新規ヘテロ環式化合物およびそれらの使用
新規置換ヘテロ環式化合物、それらを含む組成物、およびＲａｆキナーゼ活性の阻害のためにそれらを使用する方法。新規化合物および組成物は、単独でも、Ｒａｆキナーゼ仲介障害、例えば癌の処置用の少なくとも１個の別の薬剤と組み合わせて使用してもよい。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
〔式中：
【化２】
は
【化３】
であり、
ＸまたはＹは、何れが存在しても、ＮＲ４、Ｏ、およびＳから成る群から選択され；
Ｒ１は場合により置換されていてよいヘテロアリールまたは場合により置換されていてよいヘテロシクリルであり；
Ｒ２は場合により置換されていてよいヘテロアリール、または場合により置換されていてよいヘテロシクリルであり；
Ｒ３は場合により置換されていてよいアルキル、場合により置換されていてよいアリール、場合により置換されていてよいヘテロアリール、場合により置換されていてよいシクロアルキル、または場合により置換されていてよいヘテロシクリルであり；そして
Ｒ４は水素または場合により置換されていてよいアルキル、
ＸまたはＹがＮであるとき中央イミダゾール環の互変異性体を含む。〕
の化合物、互変異性体、立体異性体、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
ＸまたはＹが、どこに存在しても、ＮＲ４である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ４が水素または場合により置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキルである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
ＮＲ４がＮＨまたはＮＭｅである、請求項２に記載の化合物。
【請求項５】
ＸまたはＹが、どこに存在しても、Ｏである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
ＸまたはＹが、どこに存在しても、Ｓである、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１が場合により置換されていてよいピリジルまたはピラジニルである、請求項１から６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１が場合により置換されていてよい３−ピリジルである、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１が場合により置換されていてよい２−ピラジニルである、請求項７に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１上に場合により存在する置換基が、ハロ、Ｄ、シアノ、ヒドロキシ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ'、−ＮＲ”Ｃ(Ｏ)Ｒ'、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ”２、−ＯＳ(Ｏ)２ＮＲ”２、場合により置換されていてよいアルキル、場合により置換されていてよいアミノ、およびＣ１−Ｃ４−ハロアルコキシを含む場合により置換されていてよいＣ１−Ｃ４アルコキシから成る群から選択され、そしてここで、Ｒ'が場合により置換されていてよいアルキルであり、各Ｒ”が独立して水素または場合により置換されていてよいＣ１−Ｃ４アルキルである、請求項１から９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１が次のものから選択される、請求項１から６のいずれか１項に記載の化合物：
【化４】
【化５】
【請求項１２】
式II：
【化６】
〔式中、
Ｚ１はＣＲ８またはＮであり；そして
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は独立して水素、重水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ'、−ＮＲ”Ｃ(Ｏ)Ｒ'、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ”２、−ＯＳ(Ｏ)２ＮＲ”２、場合により置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキル、場合により置換されていてよいアミノ、および場合により置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルコキシから成る群から選択され；
Ｒ'は場合により置換されていてよいアルキルであり、そして各Ｒ”は独立して水素または場合により置換されていてよいＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ２、Ｒ３、ＸおよびＹは式(Ｉ)について定義した通りであり；
そして式IIにおいて環の隣接する原子に結合したＲ６、Ｒ７およびＲ８の任意の２個は、一体となって場合により置換されていてよい別の５−６員環を形成してよい。〕
の化合物、および薬学的に許容される塩類、および異性体、重水素化誘導体およびその互変異性体である、請求項１から１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ６がＮＨ２である、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ７が−ＯＭｅまたは−ＯＣＤ３である、請求項１２または１３に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｚ１がＣＨであり、そしてＲ５がＨまたはＤである、請求項１２から１４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｚ１がＮである、請求項１２から１４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ２が場合により置換されていてよいピリジニルまたは場合により置換されていてよいピリミジニルである、請求項１から１６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ２が場合により置換されていてよい４−ピリジニルである、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ２が場合により置換されていてよい４−ピリミジニルである、請求項１７に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ２が次のものから選択される、請求項１から１６のいずれか１項に記載の化合物：
【化７】
【化８】
【化９】
【化１０】
【化１１】
【請求項２１】
式III：
【化１２】
〔式中、
Ｚ２はＣＲ９またはＮであり；そして
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２は独立して水素、ハロ、Ｄ、シアノ、ヒドロキシ、−ＮＲ”Ｃ(Ｏ)Ｒ'、場合により置換されていてよいアルキル、場合により置換されていてよいアミノ、場合により置換されていてよいヘテロアリール、および場合により置換されていてよいアルコキシから成る群から選択され；
