新規１−アザ−ビシクロアルキル誘導体
本発明は式（Ｉ）
【化１】
〔式中、Ｘ、Ｒ、Ｙ、Ｄ、ＡおよびＢは本明細書に定義のとおりである〕
の化合物を提供する。これらの化合物はニック−アルファ７アンタゴニストとして、そして精神障害または神経変性障害の処置に有用である。
【化１】
〔式中、Ｘ、Ｒ、Ｙ、Ｄ、ＡおよびＢは本明細書に定義のとおりである〕
の化合物を提供する。これらの化合物はニック−アルファ７アンタゴニストとして、そして精神障害または神経変性障害の処置に有用である。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は新規１−アザ−ビシクロアルキル誘導体、それらの製造法、医薬としてのそれらの使用およびそれらを含む医薬組成物に関する。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００２】
ＷＯ２００４／０２２５５６はアザ−ビシクロエーテル、およびそれらのニックアルファ７アゴニストとしての使用について記載している。この特許出願において開示されている化合物は有用な性質を有するが、欠点も示す。したがって、ニックアルファ７アゴニストとしての有用な性質を有するさらなる化合物を提供する必要性が存在する。
【課題を解決するための手段】
【０００３】
第１の局面において、本発明は遊離塩基または酸付加塩形の式（Ｉ）
【化１】
〔式中、
ＸはＣＨ２または単結合を意味し；
Ｒは置換もしくは非置換Ｃ５−Ｃ１０アリール、または置換もしくは非置換Ｃ５−Ｃ１０ヘテロアリール、またはＮ（Ｒ１）（Ｒ５）基、またはＮ（Ｒ２）（ＣＨＲ３Ｒ４）基を意味し；
Ｙは式
【化２】
の基を意味し；
ＤはＮＨ，ＮＲ６、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、ＳＯ２を意味し、
ＡおよびＢは互いに独立して水素またはＣ１−Ｃ７アルキルを意味する（ただし、ＡおよびＢが同時に水素を意味することはない）か、または
ＡおよびＢはそれらが結合している炭素原子と一体となってＣ３−Ｃ７シクロアルキル基を形成し、
Ｒ１は水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、またはＣＦ３を意味し；
Ｒ２は水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、またはＣＦ３を意味し；
Ｒ３は水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、またはＣＦ３を意味し；
Ｒ４は置換もしくは非置換Ｃ５−Ｃ１０アリールまたは置換もしくは非置換Ｃ５−Ｃ１０ヘテロアリールを意味し；
Ｒ５は置換もしくは非置換Ｃ５−Ｃ１０アリールまたは置換もしくは非置換Ｃ５−Ｃ１０ヘテロアリールを意味し；
Ｒ６はＣ１−Ｃ４アルキル、ベンジルまたは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシからなる群から選択される１個以上の置換基によって置換されたベンジルを意味する〕
の化合物を提供する。
【０００４】
本明細書において使用されている一般用語は好ましくは、特に指示がない限り、この開示の文脈の範囲内で下記の意味を有する：
複数形が化合物、塩等について使用されているとき、これは単数の化合物、塩等についても意味する。
【０００５】
他に記載がない限り、本明細書で使用されている用語は下記の意味を有する：
「置換もしくは非置換」なる用語は、本明細書において使用するとき、アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−アミノ、Ｃ３−Ｃ５シクロアルキルアミノ、ジ（Ｃ３−Ｃ５）シクロアルキルアミノ、Ｎ−Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ｎ−Ｃ３−Ｃ５シクロアルキルアミノ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ４−Ｃ６シクロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ３−Ｃ５シクロアルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシＣ１−Ｃ４アルコキシ、ジ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−アミノＣ１−Ｃ４アルコキシ、カルバモイル、Ｎ−Ｃ１−Ｃ４アルキル−カルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−カルバモイル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４アルカノイル、Ｃ１−Ｃ４アルカノイルオキシ、ベンゾイル、アミジノ、グアニジノ、ウレイド、メルカプト、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、ピリジル、フェニル、フェノキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシフェニル、フェニルチオ、フェニル−Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、フェニルスルホニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルフェニルスルホニル、Ｃ１−Ｃ４アルケニル、Ｃ１−Ｃ４アルカノイル、環の隣接Ｃ原子で結合しているＣ１−Ｃ４アルキレンジオキシ、およびハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４アルカノイルもしくはＣ１−Ｃ４アルカノイルオキシによって置換されているＣ１−Ｃ４アルキルから選択される１個以上、好ましくは３個まで、とりわけ１または２個の置換基によってそれぞれの基が置換されていてもよいことを意味する。
【０００６】
Ｃ５−Ｃ１０アリールまたはＣ５−Ｃ１０ヘテロアリール基は、各々の場合において、非置換であるかまたは上記置換基によって置換されている、好ましくは各々の場合において、非置換であるかまたは、ハロゲン、例えばＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ；ＣＮ、または非置換であるかもしくはハロゲンによって置換されたアルキル、例えばトリフルオロメチル；またはＣ１−Ｃ４アルコキシから選択される１個以上の置換基によって置換されているか、あるいは、例えばベンゾ［１，３］ジオキソールまたは２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシンおよび／またはさらなるヘテロ環式環と縮合している芳香族性基として理解される基である。Ｃ５−Ｃ１０ヘテロアリールは、Ｎ、Ｏ、Ｓから選択される１、２または３個のヘテロ原子を含む芳香族生ヘテロ環式系、例えば所望により例えば１または２個のフェニル環および／またはさらなるヘテロ環式環と縮合している５〜７員芳香族性ヘテロ環式基である。上記Ｃ５−Ｃ１０アリールまたはＣ５−Ｃ１０ヘテロアリール基の例には、フェニル、ナフチルおよびイソベンゾフラニルが含まれる。
【０００７】
アルキルはとりわけ１〜７、好ましくは１〜４個のＣ原子を有するアルキル、より好ましくはＣ１−Ｃ２アルキルであり、そして直鎖状または分枝鎖状であり；好ましくは、アルキルはメチル、エチル、プロピル、例えばｎ−プロピルもしくはイソプロピル、ブチル、例えばｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチルまたはｔｅｒｔ−ブチル、より好ましくはメチルまたはエチルである。
【０００８】
アルコキシはとりわけＣ１−Ｃ４アルコキシ、とりわけメトキシ、エトキシまたはｎ−プロポキシである。
【０００９】
式（Ｉ）の化合物およびそれらの塩、ならびにそれらの中間体に存在する不斉炭素原子のために、光学的に活性な形態、または工学アイソマーの混合物の形態、例えばラセミ混合物の形態で存在し得る。全ての光学アイソマーおよびラセミ混合物、エナンチオマー、エナンチオ純粋ジアステレオマー、ジアステレオマー混合物を含むそれらの混合物は、本発明の一部である。
【００１０】
式（Ｉ）の化合物は遊離または酸付加塩形で存在する。本明細書において、他に指示がない限り、「式（Ｉ）の化合物」のような用語は、あらゆる形態、例えば遊離塩基または酸付加塩形の化合物を包含するものとして理解される。医薬用途に適していない塩、例えばピクリン酸塩または過塩素酸塩を、例えば遊離形の式（Ｉ）の化合物の単離または精製のために含む。治療的使用のために、薬学的に許容される塩または遊離化合物を使用し（医薬製剤の形態で使用し得る）、したがってそれらが好ましい。
【００１１】
遊離形の新規化合物とそれらの塩形（例えば新規化合物の精製または同定における中間体として使用し得る塩を含む）のものの間の密接な関係から、本明細書におけるあらゆる遊離化合物についての記載は、適当かつ便宜であるとき、対応する塩についても言及しているものと理解される。
【００１２】
式（Ｉ）の化合物および対応する中間体について、下記の意味が独立して、集合的に、または任意の組合せまたはサブコンビネーションで好ましい：
Ｙは好ましくは下記基：
【化３】
の１個を意味する。
【００１３】
Ｙはとりわけ好ましくは、下記基：
【化４】
の１個を意味する。
【００１４】
Ｒは好ましくはフェニルまたは置換フェニル（置換基はハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロゲンアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロゲンアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルカルボニルアミノ、フェニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルフェニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシフェニル、ベンジルからなる群から選択される）を意味する。
【００１５】
Ｒは好ましくはＣ５−Ｃ１０ヘテロアリールまたは置換Ｃ５−Ｃ１０ヘテロアリール（置換基はハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロゲンアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロゲンアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルカルボニルアミノ、フェニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルフェニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシフェニル、ベンジルからなる群から選択される）を意味する。
【００１６】
Ｒはとりわけ好ましくは、置換フェニル（置換基はハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロゲンアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロゲンアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルカルボニルアミノ、フェニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルフェニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシフェニル、ベンジルからなる群から選択される）を意味する。
【００１７】
Ｒはとりわけ好ましくは、Ｃ５−Ｃ１０ヘテロアリールまたは置換Ｃ５−Ｃ１０ヘテロアリール（置換基はハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロゲンアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロゲンアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルカルボニルアミノ、フェニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルフェニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシフェニル、ベンジルからなる群から選択され、そしてＣ５−Ｃ１０ヘテロアリールはインドリル、チオフェニル、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、フラニル、ベンザチアゾリル、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、ジベンゾチオフェニル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、ピリジニル、ジベンゾフラニル、キノリニルから選択される）を意味する。
【００１８】
Ａは好ましくは、Ｃ１−Ｃ４アルキル、より好ましくはメチルまたはエチル、もっとも好ましくはメチルを意味する。
Ｂは好ましくは、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、より好ましくは水素、メチルまたはエチル、もっとも好ましくは水素を意味する。
ＡおよびＢは好ましくはそれらが結合している炭素原子と一体となって、シクロプロピル基を意味する。
【００１９】
Ｘは好ましくはＣＨ２を意味する。
Ｄは好ましくはＮＨを意味する。
Ｒ１は好ましくはＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣＦ３を意味する。
Ｒ２は好ましくはＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣＦ３を意味する。
Ｒ３は好ましくはＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣＦ３を意味する。
【００２０】
Ｒ４は好ましくは、非置換であるか、またはハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ＣＮまたは非置換であるかもしくはハロゲンによって置換されているＣ１−Ｃ２アルキルから選択される１個以上の置換基によって置換されているＣ５−Ｃ１０アリール；あるいは非置換であるかまたは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ＣＮもしくは非置換であるかもしくはハロゲンによって置換されているＣ１−Ｃ２アルキルから選択される１個以上の置換基によって置換されているヘテロ−Ｃ５−Ｃ１０アリールを意味する。
【００２１】
Ｒ６は好ましくは水素、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはベンジル、より好ましくは水素、メチル、エチルまたはベンジルを意味する。
Ｒ６はとりわけ好ましくは、水素、メチルまたはベンジルを意味する。
【００２２】
本発明の好ましい態様は、
ＸがＣＨ２を意味し、
Ｒがハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、非置換であるかもしくはハロゲンによって置換されているＣ１−Ｃ４アルコキシ、または非置換であるかもしくはハロゲンによって置換されているＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルカルボニルアミノから選択される１個以上の置換基によって置換されているＣ５−Ｃ１０アリールを意味し；
Ｙが式；
【化５】
の基を意味し；
ＤがＮＨを意味し；
Ａが水素またはＣ１−Ｃ７アルキルを意味し、そしてＢが水素、Ｃ１−Ｃ７アルキルを意味するか、または
ＡおよびＢがそれらが結合している炭素原子と一体となってシクロプロピル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル基を形成する、
式（Ｉ）の化合物に関する。
【００２３】
本発明のさらに好ましい態様は、
ＸがＣＨ２を意味し；
Ｒが非置換であるかまたは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ＣＮまたは非置換であるかもしくはハロゲンによって置換されているＣ１−Ｃ４アルキル、非置換であるかもしくはフェニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシもしくはベンジルによって置換されているフェニルから選択される１個以上の置換基によって置換されているヘテロ−Ｃ５−Ｃ１０アリールを意味し；
Ｙが式
【化６】
の基を意味し；
ＤがＮＨを意味し；
Ａが水素またはＣ１−Ｃ７アルキルを意味し、そしてＢが水素、Ｃ１−Ｃ７アルキルを意味するか、または
ＡおよびＢがそれらが結合している炭素原子と一体となってシクロプロピル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル基を形成する、
式（Ｉ）の化合物に関する。
とりわけ好ましい本発明の化合物は実施例の化合物である。
【００２４】
さらなる局面において、本発明は式（Ｉ）の化合物の製造法を提供する。
【００２５】
第１の方法は、式（ＩＩ）
【化７】
〔式中、ＹおよびＲは式（Ｉ）の化合物について上記定義のとおりであり、そしてＺは脱離基、例えばＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩまたはＯＳＯ２ＣＦ３である〕
の化合物を式（ＩＩＩ）
【化８】
〔式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｘは式（Ｉ）の化合物について定義の意味を有する〕
の化合物と反応させ、そして遊離塩基または酸付加塩形の得られた式（Ｉ）の化合物を回収し、そして所望により得られた化合物を酸化する工程を含む。
【００２６】
上記製造法は標準的な方法、例えば実施例に記載のとおりに行うことができる。
【００２７】
式（ＩＩ）の化合物は既知であるか、または対応する既知の化合物から、例えば実施例に記載のとおりに、例えばCoates WJ, McKillop A (1992) Synthesis 334-342と同様に製造することができる。式（ＩＩＩ）の化合物は既知である（Vorob’eva, V. Ya.; Bondarenko, V. A.; Mikhlina, E. E.; Turchin, K. F.; Linberg, L. F.; Yakhontov, L. N. Reaction of 2-methylene-3-oxoquinuclidine with nucleophilic reagents. Khimiya Geterotsiklicheskikh Soedinenii (1977), (10), 1370-6)。
【００２８】
式（ＩＩＩ）の化合物は既知であるか、または対応する既知の化合物から製造することができる。
【００２９】
式（Ｉ）の化合物を製造するための第２の方法は、式（ＩＶ）
【化９】
〔式中、Ａ、Ｂ，ＤおよびＹは式（Ｉ）の化合物について上記定義のとおりであり、そしてＺは脱離基、例えばＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩまたはＯＳＯ２ＣＦ３を意味する〕
の化合物を式（Ｖ）
【化１０】
〔式中、Ｒは式（Ｉ）の化合物について上記定義のとおりである〕
の化合物と反応させ、そして遊離塩基または酸付加塩形の得られた式（Ｉ）の化合物を回収する工程を含む。
【００３０】
式（ＩＶ）の化合物は新規であり、本発明の対象である。式（ＩＶ）の化合物を、式（ＩＩＩ）
【化１１】
〔式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｘは式（Ｉ）の化合物について定義の意味を有する〕
の化合物を、式（ＩＩＸ）
【化１２】
〔式中、ＹおよびＺは式（ＩＩ）の化合物について定義のとおりである〕
の化合物と反応させることによって製造することができる。
【００３１】
この方法において、アリールボロン酸のような１種以上の反応助剤を使用することができる。
【００３２】
式（ＩＩＸ）の化合物は既知であるか、または対応する既知の化合物から製造することができる。
【００３３】
ＤがＮＨまたはＮＲ６である式（Ｉ）の化合物を製造するための第３の方法は、式（ＶＩ）
【化１３】
〔式中、Ａ、ＢおよびＸは式（Ｉ）の化合物について上記定義のとおりである〕
の化合物を式（ＶＩＩ）
【化１４】
〔式中、ＹおよびＲは式（Ｉ）の化合物について上記定義のとおりである〕
の化合物と反応させ、そして遊離塩基または酸付加塩形の得られた式（Ｉ）の化合物を回収する工程を含む。
【００３４】
この方法において、アリールおよび／またはヘテロアリールアミンのような反応助剤を使用することができる。
【００３５】
式（ＶＩ）の化合物は既知であるか、または対応する既知の化合物から製造することができる。
【００３６】
式（ＶＩＩ）の化合物は既知であるか、または対応する既知の化合物から製造することができる。
【００３７】
場合によっては、下記事項が全ての上記方法に適用され得る：
精製／単離：上記方法による反応混合物の後処理および得られた化合物の精製を、既知の方法にしたがって行うことができる。
【００３８】
塩形成：酸付加塩を遊離塩基から既知の方法で製造することができ、その逆も可能である。本発明において使用するのに適した酸付加塩には、例えば塩酸塩が含まれる。
【００３９】
光学的に純粋なアイソマー：光学的に純粋な形態の式（I）の化合物を対応するラセマートから、既知の方法、例えばキラルマトリックスでのＨＰＬＣによって得ることができる。あるいは、光学的に純粋な出発物質を使用することができる。
【００４０】
保護基：１個以上の他の官能基、例えばカルボキシ、ヒドロキシ、アミノまたはメルカプトは、出発物質において保護基によって保護される必要があり得る。使用する保護基は既に存在していてもよく、望ましくない２次的反応、例えばアシル化、エーテル化、エステル化、酸化、加溶媒分解および同様の反応から官能基を保護するべきである。保護基の特徴は、それら自体が容易に、すなわち望ましくない２次的反応なしに、典型的には加溶媒分解、還元、光分解または酵素活性によって、例えば生理的条件と類似の条件下で除去されること、そしてそれらが最終生成物中に存在しないことである。当業者は、いずれの保護基が本明細書に記載の反応に適しているか、既知であるかまたは容易に確立することができる。
【００４１】
かかる保護基による前記官能基の保護、官能基それ自体およびそれらの除去反応は、例えば標準的概説書、例えばJ. F. W. McOmie, “Protective Groups in Organic Chemistry”, Plenum Press, London and New York 1973、T. W. Greene, “Protective Groups in Organic Synthesis”, Wiley, New York 1981、“The Peptides”; Volume 3 (editors: E. Gross and J. Meienhofer), Academic Press, London and New York 1981、“Methoden der organischen Chemie” (Methods of organic chemistry), Houben Weyl, 4th edition, Volume 15/I, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974、H.-D. Jakubke and H. Jescheit, “Aminosauren, Peptide, Proteine” (Amino acids, peptides, proteins), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, and Basel 1982、およびJochen Lehmann, “Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Derivate” (Chemistry of carbohydrates: monosaccharides and derivatives), Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974に記載されている。
【００４２】
酸化：ＤがＳを意味するとき、標準的な酸化剤、例えばＨ２Ｏ２、ＭＣＰＢＡ等をベンゼンのような常套の不活性希釈剤またはジクロロメタンのような塩化物溶媒中で使用して、Ｓ（Ｏ）またはＳＯ２への酸化が可能である。
【発明の効果】
【００４３】
本発明の化合物およびそれらの薬学的に許容される酸付加塩（本明細書において、本発明の化合物と称する）は、インビトロおよび動物実験を行ったとき有用な薬理学的特徴を示し、したがって医薬として有用である。
【００４４】
したがって、本発明の化合物はｎＡＣｈＲのコリン作動性リガンドであることが見出される。さらに好ましい本発明の化合物は、選択的α７−ｎＡＣｈＲ活性を示す。本発明の化合物はとりわけ、受容体のアゴニスト、部分アゴニスト、アンタゴニストまたはアロステリック調節剤であることが見出され得る。
【００４５】
それらの薬理学的プロファイルのために、本発明の化合物はＣＮＳ関連疾患、ＰＮＳ関連疾患、炎症に関連する疾患、疼痛および化学物質の乱用によって引き起こされる禁断症状のような疾患または状態の処置に有用であることは明らかである。ＣＮＳに関連する疾患または障害には、全般性不安障害、認知障害、学習および記憶障害および機能不全、アルツハイマー病（ＡＤ）、前駆ＡＤ、老人の軽度認知障害（ＭＣＩ）、健忘ＭＣＩ、加齢による記憶障害、注意欠損および多動性障害（ＡＤＨＤ）、パーキンソン病、ハンチントン病、ＡＬＳ、クロイツフェルト−ヤコブ病およびクル病のようなプリオン性神経変性障害、ギレ・デ・ラ・トゥレット症候群、精神病、うつおよびうつ障害、躁病、躁うつ病、統合失調症、統合失調症における認知障害、強迫神経症障害、パニック障害、摂食障害、ナルコレプシー、侵害受容、ＡＩＤＳ認知症、老人性認知症、年齢に関連した軽度の認知障害、自閉症、失読症、遅発性ジスキネジー、てんかん、およびけいれん性障害、外傷後ストレス障害、短期無酸素症、偽認知症、月経前症候群、黄体期後期症候群、慢性疲労症候群および時差ぼけが含まれる。さらに、本発明の化合物は甲状腺機能亢進症、褐色細胞腫、高血圧および難治性不整脈のような内分泌系障害、ならびに狭心症、運動過剰症、早漏および勃起障害の処置に有用であり得る。さらに本発明の化合物は、炎症性障害（Wang et al., Nature 2003, 421, 384; de Jonge et al., Nature Immunology 2005, 6, 844; Saeed et al., JEM 2005, 7, 1113）、炎症性皮膚障害、リウマチ性関節炎、術後イレウス、クローン病、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、敗血症、繊維筋肉痛、膵炎および下痢を含む障害または状態の処置に有用であり得る。本発明の化合物はさらに、ヘロイン、コカイン、タバコ、ニコチン、オピオイド、ベンゾジアゼピンおよびアルコールのような常習性物質の使用の終了によって引き起こり得る禁断症状の処置に使用することができる。最後に、本発明の化合物はさらに、例えば偏頭痛によって引き起こされる疼痛、術後疼痛、幻肢疼痛またはがんに関連した疼痛の処置に有用であり得る。疼痛には炎症性または神経因性疼痛、中心性疼痛、慢性頭痛、糖尿病性神経障害に関連した疼痛、治療後神経痛に関連した疼痛または末梢神経傷害に関連した疼痛を含み得る。
【００４６】
さらに、処置され得る変性眼障害には、網膜細胞の変性に直接または間接的に関与し得る眼疾患、例えば一般的な虚血性網膜症、前虚血性視神経症、あらゆる形態の視神経炎、年齢に関連した黄斑変性（ＡＭＤ）、その乾燥形態（乾燥ＡＭＤ）および湿潤形態（湿潤ＡＭＤ）、糖尿病性網膜症、類嚢胞黄斑浮腫（ＣＭＥ）、網膜剥離、網膜色素変性、スタルガルト病、ベスト卵黄様網膜変性、レーバー先天性黒内症および他の先天的な網膜変性、病的近視、未熟児網膜症，およびレーバー遺伝性視神経症が含まれる。
【００４７】
少なくとも１種のニコチン酸−α７受容体アゴニストと、少なくとも１種の（ａ）常套の抗精神病薬および（ｂ）非典型的な抗精神病薬からなる群から選択される化合物を含む組合せ剤の効果は、精神障害の処置において組合せた薬剤の相加効果よりも大きいことが見出される。とりわけ、本明細書に記載の組合せを、１種の組合せパートナー単独を使用する治療では難治性である統合失調症の処置に使用することができる。
【００４８】
したがって、本発明の１つの局面において、少なくとも１種のニコチン酸−α７受容体アゴニストと、少なくとも１種の（ａ）常套の抗精神病薬および（ｂ）非典型的な抗精神病薬からなる群から選択される化合物を含み、有効成分は各々の場合遊離形または薬学的に許容される塩形であり、所望により薬学的に許容される担体を含んでいてもよい、組合せ製剤または医薬組成物のような組合せ剤を提供する。
【００４９】
かかる組合せ剤を同時、個別または逐次的使用のために投与することができる。
【００５０】
「精神障害」なる用語は、本明細書において使用するとき、これらに限定されないが、統合失調症、不安障害、うつ病および双極性障害を含む。好ましくは、本明細書に記載される組合せ剤によって処置される精神障害は統合失調症、より好ましくは組合せパートナー単独を使用する治療では難治性である統合失調症である。
【００５１】
「常套の抗精神病薬」なる用語は、本明細書において使用するとき、これらに限定されないが、ハロペリドール、フルフェナジン、チオチキセン（thiotixene）およびフルペンチキソール（flupentixol）を含む。
【００５２】
「非典型的な抗精神病薬」なる用語は、本明細書において使用するとき、これらに限定されないが、クロザリル、リスペリドン、オランザピン、クエチアピン、ジプラシドンおよびアリピペラゾールを含む。
【００５３】
他の局面において、本発明の化合物を例えば、様々な組織におけるニコチン酸受容体の同定および定位のための、診断薬剤および／またはＰＥＴリガンドおよび／またはＳＰＥＣＴリガンドとして使用する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００５４】
とりわけ、本発明の薬剤はα７ニコチン酸アセチルコリン受容体（α７ ｎＡＣｈＲ）アゴニストである。
【００５５】
機能アッセイにおいて、本発明の薬剤は下記試験で示すようにα７ ｎＡＣｈＲに高い親和性を示す：
