新規なピリジン誘導体
【課題】本発明は、新規なピリジン誘導体およびその関連化合物並びにそれらの医薬組成物の調製における活性成分としての使用を提供する。
【解決手段】新規なピリジン誘導体およびその関連化合物並びにそれらの医薬組成物の調製における活性成分としての使用により達成される。また、それら化合物の製造方法、これらの化合物を一種または一種以上含有する医薬組成物および特にそれらの神経ホルモン拮抗剤としての使用により達成される。
【解決手段】新規なピリジン誘導体およびその関連化合物並びにそれらの医薬組成物の調製における活性成分としての使用により達成される。また、それら化合物の製造方法、これらの化合物を一種または一種以上含有する医薬組成物および特にそれらの神経ホルモン拮抗剤としての使用により達成される。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般式１の新規な４-(ピペリジニル-およびピロリジニル-アルキル-ウレイド)-ピリジン誘導体およびそれらの医薬組成物の調製における活性成分としての使用に関するものである。本発明はまた、それら化合物の製造方法、一般式１の化合物を一種または一種以上含有する医薬組成物および特にそれらの神経ホルモン拮抗剤としての使用を含む関連側面に関するものでもある。
【背景技術】
【０００２】
ウロテンシンＩＩは、既知のもっとも強力で、エンドセリン−１より２８倍までも強力な血管収縮因子であると考えられている、１１個のアミノ酸からなる環状ペプチド神経分泌ホルモンである。ウロテンシンＩＩの作用は、ＧＰＲ１４またはＳＥＮＲとしても知られているＵＴ受容体であるＧ蛋白質共役型受容体の活性によって伝達される（例えば、非特許文献１、２および３参照。）。ウロテンシンＩＩおよびその受容体は、進化論的に遠隔の諸種にわたって保存されており、その系の重要な生理学的役割を示唆している（例えば、非特許文献４参照。）。広塩性魚類においては、ウロテンシンＩＩは浸透調節の役割をもち、哺乳動物では、ウロテンシンＩＩは、強力で複雑な血行力学的作用を呈する。ウロテンシンＩＩに対する応答は、研究対象組織の解剖学的起源および種に依存する（例えば、非特許文献５および６参照。）。
【０００３】
他の神経分泌ホルモン類と同様、ウロテンシンＩＩは、その血管作動性に加えて、成長刺激作用およびプロフィブロティック（ｐｒｏｆｉｂｒｏｔｉｃ）作用を有する。ウロテンシンＩＩは、平滑筋細胞増殖を増進し、コラーゲン合成を刺激する（例えば、非特許文献７および８参照。）。ウロテンシンＩＩはホルモン放出を制御する（例えば、非特許文献９参照。）。ウロテンシンＩＩは、心房および心室の筋細胞に直接作用する（例えば、非特許文献１０参照。）。ウロテンシンＩＩは癌細胞株によって産生され、その受容体もこれらの細胞中で発現される（例えば、非特許文献１１、１２および１３参照。）。ウロテンシンＩＩおよびその受容体は脊髄および脳組織中に見出され、ウロテンシンＩＩのマウス脳室内注入は行動変化を惹起する（例えば、非特許文献１４参照。）。
【０００４】
ウロテンシンＩＩの制御不全は、ヒトの疾患と関連している。高血圧症患者、心不全患者、糖尿病患者および腎移植待機患者において、高い循環血中ウロテンシンＩＩ濃度が検出される（例えば、非特許文献１５、１６、１７および１８参照。）。
【０００５】
ウロテンシンＩＩの作用を阻害する能力をもつ物質は、種々の疾患の治療において有用であることが証明されると期待される。国際公開第２００１／４５６９４号（特許文献１）、国際公開第２００２／７８６４１号（特許文献２）、国際公開第２００２／７８７０７号（特許文献３）、国際公開第２００２／７９１５５号（特許文献４）、国際公開第２００２／７９１８８号（特許文献５）、国際公開第２００２／８９７４０号（特許文献６）、国際公開第２００２−８９７８５号（特許文献７）、国際公開第２００２−８９７９２号（特許文献８）、国際公開第２００２/８９７９３号（特許文献９）、国際公開第２００２/９０３３７号（特許文献１０）、国際公開第２００２/９０３４８号（特許文献１１）、国際公開第２００２/９０３５３号（特許文献１２）、国際公開第２００４/０４３３６６号（特許文献１３）、国際公開第２００４/０４３３６８号（特許文献１４）、国際公開第２００４/０４３３６９号（特許文献１５）、国際公開第２００４/０４３４６３号（特許文献１６）、国際公開第２００４/０４３９１７号（特許文献１７）および国際公開第２００４/０４３９４８号（特許文献１８）は、ウロテンシンＩＩ受容体拮抗物質としてのある種のスルホンアミド類およびウロテンシンＩＩ不均衡関連疾患処置のためのそれらの使用を開示している。国際公開第２００１／４５７００号（特許文献１９）および国際公開第２００１／４５７１１号（特許文献２０）は、ウロテンシンＩＩ受容体拮抗物質としてのある種のピロリジン類またはピペリジン類およびウロテンシンＩＩ不均衡関連疾患処置のためのそれらの使用を開示している。これらの誘導体は４-ピリジニル様部分をもつ尿素誘導体を含まない点で本発明の化合物と異なる。国際公開第２００２／０４７４５６号（特許文献２１）および国際公開第２００２／４７６８７号（特許文献２２）は、ウロテンシンＩＩ受容体拮抗物質としてのある種の２-アミノキノロン類およびウロテンシンＩＩ不均衡関連疾患処置のためのそれらの使用を開示している。国際公開第２００２／０５８７０２号（特許文献２３）は、ウロテンシンＩＩ受容体拮抗物質としてのある種の２-アミノキノリン類およびウロテンシンＩＩ不均衡関連疾患処置のためのそれらの使用を開示している。国際公開第２００１／６６１４３号（特許文献２４）は、ウロテンシンＩＩ受容体拮抗物質として有用なある種の２,３-ジヒドロ-１Ｈ-ピロロ［２,３-ｂ］キノリン-４-イルアミン誘導体を開示しており、国際公開第２００２／００６０６号（特許文献２５）は、ウロテンシンＩＩ受容体拮抗物質として有用なある種のビフェニル化合物類を開示しており、国際公開第２００２／０２５３０号（特許文献２６）および国際公開第２００４／０７３６３４号（特許文献２７）も、ウロテンシンＩＩ受容体拮抗物質として有用なある種の化合物を開示している。国際公開第０２／０７６９７９号（特許文献２８）および国際公開第０３／０４８１５４号（特許文献２９）はウロテンシンＩＩ受容体拮抗物質としてのある種のキノリン誘導体およびウロテンシンＩＩ不均衡関連疾患処置のためのそれらの使用を開示している。
【０００６】
欧州特許出願公開第４２８４３４号（特許文献３０）は、ニューロキニンおよびサブスタンスＰに対する拮抗物質としてのある種のアルキルウレイドピリジン類を開示している。国際公開第９９／２１８３５号（特許文献３１）は、Ｈ＋−ＡＴＰアーゼおよび骨吸収の阻害物質としてのある種のウレイドキノリン類を開示している。国際公開第０１／００９０８８号（特許文献３２）は、ＣＣＲ−３受容体阻害物質としてのある種の置換ヘテロアリール尿素類を開示している。これらのウレイドピリジン誘導体は、いずれも、それらの組成上、本発明の化合物類とは異なる。本発明は、新規物質の組成物であって、ウロテンシンＩＩ受容体拮抗物質として有用なＮ-(環状アミノアルキル)-Ｎ’-ピリジン-４-イル尿素誘導体を包含する。
【０００７】
【非特許文献１】ＲＳ エイムズ（Ａｍｅｓ）ら、「ヒトウロテンシンＩＩは強力な血管収縮因子であり、オーファン受容体ＧＰＲ１４に対するアゴニストである」ネイチャー（Ｎａｔｕｒｅ）（１９９９年）４０１、２８２−６頁
【非特許文献２】Ｍ モリ、Ｔ スゴー、Ｍ アベ、Ｙ シモムラ、Ｍ クリハラ、Ｃ キタダ、Ｋ キクチ、Ｙ シンタニ、Ｔ クロカワ、Ｈ オンダ、Ｏ ニシムラ、Ｍ フジノ、「ウロテンシンＩＩは、Ｇ蛋白質共役型オーファン受容体、ＳＥＮＲ（ＧＰＲ１４）の内因性リガンドである」バイオケミカル・アンド・バイオフィジカル・リサーチ・コミュニケーションズ（Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．）（１９９９年）２６５、１２３−９頁
【非特許文献３】Ｑ リウ（Ｌｉｕ）、ＳＳ ポン（Ｐｏｎｇ）、Ｚ ゼン（Ｚｅｎｇ）ら、「Ｇ蛋白質共役型オーファン受容体ＧＰＲ１４に対する内因性リガンドとしてのウロテンシンＩＩの同定」バイオケミカル・アンド・バイオフィジカル・リサーチ・コミュニケーションズ（１９９９年）２６６、１７４−１７８頁
【非特許文献４】ＨＡ バーン（Ｂｅｒｎ）、Ｄ ピアソン（Ｐｅａｒｓｏｎ）、ＢＡ ラーソン（Ｌａｒｓｏｎ）、ＲＳ ニシオカ、「魚類尾部からの神経分泌ホルモン：尾部神経分泌系。Ｉ.魚類の泌尿器生理学および尾部神経分泌系」リーセント・プログレス・イン・ホルモン・リサーチ（Ｒｅｃｅｎｔ Ｐｒｏｇ．Ｈｏｒｍ．Ｒｅｓ．）（１９８５年）４１、５３３−５５２頁
【非特許文献５】ＳＡ ダグラス（Ｄｏｕｇｌａｓ）、ＡＣ スルピツィオ（Ｓｕｌｐｉｚｉｏ）、Ｖ ピアシー（Ｐｉｅｒｃｙ）、ＨＭ サラウ（Ｓａｒａｕ）、ＲＳ エイムズ（Ａｍｅｓ）、ＮＶ アイヤー（Ａｉｙａｒ）、ＥＨ オールスタイン（Ｏｈｌｓｔｅｉｎ）、ＲＮ ウィレット（Ｗｉｌｌｅｔｔｅ）、「ラット、マウス、イヌ、ブタ、マーモセットおよびカニクイザルから摘出した血管組織におけるヒトウロテンシン−ＩＩの差異のある血管収縮活性」ブリティッシュ・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー（Ｂｒｉｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．）（２０００年）１３１、１２６２−１２７４頁
【非特許文献６】ＳＡ ダグラス（Ｄｏｕｇｌａｓ）、ＤＪ アッシュトン（Ａｓｈｔｏｎ）、ＣＦ ザウエルメルヒ（Ｓａｕｅｒｍｅｌｃｈ）、ＲＷ コートニー（Ｃｏａｔｎｅｙ）、ＤＨ オールスタイン（Ｏｈｌｓｔｅｉｎ）、ＭＲ ルッフォロ（Ｒｕｆｆｏｌｏ）、ＥＨ オールスタイン（Ｏｈｌｓｔｅｉｎ）、ＮＶ アイヤー（Ａｉｙａｒ）、Ｒ ウィレット（Ｗｉｌｌｅｔｔｅ）、「ヒトウロテンシン−ＩＩは強力な血管作動性ペプチドである：ラット、マウス、イヌおよび霊長類における薬理学的特性確認」ジャーナル・オブ・カーディオヴァスキュラー・ファーマコロジー（Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．）（２０００年）３６、補遺１：Ｓ１６３−６頁
【非特許文献７】Ａ ツァンディス（Ｔｚａｎｄｉｓ）ら、「ウロテンシンＩＩは、心線維芽細胞によるコラーゲン合成およびＧ（アルファ）ｑおよびＲａｓ依存性経路を介した心筋細胞における肥大シグナル伝達を刺激する」ジャーナル・オブ・アメリカン・カレッジ・オブ・カーディオロジー（Ｊ．Ａｍ．Ｃｏｌｌ．Ｃａｒｄｉｏｌ．）（２００１年）３７、１６４Ａ
【非特許文献８】Ｙ ゾウ（Ｚｏｕ）、Ｒ ナガイおよびＴ ヤマザキ、「ウロテンシンＩＩは、新生仔ラット由来培養心筋細胞における肥大反応を惹起する」ＦＥＢＳ レターズ（ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ．）（２００１年）５０８、５７−６０頁
【非特許文献９】ＲＡ シルヴェスター（Ｓｉｌｖｅｓｔｒｅ）ら、「ウロテンシンＩＩによるインスリン放出の阻害−灌流ラット膵臓での研究」ホルモン・アンド・メタボリズム・リサーチ（Ｈｏｒｍ．Ｍｅｔａｂ．Ｒｅｓ．）（２００１年）３３、３７９−８１頁
【非特許文献１０】ＦＤ ラッセル（Ｒｕｓｓｅｌｌ）、Ｐ モレナール（Ｍｏｌｅｎａａｒ）およびＤＭ オブライエン（Ｏ’Ｂｒｉｅｎ）「ガラス器内ヒト心におけるウロテンシンＩＩの心刺激作用」ブリティッシュ・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー（Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．）（２００１年）１３２、５−９頁
【非特許文献１１】Ｋ．タカハシら、「種々のヒト腫瘍細胞株におけるウロテンシンＩＩおよびウロテンシンＩＩ受容体ｍＲＮＡの発現およびＳＷ−１３副腎皮質癌細胞によるウロテンシンＩＩ様免疫反応物質の分泌」ペプタイズ（Ｐｅｐｔｉｄｅｓ）（２００１年）２２、１１７５−９頁
【非特許文献１２】Ｋ．タカハシら、「副腎腫瘍におけるウロテンシンＩＩおよびその受容体の発現およびウロテンシンＩＩによる培養腫腫細胞の増殖刺激作用」ペプタイズ（Ｐｅｐｔｉｄｅｓ）（２００３年）２４、３０１−３０６頁
【非特許文献１３】Ｓ シェノーダ（Ｓｈｅｎｏｕｄａ）ら、「正常なヒト腎および腎臓癌におけるウロテンシン−ＩＩ免疫反応性の局在」ジャーナル・オブ・ヒストケミストリー・アンド・サイトケミストリー（Ｊ Ｈｉｓｔｏｃｈｅｍ ａｎｄ Ｃｙｔｏｃｈｅｍ）（２００２年）５０、８８５−８８９頁
【非特許文献１４】Ｊ ガートロン（Ｇａｒｔｌｏｎ）ら、「ラットへのＩＣＶ投与に続くウロテンシンＩＩの中枢作用」サイコファーマコロジー（Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）（ベルリン）（２００１年）１５５、４２６−３３頁
【非特許文献１５】ＢＭ チャング（Ｃｈｅｕｎｇ）ら、「ウロテンシンＩＩの血漿濃度は高血圧において増加する」ジャーナル・オブ・ハイパーテンション（Ｊ．Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓ．（２００４年）２２、１３４１-１３４４頁
【非特許文献１６】Ｋ トツネら、「透析患者におけるウロテンシンＩＩの役割」ランセット（Ｌａｎｃｅｔ）（２００１年）３５８、８１０−１頁
【非特許文献１７】Ｋ トツネら、「糖尿病患者における血漿中の増加したウロテンシンＩＩ濃度」クリニカル サイエンス（Ｃｌｉｎ Ｓｃｉ）（２００３年）１０４、１−５頁
【非特許文献１８】Ｊ ヘラー（Ｈｅｌｌｅｒ）ら、「肝硬変および門脈圧亢進患者における血漿中の増加したウロテンシンＩＩ濃度」ジャーナル・オブ・ヘパトロジー（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ）(２００２年）３７、７６７−７７２頁
【特許文献１】国際公開第２００１／４５６９４号パンフレット
【特許文献２】国際公開第２００２／７８６４１号パンフレット
【特許文献３】国際公開第２００２／７８７０７号パンフレット
【特許文献４】国際公開第２００２／７９１５５号パンフレット
【特許文献５】国際公開第２００２／７９１８８号パンフレット
【特許文献６】国際公開第２００２／８９７４０号パンフレット
【特許文献７】国際公開第２００２／８９７８５号パンフレット
【特許文献８】国際公開第２００２／８９７９２号パンフレット
【特許文献９】国際公開第２００２／８９７９３号パンフレット
【特許文献１０】国際公開第２００２／９０３３７号パンフレット
【特許文献１１】国際公開第２００２／９０３４８号パンフレット
【特許文献１２】国際公開第２００２／９０３５３号パンフレット
【特許文献１３】国際公開第２００４／０４３３６６号パンフレット
【特許文献１４】国際公開第２００４／０４３３６８号パンフレット
【特許文献１５】国際公開第２００４／０４３３６９号パンフレット
【特許文献１６】国際公開第２００４／０４３４６３号パンフレット
【特許文献１７】国際公開第２００４／０４３９１７号パンフレット
【特許文献１８】国際公開第２００４／０４３９４８号パンフレット
【特許文献１９】国際公開第２００１／４５７００号パンフレット
【特許文献２０】国際公開第２００１／４５７１１号パンフレット
【特許文献２１】国際公開第２００２／０４７４５６号パンフレット
【特許文献２２】国際公開第２００２／４７６８７号パンフレット
【特許文献２３】国際公開第２００２／０５８７０２号パンフレット
【特許文献２４】国際公開第２００１／６６１４３号パンフレット
【特許文献２５】国際公開第２００２／００６０６号パンフレット
【特許文献２６】国際公開第２００２／０２５３０号パンフレット
【特許文献２７】国際公開第２００４／０７３６３４号パンフレット
【特許文献２８】国際公開第０２／０７６９７９号パンフレット
【特許文献２９】国際公開第０３／０４８１５４号パンフレット
【特許文献３０】欧州特許出願公開第４２８４３４号明細書
【特許文献３１】国際公開第９９／２１８３５号パンフレット
【特許文献３２】国際公開第２００１／００９０８８号パンフレット
【発明の開示】
【０００８】
本発明は一般式１の化合物に関する。
【化４０】
式中:
Ｐｙは２位および６位が二置換されたピリジン-４-イルを表し、 ここで、２位の置換基はＣ１-７-アルキル、アリール-Ｃ１-７-アルキル、または(Ｅ)-２-アリール-１-エテニルであり、６位の置換基は水素またはＣ１-７-アルキルであり;
Ｘはアリール;アリール-Ｃ１-７-アルキル-;アリール-Ｏ-;アリール-Ｃ１-７-アルキル-Ｏ-;Ｒ１-ＳＯ２ＮＲ２-;Ｒ１-ＣＯＮＲ２-;アリール-Ｒ８-ＣＯＮＲ２-;Ｒ１-ＮＲ３ＣＯＮＲ２-;Ｒ１-ＮＲ２ＣＯ-を表し;またはＸおよびＺはこれらが結合している炭素原子と共に、結果として形成されるメチレン基にアリール置換基を有している環外二重結合を表す;
Ｚは水素を表し;Ｘがアリールまたはアリール-Ｃ１-７-アルキルを表す場合、Ｚは水素、ヒドロキシル、カルボキシルまたはＲ４-ＮＲ５ＣＯ-を表し;ＸがＲ１-ＮＲ２ＣＯ-を表す場合、Ｚは水素またはＣ１-７-アルキルを表し;またはＸがアリールまたはアリール-Ｃ１-７-アルキルを表し、ｎが数０を表す場合、Ｚは水素、ヒドロキシル、カルボキシル、Ｒ４-ＮＲ５ＣＯ-、アリールまたはアリール-Ｃ１-７-アルキルを表し;
Ｙは-Ｃ(Ｒ６)(Ｒ７)(ＣＨ２)ｍ-または-(ＣＨ２)ｍＣ(Ｒ６)(Ｒ７)-を表し;
ｍは数１または２を表し;
ｎは数０または１を表し;
Ｒ１はアリールまたはアリール-Ｃ１-７-アルキルを表し;
Ｒ２は水素;Ｃ１-７-アルキル;２-ヒドロキシエチル;アリール-Ｃ１-７-アルキル;または飽和炭素環を表し;
Ｒ３は水素またはＣ１-７-アルキルを表し;
Ｒ４は水素;Ｃ１-７-アルキル;アリール;アリール-Ｃ１-７-アルキルを表すか;またはＲ５と共に、Ｒ４およびＲ５が環原子として結合する窒素原子を含む飽和の４-、５-または６-員環を形成し;
Ｒ５は水素;Ｃ１-７-アルキル;２-ヒドロキシエチルを表すか;またはＲ４と共に、Ｒ４およびＲ５が環原子として結合する窒素原子を含む飽和の４-、５-または６-員環を形成し;
Ｒ６は水素;Ｃ１-７-アルキル;アリール;アリール-Ｃ１-７-アルキルを表すか;またはＲ７と共に、Ｒ６およびＲ７が環原子として結合する炭素原子を含む飽和炭素環を形成し;
Ｒ７は水素;メチルを表すか;またはＲ６と共に、Ｒ６およびＲ７が環原子として結合する炭素原子を含む飽和炭素環を形成し；
Ｒ８は飽和炭素環を表す。
【０００９】
好ましい具体例では、また次のような形態が含まれる：医薬品として許容可能な塩類、溶媒コンプレックス、および形態学的な形状と同様に、光学的に純粋なエナンチオマーまたはジアステレオマー、エナンチオマーまたはジアステレオマーの混合物、ジアステレオマーラセミ体、およびジアステレオマーラセミ体の混合物。
【００１０】
「アリール」なる用語は、置換または非置換の芳香族炭素環または複素環系を意味し、これらは、５-員または６-員芳香族環、または縮合５〜６員または６〜６員芳香族環系を含む。好ましいアリール基は、例えば、２-フリル; ２-チエニル; フェニル; ２-メチルフェニル; ３-メチルフェニル; ４-メチルフェニル; ２-ビフェニル; ３-ビフェニル; ４-ビフェニル; ２-メトキシフェニル; ３-メトキシフェニル; ４-メトキシフェニル; ３,４-ジメトキシフェニル; ２,６-ジメトキシフェニル; ２,５-ジメトキシフェニル; ２-フェノキシフェニル; ３-フェノキシフェニル; ４-フェノキシフェニル; ２-シアノフェニル; ３-シアノフェニル; ４-シアノフェニル; ２-フルオロフェニル; ３-フルオロフェニル; ４-フルオロフェニル; ２,４-ジフルオロフェニル; ２,５-ジフルオロフェニル; ２,６-ジフルオロフェニル; ３,４-ジフルオロフェニル; ２-クロロフェニル; ３-クロロフェニル; ４-クロロフェニル; ３,４-ジクロロフェニル; ２-ブロモフェニル; ３-ブロモフェニル; ４-ブロモフェニル; ２-トリフルオロメチルフェニル; ３-トリフルオロメチルフェニル; ４-トリフルオロメチルフェニル; ３,５-ビス-トリフルオロメチルフェニル; ４-トリフルオロメトキシフェニル; ４-エチルフェニル; ４-ｎ-プロピルフェニル; ２-イソ-プロピルフェニル; ４-イソ-プロピルフェニル; ４-ｔｅｒｔ-ブチルフェニル; ４-ｎ-ペンチルフェニル; ４-ブロモ-２-エチルフェニル; ２-メタンスルホニルフェニル; ３-メタンスルホニルフェニル; ４-メタンスルホニルフェニル; ４-アセトアミドフェニル; ４-ヒドロキシフェニル; ４-イソ-プロピルオキシフェニル;４-ｎ-ブトキシフェニル; ２-メトキシ-４-メチルフェニル; ４-メトキシ-２,３,６-トリメチルフェニル; ５-ブロモ-２-メトキシ-フェニル; ２-ピリジル; ３-ピリジル; ４-ピリジル; １-ナフチル; ２-ナフチル; ４-(ピロール-１-イル)フェニル; ４-ベンゾイルフェニル; ５-ジメチルアミノナフチ-１-イル; ５-クロロ-３-メチルチオフェン-２-イル; ５-クロロ-３-メチル-ベンゾ[b]チオフェン-２-イル; ３-(フェニルスルホニル)-チオフェン-２-イル; ２-クロロ-５-チエニル; ２,５-ジクロロ-３-チエニル; ４,５-ジクロロ-２-チエニル; ２-(２,２,２-トリフルオロアセチル)-１-２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル; ４-(３-クロロ-２-シアノフェニルオキシ)フェニル; ２-(５-ベンズアミドメチル)チオフェニル; ５-キノリル-; ６-キノリル; ７-キノリル; ８-キノリル; (２-アセチルアミノ-４-メチル)チアゾール-５-イル; または１-メチルイミダゾール-４-イルである。 置換基Ｘ、 Ｒ４ およびＲ６ について、アリールは、好ましくはフェニルまたはＣ１-７-アルキル、 Ｃ１-７-アルキル-Ｏ-、 トリフルオロメチルまたはハロゲンで独立してモノまたはジ置換されたフェニルを意味する。 置換基Ｘについて、アリールは、好ましくは、フェニルまたはＣ１-７-アルキル、Ｃ１-７-アルキル-Ｏ-、トリフルオロメチルもしくはハロゲンで独立してモノ-またはジ置換されたフェニルを意味する。
【００１１】
「Ｃ１-７-アルキル」なる用語は、例えばメチル、エチル、ｎ-プロピル、３-アリル、イソ-プロピル、ｎ-ブチル、イソ-ブチル、ｔｅｒｔ.-ブチル、ｎ-ペンチル、イソ-ペンチル、ｎ-ヘキシルおよびｎ-ヘプチルなどの１〜７個、好ましくは１〜４個の炭素原子をもつ直鎖または分岐鎖基を意味する。Ｃ１-７-アルキル基の好ましい例はメチル、エチルおよびｎ-プロピルである。最も好ましいＣ１-７-アルキル基の例はメチルおよびエチルである。
【００１２】
「飽和炭素環」なる用語は３〜６個の炭素原子をもつ飽和環式アルキル基を意味する。飽和炭素環の好ましい例はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルである。置換基Ｒ８について、「飽和炭素環」は、好ましくは１,１-シクロプロパン-ジイルを意味する。
【００１３】
「アリール-Ｃ１-７-アルキル」なる用語は、前記で定義したと同じＣ１-７-アルキル基の水素原子の１つが前記で定義したと同じアリール基によって置き換えられたものを意味する。好ましいアリール-Ｃ１-７-アルキル基の例は、３-フェニルプロピル、フェネチル、ベンジル、およびフェニル環がＣ１-７-アルキル、Ｃ１-７-アルキル-Ｏ-、トリフルオロメチルまたはハロゲンで置換されたベンジル、例えば４-メチルベンジル、３-メチルベンジル、２-メチルベンジル、４-メトキシベンジル、３-メトキシベンジル、２-メトキシベンジル、４-トリフルオロメチルベンジル、３-トリフルオロメチルベンジル、２-トリフルオロメチルベンジル、４-クロロベンジル、３-クロロベンジル、２-クロロベンジル、４-フルオロベンジル、３-フルオロベンジル、および２-フルオロベンジルなどである。
【００１４】
「アリール-Ｏ-」なる用語は、前記で定義したと同じアリール基が酸素原子と結合したものを意味する。好ましいアリール-Ｏ-基の例はフェノキシおよびフェニル環がＣ１-７-アルキル、Ｃ１-７-アルキル-Ｏ-、トリフルオロメチルまたはハロゲンで置換されたフェノキシ、例えば４-メチルフェノキシ、４-メトキシフェノキシ、４-トリフルオロメチルフェノキシ、４-クロロフェノキシ、４-フルオロフェノキシ、３-メチルフェノキシ、３-メトキシフェノキシ、３-トリフルオロメチルフェノキシ、３-クロロフェノキシ、３-フルオロフェノキシ、２-メチルフェノキシ、２-メトキシフェノキシ、２-トリフルオロメチルフェノキシ、２-クロロフェノキシおよび２-フルオロフェノキシなどである。
【００１５】
「アリール-Ｃ１-７-アルキル-Ｏ-」なる用語は前記で定義したと同じＣ１-７-アルキル基の水素原子の１つが酸素原子で置き換えられ、さらにもう１つの水素原子が前記で定義したと同じアリール基で置き換えられたものを意味する。好ましいアリール-Ｃ１-７-アルキル-Ｏ-基の例は３-フェニルプロピルオキシ、２-フェネチルオキシ、ベンジルオキシおよびフェニル環がＣ１-７-アルキル、Ｃ１-７-アルキル-Ｏ-、トリフルオロメチルまたはハロゲンで置換されたベンジルオキシ、例えば４-メチルベンジルオキシ、３-メチルベンジルオキシ、２-メチルベンジルオキシ、４-メトキシベンジルオキシ、３-メトキシベンジルオキシ、２-メトキシベンジルオキシ、４-トリフルオロメチルベンジルオキシ、３-トリフルオロメチルベンジルオキシ、２-トリフルオロメチルベンジルオキシ、４-クロロベンジルオキシ、３-クロロベンジルオキシ、２-クロロベンジルオキシ、４-フルオロベンジルオキシ、３-フルオロベンジルオキシおよび２-フルオロベンジルオキシなどである。
【００１６】
「Ｃ１-７-アルキル-Ｏ-」なる用語は前記で定義したＣ１-７-アルキル基が酸素原子に結合したものを意味する。好ましいＣ１-７-アルキル-Ｏ-基の例はメトキシ、エトキシ、ｎ-プロピルオキシおよびイソ-プロピルオキシなどである。
【００１７】
「(Ｅ)-２-アリール-エテン-１-イル」なる用語は(Ｅ)-２-フェニルエテン-１-イル、(Ｅ)-２-(４-フルオロフェニル)エテン-１-イルおよび(Ｅ)-３-フェニルプロペン-１-イルなどの基を意味する。好ましい例は(Ｅ)-２-フェニルエテン-１-イルおよび(Ｅ)-２-(４-フルオロフェニル)エテン-１-イルである。
【００１８】
「ＸおよびＺはこれらが結合している炭素原子と共に、結果として形成されるメチレン基にアリール置換基を有している環外二重結合を表す」基の好ましい例は、ベンジリデンおよびフェニル環がＣ１-７-アルキル、Ｃ１-７-アルキル-Ｏ-またはハロゲンで置換されたベンジリデン、例えば４-メチルベンジリデン、３-メチルベンジリデン、２-メチルベンジリデン、４-メトキシベンジリデン、３-メトキシベンジリデン、２-メトキシベンジリデン、４-クロロベンジリデン、３-クロロベンジリデン、２-クロロベンジリデン、４-フルオロベンジリデン、３-フルオロベンジリデン、２-フルオロベンジリデンなどである。
【００１９】
「Ｒ４およびＲ５が環原子として結合する窒素原子を含む飽和の４-、５-または６-員環」を表すＲ４およびＲ５の好ましい例はアゼチジン、ピロリジン、ピペリジンおよびモルホリンである。
【００２０】
「Ｒ６およびＲ７が環原子として結合する炭素原子を含む飽和炭素環」を表すＲ６およびＲ７の好ましい例は１,１-シクロプロパン-ジイル、１,１-シクロブタン-ジイル、１,１-シクロペンタン-ジイルおよび１,１-シクロへキサン-ジイルである。
【００２１】
本発明は一般式１の化合物の医薬品として許容可能な塩を包含する。このことはハロゲン化水素酸、例えば塩酸または臭化水素酸、硫酸、燐酸、硝酸、クエン酸、ギ酸、酢酸、マレイン酸、酒石酸、りんご酸、メチルスルホン酸、ｐ−トリルスルホン酸等の無機酸または有機酸との塩または一般式１の化合物が事実上酸性の場合はアルカリまたはアルカリ土類塩基などの無機塩基、例えばナトリウム、カリウム、またはカルシウム塩等との塩を包含する。一般式１の化合物はまた双性イオン化合物の形態でも存在できる。
【００２２】
本発明は一般式１の化合物の様々な溶媒和コンプレックスを包含する。溶媒和は製造工程の段階で生じることができ、または、例えば、一般式１の最初は無水化合物の吸湿性の結果として別に生じることができる。
【００２３】
本発明はさらに様々な形態学上の形状、例えば、一般式１の化合物の結晶形、それらの塩、および溶媒和コンプレックスを包含する。特定の異形体はそれぞれ異なった溶解性、安定度プロフィール等を示し、これらはすべて本発明の範囲内に包含される。
【００２４】
一般式１の化合物は１個または１個以上の不斉炭素原子を有していてもよく、立体配置異性体、光学的に純粋なエナンチオマーまたはジアステレオマー、エナンチオマーまたはジアステレオマーの混合物、ジアステレオマーラセミ体、およびジアステレオマーラセミ体混合物の形で調製することができる。本発明はこれらの形のすべてを包含する。これらは立体選択的合成により、またはそれ自体既知の方法、すなわちカラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、ＨＰＬＣ、結晶化等による混合物の分離により調製される。
【００２５】
本発明の好ましい化合物は一般式２の化合物である。
【化４１】
式中:
Ｐｙは２位および６位が二置換されたピリジン-４-イルを表し、ここで、２位の置換基はＣ１-７-アルキルまたはアリール-Ｃ１-７-アルキルであり、６位の置換基はメチルまたはエチルであり;
Ｘはアリール;アリール-Ｃ１-７-アルキル-;アリール-Ｏ-;アリール-Ｃ１-７-アルキル-Ｏ-;Ｒ１-ＳＯ２ＮＲ２-;Ｒ１-ＣＯＮＲ２-;アリール-Ｒ８-ＣＯＮＲ２-;Ｒ１-ＮＲ３ＣＯＮＲ２-;またはＲ１-ＮＲ２ＣＯ-を表し;
Ｚは水素を表し;Ｘがアリールまたはアリール-Ｃ１-７-アルキルを表し、ｎが数１を表す場合、Ｚは水素、ヒドロキシルまたはＲ４-ＮＲ５ＣＯ-を表し;
ｎは数０または１を表し;
Ｒ１はアリールまたはアリール-Ｃ１-７-アルキルを表し;
Ｒ２は水素;Ｃ１-７-アルキル;２-ヒドロキシエチル;アリール-Ｃ１-７-アルキル;または飽和炭素環を表し;
Ｒ３は水素またはＣ１-７-アルキルを表し;
Ｒ４は水素;Ｃ１-７-アルキル;アリール;アリール-Ｃ１-７-アルキルを表すか;またはＲ５と共に、Ｒ４およびＲ５が環原子として結合する窒素原子を含む飽和の４-、５-または６-員環を形成し;
Ｒ５は水素;Ｃ１-７-アルキル;２-ヒドロキシエチルを表すか;またはＲ４と共に、Ｒ４およびＲ５が環原子として結合する窒素原子を含む飽和の４-、５-または６-員環を形成し；
Ｒ８は飽和炭素環を表す。
【００２６】
好ましい具体例では、また次のような形態が含まれる：医薬品として許容可能な塩類、溶媒コンプレックス、および形態学的な形状と同様に、光学的に純粋なエナンチオマーまたはジアステレオマー、エナンチオマーまたはジアステレオマーの混合物、ジアステレオマーラセミ体、およびジアステレオマーラセミ体の混合物。
【００２７】
一般式１の好ましい化合物は一般式３の化合物である:
【化４２】
式中のｎ、Ｙ、ＺおよびＰｙは一般式１で記載した意味を有する。
【００２８】
一般式１の好ましい化合物は一般式４の化合物である:
【化４３】
式中のｎ、Ｙ、ＺおよびＰｙは一般式１に記載した意味を有する。
【００２９】
一般式１の好ましい化合物は一般式５の化合物である:
【化４４】
式中のＲ２、Ｙ、ｎおよびＰｙは一般式１に記載した意味を有する。
【００３０】
一般式１の好ましい化合物は一般式６の化合物である:
【化４５】
式中のＲ４、Ｒ５、Ｙ、ｎおよびＰｙは一般式１に記載した意味を有する。
【００３１】
一般式１の好ましい化合物は一般式７の化合物である:
【化４６】
式中のＲ１、Ｒ２、Ｚ、Ｙ、ｎおよびＺは一般式１に記載した意味を有する。
【００３２】
一般式１の好ましい化合物は一般式８の化合物である:
【化４７】
式中の Ｒ１、 Ｒ２、 ｎ、ＹおよびＰｙは一般式１に記載した意味を有する。
【００３３】
一般式１の好ましい化合物は一般式９の化合物である:
【化４８】
式中のＸ、Ｙ、Ｚ、ｎおよびＰｙは一般式１に記載した意味を有する。
【００３４】
一般式１の好ましい化合物は一般式１０の化合物である:
【化４９】
式中Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｎおよびＰｙは一般式１に記載した意味を有する。
【００３５】
一般式１の好ましい化合物は一般式１１の化合物である:
【化５０】
式中のＸ、Ｙ、Ｚ、ｎおよびＰｙは一般式１に記載した意味を有する。
【００３６】
一般式２の好ましい化合物は一般式１２の化合物である:
【化５１】
式中のｎ、ＺおよびＰｙは一般式２に記載した意味を有する。
【００３７】
一般式２の好ましい化合物は一般式１３の化合物である:
【化５２】
式中のｎ、ＺおよびＰｙは一般式２に記載した意味を有する。
【００３８】
一般式２の好ましい化合物は一般式１４の化合物である:
【化５３】
式中のＲ２、ｎおよびＰｙは一般式２に記載した意味を有する。
【００３９】
一般式２の好ましい化合物は一般式１５の化合物である:
【化５４】
式中のＲ４、Ｒ５、ｎおよびＰｙは一般式２に記載した意味を有する。
【００４０】
一般式２の好ましい化合物は一般式１６の化合物である:
【化５５】
式中のＲ１、Ｒ２、Ｚ、ｎおよびＺは一般式２に記載した意味を有する。
【００４１】
一般式２の好ましい化合物は一般式１７の化合物である:
【化５６】
式中のＲ１、Ｒ２、ｎおよびＰｙは一般式２に記載した意味を有する。
【００４２】
一般式２の好ましい化合物は一般式１８の化合物である:
【化５７】
式中のＸ、ＺおよびＰｙは一般式２に記載した意味を有する。
【００４３】
一般式２の好ましい化合物は一般式１９の化合物である:
【化５８】
式中のＸ、Ｚおよびｎは一般式２に記載した意味を有する。
【００４４】
一般式２の好ましい化合物は一般式２０の化合物である:
【化５９】
式中のＸ、Ｚおよびｎは一般式２に記載した意味を有する。
【００４５】
一般式２の好ましい化合物は一般式２１の化合物である:
【化６０】
式中のＲ１および Ｒ２ は一般式２に記載した意味を有する。
【００４６】
一般式２の好ましい化合物は 一般式２２の化合物である:
【化６１】
式中の Ｒ２ およびｎは一般式２に記載した意味を有する。
【００４７】
一般式２の好ましい化合物は一般式２３の化合物である:
【化６２】
式中のＺは一般式２に記載した意味を有する。
【００４８】
一般式２の好ましい化合物は一般式２４の化合物である:
【化６３】
式中の Ｚ は一般式２に記載した意味を有する。
【００４９】
本発明はまた一般式２５の化合物に関する:
【化６４】
式中:
Ｐｙは２位および６位が二置換されたピリジン-４-イルを表し、ここで、２位の置換基はＣ１-７-アルキル、アリール-Ｃ１-７-アルキル、または(Ｅ)-２-アリール-エテン-１-イルであり、６位の置換基は水素またはＣ１-７-アルキルであり;
Ｘはアリール;アリール-Ｏ-;アリール-Ｃ１-７-アルキル-;Ｒ１-ＳＯ２ＮＲ２-;Ｒ１-ＣＯＮＲ２-;Ｒ１-ＮＲ３ＣＯＮＲ２-;Ｒ１-ＮＲ２ＣＯ-を表すか;またはＸおよびＺは、これらが結合する炭素原子と共に、結果として形成されるメチレン基にアリール置換基を有している環外二重結合を表す;
Ｙは-Ｃ(Ｒ４)(Ｒ５)(ＣＨ２)ｍ-または-(ＣＨ２)ｍＣ(Ｒ４)(Ｒ５)-を表し;
Ｚは水素を表し;Ｘがアリールまたはアリール-Ｃ１-７-アルキルを表す場合、Ｚは水素、ヒドロキシル、カルボキシル、Ｒ１-ＮＲ２ＣＯ-を表し;またはＸがアリールまたはアリール-Ｃ１-７-アルキルを表し、そしてｎが数０を表す場合、Ｚは水素、ヒドロキシル、カルボキシル、Ｒ１-ＮＲ２ＣＯ-、アリール、アリール-Ｃ１-７-アルキルを表し;
ｎは数０または１を表し;
ｍは数１または２を表し;
Ｒ１はアリール;Ｃ１-７-アルキル;アリール-Ｃ１-７-アルキル;または飽和炭素環を表し;
Ｒ２およびＲ３は独立して水素;Ｃ１-７-アルキル;アリール-Ｃ１-７-アルキル;または飽和炭素環を表し;
Ｒ４は水素;Ｃ１-７-アルキル;アリール;アリール-Ｃ１-７-アルキルを表すか;またはＲ５と共に、Ｒ４およびＲ５が環原子として結合している炭素原子を含む飽和炭素環を形成し;
Ｒ５は水素;メチルを表し;またはＲ４と共に、Ｒ４およびＲ５が環原子として結合している炭素原子を含む飽和炭素環を形成し;
および医薬品として許容可能な塩類、溶媒コンプレックス、および形態学的な形状と同様に、光学的に純粋なエナンチオマーまたはジアステレオマー、エナンチオマーまたはジアステレオマーの混合物、ジアステレオマーラセミ体、およびジアステレオマーラセミ体の混合物。
【００５０】
一般式２５の定義において、「アリール」なる用語は５員または６員の芳香族炭素環または縮合５-６、６-６芳香族環系からなる置換または非置換の芳香族炭素環または複素環系を意味する。 好ましいアリール基は、例えば、２-フリル; ２-チエニル; フェニル; ２-メチルフェニル; ２-ビフェニル; ２-メトキシフェニル; ２-フェノキシフェニル; ２-クロロフェニル; ２-ブロモフェニル; ２-i-プロピルフェニル; ２-フルオロフェニル; ２-メチルスルホニルフェニル; ２-シアノフェニル; ２-トリフルオロメチルフェニル; ３-メチルフェニル; ３-ビフェニル; ３-フェノキシフェニル; ３-メトキシフェニル; ３-クロロフェニル; ３-ブロモフェニル; ３-フルオロフェニル; ３-シアノフェニル; ３-トリフルオロメチルフェニル; ３-カルボキシフェニル; ４-メチルフェニル; ４-エチルフェニル; ４-i-プロピルフェニル; ４-フェニルオキシフェニル; ４-トリフルオロメチルフェニル; ４-トリフルオロメトキシフェニル; ４-フェノキシフェニル; ４-シアノフェニル; ４-ヒドロキシフェニル; ４-アセチルアミノフェニル; ４-メタンスルホニルフェニル; ４-ｎ-プロピルフェニル; ４-イソ-プロピルフェニル; ４-ｔｅｒｔ-ブチルフェニル; ４-ｎ-ペンチルフェニル; ４-ビフェニル; ４-クロロフェニル; ４-ブロモフェニル; ４-ブロモ-２-エチルフェニル; ４-フルオロフェニル; ２,４-ジフルオロフェニル; ４-ｎ-ブトキシフェニル; ２,６-ジメトキシフェニル; ３,５-ビス-トリフルオロメチルフェニル; ２-ピリジル; ３-ピリジル; ４-ピリジル; １-ナフチル; ２-ナフチル; ４-(ピロール-１-イル)フェニル; ４-ベンゾイルフェニル; ５-ジメチルアミノナフチ-１-イル; ５-クロロ-３-メチルチオフェン-２-イル; ５-クロロ-３-メチル-ベンゾ[b]チオフェン-２-イル; ３-(フェニルスルホニル)-チオフェン-２-イル; ２-(２,２,２-トリフルオロアセチル)-１-２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル; ４-(３-クロロ-２-シアノフェニルオキシ)フェニル; ２-(５-ベンズアミドメチル)チオフェニル; ４,５-ジクロロチエン-２-イル; ５-キノリル-; ６-キノリル; ７-キノリル; ８-キノリル; (２-アセチルアミノ-４-メチル)チアゾール-５-イル; または １-メチルイミダゾール-４-イルである。
【００５１】
一般式２５の定義において 「Ｃ１-７-アルキル」なる用語は１乃至６個の炭素原子をもつ直鎖または分岐鎖基を意味し、 好ましくは１乃至４個の炭素原子である。 好ましいＣ１-７-アルキル基の例はメチル、 エチル、 ｎ-プロピル、 イソプロピル、 ｎ-ブチル、 イソ-ブチル、 sec-ブチル、 ｔｅｒｔ-ブチル、 ｎ-ペンチル、 ｎ-ヘキシル、 および ｎ-ヘプチルである。
【００５２】
一般式２５の定義において「飽和炭素環」なる用語は３乃至６個の炭素原子をもつ飽和炭素環アルキル基を意味する。 飽和炭素環の好ましい例はシクロプロピル、 シクロブチル、 シクロペンチル、およびシクロヘキシルである。
【００５３】
一般式２５の定義において 「アリール-Ｃ１-７-アルキル」なる用語は前記に定義したと同じ Ｃ１-７-アルキル基の水素原子の１つが前記に定義したと同じアリール基によって置き換えられたものを意味する。 アリール-Ｃ１-７-アルキル基の好ましい例は３-フェニルプロピル、 フェネチル、 ベンジルおよびフェニル環がヒドロキシ、 Ｃ１-７-アルキル、 Ｃ１-７-アルキルオキシ、 またはハロゲンで置換されたベンジルである。
【００５４】
一般式１の特に好ましい例は下記の化合物からなるグループから選ばれる。
【表１５】
【表１６】
【表１７】
【表１８】
【表１９】
【表２０】
【表２１】
【表２２】
【表２３】
【００５５】
一般式１の特に好ましい化合物は下記に記載するグループから選ばれる。
【表２４】
【表２５】
【表２６】
【表２７】
【００５６】
ここに記載した化合物は、それらがウロテンシンＩＩの作用を阻害できるゆえに、ウロテンシンＩＩの作用に関連した血管収縮、増殖の増大に関連する諸疾患、その他の疾患状態を処置するために使用できる。かかる疾患の例は、高血圧、アテローム性動脈硬化、アンギナまたは心筋虚血、うっ血性心不全、心不全、心不整脈、腎虚血、慢性腎疾患、腎不全、卒中、脳血管痙攣、脳虚血、痴呆、偏頭痛、くも膜下出血、糖尿病、糖尿病性動脈症、糖尿病性腎症、結合組織疾患、肝硬変、慢性閉塞性肺疾患、高地肺水腫、レイノー症候群、門脈圧亢進、甲状腺機能不全、肺水腫、肺高血圧、または肺線維症である。それらは、バルーンまたはステント血管形成術後の再狭窄の予防、癌、前立腺肥大、勃起障害、聴力損失、黒内障、慢性気管支炎、喘息、グラム陰性菌敗血症、ショック、鎌状赤血球貧血、鎌状赤血球急性胸部症候群、糸球体腎炎、腎仙痛、緑内障の治療、糖尿病合併症、血管または心臓外科手術の合併症、または臓器移植後の合併症、シクロスポリン処置の合併症、疼痛、嗜癖、精神分裂病、アルツハイマー病、不安、強迫行動、てんかん発作、ストレス、うつ病、痴呆、神経筋異常、神経変性疾患ならびにその他のウロテンシンＩＩまたはウロテインシＩＩ受容体の調節不全に関連した諸疾患の療法・治療および予防にも使用できる。
【００５７】
これらの組成物は、経腸または経口形態で、たとえば錠剤、糖衣錠、ゼラチンカプセル、乳剤、液剤または懸濁剤として、噴霧剤およびエアロゾルなどの経鼻形態であるいは坐剤などの経直腸形態で投与できる。これらの化合物は、筋肉内、非経口的または静脈内投与形態で、たとえば注射液の形で、投与してもよい。
【００５８】
これらの医薬組成物は、式１の化合物ならびにそれらの医薬として許容しうる塩を、医薬品産業において通常用いられている無機および／または有機賦形剤、たとえばラクトース、トウモロコシ（でんぷん）またはその誘導体、タルク、ステアリン酸またはこれらの物質の塩類と組合せて含有することができる。
【００５９】
ゼラチンカプセルには、植物油、ワックス類、脂肪類、液状または半液状のポリオール類などを使用できる。液剤およびシロップ剤の調製には、たとえば、水、ポリオール類、サッカロース（蔗糖）、グルコースなどが用いられる。注射剤は、たとえば、水、ポリオール類、アルコール類、グリセリン、植物油、レシチン、リポソームなどを用いて調製される。坐剤は、天然油類または硬化油類、ワックス類、脂肪酸類（脂肪類）、液状または半液状のポリオール類などを用いて調製される。
【００６０】
それらの組成物は、さらに、保存剤、安定化向上物質、粘度向上または調節物質、溶解性向上物質、甘味料、色素、味覚改善化合物、浸透圧を変化させる塩類、緩衝剤、酸化防止剤などを含有することができる。
【００６１】
一般式１の化合物は、一種または一種以上の他の治療上有用な物質、たとえば、フェントラミン、フェノキシベンザミン、アテノロール、プロプラノロール、チモロール、メトプロロール、カルテオロール、カルベジロールなどのα−およびβ−遮断薬；ヒドララジン、ミノキシジル、ジアゾキシド、フロセキナンなどの血管拡張薬；ジルチアゼム、ニカルジピン、ニモジピン、ベラパミル、ニフェジピンなどのカルシウム拮抗薬；シラザプリル、カプトプリル、エナラプリル、リジノプリルなどのアンギオテンシン変換酵素阻害薬；ピナシジル、クロマカリムなどのカリウムチャンネル活性化薬；ロサルタン、バルサルタン、カンデサルタン、イルベサルタン、エプロサルタン、テルミサルタン、タソサルタンなどのアンギオテンシン受容体拮抗薬；ヒドロクロロチアジド、クロロチアジド、アセトールアミド、ブメタニド、フロセミド、メトラゾン、クロルタリドンなどの利尿薬；メチルドパ、クロニジン、グアナベンズ、レセルピンなどの交感神経遮断薬；ボセンタン、テゾセンタン、ダルセンタン、アトラセンタン、エンラセンタン、シタキシセンタンなどのエンドセリン受容体拮抗薬；ロバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、セリバスタチン、シンバスタチンなどの抗高脂血症薬；および高血圧、血管疾患または上に列挙したその他の諸疾患の治療に役立つその他の治療薬と併用してもよい。
【００６２】
用量は、広い範囲内で変動しうるが、特定の状況に適合したものであるべきである。一般に、経口形態での１日用量は、体重約７０ｋｇの成人１人当り約３ｍｇ〜約３ｇの間、好ましくは約５ｍｇ〜約１ｇの間、とくに好ましくは１０ｍｇ〜３００ｍｇの間とすべきである。該用量を、１日当り等重量の１〜３回量に分けて投与するのが好ましい。通例通り、小児は、体重および年齢に適合したより低い用量を摂取すべきである。
【００６３】
本発明の化合物の一般的な調製
一般式１の化合物は当業者に一般的に知られた方法を用い、下記に概略を示した一般的な反応順序に従って調製できる。 簡単かつ明瞭の理由のために、ときには、一般式１の化合物に導く可能な合成経路のほんのわずかを記載する。
【００６４】
一般式１の化合物の合成には、スキーム Ａ 〜Ｇ に図示した一般的な合成経路を用いることができる。 スキームＡ〜Ｇに用いた一般的な基 Ｐｙ、 Ｒ１、 Ｒ２、 Ｒ３、 Ｒ４、 Ｒ５、 Ｒ６、 Ｒ７、 Ｒ８、 Ｘ、 Ｙ、 Ｚ、 ｎ、 および ｍ は、上記一般式１で示された定義を有する。用いられているその他の略語は実験項で定義されている。一般的な基 Ｘ およびＺ は、ある例では、スキームＡ〜Ｇに図示された集合と矛盾するかもしれない、そこで保護基(ＰＧ)の使用を必要とするであろう。 保護基の使用は当業界においては周知である(たとえば、「有機合成における保護基（Protective Groups in Organic Synthesis）」, T.W. Greene, P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience, １９９９年参照)。 この論述のため、このような保護基が代わりに使用できるものと想定されたい。
【００６５】
一般式１の化合物の調製 これらの化合物はスキームＡに基いて調製される。
スキームＡにおける一般構造式Ｉのアキラル、 ラセミ化合物、または鏡像異性的に純粋なアミンを一般構造式ＩＩのイソシアネートと反応させると一般式１の化合物が得られる。あるいは、一般構造式Ｉのアミンを一般式ＩＩＩの尿素と反応させて一般式Ｉの化合物が得られる。あるいは、一般式Ｉのアミンを一般構造式ＩＶのペンタフルオロフェニルカルバメートと反応させて一般式１の化合物が得られる。一般構造式ＩＩのイソシアネート、一般構造式ＩＩＩの尿素、一般構造式ＩＶのペンタフルオロフェニルカルバメートの調製は以下のスキームＥに記載されている。一般構造式Ｉのアミンの調製は以下のスキームＧに記載されている。
【００６６】
スキーム Ａ
【化６５】
【００６７】
Ｙ が -(ＣＨ２)ｍＣ(Ｒ６)(Ｒ７)-の一般式１の化合物の調製. Ｙ が -(ＣＨ２)ｍＣ(Ｒ６)(Ｒ７)- である一般式１の化合物はスキームＢにもとづいて調製される。
スキームＢにおける一般構造式Ｖの４-置換-ピペリジンおよび ３-置換-ピロリジンのアキラル、 ラセミ体、または光学活性体は市場から入手できるか、あるいは当業界において周知の方法により調製される。スキームＢの一般構造式ＶＩのウレイド酢酸誘導体およびウレイドプロピオン酸誘導体は、以下のスキームＦに基いて調製される。一般構造式ＶのピペリジンおよびピロリジンのＮ-アシル化は、一般構造式ＶＩのウレイド酢酸誘導体およびウレイドプロピオン酸誘導体を用い、ＤＭＦなどの極性溶媒中にＥＤＣなどのカップリング試薬を化学量論量よりも少し過剰に存在させて一般構造式ＶＩＩのアミドを得ることにより達成される。ＴＨＦなどの非プロトン性溶媒中にＬｉＡｌＨ４などの試薬を用いてアミドカルボニル基を選択的に還元すると、Ｙが-(ＣＨ２)ｍＣ(Ｒ６)(Ｒ７)-である一般式１の目的化合物が得られる。
【００６８】
スキーム Ｂ
【化６６】
【００６９】
Ｒ６ および Ｒ７ が Ｈである一般式１の化合物. これらの化合物はスキームＣに図示する方法に基いて選択的に調製される。
スキーム Ｃ
【化６７】
スキームＣの一般構造式 Ｖ の４-置換-ピペリジンおよび３-置換-ピロリジンのアキラル、 ラセミ体または光学活性体は、市場で入手できるか、あるいは当業界で周知の方法により調製される。スキームＣの一般構造式ＶＩＩＩのハロアルキル尿素は以下のスキームＥに基いて調製される。一般構造式ＶのピペリジンおよびピロリジンのＮ-アルキル化を一般構造式ＶＩＩＩのハロアルキル尿素をテトラヒドロフランなどの極性溶媒中に用いてＮａＩなどの沃化塩を化学量論量よりやや少なく、またＮａＨＣＯ３ などの酸スカベンジャーを化学量論量よりやや過剰に存在させて行なうことにより一般式１の目的化合物が得られる。
【００７０】
Ｘ が Ｒ１-ＳＯ２ＮＲ２-、 Ｒ１-ＣOＮＲ２-、 アリール-Ｒ８-ＣOＮＲ２- または Ｒ１-ＮＲ２ＣＯＮＲ３- を表し、Ｚ、 Ｒ６ および Ｒ７ がＨを表す一般式１の化合物. これらの化合物はスキームＤに図示される方法に基いて選択的に調製される。
スキームＤの一般構造式ＩＸのアキラル、 ラセミ体または光学的に活性なカルバメートは、市場で入手できるか、あるいは当業界で周知の方法により容易に調製される。一般構造式ＶＩＩＩのハロアルキル尿素は以下のスキームＥに基いて調製される。テトラヒドロフランなどの極性溶媒中にＮａIなどの沃化塩を化学量論量よりやや少なく、またＮａＨＣＯ３などの酸スカベンジャーを化学量論量よりやや過剰に存在させ一般構造式ＩＸのカルバメートを一般構造式ＶＩＩＩのハロアルキル尿素と反応させ、次いで酸性条件下、たとえば、ジオキサン中のＨＣｌか、あるいはＣＨ２Ｃl２中のＴＦＡと反応させることによりカルバメート基を除去する。
【００７１】
その結果として得られるスキームＤの一般構造式Ｘを、市場で入手できるかあるいは周知のスルホニルクロライド、イソシアネートまたは酸クロライドと反応させることにより、Ｘ が Ｒ１-ＳＯ２ＮＲ２-、 Ｒ１-ＣＯＮＲ２-、 アリール-Ｒ８-ＣＯＮＲ２- またはＲ１-ＮＲ２ＣＯＮＲ３-を表し、Ｚ、 Ｒ６ および Ｒ７ が Ｈを表す一般式１の化合物に変換させる。Ｘ が Ｒ１-ＮＲ３ＣＯＮＲ２-を表し、 Ｒ３ が Ｃ１-７-アルキルかアリール-Ｃ１-７-アルキルを表し、 Ｚ、 Ｒ６ および Ｒ７ が Ｈを表す一般式１の化合物は、 カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）などのカップリング試薬を化学量論量存在させ、一般構造式 Ｘ の化合物を市販から入手できるかあるいは当該技術において周知の方法によって調製される第二アミンと反応させることにより調製される。
【００７２】
スキーム Ｄ
【化６８】
【００７３】
スキーム Ａ、 Ｂ、 Ｃ、 および Ｄで用いられる合成中間体. 上記一般式１で定義されたものと同じ基Ｐｙを含む合成中間体はスキームＥおよびＦに図示される方法により得られる。
スキームＥの一般構造式ＸＩのカルボン酸は市場から入手できるか、あるいは周知の方法で調製される。ジフェニルホスホリルアジドと反応させるとアシルアジドが得られ、これがクルチウス転位を経て一般構造式ＩＩのイソシアネートになり、その場で用いられる。一般構造式ＸＩＩの４-アミノピリジンは 市場で入手できるか、あるいは当該技術において周知の方法により調製される(たとえば 「A Ｃonvenient Preparation of ４-Pyridinamine Derivatives」, M. Malinowski, L.Kaczmarek, J. Prakt. Ｃhem. (１９８８年) ３３０, １５４-１５８頁参照)。一般構造式ＸＩＩの４-アミノピリジンを一般構造式ＩＩのイソシアネートと反応させると一般構造式ＩＩＩの尿素が得られる。 あるいは、 一般構造式ＩＩＩの尿素は、一般構造式ＸＩＩの４-アミノピリジンとＣＤIなどのカップリング試薬とをＴＨＦなどの非プロトン性溶媒中で還流温度で反応させることにより調製される。 あるいは、 一般構造式IＶのペンタフルオロフェニル-カルバメートは一般構造式ＸＩＩの４-アミノピリジンと炭酸ジ(ペンタフルオロフェニル)とをＴＨＦなどの非プロトン性溶媒中で室温で反応させることによって調製される。ＤＩＰＥＡなどの酸スカベンジャーを存在させて一般構造式ＩＩのイソシアネートをハロプロピルアミン塩酸塩またはハロエチルアミン塩酸塩と反応させると、一般構造式ＶＩＩＩの尿素が得られる。 あるいは、 テトラヒドロフランなどの極性非プロトン性溶媒中で一般構造式ＸＩＩの４-アミノピリジンをクロロエチルイソシアネートまたはクロロプロピルイソシアネートと反応させると一般構造式ＶＩＩＩの尿素が得られる。
【００７４】
スキーム Ｅ
【化６９】
【００７５】
スキームＦの一般構造式ＸＩＩＩの２- または ３-イソシアナト-カルボン酸エステルは市場にて入手できるか、あるいは当該技術分野において周知の方法により調製される。一般構造式ＸIＶのアミノ酸エステルは市場にて入手できるか、あるいは当該技術分野において周知の方法により調製される。テトラヒドロフランなどの極性非プロトン性溶媒中で一般構造式ＸＩＩのアミンを一般構造式ＸＩＩＩの２-または３-イソシアナト-カルボン酸エステルと反応させ、次いでＨＣｌなどの水性酸中で当該エステルを加水分解させると、一般構造式ＶIのカルボン酸が得られる。あるいは、 一般構造式ＩＩのイソシアネートと一般構造式ＩＩＩの尿素とを一般構造式ＸIＶのアミノ酸エステルと反応させ、 次いでＨＣｌなどの水性酸中でエステル加水分解させると、 一般構造式ＶIのカルボン酸が得られる。
【００７６】
スキーム F
【化７０】
【００７７】
一般構造式Iの合成中間体はスキーム Ｇに図示した方法により得られる。
スキーム Ｇにおける一般構造式Ｖのアキラル、 ラセミ体または光学的に活性な４-置換-ピペリジンおよび３-置換-ピロリジンは、市場から入手できるか、あるいは当業者に周知の方法により調製される。一般構造式ＸＶIのケトンおよびアルデヒドは市場から入手できるかあるいは当業者に周知の方法により調製される。一般構造式ＸＶIのケトンおよびアルデヒドをアセトンシアノヒドリンなどのシアン化物イオンドナーの存在下で一般構造式Ｖ の４-置換-ピペリジンおよび３-置換-ピロリジンと反応させると一般構造式ＸＶＩＩのピペリジンおよびピロリジン誘導体が得られる。
【００７８】
スキーム Ｇ
【化７１】
【００７９】
あるいは、Ｒ６およびＲ７がＨを表す場合、一般構造式ＸＶＩＩの化合物は、ＤＩＰＥＡなどの酸スカベンジャーを化学量論量よりやや過剰に存在させ、一般構造式Ｖの化合物を市場から入手できるハロアセトニトリルまたは３-ハロプロピオニトリルでアルキル化することにより得られる。ＴＨＦなどの極性非プロトン性溶媒中でＬｉＡｌＨ４などの還元剤を用いてシアノ基を完全に還元すると、Ｙが-Ｃ(Ｒ６)(Ｒ７)-ＣＨ２-である一般構造式Iの第一アミン中間体が得られる。ＤＩＢＡＬ-Ｈなどの還元剤を用いて一般構造式ＸＶＩＩの化合物のシアノ基を部分還元し、次いで水性加水分解すると一般構造式ＸIＸのアルデヒドが得られる。ニトロメタン陰イオンによる縮合と続いての還元、たとえば触媒による水素添加により、Ｙが-Ｃ(Ｒ６)(Ｒ７)(ＣＨ２)２-である一般構造式１の第一アミン中間体が得られる。スキームＧにおける一般構造式ＸＶのハロアルキルカルバメートは、市場から入手できるか、当業者に周知の方法によって調製される。ＴＨＦなどの極性溶媒中で、ＤＩＰＥＡなどの酸スカベンジャーを化学量論量より少し過剰に存在させて一般構造式Ｖのピペリジンおよびピロリジンを一般構造式ＸＶのハロアルキルカルバメートでＮ-アルキル化すると一般構造式ＸＸの化合物が得られる。その結果として得られるカルバメートを、当業者が周知の方法たとえばＣＨ２Ｃl２などの溶媒中ＴＦＡで開裂すると、Ｙが-(ＣＨ２)ｍＣ(Ｒ６)(Ｒ７)-の一般構造式１の第一アミン誘導体中間生成物が得られる。一般構造式ＸＶＩＩＩの保護されたアミノ酸は、市場から入手できるか、当業者に周知の方法により調製される。たとえば、ＤＭＦなどの極性溶媒中にカルボジイミドなどのカップリング試薬を化学量論量よりやや過剰に存在させ、一般構造式Ｖのピペリジンとピロリジンを一般構造式ＸＶＩＩＩの化合物でＮ-アシル化すると、一般構造式ＸＸIの化合物が得られる。ＬｉＡｌＨ４などの試薬による還元と脱保護により一般構造式IのＹが-(ＣＨ２)ｍＣ(Ｒ６)(Ｒ７)-の第一アミン中間体が得られる。
【００８０】
本発明の上述した一般記載を限定されない多数の実施例によりさらに述べる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００８１】
本発明の実施例
略号リスト：
ＡｃＯＨ 酢酸
ａｑ． 水性の
９−ＢＢＮ ９-ボラビシクロ[３.３.１]ノナン
ＢＳＡ 牛血清アルブミン
ｃａｔ． 触媒
ＣＤＩ カルボニルジイミダゾール
ＤＩＢＡＬ-Ｈ ジイソブチル水素化アルミニウム
ＤＩＰＥＡ ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ ４-ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＤＰＰＡ ジフェニルホスホリルアジド
ＥＤＣ Ｎ-(３-ジメチルアミノプロピル)-Ｎ'-エチルカルボジイミド
ＥＤＴＡ エチレンジアミンテトラ酢酸
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
Ｅｔ２Ｏ ジエチルエーテル
ＦＣ フラッシュ・クロマトグラフィ-
Ｆｅ（ａｃａｃ)３ 鉄（ＩＩＩ)３アセチルアセトネート
Ｈｅｘ ヘキサン
ＨＯＢｔ １−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＰＬＣ 高速液体クロマトグラフィー
ｈ-ＵＩＩ ヒトウロテンシンＩＩ
ＨＶ 高真空条件
ＬＣ−ＭＳ 液体クロマトグラフィー−質量分析
ＬｉＡｌＨ４ 水素化リチウムアルミニウム
ＭｅＯＨ メタノール
ｍｉｎ 分
ＭＨｚ メガヘルツ
ＭＰＬＣ 中圧液体クロマトグラフィー
ＮａＢＨＡｃ３ トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム
ＮＭＰ Ｎ-メチルピロリドン
ＮＭＲ 核磁気共鳴
ｐｐｍ １００万分の１
ＰＢＳ リン酸緩衝化食塩水
Ｐｄ（ｄｐｐｆ)Ｃｌ２ １,１'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(ＩＩ)ジクロライド ジクロロメタン錯体
ＰＧ 保護基
ｒ．ｔ． 室温
ｓａｔ． 飽和の
ＳｉＯ２ シリカゲル
ＴＥＡ トリエチルアミン
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＴＬＣ 薄層クロマトグラフィー
ｔＲ 保持時間
【００８２】
諸反応は、通例どおり、風乾した容器中、窒素ガスなどの不活性雰囲気下で実施する。溶媒は販売者から受け取ったままで使用する。蒸発は、減圧下、温浴５０℃でロータリーエバポレーターを用いて実施する。ＬＣ−ＭＳキャラクタリゼーションは、Ｆｉｎｎｉｇａｎ ＨＰ１１００プラットフォームを用い、ＥＳＩイオン化モードで、Ｎａｖｉｇａｔｏｒ ＡＱＡ 検出器による陽イオンを検出するようにして、実施する。分析のための液体クロマトグラフィー分離は、寸法４．６×３０ｍｍのＣ１８カラムで、０．５％のギ酸を含有する水中で６分間に２〜９５％の勾配を示すＣＨ３ＣＮからなる移動相を用い、流速０．４５ｍＬ／分で実施する。保持時間（ｔＲ）は分で表す。ＴＬＣは予め塗布したシリカゲル６０Ｆ２５４ガラス支持プレート（メルク）を用いて実施する。ＭＰＬＣは、順相ＳｉＯ２-カラムとヘプタン-ＥｔＯＡｃからなる移動相か、あるいは逆相Ｃ１８カラムと水-ＭｅＯＨからなる移動相のいずれかを用いてラボマティック（Ｌａｂｏｍａｔｉｃ）プラットホーム上で実施する。分取ＨＰＬＣは、バリアン/ギルソン（Ｖａｒｉａｎ／Ｇｉｌｓｏｎ）プラットホーム上で、寸法２１×６０ｍｍのＣ１８カラムを用い、０．５％のギ酸を含有する水中で２〜９５％のＣＨ３ＣＮ勾配からなる移動相を用いて実施する。
【００８３】
中間体の調製. 実施例 Ａ.
下記の物質を市販品から入手する。
【表２８】
【００８４】
Ａ４. Ｎ-エチル-４-メトキシ-Ｎ-ピペリジン-４-イル-ベンゼンスルホンアミド.
【化７２】
【００８５】
Ａ４.１. ４-[エチル-(４-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-アミノ]-ピペリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチル エステル.
ＴＨＦ (１００ ｍＬ)中に市場から入手できる４-オキソ-ピペリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチル エステル (５.５８ ｇ, ２８ ｍｍｏｌ)およびエチルアミン (ＴＨＦ中に２ Ｍ , ５０ ｍＬ, １００ ｍｍｏｌ)の混合物を室温で２ 時間撹拌する。 ＮａＢＨＡｃ３ (８.９ ｇ, ４２ ｍｍｏｌ)を加え、該混合物を１５ 時間撹拌する。 該混合物を１ ＭのＮａＯＨ (１００ ｍＬ)水溶液でクエンチし、室温で６時間撹拌する。 該混合物をＣＨ２Ｃｌ２ (１５０ ｍＬ, 次いで ４ × ５０ ｍＬ)で抽出し、一緒にした抽出物を１ ＭのＮａＯＨ (３０ ｍＬ)水溶液で洗浄する。 有機相を乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)、 濾過、蒸発させる。 残留物をＣＨ２Ｃｌ２ (１００ ｍＬ) に溶かし、ＴＥＡ (３ ｇ, ３０ ｍｍｏｌ)、続いて４-メトキシ-塩化ベンゼンスルホニル(６.３８ ｇ, ３０.９ ｍｍｏｌ)のＣＨ２Ｃｌ２ (１０ ｍＬ)溶液を０℃にて添加する。 この混合物を１５ 時間の間ずっと室温にまで温め、１ Ｍ のＮａＯＨ水溶液 (３０ ｍＬ)でクエンチする。 相を分離させ、有機相を１ ＭのＮａＯＨ水溶液(３０ ｍＬ)、 １ Ｍ のＫＨＳＯ４ 水溶液(２ × ３０ ｍＬ)、およびＮａＣｌの飽和水溶液(３０ ｍＬ)で洗浄する。 この有機相を乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)、 濾過および蒸発させる。 残留物をＦＣ (ＳｉＯ２, ＥｔＯＡｃ-ヘプタン)で精製し、表題化合物を得る。
【００８６】
Ａ４.２. Ｎ-エチル-４-メトキシ-Ｎ-ピペリジン-４-イル-ベンゼンスルホンアミド.
ＣＨ２Ｃｌ２ (５０ ｍＬ)中の４-[エチル-(４-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-アミノ]-ピペリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチル エステル (１１.１ ｇ, ２８ ｍｍｏｌ)の溶液を０℃冷却し、ＴＦＡ (４０ ｍＬ)を加える。 この混合物を０℃で０.５ 時間撹拌し、次いで蒸発させる。 残留物をＣＨ２Ｃｌ２ (５０ ｍＬ)に溶かし、 １ ＭのＮａＯＨ 水溶液(５０ ｍＬ)を加える。 この混合物を１５時間室温で撹拌し、 次に相を分離し、水性相をＣＨ２Ｃｌ２ (４ × ３０ ｍＬ)で抽出する。 一緒にした有機相を１ＭのＮａＯＨ水溶液(２×３０ｍＬ)で洗浄し、乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過、蒸発させて表題化合物を得る。
【００８７】
下記の中間体を４-オキソ-ピペリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル、エチルアミン、シクロプロピルアミンまたはｎ-プロピルアミン、および市場から入手できる塩化アリールスルホニルまたは塩化アリールアセチルから実施例Ａ４に記載した方法を用いて調製する。
【００８８】
【表２９】
【００８９】
Ａ１２. ４-フェニル-ピペリジン-４-カルボン酸ベンジル-メチル-アミド.
【化７３】
【００９０】
Ａ１２.１. ４-フェニル-ピペリジン-１,４-ジカルボン酸モノベンジルエステル.
ＣＨＣｌ３(１００ｍＬ)中の市場から入手できる４-フェニル-４-カルボキシピペリジントルエンスルホン酸(７.５５ｇ,２０ｍｍｏｌ)、Ｎ-(ベンジルオキシカルボニルオキシ)スクシンイミド(５.０ｇ,２０ｍｍｏｌ)およびＴＥＡ(５ｍＬ,３６ｍｍｏｌ)の縣濁液を室温で４８時間撹拌する。この混合物をＣＨ２Ｃｌ２(１００ｍＬ)で稀釈し、１ＭのＮａＯＨ水溶液(３×５０ｍＬ)で抽出する。水性相をＥｔ２Ｏ(２×５０ｍＬ)で抽出し、６ＮのＨＣｌ水溶液で酸性(ｐＨ２)にしてＣＨ２Ｃｌ２(４×５０ｍＬ)で抽出する。一緒にしたＣＨ２Ｃｌ２抽出物を乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過、蒸発して表題化合物を得る。
【００９１】
Ａ１２.２. ４-(ベンジル-メチル-カルバモイル)-４-フェニル-ピペリジン-１-カルボン酸ベンジルエステル.
ＣＨＣｌ３(１５０ｍＬ)中の４-フェニル-ピペリジン-１,４-ジカルボン酸モノベンジルエステル(３.３９ｇ,１０ｍｍｏｌ)およびＳＯＣｌ２(７ｍＬ,１００ｍｍｏｌ)の混合物を還流温度で３時間加熱する。溶媒と過剰のＳＯＣｌ２を冷却トラップに蒸発させて残留物をＣＨＣｌ３(５０ｍＬ)中に溶解させる。この溶液を冷(０℃)ＣＨＣｌ３(１００ｍＬ)中のメチルベンジルアミン(１.４５ｇ,１２ｍｍｏｌ)およびＤＩＰＥＡ(２ｍＬ,１２ｍｍｏｌ)の溶液に添加する。この混合物を室温で１５時間撹拌し、Ｎａ２ＣＯ３飽和水溶液(５０ｍＬ)でクエンチする。相を分離し、水性相をＣＨ２Ｃｌ２(２×５０ｍＬ)で抽出する。合わせた有機抽出物を１ＮのＨＣｌ水溶液(５０ｍＬ)、ＮａＣｌ飽和水溶液(５０ｍＬ)で洗浄、乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過、蒸発する。残留物をＦＣ(ＳｉＯ２,ヘプタン-ＥｔＯＡｃ)で精製して表題化合物を得る。
【００９２】
Ａ１２.３. ４-フェニル-ピペリジン-４-カルボン酸ベンジル-メチル-アミド.