Ｒ'は場合により置換されていてよいＣ１−Ｃ４アルキルであり、そしてＲ”は水素または場合により置換されていてよいＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ１、Ｒ３、ＸおよびＹ式(Ｉ)について定義した通りであり；
そして、式IIIの環の隣接原子に結合したＲ９、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２の任意の２個が、場合により置換されていてよい別の５−６員環を形成してよい。〕
の化合物である、請求項１７に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ１０が水素、場合により置換されていてよいアルキル、および場合により置換されていてよいアミノから成る群から選択される、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ１０が−ＮＨＲ１３であり、そしてＲ１３が場合により置換されていてよいアルキル、場合により置換されていてよいヘテロシクリル、−Ｃ(Ｏ)Ｒ'、場合により置換されていてよいシクロアルキル、場合により置換されていてよいアミノ、場合により置換されていてよいアリール、および場合により置換されていてよいヘテロアリールから成る群から選択される、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｚ２がＣＨまたはＣＤである、請求項２１から２３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｚ２がＮである、請求項２１から２３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ１１およびＲ１２が両方ともＨである、請求項２１から２５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ４がＨである、請求項２１から２６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ３が場合により置換されていてよいフェニル、場合により置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキル、場合により置換されていてよいＣ３−Ｃ６シクロアルキル、場合により置換されていてよいヘテロシクリル、または場合により置換されていてよいヘテロアリールである、請求項１から２７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ３が非置換フェニルまたは１個、２個または３個の置換基で置換されたフェニルである、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ３である場合により置換されていてよいフェニル上に場合により存在する置換基が、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、ホルミル、場合により置換されていてよいピリジル、場合により置換されていてよいＣ１−Ｃ４アルキル、場合により置換されていてよいＣ１−Ｃ４アルコキシ、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ'、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ'、−Ｓ(Ｏ)２ＮＲ”２、および−Ｃ(Ｏ)ＮＲ”２から成る群から選択され、ここで、Ｒ'が場合により置換されていてよいアルキルであり、そしてＲ”が独立して水素または場合により置換されていてよいＣ１−Ｃ４アルキルである、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｒ３が置換または非置換Ｃ１−Ｃ６アルキルである、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｒ３が場合により置換されていてよいＣ３−Ｃ６シクロアルキルである、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｒ３が場合により置換されていてよいヘテロシクリルである、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３４】
Ｒ３が次のものから選択される、請求項２８に記載の化合物
【化１３】
【化１４】
【請求項３５】
Ｘが存在し、そしてＸがＮＭｅである、請求項７から３４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３６】
Ｙが存在し、そしてＹがＮＭｅである、請求項７から３４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３７】
Ｘが存在し、そしてＸがＯである、請求項７から３４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３８】
Ｙが存在し、そしてＹがＯである、請求項７から３４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３９】
Ｘが存在し、そしてＸがＳである、請求項７から３４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４０】
Ｙが存在し、そしてＹはＳである、請求項７から３３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４１】
式IV：
【化１５】
〔式中、
Ｚ１およびＺ２は各々独立して独立してＮまたはＣＨであり；
【化１６】
は
【化１７】
であり；
ここで、ＸまたはＹは、どこに存在しても、ＮＲ４、Ｏ、およびＳから成る群から選択され；
Ｒ３は場合により置換されていてよいフェニル、またはＣ１−Ｃ６ヒドロカルビル基であり；
Ｒ４はＨまたは場合により置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ６はＮＨＲ１４であり、ここで、Ｒ１４はＨまたは場合により置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ７はＨ、Ｄ、ハロ、場合により置換されていてよいアミノまたは場合により置換されていてよいＣ１−Ｃ４アルコキシであり；そして
Ｒ１０はＮＨＲ１５であり、ここで、Ｒ１５は場合により置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキル、場合により置換されていてよいヘテロシクリル、−Ｃ(Ｏ)Ｒ'、場合により置換されていてよいＣ３−Ｃ６シクロアルキル、場合により置換されていてよいアミノ、場合により置換されていてよいアリール、および場合により置換されていてよいヘテロアリールから成る群から選択され；
Ｒ'はＨまたは場合により置換されていてよいＣ１−Ｃ４アルキルである。〕
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、その重水素化誘導体、またはその互変異性体または立体異性体。
【請求項４２】
ＸまたはＹが、どこに存在しても、ＮＨまたはＮＭｅである、請求項４１に記載の化合物。
【請求項４３】
Ｒ６がＮＨ２である、請求項４１または４２に記載の化合物。
