式（Ｉ）の化合物またはその塩、溶媒和物もしくは生理的に機能性の誘導体：


が提供される。

【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、チオフェンアミド誘導体、それを含有する組成物および医薬ならびにかかる化合物、組成物および医薬の製造方法および使用に関する。かかるチオフェンアミド誘導体は、不適切なチロシンおよび／またはセリン／トレオニンキナーゼ活性が関与する疾患の治療に大変有用である。
【背景技術】
【０００２】
重要で大きな酵素ファミリーの１つに、プロテインキナーゼ酵素ファミリーがある。現在のところ、約５００の異なるプロテインキナーゼが知られている。プロテインキナーゼは、種々のタンパク質におけるアミノ酸側鎖にＡＴＰ−Ｍｇ^２＋複合体のγ位のリン酸を転移させることにより、このアミノ酸側鎖のリン酸化を触媒する働きをする。これらの酵素は、細胞内のシグナル伝達プロセスの大部分を調節し、それにより、タンパク質のセリン、トレオニンおよびチロシン残基のヒドロキシル基の可逆的リン酸化を介して細胞の機能、増殖、分化および破壊（アポトーシス）を制御している。研究により、プロテインキナーゼは、シグナル伝達、転写調節、細胞運動性、および細胞分裂を含む多くの細胞機能の重要な調節剤であることが示されている。同様に、いくつかの癌遺伝子は、プロテインキナーゼをコードしていることが示され、キナーゼが腫瘍形成に役割を果たしていることを示唆されている。これらのプロセスは、しばしば、各キナーゼがそれ自体１以上のキナーゼにより調節される、複雑で相互に関連する経路により高度に調節されている。従って、異常または不適切なプロテインキナーゼ活性は、かかる異常なキナーゼ活性が関与する病状の発現の一因となりうる。その生理学的関連性、多様性および普遍性のために、プロテインキナーゼは、生化学および医学研究において、最も重要で広く研究された酵素ファミリーの１つとなった。
【０００３】
プロテインキナーゼ酵素ファミリーは、一般的に、これらがリン酸化するアミノ酸残基に基づいて、タンパク質チロシンキナーゼおよびタンパク質セリン／トレオニンキナーゼの２つの主要なサブファミリーに分類される。セリン／トレオニンキナーゼ（ＰＳＴＫ）は、サイクリックＡＭＰおよびサイクリックＧＭＰ依存性プロテインキナーゼ、カルシウムおよびリン脂質依存性プロテインキナーゼ、カルシウムおよびカルモジュリン依存性プロテインキナーゼ、カゼインキナーゼ、細胞分裂周期プロテインキナーゼなどを含む。通常、これらのキナーゼは細胞質性であるか、あるいは（おそらくはアンカータンパク質により）細胞の顆粒画分に結合している。異常タンパク質セリン／トレオニンキナーゼ活性は、リウマチ様関節炎、乾癬、敗血症ショック、骨量減少、多くの癌および他の増殖性疾患などの多くの病状への関与が示されており、あるいは関与が推測されている。従って、セリン／トレオニンキナーゼおよびこれが一部を構成するシグナル伝達経路は、ドラッグデザインの重要な標的である。チロシンキナーゼはチロシン残基をリン酸化する。チロシンキナーゼも、同様に細胞制御において重要な役割を果たしている。これらのキナーゼは、上皮増殖因子受容体、インスリン受容体、血小板由来増殖因子受容体などを含む増殖因子およびホルモンなどの分子に対するいくつかの受容体を含む。研究により、多くのチロシンキナーゼは、その受容体ドメインを細胞の外側に配置し、そのキナーゼドメインを内側に配置する膜貫通タンパク質であることが示されている。チロシンキナーゼのモジュレーターを特定する多くの研究もまた現在進行中である。
【０００４】
細胞に利用される主要なシグナル伝達系はＲｈｏＡシグナル伝達経路である。ＲｈｏＡは、増殖因子、ホルモン、機械的負荷、浸透圧変化のみならずグルコースのような高濃度の代謝物などの行くいつかの細胞外刺激により活性化されうる低分子量のＧＴＰ結合タンパク質である。ＲｈｏＡ活性化には、ＧＴＰ結合、コンホメーション変化、翻訳後修飾（ゲラニルゲラニル化およびファルネシル化）およびそれ自体のＧＴＰアーゼ活性の活性化を伴う。活性化ＲｈｏＡは、ＲＯＣＫを含むいくつかのエフェクタータンパク質と相互作用し、細胞質および細胞核にシグナルを伝達することができる。
【０００５】
ＲＯＣＫ１および２は、物理的結合によるＲｈｏＡ−ＧＴＰ複合体により活性化されることができるキナーゼファミリーの構成要素である。活性化ＲＯＣＫは、多くの基質をリン酸化し、枢要の細胞機能において重要な役割を果たしている。ＲＯＣＫの基質は、ミオシンＬ鎖ホスファターゼのミオシン結合サブユニット（ＭＢＳ、ＭＹＰＴ１ともいう）、アデュシン、モエシン、ミオシンＬ鎖（ＭＬＣ）、ＬＩＭキナーゼおよび転写因子ＦＨＬを含む。これらの基質をリン酸化することにより、タンパク質の生物活性がモジュレートされ、それにより外部刺激に対する細胞の反応を変化させるための手段が提供される。文書により十分に立証された例の１つに、平滑筋収縮におけるＲＯＣＫの関与がある。フェニレフリンによる刺激により、血管由来の平滑筋は収縮する。研究により、フェニレフリンはα−アドレナリン受容体を刺激し、ＲｈｏＡの活性化をもたらす。活性化ＲｈｏＡは、ついでＲＯＣＫ１のキナーゼ活性を刺激し、ついでそれがＭＢＳをリン酸化する。このリン酸化により、ミオシンＬ鎖ホスファターゼの酵素活性が阻害され、カルシウム依存性ミオシンＬ鎖キナーゼ（ＭＬＣＫ）によるミオシンＬ鎖自身のリン酸化が促進され、それによりミオシン−アクチン束の収縮能が亢進され、平滑筋収縮が生じる。この現象は、カルシウム感受性増加と呼ばれる場合もある。平滑筋収縮に加えて、ＲＯＣＫは、アポトーシス、細胞移動、転写活性化、線維症、細胞質分裂、炎症および細胞増殖を含む細胞機能に関与していることも示されている。さらに、ニューロンにおいて、ミエリン結合糖タンパク（ＭＡＧ）などのミエリン結合阻害因子による軸策成長の抑制にＲＯＣＫは重要な役割を果たしている。ＲＯＣＫ活性はまた、発生中のニューロンにおける成長円錐の崩壊を仲介する。両方のプロセス共に、ＬＩＭキナーゼおよびミオシンＬ鎖ホスファターゼなどの基質のＲＯＣＫ−誘発性リン酸化により仲介されると考えられ、ニューロンのアクチン−ミオシン系の収縮能の亢進をもたらす。
【０００６】
ＲＯＣＫ阻害剤は、種々の疾患の治療における使用が示唆されてきた。疾患には、高血圧、慢性およびうっ血性心不全、心肥大、再狭窄、慢性腎不全およびアテローム性動脈硬化症などの心血管疾患を含む。さらに、その筋弛緩作用のために、喘息、男性の勃起障害、女性の性機能不全および過活動膀胱症候群にも適している。ＲＯＣＫ阻害剤は、抗炎症作用を有することが示されている。従って、ＲＯＣＫ阻害剤は、脳卒中、多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症および炎症性疼痛などの神経炎症疾患ならびにリウマチ様関節炎、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患などの他の炎症性疾患の治療に使用できる。さらに、ＲＯＣＫ阻害剤は、その神経突起伸長促進効果に基づいて、ＣＮＳ内の損傷部位の全域での新規軸策成長および軸策回路再形成を促進する、神経再生のための有用な薬物である可能性がある。従って、ＲＯＣＫ阻害剤は、脊髄損傷、急性ニューロン損傷（脳卒中、外傷性脳損傷）、パーキンソン病、アルツハイマー病および他の神経変性疾患などのＣＮＳ疾患の再生治療（再生処置）に有用であろうと推定される。ＲＯＣＫ阻害剤は、細胞増殖および細胞移動を抑制するため、癌および腫瘍転移の治療に有用である可能性がある。さらに、ＲＯＣＫ阻害剤はウイルス感染に際して細胞骨格再構成を抑制する証拠があり、従って、ＲＯＣＫ阻害剤は抗ウイルスおよび抗菌用途において潜在的治療的価値をも有する。ＲＯＣＫ阻害剤は、インスリン抵抗性および糖尿病の治療にも有用である可能性がある。
【０００７】
本発明者らは、ＲＯＣＫ活性の阻害剤である、新規チオフェンアミド化合物を見いだした。かかる誘導体は、不適切なＲＯＣＫ活性が関与する疾患の治療に有用である。
【発明の開示】
【０００８】
発明の概要
本発明の１つの側面において、式（Ｉ）の化合物またはその塩、溶媒和物もしくは生理的に機能性の誘導体：
【化１】

【０００９】
［式中：
Ｒ１は水素またはＣ_１−６アルキルであり；
Ｒ２はＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−４アルキルＮＲ^７Ｒ^８（ここでＲ^７およびＲ^８は独立してＨまたはＣ_１−４アルキルである）、アリール、ＣＨ（ＣＨ_２ＯＨ）アリール、アリールＣ_１−６アルキル、アリールオキシＣ_１−６アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ_１−６アルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルＣ_１−６アルキルからなるグループから選択され、ここでいずれの場合にもアリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基はハロゲン、ＮＨ_２、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ_１−４アルキル、−ＯＣＨ_２Ｏ−、Ｃ_１−４アルコキシ、ハロＣ_１−４アルキル、ハロＣ_１−４アルコキシ、アリール、アリールオキシ、Ｃ_１−４アルコキシカルボニル、Ｃ_１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ_１−４アルカノイル、Ｃ_１−４アルキルスルホニル、（ＣＨ_２）_０−４ＮＨＣＯＯＣ_１−４アルキル、および基Ｒ_３Ｒ_４ＮＳＯ_２（ここでＲ_３およびＲ_４は独立して水素またはＣ_１−４アルキルである）および５〜６員ヘテロアリール基からなるグループから選択される１〜５個の基により置換されていてもよく；
あるいはＲ１およびＲ２は、それらが結合している窒素原子とともに、少なくともＲ１およびＲ２が結合している窒素原子を含有する環が非芳香族である５〜６員単環式複素環または９〜１０員二環式複素環を形成し、ここで５〜６員単環式複素環または９〜１０員二環式複素環はハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ_１−４アルカノイル、オキソ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、ハロＣ_１−４アルキル、ハロＣ_１−４アルコキシ、アリール、アリールオキシおよびＣ_１−４アルコキシカルボニルからなるグループから選択される１〜４個の基により置換されていてもよく；
Ｘはインダゾリル、ピラゾリルまたは基
【化２】

【００１０】
（式中
ＧはＣＨまたはＮであり；そして
Ｙは水素または基ＮＲ５Ｒ６（ここでＲ５およびＲ６は独立して水素、Ｃ_１−６アルキルである）、（ＣＨ_２）_０−６フェニル（ここでフェニル基はハロゲンまたはＯＣ_１−４アルキルにより置換されていてもよい）である)であり；そして
Ｚは水素、ハロゲン、シアノまたは５〜６員ヘテロアリールである］が提供される。
【００１１】
発明の詳細な説明
本明細書においては、“Ｃ_１−４アルキル”という用語は、全ての異性体において、１、２、３、または４炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖アルキルを指す。例はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルを含む。本明細書においては、”Ｃ_１−６アルキル”という用語は、全ての異性体において、１、２、３、４、５または６炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖アルキルを指す。例は、上記でＣ_１−４アルキルに関して列挙したものに加えて、ペンチル、ネオペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチルおよびヘキシルを含む。
【００１２】
本明細書においては、Ｃ_１−４ヒドロキシアルキルと言う用語は、Ｃ_１−４アルキレン基を介して結合しているヒドロキシ基を指す。
【００１３】
本明細書においては、”Ｃ_１−４アルカノイル”と言う用語は、メタノイル（あるいは”ホルミル”）、エタノイル（あるいは”アセチル”）、プロパノイル、イソプロパノイル、ブタノイル、イソブタノイルおよびｓｅｃ−ブタノイルなどの１〜４炭素原子を有するアルカノイル基を指す。
【００１４】
本明細書においては、”アリール”という用語は、フェニル、インデニル、アズレニルおよびナフチル、
【化３】

【００１５】
の例を含むフェニルまたは８〜１１員二環式芳香族基を指す。
【００１６】
本明細書においては、”アリールＣ_１−６アルキル”と言う用語は、Ｃ_１−６アルキレン基を介して結合しているアリール基を指す。Ｃ_１−６アルキレン基は、いずれの適切な異性体であることもできる。アリールＣ_１−６アルキルの例は、ベンジル、フェネチル（フェニル−ＣＨ_２ＣＨ_２−およびフェニル−Ｃ（ＣＨ_３）−を含む）およびナフチルメチルを含む。
【００１７】
本明細書においては、”アリールオキシ”という用語は、酸素原子を介して結合しているアリール基を指す。アリールオキシの例は、フェニルオキシおよびナフチルオキシを含む。
【００１８】
本明細書においては、”アリールオキシＣ_１−６アルキル”という用語は、Ｃ_１−６アルキレン基を介して結合しているアリールオキシ基を指す。Ｃ_１−６アルキレン基はいずれの適切な異性体であることもできる。アリールオキシＣ_１−６アルキルの例は、フェノキシエチルを含む。
【００１９】
本明細書においては、”ヘテロアリール”および”ヘテロ芳香族基”という用語は、１、２もしくは３炭素原子が独立してＮ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子により置換されている５〜６員単環式芳香族基または、全部で１〜６炭素原子が独立してＮ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子により置換されている８〜１１員二環式芳香族基を指す。５〜６員へテロ芳香族基の例はフラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、トリアゾリル、トリアジニル、ピリダジル、ピリミジニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリルおよびピリミジニルを含み、８〜１１員へテロ芳香族基の例はインダゾリル、キノキサリニル、キナゾリニル、ピリドピラジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾイミダゾリル、ナフチリジニル、キノリニル、ベンゾフラニル、インドリル、ベンゾチアゾリル、ピリドピリミジニルおよびイソキノリニルを含む。
【００２０】
本明細書においては、”ヘテロアリールＣ_１−６アルキル”という用語は、Ｃ_１−６アルキレン基を介して結合しているヘテロアリール基を指す。Ｃ_１−６アルキレン基はいずれの適切な異性体であることもできる。アリールＣ_１−６アルキルの例は、ピリジニルメチル、ピリジニルエチル（ピリジニル−ＣＨ_２ＣＨ_２−およびピリジニル−Ｃ（ＣＨ_３）−を含む）およびベンズイミダゾリルメチルを含む。
【００２１】
本明細書においては、”ヘテロシクリル”という用語は、独立してＮ、ＯおよびＳから選択される１、２または３のヘテロ原子を含有する５〜６員非芳香族環状基を指す。例は、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、イソチアゾリル、チアゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニルおよびチオモルホリニル、テトラヒドロフラニル、ジオキソラニル、テトラヒドロチエニル、ジオキサニルならびにジチアニルを含む。
【００２２】
本明細書においては、”ヘテロシクリルＣ_１−６アルキル”という用語は、Ｃ_１−６アルキレン基を介して結合しているヘテロシクリル基を指す。Ｃ_１−６アルキレン基は、いずれの適切な異性体であることもできる。ヘテロシクリルＣ_１−６アルキルの例は、ピペリジニルメチル、ピペリジニルエチルおよびモルホリニルエチルを含む。
【００２３】
本明細書においては、”５〜６員単環式複素環または９〜１０員二環式複素環”という用語は、独立してＮ、ＯおよびＳから選択される１、２もしくは３のヘテロ原子を含有する５〜６員非芳香族単環式ヘテロシクリル基または独立してＮ、ＯおよびＳから選択される１、２または３のヘテロ原子を含有する９〜１０員二環式ヘテロシクリル基であって、環の少なくとも１つが非芳香族である該複素環を指す。二環式複素環は、縮合環系またはスピロ環系であることができる。Ｒ１およびＲ２により形成される５〜６員単環式複素環または９〜１０員二環式複素環はＮで結合していることが理解される必要がある。５〜６員単環式複素環の例は、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、イソチアゾリル、チアゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニルおよびチオモルホリニルを含む。縮合構造を有する９〜１０員二環式複素環の例は、テトラヒドロイソキノリニルを含む。スピロ構造を有する９〜１０員二環式複素環の例は、トリアザスピロ［４．５］デカノイルを含む。
【００２４】
本明細書においては、”ハロゲン”という用語は、フッ素（Ｆ）、塩素（Ｃｌ）、臭素（Ｂｒ）、またはヨウ素（Ｉ）を指し、”ハロ”という用語は、ハロゲン基（フルオロ（−Ｆ）、クロロ（−Ｃｌ）、ブロモ（−Ｂｒ）、およびヨード（−Ｉ））を指す。
【００２５】
本明細書においては、”Ｃ_１−６アルコキシ”という用語は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペントキシ、ネオペントキシ、ｓｅｃ−ペントキシ、ｎ−ペントキシ、イソペントキシ、ｔｅｒｔ−ペントキシおよびヘキソキシなどの、１〜６炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルコキシ（あるいは”アルキルオキシ”）基を指す。
【００２６】
本明細書においては、”ハロＣ_１−４アルキル”という用語は、−ＣＦ_３などのハロゲン置換Ｃ_１−４アルキル基を指す。同様に、”ハロＣ_１−４アルコキシ”という用語は、ＣＦ_３Ｏ−などのハロゲン置換Ｃ_１−４アルコキシ基を指す。
【００２７】
本明細書においては、”Ｃ_１−４アルコキシカルボニルと言う用語は、基（Ｃ_１−４アルキル）ＯＣ（＝Ｏ）−を指す。Ｃ_１−４アルコキシカルボニルの例は、エチルオキシカルボニル（Ｃ_２Ｈ_５ＯＣ（＝Ｏ）−）およびメチルオキシカルボニル（ＣＨ_３ＯＣ（＝Ｏ）−）を含む。
【００２８】
本明細書においては、”塩”という用語は、無機または有機の酸または塩基、四級アンモニウム塩および分子内塩から製造される本発明に記載の化合物のいずれの塩をも指す。親化合物と比較して高い水溶性を有するので、生理学的に許容される塩は医療用途に特に適している。かかる塩は生理学的に許容されるアニオンまたはカチオンを明確に有さなければならない。本発明の化合物の適切に生理学的に許容される塩は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、リン酸、メタリン酸、硝酸および硫酸などの無機酸と形成される酸付加塩、酒石酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、フマル酸、安息香酸、ギ酸、プロピオン酸、グリコール酸、グルコン酸、マレイン酸、コハク酸、カンファースルホン酸、イソチオン酸、粘液酸、ゲンチジン酸、イソニコチン酸、糖酸、グルクロン酸、フロ酸、グルタミン酸、アスコルビン酸、アントラニル酸、サリチル酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エムボン酸（パモ酸）、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、パントテン酸、ステアリン酸、スルフィン酸、アルギン酸、ガラクツロン酸ならびにアリールスルホン酸（例えば、ベンゼンスルホン酸およびｐ−トルエンスルホン酸）などの有機酸と形成される酸付加塩；アルカリ金属、アルカリ土類金属および有機塩基（Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）、リジンおよびプロカインなど）と形成される塩基付加塩；および分子内塩を含む。生理学的に許容できないアニオンまたはカチオンを有する塩は、生理学的に許容される塩の製造および／または例えばin vitroでの使用などの非治療的状況における使用のために有用な中間体として本発明の範囲内である。
【００２９】
本明細書においては、”溶媒和物”という用語は、溶質（発明においては、式（Ｉ）もしくは式（Ｉａ）の化合物またはその塩もしくは生理的に機能性の誘導体）および溶媒から形成される種々の化学量論組成の錯体を指す。本発明のためのかかる溶媒は、溶質の生物活性を妨げるものであってはならない。適切な溶媒の例は、限定するものではないが、水、メタノール、エタノールおよび酢酸を含む。好ましくは、使用溶媒は薬学的に許容される溶媒である。適切な薬学的に許容される溶媒の例は、水、エタノールおよび酢酸を含む。最も好ましくは、使用溶媒は水である。
【００３０】
本明細書においては、”生理的に機能性の誘導体（phisiologically functional derivative）”という用語は、哺乳動物への投与時に本発明の化合物またはその活性代謝物を（直接または間接に）生成することができる、例えばエステルまたはアミドなどの、本発明の化合物の薬学的に許容される誘導体のいずれをも指す。かかる誘導体は、むやみに実験をするまでも無く当業者には明らかであり、Burger's Medicinal Chemistry And Drug Discovery、5^th Edition、Vol 1: Principles and Practice の教えるところでもある（生理的に機能性の誘導体について教える範囲に関して、本願に引用して援用する）。
【００３１】
本明細書においては、”置換”という用語は、指定された単数または複数の置換基による置換を指し、特記しない限り多重置換が可能である。
【００３２】
１つの実施形態において、Ｒ１は水素である。
【００３３】
１つの実施形態において、Ｒ２はハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１−４アルキル（メチルなど）、Ｃ_１−４アルコキシ（メトキシまたはエトキシなど）、ハロＣ_１−４アルキル（ＣＦ_３など）、ハロＣ_１−４アルコキシ（ＣＦ_３Ｏなど）、チアジアゾリルおよび基Ｒ_３Ｒ_４ＮＳＯ_２（ここでＲ_３およびＲ_４は独立して水素またはＣ_１−４アルキル（Ｈ_２ＮＳＯ_２−またはＨＣＨ_３ＮＳＯ_２−など）である）からなるグループから選択される１または２の基により置換されていてもよい、フェニルエチル、ベンジルまたはナフチルメチルなどのアリールＣ_１−６アルキルである。
【００３４】
他の実施形態において、Ｒ２はハロゲンおよびＣ_１−４アルコキシ（メトキシまたはエトキシなど）からなるグループから選択される１または２の基により置換されていてもよいフェニルである。
【００３５】
他の実施形態において、Ｒ２はヘテロアリール（ピリジニルまたはインダゾリルなど）またはヘテロアリールＣ_１−６アルキル（ピリジニルメチル、ピリジニルエチルまたはベンズイミダゾイルメチルなど）である。
【００３６】
他の実施形態において、Ｒ２はヘテロシクリル（ピペリジニルまたはモルホリニルなど）またはヘテロシクリルＣ_１−６アルキル（ピペリジニルエチルまたはモルホリニルエチルなど）である。
【００３７】
他の実施形態において、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している窒素原子とともに、Ｒ１およびＲ２が結合している窒素原子をそれぞれが含有する環が非芳香族（テトラヒドロイソキノリニルまたはトリアザスピロ［４．５］デカノイルなど）である６員単環式複素環（ピペリジニルまたはピペラジニルなど）または１０員二環式複素環を形成し、ここで６員単環式複素環または１０員二環式複素環は共に、オキソ、Ｃ_１−４アルキル（メチルまたはエチルなど）、フェニルおよびＣ_１−４アルコキシカルボニル（エチルオキシカルボニルまたはメチルオキシカルボニルなど）から選択される１または２の基により置換されていてもよい。
【００３８】
１つの実施形態において、Ｘは１−Ｈ−インダゾール−５−イルなどのインダゾリルである。
【００３９】
他の実施形態において、Ｘは１Ｈ−ピラゾール−４−イルなどのピラゾリルである。
【００４０】
他の実施形態において、以下：
【化４】

【００４１】
に示すように、Ｘは４−ピリジニルでありＹは水素である。
【００４２】
他の実施形態において、Ｘは基：
【化５】

【００４３】
（式中、Ｙ_１は基ＮＲ５Ｒ６（ここでＲ５およびＲ６は独立して水素または−ＮＨ_２または−ＮＨＣＨ_３などのＣ_１−６アルキルである）である）である。
【００４４】
１つの実施形態において、Ｚは水素または、臭素などのハロゲンである。
【００４５】
他の側面において、本発明は式（Ｉａ）の化合物またはその塩、溶媒和物もしくは生理的に機能性の誘導体：
【化６】