ＭｅＯＨ(２００ｍＬ)中の４-(ベンジル-メチル-カルバモイル)-４-フェニル-ピペリジン-１-カルボン酸ベンジルエステル(４.４ｇ,１０ｍｍｏｌ)およびＰｄ-Ｃ(１０％,４００ｍｇ)の混合物を室温および大気圧で３時間水素化する。この混合物を濾過、蒸発する。残留物を逆相ＭＰＬＣで精製し表題化合物を得る。
【００９３】
下記の中間体を実施例Ａ１２に記載した方法を用いて４-フェニル-ピペリジン-１,４-ジカルボン酸モノベンジルエステル(実施例Ａ１２.１)および市場から入手できるアミンから調製する。
【表３０】
【００９４】
Ａ１４. ４-メチル-ピペリジン-４-カルボン酸ベンジル-メチル-アミド.
【化７４】
【００９５】
Ａ１４.１. ４-メチル-ピペリジン-１,４-ジカルボン酸１-ｔｅｒｔ-ブチルエステル４-エチルエステル.
ＮａＨＭＤＳ(ＴＨＦ中に２Ｍ,１４８ｍｍｏｌ,７４ｍＬ,１００ｍＬに希釈)の溶液を-７８℃で冷却し、ＴＨＦ(５０ｍＬの溶液)中のピペリジン-１,４-ジカルボン酸１-ｔｅｒｔ-ブチルエステル４-エチルエステル(２５.７４ｇ,１００ｍｍｏｌ)の溶液をゆっくり添加する。この混合物を-７８℃で２時間撹拌し、ヨウ化メチル(７.５ｍＬ,１２０ｍｍｏｌ)をＴＨＦ(６０ｍＬ)中に溶かし、エノラートの冷溶液を加える。この混合物を室温で１時間撹拌し、ＨＣｌ(１Ｍ,７５ｍＬ)およびエーテル(２００ｍＬ)でクエンチする。相を分離し、有機相をＨＣｌ(１Ｍ,２×５０ｍＬ)およびＮａＯＨ(１Ｍ、２×５０ ｍＬ)で洗浄する。 この有機相を乾燥 (Ｎａ２ＳＯ４)、 濾過および蒸発させて未精製の表題化合物を得る。
【００９６】
Ａ１４.２. ４-メチル-ピペリジン-１,４-ジカルボン酸モノベンジル エステル.
４-メチル-ピペリジン-１,４-ジカルボン酸１-ｔｅｒｔ-ブチルエステル４-エチルエステル(２.７１ｇ,１０ｍｍｏｌ)を６ＭのＨＣｌ水溶液 (２０ ｍＬ)と共に９５ ℃で ２日間加熱する。 この混合物を冷却し、 ３３％ のＮａＯＨ水溶液 (氷浴冷却)で塩基性にし、エーテル(２ × ５０ ｍＬ)で抽出する。 ＮａＨ２ＰＯ４のスパチュラを加え、 次いで濃ＨＣｌ水溶液でｐＨ７ に調節し、 ＣＨ２Ｃｌ２ (５０ 容量％)を加え、この混合物を０℃で冷却する。 炭酸ベンジル エステル ２,５-ジオキソ-ピロリジン-１-イル エステル (１.５０８ ｇ, ５ ｍｍｏｌ)を激しく撹拌した二相系に添加し、この混合物を２時間撹拌する。ＮａＯＨ水溶液 (１Ｍ)でｐＨ１４に調節し、相を分離する。 水性相をＣＨ２Ｃｌ２ (２ × ５０ ｍＬ)で抽出し、有機抽出物を捨てる。 ｐＨを２に調節し、この混合物をＣＨＣｌ３ (４ × ５０ ｍＬ)で抽出する。 有機抽出物を乾燥 (Ｎａ２ＳＯ４)、 濾過、蒸発させて表題化合物を得る。
【００９７】
Ａ１４.３. ４-メチル-ピペリジン-４-カルボン酸ベンジル-メチル-アミド.
実施例 Ａ１２に記載した方法を用いて４-メチル-ピペリジン-１,４-ジカルボン酸モノベンジル エステルおよびベンジルメチルアミンから化合物を調製する。
【００９８】
実施例 Ａ１４に記載した方法を用い、ピペリジン-１,４-ジカルボン酸１-ｔｅｒｔ-ブチル エステル ４-エチル エステル、 市場から入手できるヨウ化アルキル、市場から入手できるアミンから下記の中間体を調製する。
【００９９】
【表３１】
【０１００】
Ａ１８. ３,３-ジフェニル-ピロリジン.
【化７５】
ＴＨＦ (５０ ｍＬ) 中のＬｉＡｌＨ４ (５６０ ｍｇ, １４.７５ ｍｍｏｌ)の縣濁物を０℃で冷却し、ＴＨＦ (２０ ｍＬ)中の４-ブロモ-２,２-ジフェニルブチロニトリル (１.５０ ｇ, ５ ｍｍｏｌ)の溶液をゆっくり加える。 この混合物を室温で１５ 時間撹拌し、 ＭｅＯＨおよびＮａＨＣＯ３ で注意深くクエンチし濾過する。 濾液を蒸発させ、 残留物をＣＨ２Ｃｌ２ (１００ ｍＬ)に取り出し、Ｎａ２ＣＯ３飽和水溶液(５０ ｍＬ)で洗浄する。 水性相をＣＨ２Ｃｌ２ (２ × ５０ ｍＬ)で再抽出し、一緒に合わせた有機抽出物を乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)、 濾過、蒸発させる。 残留物を逆相 ＭＰＬＣ で精製して表題化合物を得る。
【０１０１】
中間体の調製. 実施例 Ｂ.
Ｂ１. ２-(４-ベンジルピペリジノ)-１-エタンアミン.
この物質は市販品から入手できる。
【０１０２】
Ｂ２. Ｎ-[１-(２-アミノ-エチル)-ピペリジン-４-イル]-Ｎ-エチル-４-メトキシ-ベンゼンスルホンアミド.
【化７６】
【０１０３】
Ｂ２.１. (２-ブロモ-エチル)-カルバミン酸のｔｅｒｔ-ブチル エステル.
１ Ｎ のＮａＯＨ水溶液(２００ ｍＬ)に、ＭｅＯＨ (４００ ｍＬ) を添加し、得られた溶液を２０ ℃に冷却する。 ２-ブロモエチルアミン 臭化水素酸塩 (２５.０ ｇ, １２２ ｍｍｏｌ) を一度に加え、 続いて二炭酸ジ-ｔｅｒｔ-ブチル(２６.６ ｇ, １２２ ｍｍｏｌ)を加える。 この反応混合物を２.５ 時間撹拌する。 ＭｅＯＨ をロータリーエバポレータで取り除き、 縣濁液をＣＨ２Ｃｌ２ (２ × １７５ ｍＬ)で抽出する。 一緒に合わせた有機抽出物を５％のクエン酸水溶液(３００ ｍＬ)で抽出、 乾燥 (ＭｇＳＯ４)、 濾過、 蒸発して表題化合物を得る。
【０１０４】
Ｂ２.２. (２-{４-[エチル-(４-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-アミノ]-ピペリジン-１-イル}-エチル)-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル エステル.
ＴＨＦ (３０ ｍＬ)中のＮ-エチル-４-メトキシ-Ｎ-ピペリジン-４-イル-ベンゼンスルホンアミド (実施例 Ａ４., １.１９ ｇ, ４ ｍｍｏｌ)、 (２-ブロモ-エチル)-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル エステル (１.１２ ｇ, ５.０ ｍｍｏｌ)および ＤＩＰＥＡ (６５０ ｍｇ, ５ ｍｍｏｌ)の混合物を還流温度で１５ 時間加熱する。 この溶液をＥｔ２Ｏ (１５０ ｍＬ)に注ぎ、Ｎａ２ＣＯ３ の飽和水溶液(２ × ５０ ｍＬ)およびＮａＣｌの飽和水溶液 (３０ ｍＬ)で抽出し、 乾燥 (Ｎａ２ＳＯ４)、 濾過および蒸発する。残留物を 逆相ＭＰＬＣで精製して表題化合物を得る。
【０１０５】
Ｂ２.３. Ｎ-[１-(２-アミノ-エチル)-ピペリジン-４-イル]-Ｎ-エチル-４-メトキシ-ベンゼンスルホンアミド.
実施例 Ａ４.２に記載した方法を用いて、(２-{４-[エチル-(４-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-アミノ]-ピペリジン-１-イル}-エチル)-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステルから表題化合物を調製する。
【０１０６】
実施例 Ｂ２に記載した方法を用い、実施例Ａ２.〜Ａ１２.および(２-ブロモ-エチル)-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル(実施例 Ｂ２.１.)から下記の中間体を調製する。
【０１０７】
【表３２】
【０１０８】
Ｂ９. ２-(３,３-ジフェニル-ピロリジン-１-イル)-エチルアミン.
【化７７】
【０１０９】
Ｂ９.１. (２-ブロモ-エチル)-カルバミン酸ベンジル エステル.
ＣＨ２Ｃｌ２ (１５０ ｍＬ)中に、２-ブロモエチルアミン臭化水素酸塩(１５ ｇ, ７３ ｍｍｏｌ)およびＮ-(ベンジルオキシカルボニルオキシ)-スクシンイミド(１５.５ ｇ, ６２ ｍｍｏｌ)を０℃で縣濁させる。 ＴＥＡ (９ ｍＬ, ６５ ｍｍｏｌ)を０℃の温度を保ちながらゆっくりと添加する。 １時間後この混合物を０.５ＭのＫＨＳＯ４ 水溶液(５０ ｍＬ)およびＮａＣｌ飽和水溶液 (５０ ｍＬ)で洗浄し、 有機相を乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)、 濾過および蒸発して表題化合物を得る。
【０１１０】
Ｂ９.２. [２-(３,３-ジフェニル-ピロリジン-１-イル)-エチル]-カルバミン酸ベンジル エステル.
(２-ブロモ-エチル)-カルバミン酸ベンジルエステル(１.１０ ｇ, ４.２６ ｍｍｏｌ)、 ３,３-ジフェニル-ピロリジン(実施例 Ａ１８, ８３６ ｍｇ, ３.７５ ｍｍｏｌ)およびＤＩＰＥＡ (１.０ ｍＬ ５.７ ｍｍｏｌ)をＴＨＦ (２０ ｍＬ)中に溶かし、還流温度で１５時間撹拌する。 この混合物をＮａ２ＣＯ３ (５０ ｍＬ)でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２ (３ × ５０ ｍＬ)で抽出する。有機抽出物をＮａ２ＣＯ３ 飽和水溶液(３０ ｍＬ)で洗浄、 乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)、 濾過および蒸発する。 残留物をＦＣ (ＳｉＯ２, ＥｔＯＡｃ-ヘプタン)で精製して表題化合物を得る。
【０１１１】
Ｂ９.３. ２-(３,３-ジフェニル-ピロリジン-１-イル)-エチルアミン.
[２-(３,３-ジフェニル-ピロリジン-１-イル)-エチル]-カルバミン酸ベンジル エステル (１.４４ ｇ, ３.６ ｍｍｏｌ)をＭｅＯＨ (５０ ｍＬ)中に溶解し、Ｐｄ-Ｃ (１０％, １５０ ｍｇ)を添加する。 この混合物を水素雰囲気下で１５時間撹拌する。 この混合物を濾過し、濾液を蒸発して表題化合物を得る。
【０１１２】
実施例 Ｂ９に記載した方法を用い、実施例 Ａ１４.〜Ａ１８および(２-ブロモ-エチル)-カルバミン酸ベンジルエステル(実施例 Ｂ９.１.)から下記の中間体を調製する。
【０１１３】
【表３３】
【０１１４】
中間体の調製. 実施例 Ｃ.
Ｃ１. １,３-ビス-(２,６-ジメチル-ピリジン-４-イル)-尿素.
【化７８】
【０１１５】
Ｃ１.１. ２,６-ジメチル-４-ニトロ-ピリジン １-オキシド.
ルチジン-Ｎ-オキシド (１９ ｇ, １５５ ｍｍｏｌ)を０℃で冷却し、０℃でＨ２ＳＯ４をＨＮＯ３ に添加して調製した発煙ＨＮＯ３ (１００ ％, ３７.５ ｍＬ)および濃Ｈ２ＳＯ４ (９５-９７％, ５２.５ ｍＬ)の混合物をゆっくり添加する。 この混合物を８０℃で３時間加熱する。 冷却した混合物を氷水(５００ ｍＬ)に注意深く注入する。白色沈殿物が形成し、これを濾過する。 沈殿物をＣＨ２Ｃｌ２ (１００ ｍＬ)中に溶かし、濾液をＣＨ２Ｃｌ２ (４× ７５ ｍＬ)で抽出する。 この有機抽出物を溶解させた沈殿物と一緒に合わせ、ＮａＣｌ飽和水溶液 (２ × ７５ ｍＬ)で洗浄、 乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)、 濾過、および蒸発して表題化合物を得る。
【０１１６】
Ｃ１.２. ２,６-ジメチル-ピリジン-４-イルアミン.
２,６-ジメチル-４-ニトロ-ピリジン １-オキシド (９.６２ ｇ, ５７ ｍｍｏｌ)をＡｃＯＨ (３００ ｍＬ)に溶かし、Ｆｅ (粉体, ２９ ｇ) を加える。 この混合物を１００℃で１時間撹拌する。 この混合物を室温にまで冷却し濾過する。 濾過ケーキをＡｃＯＨで完全に洗浄してから捨てる。 濾液を蒸発し、 水 (１００ ｍＬ)で稀釈し、 ＮａＯＨ (１ Ｍ, １００ ｍＬ)で塩基性にし、 形成した沈殿物を濾過し濾液をＣＨＣｌ３ (１０ × ５０ ｍＬ)で抽出する。 一緒にした有機抽出物を乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)、 濾過および蒸発させる。 残留物をヘプタン-ＣＨＣｌ３ から結晶化して表題化合物を得る。
【０１１７】
Ｃ１.３. １,３-ビス-(２,６-ジメチル-ピリジン-４-イル)-尿素.
２,６-ジメチル-ピリジン-４-イルアミン (１.２２ ｇ, １０ ｍｍｏｌ)を無水ジオキサン(３０ ｍＬ)に溶かし 、ＣＤＩ (８９１ ｍｇ, ５.５ ｍｍｏｌ)を加える。 この混合物を８０℃で１ 時間加熱する。 ＣＤＩ (１６０ ｍｇ)をさらに加え、撹拌を１５時間続ける。 この混合物を蒸発し、ＦＣ (ＳｉＯ２, ＥｔＯＡｃ-ＭｅＯＨ)で精製して表題化合物を得る。
【０１１８】
Ｃ２. ４-イソシアナト-２-メチル-６-(Ｅ)-スチリル-ピリジン.
【化７９】
【０１１９】
Ｃ２.１. ２-メチル-６-(Ｅ)-スチリル-イソニコチン酸.
ＣＨ３ＣＮ-Ｈ２Ｏ (３:１, １０ ｍＬ)中の２-クロロ-６-メチル-イソニコチン酸 (１７１.６ ｍｇ, １ ｍｍｏｌ)、 (Ｅ)-２-フェニル-エタンボロン酸(１８０.０ ｍｇ, １.２ ｍｍｏｌ)、 Ｋ２ＣＯ３ (４１４ ｍｇ)、 Ｐｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２- ＣＨ２Ｃｌ２ (２７ ｍｇ)の縣濁物をアルゴン雰囲気下９０℃で１５時間撹拌する。 この溶液を室温にまで冷却し、塩酸水溶液(２ Ｍ, １.５ ｍＬ)を加えてｐＨ３に調節する。 この混合物を蒸発して乾燥させ、逆相ＭＰＬＣ で精製し表題化合物を得る。
【０１２０】
Ｃ２.２. ２-メチル-６-(Ｅ)-スチリル-イソニコチノイルアジド.
ＤＭＦ (５ ｍＬ)中の２-メチル-６-(Ｅ)-スチリル-イソニコチン酸 (２１４ ｍｇ, ０.８９ ｍｍｏｌ)の溶液に、０℃でＴＥＡ (０.２１ ｍＬ, １.５ ｍｍｏｌ)を加え、さらにＤＰＰＡ (３６６ ｍｇ, １.３３ ｍｍｏｌ)をゆっくり（３０分）加える。 この反応混合物を０℃で０．５時間、室温で０．５時間撹拌する。 反応を氷 (２０ ｇ) でクエンチし、Ｅｔ２Ｏ (６ × ３０ ｍＬ)で抽出する。 一緒にした有機抽出物を飽和ＮａＨＣＯ３ (２ × １５ ｍＬ)および水 (２ × １０ ｍＬ)で続けて洗浄し、 加熱せずに真空中で蒸発させる。 残留物をＦＣ (ＳｉＯ２, ＥｔＯＡｃ-ヘプタン)で精製して表題化合物を得る。
【０１２１】
Ｃ２.３. ４-イソシアナト-２-メチル-６-(Ｅ)-スチリル-ピリジン.
２-メチル-６-(Ｅ)-スチリル-イソニコチノイルアジド (７９.９ ｍｇ, ０.３ ｍｍｏｌ)を無水トルエン (４ ｍＬ) に溶かし、還流温度で２時間加熱する。 得られた表題化合物の溶液をさらに精製すること無しに進める。
【０１２２】
実施例 Ｃ２に記載した方法を用いて、２-クロロ-６-メチル-イソニコチン酸 または２-クロロ-イソニコチン酸および市場から入手できるボロン酸から下記の中間体を調製する。
【０１２３】
【表３４】
【０１２４】
Ｃ７. ２-エチル-４-イソシアナト-６-メチル-ピリジン.
【化８０】
【０１２５】
Ｃ７.１. ２-クロロ-６-メチル-イソニコチン酸ｔｅｒｔ-ブチル エステル.
Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミド-ジ-ｔｅｒｔ.-ブチル-アセタール (１９ ｍＬ, ８０ ｍｍｏｌ)を、無色トルエン (１００ ｍＬ)中の２-クロロ-６-メチル-イソニコチン酸 (３.４０ ｇ, １９.８ ｍｍｏｌ)の熱 (６５℃, フラスコ温度) 縣濁物に、４０分間にわたり添加する。透明なオレンジ色の溶液を８０℃で４８時間撹拌し、 室温にまで冷却し. トルエン (１００ ｍＬ)で希釈する。 この溶液を水(２ × ４０ ｍＬ)、ＮａＨＣＯ３ 飽和水溶液(３ × ３０ ｍＬ)およびＮａＣｌ飽和水溶液 (２５ ｍＬ)で洗浄、 乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)、 濾過および蒸発する。 残留物をＦＣ (ＳｉＯ２, ＣＨ２Ｃｌ２-ＭｅＯＨ)で精製し表題化合物を得る。
【０１２６】
Ｃ７.２. ２-エチル-６-メチル-イソニコチン酸.
Ｅｔ２Ｏ (１０ ｍＬ) 中のエチル臭化マグネシウム (臭化エチル(３９２ ｍｇ, ３.６ ｍｍｏｌ)とマグネシウム (８３ ｍｇ, ３.４ ｍｍｏｌ)から調製された新鮮なもの)の溶液を冷却(-４０℃)し、ＴＨＦ (６０ ｍＬ)中の２-クロロ-６-メチル-イソニコチン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル(０.７６ ｇ, ３.３４ ｍｍｏｌ)、 Ｆｅ(ａｃａｃ)３ (２１.２ ｍｇ, ０.０６ ｍｍｏｌ)およびＮＭＰ(０.６ ｍＬ)の溶液を機械的に撹拌する。 この混合物を０.５時間中室温に温め、 Ｅｔ２Ｏ (１５０ ｍＬ)で稀釈し、ＫＨＳＯ４ 水溶液(１ Ｍ, ４０ ｍＬ)でクエンチする。 相を分離し水性層をＥｔ２Ｏ (２ × ５０ ｍＬ)で抽出する。 一緒にした有機抽出物を乾燥(ＭｇＳＯ４)、 濾過および蒸発させる。 残留物を逆相ＭＰＬＣで精製する。 得られた２-エチル-６-メチル-イソニコチン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステルをＣＨ２Ｃｌ２ (１０ ｍＬ)に溶解させる。 ＴＦＡ (１０ ｍＬ)を加え、この混合物を室温で０.５時間撹拌させる。 この混合物を蒸発させ残留物を高真空下で乾燥し、表題化合物を得る。
【０１２７】
Ｃ７.３. ２-エチル-６-メチル-イソニコチノイルアジド.
実施例 Ｃ２.２に記載した方法を用いて２-エチル-６-メチル-イソニコチン酸から表題化合物を調製する。
【０１２８】
Ｃ７.４. ２-エチル-４-イソシアナト-６-メチル-ピリジン.
実施例 Ｃ２.３に記載した方法を用いて、２-エチル-６-メチル-イソニコチノイルアジドから 表題化合物を調製する。
【０１２９】
実施例 Ｃ７に記載した方法を用いて、２-クロロ-６-メチル-イソニコチン酸および市場から入手できる臭化アルキルから下記の中間体を調製する。
【０１３０】
【表３５】
【０１３１】
Ｃ１０. ４-イソシアナト-２,６-ジエチル-ピリジン.
【化８１】
実施例 Ｃ７に記載した方法を用いて、２,６-ジクロロ-イソニコチン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル(実施例 Ｃ７.１の方法に基いて２,６-ジクロロ-イソニコチン酸から調製 )および２.２当量の臭化エチルから表題化合物を調製する。
【０１３２】
Ｃ１１. ２-クロロ-４-イソシアナトピリジン.
【化８２】
実施例 Ｃ２.２. および Ｃ２.３に記載した方法を用いて市場で入手できる２-クロロ-イソニコチン酸から表題化合物を調製する。
【０１３３】
Ｃ１２. (２,６-ジメチル-ピリジン-４-イル)-カルバミン酸ペンタフルオロフェニルエステル.
【化８３】
ＴＨＦ(３０ ｍＬ) 中の２,６-ジメチル-ピリジン-４-イルアミン(実施例 Ｃ１.２., １.２３ ｇ, １０ ｍｍｏｌ)の溶液をＴＨＦ(１０ ｍＬ)中のビス(ペンタフルオロフェニル)炭酸塩 (３.９４ ｇ, １０ ｍｍｏｌ)の冷却溶液(-１０℃)にゆっくり添加する。 この混合物を室温で４８時間撹拌し、表題化合物の溶液を次のカップリング試薬のストック溶液として使用する。
【０１３４】
Ｃ１３. (２-エチル-６-メチル-ピリジン-４-イル)-カルバミン酸ペンタフルオロフェニルエステル.
【化８４】
【０１３５】
Ｃ１３.１. ２-エチル-６-メチル-４-ニトロ-ピリジン １-オキシド.
２-エチル-６-メチルピリジン(２２.２ ｇ, １８３ ｍｍｏｌ) をＣＨＣｌ３ (２５０ ｍＬ)に溶かし、３-クロロ過安息香酸(４９.７ ｇ, ２０１.６ ｍｍｏｌ)を少量ずつ加える。 この混合物を１５時間撹拌してから蒸発させる。 残留物をエーテル(２５０ ｍＬ)に溶かし、ＮａＯＨ水溶液 (１Ｍ, ６ × １００ ｍＬ)で洗浄する。 有機相を乾燥(ＭｇＳＯ４)、 濾過および蒸発させて未精製のＮ-オキシドを得る。
このＮ-オキシドを、０℃でＨ２ＳＯ４ を ＨＮＯ３ に加えて調製した発煙 ＨＮＯ３ (１００ ％, ４０.６ ｍＬ)および濃Ｈ２ＳＯ４ (９５-９７％, ５５.４ ｍＬ)の冷（０℃）混合物にゆっくりと加える。 この混合物を８０℃で１時間加熱する。 冷却した混合物を氷水(４００ ｍＬ)に注意深く注ぐ。 この混合物をＣＨ２Ｃｌ２ (１００ ｍＬ)で稀釈し、 相を分離し、水性相をＣＨ２Ｃｌ２ (４× ７５ ｍＬ)で抽出する。 有機抽出物をＮａＣｌの飽和水溶液 (２ × ７５ ｍＬ)で洗浄し、 乾燥 (Ｍｇ２ＳＯ４)、 濾過および蒸発させて表題化合物を得る。
【０１３６】
Ｃ１３.２. ２-エチル-６-メチル-ピリジン-４-イルアミン.
２-エチル-６-メチル-４-ニトロ-ピリジン １-オキシド (２７.６５ ｇ, １５１.８ ｍｍｏｌ)をＡｃＯＨ (３３０ ｍＬ)に溶かし、Ｆｅ (粉末, ３３.９ ｇ) を加える。 この混合物を１００℃で１時間撹拌する。この混合物を室温にまで冷却し、濾過する。 濾過ケーキをＡｃＯＨで完全に洗浄し、捨てる。 濾液を蒸発させ、 水 (１００ ｍＬ)で稀釈し、ＮａＯＨ (１ Ｍ, １００ ｍＬ)で塩基性(ｐＨ >１０) にし、 形成した沈殿物を濾過し、濾液をＣＨ２Ｃｌ２ (１０ × ７５ ｍＬ)で抽出する。 一緒にした有機抽出物を乾燥(ＭｇＳＯ４)、 濾過、蒸発して表題化合物を得る。
【０１３７】
Ｃ１３.３. (２-エチル-６-メチル-ピリジン-４-イル)-カルバミン酸ペンタフルオロフェニル エステル.
ＴＨＦ (２５ ｍＬ) 中の２-エチル-６-メチル-ピリジン-４-イルアミン(１.３３ ｇ, ９.８ ｍｍｏｌ)の溶液を、ＴＨＦ (１０ ｍＬ)中のビス(ペンタフルオロフェニル)炭酸塩 (３.９９ ｇ, １０.１ ｍｍｏｌ)の溶液にゆっくり加える。 この混合物を室温で４８時間撹拌し、表題化合物 の溶液を次のカップリング反応用ストック溶液として用いる。
【０１３８】
中間体の調製. 実施例 Ｄ.
Ｄ１. １-(２-クロロ-エチル)-３-(２,６-ジメチル-ピリジン-４-イル)-尿素.
【化８５】
２,６-ジメチル-ピリジン-４-イルアミン (実施例 Ｃ１.２., １.２２ ｇ, １０ ｍｍｏｌ)を無水ＴＨＦ (３０ ｍＬ)に溶かし、１-クロロ-２-イソシアナト-エタン (１.０６ ｇ, １０ ｍｍｏｌ)を加える。 この混合物を室温で１５時間撹拌する。 この混合物を蒸発させ、残留物をＭＰＬＣで精製して表題化合物を得る。
【０１３９】
実施例 Ｄ１に記載した方法を用い、２,６-ジメチル-ピリジン-４-イルアミンまたは２-エチル-６-メチル-ピリジン-４-イルアミン(実施例 Ｃ１３.２.)および１-クロロ-２-イソシアナト-エタンから下記の中間体を調製する。
【表３６】
【０１４０】
Ｄ３. [３-(２-メチル-ピリジン-４-イル)-ウレイド]-酢酸.
【化８６】
Ｄ３.１. ２-メチル-ピリジン-４-イルアミン.
この物質は、実施例 Ｃ１.２について記載した方法を用い市場から入手できる２-メチル-４-ニトロ-ピリジン１-オキシドから調製される.
【０１４１】
Ｄ３.２. [３-(２-メチル-ピリジン-４-イル)-ウレイド]-酢酸.
２-メチル-ピリジン-４-イルアミン (１.０８ ｇ, １０ ｍｍｏｌ)を無水ＴＨＦ (３０ ｍＬ)に溶かし、イソシアナト酢酸エチルエステル (１.２９ ｇ, １０ ｍｍｏｌ)を加える.この混合物を室温で１５時間撹拌する.この混合物を蒸発させ６ＮのＨＣｌ水溶液 (２０ ｍＬ)を加える. この混合物を５０℃で６ 時間撹拌し、 蒸発し、残留物を逆相ＭＰＬＣで精製して表題化合物を得る.
【０１４２】
中間体の調製. 実施例 Ｅ.
Ｅ１. １-(２,６-ジメチル-ピリジン-４-イル)-３-[２-(４-メチルアミノ-ピペリジン-１-イル)-エチル]-尿素.
【化８７】
【０１４３】
実施例 Ｅ１.１. ４-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニル-メチル-アミノ)-ピペリジン-１-カルボン酸ベンジル エステル.
ジオキサン(全量１００ ｍＬ)中の市場から入手できる４-オキソ-ピペリジン-１-カルボン酸ベンジルエステル (４.６７ ｇ, ２０ ｍｍｏｌ)およびメチルアミン (ＥｔOH中に８ Ｍ, １２.５ ｍＬ, １００ ｍｍｏｌ)の混合物を室温で１５分撹拌する。 ＮａＢＨＡｃ３ (６.４ ｇ, ３０ ｍｍｏｌ)を加え、この混合物を１５時間撹拌する。 この混合物を１ ＭのＮａＯＨ水溶液 (３０ ｍＬ)でクエンチし、室温で３０分間撹拌する。 この混合物を水(５０ ｍＬ)で稀釈し、ＣＨ２Ｃｌ２ (３ × ７５ ｍＬ)で抽出する。 有機抽出物を乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)、 濾過、蒸発する。 残留物をエーテル(２００ ｍＬ)およびＴＥＡ (１.４ ｍＬ, １０ ｍｍｏｌ)に溶かし、続いて、 エーテル(１０ ｍＬ)中の二炭酸ジ-ｔｅｒｔ.ブチル(３.８２ ｇ, １７.５ ｍｍｏｌ)の溶液を加える。 この混合物を室温で１５時間撹拌し、１ ＭのＮａＯＨ水溶液 (３０ ｍＬ)でクエンチする。 相を分離し、有機相を１ ＭのＮａＯＨ水溶液 (３０ ｍＬ)、 １ ＭのＫＨＳＯ４ 水溶液(２ × ３０ ｍＬ)およびＮａＣｌの飽和水溶液 (３０ ｍＬ)で洗浄する。 有機相を乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過、蒸発させて表題化合物を得る。
【０１４４】
実施例 Ｅ１.２. メチル-ピペリジン-４-イル-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル.
ＭｅＯＨ (１５０ ｍＬ)中の４-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニル-メチル-アミノ)-ピペリジン-１-カルボン酸ベンジルエステル (１７.５ ｍｍｏｌ)およびＰｄ-Ｃ (１０％, ５００ ｍｇ)の混合物を大気圧下室温で１５時間水素添加する。 この混合物を濾過、蒸発させる。 残留物をＣＨ２Ｃｌ２ (１００ ｍＬ) に溶解し、１ ＭのＮａＯＨ水溶液 (５０ ｍＬ)を添加する。 この混合物を室温で６時間撹拌し、次いで相を分離し、水性相をＣＨ２Ｃｌ２ (３ × ５０ ｍＬ)で抽出する。 一緒にした有機抽出物を乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)、 濾過、蒸発させて表題化合物を得る。
【０１４５】
実施例 Ｅ１.３. (１-{２-[３-(２,６-ジメチル-ピリジン-４-イル)-ウレイド]-エチル}-ピペリジン-４-イル)-メチル-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル エステル.
ＴＨＦ(３０ ｍＬ)中のメチル-ピペリジン-４-イル-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル エステル (３.５７ ｇ, １６.７ ｍｍｏｌ)、 ＮａＨＣＯ３ (６.７ ｇ, ７９ ｍｍｏｌ)、 ＮａI (１.５ ｇ, １０ ｍｍｏｌ) および１-(２-クロロ-エチル)-３-(２,６-ジメチル-ピリジン-４-イル)-尿素 (実施例 Ｄ１, ２.１４ ｇ ９.４ ｍｍｏｌ)の縣濁物を ５０℃で１４日間撹拌する。 この混合物をＮａ２ＣＯ３ (５０ ｍＬ)でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２ (５ × ５０ ｍＬ)で抽出する。 有機抽出物をＮａ２ＣＯ３ 飽和水溶液(３０ ｍＬ)で洗浄し、 乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過、蒸発させる。 残留物をＦＣで精製し表題化合物を得る。
【０１４６】
実施例 Ｅ１.４. １-(２,６-ジメチル-ピリジン-４-イル)-３-[２-(４-メチルアミノ-ピペリジン-１-イル)-エチル]-尿素.
実施例 Ａ４.２に記載した方法を用い、(１-{２-[３-(２,６-ジメチル-ピリジン-４-イル)-ウレイド]-エチル}-ピペリジン-４-イル)-メチル-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステルから表題化合物を調製する。
【０１４７】
実施例Ｅ１に記載した方法を使用し、下記の中間体を調製する。実施例 Ｅ１.１ の方法に基き、４-オキソ-ピペリジン-１-カルボン酸ベンジルエステルをエチルアミン (ＴＨＦ中に２Ｍ )またはシクロプロピルアミンで還元アミノ化してピペリジンを得る。 実施例 Ｅ１.２.の方法により得られる保護されたピペリジンの１-(２-クロロ-エチル)-３-(２,６-ジメチル-ピリジン-４-イル)-尿素 (実施例 Ｄ１)または１-(２-クロロ-エチル)-３-(２-エチル-６-メチル-ピリジン-４-イル)-尿素 (実施例 Ｄ２) によるカップリングは、実施例 Ｅ１.３の方法により達成される。 実施例 Ｅ１.４の方法による脱保護は表題化合物を与える。
【０１４８】
【表３７】
【０１４９】
最終生成物の調製
実施例 １.
１-[２-(４-ベンジル-ピペリジン-１-イル)-エチル]-３-(２,６-ジメチル-ピリジン-４-イル)-尿素.
【化８８】
ジオキサン(２ ｍＬ)中の２-(４-ベンジルピペリジノ)-１-エタンアミン (実施例 Ｂ１, ５４.６ ｍｇ, ０.２５ ｍｍｏｌ)、 ＴＥＡ (３５ μＬ, ０.２５ ｍｍｏｌ)および１,３-ビス-(２,６-ジメチル-ピリジン-４-イル)-尿素 (実施例 Ｂ１, ６７.６ ｍｇ ０.２５ ｍｍｏｌ)の縣濁物を還流温度で２４時間加熱する。
溶媒を蒸発させ、残留物をＨＰＬＣで精製して 表題化合物を得る。
【０１５０】
実施例１に記載した方法を用い、中間体実施例 Ｂ１.-Ｂ９.および実施例Ｃ１から下記の実施例を調製する。
【０１５１】
【表３８】
【０１５２】
実施例 ６.
１-[２-(４-ベンジル-４-ヒドロキシ-ピペリジン-１-イル)-エチル]-３-(２,６-ジメチル-ピリジン-４-イル)-尿素.
【化８９】
ＴＨＦ (４ ｍＬ)中の市場から入手できる４-ベンジル-ピペリジン-４-オール (３８３ ｍｇ, ２.０ ｍｍｏｌ)、 ＮａＨＣＯ３ (６７２ ｍｇ, ８.０ ｍｍｏｌ)および１-(２-クロロ-エチル)-３-(２,６-ジメチル-ピリジン-４-イル)-尿素 (実施例 Ｄ１., ２２７.７ ｍｇ １.０ ｍｍｏｌ)の縣濁物を、５０℃で４日間撹拌する。 この混合物をＮａ２ＣＯ３ (１０ ｍＬ)でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２ (３ × １０ ｍＬ)で抽出する。 有機抽出物をＮａ２ＣＯ３ の飽和水溶液(１０ ｍＬ)で洗浄し、乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)、 濾過、蒸発させる。 残留物をＨＰＬＣで精製して表題化合物を得る。
【０１５３】
【表３９】
【０１５４】
実施例 ７.
２-(４-クロロ-フェニル)-Ｎ-(１-{２-[３-(２,６-ジメチル-ピリジン-４-イル)-ウレイド]-エチル}-ピペリジン-４-イル)-Ｎ-エチル-アセトアミド.
【０１５５】
【化９０】
ＴＨＦ (４０ ｍＬ)中の２-(４-クロロ-フェニル)-Ｎ-エチル-Ｎ-ピペリジン-４-イル-アセトアミド (実施例 Ａ１０., ３.３７ ｇ, １２.０ ｍｍｏｌ)、 ＮａＨＣＯ３ (５.４ ｇ, ６４ ｍｍｏｌ)、 ＮａI (１.２ ｇ, ８ ｍｍｏｌ) および１-(２-クロロ-エチル)-３-(２,６-ジメチル-ピリジン-４-イル)-尿素 (実施例 Ｄ１, １.８２ ｇ ８ ｍｍｏｌ)の縣濁物を５０℃で２７日間撹拌する。 この混合物をＮａ２ＣＯ３ (１５０ ｍＬ)でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２ (３ × １００ ｍＬ)で抽出する。 有機抽出物をＮａ２ＣＯ３ の飽和水溶液(７０ ｍＬ)で洗浄し、 乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)、 濾過、蒸発させる。 残留物をＭＰＬＣで精製し表題化合物を得る。
【０１５６】
実施例 ７に記載した方法を用いて、中間体実施例Ａ３.-Ａ１７.および中間体実施例Ｄ１.またはＤ２.から下記の実施例を調製する。
【０１５７】
【表４０】
【０１５８】
実施例 １５.
Ｎ-(１-{２-[３-(２,６-ジメチル-ピリジン-４-イル)-ウレイド]-エチル}-ピペリジン-４-イル)-Ｎ-エチル-４-メトキシ-ベンゼンスルホンアミド.