【請求項４４】
Ｒ７が−ＯＣＨ３または−ＯＣＨ３の重水素化誘導体である、請求項４１から４３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４５】
Ｒ１５が置換アルキルまたは置換アリールである、請求項４１から４４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４６】
表１の化合物から成る群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項４７】
次のものから成る群から選択される、請求項１に記載の化合物：
Ｎ−(２−(４−(５−(６−アミノ−５−メトキシピリジン−３−イル)−２−(４−フルオロフェニル)−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)ピリミジン−２−イルアミノ)エチル)−２−メトキシアセトアミド；
Ｎ−(２−(４−(４−(６−アミノ−５−メトキシピリジン−３−イル)−２−(４−(トリフルオロメチル)フェニル)−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)ピリミジン−２−イルアミノ)エチル)−２−メトキシアセトアミド；
(Ｓ)−Ｎ−(１−(４−(４−(６−アミノ−５−メトキシピリジン−３−イル)−２−(４−フルオロフェニル)−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)ピリミジン−２−イルアミノ)プロパン−２−イル)−２−メトキシアセトアミド；
４−(４−(６−アミノ−５−メトキシピリジン−３−イル)−２−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)−Ｎ−(３−(トリフルオロメトキシ)フェニル)ピリミジン−２−アミン；
４−(４−(６−アミノ−５−メトキシピリジン−３−イル)−２−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)−Ｎ−(３−(トリフルオロメチル)フェニル)ピリミジン−２−アミン；
(Ｓ)−Ｎ−(１−(４−(４−(５−アミノ−６−メトキシピラジン−２−イル)−２−(４−(トリフルオロメチル)フェニル)−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)ピリミジン−２−イルアミノ)プロパン−２−イル)−２−メトキシアセトアミド；
(Ｓ)−Ｎ−(１−(４−(４−(５−アミノ−６−メトキシピラジン−２−イル)−２−(４−フルオロフェニル)−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)ピリミジン−２−イルアミノ)プロパン−２−イル)−２−メトキシアセトアミド；
(Ｓ)−Ｎ−(１−(４−(４−(６−アミノ−５−メトキシピリジン−３−イル)−２−(４−(トリフルオロメチル)フェニル)−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)ピリミジン−２−イルアミノ)プロパン−２−イル)−２−メトキシアセトアミド；
(Ｓ)−Ｎ−(１−(４−(４−(６−アミノ−５−メトキシピリジン−３−イル)−２−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)ピリミジン−２−イルアミノ)プロパン−２−イル)−２−メトキシアセトアミド；
(Ｓ)−Ｎ−(１−(４−(４−(６−アミノ−５−メトキシピリジン−３−イル)−２−(２−フルオロ−４−(トリフルオロメチル)フェニル)−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)ピリミジン−２−イルアミノ)プロパン−２−イル)−２−メトキシアセトアミド；
(Ｓ)−Ｎ−(１−(４−(４−(５−アミノ−６−メトキシピラジン−２−イル)−２−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)ピリミジン−２−イルアミノ)プロパン−２−イル)−２−メトキシアセトアミド；
４−(４−(６−アミノ−５−メトキシピリジン−３−イル)−２−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)−Ｎ−(４−(トリフルオロメチル)フェニル)ピリミジン−２−アミン；
４−(４−(６−アミノ−５−メトキシピリジン−３−イル)−２−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)−Ｎ−(４−クロロ−３−(トリフルオロメチル)フェニル)ピリミジン−２−アミン；
４−(４−(６−アミノ−５−メトキシピリジン−３−イル)−２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)−Ｎ−イソブチルピリミジン−２−アミン；
４−(４−(６−アミノ−５−メトキシピリジン−３−イル)−２−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)−Ｎ−(２−メトキシピリジン−４−イル)ピリミジン−２−アミン；
(Ｓ)−メチル１−(４−(４−(５−アミノ−６−メトキシピラジン−２−イル)−２−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)ピリミジン−２−イルアミノ)プロパン−２−イルカルバメート；
(Ｓ)−Ｎ−((Ｓ)−１−(４−(４−(５−アミノ−６−メトキシピラジン−２−イル)−２−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)ピリミジン−２−イルアミノ)プロパン−２−イル)−２−メトキシプロパミド；
４−(４−(６−アミノ−５−メトキシピリジン−３−イル)−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)−Ｎ−(２−メトキシピリジン−４−イル)ピリミジン−２−アミン；
４−(４−(５−アミノ−６−メトキシピラジン−２−イル)−２−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)−Ｎ−(２−メトキシピリジン−４−イル)ピリミジン−２−アミン；
４−(４−(６−アミノ−５−メトキシピリジン−３−イル)−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)−Ｎ−(２−メトキシピリジン−４−イル)ピリミジン−２−アミン；
(Ｓ)−Ｎ−(１−(４−(４−(５−アミノ−６−メトキシピラジン−２−イル)−２−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)ピリミジン−２−イルアミノ)プロパン−２−イル)−２−メトキシアセトアミド；
(Ｓ)−メチル１−(４−(４−(５−アミノ−６−メトキシピラジン−２−イル)−２−(１−メチルシクロプロピル)−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)ピリミジン−２−イルアミノ)プロパン−２−イルカルバメート；
