副甲状腺ホルモンの放出を促進するキナゾリン誘導体
【課題】4-アリール-2(1H)-キナゾリノン誘導体、および2-置換-4-アリール-キナゾリン誘導体、およびそれらの新規の薬学的使用の提供。
【解決手段】式Iで示される化合物、またはその薬学的に許容され、かつ薬学的に切断可能なエステル、もしくは酸付加塩。
副甲状腺ホルモンの放出を促進するための医薬の製造のために使用される。
【解決手段】式Iで示される化合物、またはその薬学的に許容され、かつ薬学的に切断可能なエステル、もしくは酸付加塩。
副甲状腺ホルモンの放出を促進するための医薬の製造のために使用される。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
副甲状腺ホルモンの放出を促進するための医薬の製造のための、式 I：
【化１】
[式中、
【化２】
は、
【化３】
であり;
Yは、O または Sであり;
R1 は、OH、SH、ハロ、NO2、所望により置換されている(低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルケニル、低級アルケニルオキシ、低級アルキニル、低級アルキニルオキシ、低級アルカノイル、低級アルキルスルホン、低級アルキルスルホキシド、またはアミノ)から独立に選択される、1から3個の置換基を表し;
R2 は、H または所望により置換されている(低級アルキル、アリール、アリール-低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル-低級アルキル、またはカルボニル 低級アルキル)であり;
R3 は、ハロ、所望により置換されている(低級アルキル、シクロアルキル、低級アルコキシ、またはアミノ)から選択される、1から3個の置換基を表し;
R4' は、シアノ、ハロ、アジド (-N=N=N)、または所望により置換されている(低級アルキル、低級アルコキシ、低級チオアルコキシ、アリールオキシ、アリール 低級アルコキシ、またはアミノ)である]の化合物、またはその薬学的に許容され、かつ薬学的に切断可能なエステル、もしくは酸付加塩の使用。
【請求項２】
カルシウムの消耗もしくは再吸収の増大に関係する、または骨形成の刺激および骨中のカルシウム固定が望ましい、骨状態を予防する もしくは処置するための方法であって、有効量の請求項１に記載の式 I の化合物、またはその薬学的に許容され、かつ薬学的に切断可能なエステル、もしくは酸付加塩を、該処置が必要な患者に投与する方法。
【請求項３】
薬学的に許容される賦形剤、希釈剤、もしくは担体と混合した、請求項１に定義した通りの式 I の化合物、またはその薬学的に許容され、かつ薬学的に切断可能なエステル、もしくは酸付加塩を含む、カルシウムの消耗もしくは再吸収に関係する、または骨形成の刺激および骨中のカルシウム固定が望ましい、骨状態を予防するもしくは処置するための医薬組成物。
【請求項４】
副甲状腺ホルモンの放出を促進するための医薬の製造のための、式 II または III：
【化４】
[式中、
Y は、O または Sであり;
R1' は、H、OH、ハロ、NO2、所望により置換されている(低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルケニル、低級アルケニルオキシ、低級アルキニル、低級アルキニルオキシ、低級アルカノイル、またはアミノ){ここで、当該所望による置換基は、ハロ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、シクロアルキル、またはシアノから独立に選択される、1または2個の置換基である}から独立に選択される、1または2個の置換基を表し;
R2' は、H または所望により置換されている(低級アルキル、アリール、アリール-低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル-低級アルキル、またはカルボニル 低級アルキル)であり、ハロ、ニトロ、シアノ、アミノ、OH、SH、低級アルキル、低級アルコキシ、低級チオアルコキシ、低級アルコキシカルボニル、低級アルキルスルホニル、低級アルコキシスルホニル、低級アルキルカルボニルオキシ、トリフルオロメチル、所望によりハロ置換されているアリール、所望によりオキソ置換されているピロリジニル、または-X-A-Z(式中、-X-は、-CO-O-、-O-、-CH2-O-、-CO-NR5-、-NR5-、-CH2-NR5-、-CO-CH2-、-S-、-SO-NR5-、-SO2-NR5-、-NR5-CO-、または-O-CO-であり、ここでR5 は、H、または所望により置換されている(低級アルキル、低級アルケニル、低級アルコキシ-低級アルキル、アリール 低級アルキル、または所望により低級アルキルで１置換もしくは２置換されているアミノ 低級アルキル)であり；
-A- は、C1-C10 アルキルであって、所望により1個もしくはそれ以上の -O-、-S-、または-NR5-が割り込んでおり；そして
Zは、H、ハロ、低級アルコキシ、低級アルコキシ-低級アルコキシ、-NR5R5'、-N+R5R5'R5"、-COOH、イミダゾリル、所望により R5で置換されているピペラジニル、-CH(COOH)2、-SO3-、-NR5-（CH2）n-CH2-NR5R5'、-NR5-（CH2）n-CH2-OR5、モルホリノ、またはテトラヒドロピラニルであり、