【０１５９】
【化９１】
ＴＨＦ (３０ ｍＬ)中のＮ-エチル-４-メトキシ-Ｎ-ピペリジン-４-イル-ベンゼンスルホンアミド (実施例 Ａ４., ２.０９ ｇ, ７.０ ｍｍｏｌ)、 ＮａＨＣＯ３ (３.４ ｇ, ４０ ｍｍｏｌ)、 ＮａI (０.７５ ｇ, ５ ｍｍｏｌ)および１-(２-クロロ-エチル)-３-(２,６-ジメチル-ピリジン-４-イル)-尿素 (実施例 Ｄ１, １.１４ ｇ ５ ｍｍｏｌ)の縣濁物を５０℃で２７日間撹拌する。 この混合物をＮａ２ＣＯ３ (１５０ ｍＬ)でクエンチしＣＨ２Ｃｌ２ (３ × １００ ｍＬ)で抽出する。 有機抽出物をＮａ２ＣＯ３ の飽和水溶液(７０ ｍＬ)で洗浄し、乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)、 濾過、蒸発させる。 残留物をＭＰＬＣで精製し表題化合物を得る。
【０１６０】
【表４１】
【０１６１】
実施例 １６.
Ｎ-(１-{２-[３-(２,６-ジメチル-ピリジン-４-イル)-ウレイド]-エチル}-ピペリジン-４-イル)-Ｎ-エチル-４-フルオロ-ベンゼンスルホンアミド).
【０１６２】
【化９２】
ＴＨＦ (４０ ｍＬ)中のＮ-エチル-４-フルオロ-Ｎ-ピペリジン-４-イル-ベンゼンスルホンアミド (実施例 Ａ５., ３.０９ ｇ, １０.８ ｍｍｏｌ)、 ＮａＨＣＯ３ (５.４ ｇ, ６４ ｍｍｏｌ)、 ＮａI (１.２ ｇ, ８ ｍｍｏｌ)および１-(２-クロロ-エチル)-３-(２,６-ジメチル-ピリジン-４-イル)-尿素 (実施例 Ｄ１, １.８２ ｇ ８ ｍｍｏｌ)の縣濁物を５０℃で２７日間撹拌する。 この混合物をＮａ２ＣＯ３ (１５０ ｍＬ)でクエンチして ＣＨ２Ｃｌ２ (３ × １００ ｍＬ)で抽出する。 有機抽出物をＮａ２ＣＯ３ の飽和水溶液(７０ ｍＬ)で洗浄し、乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)、 濾過、蒸発させる。 残留物をＭＰＬＣで精製して表題化合物を得る。
【０１６３】
【表４２】
【０１６４】
実施例 １７.
１-(２-{３-[２-メチル-６-((Ｅ)-スチリル)-ピリジン-４-イル]-ウレイド}-エチル)-４-フェニル-ピペリジン-４-カルボン酸ベンジル-メチル-アミド.
ＣＨ２Ｃｌ２ 中の１-(２-アミノ-エチル)-４-フェニル-ピペリジン-４-カルボン酸ベンジル-メチル-アミド (実施例 Ｂ８., ０.２５ ｍｍｏｌ)の溶液に、トルエン(２ ｍＬ)中の４-イソシアナト-２-メチル-６-(Ｅ)-スチリル-ピリジン(実施例 Ｃ２., ０.３ ｍｍｏｌ)のフレッシュな調製溶液を添加する。 この混合物を２０ ℃で１５時間撹拌する。 溶媒を蒸発させ、ＨＰＬＣで精製して表題化合物を得る。
【０１６５】
実施例 １７に記載した方法を用い、実施例Ｂ１.-Ｂ８. および実施例Ｃ２.-Ｃ１０.から下記の実施例を調製する。
【０１６６】
【表４３】
【表４４】
【０１６７】
実施例 ３５.
１-[２-(４-ベンジル-４-ヒドロキシ-ピペリジン-１-イル)-エチル]-３-(２-フェネチル-ピリジン-４-イル)-尿素.
【０１６８】
【化９３】
ＭｅＯＨ(１０ ｍＬ)中の１-[２-(４-ベンジル-４-ヒドロキシ-ピペリジン-１-イル)-エチル]-３-[２-((Ｅ)-スチリル)-ピリジン-４-イル]-尿素 (実施例 １９., ４７.０ ｍｇ, ０.１ ｍｍｏｌ) およびＰｄ-Ｃ (１０ ％, １０ ｍｇ)の縣濁物を水素雰囲気下で１５時間撹拌する。 触媒を濾過して取り出し、反応混合物を蒸発させて表題化合物を得る。
【０１６９】
実施例 ３５に記載した方法を用い、実施例１７-２０から下記の化合物を調製する。
【０１７０】
【表４５】
【０１７１】
実施例 ３９.
１-[２-(４-ベンジル-ピペリジン-１-イル)-エチル]-３-(２-メチル-ピリジン-４-イル)-尿素.
【０１７２】
【化９４】
実施例 ３９.１.
１-[２-(４-ベンジル-ピペリジン-１-イル)-２-オキソ-エチル]-３-(２-メチル-ピリジン-４-イル)-尿素.
ＣＨ２Ｃｌ２ (２０ ｍＬ)中の[３-(２-メチル-ピリジン-４-イル)-ウレイド]-酢酸 (実施例 Ｄ３., １０５ ｍｇ, ０.５ ｍｍｏｌ)、４-ベンジルピペリジン (実施例 Ａ１., １０５ ｍｇ, ０.６ ｍｍｏｌ)、 ＨＯＢt (８１ ｍｇ, ０.６ ｍｍｏｌ)、 ＴＥＡ (０.１４ ｍＬ, １ ｍｍｏｌ) および触媒量のＤＭＡＰの冷却(０℃)混合物に添加し、次いでＥＤＣ (１１５ ｍｇ, ０.６ ｍｍｏｌ)を添加する。この混合物を室温で１５時間撹拌する。 この混合物をＮａ２ＣＯ３ の飽和水溶液(２５ ｍＬ)でクエンチし、相を分離し、 水性相をＣＨ２Ｃｌ２ (３ × ３０ ｍＬ)で抽出する。 一緒にした有機抽出物を乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)、 濾過、蒸発させて未精製の表題化合物を得る。
【０１７３】
実施例 ３９.２.
１-[２-(４-ベンジル-ピペリジン-１-イル)-エチル]-３-(２-メチル-ピリジン-４-イル)-尿素.
未精製の１-[２-(４-ベンジル-ピペリジン-１-イル)-２-オキソ-エチル]-３-(２-メチル-ピリジン-４-イル)-尿素 (実施例 ３９.１., ０.５ ｍｍｏｌ)をＴＨＦ (５ ｍＬ)に溶解させ、ＴＨＦ (２０ ｍＬ)中のＬｉＡｌＨ４ (１００ ｍｇ, ２.５ ｍｍｏｌ)の冷却(０℃)縣濁物に添加する。 この混合物を室温にまで１５時間中温める。 反応混合物をＥｔＯＡｃ (１００ ｍＬ)およびＭｅＯＨ (５ ｍＬ)に注意深く添加し、続いてＮａＨＣＯ３ の飽和水溶液(２ ｍＬ)を添加する。 この混合物を濾過し、 濾過ケーキをＭｅＯＨ (２ × ５０ ｍＬ)で洗浄し、 濾液を蒸発させる。 残留物を必要最少量のＭｅＯＨに入れ、ＣＨ２Ｃｌ２で稀釈し、 乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過、蒸発させる。 残留物をＨＰＬＣで精製して表題化合物を得る。
【０１７４】
【表４６】
【０１７５】
実施例 ４０.
１-[２-(４-ベンジル-４-ヒドロキシ-ピペリジン-１-イル)-エチル]-３-(２-ベンジル-ピリジン-４-イル)-尿素.
【化９５】
【０１７６】
実施例 ４０.１.
１-[２-(４-ベンジル-４-ヒドロキシ-ピペリジン-１-イル)-エチル]-３-(２-クロロ-ピリジン-４-イル)-尿素.
実施例１７に記載した方法を用いて、２-(４-ベンジルピペリジノ)-１-エタンアミン (実施例 Ｂ１.)および２-クロロ-４-イソシアナトピリジン(実施例 C１１.)から表題化合物を調製する。
【０１７７】
実施例 ４０.２.
１-[２-(４-ベンジル-４-ヒドロキシ-ピペリジン-１-イル)-エチル]-３-(２-ベンジル-ピリジン-４-イル)-尿素.
１-[２-(４-ベンジル-４-ヒドロキシ-ピペリジン-１-イル)-エチル]-３-(２-クロロ-ピリジン-４-イル)-尿素 (９８ ｍｇ, ０.３ ｍｍｏｌ)、 Ｂ-ベンジル-９-ＢＢＮ (ＴＨＦ中に０.５ Ｍ, ４ ｍＬ, ２ ｍｍｏｌ)、 トリフェニルホスフィン (２９ ｍｇ, ０.１１ ｍｍｏｌ)、 テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０) (１１ ｍｇ, ０.０１ ｍｍｏｌ)、 ２ ＭのＫ２ＣＯ３ 水溶液(０.５ ｍＬ) およびジメトキシエタン (１ ｍＬ)の混合物を脱気し、アルゴン雰囲気下９０℃で７日間加熱する。この混合物を蒸発させ残留物を分取ＨＰＬＣで精製して表題化合物を得る。
【０１７８】
【表４７】
【０１７９】
実施例 ４１.
Ｎ-(１-{２-[３-(２-エチル-６-メチル-ピリジン-４-イル)-ウレイド]-エチル}-ピペリジン-４-イル)-４-フルオロ-Ｎ-プロピル-ベンゼンスルホンアミド.
【化９６】
(２-エチル-６-メチル-ピリジン-４-イル)-カルバミン酸ペンタフルオロフェニルエステル (実施例 Ｃ１３., ０.２Ｍ, ３ ｍＬ, ０.６ ｍｍｏｌ)の溶液にＮ-[１-(２-アミノ-エチル)-ピペリジン-４-イル]-４-フルオロ-Ｎ-プロピル-ベンゼンスルホンアミド (実施例 Ｂ６., １８２ ｍｇ, ０.５３ ｍｍｏｌ)の溶液を加える。この混合物を室温で１５時間撹拌する。 この混合物を蒸発させ残留物をＨＰＬＣで精製して表題化合物を得る。
【０１８０】
実施例４１に記載した方法を用い、実施例Ｂ４-Ｂ６またはＢ１０-Ｂ１１および実施例Ｃ１３またはＣ１４から下記の化合物を調製する。
【表４８】
【０１８１】
実施例 ４８.
Ｎ-(１-{２-[３-(２,６-ジメチル-ピリジン-４-イル)-ウレイド]-エチル}-ピペリジン-４-イル)-Ｎ-メチル-ベンゼンスルホンアミド.
【化９７】
ＣＨ２Ｃｌ２ (２ ｍＬ)中の１-(２,６-ジメチル-ピリジン-４-イル)-３-[２-(４-メチルアミノ-ピペリジン-１-イル)-エチル]-尿素 (実施例 Ｅ１., ０.３ ｍｍｏｌ)およびＴＥＡ (０.５ ｍＬ, ０.３５ ｍｍｏｌ)の冷却(０℃)混合物に、ＣＨ２Ｃｌ２ (１ ｍＬ)中の塩化ベンゼンスルホニル(５３.０ ｍｇ, ０.３ ｍｍｏｌ)の溶液を添加する。 この混合物を室温で１５時間撹拌し、蒸発させる。 残留物をＨＰＬＣで精製して 表題化合物を得る。
実施例４８に記載した方法を用い、実施例Ｅ１-Ｅ４から下記の化合物を調製する。
【０１８２】
【表４９】
【表５０】
【表５１】
【表５２】
【表５３】
【表５４】
【表５５】
【表５６】
【表５７】
【表５８】
【０１８３】
実施例 １３２.
２-(３,４-ジクロロ-フェニル)-Ｎ-(１-{２-[３-(２,６-ジメチル-ピリジン-４-イル)-ウレイド]-エチル}-ピペリジン-４-イル)-Ｎ-メチル-アセトアミド.
【化９８】
ＣＨ２Ｃｌ２ (２ ｍＬ)中の１-(２,６-ジメチル-ピリジン-４-イル)-３-[２-(４-メチルアミノ-ピペリジン-１-イル)-エチル]-尿素(実施例 Ｅ１., ０.３ ｍｍｏｌ)およびＴＥＡ (０.５ ｍＬ, ０.３５ ｍｍｏｌ)の冷却(０℃)混合物にＣＨ２Ｃｌ２ (１ ｍＬ)中の(３,４-ジクロロ-フェニル)-塩化アセチル(６７.０ ｍｇ, ０.３ ｍｍｏｌ)溶液を添加する。 この混合物を室温で１５時間撹拌し、蒸発させる。 残留物をＨＰＬＣで精製して表題化合物を得る。
【０１８４】
実施例１３２に記載した方法を用い、実施例Ｅ１-Ｅ４から下記の化合物を調製した。
【表５９】
【表６０】
【表６１】
【表６２】
【表６３】
【０１８５】
実施例 １７３.
Ｎ-(１-{２-[３-(２,６-ジメチル-ピリジン-４-イル)-ウレイド]-エチル}-ピペリジン-４-イル)-Ｎ-エチル-２-メトキシ-ベンゼンスルホンアミド.
ＭｅＯＨ (１０ ｍＬ)中の５-ブロモ-Ｎ-(１-{２-[３-(２,６-ジメチル-ピリジン-４-イル)-ウレイド]-エチル}-ピペリジン-４-イル)-Ｎ-エチル-２-メトキシ-ベンゼンスルホンアミド (実施例 ９９, ３０ ｍｇ, ０.０５ ｍｍｏｌ) およびＰｄ-Ｃ (１０ ％, ２０ ｍｇ)の縣濁物を水素雰囲気下で１５時間撹拌する 。 触媒を濾過して取り除き、反応混合物を蒸発させ表題化合物を得る。
【０１８６】
【表６４】
【０１８７】
実施例 １７４. 試験管内生物学的特性決定
ウロテンシンＩＩの作用に対する一般式１の化合物の阻害活性は下記の試験法を用いて証明できる:
１) ヒト [１２５I]-ウロテンシンＩＩ の横紋筋肉腫細胞株への結合の阻害
ヒト由来ＴＥ-６７１横紋筋肉腫細胞（ドイツ微生物・細胞培養コレクション、細胞株＃ＡＣＣ-２６３）を用い、全細胞エンドセリン結合アッセイ（Ｖ Ｂｒｅｕら、ＲＯ-４６-２００５の試験管内特性決定、新規合成非ペプチドＥＴＡおよびＥＴＢ受容体の拮抗剤、ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ．１９９３，３３４．２１０−２１４）を改変する方法により、ヒト[１２５Ｉ]ウロテンシンＩＩの全細胞結合を行なう。
【０１８８】
アッセイはポリプロピレン製マイクロタイタープレート（Ｎｕｎｃ、カタログ番号４４２５８７）上、２５ｍＭのＨＥＰＥＳ（Ｆｌｕｋａ、カタログ番号０５４７３）、１．０％のＤＭＳＯ（Ｆｌｕｋａ、カタログ番号４１６４４）および０．５％（ｗ/ｖ）のフラクションＶ ＢＳＡ（Ｆｌｕｋａ、カタログ番号０５４７３）を含有するダルベッコ（Ｄｕｌｂｅｃｃｏ）の改良イーグル培地、ｐＨ７．４（ＧＩＢＣＯ ＢＲＬ、カタログ番号３１８８５-０２３）、２５０μＬ中で実施する。縣濁させた３０万個の細胞を、２０ｐＭヒト[１２５Ｉ]ウロテンシンＩＩ（Ａｎａｗａ Ｔｒａｄｉｎｇ ＳＡ、ヴァンゲン、スイス、２１３０Ｃｉ/ｍｍｏｌ）および種々濃度の無標識拮抗物質とともに、２０℃で４時間ゆるやかに振りながらインキュベートする。それぞれ１００ｎＭの無標識Ｕ-ＩＩを含むおよび含まない試料から、極小および極大結合を導く。４時間のインキュベーションの後、細胞をＧＦ/Ｃフィルタープレート（Ｐａｃｋａｒｄ、カタログ番号６００５１７４）で濾過する。フィルタープレートを乾燥し、次にシンチレーションカクテル（Ｐａｃｋａｒｄ、ＭｉｃｒｏＳｃｉｎｔ ２０ カタログ番号６０１３６２１）５０μＬを各ウエルに加える。マイクロプレートカウンター（Ｐａｃｋａｒｄ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ、ＴｏｐＣｏｕｎｔ ＮＸＴ）でフィルタープレートの計数を行なう。
【０１８９】
試験化合物はすべて１００％のＤＭＳＯに溶解させ、希釈する。アッセイへの添加に先立ち、アッセイ緩衝液への１０倍希釈を行なう。アッセイにおけるＤＭＳＯの最終濃度は１．０％であり、この濃度は当該結合を妨害しないことが見出されている。[１２５Ｉ]ヒトＵ-ＩＩの特異的結合を５０％阻害する拮抗物質の濃度をＩＣ５０値と定義する。特異的結合は、上記極大結合と極小結合との差である。無標識ヒトＵ-ＩＩについて、０．２０６ｎＭというＩＣ５０値が見出される。本発明の化合物は、このアッセイで０．１〜１０００ｎＭの範囲内のＩＣ５０値をもつことが見出される。
【０１９０】
２）ウロテンシンＩＩ受容体を有する組換え細胞に由来する膜へのヒト［１２５Ｉ］−ウロテンシンＩＩの結合の阻害
ヒトウロテンシンＩＩ受容体を発現しているＣＨＯ細胞から、すでに記載されている（Ｂｒｅｕ Ｖ．ら、ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ １９９３；３３４：２１０−２１４；Ｍａｒｔｉｎ Ｃｌｏｚｅｌら、「ウロテンシンＩＩ受容体拮抗物質ＡＣＴ−０５８３６２の薬理；ウロテンシン系の病態生理学的役割の初めての証明」、Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｅｘｐ Ｔｈｅｒ，２００４；ＤＯＩ：１０．１１２４／ｊｐｅｔ．１０４．０６８３２０；ＷＯ１９９９／４０１９２）通りにして膜を調製した。ポリプロピレン製マイクロタイタープレートを用い、１ｍＭのＥＤＴＡ、２．５％のＤＭＳＯおよび０．５％（ｗ／ｖ）のＢＳＡを含有する２００μｌのＰＢＳ １ｘ ｐＨ７．４中で結合アッセイを実施した。２〜５μｇの蛋白質を含有する膜を、２０ｐＭ（１２０００ｃｐｍ）の［１２５Ｉ］−ウロテンシンＩＩおよび濃度上昇系列の無標識拮抗物質とともに、室温で４時間インキュベートした。極小結合および極大結合を、それぞれ１μＭの無標識ウロテンシンＩＩを用いたときおよび用いなかったときの試料から導いた。４時間のインキュベーションののち、膜をフィルタープレート上で濾過し、０．１％（ｗ／ｖ）ＢＳＡ含有ＰＢＳ １ｘで３回洗った。プレート乾燥後、各ウエルにシンチレーションカクテル２５μｌを加え、フィルタープレート上の放射能をマイクロプレートカウンターで測定した。
【０１９１】
一般式１の化合物が、０．１〜１０００ｎＭの範囲内のＩＣ５０値をもつことが、このアッセイで見出された。好ましい一般式１の化合物は、０．１〜１００ｎＭの範囲内のＩＣ５０値を有する。特に好ましい一般式１の化合物は、０．１〜１０ｎＭの範囲内のＩＣ５０値を有する。
【０１９２】
次表に、一般式１の化合物のＩＣ５０値をまとめた。
【表６５】
【０１９３】
３）ラット単離胸部大動脈におけるヒトウロテンシンＩＩ誘発収縮の阻害：
雄性成熟ラット（ウィスターまたはスプラーグ−ドーリー）をＣＯ２で安楽死させる。直ちに、左鎖骨下動脈枝遠位の大動脈部分（１２ｍｍ）を単離し、血管リング（幅３ｍｍ）を調製する。時計用ピンセットの先端を内腔に挿入し、湿潤濾紙上で組織をゆるやかに回転させて、内皮を除去する。各大動脈リングを、次の組成（ｍＭ）のクレープス−ヘンゼライト緩衝液を含む組織浴（１０ｍＬ）に懸濁させる：ＮａＣｌ １１５；ＫＣｌ ４．７；ＭｇＳＯ４ １．２；ＫＨ２ＰＯ４ １．５；ＣａＣｌ２ ２．５；ＮａＨＣＯ３ ２５；グルコース １０。浴液を３７℃に維持し、９５％Ｏ２／５％ＣＯ２を吹き込む（ｐＨ７．４）。２ｇ（１９．６ｍＮ）の静止力を血管に加え、力発生の変化を、ＥＭＫＡ自動システム（ＥＭＫＡテクノロジ（株）、パリ、フランス）を用いて記録する。各大動脈リングの生存能を、脱分極濃度のＫＣｌ（６０ｍＭ）に対する収縮によって求める。ウォッシュアウトの後、内皮が成功裏に除去されていることを、フェニレフリン（１μＭ）により収縮させられた血管をアセチルコリン（１０μＭ）が弛緩させることができないことによって検定する。さらなるウォッシュアウトに続いて、組織を、薬物担体（対照）または試験化合物に２０分間暴露する。ここで、ｈ−ＵＩＩ（３０ｐＭ〜０．３μＭ）に対する累積濃度−反応曲線を得る。ｈ−ＵＩＩに対する血管の収縮を、ＫＣｌ（６０ｍＭ）に対する初期収縮に対する百分率として表わす。試験化合物が競合的拮抗作用を示す（極大応答を弱めることなく濃度−効果曲線の右向きの平行移動を生じさせる）ならば、その試験化合物についてｐＡ２値を算出することにより、阻害能力を定量化する（ｐＡ２値は、ｈ−Ｕ−ＩＩについてのＥＣ５０値の２倍のシフトを誘発する理論拮抗物質濃度の負対数である）。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般式１の新規な４-(ピペリジニル-およびピロリジニル-アルキル-ウレイド)-ピリジン誘導体およびそれらの医薬組成物の調製における活性成分としての使用に関するものである。本発明はまた、それら化合物の製造方法、一般式１の化合物を一種または一種以上含有する医薬組成物および特にそれらの神経ホルモン拮抗剤としての使用を含む関連側面に関するものでもある。
【背景技術】
【０００２】
ウロテンシンＩＩは、既知のもっとも強力で、エンドセリン−１より２８倍までも強力な血管収縮因子であると考えられている、１１個のアミノ酸からなる環状ペプチド神経分泌ホルモンである。ウロテンシンＩＩの作用は、ＧＰＲ１４またはＳＥＮＲとしても知られているＵＴ受容体であるＧ蛋白質共役型受容体の活性によって伝達される（例えば、非特許文献１、２および３参照。）。ウロテンシンＩＩおよびその受容体は、進化論的に遠隔の諸種にわたって保存されており、その系の重要な生理学的役割を示唆している（例えば、非特許文献４参照。）。広塩性魚類においては、ウロテンシンＩＩは浸透調節の役割をもち、哺乳動物では、ウロテンシンＩＩは、強力で複雑な血行力学的作用を呈する。ウロテンシンＩＩに対する応答は、研究対象組織の解剖学的起源および種に依存する（例えば、非特許文献５および６参照。）。
【０００３】
他の神経分泌ホルモン類と同様、ウロテンシンＩＩは、その血管作動性に加えて、成長刺激作用およびプロフィブロティック（ｐｒｏｆｉｂｒｏｔｉｃ）作用を有する。ウロテンシンＩＩは、平滑筋細胞増殖を増進し、コラーゲン合成を刺激する（例えば、非特許文献７および８参照。）。ウロテンシンＩＩはホルモン放出を制御する（例えば、非特許文献９参照。）。ウロテンシンＩＩは、心房および心室の筋細胞に直接作用する（例えば、非特許文献１０参照。）。ウロテンシンＩＩは癌細胞株によって産生され、その受容体もこれらの細胞中で発現される（例えば、非特許文献１１、１２および１３参照。）。ウロテンシンＩＩおよびその受容体は脊髄および脳組織中に見出され、ウロテンシンＩＩのマウス脳室内注入は行動変化を惹起する（例えば、非特許文献１４参照。）。
【０００４】
ウロテンシンＩＩの制御不全は、ヒトの疾患と関連している。高血圧症患者、心不全患者、糖尿病患者および腎移植待機患者において、高い循環血中ウロテンシンＩＩ濃度が検出される（例えば、非特許文献１５、１６、１７および１８参照。）。
【０００５】
ウロテンシンＩＩの作用を阻害する能力をもつ物質は、種々の疾患の治療において有用であることが証明されると期待される。国際公開第２００１／４５６９４号（特許文献１）、国際公開第２００２／７８６４１号（特許文献２）、国際公開第２００２／７８７０７号（特許文献３）、国際公開第２００２／７９１５５号（特許文献４）、国際公開第２００２／７９１８８号（特許文献５）、国際公開第２００２／８９７４０号（特許文献６）、国際公開第２００２−８９７８５号（特許文献７）、国際公開第２００２−８９７９２号（特許文献８）、国際公開第２００２/８９７９３号（特許文献９）、国際公開第２００２/９０３３７号（特許文献１０）、国際公開第２００２/９０３４８号（特許文献１１）、国際公開第２００２/９０３５３号（特許文献１２）、国際公開第２００４/０４３３６６号（特許文献１３）、国際公開第２００４/０４３３６８号（特許文献１４）、国際公開第２００４/０４３３６９号（特許文献１５）、国際公開第２００４/０４３４６３号（特許文献１６）、国際公開第２００４/０４３９１７号（特許文献１７）および国際公開第２００４/０４３９４８号（特許文献１８）は、ウロテンシンＩＩ受容体拮抗物質としてのある種のスルホンアミド類およびウロテンシンＩＩ不均衡関連疾患処置のためのそれらの使用を開示している。国際公開第２００１／４５７００号（特許文献１９）および国際公開第２００１／４５７１１号（特許文献２０）は、ウロテンシンＩＩ受容体拮抗物質としてのある種のピロリジン類またはピペリジン類およびウロテンシンＩＩ不均衡関連疾患処置のためのそれらの使用を開示している。これらの誘導体は４-ピリジニル様部分をもつ尿素誘導体を含まない点で本発明の化合物と異なる。国際公開第２００２／０４７４５６号（特許文献２１）および国際公開第２００２／４７６８７号（特許文献２２）は、ウロテンシンＩＩ受容体拮抗物質としてのある種の２-アミノキノロン類およびウロテンシンＩＩ不均衡関連疾患処置のためのそれらの使用を開示している。国際公開第２００２／０５８７０２号（特許文献２３）は、ウロテンシンＩＩ受容体拮抗物質としてのある種の２-アミノキノリン類およびウロテンシンＩＩ不均衡関連疾患処置のためのそれらの使用を開示している。国際公開第２００１／６６１４３号（特許文献２４）は、ウロテンシンＩＩ受容体拮抗物質として有用なある種の２,３-ジヒドロ-１Ｈ-ピロロ［２,３-ｂ］キノリン-４-イルアミン誘導体を開示しており、国際公開第２００２／００６０６号（特許文献２５）は、ウロテンシンＩＩ受容体拮抗物質として有用なある種のビフェニル化合物類を開示しており、国際公開第２００２／０２５３０号（特許文献２６）および国際公開第２００４／０７３６３４号（特許文献２７）も、ウロテンシンＩＩ受容体拮抗物質として有用なある種の化合物を開示している。国際公開第０２／０７６９７９号（特許文献２８）および国際公開第０３／０４８１５４号（特許文献２９）はウロテンシンＩＩ受容体拮抗物質としてのある種のキノリン誘導体およびウロテンシンＩＩ不均衡関連疾患処置のためのそれらの使用を開示している。
【０００６】
欧州特許出願公開第４２８４３４号（特許文献３０）は、ニューロキニンおよびサブスタンスＰに対する拮抗物質としてのある種のアルキルウレイドピリジン類を開示している。国際公開第９９／２１８３５号（特許文献３１）は、Ｈ＋−ＡＴＰアーゼおよび骨吸収の阻害物質としてのある種のウレイドキノリン類を開示している。国際公開第０１／００９０８８号（特許文献３２）は、ＣＣＲ−３受容体阻害物質としてのある種の置換ヘテロアリール尿素類を開示している。これらのウレイドピリジン誘導体は、いずれも、それらの組成上、本発明の化合物類とは異なる。本発明は、新規物質の組成物であって、ウロテンシンＩＩ受容体拮抗物質として有用なＮ-(環状アミノアルキル)-Ｎ’-ピリジン-４-イル尿素誘導体を包含する。
【０００７】
【非特許文献１】ＲＳ エイムズ（Ａｍｅｓ）ら、「ヒトウロテンシンＩＩは強力な血管収縮因子であり、オーファン受容体ＧＰＲ１４に対するアゴニストである」ネイチャー（Ｎａｔｕｒｅ）（１９９９年）４０１、２８２−６頁
【非特許文献２】Ｍ モリ、Ｔ スゴー、Ｍ アベ、Ｙ シモムラ、Ｍ クリハラ、Ｃ キタダ、Ｋ キクチ、Ｙ シンタニ、Ｔ クロカワ、Ｈ オンダ、Ｏ ニシムラ、Ｍ フジノ、「ウロテンシンＩＩは、Ｇ蛋白質共役型オーファン受容体、ＳＥＮＲ（ＧＰＲ１４）の内因性リガンドである」バイオケミカル・アンド・バイオフィジカル・リサーチ・コミュニケーションズ（Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．）（１９９９年）２６５、１２３−９頁
【非特許文献３】Ｑ リウ（Ｌｉｕ）、ＳＳ ポン（Ｐｏｎｇ）、Ｚ ゼン（Ｚｅｎｇ）ら、「Ｇ蛋白質共役型オーファン受容体ＧＰＲ１４に対する内因性リガンドとしてのウロテンシンＩＩの同定」バイオケミカル・アンド・バイオフィジカル・リサーチ・コミュニケーションズ（１９９９年）２６６、１７４−１７８頁
【非特許文献４】ＨＡ バーン（Ｂｅｒｎ）、Ｄ ピアソン（Ｐｅａｒｓｏｎ）、ＢＡ ラーソン（Ｌａｒｓｏｎ）、ＲＳ ニシオカ、「魚類尾部からの神経分泌ホルモン：尾部神経分泌系。Ｉ.魚類の泌尿器生理学および尾部神経分泌系」リーセント・プログレス・イン・ホルモン・リサーチ（Ｒｅｃｅｎｔ Ｐｒｏｇ．Ｈｏｒｍ．Ｒｅｓ．）（１９８５年）４１、５３３−５５２頁
【非特許文献５】ＳＡ ダグラス（Ｄｏｕｇｌａｓ）、ＡＣ スルピツィオ（Ｓｕｌｐｉｚｉｏ）、Ｖ ピアシー（Ｐｉｅｒｃｙ）、ＨＭ サラウ（Ｓａｒａｕ）、ＲＳ エイムズ（Ａｍｅｓ）、ＮＶ アイヤー（Ａｉｙａｒ）、ＥＨ オールスタイン（Ｏｈｌｓｔｅｉｎ）、ＲＮ ウィレット（Ｗｉｌｌｅｔｔｅ）、「ラット、マウス、イヌ、ブタ、マーモセットおよびカニクイザルから摘出した血管組織におけるヒトウロテンシン−ＩＩの差異のある血管収縮活性」ブリティッシュ・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー（Ｂｒｉｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．）（２０００年）１３１、１２６２−１２７４頁
【非特許文献６】ＳＡ ダグラス（Ｄｏｕｇｌａｓ）、ＤＪ アッシュトン（Ａｓｈｔｏｎ）、ＣＦ ザウエルメルヒ（Ｓａｕｅｒｍｅｌｃｈ）、ＲＷ コートニー（Ｃｏａｔｎｅｙ）、ＤＨ オールスタイン（Ｏｈｌｓｔｅｉｎ）、ＭＲ ルッフォロ（Ｒｕｆｆｏｌｏ）、ＥＨ オールスタイン（Ｏｈｌｓｔｅｉｎ）、ＮＶ アイヤー（Ａｉｙａｒ）、Ｒ ウィレット（Ｗｉｌｌｅｔｔｅ）、「ヒトウロテンシン−ＩＩは強力な血管作動性ペプチドである：ラット、マウス、イヌおよび霊長類における薬理学的特性確認」ジャーナル・オブ・カーディオヴァスキュラー・ファーマコロジー（Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．）（２０００年）３６、補遺１：Ｓ１６３−６頁
【非特許文献７】Ａ ツァンディス（Ｔｚａｎｄｉｓ）ら、「ウロテンシンＩＩは、心線維芽細胞によるコラーゲン合成およびＧ（アルファ）ｑおよびＲａｓ依存性経路を介した心筋細胞における肥大シグナル伝達を刺激する」ジャーナル・オブ・アメリカン・カレッジ・オブ・カーディオロジー（Ｊ．Ａｍ．Ｃｏｌｌ．Ｃａｒｄｉｏｌ．）（２００１年）３７、１６４Ａ
【非特許文献８】Ｙ ゾウ（Ｚｏｕ）、Ｒ ナガイおよびＴ ヤマザキ、「ウロテンシンＩＩは、新生仔ラット由来培養心筋細胞における肥大反応を惹起する」ＦＥＢＳ レターズ（ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ．）（２００１年）５０８、５７−６０頁
【非特許文献９】ＲＡ シルヴェスター（Ｓｉｌｖｅｓｔｒｅ）ら、「ウロテンシンＩＩによるインスリン放出の阻害−灌流ラット膵臓での研究」ホルモン・アンド・メタボリズム・リサーチ（Ｈｏｒｍ．Ｍｅｔａｂ．Ｒｅｓ．）（２００１年）３３、３７９−８１頁
【非特許文献１０】ＦＤ ラッセル（Ｒｕｓｓｅｌｌ）、Ｐ モレナール（Ｍｏｌｅｎａａｒ）およびＤＭ オブライエン（Ｏ’Ｂｒｉｅｎ）「ガラス器内ヒト心におけるウロテンシンＩＩの心刺激作用」ブリティッシュ・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー（Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．）（２００１年）１３２、５−９頁
【非特許文献１１】Ｋ．タカハシら、「種々のヒト腫瘍細胞株におけるウロテンシンＩＩおよびウロテンシンＩＩ受容体ｍＲＮＡの発現およびＳＷ−１３副腎皮質癌細胞によるウロテンシンＩＩ様免疫反応物質の分泌」ペプタイズ（Ｐｅｐｔｉｄｅｓ）（２００１年）２２、１１７５−９頁
【非特許文献１２】Ｋ．タカハシら、「副腎腫瘍におけるウロテンシンＩＩおよびその受容体の発現およびウロテンシンＩＩによる培養腫腫細胞の増殖刺激作用」ペプタイズ（Ｐｅｐｔｉｄｅｓ）（２００３年）２４、３０１−３０６頁
【非特許文献１３】Ｓ シェノーダ（Ｓｈｅｎｏｕｄａ）ら、「正常なヒト腎および腎臓癌におけるウロテンシン−ＩＩ免疫反応性の局在」ジャーナル・オブ・ヒストケミストリー・アンド・サイトケミストリー（Ｊ Ｈｉｓｔｏｃｈｅｍ ａｎｄ Ｃｙｔｏｃｈｅｍ）（２００２年）５０、８８５−８８９頁
【非特許文献１４】Ｊ ガートロン（Ｇａｒｔｌｏｎ）ら、「ラットへのＩＣＶ投与に続くウロテンシンＩＩの中枢作用」サイコファーマコロジー（Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）（ベルリン）（２００１年）１５５、４２６−３３頁
【非特許文献１５】ＢＭ チャング（Ｃｈｅｕｎｇ）ら、「ウロテンシンＩＩの血漿濃度は高血圧において増加する」ジャーナル・オブ・ハイパーテンション（Ｊ．Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓ．（２００４年）２２、１３４１-１３４４頁
【非特許文献１６】Ｋ トツネら、「透析患者におけるウロテンシンＩＩの役割」ランセット（Ｌａｎｃｅｔ）（２００１年）３５８、８１０−１頁
【非特許文献１７】Ｋ トツネら、「糖尿病患者における血漿中の増加したウロテンシンＩＩ濃度」クリニカル サイエンス（Ｃｌｉｎ Ｓｃｉ）（２００３年）１０４、１−５頁
【非特許文献１８】Ｊ ヘラー（Ｈｅｌｌｅｒ）ら、「肝硬変および門脈圧亢進患者における血漿中の増加したウロテンシンＩＩ濃度」ジャーナル・オブ・ヘパトロジー（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ）(２００２年）３７、７６７−７７２頁
【特許文献１】国際公開第２００１／４５６９４号パンフレット
【特許文献２】国際公開第２００２／７８６４１号パンフレット
【特許文献３】国際公開第２００２／７８７０７号パンフレット
【特許文献４】国際公開第２００２／７９１５５号パンフレット
【特許文献５】国際公開第２００２／７９１８８号パンフレット
【特許文献６】国際公開第２００２／８９７４０号パンフレット
【特許文献７】国際公開第２００２／８９７８５号パンフレット
【特許文献８】国際公開第２００２／８９７９２号パンフレット
【特許文献９】国際公開第２００２／８９７９３号パンフレット
【特許文献１０】国際公開第２００２／９０３３７号パンフレット
【特許文献１１】国際公開第２００２／９０３４８号パンフレット
【特許文献１２】国際公開第２００２／９０３５３号パンフレット
【特許文献１３】国際公開第２００４／０４３３６６号パンフレット
【特許文献１４】国際公開第２００４／０４３３６８号パンフレット
【特許文献１５】国際公開第２００４／０４３３６９号パンフレット
【特許文献１６】国際公開第２００４／０４３４６３号パンフレット
【特許文献１７】国際公開第２００４／０４３９１７号パンフレット
【特許文献１８】国際公開第２００４／０４３９４８号パンフレット
【特許文献１９】国際公開第２００１／４５７００号パンフレット
【特許文献２０】国際公開第２００１／４５７１１号パンフレット
【特許文献２１】国際公開第２００２／０４７４５６号パンフレット
【特許文献２２】国際公開第２００２／４７６８７号パンフレット
【特許文献２３】国際公開第２００２／０５８７０２号パンフレット