ａ）α７ ｎＡＣｈＲ親和性についての機能的アッセイを、安定的にα７ ｎＡＣｈＲを発現するラット下垂体細胞系で行う（Feuerbach et al., Neuropharmacology, 2005, 48, 215）。簡潔に述べると、ｎＡＣｈＲ α７を組換えによって発現するＧＨ３細胞を、実験の前に９６ウェル黒色プレートに播種し、湿潤雰囲気で３７℃でインキュベートした（５％ＣＯ２／９５％空気）。実験初日にプレートをフリックして培地を除去し、蛍光カルシウム感受性染料を含む増殖培地１００μｌで、２．５ｍＭ プロベニシド（probenicid）（Ｓｉｇｍａ）の存在下で置換した。細胞を３７℃で、湿潤雰囲気（５％ＣＯ２／９５％空気）で１時間インキュベートした。プレートをフリックして過剰のＦｌｕｏ−４を除去し、Ｈｅｐｅｓ緩衝化塩溶液（単位ｍＭ：ＮａＣｌ １３０、ＫＣｌ ５．４、ＣａＣｌ２ ２、ＭｇＳＯ４ ０．８、ＮａＨ２ＰＯ４ ０．９、グルコース ２５、Ｈｅｐｅｓ ２０、ｐＨ７．４；ＨＢＳ）で２回洗浄し、適当なときアンタゴニストを含むＨＢＳ１００μｌを補充した。アンタゴニストの存在下でのインキュベーションを３〜５分間継続する。プレートをイメージングプレートリーダーに乗せ、蛍光シグナルを記録した。このアッセイにおいて、本発明の化合物は約５〜約９のｐＥＣ５０値を示す。この試験において、部分および強力なアゴニストが好ましい。
【００５６】
ｂ）本発明の化合物のヒト神経性ｎＡＣｈＲ α４β２に対するアンタゴニスト活性を評価するため、同様の機能的アッセイを、ヒトα４β２サブタイプを安定して発現するヒト上皮細胞系を使用して行う（Michelmore et al., Naunyn-Schmiedeberg’s Arch. Pharmacol. (2002) 366, 235）。このアッセイにおいて、好ましい本発明の化合物はα７ ｎＡＣｈＲサブタイプに対する選択性を示す。
【００５７】
ｃ）本発明の化合物の「神経節サブタイプ」（α３β４）、ニコチン酸受容体の筋肉タイプ（α１β１γδ）および５−ＨＴ３受容体に対するアンタゴニスト活性を評価するため、ａ）に記載したように同様の機能的試験を、ヒト神経節サブタイプ安定して発現するヒト上皮細胞系、マウス５−ＨＴ３受容体を内因的に発現する細胞系を使用して行う（Michelmore et al., Naunyn-Schmiedeberg’s Arch. Pharmacol. (2002) 366, 235）。α３β４ ｎＡＣｈＲ、ニコチン酸受容体の筋肉サブタイプおよび５−ＨＴ３受容体に対してほとんどまたは全く活性を示さない化合物がとりわけ好ましい。
【００５８】
Ｓ． Ｌｅｏｎａｒｄら（Schizophrenia Bulletin 22, 431-445 (1996)）に記載されている感覚ゲート欠損を示すマウスモデル（ＤＢＡ／２−マウス）において、本発明の化合物は約１０〜約４０μＭの濃度で顕著な感覚ゲートを誘導することができる。
【００５９】
本発明の化合物はげっ歯類の注意試験、すなわち５−選択連続反応時間試験（５−ＣＳＲＴＴ）において注意の増加を示すことができる（Robbins, J. Neuropsychiatry Clin. Neurosci. (2001) 13, 326-35）。この試験において、ラットは５個の穴がある壁を必ず観察する。光がそのうちの１個に現れたとき、ラットは、反対側の壁のフィーダーから供給されるフードペレットの報酬を得るために、５秒以内に正しい穴に首を入れて応答する。
【００６０】
本発明の化合物はまた、マウスおよびラットにおける社会的認識試験において学習／記憶上昇効果を示すことができる（Ennaceur and Delacour, Behav. Brain Res. (1988) 31, 47-59）。本発明の化合物はまた、マウスおよびラットにおける対象認識試験において学習／記憶上昇効果を示すことができる（Ennaceur and Delacour, Behav. Brain Res. (1988) 31, 47-59）。本発明の化合物はしたがって、様々な障害、とりわけ上記のものの処置および進行の遅延（緩和および予防を含む）に有用である。神経変性におけるα７ ｎＡＣｈＲアゴニストの有用性は文献、例えばWang et al., J. Biol. Chem. 275, 5626-5632 (2000)に記載されている。
【００６１】
上記および他の傷害の処置のために適当な本発明の化合物（有効成分）の投与量は、当然、例えば宿主、投与形態および処置する状態の性質および重症度、ならびに具体的な使用する本発明の薬剤の相対的な能力に依存して変化する。例えば、必要な有効成分の量は、血漿中の具体的な活性剤の濃度が治療効果に許容されるレベルでどれほど長く残存しているかを測定する既知のインビトロおよびインビボ技術に基づいて決定することができる。一般的に、動物において満足のいく結果は、１日用量約０．０１〜約３０．０ｍｇ／ｋｇ ｐ．ｏ．で得られる。ヒトでは、指示１日用量は約０．７〜約１４００ｍｇ／日 ｐ．ｏ．、例えば約５０〜２００ｍｇ（７０ｋｇのヒト）の範囲であり、簡便には１日１回または４回までの分割用量で、または徐放形態で投与することができる。
【００６２】
医薬組成物は例えば、約０．１％〜約９９．９％、好ましくは約２０％〜約６０％の有効成分を含む。
【００６３】
本発明の化合物を含む組成物の例には、例えば式（Ｉ）の化合物の塩または式（Ｉ）の遊離化合物を０．１〜１％、例えば０．５％含む、例えば固体分散剤、例えば溶解剤を含む水溶液、ミクロエマルジョンおよび懸濁液が含まれる。組成物をｐＨを３．５〜９．５、例えばｐＨ４．５に、適当なバッファーによって緩衝化してもよい。
【００６４】
本発明の化合物はまた、調査化学に有用である。
【００６５】
本発明の使用のために、式（Ｉ）の化合物および／またはその薬学的に許容される塩を、単独の有効成分として、または１種以上の他の式（Ｉ）の化合物および／またはその薬学的に許容される塩またはとりわけ上記障害またはさらなる障害の処置に一般的に使用されるとりわけ他の活性剤との組合せで、あらゆる常套の方法、例えば経口的に、例えば錠剤、カプセル剤の形態または経鼻スプレーとして、あるいは非経腸的に例えば注射溶液もしくは懸濁液の形態で投与することができる。上記組合せにおいて使用するかかる他の活性剤は、好ましくはベンゾジアゼピン、選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）、選択的セロトニンおよびノルエピネフリン再取り込み阻害剤（ＳＮＲＩ）、常套の抗精神病薬、非典型的な抗精神病薬、ブスピロン、カルバマゼピン、オクスカルバマゼピン、ガバペンチンおよびプレガバリンからなる群から選択される。
【００６６】
本発明に有用なＳＳＲＩは、とりわけフルオキセチン、フボキサミン、セルトラリン、パロキセチン、シタロプラムおよびエスシタロプラムから選択される。本発明に有用なＳＮＲＩは、とりわけベンラファキシンおよびドゥロキセチンである。「ベンゾジアゼピン」なる用語は、本明細書において使用するとき、これらに限定されないが、クロナゼパム、ジアゼパムおよびロラゼパムを含む。「常套の抗精神病薬」なる用語は、本明細書において使用するとき、これらに限定されないが、ハロペリドール、フルフェナジン、チオチキセンおよびフルペンチキソールが含まれる。「非典型的な抗精神病薬」なる用語は、本明細書において使用するとき、クロザリル、リスペリドン、オランザピン、クエチアピン、ジプラシドンおよびアリピプラゾールに関する。
【００６７】
ブスピロンを遊離形または塩として、例えば塩酸塩として、例えばＢｕｓｐａｒ（商標）またはＢｅｓｐａｒ（商標）の商標名で例えば市販されている形態で投与することができる。これは例えば、ＵＳ ３，７１７，６３４に記載されているとおりに製造および投与することができる。フルオキセチンを例えば、塩酸塩の形態で、例えばＰｒｏｚａｃ（商標）の商標名で例えば市販されている形態で投与することができる。これは例えば、ＣＡ ２００２１８２に記載されているとおりに製造および投与することができる。パロキセチン（（３Ｓ，４Ｒ）−３−［（１，３−ベンゾジオキソル−５−イルオキシ）メチル］−４−（４−フルオロフェニル）ピペリジン）を例えばＰａｘｉｌ（商標）の商標名で例えば市販されている形態で投与することができる。これは例えば、ＵＳ ３，９１２，７４３に記載されているとおりに製造および投与することができる。セルトラリンを例えば、Ｚｏｌｏｆｔ（商標）の商標名で例えば市販されている形態で投与することができる。これは例えば、ＵＳ ４，５３６，５１８に記載されているとおりに製造および投与することができる。クロナゼパムを例えば、Ａｎｔｅｌｅｐｓｉｎ（商標）の商標名で例えば市販されている形態で投与することができる。ジアゼパムを例えば、Ｄｉａｚｅｐａｍ Ｄｅｓｉｔｉｎ（商標）の商標名で例えば市販されている形態で投与することができる。ロラゼパムを例えば、Ｔａｖｏｒ（商標）の商標名で例えば市販されている形態で投与することができる。シタロプラムを遊離形または塩として、例えばヒドロブロマイド塩として、例えばＣｉｐｒａｍｉｌ（商標）の商標名で例えば市販されている形態で投与することができる。エスシタロプラムを例えば、Ｃｉｐｒａｌｅｘ（商標）の商標名で例えば市販されている形態で投与することができる。これは例えば、ＡＵ６２３１４４に記載されているとおりに製造および投与することができる。ベンラファキシンを例えば、Ｔｒｅｖｉｌｏｒ（商標）の商標名で例えば市販されている形態で投与することができる。Ｄｕｌｏｘｅｔｉｎｅを例えば、Ｃｙｍｂａｌｔａ（商標）の商標名で例えば市販されている形態で投与することができる。これは例えば、ＣＡ １３０２４２１に記載されているとおりに製造および投与することができる。カルバマゼピンを例えば、Ｔｅｇｒｅｔａｌ（商標）またはＴｅｇｒｅｔｏｌ（商標）の商標名で例えば市販されている形態で投与することができる。オクスカルバマゼピンを例えば、Ｔｒｉｌｅｐｔａｌ（商標）の商標名で例えば市販されている形態で投与することができる。オクスカルバマゼピンは文献周知である［例えばSchuetz H. et al., Xenobiotica (GB), 16(8), 769-778 (1986)参照］。ガバペンチンを例えば、Ｎｅｕｒｏｎｔｉｎ（商標）の商標名で例えば市販されている形態で投与することができる。
【００６８】
ハロペリドールを例えば、Ｈａｌｏｐｅｒｉｄｏｌ ＳＴＡＤＡ（商標）の商標名で例えば市販されている形態で投与することができる。フルフェナジンを例えばジヒドロクロライド塩の形態で、例えばＰｒｏｌｉｘｉｎ（商標）の商標名で例えば市販されている形態で投与することができる。チオチキセンを例えば、Ｎａｖａｎｅ（商標）の商標名で例えば市販されている形態で投与することができる。これは例えば、ＵＳ ３，３１０，５５３に記載されているとおりに製造および投与することができる。フルペンチキソールを例えばジヒドロクロライド塩の形態で、例えばＥｍｅｒｇｉｌ（商標）の商標名で例えば市販されている形態で、あるいはデカン酸塩の形態で、例えばＤｅｐｉｘｏｌ（商標）の商標名で例えば市販されている形態で投与することができる。これは例えば、ＢＰ ９２５，５３８に記載されているとおりに製造および投与することができる。クロザリルを例えば、Ｌｅｐｏｎｅｘ（商標）の商標名で例えば市販されている形態で投与することができる。これは例えば、ＵＳ ３，５３９，５７３に記載されているとおりに製造および投与することができる。リスペリドンを例えば、Ｒｉｓｐｅｒｄａｌ（商標）の商標名で例えば市販されている形態で投与することができる。オランザピンを例えば、Ｚｙｐｒｅｘａ（商標）の商標名で例えば市販されている形態で投与することができる。クエチアピンを例えば、Ｓｅｒｏｑｕｅｌ（商標）の商標名で例えば市販されている形態で投与することができる。ジプラシドンを例えば、Ｇｅｏｄｏｎ（商標）の商標名で例えば市販されている形態で投与することができる。これは例えば、ＧＢ ２８１，３０９に記載されているとおりに製造および投与することができる。アリピプラゾールを例えば、Ａｂｉｌｉｆｙ（商標）の商標名で例えば市販されている形態で投与することができる。これは例えば、ＵＳ ５，００６，５２８に記載されているとおりに製造および投与することができる。
【００６９】
コード番号、一般名または商品名によって同定される有効成分の構造は、標準的概説書「Ｔｈｅ Ｍｅｒｃｋ Ｉｎｄｅｘ」の現行版またはデータベース、例えばＰａｔｅｎｔｓ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ（例えばＩＭＳ Ｗｏｒｌｄ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ）から得ることができる。その対応する内容を参照により本明細書の一部とする。当業者は有効成分を同定することが十分可能であり、同様に、製造し、インビトロおよびインビボのいずれの標準的な試験モデルにおいてもその医薬適用および特徴を試験することが可能である。
【００７０】
組合せの場合、組合せパートナーの個別投与のための本発明の医薬組成物および／または固定組合せ剤、すなわち少なくとも２種の組合せパートナーを含む１個のガレヌス組成物の投与のためのものを、自体公知の方法で製造することができ、そしてそれらはヒトを含む哺乳類に経腸、例えば経口または直腸、および非経腸的に投与するのに適した、治療上有効力の少なくとも１種の薬理学的に活性な組合せパートナーを単独で、または１種以上の薬学的に許容される担体を含む、とりわけ経腸または非経腸適用に適したものである。使用する組合せパートナーを市販されている単独薬剤の形態で適用するとき、他に記載がない限り、本明細書に記載の有利な効果を得るために、それらの用量および投与形態はそれぞれの市販薬剤の中入れ書に従って行うことができる。
【００７１】
経腸または非経腸投与のための組合せ治療用医薬製剤は、例えば単位投与形態、例えば糖衣錠、錠剤、カプセル剤または座薬、あるいはさらに座薬である。他に指示がない限り、これらは自体公知の方法、例えば常套の混合、造粒、糖コーティング、溶解および凍結乾燥方法によって製造する。個々の用量の各投与形態を含む組合せパートナーの単位内容物は、必要な有効量を単位投与形態ではなく２種以上の投与形態の投与によって達成することができるため、それ自体が有効量を構成する必要がないことは理解されよう。
【００７２】
とりわけ、治療上有効量の各組合せパートナーを同時または逐次的に、および任意の順序で投与することができ、そして成分を個別に（例えば固定または変化し得る時間間隔の後に逐次的に）、または固定組合せ剤として投与することができる。例えば本発明の障害の処置法（緩和を含む）は、（ｉ）遊離形または薬学的に許容される塩形の組合せパートナー（ａ）（本発明の化合物）および（ｉｉ）遊離形または薬学的に許容される塩形の組合せパートナー（ｂ）（例えば異なる本発明の化合物または異なる式の有効成分）を、同時または任意の順序で逐次的に、共同的に治療上有効量で、好ましくは相乗効果量で、例えば本明細書に記載の量に対応する１日用量で投与することを含んでいてもよい。個々の組合せパートナーを治療コースの間で異なる時点で、または個別もしくは１個の組合せ形態で同時に投与することができる。さらに、「投与」なる用語はまた、インビボで組合せパートナーそれ自体に変化する組合せパートナーのプロドラッグの使用を包含する。本発明はしたがって、同時および／または異なる処置の全ての上記レジメンを包含するものと理解され、そして「投与」なる用語はそのように理解される。
【００７３】
使用する組合せパートナーの有効用量は例えば、使用する具体的な化合物または医薬組成物、投与形態、処置する障害および／または処置する障害の重症度に依存して変化し得る。したがって、用量レジメンは投与経路、患者の腎臓およびまたは肝臓機能による代謝を含む様々な要因に従って選択される。通常の技術を有する医師、臨床医または獣医は、障害を予防、緩和、反転または停止させるために必要な１種の有効成分の有効量を容易に決定および予測することができる。毒性を示さずに効果を達成する範囲内の有効成分の濃度を達成する最適な予測には、有効成分の標的部位に対する利用能の動力学に基づくレジメンが必要である。
【００７４】
上記の通り、本発明はまた下記のものを提供する：
（１）哺乳類、とりわけヒトの診断または治療的処置に使用するための；とりわけアルファ−７受容体アゴニストとして使用するための、例えば１種以上の障害、とりわけ本明細書に記載の具体的な障害の１種以上の処置（緩和を含む）に使用するための、式（Ｉ）の化合物および／またはその塩。
（２）薬学的に許容される希釈剤または担体と共に、式（Ｉ）の化合物および／またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物。
（２’）アルファ−７受容体活性化が役割を果たすか、またはアルファ−７受容体活性化が関与する、および／またはアルファ−７受容体活性化が関与する障害、とりわけ本明細書に記載の１種以上の障害の処置用の、式（Ｉ）の化合物および／またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される希釈剤または担体を含む医薬組成物。
【００７５】
（３）障害、とりわけ本明細書に記載の具体的な障害の１種以上の処置法であって、かかる処置を必要とする対象に薬学的に有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含んでなる方法。
（３’）アルファ−７受容体活性化が役割を果たすかまたは関与する、またはアルファ−７受容体活性化が関与する障害の処置または予防法であって、必要としている哺乳類に薬学的に有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含んでなる方法。
（４）アルファ−７受容体活性化が役割を果たすかまたは関与する、またはアルファ−７受容体活性化が関与する疾患または状態、とりわけ上記障害の１種以上の処置または予防用医薬の製造のための、式（Ｉ）の化合物および／またはその薬学的に許容される塩の使用。
【００７６】
（５）例えば同時または逐次的に、治療上有効量の式（Ｉ）のアルファ−７アゴニストおよび／またはその薬学的に許容される塩、および第２の薬学的に活性な化合物および／またはその薬学的に許容される塩を共投与することを含む上記定義の方法であって、前記第２の薬学的に活性な化合物および／またはその薬学的に許容される塩はとりわけ本明細書に記載の障害の１種以上の処置に使用するためのものである方法。
（６）治療上有効量の式（Ｉ）のアルファ−７アゴニストおよび／またはその薬学的に許容される塩、および第２の薬学的に活性な化合物および／またはその薬学的に許容される塩を共投与することを含む組合せ剤であって、前記第２の薬学的に活性な化合物および／またはその薬学的に許容される塩はとりわけ本明細書に記載の障害の１種以上の処置に使用するためのものである剤。
【００７７】
下記実施例を本発明の説明のために、その技術的範囲を限定することなく提供する。実施例において下記略語を使用する：
ＡｃＯＥｔ 酢酸エチル
ａｑ． 水性
ＤＭＦ ジメチルホルムアミド
ＥｔＯＨ エタノール
ＦＣ フラッシュクロマトグラフィー
ＨＶ 高真空
ＭｅＯＨ ＭｅＯＨ
ＲＰ−ＨＰＬＣ 逆相高速液体クロマトグラフィー
ｒｔ 室温
ｒａｃ． ラセマート
ｓｏｌｎ． 溶液
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
【００７８】
温度は摂氏度で測定する。他に指示がない限り、反応は室温で行う。最終生成物、中間体および出発物質の構造を標準的な分析法、例えば微量分析および分光学的特性（例えばＭＳ、ＩＲ、ＮＭＲ）によって確認する。
【実施例】
【００７９】
実施例１： Ｒａｃ．−ｔｒａｎｓ−２−メチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−（６−フェニル−ピリジン−３−イル）−アミンの製造
２−メチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン−３−オン（１．３３ｇ、９．５ｍｍｏｌ）、６−フェニル−ピリジン−３−イルアミン（１．２５ｇ、７．３ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸モノ水和物（１３９ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）のトルエン（４０ｍｌ）溶液を還流下で１８時間、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ装置を使用して加熱する。トルエンを蒸発させ、残渣を酢酸エチルに溶解し、塩水で洗浄する。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、蒸発乾固し、残渣油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＥｔＯＡｃ：ＣＨ３ＯＨ：ＮＨ４ＯＨ；９：１：０．１）で精製して［２−メチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−（３Ｚ）−イリデン］−（６−フェニル−ピリジン−３−イル）−アミンを得る。ＬｉＡｌＨ４（１．０３ｍｌ、１Ｍ）のＴＨＦ溶液を［２−メチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−（３Ｚ）−イリデン］−（６−フェニル−ピリジン−３−イル）−アミン（３００ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液に加える。得られた混合物を室温で１８時間攪拌し、硫酸ナトリウム飽和水溶液（１ｍｌ）でクエンチする。溶媒を蒸発によって除去し、残渣を酢酸エチルに再溶解し、ろ過する。ろ液を蒸発させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＥｔＯＡｃ：ＣＨ３ＯＨ：ＮＨ４ＯＨ；８．５：１．５：０．１）で精製してＲａｃ．−ｔｒａｎｓ−２−メチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−（６−フェニル−ピリジン−３−イル）−アミンを得る。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝２９４．４（ＭＨ＋）；分取エナンチオマー分離（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ １０ｕｍ；（４．６×２５０ｍｍ）、溶離剤：ｎ−ヘキサン：ＥｔＯＨ ５０：５０、流速：１．０ｍｌ／分、検出器：ＵＶ２１０ｎｍ）：ピーク１：６．２９分；ピーク２：２０．１６分。
【００８０】
実施例２：
下記化合物を適当な出発物質を使用して同様の方法で製造する：
２ａ）Ｒａｃ．−ｔｒａｎｓ−２−メチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−（６−ｐ−トリル−ピリジン−３−イル）−アミン。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝３０８（ＭＨ＋）。
２ｂ）Ｒａｃ．−ｔｒａｎｓ−（２−メチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−（６−フェニル−ピリダジン−３−イル）−アミン
２ｃ）Ｒａｃ．−ｔｒａｎｓ−（２−メチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−（５−フェニル−ピリジン−２−イル）−アミン
２ｄ）Ｒａｃ．−ｔｒａｎｓ−（２−メチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−（５−フェニル−ピリミジン−２−イル）−アミン
【００８１】
実施例３：
下記化合物を適当な出発物質を使用して同様の方法で製造する：
３ａ）Ｒａｃ．−ｔｒａｎｓ−［６−（１Ｈ−インドール−５−イル）−ピリジン−３−イル］−（２−メチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−アミン；
分取エナンチオマー分離（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ ２０ｕｍ；（５０×５００ｍｍ）、溶離剤：ｎ−ヘキサン：ＣＨＣｌ３：ＥｔＯＨ ８０：２０、流速：１００ｍｌ／分、検出器：ＵＶ２００−４００ｎｍ）：ピーク１：４０．４６分；ピーク２：７８．９６分。
３ｂ）Ｒａｃ．−ｔｒａｎｓ−［６−（１Ｈ−インドール−５−イル）−ピリダジン−３−イル］−（２−メチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−アミン
３ｃ）Ｒａｃ．−ｔｒａｎｓ−［５−（１Ｈ−インドール−５−イル）−ピリジン−２−イル］−（２−メチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−アミン
３ｄ）Ｒａｃ．−ｔｒａｎｓ−［５−（１Ｈ−インドール−５−イル）−ピリミジン−２−イル］−（２−メチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−アミン
３ｅ）Ｒａｃ．−ｔｒａｎｓ−（２−メチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−［６−（５−メチル−チオフェン−２−イル）−ピリジン−３−イル］−アミン
３ｆ）Ｒａｃ．−ｔｒａｎｓ−（２−メチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−［６−（５−メチル−チオフェン−２−イル）−ピリダジン−３−イル］−アミン
【００８２】
３ｇ）Ｒａｃ．−ｔｒａｎｓ−（２−メチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−［５−（５−メチル−チオフェン−２−イル）−ピリジン−２−イル］−アミン
３ｈ）Ｒａｃ．−ｔｒａｎｓ−（２−メチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−［５−（５−メチル−チオフェン−２−イル）−ピリミジン−２−
３ｉ）Ｒａｃ．−ｔｒａｎｓ−［６−（２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−ピリジン−３−イル］−（２−メチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−アミン
３ｊ）Ｒａｃ．−ｔｒａｎｓ−［６−（２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−ピリダジン−３−イル］−（２−メチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−アミン
３ｋ）Ｒａｃ．−ｔｒａｎｓ−［５−（２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−ピリジン−２−イル］−（２−メチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−アミン
３ｌ）Ｒａｃ．−ｔｒａｎｓ−［５−（２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−ピリミジン−２−イル］−（２−メチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−アミン
【００８３】
３ｍ）Ｒａｃ．−ｔｒａｎｓ−［６−（１Ｈ−インドール−６−イル）−ピリジン−３−イル］−（２−メチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−アミン
３ｎ）Ｒａｃ．−ｔｒａｎｓ−［６−（１Ｈ−インドール−６−イル）−ピリダジン−３−イル］−（２−メチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−アミン
３ｏ）Ｒａｃ．−ｔｒａｎｓ−［５−（１Ｈ−インドール−６−イル）−ピリジン−２−イル］−（２−メチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−アミン
３ｐ）Ｒａｃ．−ｔｒａｎｓ−［５−（１Ｈ−インドール−６−イル）−ピリミジン−２−イル］−（２−メチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−アミン
３ｑ）Ｒａｃ．−ｔｒａｎｓ−［６−（２，５−ジフルオロ−４−メチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−（２−メチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−アミン
３ｒ）Ｒａｃ．−ｔｒａｎｓ−［６−（２，５−ジフルオロ−４−メチル−フェニル）−ピリダジン−３−イル］−（２−メチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−アミン
３ｓ）Ｒａｃ．−ｔｒａｎｓ−［５−（２，５−ジフルオロ−４−メチル−フェニル）−ピリジン−２−イル］−（２−メチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−アミン
【００８４】
３ｔ）Ｒａｃ．−ｔｒａｎｓ−［５−（２，５−ジフルオロ−４−メチル−フェニル）−ピリミジン−２−イル］−（２−メチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−アミン
３ｕ） ３ｑ）Ｒａｃ．−ｔｒａｎｓ−［６−（２−フルオロ−４−メチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−（２−メチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−アミン
３ｖ）Ｒａｃ．−ｔｒａｎｓ−［６−（２−フルオロ−４−メチル−フェニル）−ピリダジン−３−イル］−（２−メチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−アミン
３ｗ）Ｒａｃ．−ｔｒａｎｓ−［５−（２−フルオロ−４−メチル−フェニル）−ピリジン−２−イル］−（２−メチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−アミン
３ｘ）Ｒａｃ．−ｔｒａｎｓ−［５−（２−フルオロ−４−メチル−フェニル）−ピリミジン−２−イル］−（２−メチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−アミン
３ｙ）Ｒａｃ．−ｔｒａｎｓ−（２−メチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−（６−ｍ−トリル−ピリジン−３−イル）−アミン
【００８５】
３ｚ）Ｒａｃ．−ｔｒａｎｓ−（２−メチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−（６−ｍ−トリル−ピリダジン−３−イル）−アミン
３ａａ）Ｒａｃ．−ｔｒａｎｓ−（２−メチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−（５−ｍ−トリル−ピリジン−２−イル）−アミン
３ａｂ）（２−メチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−（５−ｍ−トリル−ピリミジン−２−イル）−アミン
