多層被覆粒子及びその製造方法並びにそれを含有する皮膚外用剤
【課題】薬効成分を製剤中に長期間安定となるように配合させ、かつ薬効成分を徐放させるべく、その放出性を制御できる技術の提供。
【解決手段】平均粒径が５０ｎｍ〜１ｍｍで薬効成分を含有する多孔性粒子が、正電荷を有する多糖重合体と負電荷を有するアクリル酸系重合体とを交互に吸着させて形成した重合体・積層膜により被覆された多層被覆粒子を用いる。該重合体・積層膜はその多孔性粒子を保護するシェルとしての機能を有しており、積層膜の厚さや密度を変化させることにより、その薬効成分の加水分解等に対する経時安定性を向上できる。
【解決手段】平均粒径が５０ｎｍ〜１ｍｍで薬効成分を含有する多孔性粒子が、正電荷を有する多糖重合体と負電荷を有するアクリル酸系重合体とを交互に吸着させて形成した重合体・積層膜により被覆された多層被覆粒子を用いる。該重合体・積層膜はその多孔性粒子を保護するシェルとしての機能を有しており、積層膜の厚さや密度を変化させることにより、その薬効成分の加水分解等に対する経時安定性を向上できる。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、多層被覆粒子及びその製造方法並びにそれを含有する皮膚外用剤、さらに詳しくは交互積層法を用いて作製した重合体積層膜を含む多層被覆粒子及びその製造方法並びにそれを含有する皮膚外用剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
従来、化粧品分野においては、乳液、クリーム、化粧水、パック、洗浄料、外用液等の皮膚外用剤には、これらに所定の薬効を付与することを目的として種々の薬効成分が添加されている。例えば、皮膚のくすみ、シミ、ソバカス、老人性色素斑及び肝斑などの色素沈着や、シワ、タルミの予防及び改善等の皮膚老化の防止を目的として、アスコルビン酸及びその誘導体や、レチノール及びその誘導体などに代表されるレチノイド類や、アスタキサンチンなどに代表されるカロテノイド等の薬効成分が添加されている。
【０００３】
しかしながら、これらの薬効成分を単に含有した皮膚外用剤では、製剤中における薬剤の安定性に欠けたり使用感が悪くなる場合があり、その改善が望まれていた。特に、レチノール及びその誘導体などに代表されるレチノイド類や、アスタキサンチンなどに代表されるカロテノイド等は、製剤中に安定に配合することが難しく、これら成分を皮膚外用剤の配合成分として利用する上での大きな課題となっていた。これらは、光、空気中の酸素、水、熱、金属イオンにより酸化分解や加水分解を受け、容易に分解してしまう。
また、レチノールに代表されるレチノイド類を配合した皮膚用外用剤は、その配合量が多いと皮膚刺激が問題となり、配合量が限定されその効果が十分に発揮されない場合があるなどの課題が存在していた。
【０００４】
これに対し、例えば、特許文献１には、ゲル形成剤、キトサン及び活性成分からなるマトリックスを調製し、そのマトリックスをアニオン性ポリマーの水溶液に滴下導入して調製したマイクロカプセルを化粧品製剤に用いることが提案されている。また、特許文献２には、内包油滴となる内油相と、親水性高分子ゲル化剤を含有する水相とからＯ／Ｗエマルジョンを調製し、これを外油相中に分散乳化してＯ／Ｗ／Ｏエマルジョンとし、そのＯ／Ｗ／Ｏエマルジョンの水相を固化してカプセル化し、その内油相に薬効成分を含有させたマイクロカプセルが提案されている。
【特許文献１】特表２００３−５０３４３３号公報
【特許文献２】特開２００１−９７８１９号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
しかしながら、未だその効果は十分とは言えず、薬効成分を効果的に徐放させ、且つ製剤中に長期間安定となるように配合させることができる技術が必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
上記課題を解決するため、本発明者らは鋭意検討を重ねた結果、薬効成分を含有させた多孔性粒子を交互吸着法により形成した重合体積層膜で被覆することにより、薬効成分の安定性を向上させるとともに、放出性を制御することができることを見出して本発明を完成させたものである。すなわち、本発明の多層被覆粒子は、平均粒径が５０ｎｍ〜１ｍｍで薬効成分を含有する多孔性粒子が、正電荷を有する多糖重合体と負電荷を有するアクリル酸系重合体とを交互に吸着させて形成した重合体積層膜により被覆されてなることを特徴とする。
【０００７】
また、本発明の多層被覆粒子の製造方法は、薬効成分を含有する多孔性粒子を調製し、該多孔性粒子を正電荷を有する多糖重合体を含む溶液と負電荷を有するアクリル酸系重合体を含む溶液とに交互に浸漬し、該多糖重合体と該アクリル酸系重合体とからなる重合体積層膜により該多孔性粒子を被覆することを特徴とするものである。
【０００８】
また、本発明の皮膚用外用剤は、平均粒径が５０ｎｍ〜１ｍｍで薬効成分を含有する多孔性粒子が、正電荷を有する多糖重合体と負電荷を有するアクリル酸系重合体とを交互に吸着させて形成した重合体積層膜により被覆されてなる多層被覆粒子を含有することを特徴とするものである。
【発明の効果】
【０００９】
本発明で用いる重合体積層膜は、正電荷を有する重合体と負電荷を有する重合体とを粒子表面に交互に吸着させて形成する、いわゆる交互吸着法により作製するものである（例えば、表面科学、２００４年、第２５巻、第１号、ｐ．１０−１５）。この交互吸着法の被覆対象としては、平板上の固体基板がほとんどであり、被覆対象を多孔性粒子とし、さらにその多孔性粒子に薬効成分を担持させた多層被覆粒子とした例は少なく、化粧品等の皮膚外用剤への配合という点で、十分な効果を有するものは得られていなかった。本発明によれば、薬効成分を担持させた多孔性粒子を重合体積層膜で被覆するが、重合体積層膜はその多孔性粒子を保護するシェルとしての機能を有しており、積層膜の厚さや密度を変化させることにより、その薬効成分の加水分解等に対する経時安定性を向上できることが可能になり、さらにその薬効成分の徐放性を制御できる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１０】
以下、本発明の実施の形態について詳細に説明する。
本発明の多層被覆粒子は、平均粒径が５０ｎｍ〜１ｍｍで薬効成分を含有する多孔性粒子が、正電荷を有する多糖重合体と負電荷を有するアクリル酸系重合体とを交互に吸着させて形成した重合体積層膜により被覆されてなることを特徴とするものである。
【００１１】
本発明で用いる薬効成分には、抗酸化作用、皮膚薬理作用、紫外線吸収作用、酵素作用を有する物質が含まれる。
抗酸化作用を有する物質（抗酸化剤）は、酸化反応を阻害するか、酸素又は過酸化物によって促進される反応を抑制する物質であり、特に脂溶性抗酸化剤は細胞膜中に吸収されて酸素ラジカルを中和することができるので好ましい。本発明において好ましい抗酸化剤としては、カロテノイド、レチノイド（レチノール及びその誘導体）、スーパーオキサイドディスムターゼ、マンニトール、クエルセチン、カテキン及びその誘導体、ルチン及びその誘導体、ボタンピ抽出物、ヤシャジツ抽出物、メリッサ抽出物、羅漢果抽出物、チアミンおよびその誘導体、リボフラビンおよびその誘導体、ピリドキシンおよびその誘導体、ニコチン酸およびその誘導体等のビタミンＢ類、トコフェロール及びその誘導体等のビタミンＥ類、ジブチルヒドロキシトルエン及びブチルヒドロキシアニソール等が挙げられる。さらに、好ましくはアスタキサンチンや、レチノール、レチナール、レチノイン酸、パルミチン酸レチニル、酢酸レチニル、そしてリノール酸レチニルを挙げることができる。
【００１２】
皮膚薬理作用としては、美白作用、抗炎症作用、細胞賦活作用等が上げられる。