【特許文献２４】国際公開第２００１／６６１４３号パンフレット
【特許文献２５】国際公開第２００２／００６０６号パンフレット
【特許文献２６】国際公開第２００２／０２５３０号パンフレット
【特許文献２７】国際公開第２００４／０７３６３４号パンフレット
【特許文献２８】国際公開第０２／０７６９７９号パンフレット
【特許文献２９】国際公開第０３／０４８１５４号パンフレット
【特許文献３０】欧州特許出願公開第４２８４３４号明細書
【特許文献３１】国際公開第９９／２１８３５号パンフレット
【特許文献３２】国際公開第２００１／００９０８８号パンフレット
【発明の開示】
【０００８】
本発明は一般式１の化合物に関する。
【化４０】
式中:
Ｐｙは２位および６位が二置換されたピリジン-４-イルを表し、 ここで、２位の置換基はＣ１-７-アルキル、アリール-Ｃ１-７-アルキル、または(Ｅ)-２-アリール-１-エテニルであり、６位の置換基は水素またはＣ１-７-アルキルであり;
Ｘはアリール;アリール-Ｃ１-７-アルキル-;アリール-Ｏ-;アリール-Ｃ１-７-アルキル-Ｏ-;Ｒ１-ＳＯ２ＮＲ２-;Ｒ１-ＣＯＮＲ２-;アリール-Ｒ８-ＣＯＮＲ２-;Ｒ１-ＮＲ３ＣＯＮＲ２-;Ｒ１-ＮＲ２ＣＯ-を表し;またはＸおよびＺはこれらが結合している炭素原子と共に、結果として形成されるメチレン基にアリール置換基を有している環外二重結合を表す;
Ｚは水素を表し;Ｘがアリールまたはアリール-Ｃ１-７-アルキルを表す場合、Ｚは水素、ヒドロキシル、カルボキシルまたはＲ４-ＮＲ５ＣＯ-を表し;ＸがＲ１-ＮＲ２ＣＯ-を表す場合、Ｚは水素またはＣ１-７-アルキルを表し;またはＸがアリールまたはアリール-Ｃ１-７-アルキルを表し、ｎが数０を表す場合、Ｚは水素、ヒドロキシル、カルボキシル、Ｒ４-ＮＲ５ＣＯ-、アリールまたはアリール-Ｃ１-７-アルキルを表し;
Ｙは-Ｃ(Ｒ６)(Ｒ７)(ＣＨ２)ｍ-または-(ＣＨ２)ｍＣ(Ｒ６)(Ｒ７)-を表し;
ｍは数１または２を表し;
ｎは数０または１を表し;
Ｒ１はアリールまたはアリール-Ｃ１-７-アルキルを表し;
Ｒ２は水素;Ｃ１-７-アルキル;２-ヒドロキシエチル;アリール-Ｃ１-７-アルキル;または飽和炭素環を表し;
Ｒ３は水素またはＣ１-７-アルキルを表し;
Ｒ４は水素;Ｃ１-７-アルキル;アリール;アリール-Ｃ１-７-アルキルを表すか;またはＲ５と共に、Ｒ４およびＲ５が環原子として結合する窒素原子を含む飽和の４-、５-または６-員環を形成し;
Ｒ５は水素;Ｃ１-７-アルキル;２-ヒドロキシエチルを表すか;またはＲ４と共に、Ｒ４およびＲ５が環原子として結合する窒素原子を含む飽和の４-、５-または６-員環を形成し;
Ｒ６は水素;Ｃ１-７-アルキル;アリール;アリール-Ｃ１-７-アルキルを表すか;またはＲ７と共に、Ｒ６およびＲ７が環原子として結合する炭素原子を含む飽和炭素環を形成し;
Ｒ７は水素;メチルを表すか;またはＲ６と共に、Ｒ６およびＲ７が環原子として結合する炭素原子を含む飽和炭素環を形成し；
Ｒ８は飽和炭素環を表す。
【０００９】
好ましい具体例では、また次のような形態が含まれる：医薬品として許容可能な塩類、溶媒コンプレックス、および形態学的な形状と同様に、光学的に純粋なエナンチオマーまたはジアステレオマー、エナンチオマーまたはジアステレオマーの混合物、ジアステレオマーラセミ体、およびジアステレオマーラセミ体の混合物。
【００１０】
「アリール」なる用語は、置換または非置換の芳香族炭素環または複素環系を意味し、これらは、５-員または６-員芳香族環、または縮合５〜６員または６〜６員芳香族環系を含む。好ましいアリール基は、例えば、２-フリル; ２-チエニル; フェニル; ２-メチルフェニル; ３-メチルフェニル; ４-メチルフェニル; ２-ビフェニル; ３-ビフェニル; ４-ビフェニル; ２-メトキシフェニル; ３-メトキシフェニル; ４-メトキシフェニル; ３,４-ジメトキシフェニル; ２,６-ジメトキシフェニル; ２,５-ジメトキシフェニル; ２-フェノキシフェニル; ３-フェノキシフェニル; ４-フェノキシフェニル; ２-シアノフェニル; ３-シアノフェニル; ４-シアノフェニル; ２-フルオロフェニル; ３-フルオロフェニル; ４-フルオロフェニル; ２,４-ジフルオロフェニル; ２,５-ジフルオロフェニル; ２,６-ジフルオロフェニル; ３,４-ジフルオロフェニル; ２-クロロフェニル; ３-クロロフェニル; ４-クロロフェニル; ３,４-ジクロロフェニル; ２-ブロモフェニル; ３-ブロモフェニル; ４-ブロモフェニル; ２-トリフルオロメチルフェニル; ３-トリフルオロメチルフェニル; ４-トリフルオロメチルフェニル; ３,５-ビス-トリフルオロメチルフェニル; ４-トリフルオロメトキシフェニル; ４-エチルフェニル; ４-ｎ-プロピルフェニル; ２-イソ-プロピルフェニル; ４-イソ-プロピルフェニル; ４-ｔｅｒｔ-ブチルフェニル; ４-ｎ-ペンチルフェニル; ４-ブロモ-２-エチルフェニル; ２-メタンスルホニルフェニル; ３-メタンスルホニルフェニル; ４-メタンスルホニルフェニル; ４-アセトアミドフェニル; ４-ヒドロキシフェニル; ４-イソ-プロピルオキシフェニル;４-ｎ-ブトキシフェニル; ２-メトキシ-４-メチルフェニル; ４-メトキシ-２,３,６-トリメチルフェニル; ５-ブロモ-２-メトキシ-フェニル; ２-ピリジル; ３-ピリジル; ４-ピリジル; １-ナフチル; ２-ナフチル; ４-(ピロール-１-イル)フェニル; ４-ベンゾイルフェニル; ５-ジメチルアミノナフチ-１-イル; ５-クロロ-３-メチルチオフェン-２-イル; ５-クロロ-３-メチル-ベンゾ[b]チオフェン-２-イル; ３-(フェニルスルホニル)-チオフェン-２-イル; ２-クロロ-５-チエニル; ２,５-ジクロロ-３-チエニル; ４,５-ジクロロ-２-チエニル; ２-(２,２,２-トリフルオロアセチル)-１-２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル; ４-(３-クロロ-２-シアノフェニルオキシ)フェニル; ２-(５-ベンズアミドメチル)チオフェニル; ５-キノリル-; ６-キノリル; ７-キノリル; ８-キノリル; (２-アセチルアミノ-４-メチル)チアゾール-５-イル; または１-メチルイミダゾール-４-イルである。 置換基Ｘ、 Ｒ４ およびＲ６ について、アリールは、好ましくはフェニルまたはＣ１-７-アルキル、 Ｃ１-７-アルキル-Ｏ-、 トリフルオロメチルまたはハロゲンで独立してモノまたはジ置換されたフェニルを意味する。 置換基Ｘについて、アリールは、好ましくは、フェニルまたはＣ１-７-アルキル、Ｃ１-７-アルキル-Ｏ-、トリフルオロメチルもしくはハロゲンで独立してモノ-またはジ置換されたフェニルを意味する。
【００１１】
「Ｃ１-７-アルキル」なる用語は、例えばメチル、エチル、ｎ-プロピル、３-アリル、イソ-プロピル、ｎ-ブチル、イソ-ブチル、ｔｅｒｔ.-ブチル、ｎ-ペンチル、イソ-ペンチル、ｎ-ヘキシルおよびｎ-ヘプチルなどの１〜７個、好ましくは１〜４個の炭素原子をもつ直鎖または分岐鎖基を意味する。Ｃ１-７-アルキル基の好ましい例はメチル、エチルおよびｎ-プロピルである。最も好ましいＣ１-７-アルキル基の例はメチルおよびエチルである。
【００１２】
「飽和炭素環」なる用語は３〜６個の炭素原子をもつ飽和環式アルキル基を意味する。飽和炭素環の好ましい例はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルである。置換基Ｒ８について、「飽和炭素環」は、好ましくは１,１-シクロプロパン-ジイルを意味する。
【００１３】
「アリール-Ｃ１-７-アルキル」なる用語は、前記で定義したと同じＣ１-７-アルキル基の水素原子の１つが前記で定義したと同じアリール基によって置き換えられたものを意味する。好ましいアリール-Ｃ１-７-アルキル基の例は、３-フェニルプロピル、フェネチル、ベンジル、およびフェニル環がＣ１-７-アルキル、Ｃ１-７-アルキル-Ｏ-、トリフルオロメチルまたはハロゲンで置換されたベンジル、例えば４-メチルベンジル、３-メチルベンジル、２-メチルベンジル、４-メトキシベンジル、３-メトキシベンジル、２-メトキシベンジル、４-トリフルオロメチルベンジル、３-トリフルオロメチルベンジル、２-トリフルオロメチルベンジル、４-クロロベンジル、３-クロロベンジル、２-クロロベンジル、４-フルオロベンジル、３-フルオロベンジル、および２-フルオロベンジルなどである。
【００１４】
「アリール-Ｏ-」なる用語は、前記で定義したと同じアリール基が酸素原子と結合したものを意味する。好ましいアリール-Ｏ-基の例はフェノキシおよびフェニル環がＣ１-７-アルキル、Ｃ１-７-アルキル-Ｏ-、トリフルオロメチルまたはハロゲンで置換されたフェノキシ、例えば４-メチルフェノキシ、４-メトキシフェノキシ、４-トリフルオロメチルフェノキシ、４-クロロフェノキシ、４-フルオロフェノキシ、３-メチルフェノキシ、３-メトキシフェノキシ、３-トリフルオロメチルフェノキシ、３-クロロフェノキシ、３-フルオロフェノキシ、２-メチルフェノキシ、２-メトキシフェノキシ、２-トリフルオロメチルフェノキシ、２-クロロフェノキシおよび２-フルオロフェノキシなどである。
【００１５】
「アリール-Ｃ１-７-アルキル-Ｏ-」なる用語は前記で定義したと同じＣ１-７-アルキル基の水素原子の１つが酸素原子で置き換えられ、さらにもう１つの水素原子が前記で定義したと同じアリール基で置き換えられたものを意味する。好ましいアリール-Ｃ１-７-アルキル-Ｏ-基の例は３-フェニルプロピルオキシ、２-フェネチルオキシ、ベンジルオキシおよびフェニル環がＣ１-７-アルキル、Ｃ１-７-アルキル-Ｏ-、トリフルオロメチルまたはハロゲンで置換されたベンジルオキシ、例えば４-メチルベンジルオキシ、３-メチルベンジルオキシ、２-メチルベンジルオキシ、４-メトキシベンジルオキシ、３-メトキシベンジルオキシ、２-メトキシベンジルオキシ、４-トリフルオロメチルベンジルオキシ、３-トリフルオロメチルベンジルオキシ、２-トリフルオロメチルベンジルオキシ、４-クロロベンジルオキシ、３-クロロベンジルオキシ、２-クロロベンジルオキシ、４-フルオロベンジルオキシ、３-フルオロベンジルオキシおよび２-フルオロベンジルオキシなどである。
【００１６】
「Ｃ１-７-アルキル-Ｏ-」なる用語は前記で定義したＣ１-７-アルキル基が酸素原子に結合したものを意味する。好ましいＣ１-７-アルキル-Ｏ-基の例はメトキシ、エトキシ、ｎ-プロピルオキシおよびイソ-プロピルオキシなどである。
【００１７】
「(Ｅ)-２-アリール-エテン-１-イル」なる用語は(Ｅ)-２-フェニルエテン-１-イル、(Ｅ)-２-(４-フルオロフェニル)エテン-１-イルおよび(Ｅ)-３-フェニルプロペン-１-イルなどの基を意味する。好ましい例は(Ｅ)-２-フェニルエテン-１-イルおよび(Ｅ)-２-(４-フルオロフェニル)エテン-１-イルである。
【００１８】
「ＸおよびＺはこれらが結合している炭素原子と共に、結果として形成されるメチレン基にアリール置換基を有している環外二重結合を表す」基の好ましい例は、ベンジリデンおよびフェニル環がＣ１-７-アルキル、Ｃ１-７-アルキル-Ｏ-またはハロゲンで置換されたベンジリデン、例えば４-メチルベンジリデン、３-メチルベンジリデン、２-メチルベンジリデン、４-メトキシベンジリデン、３-メトキシベンジリデン、２-メトキシベンジリデン、４-クロロベンジリデン、３-クロロベンジリデン、２-クロロベンジリデン、４-フルオロベンジリデン、３-フルオロベンジリデン、２-フルオロベンジリデンなどである。
【００１９】
「Ｒ４およびＲ５が環原子として結合する窒素原子を含む飽和の４-、５-または６-員環」を表すＲ４およびＲ５の好ましい例はアゼチジン、ピロリジン、ピペリジンおよびモルホリンである。
【００２０】
「Ｒ６およびＲ７が環原子として結合する炭素原子を含む飽和炭素環」を表すＲ６およびＲ７の好ましい例は１,１-シクロプロパン-ジイル、１,１-シクロブタン-ジイル、１,１-シクロペンタン-ジイルおよび１,１-シクロへキサン-ジイルである。
【００２１】
本発明は一般式１の化合物の医薬品として許容可能な塩を包含する。このことはハロゲン化水素酸、例えば塩酸または臭化水素酸、硫酸、燐酸、硝酸、クエン酸、ギ酸、酢酸、マレイン酸、酒石酸、りんご酸、メチルスルホン酸、ｐ−トリルスルホン酸等の無機酸または有機酸との塩または一般式１の化合物が事実上酸性の場合はアルカリまたはアルカリ土類塩基などの無機塩基、例えばナトリウム、カリウム、またはカルシウム塩等との塩を包含する。一般式１の化合物はまた双性イオン化合物の形態でも存在できる。
【００２２】
本発明は一般式１の化合物の様々な溶媒和コンプレックスを包含する。溶媒和は製造工程の段階で生じることができ、または、例えば、一般式１の最初は無水化合物の吸湿性の結果として別に生じることができる。
【００２３】
本発明はさらに様々な形態学上の形状、例えば、一般式１の化合物の結晶形、それらの塩、および溶媒和コンプレックスを包含する。特定の異形体はそれぞれ異なった溶解性、安定度プロフィール等を示し、これらはすべて本発明の範囲内に包含される。
【００２４】
一般式１の化合物は１個または１個以上の不斉炭素原子を有していてもよく、立体配置異性体、光学的に純粋なエナンチオマーまたはジアステレオマー、エナンチオマーまたはジアステレオマーの混合物、ジアステレオマーラセミ体、およびジアステレオマーラセミ体混合物の形で調製することができる。本発明はこれらの形のすべてを包含する。これらは立体選択的合成により、またはそれ自体既知の方法、すなわちカラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、ＨＰＬＣ、結晶化等による混合物の分離により調製される。
【００２５】
本発明の好ましい化合物は一般式２の化合物である。
【化４１】
式中:
Ｐｙは２位および６位が二置換されたピリジン-４-イルを表し、ここで、２位の置換基はＣ１-７-アルキルまたはアリール-Ｃ１-７-アルキルであり、６位の置換基はメチルまたはエチルであり;
Ｘはアリール;アリール-Ｃ１-７-アルキル-;アリール-Ｏ-;アリール-Ｃ１-７-アルキル-Ｏ-;Ｒ１-ＳＯ２ＮＲ２-;Ｒ１-ＣＯＮＲ２-;アリール-Ｒ８-ＣＯＮＲ２-;Ｒ１-ＮＲ３ＣＯＮＲ２-;またはＲ１-ＮＲ２ＣＯ-を表し;
Ｚは水素を表し;Ｘがアリールまたはアリール-Ｃ１-７-アルキルを表し、ｎが数１を表す場合、Ｚは水素、ヒドロキシルまたはＲ４-ＮＲ５ＣＯ-を表し;
ｎは数０または１を表し;
Ｒ１はアリールまたはアリール-Ｃ１-７-アルキルを表し;
Ｒ２は水素;Ｃ１-７-アルキル;２-ヒドロキシエチル;アリール-Ｃ１-７-アルキル;または飽和炭素環を表し;
Ｒ３は水素またはＣ１-７-アルキルを表し;
Ｒ４は水素;Ｃ１-７-アルキル;アリール;アリール-Ｃ１-７-アルキルを表すか;またはＲ５と共に、Ｒ４およびＲ５が環原子として結合する窒素原子を含む飽和の４-、５-または６-員環を形成し;
Ｒ５は水素;Ｃ１-７-アルキル;２-ヒドロキシエチルを表すか;またはＲ４と共に、Ｒ４およびＲ５が環原子として結合する窒素原子を含む飽和の４-、５-または６-員環を形成し；
Ｒ８は飽和炭素環を表す。
【００２６】
好ましい具体例では、また次のような形態が含まれる：医薬品として許容可能な塩類、溶媒コンプレックス、および形態学的な形状と同様に、光学的に純粋なエナンチオマーまたはジアステレオマー、エナンチオマーまたはジアステレオマーの混合物、ジアステレオマーラセミ体、およびジアステレオマーラセミ体の混合物。
【００２７】
一般式１の好ましい化合物は一般式３の化合物である:
【化４２】
式中のｎ、Ｙ、ＺおよびＰｙは一般式１で記載した意味を有する。
【００２８】
一般式１の好ましい化合物は一般式４の化合物である:
【化４３】
式中のｎ、Ｙ、ＺおよびＰｙは一般式１に記載した意味を有する。
【００２９】
一般式１の好ましい化合物は一般式５の化合物である:
【化４４】
式中のＲ２、Ｙ、ｎおよびＰｙは一般式１に記載した意味を有する。
【００３０】
一般式１の好ましい化合物は一般式６の化合物である:
【化４５】
式中のＲ４、Ｒ５、Ｙ、ｎおよびＰｙは一般式１に記載した意味を有する。
【００３１】
一般式１の好ましい化合物は一般式７の化合物である:
【化４６】
式中のＲ１、Ｒ２、Ｚ、Ｙ、ｎおよびＺは一般式１に記載した意味を有する。
【００３２】
一般式１の好ましい化合物は一般式８の化合物である:
【化４７】
式中の Ｒ１、 Ｒ２、 ｎ、ＹおよびＰｙは一般式１に記載した意味を有する。
【００３３】
一般式１の好ましい化合物は一般式９の化合物である:
【化４８】
式中のＸ、Ｙ、Ｚ、ｎおよびＰｙは一般式１に記載した意味を有する。
【００３４】
一般式１の好ましい化合物は一般式１０の化合物である:
【化４９】
式中Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｎおよびＰｙは一般式１に記載した意味を有する。
【００３５】
一般式１の好ましい化合物は一般式１１の化合物である:
【化５０】
式中のＸ、Ｙ、Ｚ、ｎおよびＰｙは一般式１に記載した意味を有する。
【００３６】
一般式２の好ましい化合物は一般式１２の化合物である:
【化５１】
式中のｎ、ＺおよびＰｙは一般式２に記載した意味を有する。
【００３７】
一般式２の好ましい化合物は一般式１３の化合物である:
【化５２】
式中のｎ、ＺおよびＰｙは一般式２に記載した意味を有する。
【００３８】
一般式２の好ましい化合物は一般式１４の化合物である:
【化５３】
式中のＲ２、ｎおよびＰｙは一般式２に記載した意味を有する。
【００３９】
一般式２の好ましい化合物は一般式１５の化合物である:
【化５４】
式中のＲ４、Ｒ５、ｎおよびＰｙは一般式２に記載した意味を有する。
【００４０】
一般式２の好ましい化合物は一般式１６の化合物である:
【化５５】
式中のＲ１、Ｒ２、Ｚ、ｎおよびＺは一般式２に記載した意味を有する。
【００４１】
一般式２の好ましい化合物は一般式１７の化合物である:
【化５６】
式中のＲ１、Ｒ２、ｎおよびＰｙは一般式２に記載した意味を有する。
【００４２】
一般式２の好ましい化合物は一般式１８の化合物である:
【化５７】
式中のＸ、ＺおよびＰｙは一般式２に記載した意味を有する。
【００４３】
一般式２の好ましい化合物は一般式１９の化合物である:
【化５８】
式中のＸ、Ｚおよびｎは一般式２に記載した意味を有する。
【００４４】
一般式２の好ましい化合物は一般式２０の化合物である:
【化５９】
式中のＸ、Ｚおよびｎは一般式２に記載した意味を有する。
【００４５】
一般式２の好ましい化合物は一般式２１の化合物である:
【化６０】
式中のＲ１および Ｒ２ は一般式２に記載した意味を有する。
【００４６】
一般式２の好ましい化合物は 一般式２２の化合物である:
【化６１】
式中の Ｒ２ およびｎは一般式２に記載した意味を有する。
【００４７】
一般式２の好ましい化合物は一般式２３の化合物である:
【化６２】
式中のＺは一般式２に記載した意味を有する。
【００４８】
一般式２の好ましい化合物は一般式２４の化合物である:
【化６３】
式中の Ｚ は一般式２に記載した意味を有する。
【００４９】
本発明はまた一般式２５の化合物に関する:
【化６４】
式中:
Ｐｙは２位および６位が二置換されたピリジン-４-イルを表し、ここで、２位の置換基はＣ１-７-アルキル、アリール-Ｃ１-７-アルキル、または(Ｅ)-２-アリール-エテン-１-イルであり、６位の置換基は水素またはＣ１-７-アルキルであり;
Ｘはアリール;アリール-Ｏ-;アリール-Ｃ１-７-アルキル-;Ｒ１-ＳＯ２ＮＲ２-;Ｒ１-ＣＯＮＲ２-;Ｒ１-ＮＲ３ＣＯＮＲ２-;Ｒ１-ＮＲ２ＣＯ-を表すか;またはＸおよびＺは、これらが結合する炭素原子と共に、結果として形成されるメチレン基にアリール置換基を有している環外二重結合を表す;
Ｙは-Ｃ(Ｒ４)(Ｒ５)(ＣＨ２)ｍ-または-(ＣＨ２)ｍＣ(Ｒ４)(Ｒ５)-を表し;
Ｚは水素を表し;Ｘがアリールまたはアリール-Ｃ１-７-アルキルを表す場合、Ｚは水素、ヒドロキシル、カルボキシル、Ｒ１-ＮＲ２ＣＯ-を表し;またはＸがアリールまたはアリール-Ｃ１-７-アルキルを表し、そしてｎが数０を表す場合、Ｚは水素、ヒドロキシル、カルボキシル、Ｒ１-ＮＲ２ＣＯ-、アリール、アリール-Ｃ１-７-アルキルを表し;
ｎは数０または１を表し;
ｍは数１または２を表し;
Ｒ１はアリール;Ｃ１-７-アルキル;アリール-Ｃ１-７-アルキル;または飽和炭素環を表し;
Ｒ２およびＲ３は独立して水素;Ｃ１-７-アルキル;アリール-Ｃ１-７-アルキル;または飽和炭素環を表し;
Ｒ４は水素;Ｃ１-７-アルキル;アリール;アリール-Ｃ１-７-アルキルを表すか;またはＲ５と共に、Ｒ４およびＲ５が環原子として結合している炭素原子を含む飽和炭素環を形成し;
Ｒ５は水素;メチルを表し;またはＲ４と共に、Ｒ４およびＲ５が環原子として結合している炭素原子を含む飽和炭素環を形成し;
および医薬品として許容可能な塩類、溶媒コンプレックス、および形態学的な形状と同様に、光学的に純粋なエナンチオマーまたはジアステレオマー、エナンチオマーまたはジアステレオマーの混合物、ジアステレオマーラセミ体、およびジアステレオマーラセミ体の混合物。
【００５０】
一般式２５の定義において、「アリール」なる用語は５員または６員の芳香族炭素環または縮合５-６、６-６芳香族環系からなる置換または非置換の芳香族炭素環または複素環系を意味する。 好ましいアリール基は、例えば、２-フリル; ２-チエニル; フェニル; ２-メチルフェニル; ２-ビフェニル; ２-メトキシフェニル; ２-フェノキシフェニル; ２-クロロフェニル; ２-ブロモフェニル; ２-i-プロピルフェニル; ２-フルオロフェニル; ２-メチルスルホニルフェニル; ２-シアノフェニル; ２-トリフルオロメチルフェニル; ３-メチルフェニル; ３-ビフェニル; ３-フェノキシフェニル; ３-メトキシフェニル; ３-クロロフェニル; ３-ブロモフェニル; ３-フルオロフェニル; ３-シアノフェニル; ３-トリフルオロメチルフェニル; ３-カルボキシフェニル; ４-メチルフェニル; ４-エチルフェニル; ４-i-プロピルフェニル; ４-フェニルオキシフェニル; ４-トリフルオロメチルフェニル; ４-トリフルオロメトキシフェニル; ４-フェノキシフェニル; ４-シアノフェニル; ４-ヒドロキシフェニル; ４-アセチルアミノフェニル; ４-メタンスルホニルフェニル; ４-ｎ-プロピルフェニル; ４-イソ-プロピルフェニル; ４-ｔｅｒｔ-ブチルフェニル; ４-ｎ-ペンチルフェニル; ４-ビフェニル; ４-クロロフェニル; ４-ブロモフェニル; ４-ブロモ-２-エチルフェニル; ４-フルオロフェニル; ２,４-ジフルオロフェニル; ４-ｎ-ブトキシフェニル; ２,６-ジメトキシフェニル; ３,５-ビス-トリフルオロメチルフェニル; ２-ピリジル; ３-ピリジル; ４-ピリジル; １-ナフチル; ２-ナフチル; ４-(ピロール-１-イル)フェニル; ４-ベンゾイルフェニル; ５-ジメチルアミノナフチ-１-イル; ５-クロロ-３-メチルチオフェン-２-イル; ５-クロロ-３-メチル-ベンゾ[b]チオフェン-２-イル; ３-(フェニルスルホニル)-チオフェン-２-イル; ２-(２,２,２-トリフルオロアセチル)-１-２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル; ４-(３-クロロ-２-シアノフェニルオキシ)フェニル; ２-(５-ベンズアミドメチル)チオフェニル; ４,５-ジクロロチエン-２-イル; ５-キノリル-; ６-キノリル; ７-キノリル; ８-キノリル; (２-アセチルアミノ-４-メチル)チアゾール-５-イル; または １-メチルイミダゾール-４-イルである。
【００５１】
一般式２５の定義において 「Ｃ１-７-アルキル」なる用語は１乃至６個の炭素原子をもつ直鎖または分岐鎖基を意味し、 好ましくは１乃至４個の炭素原子である。 好ましいＣ１-７-アルキル基の例はメチル、 エチル、 ｎ-プロピル、 イソプロピル、 ｎ-ブチル、 イソ-ブチル、 sec-ブチル、 ｔｅｒｔ-ブチル、 ｎ-ペンチル、 ｎ-ヘキシル、 および ｎ-ヘプチルである。
【００５２】
一般式２５の定義において「飽和炭素環」なる用語は３乃至６個の炭素原子をもつ飽和炭素環アルキル基を意味する。 飽和炭素環の好ましい例はシクロプロピル、 シクロブチル、 シクロペンチル、およびシクロヘキシルである。
【００５３】
一般式２５の定義において 「アリール-Ｃ１-７-アルキル」なる用語は前記に定義したと同じ Ｃ１-７-アルキル基の水素原子の１つが前記に定義したと同じアリール基によって置き換えられたものを意味する。 アリール-Ｃ１-７-アルキル基の好ましい例は３-フェニルプロピル、 フェネチル、 ベンジルおよびフェニル環がヒドロキシ、 Ｃ１-７-アルキル、 Ｃ１-７-アルキルオキシ、 またはハロゲンで置換されたベンジルである。
【００５４】
一般式１の特に好ましい例は下記の化合物からなるグループから選ばれる。
【表１５】
【表１６】
【表１７】
【表１８】
【表１９】
【表２０】
【表２１】
【表２２】
【表２３】
【００５５】
一般式１の特に好ましい化合物は下記に記載するグループから選ばれる。
【表２４】
【表２５】
【表２６】
【表２７】
【００５６】
ここに記載した化合物は、それらがウロテンシンＩＩの作用を阻害できるゆえに、ウロテンシンＩＩの作用に関連した血管収縮、増殖の増大に関連する諸疾患、その他の疾患状態を処置するために使用できる。かかる疾患の例は、高血圧、アテローム性動脈硬化、アンギナまたは心筋虚血、うっ血性心不全、心不全、心不整脈、腎虚血、慢性腎疾患、腎不全、卒中、脳血管痙攣、脳虚血、痴呆、偏頭痛、くも膜下出血、糖尿病、糖尿病性動脈症、糖尿病性腎症、結合組織疾患、肝硬変、慢性閉塞性肺疾患、高地肺水腫、レイノー症候群、門脈圧亢進、甲状腺機能不全、肺水腫、肺高血圧、または肺線維症である。それらは、バルーンまたはステント血管形成術後の再狭窄の予防、癌、前立腺肥大、勃起障害、聴力損失、黒内障、慢性気管支炎、喘息、グラム陰性菌敗血症、ショック、鎌状赤血球貧血、鎌状赤血球急性胸部症候群、糸球体腎炎、腎仙痛、緑内障の治療、糖尿病合併症、血管または心臓外科手術の合併症、または臓器移植後の合併症、シクロスポリン処置の合併症、疼痛、嗜癖、精神分裂病、アルツハイマー病、不安、強迫行動、てんかん発作、ストレス、うつ病、痴呆、神経筋異常、神経変性疾患ならびにその他のウロテンシンＩＩまたはウロテインシＩＩ受容体の調節不全に関連した諸疾患の療法・治療および予防にも使用できる。
【００５７】
これらの組成物は、経腸または経口形態で、たとえば錠剤、糖衣錠、ゼラチンカプセル、乳剤、液剤または懸濁剤として、噴霧剤およびエアロゾルなどの経鼻形態であるいは坐剤などの経直腸形態で投与できる。これらの化合物は、筋肉内、非経口的または静脈内投与形態で、たとえば注射液の形で、投与してもよい。
【００５８】
これらの医薬組成物は、式１の化合物ならびにそれらの医薬として許容しうる塩を、医薬品産業において通常用いられている無機および／または有機賦形剤、たとえばラクトース、トウモロコシ（でんぷん）またはその誘導体、タルク、ステアリン酸またはこれらの物質の塩類と組合せて含有することができる。
【００５９】
ゼラチンカプセルには、植物油、ワックス類、脂肪類、液状または半液状のポリオール類などを使用できる。液剤およびシロップ剤の調製には、たとえば、水、ポリオール類、サッカロース（蔗糖）、グルコースなどが用いられる。注射剤は、たとえば、水、ポリオール類、アルコール類、グリセリン、植物油、レシチン、リポソームなどを用いて調製される。坐剤は、天然油類または硬化油類、ワックス類、脂肪酸類（脂肪類）、液状または半液状のポリオール類などを用いて調製される。
【００６０】
それらの組成物は、さらに、保存剤、安定化向上物質、粘度向上または調節物質、溶解性向上物質、甘味料、色素、味覚改善化合物、浸透圧を変化させる塩類、緩衝剤、酸化防止剤などを含有することができる。
【００６１】
一般式１の化合物は、一種または一種以上の他の治療上有用な物質、たとえば、フェントラミン、フェノキシベンザミン、アテノロール、プロプラノロール、チモロール、メトプロロール、カルテオロール、カルベジロールなどのα−およびβ−遮断薬；ヒドララジン、ミノキシジル、ジアゾキシド、フロセキナンなどの血管拡張薬；ジルチアゼム、ニカルジピン、ニモジピン、ベラパミル、ニフェジピンなどのカルシウム拮抗薬；シラザプリル、カプトプリル、エナラプリル、リジノプリルなどのアンギオテンシン変換酵素阻害薬；ピナシジル、クロマカリムなどのカリウムチャンネル活性化薬；ロサルタン、バルサルタン、カンデサルタン、イルベサルタン、エプロサルタン、テルミサルタン、タソサルタンなどのアンギオテンシン受容体拮抗薬；ヒドロクロロチアジド、クロロチアジド、アセトールアミド、ブメタニド、フロセミド、メトラゾン、クロルタリドンなどの利尿薬；メチルドパ、クロニジン、グアナベンズ、レセルピンなどの交感神経遮断薬；ボセンタン、テゾセンタン、ダルセンタン、アトラセンタン、エンラセンタン、シタキシセンタンなどのエンドセリン受容体拮抗薬；ロバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、セリバスタチン、シンバスタチンなどの抗高脂血症薬；および高血圧、血管疾患または上に列挙したその他の諸疾患の治療に役立つその他の治療薬と併用してもよい。
【００６２】
用量は、広い範囲内で変動しうるが、特定の状況に適合したものであるべきである。一般に、経口形態での１日用量は、体重約７０ｋｇの成人１人当り約３ｍｇ〜約３ｇの間、好ましくは約５ｍｇ〜約１ｇの間、とくに好ましくは１０ｍｇ〜３００ｍｇの間とすべきである。該用量を、１日当り等重量の１〜３回量に分けて投与するのが好ましい。通例通り、小児は、体重および年齢に適合したより低い用量を摂取すべきである。
【００６３】
本発明の化合物の一般的な調製
一般式１の化合物は当業者に一般的に知られた方法を用い、下記に概略を示した一般的な反応順序に従って調製できる。 簡単かつ明瞭の理由のために、ときには、一般式１の化合物に導く可能な合成経路のほんのわずかを記載する。
【００６４】
一般式１の化合物の合成には、スキーム Ａ 〜Ｇ に図示した一般的な合成経路を用いることができる。 スキームＡ〜Ｇに用いた一般的な基 Ｐｙ、 Ｒ１、 Ｒ２、 Ｒ３、 Ｒ４、 Ｒ５、 Ｒ６、 Ｒ７、 Ｒ８、 Ｘ、 Ｙ、 Ｚ、 ｎ、 および ｍ は、上記一般式１で示された定義を有する。用いられているその他の略語は実験項で定義されている。一般的な基 Ｘ およびＺ は、ある例では、スキームＡ〜Ｇに図示された集合と矛盾するかもしれない、そこで保護基(ＰＧ)の使用を必要とするであろう。 保護基の使用は当業界においては周知である(たとえば、「有機合成における保護基（Protective Groups in Organic Synthesis）」, T.W. Greene, P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience, １９９９年参照)。 この論述のため、このような保護基が代わりに使用できるものと想定されたい。
【００６５】
一般式１の化合物の調製 これらの化合物はスキームＡに基いて調製される。
スキームＡにおける一般構造式Ｉのアキラル、 ラセミ化合物、または鏡像異性的に純粋なアミンを一般構造式ＩＩのイソシアネートと反応させると一般式１の化合物が得られる。あるいは、一般構造式Ｉのアミンを一般式ＩＩＩの尿素と反応させて一般式Ｉの化合物が得られる。あるいは、一般式Ｉのアミンを一般構造式ＩＶのペンタフルオロフェニルカルバメートと反応させて一般式１の化合物が得られる。一般構造式ＩＩのイソシアネート、一般構造式ＩＩＩの尿素、一般構造式ＩＶのペンタフルオロフェニルカルバメートの調製は以下のスキームＥに記載されている。一般構造式Ｉのアミンの調製は以下のスキームＧに記載されている。
【００６６】
スキーム Ａ
【化６５】
【００６７】
Ｙ が -(ＣＨ２)ｍＣ(Ｒ６)(Ｒ７)-の一般式１の化合物の調製. Ｙ が -(ＣＨ２)ｍＣ(Ｒ６)(Ｒ７)- である一般式１の化合物はスキームＢにもとづいて調製される。
スキームＢにおける一般構造式Ｖの４-置換-ピペリジンおよび ３-置換-ピロリジンのアキラル、 ラセミ体、または光学活性体は市場から入手できるか、あるいは当業界において周知の方法により調製される。スキームＢの一般構造式ＶＩのウレイド酢酸誘導体およびウレイドプロピオン酸誘導体は、以下のスキームＦに基いて調製される。一般構造式ＶのピペリジンおよびピロリジンのＮ-アシル化は、一般構造式ＶＩのウレイド酢酸誘導体およびウレイドプロピオン酸誘導体を用い、ＤＭＦなどの極性溶媒中にＥＤＣなどのカップリング試薬を化学量論量よりも少し過剰に存在させて一般構造式ＶＩＩのアミドを得ることにより達成される。ＴＨＦなどの非プロトン性溶媒中にＬｉＡｌＨ４などの試薬を用いてアミドカルボニル基を選択的に還元すると、Ｙが-(ＣＨ２)ｍＣ(Ｒ６)(Ｒ７)-である一般式１の目的化合物が得られる。