【００４６】
［式中
Ｒ１は水素またはＣ_１−６アルキルであり；
Ｒ２はハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、ハロＣ_１−４アルキル、ハロＣ_１−４アルコキシ、チアジアゾリルおよび基Ｒ_３Ｒ_４ＮＳＯ_２（ここでＲ_３およびＲ_４は独立して水素またはＣ_１−４アルキルである）からなるグループから選択される１または２の基により置換されていてもよいアリールＣ_１−６アルキルであり；
あるいはＲ１およびＲ２は、それらが結合している窒素原子とともに、６員単環式複素環または１０員二環式複素環を形成し、ここで６員単環式複素環または１０員二環式複素環はオキソ、Ｃ_１−４アルキル、フェニルおよびＣ_１−４アルコキシカルボニルから選択される１または２の基により置換されていてもよく；
Ｘはインダゾリル、ピラゾリル、４−ピリジニルまたは基
【化７】

【００４７】
（式中、Ｒ_５およびＲ_６は独立して水素またはメチルである）である］を提供する。
【００４８】
式（Ｉａ）の１つの実施形態において、Ｒ２はハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１−４アルキル（メチルなど）、Ｃ_１−４アルコキシ（メトキシまたはエトキシなど）、ハロＣ_１−４アルキル（−ＣＦ_３など）、ハロＣ_１−４アルコキシ（ＣＦ_３Ｏ−など）、チアジアゾリルおよび基Ｒ_３Ｒ_４ＮＳＯ_２（式中、Ｒ_３およびＲ_４は独立して水素またはＣ_１−４アルキル（Ｈ_２ＮＳＯ_２−またはＨＣＨ_３ＮＳＯ_２−など）である）からなるグループから選択される１または２の基により置換されていてもよいフェニルエチル、ベンジルまたはナフチルメチルである。
【００４９】
式（Ｉａ）の他の実施形態において、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している窒素原子とともに、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロイソキノリニルまたはトリアザスピロ［４．５］デカノイルを形成し、ここで６員単環式複素環または１０員二環式複素環は、共にオキソ、Ｃ_１−４アルキル（メチルまたはエチルなど）、フェニルおよびＣ_１−４アルコキシカルボニル（エチルオキシカルボニルまたはメチルオキシカルボニルなど）から選択される１または２の基により置換されていてもよい。
【００５０】
式（Ｉａ）の１つの実施形態において、Ｘは１−Ｈ−インダゾール−５−イル、１Ｈ−ピラゾール−４−イル、４−ピリジニル、２−アミノ−４−ピリミジニルまたは２−メチルアミノ−４−ピリミジニルである。
【００５１】
本発明の化合物の具体例は：
Ｎ−（２−フェニルエチル）−５−（４−ピリジニル）−２−チオフェンカルボキサミド
Ｎ−（３−メトキシベンジル）−５−（４−ピリジニル）−２−チオフェンカルボキサミド
５−（４−ピリジニル）−Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−２−チオフェンカルボキサミド
Ｎ−（１−ナフチルメチル）−５−（４−ピリジニル）−２−チオフェンカルボキサミド
Ｎ−（２−エトキシベンジル）−５−（４−ピリジニル）−２−チオフェンカルボキサミド
Ｎ−（２−ブロモベンジル）−５−（４−ピリジニル）−２−チオフェンカルボキサミド
Ｎ−（２−フルオロベンジル）−５−（４−ピリジニル）−２−チオフェンカルボキサミド
Ｎ−（２−クロロベンジル）−５−（４−ピリジニル）−２−チオフェンカルボキサミド
Ｎ−（２−メチルベンジル）−５−（４−ピリジニル）−２−チオフェンカルボキサミド
Ｎ−（２−トリフルオロメチルベンジル）−５−（４−ピリジニル）−２−チオフェンカルボキサミド
Ｎ−（２−トリフルオロメトキシベンジル）−５−（４−ピリジニル）−２−チオフェンカルボキサミド
Ｎ−（３−トリフルオロメチルベンジル）−５−（４−ピリジニル）−２−チオフェンカルボキサミド
Ｎ−（３−フルオロベンジル）−５−（４−ピリジニル）−２−チオフェンカルボキサミド
Ｎ−（３−クロロベンジル）−５−（４−ピリジニル）−２−チオフェンカルボキサミド
Ｎ−（３−ブロモベンジル）−５−（４−ピリジニル）−２−チオフェンカルボキサミド
Ｎ−（３−ヨードベンジル）−５−（４−ピリジニル）−２−チオフェンカルボキサミド
Ｎ−（３−メチルベンジル）−５−（４−ピリジニル）−２−チオフェンカルボキサミド
Ｎ−（３−メトキシベンジル）−５−（４−ピリジニル）−２−チオフェンカルボキサミド
Ｎ−（３−トリフルオロメトキシベンジル）−５−（４−ピリジニル）−２−チオフェンカルボキサミド
Ｎ−（３−フェノキシベンジル）−５−（４−ピリジニル）−２−チオフェンカルボキサミド
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５−（４−ピリジニル）−２−チオフェンカルボキサミド
Ｎ−（４−ブロモベンジル）−５−（４−ピリジニル）−２−チオフェンカルボキサミド
Ｎ−（４−ヨードベンジル）−５−（４−ピリジニル）−２−チオフェンカルボキサミド
Ｎ−（４−トリフルオロメチルベンジル）−５−（４−ピリジニル）−２−チオフェンカルボキサミド
Ｎ−（４−メチルベンジル）−５−（４−ピリジニル）−２−チオフェンカルボキサミド
Ｎ−（４−トリフルオロメトキシベンジル）−５−（４−ピリジニル）−２−チオフェンカルボキサミド
Ｎ−［４−（アミノスルホニル）ベンジル］−５−（４−ピリジニル）−２−チオフェンカルボキサミド
Ｎ−［４−（メチルスルホニル）ベンジル］−５−（４−ピリジニル）−２−チオフェンカルボキサミド
５−（４−ピリジニル）−Ｎ−（４−ピリジニルメチル）−２−チオフェンカルボキサミド
Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−５−（４−ピリジニル）−２−チオフェンカルボキサミド
５−（４−ピリジニル）−Ｎ−［４−（１，２，３−チアジアゾール−４−イル）ベンジル］−２−チオフェンカルボキサミド
５−（４−ピリジニル）−Ｎ−（３−ピリジニルメチル）−２−チオフェンカルボキサミド
Ｎ−［２−（２−メチルフェニル）エチル］−５−（４−ピリジニル）−２−チオフェンカルボキサミド
Ｎ−［２−（３−メチルフェニル）エチル］−５−（４−ピリジニル）−２−チオフェンカルボキサミド
Ｎ−［２−（４−メチルフェニル）エチル］−５−（４−ピリジニル）−２−チオフェンカルボキサミド
Ｎ−［２−（２−フルオロフェニル）エチル］−５−（４−ピリジニル）−２−チオフェンカルボキサミド
Ｎ−［２−（３−フルオロフェニル）エチル］−５−（４−ピリジニル）−２−チオフェンカルボキサミド
Ｎ−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−５−（４−ピリジニル）−２−チオフェンカルボキサミド
Ｎ−［２−（２−メトキシフェニル）エチル］−５−（４−ピリジニル）−２−チオフェンカルボキサミド
Ｎ−［２−（３−メトキシフェニル）エチル］−５−（４−ピリジニル）−２−チオフェンカルボキサミド
Ｎ−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−５−（４−ピリジニル）−２−チオフェンカルボキサミド
Ｎ−［２−（２−クロロフェニル）エチル］−５−（４−ピリジニル）−２−チオフェンカルボキサミド
Ｎ−［２−（３−クロロフェニル）エチル］−５−（４−ピリジニル）−２−チオフェンカルボキサミド
Ｎ−［２−（４−クロロフェニル）エチル］−５−（４−ピリジニル）−２−チオフェンカルボキサミド
Ｎ−［２−（２−エトキシフェニル）エチル］−５−（４−ピリジニル）−２−チオフェンカルボキサミド
Ｎ−［２−（３−エトキシフェニル）エチル］−５−（４−ピリジニル）−２−チオフェンカルボキサミド
Ｎ−［２−（４−エトキシフェニル）エチル］−５−（４−ピリジニル）−２−チオフェンカルボキサミド
Ｎ−［２−（２−ブロモフェニル）エチル］−５−（４−ピリジニル）−２−チオフェンカルボキサミド
Ｎ−［２−（３−ブロモフェニル）エチル］−５−（４−ピリジニル）−２−チオフェンカルボキサミド
Ｎ−［２−（４−ブロモフェニル）エチル］−５−（４−ピリジニル）−２−チオフェンカルボキサミド
Ｎ−［２−（２−フェノキシフェニル）エチル］−５−（４−ピリジニル）−２−チオフェンカルボキサミド
Ｎ−［２−（４−フェノキシフェニル）エチル］−５−（４−ピリジニル）−２−チオフェンカルボキサミド
Ｎ−［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］−５−（４−ピリジニル）−２−チオフェンカルボキサミド
Ｎ−［２−（３−トリフルオロメチルフェニル）エチル］−５−（４−ピリジニル）−２−チオフェンカルボキサミド
Ｎ−｛２−［４−（アミノスルホニル）フェニル］エチル｝−５−（４−ピリジニル）−２−チオフェンカルボキサミド
２−｛［５−（４−ピリジニル）−２−チエニル］カルボニル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
５−（４−ピリジニル）−Ｎ−［２−（３−ピリジニル）エチル］−２−チオフェンカルボキサミド
５−（４−ピリジニル）−Ｎ−［２−（４−ピリジニル）エチル］−２−チオフェンカルボキサミド
Ｎ−（２−フェノキシエチル）−５−（４−ピリジニル）−２−チオフェンカルボキサミド
Ｎ−［２−（１−ピペリジニル）エチル］−５−（４−ピリジニル）−２−チオフェンカルボキサミド
Ｎ−［２−（４−モルホリニル）エチル］−５−（４−ピリジニル）−２−チオフェンカルボキサミド
１−フェニル−４−｛［５−（４−ピリジニル）−２−チエニル］カルボニル｝ピペラジン
Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−５−（４−ピリジニル）−２−チオフェンカルボキサミド
１−フェニル−８−｛［５−（４−ピリジニル）−２−チエニル］カルボニル｝−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン
４−（｛［５−（４−ピリジニル）−２−チエニル］カルボニル｝アミノ）−１−ピペリジンカルボン酸エチル
１−｛［５−（４−ピリジニル）−２−チエニル］カルボニル｝−４−ピペリジンカルボン酸エチル
Ｎ−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−５−（４−ピリジニル）−２−チオフェンカルボキサミド
５−（４−ピリジニル）−Ｎ−［２−（２−ピリジニル）エチル］−２−チオフェンカルボキサミド
Ｎ−［２−（３−ヒドロキシフェニル）エチル］−５−（４−ピリジニル）−２−チオフェンカルボキサミド
Ｎ−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］−５−（４−ピリジニル）−２−チオフェンカルボキサミド
Ｎ−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］−５−（４−ピリジニル）−２−チオフェンカルボキサミド
Ｎ−［（１Ｒ）−１−（３−メトキシフェニル）エチル］−５−（４−ピリジニル）−２−チオフェンカルボキサミド
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（３−メトキシフェニル）エチル］−５−（４−ピリジニル）−２−チオフェンカルボキサミド
Ｎ−イソプロピル−５−（４−ピリジニル）−２−チオフェンカルボキサミド
１−メチル−４−｛［５−（４−ピリジニル）−２−チエニル］カルボニル｝ピペラジン
Ｎ−フェニル−５−（４−ピリジニル）−２−チオフェンカルボキサミド
Ｎ−（２−メトキシフェニル）−５−（４−ピリジニル）−２−チオフェンカルボキサミド
Ｎ−（２−クロロフェニル）−５−（４−ピリジニル）−２−チオフェンカルボキサミド
Ｎ−（４−メトキシフェニル）−５−（４−ピリジニル）−２−チオフェンカルボキサミド
Ｎ−（４−クロロフェニル）−５−（４−ピリジニル）−２−チオフェンカルボキサミド
Ｎ−ベンジル−５−（４−ピリジニル）−２−チオフェンカルボキサミド
５−（２−アミノ−４−ピリミジニル）−Ｎ−（３−メトキシベンジル）−２−チオフェンカルボキサミド
５−（２−アミノ−４−ピリミジニル）−Ｎ−ベンジル−２−チオフェンカルボキサミド
５−（４−ピリミジニル）−Ｎ−（３−メトキシベンジル）−２−チオフェンカルボキサミド
５−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−Ｎ−（３−メトキシベンジル）−２−チオフェンカルボキサミド
５−（６−アミノ−４−ピリミジニル）−Ｎ−（３−メトキシベンジル）−２−チオフェンカルボキサミド
Ｎ−ベンジル−４−ブロモ−５−（４−ピリジニル）−２−チオフェンカルボキサミド
Ｎ−ベンジル−４，５−ジ（４−ピリジニル）−２−チオフェンカルボキサミド
Ｎ−（３−メトキシベンジル）−４，５−ジ（４−ピリジニル）−２−チオフェンカルボキサミド
Ｎ−ベンジル−５−［２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル］−２−チオフェンカルボキサミド
Ｎ−ベンジル−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−チオフェンカルボキサミド
Ｎ−（３−メトキシベンジル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−チオフェンカルボキサミド
５−（２−アミノ−４−ピリミジニル）−Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）−２，２−ジメチルプロピル］−２−チオフェンカルボキサミド
５−（２−アミノ−４−ピリミジニル）−Ｎ−（２−フェニルエチル）−２−チオフェンカルボキサミド
５−（２−アミノ−４−ピリミジニル）−Ｎ−（フェニルメチル）−２−チオフェンカルボキサミド
５−｛２−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝−Ｎ−（フェニルメチル）−２−チオフェンカルボキサミド
５−｛２−［（４−クロロフェニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝−Ｎ−（フェニルメチル）−２−チオフェンカルボキサミド
５−（２−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝−４−ピリミジニル）−Ｎ−（フェニルメチル）−２−チオフェンカルボキサミド
５−［２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル］−Ｎ−（フェニルメチル）−２−チオフェンカルボキサミド
Ｎ−（フェニルメチル）−５−｛２−［（フェニルメチル）アミノ］−４−ピリミジニル｝−２−チオフェンカルボキサミド
５−（２−アミノ−４−ピリミジニル）−Ｎ−｛［３−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−２−チオフェンカルボキサミド
５−（２−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝−４−ピリミジニル）−Ｎ−｛［３−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−２−チオフェンカルボキサミド
Ｎ−［（２−フルオロフェニル）メチル］−５−（２−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝−４−ピリミジニル）−２−チオフェンカルボキサミド
Ｎ−［（３−フルオロフェニル）メチル］−５−（２−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝−４−ピリミジニル）−２−チオフェンカルボキサミド
Ｎ−［（４−フルオロフェニル）メチル］−５−（２−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝−４−ピリミジニル）−２−チオフェンカルボキサミド
Ｎ−［（２−クロロフェニル）メチル］−５−（２−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝−４−ピリミジニル）−２−チオフェンカルボキサミド
Ｎ−［（３−クロロフェニル）メチル］−５−（２−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝−４−ピリミジニル）−２−チオフェンカルボキサミド
Ｎ−［（４−クロロフェニル）メチル］−５−（２−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝−４−ピリミジニル）−２−チオフェンカルボキサミド
５−（２−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝−４−ピリミジニル）−Ｎ−｛［２−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−２−チオフェンカルボキサミド
５−（２−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝−４−ピリミジニル）−Ｎ−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−２−チオフェンカルボキサミド
Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−５−（２−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝−４−ピリミジニル）−２−チオフェンカルボキサミド
５−（２−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝−４−ピリミジニル）−Ｎ−（２−フェニルエチル）−２−チオフェンカルボキサミド
５−（２−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝−４−ピリミジニル）−Ｎ−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］−２−チオフェンカルボキサミド
５−（２−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝−４−ピリミジニル）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］−２−チオフェンカルボキサミド
５−（２−アミノ−４−ピリミジニル）−Ｎ−［（２−フルオロフェニル）メチル］−２−チオフェンカルボキサミド
５−（２−アミノ−４−ピリミジニル）−Ｎ−｛［２−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−２−チオフェンカルボキサミド
５−（２−アミノ−４−ピリミジニル）−Ｎ−［（２−メチルフェニル）メチル］−２−チオフェンカルボキサミド
５−（２−アミノ−４−ピリミジニル）−Ｎ−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−２−チオフェンカルボキサミド
５−（２−アミノ−４−ピリミジニル）−Ｎ−［（３−クロロフェニル）メチル］−２−チオフェンカルボキサミド
５−（２−アミノ−４−ピリミジニル）−Ｎ−［（２−クロロフェニル）メチル］−２−チオフェンカルボキサミド
５−（２−アミノ−４−ピリミジニル）−Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［３−（メチルオキシ）フェニル］エチル｝−２−チオフェンカルボキサミド
５−（２−アミノ−４−ピリミジニル）−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［３−（メチルオキシ）フェニル］エチル｝−２−チオフェンカルボキサミド
５−（２−アミノ−４−ピリミジニル）−Ｎ−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−チオフェンカルボキサミド
５−（２−アミノ−４−ピリミジニル）−Ｎ−［（４−フルオロフェニル）メチル］−２−チオフェンカルボキサミド
１，１−ジメチルエチル（｛４−［（｛［５−（２−アミノ−４−ピリミジニル）−２−チエニル］カルボニル｝アミノ）メチル］フェニル｝メチル）カルバメート
５−（２−アミノ−４−ピリミジニル）−Ｎ−｛１−［３−（メチルオキシ）フェニル］エチル｝−２−チオフェンカルボキサミド
５−（２−アミノ−４−ピリミジニル）−Ｎ−（１−フェニルプロピル）−２−チオフェンカルボキサミド
５−（２−アミノ−４−ピリミジニル）−Ｎ−フェニル−２−チオフェンカルボキサミド
５−（２−アミノ−４−ピリミジニル）−Ｎ−［（３−ブロモフェニル）メチル］−２−チオフェンカルボキサミド
５−（２−アミノ−４−ピリミジニル）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−フェニルプロピル］−２−チオフェンカルボキサミド
５−（２−アミノ−４−ピリミジニル）−Ｎ−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］−２−チオフェンカルボキサミド
５−（２−アミノ−４−ピリミジニル）−Ｎ−［（３−フルオロフェニル）メチル］−２−チオフェンカルボキサミド
５−（２−アミノ−４−ピリミジニル）−Ｎ−（｛３−［（ジフルオロメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−２−チオフェンカルボキサミド
５−（２−アミノ−４−ピリミジニル）−Ｎ−（１−メチル−１−フェニルエチル）−２−チオフェンカルボキサミド
Ｎ−［（３−アミノフェニル）メチル］−５−（２−アミノ−４−ピリミジニル）−２−チオフェンカルボキサミド
５−（２−アミノ−４−ピリミジニル）−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−チオフェンカルボキサミド
５−（２−アミノ−４−ピリミジニル）−Ｎ−［（１Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル］−２−チオフェンカルボキサミド
５−（２−アミノ−４−ピリミジニル）−Ｎ−［（１Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル］−２−チオフェンカルボキサミド
１，１−ジメチルエチル｛３−［１−（｛［５−（２−アミノ−４−ピリミジニル）−２−チエニル］カルボニル｝アミノ）エチル］フェニル｝カルバメート
５−（２−アミノ−４−ピリミジニル）−Ｎ−［（２，４−ジクロロフェニル）メチル］−２−チオフェンカルボキサミド
５−（２−アミノ−４−ピリミジニル）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］−２−チオフェンカルボキサミド
５−（２−アミノ−４−ピリミジニル）−Ｎ−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−２−チオフェンカルボキサミド
５−（２−アミノ−４−ピリミジニル）−Ｎ−（３−ビフェニリルメチル）−２−チオフェンカルボキサミド
４−［５−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イルカルボニル）−２−チエニル］−２−ピリミジンアミン
４−［５−（３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−キノリニルカルボニル）−２−チエニル］−２−ピリミジンアミン
５−（２−アミノ−４−ピリミジニル）−Ｎ−［（３−ヒドロキシフェニル）メチル］−２−チオフェンカルボキサミド
４−［５−（３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニルカルボニル）−２−チエニル］−２−ピリミジンアミン
５−（２−アミノ−４−ピリミジニル）−Ｎ−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）−２−チオフェンカルボキサミド
５−（２−アミノ−４−ピリミジニル）−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（３−ヒドロキシフェニル）エチル］−２−チオフェンカルボキサミド
５−（２−アミノ−４−ピリミジニル）−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−２−チオフェンカルボキサミド
５−（２−アミノ−４−ピリミジニル）−Ｎ−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル］−２−チオフェンカルボキサミド
５−（２−アミノ−４−ピリミジニル）−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−２−チオフェンカルボキサミド
５−（２−アミノ−４−ピリミジニル）−Ｎ−［１−（３，５−ジクロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−２−チオフェンカルボキサミド
５−（２−アミノ−４−ピリミジニル）−Ｎ−［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル］−２−チオフェンカルボキサミド
およびそれらの塩、溶媒和物ならびにそれらの生理的に機能性の誘導体を含む。
【００５２】
式（Ｉ）および（Ｉａ）の化合物は、多型性として知られる特徴である、２以上の形態で結晶化する能力を有し、かかる多型形態（“多型体”）も式（Ｉ）および（Ｉａ）の範囲内である。多型性は、一般に温度もしくは圧力またはその両方における変化に反応して生じ、そして結晶化プロセスにおける変化によっても生じうる。多型体は、Ｘ線回折パターン、溶解性、および融点などの当該技術分野で公知の種々の物理的特性により識別することができる。
【００５３】
本明細書に記載の特定の化合物は、立体異性体（すなわち１以上の不斉炭素原子を含有するかまたはシス−トランス異性を示すことができる）で存在できる。各立体異性体（エナンチオマーおよびジアステレオ異性体）およびそれらの混合物は本発明の範囲内である。同様に、式（Ｉ）および（Ｉａ）の化合物は式で示されている以外の互変異性体でも存在でき、これらもまた本発明の範囲内に含まれる。
【００５４】
上記の様に、式（Ｉ）および（Ｉａ）の化合物の各エナンチオマーは製造でき、かかるエナンチオマーの好ましい立体化学構造は示される。好ましい実施形態において、光学的に純粋なエナンチオマーが所望される。”光学的に純粋なエナンチオマー”という用語は、約９０重量％以上の所望の異性体、好ましくは、約９５％重量以上の所望の異性体、最も好ましくは約９９％重量以上の所望の異性体を含有する化合物を意味し、ここで前記重量パーセントは、化合物の異性体（単数または複数）の全重量に基づいて算出する。
【００５５】
以下の実施形態は、各式の定義により特に限定されるか他に限定されない限り、上記で定義した式（Ｉ）および式（Ｉａ）の範囲内の化合物を指すことが理解されなければならない。使用および組成物を含む、本明細書に記載の本発明の実施形態は、式（Ｉ）および式（Ｉａ）に適用できることもまた理解されなければならない。
【００５６】
本発明の化合物は、標準化学を含む種々の方法により製造できる。任意の前記の可変物は、特記しない限り前記の意味を持ち続ける。一般的合成方法の例は以下に記すが、特定の本発明の化合物は実施例により製造される。
【００５７】
一般式（Ｉ）の化合物は、以下の合成スキームで部分的に述べられている有機合成分野で公知の方法により製造できる。下記のスキームの全てにおいて、一般的な化学原理に基づき、必要に応じて感受性基または反応性基の保護基が使用されることが十分に理解されるであろう。保護基は有機合成の標準的な方法に従って処理される(T. W. Green and P. G. M. Wuts (1991) Protecting Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons)。これらの基は、当業者に容易にわかる方法を用いて、化合物 合成の都合のよい段階で除去される。方法、反応条件およびそれらの実施順序の選択は、式（Ｉ）の化合物の製造方法と整合性が取られている必要がある。
【００５８】
式（Ｉ）および（Ｉａ）の化合物は、標準化学を含む種々の方法により製造できる。前記の可変物は、いずれも、特記しない限り前記の意味を持ち続ける。一般的な合成方法の例を、スキーム１、２、３および４に示す。スキームにおいてはＺが水素である場合を示しているが、Ｚが水素でない場合においても適用可能であることに留意されたい。
【００５９】
スキーム１
【化８】