美白剤は日焼け等により生じる皮膚の黒化、色素沈着により生ずるシミ、ソバカス等の現象を防止する目的で用いられ、アルブチン、ハイドロキノン、エラグ酸、リノール酸、ビタミンＣ及びその誘導体、ＡＭＰ、ビタミンＥ及びその誘導体、４-メトキシサリチル酸カリウム塩、グリチルリチン酸及びその誘導体、トラネキサム酸、４-ｎ-ブチルレゾルシノール、５，５’-ジプロピル-ビフェニル-２，２’-ジオールなどのビフェニル誘導体、胎盤抽出物、カミツレ抽出物、カンゾウ抽出物、エイジツ抽出物、オウゴン抽出物、海藻抽出物、クジン抽出物、ケイケットウ抽出物、ゴカヒ抽出物、コメヌカ抽出物、小麦胚芽抽出物、サイシン抽出物、サンザシ抽出物、サンペンズ抽出物、シラユリ抽出物、シャクヤク抽出物、センプクカ抽出物、大豆抽出物、茶抽出物、糖蜜抽出物、ビャクレン抽出物、ブドウ抽出物、ホップ抽出物、マイカイカ抽出物、モッカ抽出物、ユキノシタ抽出物、ヨクイニン抽出物等が挙げられる。
【００１３】
抗炎症剤は、日焼け後の皮膚のほてりや紅斑等の炎症を抑制する目的で用いられ、イオウ及びその誘導体、グリチルリチン酸及びその誘導体、グリチルレチン酸及びその誘導体、アロエ抽出物、アルテア抽出物、アシタバ抽出物、アルニカ抽出物、インチンコウ抽出物、イラクサ抽出物、オウバク抽出物、オトギリソウ抽出物、カミツレ抽出物、キンギンカ抽出物、クレソン抽出物、コンフリー抽出物、サルビア抽出物、シコン抽出物、シソ抽出物、シラカバ抽出物、ゲンチアナ抽出物等が挙げられる。
【００１４】
細胞賦活剤は、肌荒れの改善等の目的で用いられ、カフェイン、鶏冠抽出物、貝殻抽出物、貝肉抽出物、ローヤルゼリー、シルクプロテイン及びその分解物又はそれらの誘導体、ラクトフェリン又はその分解物、コンドロイチン硫酸、ヒアルロン酸等のムコ多糖類またはそれらの塩、コラーゲン、酵母抽出物、乳酸菌抽出物、ビフィズス菌抽出物、醗酵代謝抽出物、イチョウ抽出物、オオムギ抽出物、センブリ抽出物、タイソウ抽出物、ニンジン抽出物、ローズマリー抽出物、カルニチン、塩化レボカルニチンなどのカルニチン誘導体、グリコール酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、コハク酸等の有機酸及びそれらの誘導体等が挙げられる。
【００１５】
また紫外線防御剤としては、パラメトキシケイ皮酸−２−エチルヘキシル、２−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾフェノン、２−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾフェノン−５−硫酸ナトリウム、４−ブチル−４‘−メトキシジベンゾイルメタン、２−フェニル−ベンズイミダゾール−５−硫酸等が挙げられる。
【００１６】
更に他には、酵素作用を有する物質などを、配合することができる。
【００１７】
本発明で用いる重合体積層膜は、正電荷を有する重合体と負電荷を有する重合体とを多孔性粒子表面に交互に吸着させて形成する、交互吸着法により作製することができる。本発明で用いる重合体積層膜は、少なくとも、１層の正電荷を有する重合体と１層の負電荷を有する重合体とが積層された２層構造を有する。さらに必要に応じ、正電荷を有する重合体と負電荷を有する重合体とを交互に積層させて多層構造とすることができ、最外層は正電荷を有する重合体及び負電荷を有する重合体のいずれであっても良い。本発明における重合体積層膜はその多孔性粒子を保護するシェルとしての機能を有しており、重合体積層膜の厚さや密度を変化させることによりその薬効成分の徐放性を制御することができるとともに、その薬効成分の経時安定性を向上できる。
なお、本発明においては、１層とは多孔性粒子の概ね全面を覆う重合体の集合膜を言い、多層構造とはその集合膜が正電荷を有する重合体と負電荷を有する重合体とでポリイオンコンプレックスを形成し、積層された構造を言い、ゼータ電位等の方法により確認することができる。
【００１８】
多孔性粒子には、無機粒子あるいは有機粒子を用いることができる。無機粒子には、シリカ、アルミナ、セリア、チタニア、イットリア等の無機酸化物、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム等の炭酸塩化合物、リン酸カルシウム、ヒドロキシアパタイト、フッ化アパタイト等のリン酸塩化合物、ケイ酸カルシウム、ケイ酸マグネシウム、ケイ酸アルミニウム等のケイ酸塩化合物、そしてシリカ−アルミナ、シリカ−チタニア、マグネシア−シリカ、マグネシア−アルミナ等の複合酸化物を用いることができる。好ましくは、無機酸化物、さらに好ましくはシリカである。
【００１９】
また、有機粒子には、スチレン樹脂やアクリル樹脂を用いることができる。さらに詳しくは、以下の単官能性モノマーと多官能性モノマーとを用いて重合したポリマー粒子を用いることができる。すなわち、単官能性モノマーとしては、メチル（メタ）アクリレート、エチル（メタ）アクリレート、プロピル（メタ）アクリレート、ブチル（メタ）アクリレート等のアルキル（メタ）アクリレート、（メタ）アクリロニトリル、（メタ）アクリルアミド、（メタ）アクリル酸、グリシジル（メタ）アクリレート、２−ヒドロキシエチルメタクリレート等の極性基含有（メタ）アクリレート、スチレン、α−メチルスチレン、ｐ−メチルスチレン、ｐ−クロロスチレン等の芳香族ビニルモノマー、酢酸ビニル、プロピオン酸ビニル等のビニルエステルの中から選択された１種以上を用いることができる。好ましくは、アルキル（メタ）アクリレート及び／又は芳香族ビニルモノマーである。また、多官能性モノマーとしては、エチレングリコールジ（メタ）アクリレート、ジエチレングリコーリジ（メタ）アクリレート等のジ（メタ）アクリレート、トリメチロールプロパントリ（メタ）アクリレート等のトリ（メタ）アクリレート、ジビニルベンゼン等のジビニル化合物を挙げることができる。
【００２０】
多孔質粒子とは、無数の穴が存在している粒子を指し、表面積が大きいことにより、粒子自体に薬剤などを担持させることができる粒子である。多孔質の範囲は、特に限定されないが、比表面積は５０〜１０００ｍ２／ｇ、より好ましくは１００〜７５０ｍ２／ｇである。また、レーザー回折式粒度分布測定等により得られる平均粒径は、５０ｎｍ〜１ｍｍ、より好ましくは５００ｎｍ〜０.１ｍｍである。５０ｎｍより小さいと粒子が凝集するため重合体で被覆するのが困難になり、一方１ｍｍより大きいと皮膚へのなめらかな塗布性を妨げるからである。また、粒子の形状は、球状、針状、板状、鱗片状等のものを用いることができ、特に限定されない。また、多孔質粒子の材質としては、例えばシリカ、アルミナ、シリコーン樹脂、結晶セルロース、ナイロン、ポリメタクリル酸メチル、スチレン、ウレタン等、それらの複合体が挙げられるが、中でも薬剤担持のしやすさ及び使用性において、シリカが好ましい。
【００２１】
本発明において、重合体積層膜の作製に用いる重合体としては、水溶性のアクリル酸系重合体と、そのアクリル酸系重合体とポリイオンコンプレックスを形成する水溶性の多糖重合体との組み合わせを用いることができる。
【００２２】
アクリル酸系重合体としては、カルボキシル基含有アクリルモノマーの単独重合体又はその共重合体を用いることができる。カルボキシル基含有アクリルモノマーとしては、（メタ）アクリル酸、マレイン酸、無水マレイン酸、イタコン酸、フマル酸、クロトン酸及びこれらの塩、例えばアルカリ金属塩を用いることができる。好ましいアクリルモノマーとしては、（メタ）アクリル酸及びそのアルカリ金属塩である。さらにアルカリ金属塩としては、Ｌｉ、Ｎａ又はＫの金属塩を用いることができる。
【００２３】
上記カルボキシル基含有アクリルモノマーから成る重合体に、さらに、メチル（メタ）アクリレート、エチル（メタ）アクリレート、プロピル（メタ）アクリレート、ブチル（メタ）アクリレート等のアルキル（メタ）アクリレート、（メタ）アクリロニトリル、（メタ）アクリルアミド、（メタ）アクリル酸、グリシジル（メタ）アクリレート、２−ヒドロキシエチルメタクリレート等の極性基含有（メタ）アクリレート、スチレン、α−メチルスチレン、ｐ−メチルスチレン、ｐ−クロロスチレン等の芳香族ビニルモノマーを共重合させることもできる。なお、「（メタ）アクリレート」の表記は、「アクリレートおよび／またはメタクリレート」を、「（メタ）アクリル酸」の表記は、「アクリル酸および／またはメタクリル酸」を表す。
