル）ペンタ−４−エン−１−オール（０．９５１ｇ、５．８４ｍｍｏｌ）から調製した。
【０１８５】
ステップ５． （３Ｓ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルアセトアルデヒド
（３Ｓ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルアセトアルデヒドは、中間体の調製４、ステップ５に記載された方法に従い、（３Ｓ）−３−（２−プロペン−１−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（４．５ｇ、３５．６ｍｍｏｌ）から調製した。
【０１８６】
ステップ６． Ｎ−｛（１Ｅ）−２−［（３Ｓ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］エチリデン｝メタナミン
Ｎ−｛（１Ｅ）−２−［（３Ｓ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］エチリデン｝メタナミンは、中間体の調製４、ステップ６に記載された方法に従い、（３Ｓ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルアセトアルデヒド（２．７５ｇ、２１．５ｍｍｏｌ）から調製した。
【０１８７】
ステップ７． １，１−ジメチルエチル−｛１−シアノ−２−［（３Ｓ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］エチル｝メチルカルバメート
１，１−ジメチルエチル−｛１−シアノ−２−［（３Ｓ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］エチル｝メチルカルバメートは、中間体の調製４、ステップ７に記載された方法に従い、Ｎ−{（１Ｅ）−２−［（３Ｓ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］エチリデン}メタナミン（２．５２ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）から、ジアステレオマーの３：１混合物として調製した。
【０１８８】
ステップ８． １，１−ジメチルエチル−｛２−アミノ−１−［（３Ｓ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルメチル］エチル｝メチルカルバメート
１，１−ジメチルエチル−｛２−アミノ−１−［（３Ｓ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルメチル］エチル｝メチルカルバメートは、中間体の調製４、ステップ８に記載された方法に従い、１，１−ジメチルエチル−{１−シアノ−２−［（３Ｓ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］エチル}メチルカルバメート（３．７５ｇ、１３．９７ｍｍｏｌ）から、調製した。
【０１８９】
ステップ９． １，１−ジメチルエチルメチル｛２−（｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−１−［（３Ｓ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルメチル］エチル｝メチルカルバメート
１，１−ジメチルエチルメチル｛２−（｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−１−［（３Ｓ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルメチル］エチル｝メチルカルバメートは、中間体の調製５、ステップ１に記載された方法に従い、１，１−ジメチルエチル{２−アミノ−１−［（３Ｓ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルメチル］エチル}メチルカルバメート（３．７１ｇ、１３．６２ｍｍｏｌ）から調製した。
【０１９０】
ステップ１０． １，１−ジメチルエチルメチル｛（１Ｓ）−２−（｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−１−［（３Ｓ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルメチル］エチル｝カルバメートならびに１，１−ジメチルエチルメチル｛（１Ｒ）−２−（｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−１−［（３Ｓ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルメチル］エチル｝カルバメート
１，１−ジメチルエチルメチル｛２−（｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−１−［（３Ｓ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルメチル］エチル｝カルバメートのジアステレオマーは、キラル、分取ＨＰＬＣ（ＯＤ−Ｈカラム（２０×２５０ｍｍ）２０／８０イソプロパノール／ヘキサンｗ／０．１％ＤＥＡ（１２ｍＬ／分）、操作時間−２２分）によって分離した。７３０ｍｇのサンプルを７．５ｍＬのメタノールに溶解させてからろ過した。別の第二のサンプル（８７０ｍｇ）をまた、８ｍＬのメタノールに溶解させてからろ過した。およそ１９６ｍｇを、合計１１回、カラムに注入した。第一のピークに対応するフラクション（４．４５分の保持時間）を合わせて濃縮し、１，１−ジメチルエチルメチル｛（１Ｓ）−２−（｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−１−［（３Ｓ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルメチル］エチル}カルバメート（１．３１ｇ）を得た。第二のピークに対応するフラクション（８．７４分の保持時間）を合わせて濃縮し、１，１−ジメチルエチルメチル{（１Ｒ）−２−（{［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル}アミノ）−１−［（３Ｓ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルメチル］エチル}カルバメート（０．１７６ｇ）を得た。
【０１９１】
中間体の調製１０
【化３０】

【０１９２】
１，１−ジメチルエチルメチル｛（１Ｓ）−２−（｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−１−［（３Ｓ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルメチル］エチル}カルバメート（１．１３１ｇ、３．２２ｍｍｏｌ）の２５ｍＬのＭｅＯＨ溶液のフラスコに、窒素下でパージし、１０％Ｐｄ炭素（０．１７１ｇ）を入れた。得られた混合物を、水素バルーンを備えた三方アダプターに取り付けた。フラスコを減圧排気し、水素で３回逆充填してから、室温で２時間、水素雰囲気下で維持した。この粗製物を、窒素下、セライトの層、次いで０．４５ミクロンのＰＴＦＥシリンジフィルターを通してろ過し、濃縮すると１，１−ジメチルエチル｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３Ｓ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルメチル］エチル｝メチルカルバメート（０．８７６ｇ）が得られ、これをさらに精製せずに次のステップに用いた。
【０１９３】
中間体の調製１１
【化３１】

【０１９４】
１，１−ジメチルエチルメチル｛（１Ｒ）−２−（｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル}アミノ）−１−［（３Ｓ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルメチル］エチル}カルバメート（０．１７６ｇ、０．４３３ｍｍｏｌ）の１０ｍＬのＭｅＯＨ溶液を、窒素下でパージし、フラスコに１０％Ｐｄ炭素（０．０．０２３ｇ）を入れた。得られた混合物を、水素バルーンを備えた三方アダプターに取り付けた。フラスコを減圧排気し、水素で３回逆充填してから、室温で２時間、水素雰囲気下で維持した。この粗製物を、窒素下、セライトの層、次いで０．４５ミクロンのＰＴＦＥシリンジフィルターを通してろ過し、濃縮すると１，１−ジメチルエチル｛（１Ｒ）−２−アミノ−１−［（３Ｓ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルメチル］エチル｝メチルカルバメート（０．１２０ｇ）が得られ、これをさらに精製せずに次のステップに用いた。
【０１９５】
中間体の調製１２
１，１−ジメチルエチル［（１Ｓ）−２−アジド−１−（シクロヘキシルメチル）エチル］メチルカルバメート
【化３２】