４−(４−(６−アミノ−５−メトキシピリジン−３−イル)−２−(４−フルオロフェニル)−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)ピリミジン−２−アミン；
(Ｓ)−Ｎ−(１−(４−(２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−(３−クロロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−５−イル)−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)ピリミジン−２−イルアミノ)プロパン−２−イル)−２−メトキシアセトアミド；
(Ｓ)−メチル１−(４−(４−(６−アミノ−５−メトキシピリジン−３−イル)−２−(４−(トリフルオロメチル)フェニル)−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)ピリミジン−２−イルアミノ)プロパン−２−イルカルバメート；
３−メトキシ−５−(２−フェニル−４−(ピリジン−４−イル)−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)ピリジン−２−アミン；
５−(２−(４−フルオロフェニル)−５−(ピリジン−４−イル)−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)−３−メトキシピリジン−２−アミン；
３−メトキシ−５−(４−(ピリジン−４−イル)−２−(４−(トリフルオロメチル)フェニル)−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)ピリジン−２−アミン；
５−(２−(２,４−ジフルオロフェニル)−４−(ピリジン−４−イル)−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)−３−メトキシピリジン−２−アミン；
３−メトキシ−５−(２−フェニル−５−(ピリジン−４−イル)オキサゾール−４−イル)ピリジン−２−アミン；
(Ｓ)−Ｎ−(１−(４−(４−(６−アミノ−５−メトキシピリジン−３−イル)−２−(４−フルオロフェニル)オキサゾール−５−イル)ピリミジン−２−イルアミノ)プロパン−２−イル)−２−メトキシアセトアミド；および
(Ｓ)−Ｎ−(１−(４−(４−(５−アミノ−６−メトキシピラジン−２−イル)−２−(４−フルオロフェニル)オキサゾール−５−イル)ピリミジン−２−イルアミノ)プロパン−２−イル)−２−メトキシアセトアミド。
【請求項４８】
請求項１から４７のいずれか１項に記載の化合物を少なくとも１個の薬学的に許容される賦形剤と共に含む、医薬組成物。
【請求項４９】
賦形剤がコーンデンプン、ポテトデンプン、タピオカデンプン、デンプンペースト、アルファ化デンプン、糖類、ゼラチン、天然ガム類、合成ガム類、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、トラガカント、グアーガム、セルロース、エチルセルロース、酢酸セルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、微結晶性セルロース、ケイ酸アルミニウム・マグネシウム、ポリビニルピロリドン、タルク、炭酸カルシウム、粉末化セルロース、デキストレート類、カオリン、マンニトール、ケイ酸、ソルビトール、寒天−寒天、炭酸ナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポラクリリンカリウム、ナトリウムデンプングリコラート、粘土類、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、鉱油、軽油、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、ポリエチレングリコール、他のグリコール類、ラウリル硫酸ナトリウム、水素化植物油、ピーナッツ油、綿実油、ヒマワリ油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油、ダイズ油、ステアリン酸亜鉛、オレイン酸ナトリウム、オレイン酸エチル、ラウリン酸エチル、シリカ、およびそれらの組合せから成る群から選択される、請求項４８に記載の医薬組成物。
【請求項５０】
さらに別の治療剤を含む、請求項４８に記載の医薬組成物。
【請求項５１】
別の治療剤が抗癌化合物、鎮痛剤、制吐剤、抗鬱剤、および抗炎症剤から選択される、請求項４８に記載の医薬組成物。
【請求項５２】
癌の処置のための、請求項１から４７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５３】
処置する癌が肺癌腫、膵臓癌腫、膀胱癌腫、結腸癌腫、脊髄障害、前立腺癌、甲状腺癌、黒色腫、および腺腫から成る群から選択される、請求項５２に記載の化合物。
【請求項５４】
癌の処置方法であって、かかる処置を必要とする対象に有効量の請求項１から４７のいずれか１項に記載の化合物または請求項４８から５１のいずれか１項に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
【請求項５５】
癌が肺癌腫、膵臓癌腫、膀胱癌腫、結腸癌腫、脊髄障害、黒色腫、および腺腫から成る群から選択される、請求項５４に記載の方法。
【請求項５６】
さらに対象に別の治療剤を投与することを含む、請求項５４または５５に記載の方法。
【請求項５７】
別の治療剤が抗癌剤、鎮痛剤、制吐剤、抗鬱剤または抗炎症剤を含む、請求項５６に記載の方法。
【請求項５８】
別の治療剤が異なるＲａｆキナーゼ阻害剤またはＭＥＫ、ｍＴＯＲ、ＰＩ３Ｋ、ＣＤＫ９、ＰＡＫ、タンパク質キナーゼＣ、ＭＡＰキナーゼ、ＭＡＰＫキナーゼ、またはＥＲＫの阻害剤である、請求項５６に記載の方法。
【請求項５９】
別の治療剤を本化合物と同時に投与する、請求項５６に記載の方法。
【請求項６０】
抗癌剤がイリノテカン、トポテカン、ゲムシタビン、５−フルオロウラシル、ロイコボリンカルボプラチン、シスプラチン、オキサリプラチン、タキサン類、テザシタビン、シクロホスファミド、ビンカアルカロイド、イマチニブ、アントラサイクリン系、リツキシマブおよびトラスツマブから選択される、請求項５７に記載の方法。
【請求項６１】
Ｒａｆキナーゼが仲介する状態の処置方法であって、それを必要とする対象に有効量の請求項１から４７のいずれか１項に記載の化合物または請求項４８から５１のいずれか１項に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
【請求項６２】
Ｒａｆキナーゼが変異ｂ−Ｒａｆキナーゼである、請求項６１に記載の方法。
【請求項６３】
変異体ｂ−Ｒａｆキナーゼがｂ−Ｒａｆ(Ｖ６００Ｅ)である、請求項６２に記載の方法。
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
〔式中：
【化２】
は
【化３】
であり、
ＸまたはＹは、何れが存在しても、ＮＲ４、Ｏ、およびＳから成る群から選択され；
Ｒ１は場合により置換されていてよいヘテロアリールまたは場合により置換されていてよいヘテロシクリルであり；
Ｒ２は場合により置換されていてよいヘテロアリール、または場合により置換されていてよいヘテロシクリルであり；