【００２４】
アクリル酸系重合体は、より好ましくは、（メタ）アクリル酸及びそのアルカリ金属塩と、（メタ）アクリル酸アルキルエステルとの共重合体である。すなわち、（メタ）アクリル酸−（メタ）アクリル酸アルキルエステル共重合体である。そのアルキルエステルのアルキル基の炭素数は１〜３０、より好ましくは１６〜２４である。
【００２５】
また、アクリル酸系重合体の分子量は、重量平均分子量で５０００〜５００万、より好ましくは１００００〜３００万である。
【００２６】
多糖重合体としては、デンプン、グアーガム、セルロース、キチン、キトサン、グルカン、ガラクタン、ペクチン、マンナン、デキストリン及びこれらの混合物であって、カチオン性基を有するものを用いることができる。好ましくはカチオン化グアーガム又はカチオン化セルロースである。カチオン性基には、三級アミノ基又は四級アンモニウム基を用いることができるが、四級アンモニウム基が好ましい。
【００２７】
また、多糖重合体の分子量は、重量平均分子量で５０００〜５００万、より好ましくは１００００〜３００万である。
【００２８】
以下、本発明の多層被覆粒子の製造方法を説明する。
本発明の多層被覆粒子の製造方法は、薬効成分を含有する多孔性粒子を調製し、その多孔性粒子を正電荷を有する多糖重合体を含む溶液と負電荷を有するアクリル酸系重合体を含む溶液とに交互に浸漬し、その多糖重合体とそのアクリル酸系重合体とからなる重合体積層膜により多孔性粒子を被覆するものである。
【００２９】
薬効成分を含有する多孔性粒子を調製するには、薬効成分を溶解させた溶媒に多孔性粒子を添加し、エバポレーター等により溶媒を除去して、薬効成分を多孔性粒子に担持させることができうる。また、多孔性粒子を容器内で減圧脱気した後、薬効成分を溶解させた溶液をその容器内に導入する真空含浸法を用いることもできる。例えば、薬効成分にアスタキサンチンを用い、多孔性粒子にシリカ粒子を用いる場合、溶媒にエタノールを用いて濃度が０．０１〜５．０質量％、より好ましくは０．１〜０．５質量％のアスタキサンチン溶液を調製し、その溶液１００ｍｌに対し、平均粒径が２．０〜５．０μｍのシリカ粒子を１．０〜２０．０ｇ添加した後、溶媒を除去してシリカ粒子を回収する。
【００３０】
交互吸着の際に用いる多糖重合体溶液中の多糖重合体の濃度は、０．００１〜１０質量％、より好ましくは０．０１〜１質量％である。この濃度より薄すぎると、多孔性粒子への重合体吸着が不十分であり、濃すぎると粒子同士が凝集してしまう。また、多糖重合体溶液のｐＨは、１．０〜５．０、より好ましくは２．０〜４．０である。ｐＨがこの範囲であると、重合体の溶解状態が良好であり、均一に粒子に吸着させることができる。また、浸漬時の溶液の温度は、１０〜４０℃、より好ましくは２０〜３０℃である。温度がこの範囲であると、重合体の分散状態が良好であり、均一に粒子に吸着させることができる。また、溶液には、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化リチウム等のアルカリ金属塩化物を電解質として添加することができる。その濃度は０．００１〜１Ｍ、より好ましくは０．０１〜０．５Ｍである。添加剤量がこの範囲であると、重合体自身が適度に凝集し、絡まりあうことで、効率よく吸着膜を作成することができる。
【００３１】
交互吸着の際に用いるアクリル酸系重合体溶液中のアクリル酸系重合体の濃度は、０．００１〜１０質量％、より好ましくは０．０１〜１質量％である。この濃度より薄すぎると、多孔性粒子への重合体吸着が不十分であり、濃すぎると粒子同士が凝集してしまう。また、アクリル酸系重合体溶液のｐＨは、１．０〜５．０、より好ましくは２．０〜４．０である。ｐＨがこの範囲であると、重合体が溶解状態が良好であり、均一に粒子に吸着させることができる。また、浸漬時の溶液の温度は、１０〜４０℃、より好ましくは２０〜３０℃である。温度がこの範囲であると、重合体の分散状態が良好であり、均一に粒子に吸着させることができる。また、溶液には、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化リチウム等のアルカリ金属塩化物を電解質として添加することができる。その濃度は０．００１〜１Ｍ、より好ましくは０．０１〜０．５Ｍである。添加剤量がこの範囲であると、重合体自身が適度に凝集し、絡まりあうことで、効率よく吸着膜を作成することができる。
【００３２】
本発明においては、多孔性粒子に多糖重合体とアクリル酸系重合体を吸着させる交互吸着を２回以上行うが、２〜１０回が好ましい。１０回より多くなると、重合体積層膜の厚みが厚くなりすぎて、薬効成分の放出が阻害されるからである。
【００３３】
本発明の多層被覆粒子は、重合体積層膜の厚さや密度を変化させることによりその薬効成分の徐放性を制御することができる。重合体積層膜の厚さを変化させるには、重合体積層膜を構成する重合体の交互吸着の回数を変化させることにより調整することができる。また、電解質添加により、溶液のイオン強度を変化させて重合体積層膜の厚さや密度を変化させることもできる。
【００３４】
本発明の多層被覆粒子における積層膜は、系のイオン強度変化によって、その存在状態が変化する。積層膜は、系のイオン強度が高くなる条件で凝集、収縮を起こし、最終的には崩壊する。この原理を利用し、内包した薬効成分の放出性をコントロールすることができる。薬効成分の徐放性を促進する電解質としては、アルカリ金属塩化物、さらに好ましくは塩化ナトリウムである。
【００３５】
本発明の多層被覆粒子は、通常の皮膚用外用剤に使用される種々の形態の基剤に配合し、製剤化して皮膚用外用剤として用いることができる。これら基剤には、例えば、通常、化粧料や医薬部外品、外用医薬品等の製剤に使用される成分、例えば水、油剤、界面活性剤、金属セッケン、ゲル化剤、粉体、アルコール類、水溶性高分子、皮膜形成剤、樹脂、包接化合物、抗菌剤、香料、消臭剤、塩類、ｐＨ調整剤、清涼剤、植物・動物・微生物由来の抽出物、血行促進剤、美白剤、細胞活性剤、紫外線吸収剤、抗炎症剤、抗酸化剤、収斂剤、抗脂漏剤、保湿剤、キレート剤、角質溶解剤、酵素、ホルモン類、ビタミン類等を添加することができる。
【００３６】
また、本発明の皮膚用外用剤の剤型は特に限定されず、乳液、クリーム、化粧水、パック、洗浄料、メーキャップ化粧料、軟膏等の種々の剤型として、化粧料や外用医薬品として用いることができる。
【実施例】
【００３７】
以下、実施例を用いて本発明をさらに詳細に説明するが、本発明は以下の実施例に限定されるものではない。
【００３８】
（多層被覆シリカ粒子の作製）
（実施例１）
アスタキサンチンの５質量％トリ（カプリル/カプリン酸）トリグリセリル溶液１．０ｇをエタノール２００ｍｌに溶解させた溶液に多孔性シリカ粒子（平均粒径３μｍ、比表面積約５００ｍ２／ｇ）１５．０ｇを添加した後、エバポレーターにて溶媒を除去して、アスタキサンチンをシリカ粒子に含有させた。
【００３９】
一方、負電荷を有する重合体（以下、重合体Ａという。）にはアクリル酸−アクリル酸Ｃ１８〜２４アルキルエステル共重合体（Lubrizol Advanced Materials製）を用い、正電荷を有する重合体（以下、重合体Ｂという。）にはカチオン化グアーガム（ローディア日華社製）を用いた。この重合体を用い、塩化ナトリウムを含む重合体Ａ水溶液（濃度０．２質量％、ｐＨ３．０、ＮａＣｌ濃度０．１Ｍ）と重合体Ｂ水溶液（濃度０．２質量％、ｐＨ３．０、ＮａＣｌ濃度０．１Ｍ）を調製した。
【００４０】
アスタキサンチンを含有させたシリカ粒子１ｇを重合体Ｂ水溶液５０ｇに浸漬させ、１５分間静置した後、遠心分離を行い、上澄みを除去した後に、溶液から取り出したシリカ粒子を純水で洗浄した（重合体Ｂ吸着工程）。次いで、そのシリカ粒子を重合体Ａ溶液５０ｇに浸漬後、１５分間静置した後、遠心分離を行い、上澄みを除去した後に、溶液から取り出したシリカ粒子を純水で洗浄した（重合体Ａ吸着工程）。この重合体Ｂ吸着工程と重合体Ａ吸着工程とを交互に２回、計４回繰り返し、シリカ粒子に重合体Ｂ−Ａ−Ｂ−Ａ層からなる重合体積層膜で被覆した多層被覆シリカ粒子１を得た。