３ａｃ）Ｒａｃ．−ｔｒａｎｓ−（２−メチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−［６−（３−ニトロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−アミン
３ａｄ）Ｒａｃ．−ｔｒａｎｓ−（２−メチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−［６−（３−ニトロ−フェニル）−ピリダジン−３−イル］−アミン
３ａｅ）Ｒａｃ．−ｔｒａｎｓ−（２−メチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−［５−（３−ニトロ−フェニル）−ピリジン−２−イル］−アミン
３ａｆ）Ｒａｃ．−ｔｒａｎｓ−（２−メチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−［５−（３−ニトロ−フェニル）−ピリミジン−２−イル］−アミン
３ａｋ）Ｒａｃ．−ｔｒａｎｓ−［６−（５−エチル−２−フルオロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−（２−メチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−アミン
３ａｌ）Ｒａｃ．−ｔｒａｎｓ−［６−（５−エチル−２−フルオロ−フェニル）−ピリダジン−３−イル］−（２−メチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−アミン
３ａｍ）Ｒａｃ．−ｔｒａｎｓ−［５−（５−エチル−２−フルオロ−フェニル）−ピリジン−２−イル］−（２−メチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−アミン
【００８６】
３ａｎ）Ｒａｃ．−ｔｒａｎｓ−［５−（５−エチル−２−フルオロ−フェニル）−ピリミジン−２−イル］−（２−メチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−アミン
３ａｏ）Ｒａｃ．−ｔｒａｎｓ−（６−ベンゾ［１，３］ジオキソｌ−５−イル−ピリジン−３−イル）−（２−メチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−アミン
３ａｐ）Ｒａｃ．−ｔｒａｎｓ−（６−ベンゾ［１，３］ジオキソｌ−５−イル−ピリダジン−３−イル）−（２−メチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−アミン
３ａｑ）Ｒａｃ．−ｔｒａｎｓ−（５−ベンゾ［１，３］ジオキソｌ−５−イル−ピリジン−２−イル）−（２−メチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−アミン
３ａｒ）Ｒａｃ．−ｔｒａｎｓ−（５−ベンゾ［１，３］ジオキソｌ−５−イル−ピリミジン−２−イル）−（２−メチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−アミン
【００８７】
３ａｓ）Ｒａｃ．−ｔｒａｎｓ−［６−（３−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−（２−メチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−アミン
３ａｔ）Ｒａｃ．−ｔｒａｎｓ−［６−（３−メトキシ−フェニル）−ピリダジン−３−イル］−（２−メチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−アミン
３ａｕ）Ｒａｃ．−ｔｒａｎｓ−［５−（３−メトキシ−フェニル）−ピリジン−２−イル］−（２−メチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−アミン
３ａｖ）Ｒａｃ．−ｔｒａｎｓ−［５−（３−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−２−イル］−（２−メチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−アミン
３ｂｄ）Ｒａｃ．−ｔｒａｎｓ−Ｎ−｛４−［２−（２−メチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イルオキシ）−ピリミジン−５−イル］−フェニル｝−アセトアミド
３ｂｅ）Ｒａｃ．−ｔｒａｎｓ−［６−（２−フルオロ−５−メトキシ−４−メチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−（２−メチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−アミン
３ｂｆ）Ｒａｃ．−ｔｒａｎｓ−［６−（２−フルオロ−５−メトキシ−４−メチル−フェニル）−ピリダジン−３−イル］−（２−メチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−アミン
【００８８】
３ｂｇ）Ｒａｃ．−ｔｒａｎｓ−［５−（２−フルオロ−５−メトキシ−４−メチル−フェニル）−ピリジン−２−イル］−（２−メチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−アミン
３ｂｈ）Ｒａｃ．−ｔｒａｎｓ−［５−（２−フルオロ−５−メトキシ−４−メチル−フェニル）−ピリミジン−２−イル］−（２−メチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−アミン
３ｂｉ）Ｒａｃ．−ｔｒａｎｓ−［６−（３，５−ジメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−（２−メチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−アミン；
分取エナンチオマー分離（カラム： Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ １０ｕｍ；（４．６×２５０ｍｍ）、溶離剤：ｎ−ヘキサン：ＥｔＯＨ：ＤＥＡ ５０：５０：０．５（ｖ：ｖ：ｖ）、流速：１．０ｍｌ／分、検出器：ＵＶ２２０ｎｍ）：ピーク１：８．２５分；ピーク２：２３．５７分。
【００８９】
３ｂｊ）Ｒａｃ．−ｔｒａｎｓ−［６−（３，５−ジメチル−フェニル）−ピリダジン−３−イル］−（２−メチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−アミン
３ｂｋ）Ｒａｃ．−ｔｒａｎｓ−［５−（３，５−ジメチル−フェニル）−ピリジン−２−イル］−（２−メチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−アミン
３ｂｌ）Ｒａｃ．−ｔｒａｎｓ−［５−（３，５−ジメチル−フェニル）−ピリミジン−２−イル］−（２−メチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−アミン
３ｂｍ）Ｒａｃ．−ｔｒａｎｓ−（２−メチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−［６−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−ピリジン−３−イル］−アミン
３ｂｎ）Ｒａｃ．−ｔｒａｎｓ−（２−メチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−［６−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−ピリダジン−３−イル］−アミン
３ｂｏ）Ｒａｃ．−ｔｒａｎｓ−（２−メチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−［５−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−ピリミジン−２−イル］−アミン
【００９０】
３ｂｐ）Ｒａｃ．−ｔｒａｎｓ−（２−メチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−［５−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−ピリジン−２−イル］−アミン
３ｂｑ）Ｒａｃ．−ｔｒａｎｓ−［６−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−（２−メチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−アミン
３ｂｒ）Ｒａｃ．−ｔｒａｎｓ−［６−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−ピリダジン−３−イル］−（２−メチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−アミン
３ｂｓ）Ｒａｃ．−ｔｒａｎｓ−［５−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−ピリジン−２−イル］−（２−メチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−アミン
３ｂｔ）Ｒａｃ．−ｔｒａｎｓ−［５−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−ピリミジン−２−イル］−（２−メチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−アミン
３ｂｕ）Ｒａｃ．−ｔｒａｎｓ−［６−（３，４−ジメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−（２−メチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−アミン
【００９１】
３ｂｖ）Ｒａｃ．−ｔｒａｎｓ−［６−（３，４−ジメチル−フェニル）−ピリダジン−３−イル］−（２−メチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−アミン
３ｂｗ）Ｒａｃ．−ｔｒａｎｓ−［５−（３，４−ジメチル−フェニル）−ピリミジン−２−イル］−（２−メチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−アミン
３ｂｘ）Ｒａｃ．−ｔｒａｎｓ−［５−（３，４−ジメチル−フェニル）−ピリジン−２−イル］−（２−メチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−アミン
３ｂｙ）Ｒａｃ．−ｔｒａｎｓ−［６−（４−フルオロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−（２−メチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−アミン
３ｂｚ）Ｒａｃ．−ｔｒａｎｓ−［６−（４−フルオロ−フェニル）−ピリダジン−３−イル］−（２−メチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−アミン
３ｃａ）Ｒａｃ．−ｔｒａｎｓ−［５−（４−フルオロ−フェニル）−ピリジン−２−イル］−（２−メチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−アミン
３ｃｂ）Ｒａｃ．−ｔｒａｎｓ−［５−（４−フルオロ−フェニル）−ピリミジン−２−イル］−（２−メチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−アミン
３ｃｃ）Ｒａｃ．−ｔｒａｎｓ−（２−メチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−［６−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−アミン
【００９２】
３ｃｄ）Ｒａｃ．−ｔｒａｎｓ−（２−メチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−［６−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピリダジン−３−イル］−アミン
３ｃｅ）Ｒａｃ．−ｔｒａｎｓ−（２−メチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−［５−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピリジン−２−イル］−アミン
３ｃｆ）Ｒａｃ．−ｔｒａｎｓ−（２−メチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−［５−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピリミジン−２−イル］−アミン
３ｃｇ）Ｒａｃ．−ｔｒａｎｓ−［６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−ピリジン−３−イル］−（２−メチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−アミン
３ｃｈ）Ｒａｃ．−ｔｒａｎｓ−［６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−ピリダジン−３−イル］−（２−メチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−アミン
３ｃｉ）Ｒａｃ．−ｔｒａｎｓ−［５−（１Ｈ−インドール−４−イル）−ピリジン−２−イル］−（２−メチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−アミン
３ｃｊ）Ｒａｃ．−ｔｒａｎｓ−［５−（１Ｈ−インドール−４−イル）−ピリミジン−２−イル］−（２−メチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−アミン
【００９３】
３ｃｋ）Ｒａｃ．−ｔｒａｎｓ−［６−（４−エチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−（２−メチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−アミン
３ｃｌ）Ｒａｃ．−ｔｒａｎｓ−［６−（４−エチル−フェニル）−ピリダジン−３−イル］−（２−メチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−アミン
３ｃｍ）Ｒａｃ．−ｔｒａｎｓ−［５−（４−エチル−フェニル）−ピリジン−２−イル］−（２−メチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−アミン
３ｃｎ）Ｒａｃ．−ｔｒａｎｓ−［５−（４−エチル−フェニル）−ピリミジン−２−イル］−（２−メチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−アミン
３ｃｏ）Ｒａｃ．−ｔｒａｎｓ−［６−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−（２−メチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−アミン
３ｃｐ）Ｒａｃ．−ｔｒａｎｓ−［６−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ピリダジン−３−イル］−（２−メチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−アミン
３ｃｑ）Ｒａｃ．−ｔｒａｎｓ−［５−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ピリジン−２−イル］−（２−メチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−アミン
３ｃｒ）Ｒａｃ．−ｔｒａｎｓ−［５−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ピリミジン−２−イル］−（２−メチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−アミン
【００９４】
３ｃｓ）Ｒａｃ．−ｔｒａｎｓ−［６−（３−フルオロ−４−メチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−（２−メチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−アミン
３ｃｔ）Ｒａｃ．−ｔｒａｎｓ−［６−（３−フルオロ−４−メチル−フェニル）−ピリダジン−３−イル］−（２−メチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−アミン
３ｃｕ）Ｒａｃ．−ｔｒａｎｓ［５−（３−フルオロ−４−メチル−フェニル）−ピリジン−２−イル］−（２−メチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−アミン
３ｃｖ）Ｒａｃ．−ｔｒａｎｓ−［５−（３−フルオロ−４−メチル−フェニル）−ピリミジン−２−イル］−（２−メチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−アミン
３ｃｗ）Ｒａｃ．−ｔｒａｎｓ−［６−（２，５−ジメトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−（２−メチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−アミン
【００９５】
３ｃｘ）Ｒａｃ．−ｔｒａｎｓ−［６−（２，５−ジメトキシ−フェニル）−ピリダジン−３−イル］−（２−メチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−アミン
３ｃｙ）Ｒａｃ．−ｔｒａｎｓ−［５−（２，５−ジメトキシ−フェニル）−ピリジン−２−イル］−（２−メチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−アミン
３ｃｚ）Ｒａｃ．−ｔｒａｎｓ−［５−（２，５−ジメトキシ−フェニル）−ピリミジン−２−イル］−（２−メチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−アミン
３ｄａ）Ｒａｃ．−ｔｒａｎｓ−［６−（３−クロロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−（２−メチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−アミン
３ｄｂ）Ｒａｃ．−ｔｒａｎｓ−［６−（３−クロロ−フェニル）−ピリダジン−３−イル］−（２−メチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−アミン
３ｄｃ）Ｒａｃ．−ｔｒａｎｓ−［５−（３−クロロ−フェニル）−ピリジン−２−イル］−（２−メチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−アミン
３ｄｄ）Ｒａｃ．−ｔｒａｎｓ−［５−（３−クロロ−フェニル）−ピリミジン−２−イル］−（２−メチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−アミン
３ｄｅ）Ｒａｃ．−ｔｒａｎｓ−（６−フラン−３−イル−ピリジン−３−イル）−（２−メチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−アミン
【００９６】
３ｄｆ）Ｒａｃ．−ｔｒａｎｓ−（６−フラン−３−イル−ピリダジン−３−イル）−（２−メチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−アミン
３ｄｇ）Ｒａｃ．−ｔｒａｎｓ−（５−フラン−３−イル−ピリジン−２−イル）−（２−メチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−アミン
３ｄｈ）Ｒａｃ．−ｔｒａｎｓ−（５−フラン−３−イル−ピリミジン−２−イル）−（２−メチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−アミン
３ｄｉ）Ｒａｃ．−ｔｒａｎｓ−（２−メチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−［６−（４−メチル−チオフェン−３−イル）−ピリジン−３−イル］−アミン
３ｄｊ）Ｒａｃ．−ｔｒａｎｓ−（２−メチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−［６−（４−メチル−チオフェン−３−イル）−ピリダジン−３−イル］−アミン
３ｄｋ）Ｒａｃ．−ｔｒａｎｓ−（２−メチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−［５−（４−メチル−チオフェン−３−イル）−ピリジン−２−イル］−アミン
【００９７】
３ｄｌ）Ｒａｃ．−ｔｒａｎｓ−（２−メチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−［５−（４−メチル−チオフェン−３−イル）−ピリミジン−２−イル］−アミン
３ｄｍ）Ｒａｃ．−ｔｒａｎｓ−（２−メチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−［６−（１−フェニル−１Ｈ−インドール−５−イル）−ピリジン−３−イル］−アミン
３ｄｎ）Ｒａｃ．−ｔｒａｎｓ−（２−メチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−［６−（１−フェニル−１Ｈ−インドール−５−イル）−ピリダジン−３−イル］−アミン
３ｄｏ）Ｒａｃ．−ｔｒａｎｓ−（２−メチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−［５−（１−フェニル−１Ｈ−インドール−５−イル）−ピリジン−２−イル］−アミン
３ｄｐ）Ｒａｃ．−ｔｒａｎｓ−（２−メチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−［５−（１−フェニル−１Ｈ−インドール−５−イル）−ピリミジン−２−イル］−アミン
３ｄｑ）Ｒａｃ．−ｔｒａｎｓ−（２−メチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−［６−（２−メチル−ベンゾチアゾール−５−イル）−ピリジン−３−イル］−アミン
【００９８】
３ｄｒ）Ｒａｃ．−ｔｒａｎｓ−（２−メチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−［６−（２−メチル−ベンゾチアゾール−５−イル）−ピリダジン−３−イル］−アミン
３ｄｓ）Ｒａｃ．−ｔｒａｎｓ−（２−メチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−［５−（２−メチル−ベンゾチアゾール−５−イル）−ピリジン−２−イル］−アミン
３ｄｔ）Ｒａｃ．−ｔｒａｎｓ−（２−メチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−［５−（２−メチル−ベンゾチアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イル］−アミン
３ｄｕ）Ｒａｃ．−ｔｒａｎｓ−［６−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−（２−メチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−アミン
３ｄｖ）Ｒａｃ．−ｔｒａｎｓ−［６−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピリダジン−３−イル］−（２−メチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−アミン
【００９９】
３ｄｗ）Ｒａｃ．−ｔｒａｎｓ−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピリジン−２−イル］−（２−メチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−アミン
３ｄｘ）Ｒａｃ．−ｔｒａｎｓ−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピリミジン−２−イル］−（２−メチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−アミン
３ｄｙ）Ｒａｃ．−ｔｒａｎｓ−［６−（２−フルオロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−（２−メチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−アミン
３ｄｚ）Ｒａｃ．−ｔｒａｎｓ−［６−（２−フルオロ−フェニル）−ピリダジン−３−イル］−（２−メチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−アミン
３ｅａ）Ｒａｃ．−ｔｒａｎｓ−［５−（２−フルオロ−フェニル）−ピリジン−２−イル］−（２−メチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−アミン
３ｅｂ）Ｒａｃ．−ｔｒａｎｓ−［５−（２−フルオロ−フェニル）−ピリミジン−２−イル］−（２−メチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−アミン
【０１００】
３ｅｃ）Ｒａｃ．−ｔｒａｎｓ−（２−メチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−［６−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−ピリジン−３−イル］−アミン
３ｅｄ）Ｒａｃ．−ｔｒａｎｓ−（２−メチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−［６−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−ピリダジン−３−イル］−アミン
３ｅｅ）Ｒａｃ．−ｔｒａｎｓ−（２−メチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−［５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−ピリジン−２−イル］−アミン
３ｅｆ）Ｒａｃ．−ｔｒａｎｓ−（２−メチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−［５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−ピリミジン−２−イル］−アミン
３ｅｇ）Ｒａｃ．−ｔｒａｎｓ−（２−メチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−（６−チオフェン−２−イル−ピリジン−３−イル）−アミン
【０１０１】
３ｅｈ）Ｒａｃ．−ｔｒａｎｓ−（２−メチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−（６−チオフェン−２−イル−ピリダジン−３−イル）−アミン
３ｅｉ）Ｒａｃ．−ｔｒａｎｓ−（２−メチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−（５−チオフェン−２−イル−ピリジン−２−イル）−アミン
３ｅｊ）Ｒａｃ．−ｔｒａｎｓ−（２−メチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−（５−チオフェン−２−イル−ピリミジン−２−イル）−アミン
３ｅｋ）Ｒａｃ．−ｔｒａｎｓ−（６−ジベンゾチオフェン−４−イル−ピリジン−３−イル）−（２−メチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−アミン
３ｅｌ）Ｒａｃ．−ｔｒａｎｓ−（６−ジベンゾチオフェン−４−イル−ピリダジン−３−イル）−（２−メチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−アミン
３ｅｍ）Ｒａｃ．−ｔｒａｎｓ−（５−ジベンゾチオフェン−４−イル−ピリジン−２−イル）−（２−メチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−アミン
３ｅｎ）Ｒａｃ．−ｔｒａｎｓ−（５−ジベンゾチオフェン−４−イル−ピリミジン−２−イル）−（２−メチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−アミン
３ｅｏ）Ｒａｃ．−ｔｒａｎｓ−（６−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル−ピリジン−３−イル）−（２−メチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−アミン
【０１０２】
３ｅｐ）Ｒａｃ．−ｔｒａｎｓ−（６−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル−ピリダジン−３−イル）−（２−メチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−アミン
３ｅｑ）Ｒａｃ．−ｔｒａｎｓ−（５−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル−ピリジン−２−イル）−（２−メチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−アミン
３ｅｒ）Ｒａｃ．−ｔｒａｎｓ−（５−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル−ピリミジン−２−イル）−（２−メチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−アミン
３ｅｓ）Ｒａｃ．−ｔｒａｎｓ−（６’−メトキシ−［２，３’］ビピリジニル−５−イル）−（２−メチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−アミン
３ｅｔ）Ｒａｃ．−ｔｒａｎｓ−［６−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−ピリダジン−３−イル］−（２−メチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−アミン