Ｒ３は場合により置換されていてよいアルキル、場合により置換されていてよいアリール、場合により置換されていてよいヘテロアリール、場合により置換されていてよいシクロアルキル、または場合により置換されていてよいヘテロシクリルであり；そして
Ｒ４は水素または場合により置換されていてよいアルキル、
ＸまたはＹがＮであるとき中央イミダゾール環の互変異性体を含む。〕
の化合物、互変異性体、立体異性体、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
ＸまたはＹが、どこに存在しても、ＮＲ４である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ４が水素または場合により置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキルである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
ＮＲ４がＮＨまたはＮＭｅである、請求項２に記載の化合物。
【請求項５】
ＸまたはＹが、どこに存在しても、Ｏである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
ＸまたはＹが、どこに存在しても、Ｓである、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１が場合により置換されていてよいピリジルまたはピラジニルである、請求項１から６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１が場合により置換されていてよい３−ピリジルである、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１が場合により置換されていてよい２−ピラジニルである、請求項７に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１上に場合により存在する置換基が、ハロ、Ｄ、シアノ、ヒドロキシ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ'、−ＮＲ”Ｃ(Ｏ)Ｒ'、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ”２、−ＯＳ(Ｏ)２ＮＲ”２、場合により置換されていてよいアルキル、場合により置換されていてよいアミノ、およびＣ１−Ｃ４−ハロアルコキシを含む場合により置換されていてよいＣ１−Ｃ４アルコキシから成る群から選択され、そしてここで、Ｒ'が場合により置換されていてよいアルキルであり、各Ｒ”が独立して水素または場合により置換されていてよいＣ１−Ｃ４アルキルである、請求項１から９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１が次のものから選択される、請求項１から６のいずれか１項に記載の化合物：
【化４】
【化５】
【請求項１２】
式II：
【化６】
〔式中、
Ｚ１はＣＲ８またはＮであり；そして
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は独立して水素、重水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ'、−ＮＲ”Ｃ(Ｏ)Ｒ'、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ”２、−ＯＳ(Ｏ)２ＮＲ”２、場合により置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキル、場合により置換されていてよいアミノ、および場合により置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルコキシから成る群から選択され；
Ｒ'は場合により置換されていてよいアルキルであり、そして各Ｒ”は独立して水素または場合により置換されていてよいＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ２、Ｒ３、ＸおよびＹは式(Ｉ)について定義した通りであり；
そして式IIにおいて環の隣接する原子に結合したＲ６、Ｒ７およびＲ８の任意の２個は、一体となって場合により置換されていてよい別の５−６員環を形成してよい。〕
の化合物、および薬学的に許容される塩類、および異性体、重水素化誘導体およびその互変異性体である、請求項１から１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ６がＮＨ２である、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ７が−ＯＭｅまたは−ＯＣＤ３である、請求項１２または１３に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｚ１がＣＨであり、そしてＲ５がＨまたはＤである、請求項１２から１４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｚ１がＮである、請求項１２から１４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ２が場合により置換されていてよいピリジニルまたは場合により置換されていてよいピリミジニルである、請求項１から１６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ２が場合により置換されていてよい４−ピリジニルである、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ２が場合により置換されていてよい４−ピリミジニルである、請求項１７に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ２が次のものから選択される、請求項１から１６のいずれか１項に記載の化合物：
【化７】
【化８】
【化９】
【化１０】
【化１１】
【請求項２１】
式III：
【化１２】
〔式中、
Ｚ２はＣＲ９またはＮであり；そして
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２は独立して水素、ハロ、Ｄ、シアノ、ヒドロキシ、−ＮＲ”Ｃ(Ｏ)Ｒ'、場合により置換されていてよいアルキル、場合により置換されていてよいアミノ、場合により置換されていてよいヘテロアリール、および場合により置換されていてよいアルコキシから成る群から選択され；
Ｒ'は場合により置換されていてよいＣ１−Ｃ４アルキルであり、そしてＲ”は水素または場合により置換されていてよいＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ１、Ｒ３、ＸおよびＹ式(Ｉ)について定義した通りであり；
そして、式IIIの環の隣接原子に結合したＲ９、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２の任意の２個が、場合により置換されていてよい別の５−６員環を形成してよい。〕