【００４１】
（実施例２）
アスタキサンチンの５質量％トリ（カプリル/カプリン酸）トリグリセリル溶液１．０ｇをエタノール２００ｍｌに溶解させた溶液に多孔性シリカ粒子（平均粒径３μｍ、比表面積約５００ｍ２／ｇ）１５．０ｇを添加した後、エバポレーターにて溶媒を除去して、アスタキサンチンをシリカ粒子に含有させた。
【００４２】
一方、重合体Ａにはアクリル酸−アクリル酸アルキルＣ−１８〜２４エステル共重合体（Lubrizol Advanced Materials製）を用い、重合体Ｂにはカチオン化セルロース（東邦化学工業社製）を用いた。この重合体を用い、塩化ナトリウムを含む重合体Ａ水溶液（濃度０．３質量％、ｐＨ２．０、ＮａＣｌ濃度０．５Ｍ）と重合体Ｂ水溶液（濃度０．３質量％、ｐＨ２．０、ＮａＣｌ濃度０．５Ｍ）を調製した。
【００４３】
アスタキサンチンを含有させたシリカ粒子１ｇを重合体Ｂ水溶液５０ｇに浸漬させ、１５分間静置した後、遠心分離を行い、上澄みを除去した後に、溶液から取り出したシリカ粒子を純水で洗浄した（重合体Ｂ吸着工程）。次いで、そのシリカ粒子を重合体Ａ溶液５０ｇに浸漬後、１５分間静置した後、遠心分離を行い、上澄みを除去した後に、溶液から取り出したシリカ粒子を純水で洗浄した（重合体Ａ吸着工程）。この重合体Ｂ吸着工程と重合体Ａ吸着工程とを交互に２回、計４回繰り返し、シリカ粒子に重合体Ｂ−Ａ−Ｂ−Ａ層からなる重合体積層膜で被覆した多層被覆シリカ粒子２を得た。
【００４４】
（比較例１）
アスタキサンチンの５質量％トリ（カプリル/カプリン酸）トリグリセリル溶液１．０ｇをエタノール２００ｍｌに溶解させた溶液に多孔性シリカ粒子（平均粒径３μｍ、比表面積約５００ｍ２／ｇ）１５．０ｇを添加した後、エバポレーターにて溶媒を除去して、アスタキサンチンを担持させたシリカ粒子３を得た。
【００４５】
（多層被覆シリカ粒子の特性評価）
１．放出性評価
実施例１及び２の多層被覆シリカ粒子０．１ｇを精製水、２質量％塩化ナトリウム水溶液２ｍｌにそれぞれ添加し室温に放置した。一定時間経過後（直後、１時間後、３時間後、５時間後）、遠心分離により溶媒を取り除き、そこへエタノール１ｍｌ添加することで、アスタキサンチンを抽出し、吸光光度計ＵＶ−２５００ＰＣ（島津製作所社製）を用いて４７５．８ｎｍにおける吸光光度を測定した。一定時間経過後のエタノール中のアスタキサンチン量Ｘｓｏｌを多層被覆シリカ粒子からの放出量とし、多層被覆シリカ粒子によるアスタキサンチンの初期担持量をＸｏとし、以下の式により放出率を算出して、放出性を評価した。比較例のシリカ粒子についても、同様の方法により評価した。
【００４６】
放出率（％）＝（Ｘｓｏｌ／Ｘｏ）×１００ （１）
【００４７】
（結果）
図１は、多層被覆シリカ粒子１の放出率と時間との関係を示すグラフである。また、表１に放出率の値を示す。
【００４８】
【表１】
【００４９】
溶液浸漬直後では、重合体積層膜のない比較例のシリカ粒子３では約１００％の放出率であったのに対し、実施例のシリカ粒子１は２０％前後の放出率となり、重合体積層膜でシリカ粒子を被覆することにより、アスタキサンチンの放出率を抑制できることがわかった。また、多層被覆シリカ粒子１は、塩化ナトリウムの添加により、アスタキサンチンの放出率が増加することがわかった。さらに、塩化ナトリウムを添加した場合、内包したアスタキサンチンは時間とともに徐々に増加することがわかった。
【００５０】
２．安定性評価
実施例１の多層被覆シリカ粒子１と比較例１のシリカ粒子３を用い、５０℃における経時安定性を、以下の方法により評価した。
【００５１】
（評価方法）
実施例１の多層被覆シリカ粒子１と比較例１のシリカ粒子３の０．１ｇに精製水２ｍｌを添加し、水分散物を作成し、50℃で24時間静置した。その後、サンプルを遠心分離し溶媒を取り除き、そこへエタノールを１ｍｌ添加することで、アスタキサンチンを抽出し、吸光光度計ＵＶ−２５００ＰＣ（島津製作所社製）を用いて４７５．８ｎｍにおける吸光光度を測定した。２４時間後のエタノール中のアスタキサンチン量とアスタキサンチンの初期担持量より、アスタキサンチン残存率を算出した。
【００５２】
（結果）
アスタキサンチンを単にシリカに担持させた場合は残存率が２７．５％であった。これに対し、多層被覆シリカ粒子では残存率が６１．２％であり、アスタキサンチンの経時安定性が向上した。
【００５３】
（実施例３）乳液
以下に示した成分１〜８をそれぞれの割合で加えて８０℃に加温した。さらに、成分９〜１８をそれぞれの割合で加えたものを８０℃に加温し、攪拌しながら乳化した。続いて、攪拌しながら冷却し、乳液を調製した（％は質量％を表す）。
【００５４】
１．モノステアリン酸ポリオキシエチレンソルビタン（２０ＥＯ） １．０％
２．テトラオレイン酸ポリオキシプロピレンソルビトール（４０ＰＯ） １．５％
３．親油型モノステアリン酸グリセリル １．０％
４．ステアリン酸 ０．５％
５．ベヘニルアルコール １．５％
６．スクワラン ５．０％
７．２−エチルヘキサン酸セチル ５．０％
８．メチルポリシロキサン ０．５％
９．（メタ）アクリル酸／（メタ）アクリル酸アルキルエステル共重合体 ０．１％
１０．キサンタンガム ０．１％
１１．水酸化ナトリウム ０．０５％
１２．乳酸ソーダ ０．３％
１３．クエン酸 ０．０１％
１４．リン酸一水素ナトリウム ０．１％
１５．１,３−ブチレングリコール ７．０％
１６．多層被覆シリカ粒子１ ３．０％
１７．防腐剤 適量
１８．精製水 合計で１００％となる割合
【００５５】
（実施例４）美容液
以下に示した成分１〜１２をそれぞれの割合で常温にて混合溶解し、攪拌しながら粘稠性液体とし、美容液を調製した（％は質量％を表す）。
【００５６】
１．（メタ）アクリル酸／（メタ）アクリル酸アルキルエステル共重合体 ０．２％
２．水酸化ナトリウム ０．０８％
３．リン酸Ｌ−アスコルビン酸マグネシウム ３．０％
４．クエン酸ナトリウム ０．５％
５．エデト酸４ナトリウム ０．１％
６．１，３−ブチレングリコール ７．０％
７．グリセリン ８．０％
８．精製水 合計で１００％となる割合
９．グリシン ０．１％
１０．多層被覆シリカ粒子２ ５．０％
１１．防腐剤 適量
１２．エタノール ５．０％
【００５７】
上記実施例の乳液及び美容液は、アスタキサンチンの安定性に優れ、なめらかでみずみずしい使用感、エモリエント効果に優れる化粧料であった。
【図面の簡単な説明】
【００５８】
【図１】本発明の実施例１の多層被覆粒子を用いたアスタキサンチンの放出率と時間の関係を示すグラフである。
【図２】本発明の実施例１の多層被覆粒子を用いたアスタキサンチンの残存率を示すグラフである。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、多層被覆粒子及びその製造方法並びにそれを含有する皮膚外用剤、さらに詳しくは交互積層法を用いて作製した重合体積層膜を含む多層被覆粒子及びその製造方法並びにそれを含有する皮膚外用剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
従来、化粧品分野においては、乳液、クリーム、化粧水、パック、洗浄料、外用液等の皮膚外用剤には、これらに所定の薬効を付与することを目的として種々の薬効成分が添加されている。例えば、皮膚のくすみ、シミ、ソバカス、老人性色素斑及び肝斑などの色素沈着や、シワ、タルミの予防及び改善等の皮膚老化の防止を目的として、アスコルビン酸及びその誘導体や、レチノール及びその誘導体などに代表されるレチノイド類や、アスタキサンチンなどに代表されるカロテノイド等の薬効成分が添加されている。
【０００３】
しかしながら、これらの薬効成分を単に含有した皮膚外用剤では、製剤中における薬剤の安定性に欠けたり使用感が悪くなる場合があり、その改善が望まれていた。特に、レチノール及びその誘導体などに代表されるレチノイド類や、アスタキサンチンなどに代表されるカロテノイド等は、製剤中に安定に配合することが難しく、これら成分を皮膚外用剤の配合成分として利用する上での大きな課題となっていた。これらは、光、空気中の酸素、水、熱、金属イオンにより酸化分解や加水分解を受け、容易に分解してしまう。
