新規テトラヒドロイソキノリン誘導体
【課題】優れたＤＧＡＴ（アシルコエンザイムＡ）阻害作用及び摂食抑制作用を有する化合物又はその薬理上許容される塩の提供。
【解決手段】一般式（Ｉ）
［式中、Ｒ１は、置換基群Ａから選択される基で独立に１乃至５個置換されていてもよいフェニルアミノカルボニル基、置換基群Ａから選択される基で独立に１乃至３個置換されていてもよいベンゾオキサゾール−２−イル基等；Ｒ２は、アルキル基；Ｒ３は、式−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ４で表わされる基等；Ｒ４は、水素原子、置換基群Ｂから選択される基で独立にアルキル基等；Ｘは、酸素原子等；Ｌは、メチレン基等；……は、単結合又は二重結合；ｍは、１又は２；ｎは、０乃至５の整数；置換基群Ａは、ハロゲン原子等；置換基群Ｂは、フェニル基等］を有する化合物又はその薬理上許容される塩。
【解決手段】一般式（Ｉ）
［式中、Ｒ１は、置換基群Ａから選択される基で独立に１乃至５個置換されていてもよいフェニルアミノカルボニル基、置換基群Ａから選択される基で独立に１乃至３個置換されていてもよいベンゾオキサゾール−２−イル基等；Ｒ２は、アルキル基；Ｒ３は、式−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ４で表わされる基等；Ｒ４は、水素原子、置換基群Ｂから選択される基で独立にアルキル基等；Ｘは、酸素原子等；Ｌは、メチレン基等；……は、単結合又は二重結合；ｍは、１又は２；ｎは、０乃至５の整数；置換基群Ａは、ハロゲン原子等；置換基群Ｂは、フェニル基等］を有する化合物又はその薬理上許容される塩。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）
【化１】
［式中、
Ｒ１は、置換基群Ａから選択される基で独立に１乃至５個置換されていてもよいフェニルアミノカルボニル基、置換基群Ａから選択される基で独立に１乃至３個置換されていてもよいヘテロアリールアミノカルボニル基、置換基群Ａから選択される基で独立に１乃至３個置換されていてもよいベンゾオキサゾール−２−イル基、置換基群Ａから選択される基で独立に１乃至３個置換されていてもよいベンゾチアゾール−２−イル基、（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基で１個置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル）アミノカルボニル基、（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）アミノカルボニル基又はアダマンチルアミノカルボニル基を示し、
Ｒ２は、独立にＣ１−Ｃ６アルキル基を示し、
Ｒ３は、置換基群Ａから選択される基で独立に１乃至３個置換されていてもよい複素環基、式−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ４で表わされる基又は式−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ５）Ｒ６で表わされる基を示し、
Ｒ４は、水素原子、置換基群Ｂから選択される基で独立に１乃至３個置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基又はカルボキシル基で１個置換されていてもよいＣ３−Ｃ６シクロアルキル基を示し、
Ｒ５は、水素原子、置換基群Ｂから選択される基で独立に１乃至３個置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、カルボキシル基で１個置換されていてもよいＣ３−Ｃ６シクロアルキル基又は置換基群Ａから選択される基で独立に１乃至３個置換されていてもよい複素環基を示し、
Ｒ６は、水素原子、置換基群Ｂから選択される基で独立に１乃至３個置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基又はカルボキシル基で１個置換されていてもよいＣ３−Ｃ６シクロアルキル基を示し、
Ｒ５とＲ６がともに置換基群Ｂから選択される基で独立に１乃至３個置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基の場合は、炭素原子同士が結合して４乃至６員飽和環を形成しても良く、
Ｘは、酸素原子、メチレン基、式−ＮＨ−で表わされる基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基で１個置換されているメチレン基又は式−Ｎ（Ｒ７）−で表わされる基を示し、
Ｒ７は、Ｃ１−Ｃ６アルキル基を示し、
Ｌは、単結合、メチレン基、１，１−ジメチルメチレン基、エチレン基、式−ＣＨ＝で表わされる基又はＣ１−Ｃ６アルキル基で１個置換されているメチレン基を示し、
……は、単結合又は二重結合を示し（ただし、Ｌが式−ＣＨ＝で表わされる基を示す場合、……は単結合を示す。）、
ｍは、１又は２を示し、
ｎは、０乃至５の整数を示し、
置換基群Ａは、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６ハロゲン化アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ６ハロゲン化アルコキシ基、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）基、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ基、カルボキシル基、Ｃ２−Ｃ７アルキルカルボニル基、Ｃ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基、アミノ基、モノ−Ｃ２−Ｃ７アルキルカルボニルアミノ基、モノ−Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニルアミノ基、モノ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ基、ジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ基、シアノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルフィニル基及びオキソ基からなる群を示し、
置換基群Ｂは、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基、フェニル基、カルボキシル基、アミノ基及びヒドロキシ基からなる群を示す。］を有する化合物又はその薬理上許容される塩。