ここで、R5、R5'、およびR5" は、独立に、H、または所望により置換されている(低級アルキル、低級アルコキシ-低級アルキル、またはアリール 低級アルキル)であるか、またはR5、R5'、またはR5" は、所望により置換されている3から8個の環原子を含むN-複素環において一緒に結合し得、ここで1個もしくはそれ以上の環原子が、O、S、または-NR5-(式中 R5 は上記で定義した通りである)から選択されるヘテロ原子をさらに含み得る)から独立に選択される、5個までの、通常1、2または3個の置換基によって置換され得;
R3' は、所望により置換されている(低級アルキル またはアミノ)から選択される、4位の1個の置換基を表し;
R4' は、ハロ、シアノ、非置換低級アルキル、またはOH もしくはアリールから選択される 1個の置換基によって所望により置換されている(C1-C4 アルコキシ、フェノキシ、またはピリジルオキシ)、または非置換アミノ、所望によりハロ置換されている低級アルキルによって1置換もしくは2置換されているアミノ、または所望により低級アルキルで1置換もしくは2置換されている 所望により、O、S、N、またはNR(式中、Rは、Hまたは低級アルキルである)から選択されるヘテロ原子をさらに含む、5員環から7員環の複素環を形成するよう 2置換されているアミノである]の化合物、またはその薬学的に許容され、かつ薬学的に切断可能なエステル、もしくは酸付加塩の使用。
【請求項５】
式 IV：
【化５】
[式中、
R1' は、前記で定義した通りであり；
R3" は、低級アルキルであり；そして
R2" は、所望により置換されている低級アルキル、アリール-低級アルキル、シクロアルキル-低級アルキル、アリール、またはシクロアルキルである；
ただし、式 IV の化合物は、1-ベンジル-4-フェニル-6-ニトロ-2(1H)-キナゾリノン、1-(2-ピリジルメチル)-4-フェニル-6-ニトロ-2(1H)-キナゾリノン、1-(2-フリルメチル)-4-フェニル-6-ニトロ-2(1H)-キナゾリノン、または1-(2-チエニルメチル)-4-フェニル-6-ニトロ-2(1H)-キナゾリノンではない]の化合物、またはその薬学的に許容され、かつ薬学的に切断可能なエステル、もしくは酸付加塩。
【請求項６】
式 V：
【化６】
[式中、
R1' と R2' は、前記で定義した通りであり；そして
R4" は、ハロ、シアノ、メチル、エチル、トリフルオロメチル、または所望により OH もしくはアリールから選択される 1個の置換基によって置換されている(C1-C4アルコキシ、フェノキシ、またはピリジルオキシ)、または非置換アミノ、所望によりハロ置換されている低級アルキルで 1置換もしくは2置換されているアミノ、または低級アルキルで 1置換もしくは2置換されている、所望により O、S、N、またはNR(式中、R は H または低級アルキルである)から選択されるヘテロ原子をさらに含む、5員環から7員環の複素環を 形成するよう2置換されているアミノである]の化合物、またはその薬学的に許容され、かつ薬学的に切断可能なエステル、もしくは酸付加塩。
【請求項７】
6-プロパルギルアミノ-1-ベンジル-4-(4-イソプロピル-フェニル)-1.H.-キナゾリン-2-オン;
6-アリルアミノ-1-ベンジル-4-(4-イソプロピル-フェニル)-1.H.-キナゾリン-2-オン;
1-ベンジル-4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-メトキシ-1.H.-キナゾリン-2-オン;
6-アリルオキシ-1-イソプロピル-4-(4-イソプロピル-フェニル)-1.H.-キナゾリン-2-オン;
1-イソプロピル-4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロパルギルオキシ-1.H.-キナゾリン-2-オン;
5-アリル-6-ヒドロキシ-1-イソプロピル-4-(4-イソプロピル-フェニル)-1.H.-キナゾリン-2-オン;
3-[4-(4-イソプロピル-フェニル)-2-オキソ-6-プロパ-2-イニルオキシ-2H-キナゾリン-1-イルメチル]-安息香酸2-(2-ジメチルアミノ-エトキシ)-エチルエステル(トリフルオロ酢酸塩);
1-(2-フルオロ-ベンジル)-4-(4-イソプロピル-フェニル)-6,7-ジメトキシ-1H-キナゾリン-2-オン;
1-ベンジル-4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロパルギルオキシ-1.H.-キナゾリン-2-オン;
6-アリルオキシ-1-ベンジル-4-(4-イソプロピル-フェニル)-1.H.-キナゾリン-2-オン;
酢酸4-[4-(4-イソプロピル-フェニル)-2-オキソ-6-プロパルギルオキシ-2.H.-キナゾリン-1-イルメチル]-フェニルエステル;
1-ベンゾ[1,2,5]チアジアゾール-5-イルメチル-4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロパルギルオキシ-1H-キナゾリン-2-オン;