また、レチノールに代表されるレチノイド類を配合した皮膚用外用剤は、その配合量が多いと皮膚刺激が問題となり、配合量が限定されその効果が十分に発揮されない場合があるなどの課題が存在していた。
【０００４】
これに対し、例えば、特許文献１には、ゲル形成剤、キトサン及び活性成分からなるマトリックスを調製し、そのマトリックスをアニオン性ポリマーの水溶液に滴下導入して調製したマイクロカプセルを化粧品製剤に用いることが提案されている。また、特許文献２には、内包油滴となる内油相と、親水性高分子ゲル化剤を含有する水相とからＯ／Ｗエマルジョンを調製し、これを外油相中に分散乳化してＯ／Ｗ／Ｏエマルジョンとし、そのＯ／Ｗ／Ｏエマルジョンの水相を固化してカプセル化し、その内油相に薬効成分を含有させたマイクロカプセルが提案されている。
【特許文献１】特表２００３−５０３４３３号公報
【特許文献２】特開２００１−９７８１９号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
しかしながら、未だその効果は十分とは言えず、薬効成分を効果的に徐放させ、且つ製剤中に長期間安定となるように配合させることができる技術が必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
上記課題を解決するため、本発明者らは鋭意検討を重ねた結果、薬効成分を含有させた多孔性粒子を交互吸着法により形成した重合体積層膜で被覆することにより、薬効成分の安定性を向上させるとともに、放出性を制御することができることを見出して本発明を完成させたものである。すなわち、本発明の多層被覆粒子は、平均粒径が５０ｎｍ〜１ｍｍで薬効成分を含有する多孔性粒子が、正電荷を有する多糖重合体と負電荷を有するアクリル酸系重合体とを交互に吸着させて形成した重合体積層膜により被覆されてなることを特徴とする。
【０００７】
また、本発明の多層被覆粒子の製造方法は、薬効成分を含有する多孔性粒子を調製し、該多孔性粒子を正電荷を有する多糖重合体を含む溶液と負電荷を有するアクリル酸系重合体を含む溶液とに交互に浸漬し、該多糖重合体と該アクリル酸系重合体とからなる重合体積層膜により該多孔性粒子を被覆することを特徴とするものである。
【０００８】
また、本発明の皮膚用外用剤は、平均粒径が５０ｎｍ〜１ｍｍで薬効成分を含有する多孔性粒子が、正電荷を有する多糖重合体と負電荷を有するアクリル酸系重合体とを交互に吸着させて形成した重合体積層膜により被覆されてなる多層被覆粒子を含有することを特徴とするものである。
【発明の効果】
【０００９】
本発明で用いる重合体積層膜は、正電荷を有する重合体と負電荷を有する重合体とを粒子表面に交互に吸着させて形成する、いわゆる交互吸着法により作製するものである（例えば、表面科学、２００４年、第２５巻、第１号、ｐ．１０−１５）。この交互吸着法の被覆対象としては、平板上の固体基板がほとんどであり、被覆対象を多孔性粒子とし、さらにその多孔性粒子に薬効成分を担持させた多層被覆粒子とした例は少なく、化粧品等の皮膚外用剤への配合という点で、十分な効果を有するものは得られていなかった。本発明によれば、薬効成分を担持させた多孔性粒子を重合体積層膜で被覆するが、重合体積層膜はその多孔性粒子を保護するシェルとしての機能を有しており、積層膜の厚さや密度を変化させることにより、その薬効成分の加水分解等に対する経時安定性を向上できることが可能になり、さらにその薬効成分の徐放性を制御できる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１０】
以下、本発明の実施の形態について詳細に説明する。
本発明の多層被覆粒子は、平均粒径が５０ｎｍ〜１ｍｍで薬効成分を含有する多孔性粒子が、正電荷を有する多糖重合体と負電荷を有するアクリル酸系重合体とを交互に吸着させて形成した重合体積層膜により被覆されてなることを特徴とするものである。
【００１１】
本発明で用いる薬効成分には、抗酸化作用、皮膚薬理作用、紫外線吸収作用、酵素作用を有する物質が含まれる。
抗酸化作用を有する物質（抗酸化剤）は、酸化反応を阻害するか、酸素又は過酸化物によって促進される反応を抑制する物質であり、特に脂溶性抗酸化剤は細胞膜中に吸収されて酸素ラジカルを中和することができるので好ましい。本発明において好ましい抗酸化剤としては、カロテノイド、レチノイド（レチノール及びその誘導体）、スーパーオキサイドディスムターゼ、マンニトール、クエルセチン、カテキン及びその誘導体、ルチン及びその誘導体、ボタンピ抽出物、ヤシャジツ抽出物、メリッサ抽出物、羅漢果抽出物、チアミンおよびその誘導体、リボフラビンおよびその誘導体、ピリドキシンおよびその誘導体、ニコチン酸およびその誘導体等のビタミンＢ類、トコフェロール及びその誘導体等のビタミンＥ類、ジブチルヒドロキシトルエン及びブチルヒドロキシアニソール等が挙げられる。さらに、好ましくはアスタキサンチンや、レチノール、レチナール、レチノイン酸、パルミチン酸レチニル、酢酸レチニル、そしてリノール酸レチニルを挙げることができる。
【００１２】
皮膚薬理作用としては、美白作用、抗炎症作用、細胞賦活作用等が上げられる。
美白剤は日焼け等により生じる皮膚の黒化、色素沈着により生ずるシミ、ソバカス等の現象を防止する目的で用いられ、アルブチン、ハイドロキノン、エラグ酸、リノール酸、ビタミンＣ及びその誘導体、ＡＭＰ、ビタミンＥ及びその誘導体、４-メトキシサリチル酸カリウム塩、グリチルリチン酸及びその誘導体、トラネキサム酸、４-ｎ-ブチルレゾルシノール、５，５’-ジプロピル-ビフェニル-２，２’-ジオールなどのビフェニル誘導体、胎盤抽出物、カミツレ抽出物、カンゾウ抽出物、エイジツ抽出物、オウゴン抽出物、海藻抽出物、クジン抽出物、ケイケットウ抽出物、ゴカヒ抽出物、コメヌカ抽出物、小麦胚芽抽出物、サイシン抽出物、サンザシ抽出物、サンペンズ抽出物、シラユリ抽出物、シャクヤク抽出物、センプクカ抽出物、大豆抽出物、茶抽出物、糖蜜抽出物、ビャクレン抽出物、ブドウ抽出物、ホップ抽出物、マイカイカ抽出物、モッカ抽出物、ユキノシタ抽出物、ヨクイニン抽出物等が挙げられる。
【００１３】
抗炎症剤は、日焼け後の皮膚のほてりや紅斑等の炎症を抑制する目的で用いられ、イオウ及びその誘導体、グリチルリチン酸及びその誘導体、グリチルレチン酸及びその誘導体、アロエ抽出物、アルテア抽出物、アシタバ抽出物、アルニカ抽出物、インチンコウ抽出物、イラクサ抽出物、オウバク抽出物、オトギリソウ抽出物、カミツレ抽出物、キンギンカ抽出物、クレソン抽出物、コンフリー抽出物、サルビア抽出物、シコン抽出物、シソ抽出物、シラカバ抽出物、ゲンチアナ抽出物等が挙げられる。
【００１４】
細胞賦活剤は、肌荒れの改善等の目的で用いられ、カフェイン、鶏冠抽出物、貝殻抽出物、貝肉抽出物、ローヤルゼリー、シルクプロテイン及びその分解物又はそれらの誘導体、ラクトフェリン又はその分解物、コンドロイチン硫酸、ヒアルロン酸等のムコ多糖類またはそれらの塩、コラーゲン、酵母抽出物、乳酸菌抽出物、ビフィズス菌抽出物、醗酵代謝抽出物、イチョウ抽出物、オオムギ抽出物、センブリ抽出物、タイソウ抽出物、ニンジン抽出物、ローズマリー抽出物、カルニチン、塩化レボカルニチンなどのカルニチン誘導体、グリコール酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、コハク酸等の有機酸及びそれらの誘導体等が挙げられる。
【００１５】
また紫外線防御剤としては、パラメトキシケイ皮酸−２−エチルヘキシル、２−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾフェノン、２−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾフェノン−５−硫酸ナトリウム、４−ブチル−４‘−メトキシジベンゾイルメタン、２−フェニル−ベンズイミダゾール−５−硫酸等が挙げられる。
【００１６】