【０１０３】
３ｅｕ）Ｒａｃ．−ｔｒａｎｓ−（６’−メトキシ−［３，３’］ビピリジニル−６−イル）−（２−メチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−アミン
３ｅｖ）Ｒａｃ．−ｔｒａｎｓ−［５−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−ピリミジン−２−イル］−（２−メチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−アミン
３ｅｗ）Ｒａｃ．−ｔｒａｎｓ−［６−（１−ベンジル−１Ｈ−インドール−５−イル）−ピリジン−３−イル］−（２−メチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−アミン
３ｅｘ）Ｒａｃ．−ｔｒａｎｓ−［６−（１−ベンジル−１Ｈ−インドール−５−イル）−ピリダジン−３−イル］−（２−メチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−アミン
３ｅｙ）Ｒａｃ．−ｔｒａｎｓ−［５−（１−ベンジル−１Ｈ−インドール−５−イル）−ピリジン−２−イル］−（２−メチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−アミン
３ｅｚ）Ｒａｃ．−ｔｒａｎｓ−［５−（１−ベンジル−１Ｈ−インドール−５−イル）−ピリミジン−２−イル］−（２−メチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−アミン
【０１０４】
３ｆａ）Ｒａｃ．−ｔｒａｎｓ−（６−ジベンゾフラン−４−イル−ピリジン−３−イル）−（２−メチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−−イル）−アミン
３ｆｂ）Ｒａｃ．−ｔｒａｎｓ−（６−ジベンゾフラン−４−イル−ピリダジン−３−イル）−（２−メチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］ｏｃｔ−３−イル）−アミン
３ｆｃ）Ｒａｃ．−ｔｒａｎｓ−（５−ジベンゾフラン−４−イル−ピリジン−２−イル）−（２−メチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−アミン
３ｆｄ）Ｒａｃ．−ｔｒａｎｓ−（５−ジベンゾフラン−４−イル−ピリミジン−２−イル）−（２−メチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］ｏｃｔ−３−イル）−アミン
３ｆｅ）Ｒａｃ．−ｔｒａｎｓ−［６−（２，３−ジフルオロ−４−メチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−（２−メチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−アミン
３ｆｆ）Ｒａｃ．−ｔｒａｎｓ−［６−（２，３−ジフルオロ−４−メチル−フェニル）−ピリダジン−３−イル］−（２−メチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−アミン
３ｆｇ）Ｒａｃ．−ｔｒａｎｓ−［５−（２，３−ジフルオロ−４−メチル−フェニル）−ピリジン−２−イル］−（２−メチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−アミン
３ｆｈ）Ｒａｃ．−ｔｒａｎｓ−［５−（２，３−ジフルオロ−４−メチル−フェニル）−ピリミジン−２−イル］−（２−メチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−アミン
【０１０５】
３ｆｉ）Ｒａｃ．−ｔｒａｎｓ−｛６−［１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−ピリジン−３−イル｝−（２−メチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−アミン
３ｆｊ）Ｒａｃ．−ｔｒａｎｓ−｛６−［１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−ピリダジン−３−イル｝−（２−メチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−アミン
３ｆｋ）Ｒａｃ．−ｔｒａｎｓ−｛５−［１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−ピリジン−２−イル｝−（２−メチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−アミン
３ｆｌ）Ｒａｃ．−ｔｒａｎｓ−｛５−［１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−ピリミジン−２−イル｝−（２−メチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−アミン
【０１０６】
３ｆｍ）Ｒａｃ．−ｔｒａｎｓ−［６−（４−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−（２−メチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−アミン
３ｆｎ）Ｒａｃ．−ｔｒａｎｓ−［６−（４−メトキシ−フェニル）−ピリダジン−３−イル］−（２−メチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−アミン
３ｆｏ）Ｒａｃ．−ｔｒａｎｓ−［５−（４−メトキシ−フェニル）−ピリジン−２−イル］−（２−メチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−アミン
３ｆｐ）Ｒａｃ．−ｔｒａｎｓ−［５−（４−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−２−イル］−（２−メチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−アミン
３ｆｑ）Ｒａｃ．−ｔｒａｎｓ−（６−ビフェニル−４−イル−ピリジン−３−イル）−（２−メチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−アミン
３ｆｒ）Ｒａｃ．−ｔｒａｎｓ−（６−ビフェニル−４−イル−ピリダジン−３−イル）−（２−メチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−アミン
３ｆｓ）Ｒａｃ．−ｔｒａｎｓ−（５−ビフェニル−４−イル−ピリジン−２−イル）−（２−メチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−アミン
３ｆｔ）Ｒａｃ．−ｔｒａｎｓ−（５−ビフェニル−４−イル−ピリミジン−２−イル）−（２−メチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−アミン
３ｆｕ）Ｒａｃ．−ｔｒａｎｓ−（２−メチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−［６−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−アミン
【０１０７】
３ｆｖ）Ｒａｃ．−ｔｒａｎｓ−（２−メチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−［６−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリダジン−３−イル］−アミン
３ｆｗ）Ｒａｃ．−ｔｒａｎｓ−（２−メチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−［５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２−イル］−アミン
３ｆＸ）Ｒａｃ．−ｔｒａｎｓ−（２−メチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−［５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−２−イル］−アミン
３ｆｙ）Ｒａｃ．−ｔｒａｎｓ−（２−メチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−（６−キノリン−５−イル−ピリジン−３−イル）−アミン
３ｆｚ）Ｒａｃ．−ｔｒａｎｓ−（２−メチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−（６−キノリン−５−イル−ピリダジン−３−イル）−アミン
３ｇａ）Ｒａｃ．−ｔｒａｎｓ−（２−メチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−（５−キノリン−５−イル−ピリジン−２−イル）−アミン
３ｇｂ）Ｒａｃ．−ｔｒａｎｓ−（２−メチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−（５−キノリン−５−イル−ピリミジン−２−イル）−アミン
【０１０８】
３ｇｃ）Ｒａｃ．−ｔｒａｎｓ−［６−（２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソｌ−５−イル）−ピリジン−３−イル］−（２−メチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−アミン
３ｇｄ）Ｒａｃ．−ｔｒａｎｓ−［６−（２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソｌ−５−イル）−ピリダジン−３−イル］−（２−メチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−アミン
３ｇｅ）Ｒａｃ．−ｔｒａｎｓ−［５−（２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソｌ−５−イル）−ピリジン−２−イル］−（２−メチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−アミン
３ｇｆ）Ｒａｃ．−ｔｒａｎｓ−［５−（２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソｌ−５−イル）−ピリミジン−２−イル］−（２−メチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−アミン
【０１０９】
３ｇｇ）Ｒａｃ．−ｔｒａｎｓ−（６−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル−ピリジン−３−イル）−（２−メチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−アミン
３ｇｈ）Ｒａｃ．−ｔｒａｎｓ−（６−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル−ピリダジン−３−イル）−（２−メチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−アミン
３ｇｉ）Ｒａｃ．−ｔｒａｎｓ−（５−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル−ピリジン−２−イル）−（２−メチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−アミン
３ｇｊ）Ｒａｃ．−ｔｒａｎｓ−（５−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル−ピリミジン−２−イル）−（２−メチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−アミン
３ｇｋ）Ｒａｃ．−ｔｒａｎｓ−［６−（１Ｈ−インドール−２−イル）−ピリジン−３−イル］−（２−メチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−アミン
【０１１０】
３ｇｌ）Ｒａｃ．−ｔｒａｎｓ−［６−（１Ｈ−インドール−２−イル）−ピリダジン−３−イル］−（２−メチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−アミン
３ｇｍ）Ｒａｃ．−ｔｒａｎｓ−［５−（１Ｈ−インドール−２−イル）−ピリジン−２−イル］−（２−メチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−アミン
３ｇｎ）Ｒａｃ．−ｔｒａｎｓ−［５−（１Ｈ−インドール−２−イル）−ピリミジン−２−イル］−（２−メチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−アミン
３ｇｏ）Ｒａｃ．−ｔｒａｎｓ−５−［５−（２−メチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イルアミノ）−ピリジン−２−イル］−チオフェン−２−カルボニトリル
３ｇｐ）Ｒａｃ．−ｔｒａｎｓ−５−［６−（２−メチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イルアミノ）−ピリダジン−３−イル］−チオフェン−２−カルボニトリル
【０１１１】
３ｇｑ）Ｒａｃ．−ｔｒａｎｓ−５−［６−（２−メチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イルアミノ）−ピリジン−３−イル］−チオフェン−２−カルボニトリル
３ｇｒ）Ｒａｃ．−ｔｒａｎｓ−５−［２−（２−メチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イルアミノ）−ピリミジン−５−イル］−チオフェン−２−カルボニトリル
３ｇｓ）Ｒａｃ．−ｔｒａｎｓ−［６−（４−メタンスルホニル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−（２−メチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−アミン
３ｇｔ）Ｒａｃ．−ｔｒａｎｓ−［６−（４−メタンスルホニル−フェニル）−ピリダジン−３−イル］−（２−メチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−アミン
３ｇｕ）Ｒａｃ．−ｔｒａｎｓ−［５−（４−メタンスルホニル−フェニル）−ピリジン−２−イル］−（２−メチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−アミン
【０１１２】
３ｇｖ）Ｒａｃ．−ｔｒａｎｓ−［５−（４−メタンスルホニル−フェニル）−ピリミジン−２−イル］−（２−メチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−アミン
３ｇｗ）Ｒａｃ．−ｔｒａｎｓ−［６−（４−クロロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−（−２−メチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−アミン；分取エナンチオマー分離（カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ−Ｈ ５ｕｍ；（４．６×２５０ｍｍ）、溶媒Ａ：ｎ−ヘキサン：ＥｔＯＨ ９５：５（ｖ：ｖ）＋０．１％ＤＥＡ、溶媒Ｂ：ＥｔＯＨ、溶媒組成：８５％Ａ、１５％Ｂ（ｖ：ｖ）、流速：１．０ｍｌ／分、検出器：ＵＶ２７０ｎｍ）：ピーク１：７．８５分；ピーク２：１７．５６分。
【０１１３】
実施例４：（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−（２−メチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−（５−フェニル−ピリミジン−２−イル）−アミン
２−メチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン−３−オン（５００ｍｇ、３．５９ｍｍｏｌ）および２，４−ジメトキシベンジルアミン（１．２ｇ、７．１８ｍｍｏｌ）を無水１，２−ジクロロエタン（１０ｍｌ）に溶解した。トリアセトキシホウ化水素ナトリウム（１．１ｇ、５．０ｍｍｏｌ）、次いで氷酢酸（０．２１ｍｌ、３．５９ｍｍｏｌ）および得られた泡状懸濁液を周囲温度で１２時間攪拌した。反応を１Ｍ ＮａＯＨの添加によってクエンチし、そして層を分離した。水相をさらに酢酸エチルで抽出した。有機部分を合併し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。粗反応混合物をクロマトグラフィー［溶離剤グラジエント：１０−３０％ ＭｅＯＨ／Ｅｔ３Ｎ（９：１）、ＥｔＯＡｃ中）で精製して純粋な（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−（２−メチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−アミンを得た。
【０１１４】
（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−（２−メチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−アミン（７０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）および５−ブロモクロロピリミジン（９３ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１ｍｌ）に溶解した。氷酢酸（４２□Ｌ、０．７２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をマイクロウェーブ放射下で１５０℃で３０分間攪拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、ＥｔＯＡｃに再溶解し、１Ｍ 炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し真空下で濃縮した。粗反応混合物をクロマトグラフィー［溶離剤グラジエント：１０−３０％ ＭｅＯＨ／Ｅｔ３Ｎ（９：１）、ＥｔＯＡｃ中）で精製して純粋な（５−ブロモ−ピリミジン−２−イル）−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−（２−メチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−アミンを得た。
【０１１５】
（５−ブロモ−ピリミジン−２−イル）−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−（２−メチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−アミン（３０ｍｇ、６６□ｍｏｌ）、パラジウム（ＩＩ）アセテート（１ｍｇ、３．２□ｍｏｌ）、カリウムフルオライド（１２ｍｇ、１９８□ｍｏｌ）および２−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル（１．６ｍｇ、６．４□ｍｏｌ）を合併し、アルゴンおよび真空で３回パージした。無水ＴＨＦ（１ｍｌ）を加え、反応混合物をマイクロウェーブ放射下で１５０℃で４０分間攪拌した。粗反応混合物を直接シリカゲルカラムにアプライし、クロマトグラフィー［溶離剤グラジエント：５−２０％ ＭｅＯＨ／Ｅｔ３Ｎ（９：１）、ＥｔＯＡｃ中）によって純粋な（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−（２−メチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−（５−フェニル−ピリミジン−２−イル）−アミンを得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝４４５．３（ＭＨ＋）。
【０１１６】
実施例５：ソフトカプセル剤
各々上記実施例に記載の式（Ｉ）の化合物の１種を有効成分として０．０５ｇ含む５０００個のソフトゼラチンカプセル剤を下記の通り製造した：
組成：有効成分：２５０ｇ、ラウログリコール：２リットル
製造法：粉末有効成分をＬａｕｒｏｇｌｙｋｏｌ（登録商標）（プロピレングリコールラウレート、Gattefosse S.A., Saint Priest, France）に懸濁し、湿潤粉砕機で製粉し、約１〜３μｍのサイズの粒子を製造する。０．４１９ｇ部の混合物をカプセル充填機を使用してソフトゼラチンカプセルに導入する。
【技術分野】
【０００１】
本発明は新規１−アザ−ビシクロアルキル誘導体、それらの製造法、医薬としてのそれらの使用およびそれらを含む医薬組成物に関する。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００２】
ＷＯ２００４／０２２５５６はアザ−ビシクロエーテル、およびそれらのニックアルファ７アゴニストとしての使用について記載している。この特許出願において開示されている化合物は有用な性質を有するが、欠点も示す。したがって、ニックアルファ７アゴニストとしての有用な性質を有するさらなる化合物を提供する必要性が存在する。
【課題を解決するための手段】
【０００３】
第１の局面において、本発明は遊離塩基または酸付加塩形の式（Ｉ）
【化１】
〔式中、
ＸはＣＨ２または単結合を意味し；
Ｒは置換もしくは非置換Ｃ５−Ｃ１０アリール、または置換もしくは非置換Ｃ５−Ｃ１０ヘテロアリール、またはＮ（Ｒ１）（Ｒ５）基、またはＮ（Ｒ２）（ＣＨＲ３Ｒ４）基を意味し；
Ｙは式
【化２】
の基を意味し；
ＤはＮＨ，ＮＲ６、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、ＳＯ２を意味し、
ＡおよびＢは互いに独立して水素またはＣ１−Ｃ７アルキルを意味する（ただし、ＡおよびＢが同時に水素を意味することはない）か、または
ＡおよびＢはそれらが結合している炭素原子と一体となってＣ３−Ｃ７シクロアルキル基を形成し、
Ｒ１は水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、またはＣＦ３を意味し；
Ｒ２は水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、またはＣＦ３を意味し；
Ｒ３は水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、またはＣＦ３を意味し；
Ｒ４は置換もしくは非置換Ｃ５−Ｃ１０アリールまたは置換もしくは非置換Ｃ５−Ｃ１０ヘテロアリールを意味し；
Ｒ５は置換もしくは非置換Ｃ５−Ｃ１０アリールまたは置換もしくは非置換Ｃ５−Ｃ１０ヘテロアリールを意味し；
Ｒ６はＣ１−Ｃ４アルキル、ベンジルまたは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシからなる群から選択される１個以上の置換基によって置換されたベンジルを意味する〕
の化合物を提供する。
【０００４】
本明細書において使用されている一般用語は好ましくは、特に指示がない限り、この開示の文脈の範囲内で下記の意味を有する：
複数形が化合物、塩等について使用されているとき、これは単数の化合物、塩等についても意味する。
【０００５】
他に記載がない限り、本明細書で使用されている用語は下記の意味を有する：
「置換もしくは非置換」なる用語は、本明細書において使用するとき、アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−アミノ、Ｃ３−Ｃ５シクロアルキルアミノ、ジ（Ｃ３−Ｃ５）シクロアルキルアミノ、Ｎ−Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ｎ−Ｃ３−Ｃ５シクロアルキルアミノ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ４−Ｃ６シクロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ３−Ｃ５シクロアルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシＣ１−Ｃ４アルコキシ、ジ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−アミノＣ１−Ｃ４アルコキシ、カルバモイル、Ｎ−Ｃ１−Ｃ４アルキル−カルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−カルバモイル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４アルカノイル、Ｃ１−Ｃ４アルカノイルオキシ、ベンゾイル、アミジノ、グアニジノ、ウレイド、メルカプト、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、ピリジル、フェニル、フェノキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシフェニル、フェニルチオ、フェニル−Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、フェニルスルホニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルフェニルスルホニル、Ｃ１−Ｃ４アルケニル、Ｃ１−Ｃ４アルカノイル、環の隣接Ｃ原子で結合しているＣ１−Ｃ４アルキレンジオキシ、およびハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４アルカノイルもしくはＣ１−Ｃ４アルカノイルオキシによって置換されているＣ１−Ｃ４アルキルから選択される１個以上、好ましくは３個まで、とりわけ１または２個の置換基によってそれぞれの基が置換されていてもよいことを意味する。
【０００６】
Ｃ５−Ｃ１０アリールまたはＣ５−Ｃ１０ヘテロアリール基は、各々の場合において、非置換であるかまたは上記置換基によって置換されている、好ましくは各々の場合において、非置換であるかまたは、ハロゲン、例えばＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ；ＣＮ、または非置換であるかもしくはハロゲンによって置換されたアルキル、例えばトリフルオロメチル；またはＣ１−Ｃ４アルコキシから選択される１個以上の置換基によって置換されているか、あるいは、例えばベンゾ［１，３］ジオキソールまたは２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシンおよび／またはさらなるヘテロ環式環と縮合している芳香族性基として理解される基である。Ｃ５−Ｃ１０ヘテロアリールは、Ｎ、Ｏ、Ｓから選択される１、２または３個のヘテロ原子を含む芳香族生ヘテロ環式系、例えば所望により例えば１または２個のフェニル環および／またはさらなるヘテロ環式環と縮合している５〜７員芳香族性ヘテロ環式基である。上記Ｃ５−Ｃ１０アリールまたはＣ５−Ｃ１０ヘテロアリール基の例には、フェニル、ナフチルおよびイソベンゾフラニルが含まれる。
【０００７】
アルキルはとりわけ１〜７、好ましくは１〜４個のＣ原子を有するアルキル、より好ましくはＣ１−Ｃ２アルキルであり、そして直鎖状または分枝鎖状であり；好ましくは、アルキルはメチル、エチル、プロピル、例えばｎ−プロピルもしくはイソプロピル、ブチル、例えばｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチルまたはｔｅｒｔ−ブチル、より好ましくはメチルまたはエチルである。
【０００８】
アルコキシはとりわけＣ１−Ｃ４アルコキシ、とりわけメトキシ、エトキシまたはｎ−プロポキシである。
【０００９】
式（Ｉ）の化合物およびそれらの塩、ならびにそれらの中間体に存在する不斉炭素原子のために、光学的に活性な形態、または工学アイソマーの混合物の形態、例えばラセミ混合物の形態で存在し得る。全ての光学アイソマーおよびラセミ混合物、エナンチオマー、エナンチオ純粋ジアステレオマー、ジアステレオマー混合物を含むそれらの混合物は、本発明の一部である。
【００１０】
式（Ｉ）の化合物は遊離または酸付加塩形で存在する。本明細書において、他に指示がない限り、「式（Ｉ）の化合物」のような用語は、あらゆる形態、例えば遊離塩基または酸付加塩形の化合物を包含するものとして理解される。医薬用途に適していない塩、例えばピクリン酸塩または過塩素酸塩を、例えば遊離形の式（Ｉ）の化合物の単離または精製のために含む。治療的使用のために、薬学的に許容される塩または遊離化合物を使用し（医薬製剤の形態で使用し得る）、したがってそれらが好ましい。
【００１１】
遊離形の新規化合物とそれらの塩形（例えば新規化合物の精製または同定における中間体として使用し得る塩を含む）のものの間の密接な関係から、本明細書におけるあらゆる遊離化合物についての記載は、適当かつ便宜であるとき、対応する塩についても言及しているものと理解される。
【００１２】
式（Ｉ）の化合物および対応する中間体について、下記の意味が独立して、集合的に、または任意の組合せまたはサブコンビネーションで好ましい：
Ｙは好ましくは下記基：
【化３】
の１個を意味する。
【００１３】
Ｙはとりわけ好ましくは、下記基：
【化４】
の１個を意味する。
【００１４】
Ｒは好ましくはフェニルまたは置換フェニル（置換基はハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロゲンアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロゲンアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルカルボニルアミノ、フェニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルフェニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシフェニル、ベンジルからなる群から選択される）を意味する。
【００１５】
Ｒは好ましくはＣ５−Ｃ１０ヘテロアリールまたは置換Ｃ５−Ｃ１０ヘテロアリール（置換基はハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロゲンアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロゲンアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルカルボニルアミノ、フェニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルフェニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシフェニル、ベンジルからなる群から選択される）を意味する。