【００６０】
スキーム１に示すように、一般式（Ｉ）の化合物は、化合物Ａ（５−ブロモ−２−チオフェンカルボン酸）から出発して合成できる。塩化オキサリルまたは塩化チオニルなどの適切な塩素化剤を用いて、化合物Ａを酸塩化物に変換してＢを得ることができる。中間体Ｂは、多くは適切な添加物の存在下、２５〜２５０℃、適切な溶媒中でアミンと反応させることができる。例えば、トリエチルアミンを酸スカベンジャーとして用い、Ｂをフェネチルアミンのテトラヒドロフラン溶液で１８時間反応させることにより化合物Ｃを得る。Suzuki反応条件を用い、化合物Ｃを適切なヘテロアリールボロン酸と反応させることにより、式（Ｉ）の化合物を得ることができる。
【００６１】
一般式（Ｉ）の化合物は、当業者に公知の種々の金属媒介カップリング反応により、一般式Ｃの化合物から合成できる。例えば、Ｃなどのハロゲン化アリールとアリールスズ類またはアリールボロン酸類との反応は、適切な溶媒中、適切な触媒および適切な塩基の存在下、３０℃〜２５０℃の温度で実施できる。これらの反応（アリールボロン酸とのSuzuki反応およびアリールスズ試薬とのStille反応）は、文献に詳しく記載されており、多くの触媒、塩基、溶媒、および温度の組み合わせが有用であることが分っている。例えば、一般式Ｃの適切な化合物と、アリールボロン酸、炭酸ナトリウム水溶液およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）とを、ジメトキシエタン中、１５０℃で１０分間SmithSynthesizer電子レンジで加熱するのが、一般式（Ｉ）の化合物の合成に有用な方法の１つである。化合物Ｃの臭素を置換オレフィン、置換アセチレン、置換アミド、カルボン酸、またはニトリルなどの他の官能基で置換する、Heck反応、Sonogashira反応、カルボニル化反応およびシアノ化反応などの他の詳しく記載されている反応も、一般式（Ｉ）の他の化合物の製造に使用できる。SuzukiおよびStille反応と同様に、多くの触媒、塩基、溶媒、および温度の組み合わせが、Sonogashira反応、Heck反応、カルボニル化反応、およびシアノ化の実施に有用であることが分っている。
【００６２】
スキーム２
【化９】

【００６３】
一般式（Ｉ）の化合物は、スキーム２に図示するように合成することもできる。式Ｅの化合物は、化合物Ａ（５−ブロモ−２−チオフェンカルボン酸）を適切なアルキル化剤と適切な溶媒中で反応させることにより合成できる。ヘテロ芳香族カルボン酸のアルキル化に有用な種々の条件が化学文献で知られている。例えば、炭酸カリウムの存在下、ジメチルホルムアミド中ヨウ化メチルを使用することができる。一般式Ｆの化合物は、文献に詳しく記載され当業者に公知の種々の金属媒介カップリング反応により合成できる。これらは、限定するものではないが、Ｈｅｃｋ反応、Suzuki反応、Stille反応、Sonogashira反応、カルボニル化反応、およびシアノ化反応を含む。これらの種類の反応に関して、多くの触媒、塩基、溶媒、および温度の組合せが調べられ、所望の変換を実施するために有用であることが分っている。例えば、Ｅなどのハロゲン化アリールとアリールボロン酸類などとの反応は、適切な触媒および適切な塩基の存在下、適切な溶媒中、３０℃〜２５０℃の温度で実施できる。これらのSuzuki反応は文献に詳しく記載され、多くの触媒、塩基、溶媒、および温度の組み合わせが有用であることが分っている。例えば、一般式Ｅの適切な化合物とアリールボロン酸、炭酸ナトリウム水溶液およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）のジメトキシエタン：エタノール（２：１）混合物とをSmithSynthesizer（登録商標）電子レンジ装置中、１７５℃で１０分間加熱することは、一般式Ｆの化合物の合成の有用な１つの方法である。式Ｅの化合物から式Ｆの化合物への変換後に式Ｅの化合物のエステル基が無変化の場合、それに続き、当業者に公知の標準条件を用いてエステル基を加水分解する必要がある。
【００６４】
一般式（Ｉ）の化合物は、一般式Ｆの化合物のカルボン酸を、適切な溶媒中、３０〜２５０℃の温度で適切なカルボジイミド試薬を用いて活性化し、ついでアミンを加えてアミド結合を形成させることにより合成できる。例えば、一般式Ｆの化合物、ＥＤＣ塩酸塩、ＨＯＢｔおよびフェネチルアミンをＤＭＦ溶媒中、周囲温度で１８時間反応させることにより一般式（Ｉ）の化合物が得られる。
【００６５】
一般式（Ｉ）の化合物は、当業者に公知の種々の金属媒介カップリング反応により一般式Ｅの化合物から合成できる。例えば、Ｅなどのハロゲン化アリールとアリールスズ類またはアリールボロン酸類との反応は、適切な溶媒中、適切な触媒および適切な塩基の存在下、３０℃〜２５０℃の温度で実施できる。これらの反応（アリールボロン酸を用いるSuzuki反応とアリールスズ試薬を用いるStille反応）は、文献に詳しく記載されており、多くの触媒、塩基、溶媒、および温度の組み合わせが有用であることが分っている。例えば、一般式Ｅの適切な化合物とアリールボロン酸、炭酸ナトリウム水溶液およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）のジメトキシエタン溶液とを、SmithSynthesizer電子レンジ中、１５０℃で１０分間加熱することは、一般式（Ｉ）の化合物の合成に有用な１つの方法である。化合物Ｅの臭素を置換オレフィン、置換アセチレン、置換アミド、カルボン酸、またはニトリルなどの異なる官能基と置換する、Heck反応、Sonogashira反応、カルボニル化反応およびシアノ化反応などの他の詳しく記載されている反応を、一般式（Ｉ）の他の化合物を合成するために使用できる。SuzukiおよびStille反応と同様に、多くの触媒、塩基、溶媒、および温度の組み合わせがSonogashira反応、Heck反応、カルボニル化反応、およびシアン化反応を実施するために有用であると分っている。
【００６６】
スキーム３
【化１０】

【００６７】
スキーム３
スキーム３に、一般式（Ｉ）の化合物の代替合成方法を示す。化合物Ｈは、適切な溶媒中、適切な温度で適切なアミドカップリング反応を用いて化合物Ｇを反応させることにより合成できる。上記のスキーム２に概略を記されているヘテロ芳香族カルボン酸とアミンとのアミドカップリング反応に有用な種々の条件が化学文献で知られている。式Ｊの化合物は、式Ｈの化合物をジメチルホルムアミドジメチルアセタールと加熱することにより製造できる。前述および以下の実施例でさらに説明されるこのような条件の適用により、一般式Ｊの化合物が得られる。一般式Ｊの化合物は、エナミノケトンとホルムアミジンまたはグアニジン塩酸塩などのビス求核剤などの適切な試薬との縮合により、一般式（Ｉ）の化合物へ変換できる。例えば、強塩基の存在下、適切な溶媒中、３０〜２５０℃の温度でＪとビス求核剤とを反応させることにより式（Ｉ）の化合物が得られる。特に、ナトリウムエトキシドの存在下、エタノール還流下でＪとグアニジン塩酸塩とを反応させることにより式（Ｉ）の化合物が得られる。
【００６８】
スキーム４
【化１１】

【００６９】
スキーム４
スキーム４に、（Ｉ）の化合物を得るためのSuzukiカップリング反応におけるチオフェンボロナートエステルの使用を示す。化合物Ｌは、化合物Ｋ（２−カルボキシ−５−チオフェンボロン酸）とピナコールとをテトラヒドロフラン：トルエン（１：１）混合物中で反応させることにより製造できる。式Ｍの化合物は、前記のアミドカップリング法（上記スキーム２を参照）により式Ｌの化合物から製造できる。式（Ｉ）の化合物は、前記のSuzuki反応手順（上記のスキーム２を参照）を用いて式Ｍの化合物から製造できる。
【００７０】
場合によっては、スキーム１および２に記載の化学反応は、ボロン酸またはボロナートエステルを利用する一般式（Ｉ）の化合物の合成を説明しうる。多くのボロン酸およびボロナートエステルは市販されている。市販されていない場合、ボロン酸およびボロナートエステルはスキーム５（以下を参照）に示したものを含む標準的な方法で合成できる。アリールまたはヘテロアリールボロナートエステルは、アリールまたはヘテロアリールハロゲン化物を適切な溶媒中、適切な添加剤を加えて、ビス（ピナコラト）ジボロンおよび適切なパラジウム触媒と反応させることにより合成できる。例えば、アリールハロゲン化物およびビス（ピナコラト）ジボロンを、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）_２および酢酸カリウムを用いてＤＭＦ溶媒中、８０℃で９０分間反応させることにより一般式Ｐのボロナートエステルを得ることができる。アリールまたはヘテロアリールボロン酸は、適切なアリールハロゲン化物またはヘテロアリールハロゲン化物をＴＨＦまたはジオキサンなどの溶媒中、ｎ−ＢｕＬｉまたはｔ−ＢｕＬｉなどの強塩基で処理し、ついで中間体有機金属類と試薬とを反応させてホウ素を導入することにより合成できる。例えば、アリールハロゲン化物をＴＨＦ中−７０℃でｎ−ブチルリチウムと反応させ、ついでホウ酸トリイソプロピルを加え、標準的な後処理を加えた後、一般式Ｒのアリールボロン酸を得る。
【００７１】
スキーム５
【化１２】

【００７２】
スキーム５
スキーム１、２、３および４で用いられる中間体は、販売元から購入するか、または当業者で合成できる。中間体の一部は、例えば、スキーム５に概略を示した合成手順により合成でき、以下の実施例においてさらに詳しく説明される。
【００７３】
スキーム６
【化１３】

【００７４】
スキーム６
スキーム６に、式（Ｉ）の化合物を得るための代替法の使用を示す。化合物Ｕは、化合物Ｔから製造でき、この酸をＤＭＦ−ＤＭＡ中で加熱することにより、エステルエナミンＵを得ることができる。式Ｖの化合物は、式Ｕの化合物を適切な置換グアニジンと、適切な塩基および２−メトキシエタノールなどの溶媒を用いて、加熱することにより、式Ｕの化合物から製造できる。式（Ｉ）の化合物は、標準的なペプチドカップリング条件（ＤＭＦまたは他の適切な溶媒中、ＥＤＣＩおよびＨＯＢｔを用いる）などを用いて式Ｖの化合物から製造できる。
【００７５】
上記のように、本発明の化合物は、不適切なＲＯＣＫ活性が関与する疾患の治療に有用な、ＲＯＣＫ活性の阻害剤である。従って、本発明のさらなる側面において、治療における使用のための、式（Ｉ）の化合物、またはその塩、溶媒和物、もしくは生理的に機能性の誘導体が提供される。
【００７６】
本発明のさらなる側面において、哺乳動物における、不適切なＲＯＣＫ−１活性により仲介される疾患の治療方法であって、式（Ｉ）の化合物、またはその塩、溶媒和物、もしくは生理的に機能性の誘導体の治療的有効量を前記哺乳動物に投与することを含んでなる該方法が提供される。
【００７７】
本発明のさらなる側面において、不適切なＲＯＣＫ−１活性により仲介される疾患の治療における使用のための医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物、またはその塩、溶媒和物、もしくは生理的に機能性の誘導体の使用が提供される。
【００７８】
”不適切なＲＯＣＫ−１活性により仲介される疾患”という用語は、心血管疾患（高血圧、慢性およびうっ血性心不全、心肥大、再狭窄、慢性腎不全ならびにアテローム性動脈硬化症など）；喘息、男性の勃起障害、女性の性機能不全および過活動膀胱症候群；神経炎症疾患（脳卒中、多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症および炎症性疼痛など）；他の炎症性疾患（リウマチ様関節炎、過敏性腸症候群および炎症性腸疾患など）；脊髄損傷、急性ニューロン損傷（脳卒中、外傷性脳損傷）、パーキンソン病、アルツハイマー病および他の神経変性疾患；癌および腫瘍転移；ウイルス性および細菌性疾患；ならびに糖尿病を含む。
【００７９】
治療における使用のために、式（Ｉ）の化合物ならびにその塩、溶媒和物および生理的に機能性の誘導体の治療的有効量を原料のままで投与することもできるが、医薬組成物として活性成分を提供することも可能である。従って、本発明はさらに、式（Ｉ）の化合物、またはその生理的に機能性の誘導体の治療的有効量および薬学的に許容される担体、希釈剤および賦形剤の１以上を含んでなる医薬組成物を提供する。式（Ｉ）の化合物ならびにその塩、溶媒和物および生理的に機能性の誘導体は、前述のとおりである。担体（単数または複数）、希釈剤（単数または複数）または賦形剤（単数または複数）は、製剤の他の成分と適合し、レシピエント自身に有害ではないと言う意味で許容されるものでなければならない。本発明の他の側面に基づき、式（Ｉ）の化合物、またはその塩、溶媒和物および生理的に機能性の誘導体と１以上の薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤とを混合することを含む医薬製剤の製造方法もまた提供される。
【００８０】
医薬製剤は、投薬単位あたり活性成分の所定量を含有する投薬単位形で提供できる。かかる単位は、治療を受けている疾患、投与経路並びに患者の年齢、体重および状態に応じて、例えば、０．５ｍｇ〜１ｇ、好ましくは１ｍｇ〜７００ｍｇ、さらに好ましくは５ｍｇ〜１００ｍｇの式（Ｉ）の化合物を含有することができ、すなわち、医薬製剤は投薬単位あたり活性成分の所定量を含有する投薬単位形で提供できる。好ましい単位製剤は、活性成分の、上記の１日量もしくは分割投与量またはそれらの適切な分数をを含有するものを言う。さらに、かかる医薬製剤は製薬学で公知のいずれかの方法により製造できる。
【００８１】
医薬製剤は、例えば経口（頬または舌下を含む）、直腸、経鼻、局所（頬、舌下または経皮を含む）、経膣または非経口（皮下、筋肉内、静脈内または皮内を含む）経路などの任意の適切な経路による投与に適合させることができる。かかる製剤は製薬学分野で公知のいずれの方法によっも製造でき、例えば、活性成分を担体（単数または複数）または賦形剤（単数または複数）と混合することにより製造できる。
【００８２】
経口投与に適した医薬製剤は、カプセルまたは錠剤；粉末剤または顆粒；水性または非水性液体中の溶液またはサスペンジョン；食用のフォームまたはホイップ；あるいは水中油型液体エマルジョンまたは油中水型液体エマルジョンなどの個別単位で提供できる。
【００８３】
例えば、錠剤またはカプセルの形での経口投与のために、活性薬物成分は、エタノール、グリセロール、水などの、経口用で無毒の薬学的に許容される不活性担体と混合することができる。粉末剤は、化合物を適切な微細サイズに粉砕し、食用の炭水化物（例えば、デンプンまたはマンニトール）などの医薬担体を同様に粉砕して混合し、調製される。風味剤、防腐剤、分散剤および着色剤もまた添加することができる。
【００８４】
カプセルは、前述のように粉末混合物を調製し、成形ゼラチン皮膜に充填することにより製造される。コロイダルシリカ、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムまたは固体ポリエチレングリコールなどの流動促進剤および滑沢剤を、充填操作の前に粉末混合物に添加することができる。寒天、炭酸カルシウムまたは炭酸ナトリウムなどの崩壊剤または可溶化剤もまた、カプセルが摂取された場合の医薬の吸収性を改善するために加えることができる。
【００８５】
さらに、必要または望ましい場合、適切な結合剤、滑沢剤、崩壊剤および着色剤もまた混合物に添加することができる。適切な結合剤は、デンプン、ゼラチン、グルコースまたはβ−ラクトースなどの天然糖類、コーン甘味料、アカシアゴム、トラガントまたはアルギン酸ナトリウムなどの天然および合成増粘剤、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックスなどを含む。これらの製剤に用いられる滑沢剤は、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどを含む。崩壊剤は、限定するものではないが、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガムなどを含む。錠剤は、例えば、粉末混合物を調製し、顆粒化またはスラッグ造粒し、滑沢剤および崩壊剤を加え、錠剤に成形することにより製剤化される。粉末混合物は、適切に粉砕した本化合物と前述の希釈剤または基剤とを混合し、さらに所望によりカルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、またはポリビニルピロリドンなどの結合剤、パラフィンなどの溶液遅硬剤、四級塩などの吸収促進剤および／またはベントナイト、カオリンまたは第２リン酸カルシウムなどの吸収剤とを混合して調製される。この粉末混合物は、シロップ、スターチペースト、アカシアゴムまたはセルロース性もしくはポリマー物質溶液などの結合剤で湿潤させ、ふるいに押し込むことにより造粒できる。顆粒化の代わりに、粉末混合物を錠剤機にかけて、不完全に形成されたスラッグを顆粒に崩壊させることもできる。顆粒は、ステアリン酸、ステアリン酸塩、タルクまたは鉱油を添加して、錠剤形成ダイスに固着することを防ぐために滑沢化することができる。ついで滑沢化した混合物を圧縮して錠剤にする。本発明の化合物はまた、流動性の不活性担体と混合し、顆粒化またはスラッグ造粒工程を経ることなく、直接錠剤に圧縮することもできる。セラックのシーリングコート、糖またはポリマー物質のコーティングおよびワックスのつやだしコーティングからなる透明または不透明の保護コーティングを施すことができる。異なる単位投与量を識別するために、これらのコーティングに染料を加えることができる。
【００８６】
溶液、シロップおよびエリキシル剤などの経口液は、一定量が化合物の所定量を含有するような投与単位形で調製できる。シロップは、化合物を適切なフレーバー入り水溶液に溶解することにより調製でき、エリキシル剤は、無毒のアルコールビヒクルの使用により調製できる。サスペンジョンは、無毒のビヒクル中に化合物を分散することにより製剤化できる。エトキシル化イソステアリルアルコールおよびポリオキシエチレンソルビトールエーテルなどの可溶化剤および乳化剤、防腐剤、ペパーミントオイル、天然甘味料、サッカリンまたは他の人口甘味料などのフレーバー添加物などもまた添加できる。
【００８７】
適切な場合には、経口投与のための投与単位製剤はマイクロカプセル化できる。この製剤は、例えばコーティングまたはポリマー、ワックス中への微粒子物質の埋め込みなどによる長期または持続放出のための製剤を調製することもできる。
【００８８】
式（Ｉ）の化合物、ならびにその塩、溶媒和物および生理的に機能性の誘導体は、小さな１枚膜リポソーム、大きな１枚膜リポソームおよび多重層リポソームなどのリポソームデリバリーシステムの形でも投与できる。リポソームは、コレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリンなどの種々のリン脂質から製造できる。
【００８９】
式（Ｉ）の化合物ならびにその塩、溶媒和物および生理的に機能性の誘導体は、化合物分子がカップリングされているそれぞれの担体としてモノクローナル抗体の使用により送達することもできる。化合物は、標的薬剤担体として可溶性ポリマーとカップリングさせることもできる。かかるポリマーは、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタアクリルアミド−フェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルトアミドフェノール、またはパルミトイル残基で置換されたポリエチレンオキシドポリリシンを含むことができる。さらに、化合物は、例えば、ポリ乳酸、ポレプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレートおよびハイドロゲルの架橋性または両性ブロックコポリマーなどの、放出制御を達成するために有用な生分解性ポリマー類とカップリングさせることもできる。
【００９０】
経皮投与に適した医薬製剤は、長期間レシピエントの表皮に密接な接触を保ち続けることを目的とする不連続なパッチで提供できる。例えば、活性成分は、Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986) に一般的に記載されているように、イオントフォレシスによりパッチから送達できる。
【００９１】
局所投与に適した医薬製剤は、軟膏、クリーム剤、サスペンジョン、ローション、粉末剤、溶液、ペースト、ゲル、スプレー、エアゾールまたはオイルとして製剤化できる。目または他の外部組織（例えば口および皮膚）の治療に関しては、製剤は、好ましくは、局所軟膏またはクリームで適用できる。軟膏に製剤化する場合、活性成分は、パラフィン系または水混和性軟膏基剤のいずれかと共に使用できる。あるいはまた、活性成分は、水中油型クリーム基剤または油中水型基剤を用いるクリームとして製剤化できる。
【００９２】
目への局所投与に適した医薬製剤は、活性成分が適切な担体（特に水性溶媒）中に溶解または懸濁化された点眼剤を含む。
【００９３】
口中での局所投与に適した医薬製剤は、ロゼンジ、トローチおよび口内洗浄剤を含む。
【００９４】
直腸投与に適した医薬製剤は、座剤または浣腸剤として提供できる。
【００９５】
担体が固体である、経鼻投与に適した医薬製剤は、鼻から吸入する方法（すなわち、鼻の近くまで持っていった粉末容器から鼻孔を通して迅速に吸入すること）で投与される、例えば２０〜５００ミクロンの粒子径を有する粗粉を含む。点鼻スプレーまたは点鼻剤での投与のための、担体が液体である適切な製剤は、活性成分の水性または油性の溶液を含む。
【００９６】
吸入投与に適した医薬製剤は、種々のタイプの定量噴霧式加圧エアゾール、ネブライザーまたは吹き入れ器により生成される、微粒子ダストまたはミストを含む。
【００９７】
経膣投与に適した医薬製剤は、ペッサリー、タンポン、クリーム剤、ゲル、ペースト、フォームまたはスプレー製剤で提供できる。
【００９８】
非経口投与に適した医薬製剤は、抗酸化薬、緩衝液、静菌剤および製剤を被提供者の血液と等張にする溶質を含有することができる水性および非水性滅菌注射液、ならびに縣濁化剤および増粘剤を含有することができる水性および非水性滅菌サスペンジョンを含む。この製剤は、投薬単位または複数回投与容器（例えば密封アンプルおよびバイアル）に入れて提供でき、使用の直前に滅菌液体担体（例えば注射用蒸留水）の添加だけを必要とする凍結乾燥（フリーズドライ）条件で保存することもできる。即座に使用できる注射液およびサスペンジョンは、滅菌粉末剤、顆粒および錠剤から調製することができる。
【００９９】
上記に具体的に述べた成分に加えて、製剤は、当該分野において当該製剤のタイプが通常含有すると考えられる他の成分を含有することができる（例えば、経口投与に適した製剤は風味剤を含有することができる）ことが理解されなければならない。
【０１００】
本発明の化合物の治療的有効量は、例えば、ヒトまたはそれ以外の動物の年齢および体重、治療を要する正確な状態およびその重篤度、製剤の性質ならびに投与経路を含む多くの要素によって決まり、最終的には担当医師または獣医の判断によって決まる。しかしながら、腫瘍増殖（例えば結腸癌または乳癌）の治療のための式（Ｉ）の化合物の有効量は、一般に、１日あたりレシピエント（哺乳動物）の０．１〜１００ｍｇ／体重（ｋｇ）であり、さらに一般的には、１日あたり１〜１０ｍｇ／体重（ｋｇ）である。従って、７０ｋｇの成人の哺乳動物に関して言えば、１日あたりの実際量は通常７０〜７００ｍｇであり、この量を１日あたり単回投与で投与するか、あるいはさらに一般的には１日総量が同じになるように、１日あたり数回（２、３、４、５または６回）の分割投与量で投与することができる。塩もしくは溶媒和物またはそれらの生理的に機能性の誘導体の有効量は、式（Ｉ）の化合物自体の有効量の比として決定できる。同様な投与量は、上記の他の疾患の治療に適切であると考えられる。
【実施例】
【０１０１】
本明細書においては、プロセス、スキームおよび実施例において用いる記号および慣用語は、例えば、Journal of the American Chemical Society またはJournal of Biological Chemistry などの、最新の科学文献に用いられているものと一致する。アミノ酸残基を示すために、標準的な１文字または３文字略語を一般に用いるが、特記しない限り、これらはＬ配置であると仮定されている。特記しない限り、全ての出発物質は販売業者から入手し、さらに精製せずに用いた。特に、実施例中および明細書全体にわたって以下の略語を用いることができる：
ｇ（グラム）；ｍｇ（ミリグラム）；Ｌ（リットル）；ｍＬ（ミリリットル）；μＬ（マイクロリットル）；ｐｓｉ（平方インチあたりのポンド）；Ｍ（モル）；ｍＭ（ミリモル）；ｉ．ｖ．（静脈内）；Ｈｚ（ヘルツ）；ＭＨｚ（メガヘルツ）；ｍｏｌ（モル）；ｍｍｏｌ（ミリモル）；ｒｔ（室温）；ｍｉｎ（分）；ｈ（時間）；ｍｐ（融点）；ＴＬＣ（薄層クロマトグラフィー）；Ｔｒ（保持時間）；ＲＰ（逆相）；ＭｅＯＨ（メタノール）；ｉ−ＰｒＯＨ（イソプロパノール）；ＴＥＡ（トリエチルアミン）；ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）；ＴＦＡＡ（無水トリフルオロ酢酸）；ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）；ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）；ＡｃＯＥｔ（酢酸エチル）；ＤＭＥ（１，２−ジメトキシエタン）；ＤＣＭ（ジクロロメタン）；ＤＣＥ（ジクロロエタン）；ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）；ＤＭＰＵ（Ｎ，Ｎ’−ジメチルプロピレン尿素）；ＣＤＩ（１，１’−カルボニルジイミダゾール）；ＩＢＣＦ（クロロギ酸イソブチル）；ＨＯＡｃ（酢酸）；ＨＯＳｕ（Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド）；ＨＯＢＴ（１−ヒドロキシベンゾトリアゾール）；ｍＣＰＢＡ（メタクロロ過安息香酸）；ＥＤＣ（１−［（３−ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩）；ＢＯＣ（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）；ＦＭＯＣ（９−フルオレニルメトキシカルボニル）；ＤＣＣ（ジシクロヘキシルカルボジイミド）；ＣＢＺ（ベンジルオキシカルボニル）；Ａｃ（アセチル）；ａｔｍ（気圧）；ＴＭＳＥ（２−（トリメチルシリル）エチル）；ＴＭＳ（トリメチルシリル）；ＴＩＰＳ（トリイソプロピルシリル）；ＴＢＳ（ｔ−ブチルジメチルシリル）；ＤＭＡＰ（４−ジメチルアミノピリジン）；ＢＳＡ（ウシ血清アルブミン）ＡＴＰ（アデノシン三リン酸）；ＨＲＰ（西洋ワサビペルオキシダーゼ）；ＤＭＥＭ（ダルベッコ変法イーグル培地）；ＨＰＬＣ（高圧液体クロマトグラフィー）；ＢＯＰ（ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸クロリド）；ＴＢＡＦ（テトラ−ｎ−ブチルフッ化アンモニウム）；ＨＢＴＵ（Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート）；ＨＥＰＥＳ（４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸）；ＤＰＰＡ（アジ化ジフェニル
ホスホリル）；ｆＨＮＯ_３（発煙ＨＮＯ_３）；およびＥＤＴＡ（エチレンジアミン四酢酸）。
【０１０２】
エーテルと呼ぶ場合は、すべてジエチルエーテルを指し、ブラインはＮａＣｌの飽和水溶液を指す。特記しない限り、全ての温度は、℃（摂氏温度）表示である。特記しない限り、全ての反応は、不活性雰囲気下、室温で行う。
【０１０３】
¹H NMRスペクトルは、Varian VXR-300、Varian Unity-300、Varian Unity-400装置 、Brucker AVANCE-400、またはGeneral Electric QE-300で測定した。化学シフトは百万文率で表してある（ｐｐｍ、δ値）。結合定数はヘルツ（Ｈｚ）単位で示してある。分裂パターンは見掛けの多重度を記載したものであり、ｓ（一重線）、ｄ（二重線）、ｔ（三重線）、ｑ（四重線）、ｑｕｉｎｔ（五重線）、ｍ（多重線）、ｂｒ（広い）で表す。
【０１０４】
ＨＰＬＣは、以下の条件により、Gilson HPLCまたは島津ＨＰＬＣシステムで記録した。カラム：５０Ｘ４．６ｍｍ（ｉｄ）ステンレススチールに5μm Phenomenex Luna Ｃ−１８を充填；流速：２．０ｍＬ／ｍｉｎ；移動層：Ａ層＝５０ｍＭ酢酸アンモニウム（ｐＨ７．４）、Ｂ層＝アセトニトリル、０〜０．５ｍｉｎ（Ａ：１００％，Ｂ：０％）、０．５〜３．０ｍｉｎ（Ａ：１００〜０％，Ｂ：０〜１００％）、３．０〜３．５ｍｉｎ（Ａ：０％、Ｂ：１００％）、３．５〜３．７ｍｉｎ（Ａ：０〜１００％、Ｂ：１００〜０％）、３．７〜４．５ｍｉｎ（Ａ：１００％，Ｂ：０％）；検出：ＵＶ２５４ｎｍ；注入量：３μＬ。
【０１０５】
低分解能マススペクトル（ＭＳ）は、JOEL JMS-AX505HA、JOEL SX-102、またはSCIEX-APIiii スペクトロメータで測定した。ＬＣ−ＭＳは、２ＭＤおよびＷａｔｅｒｓ２６９０で測定した。高分解能ＭＳは、JOEL SX-102Aスペクトロメータを用いて測定した。全てのマススペクトルは、エレクトロスプレーイオン化法（ＥＳＩ）、化学イオン化法（ＣＩ）、電子衝撃法（ＥＩ）または高速原子衝撃法（ＦＡＢ）により測定した。赤外（ＩＲ）スペクトルは、1-mm NaClセルを用い、Nicolet 510 FT-IR スペクトロメータにより測定した。大部分の反応は、Ｅ．メルクシリカゲルプレート（６０Ｆ−２５４）を用いる薄層クロマトグラフィー（厚さ０．２５ｍｍ）により、紫外光、５％エタノール性リンモリブデン酸またはｐ−アニスアルデヒド溶液を用いて可視化することによりモニターした。フラッシュカラムクロマトグラフィーはシリカゲル（２３０〜４００メッシュ，メルク）を用いて行った。
【０１０６】
実施例１
方法Ａ（スキーム１参照）
Ｎ−（２−フェニルエチル）−５−（４−ピリジニル）−２−チオフェンカルボキサミド
【化１４】