更に他には、酵素作用を有する物質などを、配合することができる。
【００１７】
本発明で用いる重合体積層膜は、正電荷を有する重合体と負電荷を有する重合体とを多孔性粒子表面に交互に吸着させて形成する、交互吸着法により作製することができる。本発明で用いる重合体積層膜は、少なくとも、１層の正電荷を有する重合体と１層の負電荷を有する重合体とが積層された２層構造を有する。さらに必要に応じ、正電荷を有する重合体と負電荷を有する重合体とを交互に積層させて多層構造とすることができ、最外層は正電荷を有する重合体及び負電荷を有する重合体のいずれであっても良い。本発明における重合体積層膜はその多孔性粒子を保護するシェルとしての機能を有しており、重合体積層膜の厚さや密度を変化させることによりその薬効成分の徐放性を制御することができるとともに、その薬効成分の経時安定性を向上できる。
なお、本発明においては、１層とは多孔性粒子の概ね全面を覆う重合体の集合膜を言い、多層構造とはその集合膜が正電荷を有する重合体と負電荷を有する重合体とでポリイオンコンプレックスを形成し、積層された構造を言い、ゼータ電位等の方法により確認することができる。
【００１８】
多孔性粒子には、無機粒子あるいは有機粒子を用いることができる。無機粒子には、シリカ、アルミナ、セリア、チタニア、イットリア等の無機酸化物、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム等の炭酸塩化合物、リン酸カルシウム、ヒドロキシアパタイト、フッ化アパタイト等のリン酸塩化合物、ケイ酸カルシウム、ケイ酸マグネシウム、ケイ酸アルミニウム等のケイ酸塩化合物、そしてシリカ−アルミナ、シリカ−チタニア、マグネシア−シリカ、マグネシア−アルミナ等の複合酸化物を用いることができる。好ましくは、無機酸化物、さらに好ましくはシリカである。
【００１９】
また、有機粒子には、スチレン樹脂やアクリル樹脂を用いることができる。さらに詳しくは、以下の単官能性モノマーと多官能性モノマーとを用いて重合したポリマー粒子を用いることができる。すなわち、単官能性モノマーとしては、メチル（メタ）アクリレート、エチル（メタ）アクリレート、プロピル（メタ）アクリレート、ブチル（メタ）アクリレート等のアルキル（メタ）アクリレート、（メタ）アクリロニトリル、（メタ）アクリルアミド、（メタ）アクリル酸、グリシジル（メタ）アクリレート、２−ヒドロキシエチルメタクリレート等の極性基含有（メタ）アクリレート、スチレン、α−メチルスチレン、ｐ−メチルスチレン、ｐ−クロロスチレン等の芳香族ビニルモノマー、酢酸ビニル、プロピオン酸ビニル等のビニルエステルの中から選択された１種以上を用いることができる。好ましくは、アルキル（メタ）アクリレート及び／又は芳香族ビニルモノマーである。また、多官能性モノマーとしては、エチレングリコールジ（メタ）アクリレート、ジエチレングリコーリジ（メタ）アクリレート等のジ（メタ）アクリレート、トリメチロールプロパントリ（メタ）アクリレート等のトリ（メタ）アクリレート、ジビニルベンゼン等のジビニル化合物を挙げることができる。
【００２０】
多孔質粒子とは、無数の穴が存在している粒子を指し、表面積が大きいことにより、粒子自体に薬剤などを担持させることができる粒子である。多孔質の範囲は、特に限定されないが、比表面積は５０〜１０００ｍ２／ｇ、より好ましくは１００〜７５０ｍ２／ｇである。また、レーザー回折式粒度分布測定等により得られる平均粒径は、５０ｎｍ〜１ｍｍ、より好ましくは５００ｎｍ〜０.１ｍｍである。５０ｎｍより小さいと粒子が凝集するため重合体で被覆するのが困難になり、一方１ｍｍより大きいと皮膚へのなめらかな塗布性を妨げるからである。また、粒子の形状は、球状、針状、板状、鱗片状等のものを用いることができ、特に限定されない。また、多孔質粒子の材質としては、例えばシリカ、アルミナ、シリコーン樹脂、結晶セルロース、ナイロン、ポリメタクリル酸メチル、スチレン、ウレタン等、それらの複合体が挙げられるが、中でも薬剤担持のしやすさ及び使用性において、シリカが好ましい。
【００２１】
本発明において、重合体積層膜の作製に用いる重合体としては、水溶性のアクリル酸系重合体と、そのアクリル酸系重合体とポリイオンコンプレックスを形成する水溶性の多糖重合体との組み合わせを用いることができる。
【００２２】
アクリル酸系重合体としては、カルボキシル基含有アクリルモノマーの単独重合体又はその共重合体を用いることができる。カルボキシル基含有アクリルモノマーとしては、（メタ）アクリル酸、マレイン酸、無水マレイン酸、イタコン酸、フマル酸、クロトン酸及びこれらの塩、例えばアルカリ金属塩を用いることができる。好ましいアクリルモノマーとしては、（メタ）アクリル酸及びそのアルカリ金属塩である。さらにアルカリ金属塩としては、Ｌｉ、Ｎａ又はＫの金属塩を用いることができる。
【００２３】
上記カルボキシル基含有アクリルモノマーから成る重合体に、さらに、メチル（メタ）アクリレート、エチル（メタ）アクリレート、プロピル（メタ）アクリレート、ブチル（メタ）アクリレート等のアルキル（メタ）アクリレート、（メタ）アクリロニトリル、（メタ）アクリルアミド、（メタ）アクリル酸、グリシジル（メタ）アクリレート、２−ヒドロキシエチルメタクリレート等の極性基含有（メタ）アクリレート、スチレン、α−メチルスチレン、ｐ−メチルスチレン、ｐ−クロロスチレン等の芳香族ビニルモノマーを共重合させることもできる。なお、「（メタ）アクリレート」の表記は、「アクリレートおよび／またはメタクリレート」を、「（メタ）アクリル酸」の表記は、「アクリル酸および／またはメタクリル酸」を表す。
【００２４】
アクリル酸系重合体は、より好ましくは、（メタ）アクリル酸及びそのアルカリ金属塩と、（メタ）アクリル酸アルキルエステルとの共重合体である。すなわち、（メタ）アクリル酸−（メタ）アクリル酸アルキルエステル共重合体である。そのアルキルエステルのアルキル基の炭素数は１〜３０、より好ましくは１６〜２４である。
【００２５】
また、アクリル酸系重合体の分子量は、重量平均分子量で５０００〜５００万、より好ましくは１００００〜３００万である。
【００２６】
多糖重合体としては、デンプン、グアーガム、セルロース、キチン、キトサン、グルカン、ガラクタン、ペクチン、マンナン、デキストリン及びこれらの混合物であって、カチオン性基を有するものを用いることができる。好ましくはカチオン化グアーガム又はカチオン化セルロースである。カチオン性基には、三級アミノ基又は四級アンモニウム基を用いることができるが、四級アンモニウム基が好ましい。
【００２７】
また、多糖重合体の分子量は、重量平均分子量で５０００〜５００万、より好ましくは１００００〜３００万である。
【００２８】
以下、本発明の多層被覆粒子の製造方法を説明する。
本発明の多層被覆粒子の製造方法は、薬効成分を含有する多孔性粒子を調製し、その多孔性粒子を正電荷を有する多糖重合体を含む溶液と負電荷を有するアクリル酸系重合体を含む溶液とに交互に浸漬し、その多糖重合体とそのアクリル酸系重合体とからなる重合体積層膜により多孔性粒子を被覆するものである。
【００２９】
薬効成分を含有する多孔性粒子を調製するには、薬効成分を溶解させた溶媒に多孔性粒子を添加し、エバポレーター等により溶媒を除去して、薬効成分を多孔性粒子に担持させることができうる。また、多孔性粒子を容器内で減圧脱気した後、薬効成分を溶解させた溶液をその容器内に導入する真空含浸法を用いることもできる。例えば、薬効成分にアスタキサンチンを用い、多孔性粒子にシリカ粒子を用いる場合、溶媒にエタノールを用いて濃度が０．０１〜５．０質量％、より好ましくは０．１〜０．５質量％のアスタキサンチン溶液を調製し、その溶液１００ｍｌに対し、平均粒径が２．０〜５．０μｍのシリカ粒子を１．０〜２０．０ｇ添加した後、溶媒を除去してシリカ粒子を回収する。
【００３０】
