二環式ピリミジノンおよびその使用
本発明は、式Ｉの化合物またはその医薬的に許容しうる誘導体、塩もしくはプロドラッグを提供する。患者に式Ｉの化合物またはその医薬的に許容しうる誘導体、塩もしくはプロドラッグの有効量を投与することを含む、前述の患者のウイルス感染の治療または予防の方法をさらに提供する。式Ｉの化合物を含む医薬組成物または薬剤も提供する。
Ｉ
Ｉ
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
Ｉ
［式中、
Ａは、含窒素環に縮合した単環式のまたは二環式の、芳香族またはヘテロ芳香族部分である；
Ｘは、ＯおよびＳからなる群から選択される；
Ｙは、ＯおよびＳからなる群から選択される；
Ｒ１は０〜３個の置換基であり、そのそれぞれがＣＮ、Ｃ１-１０アルキル、Ｃ２-１０アルケニル、Ｃ１-１０アルキルＰＯ３Ｈ２、-Ｏ-Ｃ１-１０アルキル、Ｃ１-１０アルキルＮＲ３Ｒ４、-Ｏ-Ｃ１-１０アルキルＮＲ３Ｒ４、ハロ、ＮＲ３Ｒ４、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、アリール、ヘテロアリール、-Ｏ-アルキルアリール、ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４からなる群から独立して選択される；
Ｒ３およびＲ４はそれぞれ水素、ＣＯ２Ｃ１-４アルキル、Ｃ(Ｏ)Ｃ１-４アルキル、Ｃ１-１０アルキル、Ｃ１-１０ＮＲ５Ｒ６、-ＮＨ(ＣＯ)(ＣＯ)ＮＨＣ１-４アルキルからなる群から独立して選択される；または、Ｒ３およびＲ４は結合した窒素と共に５〜７員環のヘテロ環を形成し、ヘテロ環はＮ、ＯまたはＳから選択される０〜２個の付加的なヘテロ原子を含み、ＳはＳ、Ｓ(Ｏ)またはＳ(Ｏ)２の酸化状態であってよく、前述のヘテロ環は場合によっては炭素原子または窒素原子がハロ、アリール、Ｃ(Ｏ)Ｃ１-４アルキル、ＳＯ２Ｃ１-４アルキル、ＳＯ２Ｈ、Ｃ１-４アルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｃ１-４アルキル、ＮＲ５Ｒ６；Ｃ１-４アルキルＮＲ５Ｒ６から選択される一またはそれ以上の置換基で置換される；
Ｒ５およびＲ６はそれぞれＨ、およびＣ１-４アルキルからなる群から独立して選択され、またはＲ５およびＲ６は結合した窒素と共に５〜７員環のヘテロ環を形成し、ヘテロ環はＮ、ＯまたはＳから選択される０〜２個の付加的なヘテロ原子を含み、ＳはＳ、Ｓ(Ｏ)またはＳ(Ｏ)２の酸化状態であってよく、前述のヘテロ環は場合によっては炭素原子または窒素原子がハロおよびＣ１-４アルキルから選択される一またはそれ以上の置換基で置換される；
Ｒ１がアルキルアリールまたは-Ｏ-アルキルアリールの場合、前述のアルキルアリール置換基のアリール基は、場合によってはＣ１-１０アルキル、-Ｏ-Ｃ１-１０アルキル、Ｃ１-１０アルキルＮＲ３Ｒ４、-Ｏ-Ｃ１-１０アルキルＮＲ３Ｒ４、ハロ、ＮＲ３Ｒ４、アルキルアリール、-Ｏ-アルキルアリール、ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４から選択される置換基で置換される
Ｂは非存在または-Ｃ(Ｏ)-である；
Ｃは非存在または、-Ｏ-、-ＮＨ-および-ＮＨ-ＮＨ-Ｃ(Ｏ)-からなる群から選択される；
Ｒ２は、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびＲ７からなる群から選択される；
Ｒ７はＨ、アルキルアリールおよびＣ１-１０アルキルから選択される；
ただし、Ｒ２がＲ７の場合、ＢおよびＣは存在しなければならないものとする］
の化合物またはその医薬的に許容しうる誘導体、塩もしくはプロドラッグ。
【請求項２】
Ｒ２がヘテロアリールである、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ２がアリールまたはアルキルアリールで置換される、請求項２記載の化合物。
【請求項４】
式Ｉの化合物が、式ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＶおよびＶＩ：
［式中、ＺはＯ、ＳまたはＮＲ８であり、Ｒ８はＨ、Ｃ１-１０アルキル、Ｃ１-１０アルキルＮＲ３Ｒ４、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、アリールおよびヘテロアリールである］
の化合物からなる群から選択される、請求項１〜３のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項５】
式Ｉの化合物が式ＶＩＩ：
ＶＩＩ
の化合物である、請求項１〜３のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項６】