【００１６】
Ｒはとりわけ好ましくは、置換フェニル（置換基はハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロゲンアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロゲンアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルカルボニルアミノ、フェニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルフェニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシフェニル、ベンジルからなる群から選択される）を意味する。
【００１７】
Ｒはとりわけ好ましくは、Ｃ５−Ｃ１０ヘテロアリールまたは置換Ｃ５−Ｃ１０ヘテロアリール（置換基はハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロゲンアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロゲンアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルカルボニルアミノ、フェニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルフェニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシフェニル、ベンジルからなる群から選択され、そしてＣ５−Ｃ１０ヘテロアリールはインドリル、チオフェニル、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、フラニル、ベンザチアゾリル、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、ジベンゾチオフェニル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、ピリジニル、ジベンゾフラニル、キノリニルから選択される）を意味する。
【００１８】
Ａは好ましくは、Ｃ１−Ｃ４アルキル、より好ましくはメチルまたはエチル、もっとも好ましくはメチルを意味する。
Ｂは好ましくは、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、より好ましくは水素、メチルまたはエチル、もっとも好ましくは水素を意味する。
ＡおよびＢは好ましくはそれらが結合している炭素原子と一体となって、シクロプロピル基を意味する。
【００１９】
Ｘは好ましくはＣＨ２を意味する。
Ｄは好ましくはＮＨを意味する。
Ｒ１は好ましくはＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣＦ３を意味する。
Ｒ２は好ましくはＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣＦ３を意味する。
Ｒ３は好ましくはＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣＦ３を意味する。
【００２０】
Ｒ４は好ましくは、非置換であるか、またはハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ＣＮまたは非置換であるかもしくはハロゲンによって置換されているＣ１−Ｃ２アルキルから選択される１個以上の置換基によって置換されているＣ５−Ｃ１０アリール；あるいは非置換であるかまたは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ＣＮもしくは非置換であるかもしくはハロゲンによって置換されているＣ１−Ｃ２アルキルから選択される１個以上の置換基によって置換されているヘテロ−Ｃ５−Ｃ１０アリールを意味する。
【００２１】
Ｒ６は好ましくは水素、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはベンジル、より好ましくは水素、メチル、エチルまたはベンジルを意味する。
Ｒ６はとりわけ好ましくは、水素、メチルまたはベンジルを意味する。
【００２２】
本発明の好ましい態様は、
ＸがＣＨ２を意味し、
Ｒがハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、非置換であるかもしくはハロゲンによって置換されているＣ１−Ｃ４アルコキシ、または非置換であるかもしくはハロゲンによって置換されているＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルカルボニルアミノから選択される１個以上の置換基によって置換されているＣ５−Ｃ１０アリールを意味し；
Ｙが式；
【化５】
の基を意味し；
ＤがＮＨを意味し；
Ａが水素またはＣ１−Ｃ７アルキルを意味し、そしてＢが水素、Ｃ１−Ｃ７アルキルを意味するか、または
ＡおよびＢがそれらが結合している炭素原子と一体となってシクロプロピル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル基を形成する、
式（Ｉ）の化合物に関する。
【００２３】
本発明のさらに好ましい態様は、
ＸがＣＨ２を意味し；
Ｒが非置換であるかまたは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ＣＮまたは非置換であるかもしくはハロゲンによって置換されているＣ１−Ｃ４アルキル、非置換であるかもしくはフェニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシもしくはベンジルによって置換されているフェニルから選択される１個以上の置換基によって置換されているヘテロ−Ｃ５−Ｃ１０アリールを意味し；
Ｙが式
【化６】
の基を意味し；
ＤがＮＨを意味し；
Ａが水素またはＣ１−Ｃ７アルキルを意味し、そしてＢが水素、Ｃ１−Ｃ７アルキルを意味するか、または
ＡおよびＢがそれらが結合している炭素原子と一体となってシクロプロピル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル基を形成する、
式（Ｉ）の化合物に関する。
とりわけ好ましい本発明の化合物は実施例の化合物である。
【００２４】
さらなる局面において、本発明は式（Ｉ）の化合物の製造法を提供する。
【００２５】
第１の方法は、式（ＩＩ）
【化７】
〔式中、ＹおよびＲは式（Ｉ）の化合物について上記定義のとおりであり、そしてＺは脱離基、例えばＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩまたはＯＳＯ２ＣＦ３である〕
の化合物を式（ＩＩＩ）
【化８】
〔式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｘは式（Ｉ）の化合物について定義の意味を有する〕
の化合物と反応させ、そして遊離塩基または酸付加塩形の得られた式（Ｉ）の化合物を回収し、そして所望により得られた化合物を酸化する工程を含む。
【００２６】
上記製造法は標準的な方法、例えば実施例に記載のとおりに行うことができる。
【００２７】
式（ＩＩ）の化合物は既知であるか、または対応する既知の化合物から、例えば実施例に記載のとおりに、例えばCoates WJ, McKillop A (1992) Synthesis 334-342と同様に製造することができる。式（ＩＩＩ）の化合物は既知である（Vorob’eva, V. Ya.; Bondarenko, V. A.; Mikhlina, E. E.; Turchin, K. F.; Linberg, L. F.; Yakhontov, L. N. Reaction of 2-methylene-3-oxoquinuclidine with nucleophilic reagents. Khimiya Geterotsiklicheskikh Soedinenii (1977), (10), 1370-6)。
【００２８】
式（ＩＩＩ）の化合物は既知であるか、または対応する既知の化合物から製造することができる。
【００２９】
式（Ｉ）の化合物を製造するための第２の方法は、式（ＩＶ）
【化９】
〔式中、Ａ、Ｂ，ＤおよびＹは式（Ｉ）の化合物について上記定義のとおりであり、そしてＺは脱離基、例えばＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩまたはＯＳＯ２ＣＦ３を意味する〕
の化合物を式（Ｖ）
【化１０】
〔式中、Ｒは式（Ｉ）の化合物について上記定義のとおりである〕
の化合物と反応させ、そして遊離塩基または酸付加塩形の得られた式（Ｉ）の化合物を回収する工程を含む。
【００３０】
式（ＩＶ）の化合物は新規であり、本発明の対象である。式（ＩＶ）の化合物を、式（ＩＩＩ）
【化１１】
〔式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｘは式（Ｉ）の化合物について定義の意味を有する〕
の化合物を、式（ＩＩＸ）
【化１２】
〔式中、ＹおよびＺは式（ＩＩ）の化合物について定義のとおりである〕
の化合物と反応させることによって製造することができる。
【００３１】
この方法において、アリールボロン酸のような１種以上の反応助剤を使用することができる。
【００３２】
式（ＩＩＸ）の化合物は既知であるか、または対応する既知の化合物から製造することができる。
【００３３】
ＤがＮＨまたはＮＲ６である式（Ｉ）の化合物を製造するための第３の方法は、式（ＶＩ）
【化１３】
〔式中、Ａ、ＢおよびＸは式（Ｉ）の化合物について上記定義のとおりである〕
の化合物を式（ＶＩＩ）
【化１４】
〔式中、ＹおよびＲは式（Ｉ）の化合物について上記定義のとおりである〕
の化合物と反応させ、そして遊離塩基または酸付加塩形の得られた式（Ｉ）の化合物を回収する工程を含む。
【００３４】
この方法において、アリールおよび／またはヘテロアリールアミンのような反応助剤を使用することができる。
【００３５】
式（ＶＩ）の化合物は既知であるか、または対応する既知の化合物から製造することができる。
【００３６】
式（ＶＩＩ）の化合物は既知であるか、または対応する既知の化合物から製造することができる。
【００３７】
場合によっては、下記事項が全ての上記方法に適用され得る：
精製／単離：上記方法による反応混合物の後処理および得られた化合物の精製を、既知の方法にしたがって行うことができる。
【００３８】
塩形成：酸付加塩を遊離塩基から既知の方法で製造することができ、その逆も可能である。本発明において使用するのに適した酸付加塩には、例えば塩酸塩が含まれる。
【００３９】
光学的に純粋なアイソマー：光学的に純粋な形態の式（I）の化合物を対応するラセマートから、既知の方法、例えばキラルマトリックスでのＨＰＬＣによって得ることができる。あるいは、光学的に純粋な出発物質を使用することができる。
【００４０】
保護基：１個以上の他の官能基、例えばカルボキシ、ヒドロキシ、アミノまたはメルカプトは、出発物質において保護基によって保護される必要があり得る。使用する保護基は既に存在していてもよく、望ましくない２次的反応、例えばアシル化、エーテル化、エステル化、酸化、加溶媒分解および同様の反応から官能基を保護するべきである。保護基の特徴は、それら自体が容易に、すなわち望ましくない２次的反応なしに、典型的には加溶媒分解、還元、光分解または酵素活性によって、例えば生理的条件と類似の条件下で除去されること、そしてそれらが最終生成物中に存在しないことである。当業者は、いずれの保護基が本明細書に記載の反応に適しているか、既知であるかまたは容易に確立することができる。
【００４１】
かかる保護基による前記官能基の保護、官能基それ自体およびそれらの除去反応は、例えば標準的概説書、例えばJ. F. W. McOmie, “Protective Groups in Organic Chemistry”, Plenum Press, London and New York 1973、T. W. Greene, “Protective Groups in Organic Synthesis”, Wiley, New York 1981、“The Peptides”; Volume 3 (editors: E. Gross and J. Meienhofer), Academic Press, London and New York 1981、“Methoden der organischen Chemie” (Methods of organic chemistry), Houben Weyl, 4th edition, Volume 15/I, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974、H.-D. Jakubke and H. Jescheit, “Aminosauren, Peptide, Proteine” (Amino acids, peptides, proteins), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, and Basel 1982、およびJochen Lehmann, “Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Derivate” (Chemistry of carbohydrates: monosaccharides and derivatives), Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974に記載されている。
【００４２】
酸化：ＤがＳを意味するとき、標準的な酸化剤、例えばＨ２Ｏ２、ＭＣＰＢＡ等をベンゼンのような常套の不活性希釈剤またはジクロロメタンのような塩化物溶媒中で使用して、Ｓ（Ｏ）またはＳＯ２への酸化が可能である。
【発明の効果】
【００４３】
本発明の化合物およびそれらの薬学的に許容される酸付加塩（本明細書において、本発明の化合物と称する）は、インビトロおよび動物実験を行ったとき有用な薬理学的特徴を示し、したがって医薬として有用である。
【００４４】
したがって、本発明の化合物はｎＡＣｈＲのコリン作動性リガンドであることが見出される。さらに好ましい本発明の化合物は、選択的α７−ｎＡＣｈＲ活性を示す。本発明の化合物はとりわけ、受容体のアゴニスト、部分アゴニスト、アンタゴニストまたはアロステリック調節剤であることが見出され得る。
【００４５】
それらの薬理学的プロファイルのために、本発明の化合物はＣＮＳ関連疾患、ＰＮＳ関連疾患、炎症に関連する疾患、疼痛および化学物質の乱用によって引き起こされる禁断症状のような疾患または状態の処置に有用であることは明らかである。ＣＮＳに関連する疾患または障害には、全般性不安障害、認知障害、学習および記憶障害および機能不全、アルツハイマー病（ＡＤ）、前駆ＡＤ、老人の軽度認知障害（ＭＣＩ）、健忘ＭＣＩ、加齢による記憶障害、注意欠損および多動性障害（ＡＤＨＤ）、パーキンソン病、ハンチントン病、ＡＬＳ、クロイツフェルト−ヤコブ病およびクル病のようなプリオン性神経変性障害、ギレ・デ・ラ・トゥレット症候群、精神病、うつおよびうつ障害、躁病、躁うつ病、統合失調症、統合失調症における認知障害、強迫神経症障害、パニック障害、摂食障害、ナルコレプシー、侵害受容、ＡＩＤＳ認知症、老人性認知症、年齢に関連した軽度の認知障害、自閉症、失読症、遅発性ジスキネジー、てんかん、およびけいれん性障害、外傷後ストレス障害、短期無酸素症、偽認知症、月経前症候群、黄体期後期症候群、慢性疲労症候群および時差ぼけが含まれる。さらに、本発明の化合物は甲状腺機能亢進症、褐色細胞腫、高血圧および難治性不整脈のような内分泌系障害、ならびに狭心症、運動過剰症、早漏および勃起障害の処置に有用であり得る。さらに本発明の化合物は、炎症性障害（Wang et al., Nature 2003, 421, 384; de Jonge et al., Nature Immunology 2005, 6, 844; Saeed et al., JEM 2005, 7, 1113）、炎症性皮膚障害、リウマチ性関節炎、術後イレウス、クローン病、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、敗血症、繊維筋肉痛、膵炎および下痢を含む障害または状態の処置に有用であり得る。本発明の化合物はさらに、ヘロイン、コカイン、タバコ、ニコチン、オピオイド、ベンゾジアゼピンおよびアルコールのような常習性物質の使用の終了によって引き起こり得る禁断症状の処置に使用することができる。最後に、本発明の化合物はさらに、例えば偏頭痛によって引き起こされる疼痛、術後疼痛、幻肢疼痛またはがんに関連した疼痛の処置に有用であり得る。疼痛には炎症性または神経因性疼痛、中心性疼痛、慢性頭痛、糖尿病性神経障害に関連した疼痛、治療後神経痛に関連した疼痛または末梢神経傷害に関連した疼痛を含み得る。
【００４６】
さらに、処置され得る変性眼障害には、網膜細胞の変性に直接または間接的に関与し得る眼疾患、例えば一般的な虚血性網膜症、前虚血性視神経症、あらゆる形態の視神経炎、年齢に関連した黄斑変性（ＡＭＤ）、その乾燥形態（乾燥ＡＭＤ）および湿潤形態（湿潤ＡＭＤ）、糖尿病性網膜症、類嚢胞黄斑浮腫（ＣＭＥ）、網膜剥離、網膜色素変性、スタルガルト病、ベスト卵黄様網膜変性、レーバー先天性黒内症および他の先天的な網膜変性、病的近視、未熟児網膜症，およびレーバー遺伝性視神経症が含まれる。
【００４７】
少なくとも１種のニコチン酸−α７受容体アゴニストと、少なくとも１種の（ａ）常套の抗精神病薬および（ｂ）非典型的な抗精神病薬からなる群から選択される化合物を含む組合せ剤の効果は、精神障害の処置において組合せた薬剤の相加効果よりも大きいことが見出される。とりわけ、本明細書に記載の組合せを、１種の組合せパートナー単独を使用する治療では難治性である統合失調症の処置に使用することができる。
【００４８】
したがって、本発明の１つの局面において、少なくとも１種のニコチン酸−α７受容体アゴニストと、少なくとも１種の（ａ）常套の抗精神病薬および（ｂ）非典型的な抗精神病薬からなる群から選択される化合物を含み、有効成分は各々の場合遊離形または薬学的に許容される塩形であり、所望により薬学的に許容される担体を含んでいてもよい、組合せ製剤または医薬組成物のような組合せ剤を提供する。
【００４９】
かかる組合せ剤を同時、個別または逐次的使用のために投与することができる。
【００５０】
「精神障害」なる用語は、本明細書において使用するとき、これらに限定されないが、統合失調症、不安障害、うつ病および双極性障害を含む。好ましくは、本明細書に記載される組合せ剤によって処置される精神障害は統合失調症、より好ましくは組合せパートナー単独を使用する治療では難治性である統合失調症である。
【００５１】
「常套の抗精神病薬」なる用語は、本明細書において使用するとき、これらに限定されないが、ハロペリドール、フルフェナジン、チオチキセン（thiotixene）およびフルペンチキソール（flupentixol）を含む。
【００５２】
「非典型的な抗精神病薬」なる用語は、本明細書において使用するとき、これらに限定されないが、クロザリル、リスペリドン、オランザピン、クエチアピン、ジプラシドンおよびアリピペラゾールを含む。
【００５３】
他の局面において、本発明の化合物を例えば、様々な組織におけるニコチン酸受容体の同定および定位のための、診断薬剤および／またはＰＥＴリガンドおよび／またはＳＰＥＣＴリガンドとして使用する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００５４】
とりわけ、本発明の薬剤はα７ニコチン酸アセチルコリン受容体（α７ ｎＡＣｈＲ）アゴニストである。
【００５５】
機能アッセイにおいて、本発明の薬剤は下記試験で示すようにα７ ｎＡＣｈＲに高い親和性を示す：
ａ）α７ ｎＡＣｈＲ親和性についての機能的アッセイを、安定的にα７ ｎＡＣｈＲを発現するラット下垂体細胞系で行う（Feuerbach et al., Neuropharmacology, 2005, 48, 215）。簡潔に述べると、ｎＡＣｈＲ α７を組換えによって発現するＧＨ３細胞を、実験の前に９６ウェル黒色プレートに播種し、湿潤雰囲気で３７℃でインキュベートした（５％ＣＯ２／９５％空気）。実験初日にプレートをフリックして培地を除去し、蛍光カルシウム感受性染料を含む増殖培地１００μｌで、２．５ｍＭ プロベニシド（probenicid）（Ｓｉｇｍａ）の存在下で置換した。細胞を３７℃で、湿潤雰囲気（５％ＣＯ２／９５％空気）で１時間インキュベートした。プレートをフリックして過剰のＦｌｕｏ−４を除去し、Ｈｅｐｅｓ緩衝化塩溶液（単位ｍＭ：ＮａＣｌ １３０、ＫＣｌ ５．４、ＣａＣｌ２ ２、ＭｇＳＯ４ ０．８、ＮａＨ２ＰＯ４ ０．９、グルコース ２５、Ｈｅｐｅｓ ２０、ｐＨ７．４；ＨＢＳ）で２回洗浄し、適当なときアンタゴニストを含むＨＢＳ１００μｌを補充した。アンタゴニストの存在下でのインキュベーションを３〜５分間継続する。プレートをイメージングプレートリーダーに乗せ、蛍光シグナルを記録した。このアッセイにおいて、本発明の化合物は約５〜約９のｐＥＣ５０値を示す。この試験において、部分および強力なアゴニストが好ましい。
【００５６】
ｂ）本発明の化合物のヒト神経性ｎＡＣｈＲ α４β２に対するアンタゴニスト活性を評価するため、同様の機能的アッセイを、ヒトα４β２サブタイプを安定して発現するヒト上皮細胞系を使用して行う（Michelmore et al., Naunyn-Schmiedeberg’s Arch. Pharmacol. (2002) 366, 235）。このアッセイにおいて、好ましい本発明の化合物はα７ ｎＡＣｈＲサブタイプに対する選択性を示す。
【００５７】
ｃ）本発明の化合物の「神経節サブタイプ」（α３β４）、ニコチン酸受容体の筋肉タイプ（α１β１γδ）および５−ＨＴ３受容体に対するアンタゴニスト活性を評価するため、ａ）に記載したように同様の機能的試験を、ヒト神経節サブタイプ安定して発現するヒト上皮細胞系、マウス５−ＨＴ３受容体を内因的に発現する細胞系を使用して行う（Michelmore et al., Naunyn-Schmiedeberg’s Arch. Pharmacol. (2002) 366, 235）。α３β４ ｎＡＣｈＲ、ニコチン酸受容体の筋肉サブタイプおよび５−ＨＴ３受容体に対してほとんどまたは全く活性を示さない化合物がとりわけ好ましい。
【００５８】
Ｓ． Ｌｅｏｎａｒｄら（Schizophrenia Bulletin 22, 431-445 (1996)）に記載されている感覚ゲート欠損を示すマウスモデル（ＤＢＡ／２−マウス）において、本発明の化合物は約１０〜約４０μＭの濃度で顕著な感覚ゲートを誘導することができる。
【００５９】
本発明の化合物はげっ歯類の注意試験、すなわち５−選択連続反応時間試験（５−ＣＳＲＴＴ）において注意の増加を示すことができる（Robbins, J. Neuropsychiatry Clin. Neurosci. (2001) 13, 326-35）。この試験において、ラットは５個の穴がある壁を必ず観察する。光がそのうちの１個に現れたとき、ラットは、反対側の壁のフィーダーから供給されるフードペレットの報酬を得るために、５秒以内に正しい穴に首を入れて応答する。
【００６０】
本発明の化合物はまた、マウスおよびラットにおける社会的認識試験において学習／記憶上昇効果を示すことができる（Ennaceur and Delacour, Behav. Brain Res. (1988) 31, 47-59）。本発明の化合物はまた、マウスおよびラットにおける対象認識試験において学習／記憶上昇効果を示すことができる（Ennaceur and Delacour, Behav. Brain Res. (1988) 31, 47-59）。本発明の化合物はしたがって、様々な障害、とりわけ上記のものの処置および進行の遅延（緩和および予防を含む）に有用である。神経変性におけるα７ ｎＡＣｈＲアゴニストの有用性は文献、例えばWang et al., J. Biol. Chem. 275, 5626-5632 (2000)に記載されている。
【００６１】
上記および他の傷害の処置のために適当な本発明の化合物（有効成分）の投与量は、当然、例えば宿主、投与形態および処置する状態の性質および重症度、ならびに具体的な使用する本発明の薬剤の相対的な能力に依存して変化する。例えば、必要な有効成分の量は、血漿中の具体的な活性剤の濃度が治療効果に許容されるレベルでどれほど長く残存しているかを測定する既知のインビトロおよびインビボ技術に基づいて決定することができる。一般的に、動物において満足のいく結果は、１日用量約０．０１〜約３０．０ｍｇ／ｋｇ ｐ．ｏ．で得られる。ヒトでは、指示１日用量は約０．７〜約１４００ｍｇ／日 ｐ．ｏ．、例えば約５０〜２００ｍｇ（７０ｋｇのヒト）の範囲であり、簡便には１日１回または４回までの分割用量で、または徐放形態で投与することができる。
【００６２】
医薬組成物は例えば、約０．１％〜約９９．９％、好ましくは約２０％〜約６０％の有効成分を含む。
【００６３】
本発明の化合物を含む組成物の例には、例えば式（Ｉ）の化合物の塩または式（Ｉ）の遊離化合物を０．１〜１％、例えば０．５％含む、例えば固体分散剤、例えば溶解剤を含む水溶液、ミクロエマルジョンおよび懸濁液が含まれる。組成物をｐＨを３．５〜９．５、例えばｐＨ４．５に、適当なバッファーによって緩衝化してもよい。
【００６４】
本発明の化合物はまた、調査化学に有用である。
【００６５】
本発明の使用のために、式（Ｉ）の化合物および／またはその薬学的に許容される塩を、単独の有効成分として、または１種以上の他の式（Ｉ）の化合物および／またはその薬学的に許容される塩またはとりわけ上記障害またはさらなる障害の処置に一般的に使用されるとりわけ他の活性剤との組合せで、あらゆる常套の方法、例えば経口的に、例えば錠剤、カプセル剤の形態または経鼻スプレーとして、あるいは非経腸的に例えば注射溶液もしくは懸濁液の形態で投与することができる。上記組合せにおいて使用するかかる他の活性剤は、好ましくはベンゾジアゼピン、選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）、選択的セロトニンおよびノルエピネフリン再取り込み阻害剤（ＳＮＲＩ）、常套の抗精神病薬、非典型的な抗精神病薬、ブスピロン、カルバマゼピン、オクスカルバマゼピン、ガバペンチンおよびプレガバリンからなる群から選択される。
【００６６】
本発明に有用なＳＳＲＩは、とりわけフルオキセチン、フボキサミン、セルトラリン、パロキセチン、シタロプラムおよびエスシタロプラムから選択される。本発明に有用なＳＮＲＩは、とりわけベンラファキシンおよびドゥロキセチンである。「ベンゾジアゼピン」なる用語は、本明細書において使用するとき、これらに限定されないが、クロナゼパム、ジアゼパムおよびロラゼパムを含む。「常套の抗精神病薬」なる用語は、本明細書において使用するとき、これらに限定されないが、ハロペリドール、フルフェナジン、チオチキセンおよびフルペンチキソールが含まれる。「非典型的な抗精神病薬」なる用語は、本明細書において使用するとき、クロザリル、リスペリドン、オランザピン、クエチアピン、ジプラシドンおよびアリピプラゾールに関する。
【００６７】
ブスピロンを遊離形または塩として、例えば塩酸塩として、例えばＢｕｓｐａｒ（商標）またはＢｅｓｐａｒ（商標）の商標名で例えば市販されている形態で投与することができる。これは例えば、ＵＳ ３，７１７，６３４に記載されているとおりに製造および投与することができる。フルオキセチンを例えば、塩酸塩の形態で、例えばＰｒｏｚａｃ（商標）の商標名で例えば市販されている形態で投与することができる。これは例えば、ＣＡ ２００２１８２に記載されているとおりに製造および投与することができる。パロキセチン（（３Ｓ，４Ｒ）−３−［（１，３−ベンゾジオキソル−５−イルオキシ）メチル］−４−（４−フルオロフェニル）ピペリジン）を例えばＰａｘｉｌ（商標）の商標名で例えば市販されている形態で投与することができる。これは例えば、ＵＳ ３，９１２，７４３に記載されているとおりに製造および投与することができる。セルトラリンを例えば、Ｚｏｌｏｆｔ（商標）の商標名で例えば市販されている形態で投与することができる。これは例えば、ＵＳ ４，５３６，５１８に記載されているとおりに製造および投与することができる。クロナゼパムを例えば、Ａｎｔｅｌｅｐｓｉｎ（商標）の商標名で例えば市販されている形態で投与することができる。ジアゼパムを例えば、Ｄｉａｚｅｐａｍ Ｄｅｓｉｔｉｎ（商標）の商標名で例えば市販されている形態で投与することができる。ロラゼパムを例えば、Ｔａｖｏｒ（商標）の商標名で例えば市販されている形態で投与することができる。シタロプラムを遊離形または塩として、例えばヒドロブロマイド塩として、例えばＣｉｐｒａｍｉｌ（商標）の商標名で例えば市販されている形態で投与することができる。エスシタロプラムを例えば、Ｃｉｐｒａｌｅｘ（商標）の商標名で例えば市販されている形態で投与することができる。これは例えば、ＡＵ６２３１４４に記載されているとおりに製造および投与することができる。ベンラファキシンを例えば、Ｔｒｅｖｉｌｏｒ（商標）の商標名で例えば市販されている形態で投与することができる。Ｄｕｌｏｘｅｔｉｎｅを例えば、Ｃｙｍｂａｌｔａ（商標）の商標名で例えば市販されている形態で投与することができる。これは例えば、ＣＡ １３０２４２１に記載されているとおりに製造および投与することができる。カルバマゼピンを例えば、Ｔｅｇｒｅｔａｌ（商標）またはＴｅｇｒｅｔｏｌ（商標）の商標名で例えば市販されている形態で投与することができる。オクスカルバマゼピンを例えば、Ｔｒｉｌｅｐｔａｌ（商標）の商標名で例えば市販されている形態で投与することができる。オクスカルバマゼピンは文献周知である［例えばSchuetz H. et al., Xenobiotica (GB), 16(8), 769-778 (1986)参照］。ガバペンチンを例えば、Ｎｅｕｒｏｎｔｉｎ（商標）の商標名で例えば市販されている形態で投与することができる。
【００６８】