ただし、Ｒ１がハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６ハロゲン化アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ６ハロゲン化アルコキシ基、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）基、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ基、カルボキシル基、Ｃ２−Ｃ７アルキルカルボニル基、Ｃ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基、アミノ基、モノ−Ｃ２−Ｃ７アルキルカルボニルアミノ基、モノ−Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニルアミノ基、モノ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ基、ジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ基、シアノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基及びＣ１−Ｃ６アルキルスルフィニル基からなる群から選択される基で独立に１乃至５個置換されていてもよいフェニルアミノカルボニル基又は（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）アミノカルボニル基であり、Ｒ３が式−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ４で表わされる基であり、Ｒ４が水素原子であり、Ｘが酸素原子であり、Ｌがメチレン基であり、……が単結合であり、ｍが２であり、ｎが０である化合物又はその薬理上許容される塩は除く。
【請求項２】
請求項１において、一般式（Ｉ）が、一般式（ＩＩ）又は一般式（ＩＩＩ）
【化２】
［式中、
Ｒは、置換基群Ａから選択される基で独立に１乃至５個置換されていてもよいフェニル基又はＣ３−Ｃ６シクロアルキル基を示し、
Ｒ３、Ｘ及び置換基群Ａは、一般式（Ｉ）と同意義である。］である化合物又はその薬理上許容される塩。
【請求項３】
請求項１において、一般式（Ｉ）が、一般式（ＩＩ）
【化３】
［式中、
Ｒは、置換基群Ａから選択される基で独立に１乃至５個置換されていてもよいフェニル基又はＣ３−Ｃ６シクロアルキル基を示し、
Ｒ３、Ｘ及び置換基群Ａは、一般式（Ｉ）と同意義である。］である化合物又はその薬理上許容される塩。
【請求項４】
請求項２又は３において、Ｒが、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６ハロゲン化アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基及びＣ１−Ｃ６ハロゲン化アルコキシ基から選択される基で独立に１乃至３個置換されていてもよいフェニル基又はＣ３−Ｃ６シクロアルキル基である化合物又はその薬理上許容される塩。
【請求項５】
請求項２又は３において、Ｒが、フェニル基、２−フルオロフェニル基、３−フルオロフェニル基、３−メチルフェニル基、３−エチルフェニル基、３−メトキシフェニル基、３−エトキシフェニル基、３−トリフルオロメトキシフェニル基、３，４−ジフルオロフェニル基、２−フルオロ−５−メトキシフェニル基又は２，４，５−トリフルオロフェニル基である化合物又はその薬理上許容される塩。
【請求項６】
請求項１乃至５から選択されるいずれか一項において、Ｒ３が、カルボン酸等価体と成り得る複素環基又はカルボキシル基である化合物又はその薬理上許容される塩。
【請求項７】
請求項１乃至５から選択されるいずれか一項において、Ｒ３が、カルボキシル基である化合物又はその薬理上許容される塩。
【請求項８】
請求項１乃至７から選択されるいずれか一項において、Ｘが、酸素原子又はメチレン基である化合物又はその薬理上許容される塩。
【請求項９】
請求項１乃至７から選択されるいずれか一項において、Ｘが、酸素原子である化合物又はその薬理上許容される塩。
【請求項１０】
請求項１乃至９から選択されるいずれか一項に記載された化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有するアシルコエンザイムＡ：ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ阻害剤。
【請求項１１】
請求項１乃至９から選択されるいずれか一項に記載された化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する摂食抑制剤及び／又は食欲抑制剤。
【請求項１２】
請求項１乃至９から選択されるいずれか一項に記載された化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
【請求項１３】
医薬組成物が、アシルコエンザイムＡ：ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ阻害作用を有する請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
医薬組成物が、摂食抑制作用及び／又は食欲抑制作用を有する請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
医薬組成物が、アシルコエンザイムＡ：ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼを阻害させ、トリグリセライドの合成を阻害し、トリグリセライドの吸収が抑制されることにより、症状の治療、改善、軽減及び／又は予防がなされる疾病の治療及び／又は予防のための請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
医薬組成物が、アシルコエンザイムＡ：ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼを阻害させ、トリグリセライドの合成が阻害されることにより、症状の治療、改善、軽減及び／又は予防がなされる疾病の治療及び／又は予防のための請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
医薬組成物が、肥満、肥満症、高脂血症、高トリグリセライド症、脂質代謝異常疾患、インスリン抵抗性症候群、耐糖能異常、糖尿病、糖尿病合併症（糖尿病性末梢神経障害、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性大血管症を含む）、白内障、妊娠糖尿病、非アルコール性脂肪肝炎、多嚢胞卵巣症候群、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、糖尿病性動脈硬化症、虚血性心疾患又は過食症の治療及び／又は予防のための請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