ＮＲ３Ｒ４がモルホリンである、請求項１〜５のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ７がフルオロベンジル、より好ましくは４-フルオロベンジルである、請求項１〜６のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ７がジクロロベンジル、より好ましくは３,４-ジクロロベンジルである、請求項１〜７のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項９】
ヘテロアリールが、テトラゾール、トリアゾール、ピラゾール、イミダゾール、オキサゾール、オキサジアゾール、チアゾール、チアジアゾールからなる群から選択される、請求項１〜８のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項１０】
式：
の、請求項１記載の化合物。
【請求項１１】
患者のウイルス感染の治療または予防の方法であり、前述の患者に請求項１〜１０のいずれか１つの化合物またはその医薬的に許容しうる誘導体、塩もしくはプロドラッグの有効量を投与することを含む方法。
【請求項１２】
患者のウイルス感染の治療用または予防用薬剤の調製における、請求項１〜１０のいずれか１つに記載の化合物またはその医薬的に許容しうる誘導体、塩もしくはプロドラッグの使用。
【請求項１３】
ウイルス感染がＨＩＶまたはＳＩＶ感染である、請求項１０記載の方法または請求項１２記載の使用。
【請求項１４】
請求項１〜１０のいずれか１つに記載の化合物および医薬的に許容しうる担体、希釈剤または賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項１】
式Ｉ：
Ｉ
［式中、
Ａは、含窒素環に縮合した単環式のまたは二環式の、芳香族またはヘテロ芳香族部分である；
Ｘは、ＯおよびＳからなる群から選択される；
Ｙは、ＯおよびＳからなる群から選択される；
Ｒ１は０〜３個の置換基であり、そのそれぞれがＣＮ、Ｃ１-１０アルキル、Ｃ２-１０アルケニル、Ｃ１-１０アルキルＰＯ３Ｈ２、-Ｏ-Ｃ１-１０アルキル、Ｃ１-１０アルキルＮＲ３Ｒ４、-Ｏ-Ｃ１-１０アルキルＮＲ３Ｒ４、ハロ、ＮＲ３Ｒ４、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、アリール、ヘテロアリール、-Ｏ-アルキルアリール、ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４からなる群から独立して選択される；
Ｒ３およびＲ４はそれぞれ水素、ＣＯ２Ｃ１-４アルキル、Ｃ(Ｏ)Ｃ１-４アルキル、Ｃ１-１０アルキル、Ｃ１-１０ＮＲ５Ｒ６、-ＮＨ(ＣＯ)(ＣＯ)ＮＨＣ１-４アルキルからなる群から独立して選択される；または、Ｒ３およびＲ４は結合した窒素と共に５〜７員環のヘテロ環を形成し、ヘテロ環はＮ、ＯまたはＳから選択される０〜２個の付加的なヘテロ原子を含み、ＳはＳ、Ｓ(Ｏ)またはＳ(Ｏ)２の酸化状態であってよく、前述のヘテロ環は場合によっては炭素原子または窒素原子がハロ、アリール、Ｃ(Ｏ)Ｃ１-４アルキル、ＳＯ２Ｃ１-４アルキル、ＳＯ２Ｈ、Ｃ１-４アルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｃ１-４アルキル、ＮＲ５Ｒ６；Ｃ１-４アルキルＮＲ５Ｒ６から選択される一またはそれ以上の置換基で置換される；
Ｒ５およびＲ６はそれぞれＨ、およびＣ１-４アルキルからなる群から独立して選択され、またはＲ５およびＲ６は結合した窒素と共に５〜７員環のヘテロ環を形成し、ヘテロ環はＮ、ＯまたはＳから選択される０〜２個の付加的なヘテロ原子を含み、ＳはＳ、Ｓ(Ｏ)またはＳ(Ｏ)２の酸化状態であってよく、前述のヘテロ環は場合によっては炭素原子または窒素原子がハロおよびＣ１-４アルキルから選択される一またはそれ以上の置換基で置換される；
Ｒ１がアルキルアリールまたは-Ｏ-アルキルアリールの場合、前述のアルキルアリール置換基のアリール基は、場合によってはＣ１-１０アルキル、-Ｏ-Ｃ１-１０アルキル、Ｃ１-１０アルキルＮＲ３Ｒ４、-Ｏ-Ｃ１-１０アルキルＮＲ３Ｒ４、ハロ、ＮＲ３Ｒ４、アルキルアリール、-Ｏ-アルキルアリール、ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４から選択される置換基で置換される
Ｂは非存在または-Ｃ(Ｏ)-である；
Ｃは非存在または、-Ｏ-、-ＮＨ-および-ＮＨ-ＮＨ-Ｃ(Ｏ)-からなる群から選択される；