【０１９６】
ステップ１． １，１−ジメチルエチル［（１Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−（ヒドロキシメチル）エチル］カルバメート
０℃で、ジオキサン（５２ｍＬ）および水（２６ｍＬ）中、塩酸（２Ｓ）−アミノ−３−シクロヘキシル−１−プロパノール（５．０ｇ、２５．８ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸二ナトリウム（２．１６ｇ、２５．８ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、Ｂｏｃ_２Ｏを一度に加えた。得られた混合物を室温まで温め、１５分間攪拌してから、追加の炭酸二ナトリウム（２．１６ｇ、２５．８ｍｍｏｌ）を加えた。次いでこの混合物を室温で一晩攪拌した。この時点で溶媒を減圧留去し、残査を酢酸エチルおよび水に吸収させた。層が分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。次いで合わせた有機物をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。この粗製物を、カラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、４０ｇのカラム、０〜２０％の酢酸エチル／メチレンクロリド）により精製し、無色の油として、６．０８ｇの１，１−ジメチルエチル［（１Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−（ヒドロキシメチル）エチル］カルバメートを得た（９２％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）２５８．６（Ｍ＋Ｈ^＋）。
【０１９７】
ステップ２． （２Ｓ）−３−シクロヘキシル−２−（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）プロピルメタンスルホネート
０℃で、１６ｍＬのメチレンクロリド中、１，１−ジメチルエチル［（１Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−（ヒドロキシメチル）エチル］カルバメート（１．０ｇ、３．８９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．１８ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）の溶液に、メタンスルホニルクロリド（０．５３４ｇ、４．６６ｍｍｏｌ）を加えた。次いで得られた混合物を室温まで温め、５０分間攪拌した。この反応混合物を０．１ＮのＨＣｌで洗浄し、水層をメチレンクロリドで逆抽出した。次いで、合わせた有機物を飽和水性ＮａＨＣＯ_３で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮して、１．５８ｇの（２Ｓ）−３−シクロヘキシル−２−（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル}アミノ）プロピルメタンスルホネートを、蝋状黄色固体として得た。この粗製物をさらに精製せずに次の反応に用いた。ＭＳ（ｍ／ｚ）３３６．４（Ｍ＋Ｈ^＋）。
【０１９８】
ステップ３． １，１−ジメチルエチル［（１Ｓ）−２−アジド−１−（シクロヘキシルメチル）エチル］カルバメート
ＤＭＦ（１３ｍＬ）中、（２Ｓ）−３−シクロヘキシル−２−（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル}アミノ）プロピルメタンスルホネートの溶液（１．５８ｇ、３．８９ｍｍｏｌ）に、アジ化ナトリウム（１．２６ｇ、１９．４ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、得られた混合物を一晩、８０℃に加熱した。次いでこの混合物を水で希釈し、エーテル（３×）で抽出した。次いで有機物を合わせてブライン（３×）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。この粗製物をカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、４０ｇのカラム、０〜５０％の酢酸エチル／ヘキサン類）により精製し、０．９４５ｇの１，１−ジメチルエチル［（１Ｓ）−２−アジド−１−（シクロヘキシルメチル）エチル］カルバメートを、無色の油として得た（８７％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）２８３．６（Ｍ＋Ｈ^＋）。
【０１９９】
ステップ４． １，１−ジメチルエチル［（１Ｓ）−２−アジド−１−（シクロヘキシルメチル）エチル］メチルカルバメート
室温で１７ｍＬのＤＭＦ中、１，１−ジメチルエチル［（１Ｓ）−２−アジド−１−（シクロヘキシルメチル）エチル］カルバメート（０．９４５ｇ、３．３５ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（０．２０１ｇ、鉱油中６０％の分散液の５．０２ｍｍｏｌ）を加えた。いくらかのガス放出が生じ、溶液は黄色になった。次いでヨウ化メチル（０．３１２ｍＬ、５．０２ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で１．５時間攪拌した。この反応混合物を０．１ＮのＨＣｌでクエンチし、エーテルと水との間で分離した。層が分離し、水層をエーテル（２×）で逆抽出した。次いで、合わせた有機層をブライン（３×）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。この粗製生成物をカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、４０ｇのカートリッジ、０〜５０％の酢酸エチル／ヘキサン類）により精製したが、まだＤＭＦを含有した。次いでこの粗製物をエーテル中に溶解させ、ブライン（３×）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮し、０．７８５ｇ（７９％）の１，１−ジメチルエチル［（１Ｓ）−２−アジド−１−（シクロヘキシルメチル）エチル］メチルカルバメートを、無色の油として得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）２９７．６（Ｍ＋Ｈ^＋）。
【０２００】
ステップ１において示されたアミノアルコールを置換し、上記の手順に類似した手順を用いて以下のジアミンを調製した：
【０２０１】
【表１３】

【０２０２】
中間体の調製１３
１，１−ジメチルエチル［（１Ｓ）−２−アミノ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）エチル］メチルカルバメート
【化３３】

【０２０３】
ステップ１． １，１−ジメチルエチル｛２−［［（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−フェニルエチル］（メチル）アミノ］−２−オキソエチル｝メチルカルバメート
０℃でＴＨＦ（５０ｍＬ）中、Ｎ−Ｂｏｃ−サルコシン（３．７８ｇ、２０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（６．１３ｍｌ、４４ｍｍｏｌ）の溶液に、エチルクロロホルメート（１．９１ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を加え、白色の懸濁液を得た。得られた懸濁液を、０℃で１０分間攪拌してから、２時間室温まで温めた。次いでこの混合物を再度冷却し、（１Ｒ，２Ｒ）−（−）−プソイドエフェドリン（３．３０ｇ、２０ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温まで温め、１８時間攪拌した。この反応液を濃縮し、残査を酢酸エチルと水（各３０ｍＬ）に溶解させた。層が分離し、水層を酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。抽出液を合わせて、ＨＣｌ（１Ｍ、２０ｍＬ）、ＮａＯＨ（１Ｍ、２０ｍＬ）、およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮して、５．０７ｇの粗製物を淡琥珀色の油として得た。この生成物を、カラムクロマトグラフィー（２００ｇのシリカゲル６０、２３０〜４００メッシュ、１％〜１．５％のＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）により精製して、１，１−ジメチルエチル{２−［［（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−フェニルエチル］（メチル）アミノ］−２−オキソエチル}メチルカルバメート（２．７７ｇ、４１．２％）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）３３７．０（Ｍ＋Ｈ^＋）。
【０２０４】
ステップ２． １，１−ジメチルエチル［（１Ｓ）−２−［［（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−フェニルエチル］（メチル）アミノ］−２−オキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）エチル］メチルカルバメート
−７８℃で、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中、ジイソプロピルアミン（２．１９ｍｌ、１５．３６ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ−ブチルリチウム（６．４６ｍｌ、ヘキサン中２．５Ｍ、１６．１５ｍｍｏｌ）を滴下により加えた。得られた混合物を−７８℃で３０分間攪拌してから、カニューレにより、−２３℃で１，１−ジメチルエチル{２−［［（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−フェニルエチル］（メチル）アミノ］−２−オキソエチル}メチルカルバメート（２．６５ｇ、７．８８ｍｍｏｌ）と塩化リチウム（２．０ｇ、４７．３ｍｍｏｌ）との混合物に加えた。得られた混合物を２４時間攪拌し室温まで温めてから、氷浴中で再度冷却させ、ＨＣｌ（１Ｍ、１５．８ｍｌ）でクエンチした。次いでこの混合物をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍｌ）で抽出し、抽出液を合わせて飽和ＮＨ_４Ｃｌ、ブラインで洗浄し、乾燥し、ろ過し、濃縮した。この粗製生成物をカラムクロマトグラフィー（１６０ｇのシリカゲル６０、２３０〜４００メッシュ、２５％、３０％、４０％次いで５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン類）により精製して、１，１−ジメチルエチル［（１Ｓ）−２−［［（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−フェニルエチル］（メチル）アミノ］−２−オキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）エチル］メチルカルバメート（５１０ｍｇは純度９５％、１．２ｇは純度８０％、合わせた収率は４２％）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）４３５．２（Ｍ＋Ｈ^＋）。
【０２０５】
ステップ３． Ｎ−{［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル}−Ｎ−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−Ｌ−アラニン
メタノール（２０ｍＬ）中、１，１−ジメチルエチル［（１Ｓ）−２−［［（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−フェニルエチル］（メチル）アミノ］−２−オキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）エチル］メチルカルバメート（５０５ｍｇ、１．１６２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ（５．８１ｍｌ、１Ｍ）を加えた。得られた混合物を３日間、加熱還流した。この反応混合物を濃縮し、残査を水（２０ｍｌ）で希釈し、エーテル（２×２０ｍＬ）で洗浄し、エーテル洗浄液を合わせて、０．５ＭのＮａＯＨ（１×１０ｍＬ）で抽出した。水性抽出液を合わせて、ＨＣｌ（２Ｍ）により、ｐＨ＝１まで酸性にしてから、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍｌ）で抽出した。有機抽出物を合わせてブラインで洗浄し、乾燥し、ろ過し、減圧濃縮して、Ｎ−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−Ｎ−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−Ｌ−アラニン（３０６ｍｇ）が透明な油として得られ、これをさらに精製せずに次のステップに用いた。ＭＳ（ｍ／ｚ）２８８．４（Ｍ＋Ｈ^＋）。
【０２０６】
ステップ４． １，１−ジメチルエチル［（１Ｓ）−２−アミノ−２−オキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）エチル］メチルカルバメート
０℃で、ＴＨＦ（１０ｍｌ）中、Ｎ−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−Ｎ−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−Ｌ−アラニン（２９６ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３１６μｌ、２．２６６ｍｍｏｌ）の溶液に、クロロギ酸エチル（９８μｌ、１．０３ｍｍｏｌ）を加えて、白色懸濁液を得た。得られた懸濁液を、０℃で１０分間攪拌してから、２時間室温まで温めた。次いでこの混合物を再度冷却し、水酸化アンモニウム（０．５ｍｌ）を加え、得られた混合物を室温まで温めてさらに１８時間攪拌した。この反応液を濃縮し、残査を酢酸エチルと水（各１０ｍＬ）とで希釈した。層が分離し、水層を酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせてブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮して、１，１−ジメチルエチル［（１Ｓ）−２−アミノ−２−オキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）エチル］メチルカルバメート（０．２５０ｇ）を得、これをさらに精製せずに次のステップに用いた。ＭＳ（ｍ／ｚ）２８６．８（Ｍ＋Ｈ^＋）。
【０２０７】
ステップ５． １，１−ジメチルエチル［（１Ｓ）−２−アミノ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）エチル］メチルカルバメート
アルゴン下、ＴＨＦ（１０ｍｌ）中、１，１−ジメチルエチル［（１Ｓ）−２−アミノ−２−オキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）エチル］メチルカルバメート（０．２５０ｇ、０．８７３ｍｍｏｌ）の還流溶液に、ボランジメチルスルフィド錯体（８７３ｍＬ、ＴＨＦ中２Ｍ、１．７５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を２時間加熱還流した。室温まで冷却した後、反応混合物を水（６ｍｌ）中、ＫＨＳＯ_４（６００ｍｇ）で処理し、この混合物を室温で３０分間攪拌した。次いで過剰のＮａＯＨ（１Ｎ）を加え、この混合物をエーテルで抽出した。エーテル抽出物を水、ブラインで洗浄し、乾燥し、ろ過し、濃縮した。この粗製物をＳＣＸカラム（メタノールを装填、メタノールで洗浄し、次いでメタノール中、２Ｍのアンモニアで溶出）により精製し、１，１−ジメチルエチル［（１Ｓ）−２−アミノ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）エチル］メチルカルバメート（０．１０３ｇ、４３％）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）２７３．５（Ｍ＋Ｈ^＋）。
【０２０８】
中間体の調製１４
３−｛（３−クロロフェニル）［（２−｛［（メチルオキシ）カルボニル］アミノ｝エチル）オキシ］メチル｝安息香酸
【化３４】