【０１０７】
（ａ）塩化５−ブロモ−２−チオフェンカルボニルの製造
【化１５】

【０１０８】
５−ブロモ−２−チオフェンカルボン酸（４．００ｇ，２２．９ｍｍｏｌ）およびトルエン（１００ｍＬ）の混合物に塩化チオニル（５．０１ｍＬ，６８．７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を４時間還流し、グラスウールの栓で熱時濾過し、濾液をロータリーエバポレーターで濃縮乾固した。冷却により、明るい琥珀色のオイルを結晶化させ、塩化５−ブロモ−２−チオフェンカルボニル（４．０２ｇ）を淡黄褐色固体で得た。
【０１０９】
1H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 7.16 (d, J=4.2 Hz, 1 H), 7.72 (d, J=4.2 Hz, 1 H).
（ｂ）５−ブロモ−Ｎ−（２−フェニルエチル）−２−チオフェンカルボキサミドの製造
【化１６】

【０１１０】
２−フェネチルアミン（５５．６μＬ，０．４４３ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（６１．７μＬ，０．４４３ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（１．０ｍＬ）の溶液を、塩化５−ブロモ−２−チオフェンカルボニル（１００ｍｇ，０．４４３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．０ｍＬ）溶液に加えた。反応物をシェーカーテーブル上に１８時間置き、ＡｃＯＥｔ（１０ｍＬ）および水（１．０ｍＬ）間で分配した。２層を分離し、水層をＡｃＯＥｔ（２ｘ１０ｍＬ）で抽出した。エマルジョンを分離させるために、飽和ブライン（１．０ｍＬ）を用いた。合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮乾固して５−ブロモ−Ｎ−（２−フェニルエチル）−２−チオフェンカルボキサミド（１０７ｍｇ）を白色固体で得、精製せずに次のステップに用いた。
【０１１１】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.82 (pseudo t, J=7.4 Hz, 2 H), 3.43 (dd, J=6.5 Hz, 2 H), 7.18-7.31 (m, 6 H), 7.54 (d, J=4.0 Hz, 1 H) 8.67 (t, J=5.5 Hz, 1 H); MS m/z 310/312 (M+1)^＋。
【０１１２】
（ｃ）Ｎ−（２−フェニルエチル）−５−（４−ピリジニル）−２−チオフェンカルボキサミドの製造
【化１７】

【０１１３】
２〜５mL Emrys（登録商標）プロセスバイアル（Personal Chemistry製）中で、５−ブロモ−Ｎ−（２−フェニルエチル）−２−チオフェンカルボキサミド（１１４ｍｇ，０．３６７ｍｍｏｌ）およびＤＭＥ（２．０ｍＬ）の混合物を、４−ピリジルボロン酸（８８ｍｇ，０．７１６ｍｍｏｌ）、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（０．３５８ｍＬ，０．７１６ｍｍｏｌ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（１７ｍｇ，０．０２４ｍｍｏｌ）およびＤＭＥ（１．０ｍＬ）の混合物に加えた。バイアルに蓋をし、Personal Chemistry Creator（登録商標）マイクロ波装置中、１７５℃で１０分間加熱した。反応物を水（１．０ｍＬ）で希釈し、ＡｃＯＥｔ（２ｘ１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥し、揮発物を０．５〜１．０ｇのシリカゲル６０（４０〜６３μ）の存在下で除去した。吸着処理した物質を、プレパックＩＳＣＯシリカゲルカートリッジ（４グラム）を用いてクロマトグラフィーにかけ、ヘキサン：ＡｃＯＥｔ直線勾配液（０％〜１００％ＡｃＯＥｔ）で溶出し、Ｎ−（２−フェニルエチル）−５−（４−ピリジニル）−２−チオフェンカルボキサミド（３７ｍｇ）をオフホワイト固体で得た。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.88 (pseudo t, J=7.4 Hz, 2 H), 3.50 (dd, J=6.4 Hz, 2 H), 7.22-7.45 (m, 5 H), 7.72/8.64 (AB q, 4 H), 7.80 (d, J=3.9 Hz, 1 H) 7.84 (d, J=4.1 Hz, 1 H), 8.77 (t, J=5.6 Hz, 1 H); MS m/z 309 (M+1)^＋。
【０１１４】
方法Ｂ（スキーム２参照）
Ｎ−（２−フェニルエチル）−５−（４−ピリジニル）−２−チオフェンカルボキサミド
【化１８】

【０１１５】
（ａ）５−ブロモ−２−チオフェンカルボン酸メチルの製造
５−ブロモ−２−チオフェンカルボン酸（５．００ｇ，２８．６ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１４．０ｇ，４２．９ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル（１００ｍＬ）の混合物を、数分間撹拌し、ついでヨウ化メチル（８．９０ｍＬ，１４３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を２時間還流し、ついで室温で６４時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮乾固して、５−ブロモ−２−チオフェンカルボン酸メチル（４．６１ｇ）を白色固体で得た。
【０１１６】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.82 (s, 3 H), 7.38 (d, J=4.0 Hz, 1 H), 7.64 (d, J=4.1 Hz, 1 H).
（ｂ）５−（４−ピリジニル）−２−チオフェンカルボン酸の製造
【化１９】

【０１１７】
５−ブロモ−２−チオフェンカルボン酸メチル（４．６１ｇ，２０．９ｍｍｏｌ）、４−ピリジルボロン酸（３．８６ｇ，３１．４ｍｍｏｌ）、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（１５．７ｍＬ，３１．４ｍｍｏｌ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０．７３０ｇ，１．０４ｍｍｏｌ）およびＤＭＥ（１００ｍＬ）の混合物を３日間還流した。冷却した反応混合物を０．５Ｍ ＮａＯＨ水溶液（１００ｍＬ）で処理し、ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）で希釈した。液体部分をデカントしてセライトパッドを通過させ、ついで残った固体を０．５Ｍ ＮａＯＨ水溶液（１００ｍＬ）を用いて加熱および超音波処理で処理し、完全に溶解した。残った混合物をセライトで濾過し、合わせた濾液を濃縮して過剰のＭｅＯＨを除去した。水性混合物を濃塩酸でｐＨ４に酸性化した。固体を吸引濾過で回収し、乾燥してケーキにした。エーテル（１５０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１５ｍＬ）の混合物中でケーキを粉末化し、超音波処理した。固体を吸引濾過で回収し、乾燥して５−（４−ピリジニル）−２−チオフェンカルボン酸（４．３１ｇ）をオフホワイト粉末で得た。
【０１１８】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.75/8.64 (AB q, J=6.1 Hz, 4 H), 7.79 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 7.86 (d, J=4.0 Hz, 1 H), 13.39 (br s, 1H).
（ｃ）Ｎ−（２−フェニルエチル）−５−（４−ピリジニル）−２−チオフェンカルボキサミドの製造
【化２０】

【０１１９】
Ａｒｇｏｎａｕｔポリスチレン担持カルボジイミド樹脂（２０８ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ；０．９６ｍｍｏｌ/ｇ充填）、ＨＯＢｔ（２０ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（３．０ｍＬ）を含有するＢｏｈｄａｎフィルターカートリッジに、５−（４−ピリジニル）−２−チオフェンカルボン酸（２０．５ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２５分間振盪した。反応物に２−フェネチルアミン（１０．７μＬ，０．０８５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１８時間振盪を続けた。ついで、Ａｒｇｏｎａｕｔ ＭＰ−カーボネート樹脂（２０８ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）を加えて過剰のカルボン酸およびＨＯＢｔを除去し、振盪を４時間続けた。濾液をカートリッジから排出し、樹脂を含有しているカートリッジにＤＭＦ（２．０ｍＬ）を加えた。３０分間振盪後、再度濾液を排出し、合わせた濾液を加熱しながら高真空下で濃縮乾固した。残渣を、プレパックＩＳＣＯシリカゲルカートリッジ（４グラム）を用い、ヘキサン：ＡｃＯＥｔ直線勾配液（０％〜１００％ＡｃＯＥｔ）で溶出して、Ｎ−（２−フェニルエチル）−５−（４−ピリジニル）−２−チオフェンカルボキサミド（１３ｍｇ）を白色固体で得た。
【０１２０】
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.88 (pseudo t, J=7.4 Hz, 2 H), 3.50 (dd, J=6.3 Hz, 2 H), 7.22-7.36 (m, 5 H), 7.72/8.64 (AB q, J=6.6 Hz, 4 H), 7.81 (d, J=3.9 Hz, 1 H), 7.84 (d, J=4.1 Hz, 1 H), 8.77 (t, J=5.6 Hz, 1 H); MS m/z 309 (M+1)^＋。
【０１２１】
実施例２
Ｎ−（３−メトキシベンジル）−５−（４−ピリジニル）−２−チオフェンカルボキサミド
【化２１】

【０１２２】
（ａ）５−ブロモ−Ｎ−（３−メトキシベンジル）−２−チオフェンカルボキサミドの製造
【化２２】

【０１２３】
５−ブロモ−２−チオフェンカルボン酸（０．４３６ｇ，２．４９ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．４０４ｇ，２．９９ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（０．５７３ｇ，２．９９ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１０ｍＬ）の混合物を室温で１時間撹拌した。ついで、３−メトキシベンジルアミン（０．３５１ｍＬ，２．７４ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で２０時間撹拌した。減圧下、ＤＭＦをロータリーエバポレーターで除去し、オイルをＡｃＯＥｔ：水（５０ｍＬ：１０ｍＬ）間で分配した。２層を分離し、水層をＡｃＯＥｔ（２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（３ｘ１０ｍＬ）、水（２ｘ１０ｍＬ）で洗浄し、２０時間乾燥（ＭｇＳＯ_４）した。揮発物を除去して５−ブロモ−Ｎ−（３−メトキシベンジル）−２−チオフェンカルボキサミド（０．５８４ｇ）を黄色オイルで得た。
【０１２４】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.71 (s, 3 H), 4.38 (d, J=5.8 Hz, 2H), 6.79-6.86 (m, 3H), 7.23 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.28 (d, J=4.0 Hz, 1 H), 7.62 (d, J=4.0 Hz, 1 H), 9.09 (t, J=5.9 Hz, 1 H); MS m/z 326/328 (M+1)^＋。
【０１２５】
（ｂ）Ｎ−（３−メトキシベンジル）−５−（４−ピリジニル）−２−チオフェンカルボキサミドの製造
【化２３】

【０１２６】
５−ブロモ−Ｎ−（３−メトキシベンジル）−２−チオフェンカルボキサミド（１５０ｍｇ，０．４６０ｍｍｏｌ）、４−ピリジルボロン酸（８５ｍｇ，０．６９０ｍｍｏｌ）、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（０．３４５ｍＬ，０．６９０ｍｍｏｌ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（１６ｍｇ，０．０２３ｍｍｏｌ）、ＤＭＥ（２．０ｍＬ）およびＥｔＯＨ（１．０ｍＬ）の混合物を２〜５ｍＬ Ｅｍｒｙｓ（登録商標）プロセスバイアル（Personal Chemistry製）に入れた。バイアルに蓋をし、Personal Chemistry Creator（登録商標）マイクロ波装置中、１７５℃で１０分間加熱した。反応混合物を水（５．０ｍＬ）で希釈し、ＡｃＯＥｔ（２５ｍＬ）で抽出した。２層を分離し、有機層を水（５．０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥し、１．０ｇのシリカゲル６０（４０〜６３μ）の存在下で揮発物を除去した。吸着処理した物質をプレパックＩＳＣＯシリカゲルカートリッジ（４グラム）を用いるクロマトグラフィーにかけ、ヘキサン：ＡｃＯＥｔ直線勾配液（０％〜１００％ＡｃＯＥｔ）で溶出して、Ｎ−（３−メトキシベンジル）−５−（４−ピリジニル）−２−チオフェンカルボキサミド（６８ｍｇ）を黄白色固体で得た。
【０１２７】
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.77 (s, 3 H), 4.48 (d, J=5.9 Hz, 2 H), 6.85-6.94 (m, 3 H), 7.29 (t, J=8.0 Hz, 1 H), 7.73/8.65 (AB q, J=6.0 Hz, 4 H), 7.86 (d, J=4.0 Hz, 1 H), 7.90 (d, J=3.9 Hz, 1 H), 9.20 (t, J=5.8 Hz, 1 H); MS m/z 325 (M+1)^＋。
【０１２８】
実施例３
５−（４−ピリジニル）−Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−２−チオフェンカルボキサミド
【化２４】

【０１２９】
実施例１ｂ方法Ｂと同様な方法で、５−（４−ピリジニル）−２−チオフェンカルボン酸および２−ピリジルメタンアミンから製造した。反応混合物を、ＬＣ−ＭＳ質量起動型フラクション収集手順を用いて逆相シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、５−（４−ピリジニル）−Ｎ−（２−ピリジニル−メチル）−２−チオフェンカルボキサミド（９．７ｍｇ）を固体で得た。
【０１３０】
MS m/z 296 (M+1)^＋。
【０１３１】
実施例４
Ｎ−（１−ナフチルメチル）−５−（４−ピリジニル）−２−チオフェンカルボキサミド
【化２５】

【０１３２】
実施例３と同様な方法で、５−（４−ピリジニル）−２−チオフェンカルボン酸および１−ナフチルメタンアミンから製造し、Ｎ−（１−ナフチル−メチル）−５−（４−ピリジニル）−２−チオフェンカルボキサミド（１０．４ｍｇ）を固体で得た。
【０１３３】
MS m/z 345 (M+1)^＋。
【０１３４】
実施例５
Ｎ−（２−エトキシベンジル）−５−（４−ピリジニル）−２−チオフェンカルボキサミド
【化２６】

【０１３５】
実施例３と同様な方法で５−（４−ピリジニル）−２−チオフェンカルボン酸および（２−エトキシフェニル）メタンアミンから製造し、Ｎ−（２−エトキシ−ベンジル）−５−（４−ピリジニル）−２−チオフェンカルボキサミド（１２ｍｇ）を固体で得た。
【０１３６】
MS m/z 339 (M+1)^＋。
【０１３７】
実施例６
Ｎ−（２−ブロモベンジル）−５−（４−ピリジニル）−２−チオフェンカルボキサミド
【化２７】

【０１３８】
実施例３と同様な方法で５−（４−ピリジニル）−２−チオフェンカルボン酸およ（２−ブロモフェニル）メタンアミンから製造し、Ｎ−（２−ブロモ−ベンジル）−５−（４−ピリジニル）−２−チオフェンカルボキサミド（１３ｍｇ）を固体で得た。
【０１３９】
MS m/z 373/375 (M+1)^＋。
【０１４０】
実施例７
Ｎ−（２−フルオロベンジル）−５−（４−ピリジニル）−２−チオフェンカルボキサミド
【化２８】

【０１４１】
実施例３と同様な方法で５−（４−ピリジニル）−２−チオフェンカルボン酸および（２−フルオロフェニル）メタンアミンから製造し、Ｎ−（２−フルオロ−ベンジル）−５−（４−ピリジニル）−２−チオフェンカルボキサミド（１１ｍｇ）を固体で得た。
【０１４２】
MS m/z 313 (M+1)^＋。
【０１４３】
実施例８
Ｎ−（２−クロロベンジル）−５−（４−ピリジニル）−２−チオフェンカルボキサミド
【化２９】

【０１４４】
実施例３と同様な方法で５−（４−ピリジニル）−２−チオフェンカルボン酸および（２−クロロフェニル）メタンアミンから製造し、Ｎ−（２−クロロ−ベンジル）−５−（４−ピリジニル）−２−チオフェンカルボキサミド（１１ｍｇ）を固体で得た。
【０１４５】
MS m/z 329 (M+1)^＋。
【０１４６】
実施例９
Ｎ−（２−メチルベンジル）−５−（４−ピリジニル）−２−チオフェンカルボキサミド
【化３０】

【０１４７】
実施例３と同様な方法で５−（４−ピリジニル）−２−チオフェンカルボン酸および（２−メチルフェニル）メタンアミンから製造し、Ｎ−（２−メチル−ベンジル）−５−（４−ピリジニル）−２−チオフェンカルボキサミド（１０ｍｇ）を固体で得た。
【０１４８】
MS m/z 309 (M+1)^＋。
【０１４９】
実施例１０
Ｎ−（２−トリフルオロメチルベンジル）−５−（４−ピリジニル）−２−チオフェンカルボキサミド
【化３１】

【０１５０】
実施例３と同様な方法で５−（４−ピリジニル）−２−チオフェンカルボン酸および（２−トリフルオロメチルフェニル）メタンアミンから製造し、Ｎ−（２−トリフルオロメチルベンジル）−５−（４−ピリジニル）−２−チオフェンカルボキサミド（１９ｍｇ）を固体で得た。
【０１５１】
MS m/z 363 (M+1)^＋。
【０１５２】
実施例１１
Ｎ−（２−トリフルオロメトキシベンジル）−５−（４−ピリジニル）−２−チオフェンカルボキサミド
【化３２】

【０１５３】
実施例３と同様な方法で５−（４−ピリジニル）−２−チオフェンカルボン酸および（２−トリフルオロメトキシフェニル）メタンアミンから製造し、Ｎ−（２−トリフルオロメトキシベンジル）−５−（４−ピリジニル）−２−チオフェンカルボキサミド（１３ｍｇ）を固体で得た。
【０１５４】
MS m/z 379 (M+1)^＋。
【０１５５】
実施例１２
Ｎ−（３−トリフルオロメチルベンジル）−５−（４−ピリジニル）−２−チオフェンカルボキサミド
【化３３】

【０１５６】
実施例３と同様な方法で５−（４−ピリジニル）−２−チオフェンカルボン酸および（３−トリフルオロメチルフェニル）メタンアミンから製造し、Ｎ−（３−トリフルオロメチルベンジル）−５−（４−ピリジニル）−２−チオフェンカルボキサミド（１２ｍｇ）を固体で得た。
【０１５７】
MS m/z 363 (M+1)^＋。
【０１５８】
実施例１３
Ｎ−（３−フルオロベンジル）−５−（４−ピリジニル）−２−チオフェンカルボキサミド
【化３４】

【０１５９】
実施例３と同様な方法で５−（４−ピリジニル）−２−チオフェンカルボン酸および（３−フルオロフェニル）メタンアミンから製造し、Ｎ−（３−フルオロベンジル）−５−（４−ピリジニル）−２−チオフェンカルボキサミド（１２ｍｇ）を固体で得た。
【０１６０】
MS m/z 313 (M+1)^＋。
【０１６１】
実施例１４
Ｎ−（３−クロロベンジル）−５−（４−ピリジニル）−２−チオフェンカルボキサミド
【化３５】