1-(2-ヒドロキシ-ベンジル)-4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロパ-2-イニルオキシ-1H-キナゾリン-2-オン;
1-(2-ヒドロキシ-ベンジル)-4-(4-イソプロピル-フェニル)-6,7-ジメトキシ-1H-キナゾリン-2-オン;
1-(3-ヒドロキシ-ベンジル)-4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロパ-2-イニルオキシ-1H-キナゾリン-2-オン;
1-[2-(6-イミダゾール-1-イル-ヘキシルオキシ)-ベンジル]-4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロパ-2-イニルオキシ-1H-キナゾリン-2-オン;
4-(4-イソプロピル-フェニル)-1-[3-(7-ピペリジン-1-イル-ヘプチルオキシ)-ベンジル]-6-プロパ-2-イニルオキシ-1H-キナゾリン-2-オン(トリフルオロ酢酸塩);
4-(4-イソプロピル-フェニル)-1-{3-[2-(2-メトキシ-エトキシ)-エトキシ]-ベンジル}-6-プロパ-2-イニルオキシ-1H-キナゾリン-2-オン;
4-(4-イソプロピル-フェニル)-1-[3-(2-{2-[2-(2-メトキシ-エトキシ)-エトキシ]-エトキシ}-エトキシ)-ベンジル]-6-プロパ-2-イニルオキシ-1H-キナゾリン-2-オン;
4-(4-イソプロピル-フェニル)-1-[3-(2-メトキシ-エトキシ)-ベンジル]-6-プロパ-2-イニルオキシ-1H-キナゾリン-2-オン;
4-(4-イソプロピル-フェニル)-1-(3-{2-[2-(2-メトキシ-エトキシ)-エトキシ]-エトキシ}-ベンジル)-6-プロパ-2-イニルオキシ-1H-キナゾリン-2-オン;
4-(4-イソプロピル-フェニル)-1-{2-[2-(2-メトキシ-エトキシ)-エトキシ]-ベンジル}-6-プロパ-2-イニルオキシ-1H-キナゾリン-2-オン;
1-[3-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-ベンジル]-4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロパ-2-イニルオキシ-1H-キナゾリン-2-オン;
4-(4-イソプロピル-フェニル)-1-(2-{2-[2-(2-メトキシ-エトキシ)-エトキシ]-エトキシ}-ベンジル)-6-プロパ-2-イニルオキシ-1H-キナゾリン-2-オン;
メタンスルホン酸2-[4-(4-イソプロピル-フェニル)-2-オキソ-6-プロパ-2-イニルオキシ-2H-キナゾリン-1-イルメチル]-フェニルエステル;
2-[(3-ジメチルアミノ-プロピル)-メチル-アミノ]-N-{3-[4-(4-イソプロピル-フェニル)-2-オキソ-6-プロパルギルオキシ-2H-キナゾリン-1-イルメチル]-フェニル}-アセトアミド;
4-(4-イソプロピル-フェニル)-1-[3-(2-オキソ-ピロリジン-1-イル)-ベンジル]-6-プロパルギルオキシ-1H-キナゾリン-2-オン;
2-[(3-ジメチルアミノ-プロピル)-メチル-アミノ]-N-{3-[4-(4-イソプロピル-フェニル)-2-オキソ-6-プロパルギルオキシ-2H-キナゾリン-1-イルメチル]-フェニル}-アセトアミド;
N-{3-[4-(4-イソプロピル-フェニル)-2-オキソ-6-プロパルギルオキシ-2H-キナゾリン-1-イルメチル]-フェニル}-2-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-アセトアミド;
N-{3-[4-(4-イソプロピル-フェニル)-2-オキソ-6-プロパルギルオキシ-2H-キナゾリン-1-イルメチル]-フェニル}-2-[4-(2-メトキシ-エチル)-ピペラジン-1-イル]-アセトアミド;
4-[4-(3-ジメチルアミノ-プロピル)-ピペラジン-1-イル]-N-{3-[4-(4-イソプロピル-フェニル)-2-オキソ-6-プロパルギルオキシ-2H-キナゾリン-1-イルメチル]-フェニル}-ブチルアミド;
N-{3-[4-(4-イソプロピル-フェニル)-2-オキソ-6-プロパルギルオキシ-2H-キナゾリン-1-イルメチル]-フェニル}-4-[(2-メトキシ-エチル)-メチル-アミノ]-ブチルアミド;
N-{3-[6-アリルオキシ-4-(4-イソプロピル-フェニル)-2-オキソ-2H-キナゾリン-1-イルメチル]-フェニル}-4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ブチルアミド;
1-ベンジル-4-(3-クロロ-4-イソプロピル-フェニル)-6-プロパ-2-イニルオキシ-1H-キナゾリン-2-オン;
1-シクロヘキシルメチル-4-(4-イソプロピル-フェニル)-6,7-ジメトキシ-1H-キナゾリン-2-オン;
{2-[2-(3,5-ジメトキシ-フェニル)-2-メチル-プロピルアミノ]-4,5-ジメトキシ-フェニル}-(4-イソプロピル-フェニル)-メタノン;
1-(2-ヒドロキシ-ベンジル)-4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-メトキシ-1.H.-キナゾリン-2-オン;