医薬組成物が、肥満又は肥満症の治療及び／又は予防のための請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１】
一般式（Ｉ）
【化１】
［式中、
Ｒ１は、置換基群Ａから選択される基で独立に１乃至５個置換されていてもよいフェニルアミノカルボニル基、置換基群Ａから選択される基で独立に１乃至３個置換されていてもよいヘテロアリールアミノカルボニル基、置換基群Ａから選択される基で独立に１乃至３個置換されていてもよいベンゾオキサゾール−２−イル基、置換基群Ａから選択される基で独立に１乃至３個置換されていてもよいベンゾチアゾール−２−イル基、（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基で１個置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル）アミノカルボニル基、（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）アミノカルボニル基又はアダマンチルアミノカルボニル基を示し、
Ｒ２は、独立にＣ１−Ｃ６アルキル基を示し、
Ｒ３は、置換基群Ａから選択される基で独立に１乃至３個置換されていてもよい複素環基、式−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ４で表わされる基又は式−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ５）Ｒ６で表わされる基を示し、
Ｒ４は、水素原子、置換基群Ｂから選択される基で独立に１乃至３個置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基又はカルボキシル基で１個置換されていてもよいＣ３−Ｃ６シクロアルキル基を示し、
Ｒ５は、水素原子、置換基群Ｂから選択される基で独立に１乃至３個置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、カルボキシル基で１個置換されていてもよいＣ３−Ｃ６シクロアルキル基又は置換基群Ａから選択される基で独立に１乃至３個置換されていてもよい複素環基を示し、
Ｒ６は、水素原子、置換基群Ｂから選択される基で独立に１乃至３個置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基又はカルボキシル基で１個置換されていてもよいＣ３−Ｃ６シクロアルキル基を示し、
Ｒ５とＲ６がともに置換基群Ｂから選択される基で独立に１乃至３個置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基の場合は、炭素原子同士が結合して４乃至６員飽和環を形成しても良く、
Ｘは、酸素原子、メチレン基、式−ＮＨ−で表わされる基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基で１個置換されているメチレン基又は式−Ｎ（Ｒ７）−で表わされる基を示し、
Ｒ７は、Ｃ１−Ｃ６アルキル基を示し、
Ｌは、単結合、メチレン基、１，１−ジメチルメチレン基、エチレン基、式−ＣＨ＝で表わされる基又はＣ１−Ｃ６アルキル基で１個置換されているメチレン基を示し、
……は、単結合又は二重結合を示し（ただし、Ｌが式−ＣＨ＝で表わされる基を示す場合、……は単結合を示す。）、
ｍは、１又は２を示し、
ｎは、０乃至５の整数を示し、
置換基群Ａは、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６ハロゲン化アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ６ハロゲン化アルコキシ基、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）基、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ基、カルボキシル基、Ｃ２−Ｃ７アルキルカルボニル基、Ｃ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基、アミノ基、モノ−Ｃ２−Ｃ７アルキルカルボニルアミノ基、モノ−Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニルアミノ基、モノ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ基、ジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ基、シアノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルフィニル基及びオキソ基からなる群を示し、
置換基群Ｂは、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基、フェニル基、カルボキシル基、アミノ基及びヒドロキシ基からなる群を示す。］を有する化合物又はその薬理上許容される塩。
ただし、Ｒ１がハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６ハロゲン化アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ６ハロゲン化アルコキシ基、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）基、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ基、カルボキシル基、Ｃ２−Ｃ７アルキルカルボニル基、Ｃ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基、アミノ基、モノ−Ｃ２−Ｃ７アルキルカルボニルアミノ基、モノ−Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニルアミノ基、モノ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ基、ジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ基、シアノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基及びＣ１−Ｃ６アルキルスルフィニル基からなる群から選択される基で独立に１乃至５個置換されていてもよいフェニルアミノカルボニル基又は（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）アミノカルボニル基であり、Ｒ３が式−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ４で表わされる基であり、Ｒ４が水素原子であり、Ｘが酸素原子であり、Ｌがメチレン基であり、……が単結合であり、ｍが２であり、ｎが０である化合物又はその薬理上許容される塩は除く。