【０２０９】
ステップ１． メチル３−［（３−クロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル］ベンゾエート
０℃で、７０ｍＬのエーテル中、メチル−３−ホルミルベンゾエート（５ｇ、３０．５ｍｍｏｌ）の溶液に、３−クロロフェニルマグネシウムブロミド（ＴＨＦ中、０．５Ｍ溶液の６７ｍＬ、３３．５ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で１．５時間後、飽和ＮａＨＣＯ_３と水の添加により、反応混合物をクエンチし、酢酸エチルにより二相混合物を抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮して、９．２ｇの黄色油を得た。この物質を、先の実験からの粗製物（出発物質の３．０５ｍｍｏｌ）の０．８３ｇと合わせて、カラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ；１０〜１００％の酢酸エチル／ヘキサン類）により精製し、８．２ｇ（収率８９％）のメチル３−［（３−クロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル］ベンゾエートを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）２７７．３（Ｍ＋Ｈ^＋）。
【０２１０】
ステップ２． メチル３−｛（３−クロロフェニル）［（２−｛［（メチルオキシ）カルボニル］アミノ｝エチル）オキシ］メチル｝ベンゾエート
トルエンｐ−トルエンスルホン酸（０．６８ｇ、３．６ｍｍｏｌ）中、メチル３−［（３−クロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル］ベンゾエート（１．０ｇ、３．６ｍｍｏｌ）およびメチル（２−ヒドロキシエチル）カルバメート（０．４３ｇ、３．６ｍｍｏｌ）溶液に、加えた。得られた混合物を、ディーンスタークトラップにより、１時間還流させた。溶媒を除去し、粗製残査をカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、５〜１００％の酢酸エチル／ヘキサン類）により精製して、０．２７０ｇのメチル３−｛（３−クロロフェニル）［２−｛［（メチルオキシ）カルボニル］アミノ}エチル）オキシ］メチル｝ベンゾエートを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）３７８．４（Ｍ＋Ｈ^＋）。
【０２１１】
ステップ３． ３−｛（３−クロロフェニル）［（２−｛［（メチルオキシ）カルボニル］アミノ｝エチル）オキシ］メチル｝安息香酸
３ｍＬのＴＨＦ中、メチル３−｛（３−クロロフェニル）［（２−｛［（メチルオキシ）カルボニル］アミノ｝エチル）オキシ］メチル｝ベンゾエート（０．２７０ｇ、０．７ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化ナトリウム（２．５Ｎの溶液の２．２ｍＬ、５．６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、室温で一晩攪拌した。溶媒を除去し、残査を１ＮのＨＣｌで酸性にし、酢酸エチルで抽出した。有機物を合わせてからＭｇＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。この材料を別の実験（０．９２ｍｍｏｌの出発物質）からの材料と合わせて、カラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、５０〜１００％の酢酸エチル／ヘキサン類）により精製して、０．３００ｇ（収率５１％）の３−｛（３−クロロフェニル）［（２−｛［（メチルオキシ）カルボニル］アミノ｝エチル）オキシ］メチル｝安息香酸を白色固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）３６４．５（Ｍ＋Ｈ^＋）。
【０２１２】
ステップ１におけるメチル−３−ホルミルベンゾエートを指示されたアルデヒドに置換し、上記の手順に類似の手順を用いて以下の安息香酸中間体を調製した。
【０２１３】
【表１４】

【０２１４】
中間体の調製１５
【化３５】

【０２１５】
ステップ１． エチル３−［（３−クロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル］ベンゾエート
６０ｍＬの添加ロートを備えた１Ｌの三つ口丸底フラスコを、ヒートガンで減圧加熱した。減圧系を窒素系に置き換え温度計を付けた。エチル３−ヨードベンゾエート（１８．２９ｍｌ、１０９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（３６２ｍｌ）に溶解させた。この混合物を−２０℃から−４０℃に冷却し（ドライアイス／ＭｅＣＮ、内部温度計でモニター）、エーテル中、イソプロピルマグネシウムクロリド（５９．８ｍｌ、１２０ｍｍｏｌ）を、２０分間にわたり、添加ロートを用いて滴下により添加した。次いでこの反応混合物を、−２０℃から−４０℃で２．５時間攪拌した。３−クロロベンズアルデヒド（１７．２３ｍｌ、１５２ｍｍｏｌ）（４０ｍＬのＴＨＦ中に溶解）を、清浄な添加ロートを用いて２０分間にわたり添加した。１時間後のＨＰＬＣおよびＴＬＣはヨウ素が消費されたことを示していた。この混合物を１０℃に温め、添加ロートにより、１ＮのＨＣｌの３００ｍＬを、引き続いて２００ｍＬの酢酸エチルを慎重に添加した。層が分離し、水層を５０ｍＬのＥｔＯＡｃによって抽出した。有機層を合わせてＭｇＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。この粗製油を直接カラムに装填し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ：０％〜２０％の酢酸エチル／ヘキサン類（３０分間）、２０％（３０分間）、３３０ｇのシリカ）を用いて精製し、２４．７２ｇのエチル３−［（３−クロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル］ベンゾエート（約９５％の純度、７４％の収率）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）２９０．８（Ｍ＋Ｈ^＋）。
【０２１６】
ステップ２． エチル３−｛（３−クロロフェニル）［２−｛［（メチルオキシ）カルボニル］アミノ｝エチル）オキシ］メチル｝ベンゾエート
エチル３−［（３−クロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル］ベンゾエート（１．６３ｇ、５．６１ｍｍｏｌ）、メチル（２−ヒドロキシエチル）カルバメート（０．７３５ｇ、６．１７ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１．１７３ｇ、６．１７ｍｍｏｌ）をトルエン（５６．１ｍｌ）中に溶解させ、ディーンスタークトラップにより２時間、加熱還流した。次いでこの混合物を室温まで冷却し、飽和ＮａＨＣＯ_３（５０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を加えた。層を分離し、有機層を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、減圧濃縮した。この化合物をフロリジルに装填し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ：０％〜２０％の酢酸エチル／ヘキサン類（３０分間）、２０％（２０分間）、４０ｇのシリカ）により精製し、０．５５７ｇ（収率２４％）のエチル３−｛（３−クロロフェニル）［（２−｛［（メチルオキシ）カルボニル］アミノ｝エチル）オキシ］メチル｝ベンゾエートを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）３９１．８（Ｍ＋Ｈ^＋）。
【０２１７】
ステップ３． エチル３−｛（３−クロロフェニル）［（２−｛［（メチルオキシ）カルボニル］アミノ｝エチル）オキシ］メチル｝ベンゾエート
エチル３−｛（３−クロロフェニル）［２−｛［（メチルオキシ）カルボニル］アミノ}エチル）オキシ］メチル｝ベンゾエートの鏡像異性体を、Ｃｈｉｒａｌｐａｃｋ ＩＢ−Ｈカラム（２０×２５０ｍｍ）２０／９０イソプロパノール／ヘキサンｗ／０．１％のＤＥＡ約１５ｍＬ／分を用いて分離した。このサンプル（５４５ｍｇ）を６ｍＬのメタノールに溶解させ、ろ過し、注入した（合計１２回の注入）。双方のピークを回収し、キラルＨＰＬＣによってチェックした。ピーク＃２（８．９２１分の保持時間）を減圧濃縮し、０．２２４ｇ（４１％）の所望の鏡像異性体、エチル３−｛（３−クロロフェニル）［（２−｛［（メチルオキシ）カルボニル］アミノ｝エチル）オキシ］メチル｝ベンゾエートを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）３９２．５（Ｍ＋Ｈ^＋）。ピーク＃１（６．６６３分の保持時間）も減圧濃縮し、０．１８５ｇの望ましくない鏡像異性体、エチル３−｛（Ｓ）−３−クロロフェニル）［（２−｛［（メチルオキシ）カルボニル］アミノ｝エチル）オキシ］メチル｝ベンゾエートを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）３９２．５（Ｍ＋Ｈ^＋）。
【０２１８】
ステップ４． エチル３−｛（Ｒ）−（３−クロロフェニル）［（２−｛［（メチルオキシ）カルボニル］アミノ｝エチル）オキシ］メチル｝安息香酸
４３０ｍｇの３−｛（Ｒ）−（３−クロロフェニル）［（２−｛［（メチルオキシ）カルボニル］アミノ｝エチル）オキシ］メチル｝ベンゾエートを含有する丸底フラスコに、ＭｅＯＨおよびＴＨＦを加えて完全に溶解させた。次いで２．５ＭのＮａＯＨを加えた（大気内室温で急速に攪拌）。曇っていた反応液は約３０分間経つと透明になった。１．５時間後のＬＣＭＳは、出発物質が消費されたことを示した。次いで反応混合物を、ｐＨ１に達するまで、１．０ＮのＨＣｌをゆっくりと添加することによりクエンチし、次いで水（５０ｍＬ）により希釈し、ＥｔＯＡｃ（４×５０ｍＬ）により抽出した。ＥｔＯＡｃ層を合わせてブライン（１×５０ｍＬ）により洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し（一晩）、減圧濃縮すると３８４．２ｍｇ（約１００％の収率）の３−｛（Ｒ）−（３−クロロフェニル）［（２−｛［（メチルオキシ）カルボニル］アミノ｝エチル）オキシ］メチル｝安息香酸を、透明な無色の重油として得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）３６４．５（Ｍ＋Ｈ^＋）。
【０２１９】
ステップ１におけるエチル３−ヨードベンゾエートを指示されたヨウ化物に置換し、上記の手順に類似の手順を用いて以下の安息香酸を調製した。ラセミ体安息香酸のために、ステップ３は省略された。
【０２２０】
【表１５】