交互吸着の際に用いる多糖重合体溶液中の多糖重合体の濃度は、０．００１〜１０質量％、より好ましくは０．０１〜１質量％である。この濃度より薄すぎると、多孔性粒子への重合体吸着が不十分であり、濃すぎると粒子同士が凝集してしまう。また、多糖重合体溶液のｐＨは、１．０〜５．０、より好ましくは２．０〜４．０である。ｐＨがこの範囲であると、重合体の溶解状態が良好であり、均一に粒子に吸着させることができる。また、浸漬時の溶液の温度は、１０〜４０℃、より好ましくは２０〜３０℃である。温度がこの範囲であると、重合体の分散状態が良好であり、均一に粒子に吸着させることができる。また、溶液には、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化リチウム等のアルカリ金属塩化物を電解質として添加することができる。その濃度は０．００１〜１Ｍ、より好ましくは０．０１〜０．５Ｍである。添加剤量がこの範囲であると、重合体自身が適度に凝集し、絡まりあうことで、効率よく吸着膜を作成することができる。
【００３１】
交互吸着の際に用いるアクリル酸系重合体溶液中のアクリル酸系重合体の濃度は、０．００１〜１０質量％、より好ましくは０．０１〜１質量％である。この濃度より薄すぎると、多孔性粒子への重合体吸着が不十分であり、濃すぎると粒子同士が凝集してしまう。また、アクリル酸系重合体溶液のｐＨは、１．０〜５．０、より好ましくは２．０〜４．０である。ｐＨがこの範囲であると、重合体が溶解状態が良好であり、均一に粒子に吸着させることができる。また、浸漬時の溶液の温度は、１０〜４０℃、より好ましくは２０〜３０℃である。温度がこの範囲であると、重合体の分散状態が良好であり、均一に粒子に吸着させることができる。また、溶液には、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化リチウム等のアルカリ金属塩化物を電解質として添加することができる。その濃度は０．００１〜１Ｍ、より好ましくは０．０１〜０．５Ｍである。添加剤量がこの範囲であると、重合体自身が適度に凝集し、絡まりあうことで、効率よく吸着膜を作成することができる。
【００３２】
本発明においては、多孔性粒子に多糖重合体とアクリル酸系重合体を吸着させる交互吸着を２回以上行うが、２〜１０回が好ましい。１０回より多くなると、重合体積層膜の厚みが厚くなりすぎて、薬効成分の放出が阻害されるからである。
【００３３】
本発明の多層被覆粒子は、重合体積層膜の厚さや密度を変化させることによりその薬効成分の徐放性を制御することができる。重合体積層膜の厚さを変化させるには、重合体積層膜を構成する重合体の交互吸着の回数を変化させることにより調整することができる。また、電解質添加により、溶液のイオン強度を変化させて重合体積層膜の厚さや密度を変化させることもできる。
【００３４】
本発明の多層被覆粒子における積層膜は、系のイオン強度変化によって、その存在状態が変化する。積層膜は、系のイオン強度が高くなる条件で凝集、収縮を起こし、最終的には崩壊する。この原理を利用し、内包した薬効成分の放出性をコントロールすることができる。薬効成分の徐放性を促進する電解質としては、アルカリ金属塩化物、さらに好ましくは塩化ナトリウムである。
【００３５】
本発明の多層被覆粒子は、通常の皮膚用外用剤に使用される種々の形態の基剤に配合し、製剤化して皮膚用外用剤として用いることができる。これら基剤には、例えば、通常、化粧料や医薬部外品、外用医薬品等の製剤に使用される成分、例えば水、油剤、界面活性剤、金属セッケン、ゲル化剤、粉体、アルコール類、水溶性高分子、皮膜形成剤、樹脂、包接化合物、抗菌剤、香料、消臭剤、塩類、ｐＨ調整剤、清涼剤、植物・動物・微生物由来の抽出物、血行促進剤、美白剤、細胞活性剤、紫外線吸収剤、抗炎症剤、抗酸化剤、収斂剤、抗脂漏剤、保湿剤、キレート剤、角質溶解剤、酵素、ホルモン類、ビタミン類等を添加することができる。
【００３６】
また、本発明の皮膚用外用剤の剤型は特に限定されず、乳液、クリーム、化粧水、パック、洗浄料、メーキャップ化粧料、軟膏等の種々の剤型として、化粧料や外用医薬品として用いることができる。
【実施例】
【００３７】
以下、実施例を用いて本発明をさらに詳細に説明するが、本発明は以下の実施例に限定されるものではない。
【００３８】
（多層被覆シリカ粒子の作製）
（実施例１）
アスタキサンチンの５質量％トリ（カプリル/カプリン酸）トリグリセリル溶液１．０ｇをエタノール２００ｍｌに溶解させた溶液に多孔性シリカ粒子（平均粒径３μｍ、比表面積約５００ｍ２／ｇ）１５．０ｇを添加した後、エバポレーターにて溶媒を除去して、アスタキサンチンをシリカ粒子に含有させた。
【００３９】
一方、負電荷を有する重合体（以下、重合体Ａという。）にはアクリル酸−アクリル酸Ｃ１８〜２４アルキルエステル共重合体（Lubrizol Advanced Materials製）を用い、正電荷を有する重合体（以下、重合体Ｂという。）にはカチオン化グアーガム（ローディア日華社製）を用いた。この重合体を用い、塩化ナトリウムを含む重合体Ａ水溶液（濃度０．２質量％、ｐＨ３．０、ＮａＣｌ濃度０．１Ｍ）と重合体Ｂ水溶液（濃度０．２質量％、ｐＨ３．０、ＮａＣｌ濃度０．１Ｍ）を調製した。
【００４０】
アスタキサンチンを含有させたシリカ粒子１ｇを重合体Ｂ水溶液５０ｇに浸漬させ、１５分間静置した後、遠心分離を行い、上澄みを除去した後に、溶液から取り出したシリカ粒子を純水で洗浄した（重合体Ｂ吸着工程）。次いで、そのシリカ粒子を重合体Ａ溶液５０ｇに浸漬後、１５分間静置した後、遠心分離を行い、上澄みを除去した後に、溶液から取り出したシリカ粒子を純水で洗浄した（重合体Ａ吸着工程）。この重合体Ｂ吸着工程と重合体Ａ吸着工程とを交互に２回、計４回繰り返し、シリカ粒子に重合体Ｂ−Ａ−Ｂ−Ａ層からなる重合体積層膜で被覆した多層被覆シリカ粒子１を得た。
【００４１】
（実施例２）
アスタキサンチンの５質量％トリ（カプリル/カプリン酸）トリグリセリル溶液１．０ｇをエタノール２００ｍｌに溶解させた溶液に多孔性シリカ粒子（平均粒径３μｍ、比表面積約５００ｍ２／ｇ）１５．０ｇを添加した後、エバポレーターにて溶媒を除去して、アスタキサンチンをシリカ粒子に含有させた。
【００４２】
一方、重合体Ａにはアクリル酸−アクリル酸アルキルＣ−１８〜２４エステル共重合体（Lubrizol Advanced Materials製）を用い、重合体Ｂにはカチオン化セルロース（東邦化学工業社製）を用いた。この重合体を用い、塩化ナトリウムを含む重合体Ａ水溶液（濃度０．３質量％、ｐＨ２．０、ＮａＣｌ濃度０．５Ｍ）と重合体Ｂ水溶液（濃度０．３質量％、ｐＨ２．０、ＮａＣｌ濃度０．５Ｍ）を調製した。
【００４３】
アスタキサンチンを含有させたシリカ粒子１ｇを重合体Ｂ水溶液５０ｇに浸漬させ、１５分間静置した後、遠心分離を行い、上澄みを除去した後に、溶液から取り出したシリカ粒子を純水で洗浄した（重合体Ｂ吸着工程）。次いで、そのシリカ粒子を重合体Ａ溶液５０ｇに浸漬後、１５分間静置した後、遠心分離を行い、上澄みを除去した後に、溶液から取り出したシリカ粒子を純水で洗浄した（重合体Ａ吸着工程）。この重合体Ｂ吸着工程と重合体Ａ吸着工程とを交互に２回、計４回繰り返し、シリカ粒子に重合体Ｂ−Ａ−Ｂ−Ａ層からなる重合体積層膜で被覆した多層被覆シリカ粒子２を得た。
【００４４】
（比較例１）
アスタキサンチンの５質量％トリ（カプリル/カプリン酸）トリグリセリル溶液１．０ｇをエタノール２００ｍｌに溶解させた溶液に多孔性シリカ粒子（平均粒径３μｍ、比表面積約５００ｍ２／ｇ）１５．０ｇを添加した後、エバポレーターにて溶媒を除去して、アスタキサンチンを担持させたシリカ粒子３を得た。
【００４５】
（多層被覆シリカ粒子の特性評価）
１．放出性評価
実施例１及び２の多層被覆シリカ粒子０．１ｇを精製水、２質量％塩化ナトリウム水溶液２ｍｌにそれぞれ添加し室温に放置した。一定時間経過後（直後、１時間後、３時間後、５時間後）、遠心分離により溶媒を取り除き、そこへエタノール１ｍｌ添加することで、アスタキサンチンを抽出し、吸光光度計ＵＶ−２５００ＰＣ（島津製作所社製）を用いて４７５．８ｎｍにおける吸光光度を測定した。一定時間経過後のエタノール中のアスタキサンチン量Ｘｓｏｌを多層被覆シリカ粒子からの放出量とし、多層被覆シリカ粒子によるアスタキサンチンの初期担持量をＸｏとし、以下の式により放出率を算出して、放出性を評価した。比較例のシリカ粒子についても、同様の方法により評価した。