の化合物である、請求項１７に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ１０が水素、場合により置換されていてよいアルキル、および場合により置換されていてよいアミノから成る群から選択される、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ１０が−ＮＨＲ１３であり、そしてＲ１３が場合により置換されていてよいアルキル、場合により置換されていてよいヘテロシクリル、−Ｃ(Ｏ)Ｒ'、場合により置換されていてよいシクロアルキル、場合により置換されていてよいアミノ、場合により置換されていてよいアリール、および場合により置換されていてよいヘテロアリールから成る群から選択される、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｚ２がＣＨまたはＣＤである、請求項２１から２３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｚ２がＮである、請求項２１から２３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ１１およびＲ１２が両方ともＨである、請求項２１から２５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ４がＨである、請求項２１から２６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ３が場合により置換されていてよいフェニル、場合により置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキル、場合により置換されていてよいＣ３−Ｃ６シクロアルキル、場合により置換されていてよいヘテロシクリル、または場合により置換されていてよいヘテロアリールである、請求項１から２７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ３が非置換フェニルまたは１個、２個または３個の置換基で置換されたフェニルである、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ３である場合により置換されていてよいフェニル上に場合により存在する置換基が、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、ホルミル、場合により置換されていてよいピリジル、場合により置換されていてよいＣ１−Ｃ４アルキル、場合により置換されていてよいＣ１−Ｃ４アルコキシ、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ'、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ'、−Ｓ(Ｏ)２ＮＲ”２、および−Ｃ(Ｏ)ＮＲ”２から成る群から選択され、ここで、Ｒ'が場合により置換されていてよいアルキルであり、そしてＲ”が独立して水素または場合により置換されていてよいＣ１−Ｃ４アルキルである、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｒ３が置換または非置換Ｃ１−Ｃ６アルキルである、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｒ３が場合により置換されていてよいＣ３−Ｃ６シクロアルキルである、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｒ３が場合により置換されていてよいヘテロシクリルである、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３４】
Ｒ３が次のものから選択される、請求項２８に記載の化合物
【化１３】
【化１４】
【請求項３５】
Ｘが存在し、そしてＸがＮＭｅである、請求項７から３４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３６】
Ｙが存在し、そしてＹがＮＭｅである、請求項７から３４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３７】
Ｘが存在し、そしてＸがＯである、請求項７から３４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３８】
Ｙが存在し、そしてＹがＯである、請求項７から３４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３９】
Ｘが存在し、そしてＸがＳである、請求項７から３４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４０】
Ｙが存在し、そしてＹはＳである、請求項７から３３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４１】
式IV：
【化１５】
〔式中、
Ｚ１およびＺ２は各々独立して独立してＮまたはＣＨであり；
【化１６】
は
【化１７】
であり；
ここで、ＸまたはＹは、どこに存在しても、ＮＲ４、Ｏ、およびＳから成る群から選択され；
Ｒ３は場合により置換されていてよいフェニル、またはＣ１−Ｃ６ヒドロカルビル基であり；
Ｒ４はＨまたは場合により置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ６はＮＨＲ１４であり、ここで、Ｒ１４はＨまたは場合により置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ７はＨ、Ｄ、ハロ、場合により置換されていてよいアミノまたは場合により置換されていてよいＣ１−Ｃ４アルコキシであり；そして
Ｒ１０はＮＨＲ１５であり、ここで、Ｒ１５は場合により置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキル、場合により置換されていてよいヘテロシクリル、−Ｃ(Ｏ)Ｒ'、場合により置換されていてよいＣ３−Ｃ６シクロアルキル、場合により置換されていてよいアミノ、場合により置換されていてよいアリール、および場合により置換されていてよいヘテロアリールから成る群から選択され；
Ｒ'はＨまたは場合により置換されていてよいＣ１−Ｃ４アルキルである。〕
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、その重水素化誘導体、またはその互変異性体または立体異性体。
【請求項４２】
ＸまたはＹが、どこに存在しても、ＮＨまたはＮＭｅである、請求項４１に記載の化合物。
【請求項４３】
Ｒ６がＮＨ２である、請求項４１または４２に記載の化合物。
【請求項４４】
Ｒ７が−ＯＣＨ３または−ＯＣＨ３の重水素化誘導体である、請求項４１から４３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４５】
Ｒ１５が置換アルキルまたは置換アリールである、請求項４１から４４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４６】
表１の化合物から成る群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項４７】
次のものから成る群から選択される、請求項１に記載の化合物：
Ｎ−(２−(４−(５−(６−アミノ−５−メトキシピリジン−３−イル)−２−(４−フルオロフェニル)−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)ピリミジン−２−イルアミノ)エチル)−２−メトキシアセトアミド；