ハロペリドールを例えば、Ｈａｌｏｐｅｒｉｄｏｌ ＳＴＡＤＡ（商標）の商標名で例えば市販されている形態で投与することができる。フルフェナジンを例えばジヒドロクロライド塩の形態で、例えばＰｒｏｌｉｘｉｎ（商標）の商標名で例えば市販されている形態で投与することができる。チオチキセンを例えば、Ｎａｖａｎｅ（商標）の商標名で例えば市販されている形態で投与することができる。これは例えば、ＵＳ ３，３１０，５５３に記載されているとおりに製造および投与することができる。フルペンチキソールを例えばジヒドロクロライド塩の形態で、例えばＥｍｅｒｇｉｌ（商標）の商標名で例えば市販されている形態で、あるいはデカン酸塩の形態で、例えばＤｅｐｉｘｏｌ（商標）の商標名で例えば市販されている形態で投与することができる。これは例えば、ＢＰ ９２５，５３８に記載されているとおりに製造および投与することができる。クロザリルを例えば、Ｌｅｐｏｎｅｘ（商標）の商標名で例えば市販されている形態で投与することができる。これは例えば、ＵＳ ３，５３９，５７３に記載されているとおりに製造および投与することができる。リスペリドンを例えば、Ｒｉｓｐｅｒｄａｌ（商標）の商標名で例えば市販されている形態で投与することができる。オランザピンを例えば、Ｚｙｐｒｅｘａ（商標）の商標名で例えば市販されている形態で投与することができる。クエチアピンを例えば、Ｓｅｒｏｑｕｅｌ（商標）の商標名で例えば市販されている形態で投与することができる。ジプラシドンを例えば、Ｇｅｏｄｏｎ（商標）の商標名で例えば市販されている形態で投与することができる。これは例えば、ＧＢ ２８１，３０９に記載されているとおりに製造および投与することができる。アリピプラゾールを例えば、Ａｂｉｌｉｆｙ（商標）の商標名で例えば市販されている形態で投与することができる。これは例えば、ＵＳ ５，００６，５２８に記載されているとおりに製造および投与することができる。
【００６９】
コード番号、一般名または商品名によって同定される有効成分の構造は、標準的概説書「Ｔｈｅ Ｍｅｒｃｋ Ｉｎｄｅｘ」の現行版またはデータベース、例えばＰａｔｅｎｔｓ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ（例えばＩＭＳ Ｗｏｒｌｄ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ）から得ることができる。その対応する内容を参照により本明細書の一部とする。当業者は有効成分を同定することが十分可能であり、同様に、製造し、インビトロおよびインビボのいずれの標準的な試験モデルにおいてもその医薬適用および特徴を試験することが可能である。
【００７０】
組合せの場合、組合せパートナーの個別投与のための本発明の医薬組成物および／または固定組合せ剤、すなわち少なくとも２種の組合せパートナーを含む１個のガレヌス組成物の投与のためのものを、自体公知の方法で製造することができ、そしてそれらはヒトを含む哺乳類に経腸、例えば経口または直腸、および非経腸的に投与するのに適した、治療上有効力の少なくとも１種の薬理学的に活性な組合せパートナーを単独で、または１種以上の薬学的に許容される担体を含む、とりわけ経腸または非経腸適用に適したものである。使用する組合せパートナーを市販されている単独薬剤の形態で適用するとき、他に記載がない限り、本明細書に記載の有利な効果を得るために、それらの用量および投与形態はそれぞれの市販薬剤の中入れ書に従って行うことができる。
【００７１】
経腸または非経腸投与のための組合せ治療用医薬製剤は、例えば単位投与形態、例えば糖衣錠、錠剤、カプセル剤または座薬、あるいはさらに座薬である。他に指示がない限り、これらは自体公知の方法、例えば常套の混合、造粒、糖コーティング、溶解および凍結乾燥方法によって製造する。個々の用量の各投与形態を含む組合せパートナーの単位内容物は、必要な有効量を単位投与形態ではなく２種以上の投与形態の投与によって達成することができるため、それ自体が有効量を構成する必要がないことは理解されよう。
【００７２】
とりわけ、治療上有効量の各組合せパートナーを同時または逐次的に、および任意の順序で投与することができ、そして成分を個別に（例えば固定または変化し得る時間間隔の後に逐次的に）、または固定組合せ剤として投与することができる。例えば本発明の障害の処置法（緩和を含む）は、（ｉ）遊離形または薬学的に許容される塩形の組合せパートナー（ａ）（本発明の化合物）および（ｉｉ）遊離形または薬学的に許容される塩形の組合せパートナー（ｂ）（例えば異なる本発明の化合物または異なる式の有効成分）を、同時または任意の順序で逐次的に、共同的に治療上有効量で、好ましくは相乗効果量で、例えば本明細書に記載の量に対応する１日用量で投与することを含んでいてもよい。個々の組合せパートナーを治療コースの間で異なる時点で、または個別もしくは１個の組合せ形態で同時に投与することができる。さらに、「投与」なる用語はまた、インビボで組合せパートナーそれ自体に変化する組合せパートナーのプロドラッグの使用を包含する。本発明はしたがって、同時および／または異なる処置の全ての上記レジメンを包含するものと理解され、そして「投与」なる用語はそのように理解される。
【００７３】
使用する組合せパートナーの有効用量は例えば、使用する具体的な化合物または医薬組成物、投与形態、処置する障害および／または処置する障害の重症度に依存して変化し得る。したがって、用量レジメンは投与経路、患者の腎臓およびまたは肝臓機能による代謝を含む様々な要因に従って選択される。通常の技術を有する医師、臨床医または獣医は、障害を予防、緩和、反転または停止させるために必要な１種の有効成分の有効量を容易に決定および予測することができる。毒性を示さずに効果を達成する範囲内の有効成分の濃度を達成する最適な予測には、有効成分の標的部位に対する利用能の動力学に基づくレジメンが必要である。
【００７４】
上記の通り、本発明はまた下記のものを提供する：
（１）哺乳類、とりわけヒトの診断または治療的処置に使用するための；とりわけアルファ−７受容体アゴニストとして使用するための、例えば１種以上の障害、とりわけ本明細書に記載の具体的な障害の１種以上の処置（緩和を含む）に使用するための、式（Ｉ）の化合物および／またはその塩。
（２）薬学的に許容される希釈剤または担体と共に、式（Ｉ）の化合物および／またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物。
（２’）アルファ−７受容体活性化が役割を果たすか、またはアルファ−７受容体活性化が関与する、および／またはアルファ−７受容体活性化が関与する障害、とりわけ本明細書に記載の１種以上の障害の処置用の、式（Ｉ）の化合物および／またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される希釈剤または担体を含む医薬組成物。
【００７５】
（３）障害、とりわけ本明細書に記載の具体的な障害の１種以上の処置法であって、かかる処置を必要とする対象に薬学的に有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含んでなる方法。
（３’）アルファ−７受容体活性化が役割を果たすかまたは関与する、またはアルファ−７受容体活性化が関与する障害の処置または予防法であって、必要としている哺乳類に薬学的に有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含んでなる方法。
（４）アルファ−７受容体活性化が役割を果たすかまたは関与する、またはアルファ−７受容体活性化が関与する疾患または状態、とりわけ上記障害の１種以上の処置または予防用医薬の製造のための、式（Ｉ）の化合物および／またはその薬学的に許容される塩の使用。
【００７６】
（５）例えば同時または逐次的に、治療上有効量の式（Ｉ）のアルファ−７アゴニストおよび／またはその薬学的に許容される塩、および第２の薬学的に活性な化合物および／またはその薬学的に許容される塩を共投与することを含む上記定義の方法であって、前記第２の薬学的に活性な化合物および／またはその薬学的に許容される塩はとりわけ本明細書に記載の障害の１種以上の処置に使用するためのものである方法。
（６）治療上有効量の式（Ｉ）のアルファ−７アゴニストおよび／またはその薬学的に許容される塩、および第２の薬学的に活性な化合物および／またはその薬学的に許容される塩を共投与することを含む組合せ剤であって、前記第２の薬学的に活性な化合物および／またはその薬学的に許容される塩はとりわけ本明細書に記載の障害の１種以上の処置に使用するためのものである剤。
【００７７】
下記実施例を本発明の説明のために、その技術的範囲を限定することなく提供する。実施例において下記略語を使用する：
ＡｃＯＥｔ 酢酸エチル
ａｑ． 水性
ＤＭＦ ジメチルホルムアミド
ＥｔＯＨ エタノール
ＦＣ フラッシュクロマトグラフィー
ＨＶ 高真空
ＭｅＯＨ ＭｅＯＨ
ＲＰ−ＨＰＬＣ 逆相高速液体クロマトグラフィー
ｒｔ 室温
ｒａｃ． ラセマート
ｓｏｌｎ． 溶液
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
【００７８】
温度は摂氏度で測定する。他に指示がない限り、反応は室温で行う。最終生成物、中間体および出発物質の構造を標準的な分析法、例えば微量分析および分光学的特性（例えばＭＳ、ＩＲ、ＮＭＲ）によって確認する。
【実施例】
【００７９】
実施例１： Ｒａｃ．−ｔｒａｎｓ−２−メチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−（６−フェニル−ピリジン−３−イル）−アミンの製造
２−メチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン−３−オン（１．３３ｇ、９．５ｍｍｏｌ）、６−フェニル−ピリジン−３−イルアミン（１．２５ｇ、７．３ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸モノ水和物（１３９ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）のトルエン（４０ｍｌ）溶液を還流下で１８時間、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ装置を使用して加熱する。トルエンを蒸発させ、残渣を酢酸エチルに溶解し、塩水で洗浄する。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、蒸発乾固し、残渣油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＥｔＯＡｃ：ＣＨ３ＯＨ：ＮＨ４ＯＨ；９：１：０．１）で精製して［２−メチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−（３Ｚ）−イリデン］−（６−フェニル−ピリジン−３−イル）−アミンを得る。ＬｉＡｌＨ４（１．０３ｍｌ、１Ｍ）のＴＨＦ溶液を［２−メチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−（３Ｚ）−イリデン］−（６−フェニル−ピリジン−３−イル）−アミン（３００ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液に加える。得られた混合物を室温で１８時間攪拌し、硫酸ナトリウム飽和水溶液（１ｍｌ）でクエンチする。溶媒を蒸発によって除去し、残渣を酢酸エチルに再溶解し、ろ過する。ろ液を蒸発させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＥｔＯＡｃ：ＣＨ３ＯＨ：ＮＨ４ＯＨ；８．５：１．５：０．１）で精製してＲａｃ．−ｔｒａｎｓ−２−メチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−（６−フェニル−ピリジン−３−イル）−アミンを得る。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝２９４．４（ＭＨ＋）；分取エナンチオマー分離（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ １０ｕｍ；（４．６×２５０ｍｍ）、溶離剤：ｎ−ヘキサン：ＥｔＯＨ ５０：５０、流速：１．０ｍｌ／分、検出器：ＵＶ２１０ｎｍ）：ピーク１：６．２９分；ピーク２：２０．１６分。
【００８０】
実施例２：
下記化合物を適当な出発物質を使用して同様の方法で製造する：
２ａ）Ｒａｃ．−ｔｒａｎｓ−２−メチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−（６−ｐ−トリル−ピリジン−３−イル）−アミン。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝３０８（ＭＨ＋）。
２ｂ）Ｒａｃ．−ｔｒａｎｓ−（２−メチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−（６−フェニル−ピリダジン−３−イル）−アミン
２ｃ）Ｒａｃ．−ｔｒａｎｓ−（２−メチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−（５−フェニル−ピリジン−２−イル）−アミン
２ｄ）Ｒａｃ．−ｔｒａｎｓ−（２−メチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−（５−フェニル−ピリミジン−２−イル）−アミン
【００８１】
実施例３：
下記化合物を適当な出発物質を使用して同様の方法で製造する：
３ａ）Ｒａｃ．−ｔｒａｎｓ−［６−（１Ｈ−インドール−５−イル）−ピリジン−３−イル］−（２−メチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−アミン；
分取エナンチオマー分離（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ ２０ｕｍ；（５０×５００ｍｍ）、溶離剤：ｎ−ヘキサン：ＣＨＣｌ３：ＥｔＯＨ ８０：２０、流速：１００ｍｌ／分、検出器：ＵＶ２００−４００ｎｍ）：ピーク１：４０．４６分；ピーク２：７８．９６分。
３ｂ）Ｒａｃ．−ｔｒａｎｓ−［６−（１Ｈ−インドール−５−イル）−ピリダジン−３−イル］−（２−メチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−アミン
３ｃ）Ｒａｃ．−ｔｒａｎｓ−［５−（１Ｈ−インドール−５−イル）−ピリジン−２−イル］−（２−メチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−アミン
３ｄ）Ｒａｃ．−ｔｒａｎｓ−［５−（１Ｈ−インドール−５−イル）−ピリミジン−２−イル］−（２−メチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−アミン
３ｅ）Ｒａｃ．−ｔｒａｎｓ−（２−メチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−［６−（５−メチル−チオフェン−２−イル）−ピリジン−３−イル］−アミン
３ｆ）Ｒａｃ．−ｔｒａｎｓ−（２−メチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−［６−（５−メチル−チオフェン−２−イル）−ピリダジン−３−イル］−アミン
【００８２】
３ｇ）Ｒａｃ．−ｔｒａｎｓ−（２−メチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−［５−（５−メチル−チオフェン−２−イル）−ピリジン−２−イル］−アミン
３ｈ）Ｒａｃ．−ｔｒａｎｓ−（２−メチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−［５−（５−メチル−チオフェン−２−イル）−ピリミジン−２−
３ｉ）Ｒａｃ．−ｔｒａｎｓ−［６−（２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−ピリジン−３−イル］−（２−メチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−アミン
３ｊ）Ｒａｃ．−ｔｒａｎｓ−［６−（２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−ピリダジン−３−イル］−（２−メチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−アミン
３ｋ）Ｒａｃ．−ｔｒａｎｓ−［５−（２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−ピリジン−２−イル］−（２−メチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−アミン
３ｌ）Ｒａｃ．−ｔｒａｎｓ−［５−（２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−ピリミジン−２−イル］−（２−メチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−アミン
【００８３】
３ｍ）Ｒａｃ．−ｔｒａｎｓ−［６−（１Ｈ−インドール−６−イル）−ピリジン−３−イル］−（２−メチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−アミン
３ｎ）Ｒａｃ．−ｔｒａｎｓ−［６−（１Ｈ−インドール−６−イル）−ピリダジン−３−イル］−（２−メチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−アミン
３ｏ）Ｒａｃ．−ｔｒａｎｓ−［５−（１Ｈ−インドール−６−イル）−ピリジン−２−イル］−（２−メチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−アミン
３ｐ）Ｒａｃ．−ｔｒａｎｓ−［５−（１Ｈ−インドール−６−イル）−ピリミジン−２−イル］−（２−メチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−アミン
３ｑ）Ｒａｃ．−ｔｒａｎｓ−［６−（２，５−ジフルオロ−４−メチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−（２−メチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−アミン
３ｒ）Ｒａｃ．−ｔｒａｎｓ−［６−（２，５−ジフルオロ−４−メチル−フェニル）−ピリダジン−３−イル］−（２−メチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−アミン
３ｓ）Ｒａｃ．−ｔｒａｎｓ−［５−（２，５−ジフルオロ−４−メチル−フェニル）−ピリジン−２−イル］−（２−メチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−アミン
【００８４】
３ｔ）Ｒａｃ．−ｔｒａｎｓ−［５−（２，５−ジフルオロ−４−メチル−フェニル）−ピリミジン−２−イル］−（２−メチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−アミン
３ｕ） ３ｑ）Ｒａｃ．−ｔｒａｎｓ−［６−（２−フルオロ−４−メチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−（２−メチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−アミン
３ｖ）Ｒａｃ．−ｔｒａｎｓ−［６−（２−フルオロ−４−メチル−フェニル）−ピリダジン−３−イル］−（２−メチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−アミン
３ｗ）Ｒａｃ．−ｔｒａｎｓ−［５−（２−フルオロ−４−メチル−フェニル）−ピリジン−２−イル］−（２−メチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−アミン
３ｘ）Ｒａｃ．−ｔｒａｎｓ−［５−（２−フルオロ−４−メチル−フェニル）−ピリミジン−２−イル］−（２−メチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−アミン
３ｙ）Ｒａｃ．−ｔｒａｎｓ−（２−メチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−（６−ｍ−トリル−ピリジン−３−イル）−アミン
【００８５】
３ｚ）Ｒａｃ．−ｔｒａｎｓ−（２−メチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−（６−ｍ−トリル−ピリダジン−３−イル）−アミン
３ａａ）Ｒａｃ．−ｔｒａｎｓ−（２−メチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−（５−ｍ−トリル−ピリジン−２−イル）−アミン
３ａｂ）（２−メチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−（５−ｍ−トリル−ピリミジン−２−イル）−アミン
３ａｃ）Ｒａｃ．−ｔｒａｎｓ−（２−メチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−［６−（３−ニトロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−アミン
３ａｄ）Ｒａｃ．−ｔｒａｎｓ−（２−メチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−［６−（３−ニトロ−フェニル）−ピリダジン−３−イル］−アミン
３ａｅ）Ｒａｃ．−ｔｒａｎｓ−（２−メチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−［５−（３−ニトロ−フェニル）−ピリジン−２−イル］−アミン
３ａｆ）Ｒａｃ．−ｔｒａｎｓ−（２−メチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−［５−（３−ニトロ−フェニル）−ピリミジン−２−イル］−アミン
３ａｋ）Ｒａｃ．−ｔｒａｎｓ−［６−（５−エチル−２−フルオロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−（２−メチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−アミン
３ａｌ）Ｒａｃ．−ｔｒａｎｓ−［６−（５−エチル−２−フルオロ−フェニル）−ピリダジン−３−イル］−（２−メチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−アミン
３ａｍ）Ｒａｃ．−ｔｒａｎｓ−［５−（５−エチル−２−フルオロ−フェニル）−ピリジン−２−イル］−（２−メチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−アミン
【００８６】
３ａｎ）Ｒａｃ．−ｔｒａｎｓ−［５−（５−エチル−２−フルオロ−フェニル）−ピリミジン−２−イル］−（２−メチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−アミン
３ａｏ）Ｒａｃ．−ｔｒａｎｓ−（６−ベンゾ［１，３］ジオキソｌ−５−イル−ピリジン−３−イル）−（２−メチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−アミン
３ａｐ）Ｒａｃ．−ｔｒａｎｓ−（６−ベンゾ［１，３］ジオキソｌ−５−イル−ピリダジン−３−イル）−（２−メチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−アミン
３ａｑ）Ｒａｃ．−ｔｒａｎｓ−（５−ベンゾ［１，３］ジオキソｌ−５−イル−ピリジン−２−イル）−（２−メチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−アミン
３ａｒ）Ｒａｃ．−ｔｒａｎｓ−（５−ベンゾ［１，３］ジオキソｌ−５−イル−ピリミジン−２−イル）−（２−メチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−アミン
【００８７】
３ａｓ）Ｒａｃ．−ｔｒａｎｓ−［６−（３−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−（２−メチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−アミン
３ａｔ）Ｒａｃ．−ｔｒａｎｓ−［６−（３−メトキシ−フェニル）−ピリダジン−３−イル］−（２−メチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−アミン
３ａｕ）Ｒａｃ．−ｔｒａｎｓ−［５−（３−メトキシ−フェニル）−ピリジン−２−イル］−（２−メチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−アミン
３ａｖ）Ｒａｃ．−ｔｒａｎｓ−［５−（３−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−２−イル］−（２−メチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−アミン
３ｂｄ）Ｒａｃ．−ｔｒａｎｓ−Ｎ−｛４−［２−（２−メチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イルオキシ）−ピリミジン−５−イル］−フェニル｝−アセトアミド
３ｂｅ）Ｒａｃ．−ｔｒａｎｓ−［６−（２−フルオロ−５−メトキシ−４−メチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−（２−メチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−アミン
３ｂｆ）Ｒａｃ．−ｔｒａｎｓ−［６−（２−フルオロ−５−メトキシ−４−メチル−フェニル）−ピリダジン−３−イル］−（２−メチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−アミン
【００８８】
３ｂｇ）Ｒａｃ．−ｔｒａｎｓ−［５−（２−フルオロ−５−メトキシ−４−メチル−フェニル）−ピリジン−２−イル］−（２−メチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−アミン
３ｂｈ）Ｒａｃ．−ｔｒａｎｓ−［５−（２−フルオロ−５−メトキシ−４−メチル−フェニル）−ピリミジン−２−イル］−（２−メチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−アミン
３ｂｉ）Ｒａｃ．−ｔｒａｎｓ−［６−（３，５−ジメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−（２−メチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−アミン；
分取エナンチオマー分離（カラム： Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ １０ｕｍ；（４．６×２５０ｍｍ）、溶離剤：ｎ−ヘキサン：ＥｔＯＨ：ＤＥＡ ５０：５０：０．５（ｖ：ｖ：ｖ）、流速：１．０ｍｌ／分、検出器：ＵＶ２２０ｎｍ）：ピーク１：８．２５分；ピーク２：２３．５７分。
【００８９】
３ｂｊ）Ｒａｃ．−ｔｒａｎｓ−［６−（３，５−ジメチル−フェニル）−ピリダジン−３−イル］−（２−メチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−アミン
３ｂｋ）Ｒａｃ．−ｔｒａｎｓ−［５−（３，５−ジメチル−フェニル）−ピリジン−２−イル］−（２−メチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−アミン
３ｂｌ）Ｒａｃ．−ｔｒａｎｓ−［５−（３，５−ジメチル−フェニル）−ピリミジン−２−イル］−（２−メチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−アミン
３ｂｍ）Ｒａｃ．−ｔｒａｎｓ−（２−メチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−［６−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−ピリジン−３−イル］−アミン
３ｂｎ）Ｒａｃ．−ｔｒａｎｓ−（２−メチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−［６−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−ピリダジン−３−イル］−アミン
３ｂｏ）Ｒａｃ．−ｔｒａｎｓ−（２−メチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−［５−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−ピリミジン−２−イル］−アミン
【００９０】
３ｂｐ）Ｒａｃ．−ｔｒａｎｓ−（２−メチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−［５−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−ピリジン−２−イル］−アミン
３ｂｑ）Ｒａｃ．−ｔｒａｎｓ−［６−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−（２−メチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−アミン
３ｂｒ）Ｒａｃ．−ｔｒａｎｓ−［６−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−ピリダジン−３−イル］−（２−メチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−アミン
３ｂｓ）Ｒａｃ．−ｔｒａｎｓ−［５−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−ピリジン−２−イル］−（２−メチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−アミン
３ｂｔ）Ｒａｃ．−ｔｒａｎｓ−［５−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−ピリミジン−２−イル］−（２−メチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−アミン
３ｂｕ）Ｒａｃ．−ｔｒａｎｓ−［６−（３，４−ジメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−（２−メチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−アミン
【００９１】
３ｂｖ）Ｒａｃ．−ｔｒａｎｓ−［６−（３，４−ジメチル−フェニル）−ピリダジン−３−イル］−（２−メチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−アミン
３ｂｗ）Ｒａｃ．−ｔｒａｎｓ−［５−（３，４−ジメチル−フェニル）−ピリミジン−２−イル］−（２−メチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−アミン
３ｂｘ）Ｒａｃ．−ｔｒａｎｓ−［５−（３，４−ジメチル−フェニル）−ピリジン−２−イル］−（２−メチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−アミン