【００４６】
放出率（％）＝（Ｘｓｏｌ／Ｘｏ）×１００ （１）
【００４７】
（結果）
図１は、多層被覆シリカ粒子１の放出率と時間との関係を示すグラフである。また、表１に放出率の値を示す。
【００４８】
【表１】
【００４９】
溶液浸漬直後では、重合体積層膜のない比較例のシリカ粒子３では約１００％の放出率であったのに対し、実施例のシリカ粒子１は２０％前後の放出率となり、重合体積層膜でシリカ粒子を被覆することにより、アスタキサンチンの放出率を抑制できることがわかった。また、多層被覆シリカ粒子１は、塩化ナトリウムの添加により、アスタキサンチンの放出率が増加することがわかった。さらに、塩化ナトリウムを添加した場合、内包したアスタキサンチンは時間とともに徐々に増加することがわかった。
【００５０】
２．安定性評価
実施例１の多層被覆シリカ粒子１と比較例１のシリカ粒子３を用い、５０℃における経時安定性を、以下の方法により評価した。
【００５１】
（評価方法）
実施例１の多層被覆シリカ粒子１と比較例１のシリカ粒子３の０．１ｇに精製水２ｍｌを添加し、水分散物を作成し、50℃で24時間静置した。その後、サンプルを遠心分離し溶媒を取り除き、そこへエタノールを１ｍｌ添加することで、アスタキサンチンを抽出し、吸光光度計ＵＶ−２５００ＰＣ（島津製作所社製）を用いて４７５．８ｎｍにおける吸光光度を測定した。２４時間後のエタノール中のアスタキサンチン量とアスタキサンチンの初期担持量より、アスタキサンチン残存率を算出した。
【００５２】
（結果）
アスタキサンチンを単にシリカに担持させた場合は残存率が２７．５％であった。これに対し、多層被覆シリカ粒子では残存率が６１．２％であり、アスタキサンチンの経時安定性が向上した。
【００５３】
（実施例３）乳液
以下に示した成分１〜８をそれぞれの割合で加えて８０℃に加温した。さらに、成分９〜１８をそれぞれの割合で加えたものを８０℃に加温し、攪拌しながら乳化した。続いて、攪拌しながら冷却し、乳液を調製した（％は質量％を表す）。
【００５４】
１．モノステアリン酸ポリオキシエチレンソルビタン（２０ＥＯ） １．０％
２．テトラオレイン酸ポリオキシプロピレンソルビトール（４０ＰＯ） １．５％
３．親油型モノステアリン酸グリセリル １．０％
４．ステアリン酸 ０．５％
５．ベヘニルアルコール １．５％
６．スクワラン ５．０％
７．２−エチルヘキサン酸セチル ５．０％
８．メチルポリシロキサン ０．５％
９．（メタ）アクリル酸／（メタ）アクリル酸アルキルエステル共重合体 ０．１％
１０．キサンタンガム ０．１％
１１．水酸化ナトリウム ０．０５％
１２．乳酸ソーダ ０．３％
１３．クエン酸 ０．０１％
１４．リン酸一水素ナトリウム ０．１％
１５．１,３−ブチレングリコール ７．０％
１６．多層被覆シリカ粒子１ ３．０％
１７．防腐剤 適量
１８．精製水 合計で１００％となる割合
【００５５】
（実施例４）美容液
以下に示した成分１〜１２をそれぞれの割合で常温にて混合溶解し、攪拌しながら粘稠性液体とし、美容液を調製した（％は質量％を表す）。
【００５６】
１．（メタ）アクリル酸／（メタ）アクリル酸アルキルエステル共重合体 ０．２％
２．水酸化ナトリウム ０．０８％
３．リン酸Ｌ−アスコルビン酸マグネシウム ３．０％
４．クエン酸ナトリウム ０．５％
５．エデト酸４ナトリウム ０．１％
６．１，３−ブチレングリコール ７．０％
７．グリセリン ８．０％
８．精製水 合計で１００％となる割合
９．グリシン ０．１％
１０．多層被覆シリカ粒子２ ５．０％
１１．防腐剤 適量
１２．エタノール ５．０％
【００５７】
上記実施例の乳液及び美容液は、アスタキサンチンの安定性に優れ、なめらかでみずみずしい使用感、エモリエント効果に優れる化粧料であった。
【図面の簡単な説明】
【００５８】
【図１】本発明の実施例１の多層被覆粒子を用いたアスタキサンチンの放出率と時間の関係を示すグラフである。
【図２】本発明の実施例１の多層被覆粒子を用いたアスタキサンチンの残存率を示すグラフである。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
平均粒径が５０ｎｍ〜１ｍｍで薬効成分を含有する多孔性粒子が、正電荷を有する多糖重合体と負電荷を有するアクリル酸系重合体とを交互に吸着させて形成した重合体積層膜により被覆されてなる多層被覆粒子。
【請求項２】
前記アクリル酸系重合体が（メタ）アクリル酸−（メタ）アクリル酸アルキルエステル共重合体である請求項１記載の多層被覆粒子。
【請求項３】
前記多糖重合体がカチオン化セルロース及び／又はカチオン化グアーガムである請求項１又は２に記載の多層被覆粒子。
【請求項４】
前記多孔性粒子がシリカ粒子である請求項１から３のいずれか一つに記載の多層被覆粒子。
【請求項５】
前記薬効成分がレチノイド類及び／又はカロテノイド類である請求項１から４のいずれか一つに記載の多層被覆粒子。
【請求項６】
薬効成分を含有する多孔性粒子を調製し、該多孔性粒子を正電荷を有する多糖重合体を含む溶液と負電荷を有するアクリル酸系重合体を含む溶液とに交互に浸漬し、該多糖重合体と該アクリル酸系重合体とからなる重合体積層膜により該多孔性粒子を被覆する多層被覆粒子の製造方法。
【請求項７】
平均粒径が５０ｎｍ〜１ｍｍで薬効成分を含有する多孔性粒子が、正電荷を有する多糖重合体と負電荷を有するアクリル酸系重合体とを交互に吸着させて形成した重合体積層膜により被覆されてなる多層被覆粒子を含有する皮膚外用剤。
【請求項１】
平均粒径が５０ｎｍ〜１ｍｍで薬効成分を含有する多孔性粒子が、正電荷を有する多糖重合体と負電荷を有するアクリル酸系重合体とを交互に吸着させて形成した重合体積層膜により被覆されてなる多層被覆粒子。
【請求項２】
前記アクリル酸系重合体が（メタ）アクリル酸−（メタ）アクリル酸アルキルエステル共重合体である請求項１記載の多層被覆粒子。
【請求項３】
前記多糖重合体がカチオン化セルロース及び／又はカチオン化グアーガムである請求項１又は２に記載の多層被覆粒子。
【請求項４】
前記多孔性粒子がシリカ粒子である請求項１から３のいずれか一つに記載の多層被覆粒子。
【請求項５】
前記薬効成分がレチノイド類及び／又はカロテノイド類である請求項１から４のいずれか一つに記載の多層被覆粒子。
【請求項６】
薬効成分を含有する多孔性粒子を調製し、該多孔性粒子を正電荷を有する多糖重合体を含む溶液と負電荷を有するアクリル酸系重合体を含む溶液とに交互に浸漬し、該多糖重合体と該アクリル酸系重合体とからなる重合体積層膜により該多孔性粒子を被覆する多層被覆粒子の製造方法。
【請求項７】
平均粒径が５０ｎｍ〜１ｍｍで薬効成分を含有する多孔性粒子が、正電荷を有する多糖重合体と負電荷を有するアクリル酸系重合体とを交互に吸着させて形成した重合体積層膜により被覆されてなる多層被覆粒子を含有する皮膚外用剤。
【図１】
【図２】
【図２】
【公開番号】特開２０１０−１１６３７３（Ｐ２０１０−１１６３７３Ａ）
【公開日】平成２２年５月２７日（２０１０．５．２７）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−２９２２８３（Ｐ２００８−２９２２８３）
【出願日】平成２０年１１月１４日（２００８．１１．１４）
【出願人】（０００１４５８６２）株式会社コーセー (734)
【出願人】（０００２４４１４３）
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２２年５月２７日（２０１０．５．２７）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年１１月１４日（２００８．１１．１４）
【出願人】（０００１４５８６２）株式会社コーセー (734)
【出願人】（０００２４４１４３）
【Ｆターム（参考）】
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