【００６８】
スキーム Ｂ
【化６６】
【００６９】
Ｒ６ および Ｒ７ が Ｈである一般式１の化合物. これらの化合物はスキームＣに図示する方法に基いて選択的に調製される。
スキーム Ｃ
【化６７】
スキームＣの一般構造式 Ｖ の４-置換-ピペリジンおよび３-置換-ピロリジンのアキラル、 ラセミ体または光学活性体は、市場で入手できるか、あるいは当業界で周知の方法により調製される。スキームＣの一般構造式ＶＩＩＩのハロアルキル尿素は以下のスキームＥに基いて調製される。一般構造式ＶのピペリジンおよびピロリジンのＮ-アルキル化を一般構造式ＶＩＩＩのハロアルキル尿素をテトラヒドロフランなどの極性溶媒中に用いてＮａＩなどの沃化塩を化学量論量よりやや少なく、またＮａＨＣＯ３ などの酸スカベンジャーを化学量論量よりやや過剰に存在させて行なうことにより一般式１の目的化合物が得られる。
【００７０】
Ｘ が Ｒ１-ＳＯ２ＮＲ２-、 Ｒ１-ＣOＮＲ２-、 アリール-Ｒ８-ＣOＮＲ２- または Ｒ１-ＮＲ２ＣＯＮＲ３- を表し、Ｚ、 Ｒ６ および Ｒ７ がＨを表す一般式１の化合物. これらの化合物はスキームＤに図示される方法に基いて選択的に調製される。
スキームＤの一般構造式ＩＸのアキラル、 ラセミ体または光学的に活性なカルバメートは、市場で入手できるか、あるいは当業界で周知の方法により容易に調製される。一般構造式ＶＩＩＩのハロアルキル尿素は以下のスキームＥに基いて調製される。テトラヒドロフランなどの極性溶媒中にＮａIなどの沃化塩を化学量論量よりやや少なく、またＮａＨＣＯ３などの酸スカベンジャーを化学量論量よりやや過剰に存在させ一般構造式ＩＸのカルバメートを一般構造式ＶＩＩＩのハロアルキル尿素と反応させ、次いで酸性条件下、たとえば、ジオキサン中のＨＣｌか、あるいはＣＨ２Ｃl２中のＴＦＡと反応させることによりカルバメート基を除去する。
【００７１】
その結果として得られるスキームＤの一般構造式Ｘを、市場で入手できるかあるいは周知のスルホニルクロライド、イソシアネートまたは酸クロライドと反応させることにより、Ｘ が Ｒ１-ＳＯ２ＮＲ２-、 Ｒ１-ＣＯＮＲ２-、 アリール-Ｒ８-ＣＯＮＲ２- またはＲ１-ＮＲ２ＣＯＮＲ３-を表し、Ｚ、 Ｒ６ および Ｒ７ が Ｈを表す一般式１の化合物に変換させる。Ｘ が Ｒ１-ＮＲ３ＣＯＮＲ２-を表し、 Ｒ３ が Ｃ１-７-アルキルかアリール-Ｃ１-７-アルキルを表し、 Ｚ、 Ｒ６ および Ｒ７ が Ｈを表す一般式１の化合物は、 カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）などのカップリング試薬を化学量論量存在させ、一般構造式 Ｘ の化合物を市販から入手できるかあるいは当該技術において周知の方法によって調製される第二アミンと反応させることにより調製される。
【００７２】
スキーム Ｄ
【化６８】
【００７３】
スキーム Ａ、 Ｂ、 Ｃ、 および Ｄで用いられる合成中間体. 上記一般式１で定義されたものと同じ基Ｐｙを含む合成中間体はスキームＥおよびＦに図示される方法により得られる。
スキームＥの一般構造式ＸＩのカルボン酸は市場から入手できるか、あるいは周知の方法で調製される。ジフェニルホスホリルアジドと反応させるとアシルアジドが得られ、これがクルチウス転位を経て一般構造式ＩＩのイソシアネートになり、その場で用いられる。一般構造式ＸＩＩの４-アミノピリジンは 市場で入手できるか、あるいは当該技術において周知の方法により調製される(たとえば 「A Ｃonvenient Preparation of ４-Pyridinamine Derivatives」, M. Malinowski, L.Kaczmarek, J. Prakt. Ｃhem. (１９８８年) ３３０, １５４-１５８頁参照)。一般構造式ＸＩＩの４-アミノピリジンを一般構造式ＩＩのイソシアネートと反応させると一般構造式ＩＩＩの尿素が得られる。 あるいは、 一般構造式ＩＩＩの尿素は、一般構造式ＸＩＩの４-アミノピリジンとＣＤIなどのカップリング試薬とをＴＨＦなどの非プロトン性溶媒中で還流温度で反応させることにより調製される。 あるいは、 一般構造式IＶのペンタフルオロフェニル-カルバメートは一般構造式ＸＩＩの４-アミノピリジンと炭酸ジ(ペンタフルオロフェニル)とをＴＨＦなどの非プロトン性溶媒中で室温で反応させることによって調製される。ＤＩＰＥＡなどの酸スカベンジャーを存在させて一般構造式ＩＩのイソシアネートをハロプロピルアミン塩酸塩またはハロエチルアミン塩酸塩と反応させると、一般構造式ＶＩＩＩの尿素が得られる。 あるいは、 テトラヒドロフランなどの極性非プロトン性溶媒中で一般構造式ＸＩＩの４-アミノピリジンをクロロエチルイソシアネートまたはクロロプロピルイソシアネートと反応させると一般構造式ＶＩＩＩの尿素が得られる。
【００７４】
スキーム Ｅ
【化６９】
【００７５】
スキームＦの一般構造式ＸＩＩＩの２- または ３-イソシアナト-カルボン酸エステルは市場にて入手できるか、あるいは当該技術分野において周知の方法により調製される。一般構造式ＸIＶのアミノ酸エステルは市場にて入手できるか、あるいは当該技術分野において周知の方法により調製される。テトラヒドロフランなどの極性非プロトン性溶媒中で一般構造式ＸＩＩのアミンを一般構造式ＸＩＩＩの２-または３-イソシアナト-カルボン酸エステルと反応させ、次いでＨＣｌなどの水性酸中で当該エステルを加水分解させると、一般構造式ＶIのカルボン酸が得られる。あるいは、 一般構造式ＩＩのイソシアネートと一般構造式ＩＩＩの尿素とを一般構造式ＸIＶのアミノ酸エステルと反応させ、 次いでＨＣｌなどの水性酸中でエステル加水分解させると、 一般構造式ＶIのカルボン酸が得られる。
【００７６】
スキーム F
【化７０】
【００７７】
一般構造式Iの合成中間体はスキーム Ｇに図示した方法により得られる。
スキーム Ｇにおける一般構造式Ｖのアキラル、 ラセミ体または光学的に活性な４-置換-ピペリジンおよび３-置換-ピロリジンは、市場から入手できるか、あるいは当業者に周知の方法により調製される。一般構造式ＸＶIのケトンおよびアルデヒドは市場から入手できるかあるいは当業者に周知の方法により調製される。一般構造式ＸＶIのケトンおよびアルデヒドをアセトンシアノヒドリンなどのシアン化物イオンドナーの存在下で一般構造式Ｖ の４-置換-ピペリジンおよび３-置換-ピロリジンと反応させると一般構造式ＸＶＩＩのピペリジンおよびピロリジン誘導体が得られる。
【００７８】
スキーム Ｇ
【化７１】
【００７９】
あるいは、Ｒ６およびＲ７がＨを表す場合、一般構造式ＸＶＩＩの化合物は、ＤＩＰＥＡなどの酸スカベンジャーを化学量論量よりやや過剰に存在させ、一般構造式Ｖの化合物を市場から入手できるハロアセトニトリルまたは３-ハロプロピオニトリルでアルキル化することにより得られる。ＴＨＦなどの極性非プロトン性溶媒中でＬｉＡｌＨ４などの還元剤を用いてシアノ基を完全に還元すると、Ｙが-Ｃ(Ｒ６)(Ｒ７)-ＣＨ２-である一般構造式Iの第一アミン中間体が得られる。ＤＩＢＡＬ-Ｈなどの還元剤を用いて一般構造式ＸＶＩＩの化合物のシアノ基を部分還元し、次いで水性加水分解すると一般構造式ＸIＸのアルデヒドが得られる。ニトロメタン陰イオンによる縮合と続いての還元、たとえば触媒による水素添加により、Ｙが-Ｃ(Ｒ６)(Ｒ７)(ＣＨ２)２-である一般構造式１の第一アミン中間体が得られる。スキームＧにおける一般構造式ＸＶのハロアルキルカルバメートは、市場から入手できるか、当業者に周知の方法によって調製される。ＴＨＦなどの極性溶媒中で、ＤＩＰＥＡなどの酸スカベンジャーを化学量論量より少し過剰に存在させて一般構造式Ｖのピペリジンおよびピロリジンを一般構造式ＸＶのハロアルキルカルバメートでＮ-アルキル化すると一般構造式ＸＸの化合物が得られる。その結果として得られるカルバメートを、当業者が周知の方法たとえばＣＨ２Ｃl２などの溶媒中ＴＦＡで開裂すると、Ｙが-(ＣＨ２)ｍＣ(Ｒ６)(Ｒ７)-の一般構造式１の第一アミン誘導体中間生成物が得られる。一般構造式ＸＶＩＩＩの保護されたアミノ酸は、市場から入手できるか、当業者に周知の方法により調製される。たとえば、ＤＭＦなどの極性溶媒中にカルボジイミドなどのカップリング試薬を化学量論量よりやや過剰に存在させ、一般構造式Ｖのピペリジンとピロリジンを一般構造式ＸＶＩＩＩの化合物でＮ-アシル化すると、一般構造式ＸＸIの化合物が得られる。ＬｉＡｌＨ４などの試薬による還元と脱保護により一般構造式IのＹが-(ＣＨ２)ｍＣ(Ｒ６)(Ｒ７)-の第一アミン中間体が得られる。
【００８０】
本発明の上述した一般記載を限定されない多数の実施例によりさらに述べる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００８１】
本発明の実施例
略号リスト：
ＡｃＯＨ 酢酸
ａｑ． 水性の
９−ＢＢＮ ９-ボラビシクロ[３.３.１]ノナン
ＢＳＡ 牛血清アルブミン
ｃａｔ． 触媒
ＣＤＩ カルボニルジイミダゾール
ＤＩＢＡＬ-Ｈ ジイソブチル水素化アルミニウム
ＤＩＰＥＡ ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ ４-ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＤＰＰＡ ジフェニルホスホリルアジド
ＥＤＣ Ｎ-(３-ジメチルアミノプロピル)-Ｎ'-エチルカルボジイミド
ＥＤＴＡ エチレンジアミンテトラ酢酸
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
Ｅｔ２Ｏ ジエチルエーテル
ＦＣ フラッシュ・クロマトグラフィ-
Ｆｅ（ａｃａｃ)３ 鉄（ＩＩＩ)３アセチルアセトネート
Ｈｅｘ ヘキサン
ＨＯＢｔ １−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＰＬＣ 高速液体クロマトグラフィー
ｈ-ＵＩＩ ヒトウロテンシンＩＩ
ＨＶ 高真空条件
ＬＣ−ＭＳ 液体クロマトグラフィー−質量分析
ＬｉＡｌＨ４ 水素化リチウムアルミニウム
ＭｅＯＨ メタノール
ｍｉｎ 分
ＭＨｚ メガヘルツ
ＭＰＬＣ 中圧液体クロマトグラフィー
ＮａＢＨＡｃ３ トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム
ＮＭＰ Ｎ-メチルピロリドン
ＮＭＲ 核磁気共鳴
ｐｐｍ １００万分の１
ＰＢＳ リン酸緩衝化食塩水
Ｐｄ（ｄｐｐｆ)Ｃｌ２ １,１'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(ＩＩ)ジクロライド ジクロロメタン錯体
ＰＧ 保護基
ｒ．ｔ． 室温
ｓａｔ． 飽和の
ＳｉＯ２ シリカゲル
ＴＥＡ トリエチルアミン
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＴＬＣ 薄層クロマトグラフィー
ｔＲ 保持時間
【００８２】
諸反応は、通例どおり、風乾した容器中、窒素ガスなどの不活性雰囲気下で実施する。溶媒は販売者から受け取ったままで使用する。蒸発は、減圧下、温浴５０℃でロータリーエバポレーターを用いて実施する。ＬＣ−ＭＳキャラクタリゼーションは、Ｆｉｎｎｉｇａｎ ＨＰ１１００プラットフォームを用い、ＥＳＩイオン化モードで、Ｎａｖｉｇａｔｏｒ ＡＱＡ 検出器による陽イオンを検出するようにして、実施する。分析のための液体クロマトグラフィー分離は、寸法４．６×３０ｍｍのＣ１８カラムで、０．５％のギ酸を含有する水中で６分間に２〜９５％の勾配を示すＣＨ３ＣＮからなる移動相を用い、流速０．４５ｍＬ／分で実施する。保持時間（ｔＲ）は分で表す。ＴＬＣは予め塗布したシリカゲル６０Ｆ２５４ガラス支持プレート（メルク）を用いて実施する。ＭＰＬＣは、順相ＳｉＯ２-カラムとヘプタン-ＥｔＯＡｃからなる移動相か、あるいは逆相Ｃ１８カラムと水-ＭｅＯＨからなる移動相のいずれかを用いてラボマティック（Ｌａｂｏｍａｔｉｃ）プラットホーム上で実施する。分取ＨＰＬＣは、バリアン/ギルソン（Ｖａｒｉａｎ／Ｇｉｌｓｏｎ）プラットホーム上で、寸法２１×６０ｍｍのＣ１８カラムを用い、０．５％のギ酸を含有する水中で２〜９５％のＣＨ３ＣＮ勾配からなる移動相を用いて実施する。
【００８３】
中間体の調製. 実施例 Ａ.
下記の物質を市販品から入手する。
【表２８】
【００８４】
Ａ４. Ｎ-エチル-４-メトキシ-Ｎ-ピペリジン-４-イル-ベンゼンスルホンアミド.
【化７２】
【００８５】
Ａ４.１. ４-[エチル-(４-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-アミノ]-ピペリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチル エステル.
ＴＨＦ (１００ ｍＬ)中に市場から入手できる４-オキソ-ピペリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチル エステル (５.５８ ｇ, ２８ ｍｍｏｌ)およびエチルアミン (ＴＨＦ中に２ Ｍ , ５０ ｍＬ, １００ ｍｍｏｌ)の混合物を室温で２ 時間撹拌する。 ＮａＢＨＡｃ３ (８.９ ｇ, ４２ ｍｍｏｌ)を加え、該混合物を１５ 時間撹拌する。 該混合物を１ ＭのＮａＯＨ (１００ ｍＬ)水溶液でクエンチし、室温で６時間撹拌する。 該混合物をＣＨ２Ｃｌ２ (１５０ ｍＬ, 次いで ４ × ５０ ｍＬ)で抽出し、一緒にした抽出物を１ ＭのＮａＯＨ (３０ ｍＬ)水溶液で洗浄する。 有機相を乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)、 濾過、蒸発させる。 残留物をＣＨ２Ｃｌ２ (１００ ｍＬ) に溶かし、ＴＥＡ (３ ｇ, ３０ ｍｍｏｌ)、続いて４-メトキシ-塩化ベンゼンスルホニル(６.３８ ｇ, ３０.９ ｍｍｏｌ)のＣＨ２Ｃｌ２ (１０ ｍＬ)溶液を０℃にて添加する。 この混合物を１５ 時間の間ずっと室温にまで温め、１ Ｍ のＮａＯＨ水溶液 (３０ ｍＬ)でクエンチする。 相を分離させ、有機相を１ ＭのＮａＯＨ水溶液(３０ ｍＬ)、 １ Ｍ のＫＨＳＯ４ 水溶液(２ × ３０ ｍＬ)、およびＮａＣｌの飽和水溶液(３０ ｍＬ)で洗浄する。 この有機相を乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)、 濾過および蒸発させる。 残留物をＦＣ (ＳｉＯ２, ＥｔＯＡｃ-ヘプタン)で精製し、表題化合物を得る。
【００８６】
Ａ４.２. Ｎ-エチル-４-メトキシ-Ｎ-ピペリジン-４-イル-ベンゼンスルホンアミド.
ＣＨ２Ｃｌ２ (５０ ｍＬ)中の４-[エチル-(４-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-アミノ]-ピペリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチル エステル (１１.１ ｇ, ２８ ｍｍｏｌ)の溶液を０℃冷却し、ＴＦＡ (４０ ｍＬ)を加える。 この混合物を０℃で０.５ 時間撹拌し、次いで蒸発させる。 残留物をＣＨ２Ｃｌ２ (５０ ｍＬ)に溶かし、 １ ＭのＮａＯＨ 水溶液(５０ ｍＬ)を加える。 この混合物を１５時間室温で撹拌し、 次に相を分離し、水性相をＣＨ２Ｃｌ２ (４ × ３０ ｍＬ)で抽出する。 一緒にした有機相を１ＭのＮａＯＨ水溶液(２×３０ｍＬ)で洗浄し、乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過、蒸発させて表題化合物を得る。
【００８７】
下記の中間体を４-オキソ-ピペリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル、エチルアミン、シクロプロピルアミンまたはｎ-プロピルアミン、および市場から入手できる塩化アリールスルホニルまたは塩化アリールアセチルから実施例Ａ４に記載した方法を用いて調製する。
【００８８】
【表２９】
【００８９】
Ａ１２. ４-フェニル-ピペリジン-４-カルボン酸ベンジル-メチル-アミド.
【化７３】
【００９０】
Ａ１２.１. ４-フェニル-ピペリジン-１,４-ジカルボン酸モノベンジルエステル.
ＣＨＣｌ３(１００ｍＬ)中の市場から入手できる４-フェニル-４-カルボキシピペリジントルエンスルホン酸(７.５５ｇ,２０ｍｍｏｌ)、Ｎ-(ベンジルオキシカルボニルオキシ)スクシンイミド(５.０ｇ,２０ｍｍｏｌ)およびＴＥＡ(５ｍＬ,３６ｍｍｏｌ)の縣濁液を室温で４８時間撹拌する。この混合物をＣＨ２Ｃｌ２(１００ｍＬ)で稀釈し、１ＭのＮａＯＨ水溶液(３×５０ｍＬ)で抽出する。水性相をＥｔ２Ｏ(２×５０ｍＬ)で抽出し、６ＮのＨＣｌ水溶液で酸性(ｐＨ２)にしてＣＨ２Ｃｌ２(４×５０ｍＬ)で抽出する。一緒にしたＣＨ２Ｃｌ２抽出物を乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過、蒸発して表題化合物を得る。
【００９１】
Ａ１２.２. ４-(ベンジル-メチル-カルバモイル)-４-フェニル-ピペリジン-１-カルボン酸ベンジルエステル.
ＣＨＣｌ３(１５０ｍＬ)中の４-フェニル-ピペリジン-１,４-ジカルボン酸モノベンジルエステル(３.３９ｇ,１０ｍｍｏｌ)およびＳＯＣｌ２(７ｍＬ,１００ｍｍｏｌ)の混合物を還流温度で３時間加熱する。溶媒と過剰のＳＯＣｌ２を冷却トラップに蒸発させて残留物をＣＨＣｌ３(５０ｍＬ)中に溶解させる。この溶液を冷(０℃)ＣＨＣｌ３(１００ｍＬ)中のメチルベンジルアミン(１.４５ｇ,１２ｍｍｏｌ)およびＤＩＰＥＡ(２ｍＬ,１２ｍｍｏｌ)の溶液に添加する。この混合物を室温で１５時間撹拌し、Ｎａ２ＣＯ３飽和水溶液(５０ｍＬ)でクエンチする。相を分離し、水性相をＣＨ２Ｃｌ２(２×５０ｍＬ)で抽出する。合わせた有機抽出物を１ＮのＨＣｌ水溶液(５０ｍＬ)、ＮａＣｌ飽和水溶液(５０ｍＬ)で洗浄、乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過、蒸発する。残留物をＦＣ(ＳｉＯ２,ヘプタン-ＥｔＯＡｃ)で精製して表題化合物を得る。
【００９２】
Ａ１２.３. ４-フェニル-ピペリジン-４-カルボン酸ベンジル-メチル-アミド.
ＭｅＯＨ(２００ｍＬ)中の４-(ベンジル-メチル-カルバモイル)-４-フェニル-ピペリジン-１-カルボン酸ベンジルエステル(４.４ｇ,１０ｍｍｏｌ)およびＰｄ-Ｃ(１０％,４００ｍｇ)の混合物を室温および大気圧で３時間水素化する。この混合物を濾過、蒸発する。残留物を逆相ＭＰＬＣで精製し表題化合物を得る。
【００９３】
下記の中間体を実施例Ａ１２に記載した方法を用いて４-フェニル-ピペリジン-１,４-ジカルボン酸モノベンジルエステル(実施例Ａ１２.１)および市場から入手できるアミンから調製する。
【表３０】
【００９４】
Ａ１４. ４-メチル-ピペリジン-４-カルボン酸ベンジル-メチル-アミド.
【化７４】
【００９５】
Ａ１４.１. ４-メチル-ピペリジン-１,４-ジカルボン酸１-ｔｅｒｔ-ブチルエステル４-エチルエステル.
ＮａＨＭＤＳ(ＴＨＦ中に２Ｍ,１４８ｍｍｏｌ,７４ｍＬ,１００ｍＬに希釈)の溶液を-７８℃で冷却し、ＴＨＦ(５０ｍＬの溶液)中のピペリジン-１,４-ジカルボン酸１-ｔｅｒｔ-ブチルエステル４-エチルエステル(２５.７４ｇ,１００ｍｍｏｌ)の溶液をゆっくり添加する。この混合物を-７８℃で２時間撹拌し、ヨウ化メチル(７.５ｍＬ,１２０ｍｍｏｌ)をＴＨＦ(６０ｍＬ)中に溶かし、エノラートの冷溶液を加える。この混合物を室温で１時間撹拌し、ＨＣｌ(１Ｍ,７５ｍＬ)およびエーテル(２００ｍＬ)でクエンチする。相を分離し、有機相をＨＣｌ(１Ｍ,２×５０ｍＬ)およびＮａＯＨ(１Ｍ、２×５０ ｍＬ)で洗浄する。 この有機相を乾燥 (Ｎａ２ＳＯ４)、 濾過および蒸発させて未精製の表題化合物を得る。
【００９６】
Ａ１４.２. ４-メチル-ピペリジン-１,４-ジカルボン酸モノベンジル エステル.
４-メチル-ピペリジン-１,４-ジカルボン酸１-ｔｅｒｔ-ブチルエステル４-エチルエステル(２.７１ｇ,１０ｍｍｏｌ)を６ＭのＨＣｌ水溶液 (２０ ｍＬ)と共に９５ ℃で ２日間加熱する。 この混合物を冷却し、 ３３％ のＮａＯＨ水溶液 (氷浴冷却)で塩基性にし、エーテル(２ × ５０ ｍＬ)で抽出する。 ＮａＨ２ＰＯ４のスパチュラを加え、 次いで濃ＨＣｌ水溶液でｐＨ７ に調節し、 ＣＨ２Ｃｌ２ (５０ 容量％)を加え、この混合物を０℃で冷却する。 炭酸ベンジル エステル ２,５-ジオキソ-ピロリジン-１-イル エステル (１.５０８ ｇ, ５ ｍｍｏｌ)を激しく撹拌した二相系に添加し、この混合物を２時間撹拌する。ＮａＯＨ水溶液 (１Ｍ)でｐＨ１４に調節し、相を分離する。 水性相をＣＨ２Ｃｌ２ (２ × ５０ ｍＬ)で抽出し、有機抽出物を捨てる。 ｐＨを２に調節し、この混合物をＣＨＣｌ３ (４ × ５０ ｍＬ)で抽出する。 有機抽出物を乾燥 (Ｎａ２ＳＯ４)、 濾過、蒸発させて表題化合物を得る。
【００９７】
Ａ１４.３. ４-メチル-ピペリジン-４-カルボン酸ベンジル-メチル-アミド.
実施例 Ａ１２に記載した方法を用いて４-メチル-ピペリジン-１,４-ジカルボン酸モノベンジル エステルおよびベンジルメチルアミンから化合物を調製する。
【００９８】
実施例 Ａ１４に記載した方法を用い、ピペリジン-１,４-ジカルボン酸１-ｔｅｒｔ-ブチル エステル ４-エチル エステル、 市場から入手できるヨウ化アルキル、市場から入手できるアミンから下記の中間体を調製する。
【００９９】
【表３１】
【０１００】
Ａ１８. ３,３-ジフェニル-ピロリジン.
【化７５】
ＴＨＦ (５０ ｍＬ) 中のＬｉＡｌＨ４ (５６０ ｍｇ, １４.７５ ｍｍｏｌ)の縣濁物を０℃で冷却し、ＴＨＦ (２０ ｍＬ)中の４-ブロモ-２,２-ジフェニルブチロニトリル (１.５０ ｇ, ５ ｍｍｏｌ)の溶液をゆっくり加える。 この混合物を室温で１５ 時間撹拌し、 ＭｅＯＨおよびＮａＨＣＯ３ で注意深くクエンチし濾過する。 濾液を蒸発させ、 残留物をＣＨ２Ｃｌ２ (１００ ｍＬ)に取り出し、Ｎａ２ＣＯ３飽和水溶液(５０ ｍＬ)で洗浄する。 水性相をＣＨ２Ｃｌ２ (２ × ５０ ｍＬ)で再抽出し、一緒に合わせた有機抽出物を乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)、 濾過、蒸発させる。 残留物を逆相 ＭＰＬＣ で精製して表題化合物を得る。
【０１０１】
中間体の調製. 実施例 Ｂ.
Ｂ１. ２-(４-ベンジルピペリジノ)-１-エタンアミン.
この物質は市販品から入手できる。
【０１０２】
Ｂ２. Ｎ-[１-(２-アミノ-エチル)-ピペリジン-４-イル]-Ｎ-エチル-４-メトキシ-ベンゼンスルホンアミド.
【化７６】
【０１０３】
Ｂ２.１. (２-ブロモ-エチル)-カルバミン酸のｔｅｒｔ-ブチル エステル.
１ Ｎ のＮａＯＨ水溶液(２００ ｍＬ)に、ＭｅＯＨ (４００ ｍＬ) を添加し、得られた溶液を２０ ℃に冷却する。 ２-ブロモエチルアミン 臭化水素酸塩 (２５.０ ｇ, １２２ ｍｍｏｌ) を一度に加え、 続いて二炭酸ジ-ｔｅｒｔ-ブチル(２６.６ ｇ, １２２ ｍｍｏｌ)を加える。 この反応混合物を２.５ 時間撹拌する。 ＭｅＯＨ をロータリーエバポレータで取り除き、 縣濁液をＣＨ２Ｃｌ２ (２ × １７５ ｍＬ)で抽出する。 一緒に合わせた有機抽出物を５％のクエン酸水溶液(３００ ｍＬ)で抽出、 乾燥 (ＭｇＳＯ４)、 濾過、 蒸発して表題化合物を得る。
【０１０４】
Ｂ２.２. (２-{４-[エチル-(４-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-アミノ]-ピペリジン-１-イル}-エチル)-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル エステル.
ＴＨＦ (３０ ｍＬ)中のＮ-エチル-４-メトキシ-Ｎ-ピペリジン-４-イル-ベンゼンスルホンアミド (実施例 Ａ４., １.１９ ｇ, ４ ｍｍｏｌ)、 (２-ブロモ-エチル)-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル エステル (１.１２ ｇ, ５.０ ｍｍｏｌ)および ＤＩＰＥＡ (６５０ ｍｇ, ５ ｍｍｏｌ)の混合物を還流温度で１５ 時間加熱する。 この溶液をＥｔ２Ｏ (１５０ ｍＬ)に注ぎ、Ｎａ２ＣＯ３ の飽和水溶液(２ × ５０ ｍＬ)およびＮａＣｌの飽和水溶液 (３０ ｍＬ)で抽出し、 乾燥 (Ｎａ２ＳＯ４)、 濾過および蒸発する。残留物を 逆相ＭＰＬＣで精製して表題化合物を得る。
【０１０５】
Ｂ２.３. Ｎ-[１-(２-アミノ-エチル)-ピペリジン-４-イル]-Ｎ-エチル-４-メトキシ-ベンゼンスルホンアミド.
実施例 Ａ４.２に記載した方法を用いて、(２-{４-[エチル-(４-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-アミノ]-ピペリジン-１-イル}-エチル)-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステルから表題化合物を調製する。
【０１０６】
実施例 Ｂ２に記載した方法を用い、実施例Ａ２.〜Ａ１２.および(２-ブロモ-エチル)-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル(実施例 Ｂ２.１.)から下記の中間体を調製する。
【０１０７】
【表３２】
【０１０８】
Ｂ９. ２-(３,３-ジフェニル-ピロリジン-１-イル)-エチルアミン.
【化７７】
【０１０９】
Ｂ９.１. (２-ブロモ-エチル)-カルバミン酸ベンジル エステル.
ＣＨ２Ｃｌ２ (１５０ ｍＬ)中に、２-ブロモエチルアミン臭化水素酸塩(１５ ｇ, ７３ ｍｍｏｌ)およびＮ-(ベンジルオキシカルボニルオキシ)-スクシンイミド(１５.５ ｇ, ６２ ｍｍｏｌ)を０℃で縣濁させる。 ＴＥＡ (９ ｍＬ, ６５ ｍｍｏｌ)を０℃の温度を保ちながらゆっくりと添加する。 １時間後この混合物を０.５ＭのＫＨＳＯ４ 水溶液(５０ ｍＬ)およびＮａＣｌ飽和水溶液 (５０ ｍＬ)で洗浄し、 有機相を乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)、 濾過および蒸発して表題化合物を得る。
【０１１０】
Ｂ９.２. [２-(３,３-ジフェニル-ピロリジン-１-イル)-エチル]-カルバミン酸ベンジル エステル.
(２-ブロモ-エチル)-カルバミン酸ベンジルエステル(１.１０ ｇ, ４.２６ ｍｍｏｌ)、 ３,３-ジフェニル-ピロリジン(実施例 Ａ１８, ８３６ ｍｇ, ３.７５ ｍｍｏｌ)およびＤＩＰＥＡ (１.０ ｍＬ ５.７ ｍｍｏｌ)をＴＨＦ (２０ ｍＬ)中に溶かし、還流温度で１５時間撹拌する。 この混合物をＮａ２ＣＯ３ (５０ ｍＬ)でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２ (３ × ５０ ｍＬ)で抽出する。有機抽出物をＮａ２ＣＯ３ 飽和水溶液(３０ ｍＬ)で洗浄、 乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)、 濾過および蒸発する。 残留物をＦＣ (ＳｉＯ２, ＥｔＯＡｃ-ヘプタン)で精製して表題化合物を得る。
【０１１１】
Ｂ９.３. ２-(３,３-ジフェニル-ピロリジン-１-イル)-エチルアミン.
[２-(３,３-ジフェニル-ピロリジン-１-イル)-エチル]-カルバミン酸ベンジル エステル (１.４４ ｇ, ３.６ ｍｍｏｌ)をＭｅＯＨ (５０ ｍＬ)中に溶解し、Ｐｄ-Ｃ (１０％, １５０ ｍｇ)を添加する。 この混合物を水素雰囲気下で１５時間撹拌する。 この混合物を濾過し、濾液を蒸発して表題化合物を得る。
【０１１２】
実施例 Ｂ９に記載した方法を用い、実施例 Ａ１４.〜Ａ１８および(２-ブロモ-エチル)-カルバミン酸ベンジルエステル(実施例 Ｂ９.１.)から下記の中間体を調製する。
【０１１３】
【表３３】
【０１１４】
中間体の調製. 実施例 Ｃ.
Ｃ１. １,３-ビス-(２,６-ジメチル-ピリジン-４-イル)-尿素.
【化７８】
【０１１５】
Ｃ１.１. ２,６-ジメチル-４-ニトロ-ピリジン １-オキシド.
ルチジン-Ｎ-オキシド (１９ ｇ, １５５ ｍｍｏｌ)を０℃で冷却し、０℃でＨ２ＳＯ４をＨＮＯ３ に添加して調製した発煙ＨＮＯ３ (１００ ％, ３７.５ ｍＬ)および濃Ｈ２ＳＯ４ (９５-９７％, ５２.５ ｍＬ)の混合物をゆっくり添加する。 この混合物を８０℃で３時間加熱する。 冷却した混合物を氷水(５００ ｍＬ)に注意深く注入する。白色沈殿物が形成し、これを濾過する。 沈殿物をＣＨ２Ｃｌ２ (１００ ｍＬ)中に溶かし、濾液をＣＨ２Ｃｌ２ (４× ７５ ｍＬ)で抽出する。 この有機抽出物を溶解させた沈殿物と一緒に合わせ、ＮａＣｌ飽和水溶液 (２ × ７５ ｍＬ)で洗浄、 乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)、 濾過、および蒸発して表題化合物を得る。
【０１１６】
Ｃ１.２. ２,６-ジメチル-ピリジン-４-イルアミン.
２,６-ジメチル-４-ニトロ-ピリジン １-オキシド (９.６２ ｇ, ５７ ｍｍｏｌ)をＡｃＯＨ (３００ ｍＬ)に溶かし、Ｆｅ (粉体, ２９ ｇ) を加える。 この混合物を１００℃で１時間撹拌する。 この混合物を室温にまで冷却し濾過する。 濾過ケーキをＡｃＯＨで完全に洗浄してから捨てる。 濾液を蒸発し、 水 (１００ ｍＬ)で稀釈し、 ＮａＯＨ (１ Ｍ, １００ ｍＬ)で塩基性にし、 形成した沈殿物を濾過し濾液をＣＨＣｌ３ (１０ × ５０ ｍＬ)で抽出する。 一緒にした有機抽出物を乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)、 濾過および蒸発させる。 残留物をヘプタン-ＣＨＣｌ３ から結晶化して表題化合物を得る。
【０１１７】
Ｃ１.３. １,３-ビス-(２,６-ジメチル-ピリジン-４-イル)-尿素.
２,６-ジメチル-ピリジン-４-イルアミン (１.２２ ｇ, １０ ｍｍｏｌ)を無水ジオキサン(３０ ｍＬ)に溶かし 、ＣＤＩ (８９１ ｍｇ, ５.５ ｍｍｏｌ)を加える。 この混合物を８０℃で１ 時間加熱する。 ＣＤＩ (１６０ ｍｇ)をさらに加え、撹拌を１５時間続ける。 この混合物を蒸発し、ＦＣ (ＳｉＯ２, ＥｔＯＡｃ-ＭｅＯＨ)で精製して表題化合物を得る。
【０１１８】
Ｃ２. ４-イソシアナト-２-メチル-６-(Ｅ)-スチリル-ピリジン.
【化７９】
【０１１９】
Ｃ２.１. ２-メチル-６-(Ｅ)-スチリル-イソニコチン酸.
ＣＨ３ＣＮ-Ｈ２Ｏ (３:１, １０ ｍＬ)中の２-クロロ-６-メチル-イソニコチン酸 (１７１.６ ｍｇ, １ ｍｍｏｌ)、 (Ｅ)-２-フェニル-エタンボロン酸(１８０.０ ｍｇ, １.２ ｍｍｏｌ)、 Ｋ２ＣＯ３ (４１４ ｍｇ)、 Ｐｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２- ＣＨ２Ｃｌ２ (２７ ｍｇ)の縣濁物をアルゴン雰囲気下９０℃で１５時間撹拌する。 この溶液を室温にまで冷却し、塩酸水溶液(２ Ｍ, １.５ ｍＬ)を加えてｐＨ３に調節する。 この混合物を蒸発して乾燥させ、逆相ＭＰＬＣ で精製し表題化合物を得る。
【０１２０】
Ｃ２.２. ２-メチル-６-(Ｅ)-スチリル-イソニコチノイルアジド.
ＤＭＦ (５ ｍＬ)中の２-メチル-６-(Ｅ)-スチリル-イソニコチン酸 (２１４ ｍｇ, ０.８９ ｍｍｏｌ)の溶液に、０℃でＴＥＡ (０.２１ ｍＬ, １.５ ｍｍｏｌ)を加え、さらにＤＰＰＡ (３６６ ｍｇ, １.３３ ｍｍｏｌ)をゆっくり（３０分）加える。 この反応混合物を０℃で０．５時間、室温で０．５時間撹拌する。 反応を氷 (２０ ｇ) でクエンチし、Ｅｔ２Ｏ (６ × ３０ ｍＬ)で抽出する。 一緒にした有機抽出物を飽和ＮａＨＣＯ３ (２ × １５ ｍＬ)および水 (２ × １０ ｍＬ)で続けて洗浄し、 加熱せずに真空中で蒸発させる。 残留物をＦＣ (ＳｉＯ２, ＥｔＯＡｃ-ヘプタン)で精製して表題化合物を得る。
【０１２１】
Ｃ２.３. ４-イソシアナト-２-メチル-６-(Ｅ)-スチリル-ピリジン.