３ｂｙ）Ｒａｃ．−ｔｒａｎｓ−［６−（４−フルオロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−（２−メチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−アミン
３ｂｚ）Ｒａｃ．−ｔｒａｎｓ−［６−（４−フルオロ−フェニル）−ピリダジン−３−イル］−（２−メチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−アミン
３ｃａ）Ｒａｃ．−ｔｒａｎｓ−［５−（４−フルオロ−フェニル）−ピリジン−２−イル］−（２−メチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−アミン
３ｃｂ）Ｒａｃ．−ｔｒａｎｓ−［５−（４−フルオロ−フェニル）−ピリミジン−２−イル］−（２−メチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−アミン
３ｃｃ）Ｒａｃ．−ｔｒａｎｓ−（２−メチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−［６−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−アミン
【００９２】
３ｃｄ）Ｒａｃ．−ｔｒａｎｓ−（２−メチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−［６−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピリダジン−３−イル］−アミン
３ｃｅ）Ｒａｃ．−ｔｒａｎｓ−（２−メチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−［５−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピリジン−２−イル］−アミン
３ｃｆ）Ｒａｃ．−ｔｒａｎｓ−（２−メチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−［５−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピリミジン−２−イル］−アミン
３ｃｇ）Ｒａｃ．−ｔｒａｎｓ−［６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−ピリジン−３−イル］−（２−メチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−アミン
３ｃｈ）Ｒａｃ．−ｔｒａｎｓ−［６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−ピリダジン−３−イル］−（２−メチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−アミン
３ｃｉ）Ｒａｃ．−ｔｒａｎｓ−［５−（１Ｈ−インドール−４−イル）−ピリジン−２−イル］−（２−メチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−アミン
３ｃｊ）Ｒａｃ．−ｔｒａｎｓ−［５−（１Ｈ−インドール−４−イル）−ピリミジン−２−イル］−（２−メチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−アミン
【００９３】
３ｃｋ）Ｒａｃ．−ｔｒａｎｓ−［６−（４−エチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−（２−メチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−アミン
３ｃｌ）Ｒａｃ．−ｔｒａｎｓ−［６−（４−エチル−フェニル）−ピリダジン−３−イル］−（２−メチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−アミン
３ｃｍ）Ｒａｃ．−ｔｒａｎｓ−［５−（４−エチル−フェニル）−ピリジン−２−イル］−（２−メチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−アミン
３ｃｎ）Ｒａｃ．−ｔｒａｎｓ−［５−（４−エチル−フェニル）−ピリミジン−２−イル］−（２−メチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−アミン
３ｃｏ）Ｒａｃ．−ｔｒａｎｓ−［６−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−（２−メチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−アミン
３ｃｐ）Ｒａｃ．−ｔｒａｎｓ−［６−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ピリダジン−３−イル］−（２−メチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−アミン
３ｃｑ）Ｒａｃ．−ｔｒａｎｓ−［５−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ピリジン−２−イル］−（２−メチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−アミン
３ｃｒ）Ｒａｃ．−ｔｒａｎｓ−［５−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ピリミジン−２−イル］−（２−メチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−アミン
【００９４】
３ｃｓ）Ｒａｃ．−ｔｒａｎｓ−［６−（３−フルオロ−４−メチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−（２−メチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−アミン
３ｃｔ）Ｒａｃ．−ｔｒａｎｓ−［６−（３−フルオロ−４−メチル−フェニル）−ピリダジン−３−イル］−（２−メチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−アミン
３ｃｕ）Ｒａｃ．−ｔｒａｎｓ［５−（３−フルオロ−４−メチル−フェニル）−ピリジン−２−イル］−（２−メチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−アミン
３ｃｖ）Ｒａｃ．−ｔｒａｎｓ−［５−（３−フルオロ−４−メチル−フェニル）−ピリミジン−２−イル］−（２−メチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−アミン
３ｃｗ）Ｒａｃ．−ｔｒａｎｓ−［６−（２，５−ジメトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−（２−メチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−アミン
【００９５】
３ｃｘ）Ｒａｃ．−ｔｒａｎｓ−［６−（２，５−ジメトキシ−フェニル）−ピリダジン−３−イル］−（２−メチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−アミン
３ｃｙ）Ｒａｃ．−ｔｒａｎｓ−［５−（２，５−ジメトキシ−フェニル）−ピリジン−２−イル］−（２−メチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−アミン
３ｃｚ）Ｒａｃ．−ｔｒａｎｓ−［５−（２，５−ジメトキシ−フェニル）−ピリミジン−２−イル］−（２−メチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−アミン
３ｄａ）Ｒａｃ．−ｔｒａｎｓ−［６−（３−クロロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−（２−メチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−アミン
３ｄｂ）Ｒａｃ．−ｔｒａｎｓ−［６−（３−クロロ−フェニル）−ピリダジン−３−イル］−（２−メチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−アミン
３ｄｃ）Ｒａｃ．−ｔｒａｎｓ−［５−（３−クロロ−フェニル）−ピリジン−２−イル］−（２−メチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−アミン
３ｄｄ）Ｒａｃ．−ｔｒａｎｓ−［５−（３−クロロ−フェニル）−ピリミジン−２−イル］−（２−メチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−アミン
３ｄｅ）Ｒａｃ．−ｔｒａｎｓ−（６−フラン−３−イル−ピリジン−３−イル）−（２−メチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−アミン
【００９６】
３ｄｆ）Ｒａｃ．−ｔｒａｎｓ−（６−フラン−３−イル−ピリダジン−３−イル）−（２−メチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−アミン
３ｄｇ）Ｒａｃ．−ｔｒａｎｓ−（５−フラン−３−イル−ピリジン−２−イル）−（２−メチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−アミン
３ｄｈ）Ｒａｃ．−ｔｒａｎｓ−（５−フラン−３−イル−ピリミジン−２−イル）−（２−メチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−アミン
３ｄｉ）Ｒａｃ．−ｔｒａｎｓ−（２−メチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−［６−（４−メチル−チオフェン−３−イル）−ピリジン−３−イル］−アミン
３ｄｊ）Ｒａｃ．−ｔｒａｎｓ−（２−メチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−［６−（４−メチル−チオフェン−３−イル）−ピリダジン−３−イル］−アミン
３ｄｋ）Ｒａｃ．−ｔｒａｎｓ−（２−メチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−［５−（４−メチル−チオフェン−３−イル）−ピリジン−２−イル］−アミン
【００９７】
３ｄｌ）Ｒａｃ．−ｔｒａｎｓ−（２−メチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−［５−（４−メチル−チオフェン−３−イル）−ピリミジン−２−イル］−アミン
３ｄｍ）Ｒａｃ．−ｔｒａｎｓ−（２−メチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−［６−（１−フェニル−１Ｈ−インドール−５−イル）−ピリジン−３−イル］−アミン
３ｄｎ）Ｒａｃ．−ｔｒａｎｓ−（２−メチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−［６−（１−フェニル−１Ｈ−インドール−５−イル）−ピリダジン−３−イル］−アミン
３ｄｏ）Ｒａｃ．−ｔｒａｎｓ−（２−メチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−［５−（１−フェニル−１Ｈ−インドール−５−イル）−ピリジン−２−イル］−アミン
３ｄｐ）Ｒａｃ．−ｔｒａｎｓ−（２−メチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−［５−（１−フェニル−１Ｈ−インドール−５−イル）−ピリミジン−２−イル］−アミン
３ｄｑ）Ｒａｃ．−ｔｒａｎｓ−（２−メチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−［６−（２−メチル−ベンゾチアゾール−５−イル）−ピリジン−３−イル］−アミン
【００９８】
３ｄｒ）Ｒａｃ．−ｔｒａｎｓ−（２−メチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−［６−（２−メチル−ベンゾチアゾール−５−イル）−ピリダジン−３−イル］−アミン
３ｄｓ）Ｒａｃ．−ｔｒａｎｓ−（２−メチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−［５−（２−メチル−ベンゾチアゾール−５−イル）−ピリジン−２−イル］−アミン
３ｄｔ）Ｒａｃ．−ｔｒａｎｓ−（２−メチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−［５−（２−メチル−ベンゾチアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イル］−アミン
３ｄｕ）Ｒａｃ．−ｔｒａｎｓ−［６−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−（２−メチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−アミン
３ｄｖ）Ｒａｃ．−ｔｒａｎｓ−［６−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピリダジン−３−イル］−（２−メチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−アミン
【００９９】
３ｄｗ）Ｒａｃ．−ｔｒａｎｓ−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピリジン−２−イル］−（２−メチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−アミン
３ｄｘ）Ｒａｃ．−ｔｒａｎｓ−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピリミジン−２−イル］−（２−メチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−アミン
３ｄｙ）Ｒａｃ．−ｔｒａｎｓ−［６−（２−フルオロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−（２−メチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−アミン
３ｄｚ）Ｒａｃ．−ｔｒａｎｓ−［６−（２−フルオロ−フェニル）−ピリダジン−３−イル］−（２−メチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−アミン
３ｅａ）Ｒａｃ．−ｔｒａｎｓ−［５−（２−フルオロ−フェニル）−ピリジン−２−イル］−（２−メチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−アミン
３ｅｂ）Ｒａｃ．−ｔｒａｎｓ−［５−（２−フルオロ−フェニル）−ピリミジン−２−イル］−（２−メチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−アミン
【０１００】
３ｅｃ）Ｒａｃ．−ｔｒａｎｓ−（２−メチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−［６−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−ピリジン−３−イル］−アミン
３ｅｄ）Ｒａｃ．−ｔｒａｎｓ−（２−メチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−［６−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−ピリダジン−３−イル］−アミン
３ｅｅ）Ｒａｃ．−ｔｒａｎｓ−（２−メチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−［５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−ピリジン−２−イル］−アミン
３ｅｆ）Ｒａｃ．−ｔｒａｎｓ−（２−メチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−［５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−ピリミジン−２−イル］−アミン
３ｅｇ）Ｒａｃ．−ｔｒａｎｓ−（２−メチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−（６−チオフェン−２−イル−ピリジン−３−イル）−アミン
【０１０１】
３ｅｈ）Ｒａｃ．−ｔｒａｎｓ−（２−メチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−（６−チオフェン−２−イル−ピリダジン−３−イル）−アミン
３ｅｉ）Ｒａｃ．−ｔｒａｎｓ−（２−メチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−（５−チオフェン−２−イル−ピリジン−２−イル）−アミン
３ｅｊ）Ｒａｃ．−ｔｒａｎｓ−（２−メチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−（５−チオフェン−２−イル−ピリミジン−２−イル）−アミン
３ｅｋ）Ｒａｃ．−ｔｒａｎｓ−（６−ジベンゾチオフェン−４−イル−ピリジン−３−イル）−（２−メチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−アミン
３ｅｌ）Ｒａｃ．−ｔｒａｎｓ−（６−ジベンゾチオフェン−４−イル−ピリダジン−３−イル）−（２−メチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−アミン
３ｅｍ）Ｒａｃ．−ｔｒａｎｓ−（５−ジベンゾチオフェン−４−イル−ピリジン−２−イル）−（２−メチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−アミン
３ｅｎ）Ｒａｃ．−ｔｒａｎｓ−（５−ジベンゾチオフェン−４−イル−ピリミジン−２−イル）−（２−メチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−アミン
３ｅｏ）Ｒａｃ．−ｔｒａｎｓ−（６−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル−ピリジン−３−イル）−（２−メチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−アミン
【０１０２】
３ｅｐ）Ｒａｃ．−ｔｒａｎｓ−（６−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル−ピリダジン−３−イル）−（２−メチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−アミン
３ｅｑ）Ｒａｃ．−ｔｒａｎｓ−（５−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル−ピリジン−２−イル）−（２−メチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−アミン
３ｅｒ）Ｒａｃ．−ｔｒａｎｓ−（５−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル−ピリミジン−２−イル）−（２−メチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−アミン
３ｅｓ）Ｒａｃ．−ｔｒａｎｓ−（６’−メトキシ−［２，３’］ビピリジニル−５−イル）−（２−メチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−アミン
３ｅｔ）Ｒａｃ．−ｔｒａｎｓ−［６−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−ピリダジン−３−イル］−（２−メチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−アミン
【０１０３】
３ｅｕ）Ｒａｃ．−ｔｒａｎｓ−（６’−メトキシ−［３，３’］ビピリジニル−６−イル）−（２−メチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−アミン
３ｅｖ）Ｒａｃ．−ｔｒａｎｓ−［５−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−ピリミジン−２−イル］−（２−メチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−アミン
３ｅｗ）Ｒａｃ．−ｔｒａｎｓ−［６−（１−ベンジル−１Ｈ−インドール−５−イル）−ピリジン−３−イル］−（２−メチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−アミン
３ｅｘ）Ｒａｃ．−ｔｒａｎｓ−［６−（１−ベンジル−１Ｈ−インドール−５−イル）−ピリダジン−３−イル］−（２−メチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−アミン
３ｅｙ）Ｒａｃ．−ｔｒａｎｓ−［５−（１−ベンジル−１Ｈ−インドール−５−イル）−ピリジン−２−イル］−（２−メチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−アミン
３ｅｚ）Ｒａｃ．−ｔｒａｎｓ−［５−（１−ベンジル−１Ｈ−インドール−５−イル）−ピリミジン−２−イル］−（２−メチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−アミン
【０１０４】
３ｆａ）Ｒａｃ．−ｔｒａｎｓ−（６−ジベンゾフラン−４−イル−ピリジン−３−イル）−（２−メチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−−イル）−アミン
３ｆｂ）Ｒａｃ．−ｔｒａｎｓ−（６−ジベンゾフラン−４−イル−ピリダジン−３−イル）−（２−メチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］ｏｃｔ−３−イル）−アミン
３ｆｃ）Ｒａｃ．−ｔｒａｎｓ−（５−ジベンゾフラン−４−イル−ピリジン−２−イル）−（２−メチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−アミン
３ｆｄ）Ｒａｃ．−ｔｒａｎｓ−（５−ジベンゾフラン−４−イル−ピリミジン−２−イル）−（２−メチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］ｏｃｔ−３−イル）−アミン
３ｆｅ）Ｒａｃ．−ｔｒａｎｓ−［６−（２，３−ジフルオロ−４−メチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−（２−メチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−アミン
３ｆｆ）Ｒａｃ．−ｔｒａｎｓ−［６−（２，３−ジフルオロ−４−メチル−フェニル）−ピリダジン−３−イル］−（２−メチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−アミン
３ｆｇ）Ｒａｃ．−ｔｒａｎｓ−［５−（２，３−ジフルオロ−４−メチル−フェニル）−ピリジン−２−イル］−（２−メチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−アミン
３ｆｈ）Ｒａｃ．−ｔｒａｎｓ−［５−（２，３−ジフルオロ−４−メチル−フェニル）−ピリミジン−２−イル］−（２−メチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−アミン
【０１０５】
３ｆｉ）Ｒａｃ．−ｔｒａｎｓ−｛６−［１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−ピリジン−３−イル｝−（２−メチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−アミン
３ｆｊ）Ｒａｃ．−ｔｒａｎｓ−｛６−［１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−ピリダジン−３−イル｝−（２−メチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−アミン
３ｆｋ）Ｒａｃ．−ｔｒａｎｓ−｛５−［１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−ピリジン−２−イル｝−（２−メチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−アミン
３ｆｌ）Ｒａｃ．−ｔｒａｎｓ−｛５−［１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−ピリミジン−２−イル｝−（２−メチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−アミン
【０１０６】
３ｆｍ）Ｒａｃ．−ｔｒａｎｓ−［６−（４−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−（２−メチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−アミン
３ｆｎ）Ｒａｃ．−ｔｒａｎｓ−［６−（４−メトキシ−フェニル）−ピリダジン−３−イル］−（２−メチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−アミン
３ｆｏ）Ｒａｃ．−ｔｒａｎｓ−［５−（４−メトキシ−フェニル）−ピリジン−２−イル］−（２−メチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−アミン
３ｆｐ）Ｒａｃ．−ｔｒａｎｓ−［５−（４−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−２−イル］−（２−メチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−アミン
３ｆｑ）Ｒａｃ．−ｔｒａｎｓ−（６−ビフェニル−４−イル−ピリジン−３−イル）−（２−メチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−アミン
３ｆｒ）Ｒａｃ．−ｔｒａｎｓ−（６−ビフェニル−４−イル−ピリダジン−３−イル）−（２−メチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−アミン
３ｆｓ）Ｒａｃ．−ｔｒａｎｓ−（５−ビフェニル−４−イル−ピリジン−２−イル）−（２−メチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−アミン
３ｆｔ）Ｒａｃ．−ｔｒａｎｓ−（５−ビフェニル−４−イル−ピリミジン−２−イル）−（２−メチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−アミン
３ｆｕ）Ｒａｃ．−ｔｒａｎｓ−（２−メチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−［６−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−アミン
【０１０７】
３ｆｖ）Ｒａｃ．−ｔｒａｎｓ−（２−メチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−［６−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリダジン−３−イル］−アミン
３ｆｗ）Ｒａｃ．−ｔｒａｎｓ−（２−メチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−［５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２−イル］−アミン
３ｆＸ）Ｒａｃ．−ｔｒａｎｓ−（２−メチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−［５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−２−イル］−アミン
３ｆｙ）Ｒａｃ．−ｔｒａｎｓ−（２−メチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−（６−キノリン−５−イル−ピリジン−３−イル）−アミン
３ｆｚ）Ｒａｃ．−ｔｒａｎｓ−（２−メチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−（６−キノリン−５−イル−ピリダジン−３−イル）−アミン
３ｇａ）Ｒａｃ．−ｔｒａｎｓ−（２−メチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−（５−キノリン−５−イル−ピリジン−２−イル）−アミン
３ｇｂ）Ｒａｃ．−ｔｒａｎｓ−（２−メチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−（５−キノリン−５−イル−ピリミジン−２−イル）−アミン
【０１０８】
３ｇｃ）Ｒａｃ．−ｔｒａｎｓ−［６−（２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソｌ−５−イル）−ピリジン−３−イル］−（２−メチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−アミン
３ｇｄ）Ｒａｃ．−ｔｒａｎｓ−［６−（２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソｌ−５−イル）−ピリダジン−３−イル］−（２−メチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−アミン
３ｇｅ）Ｒａｃ．−ｔｒａｎｓ−［５−（２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソｌ−５−イル）−ピリジン−２−イル］−（２−メチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−アミン
３ｇｆ）Ｒａｃ．−ｔｒａｎｓ−［５−（２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソｌ−５−イル）−ピリミジン−２−イル］−（２−メチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−アミン