Ｎ−(２−(４−(４−(６−アミノ−５−メトキシピリジン−３−イル)−２−(４−(トリフルオロメチル)フェニル)−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)ピリミジン−２−イルアミノ)エチル)−２−メトキシアセトアミド；
(Ｓ)−Ｎ−(１−(４−(４−(６−アミノ−５−メトキシピリジン−３−イル)−２−(４−フルオロフェニル)−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)ピリミジン−２−イルアミノ)プロパン−２−イル)−２−メトキシアセトアミド；
４−(４−(６−アミノ−５−メトキシピリジン−３−イル)−２−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)−Ｎ−(３−(トリフルオロメトキシ)フェニル)ピリミジン−２−アミン；
４−(４−(６−アミノ−５−メトキシピリジン−３−イル)−２−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)−Ｎ−(３−(トリフルオロメチル)フェニル)ピリミジン−２−アミン；
(Ｓ)−Ｎ−(１−(４−(４−(５−アミノ−６−メトキシピラジン−２−イル)−２−(４−(トリフルオロメチル)フェニル)−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)ピリミジン−２−イルアミノ)プロパン−２−イル)−２−メトキシアセトアミド；
(Ｓ)−Ｎ−(１−(４−(４−(５−アミノ−６−メトキシピラジン−２−イル)−２−(４−フルオロフェニル)−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)ピリミジン−２−イルアミノ)プロパン−２−イル)−２−メトキシアセトアミド；
(Ｓ)−Ｎ−(１−(４−(４−(６−アミノ−５−メトキシピリジン−３−イル)−２−(４−(トリフルオロメチル)フェニル)−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)ピリミジン−２−イルアミノ)プロパン−２−イル)−２−メトキシアセトアミド；
(Ｓ)−Ｎ−(１−(４−(４−(６−アミノ−５−メトキシピリジン−３−イル)−２−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)ピリミジン−２−イルアミノ)プロパン−２−イル)−２−メトキシアセトアミド；
(Ｓ)−Ｎ−(１−(４−(４−(６−アミノ−５−メトキシピリジン−３−イル)−２−(２−フルオロ−４−(トリフルオロメチル)フェニル)−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)ピリミジン−２−イルアミノ)プロパン−２−イル)−２−メトキシアセトアミド；
(Ｓ)−Ｎ−(１−(４−(４−(５−アミノ−６−メトキシピラジン−２−イル)−２−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)ピリミジン−２−イルアミノ)プロパン−２−イル)−２−メトキシアセトアミド；
４−(４−(６−アミノ−５−メトキシピリジン−３−イル)−２−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)−Ｎ−(４−(トリフルオロメチル)フェニル)ピリミジン−２−アミン；
４−(４−(６−アミノ−５−メトキシピリジン−３−イル)−２−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)−Ｎ−(４−クロロ−３−(トリフルオロメチル)フェニル)ピリミジン−２−アミン；
４−(４−(６−アミノ−５−メトキシピリジン−３−イル)−２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)−Ｎ−イソブチルピリミジン−２−アミン；
４−(４−(６−アミノ−５−メトキシピリジン−３−イル)−２−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)−Ｎ−(２−メトキシピリジン−４−イル)ピリミジン−２−アミン；
(Ｓ)−メチル１−(４−(４−(５−アミノ−６−メトキシピラジン−２−イル)−２−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)ピリミジン−２−イルアミノ)プロパン−２−イルカルバメート；
(Ｓ)−Ｎ−((Ｓ)−１−(４−(４−(５−アミノ−６−メトキシピラジン−２−イル)−２−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)ピリミジン−２−イルアミノ)プロパン−２−イル)−２−メトキシプロパミド；
４−(４−(６−アミノ−５−メトキシピリジン−３−イル)−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)−Ｎ−(２−メトキシピリジン−４−イル)ピリミジン−２−アミン；
４−(４−(５−アミノ−６−メトキシピラジン−２−イル)−２−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)−Ｎ−(２−メトキシピリジン−４−イル)ピリミジン−２−アミン；
４−(４−(６−アミノ−５−メトキシピリジン−３−イル)−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)−Ｎ−(２−メトキシピリジン−４−イル)ピリミジン−２−アミン；
(Ｓ)−Ｎ−(１−(４−(４−(５−アミノ−６−メトキシピラジン−２−イル)−２−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)ピリミジン−２−イルアミノ)プロパン−２−イル)−２−メトキシアセトアミド；
(Ｓ)−メチル１−(４−(４−(５−アミノ−６−メトキシピラジン−２−イル)−２−(１−メチルシクロプロピル)−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)ピリミジン−２−イルアミノ)プロパン−２−イルカルバメート；
４−(４−(６−アミノ−５−メトキシピリジン−３−イル)−２−(４−フルオロフェニル)−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)ピリミジン−２−アミン；
(Ｓ)−Ｎ−(１−(４−(２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−(３−クロロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−５−イル)−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)ピリミジン−２−イルアミノ)プロパン−２−イル)−２−メトキシアセトアミド；
(Ｓ)−メチル１−(４−(４−(６−アミノ−５−メトキシピリジン−３−イル)−２−(４−(トリフルオロメチル)フェニル)−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)ピリミジン−２−イルアミノ)プロパン−２−イルカルバメート；