２-メチル-６-(Ｅ)-スチリル-イソニコチノイルアジド (７９.９ ｍｇ, ０.３ ｍｍｏｌ)を無水トルエン (４ ｍＬ) に溶かし、還流温度で２時間加熱する。 得られた表題化合物の溶液をさらに精製すること無しに進める。
【０１２２】
実施例 Ｃ２に記載した方法を用いて、２-クロロ-６-メチル-イソニコチン酸 または２-クロロ-イソニコチン酸および市場から入手できるボロン酸から下記の中間体を調製する。
【０１２３】
【表３４】
【０１２４】
Ｃ７. ２-エチル-４-イソシアナト-６-メチル-ピリジン.
【化８０】
【０１２５】
Ｃ７.１. ２-クロロ-６-メチル-イソニコチン酸ｔｅｒｔ-ブチル エステル.
Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミド-ジ-ｔｅｒｔ.-ブチル-アセタール (１９ ｍＬ, ８０ ｍｍｏｌ)を、無色トルエン (１００ ｍＬ)中の２-クロロ-６-メチル-イソニコチン酸 (３.４０ ｇ, １９.８ ｍｍｏｌ)の熱 (６５℃, フラスコ温度) 縣濁物に、４０分間にわたり添加する。透明なオレンジ色の溶液を８０℃で４８時間撹拌し、 室温にまで冷却し. トルエン (１００ ｍＬ)で希釈する。 この溶液を水(２ × ４０ ｍＬ)、ＮａＨＣＯ３ 飽和水溶液(３ × ３０ ｍＬ)およびＮａＣｌ飽和水溶液 (２５ ｍＬ)で洗浄、 乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)、 濾過および蒸発する。 残留物をＦＣ (ＳｉＯ２, ＣＨ２Ｃｌ２-ＭｅＯＨ)で精製し表題化合物を得る。
【０１２６】
Ｃ７.２. ２-エチル-６-メチル-イソニコチン酸.
Ｅｔ２Ｏ (１０ ｍＬ) 中のエチル臭化マグネシウム (臭化エチル(３９２ ｍｇ, ３.６ ｍｍｏｌ)とマグネシウム (８３ ｍｇ, ３.４ ｍｍｏｌ)から調製された新鮮なもの)の溶液を冷却(-４０℃)し、ＴＨＦ (６０ ｍＬ)中の２-クロロ-６-メチル-イソニコチン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル(０.７６ ｇ, ３.３４ ｍｍｏｌ)、 Ｆｅ(ａｃａｃ)３ (２１.２ ｍｇ, ０.０６ ｍｍｏｌ)およびＮＭＰ(０.６ ｍＬ)の溶液を機械的に撹拌する。 この混合物を０.５時間中室温に温め、 Ｅｔ２Ｏ (１５０ ｍＬ)で稀釈し、ＫＨＳＯ４ 水溶液(１ Ｍ, ４０ ｍＬ)でクエンチする。 相を分離し水性層をＥｔ２Ｏ (２ × ５０ ｍＬ)で抽出する。 一緒にした有機抽出物を乾燥(ＭｇＳＯ４)、 濾過および蒸発させる。 残留物を逆相ＭＰＬＣで精製する。 得られた２-エチル-６-メチル-イソニコチン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステルをＣＨ２Ｃｌ２ (１０ ｍＬ)に溶解させる。 ＴＦＡ (１０ ｍＬ)を加え、この混合物を室温で０.５時間撹拌させる。 この混合物を蒸発させ残留物を高真空下で乾燥し、表題化合物を得る。
【０１２７】
Ｃ７.３. ２-エチル-６-メチル-イソニコチノイルアジド.
実施例 Ｃ２.２に記載した方法を用いて２-エチル-６-メチル-イソニコチン酸から表題化合物を調製する。
【０１２８】
Ｃ７.４. ２-エチル-４-イソシアナト-６-メチル-ピリジン.
実施例 Ｃ２.３に記載した方法を用いて、２-エチル-６-メチル-イソニコチノイルアジドから 表題化合物を調製する。
【０１２９】
実施例 Ｃ７に記載した方法を用いて、２-クロロ-６-メチル-イソニコチン酸および市場から入手できる臭化アルキルから下記の中間体を調製する。
【０１３０】
【表３５】
【０１３１】
Ｃ１０. ４-イソシアナト-２,６-ジエチル-ピリジン.
【化８１】
実施例 Ｃ７に記載した方法を用いて、２,６-ジクロロ-イソニコチン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル(実施例 Ｃ７.１の方法に基いて２,６-ジクロロ-イソニコチン酸から調製 )および２.２当量の臭化エチルから表題化合物を調製する。
【０１３２】
Ｃ１１. ２-クロロ-４-イソシアナトピリジン.
【化８２】
実施例 Ｃ２.２. および Ｃ２.３に記載した方法を用いて市場で入手できる２-クロロ-イソニコチン酸から表題化合物を調製する。
【０１３３】
Ｃ１２. (２,６-ジメチル-ピリジン-４-イル)-カルバミン酸ペンタフルオロフェニルエステル.
【化８３】
ＴＨＦ(３０ ｍＬ) 中の２,６-ジメチル-ピリジン-４-イルアミン(実施例 Ｃ１.２., １.２３ ｇ, １０ ｍｍｏｌ)の溶液をＴＨＦ(１０ ｍＬ)中のビス(ペンタフルオロフェニル)炭酸塩 (３.９４ ｇ, １０ ｍｍｏｌ)の冷却溶液(-１０℃)にゆっくり添加する。 この混合物を室温で４８時間撹拌し、表題化合物の溶液を次のカップリング試薬のストック溶液として使用する。
【０１３４】
Ｃ１３. (２-エチル-６-メチル-ピリジン-４-イル)-カルバミン酸ペンタフルオロフェニルエステル.
【化８４】
【０１３５】
Ｃ１３.１. ２-エチル-６-メチル-４-ニトロ-ピリジン １-オキシド.
２-エチル-６-メチルピリジン(２２.２ ｇ, １８３ ｍｍｏｌ) をＣＨＣｌ３ (２５０ ｍＬ)に溶かし、３-クロロ過安息香酸(４９.７ ｇ, ２０１.６ ｍｍｏｌ)を少量ずつ加える。 この混合物を１５時間撹拌してから蒸発させる。 残留物をエーテル(２５０ ｍＬ)に溶かし、ＮａＯＨ水溶液 (１Ｍ, ６ × １００ ｍＬ)で洗浄する。 有機相を乾燥(ＭｇＳＯ４)、 濾過および蒸発させて未精製のＮ-オキシドを得る。
このＮ-オキシドを、０℃でＨ２ＳＯ４ を ＨＮＯ３ に加えて調製した発煙 ＨＮＯ３ (１００ ％, ４０.６ ｍＬ)および濃Ｈ２ＳＯ４ (９５-９７％, ５５.４ ｍＬ)の冷（０℃）混合物にゆっくりと加える。 この混合物を８０℃で１時間加熱する。 冷却した混合物を氷水(４００ ｍＬ)に注意深く注ぐ。 この混合物をＣＨ２Ｃｌ２ (１００ ｍＬ)で稀釈し、 相を分離し、水性相をＣＨ２Ｃｌ２ (４× ７５ ｍＬ)で抽出する。 有機抽出物をＮａＣｌの飽和水溶液 (２ × ７５ ｍＬ)で洗浄し、 乾燥 (Ｍｇ２ＳＯ４)、 濾過および蒸発させて表題化合物を得る。
【０１３６】
Ｃ１３.２. ２-エチル-６-メチル-ピリジン-４-イルアミン.
２-エチル-６-メチル-４-ニトロ-ピリジン １-オキシド (２７.６５ ｇ, １５１.８ ｍｍｏｌ)をＡｃＯＨ (３３０ ｍＬ)に溶かし、Ｆｅ (粉末, ３３.９ ｇ) を加える。 この混合物を１００℃で１時間撹拌する。この混合物を室温にまで冷却し、濾過する。 濾過ケーキをＡｃＯＨで完全に洗浄し、捨てる。 濾液を蒸発させ、 水 (１００ ｍＬ)で稀釈し、ＮａＯＨ (１ Ｍ, １００ ｍＬ)で塩基性(ｐＨ >１０) にし、 形成した沈殿物を濾過し、濾液をＣＨ２Ｃｌ２ (１０ × ７５ ｍＬ)で抽出する。 一緒にした有機抽出物を乾燥(ＭｇＳＯ４)、 濾過、蒸発して表題化合物を得る。
【０１３７】
Ｃ１３.３. (２-エチル-６-メチル-ピリジン-４-イル)-カルバミン酸ペンタフルオロフェニル エステル.
ＴＨＦ (２５ ｍＬ) 中の２-エチル-６-メチル-ピリジン-４-イルアミン(１.３３ ｇ, ９.８ ｍｍｏｌ)の溶液を、ＴＨＦ (１０ ｍＬ)中のビス(ペンタフルオロフェニル)炭酸塩 (３.９９ ｇ, １０.１ ｍｍｏｌ)の溶液にゆっくり加える。 この混合物を室温で４８時間撹拌し、表題化合物 の溶液を次のカップリング反応用ストック溶液として用いる。
【０１３８】
中間体の調製. 実施例 Ｄ.
Ｄ１. １-(２-クロロ-エチル)-３-(２,６-ジメチル-ピリジン-４-イル)-尿素.
【化８５】
２,６-ジメチル-ピリジン-４-イルアミン (実施例 Ｃ１.２., １.２２ ｇ, １０ ｍｍｏｌ)を無水ＴＨＦ (３０ ｍＬ)に溶かし、１-クロロ-２-イソシアナト-エタン (１.０６ ｇ, １０ ｍｍｏｌ)を加える。 この混合物を室温で１５時間撹拌する。 この混合物を蒸発させ、残留物をＭＰＬＣで精製して表題化合物を得る。
【０１３９】
実施例 Ｄ１に記載した方法を用い、２,６-ジメチル-ピリジン-４-イルアミンまたは２-エチル-６-メチル-ピリジン-４-イルアミン(実施例 Ｃ１３.２.)および１-クロロ-２-イソシアナト-エタンから下記の中間体を調製する。
【表３６】
【０１４０】
Ｄ３. [３-(２-メチル-ピリジン-４-イル)-ウレイド]-酢酸.
【化８６】
Ｄ３.１. ２-メチル-ピリジン-４-イルアミン.
この物質は、実施例 Ｃ１.２について記載した方法を用い市場から入手できる２-メチル-４-ニトロ-ピリジン１-オキシドから調製される.
【０１４１】
Ｄ３.２. [３-(２-メチル-ピリジン-４-イル)-ウレイド]-酢酸.
２-メチル-ピリジン-４-イルアミン (１.０８ ｇ, １０ ｍｍｏｌ)を無水ＴＨＦ (３０ ｍＬ)に溶かし、イソシアナト酢酸エチルエステル (１.２９ ｇ, １０ ｍｍｏｌ)を加える.この混合物を室温で１５時間撹拌する.この混合物を蒸発させ６ＮのＨＣｌ水溶液 (２０ ｍＬ)を加える. この混合物を５０℃で６ 時間撹拌し、 蒸発し、残留物を逆相ＭＰＬＣで精製して表題化合物を得る.
【０１４２】
中間体の調製. 実施例 Ｅ.
Ｅ１. １-(２,６-ジメチル-ピリジン-４-イル)-３-[２-(４-メチルアミノ-ピペリジン-１-イル)-エチル]-尿素.
【化８７】
【０１４３】
実施例 Ｅ１.１. ４-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニル-メチル-アミノ)-ピペリジン-１-カルボン酸ベンジル エステル.
ジオキサン(全量１００ ｍＬ)中の市場から入手できる４-オキソ-ピペリジン-１-カルボン酸ベンジルエステル (４.６７ ｇ, ２０ ｍｍｏｌ)およびメチルアミン (ＥｔOH中に８ Ｍ, １２.５ ｍＬ, １００ ｍｍｏｌ)の混合物を室温で１５分撹拌する。 ＮａＢＨＡｃ３ (６.４ ｇ, ３０ ｍｍｏｌ)を加え、この混合物を１５時間撹拌する。 この混合物を１ ＭのＮａＯＨ水溶液 (３０ ｍＬ)でクエンチし、室温で３０分間撹拌する。 この混合物を水(５０ ｍＬ)で稀釈し、ＣＨ２Ｃｌ２ (３ × ７５ ｍＬ)で抽出する。 有機抽出物を乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)、 濾過、蒸発する。 残留物をエーテル(２００ ｍＬ)およびＴＥＡ (１.４ ｍＬ, １０ ｍｍｏｌ)に溶かし、続いて、 エーテル(１０ ｍＬ)中の二炭酸ジ-ｔｅｒｔ.ブチル(３.８２ ｇ, １７.５ ｍｍｏｌ)の溶液を加える。 この混合物を室温で１５時間撹拌し、１ ＭのＮａＯＨ水溶液 (３０ ｍＬ)でクエンチする。 相を分離し、有機相を１ ＭのＮａＯＨ水溶液 (３０ ｍＬ)、 １ ＭのＫＨＳＯ４ 水溶液(２ × ３０ ｍＬ)およびＮａＣｌの飽和水溶液 (３０ ｍＬ)で洗浄する。 有機相を乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過、蒸発させて表題化合物を得る。
【０１４４】
実施例 Ｅ１.２. メチル-ピペリジン-４-イル-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル.
ＭｅＯＨ (１５０ ｍＬ)中の４-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニル-メチル-アミノ)-ピペリジン-１-カルボン酸ベンジルエステル (１７.５ ｍｍｏｌ)およびＰｄ-Ｃ (１０％, ５００ ｍｇ)の混合物を大気圧下室温で１５時間水素添加する。 この混合物を濾過、蒸発させる。 残留物をＣＨ２Ｃｌ２ (１００ ｍＬ) に溶解し、１ ＭのＮａＯＨ水溶液 (５０ ｍＬ)を添加する。 この混合物を室温で６時間撹拌し、次いで相を分離し、水性相をＣＨ２Ｃｌ２ (３ × ５０ ｍＬ)で抽出する。 一緒にした有機抽出物を乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)、 濾過、蒸発させて表題化合物を得る。
【０１４５】
実施例 Ｅ１.３. (１-{２-[３-(２,６-ジメチル-ピリジン-４-イル)-ウレイド]-エチル}-ピペリジン-４-イル)-メチル-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル エステル.
ＴＨＦ(３０ ｍＬ)中のメチル-ピペリジン-４-イル-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル エステル (３.５７ ｇ, １６.７ ｍｍｏｌ)、 ＮａＨＣＯ３ (６.７ ｇ, ７９ ｍｍｏｌ)、 ＮａI (１.５ ｇ, １０ ｍｍｏｌ) および１-(２-クロロ-エチル)-３-(２,６-ジメチル-ピリジン-４-イル)-尿素 (実施例 Ｄ１, ２.１４ ｇ ９.４ ｍｍｏｌ)の縣濁物を ５０℃で１４日間撹拌する。 この混合物をＮａ２ＣＯ３ (５０ ｍＬ)でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２ (５ × ５０ ｍＬ)で抽出する。 有機抽出物をＮａ２ＣＯ３ 飽和水溶液(３０ ｍＬ)で洗浄し、 乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過、蒸発させる。 残留物をＦＣで精製し表題化合物を得る。
【０１４６】
実施例 Ｅ１.４. １-(２,６-ジメチル-ピリジン-４-イル)-３-[２-(４-メチルアミノ-ピペリジン-１-イル)-エチル]-尿素.
実施例 Ａ４.２に記載した方法を用い、(１-{２-[３-(２,６-ジメチル-ピリジン-４-イル)-ウレイド]-エチル}-ピペリジン-４-イル)-メチル-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステルから表題化合物を調製する。
【０１４７】
実施例Ｅ１に記載した方法を使用し、下記の中間体を調製する。実施例 Ｅ１.１ の方法に基き、４-オキソ-ピペリジン-１-カルボン酸ベンジルエステルをエチルアミン (ＴＨＦ中に２Ｍ )またはシクロプロピルアミンで還元アミノ化してピペリジンを得る。 実施例 Ｅ１.２.の方法により得られる保護されたピペリジンの１-(２-クロロ-エチル)-３-(２,６-ジメチル-ピリジン-４-イル)-尿素 (実施例 Ｄ１)または１-(２-クロロ-エチル)-３-(２-エチル-６-メチル-ピリジン-４-イル)-尿素 (実施例 Ｄ２) によるカップリングは、実施例 Ｅ１.３の方法により達成される。 実施例 Ｅ１.４の方法による脱保護は表題化合物を与える。
【０１４８】
【表３７】
【０１４９】
最終生成物の調製
実施例 １.
１-[２-(４-ベンジル-ピペリジン-１-イル)-エチル]-３-(２,６-ジメチル-ピリジン-４-イル)-尿素.
【化８８】
ジオキサン(２ ｍＬ)中の２-(４-ベンジルピペリジノ)-１-エタンアミン (実施例 Ｂ１, ５４.６ ｍｇ, ０.２５ ｍｍｏｌ)、 ＴＥＡ (３５ μＬ, ０.２５ ｍｍｏｌ)および１,３-ビス-(２,６-ジメチル-ピリジン-４-イル)-尿素 (実施例 Ｂ１, ６７.６ ｍｇ ０.２５ ｍｍｏｌ)の縣濁物を還流温度で２４時間加熱する。
溶媒を蒸発させ、残留物をＨＰＬＣで精製して 表題化合物を得る。
【０１５０】
実施例１に記載した方法を用い、中間体実施例 Ｂ１.-Ｂ９.および実施例Ｃ１から下記の実施例を調製する。
【０１５１】
【表３８】
【０１５２】
実施例 ６.
１-[２-(４-ベンジル-４-ヒドロキシ-ピペリジン-１-イル)-エチル]-３-(２,６-ジメチル-ピリジン-４-イル)-尿素.
【化８９】
ＴＨＦ (４ ｍＬ)中の市場から入手できる４-ベンジル-ピペリジン-４-オール (３８３ ｍｇ, ２.０ ｍｍｏｌ)、 ＮａＨＣＯ３ (６７２ ｍｇ, ８.０ ｍｍｏｌ)および１-(２-クロロ-エチル)-３-(２,６-ジメチル-ピリジン-４-イル)-尿素 (実施例 Ｄ１., ２２７.７ ｍｇ １.０ ｍｍｏｌ)の縣濁物を、５０℃で４日間撹拌する。 この混合物をＮａ２ＣＯ３ (１０ ｍＬ)でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２ (３ × １０ ｍＬ)で抽出する。 有機抽出物をＮａ２ＣＯ３ の飽和水溶液(１０ ｍＬ)で洗浄し、乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)、 濾過、蒸発させる。 残留物をＨＰＬＣで精製して表題化合物を得る。
【０１５３】
【表３９】
【０１５４】
実施例 ７.
２-(４-クロロ-フェニル)-Ｎ-(１-{２-[３-(２,６-ジメチル-ピリジン-４-イル)-ウレイド]-エチル}-ピペリジン-４-イル)-Ｎ-エチル-アセトアミド.
【０１５５】
【化９０】
ＴＨＦ (４０ ｍＬ)中の２-(４-クロロ-フェニル)-Ｎ-エチル-Ｎ-ピペリジン-４-イル-アセトアミド (実施例 Ａ１０., ３.３７ ｇ, １２.０ ｍｍｏｌ)、 ＮａＨＣＯ３ (５.４ ｇ, ６４ ｍｍｏｌ)、 ＮａI (１.２ ｇ, ８ ｍｍｏｌ) および１-(２-クロロ-エチル)-３-(２,６-ジメチル-ピリジン-４-イル)-尿素 (実施例 Ｄ１, １.８２ ｇ ８ ｍｍｏｌ)の縣濁物を５０℃で２７日間撹拌する。 この混合物をＮａ２ＣＯ３ (１５０ ｍＬ)でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２ (３ × １００ ｍＬ)で抽出する。 有機抽出物をＮａ２ＣＯ３ の飽和水溶液(７０ ｍＬ)で洗浄し、 乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)、 濾過、蒸発させる。 残留物をＭＰＬＣで精製し表題化合物を得る。
【０１５６】
実施例 ７に記載した方法を用いて、中間体実施例Ａ３.-Ａ１７.および中間体実施例Ｄ１.またはＤ２.から下記の実施例を調製する。
【０１５７】
【表４０】
【０１５８】
実施例 １５.
Ｎ-(１-{２-[３-(２,６-ジメチル-ピリジン-４-イル)-ウレイド]-エチル}-ピペリジン-４-イル)-Ｎ-エチル-４-メトキシ-ベンゼンスルホンアミド.
【０１５９】
【化９１】
ＴＨＦ (３０ ｍＬ)中のＮ-エチル-４-メトキシ-Ｎ-ピペリジン-４-イル-ベンゼンスルホンアミド (実施例 Ａ４., ２.０９ ｇ, ７.０ ｍｍｏｌ)、 ＮａＨＣＯ３ (３.４ ｇ, ４０ ｍｍｏｌ)、 ＮａI (０.７５ ｇ, ５ ｍｍｏｌ)および１-(２-クロロ-エチル)-３-(２,６-ジメチル-ピリジン-４-イル)-尿素 (実施例 Ｄ１, １.１４ ｇ ５ ｍｍｏｌ)の縣濁物を５０℃で２７日間撹拌する。 この混合物をＮａ２ＣＯ３ (１５０ ｍＬ)でクエンチしＣＨ２Ｃｌ２ (３ × １００ ｍＬ)で抽出する。 有機抽出物をＮａ２ＣＯ３ の飽和水溶液(７０ ｍＬ)で洗浄し、乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)、 濾過、蒸発させる。 残留物をＭＰＬＣで精製し表題化合物を得る。
【０１６０】
【表４１】
【０１６１】
実施例 １６.
Ｎ-(１-{２-[３-(２,６-ジメチル-ピリジン-４-イル)-ウレイド]-エチル}-ピペリジン-４-イル)-Ｎ-エチル-４-フルオロ-ベンゼンスルホンアミド).
【０１６２】
【化９２】
ＴＨＦ (４０ ｍＬ)中のＮ-エチル-４-フルオロ-Ｎ-ピペリジン-４-イル-ベンゼンスルホンアミド (実施例 Ａ５., ３.０９ ｇ, １０.８ ｍｍｏｌ)、 ＮａＨＣＯ３ (５.４ ｇ, ６４ ｍｍｏｌ)、 ＮａI (１.２ ｇ, ８ ｍｍｏｌ)および１-(２-クロロ-エチル)-３-(２,６-ジメチル-ピリジン-４-イル)-尿素 (実施例 Ｄ１, １.８２ ｇ ８ ｍｍｏｌ)の縣濁物を５０℃で２７日間撹拌する。 この混合物をＮａ２ＣＯ３ (１５０ ｍＬ)でクエンチして ＣＨ２Ｃｌ２ (３ × １００ ｍＬ)で抽出する。 有機抽出物をＮａ２ＣＯ３ の飽和水溶液(７０ ｍＬ)で洗浄し、乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)、 濾過、蒸発させる。 残留物をＭＰＬＣで精製して表題化合物を得る。
【０１６３】
【表４２】
【０１６４】
実施例 １７.
１-(２-{３-[２-メチル-６-((Ｅ)-スチリル)-ピリジン-４-イル]-ウレイド}-エチル)-４-フェニル-ピペリジン-４-カルボン酸ベンジル-メチル-アミド.
ＣＨ２Ｃｌ２ 中の１-(２-アミノ-エチル)-４-フェニル-ピペリジン-４-カルボン酸ベンジル-メチル-アミド (実施例 Ｂ８., ０.２５ ｍｍｏｌ)の溶液に、トルエン(２ ｍＬ)中の４-イソシアナト-２-メチル-６-(Ｅ)-スチリル-ピリジン(実施例 Ｃ２., ０.３ ｍｍｏｌ)のフレッシュな調製溶液を添加する。 この混合物を２０ ℃で１５時間撹拌する。 溶媒を蒸発させ、ＨＰＬＣで精製して表題化合物を得る。
【０１６５】
実施例 １７に記載した方法を用い、実施例Ｂ１.-Ｂ８. および実施例Ｃ２.-Ｃ１０.から下記の実施例を調製する。
【０１６６】
【表４３】
【表４４】
【０１６７】
実施例 ３５.
１-[２-(４-ベンジル-４-ヒドロキシ-ピペリジン-１-イル)-エチル]-３-(２-フェネチル-ピリジン-４-イル)-尿素.
【０１６８】
【化９３】
ＭｅＯＨ(１０ ｍＬ)中の１-[２-(４-ベンジル-４-ヒドロキシ-ピペリジン-１-イル)-エチル]-３-[２-((Ｅ)-スチリル)-ピリジン-４-イル]-尿素 (実施例 １９., ４７.０ ｍｇ, ０.１ ｍｍｏｌ) およびＰｄ-Ｃ (１０ ％, １０ ｍｇ)の縣濁物を水素雰囲気下で１５時間撹拌する。 触媒を濾過して取り出し、反応混合物を蒸発させて表題化合物を得る。
【０１６９】
実施例 ３５に記載した方法を用い、実施例１７-２０から下記の化合物を調製する。
【０１７０】
【表４５】
【０１７１】
実施例 ３９.
１-[２-(４-ベンジル-ピペリジン-１-イル)-エチル]-３-(２-メチル-ピリジン-４-イル)-尿素.
【０１７２】
【化９４】
実施例 ３９.１.
１-[２-(４-ベンジル-ピペリジン-１-イル)-２-オキソ-エチル]-３-(２-メチル-ピリジン-４-イル)-尿素.
ＣＨ２Ｃｌ２ (２０ ｍＬ)中の[３-(２-メチル-ピリジン-４-イル)-ウレイド]-酢酸 (実施例 Ｄ３., １０５ ｍｇ, ０.５ ｍｍｏｌ)、４-ベンジルピペリジン (実施例 Ａ１., １０５ ｍｇ, ０.６ ｍｍｏｌ)、 ＨＯＢt (８１ ｍｇ, ０.６ ｍｍｏｌ)、 ＴＥＡ (０.１４ ｍＬ, １ ｍｍｏｌ) および触媒量のＤＭＡＰの冷却(０℃)混合物に添加し、次いでＥＤＣ (１１５ ｍｇ, ０.６ ｍｍｏｌ)を添加する。この混合物を室温で１５時間撹拌する。 この混合物をＮａ２ＣＯ３ の飽和水溶液(２５ ｍＬ)でクエンチし、相を分離し、 水性相をＣＨ２Ｃｌ２ (３ × ３０ ｍＬ)で抽出する。 一緒にした有機抽出物を乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)、 濾過、蒸発させて未精製の表題化合物を得る。
【０１７３】
実施例 ３９.２.
１-[２-(４-ベンジル-ピペリジン-１-イル)-エチル]-３-(２-メチル-ピリジン-４-イル)-尿素.
未精製の１-[２-(４-ベンジル-ピペリジン-１-イル)-２-オキソ-エチル]-３-(２-メチル-ピリジン-４-イル)-尿素 (実施例 ３９.１., ０.５ ｍｍｏｌ)をＴＨＦ (５ ｍＬ)に溶解させ、ＴＨＦ (２０ ｍＬ)中のＬｉＡｌＨ４ (１００ ｍｇ, ２.５ ｍｍｏｌ)の冷却(０℃)縣濁物に添加する。 この混合物を室温にまで１５時間中温める。 反応混合物をＥｔＯＡｃ (１００ ｍＬ)およびＭｅＯＨ (５ ｍＬ)に注意深く添加し、続いてＮａＨＣＯ３ の飽和水溶液(２ ｍＬ)を添加する。 この混合物を濾過し、 濾過ケーキをＭｅＯＨ (２ × ５０ ｍＬ)で洗浄し、 濾液を蒸発させる。 残留物を必要最少量のＭｅＯＨに入れ、ＣＨ２Ｃｌ２で稀釈し、 乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過、蒸発させる。 残留物をＨＰＬＣで精製して表題化合物を得る。
【０１７４】
【表４６】
【０１７５】
実施例 ４０.
１-[２-(４-ベンジル-４-ヒドロキシ-ピペリジン-１-イル)-エチル]-３-(２-ベンジル-ピリジン-４-イル)-尿素.
【化９５】
【０１７６】
実施例 ４０.１.
１-[２-(４-ベンジル-４-ヒドロキシ-ピペリジン-１-イル)-エチル]-３-(２-クロロ-ピリジン-４-イル)-尿素.
実施例１７に記載した方法を用いて、２-(４-ベンジルピペリジノ)-１-エタンアミン (実施例 Ｂ１.)および２-クロロ-４-イソシアナトピリジン(実施例 C１１.)から表題化合物を調製する。
【０１７７】
実施例 ４０.２.
１-[２-(４-ベンジル-４-ヒドロキシ-ピペリジン-１-イル)-エチル]-３-(２-ベンジル-ピリジン-４-イル)-尿素.
１-[２-(４-ベンジル-４-ヒドロキシ-ピペリジン-１-イル)-エチル]-３-(２-クロロ-ピリジン-４-イル)-尿素 (９８ ｍｇ, ０.３ ｍｍｏｌ)、 Ｂ-ベンジル-９-ＢＢＮ (ＴＨＦ中に０.５ Ｍ, ４ ｍＬ, ２ ｍｍｏｌ)、 トリフェニルホスフィン (２９ ｍｇ, ０.１１ ｍｍｏｌ)、 テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０) (１１ ｍｇ, ０.０１ ｍｍｏｌ)、 ２ ＭのＫ２ＣＯ３ 水溶液(０.５ ｍＬ) およびジメトキシエタン (１ ｍＬ)の混合物を脱気し、アルゴン雰囲気下９０℃で７日間加熱する。この混合物を蒸発させ残留物を分取ＨＰＬＣで精製して表題化合物を得る。
【０１７８】
【表４７】
【０１７９】
実施例 ４１.
Ｎ-(１-{２-[３-(２-エチル-６-メチル-ピリジン-４-イル)-ウレイド]-エチル}-ピペリジン-４-イル)-４-フルオロ-Ｎ-プロピル-ベンゼンスルホンアミド.
【化９６】
(２-エチル-６-メチル-ピリジン-４-イル)-カルバミン酸ペンタフルオロフェニルエステル (実施例 Ｃ１３., ０.２Ｍ, ３ ｍＬ, ０.６ ｍｍｏｌ)の溶液にＮ-[１-(２-アミノ-エチル)-ピペリジン-４-イル]-４-フルオロ-Ｎ-プロピル-ベンゼンスルホンアミド (実施例 Ｂ６., １８２ ｍｇ, ０.５３ ｍｍｏｌ)の溶液を加える。この混合物を室温で１５時間撹拌する。 この混合物を蒸発させ残留物をＨＰＬＣで精製して表題化合物を得る。
【０１８０】
実施例４１に記載した方法を用い、実施例Ｂ４-Ｂ６またはＢ１０-Ｂ１１および実施例Ｃ１３またはＣ１４から下記の化合物を調製する。
【表４８】
【０１８１】
実施例 ４８.
Ｎ-(１-{２-[３-(２,６-ジメチル-ピリジン-４-イル)-ウレイド]-エチル}-ピペリジン-４-イル)-Ｎ-メチル-ベンゼンスルホンアミド.
【化９７】
ＣＨ２Ｃｌ２ (２ ｍＬ)中の１-(２,６-ジメチル-ピリジン-４-イル)-３-[２-(４-メチルアミノ-ピペリジン-１-イル)-エチル]-尿素 (実施例 Ｅ１., ０.３ ｍｍｏｌ)およびＴＥＡ (０.５ ｍＬ, ０.３５ ｍｍｏｌ)の冷却(０℃)混合物に、ＣＨ２Ｃｌ２ (１ ｍＬ)中の塩化ベンゼンスルホニル(５３.０ ｍｇ, ０.３ ｍｍｏｌ)の溶液を添加する。 この混合物を室温で１５時間撹拌し、蒸発させる。 残留物をＨＰＬＣで精製して 表題化合物を得る。
実施例４８に記載した方法を用い、実施例Ｅ１-Ｅ４から下記の化合物を調製する。
【０１８２】
【表４９】
【表５０】
【表５１】
【表５２】
【表５３】
【表５４】
【表５５】
【表５６】
【表５７】
【表５８】
【０１８３】
実施例 １３２.
２-(３,４-ジクロロ-フェニル)-Ｎ-(１-{２-[３-(２,６-ジメチル-ピリジン-４-イル)-ウレイド]-エチル}-ピペリジン-４-イル)-Ｎ-メチル-アセトアミド.
【化９８】
ＣＨ２Ｃｌ２ (２ ｍＬ)中の１-(２,６-ジメチル-ピリジン-４-イル)-３-[２-(４-メチルアミノ-ピペリジン-１-イル)-エチル]-尿素(実施例 Ｅ１., ０.３ ｍｍｏｌ)およびＴＥＡ (０.５ ｍＬ, ０.３５ ｍｍｏｌ)の冷却(０℃)混合物にＣＨ２Ｃｌ２ (１ ｍＬ)中の(３,４-ジクロロ-フェニル)-塩化アセチル(６７.０ ｍｇ, ０.３ ｍｍｏｌ)溶液を添加する。 この混合物を室温で１５時間撹拌し、蒸発させる。 残留物をＨＰＬＣで精製して表題化合物を得る。
【０１８４】
実施例１３２に記載した方法を用い、実施例Ｅ１-Ｅ４から下記の化合物を調製した。
【表５９】
【表６０】
【表６１】
【表６２】
【表６３】
【０１８５】
実施例 １７３.
Ｎ-(１-{２-[３-(２,６-ジメチル-ピリジン-４-イル)-ウレイド]-エチル}-ピペリジン-４-イル)-Ｎ-エチル-２-メトキシ-ベンゼンスルホンアミド.