【０１６２】
実施例３と同様な方法で５−（４−ピリジニル）−２−チオフェンカルボン酸および（３−クロロフェニル）メタンアミンから製造し、Ｎ−（３−クロロベンジル）−５−（４−ピリジニル）−２−チオフェンカルボキサミド（１３ｍｇ）を固体で得た。
【０１６３】
MS m/z 329 (M+1)^＋。
【０１６４】
実施例１５
Ｎ−（３−ブロモベンジル）−５−（４−ピリジニル）−２−チオフェンカルボキサミド
【化３６】

【０１６５】
実施例３と同様な方法で５−（４−ピリジニル）−２−チオフェンカルボン酸および（３−ブロモフェニル）メタンアミンから製造し、Ｎ−（３−ブロモベンジル）−５−（４−ピリジニル）−２−チオフェンカルボキサミド（１３ｍｇ）を固体で得た。
【０１６６】
MS m/z 373/375 (M+1)^＋。
【０１６７】
実施例１６
Ｎ−（３−ヨードベンジル）−５−（４−ピリジニル）−２−チオフェンカルボキサミド
【化３７】

【０１６８】
実施例３と同様な方法で５−（４−ピリジニル）−２−チオフェンカルボン酸および（３−ヨードフェニル）メタンアミンから製造し、Ｎ−（３−ヨードベンジル）−５−（４−ピリジニル）−２−チオフェンカルボキサミド（１３ｍｇ）を固体で得た。
【０１６９】
MS m/z 421 (M+1)^＋。
【０１７０】
実施例１７
Ｎ−（３−メチルベンジル）−５−（４−ピリジニル）−２−チオフェンカルボキサミド
【化３８】

【０１７１】
実施例３と同様な方法で５−（４−ピリジニル）−２−チオフェンカルボン酸および（３−メチルフェニル）メタンアミンから製造し、Ｎ−（３−メチルベンジル）−５−（４−ピリジニル）−２−チオフェンカルボキサミド（９．２ｍｇ）を固体で得た。
【０１７２】
MS m/z 309 (M+1)^＋。
【０１７３】
実施例１８
Ｎ−（３−メトキシベンジル）−５−（４−ピリジニル）−２−チオフェンカルボキサミド
【化３９】

【０１７４】
実施例３と同様な方法で５−（４−ピリジニル）−２−チオフェンカルボン酸および（３−メトキシフェニル）メタンアミンから製造し、Ｎ−（３−メトキシベンジル）−５−（４−ピリジニル）−２−チオフェンカルボキサミド（８．８ｍｇ）を固体で得た。
【０１７５】
MS m/z 325 (M+1)^＋。
【０１７６】
実施例１９
Ｎ−（３−トリフルオロメトキシベンジル）−５−（４−ピリジニル）−２−チオフェンカルボキサミド
【化４０】

【０１７７】
実施例３と同様な方法で５−（４−ピリジニル）−２−チオフェンカルボン酸および（３−トリフルオロメトキシフェニル）メタンアミンから製造し、Ｎ−（３−トリフルオロメトキシベンジル）−５−（４−ピリジニル）−２−チオフェンカルボキサミド（１５ｍｇ）を固体で得た。
【０１７８】
MS m/z 379 (M+1)^＋。
【０１７９】
実施例２０
Ｎ−（３−フェノキシベンジル）−５−（４−ピリジニル）−２−チオフェンカルボキサミド
【化４１】

【０１８０】
実施例３と同様な方法で、５−（４−ピリジニル）−２−チオフェンカルボン酸および（３−フェノキシフェニル）メタンアミンから製造し、Ｎ−（３−フェノキシベンジル）−５−（４−ピリジニル）−２−チオフェンカルボキサミド（１２ｍｇ）を固体で得た。
【０１８１】
MS m/z 387 (M+1)^＋。
【０１８２】
実施例２１
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５−（４−ピリジニル）−２−チオフェンカルボキサミド
【化４２】

【０１８３】
実施例３と同様な方法で５−（４−ピリジニル）−２−チオフェンカルボン酸および（４−フルオロフェニル）メタンアミンから製造し、Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５−（４−ピリジニル）−２−チオフェンカルボキサミド（１１ｍｇ）を固体で得た。
【０１８４】
MS m/z 313 (M+1)^＋。
【０１８５】
実施例２２
Ｎ−（４−ブロモベンジル）−５−（４−ピリジニル）−２−チオフェンカルボキサミド
【化４３】

【０１８６】
実施例３と同様な方法で５−（４−ピリジニル）−２−チオフェンカルボン酸および（４−ブロモフェニル）メタンアミンから製造し、Ｎ−（４−ブロモベンジル）−５−（４−ピリジニル）−２−チオフェンカルボキサミド（１１ｍｇ）を固体で得た。
【０１８７】
MS m/z 373/375 (M+1)^＋。
【０１８８】
実施例２３
Ｎ−（４−ヨードベンジル）−５−（４−ピリジニル）−２−チオフェンカルボキサミド
【化４４】

【０１８９】
実施例３と同様な方法で５−（４−ピリジニル）−２−チオフェンカルボン酸および（４−ヨードフェニル）メタンアミンから製造し、Ｎ−（４−ヨードベンジル）−５−（４−ピリジニル）−２−チオフェンカルボキサミド（４．２ｍｇ）を固体で得た。
【０１９０】
MS m/z 421 (M+1)^＋。
【０１９１】
実施例２４
Ｎ−（４−トリフルオロメチルベンジル）−５−（４−ピリジニル）−２−チオフェンカルボキサミド
【化４５】

【０１９２】
実施例３と同様な方法で５−（４−ピリジニル）−２−チオフェンカルボン酸および（４−トリフルオロメチルフェニル）メタンアミンから製造し、Ｎ−（４−トリフルオロメチルベンジル）−５−（４−ピリジニル）−２−チオフェンカルボキサミド（１５ｍｇ）を固体で得た。
【０１９３】
MS m/z 363 (M+1)^＋。
【０１９４】
実施例２５
Ｎ−（４−メチルベンジル）−５−（４−ピリジニル）−２−チオフェンカルボキサミド
【化４６】

【０１９５】
実施例３と同様な方法で５−（４−ピリジニル）−２−チオフェンカルボン酸および（４−メチルフェニル）メタンアミンから製造し、Ｎ−（４−メチルベンジル）−５−（４−ピリジニル）−２−チオフェンカルボキサミド（３．９ｍｇ）を固体で得た。
【０１９６】
MS m/z 309 (M+1)^＋。
【０１９７】
実施例２６
Ｎ−（４−トリフルオロメトキシベンジル）−５−（４−ピリジニル）−２−チオフェンカルボキサミド
【化４７】

【０１９８】
実施例３と同様な方法で５−（４−ピリジニル）−２−チオフェンカルボン酸および（４−トリフルオロメトキシフェニル）メタンアミンから製造し、Ｎ−（４−トリフルオロメトキシベンジル）−５−（４−ピリジニル）−２−チオフェンカルボキサミド（１４ｍｇ）を固体で得た。
【０１９９】
MS m/z 379 (M+1)^＋。
【０２００】
実施例２７
Ｎ−［４−（アミノスルホニル）ベンジル］−５−（４−ピリジニル）−２−チオフェンカルボキサミド
【化４８】

【０２０１】
実施例３と同様な方法で５−（４−ピリジニル）−２−チオフェンカルボン酸および４−（アミノメチル）ベンゼンスルホンアミドから製造し、Ｎ−［４−（アミノスルホニル）ベンジル］−５−（４−ピリジニル）−２−チオフェンカルボキサミド（８．０ｍｇ）を固体で得た。
【０２０２】
MS m/z 374 (M+1)^＋。
【０２０３】
実施例２８
Ｎ−［４−（メチルスルホニル）ベンジル］−５−（４−ピリジニル）−２−チオフェンカルボキサミド
【化４９】

【０２０４】
実施例３と同様な方法で５−（４−ピリジニル）−２−チオフェンカルボン酸および［４−（メチルスルホニル）フェニル］メタンアミンから製造し、Ｎ−［４−（メチルスルホニル）ベンジル］−５−（４−ピリジニル）−２−チオフェンカルボキサミド（１３ｍｇ）を固体で得た。
【０２０５】
MS m/z 373 (M+1)^＋。
【０２０６】
実施例２９
５−（４−ピリジニル）−Ｎ−（４−ピリジニルメチル）−２−チオフェンカルボキサミド
【化５０】

【０２０７】
実施例３と同様な方法で５−（４−ピリジニル）−２−チオフェンカルボン酸および４−ピリジルメタンアミンから製造し、５−（４−ピリジニル）−Ｎ−（４−ピリジニルメチル）−２−チオフェンカルボキサミド（１４ｍｇ）を固体で得た。
【０２０８】
MS m/z 296 (M+1)^＋。
【０２０９】
実施例３０
Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−５−（４−ピリジニル）−２−チオフェンカルボキサミド
【化５１】

【０２１０】
実施例２ａと同様な方法で５−（４−ピリジニル）−２−チオフェンカルボン酸およびＮ−メチル（フェニル）メタンアミンから製造し、Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−５−（４−ピリジニル）−２−チオフェンカルボキサミド（２３ｍｇ）を固体で得た。
【０２１１】
MS m/z 309 (M+1)^＋。
【０２１２】
実施例３１
５−（４−ピリジニル）−Ｎ−［４−（１，２，３−チアジアゾール−４−イル）ベンジル］−２−チオフェンカルボキサミド
【化５２】

【０２１３】
実施例３と同様な方法で５−（４−ピリジニル）−２−チオフェンカルボン酸および４−ピリジルメタンアミンから製造し、５−（４−ピリジニル）−Ｎ−［４−（１，２，３−チアジアゾール−４−イル）ベンジル］−２−チオフェンカルボキサミド（７．３ｍｇ）を固体で得た。
【０２１４】
MS m/z 381 (M+1)^＋。
【０２１５】
実施例３２
５−（４−ピリジニル）−Ｎ−（３−ピリジニルメチル）−２−チオフェンカルボキサミド
【化５３】

【０２１６】
実施例３と同様な方法で５−（４−ピリジニル）−２−チオフェンカルボン酸および３−ピリジルメタンアミンから製造し、５−（４−ピリジニル）−Ｎ−（３−ピリジニルメチル）−２−チオフェンカルボキサミド（６．７ｍｇ）を固体で得た。
【０２１７】
MS m/z 296 (M+1)^＋。
【０２１８】
実施例３３
Ｎ−［２−（２−メチルフェニル）エチル］−５−（４−ピリジニル）−２−チオフェンカルボキサミド
【化５４】

【０２１９】
実施例３と同様な方法で５−（４−ピリジニル）−２−チオフェンカルボン酸および２−（２−メチルフェニル）エタンアミンから製造し、Ｎ−［２−（２−メチルフェニル）エチル］−５−（４−ピリジニル）−２−チオフェンカルボキサミド（９．９ｍｇ）を固体で得た。
【０２２０】
MS m/z 323 (M+1)^＋。
【０２２１】
実施例３４
Ｎ−［２−（３−メチルフェニル）エチル］−５−（４−ピリジニル）−２−チオフェンカルボキサミド
【化５５】

【０２２２】
実施例３と同様な方法で５−（４−ピリジニル）−２−チオフェンカルボン酸および２−（３−メチルフェニル）エタンアミンから製造し、Ｎ−［２−（３−メチルフェニル）エチル］−５−（４−ピリジニル）−２−チオフェンカルボキサミド（１１ｍｇ）を固体で得た。
【０２２３】
MS m/z 323 (M+1)^＋。
【０２２４】
実施例３５
Ｎ−［２−（４−メチルフェニル）エチル］−５−（４−ピリジニル）−２−チオフェンカルボキサミド
【化５６】

【０２２５】
実施例３と同様な方法で５−（４−ピリジニル）−２−チオフェンカルボン酸および２−（４−メチルフェニル）エタンアミンから製造し、Ｎ−［２−（４−メチルフェニル）エチル］−５−（４−ピリジニル）−２−チオフェンカルボキサミド（５．５ｍｇ）を固体で得た。
【０２２６】
MS m/z 323 (M+1)^＋。
【０２２７】
実施例３６
Ｎ−［２−（２−フルオロフェニル）エチル］−５−（４−ピリジニル）−２−チオフェンカルボキサミド
【化５７】

【０２２８】
実施例３と同様な方法で５−（４−ピリジニル）−２−チオフェンカルボン酸および２−（２−フルオロフェニル）エタンアミンから製造し、Ｎ−［２−（２−フルオロフェニル）エチル］−５−（４−ピリジニル）−２−チオフェンカルボキサミド（１１ｍｇ）を固体で得た。
【０２２９】
MS m/z 327 (M+1)^＋。
【０２３０】
実施例３７
Ｎ−［２−（３−フルオロフェニル）エチル］−５−（４−ピリジニル）−２−チオフェンカルボキサミド
【化５８】

【０２３１】
実施例３と同様な方法で５−（４−ピリジニル）−２−チオフェンカルボン酸および２−（３−フルオロフェニル）エタンアミンから製造し、Ｎ−［２−（３−フルオロフェニル）エチル］−５−（４−ピリジニル）−２−チオフェンカルボキサミド（１３ｍｇ）を固体で得た。
【０２３２】
MS m/z 327 (M+1)^＋。
【０２３３】
実施例３８
Ｎ−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−５−（４−ピリジニル）−２−チオフェンカルボキサミド
【化５９】

【０２３４】
実施例３と同様な方法で５−（４−ピリジニル）−２−チオフェンカルボン酸および２−（４−フルオロフェニル）エタンアミンから製造し、Ｎ−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−５−（４−ピリジニル）−２−チオフェンカルボキサミド（１２ｍｇ）を固体で得た。
【０２３５】
MS m/z 327 (M+1)^＋。
【０２３６】
実施例３９
Ｎ−［２−（２−メトキシフェニル）エチル］−５−（４−ピリジニル）−２−チオフェンカルボキサミド
【化６０】

【０２３７】
実施例３と同様な方法で５−（４−ピリジニル）−２−チオフェンカルボン酸および２−（２−メトキシフェニル）エタンアミンから製造し、Ｎ−［２−（２−メトキシフェニル）エチル］−５−（４−ピリジニル）−２−チオフェンカルボキサミド（７．７ｍｇ）を固体で得た。
【０２３８】
MS m/z 339 (M+1)^＋。
【０２３９】
実施例４０
Ｎ−［２−（３−メトキシフェニル）エチル］−５−（４−ピリジニル）−２−チオフェンカルボキサミド
【化６１】

【０２４０】
実施例３と同様な方法で５−（４−ピリジニル）−２−チオフェンカルボン酸および２−（３−メトキシフェニル）エタンアミンから製造し、Ｎ−［２−（３−メトキシフェニル）エチル］−５−（４−ピリジニル）−２−チオフェンカルボキサミド（７．１ｍｇ）を固体で得た。
【０２４１】
MS m/z 339 (M+1)^＋。
【０２４２】
実施例４１
Ｎ−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−５−（４−ピリジニル）−２−チオフェンカルボキサミド
【化６２】

【０２４３】
実施例３と同様な方法で５−（４−ピリジニル）−２−チオフェンカルボン酸および２−（４−メトキシフェニル）エタンアミンから製造し、Ｎ−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−５−（４−ピリジニル）−２−チオフェンカルボキサミド（７．６ｍｇ）を固体で得た。
【０２４４】
MS m/z 339 (M+1)^＋。
【０２４５】
実施例４２
Ｎ−［２−（２−クロロフェニル）エチル］−５−（４−ピリジニル）−２−チオフェンカルボキサミド
【化６３】

【０２４６】
実施例３と同様な方法で５−（４−ピリジニル）−２−チオフェンカルボン酸および２−（２−クロロフェニル）エタンアミンから製造し、Ｎ−［２−（２−クロロフェニル）エチル］−５−（４−ピリジニル）−２−チオフェンカルボキサミド（１２ｍｇ）を固体で得た。
【０２４７】
MS m/z 343 (M+1)^＋。
【０２４８】
実施例４３
Ｎ−［２−（３−クロロフェニル）エチル］−５−（４−ピリジニル）−２−チオフェンカルボキサミド
【化６４】

【０２４９】
実施例３と同様な方法で５−（４−ピリジニル）−２−チオフェンカルボン酸および２−（３−クロロフェニル）エタンアミンから製造し、Ｎ−［２−（３−クロロフェニル）エチル］−５−（４−ピリジニル）−２−チオフェンカルボキサミド（１４ｍｇ）を固体で得た。
【０２５０】
MS m/z 343 (M+1)^＋。
【０２５１】
実施例４４
Ｎ−［２−（４−クロロフェニル）エチル］−５−（４−ピリジニル）−２−チオフェンカルボキサミド
【化６５】

【０２５２】
実施例３と同様な方法で５−（４−ピリジニル）−２−チオフェンカルボン酸および２−（４−クロロフェニル）エタンアミンから製造し、Ｎ−［２−（４−クロロフェニル）エチル］−５−（４−ピリジニル）−２−チオフェンカルボキサミド（１３ｍｇ）を固体で得た。
【０２５３】
MS m/z 343 (M+1)^＋。
【０２５４】
実施例４５
Ｎ−［２−（２−エトキシフェニル）エチル］−５−（４−ピリジニル）−２−チオフェンカルボキサミド
【化６６】

【０２５５】
実施例３と同様な方法で５−（４−ピリジニル）−２−チオフェンカルボン酸および２−（２−エトキシフェニル）エタンアミンから製造し、Ｎ−［２−（２−エトキシフェニル）エチル］−５−（４−ピリジニル）−２−チオフェンカルボキサミド（１４ｍｇ）を固体で得た。
【０２５６】
MS m/z 353 (M+1)^＋。
【０２５７】
実施例４６
Ｎ−［２−（３−エトキシフェニル）エチル］−５−（４−ピリジニル）−２−チオフェンカルボキサミド
【化６７】

【０２５８】
実施例３と同様な方法で５−（４−ピリジニル）−２−チオフェンカルボン酸および２−（３−エトキシフェニル）エタンアミンから製造し、Ｎ−［２−（３−エトキシフェニル）エチル］−５−（４−ピリジニル）−２−チオフェンカルボキサミド（１２ｍｇ）を固体で得た。
【０２５９】
MS m/z 353 (M+1)^＋。
【０２６０】
実施例４７
Ｎ−［２−（４−エトキシフェニル）エチル］−５−（４−ピリジニル）−２−チオフェンカルボキサミド
【化６８】

【０２６１】
実施例３と同様な方法で５−（４−ピリジニル）−２−チオフェンカルボン酸および２−（４−エトキシフェニル）エタンアミンから製造し、Ｎ−［２−（４−エトキシフェニル）エチル］−５−（４−ピリジニル）−２−チオフェンカルボキサミド（１１ｍｇ）を固体で得た。
【０２６２】
MS m/z 353 (M+1)^＋。
【０２６３】
実施例４８
Ｎ−［２−（２−ブロモフェニル）エチル］−５−（４−ピリジニル）−２−チオフェンカルボキサミド
【化６９】

【０２６４】
実施例３と同様な方法で５−（４−ピリジニル）−２−チオフェンカルボン酸および２−（２−ブロモフェニル）エタンアミンから製造し、Ｎ−［２−（２−ブロモフェニル）エチル］−５−（４−ピリジニル）−２−チオフェンカルボキサミド（１３ｍｇ）を固体で得た。
【０２６５】
MS m/z 387/389 (M+1)^＋。
【０２６６】
実施例４９
Ｎ−［２−（３−ブロモフェニル）エチル］−５−（４−ピリジニル）−２−チオフェンカルボキサミド
【化７０】

【０２６７】
実施例３と同様な方法で５−（４−ピリジニル）−２−チオフェンカルボン酸および２−（３−ブロモフェニル）エタンアミンから製造し、Ｎ−［２−（３−ブロモフェニル）エチル］−５−（４−ピリジニル）−２−チオフェンカルボキサミド（１２ｍｇ）を固体で得た。
【０２６８】
MS m/z 387/389 (M+1)^＋。
【０２６９】
実施例５０
Ｎ−［２−（４−ブロモフェニル）エチル］−５−（４−ピリジニル）−２−チオフェンカルボキサミド
【化７１】

【０２７０】
実施例３と同様な方法で５−（４−ピリジニル）−２−チオフェンカルボン酸および２−（４−ブロモフェニル）エタンアミンから製造し、Ｎ−［２−（４−ブロモフェニル）エチル］−５−（４−ピリジニル）−２−チオフェンカルボキサミド（１３ｍｇ）を固体で得た。
【０２７１】
MS m/z 387/389 (M+1)^＋。
【０２７２】
実施例５１
Ｎ−［２−（２−フェノキシフェニル）エチル］−５−（４−ピリジニル）−２−チオフェンカルボキサミド
【化７２】

【０２７３】
実施例３と同様な方法で５−（４−ピリジニル）−２−チオフェンカルボン酸および２−（２−フェノキシフェニル）エタンアミンから製造し、Ｎ−［２−（２−フェノキシフェニル）エチル］−５−（４−ピリジニル）−２−チオフェンカルボキサミド（１８ｍｇ）を固体で得た。
【０２７４】
MS m/z 401 (M+1)^＋。
【０２７５】
実施例５２
Ｎ−［２−（４−フェノキシフェニル）エチル］−５−（４−ピリジニル）−２−チオフェンカルボキサミド
【化７３】

【０２７６】
実施例３と同様な方法で５−（４−ピリジニル）−２−チオフェンカルボン酸および２−（４−フェノキシフェニル）エタンアミンから製造し、Ｎ−［２−（４−フェノキシフェニル）エチル］−５−（４−ピリジニル）−２−チオフェンカルボキサミド（１０ｍｇ）を固体で得た。
【０２７７】
MS m/z 401 (M+1)^＋。
【０２７８】
実施例５３
Ｎ−［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］−５−（４−ピリジニル）−２−チオフェンカルボキサミド
【化７４】

【０２７９】
実施例３と同様な方法で５−（４−ピリジニル）−２−チオフェンカルボン酸および２−（４−ヒドロキシフェニル）エタンアミンから製造し、Ｎ−［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］−５−（４−ピリジニル）−２−チオフェンカルボキサミド（４．７ｍｇ）を固体で得た。
【０２８０】
MS m/z 325 (M+1)^＋。
【０２８１】
実施例５４
Ｎ−［２−（３−トリフルオロメチルフェニル）エチル］−５−（４−ピリジニル）−２−チオフェンカルボキサミド
【化７５】

【０２８２】
実施例３と同様な方法で５−（４−ピリジニル）−２−チオフェンカルボン酸および２−（３−トリフルオロメチルフェニル）エタンアミンから製造し、Ｎ−［２−（３−トリフルオロメチルフェニル）エチル］−５−（４−ピリジニル）−２−チオフェンカルボキサミド（１３ｍｇ）を固体で得た。
【０２８３】
MS m/z 377 (M+1)^＋。
【０２８４】
実施例５５
Ｎ−｛２−［４−（アミノスルホニル）フェニル］エチル｝−５−（４−ピリジニル）−２−チオフェンカルボキサミド
【化７６】

【０２８５】
実施例３と同様な方法で５−（４−ピリジニル）−２−チオフェンカルボン酸および４−（２−アミノエチル）ベンゼンスルホンアミドから製造し、Ｎ−｛２−［４−（アミノスルホニル）フェニル］エチル｝−５−（４−ピリジニル）−２−チオフェンカルボキサミド（１２ｍｇ）を固体で得た。
【０２８６】
MS m/z 388 (M+1)^＋。
【０２８７】
実施例５６
２−｛［５−（４−ピリジニル）−２−チエニル］カルボニル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
【化７７】

【０２８８】
実施例３と同様な方法で５−（４−ピリジニル）−２−チオフェンカルボン酸および１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンから製造し、２−｛［５−（４−ピリジニル）−２−チエニル］カルボニル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（５．８ｍｇ）を固体で得た。
【０２８９】
MS m/z 321 (M+1)^＋。
【０２９０】
実施例５７
５−（４−ピリジニル）−Ｎ−［２−（３−ピリジニル）エチル］−２−チオフェンカルボキサミド
【化７８】

【０２９１】
実施例３と同様な方法で５−（４−ピリジニル）−２−チオフェンカルボン酸および２−（３−ピリジニル）エタンアミンから製造し、５−（４−ピリジニル）−Ｎ−［２−（３−ピリジニル）エチル］−２−チオフェンカルボキサミド（１２ｍｇ）を固体で得た。
【０２９２】
MS m/z 310 (M+1)^＋。
【０２９３】
実施例５８
５−（４−ピリジニル）−Ｎ−［２−（４−ピリジニル）エチル］−２−チオフェンカルボキサミド
【化７９】