３−メトキシ−５−(２−フェニル−４−(ピリジン−４−イル)−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)ピリジン−２−アミン；
５−(２−(４−フルオロフェニル)−５−(ピリジン−４−イル)−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)−３−メトキシピリジン−２−アミン；
３−メトキシ−５−(４−(ピリジン−４−イル)−２−(４−(トリフルオロメチル)フェニル)−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)ピリジン−２−アミン；
５−(２−(２,４−ジフルオロフェニル)−４−(ピリジン−４−イル)−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)−３−メトキシピリジン−２−アミン；
３−メトキシ−５−(２−フェニル−５−(ピリジン−４−イル)オキサゾール−４−イル)ピリジン−２−アミン；
(Ｓ)−Ｎ−(１−(４−(４−(６−アミノ−５−メトキシピリジン−３−イル)−２−(４−フルオロフェニル)オキサゾール−５−イル)ピリミジン−２−イルアミノ)プロパン−２−イル)−２−メトキシアセトアミド；および
(Ｓ)−Ｎ−(１−(４−(４−(５−アミノ−６−メトキシピラジン−２−イル)−２−(４−フルオロフェニル)オキサゾール−５−イル)ピリミジン−２−イルアミノ)プロパン−２−イル)−２−メトキシアセトアミド。
【請求項４８】
請求項１から４７のいずれか１項に記載の化合物を少なくとも１個の薬学的に許容される賦形剤と共に含む、医薬組成物。
【請求項４９】
賦形剤がコーンデンプン、ポテトデンプン、タピオカデンプン、デンプンペースト、アルファ化デンプン、糖類、ゼラチン、天然ガム類、合成ガム類、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、トラガカント、グアーガム、セルロース、エチルセルロース、酢酸セルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、微結晶性セルロース、ケイ酸アルミニウム・マグネシウム、ポリビニルピロリドン、タルク、炭酸カルシウム、粉末化セルロース、デキストレート類、カオリン、マンニトール、ケイ酸、ソルビトール、寒天−寒天、炭酸ナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポラクリリンカリウム、ナトリウムデンプングリコラート、粘土類、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、鉱油、軽油、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、ポリエチレングリコール、他のグリコール類、ラウリル硫酸ナトリウム、水素化植物油、ピーナッツ油、綿実油、ヒマワリ油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油、ダイズ油、ステアリン酸亜鉛、オレイン酸ナトリウム、オレイン酸エチル、ラウリン酸エチル、シリカ、およびそれらの組合せから成る群から選択される、請求項４８に記載の医薬組成物。
【請求項５０】
さらに別の治療剤を含む、請求項４８に記載の医薬組成物。
【請求項５１】
別の治療剤が抗癌化合物、鎮痛剤、制吐剤、抗鬱剤、および抗炎症剤から選択される、請求項４８に記載の医薬組成物。
【請求項５２】
癌の処置のための、請求項１から４７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５３】
処置する癌が肺癌腫、膵臓癌腫、膀胱癌腫、結腸癌腫、脊髄障害、前立腺癌、甲状腺癌、黒色腫、および腺腫から成る群から選択される、請求項５２に記載の化合物。
【請求項５４】
癌の処置方法であって、かかる処置を必要とする対象に有効量の請求項１から４７のいずれか１項に記載の化合物または請求項４８から５１のいずれか１項に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
【請求項５５】
癌が肺癌腫、膵臓癌腫、膀胱癌腫、結腸癌腫、脊髄障害、黒色腫、および腺腫から成る群から選択される、請求項５４に記載の方法。
【請求項５６】
さらに対象に別の治療剤を投与することを含む、請求項５４または５５に記載の方法。
【請求項５７】
別の治療剤が抗癌剤、鎮痛剤、制吐剤、抗鬱剤または抗炎症剤を含む、請求項５６に記載の方法。
【請求項５８】
別の治療剤が異なるＲａｆキナーゼ阻害剤またはＭＥＫ、ｍＴＯＲ、ＰＩ３Ｋ、ＣＤＫ９、ＰＡＫ、タンパク質キナーゼＣ、ＭＡＰキナーゼ、ＭＡＰＫキナーゼ、またはＥＲＫの阻害剤である、請求項５６に記載の方法。
【請求項５９】
別の治療剤を本化合物と同時に投与する、請求項５６に記載の方法。
【請求項６０】
抗癌剤がイリノテカン、トポテカン、ゲムシタビン、５−フルオロウラシル、ロイコボリンカルボプラチン、シスプラチン、オキサリプラチン、タキサン類、テザシタビン、シクロホスファミド、ビンカアルカロイド、イマチニブ、アントラサイクリン系、リツキシマブおよびトラスツマブから選択される、請求項５７に記載の方法。
【請求項６１】
Ｒａｆキナーゼが仲介する状態の処置方法であって、それを必要とする対象に有効量の請求項１から４７のいずれか１項に記載の化合物または請求項４８から５１のいずれか１項に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
【請求項６２】
Ｒａｆキナーゼが変異ｂ−Ｒａｆキナーゼである、請求項６１に記載の方法。
【請求項６３】
変異体ｂ−Ｒａｆキナーゼがｂ−Ｒａｆ(Ｖ６００Ｅ)である、請求項６２に記載の方法。
【公表番号】特表２０１１−５１５３７１（Ｐ２０１１−５１５３７１Ａ）
【公表日】平成２３年５月１９日（２０１１．５．１９）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−５００２２６（Ｐ２０１１−５００２２６）
【出願日】平成２１年３月１９日（２００９．３．１９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００９／０５３２４５
【国際公開番号】ＷＯ２００９／１１５５７２
【国際公開日】平成２１年９月２４日（２００９．９．２４）
【出願人】（５０４３８９９９１）ノバルティス アーゲー (806)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２３年５月１９日（２０１１．５．１９）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年３月１９日（２００９．３．１９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００９／０５３２４５
【国際公開番号】ＷＯ２００９／１１５５７２
【国際公開日】平成２１年９月２４日（２００９．９．２４）
【出願人】（５０４３８９９９１）ノバルティス アーゲー (806)
【Ｆターム（参考）】
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