Ｒ２は、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびＲ７からなる群から選択される；
Ｒ７はＨ、アルキルアリールおよびＣ１-１０アルキルから選択される；
ただし、Ｒ２がＲ７の場合、ＢおよびＣは存在しなければならないものとする］
の化合物またはその医薬的に許容しうる誘導体、塩もしくはプロドラッグ。
【請求項２】
Ｒ２がヘテロアリールである、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ２がアリールまたはアルキルアリールで置換される、請求項２記載の化合物。
【請求項４】
式Ｉの化合物が、式ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＶおよびＶＩ：
［式中、ＺはＯ、ＳまたはＮＲ８であり、Ｒ８はＨ、Ｃ１-１０アルキル、Ｃ１-１０アルキルＮＲ３Ｒ４、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、アリールおよびヘテロアリールである］
の化合物からなる群から選択される、請求項１〜３のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項５】
式Ｉの化合物が式ＶＩＩ：
ＶＩＩ
の化合物である、請求項１〜３のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項６】
ＮＲ３Ｒ４がモルホリンである、請求項１〜５のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ７がフルオロベンジル、より好ましくは４-フルオロベンジルである、請求項１〜６のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ７がジクロロベンジル、より好ましくは３,４-ジクロロベンジルである、請求項１〜７のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項９】
ヘテロアリールが、テトラゾール、トリアゾール、ピラゾール、イミダゾール、オキサゾール、オキサジアゾール、チアゾール、チアジアゾールからなる群から選択される、請求項１〜８のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項１０】
式：
の、請求項１記載の化合物。
【請求項１１】
患者のウイルス感染の治療または予防の方法であり、前述の患者に請求項１〜１０のいずれか１つの化合物またはその医薬的に許容しうる誘導体、塩もしくはプロドラッグの有効量を投与することを含む方法。
【請求項１２】
患者のウイルス感染の治療用または予防用薬剤の調製における、請求項１〜１０のいずれか１つに記載の化合物またはその医薬的に許容しうる誘導体、塩もしくはプロドラッグの使用。
【請求項１３】
ウイルス感染がＨＩＶまたはＳＩＶ感染である、請求項１０記載の方法または請求項１２記載の使用。
【請求項１４】
請求項１〜１０のいずれか１つに記載の化合物および医薬的に許容しうる担体、希釈剤または賦形剤を含む医薬組成物。
【図１】
【公表番号】特表２０１０−５１３３２２（Ｐ２０１０−５１３３２２Ａ）
【公表日】平成２２年４月３０日（２０１０．４．３０）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−５４１６９５（Ｐ２００９−５４１６９５）
【出願日】平成１９年１２月２１日（２００７．１２．２１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＡＵ２００７／００１９８０
【国際公開番号】ＷＯ２００８／０７７１８８
【国際公開日】平成２０年７月３日（２００８．７．３）
【出願人】（５０８３２２８２０）アベキサ・リミテッド (6)
【氏名又は名称原語表記】ＡＶＥＸＡ ＬＩＭＩＴＥＤ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２２年４月３０日（２０１０．４．３０）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年１２月２１日（２００７．１２．２１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＡＵ２００７／００１９８０
【国際公開番号】ＷＯ２００８／０７７１８８
【国際公開日】平成２０年７月３日（２００８．７．３）
【出願人】（５０８３２２８２０）アベキサ・リミテッド (6)
【氏名又は名称原語表記】ＡＶＥＸＡ ＬＩＭＩＴＥＤ
【Ｆターム（参考）】
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