【請求項２】
請求項１において、一般式（Ｉ）が、一般式（ＩＩ）又は一般式（ＩＩＩ）
【化２】
［式中、
Ｒは、置換基群Ａから選択される基で独立に１乃至５個置換されていてもよいフェニル基又はＣ３−Ｃ６シクロアルキル基を示し、
Ｒ３、Ｘ及び置換基群Ａは、一般式（Ｉ）と同意義である。］である化合物又はその薬理上許容される塩。
【請求項３】
請求項１において、一般式（Ｉ）が、一般式（ＩＩ）
【化３】
［式中、
Ｒは、置換基群Ａから選択される基で独立に１乃至５個置換されていてもよいフェニル基又はＣ３−Ｃ６シクロアルキル基を示し、
Ｒ３、Ｘ及び置換基群Ａは、一般式（Ｉ）と同意義である。］である化合物又はその薬理上許容される塩。
【請求項４】
請求項２又は３において、Ｒが、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６ハロゲン化アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基及びＣ１−Ｃ６ハロゲン化アルコキシ基から選択される基で独立に１乃至３個置換されていてもよいフェニル基又はＣ３−Ｃ６シクロアルキル基である化合物又はその薬理上許容される塩。
【請求項５】
請求項２又は３において、Ｒが、フェニル基、２−フルオロフェニル基、３−フルオロフェニル基、３−メチルフェニル基、３−エチルフェニル基、３−メトキシフェニル基、３−エトキシフェニル基、３−トリフルオロメトキシフェニル基、３，４−ジフルオロフェニル基、２−フルオロ−５−メトキシフェニル基又は２，４，５−トリフルオロフェニル基である化合物又はその薬理上許容される塩。
【請求項６】
請求項１乃至５から選択されるいずれか一項において、Ｒ３が、カルボン酸等価体と成り得る複素環基又はカルボキシル基である化合物又はその薬理上許容される塩。
【請求項７】
請求項１乃至５から選択されるいずれか一項において、Ｒ３が、カルボキシル基である化合物又はその薬理上許容される塩。
【請求項８】
請求項１乃至７から選択されるいずれか一項において、Ｘが、酸素原子又はメチレン基である化合物又はその薬理上許容される塩。
【請求項９】
請求項１乃至７から選択されるいずれか一項において、Ｘが、酸素原子である化合物又はその薬理上許容される塩。
【請求項１０】
請求項１乃至９から選択されるいずれか一項に記載された化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有するアシルコエンザイムＡ：ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ阻害剤。
【請求項１１】
請求項１乃至９から選択されるいずれか一項に記載された化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する摂食抑制剤及び／又は食欲抑制剤。
【請求項１２】
請求項１乃至９から選択されるいずれか一項に記載された化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
【請求項１３】
医薬組成物が、アシルコエンザイムＡ：ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ阻害作用を有する請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
医薬組成物が、摂食抑制作用及び／又は食欲抑制作用を有する請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
医薬組成物が、アシルコエンザイムＡ：ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼを阻害させ、トリグリセライドの合成を阻害し、トリグリセライドの吸収が抑制されることにより、症状の治療、改善、軽減及び／又は予防がなされる疾病の治療及び／又は予防のための請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
医薬組成物が、アシルコエンザイムＡ：ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼを阻害させ、トリグリセライドの合成が阻害されることにより、症状の治療、改善、軽減及び／又は予防がなされる疾病の治療及び／又は予防のための請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
医薬組成物が、肥満、肥満症、高脂血症、高トリグリセライド症、脂質代謝異常疾患、インスリン抵抗性症候群、耐糖能異常、糖尿病、糖尿病合併症（糖尿病性末梢神経障害、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性大血管症を含む）、白内障、妊娠糖尿病、非アルコール性脂肪肝炎、多嚢胞卵巣症候群、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、糖尿病性動脈硬化症、虚血性心疾患又は過食症の治療及び／又は予防のための請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
医薬組成物が、肥満又は肥満症の治療及び／又は予防のための請求項１２に記載の医薬組成物。
【公開番号】特開２０１０−２１５６４０（Ｐ２０１０−２１５６４０Ａ）
【公開日】平成２２年９月３０日（２０１０．９．３０）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−１１０８９５（Ｐ２０１０−１１０８９５）
【出願日】平成２２年５月１３日（２０１０．５．１３）
【分割の表示】特願２０１０−５０５６４７（Ｐ２０１０−５０５６４７）の分割
【原出願日】平成２１年３月２４日（２００９．３．２４）
【出願人】（３０７０１０１６６）第一三共株式会社 (196)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２２年９月３０日（２０１０．９．３０）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年５月１３日（２０１０．５．１３）
【分割の表示】特願２０１０−５０５６４７（Ｐ２０１０−５０５６４７）の分割
【原出願日】平成２１年３月２４日（２００９．３．２４）
【出願人】（３０７０１０１６６）第一三共株式会社 (196)
【Ｆターム（参考）】
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