ＭｅＯＨ (１０ ｍＬ)中の５-ブロモ-Ｎ-(１-{２-[３-(２,６-ジメチル-ピリジン-４-イル)-ウレイド]-エチル}-ピペリジン-４-イル)-Ｎ-エチル-２-メトキシ-ベンゼンスルホンアミド (実施例 ９９, ３０ ｍｇ, ０.０５ ｍｍｏｌ) およびＰｄ-Ｃ (１０ ％, ２０ ｍｇ)の縣濁物を水素雰囲気下で１５時間撹拌する 。 触媒を濾過して取り除き、反応混合物を蒸発させ表題化合物を得る。
【０１８６】
【表６４】
【０１８７】
実施例 １７４. 試験管内生物学的特性決定
ウロテンシンＩＩの作用に対する一般式１の化合物の阻害活性は下記の試験法を用いて証明できる:
１) ヒト [１２５I]-ウロテンシンＩＩ の横紋筋肉腫細胞株への結合の阻害
ヒト由来ＴＥ-６７１横紋筋肉腫細胞（ドイツ微生物・細胞培養コレクション、細胞株＃ＡＣＣ-２６３）を用い、全細胞エンドセリン結合アッセイ（Ｖ Ｂｒｅｕら、ＲＯ-４６-２００５の試験管内特性決定、新規合成非ペプチドＥＴＡおよびＥＴＢ受容体の拮抗剤、ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ．１９９３，３３４．２１０−２１４）を改変する方法により、ヒト[１２５Ｉ]ウロテンシンＩＩの全細胞結合を行なう。
【０１８８】
アッセイはポリプロピレン製マイクロタイタープレート（Ｎｕｎｃ、カタログ番号４４２５８７）上、２５ｍＭのＨＥＰＥＳ（Ｆｌｕｋａ、カタログ番号０５４７３）、１．０％のＤＭＳＯ（Ｆｌｕｋａ、カタログ番号４１６４４）および０．５％（ｗ/ｖ）のフラクションＶ ＢＳＡ（Ｆｌｕｋａ、カタログ番号０５４７３）を含有するダルベッコ（Ｄｕｌｂｅｃｃｏ）の改良イーグル培地、ｐＨ７．４（ＧＩＢＣＯ ＢＲＬ、カタログ番号３１８８５-０２３）、２５０μＬ中で実施する。縣濁させた３０万個の細胞を、２０ｐＭヒト[１２５Ｉ]ウロテンシンＩＩ（Ａｎａｗａ Ｔｒａｄｉｎｇ ＳＡ、ヴァンゲン、スイス、２１３０Ｃｉ/ｍｍｏｌ）および種々濃度の無標識拮抗物質とともに、２０℃で４時間ゆるやかに振りながらインキュベートする。それぞれ１００ｎＭの無標識Ｕ-ＩＩを含むおよび含まない試料から、極小および極大結合を導く。４時間のインキュベーションの後、細胞をＧＦ/Ｃフィルタープレート（Ｐａｃｋａｒｄ、カタログ番号６００５１７４）で濾過する。フィルタープレートを乾燥し、次にシンチレーションカクテル（Ｐａｃｋａｒｄ、ＭｉｃｒｏＳｃｉｎｔ ２０ カタログ番号６０１３６２１）５０μＬを各ウエルに加える。マイクロプレートカウンター（Ｐａｃｋａｒｄ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ、ＴｏｐＣｏｕｎｔ ＮＸＴ）でフィルタープレートの計数を行なう。
【０１８９】
試験化合物はすべて１００％のＤＭＳＯに溶解させ、希釈する。アッセイへの添加に先立ち、アッセイ緩衝液への１０倍希釈を行なう。アッセイにおけるＤＭＳＯの最終濃度は１．０％であり、この濃度は当該結合を妨害しないことが見出されている。[１２５Ｉ]ヒトＵ-ＩＩの特異的結合を５０％阻害する拮抗物質の濃度をＩＣ５０値と定義する。特異的結合は、上記極大結合と極小結合との差である。無標識ヒトＵ-ＩＩについて、０．２０６ｎＭというＩＣ５０値が見出される。本発明の化合物は、このアッセイで０．１〜１０００ｎＭの範囲内のＩＣ５０値をもつことが見出される。
【０１９０】
２）ウロテンシンＩＩ受容体を有する組換え細胞に由来する膜へのヒト［１２５Ｉ］−ウロテンシンＩＩの結合の阻害
ヒトウロテンシンＩＩ受容体を発現しているＣＨＯ細胞から、すでに記載されている（Ｂｒｅｕ Ｖ．ら、ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ １９９３；３３４：２１０−２１４；Ｍａｒｔｉｎ Ｃｌｏｚｅｌら、「ウロテンシンＩＩ受容体拮抗物質ＡＣＴ−０５８３６２の薬理；ウロテンシン系の病態生理学的役割の初めての証明」、Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｅｘｐ Ｔｈｅｒ，２００４；ＤＯＩ：１０．１１２４／ｊｐｅｔ．１０４．０６８３２０；ＷＯ１９９９／４０１９２）通りにして膜を調製した。ポリプロピレン製マイクロタイタープレートを用い、１ｍＭのＥＤＴＡ、２．５％のＤＭＳＯおよび０．５％（ｗ／ｖ）のＢＳＡを含有する２００μｌのＰＢＳ １ｘ ｐＨ７．４中で結合アッセイを実施した。２〜５μｇの蛋白質を含有する膜を、２０ｐＭ（１２０００ｃｐｍ）の［１２５Ｉ］−ウロテンシンＩＩおよび濃度上昇系列の無標識拮抗物質とともに、室温で４時間インキュベートした。極小結合および極大結合を、それぞれ１μＭの無標識ウロテンシンＩＩを用いたときおよび用いなかったときの試料から導いた。４時間のインキュベーションののち、膜をフィルタープレート上で濾過し、０．１％（ｗ／ｖ）ＢＳＡ含有ＰＢＳ １ｘで３回洗った。プレート乾燥後、各ウエルにシンチレーションカクテル２５μｌを加え、フィルタープレート上の放射能をマイクロプレートカウンターで測定した。
【０１９１】
一般式１の化合物が、０．１〜１０００ｎＭの範囲内のＩＣ５０値をもつことが、このアッセイで見出された。好ましい一般式１の化合物は、０．１〜１００ｎＭの範囲内のＩＣ５０値を有する。特に好ましい一般式１の化合物は、０．１〜１０ｎＭの範囲内のＩＣ５０値を有する。
【０１９２】
次表に、一般式１の化合物のＩＣ５０値をまとめた。
【表６５】
【０１９３】
３）ラット単離胸部大動脈におけるヒトウロテンシンＩＩ誘発収縮の阻害：
雄性成熟ラット（ウィスターまたはスプラーグ−ドーリー）をＣＯ２で安楽死させる。直ちに、左鎖骨下動脈枝遠位の大動脈部分（１２ｍｍ）を単離し、血管リング（幅３ｍｍ）を調製する。時計用ピンセットの先端を内腔に挿入し、湿潤濾紙上で組織をゆるやかに回転させて、内皮を除去する。各大動脈リングを、次の組成（ｍＭ）のクレープス−ヘンゼライト緩衝液を含む組織浴（１０ｍＬ）に懸濁させる：ＮａＣｌ １１５；ＫＣｌ ４．７；ＭｇＳＯ４ １．２；ＫＨ２ＰＯ４ １．５；ＣａＣｌ２ ２．５；ＮａＨＣＯ３ ２５；グルコース １０。浴液を３７℃に維持し、９５％Ｏ２／５％ＣＯ２を吹き込む（ｐＨ７．４）。２ｇ（１９．６ｍＮ）の静止力を血管に加え、力発生の変化を、ＥＭＫＡ自動システム（ＥＭＫＡテクノロジ（株）、パリ、フランス）を用いて記録する。各大動脈リングの生存能を、脱分極濃度のＫＣｌ（６０ｍＭ）に対する収縮によって求める。ウォッシュアウトの後、内皮が成功裏に除去されていることを、フェニレフリン（１μＭ）により収縮させられた血管をアセチルコリン（１０μＭ）が弛緩させることができないことによって検定する。さらなるウォッシュアウトに続いて、組織を、薬物担体（対照）または試験化合物に２０分間暴露する。ここで、ｈ−ＵＩＩ（３０ｐＭ〜０．３μＭ）に対する累積濃度−反応曲線を得る。ｈ−ＵＩＩに対する血管の収縮を、ＫＣｌ（６０ｍＭ）に対する初期収縮に対する百分率として表わす。試験化合物が競合的拮抗作用を示す（極大応答を弱めることなく濃度−効果曲線の右向きの平行移動を生じさせる）ならば、その試験化合物についてｐＡ２値を算出することにより、阻害能力を定量化する（ｐＡ２値は、ｈ−Ｕ−ＩＩについてのＥＣ５０値の２倍のシフトを誘発する理論拮抗物質濃度の負対数である）。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式１の化合物、
【化１】
式中:
Ｐｙは２位および６位が二置換されたピリジン-４-イルを表し、ここで、２位の置換基はＣ１-７-アルキル、アリール-Ｃ１-７-アルキル、または(Ｅ)-２-アリール-１-エテニルであり、６位の置換基は水素またはＣ１-７-アルキルであり;
Ｘはアリール;アリール-Ｃ１-７-アルキル-;アリール-Ｏ-;アリール-Ｃ１-７-アルキル-Ｏ-;Ｒ１-ＳＯ２ＮＲ２-;Ｒ１-ＣＯＮＲ２-;アリール-Ｒ８-ＣＯＮＲ２-;Ｒ１-ＮＲ３ＣＯＮＲ２-;Ｒ１-ＮＲ２ＣＯ-を表し;またはＸおよびＺはこれらが結合している炭素原子と共に、結果として形成されるメチレン基にアリール置換基を有している環外二重結合を表す;
Ｚは水素を表し;Ｘがアリールまたはアリール-Ｃ１-７-アルキルを表す場合、Ｚは水素、ヒドロキシル、カルボキシルまたはＲ４-ＮＲ５ＣＯ-を表し;ＸがＲ１-ＮＲ２ＣＯ-を表す場合、Ｚは水素またはＣ１-７-アルキルを表し;またはＸがアリールまたはアリール-Ｃ１-７-アルキルを表し、ｎが数０を表す場合、Ｚは水素、ヒドロキシル、カルボキシル、Ｒ４-ＮＲ５ＣＯ-、アリールまたはアリール-Ｃ１-７-アルキルを表し;
Ｙは-Ｃ(Ｒ６)(Ｒ７)(ＣＨ２)ｍ-または-(ＣＨ２)ｍＣ(Ｒ６)(Ｒ７)-を表し;
ｍは数１または２を表し;
ｎは数０または１を表し;
Ｒ１はアリールまたはアリール-Ｃ１-７-アルキルを表し;
Ｒ２は水素;Ｃ１-７-アルキル;２-ヒドロキシエチル;アリール-Ｃ１-７-アルキル;または飽和炭素環を表し;
Ｒ３は水素またはＣ１-７-アルキルを表し;
Ｒ４は水素;Ｃ１-７-アルキル;アリール;アリール-Ｃ１-７-アルキルを表すか;またはＲ５と共に、Ｒ４およびＲ５が環原子として結合する窒素原子を含む飽和の４-、５-または６-員環を形成し;
Ｒ５は水素;Ｃ１-７-アルキル;２-ヒドロキシエチルを表すか;またはＲ４と共にＲ４およびＲ５が環原子として結合する窒素原子を含む飽和の４-、５-または６-員環を形成し;
Ｒ６は水素;Ｃ１-７-アルキル;アリール;アリール-Ｃ１-７-アルキルを表すか;またはＲ７と共に、Ｒ６およびＲ７が環原子として結合する炭素原子を含む飽和炭素環を形成し;
Ｒ７は水素;メチルを表すか;またはＲ６と共に、Ｒ６およびＲ７が環原子として結合する炭素原子を含む飽和炭素環を形成し；
Ｒ８は飽和炭素環を表し;
および医薬品として許容可能な塩類、溶媒コンプレックス、および形態学的な形状と同様に、光学的に純粋なエナンチオマーまたはジアステレオマー、エナンチオマーまたはジアステレオマーの混合物、ジアステレオマーラセミ体、およびジアステレオマーラセミ体の混合物。
【請求項２】
請求１に基づく一般式２の化合物:
【化２】
式中:
Ｐｙは２位および６位が二置換されたピリジン-４-イルを表し、ここで、２位の置換基はＣ１-７-アルキルまたはアリール-Ｃ１-７-アルキルであり、６位の置換基はメチルまたはエチルであり;
Ｘはアリール;アリール-Ｃ１-７-アルキル-;アリール-Ｏ-;アリール-Ｃ１-７-アルキル-Ｏ-;Ｒ１-ＳＯ２ＮＲ２-;Ｒ１-ＣＯＮＲ２-;アリール-Ｒ８-ＣＯＮＲ２-;Ｒ１-ＮＲ３ＣＯＮＲ２-;またはＲ１-ＮＲ２ＣＯ-を表し;
Ｚは水素を表し;Ｘがアリールまたはアリール-Ｃ１-７-アルキルを表し、ｎが数１を表す場合、Ｚは水素、ヒドロキシルまたはＲ４-ＮＲ５ＣＯ-を表し;
ｎは数０または１を表し;
Ｒ１はアリールまたはアリール-Ｃ１-７-アルキルを表し;
Ｒ２は水素;Ｃ１-７-アルキル;２-ヒドロキシエチル;アリール-Ｃ１-７-アルキル;または飽和炭素環を表し;
Ｒ３は水素またはＣ１-７-アルキルを表し;
Ｒ４は水素;Ｃ１-７-アルキル;アリール;アリール-Ｃ１-７-アルキルを表すか;またはＲ５と共に、Ｒ４およびＲ５が環原子として結合する窒素原子を含む飽和の４-、５-または６-員環を形成し;
Ｒ５は水素;Ｃ１-７-アルキル;２-ヒドロキシエチルを表すか;またはＲ４と共に、Ｒ４およびＲ５が環原子として結合する窒素原子を含む飽和の４-、５-または６-員環を形成し；
Ｒ８は飽和炭素環を表す。
【請求項３】
請求項１に基づく一般式３の化合物:
【化３】
式中のｎ、Ｙ、ＺおよびＰｙは一般式１で記載した意味を有する。
【請求項４】
請求項１に基づく一般式４の化合物:
【化４】
式中のｎ、Ｙ、ＺおよびＰｙは一般式１に記載した意味を有する。
【請求項５】
請求項１に基づく一般式５の化合物:
【化５】
式中のＲ２、Ｙ、ｎおよびＰｙは一般式１に記載した意味を有する。
【請求項６】
請求項１に基づく一般式６の化合物:
【化６】
式中のＲ４、Ｒ５、Ｙ、ｎおよびＰｙは一般式１に記載した意味を有する。
【請求項７】
請求項１に基づく一般式７の化合物:
【化７】
式中のＲ１、Ｒ２、Ｚ、Ｙ、ｎおよびＺは一般式１に記載した意味を有する。
【請求項８】
請求項１に基づく一般式８の化合物:
【化８】
式中のＲ１、Ｒ２、ｎ、ＹおよびＰｙは一般式１に記載した意味を有する。
【請求項９】
請求項１に基づく一般式９の化合物:
【化９】
式中のＸ、Ｙ、Ｚ、ｎおよびＰｙは一般式１に記載した意味を有する。
【請求項１０】
請求項１に基づく一般式１０の化合物:
【化１０】
式中のＸ、Ｙ、Ｚ、ｎおよびＰｙは一般式１に記載した意味を有する。
【請求項１１】
請求項１に基づく一般式１１の化合物:
【化１１】
式中のＸ、Ｙ、Ｚ、ｎおよびＰｙは一般式１に記載した意味を有する。
【請求項１２】
請求項１に基づく一般式１２の化合物:
【化１２】
式中のｎ、ＺおよびＰｙは一般式２に記載した意味を有する。
【請求項１３】
請求項１に基づく一般式１３の化合物:
【化１３】
式中のｎ、ＺおよびＰｙは一般式２に記載した意味を有する。
【請求項１４】
請求項１に基づく一般式１４の化合物:
【化１４】
式中のＲ２、ｎおよびＰｙは一般式２に記載した意味を有する。
【請求項１５】
請求項１に基づく一般式１５の化合物:
【化１５】
式中のＲ４、Ｒ５、ｎおよびＰｙは一般式２に記載した意味を有する。
【請求項１６】
請求項１に基づく一般式１６の化合物:
【化１６】
式中のＲ１、Ｒ２、Ｚ、ｎおよびＺは一般式２に記載した意味を有する。
【請求項１７】
請求項１に基づく一般式１７の化合物:
【化１７】
式中のＲ１、Ｒ２、ｎおよびＰｙは一般式２に記載した意味を有する。
【請求項１８】
請求項１に基づく一般式１８の化合物:
【化１８】
式中のＸ、ＺおよびＰｙは一般式２に記載した意味を有する。
【請求項１９】
請求項１に基づく一般式１９の化合物:
【化１９】
式中のＸ、Ｚおよびｎは一般式２に記載した意味を有する。
【請求項２０】
請求項１に基づく一般式２０の化合物:
【化２０】
式中のＸ、Ｚおよびｎは一般式２に記載した意味を有する。
【請求項２１】
請求項１に基づく一般式２１の化合物:
【化２１】
式中のＲ１およびＲ２は一般式２に記載した意味を有する。
【請求項２２】
請求項１に基づく一般式２２の化合物:
【化２２】
式中のＲ２およびｎは一般式２に記載した意味を有する。
【請求項２３】
請求項１に基づく一般式２３の化合物:
【化２３】
式中のＺは一般式２に記載した意味を有する。
【請求項２４】
請求項１に基づく一般式２４の化合物:
【化２４】
式中のＺは一般式２に記載の意味を有する。
【請求項２５】
一般式２５の化合物。
【化２５】
式中:
Ｐｙは２位および６位が二置換されたピリジン-４-イルを表し、ここで２位の置換基はＣ１-７-アルキル、アリール-Ｃ１-７-アルキル、または(Ｅ)-２-アリール-１-エテニルであり、６位の置換基は水素またはＣ１-７-アルキルであり;
Ｘはアリール;アリール-Ｏ-;アリール-Ｃ１-７-アルキル-;Ｒ１-ＳＯ２ＮＲ２-;Ｒ１-ＣＯＮＲ２-;Ｒ１-ＮＲ３ＣＯＮＲ２-;Ｒ１-ＮＲ２ＣＯ-を表すか;またはＸおよびＺは、これらが結合する炭素原子と共に、結果として形成されるメチレン基にアリール置換基を有している環外二重結合を表す;
Ｙは-Ｃ(Ｒ４)(Ｒ５)(ＣＨ２)ｍ-または-(ＣＨ２)ｍＣ(Ｒ４)(Ｒ５)-を表し;
Ｚは水素を表し;Ｘがアリールまたはアリール-Ｃ１-７-アルキルを表す場合、Ｚは水素、ヒドロキシル、カルボキシル、Ｒ１-ＮＲ２ＣＯ-を表し;またはＸがアリールまたはアリール-Ｃ１-７-アルキルを表し、そしてｎが数０を表す場合、Ｚは水素、ヒドロキシル、カルボキシル、Ｒ１-ＮＲ２ＣＯ-、アリール、アリール-Ｃ１-７-アルキルを表し;
ｎは数０または１を表し;
ｍは数１または２を表し;
Ｒ１はアリール;Ｃ１-７-アルキル;アリール-Ｃ１-７-アルキル;または飽和炭素環を表し;
Ｒ２およびＲ３は独立して水素;Ｃ１-７-アルキル;アリール-Ｃ１-７-アルキル;または飽和炭素環を表し;
Ｒ４は水素;Ｃ１-７-アルキル;アリール;アリール-Ｃ１-７-アルキルを表すか;またはＲ５と共に、Ｒ４およびＲ５が環原子として結合している炭素原子を含む飽和炭素環を形成し;
Ｒ５は水素;メチルを表し;またはＲ４と共に、Ｒ４およびＲ５が環原子として結合している炭素原子を含む飽和炭素環を形成し;
および医薬品として許容可能な塩類、溶媒コンプレックス、および形態学的な形状と同様に、立体配置異性体、光学的に純粋なエナンチオマーまたはジアステレオマー、エナンチオマーまたはジアステレオマーの混合物、ジアステレオマーラセミ体、およびジアステレオマーラセミ体の混合物。
【請求項２６】
以下のグループから選ばれる請求項１乃至２５のいずれか一つに基づく化合物：
【表１】
【表２】
【表３】
【表４】
【表５】
【表６】
【表７】
【表８】
【表９】
【請求項２７】
下記のグループから選ばれる請求項１乃至２５のいずれか一つに基づく化合物：
【表１０】
【表１１】
【表１２】
【表１３】
【表１４】
【請求項２８】
ウロテンシンＩＩまたはウロテンシンＩＩ受容体の調節不全に関連する疾患、または高血圧、アテローム性動脈硬化、アンギナまたは心筋虚血、うっ血性心不全、心不全、心不整脈、腎虚血、慢性腎疾患、腎不全、卒中、脳血管痙攣、脳虚血、痴呆、偏頭痛、くも膜下出血、糖尿病、糖尿病性動脈症、糖尿病性腎症、結合組織疾患、肝硬変、慢性閉塞性肺疾患、高地肺水腫、レイノー症候群、門脈圧亢進、甲状腺機能不全、肺水腫、肺高血圧、または肺線維症を含む血管または心筋機能不全に関連する疾患の治療のための請求項１乃至２７のいずれか一つの化合物および通常のキャリア物質および補助剤を含む医薬組成物。
【請求項２９】
バルーンまたはステント血管形成術後の再狭窄を含む疾患の治療のため、癌、前立腺肥大、勃起障害、聴力損失、黒内障、慢性気管支炎、喘息、グラム陰性菌敗血症、ショック、鎌状赤血球貧血、鎌状赤血球急性胸部症候群、糸球体腎炎、腎仙痛、緑内障の治療のため、糖尿病合併症、血管または心臓外科手術の合併症または臓器移植後の合併症、シクロスポリン治療の合併症、疼痛、嗜癖、精神分裂病、アルツハイマー病、不安、強迫行動、てんかん発作、ストレス、うつ病、痴呆、神経筋異常、または神経変性疾患の治療および予防のための請求項１乃至２７のいずれか一つの化合物および通常のキャリアー物質および補助剤を含む医薬組成物。
【請求項３０】
高血圧、アテローム性動脈硬化、アンギナまたは心筋虚血、うっ血性心不全、心不全、心不整脈、腎虚血、慢性腎疾患、腎不全、卒中、脳血管痙攣、脳虚血、痴呆、偏頭痛、くも膜下出血、糖尿病、糖尿病性動脈症、糖尿病性腎症、結合組織疾患、肝硬変、慢性閉塞性肺疾患、高地肺水腫、レイノー症候群、門脈圧亢進、甲状腺機能不全、肺水腫、肺高血圧、または肺線維症、バルーンまたはステント血管形成術後の再狭窄、癌、前立腺肥大、勃起障害、聴力損失、黒内障、慢性気管支炎、喘息、グラム陰性菌敗血症、ショック、鎌状赤血球貧血、鎌状赤血球急性胸部症候群、糸球体腎炎、腎仙痛、緑内障の治療のため、糖尿病合併症、血管または心臓外科手術の合併症、または臓器移植後の合併症、シクロスポリン治療の合併症、疼痛、嗜癖、精神分裂病、アルツハイマー病、不安、強迫行動、てんかん性発作、ストレス、うつ病、痴呆、神経筋障害または神経変性疾患の治療および予防のために、他の薬理学的に活性な化合物と組み合わせた請求項１乃至２７のいずれか一つまたは一つ以上の化合物の使用。
【請求項３１】
ＡＣＥ阻害剤、アンギオテンシンII受容体拮抗薬、エンドセリン受容体拮抗薬、バソプレシン拮抗薬、β−アドレナリン拮抗薬、α−アドレナリン拮抗薬、バソプレシン拮抗薬、ＴＮＦアルファ拮抗薬、またはペルオキシソーム増殖因子活性化受容体モジュレータを含む他の薬理学的に活性な化合物と組み合わせた請求項１乃至３０のいずれか一つに記載の一つまたは一つ以上の化合物の使用。
【請求項３２】
請求項２８および２９のいずれか一つに基づく医薬組成物を投与することにより請求項２８乃至３１のいずれか一つに記載の疾患を患う患者の治療方法。
【請求項１】
一般式１の化合物、
【化１】
式中:
Ｐｙは２位および６位が二置換されたピリジン-４-イルを表し、ここで、２位の置換基はＣ１-７-アルキル、アリール-Ｃ１-７-アルキル、または(Ｅ)-２-アリール-１-エテニルであり、６位の置換基は水素またはＣ１-７-アルキルであり;
Ｘはアリール;アリール-Ｃ１-７-アルキル-;アリール-Ｏ-;アリール-Ｃ１-７-アルキル-Ｏ-;Ｒ１-ＳＯ２ＮＲ２-;Ｒ１-ＣＯＮＲ２-;アリール-Ｒ８-ＣＯＮＲ２-;Ｒ１-ＮＲ３ＣＯＮＲ２-;Ｒ１-ＮＲ２ＣＯ-を表し;またはＸおよびＺはこれらが結合している炭素原子と共に、結果として形成されるメチレン基にアリール置換基を有している環外二重結合を表す;
Ｚは水素を表し;Ｘがアリールまたはアリール-Ｃ１-７-アルキルを表す場合、Ｚは水素、ヒドロキシル、カルボキシルまたはＲ４-ＮＲ５ＣＯ-を表し;ＸがＲ１-ＮＲ２ＣＯ-を表す場合、Ｚは水素またはＣ１-７-アルキルを表し;またはＸがアリールまたはアリール-Ｃ１-７-アルキルを表し、ｎが数０を表す場合、Ｚは水素、ヒドロキシル、カルボキシル、Ｒ４-ＮＲ５ＣＯ-、アリールまたはアリール-Ｃ１-７-アルキルを表し;
Ｙは-Ｃ(Ｒ６)(Ｒ７)(ＣＨ２)ｍ-または-(ＣＨ２)ｍＣ(Ｒ６)(Ｒ７)-を表し;
ｍは数１または２を表し;
ｎは数０または１を表し;
Ｒ１はアリールまたはアリール-Ｃ１-７-アルキルを表し;
Ｒ２は水素;Ｃ１-７-アルキル;２-ヒドロキシエチル;アリール-Ｃ１-７-アルキル;または飽和炭素環を表し;
Ｒ３は水素またはＣ１-７-アルキルを表し;
Ｒ４は水素;Ｃ１-７-アルキル;アリール;アリール-Ｃ１-７-アルキルを表すか;またはＲ５と共に、Ｒ４およびＲ５が環原子として結合する窒素原子を含む飽和の４-、５-または６-員環を形成し;
Ｒ５は水素;Ｃ１-７-アルキル;２-ヒドロキシエチルを表すか;またはＲ４と共にＲ４およびＲ５が環原子として結合する窒素原子を含む飽和の４-、５-または６-員環を形成し;
Ｒ６は水素;Ｃ１-７-アルキル;アリール;アリール-Ｃ１-７-アルキルを表すか;またはＲ７と共に、Ｒ６およびＲ７が環原子として結合する炭素原子を含む飽和炭素環を形成し;
Ｒ７は水素;メチルを表すか;またはＲ６と共に、Ｒ６およびＲ７が環原子として結合する炭素原子を含む飽和炭素環を形成し；
Ｒ８は飽和炭素環を表し;
および医薬品として許容可能な塩類、溶媒コンプレックス、および形態学的な形状と同様に、光学的に純粋なエナンチオマーまたはジアステレオマー、エナンチオマーまたはジアステレオマーの混合物、ジアステレオマーラセミ体、およびジアステレオマーラセミ体の混合物。
【請求項２】
請求１に基づく一般式２の化合物:
【化２】
式中:
Ｐｙは２位および６位が二置換されたピリジン-４-イルを表し、ここで、２位の置換基はＣ１-７-アルキルまたはアリール-Ｃ１-７-アルキルであり、６位の置換基はメチルまたはエチルであり;
Ｘはアリール;アリール-Ｃ１-７-アルキル-;アリール-Ｏ-;アリール-Ｃ１-７-アルキル-Ｏ-;Ｒ１-ＳＯ２ＮＲ２-;Ｒ１-ＣＯＮＲ２-;アリール-Ｒ８-ＣＯＮＲ２-;Ｒ１-ＮＲ３ＣＯＮＲ２-;またはＲ１-ＮＲ２ＣＯ-を表し;
Ｚは水素を表し;Ｘがアリールまたはアリール-Ｃ１-７-アルキルを表し、ｎが数１を表す場合、Ｚは水素、ヒドロキシルまたはＲ４-ＮＲ５ＣＯ-を表し;
ｎは数０または１を表し;
Ｒ１はアリールまたはアリール-Ｃ１-７-アルキルを表し;
Ｒ２は水素;Ｃ１-７-アルキル;２-ヒドロキシエチル;アリール-Ｃ１-７-アルキル;または飽和炭素環を表し;
Ｒ３は水素またはＣ１-７-アルキルを表し;
Ｒ４は水素;Ｃ１-７-アルキル;アリール;アリール-Ｃ１-７-アルキルを表すか;またはＲ５と共に、Ｒ４およびＲ５が環原子として結合する窒素原子を含む飽和の４-、５-または６-員環を形成し;
Ｒ５は水素;Ｃ１-７-アルキル;２-ヒドロキシエチルを表すか;またはＲ４と共に、Ｒ４およびＲ５が環原子として結合する窒素原子を含む飽和の４-、５-または６-員環を形成し；
Ｒ８は飽和炭素環を表す。
【請求項３】
請求項１に基づく一般式３の化合物:
【化３】
式中のｎ、Ｙ、ＺおよびＰｙは一般式１で記載した意味を有する。
【請求項４】
請求項１に基づく一般式４の化合物:
【化４】
式中のｎ、Ｙ、ＺおよびＰｙは一般式１に記載した意味を有する。
【請求項５】
請求項１に基づく一般式５の化合物:
【化５】
式中のＲ２、Ｙ、ｎおよびＰｙは一般式１に記載した意味を有する。
【請求項６】
請求項１に基づく一般式６の化合物:
【化６】
式中のＲ４、Ｒ５、Ｙ、ｎおよびＰｙは一般式１に記載した意味を有する。
【請求項７】
請求項１に基づく一般式７の化合物:
【化７】
式中のＲ１、Ｒ２、Ｚ、Ｙ、ｎおよびＺは一般式１に記載した意味を有する。
【請求項８】
請求項１に基づく一般式８の化合物:
【化８】
式中のＲ１、Ｒ２、ｎ、ＹおよびＰｙは一般式１に記載した意味を有する。
【請求項９】
請求項１に基づく一般式９の化合物:
【化９】
式中のＸ、Ｙ、Ｚ、ｎおよびＰｙは一般式１に記載した意味を有する。
【請求項１０】
請求項１に基づく一般式１０の化合物:
【化１０】
式中のＸ、Ｙ、Ｚ、ｎおよびＰｙは一般式１に記載した意味を有する。
【請求項１１】
請求項１に基づく一般式１１の化合物:
【化１１】
式中のＸ、Ｙ、Ｚ、ｎおよびＰｙは一般式１に記載した意味を有する。
【請求項１２】
請求項１に基づく一般式１２の化合物:
【化１２】
式中のｎ、ＺおよびＰｙは一般式２に記載した意味を有する。
【請求項１３】
請求項１に基づく一般式１３の化合物:
【化１３】
式中のｎ、ＺおよびＰｙは一般式２に記載した意味を有する。
【請求項１４】
請求項１に基づく一般式１４の化合物:
【化１４】
式中のＲ２、ｎおよびＰｙは一般式２に記載した意味を有する。
【請求項１５】
請求項１に基づく一般式１５の化合物:
【化１５】
式中のＲ４、Ｒ５、ｎおよびＰｙは一般式２に記載した意味を有する。
【請求項１６】
請求項１に基づく一般式１６の化合物:
【化１６】
式中のＲ１、Ｒ２、Ｚ、ｎおよびＺは一般式２に記載した意味を有する。
【請求項１７】
請求項１に基づく一般式１７の化合物:
【化１７】
式中のＲ１、Ｒ２、ｎおよびＰｙは一般式２に記載した意味を有する。
【請求項１８】
請求項１に基づく一般式１８の化合物:
【化１８】
式中のＸ、ＺおよびＰｙは一般式２に記載した意味を有する。
【請求項１９】
請求項１に基づく一般式１９の化合物:
【化１９】
式中のＸ、Ｚおよびｎは一般式２に記載した意味を有する。
【請求項２０】
請求項１に基づく一般式２０の化合物:
【化２０】
式中のＸ、Ｚおよびｎは一般式２に記載した意味を有する。
【請求項２１】
請求項１に基づく一般式２１の化合物:
【化２１】
式中のＲ１およびＲ２は一般式２に記載した意味を有する。
【請求項２２】
請求項１に基づく一般式２２の化合物:
【化２２】
式中のＲ２およびｎは一般式２に記載した意味を有する。
【請求項２３】
請求項１に基づく一般式２３の化合物:
【化２３】
式中のＺは一般式２に記載した意味を有する。
【請求項２４】
請求項１に基づく一般式２４の化合物:
【化２４】
式中のＺは一般式２に記載の意味を有する。
【請求項２５】
一般式２５の化合物。
【化２５】
式中:
Ｐｙは２位および６位が二置換されたピリジン-４-イルを表し、ここで２位の置換基はＣ１-７-アルキル、アリール-Ｃ１-７-アルキル、または(Ｅ)-２-アリール-１-エテニルであり、６位の置換基は水素またはＣ１-７-アルキルであり;
Ｘはアリール;アリール-Ｏ-;アリール-Ｃ１-７-アルキル-;Ｒ１-ＳＯ２ＮＲ２-;Ｒ１-ＣＯＮＲ２-;Ｒ１-ＮＲ３ＣＯＮＲ２-;Ｒ１-ＮＲ２ＣＯ-を表すか;またはＸおよびＺは、これらが結合する炭素原子と共に、結果として形成されるメチレン基にアリール置換基を有している環外二重結合を表す;
Ｙは-Ｃ(Ｒ４)(Ｒ５)(ＣＨ２)ｍ-または-(ＣＨ２)ｍＣ(Ｒ４)(Ｒ５)-を表し;
Ｚは水素を表し;Ｘがアリールまたはアリール-Ｃ１-７-アルキルを表す場合、Ｚは水素、ヒドロキシル、カルボキシル、Ｒ１-ＮＲ２ＣＯ-を表し;またはＸがアリールまたはアリール-Ｃ１-７-アルキルを表し、そしてｎが数０を表す場合、Ｚは水素、ヒドロキシル、カルボキシル、Ｒ１-ＮＲ２ＣＯ-、アリール、アリール-Ｃ１-７-アルキルを表し;
ｎは数０または１を表し;
ｍは数１または２を表し;
Ｒ１はアリール;Ｃ１-７-アルキル;アリール-Ｃ１-７-アルキル;または飽和炭素環を表し;
Ｒ２およびＲ３は独立して水素;Ｃ１-７-アルキル;アリール-Ｃ１-７-アルキル;または飽和炭素環を表し;
Ｒ４は水素;Ｃ１-７-アルキル;アリール;アリール-Ｃ１-７-アルキルを表すか;またはＲ５と共に、Ｒ４およびＲ５が環原子として結合している炭素原子を含む飽和炭素環を形成し;
Ｒ５は水素;メチルを表し;またはＲ４と共に、Ｒ４およびＲ５が環原子として結合している炭素原子を含む飽和炭素環を形成し;
および医薬品として許容可能な塩類、溶媒コンプレックス、および形態学的な形状と同様に、立体配置異性体、光学的に純粋なエナンチオマーまたはジアステレオマー、エナンチオマーまたはジアステレオマーの混合物、ジアステレオマーラセミ体、およびジアステレオマーラセミ体の混合物。
【請求項２６】
以下のグループから選ばれる請求項１乃至２５のいずれか一つに基づく化合物：
【表１】
【表２】
【表３】
【表４】
【表５】
【表６】
【表７】
【表８】
【表９】
【請求項２７】
下記のグループから選ばれる請求項１乃至２５のいずれか一つに基づく化合物：
【表１０】
【表１１】
【表１２】
【表１３】
【表１４】
【請求項２８】
ウロテンシンＩＩまたはウロテンシンＩＩ受容体の調節不全に関連する疾患、または高血圧、アテローム性動脈硬化、アンギナまたは心筋虚血、うっ血性心不全、心不全、心不整脈、腎虚血、慢性腎疾患、腎不全、卒中、脳血管痙攣、脳虚血、痴呆、偏頭痛、くも膜下出血、糖尿病、糖尿病性動脈症、糖尿病性腎症、結合組織疾患、肝硬変、慢性閉塞性肺疾患、高地肺水腫、レイノー症候群、門脈圧亢進、甲状腺機能不全、肺水腫、肺高血圧、または肺線維症を含む血管または心筋機能不全に関連する疾患の治療のための請求項１乃至２７のいずれか一つの化合物および通常のキャリア物質および補助剤を含む医薬組成物。
【請求項２９】
バルーンまたはステント血管形成術後の再狭窄を含む疾患の治療のため、癌、前立腺肥大、勃起障害、聴力損失、黒内障、慢性気管支炎、喘息、グラム陰性菌敗血症、ショック、鎌状赤血球貧血、鎌状赤血球急性胸部症候群、糸球体腎炎、腎仙痛、緑内障の治療のため、糖尿病合併症、血管または心臓外科手術の合併症または臓器移植後の合併症、シクロスポリン治療の合併症、疼痛、嗜癖、精神分裂病、アルツハイマー病、不安、強迫行動、てんかん発作、ストレス、うつ病、痴呆、神経筋異常、または神経変性疾患の治療および予防のための請求項１乃至２７のいずれか一つの化合物および通常のキャリアー物質および補助剤を含む医薬組成物。
【請求項３０】
高血圧、アテローム性動脈硬化、アンギナまたは心筋虚血、うっ血性心不全、心不全、心不整脈、腎虚血、慢性腎疾患、腎不全、卒中、脳血管痙攣、脳虚血、痴呆、偏頭痛、くも膜下出血、糖尿病、糖尿病性動脈症、糖尿病性腎症、結合組織疾患、肝硬変、慢性閉塞性肺疾患、高地肺水腫、レイノー症候群、門脈圧亢進、甲状腺機能不全、肺水腫、肺高血圧、または肺線維症、バルーンまたはステント血管形成術後の再狭窄、癌、前立腺肥大、勃起障害、聴力損失、黒内障、慢性気管支炎、喘息、グラム陰性菌敗血症、ショック、鎌状赤血球貧血、鎌状赤血球急性胸部症候群、糸球体腎炎、腎仙痛、緑内障の治療のため、糖尿病合併症、血管または心臓外科手術の合併症、または臓器移植後の合併症、シクロスポリン治療の合併症、疼痛、嗜癖、精神分裂病、アルツハイマー病、不安、強迫行動、てんかん性発作、ストレス、うつ病、痴呆、神経筋障害または神経変性疾患の治療および予防のために、他の薬理学的に活性な化合物と組み合わせた請求項１乃至２７のいずれか一つまたは一つ以上の化合物の使用。
【請求項３１】
ＡＣＥ阻害剤、アンギオテンシンII受容体拮抗薬、エンドセリン受容体拮抗薬、バソプレシン拮抗薬、β−アドレナリン拮抗薬、α−アドレナリン拮抗薬、バソプレシン拮抗薬、ＴＮＦアルファ拮抗薬、またはペルオキシソーム増殖因子活性化受容体モジュレータを含む他の薬理学的に活性な化合物と組み合わせた請求項１乃至３０のいずれか一つに記載の一つまたは一つ以上の化合物の使用。
【請求項３２】
請求項２８および２９のいずれか一つに基づく医薬組成物を投与することにより請求項２８乃至３１のいずれか一つに記載の疾患を患う患者の治療方法。
【公表番号】特表２００７−５０６６９２（Ｐ２００７−５０６６９２Ａ）
【公表日】平成１９年３月２２日（２００７．３．２２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−５２７３３２（Ｐ２００６−５２７３３２）
【出願日】平成１６年９月２１日（２００４．９．２１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００４／０１０５５９
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０３０２０９
【国際公開日】平成１７年４月７日（２００５．４．７）
【出願人】（５００２２６７８６）アクテリオン ファマシューティカルズ リミテッド (151)
【氏名又は名称原語表記】Ａｃｔｅｌｉｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｌｔｄ
【住所又は居所原語表記】Ｇｅｗｅｒｂｅｓｔｒａｓｓ １６，ＣＨ−４１２３ Ａｌｌｓｃｈｗｉｌ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１９年３月２２日（２００７．３．２２）
【国際特許分類】
【出願日】平成１６年９月２１日（２００４．９．２１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００４／０１０５５９
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０３０２０９
【国際公開日】平成１７年４月７日（２００５．４．７）
【出願人】（５００２２６７８６）アクテリオン ファマシューティカルズ リミテッド (151)
【氏名又は名称原語表記】Ａｃｔｅｌｉｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｌｔｄ
【住所又は居所原語表記】Ｇｅｗｅｒｂｅｓｔｒａｓｓ １６，ＣＨ−４１２３ Ａｌｌｓｃｈｗｉｌ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ
【Ｆターム（参考）】
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