【０２２１】
中間体の調製１６
３−｛（Ｓ）−（３−クロロフェニル）［（２−｛［（メチルオキシ）カルボニル］アミノ｝エチル）オキシ］メチル｝−４−メチル安息香酸
【化３６】

【０２２２】
ステップ１． メチル３−｛（Ｓ）−（３−クロロフェニル）［（２−｛［（メチルオキシ）カルボニル］アミノ｝エチル）オキシ］メチル｝−４−メチルベンゾエート
ラセミサンプル、メチル３−｛（３−クロロフェニル）［（２−｛［（メチルオキシ）カルボニル］アミノ｝エチル）オキシ］メチル｝−４−メチルベンゾエート（０．４３３、１．１１ｍｍｏｌ）を４ｍＬに溶解し、ろ過し、分取キラルＨＰＬＣ（ＩＢ−Ｈキラルカラム（２０×２５０ｍｍ）、移動相２０％のＩＰＡ／０．１％のジエチルアミンを有する８０％のヘキサン、１５ｍＬ／分、合計９回の注入）により精製した。第１のピークに相当するフラクション（６．５９２分の保持時間）をプールし、濃縮して、メチル３−｛（Ｓ）−（３−クロロフェニル）［（２−｛［（メチルオキシ）カルボニル］アミノ｝エチル）オキシ］メチル｝−４−メチルベンゾエート（０．１７３ｇ）を得た。第２のピークに相当するフラクション（８．５０１分の保持時間）を合わせて濃縮し、メチル３−｛（Ｒ）−（３−クロロフェニル）［（２−｛［（メチルオキシ）カルボニル］アミノ｝エチル）オキシ］メチル｝−４−メチルベンゾエート（０．２１１ｇ）を得た。
【０２２３】
ステップ２． ３−｛（Ｓ）−（３−クロロフェニル）［（２−｛［（メチルオキシ）カルボニル］アミノ｝エチル）オキシ］メチル｝−４−メチル安息香酸
室温で、メタノール（４．３４ｍＬ）中、メチル３−｛（Ｒ）−（３−クロロフェニル）［（２−｛［（メチルオキシ）カルボニル］アミノ｝エチル）オキシ］メチル｝−４−メチルベンゾエート（０．１７ｇ、０．４３４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ（１．７３５ｍＬ、１．７３５ｍｍｏｌ）を加えた。白色固体が溶液から破砕したので、ＴＨＦ（４．３４ｍＬ）を加えて溶解性を補助した。得られた混合物を一晩室温で攪拌した。反応は完了していないため、さらに２当量の１Ｎ ＮａＯＨを加え、混合物を一晩攪拌した。メタノールを減圧除去し、残査を５ｍＬの水で希釈し、１ＮのＨＣｌでｐＨ３の酸性にし、酢酸エチル（２×５ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせてＭｇＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。ＭＳ（ｍ／ｚ）３７８．４（Ｍ＋Ｈ^＋）。
【０２２４】
中間体の調製１７
３−｛（５−クロロ−２−メチルフェニル）［（２−｛［（メチルオキシ）カルボニル］アミノ｝エチル）オキシ］メチル｝安息香酸
【化３７】

【０２２５】
ステップ１． エチル３−［（５−クロロ−２−メチルフェニル）（ヒドロキシ）メチル］ベンゾエート
−３０℃から−４０℃で、ＴＨＦ中、エチル３−ヨードベンゾエート（１３．１６ｇ、４７．７０ｍｍｏｌ）の溶液に、イソプロピルマグネシウムクロリド（２Ｍ溶液の２３．８ｍＬ、４７．７０ｍｍｏｌ）を滴下により加えた。得られた混合物を１時間攪拌してから、５−クロロ−２−メチルベンズアルデヒド（７．０ｇ、４５．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を−３０℃で３０分間攪拌してから、室温まで温め、さらに１０分間攪拌した。水性ＮＨ_４ＣｌおよびＥｔＯＡｃを加えると層分離した。次いで有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。粗製物をシリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製し、１０．２ｇ（７０％収率）のエチル３−［（５−クロロ−２−メチルフェニル）（ヒドロキシ）メチル］ベンゾエートを得た。
【０２２６】
ステップ２． メチル３−［［（２−ブロモエチル）オキシ］（５−クロロ−２−メチルフェニル）メチル］ベンゾエート
２−ブロモエタノール（３３ｍＬ、４６９ｍｍｏｌ）に、メチル３−［（５−クロロ−２−メチルフェニル）（ヒドロキシ）メチル］ベンゾエート（１０．２ｇ、３３．５ｍｍｏｌ）を加えた。５分後、硫酸（１０滴）を加えた。次いで得られた混合物を、６０℃から７０℃に４時間加熱してから、室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈した。次いでこの混合物を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。粗製生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、５．１ｇ（３７％）のメチル３−［［（２−ブロモエチル）オキシ］（５−クロロ−２−メチルフェニル）メチル］ベンゾエートを得た。
【０２２７】
ステップ３． エチル３−｛（５−クロロ−２−メチルフェニル）［２−｛｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝［（メチルオキシ）カルボニル］アミノ｝エチル）オキシ］メチル｝ベンゾエート
アセトン中、エチル３−［［（２−ブロモエチル）オキシ］（５−クロロ−２−メチルフェニル）メチル］ベンゾエート（５．１ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＩ（５．５８ｇ、３７．２ｍｍｏｌ）を加えた。次いで得られた混合物を６０℃に５時間加熱してから、室温まで冷却し、ろ過し、アセトンで洗浄した。アセトンを除去し、残査を酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮して、ヨウ化物中間体を得た。この物質をＤＭＦに溶解させ、１，１−ジメチルエチルメチルエステルカリウム塩（３．９７ｇ、１８．６ｍｍｏｌ）を加えた。次いでこの混合物を５０〜６０℃に一晩加熱してから、室温まで冷却し、水性ＮＨ_４Ｃｌおよび酢酸エチルでクエンチした。層分離した有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、２．９ｇのエチル３−｛（５−クロロ−２−メチルフェニル）［２−｛｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル}［（メチルオキシ）カルボニル］アミノ}エチル）オキシ］メチル}ベンゾエート（４６％）を、淡黄色油として得た。
【０２２８】
ステップ４． エチル３−｛（５−クロロ−２−メチルフェニル）［（２−｛［（メチルオキシ）カルボニル］アミノ｝エチル）オキシ］メチル｝ベンゾエート
ＴＦＡ／ＣＨ_２Ｃｌ_２の溶液に、エチル３−｛（５−クロロ−２−メチルフェニル）［２−｛｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝［（メチルオキシ）カルボニル］アミノ｝エチル）オキシ］メチル｝ベンゾエート（０．６０ｇ、１．１９ｍｍｏｌ）を加えた。次いでこの混合物を、室温で２０分間攪拌してから、溶媒を除去した。残査を酢酸エチルで希釈し、水性ＮａＨＣＯ_３、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮して、０．３８０ｇ（７９％）のエチル３−｛（５−クロロ−２−メチルフェニル）［（２−｛［（メチルオキシ）カルボニル］アミノ｝エチル）オキシ］メチル｝ベンゾエートを、淡黄色油として得た。
【０２２９】
ステップ５． ３−｛（５−クロロ−２−メチルフェニル）［（２−｛［（メチルオキシ）カルボニル］アミノ｝エチル）オキシ］メチル｝安息香酸
メタノール中、エチル３−｛（５−クロロ−２−メチルフェニル）［（２−｛［（メチルオキシ）カルボニル］アミノ｝エチル）オキシ］メチル｝ベンゾエート（０．３８０ｇ、０．９３８ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム（０．２２５ｇ、３．７５ｍｍｏｌ）および水を加えた。得られた混合物を４０℃〜５０℃に２時間加熱してから室温まで冷却し、溶媒を除去した。残査を酢酸エチルに溶解させ、ｐＨ２〜３の酸性にした。次いで有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮して、０．３００ｇ（８４％）の３−｛（５−クロロ−２−メチルフェニル）［（２−｛［（メチルオキシ）カルボニル］アミノ｝エチル）オキシ］メチル｝安息香酸を淡黄色固体として得た。
【０２３０】
中間体の調製１８
３−{（Ｒ）−（５−クロロ−２−メチルフェニル）［（２−{［（メチルオキシ）カルボニル］アミノ}エチル）オキシ］メチル}安息香酸
【化３８】

【０２３１】
ステップ１． エチル３−｛（Ｒ）−（５−クロロ−２−メチルフェニル）［（２−｛｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝［（メチルオキシ）カルボニル］アミノ｝エチル）オキシ］メチル｝ベンゾエート
エチル３−｛（Ｒ）−（５−クロロ−２−メチルフェニル）［（２−｛｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝［（メチルオキシ）カルボニル］アミノ｝エチル）オキシ］メチル｝ベンゾエートとエチル３−｛（Ｓ）−（５−クロロ−２−メチルフェニル）［（２−｛｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝［（メチルオキシ）カルボニル］アミノ｝エチル）オキシ］メチル｝ベンゾエートとの混合物を、分取キラルＨＰＬＣ（ＯＪ−Ｈカラム（２０×２５０ｍｍ）１００％メタノール（約１０ｍＬ／分）、操作時間−１５分）により分離した。サンプル（８３３ｍｇ）を２０ｍＬのメタノールに溶解させてから、濾過し、５回の個別の注入および１２回のスタック注入（注入１回当たりおよそ６２．５ｍｇ）を用いて処理した。第２のピークに相当するフラクション（４．７２９分の保持時間）をプールし濃縮して、エチル３−｛（Ｒ）−（５−クロロ−２−メチルフェニル）［（２−｛｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝［（メチルオキシ）カルボニル］アミノ｝エチル）オキシ］メチル｝ベンゾエート（０．２８７ｇ）を得た。第１のピークに相当するフラクション（９．５３３分の保持時間）もまたプールし、濃縮してエチル３−｛（Ｓ）−（５−クロロ−２−メチルフェニル）［（２−｛｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝［（メチルオキシ）カルボニル］アミノ｝エチル）オキシ］メチル｝ベンゾエート（０．３２５ｇ）を得た。
【０２３２】
ステップ２． エチル３−｛（Ｒ）−（５−クロロ−２−メチルフェニル）［（２−｛［（メチルオキシ）カルボニル］アミノ｝エチル）オキシ］メチル｝ベンゾエート
メチレンクロリド（１０ｍＬ）中、エチル３−｛（Ｒ）−（５−クロロ−２−メチルフェニル）［（２−｛｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝［（メチルオキシ）カルボニル］アミノ｝エチル）オキシ］メチル｝ベンゾエート（０．１８０ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ、３．５６ｍＬ）を加えた。得られた混合物を室温で５時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、残査をＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）に溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ_３（５ｍＬ）で洗浄し、水相をＣＨ_２Ｃｌ_２でもう一度抽出した。有機抽出物を合わせてブラインで洗浄し、乾燥し、ろ過し、濃縮して、エチル３−｛（Ｒ）−（５−クロロ−２−メチルフェニル）［（２−｛［（メチルオキシ）カルボニル］アミノ｝エチル）オキシ］メチル｝ベンゾエート（０．１４０ｇ、９７％）を、透明な油として得、これをさらに精製せずに、次のステップに用いた。ＭＳ（ｍ／ｚ）４０６．２（Ｍ＋Ｈ^＋）。
【０２３３】
ステップ３． ３−｛（Ｒ）−（５−クロロ−２−メチルフェニル）［（２−｛［（メチルオキシ）カルボニル］アミノ｝エチル）オキシ］メチル｝安息香酸
ＴＨＦ（５ｍＬ）およびメタノール（２ｍＬ）中、エチル３−｛（Ｒ）−（５−クロロ−２−メチルフェニル）［（２−｛［（メチルオキシ）カルボニル］アミノ｝エチル）オキシ］メチル｝ベンゾエート（１４０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ（１Ｍ、１．３８ｍｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１６時間攪拌した。反応物を濃縮し、残査を水（５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で洗浄した。水層をＨＣｌ（１Ｎ）でｐＨ＝２に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせてブラインで洗浄し、乾燥し、濾過し、濃縮すると３−｛（Ｒ）−（５−クロロ−２−メチルフェニル）［（２−｛［（メチルオキシ）カルボニル］アミノ｝エチル）オキシ］メチル｝安息香酸（０．１１８ｇ、９１％）を白色固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）３７８．０（Ｍ＋Ｈ^＋）。
【０２３４】
上記スキームによる開示されたアスパラギン酸プロテアーゼ阻害剤化合物を合成するための特定の条件は下記に提供されている。
【実施例】
【０２３５】
実施例１
塩酸メチル｛２−［（（Ｒ）−（３−クロロフェニル）｛３−［（｛（２Ｓ）−２−（メチルアミノ）−３−［（３Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］プロピル｝アミノ）カルボニル］フェニル｝メチル）オキシ］エチル｝カルバメート
【化３９】

【０２３６】
ステップ１． メチル｛２−［（（Ｒ）−（３−クロロフェニル）｛３−［（｛（２Ｓ）−２−［｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝（メチル）アミノ］−３−［（３Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］プロピル｝アミノ）カルボニル］フェニル｝メチル）オキシ］エチル｝カルバメート
ジクロロメタン（１０．３１ｍｌ）中、３−｛（Ｒ）−（３−クロロフェニル）［（２−｛［（メチルオキシ）カルボニル］アミノ｝エチル）オキシ］メチル｝安息香酸（０．３７５ｇ、１．０３１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３６０ｍｌ、２．０６２ｍｍｏｌ）、１，１−ジメチルエチル｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルメチル］エチル｝メチルカルバメート（０．３０９ｇ、１．１３４ｍｍｏｌ）、およびＰｙＢＯＰ（０．５９０ｇ、１．１３４ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後のＨＰＬＣ分析は、出発物質が消費されたことを示した。反応混合物を濃縮し、粗製物質をフロリジルに装填し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ：３０〜７５％の酢酸エチル／ヘキサン類（３０分）、１２ｇのシリカ）を用いて精製し、ＮＭＲによると９５％の純度で、少量の酢酸エチルを含有する０．６８ｇ（収率１０１％）のメチル｛２−［（（Ｒ）−（３−クロロフェニル）｛３−［（｛（２Ｓ）−２−［｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝（メチル）アミノ］−３−［（３Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］プロピル｝アミノ）カルボニル］フェニル｝メチル）オキシ］エチル｝カルバメートを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）６１８．６（Ｍ＋Ｈ^＋）。
【０２３７】
ステップ２． 塩酸メチル｛２−［（（Ｒ）−（３−クロロフェニル）｛３−［（｛（２Ｓ）−２−（メチルアミノ）−３−［（３Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］プロピル｝アミノ）カルボニル］フェニル｝メチル）オキシ］エチル｝カルバメート
アセトニトリル（１０．２７ｍｌ）中、メチル｛２−［（（Ｒ）−（３−クロロフェニル）｛３−［（｛（２Ｓ）−２−［｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝（メチル）アミノ］−３−［（３Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］プロピル｝アミノ）カルボニル］フェニル}メチル）オキシ］エチル｝カルバメート（０．６３５ｇ、１．０２７ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン（１．２８４ｍｌ、５．１４ｍｍｏｌ）中ＨＣｌを加えた。反応混合物を濃縮し、ＨＰＬＣ（Ａｇｉｌｅｎｔ ｐｒｅｐ：２０〜６０％のＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ、０．１％のＴＦＡ、３０×１５０ｍｍ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８、２５ｍＬ／分、１５分、６回注入）により精製した。生成物フラクションをＥＺ２ Ｇｅｎｅｖａｃで一晩濃縮した。次いで生成物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）に溶解させ、１ＮのＮａＯＨ（２０ｍＬ）を加えた。層が分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせてＭｇＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、濃縮して、４１４ｍｇ（収率７８％）のメチル｛２−［（（Ｒ）−（３−クロロフェニル）｛３−［（｛（２Ｓ）−２−（メチルアミノ）−３−［（３Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］プロピル｝アミノ）カルボニル］フェニル｝メチル）オキシ］エチル｝カルバメートを得た。次いで遊離塩基を、１０ｍＬのＭｅＣＮに溶解させ、４ＮのＨＣｌ／ジオキサン０．４ｍＬ（４１４ｍｇ／０．８ｍｍｏｌの遊離塩基に関して２当量）を加え、濃縮した。この物質を追加のアセトニトリル、次いでＭｅＯＨと共に共沸させ、最後に５ｍＬのＭｅＯＨに溶解させ、０．２ｕｍのＰＴＦＥ膜を有するＡｃｒｏｄｉｓｃ ＣＲ２５ｍｍシリンジフィルターを通してろ過し、いずれの粒子も除去してから濃縮して、０．５７０ｇ（収率７１％）の塩酸メチル｛２−［（（Ｒ）−（３−クロロフェニル）｛３−［（｛（２Ｓ）−２−（メチルアミノ）−３−［（３Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］プロピル｝アミノ）カルボニル］フェニル｝メチル）オキシ］エチル｝カルバメートを白色泡状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）５１９．０（Ｍ＋Ｈ^＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ｍＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．８０（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．７２（ｓ，１Ｈ）、７．９３（ｓ，１Ｈ）、７．８４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．５９（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．４９（ｓ，１Ｈ）、７．４７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．３９−７．２９（ｍ，４Ｈ）、５．５７（ｓ，１Ｈ）、３．７４（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，３．５Ｈｚ，２Ｈ）、３．６１（ｄｔ，Ｊ＝１４．７，４．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．５１（ｓ，３Ｈ）、３．４６（ｄｄ，Ｊ＝１４．９，６．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．４０（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ）、３．３４（ｓ，３Ｈ）、３．２９（ｄｔ，Ｊ＝１５．４，５．３Ｈｚ，２Ｈ）、３．２１（ｑ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．９９（ｄｄ，Ｊ＝１０．７，９．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．６１（ｓ，３Ｈ）、１．９３−１．８７（ｍ，１Ｈ）、１．７８−１．６９（ｍ，１Ｈ）、１．６１−１．５４（ｍ，１Ｈ）、１．５１−１．４１（ｍ，３Ｈ）、１．１５（ｄｄｄ，Ｊ＝２３．３，１０．４，３．５Ｈｚ，１Ｈ）。
【０２３８】
表３の化合物を上記の手順と類似の手順で調製し、場合によっては指示された塩として単離した。
【０２３９】
以下のものは、本発明のアスパラギン酸プロテアーゼ阻害剤の例である。キラル中心における立体化学が化合物名に規定されていない場合、これは調製されたサンプルがこの中心で異性体の混合物を含有したことを示す。
【０２４０】
【表１６】

【０２４１】
【表１７】

【０２４２】
【表１８】

【０２４３】
実施例２
インビトロ活性試験
インビトロレニンアッセイを用いて、レニン阻害剤の効力を測定した。このアッセイにおいて、蛍光標識ペプチドのレニン触媒のタンパク質分解により、ペプチドは弱蛍光分子から強蛍光分子へと変換される。以下の試験プロトコルが用いられる。基質溶液（５μｌ；５０ｍＭのＨｅｐｅｓ中、２ｕＭのＡｒｇ−Ｇｌｕ−Ｌｙｓ（５−Ｆａｍ）−Ｉｌｅ−Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｉｌｅ−Ｈｉｓ−Ｔｈｒ−Ｌｙｓ（５，６ Ｔａｍｒａ）−Ａｒｇ−ＣＯＮＨ_２、１２５ｍＭのＮａＣｌ、０．１％のＣＨＡＰＳ、ｐＨ７．４）、次いでトリプシン活性化組換えヒトレニン（Ｓｃｏｔｔ，Ｍａｒｔｉｎ Ｊ．ら、Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ａｎｄ Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ、２００７年、５２（１）、１０４−１１６頁；５ｕＬ；５０ｍＭのＨｅｐｅｓ中、６００ｐＭのレニン、１２５ｍＭのＮａＣｌ、０．１％のＣＨＡＰＳ、ｐＨ７．４）を、所望の濃度における化合物のＤＭＳＯ溶液１００ｎｌでプレスタンプした黒色グライナー低容量３８４ウェルプレート（カタログ番号７８４０７６）に連続的に加えた。アッセイプレートをカバープレートと共に室温で２時間インキュベートしてから、停止液（２ｕＬ；５０ｍＭのＨｅｐｅｓ中、５ｕＭのＢａｃｈｅｍ Ｃ−３１９５、１２５ｍＭのＮａＣｌ、０．１％のＣＨＡＰＳ、ｐＨ７．４、１０％のＤＭＳＯ）の添加によりクウェンチした。４８５ｎｍの励起フィルター、５３０ｎｍの発光フィルター、および５０５ｎｍのダイクロイックフィルターを用いて、ＬＪＬＡｃｑｕｅｓｔでアッセイプレートを読み取る。化合物は最初、１０ｍＭの濃度におけるニートなＤＭＳＯ中で調製する。阻害曲線に関しては、化合物を三倍連続希釈を用いて希釈し、１１の濃度（例えば、５０μＭ〜０．８ｎＭまたは２５μＭ〜０．４２ｎＭまたは２．５μＭ〜４２ｐＭ）で試験した。ＡｃｔｉｖｉｔｙＢａｓｅおよびＸＬｆｉｔを用いて曲線を分析し、結果はｐＩＣ_５０値で表した。
【０２４４】
上記のインビトロ酵素活性試験を、表２および３の化合物に関して実施した。化合物は各々、１０００ｎＭ未満のインビトロＩＣ_５０を示した。
【０２４５】
実施例３
インビボ活性試験
レニン阻害剤の心臓および全身の血液動態的有効性は、ナトリウム枯渇正常血圧のカニクイザルにおいてインビボで評価することができる。自由に動いている意識のある動物において、動脈血圧を遠隔測定によりモニターする。
【０２４６】
レニン阻害剤の有効性はまた、ヒトのレニンおよびヒトのアンジオテンシノーゲンを発現するように操作した二重形質転換ラットにおいて、インビボで評価することもできる（Ｂｏｈｌｅｎｄｅｒ Ｊ、Ｆｕｋａｍｉｚｕ Ａ、Ｌｉｐｐｏｌｄｔ Ａ、Ｎｏｍｕｒａ Ｔ、Ｄｉｅｔｚ Ｒ、Ｍｅｎａｒｄ Ｊ、Ｍｕｒａｋａｍｉ Ｋ、Ｌｕｆｔ ＦＣ、Ｇａｎｔｅｎ Ｄ、Ｈｉｇｈ ｈｕｍａｎ ｒｅｎｉｎ ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ ｉｎ ｔｒａｎｓｇｅｎｉｃ ｒａｔｓ．Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ １９９７年、２９、４２８−４３４頁）。
【０２４７】
カニクイザル（一般法）：体重２．５〜３．５ｋｇの間にあるオスの未処置のカニクイザル６匹をこれらの試験に用いる。実験の少なくとも４週間前に、塩酸ケタミン（１５ｍｇ／ｋｇ、筋肉内）および塩酸キシラジン（０．７ｍｇ／ｋｇ、筋肉内）により麻酔し、発信機（Ｍｏｄｅｌ＃ＴＬ１１Ｍ２−Ｄ７０−ＰＣＴ、Ｄａｔａ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、セントポール、ミネソタ州）により腹腔内に埋め込む。圧力カテーテルを、大腿動脈を介して下部腹大動脈内へ挿入する。二分化能リードを、Ｌｅａｄ ＩＩ配置に配置する。動物は、一定の温度（１９〜２５℃）、湿度（＞４０％）および照明条件（１２時間の明暗サイクル）下でケース内飼育し、１日１回給餌給餌し、自由に水を取らせる。動物は実験の７日前、低ナトリウム食餌（０．０２６％、Ｅｘｐａｎｄｅｄ Ｐｒｉｍａｔｅ Ｄｉｅｔ ８２９５５２ ＭＰ−ＶＥＮａＣｌ（Ｐ）、Ｓｐｅｃｉａｌ Ｄｉｅｔ Ｓｅｒｖｉｃｅｓ社、英国）に置くことによりナトリウム枯渇にし、試験化合物投与の４０時間前および１６時間前に、フロセミド（３ｍｇ／ｋｇ、筋肉内、Ａｖｅｎｔｉｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）を投与する。
【０２４８】
経口投与には、レニン阻害剤を幼仔給餌チューブによる１０ｍｇ／ｋｇおよび３０ｍｇ／ｋｇ（５ｍＬ／ｋｇ）の用量レベルで、０．５％のメチルセルロース中に製剤化する。静脈内送達には、サイラスティックカテーテルを、大腿静脈を介して後部大静脈内へ埋め込む。カテーテルを、係留システムとスイベルジョイントを介して送達ポンプに取り付ける。試験化合物（０．１ｍｇ／ｋｇから１０ｍｇ／ｋｇの用量レベル、５％のデキストロースで製剤化）を、連続的注入（１．６７ｍＬ／ｋｇ／時間）またはボーラス注入（２分間で３．３３ｍＬ／ｋｇ）により投与する。
【０２４９】
Ｄａｔａｑｕｅｓｔ（商標）Ａ．Ｒ．Ｔ．（Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）ソフトウェアを用い、動脈血圧（収縮期、拡張期および平均）ならびに体温を、それぞれ５００Ｈｚおよび５０Ｈｚで連続的に記録する。心拍数は、一過性血圧追跡から誘導する。記録期間は、ストレスによる副次的な圧力の変化を避けるため、サルはヒトの存在しない個別の室に置く。データは全て、平均±ＳＥＭとして表される。血圧に及ぼすレニン阻害剤の効果は、媒体群と比較した用量および時間の要因を考慮に入れて、ＡＮＯＶＡにより評価する。
【０２５０】
二重形質転換ラット（一般法）：実験は、６週齢の二重形質転換ラット（ｄＴＧＲｓ）において実施する。このモデルは、上記に提供した参考文献に記載されている。手短に述べると、形質転換動物を作出するために用いられるヒトレニン構築体が、３．０ｋＢの５’−プロモーター領域および１．２ｋＢの３’付加配列を有する全ゲノムヒトレニン遺伝子（１０のエクソンおよび９のイントロン）を構成した。ヒトアンジオテンシノーゲン構築体が、１．３ｋＢの５’フランキング配列および２．４ｋＢの３’フランキング配列を有する全ゲノムヒトレニン遺伝子（５のエクソンおよび４のイントロン）を構成する。ラットはＲＣＣ社（フュリンスドルフ、スイス国）から購入できる。無線遠隔発信機を４週齢で外科的に埋め込む。この遠隔システムにより、収縮期、拡張期および平均の動脈血圧（それぞれ、ＳＡＰ、ＭＡＰ、ＤＡＰ）ならびに心拍数（ＨＲ）の２４時間記録が提供される。４２日目に開始し、動物を遠隔ケージに移す。２４時間の遠隔読み取りが得られる。次いでラットに、その後連続４日間（４３日目〜４６日目）経口投与する。ラットを連続的にモニターし、標準的な０．３％ナトリウムラット固形飼料および飲み水を自由に取らせる。
【０２５１】
本発明を、その特定の実施形態を参照として具体的に示し記載したが、添付の請求項に包含された本発明の範囲から逸脱することなく、形態および詳細において種々の変更をなし得ることは、当業者に理解されるであろう。

【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式：
【化１】


によって表される化合物であって、
式中：
Ｒ^１が、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキルまたはＣ_３〜Ｃ_６シクロアルキル−Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル−であり；
Ｒ^２が、ＨまたはＣ_１〜Ｃ_４アルキルであり；
Ｒ^３の各々が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、シアノ、ニトロ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_４ハロアルコキシ、およびＣ_１〜Ｃ_４アルキルスルホニル−から独立して選択され；
ｎが、０、１、２または３であり：
Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^６が、Ｈ、ハロおよびＣ_１〜Ｃ_３アルキルから選択され、Ｒ^４、Ｒ^５またはＲ^６のうちの１つが、Ｈ、ハロまたはＣ_１〜Ｃ_３アルキルであり、Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^６の他の２つが、Ｈであり；
Ｒ^７ａおよびＲ^７ｂが、各々独立してＣ_１〜Ｃ_３アルキルであるか、またはＲ^７ａおよびＲ^７ｂは、それらが結合する炭素原子と一緒になって、５〜６員の炭素環式環または複素環式環を形成し、前記複素環式環が１個の酸素原子を含有する化合物；または薬学的に許容できるその塩。
【請求項２】
前記化合物が、以下の式：
【化２】


によって表される化合物、または薬学的に許容できるその塩である請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ^７ａおよびＲ^７ｂが、各々独立してＣ_１〜Ｃ_３アルキルであるか、またはＲ^７ａおよびＲ^７ｂは、それらが結合する炭素原子と一緒になって、シクロヘキシル環またはテトラヒドロピラニル環を形成する化合物、または薬学的に許容できるその塩である請求項１または請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ^７ａおよびＲ^７ｂが、それらが結合する炭素原子と一緒になって、シクロヘキシル環またはテトラヒドロピラニル環を形成する化合物、または薬学的に許容できるその塩である、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
以下の式：
【化３】


によって表され、
式中Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６およびｎが、請求項１から４のいずれか一項に定義されたとおりであり、Ｘが、ＣＨ_２またはＯである化合物；または薬学的に許容できるその塩である請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
以下の式：
【化４】


によって表され、
式中Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６およびｎが、請求項１から４のいずれか一項に定義されたとおりの化合物、または薬学的に許容できるその塩である請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
以下の式：
【化５】


によって表され、
式中Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６およびｎが、請求項１から４のいずれか一項に定義されたとおりの化合物、または薬学的に許容できるその塩である請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ^１が、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキルである請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ^２が、ＨまたはＣ_１〜Ｃ_３アルキルである請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^６が、Ｈ、Ｆ、ＣｌおよびＣ_１〜Ｃ_３アルキルから選択され、Ｒ^４、Ｒ^５またはＲ^６のうちの１つが、Ｈ、Ｆ、ＣｌまたはＣ_１〜Ｃ_３アルキルであり、Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^６の他の２つが、Ｈである請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
ｎが、０、１または２である請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^６が、各々Ｈであるか、またはＲ^４、Ｒ^５およびＲ^６のうちの１つが、Ｆ、Ｃｌまたはメチルである請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ^１がメチルである請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ^２が、Ｈまたはメチルである請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ^３の各々が、Ｆ、Ｃｌ、およびメチルから独立して選択される請求項１から１４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１６】
ｎが１である請求項１から１５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１７】
ｎが２である請求項１から１５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ^３がＦであり、ｎが１である請求項１から１４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ^３がＣｌであり、ｎが１である請求項１から１４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２０】
ｎが２であり、Ｒ^３の１つがＣｌであり、他のＲ^３がメチルである請求項１から１４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２１】
ｎが０である請求項１から１４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^６が各々Ｈである請求項１から２１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^６のうちの１つが、Ｆ、Ｃｌまたはメチルである請求項１から２２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ^１が、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキルであり；Ｒ^２が、ＨまたはＣ_１〜Ｃ_３アルキルであり；Ｒ^３の各々が、Ｆ、Ｃｌ、シアノ、ニトロ、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_３ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_３アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_３ハロアルコキシ、およびＣ_１〜Ｃ_３アルキルスルホニル−から独立して選択され；ｎが、０、１、または２であり：Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^６が、Ｈ、Ｆ、ＣｌおよびＣ_１〜Ｃ_３アルキルから選択され、Ｒ^４、Ｒ^５またはＲ^６のうちの１つが、Ｈ、Ｆ、ＣｌまたはＣ_１〜Ｃ_３アルキルであり、Ｒ^４、Ｒ^５またはＲ^６の他の２つが、Ｈである化合物；または薬学的に許容できるその塩である請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ^１が、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキルであり；Ｒ^２が、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキルであり；Ｒ^３の各々が、Ｆ、ＣｌおよびＣ_１〜Ｃ_３アルキルから独立して選択され；ｎが、０、１、または２であり：Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^６が、各々Ｈであるか、またはＲ^４、Ｒ^５またはＲ^６のうちの１つが、Ｆ、Ｃｌまたはメチルである化合物；または薬学的に許容できるその塩である請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２６】
メチル｛２−［（（３−クロロフェニル）｛２−メチル−５−［（｛２−（メチルアミノ）−３−［（３Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］プロピル｝アミノ）カルボニル］フェニル｝メチル）オキシ］エチル｝カルバメート；
メチル｛２−［（（３−クロロフェニル）｛３−［（｛２−（メチルアミノ）−３−［（３Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］プロピル｝アミノ）カルボニル］フェニル｝メチル）オキシ］エチル｝カルバメート；
メチル［２−（｛（３−クロロフェニル）［３−（｛［（２Ｓ）−３−シクロヘキシル−２−（メチルアミノ）プロピル］アミノ｝カルボニル）フェニル］メチル｝オキシ）エチル］カルバメート；
メチル［２−（｛（３−クロロフェニル）［３−（｛［（２Ｓ）−４−メチル−２−（メチルアミノ）ペンチル］アミノ｝カルボニル）フェニル］メチル｝オキシ）エチル］カルバメート；
メチル［２−（｛（３−クロロフェニル）［３−（｛［（２Ｓ）−３−シクロヘキシル−２−（メチルアミノ）プロピル］アミノ｝カルボニル）−４−フルオロフェニル］メチル｝オキシ）エチル］カルバメート；
メチル｛２−［（（３−クロロフェニル）｛４−フルオロ−３−［（｛２−（メチルアミノ）−３−［（３Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］プロピル｝アミノ）カルボニル］フェニル｝メチル）オキシ］エチル｝カルバメート；
メチル［２−（｛（３−クロロフェニル）［５−（｛［（２Ｓ）−３−シクロヘキシル−２−（メチルアミノ）プロピル］アミノ｝カルボニル）−２−メチルフェニル］メチル｝オキシ）エチル］カルバメート；
メチル（２−｛［｛３−クロロ−５−［（｛２−（メチルアミノ）−３−［（３Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］プロピル｝アミノ）カルボニル］フェニル｝（３−クロロフェニル）メチル］オキシ｝エチル）カルバメート；
メチル（２−｛［［３−クロロ−５−（｛［（２Ｓ）−３−シクロヘキシル−２−（メチルアミノ）プロピル］アミノ｝カルボニル）フェニル］（３−クロロフェニル）メチル］オキシ｝エチル）カルバメート；
メチル［２−（｛（３−クロロフェニル）［５−（｛［（２Ｓ）−３−シクロヘキシル−２−（メチルアミノ）プロピル］アミノ｝カルボニル）−２−フルオロフェニル］メチル｝オキシ）エチル］カルバメート；
メチル｛２−［（（Ｒ）−（３−クロロフェニル）｛２−メチル−５−［（｛（２Ｓ）−２−（メチルアミノ）−３−［（３Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］プロピル｝アミノ）カルボニル］フェニル｝メチル）オキシ］エチル｝カルバメート；
メチル［２−（｛（３−クロロフェニル）［３−（｛［（２Ｓ）−２−（メチルアミノ）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）プロピル］アミノ｝カルボニル）フェニル］メチル｝オキシ）エチル］カルバメート；
メチル｛２−［（（３−クロロフェニル）｛２−フルオロ−５−［（｛（２Ｓ）−２−（メチルアミノ）−３−［（３Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］プロピル｝アミノ）カルボニル］フェニル｝メチル）オキシ］エチル｝カルバメート；
メチル｛２−［（（Ｓ）−（３−クロロフェニル）｛２−メチル−５−［（｛（２Ｓ）−２−（メチルアミノ）−３−［（３Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］プロピル｝アミノ）カルボニル］フェニル｝メチル）オキシ］エチル｝カルバメート；および
メチル｛２−［（（Ｒ）−（３−クロロフェニル）｛３−［（｛（２Ｓ）−２−（メチルアミノ）−３−［（３Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］プロピル｝アミノ）カルボニル］フェニル｝メチル）オキシ］エチル｝カルバメート；から選択される化合物、または薬学的に許容できるその塩。
【請求項２７】
【化６】


【化７】


【化８】


から選択される化合物、または薬学的に許容できるその塩。
【請求項２８】
薬学的に許容できる担体または希釈剤および請求項１から２７のいずれか一項に記載の化合物を含んでなる医薬組成物。
【請求項２９】
α−ブロッカー、β−ブロッカー、カルシウムチャネルブロッカー、利尿剤、ナトリウム排泄薬、食塩排泄薬、中枢作用性降圧薬、アンジオテンシン変換酵素阻害剤、デュアルアンジオテンシン変換酵素および中性エンドペプチダーゼ阻害剤、アンジオテンシン受容体ブロッカー、デュアルアンジオテンシン受容体ブロッカーおよびエンドセリン受容体アンタゴニスト、アルドステロンシンターゼ阻害剤、アルドステロン受容体アンタゴニスト、またはエンドセリン受容体アンタゴニストをさらに含んでなる請求項２８に記載の医薬組成物。
【請求項３０】
１つまたは複数のアスパラギン酸プロテアーゼをアンタゴナイズすることを必要とする対象において、１つまたは複数のアスパラギン酸プロテアーゼをアンタゴナイズする方法であって、請求項１から２７のいずれか一項に記載の化合物の有効量を、前記対象に投与することを含んでなる方法。
【請求項３１】
前記アスパラギン酸プロテアーゼが、レニンである請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
対象におけるアスパラギン酸プロテアーゼ媒介障害を治療する方法であって、請求項１から２７のいずれか一項に記載の化合物の有効量を、前記対象に投与することを含んでなる方法。
【請求項３３】
前記障害が、高血圧、うっ血性心不全、心肥大、心線維症、梗塞後の心筋症、腎障害、脈管障害および神経障害、冠血管の疾患、術後高血圧、血管形成術後の再狭窄、眼内圧の上昇、緑内障、異常血管増殖、高アルドステロン症、不安神経症、または認知障害である請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
α−ブロッカー、β−ブロッカー、カルシウムチャネルブロッカー、利尿剤、アンジオテンシン変換酵素阻害剤、デュアルアンジオテンシン変換酵素および中性エンドペプチダーゼ阻害剤、アンジオテンシン受容体ブロッカー、デュアルアンジオテンシン受容体ブロッカーおよびエンドセリン受容体アンタゴニスト、アルドステロンシンターゼ阻害剤、アルドステロン受容体アンタゴニスト、およびエンドセリン受容体アンタゴニストからなる群から選択される１種または複数種の追加薬剤を、前記対象に投与することをさらに含んでなる請求項３２に記載の方法。
【請求項３５】
前記アスパラギン酸プロテアーゼが、β―セクレターゼである請求項３２に記載の方法。
【請求項３６】
前記アスパラギン酸プロテアーゼが、プラスメプシンである請求項３２に記載の方法。
【請求項３７】
前記アスパラギン酸プロテアーゼが、ＨＩＶプロテアーゼである請求項３２に記載の方法。

【公表番号】特表２０１１−５２５４８８（Ｐ２０１１−５２５４８８Ａ）
【公表日】平成２３年９月２２日（２０１１．９．２２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−５１４６１５（Ｐ２０１１−５１４６１５）
【出願日】平成２１年６月１８日（２００９．６．１８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００９／００３６５０
【国際公開番号】ＷＯ２００９／１５４７６６
【国際公開日】平成２１年１２月２３日（２００９．１２．２３）
【出願人】（５０９２３５５５６）ヴァイティー　ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド (25)
【Ｆターム（参考）】