【０１０９】
３ｇｇ）Ｒａｃ．−ｔｒａｎｓ−（６−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル−ピリジン−３−イル）−（２−メチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−アミン
３ｇｈ）Ｒａｃ．−ｔｒａｎｓ−（６−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル−ピリダジン−３−イル）−（２−メチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−アミン
３ｇｉ）Ｒａｃ．−ｔｒａｎｓ−（５−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル−ピリジン−２−イル）−（２−メチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−アミン
３ｇｊ）Ｒａｃ．−ｔｒａｎｓ−（５−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル−ピリミジン−２−イル）−（２−メチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−アミン
３ｇｋ）Ｒａｃ．−ｔｒａｎｓ−［６−（１Ｈ−インドール−２−イル）−ピリジン−３−イル］−（２−メチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−アミン
【０１１０】
３ｇｌ）Ｒａｃ．−ｔｒａｎｓ−［６−（１Ｈ−インドール−２−イル）−ピリダジン−３−イル］−（２−メチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−アミン
３ｇｍ）Ｒａｃ．−ｔｒａｎｓ−［５−（１Ｈ−インドール−２−イル）−ピリジン−２−イル］−（２−メチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−アミン
３ｇｎ）Ｒａｃ．−ｔｒａｎｓ−［５−（１Ｈ−インドール−２−イル）−ピリミジン−２−イル］−（２−メチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−アミン
３ｇｏ）Ｒａｃ．−ｔｒａｎｓ−５−［５−（２−メチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イルアミノ）−ピリジン−２−イル］−チオフェン−２−カルボニトリル
３ｇｐ）Ｒａｃ．−ｔｒａｎｓ−５−［６−（２−メチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イルアミノ）−ピリダジン−３−イル］−チオフェン−２−カルボニトリル
【０１１１】
３ｇｑ）Ｒａｃ．−ｔｒａｎｓ−５−［６−（２−メチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イルアミノ）−ピリジン−３−イル］−チオフェン−２−カルボニトリル
３ｇｒ）Ｒａｃ．−ｔｒａｎｓ−５−［２−（２−メチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イルアミノ）−ピリミジン−５−イル］−チオフェン−２−カルボニトリル
３ｇｓ）Ｒａｃ．−ｔｒａｎｓ−［６−（４−メタンスルホニル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−（２−メチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−アミン
３ｇｔ）Ｒａｃ．−ｔｒａｎｓ−［６−（４−メタンスルホニル−フェニル）−ピリダジン−３−イル］−（２−メチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−アミン
３ｇｕ）Ｒａｃ．−ｔｒａｎｓ−［５−（４−メタンスルホニル−フェニル）−ピリジン−２−イル］−（２−メチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−アミン
【０１１２】
３ｇｖ）Ｒａｃ．−ｔｒａｎｓ−［５−（４−メタンスルホニル−フェニル）−ピリミジン−２−イル］−（２−メチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−アミン
３ｇｗ）Ｒａｃ．−ｔｒａｎｓ−［６−（４−クロロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−（−２−メチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−アミン；分取エナンチオマー分離（カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ−Ｈ ５ｕｍ；（４．６×２５０ｍｍ）、溶媒Ａ：ｎ−ヘキサン：ＥｔＯＨ ９５：５（ｖ：ｖ）＋０．１％ＤＥＡ、溶媒Ｂ：ＥｔＯＨ、溶媒組成：８５％Ａ、１５％Ｂ（ｖ：ｖ）、流速：１．０ｍｌ／分、検出器：ＵＶ２７０ｎｍ）：ピーク１：７．８５分；ピーク２：１７．５６分。
【０１１３】
実施例４：（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−（２−メチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−（５−フェニル−ピリミジン−２−イル）−アミン
２−メチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン−３−オン（５００ｍｇ、３．５９ｍｍｏｌ）および２，４−ジメトキシベンジルアミン（１．２ｇ、７．１８ｍｍｏｌ）を無水１，２−ジクロロエタン（１０ｍｌ）に溶解した。トリアセトキシホウ化水素ナトリウム（１．１ｇ、５．０ｍｍｏｌ）、次いで氷酢酸（０．２１ｍｌ、３．５９ｍｍｏｌ）および得られた泡状懸濁液を周囲温度で１２時間攪拌した。反応を１Ｍ ＮａＯＨの添加によってクエンチし、そして層を分離した。水相をさらに酢酸エチルで抽出した。有機部分を合併し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。粗反応混合物をクロマトグラフィー［溶離剤グラジエント：１０−３０％ ＭｅＯＨ／Ｅｔ３Ｎ（９：１）、ＥｔＯＡｃ中）で精製して純粋な（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−（２−メチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−アミンを得た。
【０１１４】
（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−（２−メチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−アミン（７０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）および５−ブロモクロロピリミジン（９３ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１ｍｌ）に溶解した。氷酢酸（４２□Ｌ、０．７２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をマイクロウェーブ放射下で１５０℃で３０分間攪拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、ＥｔＯＡｃに再溶解し、１Ｍ 炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し真空下で濃縮した。粗反応混合物をクロマトグラフィー［溶離剤グラジエント：１０−３０％ ＭｅＯＨ／Ｅｔ３Ｎ（９：１）、ＥｔＯＡｃ中）で精製して純粋な（５−ブロモ−ピリミジン−２−イル）−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−（２−メチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−アミンを得た。
【０１１５】
（５−ブロモ−ピリミジン−２−イル）−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−（２−メチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−アミン（３０ｍｇ、６６□ｍｏｌ）、パラジウム（ＩＩ）アセテート（１ｍｇ、３．２□ｍｏｌ）、カリウムフルオライド（１２ｍｇ、１９８□ｍｏｌ）および２−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル（１．６ｍｇ、６．４□ｍｏｌ）を合併し、アルゴンおよび真空で３回パージした。無水ＴＨＦ（１ｍｌ）を加え、反応混合物をマイクロウェーブ放射下で１５０℃で４０分間攪拌した。粗反応混合物を直接シリカゲルカラムにアプライし、クロマトグラフィー［溶離剤グラジエント：５−２０％ ＭｅＯＨ／Ｅｔ３Ｎ（９：１）、ＥｔＯＡｃ中）によって純粋な（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−（２−メチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−（５−フェニル−ピリミジン−２−イル）−アミンを得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝４４５．３（ＭＨ＋）。
【０１１６】
実施例５：ソフトカプセル剤
各々上記実施例に記載の式（Ｉ）の化合物の１種を有効成分として０．０５ｇ含む５０００個のソフトゼラチンカプセル剤を下記の通り製造した：
組成：有効成分：２５０ｇ、ラウログリコール：２リットル
製造法：粉末有効成分をＬａｕｒｏｇｌｙｋｏｌ（登録商標）（プロピレングリコールラウレート、Gattefosse S.A., Saint Priest, France）に懸濁し、湿潤粉砕機で製粉し、約１〜３μｍのサイズの粒子を製造する。０．４１９ｇ部の混合物をカプセル充填機を使用してソフトゼラチンカプセルに導入する。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
遊離塩基形または酸付加塩形の式（Ｉ）
【化１】
〔式中、
ＸはＣＨ２または単結合を意味し；
Ｒは置換もしくは非置換Ｃ５−Ｃ１０アリール、または置換もしくは非置換Ｃ５−Ｃ１０ヘテロアリール、またはＮ（Ｒ１）（Ｒ５）基、またはＮ（Ｒ２）（ＣＨＲ３Ｒ４）基を意味し；
Ｙは式
【化２】
の基を意味し；
ＤはＮＨ，ＮＲ６、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、ＳＯ２を意味し、
ＡおよびＢは互いに独立して水素またはＣ１−Ｃ７アルキルを意味する（ただし、ＡおよびＢが同時に水素を意味することはない）か、または
ＡおよびＢはそれらが結合している炭素原子と一体となってＣ３−Ｃ７シクロアルキル基を形成し、
Ｒ１は水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、またはＣＦ３を意味し；
Ｒ２は水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、またはＣＦ３を意味し；
Ｒ３は水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、またはＣＦ３を意味し；
Ｒ４は置換もしくは非置換Ｃ５−Ｃ１０アリールまたは置換もしくは非置換Ｃ５−Ｃ１０ヘテロアリールを意味し；
Ｒ５は置換もしくは非置換Ｃ５−Ｃ１０アリールまたは置換もしくは非置換Ｃ５−Ｃ１０ヘテロアリールを意味し；
Ｒ６はＣ１−Ｃ４アルキル、ベンジルまたは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシからなる群から選択される１個以上の置換基によって置換されたベンジルを意味する〕
の化合物。
【請求項２】
ＸがＣＨ２を意味し、
Ｒが、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、非置換であるかもしくはハロゲンによって置換されているＣ１−Ｃ４アルコキシ、または非置換であるかもしくはハロゲンによって置換されているＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルカルボニルアミノから選択される１個以上の置換基によって置換されているＣ５−Ｃ１０アリールを意味し；
Ｙが式
【化３】
の基を意味し；
ＤがＮＨを意味し；
Ａが水素またはＣ１−Ｃ７アルキルを意味し、そしてＢが水素、Ｃ１−Ｃ７アルキルを意味するか、または
ＡおよびＢがそれらが結合している炭素原子と一体となってシクロプロピル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル基を形成する、
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項３】
ＸがＣＨ２を意味し、
Ｒが、非置換であるか、あるいはハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ＣＮまたは非置換であるかもしくはハロゲンによって置換されているＣ１−Ｃ４アルキル、非置換であるかもしくはフェニルによって置換されているフェニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシまたはベンジルから選択される１個以上の置換基によって置換されているヘテロ−Ｃ５−Ｃ１０アリールを意味し；
Ｙが式
【化４】
の基を意味し；
ＤがＮＨを意味し；
Ａが水素またはＣ１−Ｃ７アルキルを意味し、そしてＢが水素、Ｃ１−Ｃ７アルキルを意味するか、または
ＡおよびＢがそれらが結合している炭素原子と一体となってシクロプロピル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル基を意味する、
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項４】
請求項１に定義の式（Ｉ）の化合物の製造法であって、式（ＩＩ）
【化５】
〔式中、ＹおよびＲは式（Ｉ）の化合物について上記定義のとおりであり、そしてＺは脱離基、例えばＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩまたはＯＳＯ２ＣＦ３である〕
の化合物を式（ＩＩＩ）
【化６】
〔式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｘは式（Ｉ）の化合物について定義の意味を有する〕
の化合物と反応させ、そして遊離塩基または酸付加塩形の得られた式（Ｉ）の化合物を回収し、そして所望により得られた化合物を酸化する工程を第１の方法に含む、
および
式（ＩＶ）
【化７】
〔式中、Ａ、Ｂ，ＤおよびＹは式（Ｉ）の化合物について上記定義のとおりであり、そしてＺは脱離基、例えばＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩまたはＯＳＯ２ＣＦ３を意味する〕
の化合物を式（Ｖ）
【化８】
〔式中、Ｒは式（Ｉ）の化合物について上記定義のとおりである〕
の化合物と反応させ、そして遊離塩基または酸付加塩形の得られた式（Ｉ）の化合物を回収する工程を第２の方法に含む、
および
式（ＶＩ）
【化９】
〔式中、Ａ、ＢおよびＸは式（Ｉ）の化合物について上記定義のとおりである〕
の化合物を式（ＶＩＩ）
【化１０】
〔式中、ＹおよびＲは式（Ｉ）の化合物について上記定義のとおりである〕
の化合物と反応させ、そして遊離塩基または酸付加塩形の得られた式（Ｉ）の化合物を回収する工程を、ＤがＮＨまたはＮＲ６である第３の方法に含む方法。
【請求項５】
医薬として使用するための、遊離塩基または薬学的に許容される酸付加塩形の請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
精神障害および神経変性障害の予防、処置および進行の遅延において、それのみでまたは既に存在する薬剤との組合せで使用するための、遊離塩基または薬学的に許容される酸付加塩形の請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
遊離塩基または薬学的に許容される酸付加塩形の請求項１〜３のいずれかに記載の化合物を医薬担体または希釈剤と共に含む医薬組成物。
【請求項８】
精神障害および神経変性障害の予防および処置用医薬としての、遊離塩基または薬学的に許容される酸付加塩形の請求項１〜３のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項９】
精神障害および神経変性障害の予防、処置および進行の遅延用医薬の製造のための、遊離塩基または薬学的に許容される酸付加塩形の請求項１〜３のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項１０】
処置を必要とする対象における精神障害および神経変性障害の予防、処置および進行遅延の方法であって、かかる対象に治療上有効量の遊離塩基または薬学的に許容される酸付加塩形の請求項１〜３のいずれかに記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項１１】
α７ ｎＡＣｈＲ活性化が役割を果たすかもしくは関与する疾患または状態の予防、処置および／または進行の遅延に使用するための、遊離塩基または薬学的に許容される酸付加塩形の請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
【請求項１２】
α７ ｎＡＣｈＲ活性化が役割を果たすかもしくは関与する疾患または状態の予防、処置および／または進行の遅延のための医薬としての、遊離塩基または薬学的に許容される酸付加塩形の請求項１〜３のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項１３】
処置を必要とする対象におけるα７ ｎＡＣｈＲ活性化が役割を果たすかもしくは関与する疾患または状態の予防、処置および／または進行遅延の方法であって、かかる対象に治療上有効量の遊離塩基または薬学的に許容される酸付加塩形の請求項１〜３のいずれかに記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項１４】
式（ＩＶ）
【化１１】
〔式中、Ａ、Ｂ、ＤおよびＹは式（Ｉ）の化合物について請求項１に定義のとおりであり、そしてＺはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩまたはＯＳＯ２ＣＦ３を意味する〕
の化合物。
【請求項１５】
請求項１４に定義の式（ＩＶ）の化合物またはその塩の製造法であって、式（ＩＩＩ）
【化１２】
〔式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｘは式（Ｉ）の化合物について請求項１に定義の意味を有する〕
の化合物を、式（ＩＩＸ）
【化１３】
〔式中、Ｙは式（Ｉ）の化合物について請求項１に定義のとおりであり、そしてＺは脱離基、例えばＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩまたはＯＳＯ２ＣＦ３である〕
の化合物と、所望によりアリールボロン酸のような１種以上の反応助剤の存在下で反応させる工程を含む方法。
【請求項１６】
少なくとも１種のニコチン酸α７受容体アゴニストと、
（ａ）常套の抗精神病薬；および
（ｂ）非典型的な抗精神病薬からなる群から選択される少なくとも１種の化合物の医薬組合せ剤。
【請求項１】
遊離塩基形または酸付加塩形の式（Ｉ）
【化１】
〔式中、
ＸはＣＨ２または単結合を意味し；
Ｒは置換もしくは非置換Ｃ５−Ｃ１０アリール、または置換もしくは非置換Ｃ５−Ｃ１０ヘテロアリール、またはＮ（Ｒ１）（Ｒ５）基、またはＮ（Ｒ２）（ＣＨＲ３Ｒ４）基を意味し；
Ｙは式
【化２】
の基を意味し；
ＤはＮＨ，ＮＲ６、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、ＳＯ２を意味し、
ＡおよびＢは互いに独立して水素またはＣ１−Ｃ７アルキルを意味する（ただし、ＡおよびＢが同時に水素を意味することはない）か、または
ＡおよびＢはそれらが結合している炭素原子と一体となってＣ３−Ｃ７シクロアルキル基を形成し、
Ｒ１は水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、またはＣＦ３を意味し；
Ｒ２は水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、またはＣＦ３を意味し；
Ｒ３は水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、またはＣＦ３を意味し；
Ｒ４は置換もしくは非置換Ｃ５−Ｃ１０アリールまたは置換もしくは非置換Ｃ５−Ｃ１０ヘテロアリールを意味し；
Ｒ５は置換もしくは非置換Ｃ５−Ｃ１０アリールまたは置換もしくは非置換Ｃ５−Ｃ１０ヘテロアリールを意味し；
Ｒ６はＣ１−Ｃ４アルキル、ベンジルまたは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシからなる群から選択される１個以上の置換基によって置換されたベンジルを意味する〕
の化合物。
【請求項２】
ＸがＣＨ２を意味し、
Ｒが、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、非置換であるかもしくはハロゲンによって置換されているＣ１−Ｃ４アルコキシ、または非置換であるかもしくはハロゲンによって置換されているＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルカルボニルアミノから選択される１個以上の置換基によって置換されているＣ５−Ｃ１０アリールを意味し；
Ｙが式
【化３】
の基を意味し；
ＤがＮＨを意味し；
Ａが水素またはＣ１−Ｃ７アルキルを意味し、そしてＢが水素、Ｃ１−Ｃ７アルキルを意味するか、または
ＡおよびＢがそれらが結合している炭素原子と一体となってシクロプロピル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル基を形成する、
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項３】
ＸがＣＨ２を意味し、
Ｒが、非置換であるか、あるいはハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ＣＮまたは非置換であるかもしくはハロゲンによって置換されているＣ１−Ｃ４アルキル、非置換であるかもしくはフェニルによって置換されているフェニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシまたはベンジルから選択される１個以上の置換基によって置換されているヘテロ−Ｃ５−Ｃ１０アリールを意味し；
Ｙが式
【化４】
の基を意味し；
ＤがＮＨを意味し；
Ａが水素またはＣ１−Ｃ７アルキルを意味し、そしてＢが水素、Ｃ１−Ｃ７アルキルを意味するか、または
ＡおよびＢがそれらが結合している炭素原子と一体となってシクロプロピル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル基を意味する、
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項４】
請求項１に定義の式（Ｉ）の化合物の製造法であって、式（ＩＩ）
【化５】
〔式中、ＹおよびＲは式（Ｉ）の化合物について上記定義のとおりであり、そしてＺは脱離基、例えばＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩまたはＯＳＯ２ＣＦ３である〕
の化合物を式（ＩＩＩ）
【化６】
〔式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｘは式（Ｉ）の化合物について定義の意味を有する〕
の化合物と反応させ、そして遊離塩基または酸付加塩形の得られた式（Ｉ）の化合物を回収し、そして所望により得られた化合物を酸化する工程を第１の方法に含む、
および
式（ＩＶ）
【化７】
〔式中、Ａ、Ｂ，ＤおよびＹは式（Ｉ）の化合物について上記定義のとおりであり、そしてＺは脱離基、例えばＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩまたはＯＳＯ２ＣＦ３を意味する〕
の化合物を式（Ｖ）
【化８】
〔式中、Ｒは式（Ｉ）の化合物について上記定義のとおりである〕
の化合物と反応させ、そして遊離塩基または酸付加塩形の得られた式（Ｉ）の化合物を回収する工程を第２の方法に含む、
および
式（ＶＩ）
【化９】
〔式中、Ａ、ＢおよびＸは式（Ｉ）の化合物について上記定義のとおりである〕
の化合物を式（ＶＩＩ）
【化１０】
〔式中、ＹおよびＲは式（Ｉ）の化合物について上記定義のとおりである〕
の化合物と反応させ、そして遊離塩基または酸付加塩形の得られた式（Ｉ）の化合物を回収する工程を、ＤがＮＨまたはＮＲ６である第３の方法に含む方法。
【請求項５】
医薬として使用するための、遊離塩基または薬学的に許容される酸付加塩形の請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
精神障害および神経変性障害の予防、処置および進行の遅延において、それのみでまたは既に存在する薬剤との組合せで使用するための、遊離塩基または薬学的に許容される酸付加塩形の請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
遊離塩基または薬学的に許容される酸付加塩形の請求項１〜３のいずれかに記載の化合物を医薬担体または希釈剤と共に含む医薬組成物。
【請求項８】
精神障害および神経変性障害の予防および処置用医薬としての、遊離塩基または薬学的に許容される酸付加塩形の請求項１〜３のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項９】
精神障害および神経変性障害の予防、処置および進行の遅延用医薬の製造のための、遊離塩基または薬学的に許容される酸付加塩形の請求項１〜３のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項１０】
処置を必要とする対象における精神障害および神経変性障害の予防、処置および進行遅延の方法であって、かかる対象に治療上有効量の遊離塩基または薬学的に許容される酸付加塩形の請求項１〜３のいずれかに記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項１１】
α７ ｎＡＣｈＲ活性化が役割を果たすかもしくは関与する疾患または状態の予防、処置および／または進行の遅延に使用するための、遊離塩基または薬学的に許容される酸付加塩形の請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
【請求項１２】
α７ ｎＡＣｈＲ活性化が役割を果たすかもしくは関与する疾患または状態の予防、処置および／または進行の遅延のための医薬としての、遊離塩基または薬学的に許容される酸付加塩形の請求項１〜３のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項１３】
処置を必要とする対象におけるα７ ｎＡＣｈＲ活性化が役割を果たすかもしくは関与する疾患または状態の予防、処置および／または進行遅延の方法であって、かかる対象に治療上有効量の遊離塩基または薬学的に許容される酸付加塩形の請求項１〜３のいずれかに記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項１４】
式（ＩＶ）
【化１１】
〔式中、Ａ、Ｂ、ＤおよびＹは式（Ｉ）の化合物について請求項１に定義のとおりであり、そしてＺはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩまたはＯＳＯ２ＣＦ３を意味する〕
の化合物。
【請求項１５】
請求項１４に定義の式（ＩＶ）の化合物またはその塩の製造法であって、式（ＩＩＩ）
【化１２】
〔式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｘは式（Ｉ）の化合物について請求項１に定義の意味を有する〕
の化合物を、式（ＩＩＸ）
【化１３】
〔式中、Ｙは式（Ｉ）の化合物について請求項１に定義のとおりであり、そしてＺは脱離基、例えばＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩまたはＯＳＯ２ＣＦ３である〕
の化合物と、所望によりアリールボロン酸のような１種以上の反応助剤の存在下で反応させる工程を含む方法。
【請求項１６】
少なくとも１種のニコチン酸α７受容体アゴニストと、
（ａ）常套の抗精神病薬；および
（ｂ）非典型的な抗精神病薬からなる群から選択される少なくとも１種の化合物の医薬組合せ剤。
【公表番号】特表２００９−５１５８２０（Ｐ２００９−５１５８２０Ａ）
【公表日】平成２１年４月１６日（２００９．４．１６）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−５３４９５０（Ｐ２００８−５３４９５０）
【出願日】平成１８年１０月１９日（２００６．１０．１９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００６／０１００９９
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０４５４７８
【国際公開日】平成１９年４月２６日（２００７．４．２６）
【出願人】（５９７０１１４６３）ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト (942)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２１年４月１６日（２００９．４．１６）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年１０月１９日（２００６．１０．１９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００６／０１００９９
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０４５４７８
【国際公開日】平成１９年４月２６日（２００７．４．２６）
【出願人】（５９７０１１４６３）ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト (942)
【Ｆターム（参考）】
[ Back to top ]