1-[2-(4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-エチル]-4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロパ-2-イニルオキシ-1H-キナゾリン-2-オン;
から選択される化合物、またはその薬学的に許容され、かつ薬学的に切断可能なエステル、もしくは酸付加塩。
【請求項８】
(副甲状腺ホルモンの放出を促進するための医薬の製造のための)式 VII'：
【化７】
[式中、R1、R2、およびR3 は、式 I で記載した通りであるか、または
2位の置換基としてのR1 は、R2 と結合して、所望により置換されている 4から8個の環のメンバーを有し、そして所望により O、S またはNR5{式中R5 は、H または所望により置換されている(低級アルキル、低級アルコキシ-低級アルキル、またはアリール 低級アルキル)である}から選択されるヘテロ原子をさらに含む N含有炭素環を与える]の化合物、またはその薬学的に許容され、かつ薬学的に切断可能なエステル、もしくは酸付加塩(の使用)。
【請求項９】
(副甲状腺ホルモンの放出を促進するための医薬の製造のための)式 VII：
【化８】
[式中、R1'、R2'、およびR3' は、式 II で定義した通りである]の化合物、またはその薬学的に許容され、かつ薬学的に切断可能なエステル、もしくは酸付加塩(の使用)。
【請求項１０】
式 VII"：
【化９】
[式中、それぞれ
R1" は、独立に、H、低級アルコキシ、低級アルケニルオキシ、低級アルキニルオキシ、低級アルキルアミノ、低級アルケニルアミノ、または低級アルキニルアミノであり;
R2"' は、低級アルキル、アリールメチル、シクロアルキルメチル、または ハロ、ニトロ、シアノ、OH、SH、低級-アルキル、低級アルコキシ、低級チオアルコキシ、低級アルコキシ-カルボニル、低級アルコキシスルホニル、低級アルコキシカルボニルオキシ、トリフルオロメチル、フェニル、または-X-A-Z (式中、-X-、-A-、-Z は上記で定義した通りである)から独立に選択される5個までの置換基によって置換されているアリールメチルもしくはシクロアルキルメチルであり;
R3" は、所望により置換されている(低級アルキル またはアミノ)である]の化合物、またはその薬学的に許容され、かつ薬学的に切断可能なエステル、もしくは酸付加塩。
【請求項１１】
式 II もしくは III：
【化１０】
[式中、記号は請求項４で定義した通りである]の本発明の薬剤の製造方法であって、
a) 式 II：
【化１１】
の本発明の薬剤については、式 VII：
【化１２】
の化合物を、縮合剤、例えばクロロスルホニル イソシアネート (ClSO2NCO) もしくはシアン酸ナトリウム もしくはチオシアン酸ナトリウムで環化すること;
b) 式 II の本発明の薬剤については、式 XII：
【化１３】
の化合物を、ホスゲン もしくはチオホスゲンで環化すること;
c) 式 II [式中、R2' は、所望により置換されているベンジルである]の本発明の薬剤については、式 XXXXII：
【化１４】
の本発明の薬剤を、1位で、所望により置換されている対応するハロゲン化ベンジルでアルキル化すること;
d) 式 II の本発明の薬剤については、式 XVII：
【化１５】
の化合物を、例えば、過ヨウ素酸ナトリウム、および微量の三塩化ルテニウム水和物の存在下で、酸化すること;
e) 式 III:
【化１６】
[式中、R1' および R3' は、前記で定義した通りであり、そしてR4' がハロ、例えばクロロである]の本発明の薬剤については、対応する式 XXXX：
【化１７】
の4-ハロ、例えばクロロ置換キノリンを、式 XXXXI:
【化１８】
の対応するベンゼンホウ酸とカップリングさせること;
そしてその後必要であれば、R1'、R2'、R3'、またはR4'の基を、別の R1'、R2'、R3'、またはR4' に変え、別の式 II もしくは III の化合物を得ること;
を含む製造方法。
【請求項１２】
式 VII:
【化１９】
[式中、R1'、R2'、およびR3'は、上記で定義した通りである]の本発明の薬剤の製造方法であって、
a) 対応する 式 XXX:
【化２０】
[式中、R1 および R3 は、上記で定義した通りである]の アミノベンゾフェノン化合物をアルキル化すること；または
b) 式 VIII：
【化２１】
[式中、R1' および R3' は、上記で定義した通りである(例えば R1' が、活性化基、例えばアニリノ環の4位で、NO2 である場合)]のハロ(例えばクロロ)前駆体を、対応するアミン：R2-NH2でアミノ化すること;
そしてその後、必要であれば、R1'、R2'、またはR3'を、別の R1'、R2'、またはR3'に変え、別の式 VII の化合物を得ること;
を含む製造方法。
【請求項１】
副甲状腺ホルモンの放出を促進するための医薬の製造のための、式 I：
【化１】
[式中、
【化２】
は、
【化３】
であり;
Yは、O または Sであり;
R1 は、OH、SH、ハロ、NO2、所望により置換されている(低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルケニル、低級アルケニルオキシ、低級アルキニル、低級アルキニルオキシ、低級アルカノイル、低級アルキルスルホン、低級アルキルスルホキシド、またはアミノ)から独立に選択される、1から3個の置換基を表し;
R2 は、H または所望により置換されている(低級アルキル、アリール、アリール-低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル-低級アルキル、またはカルボニル 低級アルキル)であり;
R3 は、ハロ、所望により置換されている(低級アルキル、シクロアルキル、低級アルコキシ、またはアミノ)から選択される、1から3個の置換基を表し;
R4' は、シアノ、ハロ、アジド (-N=N=N)、または所望により置換されている(低級アルキル、低級アルコキシ、低級チオアルコキシ、アリールオキシ、アリール 低級アルコキシ、またはアミノ)である]の化合物、またはその薬学的に許容され、かつ薬学的に切断可能なエステル、もしくは酸付加塩の使用。
【請求項２】
カルシウムの消耗もしくは再吸収の増大に関係する、または骨形成の刺激および骨中のカルシウム固定が望ましい、骨状態を予防する もしくは処置するための方法であって、有効量の請求項１に記載の式 I の化合物、またはその薬学的に許容され、かつ薬学的に切断可能なエステル、もしくは酸付加塩を、該処置が必要な患者に投与する方法。
【請求項３】
薬学的に許容される賦形剤、希釈剤、もしくは担体と混合した、請求項１に定義した通りの式 I の化合物、またはその薬学的に許容され、かつ薬学的に切断可能なエステル、もしくは酸付加塩を含む、カルシウムの消耗もしくは再吸収に関係する、または骨形成の刺激および骨中のカルシウム固定が望ましい、骨状態を予防するもしくは処置するための医薬組成物。
【請求項４】
副甲状腺ホルモンの放出を促進するための医薬の製造のための、式 II または III：
【化４】
[式中、
Y は、O または Sであり;
R1' は、H、OH、ハロ、NO2、所望により置換されている(低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルケニル、低級アルケニルオキシ、低級アルキニル、低級アルキニルオキシ、低級アルカノイル、またはアミノ){ここで、当該所望による置換基は、ハロ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、シクロアルキル、またはシアノから独立に選択される、1または2個の置換基である}から独立に選択される、1または2個の置換基を表し;
R2' は、H または所望により置換されている(低級アルキル、アリール、アリール-低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル-低級アルキル、またはカルボニル 低級アルキル)であり、ハロ、ニトロ、シアノ、アミノ、OH、SH、低級アルキル、低級アルコキシ、低級チオアルコキシ、低級アルコキシカルボニル、低級アルキルスルホニル、低級アルコキシスルホニル、低級アルキルカルボニルオキシ、トリフルオロメチル、所望によりハロ置換されているアリール、所望によりオキソ置換されているピロリジニル、または-X-A-Z(式中、-X-は、-CO-O-、-O-、-CH2-O-、-CO-NR5-、-NR5-、-CH2-NR5-、-CO-CH2-、-S-、-SO-NR5-、-SO2-NR5-、-NR5-CO-、または-O-CO-であり、ここでR5 は、H、または所望により置換されている(低級アルキル、低級アルケニル、低級アルコキシ-低級アルキル、アリール 低級アルキル、または所望により低級アルキルで１置換もしくは２置換されているアミノ 低級アルキル)であり；
-A- は、C1-C10 アルキルであって、所望により1個もしくはそれ以上の -O-、-S-、または-NR5-が割り込んでおり；そして
Zは、H、ハロ、低級アルコキシ、低級アルコキシ-低級アルコキシ、-NR5R5'、-N+R5R5'R5"、-COOH、イミダゾリル、所望により R5で置換されているピペラジニル、-CH(COOH)2、-SO3-、-NR5-（CH2）n-CH2-NR5R5'、-NR5-（CH2）n-CH2-OR5、モルホリノ、またはテトラヒドロピラニルであり、
ここで、R5、R5'、およびR5" は、独立に、H、または所望により置換されている(低級アルキル、低級アルコキシ-低級アルキル、またはアリール 低級アルキル)であるか、またはR5、R5'、またはR5" は、所望により置換されている3から8個の環原子を含むN-複素環において一緒に結合し得、ここで1個もしくはそれ以上の環原子が、O、S、または-NR5-(式中 R5 は上記で定義した通りである)から選択されるヘテロ原子をさらに含み得る)から独立に選択される、5個までの、通常1、2または3個の置換基によって置換され得;
R3' は、所望により置換されている(低級アルキル またはアミノ)から選択される、4位の1個の置換基を表し;
R4' は、ハロ、シアノ、非置換低級アルキル、またはOH もしくはアリールから選択される 1個の置換基によって所望により置換されている(C1-C4 アルコキシ、フェノキシ、またはピリジルオキシ)、または非置換アミノ、所望によりハロ置換されている低級アルキルによって1置換もしくは2置換されているアミノ、または所望により低級アルキルで1置換もしくは2置換されている 所望により、O、S、N、またはNR(式中、Rは、Hまたは低級アルキルである)から選択されるヘテロ原子をさらに含む、5員環から7員環の複素環を形成するよう 2置換されているアミノである]の化合物、またはその薬学的に許容され、かつ薬学的に切断可能なエステル、もしくは酸付加塩の使用。
【請求項５】
式 IV：
【化５】
[式中、
R1' は、前記で定義した通りであり；
R3" は、低級アルキルであり；そして
R2" は、所望により置換されている低級アルキル、アリール-低級アルキル、シクロアルキル-低級アルキル、アリール、またはシクロアルキルである；
ただし、式 IV の化合物は、1-ベンジル-4-フェニル-6-ニトロ-2(1H)-キナゾリノン、1-(2-ピリジルメチル)-4-フェニル-6-ニトロ-2(1H)-キナゾリノン、1-(2-フリルメチル)-4-フェニル-6-ニトロ-2(1H)-キナゾリノン、または1-(2-チエニルメチル)-4-フェニル-6-ニトロ-2(1H)-キナゾリノンではない]の化合物、またはその薬学的に許容され、かつ薬学的に切断可能なエステル、もしくは酸付加塩。
【請求項６】
式 V：
【化６】
[式中、
R1' と R2' は、前記で定義した通りであり；そして
R4" は、ハロ、シアノ、メチル、エチル、トリフルオロメチル、または所望により OH もしくはアリールから選択される 1個の置換基によって置換されている(C1-C4アルコキシ、フェノキシ、またはピリジルオキシ)、または非置換アミノ、所望によりハロ置換されている低級アルキルで 1置換もしくは2置換されているアミノ、または低級アルキルで 1置換もしくは2置換されている、所望により O、S、N、またはNR(式中、R は H または低級アルキルである)から選択されるヘテロ原子をさらに含む、5員環から7員環の複素環を 形成するよう2置換されているアミノである]の化合物、またはその薬学的に許容され、かつ薬学的に切断可能なエステル、もしくは酸付加塩。
【請求項７】
6-プロパルギルアミノ-1-ベンジル-4-(4-イソプロピル-フェニル)-1.H.-キナゾリン-2-オン;
6-アリルアミノ-1-ベンジル-4-(4-イソプロピル-フェニル)-1.H.-キナゾリン-2-オン;
1-ベンジル-4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-メトキシ-1.H.-キナゾリン-2-オン;
6-アリルオキシ-1-イソプロピル-4-(4-イソプロピル-フェニル)-1.H.-キナゾリン-2-オン;
1-イソプロピル-4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロパルギルオキシ-1.H.-キナゾリン-2-オン;
5-アリル-6-ヒドロキシ-1-イソプロピル-4-(4-イソプロピル-フェニル)-1.H.-キナゾリン-2-オン;
3-[4-(4-イソプロピル-フェニル)-2-オキソ-6-プロパ-2-イニルオキシ-2H-キナゾリン-1-イルメチル]-安息香酸2-(2-ジメチルアミノ-エトキシ)-エチルエステル(トリフルオロ酢酸塩);
1-(2-フルオロ-ベンジル)-4-(4-イソプロピル-フェニル)-6,7-ジメトキシ-1H-キナゾリン-2-オン;
1-ベンジル-4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロパルギルオキシ-1.H.-キナゾリン-2-オン;
6-アリルオキシ-1-ベンジル-4-(4-イソプロピル-フェニル)-1.H.-キナゾリン-2-オン;
酢酸4-[4-(4-イソプロピル-フェニル)-2-オキソ-6-プロパルギルオキシ-2.H.-キナゾリン-1-イルメチル]-フェニルエステル;
1-ベンゾ[1,2,5]チアジアゾール-5-イルメチル-4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロパルギルオキシ-1H-キナゾリン-2-オン;
1-(2-ヒドロキシ-ベンジル)-4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロパ-2-イニルオキシ-1H-キナゾリン-2-オン;
1-(2-ヒドロキシ-ベンジル)-4-(4-イソプロピル-フェニル)-6,7-ジメトキシ-1H-キナゾリン-2-オン;
1-(3-ヒドロキシ-ベンジル)-4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロパ-2-イニルオキシ-1H-キナゾリン-2-オン;
1-[2-(6-イミダゾール-1-イル-ヘキシルオキシ)-ベンジル]-4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロパ-2-イニルオキシ-1H-キナゾリン-2-オン;
4-(4-イソプロピル-フェニル)-1-[3-(7-ピペリジン-1-イル-ヘプチルオキシ)-ベンジル]-6-プロパ-2-イニルオキシ-1H-キナゾリン-2-オン(トリフルオロ酢酸塩);
4-(4-イソプロピル-フェニル)-1-{3-[2-(2-メトキシ-エトキシ)-エトキシ]-ベンジル}-6-プロパ-2-イニルオキシ-1H-キナゾリン-2-オン;
4-(4-イソプロピル-フェニル)-1-[3-(2-{2-[2-(2-メトキシ-エトキシ)-エトキシ]-エトキシ}-エトキシ)-ベンジル]-6-プロパ-2-イニルオキシ-1H-キナゾリン-2-オン;
4-(4-イソプロピル-フェニル)-1-[3-(2-メトキシ-エトキシ)-ベンジル]-6-プロパ-2-イニルオキシ-1H-キナゾリン-2-オン;
4-(4-イソプロピル-フェニル)-1-(3-{2-[2-(2-メトキシ-エトキシ)-エトキシ]-エトキシ}-ベンジル)-6-プロパ-2-イニルオキシ-1H-キナゾリン-2-オン;
4-(4-イソプロピル-フェニル)-1-{2-[2-(2-メトキシ-エトキシ)-エトキシ]-ベンジル}-6-プロパ-2-イニルオキシ-1H-キナゾリン-2-オン;
1-[3-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-ベンジル]-4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロパ-2-イニルオキシ-1H-キナゾリン-2-オン;
4-(4-イソプロピル-フェニル)-1-(2-{2-[2-(2-メトキシ-エトキシ)-エトキシ]-エトキシ}-ベンジル)-6-プロパ-2-イニルオキシ-1H-キナゾリン-2-オン;
メタンスルホン酸2-[4-(4-イソプロピル-フェニル)-2-オキソ-6-プロパ-2-イニルオキシ-2H-キナゾリン-1-イルメチル]-フェニルエステル;
2-[(3-ジメチルアミノ-プロピル)-メチル-アミノ]-N-{3-[4-(4-イソプロピル-フェニル)-2-オキソ-6-プロパルギルオキシ-2H-キナゾリン-1-イルメチル]-フェニル}-アセトアミド;
4-(4-イソプロピル-フェニル)-1-[3-(2-オキソ-ピロリジン-1-イル)-ベンジル]-6-プロパルギルオキシ-1H-キナゾリン-2-オン;
2-[(3-ジメチルアミノ-プロピル)-メチル-アミノ]-N-{3-[4-(4-イソプロピル-フェニル)-2-オキソ-6-プロパルギルオキシ-2H-キナゾリン-1-イルメチル]-フェニル}-アセトアミド;
N-{3-[4-(4-イソプロピル-フェニル)-2-オキソ-6-プロパルギルオキシ-2H-キナゾリン-1-イルメチル]-フェニル}-2-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-アセトアミド;
N-{3-[4-(4-イソプロピル-フェニル)-2-オキソ-6-プロパルギルオキシ-2H-キナゾリン-1-イルメチル]-フェニル}-2-[4-(2-メトキシ-エチル)-ピペラジン-1-イル]-アセトアミド;
4-[4-(3-ジメチルアミノ-プロピル)-ピペラジン-1-イル]-N-{3-[4-(4-イソプロピル-フェニル)-2-オキソ-6-プロパルギルオキシ-2H-キナゾリン-1-イルメチル]-フェニル}-ブチルアミド;
N-{3-[4-(4-イソプロピル-フェニル)-2-オキソ-6-プロパルギルオキシ-2H-キナゾリン-1-イルメチル]-フェニル}-4-[(2-メトキシ-エチル)-メチル-アミノ]-ブチルアミド;
N-{3-[6-アリルオキシ-4-(4-イソプロピル-フェニル)-2-オキソ-2H-キナゾリン-1-イルメチル]-フェニル}-4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ブチルアミド;
1-ベンジル-4-(3-クロロ-4-イソプロピル-フェニル)-6-プロパ-2-イニルオキシ-1H-キナゾリン-2-オン;
1-シクロヘキシルメチル-4-(4-イソプロピル-フェニル)-6,7-ジメトキシ-1H-キナゾリン-2-オン;
{2-[2-(3,5-ジメトキシ-フェニル)-2-メチル-プロピルアミノ]-4,5-ジメトキシ-フェニル}-(4-イソプロピル-フェニル)-メタノン;
1-(2-ヒドロキシ-ベンジル)-4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-メトキシ-1.H.-キナゾリン-2-オン;
1-[2-(4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-エチル]-4-(4-イソプロピル-フェニル)-6-プロパ-2-イニルオキシ-1H-キナゾリン-2-オン;
から選択される化合物、またはその薬学的に許容され、かつ薬学的に切断可能なエステル、もしくは酸付加塩。
【請求項８】
(副甲状腺ホルモンの放出を促進するための医薬の製造のための)式 VII'：
【化７】
[式中、R1、R2、およびR3 は、式 I で記載した通りであるか、または
2位の置換基としてのR1 は、R2 と結合して、所望により置換されている 4から8個の環のメンバーを有し、そして所望により O、S またはNR5{式中R5 は、H または所望により置換されている(低級アルキル、低級アルコキシ-低級アルキル、またはアリール 低級アルキル)である}から選択されるヘテロ原子をさらに含む N含有炭素環を与える]の化合物、またはその薬学的に許容され、かつ薬学的に切断可能なエステル、もしくは酸付加塩(の使用)。
【請求項９】
(副甲状腺ホルモンの放出を促進するための医薬の製造のための)式 VII：
【化８】
[式中、R1'、R2'、およびR3' は、式 II で定義した通りである]の化合物、またはその薬学的に許容され、かつ薬学的に切断可能なエステル、もしくは酸付加塩(の使用)。
【請求項１０】
式 VII"：
【化９】
[式中、それぞれ
R1" は、独立に、H、低級アルコキシ、低級アルケニルオキシ、低級アルキニルオキシ、低級アルキルアミノ、低級アルケニルアミノ、または低級アルキニルアミノであり;
R2"' は、低級アルキル、アリールメチル、シクロアルキルメチル、または ハロ、ニトロ、シアノ、OH、SH、低級-アルキル、低級アルコキシ、低級チオアルコキシ、低級アルコキシ-カルボニル、低級アルコキシスルホニル、低級アルコキシカルボニルオキシ、トリフルオロメチル、フェニル、または-X-A-Z (式中、-X-、-A-、-Z は上記で定義した通りである)から独立に選択される5個までの置換基によって置換されているアリールメチルもしくはシクロアルキルメチルであり;
R3" は、所望により置換されている(低級アルキル またはアミノ)である]の化合物、またはその薬学的に許容され、かつ薬学的に切断可能なエステル、もしくは酸付加塩。
【請求項１１】
式 II もしくは III：
【化１０】
[式中、記号は請求項４で定義した通りである]の本発明の薬剤の製造方法であって、
a) 式 II：
【化１１】
の本発明の薬剤については、式 VII：
【化１２】
の化合物を、縮合剤、例えばクロロスルホニル イソシアネート (ClSO2NCO) もしくはシアン酸ナトリウム もしくはチオシアン酸ナトリウムで環化すること;
b) 式 II の本発明の薬剤については、式 XII：
【化１３】
の化合物を、ホスゲン もしくはチオホスゲンで環化すること;
c) 式 II [式中、R2' は、所望により置換されているベンジルである]の本発明の薬剤については、式 XXXXII：
【化１４】
の本発明の薬剤を、1位で、所望により置換されている対応するハロゲン化ベンジルでアルキル化すること;
d) 式 II の本発明の薬剤については、式 XVII：
【化１５】
の化合物を、例えば、過ヨウ素酸ナトリウム、および微量の三塩化ルテニウム水和物の存在下で、酸化すること;
e) 式 III:
【化１６】
[式中、R1' および R3' は、前記で定義した通りであり、そしてR4' がハロ、例えばクロロである]の本発明の薬剤については、対応する式 XXXX：
【化１７】
の4-ハロ、例えばクロロ置換キノリンを、式 XXXXI:
【化１８】
の対応するベンゼンホウ酸とカップリングさせること;
そしてその後必要であれば、R1'、R2'、R3'、またはR4'の基を、別の R1'、R2'、R3'、またはR4' に変え、別の式 II もしくは III の化合物を得ること;
を含む製造方法。
【請求項１２】
式 VII:
【化１９】
[式中、R1'、R2'、およびR3'は、上記で定義した通りである]の本発明の薬剤の製造方法であって、
a) 対応する 式 XXX:
【化２０】
[式中、R1 および R3 は、上記で定義した通りである]の アミノベンゾフェノン化合物をアルキル化すること；または
b) 式 VIII：
【化２１】
[式中、R1' および R3' は、上記で定義した通りである(例えば R1' が、活性化基、例えばアニリノ環の4位で、NO2 である場合)]のハロ(例えばクロロ)前駆体を、対応するアミン：R2-NH2でアミノ化すること;
そしてその後、必要であれば、R1'、R2'、またはR3'を、別の R1'、R2'、またはR3'に変え、別の式 VII の化合物を得ること;
を含む製造方法。
【公開番号】特開２００８−２１４３４９（Ｐ２００８−２１４３４９Ａ）
【公開日】平成２０年９月１８日（２００８．９．１８）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−７３０１４（Ｐ２００８−７３０１４）
【出願日】平成２０年３月２１日（２００８．３．２１）
【分割の表示】特願２００３−５０５３２４（Ｐ２００３−５０５３２４）の分割
【原出願日】平成１４年６月１４日（２００２．６．１４）
【出願人】（５９７０１１４６３）ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト (942)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２０年９月１８日（２００８．９．１８）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年３月２１日（２００８．３．２１）
【分割の表示】特願２００３−５０５３２４（Ｐ２００３−５０５３２４）の分割
【原出願日】平成１４年６月１４日（２００２．６．１４）
【出願人】（５９７０１１４６３）ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト (942)
【Ｆターム（参考）】
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