【０２９４】
実施例３と同様な方法で５−（４−ピリジニル）−２−チオフェンカルボン酸および２−（４−ピリジニル）エタンアミンから製造し、５−（４−ピリジニル）−Ｎ−［２−（４−ピリジニル）エチル］−２−チオフェンカルボキサミド（８．５ｍｇ）を固体で得た。
【０２９５】
MS m/z 310 (M+1)^＋。
【０２９６】
実施例５９
Ｎ−（２−フェノキシエチル）−５−（４−ピリジニル）−２−チオフェンカルボキサミド
【化８０】

【０２９７】
実施例３と同様な方法で５−（４−ピリジニル）−２−チオフェンカルボン酸および２−フェノキシエタンアミンから製造し、Ｎ−（２−フェノキシエチル）−５−（４−ピリジニル）−２−チオフェンカルボキサミド（１２ｍｇ）を固体で得た。
【０２９８】
MS m/z 325 (M+1)^＋。
【０２９９】
実施例６０
Ｎ−［２−（１−ピペリジニル）エチル］−５−（４−ピリジニル）−２−チオフェンカルボキサミド
【化８１】

【０３００】
実施例３と同様な方法で５−（４−ピリジニル）−２−チオフェンカルボン酸および２−（１−ピペリジニル）エタンアミンから製造し、Ｎ−［２−（１−ピペリジニル）エチル］−５−（４−ピリジニル）−２−チオフェンカルボキサミド（７．５ｍｇ）を固体で得た。
【０３０１】
MS m/z 316 (M+1)^＋。
【０３０２】
実施例６１
Ｎ−［２−（４−モルホリニル）エチル］−５−（４−ピリジニル）−２−チオフェンカルボキサミド
【化８２】

【０３０３】
実施例３と同様な方法で５−（４−ピリジニル）−２−チオフェンカルボン酸および２−（４−モルホリニル）エタンアミンから製造し、Ｎ−［２−（４−モルホリニル）エチル］−５−（４−ピリジニル）−２−チオフェンカルボキサミド（７．４ｍｇ）を固体で得た。
【０３０４】
MS m/z 318 (M+1)^＋。
【０３０５】
実施例６２
１−フェニル−４−｛［５−（４−ピリジニル）−２−チエニル］カルボニル｝ピペラジン
【化８３】

【０３０６】
実施例３と同様な方法で５−（４−ピリジニル）−２−チオフェンカルボン酸および１−フェニルピペラジンから製造し、１−フェニル−４−｛［５−（４−ピリジニル）−２−チエニル］カルボニル｝ピペラジン（３．８ｍｇ）を固体で得た。
【０３０７】
MS m/z 350 (M+1)^＋。
【０３０８】
実施例６３
Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−５−（４−ピリジニル）−２−チオフェンカルボキサミド
【化８４】

【０３０９】
実施例３と同様な方法で５−（４−ピリジニル）−２−チオフェンカルボン酸および１Ｈ−インダゾール−５−アミンから製造し、Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−５−（４−ピリジニル）−２−チオフェンカルボキサミド（４．７ｍｇ）を固体で得た。
【０３１０】
MS m/z 321 (M+1)^＋。
【０３１１】
実施例６４
１−フェニル−８−｛［５−（４−ピリジニル）−２−チエニル］カルボニル｝−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン
【化８５】

【０３１２】
実施例３と同様な方法で５−（４−ピリジニル）−２−チオフェンカルボン酸および１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オンから製造し、１−フェニル−８−｛［５−（４−ピリジニル）−２−チエニル］カルボニル｝−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン（９．２ｍｇ）を固体で得た。
【０３１３】
MS m/z 419 (M+1)^＋。
【０３１４】
実施例６５
４−（｛［５−（４−ピリジニル）−２−チエニル］カルボニル｝アミノ）−１−ピペリジンカルボン酸エチル
【化８６】

【０３１５】
実施例３と同様な方法で５−（４−ピリジニル）−２−チオフェンカルボン酸および４−アミノ−１−ピペリジンカルボン酸エチルから製造し、４−（｛［５−（４−ピリジニル）−２−チエニル］カルボニル｝アミノ）−１−ピペリジンカルボン酸エチル（９．１ｍｇ）を固体で得た。
【０３１６】
MS m/z 360 (M+1)^＋。
【０３１７】
実施例６６
１−｛［５−（４−ピリジニル）−２−チエニル］カルボニル｝−４−ピペリジンカルボン酸エチル
【化８７】

【０３１８】
実施例３と同様な方法で５−（４−ピリジニル）−２−チオフェンカルボン酸および４−ピペリジンカルボン酸エチルから製造し、１−｛［５−（４−ピリジニル）−２−チエニル］カルボニル｝−４−ピペリジンカルボン酸エチル（１０ｍｇ）を固体で得た。
【０３１９】
MS m/z 345 (M+1)^＋。
【０３２０】
実施例６７
Ｎ−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−５−（４−ピリジニル）−２−チオフェンカルボキサミド
【化８８】

【０３２１】
実施例３と同様な方法で５−（４−ピリジニル）−２−チオフェンカルボン酸および１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメタンアミンから製造し、Ｎ−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−５−（４−ピリジニル）−２−チオフェンカルボキサミド（３．３ｍｇ）を固体で得た。
【０３２２】
MS m/z 335 (M+1)^＋。
【０３２３】
実施例６８
５−（４−ピリジニル）−Ｎ−［２−（２−ピリジニル）エチル］−２−チオフェンカルボキサミド
【化８９】

【０３２４】
実施例３と同様な方法で５−（４−ピリジニル）−２−チオフェンカルボン酸および２−（２−ピリジニル）エタンアミンから製造し、５−（４−ピリジニル）−Ｎ−［２−（２−ピリジニル）エチル］−２−チオフェンカルボキサミド（２８ｍｇ）を固体で得た。
【０３２５】
MS m/z 310 (M+1)^＋。
【０３２６】
実施例６９
Ｎ−［２−（３−ヒドロキシフェニル）エチル］−５−（４−ピリジニル）−２−チオフェンカルボキサミド
【化９０】

【０３２７】
実施例３と同様な方法で５−（４−ピリジニル）−２−チオフェンカルボン酸および３−（２−アミノエチル）フェノールから製造し、Ｎ−［２−（３−ヒドロキシフェニル）エチル］−５−（４−ピリジニル）−２−チオフェンカルボキサミド（３．３ｍｇ）を固体で得た。
【０３２８】
MS m/z 325 (M+1)^＋。
【０３２９】
実施例７０
Ｎ−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］−５−（４−ピリジニル）−２−チオフェンカルボキサミド
【化９１】

【０３３０】
実施例３と同様な方法で５−（４−ピリジニル）−２−チオフェンカルボン酸および（１Ｒ）−１−フェニルエタンアミンから製造し、Ｎ−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］−５−（４−ピリジニル）−２−チオフェンカルボキサミド（４２ｍｇ）を固体で得た。
【０３３１】
MS m/z 309 (M+1)^＋。
【０３３２】
実施例７１
Ｎ−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］−５−（４−ピリジニル）−２−チオフェンカルボキサミド
【化９２】

【０３３３】
実施例３と同様な方法で５−（４−ピリジニル）−２−チオフェンカルボン酸および（１Ｓ）−１−フェニルエタンアミンから製造し、Ｎ−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］−５−（４−ピリジニル）−２−チオフェンカルボキサミド（３９ｍｇ）を固体で得た。
【０３３４】
MS m/z 309 (M+1)^＋。
【０３３５】
実施例７２
Ｎ−［（１Ｒ）−１−（３−メトキシフェニル）エチル］−５−（４−ピリジニル）−２−チオフェンカルボキサミド
【化９３】

【０３３６】
実施例３と同様な方法で５−（４−ピリジニル）−２−チオフェンカルボン酸および（１Ｒ）−１−（３−メトキシフェニル）エタンアミンから製造し、Ｎ−［（１Ｒ）−１−（３−メトキシフェニル）エチル］−５−（４−ピリジニル）−２−チオフェンカルボキサミド（４０ｍｇ）を固体で得た。
【０３３７】
MS m/z 339 (M+1)^＋。
【０３３８】
実施例７３
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（３−メトキシフェニル）エチル］−５−（４−ピリジニル）−２−チオフェンカルボキサミド
【化９４】

【０３３９】
実施例３と同様な方法で５−（４−ピリジニル）−２−チオフェンカルボン酸および（１Ｓ）−１−（３−メトキシフェニル）エタンアミンから製造し、Ｎ−［（１Ｓ）−１−（３−メトキシフェニル）エチル］−５−（４−ピリジニル）−２−チオフェンカルボキサミド（４４ｍｇ）を固体で得た。
【０３４０】
MS m/z 339 (M+1)^＋。
【０３４１】
実施例７４
Ｎ−イソプロピル−５−（４−ピリジニル）−２−チオフェンカルボキサミド
【化９５】

【０３４２】
実施例３と同様な方法で５−（４−ピリジニル）−２−チオフェンカルボン酸およびイソプロピルアミンから製造し、Ｎ−イソプロピル−５−（４−ピリジニル）−２−チオフェンカルボキサミド（３．８ｍｇ）を固体で得た。
【０３４３】
MS m/z 247 (M+1)^＋。
【０３４４】
実施例７５
１−メチル−４−｛［５−（４−ピリジニル）−２−チエニル］カルボニル｝ピペラジン
【化９６】

【０３４５】
実施例３と同様な方法で５−（４−ピリジニル）−２−チオフェンカルボン酸および１−メチルピペラジンから製造し、１−メチル−４−｛［５−（４−ピリジニル）−２−チエニル］カルボニル｝ピペラジン（９．７ｍｇ）を固体で得た。
【０３４６】
MS m/z 288 (M+1)^＋。
【０３４７】
実施例７６
Ｎ−フェニル−５−（４−ピリジニル）−２−チオフェンカルボキサミド
【化９７】

【０３４８】
実施例１（方法Ａ）と同様な方法で塩化５−ブロモ−２−チオフェンカルボニルおよびアニリンから製造し、ついでパラジウム触媒により４−ピリジルボロン酸とカップリングさせてＮ−フェニル−５−（４−ピリジニル）−２−チオフェンカルボキサミド（３３ｍｇ）を固体で得た。
【０３４９】
MS m/z 281 (M+1)^＋。
【０３５０】
実施例７７
Ｎ−（２−メトキシフェニル）−５−（４−ピリジニル）−２−チオフェンカルボキサミド
【化９８】

【０３５１】
実施例１（方法Ａ）と同様な方法で塩化５−ブロモ−２−チオフェンカルボニルおよびｏ−アニシジンから製造し、ついでパラジウム触媒により４−ピリジルボロン酸とカップリングさせてＮ−（２−メトキシフェニル）−５−（４−ピリジニル）−２−チオフェンカルボキサミド（３１ｍｇ）を固体で得た。
【０３５２】
MS m/z 311 (M+1)^＋。
【０３５３】
実施例７８
Ｎ−（２−クロロフェニル）−５−（４−ピリジニル）−２−チオフェンカルボキサミド
【化９９】

【０３５４】
実施例１（方法Ａ）と同様な方法で塩化５−ブロモ−２−チオフェンカルボニルおよび２−クロロアニリンから製造し、ついでパラジウム触媒により４−ピリジルボロン酸とカップリングさせてＮ−（２−クロロフェニル）−５−（４−ピリジニル）−２−チオフェンカルボキサミド（４５ｍｇ）を固体で得た。
【０３５５】
MS m/z 315 (M+1)^＋。
【０３５６】
実施例７９
Ｎ−（４−メトキシフェニル）−５−（４−ピリジニル）−２−チオフェンカルボキサミド
【化１００】

【０３５７】
実施例１（方法Ａ）と同様な方法で塩化５−ブロモ−２−チオフェンカルボニルおよびｐ−アニシジンから製造し、ついでパラジウム触媒により４−ピリジルボロン酸とカップリングさせてＮ−（４−メトキシフェニル）−５−（４−ピリジニル）−２−チオフェンカルボキサミド（３８ｍｇ）を固体で得た。
【０３５８】
MS m/z 311 (M+1)^＋。
【０３５９】
実施例８０
Ｎ−（４−クロロフェニル）−５−（４−ピリジニル）−２−チオフェンカルボキサミド
【化１０１】

【０３６０】
実施例１（方法Ａ）と同様な方法で塩化５−ブロモ−２−チオフェンカルボニルおよび４−クロロアニリンから製造し、ついでパラジウム触媒により４−ピリジルボロン酸とカップリングさせてＮ−（４−クロロフェニル）−５−（４−ピリジニル）−２−チオフェンカルボキサミド（３８ｍｇ）を固体で得た。
【０３６１】
MS m/z 315 (M+1)^＋。
【０３６２】
実施例８１
Ｎ−ベンジル−５−（４−ピリジニル）−２−チオフェンカルボキサミド
【化１０２】

【０３６３】
実施例１（方法Ａ）と同様な方法で塩化５−ブロモ−２−チオフェンカルボニルおよびベンジルアミンから製造し、ついでパラジウム触媒により４−ピリジルボロン酸とカップリングさせてＮ−ベンジル−５−（４−ピリジニル）−２−チオフェンカルボキサミド（４０ｍｇ）を固体で得た。
【０３６４】
MS m/z 295 (M+1)^＋。
【０３６５】
実施例８２
方法Ｃ（スキーム３参照）
５−（２−アミノ−４−ピリミジニル）−Ｎ−（３−メトキシベンジル）−２−チオフェンカルボキサミド
【化１０３】

【０３６６】
（ａ）５−アセチル−Ｎ−（３−メトキシベンジル）−２−チオフェンカルボキサミドの製造
【化１０４】

【０３６７】
実施例２ａと同様な方法で、５−アセチル−２−チオフェン−カルボン酸、ＨＯＢｔ、ＥＤＣおよび３−メトキシベンジルアミンを反応させて５−アセチル−Ｎ−（３−メトキシベンジル）−２−チオフェンカルボキサミド（０．５９３ｇ）を固体で得た。
【０３６８】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.52 (s, 3H), 3.70 (s, 3 H), 4.40 (d, J=5.8 Hz, 2H), 6.79-6.86 (m, 3H), 7.22 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.82 (d, J=4.0 Hz, 1 H), 7.90 (d, J=4.1 Hz, 1 H), 9.24 (t, J=5.9 Hz, 1 H); MS m/z 290 (M+1)^＋。
【０３６９】
（ｂ）５−［（２Ｅ）−３−（ジメチルアミノ）−２−プロペノイル］−Ｎ−（３−メトキシベンジル）−２−チオフェンカルボキサミドの製造
【化１０５】

【０３７０】
５−アセチル−Ｎ−（３−メトキシベンジル）−２−チオフェンカルボキサミド（０．５９ｇ）およびジメチルホルムアミドジメチルアセタール（３ｍＬ）の混合物を還流条件下で２時間加熱し、室温に冷却した。揮発物を減圧下ロータリーエバポレーターで除去し、残存固体をエーテルで粉末化し、ついで固体を濾過して、５−［（２Ｅ）−３−（ジメチルアミノ）−２−プロペノイル］−Ｎ−（３−メトキシベンジル）−２−チオフェンカルボキサミド（０．６５７ｇ）を褐色固体で得た。
【０３７１】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.89/3.12 (2 x s, 6H), 3.70 (s, 3 H), 4.38 (d, J=5.9 Hz, 2H), 5.74 (d, J=12.3 Hz, 1H), 6.78-6.86 (m, 3H), 7.21 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.66 (d, J=12.3 Hz, 1H), 7.72 (d, J=4.1 Hz, 1 H), 7.73 (d, J=4.0 Hz, 1 H), 9.06 (t, J=5.9 Hz, 1 H); MS m/z 345 (M+1)^＋。
【０３７２】
（ｃ）５−（２−アミノ−４−ピリミジニル）−Ｎ−（３−メトキシベンジル）−２−チオフェンカルボキサミドの製造
【化１０６】

【０３７３】
ナトリウムの小球（１０ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（４．０ｍＬ）に溶解した。ナトリウムエトキシド／ＥｔＯＨにグアニジン塩酸塩（４２ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）を加え、１５分後、反応物に５−［（２Ｅ）−３−（ジメチルアミノ）−２−プロペノイル］−Ｎ−（３−メトキシベンジル）−２−チオフェンカルボキサミド（１５０ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）を加え、還流条件下で３日間加熱した。反応物を水（４ｍＬ）で希釈し、沈殿した固体を濾過で回収した。固体を少量のエーテルで洗浄し、乾燥して５−（２−アミノ−４−ピリミジニル）−Ｎ−（３−メトキシベンジル）−２−チオフェン−カルボキサミド（８１ｍｇ）を固体で得た。
【０３７４】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.70 (s, 3 H), 4.40 (d, J=5.9 Hz, 2H), 6.71 (s, 2H), 6.78-6.87 (m, 3H), 7.06 (d, J=5.1 Hz, 1H), 7.22 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.79 (d, J=3.9 Hz, 1 H), 7.84 (d, J=4.0 Hz, 1 H), 8.26 (d, J=5.1 Hz, 1H), 9.10 (t, J=6.0 Hz, 1 H); MS m/z 341 (M+1)^＋。
【０３７５】
実施例８３
５−（２−アミノ−４−ピリミジニル）−Ｎ−ベンジル−２−チオフェンカルボキサミド
【化１０７】

【０３７６】
（ａ）５−アセチル−Ｎ−ベンジル−２−チオフェンカルボキサミドの製造
実施例８２ａと同様な方法で、５−アセチル−２−チオフェン−カルボン酸（５．００ｇ，２９．４ｍｍｏＬ）、ＨＯＢｔ、ＥＤＣおよびベンジルアミンを反応させて５−アセチル−Ｎ−ベンジル−２−チオフェンカルボキサミド（６．６３ｇ）を固体で得た。
【０３７７】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.59 (s, 3H), 4.50 (d, J=6.0 Hz, 2H), 7.26-7.40 (m, 5H), 7.88 (d, J=4.1 Hz, 1 H), 7.96 (d, J=4.0 Hz, 1 H), 9.33 (t, J=5.9 Hz, 1 H); MS m/z 260 (M+1)^＋。
【０３７８】
（ｂ）５−［（２Ｅ）−３−（ジメチルアミノ）−２−プロペノイル］−Ｎ−ベンジル−２−チオフェンカルボキサミドの製造
実施例８２ｂと同様な方法で、５−アセチル−Ｎ−ベンジル−２−チオフェンカルボキサミド（２．００ｇ，７．７１ｍｍｏＬ）およびジメチルホルムアミドジメチルアセタール（１０ｍＬ）を反応させて５−［（２Ｅ）−３−（ジメチルアミノ）−２−プロペノイル］−Ｎ−ベンジル−２−チオフェンカルボキサミド（２．３３ｇ）を固体で得た。
【０３７９】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.90/3.13 (2 x s, 6H), 4.43 (d, J=6.0 Hz, 2H), 5.76 (d, J=12.2 Hz, 1H), 7.23-7.34 (m, 5H), 7.68 (d, J=12.2 Hz, 1H), 7.74 (d, J=4.0 Hz, 1 H), 7.75 (d, J=4.0 Hz, 1 H), 9.11 (t, J=6.0 Hz, 1 H); MS m/z 345 (M+1)^＋。
【０３８０】
（ｃ）５−（２−アミノ−４−ピリミジニル）−Ｎ−ベンジル−２−チオフェンカルボキサミドの製造
【化１０８】

【０３８１】
実施例８２ｃと同様な方法で、ナトリウム（１６ｍｇ）をＥｔＯＨ（４．０ｍＬ）に溶解させたもの、グアニジン塩酸塩（６５ｍｇ）および５−［（２Ｅ）−３−（ジメチルアミノ）−２−プロペノイル］−Ｎ−ベンジル−２−チオフェンカルボキサミド（０．２１５ｇ，０．６８３ｍｍｏＬ）を反応させて５−（２−アミノ−４−ピリミジニル）−Ｎ−ベンジル−２−チオフェン−カルボキサミド（１５５ｍｇ）を固体で得た。
【０３８２】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4.44 (d, J=6.0 Hz, 2H), 6.73 (s, 2H), 7.08 (d, J=5.1 Hz, 1H), 7.24-7.33 (m, 5H), 7.80 (d, J=4.1 Hz, 1 H), 7.86 (d, J=4.0 Hz, 1 H), 8.27 (d, J=5.1 Hz, 1H), 9.14 (t, J=5.9 Hz, 1 H); MS m/z 311 (M+1)^＋。
【０３８３】
実施例８４
５−（４−ピリミジニル）−Ｎ−（３−メトキシベンジル）−２−チオフェンカルボキサミド
【化１０９】

【０３８４】
実施例８２ｃと同様な方法で、Ｋ_２ＣＯ_３（３０１ｍｇ，２．１８ｍｍｏｌ）、ホルムアミジン塩酸塩（１０５ｍｇ，１．３１ｍｍｏｌ）および５−［（２Ｅ）−３−（ジメチルアミノ）−２−プロペノイル］−Ｎ−ベンジル−２−チオフェンカルボキサミド（１５０ｍｇ，０．４３６ｍｍｏＬ）のＥｔＯＨ（３ｍＬ）溶液を反応させ、クロマトグラフィーで精製して、５−（４−ピリミジニル）−Ｎ−ベンジル−２−チオフェンカルボキサミド（２８ｍｇ）を固体で得た。
【０３８５】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.71 (s, 3H), 4.41 (d, J=5.8 Hz, 2H), 6.79-6.88 (m, 3H), 7.23 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.86 (d, J=4.0 Hz, 1 H), 8.02 (d, J=5.5 Hz, 1 H), 8.05 (d, J=4.0 Hz, 1H), 8.82 (d, J=5.4 Hz, 1H), 9.12 (s, 1 H), 9.17 (t, J=6.0 Hz, 1H); MS m/z 326 (M+1)^＋。
【０３８６】
実施例８５
方法Ｄ（スキーム４）
５−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−Ｎ−（３−メトキシベンジル）−２−チオフェンカルボキサミド
【化１１０】

【０３８７】
（ａ）５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−チオフェンカルボン酸の製造
【化１１１】

【０３８８】
２−カルボキシ−５−チオフェンボロン酸（１．０４ｇ，６．０５ｍｍｏｌ）およびピナコール（０．７１５ｇ，６．０５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１５ｍＬ）およびトルエン（１５ｍＬ）の混合物に溶解した。揮発物を減圧下ロータリーエバポレーターで除去した。固体を再度ＴＨＦ：トルエン（１０ｍＬ：１０ｍＬ）で３回処理し、ついでそれぞれについて留去して、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−チオフェン−カルボン酸（１．４３ｇ）を白色固体で得た。
【０３８９】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.27 (s, 12H), 7.51 (d, J=3.6 Hz, 1H), 7.71 (d, J=3.7 Hz, 1 H), 13.26 (br s, 1H).
（ｂ）Ｎ−（３−メトキシベンジル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−チオフェンカルボキサミドの製造
【化１１２】

【０３９０】
実施例２ａと同様な方法で、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−チオフェンカルボン酸（０．７００ｇ，２．７５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．４４６ｇ，３．３０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（０．６３３ｇ，３．３０ｍｍｏｌ）、３−メトキシベンジルアミン（０．３８６ｍＬ，３．０２ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１０ｍＬ）からＮ−（３−メトキシベンジル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−チオフェンカルボキサミド（０．７６２ｇ）を黄色固体で得た。
【０３９１】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.26 (s, 12H), 3.71 (s, 3 H), 4.39 (d, J=6.0 Hz, 2H), 6.78-6.85 (m, 3H), 7.21 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.51 (d, J=3.7 Hz, 1H), 7.80 (d, J=3.7 Hz, 1 H), 9.09 (t, J=6.0 Hz, 1 H).
（ｂ）５−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−Ｎ−（３−メトキシベンジル）−２−チオフェンカルボキサミドの製造
【化１１３】

