水中油中アルコール型エマルション組成物
【課題】本発明は、水及び油に極めて溶けにくい物質、又はほとんど溶けない物質、あるいは水に不安定な物質も配合可能な水中油中アルコール型エマルション組成物を提供することを目的とする。
【解決手段】 （ａ）ヒドロキシプロピルセルロースを含有し、ゲル状を呈するアルコール相、（ｂ）パルミチン酸デキストリンを含有し、ゲル状を呈する油相、並びに（ｃ）けん化度が７０〜９６mol％のポリビニルアルコール及びカルボキシビニルポリマーを含有し、ゲル状を呈する水相を有することを特徴とする水中油中アルコール型エマルション組成物。
【解決手段】 （ａ）ヒドロキシプロピルセルロースを含有し、ゲル状を呈するアルコール相、（ｂ）パルミチン酸デキストリンを含有し、ゲル状を呈する油相、並びに（ｃ）けん化度が７０〜９６mol％のポリビニルアルコール及びカルボキシビニルポリマーを含有し、ゲル状を呈する水相を有することを特徴とする水中油中アルコール型エマルション組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、水中油中アルコール型エマルション組成物に関し、更に詳しくは、水や油に極めて溶けにくい物質、又はほとんど溶けない物質、あるいは水に不安定な物質を安定に内封することが可能な水中油中アルコール型エマルション組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
医薬品、医薬部外品及び化粧品の分野において、油相に水相を分散状態で含む油中水型（Ｗ／Ｏ）エマルションから構成されるクリーム剤組成物は一般的に用いられている。
【０００３】
このＷ／Ｏエマルションに薬物を配合する場合、水や油への溶解性の低い薬物は分散で配合する必要があり、分散安定性等が問題となる可能性がある。
【０００４】
更に、インドメタシン等の薬物は、水の存在により分解が促進されることも知られており（非特許文献１参照）、一般的なエマルションに安定に配合することは困難であった。
【０００５】
上記課題を解決する１つの方法として、内相をアルコール相とする油中アルコール型（Ａ／Ｏ）エマルションが報告されている（特許文献１〜３参照）。Ａ／Ｏエマルションはアルコールの揮発性によって、塗布直後に冷却感が得られるので、使用感も良好である。
【０００６】
また、塗布後のべたつきや、さっぱりとした使用感をより良好にするために水中油中アルコール型（Ａ／Ｏ／Ｗ）エマルション組成物が報告されている（特許文献４及び５、並びに非特許文献２参照）。Ａ／Ｏ／Ｗエマルションは３相が共に異なっていることから、アルコール相と水相の浸透圧差が非常に大きくなることによって不安定になりやすい。従って、安定に存在させるためには界面活性剤を配合する必要がある。
【０００７】
しかし、医薬品や化粧品のように直接皮膚に使用されるエマルション組成物では、配合される界面活性剤が皮膚に刺激を与える原因の一つとなることがあった（非特許文献３及び４参照）。従って、より安全性の高いエマルション組成物とするために、界面活性剤を使用しないＡ／Ｏ／Ｗエマルション組成物の作製が期待されているが、未だ報告例は無い。
【０００８】
【特許文献１】特開２００１−２６９１１５号公報
【特許文献２】特開昭６１−２０９０３５号公報
【特許文献３】特開昭６２−２１６６３５号公報
【特許文献４】特開２００１−１９２４５９号公報
【特許文献５】特開２００２−３０１３５６号公報
【非特許文献１】後藤茂ら、薬剤学、29（2）、118-124（1969）
【非特許文献２】Jin-Chu Kimら、Drug Delivery、10、119-123（2003）
【非特許文献３】鈴木民恵ら、日皮協ジャーナル、51、177-183（2004）
【非特許文献４】辰見寿ら、皮膚、33（11）、31-38（1991）
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明は、水や油に極めて溶けにくい物質、又はほとんど溶けない物質、あるいは水に不安定な物質も配合可能な水中油中アルコール型（以下、適宜「Ａ／Ｏ／Ｗ」という）エマルション組成物を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明者らは、課題を解決するために種々検討した結果、パルミチン酸デキストリンで
ゲル状とした油にヒドロキシプロピルセルロースでゲル状としたアルコールを加え分散さ
せＡ／Ｏエマルションを作製し、さらにけん化度が７０〜９６mol％のポリビニルアルコール及びカルボキシビニルポリマーでゲル状とした水に前記Ａ／Ｏエマルションを加え分散させることで、界面活性剤を配合しなくとも、目的が達成できることを見出し、本発明を完成した。
【００１１】
すなわち、本発明は
（１）（ａ）ヒドロキシプロピルセルロースを含有し、ゲル状を呈するアルコール相、（ｂ）パルミチン酸デキストリンを含有し、ゲル状を呈する油相、並びに（ｃ）けん化度が７０〜９６mol％のポリビニルアルコール及びカルボキシビニルポリマーを含有し、ゲル状を呈する水相を有することを特徴とする水中油中アルコール型エマルション組成物。
（２）アルコール相に多価アルコール、又は多価アルコール及び炭素原子数１〜３のアルコールを含むことを特徴とする（１）に記載の水中油中アルコール型エマルション組成物。
（３）多価アルコールが、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ポリエチレングリコール、及びジプロピレングリコールから選ばれる１種又は２種以上である（２）に記載の水中油中アルコール型エマルション組成物。
（４）炭素原子数１〜３のアルコールが、エタノール、及びイソプロパノールから選ばれる１種又は２種である（２）に記載の水中油中アルコール型エマルション組成物。
（５）油相に非極性の液体油を含むことを特徴とする（１）に記載の水中油中アルコール型エマルション組成物。
（６）油相に非極性の半固形脂、又は非極性の液体油及び非極性の半固形脂を含むことを特徴とする（１）に記載の水中油中アルコール型エマルション組成物。
（７）実質的に界面活性剤を含まないことを特徴とする（１）〜（６）のいずれか１つに記載の水中油中アルコール型エマルション組成物。
（８）アルコール相に実質的に水を含まないことを特徴とする（１）〜（７）のいずれか１つに記載の水中油中アルコール型エマルション組成物。
（９）アルコール相に機能性成分が溶解又は分散していることを特徴とする（１）〜（８）のいずれか１つに記載の水中油中アルコール型エマルション組成物。
（１０）機能性成分が、水及び油に極めて溶けにくい物質、又はほとんど溶けない物質、あるいは水に不安定な物質である（９）に記載の水中油中アルコール型エマルション組成物。
（１１）皮膚に適用されることを特徴とする（１）〜（１０）のいずれか１つに記載の水中油中アルコール型エマルション組成物。
である。
【発明の効果】
【００１２】
本発明により、安定で、皮膚に使用した場合に刺激が少なく安全性の高い、水中油中アルコール型エマルションを得ることができた。また、アルコール中に水や油に極めて溶けにくい物質、又はほとんど溶けない物質、あるいは水に不安定な物質を配合することにより、該物質を安定に配合することが可能となった。さらに、得られたＡ／Ｏ／Ｗエマルションを皮膚外用剤として使用した場合、塗布時の使用感に優れていた。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１３】
本発明において、水中油中アルコール型エマルション組成物とは連続相である水相に、油中アルコール型エマルションが分散している組成物である。油中アルコール型エマルションとは連続相である油相に、アルコール相が分散しているエマルション組成物である。本発明の水中油中アルコール型エマルション組成物の模式図を図１に示す。
【００１４】
本発明において、水中油中アルコール型エマルションを構成する水相、油相、及びアルコール相はいずれもゲル状を呈することを特徴とする。各相をゲル状にすることで各相の流動性を低下させ、各相同士の合一速度を遅くすることによって、Ａ／Ｏ／Ｗエマルションを安定に保つことができる。そのために各相は、高い粘度を示すゲル状である必要がある。すなわち本発明においてