下側の目の輪郭の下に形成される袋を低減又は除去する合成ペプチド及び化粧品又は皮膚薬剤組成物でのそれらの使用
本発明は、目の下に形成される袋を低減又は除去することができる一般式（Ｉ）
【化１】
のペプチド、それらの立体異性体及びそれらのラセミ又は非ラセミ混合物、及びそれらの化粧品的又は皮膚薬剤的に許容可能である塩に関し、式中、Ｘはシステニル、セリル、トレオニル又はアミノブチリルであり、Ｒ１はＨ又はアルキル、アリール、アラルキル又はアシル基であり、及びＲ２はアミノ、ヒドロキシ又はチオールであり、それらの全ては脂肪族又は環状基で置換又は非置換である。本発明は、それらを有する化粧品又は皮膚薬剤組成物を得る方法、及び皮膚を処理するための、好ましくは、目の下に形成される袋を低減又は除去するためのそれらの使用にも関する。
【化１】
のペプチド、それらの立体異性体及びそれらのラセミ又は非ラセミ混合物、及びそれらの化粧品的又は皮膚薬剤的に許容可能である塩に関し、式中、Ｘはシステニル、セリル、トレオニル又はアミノブチリルであり、Ｒ１はＨ又はアルキル、アリール、アラルキル又はアシル基であり、及びＲ２はアミノ、ヒドロキシ又はチオールであり、それらの全ては脂肪族又は環状基で置換又は非置換である。本発明は、それらを有する化粧品又は皮膚薬剤組成物を得る方法、及び皮膚を処理するための、好ましくは、目の下に形成される袋を低減又は除去するためのそれらの使用にも関する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、目の下に形成される袋を低減又は除去する合成ペプチド、及び、堅さ、水分補給及び弾力性を改善するとともに、腫れを低減又は除去する目的で、皮膚、好ましくは顔面皮膚、及び特に目の下に位置する皮膚の処理に役立つ前述のペプチドを含む化粧品又は皮膚薬剤組成物に関する。
【発明の背景】
【０００２】
下側の目の輪郭で袋が現れることは、下眼瞼の皮膚がわずかに腫れて垂れ下がる場合に生じる一般的な美容上の問題である。目の周りの皮膚は、比較的薄く、皮膚の多くの他の領域より油性の組成物が少ない。この理由から、加齢、ストレス、さまざまな病気及び環境汚染は、目の下に位置する皮膚の堅さ及び弾力性の低下のため、下眼瞼の腫れ及び袋の出現とともに、それらの最初の症状を示すことがある。目の下に位置する領域での皮膚の下の液体貯留は、腫れた目のように見られ、しばしば周りの顔の領域に比較すると暗い浮腫を引き起こし（「目の周りのくま」）、これは、消費者にとって、受け入れがたく、又は美学に反すると認められる。
【０００３】
これまで、美学に反する目の下の袋が形成される正確な理由は知られてないが、ストレス、過度のカフェイン又はアルコールの消費及び睡眠の不足のような異なる外部要因が、この問題の関連する要因又は誘因として特定されてきた。同様に、文献では、腎機能不全及び体液貯留、高血圧、炎症、アレルギー要素（アレルギー性鼻炎）又はリンパ排液の変化のような、下側の目袋の形成に起因する内部要因を説明してきた。紫外線放射に起因する損傷と同様に、本質的な皮膚の老化、括約筋の弛緩も、これらの要因とともに考慮する必要がある。
【０００４】
皮膚がその弾力性を失い、筋肉が年齢にともなって弱るにつれて、弛緩した皮膚が目の周りに蓄積する可能性がある。そして、瞼でヒダを形成する。さらに、窩で目を収容し、支持している脂肪は、目の眼窩の外側へ向けて移動し、そして、眼球突出の形で目の周りに蓄積する傾向がある。腫れた、又は突出している瞼は、前述の領域の弛緩した皮膚の蓄積と同様に、球状の領域で脂肪の蓄積のためである可能性がある。
【０００５】
表情の若くて、疲労していない外見を回復する目的で、下側の目袋を除去するために美容整形がしばしば使用される（眼瞼形成）。過剰に蓄積した脂肪及び／又は皮膚を除去する目的で、瞼に内外の切開をすることからなる処理である。眼瞼形成は、現在、アメリカ合衆国で形成外科医によって最も高い頻度で実行される処理である［カストロ（Ｃａｓｔｒｏ），Ｅ．とフォスター（Ｆｏｓｔｅｒ），Ｊ．Ａ（１９９９） Ｕｐｐｅｒ ｌｉｄ ｂｌｅｐｈａｒｏｐｌａｓｔｙ Ｆａｃｉａｌ Ｐｌａｓｔ． Ｓｕｒｇ． １５（３），１７３−１８１］。しかしながら、前述の手術が簡単な外科的処理であると考えられるという事実に関わらず、それは無リスクでない技術である。潜在的な手術後の感染症の危険性と同様に、処置で使用される麻酔の関連する危険性のためである。したがって、下側の目袋を低減し除去するために、単純で、効果的で無リスクの解決法を見つける必要がまだある。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は、下側の目袋を低減又は除去するために、単純で、効果的で無リスクの解決法を提供するものであり、下側の瞼の領域の皮膚の堅さ及び弾力性を改善することと同様に、下側の目袋を低減又は除去することができる合成ペプチドの開発を有する。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００７】
したがって、本発明の第１の構成としては、目の下に形成される袋を低減又は除去することができる一般式（Ｉ）
【０００８】
【化１】
【０００９】
のペプチド、その立体異性体とそれらのラセミ又は非ラセミ混合物、及びそれらの化粧品的又は皮膚薬剤的に許容可能である塩に関し、式中、
Ｘはシステニル、セリル、トレオニル又はアミノブチリルとすることができ、
Ｒ１はＨ又はアルキル、アリール、アラルキル又はアシル基とすることができ、及び、
Ｒ２はアミノ、ヒドロキシ又はチオールとすることができ、これらの全ては、脂肪族又は環状基で置換又は非置換である。
【００１０】
一般式（Ｉ）で示すペプチドの好ましい構造としては、式中、
Ｘはセリル又はアミノブチリルとすることができ、
Ｒ１はＨ又は飽和又は不飽和、分岐又は環状、直鎖Ｃ２からＣ２４アシルとすることができ、及び、
Ｒ２はアミノ又はヒドロキシとすることができ、飽和又は不飽和、分岐又は環状、直鎖、脂肪族Ｃ１からＣ２４基で置換又は非置換である。
【００１１】
本発明のペプチドは、立体異性体又は立体異性体の混合物として存在することができ、例えば、それらを形成するアミノ酸は、Ｌ−、Ｄ−立体配置を有することができ、又は、互いに独立したラセミとすることができる。したがって、異性体又は異性体混合物が存在する不斉炭素の数に応じて、ラセミ化合物又はジアステレオマー混合物と同様に異性体混合物、又は純粋なジアステレオマー又はエナンチオマーを得ることができる。
【００１２】
一般式（Ｉ）のペプチドの好ましい構造としては、純粋な異性体、すなわち、エナンチオマー又はジアステレオマーである。
【００１３】
本発明の関連では、用語「脂肪族基」は、飽和又は不飽和、直鎖又は環状炭化水素族に関する。
【００１４】
用語「炭化水素族」は、本発明では、例えばアルキル、アルケニル及びアルキニル基を含むものとして使用される。
【００１５】
用語「アルキル基」は、直鎖又は分岐、飽和炭化水素族に関し、例えば、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、ｔ−ブチル、ヘプチル、ドデシル、ヘキサデシル、オクタデシル、アミル、２−エチルヘキシル、２−メチルブチル、５−メチルヘキシル等を含む。
【００１６】
用語「アルケニル基」は、ビニル基のような１以上の炭素炭素二重結合を有する直鎖又は分岐、不飽和炭化水素族に関する。
【００１７】
用語「アルキニル基」は、１以上の炭素炭素三重結合を有する直鎖又は分岐、不飽和炭化水素族に関する。
【００１８】
用語「環状基」は、閉鎖した炭化水素リングに関し、これは、脂環式、芳香族又は複素環基として分類されることができる。
【００１９】
用語「脂環式基」は、脂肪族基と同様の特性を有する環状炭化水素族に関する。
【００２０】
用語「芳香族基」又は「アリール基」は、単環又は多環式の芳香族炭化水素族に関する。
【００２１】
用語「複素環基」は、閉鎖した炭化水素リングに関し、ここでは、１以上のリング原子が炭素以外の要素である（例えば、窒素、酸素、硫黄等）。
【００２２】
この技術分野で理解されるように、置換の高い程度の存在は許容されるだけでなく、推奨されもする。したがって、本発明のペプチドでは置換があってもよい。本発明の説明を単純化することを目的として、用語「基」及び「ブロック」は、置換を許容し、又は置換されることができる化学種（「基」）と、置換を許容せず、又は置換されることができないもの（「ブロック」）との間で区別するために使用される。このように、用語「基」が化学置換基を説明するために使用される場合、説明される化学物質は、非置換基及びＯ、Ｎ又はＳ原子を含んでいるものの両方を含む。
【００２３】
他方、用語「ブロック」が化合物又は置換基を説明するために使用される場合、非置換の化学物質のみが含まれることができる。例えば、「アルキル基」という表記は、メチル、エチル、プロピル、イソブチル等のような開鎖飽和アルキル置換基を含むのみならず、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、カルボキシル、カルボキシアミド、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ、アルキルスルホニル等のような、最先端の技術で知られている他の置換基を含むアルキル置換基をも含む。このように、「アルキル基」は、エーテル、ハロアルキル、アルコール、チオール、カルボキシル、アミン、ヒドロキシアルキル、スルホアルキル、グアニジン基等を含む。他方、「アルキルブロック」という表記は、メチル、エチル、プロピル、イソブチル等のような開鎖飽和アルキル置換基の包含に制限されるのみである。
【００２４】
本発明で提供される一般式（Ｉ）のペプチドの化粧品的又は皮膚薬剤的に許容可能である塩は、本発明の範囲内に含まれる。用語「化粧品的又は皮膚薬剤的に許容可能である塩」は、金属塩又は酸付加塩であって、有機（特に、アセテート、クエン酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩又はグルコン酸塩のようなもの）又は無機（例えば、特に、塩化物、硫酸塩、ホウ酸塩又は炭酸塩のようなもの）のいずれかを形成するために通常使用される塩を含む。塩の特性は、それが化粧品的又は皮膚薬剤的に許容可能であれば、重要でない。一般式（Ｉ）のペプチドの化粧品的又は皮膚薬剤的に許容可能である塩は、従来の方法によって得ることができ、最先端の技術でよく知られている。
【００２５】
一般式（Ｉ）のペプチドの合成は、最先端の技術で知られている従来の方法にしたがって行うことができる。例えば、固相ペプチド合成方法［スチュワート（Ｓｔｅｗａｒｔ）Ｊ．Ｍ．とヤング（Ｙｏｕｎｇ）Ｊ．Ｄ．（１９８４）Ｓｏｌｉｄ Ｐｈａｓｅ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第２版，Ｐｉｅｒｃｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ社，ロックフォード，イリノイ。ボダンズスキー（Ｂｏｄａｎｚｓｋｙ） Ｍ．とボダンズスキー（Ｂｏｄａｎｚｓｋｙ） Ａ．（１９８４）Ｔｈｅ ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ Ｖｅｒｌａｇ，ニューヨーク。ロイド−ウィリアムズ（Ｌｉｏｙｄ−Ｗｉｌｌｉａｍｓ），Ｐ．、アルベリチオ（Ａｌｂｅｒｉｃｉｏ），Ｆ．とジラルト（Ｇｉｒａｌｔ），Ｅ．（１９９７）Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｐｐｒｏａｃｈｅｓ ｔｏ ｔｈｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ Ｐｅｐｔｉｄｅｓ ａｎｄ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ．ＣＲＣ，ボーカラトーン（フロリダ州、アメリカ合衆国）］、溶液合成、固相合成と溶液合成方法の組み合わせ、又は酵素方法［クルマン（Ｋｕｌｌｍａｎｎ） Ｗ．（１９８０）Ｐｒｏｔｅａｓｅｓ ａｓ ｃａｔａｌｙｓｔｓ ｆｏｒ ｅｎｚｙｍｉｃ ｓｙｎｔｈｅｓｅｓ ｏｆ ｏｐｉｏｉｄ ｐｅｐｔｉｄｅｓ Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２５５，８２３４−８２３８］の適応のようなものである。ペプチドは、所望のシーケンスを実現する目的で、遺伝子工学によって修飾され、又は修飾されていない細菌の菌株の発酵によって得ることもできる。
【００２６】
例えば、一般式（Ｉ）のペプチドを得る方法は、遊離型カルボキシル基又はそれらの反応型誘導体を有する一般式（Ｉ）のペプチドのフラグメントが、アミノ基を有する相補的なフラグメントと、少なくとも１つの遊離型水素原子とともに、アミド型結合のその後の構造を伴って反応する。そして、そこで、アミド型結合の形成に関与しない前述のフラグメントの官能基が、もし存在するならば、一時的又は永久的な保護基で都合良く保護される。
【００２７】
一般式（Ｉ）のペプチドを得る方法の他の例としては、例えば、特に、トシル基、メシル基、及びハロゲン基のような離脱基を有する一般式（Ｉ）のペプチドのフラグメントが、求核置換反応によって、１以上の遊離型水素原子を持ったアミノ基を有する相補的なフラグメントと反応する。そして、そこで、Ｎ−Ｃ結合の形成に関与しないフラグメントの前述の官能基が、もし存在するならば、一時的又は永久的な保護基で都合良く保護される。保護基の例、それらの導入及び除去は、文献で説明される［グリーン（Ｇｒｅｅｎｅ） Ｔ．Ｗ．（１９８１）Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ ｏｒｇａｎｉｃ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，ニューヨーク。アサートン（Ａｔｈｅｒｔｏｎ） Ｂ．とシェパード（Ｓｈｅｐｐａｒｄ） Ｒ．Ｃ．（１９８９）Ｓｏｌｉｄ Ｐｈａｓｅ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ：Ａ ｐｒａｃｔｉｃａｌ ａｐｐｒｏａｃｈ，ＩＲＬ オックスフォード大学出版局］。用語「保護基」は、固相合成で使用される高分子支持体を含みもする。
【００２８】
合成が固相で完全に、又は部分的に行われる場合、本発明の方法で使用するために、固体支持体として以下のように述べることができる。例えば、ｐ−メチルベンズヒドリルアミン樹脂（ＭＢＨＡ）のようなポリスチレン、ポリエチレン・グリコール−グラフト化ポリスチレン等で作製される支持体［マツダ（Ｍａｔｓｕｅｄａ） Ｇ．Ｒ．とスチュアート（Ｓｔｅｗａｒｔ） Ｊ．Ｍ．（１９８１）Ａ ｐ−ｍｅｔｈｙｌｂｅｎｚｈｙｄｒｙｌａｍｉｎｅ ｒｅｓｉｎ ｆｏｒ ｉｍｐｒｏｖｅｄ ｓｏｌｉｄ−ｐｈａｓｅ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ ｐｅｐｔｉｄｅ ａｍｉｄｅｓ Ｐｅｐｔｉｄｅｓ ２，４５−５０］、２−クロロトリチル樹脂［（ａ）バルロス（Ｂａｒｌｏｓ） Ｋ．、ガトス（Ｇａｔｏｓ） Ｄ．、カリトシス（Ｋａｌｌｉｔｓｉｓ） Ｊ．、パパフォチウ（Ｐａｐａｐｈｏｔｉｕ） Ｇ．、ソチリウ（Ｓｏｔｉｒｉｕ） Ｐ．、ウェンチン（Ｗｅｎｑｉｎｇ） Ｙ．とシェーファー（Ｓｃｈaｆｅｒ） Ｗ．（１９８９）Ｄａｒｓｔｅｌｌｕｎｇ ｇｅｓｃｈuｔｚｔｅｒ ｐｅｐｔｉｄ−ｆｒａｇｍｅｎｔｅ ｕｎｔｅｒ ｅｉｎｓａｔｚ ｓｕｂｓｔｉｔｕｉｅｒｔｅｒ ｔｒｉｐｈｅｎｙｌｍｅｔｈｙｌ−ｈａｒｚｅ Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．３０，３９４３−３９４６。（ｂ）バルロス（Ｂａｒｌｏｓ） Ｋ．、ガトス（Ｇａｔｏｓ） Ｄ．、カポロス（Ｋａｐｏｌｏｓ） Ｓ．、パパフォチウ（Ｐａｐａｐｈｏｔｉｕ） Ｇ．、シェーファー（Ｓｃｈaｆｅｒ） Ｗ．とウェンチン（Ｗｅｎｑｉｎｇ） Ｙ．（１９８９）Ｖｅｒｅｓｔｅｒｕｎｇ ｖｏｎ ｐａｒｔｉｅｌｌ ｇｅｓｃｈuｔｚｔｅｎ ｐｅｐｔｉｄ−ｆｒａｇｍｅｎｔｅｎ ｍｉｔ ｈａｒｚｅｎ． Ｅｉｎｓａｔｚ ｖｏｎ ２−ｃｈｌｏｒｔｒｉｔｙｌｃｈｌｏｒｉｄ ｚｕｒ ｓｙｎｔｈｅｓｅ ｖｏｎ Ｌｅｕ１５ −ｇａｓｔｒｉｎ Ｉ Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．３０，３９４７−３９５１。］、５−（４−アミノメチル−３，５−ジメトキシフェノキシ）バレリアン酸（ＰＡＬ）のような不安定なスペーサーを有してもよく、又は有さなくてもよいＴｅｎｔａＧｅｌ（登録商標）樹脂等［アルベリチオ（Ａｌｂｅｒｉｃｉｏ） Ｆ．、クナイブ−コルドニエ（Ｋｎｅｉｂ−Ｃｏｒｄｏｎｉｅｒ） Ｎ．、ビアンカラナ（Ｂｉａｎｃａｌａｎａ） Ｓ．、ゲラ（Ｇｅｒａ） Ｌ．、マサダ（Ｍａｓａｄａ） Ｒ．Ｉ．、ハドソン（Ｈｕｄｓｏｎ） Ｄ．とバラニー（Ｂａｒａｎｙ） Ｇ．（１９９０）Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ ａｎｄ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ５−（４−（９−ｆｌｕｏｒｅｎｙｌｍｅｔｈｙｌｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌ）ａｍｉｎｏｍｅｔｈｙｌ−３，５−ｄｉｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｏｘｙ）−ｖａｌｅｒｉｃ ａｃｉｄ （ＰＡＬ） ｈａｎｄｌｅ ｆｏｒ ｔｈｅ ｓｏｌｉｄ−ｐｈａｓｅ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ Ｃ−ｔｅｒｍｉｎａｌ ｐｅｐｔｉｄｅ ａｍｉｄｅｓ ｕｎｄｅｒ ｍｉｌｄ ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５５，３７３０−３７４３］、２−［４−アミノメチル−（２，４−ジメトキシフェニル）］フェノキシ酢酸（ＡＭ）［リンク（Ｒｉｎｋ） Ｈ．（１９８７）Ｓｏｌｉｄ−ｐｈａｓｅ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ ｐｒｏｔｅｃｔｅｄ ｐｅｐｔｉｄｅ ｆｒａｇｍｅｎｔｓ ｕｓｉｎｇ ａ ｔｒｉａｌｋｏｘｙ−ｄｉｐｈｅｎｙｌ−ｍｅｔｈｙｌｅｓｔｅｒ ｒｅｓｉｎ Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．２８，３７８７−３７９０］、Ｗａｎｇ［ワング（Ｗａｎｇ），Ｓ．Ｓ．（１９７３）ｐ−Ａｌｋｏｘｙｂｅｎｚｙｌ Ａｌｃｏｈｏｌ Ｒｅｓｉｎ ａｎｄ ｐ−Ａｌｋｏｘｙｂｅｎｚｙｌｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌｈｙｄｒａｚｉｄｅ Ｒｅｓｉｎ ｆｏｒ Ｓｏｌｉｄ Ｐｈａｓｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｃｔｅｄ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｆｒａｇｍｅｎｔｓ Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．９５，１３２８−１３３３］等であり、高分子支持体からの化合物の脱保護と同時に起こる開裂を許容する。
【００２９】
本発明のペプチドは、哺乳類、好ましくは人間の体で、外用のために、いくつかのタイプの組成物の一部を形成することができる。この意味で、本発明は、一般式（Ｉ）のペプチドを有する化粧品又は皮膚薬剤組成物を提供する。前述の組成物は、当業者によって知られた従来の方法によって調整することができる。
【００３０】
本発明のペプチド対象物は、Ｒ１、Ｒ２及びＸ基の特性にしたがって、可変の水溶性を有する。水溶性でないものでは、例えば、エタノール、プロパノール又はイソプロパノール、プロピレン・グリコール、グリセリン、ブチレン・グリコール又はポリエチレン・グリコールのような従来の化粧品的又は皮膚薬剤的に許容可能である溶媒に可溶化することができる。リポソーム、ミリ粒子、マイクロ粒子及びナノ粒子のような化粧品キャリアの他に、スポンジ、ミリスフェア、マイクロスフェア及びナノスフェア、ミリカプセル、マイクロカプセル及びナノカプセルにも、ペプチドを前もって組み入れることもできる。
【００３１】
これらの調整は、「つけたまま」及び「洗い流す」剤形を含み、例えば、クリーム、化粧水、ジェル、オイル、塗布剤、美容液、ムース、軟膏、棒、鉛筆又はスプレーのような異なるタイプの剤形で、使用されることができ、また、当業者によって知られている技術によって、タウレット、ヒドロゲル、接着性（又は非接着性）パッチ又はフェースマスクのような異なるタイプの固体状の付属物に組み入れられることもでき、又は、特に、コンシーラー、化粧ファウンデーション、化粧水、化粧除去化粧水のような異なる化粧製品に組み入れられることもできる。
【００３２】
本発明で述べる組成物は、皮膚の手入れと処理のための組成物で一般的に使用される追加の成分を含むことができる。例えば、制限されない意味で、乳液剤、皮膚軟化剤、有機溶媒、スキンコンディショナー、（例えば、湿潤剤、アルファハイドロキシ酸、保湿剤、ビタミン、顔料や染料）、ゲル化ポリマー、増粘剤、軟化剤、シワ取り剤、ホワイトニング剤、フリーラジカルを捕らえる化合物、抗酸化化合物、真皮又は表皮の高分子の合成を刺激し、及び／又はそれらの分解を防ぐことができる化合物であり、例えば、コラーゲン合成を刺激する化合物、エラスチン合成を刺激する化合物、コラーゲン分解を阻止する化合物、繊維芽細胞の増殖を刺激する化合物、ケラチン生成細胞の増殖を刺激する化合物、ケラチン生成細胞の分化を刺激する化合物、皮膚緩和化合物、グリコサミノグリカン合成を刺激する化合物、安定化合物、毛細血管循環に作用する化合物、細胞の代謝に作用する化合物、メラニン合成を刺激する化合物、防腐剤、香料、キレート剤、植物抽出物、エッセンシャルオイル、海産物抽出物、細胞抽出物及び日焼け止め剤（紫外線Ａ及びＢ光線に対して活性である有機又は無機物の光保護剤である）等である。とりわけ、それらは、それらが組成物の残りの成分と、特に本発明のペプチドと物理的及び化学的に適合する場合である。
【００３３】
本発明の組成物は、下側の目袋に関連する腫れ及び刺激を低減する目的のため、鎮痛作用の化合物及び／又は抗炎症性の化合物を含み、又は併用されることができる。内因性の抗炎症性及び鎮痛作用を持つヒドロコルチゾンや天然抽出物やエッセンシャルオイルのようなステロイドタイプの化合物は、これらの化合物の間で強調されることができる。
【００３４】
一般式（Ｉ）のペプチドは、望ましい効果を発揮するために、化粧品的又は皮膚薬剤的に効果的な濃度で、本発明の化粧品又は皮膚薬剤組成物で使用される。好ましくは、０．００００１％（重量）から１０％（重量）であり、好ましくは、０．０００１％（重量）から５％（重量）であり、より詳しくは、０．００１％（重量）から１％（重量）である。
【００３５】
したがって、本発明の追加の構成としては、皮膚、好ましくは顔面皮膚の処理のための、より詳しくは、下側の目袋を低減又は除去するための、化粧品又は皮膚薬剤組成物の製造における一般式（Ｉ）のペプチドの使用に関する。
【００３６】
本発明は、さらに、人間の目の下に形成される袋を低減又は除去する化粧品又は皮膚薬剤の方法を提供し、一般式（Ｉ）のペプチドの有効量の投与を含み、好ましくは、それを含む化粧品又は皮膚薬剤組成物の形で行う。
【実施例】
【００３７】
本明細書で提供される以下の特定の実施例は本発明の特質を例示することに役立つ。これらの実施例は、例示的な目的のためにのみ含まれ、本明細書で特許請求の範囲の発明に制限されるように解釈すべきでない。
【００３８】
（一般的な方法）
（化学合成）
全ての合成処理は、多孔質のポリエチレンディスクを備えたポリプロピレンシリンジで実行される。全ての試薬及び溶媒は合成用の品質であり、いかなる追加処理もなく使用される。Ｆｍｏｃ基の除去は、ピペリジン−ＤＭＦ（２：８、ｖ／ｖ）（１×１分、１×５分、５ｍＬ／ｇ樹脂）で実行される［ロイド−ウィリアムズ（Ｌｌｏｙｄ−Ｗｉｌｌｉａｍｓ），Ｐ．，アルベリチオ（Ａｌｂｅｒｉｃｉｏ），Ｆ．とジラルト（Ｇｉｒａｌｔ），Ｅ．（１９９７）Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｐｐｒｏａｃｈｅｓ ｔｏ ｔｈｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ Ｐｅｐｔｉｄｅｓ ａｎｄ Ｐｒｏｔｅｉｎ．ＣＲＣ，ボーカラートン（フロリダ、米国）］。脱保護、カップリング、及び、再度、脱保護のステップの間の洗浄は、各回で、１０ｍＬの溶媒／ｇ樹脂を使用して、ＤＭＦ（３×１分）で実行された。カップリング反応は、３ｍＬの溶媒／ｇ樹脂で実行された。カップリングの制御は、ニンヒドリン試験によって実行される［カイザー（Ｋａｉｓｅｒ），Ｅ．、コールスコット（Ｃｏｌｅｓｃｏｔｔ） Ｒ．Ｌ．、ボッシンジャー（Ｂｏｓｓｉｎｇｅｒ） Ｃ．Ｄ．とクック（Ｃｏｏｋ） Ｐ．Ｉ．（１９７０） Ｃｏｌｏｒ ｔｅｓｔ ｆｏｒ ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ ｏｆ ｆｒｅｅ ｔｅｒｍｉｎａｌ ａｍｉｎｏ ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ ｔｈｅ ｓｏｌｉｄ−ｐｈａｓｅ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ ｐｅｐｔｉｄｅｓ Ａｎａｌ． Ｂｉｏｃｈｅｍ． ３４，５９５−５９８］。全ての合成変換及び洗浄は、２５℃で実行された。
【００３９】
ＨＰＬＣによるクロマトグラフ分析は、３０℃で温度調節された逆相カラムを使用して、シマヅ（Ｓｈｉｍａｄｚｕ）の装置（京都、日本）で実行された（２５０×４．０ｍｍ、Ｋｒｏｍａｓｉｌ Ｃ８、５μｍ、Ａｋｚｏ Ｎｏｂｅｌ、スウェーデン）。溶出は、１ｍＬ／分の流れで、水中（＋０．１％ＴＦＡ）のアセトニトリル（＋０．０７％ＴＦＡ）の勾配によって実行され、また、検出は２２０ｎｍで実行される。
【００４０】
（略語）
アミノ酸に使用される略語は、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．（１９８４）１３８，９−３７及びＪ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．（１９８９）２６４，６３３−６７３で定められる生化学命名法においてＩＵＰＡＣ−ＩＵＢ委員会の規則に従う。
【００４１】
Ａｂｕ、２−アミノ酪酸；βＡｌａ、ベータ−アラニン，３−アミノプロピオン酸；ＡＭ、２−［４−アミノメチル−（２，４−ジメトキシフェニル）−フェノキシ酢酸］；Ｂｏｃ、３級−ブチルオキシカルボニル；ＤＣＭ、ジクロロメタン；ＤＩＥＡ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン；ＤＩＰＣＤＩ；Ｎ，Ｎ’−ジイソピロピルカルボジイミド；ＤＭＦ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；ＥＳ−ＭＳ、エレクトロスプレー質量分析；Ｆｍｏｃ、フルオレニルメトキシカルボニル；ＨＯＢｔ、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール；ＨＰＬＣ、高速液体クロマトグラフィー；ＭＢＨＡ、樹脂ｐ−メチルベンズヒドリルアミン；ＭｅＣＮ、アセトニトリル；ＭｅＯＨ、メタノール；ＰＡＬ、５−（４−アミノメチル−３，５−ジメトキシフェノキシ）バレリアン酸；Ｐａｌｍ、パルミトイル；ｔＢｕ、３級−ブチル；ＴＨＦ、テトラヒドロフラン；ＴＦＡ、トリフルオロ酢酸；Ｔｒｔ、トリチル。
【００４２】
（実施例１）
（Ａｃ−βＡｌａ−Ｈｉｓ−Ｃｙｓ−Ｈｉｓ−ＯＨを得る）
１．３ｍＬのＤＩＥＡ（２．９ｍｍｏｌ、０．３３当量）が添加される５５ｍＬのＤＣＭに溶解した５．５ｇのＦｍｏｃ−Ｌ−Ｈｉｓ（Ｔｒｔ）−ＯＨ（８．９ｍｍｏｌ、１当量）が２−クロロトリチル樹脂（５．５ｇ、８．８ｍｍｏｌ）を乾燥するために組み入れられた。それは５分間撹拌状態を維持し、その後に、２．５ｍＬのＤＩＥＡ（５．９ｍｍｏｌ、０．６７当量）が添加された。それは、４０分間反応することができた。残った塩化物基は４．４ｍＬのＭｅＯＨでの処理によってブロックされた。
【００４３】
アミノ末端のＦｍｏｃ基は、一般的な方法で説明されるように脱保護され、そして、１２．８９ｇのＦｍｏｃ−Ｌ−Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）−ＯＨ（２２ｍｍｏｌ、２．５当量）は、ＤＩＰＣＤＩ（３．３９ｍＬ、２２ｍｍｏｌ、２．５当量）及びＨＯＢｔ（３．３７ｇ、２２ｍｍｏｌ、２．５当量）の存在下で、溶媒としてＤＭＦを使用して、１時間、ペプチジル−樹脂に組み入れられた。続いて、樹脂は一般的な方法で説明されるように洗浄され、Ｆｍｏｃ基を脱保護する処理が次のアミノ酸を組み入れるために繰り返された。説明した手順にしたがって、１３．６３ｇのＦｍｏｃ−Ｌ−Ｈｉｓ（Ｔｒｔ）−ＯＨ（２２ｍｍｏｌ、２．５当量）及び６．８５ｇのＦｍｏｃ−βＡｌａ−ＯＨ（２２ｍｍｏｌ、２．５当量）は、３．３７ｇのＨＯＢｔ（２２ｍｍｏｌ、２．５当量）及び３．３９ｍＬのＤＩＰＣＤＩ（２２ｍｍｏｌ、２．５当量）の各カップリングにおいて、その存在とともに連続して結合された。
【００４４】
Ｎ−末端のＦｍｏｃ基は、一般的な方法で説明されるように脱保護され、ペプチジル−樹脂は無水酢酸（２．１ｍＬ、２２ｍｍｏｌ）で３０分間、ＤＩＥＡ（７．５３ｍＬ、２２ｍｍｏｌ）の存在下で、溶媒としてＤＭＦを使用して処理され、それは、ＤＭＦ（５×１分）、ＤＣＭ（４×１分）、ジエチル・エーテル（４×１分）で洗浄され、そして、真空下で乾燥された。
【００４５】
１２．３６ｇの乾燥ペプチジル−樹脂は８７ｍＬのＴＦＡ−ｉＰｒ３Ｓｉ−Ｈ２Ｏ（９０：５：５）で、２時間、室温で処理された。ろ液は、冷却したジエチル・エーテル（７００ｍＬ）上に集められ、それは多孔質プレートを通してろ過され、沈殿物はエーテル（５００ｍＬ）で５回洗浄された。最終的な沈殿物は真空下で乾燥された。
【００４６】
Ｈ２Ｏ（＋０．１％ＴＦＡ）中の２から３２％のＭｅＣＮ（＋０．０７％ＴＦＡ）の勾配においてＨＰＬＣ分析は、１２．６３分の保持時間と、８５％以上の純度を示した。その分子量はＥＳ−ＭＳによって決定された［（Ｍ＋Ｍ）＋理論値５０９．１９、（Ｍ＋Ｈ）＋経験値５０９．２］。
【００４７】
（実施例２）
（Ｐａｌｍ−βＡｌａ−Ｈｉｓ−Ｓｅｒ−Ｈｉｓ−ＮＨ２の合成）
０．７３ｍｍｏｌ／ｇ（０．５ｍｍｏｌ）の官能基化を備えた０．６８５ｍｇのＦｍｏｃ−ＡＭ−ＭＢＨＡ樹脂は、ピペリジン−ＤＭＦとともに、説明される一般的な手順にしたがって、Ｆｍｏｃ基を除去する目的で、処理された。１．５８ｇのＦｍｏｃ−Ｌ−Ｈｉｓ（Ｔｒｔ）−ＯＨ（２．５ｍｍｏｌ、５当量）は、ＤＩＰＣＤＩ（３８５μＬ、２．５ｍｍｏｌ、５当量）及びＨＯＢｔ（３８５ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ、５当量）の存在下で、溶媒としてＤＭＦを使用して、１時間、樹脂に組み入れられた。
【００４８】
樹脂は、続いて、一般的な方法で説明されるように、洗浄され、そして、Ｆｍｏｃ基を脱保護する処理が次のアミノ酸を組み入れるために繰り返された。説明された手順にしたがって、０．９５ｇのＦｍｏｃ−Ｌ−Ｓｅｒ（ｔＢｕ）−ＯＨ（２．５ｍｍｏｌ、５当量）、１．５９ｇのＦｍｏｃ−Ｌ−Ｈｉｓ（Ｔｒｔ）−ＯＨ（２．５ｍｍｏｌ、５当量）、及び０．７７ｇのＦｍｏｃ−βＡｌａ−ＯＨ（２．５ｍｍｏｌ、５当量）は、３８５ｍｇのＨＯＢｔ（２．５ｍｍｏｌ、５当量）及び３８５μＬのＤＩＰＣＤＩ（２．５ｍｍｏｌ、５当量）の各カップリングにおいて、その存在とともに連続して結合された。
【００４９】
Ｎ−末端のＦｍｏｃ基は、一般的な方法で説明されるように、脱保護され、そして、事前にＤＭＬ（１０ｍＬ）に溶解された１．２８ｇのパルミチン酸（５ｍｍｏｌ、１０当量）が７７０ｍｇのＨＯＢｔ（５ｍｍｏｌ、１０当量）及び７７０μＬのＤＩＰＣＤＩ（５ｍｍｏｌ、１０当量）の存在下で組み込まれた。それは、１５時間、反応している状態を維持し、その後に、樹脂は、ＴＨＦ（５×１分）、ＤＣＭ（５×１分）、ＤＭＦ（５×１分）、ＭｅＯＨ（５×１分）、ＤＭＦ（５×１分）、ＴＨＦ（５×１分）、ＤＭＦ（５×１分）、ＤＣＭ（４×１分）、エーテル（３×１分）で洗浄され、そして、真空下で乾燥された。
【００５０】
１．１７ｇの乾燥ペプチジル−樹脂は、１５ｍＬのＴＦＡ−ｉＰｒ３Ｓｉ−Ｈ２Ｏ（９０：５：５）で、２時間、室温で処理された。ろ液は、冷却したジエチル・エーテル（１００ｍＬ）上に集められ、５分、４０００ｒｐｍで遠心分離され、そして、エーテル溶液は上澄みを移された。エーテルでの洗浄は５回繰り返された。最終的な沈殿物は真空下で乾燥された。
【００５１】
Ｈ２Ｏ（＋０．１％ＴＦＡ）中の５から９５％のＭｅＣＮ（＋０．０７％ＴＦＡ）の勾配においてＨＰＬＣによる分析は、１９．３分の保持時間及び７０％以上の純度を示した。その分子量は、ＥＳ−ＭＳによって決定された［（Ｍ＋Ｈ）＋理論値６８８．４５，（Ｍ＋Ｈ）＋経験値６８８．７］。
【００５２】
（実施例３）
（Ａｃ−βＡｌａ−Ｈｉｓ−Ｓｅｒ−Ｈｉｓ−ＮＨ−（ＣＮ２）９−ＣＨ３を得る）
５００μＬのＤＩＥＡ（１．１ｍｍｏｌ、０．３３当量）が添加されている２０ｍＬのＤＣＭに溶解された２．０ｇのＦｍｏｃ−Ｌ−Ｈｉｓ（Ｔｒｔ）−ＯＨ（３．２３ｍｍｏｌ、１当量）は、乾燥２−クロロトリチル樹脂（２．０ｇ、３．３ｍｍｏｌ）に組み入れられた。それは、５分間、撹拌状態を維持し、その後に、１ｍＬのＤＩＥＡ（２．２ｍｍｏｌ、０．６７当量）が添加された。それは、４０分間、反応することができた。残った塩化物基は、１．６ｍＬのＭｅＯＨでの処理によってブロックされた。
【００５３】
アミノ末端のＦｍｏｃ基は、一般的な方法で説明されるように、１ｍｍｏｌのアミノアシル−樹脂上で脱保護され、そして、１．９５ｇのＦｍｏｃ−Ｌ−Ｓｅｒ（ｔＢｕ）−ＯＨ（５ｍｍｏｌ、５当量）は、ＤＩＰＣＤＩ（７７０μＬ、５ｍｍｏｌ、５当量）及びＨＯＢｔ（７７０ｍｇ、５ｍｍｏｌ、５当量）の存在下で、溶媒としてＤＭＦを使用して、１時間、組み入れられた。樹脂は、続いて、一般的な方法で説明されるように、洗浄され、そして、Ｆｍｏｃ基を脱保護する処理は、次のアミノ酸を組み入れるために繰り返された。説明される手順にしたがって、３．０９ｇのＦｍｏｃ−Ｌ−Ｈｉｓ（Ｔｒｔ）−ＯＨ（５ｍｍｏｌ、５当量）及び１．６０ｇのＦｍｏｃ−βＡｌａ−ＯＨ（５ｍｍｏｌ、５当量）は、７７０ｍｇのＨＯＢｔ（５ｍｍｏｌ、５当量）及び７７０μＬのＤＩＰＣＤＩ（５ｍｍｏｌ、５当量）の各カップリングにおいて、その存在とともに連続して結合された。
【００５４】
Ｎ−末端のＦｍｏｃ基は、一般的な方法で説明されるように、脱保護され、そして、ペプチジル−樹脂は、３０分間、２．３６ｍＬの無水酢酸（２５ｍｍｏｌ、２５当量）で、４．２８ｍＬのＤＩＥＡ（２５ｍｍｏｌ、２５当量）の存在下で、溶媒としてＤＭＦを使用して処理され、それは、ＤＭＦ（５×１分）、ＤＣＭ（４×１分）、ジエチル・エーテル（４×１分）で洗浄され、そして、真空下で乾燥された。
【００５５】
完全に保護されたペプチド［Ａｃ−βＡｌａ−Ｌ−Ｈｉｓ（Ｔｒｔ）−Ｌ−Ｓｅｒ（ｔＢｕ）−Ｌ−Ｈｉｓ（Ｔｒｔ）−ＯＨ］は、ＫＯＨの存在下で真空下で事前に乾燥されたペプチジル−樹脂の、ＤＣＭ中の３％のＴＦＡ溶液との５分間の処理によって得られた。ろ液は、冷却されたジエチル・エーテルに集められ、そして、処理は３回繰り返された。エーテル溶液は、室温で、回転式で蒸発乾固され、沈殿物は、Ｈ２Ｏ中の５０％ＭｅＣＮで再度懸濁され、凍結乾燥された。得られた原料は、Ｈ２Ｏ（＋０．１％ＴＦＡ）中の５から９５％のＭｅＣＮ（＋０．０７％ＴＦＡ）の勾配において、ＨＰＬＣによって分析され、２４．１分の保持時間及び８８％以上の純度を示した。その分子量は、ＥＳ−ＭＳによって決定された［（Ｍ＋Ｈ）＋理論値１０３４．２，（Ｍ＋Ｈ）＋経験値１０３４．０］。
【００５６】
３８０ｍｇのＡｃ−βＡｌａ−Ｌ−Ｈｉｓ（Ｔｒｔ）−Ｌ−Ｓｅｒ（ｔＢｕ）−Ｌ−Ｈｉｓ（Ｔｒｔ）−ＯＨ（３６７μｍｏｌ）はバルーンに秤量され、３５０ｍｇのデシルアミン（３当量）及び３０ｍＬの無水ＤＭＦが添加された。１２０μＬのＤＩＰＣＤＩ（２当量）が添加され、そして、それは、４７℃でマグネチックスターラーで反応することができた。反応は、Ａｃ−βＡｌａ−Ｌ−Ｈｉｓ（Ｔｒｔ）−Ｌ−Ｓｅｒ（ｔＢｕ）−Ｌ−Ｈｉｓ（Ｔｒｔ）−ＯＨの消失によるＨＰＬＣによって制御され、２．５時間で完了された。溶媒は、蒸発乾固され、ＤＣＭで２回同時蒸発された。得られた残留物［Ａｃ−βＡｌａ−Ｌ−Ｈｉｓ（Ｔｒｔ）−Ｌ−Ｓｅｒ（ｔＢｕ）−Ｌ−Ｈｉｓ（Ｔｒｔ）−ＮＨ−（ＣＨ２）９−ＣＨ３］は、５０ｍＬのＴＦＡ−ＤＣＭ−アニソール（４９：４９：２）の混合物に再懸濁され、そして、３０分間、室温で反応することができた。２５０ｍＬの冷却したジエチル・エーテルが添加され、溶媒は回転式で蒸発され、そして、２回の追加の同時蒸発がエーテルで実行された。残留物は、Ｈ２Ｏ中の５０％のＭｅＣＮの混合物で溶解され、冷却乾燥された。
【００５７】
Ｈ２Ｏ（＋０．１％ＴＦＡ）中の５から８５％のＭｅＣＮ（＋０．０７％ＴＦＡ）の勾配においてＨＰＬＣによる分析は、１６．６分の保持時間及び７１％以上の純度を示した。その分子量は、ＥＳ−ＭＳによって決定された［（Ｍ＋Ｈ）＋理論値６３２．４，（Ｍ＋Ｈ）＋経験値６３２．６］。
【００５８】
（実施例４）
（Ａｃ−βＡｌａ−Ｈｉｓ−Ｓｅｒ−Ｈｉｓ−ＯＨを得る）
実施例４のペプチドは、実施例１のように、同様の合成の手順にしたがって、得られるが、Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｓｅｒ（ｔＢｕ）−ＯＨ（８．４３ｇ、２２ｍｍｏｌ）をＦｍｏｃ−Ｌ−Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）−ＯＨの代わりに第２のアミノ酸として組み入れる。合成が完了すると、樹脂は、ＤＭＦ（５×１分）、ＤＣＭ（４×１分）、ジエチル・エーテル（４×１分）で洗浄され、そして、真空下で乾燥された。
【００５９】
ペプチドは、実施例１のように、同様の合成手順にしたがって、固体支持体から放出された（量、溶媒、過剰の量及び反応物質）。
【００６０】
Ｈ２Ｏ（＋０．１％ＴＦＡ）中の０から１０％のＭｅＣＮ（＋０．０７％ＴＦＡ）の勾配においてＨＰＬＣによる分析は、９０％以上の純度を示し、そして、その分子量は、ＥＳ−ＭＳによって決定された［（Ｍ＋Ｈ）＋理論値４９３．２２，（Ｍ＋Ｈ）＋経験値４９３．２］。
【００６１】
（実施例５）
（Ａｃ−βＡｌａ−Ｈｉｓ−Ｓｅｒ−Ｈｉｓ−ＯＨを含有する化粧品組成物の調整）
次の剤形は本発明で説明されるように調整された。
【００６２】
油分、表面活性剤、及びカルボマーは十分に大きい反応装置に秤量された。ペプチドは、他の反応装置に秤量され、それは、水に溶解され、そして、防腐剤（Ｐｈｅｎｏｎｉｐ（登録商標））がそれに添加された。ペプチド溶液は、一定の強力な撹拌で、油性溶液に注がれた。添加が終わると、ｐＨがトリエタノールアミンで６．５〜７．０に調整される。
【００６３】
【表１】
【００６４】
（実施例６）
（Ａｃ−βＡｌａ−Ｈｉｓ−Ｃｙｓ−Ｈｉｓ−ＯＨを含有する化粧品組成物の調整）
次の剤形は本発明で説明されるように調整された。
【００６５】
油分、ワックス、シリコーン及びカルボマーは、十分に大きい反応装置に秤量された。混合物は、ワックスを溶かすために、６５〜７０℃に加熱される。グリセリンは、他の反応装置に秤量され、それは、水中で再懸濁され、そして、防腐剤（Ｐｈｅｎｏｎｉｐ（登録商標））及びトリエタノールアミンが添加された。混合物は、一定の強力な撹拌で、又は剪断力を適用する手段によって、６５〜７０℃に加熱された。添加が終わると、それは、遅い撹拌で冷却することができ、そして、混合物が４０℃であるときに、水溶性Ａｃ−βＡｌａ−Ｈｉｓ−Ｃｙｓ−Ｈｉｓ−ＯＨ溶液が添加された。クリームは、室温に冷却することができ、そして、ｐＨは必要であればトリエタノールアミンで修正される。
【００６６】
【表２】
【００６７】
（実施例７）
目の下に形成された袋を持つ２０人の被験者で実施された実施例５で説明された化粧品組成物の臨床研究では、組成物は、目の下に形成される袋の大きさを低減することができることを示した。被験者は、化粧品組成物を目の輪郭領域に、柔らかいマッサージで、１日に１度、２ヶ月間、適用するように支持された。コルネオメーター（Ｓｋｉｎｌａｂ（登録商標））による皮膚の水分補給及びエラストメーターによる皮膚の弾力性の程度の客観的な計測は、時間０と、処理の開始後１５、３０及び６０日とで実行され、そして、下側の目袋の大きさは皮膚科医によって観察もされた。
【００６８】
結果の定量化は、処理の６０日後に、水分補給指数の５．８％の増加を、弾力性指数の３５％の増加とともに示した。フリードマン検定［クリストーニ（Ｃｒｉｓｔｏｎｉ） Ａ．（２００１） Ｌａ ｓｉｇｎｉｆｉｃａｔｉｖｉｔa ｄｅｌ ｒｉｓｕｌｔａｔｏ ｓｐｅｒｉｍｅｎｔａｌｅ． Ｑｕａｌｉ ｔｅｓｔ ｕｓａｒｅ？ Ｃｏｓｍｅｔｉｃ Ｎｅｗｓ １３０， Ｊａｎｕａｒｙ／Ｆｅｂｒｕａｒｙ ｐｐ３０−３２］にしたがって、目袋の外見の皮膚科医による主観的な評価では、７０％のボランティアが１５日間のみで下側の目袋の低減を経験することを確認した。この割合は、処理の６０日後に９５％のボランティアに上がった（３０％はわずかに低減、３０％は目立たない低減及び３５％はかなりの低減である）。
【００６９】
第１の構成にしたがって、本発明は、一般式（Ｉ）
【００７０】
【化２】
【００７１】
のペプチド、その立体異性体、その化粧品的及び皮膚薬剤的に許容可能である塩及びそれらの混合物に関し、式中、
−Ｘは、システニル、セリン、トレオニル、及びアミノブチリルによって形成されるグループから選択され、
−Ｒ１は、Ｈ又はアルキル、アリール、アラルキル、及びアシル基によって形成されるグループから選択され、及び、
−Ｒ２は、アミノ、ヒドロキシ及びチオールによって形成されるグループから選択され、脂肪族又は環状基で置換又は非置換である。
【００７２】
第２の重要な構成によれば、一般式（Ｉ）のペプチドにおいて、Ｒ１は、好ましくは、飽和又は不飽和、分岐又は環状、直鎖Ｃ２からＣ２４のアシルである。
【００７３】
本発明の重要な構成によれば、一般式（Ｉ）のペプチドにおいて、Ｒ２は、好ましくは、アミノ又はヒドロキシであり、飽和又は不飽和、分岐又は環状、直鎖脂肪族Ｃ１からＣ２４基で置換又は非置換である。
【００７４】
本発明の重要な構成によれば、一般式（Ｉ）のペプチドにおいて、Ｘは、好ましくは、Ｌ−セリルであり、Ｒ１はＨであり、また、Ｒ２はアミノであり、メチル又はエチル又はドデシル又はヘキサデシル基で置換又は非置換である。
【００７５】
本発明の重要な構成によれば、一般式（Ｉ）のペプチドにおいて、Ｘは、好ましくは、Ｌ−セリルであり、Ｒ１はアセチルであり、また、Ｒ２はアミノであり、メチル又はエチル又はドデシル又はヘキサデシル基で置換又は非置換である。
【００７６】
本発明の重要な構成によれば、一般式（Ｉ）のペプチドにおいて、Ｘは好ましくは、Ｌ−セリルであり、Ｒ１はパルミトイルであり、また、Ｒ２はアミノであり、メチル又はエチル又はドデシル又はヘキサデシル基で置換又は非置換である。
【００７７】
本発明の重要な構成によれば、一般式（Ｉ）のペプチドにおいて、Ｘは、好ましくは、Ｌ−セリルであり、Ｒ１はＨであり、Ｒ２はヒドロキシであり、メチル又はエチル又はドデシル又はヘキサデシル基で置換又は非置換である。
【００７８】
本発明の重要な構成によれば、一般式（Ｉ）のペプチドにおいて、Ｘは、好ましくは、Ｌ−セリルであり、Ｒ１はアセチルであり、また、Ｒ２はヒドロキシであり、メチル又はエチル又はドデシル又はヘキサデシル基で置換又は非置換である。
【００７９】
本発明の重要な構成によれば、一般式（Ｉ）のペプチドにおいて、Ｘは、好ましくはＬ−セリルであり、Ｒ１はパルミトイルであり、また、Ｒ２はヒドロキシであり、メチル又はエチル又はドデシル又はヘキサデシル基で置換又は非置換である。
【００８０】
他の重要な構成によれば、本発明は、一般式（Ｉ）のペプチドを固相ペプチド合成に基づいて得る処理に関する。
【００８１】
他の重要な構成によれば、本発明は、一般式（Ｉ）のペプチドを、Ｆｍｏｃ／ｔブチル、Ｆｍｏｃ／トリチル及びＦｍｏｃ／アリルによって形成されるグループから選択される保護基を使用して、得る処理に関する。
【００８２】
他の重要な構成によれば、本発明は、化粧品又は皮膚薬剤組成物に関し、化粧品的又は皮膚薬剤的に有効量の少なくとも１つの一般式（Ｉ）のペプチド及び少なくとも１つの化粧品的又は皮膚薬剤的に許容可能である賦形剤又はアジュバントを有する。
【００８３】
他の重要な構成によれば、本発明は、化粧品又は皮膚薬剤組成物に関し、リポソーム、ミリカプセル、マイクロカプセル及びナノカプセル、スポンジ、ミリスフェア、マイクロスフェア、ナノスフェア、ミリ粒子、マイクロ粒子及びナノ粒子によって形成されるグループから選択される化粧品的又は皮膚薬剤的に許容可能であるキャリアに組み入れられる一般式（Ｉ）のペプチドを有する。
【００８４】
別の重要な構成によれば、本発明は、化粧品又は皮膚薬剤組成物に関し、水中油型乳剤、油中水型乳剤、クリーム、ミルク、化粧水、ジェル、軟膏、塗布剤、美容液、ムース、香油、泡、ボディオイル、石けん、棒、鉛筆及びスプレーによって形成されるグループから選択される剤形を有する。
【００８５】
他の重要な構成によれば、本発明は、化粧品又は皮膚薬剤組成物に関し、タオレット、ヒドロゲル、パッチ及びフェースマスクによって形成されるグループから選択される固体支持体に組み入れられる一般式（Ｉ）のペプチドを有する。
【００８６】
他の重要な構成によれば、本発明は、化粧品又は皮膚薬剤組成物に関し、コンシーラー、化粧ファンデーション、化粧水及び化粧除去化粧水によって形成されるグループから選択される化粧製品に組み入れられる一般式（Ｉ）のペプチドを有する。
【００８７】
他の重要な構成によれば、本発明は、皮膚処理用化粧品又は皮膚薬剤組成物の製造における式（Ｉ）のペプチドの使用に関する。
【００８８】
他の重要な構成によれば、本発明は、顔面皮膚処理用化粧品又は皮膚薬剤組成物の製造における式（Ｉ）のペプチドの使用に関する。
【００８９】
他の重要な構成によれば、本発明は、下側の目の輪郭の下に形成される袋を低減又は除去するための化粧品又は皮膚薬剤組成物の製造における式（Ｉ）のペプチドの使用に関する。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、目の下に形成される袋を低減又は除去する合成ペプチド、及び、堅さ、水分補給及び弾力性を改善するとともに、腫れを低減又は除去する目的で、皮膚、好ましくは顔面皮膚、及び特に目の下に位置する皮膚の処理に役立つ前述のペプチドを含む化粧品又は皮膚薬剤組成物に関する。
【発明の背景】
【０００２】
下側の目の輪郭で袋が現れることは、下眼瞼の皮膚がわずかに腫れて垂れ下がる場合に生じる一般的な美容上の問題である。目の周りの皮膚は、比較的薄く、皮膚の多くの他の領域より油性の組成物が少ない。この理由から、加齢、ストレス、さまざまな病気及び環境汚染は、目の下に位置する皮膚の堅さ及び弾力性の低下のため、下眼瞼の腫れ及び袋の出現とともに、それらの最初の症状を示すことがある。目の下に位置する領域での皮膚の下の液体貯留は、腫れた目のように見られ、しばしば周りの顔の領域に比較すると暗い浮腫を引き起こし（「目の周りのくま」）、これは、消費者にとって、受け入れがたく、又は美学に反すると認められる。
【０００３】
これまで、美学に反する目の下の袋が形成される正確な理由は知られてないが、ストレス、過度のカフェイン又はアルコールの消費及び睡眠の不足のような異なる外部要因が、この問題の関連する要因又は誘因として特定されてきた。同様に、文献では、腎機能不全及び体液貯留、高血圧、炎症、アレルギー要素（アレルギー性鼻炎）又はリンパ排液の変化のような、下側の目袋の形成に起因する内部要因を説明してきた。紫外線放射に起因する損傷と同様に、本質的な皮膚の老化、括約筋の弛緩も、これらの要因とともに考慮する必要がある。
【０００４】
皮膚がその弾力性を失い、筋肉が年齢にともなって弱るにつれて、弛緩した皮膚が目の周りに蓄積する可能性がある。そして、瞼でヒダを形成する。さらに、窩で目を収容し、支持している脂肪は、目の眼窩の外側へ向けて移動し、そして、眼球突出の形で目の周りに蓄積する傾向がある。腫れた、又は突出している瞼は、前述の領域の弛緩した皮膚の蓄積と同様に、球状の領域で脂肪の蓄積のためである可能性がある。
【０００５】
表情の若くて、疲労していない外見を回復する目的で、下側の目袋を除去するために美容整形がしばしば使用される（眼瞼形成）。過剰に蓄積した脂肪及び／又は皮膚を除去する目的で、瞼に内外の切開をすることからなる処理である。眼瞼形成は、現在、アメリカ合衆国で形成外科医によって最も高い頻度で実行される処理である［カストロ（Ｃａｓｔｒｏ），Ｅ．とフォスター（Ｆｏｓｔｅｒ），Ｊ．Ａ（１９９９） Ｕｐｐｅｒ ｌｉｄ ｂｌｅｐｈａｒｏｐｌａｓｔｙ Ｆａｃｉａｌ Ｐｌａｓｔ． Ｓｕｒｇ． １５（３），１７３−１８１］。しかしながら、前述の手術が簡単な外科的処理であると考えられるという事実に関わらず、それは無リスクでない技術である。潜在的な手術後の感染症の危険性と同様に、処置で使用される麻酔の関連する危険性のためである。したがって、下側の目袋を低減し除去するために、単純で、効果的で無リスクの解決法を見つける必要がまだある。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は、下側の目袋を低減又は除去するために、単純で、効果的で無リスクの解決法を提供するものであり、下側の瞼の領域の皮膚の堅さ及び弾力性を改善することと同様に、下側の目袋を低減又は除去することができる合成ペプチドの開発を有する。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００７】
したがって、本発明の第１の構成としては、目の下に形成される袋を低減又は除去することができる一般式（Ｉ）
【０００８】
【化１】
【０００９】
のペプチド、その立体異性体とそれらのラセミ又は非ラセミ混合物、及びそれらの化粧品的又は皮膚薬剤的に許容可能である塩に関し、式中、
Ｘはシステニル、セリル、トレオニル又はアミノブチリルとすることができ、
Ｒ１はＨ又はアルキル、アリール、アラルキル又はアシル基とすることができ、及び、
Ｒ２はアミノ、ヒドロキシ又はチオールとすることができ、これらの全ては、脂肪族又は環状基で置換又は非置換である。
【００１０】
一般式（Ｉ）で示すペプチドの好ましい構造としては、式中、
Ｘはセリル又はアミノブチリルとすることができ、
Ｒ１はＨ又は飽和又は不飽和、分岐又は環状、直鎖Ｃ２からＣ２４アシルとすることができ、及び、
Ｒ２はアミノ又はヒドロキシとすることができ、飽和又は不飽和、分岐又は環状、直鎖、脂肪族Ｃ１からＣ２４基で置換又は非置換である。
【００１１】
本発明のペプチドは、立体異性体又は立体異性体の混合物として存在することができ、例えば、それらを形成するアミノ酸は、Ｌ−、Ｄ−立体配置を有することができ、又は、互いに独立したラセミとすることができる。したがって、異性体又は異性体混合物が存在する不斉炭素の数に応じて、ラセミ化合物又はジアステレオマー混合物と同様に異性体混合物、又は純粋なジアステレオマー又はエナンチオマーを得ることができる。
【００１２】
一般式（Ｉ）のペプチドの好ましい構造としては、純粋な異性体、すなわち、エナンチオマー又はジアステレオマーである。
【００１３】
本発明の関連では、用語「脂肪族基」は、飽和又は不飽和、直鎖又は環状炭化水素族に関する。
【００１４】
用語「炭化水素族」は、本発明では、例えばアルキル、アルケニル及びアルキニル基を含むものとして使用される。
【００１５】
用語「アルキル基」は、直鎖又は分岐、飽和炭化水素族に関し、例えば、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、ｔ−ブチル、ヘプチル、ドデシル、ヘキサデシル、オクタデシル、アミル、２−エチルヘキシル、２−メチルブチル、５−メチルヘキシル等を含む。
【００１６】
用語「アルケニル基」は、ビニル基のような１以上の炭素炭素二重結合を有する直鎖又は分岐、不飽和炭化水素族に関する。
【００１７】
用語「アルキニル基」は、１以上の炭素炭素三重結合を有する直鎖又は分岐、不飽和炭化水素族に関する。
【００１８】
用語「環状基」は、閉鎖した炭化水素リングに関し、これは、脂環式、芳香族又は複素環基として分類されることができる。
【００１９】
用語「脂環式基」は、脂肪族基と同様の特性を有する環状炭化水素族に関する。
【００２０】
用語「芳香族基」又は「アリール基」は、単環又は多環式の芳香族炭化水素族に関する。
【００２１】
用語「複素環基」は、閉鎖した炭化水素リングに関し、ここでは、１以上のリング原子が炭素以外の要素である（例えば、窒素、酸素、硫黄等）。
【００２２】
この技術分野で理解されるように、置換の高い程度の存在は許容されるだけでなく、推奨されもする。したがって、本発明のペプチドでは置換があってもよい。本発明の説明を単純化することを目的として、用語「基」及び「ブロック」は、置換を許容し、又は置換されることができる化学種（「基」）と、置換を許容せず、又は置換されることができないもの（「ブロック」）との間で区別するために使用される。このように、用語「基」が化学置換基を説明するために使用される場合、説明される化学物質は、非置換基及びＯ、Ｎ又はＳ原子を含んでいるものの両方を含む。
【００２３】
他方、用語「ブロック」が化合物又は置換基を説明するために使用される場合、非置換の化学物質のみが含まれることができる。例えば、「アルキル基」という表記は、メチル、エチル、プロピル、イソブチル等のような開鎖飽和アルキル置換基を含むのみならず、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、カルボキシル、カルボキシアミド、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ、アルキルスルホニル等のような、最先端の技術で知られている他の置換基を含むアルキル置換基をも含む。このように、「アルキル基」は、エーテル、ハロアルキル、アルコール、チオール、カルボキシル、アミン、ヒドロキシアルキル、スルホアルキル、グアニジン基等を含む。他方、「アルキルブロック」という表記は、メチル、エチル、プロピル、イソブチル等のような開鎖飽和アルキル置換基の包含に制限されるのみである。
【００２４】
本発明で提供される一般式（Ｉ）のペプチドの化粧品的又は皮膚薬剤的に許容可能である塩は、本発明の範囲内に含まれる。用語「化粧品的又は皮膚薬剤的に許容可能である塩」は、金属塩又は酸付加塩であって、有機（特に、アセテート、クエン酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩又はグルコン酸塩のようなもの）又は無機（例えば、特に、塩化物、硫酸塩、ホウ酸塩又は炭酸塩のようなもの）のいずれかを形成するために通常使用される塩を含む。塩の特性は、それが化粧品的又は皮膚薬剤的に許容可能であれば、重要でない。一般式（Ｉ）のペプチドの化粧品的又は皮膚薬剤的に許容可能である塩は、従来の方法によって得ることができ、最先端の技術でよく知られている。
【００２５】
一般式（Ｉ）のペプチドの合成は、最先端の技術で知られている従来の方法にしたがって行うことができる。例えば、固相ペプチド合成方法［スチュワート（Ｓｔｅｗａｒｔ）Ｊ．Ｍ．とヤング（Ｙｏｕｎｇ）Ｊ．Ｄ．（１９８４）Ｓｏｌｉｄ Ｐｈａｓｅ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第２版，Ｐｉｅｒｃｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ社，ロックフォード，イリノイ。ボダンズスキー（Ｂｏｄａｎｚｓｋｙ） Ｍ．とボダンズスキー（Ｂｏｄａｎｚｓｋｙ） Ａ．（１９８４）Ｔｈｅ ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ Ｖｅｒｌａｇ，ニューヨーク。ロイド−ウィリアムズ（Ｌｉｏｙｄ−Ｗｉｌｌｉａｍｓ），Ｐ．、アルベリチオ（Ａｌｂｅｒｉｃｉｏ），Ｆ．とジラルト（Ｇｉｒａｌｔ），Ｅ．（１９９７）Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｐｐｒｏａｃｈｅｓ ｔｏ ｔｈｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ Ｐｅｐｔｉｄｅｓ ａｎｄ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ．ＣＲＣ，ボーカラトーン（フロリダ州、アメリカ合衆国）］、溶液合成、固相合成と溶液合成方法の組み合わせ、又は酵素方法［クルマン（Ｋｕｌｌｍａｎｎ） Ｗ．（１９８０）Ｐｒｏｔｅａｓｅｓ ａｓ ｃａｔａｌｙｓｔｓ ｆｏｒ ｅｎｚｙｍｉｃ ｓｙｎｔｈｅｓｅｓ ｏｆ ｏｐｉｏｉｄ ｐｅｐｔｉｄｅｓ Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２５５，８２３４−８２３８］の適応のようなものである。ペプチドは、所望のシーケンスを実現する目的で、遺伝子工学によって修飾され、又は修飾されていない細菌の菌株の発酵によって得ることもできる。
【００２６】
例えば、一般式（Ｉ）のペプチドを得る方法は、遊離型カルボキシル基又はそれらの反応型誘導体を有する一般式（Ｉ）のペプチドのフラグメントが、アミノ基を有する相補的なフラグメントと、少なくとも１つの遊離型水素原子とともに、アミド型結合のその後の構造を伴って反応する。そして、そこで、アミド型結合の形成に関与しない前述のフラグメントの官能基が、もし存在するならば、一時的又は永久的な保護基で都合良く保護される。
【００２７】
一般式（Ｉ）のペプチドを得る方法の他の例としては、例えば、特に、トシル基、メシル基、及びハロゲン基のような離脱基を有する一般式（Ｉ）のペプチドのフラグメントが、求核置換反応によって、１以上の遊離型水素原子を持ったアミノ基を有する相補的なフラグメントと反応する。そして、そこで、Ｎ−Ｃ結合の形成に関与しないフラグメントの前述の官能基が、もし存在するならば、一時的又は永久的な保護基で都合良く保護される。保護基の例、それらの導入及び除去は、文献で説明される［グリーン（Ｇｒｅｅｎｅ） Ｔ．Ｗ．（１９８１）Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ ｏｒｇａｎｉｃ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，ニューヨーク。アサートン（Ａｔｈｅｒｔｏｎ） Ｂ．とシェパード（Ｓｈｅｐｐａｒｄ） Ｒ．Ｃ．（１９８９）Ｓｏｌｉｄ Ｐｈａｓｅ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ：Ａ ｐｒａｃｔｉｃａｌ ａｐｐｒｏａｃｈ，ＩＲＬ オックスフォード大学出版局］。用語「保護基」は、固相合成で使用される高分子支持体を含みもする。
【００２８】
合成が固相で完全に、又は部分的に行われる場合、本発明の方法で使用するために、固体支持体として以下のように述べることができる。例えば、ｐ−メチルベンズヒドリルアミン樹脂（ＭＢＨＡ）のようなポリスチレン、ポリエチレン・グリコール−グラフト化ポリスチレン等で作製される支持体［マツダ（Ｍａｔｓｕｅｄａ） Ｇ．Ｒ．とスチュアート（Ｓｔｅｗａｒｔ） Ｊ．Ｍ．（１９８１）Ａ ｐ−ｍｅｔｈｙｌｂｅｎｚｈｙｄｒｙｌａｍｉｎｅ ｒｅｓｉｎ ｆｏｒ ｉｍｐｒｏｖｅｄ ｓｏｌｉｄ−ｐｈａｓｅ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ ｐｅｐｔｉｄｅ ａｍｉｄｅｓ Ｐｅｐｔｉｄｅｓ ２，４５−５０］、２−クロロトリチル樹脂［（ａ）バルロス（Ｂａｒｌｏｓ） Ｋ．、ガトス（Ｇａｔｏｓ） Ｄ．、カリトシス（Ｋａｌｌｉｔｓｉｓ） Ｊ．、パパフォチウ（Ｐａｐａｐｈｏｔｉｕ） Ｇ．、ソチリウ（Ｓｏｔｉｒｉｕ） Ｐ．、ウェンチン（Ｗｅｎｑｉｎｇ） Ｙ．とシェーファー（Ｓｃｈaｆｅｒ） Ｗ．（１９８９）Ｄａｒｓｔｅｌｌｕｎｇ ｇｅｓｃｈuｔｚｔｅｒ ｐｅｐｔｉｄ−ｆｒａｇｍｅｎｔｅ ｕｎｔｅｒ ｅｉｎｓａｔｚ ｓｕｂｓｔｉｔｕｉｅｒｔｅｒ ｔｒｉｐｈｅｎｙｌｍｅｔｈｙｌ−ｈａｒｚｅ Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．３０，３９４３−３９４６。（ｂ）バルロス（Ｂａｒｌｏｓ） Ｋ．、ガトス（Ｇａｔｏｓ） Ｄ．、カポロス（Ｋａｐｏｌｏｓ） Ｓ．、パパフォチウ（Ｐａｐａｐｈｏｔｉｕ） Ｇ．、シェーファー（Ｓｃｈaｆｅｒ） Ｗ．とウェンチン（Ｗｅｎｑｉｎｇ） Ｙ．（１９８９）Ｖｅｒｅｓｔｅｒｕｎｇ ｖｏｎ ｐａｒｔｉｅｌｌ ｇｅｓｃｈuｔｚｔｅｎ ｐｅｐｔｉｄ−ｆｒａｇｍｅｎｔｅｎ ｍｉｔ ｈａｒｚｅｎ． Ｅｉｎｓａｔｚ ｖｏｎ ２−ｃｈｌｏｒｔｒｉｔｙｌｃｈｌｏｒｉｄ ｚｕｒ ｓｙｎｔｈｅｓｅ ｖｏｎ Ｌｅｕ１５ −ｇａｓｔｒｉｎ Ｉ Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．３０，３９４７−３９５１。］、５−（４−アミノメチル−３，５−ジメトキシフェノキシ）バレリアン酸（ＰＡＬ）のような不安定なスペーサーを有してもよく、又は有さなくてもよいＴｅｎｔａＧｅｌ（登録商標）樹脂等［アルベリチオ（Ａｌｂｅｒｉｃｉｏ） Ｆ．、クナイブ−コルドニエ（Ｋｎｅｉｂ−Ｃｏｒｄｏｎｉｅｒ） Ｎ．、ビアンカラナ（Ｂｉａｎｃａｌａｎａ） Ｓ．、ゲラ（Ｇｅｒａ） Ｌ．、マサダ（Ｍａｓａｄａ） Ｒ．Ｉ．、ハドソン（Ｈｕｄｓｏｎ） Ｄ．とバラニー（Ｂａｒａｎｙ） Ｇ．（１９９０）Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ ａｎｄ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ５−（４−（９−ｆｌｕｏｒｅｎｙｌｍｅｔｈｙｌｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌ）ａｍｉｎｏｍｅｔｈｙｌ−３，５−ｄｉｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｏｘｙ）−ｖａｌｅｒｉｃ ａｃｉｄ （ＰＡＬ） ｈａｎｄｌｅ ｆｏｒ ｔｈｅ ｓｏｌｉｄ−ｐｈａｓｅ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ Ｃ−ｔｅｒｍｉｎａｌ ｐｅｐｔｉｄｅ ａｍｉｄｅｓ ｕｎｄｅｒ ｍｉｌｄ ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５５，３７３０−３７４３］、２−［４−アミノメチル−（２，４−ジメトキシフェニル）］フェノキシ酢酸（ＡＭ）［リンク（Ｒｉｎｋ） Ｈ．（１９８７）Ｓｏｌｉｄ−ｐｈａｓｅ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ ｐｒｏｔｅｃｔｅｄ ｐｅｐｔｉｄｅ ｆｒａｇｍｅｎｔｓ ｕｓｉｎｇ ａ ｔｒｉａｌｋｏｘｙ−ｄｉｐｈｅｎｙｌ−ｍｅｔｈｙｌｅｓｔｅｒ ｒｅｓｉｎ Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．２８，３７８７−３７９０］、Ｗａｎｇ［ワング（Ｗａｎｇ），Ｓ．Ｓ．（１９７３）ｐ−Ａｌｋｏｘｙｂｅｎｚｙｌ Ａｌｃｏｈｏｌ Ｒｅｓｉｎ ａｎｄ ｐ−Ａｌｋｏｘｙｂｅｎｚｙｌｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌｈｙｄｒａｚｉｄｅ Ｒｅｓｉｎ ｆｏｒ Ｓｏｌｉｄ Ｐｈａｓｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｃｔｅｄ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｆｒａｇｍｅｎｔｓ Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．９５，１３２８−１３３３］等であり、高分子支持体からの化合物の脱保護と同時に起こる開裂を許容する。
【００２９】
本発明のペプチドは、哺乳類、好ましくは人間の体で、外用のために、いくつかのタイプの組成物の一部を形成することができる。この意味で、本発明は、一般式（Ｉ）のペプチドを有する化粧品又は皮膚薬剤組成物を提供する。前述の組成物は、当業者によって知られた従来の方法によって調整することができる。
【００３０】
本発明のペプチド対象物は、Ｒ１、Ｒ２及びＸ基の特性にしたがって、可変の水溶性を有する。水溶性でないものでは、例えば、エタノール、プロパノール又はイソプロパノール、プロピレン・グリコール、グリセリン、ブチレン・グリコール又はポリエチレン・グリコールのような従来の化粧品的又は皮膚薬剤的に許容可能である溶媒に可溶化することができる。リポソーム、ミリ粒子、マイクロ粒子及びナノ粒子のような化粧品キャリアの他に、スポンジ、ミリスフェア、マイクロスフェア及びナノスフェア、ミリカプセル、マイクロカプセル及びナノカプセルにも、ペプチドを前もって組み入れることもできる。
【００３１】
これらの調整は、「つけたまま」及び「洗い流す」剤形を含み、例えば、クリーム、化粧水、ジェル、オイル、塗布剤、美容液、ムース、軟膏、棒、鉛筆又はスプレーのような異なるタイプの剤形で、使用されることができ、また、当業者によって知られている技術によって、タウレット、ヒドロゲル、接着性（又は非接着性）パッチ又はフェースマスクのような異なるタイプの固体状の付属物に組み入れられることもでき、又は、特に、コンシーラー、化粧ファウンデーション、化粧水、化粧除去化粧水のような異なる化粧製品に組み入れられることもできる。
【００３２】
本発明で述べる組成物は、皮膚の手入れと処理のための組成物で一般的に使用される追加の成分を含むことができる。例えば、制限されない意味で、乳液剤、皮膚軟化剤、有機溶媒、スキンコンディショナー、（例えば、湿潤剤、アルファハイドロキシ酸、保湿剤、ビタミン、顔料や染料）、ゲル化ポリマー、増粘剤、軟化剤、シワ取り剤、ホワイトニング剤、フリーラジカルを捕らえる化合物、抗酸化化合物、真皮又は表皮の高分子の合成を刺激し、及び／又はそれらの分解を防ぐことができる化合物であり、例えば、コラーゲン合成を刺激する化合物、エラスチン合成を刺激する化合物、コラーゲン分解を阻止する化合物、繊維芽細胞の増殖を刺激する化合物、ケラチン生成細胞の増殖を刺激する化合物、ケラチン生成細胞の分化を刺激する化合物、皮膚緩和化合物、グリコサミノグリカン合成を刺激する化合物、安定化合物、毛細血管循環に作用する化合物、細胞の代謝に作用する化合物、メラニン合成を刺激する化合物、防腐剤、香料、キレート剤、植物抽出物、エッセンシャルオイル、海産物抽出物、細胞抽出物及び日焼け止め剤（紫外線Ａ及びＢ光線に対して活性である有機又は無機物の光保護剤である）等である。とりわけ、それらは、それらが組成物の残りの成分と、特に本発明のペプチドと物理的及び化学的に適合する場合である。
【００３３】
本発明の組成物は、下側の目袋に関連する腫れ及び刺激を低減する目的のため、鎮痛作用の化合物及び／又は抗炎症性の化合物を含み、又は併用されることができる。内因性の抗炎症性及び鎮痛作用を持つヒドロコルチゾンや天然抽出物やエッセンシャルオイルのようなステロイドタイプの化合物は、これらの化合物の間で強調されることができる。
【００３４】
一般式（Ｉ）のペプチドは、望ましい効果を発揮するために、化粧品的又は皮膚薬剤的に効果的な濃度で、本発明の化粧品又は皮膚薬剤組成物で使用される。好ましくは、０．００００１％（重量）から１０％（重量）であり、好ましくは、０．０００１％（重量）から５％（重量）であり、より詳しくは、０．００１％（重量）から１％（重量）である。
【００３５】
したがって、本発明の追加の構成としては、皮膚、好ましくは顔面皮膚の処理のための、より詳しくは、下側の目袋を低減又は除去するための、化粧品又は皮膚薬剤組成物の製造における一般式（Ｉ）のペプチドの使用に関する。
【００３６】
本発明は、さらに、人間の目の下に形成される袋を低減又は除去する化粧品又は皮膚薬剤の方法を提供し、一般式（Ｉ）のペプチドの有効量の投与を含み、好ましくは、それを含む化粧品又は皮膚薬剤組成物の形で行う。
【実施例】
【００３７】
本明細書で提供される以下の特定の実施例は本発明の特質を例示することに役立つ。これらの実施例は、例示的な目的のためにのみ含まれ、本明細書で特許請求の範囲の発明に制限されるように解釈すべきでない。
【００３８】
（一般的な方法）
（化学合成）
全ての合成処理は、多孔質のポリエチレンディスクを備えたポリプロピレンシリンジで実行される。全ての試薬及び溶媒は合成用の品質であり、いかなる追加処理もなく使用される。Ｆｍｏｃ基の除去は、ピペリジン−ＤＭＦ（２：８、ｖ／ｖ）（１×１分、１×５分、５ｍＬ／ｇ樹脂）で実行される［ロイド−ウィリアムズ（Ｌｌｏｙｄ−Ｗｉｌｌｉａｍｓ），Ｐ．，アルベリチオ（Ａｌｂｅｒｉｃｉｏ），Ｆ．とジラルト（Ｇｉｒａｌｔ），Ｅ．（１９９７）Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｐｐｒｏａｃｈｅｓ ｔｏ ｔｈｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ Ｐｅｐｔｉｄｅｓ ａｎｄ Ｐｒｏｔｅｉｎ．ＣＲＣ，ボーカラートン（フロリダ、米国）］。脱保護、カップリング、及び、再度、脱保護のステップの間の洗浄は、各回で、１０ｍＬの溶媒／ｇ樹脂を使用して、ＤＭＦ（３×１分）で実行された。カップリング反応は、３ｍＬの溶媒／ｇ樹脂で実行された。カップリングの制御は、ニンヒドリン試験によって実行される［カイザー（Ｋａｉｓｅｒ），Ｅ．、コールスコット（Ｃｏｌｅｓｃｏｔｔ） Ｒ．Ｌ．、ボッシンジャー（Ｂｏｓｓｉｎｇｅｒ） Ｃ．Ｄ．とクック（Ｃｏｏｋ） Ｐ．Ｉ．（１９７０） Ｃｏｌｏｒ ｔｅｓｔ ｆｏｒ ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ ｏｆ ｆｒｅｅ ｔｅｒｍｉｎａｌ ａｍｉｎｏ ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ ｔｈｅ ｓｏｌｉｄ−ｐｈａｓｅ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ ｐｅｐｔｉｄｅｓ Ａｎａｌ． Ｂｉｏｃｈｅｍ． ３４，５９５−５９８］。全ての合成変換及び洗浄は、２５℃で実行された。
【００３９】
ＨＰＬＣによるクロマトグラフ分析は、３０℃で温度調節された逆相カラムを使用して、シマヅ（Ｓｈｉｍａｄｚｕ）の装置（京都、日本）で実行された（２５０×４．０ｍｍ、Ｋｒｏｍａｓｉｌ Ｃ８、５μｍ、Ａｋｚｏ Ｎｏｂｅｌ、スウェーデン）。溶出は、１ｍＬ／分の流れで、水中（＋０．１％ＴＦＡ）のアセトニトリル（＋０．０７％ＴＦＡ）の勾配によって実行され、また、検出は２２０ｎｍで実行される。
【００４０】
（略語）
アミノ酸に使用される略語は、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．（１９８４）１３８，９−３７及びＪ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．（１９８９）２６４，６３３−６７３で定められる生化学命名法においてＩＵＰＡＣ−ＩＵＢ委員会の規則に従う。
【００４１】
Ａｂｕ、２−アミノ酪酸；βＡｌａ、ベータ−アラニン，３−アミノプロピオン酸；ＡＭ、２−［４−アミノメチル−（２，４−ジメトキシフェニル）−フェノキシ酢酸］；Ｂｏｃ、３級−ブチルオキシカルボニル；ＤＣＭ、ジクロロメタン；ＤＩＥＡ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン；ＤＩＰＣＤＩ；Ｎ，Ｎ’−ジイソピロピルカルボジイミド；ＤＭＦ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；ＥＳ−ＭＳ、エレクトロスプレー質量分析；Ｆｍｏｃ、フルオレニルメトキシカルボニル；ＨＯＢｔ、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール；ＨＰＬＣ、高速液体クロマトグラフィー；ＭＢＨＡ、樹脂ｐ−メチルベンズヒドリルアミン；ＭｅＣＮ、アセトニトリル；ＭｅＯＨ、メタノール；ＰＡＬ、５−（４−アミノメチル−３，５−ジメトキシフェノキシ）バレリアン酸；Ｐａｌｍ、パルミトイル；ｔＢｕ、３級−ブチル；ＴＨＦ、テトラヒドロフラン；ＴＦＡ、トリフルオロ酢酸；Ｔｒｔ、トリチル。
【００４２】
（実施例１）
（Ａｃ−βＡｌａ−Ｈｉｓ−Ｃｙｓ−Ｈｉｓ−ＯＨを得る）
１．３ｍＬのＤＩＥＡ（２．９ｍｍｏｌ、０．３３当量）が添加される５５ｍＬのＤＣＭに溶解した５．５ｇのＦｍｏｃ−Ｌ−Ｈｉｓ（Ｔｒｔ）−ＯＨ（８．９ｍｍｏｌ、１当量）が２−クロロトリチル樹脂（５．５ｇ、８．８ｍｍｏｌ）を乾燥するために組み入れられた。それは５分間撹拌状態を維持し、その後に、２．５ｍＬのＤＩＥＡ（５．９ｍｍｏｌ、０．６７当量）が添加された。それは、４０分間反応することができた。残った塩化物基は４．４ｍＬのＭｅＯＨでの処理によってブロックされた。
【００４３】
アミノ末端のＦｍｏｃ基は、一般的な方法で説明されるように脱保護され、そして、１２．８９ｇのＦｍｏｃ−Ｌ−Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）−ＯＨ（２２ｍｍｏｌ、２．５当量）は、ＤＩＰＣＤＩ（３．３９ｍＬ、２２ｍｍｏｌ、２．５当量）及びＨＯＢｔ（３．３７ｇ、２２ｍｍｏｌ、２．５当量）の存在下で、溶媒としてＤＭＦを使用して、１時間、ペプチジル−樹脂に組み入れられた。続いて、樹脂は一般的な方法で説明されるように洗浄され、Ｆｍｏｃ基を脱保護する処理が次のアミノ酸を組み入れるために繰り返された。説明した手順にしたがって、１３．６３ｇのＦｍｏｃ−Ｌ−Ｈｉｓ（Ｔｒｔ）−ＯＨ（２２ｍｍｏｌ、２．５当量）及び６．８５ｇのＦｍｏｃ−βＡｌａ−ＯＨ（２２ｍｍｏｌ、２．５当量）は、３．３７ｇのＨＯＢｔ（２２ｍｍｏｌ、２．５当量）及び３．３９ｍＬのＤＩＰＣＤＩ（２２ｍｍｏｌ、２．５当量）の各カップリングにおいて、その存在とともに連続して結合された。
【００４４】
Ｎ−末端のＦｍｏｃ基は、一般的な方法で説明されるように脱保護され、ペプチジル−樹脂は無水酢酸（２．１ｍＬ、２２ｍｍｏｌ）で３０分間、ＤＩＥＡ（７．５３ｍＬ、２２ｍｍｏｌ）の存在下で、溶媒としてＤＭＦを使用して処理され、それは、ＤＭＦ（５×１分）、ＤＣＭ（４×１分）、ジエチル・エーテル（４×１分）で洗浄され、そして、真空下で乾燥された。
【００４５】
１２．３６ｇの乾燥ペプチジル−樹脂は８７ｍＬのＴＦＡ−ｉＰｒ３Ｓｉ−Ｈ２Ｏ（９０：５：５）で、２時間、室温で処理された。ろ液は、冷却したジエチル・エーテル（７００ｍＬ）上に集められ、それは多孔質プレートを通してろ過され、沈殿物はエーテル（５００ｍＬ）で５回洗浄された。最終的な沈殿物は真空下で乾燥された。
【００４６】
Ｈ２Ｏ（＋０．１％ＴＦＡ）中の２から３２％のＭｅＣＮ（＋０．０７％ＴＦＡ）の勾配においてＨＰＬＣ分析は、１２．６３分の保持時間と、８５％以上の純度を示した。その分子量はＥＳ−ＭＳによって決定された［（Ｍ＋Ｍ）＋理論値５０９．１９、（Ｍ＋Ｈ）＋経験値５０９．２］。
【００４７】
（実施例２）
（Ｐａｌｍ−βＡｌａ−Ｈｉｓ−Ｓｅｒ−Ｈｉｓ−ＮＨ２の合成）
０．７３ｍｍｏｌ／ｇ（０．５ｍｍｏｌ）の官能基化を備えた０．６８５ｍｇのＦｍｏｃ−ＡＭ−ＭＢＨＡ樹脂は、ピペリジン−ＤＭＦとともに、説明される一般的な手順にしたがって、Ｆｍｏｃ基を除去する目的で、処理された。１．５８ｇのＦｍｏｃ−Ｌ−Ｈｉｓ（Ｔｒｔ）−ＯＨ（２．５ｍｍｏｌ、５当量）は、ＤＩＰＣＤＩ（３８５μＬ、２．５ｍｍｏｌ、５当量）及びＨＯＢｔ（３８５ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ、５当量）の存在下で、溶媒としてＤＭＦを使用して、１時間、樹脂に組み入れられた。
【００４８】
樹脂は、続いて、一般的な方法で説明されるように、洗浄され、そして、Ｆｍｏｃ基を脱保護する処理が次のアミノ酸を組み入れるために繰り返された。説明された手順にしたがって、０．９５ｇのＦｍｏｃ−Ｌ−Ｓｅｒ（ｔＢｕ）−ＯＨ（２．５ｍｍｏｌ、５当量）、１．５９ｇのＦｍｏｃ−Ｌ−Ｈｉｓ（Ｔｒｔ）−ＯＨ（２．５ｍｍｏｌ、５当量）、及び０．７７ｇのＦｍｏｃ−βＡｌａ−ＯＨ（２．５ｍｍｏｌ、５当量）は、３８５ｍｇのＨＯＢｔ（２．５ｍｍｏｌ、５当量）及び３８５μＬのＤＩＰＣＤＩ（２．５ｍｍｏｌ、５当量）の各カップリングにおいて、その存在とともに連続して結合された。
【００４９】
Ｎ−末端のＦｍｏｃ基は、一般的な方法で説明されるように、脱保護され、そして、事前にＤＭＬ（１０ｍＬ）に溶解された１．２８ｇのパルミチン酸（５ｍｍｏｌ、１０当量）が７７０ｍｇのＨＯＢｔ（５ｍｍｏｌ、１０当量）及び７７０μＬのＤＩＰＣＤＩ（５ｍｍｏｌ、１０当量）の存在下で組み込まれた。それは、１５時間、反応している状態を維持し、その後に、樹脂は、ＴＨＦ（５×１分）、ＤＣＭ（５×１分）、ＤＭＦ（５×１分）、ＭｅＯＨ（５×１分）、ＤＭＦ（５×１分）、ＴＨＦ（５×１分）、ＤＭＦ（５×１分）、ＤＣＭ（４×１分）、エーテル（３×１分）で洗浄され、そして、真空下で乾燥された。
【００５０】
１．１７ｇの乾燥ペプチジル−樹脂は、１５ｍＬのＴＦＡ−ｉＰｒ３Ｓｉ−Ｈ２Ｏ（９０：５：５）で、２時間、室温で処理された。ろ液は、冷却したジエチル・エーテル（１００ｍＬ）上に集められ、５分、４０００ｒｐｍで遠心分離され、そして、エーテル溶液は上澄みを移された。エーテルでの洗浄は５回繰り返された。最終的な沈殿物は真空下で乾燥された。
【００５１】
Ｈ２Ｏ（＋０．１％ＴＦＡ）中の５から９５％のＭｅＣＮ（＋０．０７％ＴＦＡ）の勾配においてＨＰＬＣによる分析は、１９．３分の保持時間及び７０％以上の純度を示した。その分子量は、ＥＳ−ＭＳによって決定された［（Ｍ＋Ｈ）＋理論値６８８．４５，（Ｍ＋Ｈ）＋経験値６８８．７］。
【００５２】
（実施例３）
（Ａｃ−βＡｌａ−Ｈｉｓ−Ｓｅｒ−Ｈｉｓ−ＮＨ−（ＣＮ２）９−ＣＨ３を得る）
５００μＬのＤＩＥＡ（１．１ｍｍｏｌ、０．３３当量）が添加されている２０ｍＬのＤＣＭに溶解された２．０ｇのＦｍｏｃ−Ｌ−Ｈｉｓ（Ｔｒｔ）−ＯＨ（３．２３ｍｍｏｌ、１当量）は、乾燥２−クロロトリチル樹脂（２．０ｇ、３．３ｍｍｏｌ）に組み入れられた。それは、５分間、撹拌状態を維持し、その後に、１ｍＬのＤＩＥＡ（２．２ｍｍｏｌ、０．６７当量）が添加された。それは、４０分間、反応することができた。残った塩化物基は、１．６ｍＬのＭｅＯＨでの処理によってブロックされた。
【００５３】
アミノ末端のＦｍｏｃ基は、一般的な方法で説明されるように、１ｍｍｏｌのアミノアシル−樹脂上で脱保護され、そして、１．９５ｇのＦｍｏｃ−Ｌ−Ｓｅｒ（ｔＢｕ）−ＯＨ（５ｍｍｏｌ、５当量）は、ＤＩＰＣＤＩ（７７０μＬ、５ｍｍｏｌ、５当量）及びＨＯＢｔ（７７０ｍｇ、５ｍｍｏｌ、５当量）の存在下で、溶媒としてＤＭＦを使用して、１時間、組み入れられた。樹脂は、続いて、一般的な方法で説明されるように、洗浄され、そして、Ｆｍｏｃ基を脱保護する処理は、次のアミノ酸を組み入れるために繰り返された。説明される手順にしたがって、３．０９ｇのＦｍｏｃ−Ｌ−Ｈｉｓ（Ｔｒｔ）−ＯＨ（５ｍｍｏｌ、５当量）及び１．６０ｇのＦｍｏｃ−βＡｌａ−ＯＨ（５ｍｍｏｌ、５当量）は、７７０ｍｇのＨＯＢｔ（５ｍｍｏｌ、５当量）及び７７０μＬのＤＩＰＣＤＩ（５ｍｍｏｌ、５当量）の各カップリングにおいて、その存在とともに連続して結合された。
【００５４】
Ｎ−末端のＦｍｏｃ基は、一般的な方法で説明されるように、脱保護され、そして、ペプチジル−樹脂は、３０分間、２．３６ｍＬの無水酢酸（２５ｍｍｏｌ、２５当量）で、４．２８ｍＬのＤＩＥＡ（２５ｍｍｏｌ、２５当量）の存在下で、溶媒としてＤＭＦを使用して処理され、それは、ＤＭＦ（５×１分）、ＤＣＭ（４×１分）、ジエチル・エーテル（４×１分）で洗浄され、そして、真空下で乾燥された。
【００５５】
完全に保護されたペプチド［Ａｃ−βＡｌａ−Ｌ−Ｈｉｓ（Ｔｒｔ）−Ｌ−Ｓｅｒ（ｔＢｕ）−Ｌ−Ｈｉｓ（Ｔｒｔ）−ＯＨ］は、ＫＯＨの存在下で真空下で事前に乾燥されたペプチジル−樹脂の、ＤＣＭ中の３％のＴＦＡ溶液との５分間の処理によって得られた。ろ液は、冷却されたジエチル・エーテルに集められ、そして、処理は３回繰り返された。エーテル溶液は、室温で、回転式で蒸発乾固され、沈殿物は、Ｈ２Ｏ中の５０％ＭｅＣＮで再度懸濁され、凍結乾燥された。得られた原料は、Ｈ２Ｏ（＋０．１％ＴＦＡ）中の５から９５％のＭｅＣＮ（＋０．０７％ＴＦＡ）の勾配において、ＨＰＬＣによって分析され、２４．１分の保持時間及び８８％以上の純度を示した。その分子量は、ＥＳ−ＭＳによって決定された［（Ｍ＋Ｈ）＋理論値１０３４．２，（Ｍ＋Ｈ）＋経験値１０３４．０］。
【００５６】
３８０ｍｇのＡｃ−βＡｌａ−Ｌ−Ｈｉｓ（Ｔｒｔ）−Ｌ−Ｓｅｒ（ｔＢｕ）−Ｌ−Ｈｉｓ（Ｔｒｔ）−ＯＨ（３６７μｍｏｌ）はバルーンに秤量され、３５０ｍｇのデシルアミン（３当量）及び３０ｍＬの無水ＤＭＦが添加された。１２０μＬのＤＩＰＣＤＩ（２当量）が添加され、そして、それは、４７℃でマグネチックスターラーで反応することができた。反応は、Ａｃ−βＡｌａ−Ｌ−Ｈｉｓ（Ｔｒｔ）−Ｌ−Ｓｅｒ（ｔＢｕ）−Ｌ−Ｈｉｓ（Ｔｒｔ）−ＯＨの消失によるＨＰＬＣによって制御され、２．５時間で完了された。溶媒は、蒸発乾固され、ＤＣＭで２回同時蒸発された。得られた残留物［Ａｃ−βＡｌａ−Ｌ−Ｈｉｓ（Ｔｒｔ）−Ｌ−Ｓｅｒ（ｔＢｕ）−Ｌ−Ｈｉｓ（Ｔｒｔ）−ＮＨ−（ＣＨ２）９−ＣＨ３］は、５０ｍＬのＴＦＡ−ＤＣＭ−アニソール（４９：４９：２）の混合物に再懸濁され、そして、３０分間、室温で反応することができた。２５０ｍＬの冷却したジエチル・エーテルが添加され、溶媒は回転式で蒸発され、そして、２回の追加の同時蒸発がエーテルで実行された。残留物は、Ｈ２Ｏ中の５０％のＭｅＣＮの混合物で溶解され、冷却乾燥された。
【００５７】
Ｈ２Ｏ（＋０．１％ＴＦＡ）中の５から８５％のＭｅＣＮ（＋０．０７％ＴＦＡ）の勾配においてＨＰＬＣによる分析は、１６．６分の保持時間及び７１％以上の純度を示した。その分子量は、ＥＳ−ＭＳによって決定された［（Ｍ＋Ｈ）＋理論値６３２．４，（Ｍ＋Ｈ）＋経験値６３２．６］。
【００５８】
（実施例４）
（Ａｃ−βＡｌａ−Ｈｉｓ−Ｓｅｒ−Ｈｉｓ−ＯＨを得る）
実施例４のペプチドは、実施例１のように、同様の合成の手順にしたがって、得られるが、Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｓｅｒ（ｔＢｕ）−ＯＨ（８．４３ｇ、２２ｍｍｏｌ）をＦｍｏｃ−Ｌ−Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）−ＯＨの代わりに第２のアミノ酸として組み入れる。合成が完了すると、樹脂は、ＤＭＦ（５×１分）、ＤＣＭ（４×１分）、ジエチル・エーテル（４×１分）で洗浄され、そして、真空下で乾燥された。
【００５９】
ペプチドは、実施例１のように、同様の合成手順にしたがって、固体支持体から放出された（量、溶媒、過剰の量及び反応物質）。
【００６０】
Ｈ２Ｏ（＋０．１％ＴＦＡ）中の０から１０％のＭｅＣＮ（＋０．０７％ＴＦＡ）の勾配においてＨＰＬＣによる分析は、９０％以上の純度を示し、そして、その分子量は、ＥＳ−ＭＳによって決定された［（Ｍ＋Ｈ）＋理論値４９３．２２，（Ｍ＋Ｈ）＋経験値４９３．２］。
【００６１】
（実施例５）
（Ａｃ−βＡｌａ−Ｈｉｓ−Ｓｅｒ−Ｈｉｓ−ＯＨを含有する化粧品組成物の調整）
次の剤形は本発明で説明されるように調整された。
【００６２】
油分、表面活性剤、及びカルボマーは十分に大きい反応装置に秤量された。ペプチドは、他の反応装置に秤量され、それは、水に溶解され、そして、防腐剤（Ｐｈｅｎｏｎｉｐ（登録商標））がそれに添加された。ペプチド溶液は、一定の強力な撹拌で、油性溶液に注がれた。添加が終わると、ｐＨがトリエタノールアミンで６．５〜７．０に調整される。
【００６３】
【表１】
【００６４】
（実施例６）
（Ａｃ−βＡｌａ−Ｈｉｓ−Ｃｙｓ−Ｈｉｓ−ＯＨを含有する化粧品組成物の調整）
次の剤形は本発明で説明されるように調整された。
【００６５】
油分、ワックス、シリコーン及びカルボマーは、十分に大きい反応装置に秤量された。混合物は、ワックスを溶かすために、６５〜７０℃に加熱される。グリセリンは、他の反応装置に秤量され、それは、水中で再懸濁され、そして、防腐剤（Ｐｈｅｎｏｎｉｐ（登録商標））及びトリエタノールアミンが添加された。混合物は、一定の強力な撹拌で、又は剪断力を適用する手段によって、６５〜７０℃に加熱された。添加が終わると、それは、遅い撹拌で冷却することができ、そして、混合物が４０℃であるときに、水溶性Ａｃ−βＡｌａ−Ｈｉｓ−Ｃｙｓ−Ｈｉｓ−ＯＨ溶液が添加された。クリームは、室温に冷却することができ、そして、ｐＨは必要であればトリエタノールアミンで修正される。
【００６６】
【表２】
【００６７】
（実施例７）
目の下に形成された袋を持つ２０人の被験者で実施された実施例５で説明された化粧品組成物の臨床研究では、組成物は、目の下に形成される袋の大きさを低減することができることを示した。被験者は、化粧品組成物を目の輪郭領域に、柔らかいマッサージで、１日に１度、２ヶ月間、適用するように支持された。コルネオメーター（Ｓｋｉｎｌａｂ（登録商標））による皮膚の水分補給及びエラストメーターによる皮膚の弾力性の程度の客観的な計測は、時間０と、処理の開始後１５、３０及び６０日とで実行され、そして、下側の目袋の大きさは皮膚科医によって観察もされた。
【００６８】
結果の定量化は、処理の６０日後に、水分補給指数の５．８％の増加を、弾力性指数の３５％の増加とともに示した。フリードマン検定［クリストーニ（Ｃｒｉｓｔｏｎｉ） Ａ．（２００１） Ｌａ ｓｉｇｎｉｆｉｃａｔｉｖｉｔa ｄｅｌ ｒｉｓｕｌｔａｔｏ ｓｐｅｒｉｍｅｎｔａｌｅ． Ｑｕａｌｉ ｔｅｓｔ ｕｓａｒｅ？ Ｃｏｓｍｅｔｉｃ Ｎｅｗｓ １３０， Ｊａｎｕａｒｙ／Ｆｅｂｒｕａｒｙ ｐｐ３０−３２］にしたがって、目袋の外見の皮膚科医による主観的な評価では、７０％のボランティアが１５日間のみで下側の目袋の低減を経験することを確認した。この割合は、処理の６０日後に９５％のボランティアに上がった（３０％はわずかに低減、３０％は目立たない低減及び３５％はかなりの低減である）。
【００６９】
第１の構成にしたがって、本発明は、一般式（Ｉ）
【００７０】
【化２】
【００７１】
のペプチド、その立体異性体、その化粧品的及び皮膚薬剤的に許容可能である塩及びそれらの混合物に関し、式中、
−Ｘは、システニル、セリン、トレオニル、及びアミノブチリルによって形成されるグループから選択され、
−Ｒ１は、Ｈ又はアルキル、アリール、アラルキル、及びアシル基によって形成されるグループから選択され、及び、
−Ｒ２は、アミノ、ヒドロキシ及びチオールによって形成されるグループから選択され、脂肪族又は環状基で置換又は非置換である。
【００７２】
第２の重要な構成によれば、一般式（Ｉ）のペプチドにおいて、Ｒ１は、好ましくは、飽和又は不飽和、分岐又は環状、直鎖Ｃ２からＣ２４のアシルである。
【００７３】
本発明の重要な構成によれば、一般式（Ｉ）のペプチドにおいて、Ｒ２は、好ましくは、アミノ又はヒドロキシであり、飽和又は不飽和、分岐又は環状、直鎖脂肪族Ｃ１からＣ２４基で置換又は非置換である。
【００７４】
本発明の重要な構成によれば、一般式（Ｉ）のペプチドにおいて、Ｘは、好ましくは、Ｌ−セリルであり、Ｒ１はＨであり、また、Ｒ２はアミノであり、メチル又はエチル又はドデシル又はヘキサデシル基で置換又は非置換である。
【００７５】
本発明の重要な構成によれば、一般式（Ｉ）のペプチドにおいて、Ｘは、好ましくは、Ｌ−セリルであり、Ｒ１はアセチルであり、また、Ｒ２はアミノであり、メチル又はエチル又はドデシル又はヘキサデシル基で置換又は非置換である。
【００７６】
本発明の重要な構成によれば、一般式（Ｉ）のペプチドにおいて、Ｘは好ましくは、Ｌ−セリルであり、Ｒ１はパルミトイルであり、また、Ｒ２はアミノであり、メチル又はエチル又はドデシル又はヘキサデシル基で置換又は非置換である。
【００７７】
本発明の重要な構成によれば、一般式（Ｉ）のペプチドにおいて、Ｘは、好ましくは、Ｌ−セリルであり、Ｒ１はＨであり、Ｒ２はヒドロキシであり、メチル又はエチル又はドデシル又はヘキサデシル基で置換又は非置換である。
【００７８】
本発明の重要な構成によれば、一般式（Ｉ）のペプチドにおいて、Ｘは、好ましくは、Ｌ−セリルであり、Ｒ１はアセチルであり、また、Ｒ２はヒドロキシであり、メチル又はエチル又はドデシル又はヘキサデシル基で置換又は非置換である。
【００７９】
本発明の重要な構成によれば、一般式（Ｉ）のペプチドにおいて、Ｘは、好ましくはＬ−セリルであり、Ｒ１はパルミトイルであり、また、Ｒ２はヒドロキシであり、メチル又はエチル又はドデシル又はヘキサデシル基で置換又は非置換である。
【００８０】
他の重要な構成によれば、本発明は、一般式（Ｉ）のペプチドを固相ペプチド合成に基づいて得る処理に関する。
【００８１】
他の重要な構成によれば、本発明は、一般式（Ｉ）のペプチドを、Ｆｍｏｃ／ｔブチル、Ｆｍｏｃ／トリチル及びＦｍｏｃ／アリルによって形成されるグループから選択される保護基を使用して、得る処理に関する。
【００８２】
他の重要な構成によれば、本発明は、化粧品又は皮膚薬剤組成物に関し、化粧品的又は皮膚薬剤的に有効量の少なくとも１つの一般式（Ｉ）のペプチド及び少なくとも１つの化粧品的又は皮膚薬剤的に許容可能である賦形剤又はアジュバントを有する。
【００８３】
他の重要な構成によれば、本発明は、化粧品又は皮膚薬剤組成物に関し、リポソーム、ミリカプセル、マイクロカプセル及びナノカプセル、スポンジ、ミリスフェア、マイクロスフェア、ナノスフェア、ミリ粒子、マイクロ粒子及びナノ粒子によって形成されるグループから選択される化粧品的又は皮膚薬剤的に許容可能であるキャリアに組み入れられる一般式（Ｉ）のペプチドを有する。
【００８４】
別の重要な構成によれば、本発明は、化粧品又は皮膚薬剤組成物に関し、水中油型乳剤、油中水型乳剤、クリーム、ミルク、化粧水、ジェル、軟膏、塗布剤、美容液、ムース、香油、泡、ボディオイル、石けん、棒、鉛筆及びスプレーによって形成されるグループから選択される剤形を有する。
【００８５】
他の重要な構成によれば、本発明は、化粧品又は皮膚薬剤組成物に関し、タオレット、ヒドロゲル、パッチ及びフェースマスクによって形成されるグループから選択される固体支持体に組み入れられる一般式（Ｉ）のペプチドを有する。
【００８６】
他の重要な構成によれば、本発明は、化粧品又は皮膚薬剤組成物に関し、コンシーラー、化粧ファンデーション、化粧水及び化粧除去化粧水によって形成されるグループから選択される化粧製品に組み入れられる一般式（Ｉ）のペプチドを有する。
【００８７】
他の重要な構成によれば、本発明は、皮膚処理用化粧品又は皮膚薬剤組成物の製造における式（Ｉ）のペプチドの使用に関する。
【００８８】
他の重要な構成によれば、本発明は、顔面皮膚処理用化粧品又は皮膚薬剤組成物の製造における式（Ｉ）のペプチドの使用に関する。
【００８９】
他の重要な構成によれば、本発明は、下側の目の輪郭の下に形成される袋を低減又は除去するための化粧品又は皮膚薬剤組成物の製造における式（Ｉ）のペプチドの使用に関する。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）
【化１】
のペプチド、その立体異性体、それらの混合物、及びその化粧品的及び皮膚薬剤的に許容可能である塩であって、式中、
Ｘは、システニル、セリル、トレオニル及びアミノブチリルによって形成されるグループから選択され、
Ｒ１は、Ｈ又はアルキル、アリール、アラルキル及びアシル基によって形成されるグループから選択され、
及び、Ｒ２は、アミノ、ヒドロキシ及びチオールによって形成されるグループから選択され、脂肪族又は環状基で置換又は非置換であることを特徴とする。
【請求項２】
Ｒ１は飽和又は不飽和、分岐又は環状、直鎖Ｃ２からＣ２４アシルであることを特徴とする請求項１に記載されたペプチド。
【請求項３】
Ｒ２はアミノ又はヒドロキシであり、飽和又は不飽和、分岐又は環状、直鎖Ｃ１からＣ２４脂肪族基で置換又は非置換であることを特徴とする請求項１に記載されたペプチド。
【請求項４】
ＸはＬ−Ｓｅｒであり、Ｒ１はＨであり、及びＲ２はアミノであり、メチル又はエチル又はドデシル又はヘキサデシル基で置換又は非置換であることを特徴とする請求項１から３のいずれか１項に記載されたペプチド。
【請求項５】
ＸはＬ−Ｓｅｒであり、Ｒ１はアセチルであり、及びＲ２はアミノであり、メチル又はエチル又はドデシル又はヘキサデシル基で置換又は非置換であることを特徴とする請求項１から３のいずれか１項に記載されたペプチド。
【請求項６】
ＸはＬ−Ｓｅｒであり、Ｒ１はパルミトイルであり、及びＲ２はアミノであり、メチル又はエチル又はドデシル又はヘキサデシル基で置換又は非置換であることを特徴とする請求項１から３のいずれか１項に記載されたペプチド。
【請求項７】
ＸはＬ−Ｓｅｒであり、Ｒ１はＨであり、及びＲ２はヒドロキシであり、メチル又はエチル又はドデシル又はヘキサデシル基で置換又は非置換であることを特徴とする請求項１から３のいずれか１項に記載されたペプチド。
【請求項８】
ＸはＬ−Ｓｅｒであり、Ｒ１はアセチルであり、及びＲ２はヒドロキシであり、メチル又はエチル又はドデシル又はヘキサデシル基で置換又は非置換であることを特徴とする請求項１から３のいずれか１項に記載されたペプチド。
【請求項９】
ＸはＬ−Ｓｅｒであり、Ｒ１はパルミトイルであり、及びＲ２はヒドロキシであり、メチル又はエチル又はドデシル又はヘキサデシル基で置換又は非置換であることを特徴とする請求項１から３のいずれか１項に記載されたペプチド。
【請求項１０】
固相で実行されることを特徴とする請求項１から９のいずれか１項に記載された一般式（Ｉ）のペプチドを得る処理。
【請求項１１】
Ｆｍｏｃ／ｔブチル、Ｆｍｏｃ／トリチル及びＦｍｏｃ／アリルによって形成されるグループから選択される保護基を使用することを特徴とする請求項１０に記載された一般式（Ｉ）のペプチドを得る処理。
【請求項１２】
化粧品的又は皮膚薬剤的に有効量の少なくとも１つの一般式（Ｉ）のペプチド及び少なくとも１つの化粧品的又は皮膚薬剤的に許容可能である賦形剤又はアジュバントを有することを特徴とする請求項１から９のいずれか１項に記載された化粧品又は皮膚薬剤組成物。
【請求項１３】
リポソーム、ミリカプセル、マイクロカプセル、ナノカプセル、スポンジ、ミリスフェア、マイクロスフェア、ナノスフェア、ミリ粒子、マイクロ粒子及びナノ粒子によって形成されるグループから選択される化粧品的又は皮膚薬剤的に許容可能であるキャリアに組み入れられる少なくとも１つの一般式（Ｉ）のペプチドを有することを特徴とする請求項１２に記載された化粧品又は皮膚薬剤組成物。
【請求項１４】
水中油型乳剤、油中水型乳剤、ミルク、化粧水、ジェル、軟膏、香油、泡、ボディオイル、石けん、棒、鉛筆、スプレー、クリーム、塗布剤、膏薬、美容液及びムースによって形成されるグループから選択される剤形を有することを特徴とする請求項１２及び１３のいずれか１項に記載された化粧品又は皮膚薬剤組成物。
【請求項１５】
タオレット、ヒドロゲル、パッチ及びフェースマスクによって形成されるグループから選択される固体支持体に組み入れられる少なくとも１つの一般式（Ｉ）のペプチドを有することを特徴とする請求項１２及び１３のいずれか１項に記載された化粧品又は皮膚薬剤組成物。
【請求項１６】
コンシーラー、化粧ファンデーション、化粧水、及び化粧除去化粧水によって形成されるグループから選択される化粧製品に組み入れられる少なくとも１つの一般式（Ｉ）のペプチドを有することを特徴とする請求項１２及び１３のいずれか１項に記載された化粧品又は皮膚薬剤組成物。
【請求項１７】
皮膚処理用化粧品又は皮膚薬剤組成物の製造における請求項１から９のいずれか１項に記載された式（Ｉ）のペプチドの使用。
【請求項１８】
顔面皮膚処理用化粧品又は皮膚薬剤組成物の製造における請求項１７に記載された式（Ｉ）のペプチドの使用。
【請求項１９】
下側の目の輪郭の下に形成される袋を低減又は除去するための化粧品又は皮膚薬剤組成物の製造における請求項１７及び１８のいずれか１項に記載された式（Ｉ）のペプチドの使用。
【請求項１】
一般式（Ｉ）
【化１】
のペプチド、その立体異性体、それらの混合物、及びその化粧品的及び皮膚薬剤的に許容可能である塩であって、式中、
Ｘは、システニル、セリル、トレオニル及びアミノブチリルによって形成されるグループから選択され、
Ｒ１は、Ｈ又はアルキル、アリール、アラルキル及びアシル基によって形成されるグループから選択され、
及び、Ｒ２は、アミノ、ヒドロキシ及びチオールによって形成されるグループから選択され、脂肪族又は環状基で置換又は非置換であることを特徴とする。
【請求項２】
Ｒ１は飽和又は不飽和、分岐又は環状、直鎖Ｃ２からＣ２４アシルであることを特徴とする請求項１に記載されたペプチド。
【請求項３】
Ｒ２はアミノ又はヒドロキシであり、飽和又は不飽和、分岐又は環状、直鎖Ｃ１からＣ２４脂肪族基で置換又は非置換であることを特徴とする請求項１に記載されたペプチド。
【請求項４】
ＸはＬ−Ｓｅｒであり、Ｒ１はＨであり、及びＲ２はアミノであり、メチル又はエチル又はドデシル又はヘキサデシル基で置換又は非置換であることを特徴とする請求項１から３のいずれか１項に記載されたペプチド。
【請求項５】
ＸはＬ−Ｓｅｒであり、Ｒ１はアセチルであり、及びＲ２はアミノであり、メチル又はエチル又はドデシル又はヘキサデシル基で置換又は非置換であることを特徴とする請求項１から３のいずれか１項に記載されたペプチド。
【請求項６】
ＸはＬ−Ｓｅｒであり、Ｒ１はパルミトイルであり、及びＲ２はアミノであり、メチル又はエチル又はドデシル又はヘキサデシル基で置換又は非置換であることを特徴とする請求項１から３のいずれか１項に記載されたペプチド。
【請求項７】
ＸはＬ−Ｓｅｒであり、Ｒ１はＨであり、及びＲ２はヒドロキシであり、メチル又はエチル又はドデシル又はヘキサデシル基で置換又は非置換であることを特徴とする請求項１から３のいずれか１項に記載されたペプチド。
【請求項８】
ＸはＬ−Ｓｅｒであり、Ｒ１はアセチルであり、及びＲ２はヒドロキシであり、メチル又はエチル又はドデシル又はヘキサデシル基で置換又は非置換であることを特徴とする請求項１から３のいずれか１項に記載されたペプチド。
【請求項９】
ＸはＬ−Ｓｅｒであり、Ｒ１はパルミトイルであり、及びＲ２はヒドロキシであり、メチル又はエチル又はドデシル又はヘキサデシル基で置換又は非置換であることを特徴とする請求項１から３のいずれか１項に記載されたペプチド。
【請求項１０】
固相で実行されることを特徴とする請求項１から９のいずれか１項に記載された一般式（Ｉ）のペプチドを得る処理。
【請求項１１】
Ｆｍｏｃ／ｔブチル、Ｆｍｏｃ／トリチル及びＦｍｏｃ／アリルによって形成されるグループから選択される保護基を使用することを特徴とする請求項１０に記載された一般式（Ｉ）のペプチドを得る処理。
【請求項１２】
化粧品的又は皮膚薬剤的に有効量の少なくとも１つの一般式（Ｉ）のペプチド及び少なくとも１つの化粧品的又は皮膚薬剤的に許容可能である賦形剤又はアジュバントを有することを特徴とする請求項１から９のいずれか１項に記載された化粧品又は皮膚薬剤組成物。
【請求項１３】
リポソーム、ミリカプセル、マイクロカプセル、ナノカプセル、スポンジ、ミリスフェア、マイクロスフェア、ナノスフェア、ミリ粒子、マイクロ粒子及びナノ粒子によって形成されるグループから選択される化粧品的又は皮膚薬剤的に許容可能であるキャリアに組み入れられる少なくとも１つの一般式（Ｉ）のペプチドを有することを特徴とする請求項１２に記載された化粧品又は皮膚薬剤組成物。
【請求項１４】
水中油型乳剤、油中水型乳剤、ミルク、化粧水、ジェル、軟膏、香油、泡、ボディオイル、石けん、棒、鉛筆、スプレー、クリーム、塗布剤、膏薬、美容液及びムースによって形成されるグループから選択される剤形を有することを特徴とする請求項１２及び１３のいずれか１項に記載された化粧品又は皮膚薬剤組成物。
【請求項１５】
タオレット、ヒドロゲル、パッチ及びフェースマスクによって形成されるグループから選択される固体支持体に組み入れられる少なくとも１つの一般式（Ｉ）のペプチドを有することを特徴とする請求項１２及び１３のいずれか１項に記載された化粧品又は皮膚薬剤組成物。
【請求項１６】
コンシーラー、化粧ファンデーション、化粧水、及び化粧除去化粧水によって形成されるグループから選択される化粧製品に組み入れられる少なくとも１つの一般式（Ｉ）のペプチドを有することを特徴とする請求項１２及び１３のいずれか１項に記載された化粧品又は皮膚薬剤組成物。
【請求項１７】
皮膚処理用化粧品又は皮膚薬剤組成物の製造における請求項１から９のいずれか１項に記載された式（Ｉ）のペプチドの使用。
【請求項１８】
顔面皮膚処理用化粧品又は皮膚薬剤組成物の製造における請求項１７に記載された式（Ｉ）のペプチドの使用。
【請求項１９】
下側の目の輪郭の下に形成される袋を低減又は除去するための化粧品又は皮膚薬剤組成物の製造における請求項１７及び１８のいずれか１項に記載された式（Ｉ）のペプチドの使用。
【公表番号】特表２００８−５１５８５８（Ｐ２００８−５１５８５８Ａ）
【公表日】平成２０年５月１５日（２００８．５．１５）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−５３５１８６（Ｐ２００７−５３５１８６）
【出願日】平成１７年９月２２日（２００５．９．２２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＳ２００５／０００５１４
【国際公開番号】ＷＯ２００６／０４０３７４
【国際公開日】平成１８年４月２０日（２００６．４．２０）
【出願人】（５０６３６２１５２）
【氏名又は名称原語表記】ＬＩＰＯＴＥＣ， Ｓ．Ａ．
【住所又は居所原語表記】Ｃ／Ｉｓａａｃ Ｐｅｒａｌ， Ｎ １５， Ｐｏｌ． Ｉｎｄ． Ｃａｍｉ Ｒａｌ， Ｅ−０８５５０ Ｇａｖａ （Ｂａｒｃｅｌｏｎａ） （ＥＳ）
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２０年５月１５日（２００８．５．１５）
【国際特許分類】
【出願日】平成１７年９月２２日（２００５．９．２２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＳ２００５／０００５１４
【国際公開番号】ＷＯ２００６／０４０３７４
【国際公開日】平成１８年４月２０日（２００６．４．２０）
【出願人】（５０６３６２１５２）
【氏名又は名称原語表記】ＬＩＰＯＴＥＣ， Ｓ．Ａ．
【住所又は居所原語表記】Ｃ／Ｉｓａａｃ Ｐｅｒａｌ， Ｎ １５， Ｐｏｌ． Ｉｎｄ． Ｃａｍｉ Ｒａｌ， Ｅ−０８５５０ Ｇａｖａ （Ｂａｒｃｅｌｏｎａ） （ＥＳ）
【Ｆターム（参考）】
[ Back to top ]