【０３９２】
実施例２ｂと同様な方法で、Ｎ−（３−メトキシベンジル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−チオフェンカルボキサミド（０．１００ｇ，０．２７ｍｍｏｌ）、５−ヨード−１Ｈ−インダゾール（０．０５４ｇ，０．２２ｍｍｏｌ）、１Ｍ Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液（０．１３５ｍＬ，０．２７ｍｍｏｌ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（７．７ｍｇ，０．０１１ｍｍｏｌ）、ＤＭＥ（１．０ｍＬ）およびＥｔＯＨ（０．５ｍＬ）から５−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−Ｎ−（３−メトキシベンジル）−２−チオフェンカルボキサミド（１０ｍｇ）を固体で得た。
【０３９３】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.71 (s, 3 H), 4.41 (d, J=3.9 Hz, 2H), 6.78-6.88 (m, 3H), 7.23 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.49 (d, J=3.7 Hz, 1H), 7.57 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.67 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.77 (d, J=3.9 Hz, 1 H), 8.09 (s+d, J=9.3 Hz, 2 H), 9.00 (t, J=5.9 Hz, 1 H), 13.17 (s, 1H); MS m/z 364 (M+1)^＋。
【０３９４】
実施例８６
５−（６−アミノ−４−ピリミジニル）−Ｎ−（３−メトキシベンジル）−２−チオフェンカルボキサミド
【化１１４】

【０３９５】
（ａ）Ｎ−アリル−６−クロロ−４−ピリミジンアミンの製造
(ref. =Botta, Maurizio; Saladino, Raffaele; Pedraly-Noy, Guido; Nicoletti, Rosario. Synthesis of 4-[alkyl(hydroxypropyl)amino]pyrimidine and 4-[alkyl(dihydroxypropyl)amino]pyrimidine derivatives. Structural analogues of 9-(2',3'-dihydroxypropyl)adenine [(S)-DHPA] as inhibitors of human DNA methyltransferase. Medicinal Chemistry Research (1994), 4(5), 323-34.)
【化１１５】

【０３９６】
４，６−ジクロロピリミジン（１．００ｇ，６．７１ｍｍｏｌ）、アリルアミン（０．５２８ｍＬ，７．０５ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（２５ｍＬ）の混合物を室温で２０時間撹拌した。揮発物を減圧下ロータリーエバポレーターで除去した。残渣のオイルをＡｃＯＥｔ：水（５０ｍＬ：１０ｍＬ）間で分配し、２層を分離した。水層をＡｃＯＥｔ（５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濾過し濃縮乾固してＮ−アリル−６−クロロ−４−ピリミジンアミン（１．０２ｇ）を白色固体で得た。
【０３９７】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.94 (br s, 2 H), 5.07 (d, J=10.2 Hz, 1H), 5.14 (d, J=17.2 Hz, 1H), 5.84 (br s, 1H), 6.51 (br s, 1H), 7.86 (br s, 1H), 8.23 (s, 1H); MS m/z 170 (M+1)^＋。
【０３９８】
（ｂ）５−［６−（アリルアミノ）−４−ピリミジニル］−Ｎ−（３−メトキシベンジル）−２−チオフェンカルボキサミドの製造
【化１１６】

【０３９９】
実施例２ｂと同様な方法で、Ｎ−（３−メトキシベンジル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−チオフェンカルボキサミド（０．１３２ｇ，０．３５ｍｍｏｌ）、Ｎ−アリル−６−クロロ−４−ピリミジンアミン（０．０５０ｇ，０．２９ｍｍｏｌ）、２Ｍ Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液（０．１７５ｍＬ，０．３５ｍｍｏｌ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（９．８ｍｇ，０．０１４ｍｍｏｌ）、ＤＭＥ（１．０ｍＬ）およびＥｔＯＨ（０．５ｍＬ）から５−［６−（アリルアミノ）−４−ピリミジニル］−Ｎ−（３−メトキシベンジル）−２−チオフェンカルボキサミド（２２ｍｇ）を固体で得た。
【０４００】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.70 (s, 3 H), 3.95 (br s, 2H), 4.39 (d, J=5.5 Hz, 2H), 5.08 (d, J=10.3 Hz, 1H), 5.18 (d, J=17.1 Hz, 1H), 5.87 (m, 1H), 6.78-6.87 (m, 3H), 7.22 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.78 (d, J=3.5 Hz, 1 H), 8.37 (s, 2 H), 9.09 (t, J=5.9 Hz, 1 H); MS m/z 381 (M+1)^＋。
【０４０１】
（ｃ）５−（６−アミノ−４−ピリミジニル）−Ｎ−（３−メトキシベンジル）−２−チオフェンカルボキサミドの製造
【化１１７】

【０４０２】
５−［６−（アリルアミノ）−４−ピリミジニル］−Ｎ−（３−メトキシベンジル）−２−チオフェンカルボキサミド（１６ｍｇ，０．０４２ｍｍｏｌ）、１，３−ジメチルバルビツール酸（６．６ｍｇ，０．０４２ｍｍｏｌ）、テトラキス−（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（２．４ｍｇ，０．００２１ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（０．５ｍＬ）の混合物をCreator（登録商標）マイクロ波装置（Personal Chemistry製）中、１４０℃で２５分間加熱した。揮発物を減圧下ロータリーエバポレーターで除去し、残存固体を実施例１ｃと同様に精製して５−（６−アミノ−４−ピリミジニル）−Ｎ−（３−メトキシベンジル）−２−チオフェンカルボキサミド（６．８ｍｇ）を固体で得た。
【０４０３】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.72 (s, 3 H), 4.41 (d, J=5.8 Hz, 2H), 6.79 (s, 1H), 6.79-6.88 (m, 3H), 7.00 (br s, 2H), 7.23 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.70 (d, J=4.0 Hz, 1 H), 7.78 (d, J=4.0 Hz, 1 H), 8.33 (s, 1H), 9.11 (t, J=6.0 Hz, 1 H); MS m/z 341 (M+1)^＋。
【０４０４】
実施例８７
Ｎ−ベンジル−４−ブロモ−５−（４−ピリジニル）−２−チオフェンカルボキサミド
【化１１８】

【０４０５】
（ａ）Ｎ−ベンジル−４，５−ジブロモ−２−チオフェンカルボキサミドの製造
【化１１９】

【０４０６】
実施例２と同様にして、４，５−ジブロモ−２−チオフェンカルボン酸（５．００ｇ，１７．５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２．８４ｇ，２１．０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（４．０３ｇ，２１．０ｍｍｏｌ）、ベンジルアミン（２．１０ｍＬ，１９．２ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（５０ｍＬ）からＮ−ベンジル−４，５−ジブロモ−２−チオフェンカルボキサミド（０．５８４ｇ）を黄色固体で得た。
【０４０７】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4.44 (d, J=5.8 Hz, 2H), 7.26-7.36 (m, 5H), 7.84 (s, 1H), 9.20 (t, J=5.9 Hz, 1 H); MS m/z 374/376/378 (M+1)^＋。
【０４０８】
（ｂ）の製造Ｎ−ベンジル−４−ブロモ−５−（４−ピリジニル）−２−チオフェンカルボキサミド
【化１２０】

【０４０９】
実施例２と同様にして、Ｎ−ベンジル−４，５−ジブロモ−２−チオフェンカルボキサミド（０．２００ｇ，０．５３３ｍｍｏｌ）、４−ピリジルボロン酸（９８ｍｇ，０．８００ｍｍｏｌ）、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（０．４００ｍＬ，０．８００ｍｍｏｌ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（１９ｍｇ，０．０２７ｍｍｏｌ）、およびＤＭＥ（２．０ｍＬ）からＮ−ベンジル−４−ブロモ−５−（４−ピリジニル）−２−チオフェンカルボキサミド（５６ｍｇ）を固体で得た。
【０４１０】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4.46 (d, J=5.5 Hz, 2H), 7.25-7.35 (m, 5H), 7.69/8.70 (AB q, J=6.1 Hz, 4 H), 7.98 (s, 1H), 9.27 (t, J=5.6 Hz, 1 H); MS m/z 373/375 (M+1)^＋。
【０４１１】
実施例８８
Ｎ−ベンジル−４，５−ジ（４−ピリジニル）−２−チオフェンカルボキサミド
【化１２１】

【０４１２】
実施例８７から、カラムクロマトグラフィーにより、Ｎ−ベンジル−４，５−ジ（４−ピリジニル）−２−チオフェンカルボキサミド（１３ｍｇ）をクロマトグラフィーの少量成分として得た。
【０４１３】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4.48 (s, 2H), 7.24-7.32 (m, 9H), 8.06 (s, 1H), 8.56 (2 x d, 4H), 9.22 (br s, 1 H); MS m/z 372 (M+1)^＋。
【０４１４】
実施例８９
Ｎ−（３−メトキシベンジル）−４，５−ジ（４−ピリジニル）−２−チオフェンカルボキサミド
【化１２２】

【０４１５】
（ａ）Ｎ−（３−メトキシベンジル）−４，５−ジブロモ−２−チオフェンカルボキサミドの製造
【化１２３】

【０４１６】
実施例８７ａと同様にして、４，５−ジブロモ−２−チオフェンカルボン酸（０．６３２ｇ，２．４９ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．４０４ｇ，２．９９ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（０．５７３ｇ，２．９９ｍｍｏｌ）、３−メトキシベンジルアミン（０．３５１ｍＬ，２．７４ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１０ｍＬ）からＮ−（３−メトキシベンジル）−４，５−ジブロモ−２−チオフェンカルボキサミド（０．８３１ｇ）を固体で得た
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.72 (s, 3H), 4.39 (d, J=6.0 Hz, 2H), 6.80-6.86 (m, 3H), 7.23 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 9.16 (t, J=5.8 Hz, 1 H).
（ｂ）Ｎ−（３−メトキシベンジル）−４，５−ジ（４−ピリジニル）−２−チオフェンカルボキサミドの製造
【化１２４】

【０４１７】
実施例８７ｂと同様にして、カラムクロマトグラフィーにより、Ｎ−（３−メトキシベンジル）−４，５−ジ（４−ピリジニル）−２−チオフェンカルボキサミド（４５ｍｇ）を固体で得た。
【０４１８】
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.78 (s, 3H), 4.49 (d, J=5.9 Hz, 2H), 6.86-6.95 (m, 3H), 7.27-7.34 (m, 5H), 8.11 (s, 1H), 8.61 (2 x d, J=5.9 Hz, 4H), 9.24 (t, J=6.0 Hz, 1 H); MS m/z 402 (M+1)^＋。
【０４１９】
実施例９０
Ｎ−ベンジル−５−［２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル］−２−チオフェンカルボキサミド
【化１２５】

【０４２０】
実施例８３ｃと同様な方法で、ナトリウム（１０．５ｍｇ，０．４５６ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（２．０ｍＬ）に溶解したもの、１−メチルグアニジン塩酸塩（５０ｍｇ，０．４５６ｍｍｏｌ）および５−［（２Ｅ）−３−（ジメチルアミノ）−２−プロペノイル］−Ｎ−ベンジル−２−チオフェンカルボキサミド（９６ｍｇ，０．３０４ｍｍｏＬ）からＮ−ベンジル−５−［２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル］−２−チオフェン−カルボキサミド（７３ｍｇ）を固体で得た。
【０４２１】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.81 (d, J=4.4 Hz, 3H), 4.45 (d, J=5.9 Hz, 2H), 7.08 (d, J=5.1 Hz, 1H), 7.17-7.35 (m, 6H), 7.81 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 7.87 (d, J=4.0 Hz, 1 H), 8.31 (br s, 1H), 9.14 (t, J=6.0 Hz, 1 H); MS m/z 325 (M+1)^＋。
【０４２２】
実施例９１
Ｎ−ベンジル−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−チオフェンカルボキサミド
【化１２６】

【０４２３】
実施例２ｂと同様にして、Ｎ−ベンジル−５−ブロモ−２−チオフェンカルボキサミド（１４８ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１９４ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１３８ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（３５ｍｇ，０．０５０ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（３．０ｍＬ）および水（０．８ｍＬ）からＮ−ベンジル−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−チオフェン−カルボキサミド（４５ｍｇ）を固体で得た。
【０４２４】
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4.40 (d, 2H), 7.15-7.35 (m, 5H), 7.68 (d, 1H), 7.80 (br s, 1H), 8.14 (br s, 1H), 8.94 (t, 1H) 13.08 (br s, 1H); MS m/z 284 (M+1)^＋。
【０４２５】
実施例９２
Ｎ−（３−メトキシベンジル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−チオフェンカルボキサミド
【化１２７】

【０４２６】
実施例２ｂと同様にして、５−ブロモ−Ｎ−（３−メトキシベンジル）−２−チオフェンカルボキサミド（１５０ｍｇ，０．４６０ｍｍｏｌ）、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１３４ｍｇ，０．６９０ｍｍｏｌ）、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（０．３４５ｍＬ，０．６９０ｍｍｏｌ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（１６ｍｇ，０．０２３ｍｍｏｌ）、ＤＭＥ（２．０ｍＬ）およびＥｔＯＨ（１．０ｍＬ）からＮ−（３−メトキシベンジル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−チオフェンカルボキサミド（３４ｍｇ）を固体で得た。
【０４２７】
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.77 (s, 3 H), 4.45 (d, J=5.9 Hz, 2 H), 6.84-6.93 (m, 3 H), 7.25 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 7.28 (t, J=8.0 Hz, 1 H), 7.75 (d, J=3.8 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.98 (t, J=6.0 Hz, 1H) 13.14 (br s, 1H); MS m/z 314 (M+1)^＋。
【０４２８】
実施例９３
５−（２−アミノ−４−ピリミジニル）−Ｎ−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−２−チオフェンカルボキサミド
（スキーム６参照）
【化１２８】

【０４２９】
（ａ）５−［（２Ｅ）−３−（ジメチルアミノ）−２−プロペノイル］−２−チオフェンカルボン酸メチルの製造
【化１２９】

【０４３０】
４−アセチル安息香酸（２５ｇ，１４７ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミドジメチルアセタール（５１ｍＬ，３．５当量）に懸濁し、混合物を１８時間還流した。溶媒を除去し、残渣をＥｔＯＡｃおよび水間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）した。溶媒を留去し、生成物（２７．８ｇ，７９％）を栗色粉末で得た。
【０４３１】
（ｂ）５−（２−アミノ−４−ピリミジニル）−２−チオフェンカルボン酸の製造
【化１３０】

【０４３２】
５−［（２Ｅ）−３−（ジメチルアミノ）−２−プロペノイル］−２−チオフェンカルボン酸メチル（２７．８１ｇ，１１６ｍｍｏｌ）の２−メトキシエタノール（６５０ｍＬ）溶液にグアニジンＨＣｌ塩（１２．１８ｇ，１２７．８ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（６８．１ｇ，３４８．６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を還流条件下で６時間加熱し、ついで室温に終夜置いた。１当量のＫ_２ＣＯ_３（１６ｇ）を加え、反応混合物を還流条件下で２時間撹拌した。沈殿物が生成し、これを濾過した。濾液を濃縮し、エーテルで洗浄した。両方の固体を合わせ、メタノールおよび塩化アセチル（５．５当量）に溶解し、溶液を酸性にした。溶液を２時間撹拌し、溶媒を除去して９４．７ｇの固体（ＫＣｌおよび２−メトキシエタノールを含有する）を得た。この固体をＤＭＦ（５００ｍＬ）に溶解し、還流条件下で３時間撹拌した。溶けない固体を濾過し、ＭｅＯＨで洗浄し、再度ＤＭＦ（５００ｍＬ）に溶解した。懸濁液を還流条件下で２時間撹拌した。溶けない固体を濾過し、ＭｅＯＨで洗浄した。濾液を合わせ、濃縮して、生成物（２４．６ｇ（少量のＤＭＦを含有する））を褐色固体で得た。
【０４３３】
（ｃ）５−（２−アミノ−４−ピリミジニル）−Ｎ−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−２−チオフェンカルボキサミドの製造
【化１３１】

【０４３４】
５−（２−アミノ−４−ピリミジニル）−２−チオフェンカルボン酸（１００ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３．３ｍＬ）溶液にＥＤＣＩ（１９０．６ｍｇ，０．９９ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１０分間撹拌後、ＨＯＢＴ（６７．２ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１０分間撹拌し、ついで１−［４−（メチルオキシ）フェニル］メタンアミン（６８ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）を加えた。３０分撹拌後、ＥＤＣＩ（９５．３ｍｇ）を反応混合物にさらに加えた。ついで反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、１７ｍｇの生成物（１１％）を得た。
【０４３５】
MS m/z 341.1 (M+1)^＋。
【０４３６】
以下の化合物は、全て上記の実施例９３と同様にして製造した。
【０４３７】
実施例９４
５−（２−アミノ−４−ピリミジニル）−Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）−２，２−ジメチルプロピル］−２−チオフェンカルボキサミド
【化１３２】

【０４３８】
MS m/z 334.2 (M+1)^＋。
【０４３９】
実施例９５
５−（２−アミノ−４−ピリミジニル）−Ｎ−（２−フェニルエチル）−２−チオフェンカルボキサミド
【化１３３】

【０４４０】
MS m/z 325.1 (M+1)^＋。
【０４４１】
実施例９６
５−｛２−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝−Ｎ−（フェニルメチル）−２−チオフェンカルボキサミド
【化１３４】

【０４４２】
MS m/z 405.0 (M+1)^＋。
【０４４３】
実施例９７
５−｛２−［（４−クロロフェニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝−Ｎ−（フェニルメチル）−２−チオフェンカルボキサミド
【化１３５】

【０４４４】
MS m/z 421.2 (M+1)^＋。
【０４４５】
実施例９８
５−（２−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝−４−ピリミジニル）−Ｎ−（フェニルメチル）−２−チオフェンカルボキサミド
【化１３６】

【０４４６】
MS m/z 417.1 (M+1)^＋。
【０４４７】
実施例９９
５−［２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル］−Ｎ−（フェニルメチル）−２−チオフェンカルボキサミド
【化１３７】

【０４４８】
MS m/z 325.1 (M+1)^＋。
【０４４９】
実施例１００
Ｎ−（フェニルメチル）−５−｛２−［（フェニルメチル）アミノ］−４−ピリミジニル｝−２−チオフェンカルボキサミド
【化１３８】

【０４５０】
MS m/z 401.1 (M+1)^＋。
【０４５１】
実施例１０１
５−（２−アミノ−４−ピリミジニル）−Ｎ−｛［３−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−２−チオフェンカルボキサミド
【化１３９】

【０４５２】
MS m/z 341.1 (M+1)^＋。
【０４５３】
実施例１０２
５−（２−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝−４−ピリミジニル）−Ｎ−｛［３−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−２−チオフェンカルボキサミド
【化１４０】

【０４５４】
MS m/z 447.0 (M+1)^＋。
【０４５５】
実施例１０３
Ｎ−［（２−フルオロフェニル）メチル］−５−（２−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝−４−ピリミジニル）−２−チオフェンカルボキサミド
【化１４１】

【０４５６】
MS m/z 435.0 (M+1)^＋。
【０４５７】
実施例１０４
Ｎ−［（３−フルオロフェニル）メチル］−５−（２−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝−４−ピリミジニル）−２−チオフェンカルボキサミド
【化１４２】

【０４５８】
MS m/z 435.0 (M+1)^＋。
【０４５９】
実施例１０５
Ｎ−［（４−フルオロフェニル）メチル］−５−（２−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝−４−ピリミジニル）−２−チオフェンカルボキサミド
【化１４３】

【０４６０】
MS m/z 435.0 (M+1)^＋。
【０４６１】
実施例１０６
Ｎ−［（２−クロロフェニル）メチル］−５−（２−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝−４−ピリミジニル）−２−チオフェンカルボキサミド
【化１４４】

【０４６２】
MS m/z 451.0 (M+1)^＋。
【０４６３】
実施例１０７
Ｎ−［（３−クロロフェニル）メチル］−５−（２−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝−４−ピリミジニル）−２−チオフェンカルボキサミド
【化１４５】

【０４６４】
MS m/z 451.0 (M+1)^＋。
【０４６５】
実施例１０８
Ｎ−［（４−クロロフェニル）メチル］−５−（２−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝−４−ピリミジニル）−２−チオフェンカルボキサミド
【化１４６】

【０４６６】
MS m/z 451.1 (M+1)^＋。
【０４６７】
実施例１０９
５−（２−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝−４−ピリミジニル）−Ｎ−｛［２−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−２−チオフェンカルボキサミド
【化１４７】

【０４６８】
MS m/z 447.0 (M+1)^＋。
【０４６９】
実施例１１０
５−（２−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝−４−ピリミジニル）−Ｎ−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−２−チオフェンカルボキサミド
【化１４８】

【０４７０】
MS m/z 447.0 (M+1)^＋。
【０４７１】
実施例１１１
Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−５−（２−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝−４−ピリミジニル）−２−チオフェンカルボキサミド
【化１４９】

【０４７２】
MS m/z 443.0 (M+1)^＋。
【０４７３】
実施例１１２
５−（２−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝−４−ピリミジニル）−Ｎ−（２−フェニルエチル）−２−チオフェンカルボキサミド
【化１５０】

【０４７４】
実施例１１３
５−（２−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝−４−ピリミジニル）−Ｎ−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］−２−チオフェンカルボキサミド
【化１５１】

【０４７５】
MS m/z 431.1 (M+1)^＋。
【０４７６】
実施例１１４
５−（２−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝−４−ピリミジニル）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］−２−チオフェンカルボキサミド
【化１５２】

【０４７７】
MS m/z 431.1 (M+1)^＋。
【０４７８】
実施例１１５
５−（２−アミノ−４−ピリミジニル）−Ｎ−［（２−フルオロフェニル）メチル］−２−チオフェンカルボキサミド
【化１５３】

【０４７９】
MS m/z 329.1 (M+1)^＋。
【０４８０】
実施例１１６
５−（２−アミノ−４−ピリミジニル）−Ｎ−｛［２−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−２−チオフェンカルボキサミド
【化１５４】

【０４８１】
MS m/z 341.1 (M+1)^＋。
【０４８２】
実施例１１７
５−（２−アミノ−４−ピリミジニル）−Ｎ−［（２−メチルフェニル）メチル］−２−チオフェンカルボキサミド
【化１５５】

【０４８３】
MS m/z 325.1 (M+1)^＋。
【０４８４】
実施例１１８
５−（２−アミノ−４−ピリミジニル）−Ｎ−［（３−クロロフェニル）メチル］−２−チオフェンカルボキサミド
【化１５６】

【０４８５】
MS m/z 345.0 (M+1)⁺
実施例１１９
５−（２−アミノ−４−ピリミジニル）−Ｎ−［（２−クロロフェニル）メチル］−２−チオフェンカルボキサミド
【化１５７】

【０４８６】
MS m/z 345.1 (M+1)^＋。
【０４８７】
実施例１２０
５−（２−アミノ−４−ピリミジニル）−Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［３−（メチルオキシ）フェニル］エチル｝−２−チオフェンカルボキサミド
【化１５８】

【０４８８】
MS m/z 355.1 (M+1)^＋。
【０４８９】
実施例１２１
５−（２−アミノ−４−ピリミジニル）−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［３−（メチルオキシ）フェニル］エチル｝−２−チオフェンカルボキサミド
【化１５９】

【０４９０】
MS m/z 355.1 (M+1)^＋。
【０４９１】
実施例１２２
５−（２−アミノ−４−ピリミジニル）−Ｎ−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−チオフェンカルボキサミド
【化１６０】

【０４９２】
MS m/z 345.0 (M+1)^＋。
【０４９３】
実施例１２３
５−（２−アミノ−４−ピリミジニル）−Ｎ−［（４−フルオロフェニル）メチル］−２−チオフェンカルボキサミド
【化１６１】

【０４９４】
MS m/z 329.1 (M+1)^＋。
【０４９５】
実施例１２４
１，１−ジメチルエチル（｛４−［（｛［５−（２−アミノ−４−ピリミジニル）−２−チエニル］カルボニル｝アミノ）メチル］フェニル｝メチル）カルバメート
【化１６２】

【０４９６】
MS m/z 440.1 (M+1)^＋。
【０４９７】
実施例１２５
５−（２−アミノ−４−ピリミジニル）−Ｎ−｛１−［３−（メチルオキシ）フェニル］エチル｝−２−チオフェンカルボキサミド
【化１６３】

【０４９８】
MS m/z 355.1 (M+1)^＋。
【０４９９】
実施例１２６
５−（２−アミノ−４−ピリミジニル）−Ｎ−（１−フェニルプロピル）−２−チオフェンカルボキサミド
【化１６４】

【０５００】
MS m/z 339.1 (M+1)^＋。
【０５０１】
実施例１２７
５−（２−アミノ−４−ピリミジニル）−Ｎ−フェニル−２−チオフェンカルボキサミド
【化１６５】

【０５０２】
実施例１２８
５−（２−アミノ−４−ピリミジニル）−Ｎ−［（３−ブロモフェニル）メチル］−２−チオフェンカルボキサミド
【化１６６】

【０５０３】
MS m/z 390.0 (M+1)^＋。
【０５０４】
実施例１２９
５−（２−アミノ−４−ピリミジニル）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−フェニルプロピル］−２−チオフェンカルボキサミド
【化１６７】

【０５０５】
MS m/z 339.1 (M+1)^＋。
【０５０６】
実施例１３０
５−（２−アミノ−４−ピリミジニル）−Ｎ−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］−２−チオフェンカルボキサミド
【化１６８】

【０５０７】
MS m/z 325.1 (M+1)^＋。
【０５０８】
実施例１３１
５−（２−アミノ−４−ピリミジニル）−Ｎ−［（３−フルオロフェニル）メチル］−２−チオフェンカルボキサミド
【化１６９】

【０５０９】
MS m/z 329.1 (M+1)^＋。
【０５１０】
実施例１３２
５−（２−アミノ−４−ピリミジニル）−Ｎ−（｛３−［（ジフルオロメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−２−チオフェンカルボキサミド
【化１７０】

【０５１１】
実施例１３３
５−（２−アミノ−４−ピリミジニル）−Ｎ−（１−メチル−１−フェニルエチル）−２−チオフェンカルボキサミド
【化１７１】

【０５１２】
MS m/z 339.1 (M+1)^＋。
【０５１３】
実施例１３４
Ｎ−［（３−アミノフェニル）メチル］−５−（２−アミノ−４−ピリミジニル）−２−チオフェンカルボキサミド
【化１７２】

【０５１４】
MS m/z 326.1 (M+1)^＋。
【０５１５】
実施例１３５
５−（２−アミノ−４−ピリミジニル）−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−チオフェンカルボキサミド
【化１７３】

【０５１６】
MS m/z 337.1 (M+1)^＋。
【０５１７】
実施例１３６
５−（２−アミノ−４−ピリミジニル）−Ｎ−［（１Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル］−２−チオフェンカルボキサミド
【化１７４】

【０５１８】
MS m/z 351.1 (M+1)^＋。
【０５１９】
実施例１３７
５−（２−アミノ−４−ピリミジニル）−Ｎ−［（１Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル］−２−チオフェンカルボキサミド
【化１７５】

【０５２０】
MS m/z 351.1 (M+1)^＋。
【０５２１】
実施例１３８
１，１−ジメチルエチル｛３−［１−（｛［５−（２−アミノ−４−ピリミジニル）−２−チエニル］カルボニル｝アミノ）エチル］フェニル｝カルバメート
【化１７６】

【０５２２】
MS m/z 440.1 (M+1)^＋。
【０５２３】
実施例１３９
５−（２−アミノ−４−ピリミジニル）−Ｎ−［（２，４−ジクロロフェニル）メチル］−２−チオフェンカルボキサミド
【化１７７】

【０５２４】
MS m/z 379.0 (M+1)^＋。
【０５２５】
実施例１４０
５−（２−アミノ−４−ピリミジニル）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］−２−チオフェンカルボキサミド
【化１７８】

【０５２６】
MS m/z 325.1 (M+1)^＋。
【０５２７】
実施例１４１
５−（２−アミノ−４−ピリミジニル）−Ｎ−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−２−チオフェンカルボキサミド
【化１７９】

【０５２８】
MS m/z 379.1 (M+1)^＋。
【０５２９】
実施例１４２
５−（２−アミノ−４−ピリミジニル）−Ｎ−（３−ビフェニリルメチル）−２−チオフェンカルボキサミド
【化１８０】

【０５３０】
MS m/z 387.1 (M+1)^＋。
【０５３１】
実施例１４３
４−［５−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イルカルボニル）−２−チエニル］−２−ピリミジンアミン
【化１８１】

【０５３２】
MS m/z 323.1 (M+1)^＋。
【０５３３】
実施例１４４
４−［５−（３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−キノリニルカルボニル）−２−チエニル］−２−ピリミジンアミン
【化１８２】

【０５３４】
MS m/z 337.1 (M+1)^＋。
【０５３５】
実施例１４５
５−（２−アミノ−４−ピリミジニル）−Ｎ−［（３−ヒドロキシフェニル）メチル］−２−チオフェンカルボキサミド
【化１８３】

【０５３６】
実施例１４６
４−［５−（３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニルカルボニル）−２−チエニル］−２−ピリミジンアミン
【化１８４】

【０５３７】
MS m/z 337.1 (M+1)^＋。
【０５３８】
実施例１４７
５−（２−アミノ−４−ピリミジニル）−Ｎ−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）−２−チオフェンカルボキサミド
【化１８５】

【０５３９】
MS m/z 355.0 (M+1)^＋。
【０５４０】
実施例１４８
５−（２−アミノ−４−ピリミジニル）−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（３−ヒドロキシフェニル）エチル］−２−チオフェンカルボキサミド
【化１８６】

【０５４１】
MS m/z 341.1 (M+1)^＋。
【０５４２】
実施例１４９
５−（２−アミノ−４−ピリミジニル）−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−２−チオフェンカルボキサミド
【化１８７】

【０５４３】
MS m/z 353.1 (M+1)^＋。
【０５４４】
実施例１５０
５−（２−アミノ−４−ピリミジニル）−Ｎ−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル］−２−チオフェンカルボキサミド
【化１８８】

【０５４５】
MS m/z 341.1 (M+1)^＋。
【０５４６】
実施例１５１
５−（２−アミノ−４−ピリミジニル）−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−２−チオフェンカルボキサミド
【化１８９】

【０５４７】
MS m/z 353.1 (M+1)^＋。
【０５４８】
実施例１５２
５−（２−アミノ−４−ピリミジニル）−Ｎ−［１−（３，５−ジクロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−２−チオフェンカルボキサミド
【化１９０】

【０５４９】
MS m/z 409.0 (M+1)^＋。
【０５５０】
実施例１５３
５−（２−アミノ−４−ピリミジニル）−Ｎ−［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル］−２−チオフェンカルボキサミド
【化１９１】

【０５５１】
MS m/z 341.1 (M+1)^＋。
【０５５２】
生物学的データ
ＲＯＣＫキナーゼアッセイ：
ＲＯＣＫ阻害活性は、Ｓｆ９細胞（ＷＯ９９６７２８３参照）内で発現させたヒト組み換えＲＯＣＫ１キナーゼドメイン（アミノ酸２−５４３）を用いて測定した。この酵素は、ＨｉｓタグＮＴＡカラムおよびSource15 HPLCクロマトグラフィーを用いて精製した。Ｒｏｃｋ−１活性アッセイには、ペプチド基質およびＡＴＰ^３３とのインキュベーションを含み、それに続いてペプチドへのＰ^３３の取り込みをシンチレーション近接アッセイ(SPA - Amersham Pharmacia)により定量した。
【０５５３】
ＩＣ５０の決定のためには、一般的に、試験化合物を１００％ＤＭＳＯで１０ｍＭの濃度に溶解し、続いて１００％ＤＭＳＯで連続希釈液を作成した。一般的に、３倍希釈液を用い、５０ｕＭ〜０．８ｎＭのアッセイ濃度を有する１１点希釈の範囲で化合物をアッセイした。注文品の曲線近似ソフトウェアによりＩＣ５０値を算出し、ついでｐＩＣ５０に変換した。
【０５５４】
総アッセイ容量２０ｕｌの３８４ウェルプレート（不透明、白）で、アッセイを行った。アッセイ液は以下を含有した：１ｎＭ ｈＲＯＣＫ１；１ｕＭビオチン化ペプチド（ビオチン−Ａｈｘ−ＡＫＲＲＲＬＳＳＬＲＡ−ＣＯＮＨ２）；１ｕＭＡＴＰ；１．８５ｋＢｑ／ウェルのＡＴＰ（γ−３３Ｐ）；２５ｍＭ Ｈｅｐｅｓ（ｐＨ７．４）；１５ｍＭ ＭｇＣｌ_２；０．０１５％ＢＳＡ。反応物を２２℃で１２０分間インキュベートし、ついで６０ｍＭ ＥＤＴＡおよびストレプトアビジンＰＶＴ ＳＰＡビーズを含有する５０ｕｌ溶液を加えて反応を停止した。ＳＰＡビーズは、０．１４ｍｇ／ウェルの濃度で加えた。２２℃で１０分間プレートをインキュベートし、ついで１５００ｒｐｍで１分間遠心分離した。Ｐ^３３の取り込みは、Ｐａｃｋａｒｄトップカウントによるシンチレーション計数により定量した。
【０５５５】
例示した全ての実施例について上記のアッセイを行ったところ、Ｒｏｃｋ−１に対して、ｐＩＣ_５０５．０以上の阻害活性を示した。

【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】

［式中：
Ｒ１は水素またはＣ_１−６アルキルであり；
Ｒ２はＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−４アルキルＮＲ^７Ｒ^８（ここでＲ^７およびＲ^８は独立してＨまたはＣ_１−４アルキルである）、アリール、ＣＨ（ＣＨ_２ＯＨ）アリール、アリールＣ_１−６アルキル、アリールオキシＣ_１−６アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ_１−６アルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルＣ_１−６アルキルからなるグループから選択され、ここでいずれの場合にもアリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基はハロゲン、ＮＨ_２、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ_１−４アルキル、−ＯＣＨ_２Ｏ−、Ｃ_１−４アルコキシ、ハロＣ_１−４アルキル、ハロＣ_１−４アルコキシ、アリール、アリールオキシ、Ｃ_１−４アルコキシカルボニル、Ｃ_１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ_１−４アルカノイル、Ｃ_１−４アルキルスルホニル、（ＣＨ_２）_０−４ＮＨＣＯＯＣ_１−４アルキル、および基Ｒ_３Ｒ_４ＮＳＯ_２（ここでＲ_３およびＲ_４は独立して水素またはＣ_１−４アルキルである）および５〜６員ヘテロアリール基からなるグループから選択される１〜５個の基により置換されていてもよく；
あるいはＲ１およびＲ２は、それらが結合している窒素原子とともに、少なくともＲ１およびＲ２が結合している窒素原子を含有する環が非芳香族である５〜６員単環式複素環または９〜１０員二環式複素環を形成し、ここで５〜６員単環式複素環または９〜１０員二環式複素環はハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ_１−４アルカノイル、オキソ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、ハロＣ_１−４アルキル、ハロＣ_１−４アルコキシ、アリール、アリールオキシおよびＣ_１−４アルコキシカルボニルからなるグループから選択される１〜４個の基により置換されていてもよく；
Ｘはインダゾリル、ピラゾリルまたは基
【化２】

（式中
ＧはＣＨまたはＮであり；そして
Ｙは水素または基ＮＲ５Ｒ６（ここでＲ５およびＲ６は独立して水素、Ｃ_１−６アルキルである）、（ＣＨ_２）_０−６フェニル（ここでフェニル基はハロゲンまたはＯＣ_１−４アルキルにより置換されていてもよい）である）であり；そして
Ｚは水素、ハロゲン、シアノまたは５〜６員ヘテロアリールである］
の化合物またはその塩、溶媒和物もしくは生理的に機能性の誘導体。
【請求項２】
Ｒ１が水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ２が、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、ハロＣ_１−４アルキル、ハロＣ_１−４アルコキシ、チアジアゾリルおよび基Ｒ_３Ｒ_４ＮＳＯ_２（ここでＲ_３およびＲ_４は独立して水素またはＣ_１−４アルキルである）からなるグループから選択される１または２の基により置換されていてもよいアリールＣ_１−６アルキルである、請求項１または請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１およびＲ２が、それらが結合している窒素原子とともに、少なくともＲ１およびＲ２が結合している窒素原子をそれぞれが含有する環が非芳香族である、６員単環式複素環または１０員二環式複素環を形成し、ここで６員単環式複素環または１０員二環式複素環は共にオキソ、Ｃ_１−４アルキル、フェニルおよびＣ_１−４アルコキシカルボニルから選択される１または２の基により置換されていてもよい、請求項１または請求項２に記載の化合物。
【請求項５】
Ｘがインダゾリルまたはピラゾリルである、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
Ｘが４−ピリジニルであり、Ｙが水素である、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
Ｘが基：
【化３】

（式中Ｙ_１は、Ｒ５およびＲ６が独立して水素またはＣ_１−６アルキルである基ＮＲ５Ｒ６である）である、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
Ｚが水素またはハロゲンである、請求項１〜８のいずれかに記載の化合物。
【請求項９】
Ｎ−（２−フェニルエチル）−５−（４−ピリジニル）−２−チオフェンカルボキサミド
Ｎ−（３−メトキシベンジル）−５−（４−ピリジニル）−２−チオフェンカルボキサミド
５−（４−ピリジニル）−Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−２−チオフェンカルボキサミド
Ｎ−（１−ナフチルメチル）−５−（４−ピリジニル）−２−チオフェンカルボキサミド
Ｎ−（２−エトキシベンジル）−５−（４−ピリジニル）−２−チオフェンカルボキサミド
Ｎ−（２−ブロモベンジル）−５−（４−ピリジニル）−２−チオフェンカルボキサミド
Ｎ−（２−フルオロベンジル）−５−（４−ピリジニル）−２−チオフェンカルボキサミド
Ｎ−（２−クロロベンジル）−５−（４−ピリジニル）−２−チオフェンカルボキサミド
Ｎ−（２−メチルベンジル）−５−（４−ピリジニル）−２−チオフェンカルボキサミド
Ｎ−（２−トリフルオロメチルベンジル）−５−（４−ピリジニル）−２−チオフェンカルボキサミド
Ｎ−（２−トリフルオロメトキシベンジル）−５−（４−ピリジニル）−２−チオフェンカルボキサミド
Ｎ−（３−トリフルオロメチルベンジル）−５−（４−ピリジニル）−２−チオフェンカルボキサミド
Ｎ−（３−フルオロベンジル）−５−（４−ピリジニル）−２−チオフェンカルボキサミド
Ｎ−（３−クロロベンジル）−５−（４−ピリジニル）−２−チオフェンカルボキサミド
Ｎ−（３−ブロモベンジル）−５−（４−ピリジニル）−２−チオフェンカルボキサミド
Ｎ−（３−ヨードベンジル）−５−（４−ピリジニル）−２−チオフェンカルボキサミド
Ｎ−（３−メチルベンジル）−５−（４−ピリジニル）−２−チオフェンカルボキサミド
Ｎ−（３−メトキシベンジル）−５−（４−ピリジニル）−２−チオフェンカルボキサミド
Ｎ−（３−トリフルオロメトキシベンジル）−５−（４−ピリジニル）−２−チオフェンカルボキサミド
Ｎ−（３−フェノキシベンジル）−５−（４−ピリジニル）−２−チオフェンカルボキサミド
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５−（４−ピリジニル）−２−チオフェンカルボキサミド
Ｎ−（４−ブロモベンジル）−５−（４−ピリジニル）−２−チオフェンカルボキサミド
Ｎ−（４−ヨードベンジル）−５−（４−ピリジニル）−２−チオフェンカルボキサミド
Ｎ−（４−トリフルオロメチルベンジル）−５−（４−ピリジニル）−２−チオフェンカルボキサミド
Ｎ−（４−メチルベンジル）−５−（４−ピリジニル）−２−チオフェンカルボキサミド
Ｎ−（４−トリフルオロメトキシベンジル）−５−（４−ピリジニル）−２−チオフェンカルボキサミド
Ｎ−［４−（アミノスルホニル）ベンジル］−５−（４−ピリジニル）−２−チオフェンカルボキサミド
Ｎ−［４−（メチルスルホニル）ベンジル］−５−（４−ピリジニル）−２−チオフェンカルボキサミド
５−（４−ピリジニル）−Ｎ−（４−ピリジニルメチル）−２−チオフェンカルボキサミド
Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−５−（４−ピリジニル）−２−チオフェンカルボキサミド
５−（４−ピリジニル）−Ｎ−［４−（１，２，３−チアジアゾール−４−イル）ベンジル］−２−チオフェンカルボキサミド
５−（４−ピリジニル）−Ｎ−（３−ピリジニルメチル）−２−チオフェンカルボキサミド
Ｎ−［２−（２−メチルフェニル）エチル］−５−（４−ピリジニル）−２−チオフェンカルボキサミド
Ｎ−［２−（３−メチルフェニル）エチル］−５−（４−ピリジニル）−２−チオフェンカルボキサミド
Ｎ−［２−（４−メチルフェニル）エチル］−５−（４−ピリジニル）−２−チオフェンカルボキサミド
Ｎ−［２−（２−フルオロフェニル）エチル］−５−（４−ピリジニル）−２−チオフェンカルボキサミド
Ｎ−［２−（３−フルオロフェニル）エチル］−５−（４−ピリジニル）−２−チオフェンカルボキサミド
Ｎ−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−５−（４−ピリジニル）−２−チオフェンカルボキサミド
Ｎ−［２−（２−メトキシフェニル）エチル］−５−（４−ピリジニル）−２−チオフェンカルボキサミド
Ｎ−［２−（３−メトキシフェニル）エチル］−５−（４−ピリジニル）−２−チオフェンカルボキサミド
Ｎ−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−５−（４−ピリジニル）−２−チオフェンカルボキサミド
Ｎ−［２−（２−クロロフェニル）エチル］−５−（４−ピリジニル）−２−チオフェンカルボキサミド
Ｎ−［２−（３−クロロフェニル）エチル］−５−（４−ピリジニル）−２−チオフェンカルボキサミド
Ｎ−［２−（４−クロロフェニル）エチル］−５−（４−ピリジニル）−２−チオフェンカルボキサミド
Ｎ−［２−（２−エトキシフェニル）エチル］−５−（４−ピリジニル）−２−チオフェンカルボキサミド
Ｎ−［２−（３−エトキシフェニル）エチル］−５−（４−ピリジニル）−２−チオフェンカルボキサミド
Ｎ−［２−（４−エトキシフェニル）エチル］−５−（４−ピリジニル）−２−チオフェンカルボキサミド
Ｎ−［２−（２−ブロモフェニル）エチル］−５−（４−ピリジニル）−２−チオフェンカルボキサミド
Ｎ−［２−（３−ブロモフェニル）エチル］−５−（４−ピリジニル）−２−チオフェンカルボキサミド
Ｎ−［２−（４−ブロモフェニル）エチル］−５−（４−ピリジニル）−２−チオフェンカルボキサミド
Ｎ−［２−（２−フェノキシフェニル）エチル］−５−（４−ピリジニル）−２−チオフェンカルボキサミド
Ｎ−［２−（４−フェノキシフェニル）エチル］−５−（４−ピリジニル）−２−チオフェンカルボキサミド
Ｎ−［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］−５−（４−ピリジニル）−２−チオフェンカルボキサミド
Ｎ−［２−（３−トリフルオロメチルフェニル）エチル］−５−（４−ピリジニル）−２−チオフェンカルボキサミド
Ｎ−｛２−［４−（アミノスルホニル）フェニル］エチル｝−５−（４−ピリジニル）−２−チオフェンカルボキサミド
２−｛［５−（４−ピリジニル）−２−チエニル］カルボニル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
５−（４−ピリジニル）−Ｎ−［２−（３−ピリジニル）エチル］−２−チオフェンカルボキサミド
５−（４−ピリジニル）−Ｎ−［２−（４−ピリジニル）エチル］−２−チオフェンカルボキサミド
Ｎ−（２−フェノキシエチル）−５−（４−ピリジニル）−２−チオフェンカルボキサミド
Ｎ−［２−（１−ピペリジニル）エチル］−５−（４−ピリジニル）−２−チオフェンカルボキサミド
Ｎ−［２−（４−モルホリニル）エチル］−５−（４−ピリジニル）−２−チオフェンカルボキサミド
１−フェニル−４−｛［５−（４−ピリジニル）−２−チエニル］カルボニル｝ピペラジン
Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−５−（４−ピリジニル）−２−チオフェンカルボキサミド
１−フェニル−８−｛［５−（４−ピリジニル）−２−チエニル］カルボニル｝−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン
４−（｛［５−（４−ピリジニル）−２−チエニル］カルボニル｝アミノ）−１−ピペリジンカルボン酸エチル
１−｛［５−（４−ピリジニル）−２−チエニル］カルボニル｝−４−ピペリジンカルボン酸エチル
Ｎ−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−５−（４−ピリジニル）−２−チオフェンカルボキサミド
５−（４−ピリジニル）−Ｎ−［２−（２−ピリジニル）エチル］−２−チオフェンカルボキサミド
Ｎ−［２−（３−ヒドロキシフェニル）エチル］−５−（４−ピリジニル）−２−チオフェンカルボキサミド
Ｎ−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］−５−（４−ピリジニル）−２−チオフェンカルボキサミド
Ｎ−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］−５−（４−ピリジニル）−２−チオフェンカルボキサミド
Ｎ−［（１Ｒ）−１−（３−メトキシフェニル）エチル］−５−（４−ピリジニル）−２−チオフェンカルボキサミド
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（３−メトキシフェニル）エチル］−５−（４−ピリジニル）−２−チオフェンカルボキサミド
Ｎ−イソプロピル−５−（４−ピリジニル）−２−チオフェンカルボキサミド
１−メチル−４−｛［５−（４−ピリジニル）−２−チエニル］カルボニル｝ピペラジン
Ｎ−フェニル−５−（４−ピリジニル）−２−チオフェンカルボキサミド
Ｎ−（２−メトキシフェニル）−５−（４−ピリジニル）−２−チオフェンカルボキサミド
Ｎ−（２−クロロフェニル）−５−（４−ピリジニル）−２−チオフェンカルボキサミド
Ｎ−（４−メトキシフェニル）−５−（４−ピリジニル）−２−チオフェンカルボキサミド
Ｎ−（４−クロロフェニル）−５−（４−ピリジニル）−２−チオフェンカルボキサミド
Ｎ−ベンジル−５−（４−ピリジニル）−２−チオフェンカルボキサミド
５−（２−アミノ−４−ピリミジニル）−Ｎ−（３−メトキシベンジル）−２−チオフェンカルボキサミド
５−（２−アミノ−４−ピリミジニル）−Ｎ−ベンジル−２−チオフェンカルボキサミド
５−（４−ピリミジニル）−Ｎ−（３−メトキシベンジル）−２−チオフェンカルボキサミド
５−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−Ｎ−（３−メトキシベンジル）−２−チオフェンカルボキサミド
５−（６−アミノ−４−ピリミジニル）−Ｎ−（３−メトキシベンジル）−２−チオフェンカルボキサミド
Ｎ−ベンジル−４−ブロモ−５−（４−ピリジニル）−２−チオフェンカルボキサミド
Ｎ−ベンジル−４，５−ジ（４−ピリジニル）−２−チオフェンカルボキサミド
Ｎ−（３−メトキシベンジル）−４，５−ジ（４−ピリジニル）−２−チオフェンカルボキサミド
Ｎ−ベンジル−５−［２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル］−２−チオフェンカルボキサミド
Ｎ−ベンジル−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−チオフェンカルボキサミド
Ｎ−（３−メトキシベンジル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−チオフェンカルボキサミド
である請求項１に記載の化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは生理的に機能性の誘導体。
【請求項１０】
治療における使用のための、請求項１〜９のいずれかに記載の化合物。
【請求項１１】
不適切なＲＯＣＫ−１活性により仲介される疾患の治療における使用のための、請求項１〜９のいずれかに記載の化合物。
【請求項１２】
哺乳動物における、不適切なＲＯＣＫ−１活性により仲介される疾患の治療方法であって、請求項１〜９のいずれかに記載の化合物の治療的有効量を前記哺乳動物に投与することを含んでなる該方法。
【請求項１３】
不適切なＲＯＣＫ−１活性により仲介される疾患の治療における使用のための医薬の製造における請求項１〜９のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項１４】
請求項１〜９のいずれかに記載の化合物の治療的有効量ならびに薬学的に許容される担体、希釈剤および賦形剤の１以上を含んでなる医薬組成物。

【公表番号】特表２００７−５１９７５３（Ｐ２００７−５１９７５３Ａ）
【公表日】平成１９年７月１９日（２００７．７．１９）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−５５１６２５（Ｐ２００６−５５１６２５）
【出願日】平成１７年１月２８日（２００５．１．２８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００５／００３４７８
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０７４６４２
【国際公開日】平成１７年８月１８日（２００５．８．１８）
【出願人】（５９７１７３６８０）スミスクライン　ビーチャム　コーポレーション (157)
【Ｆターム（参考）】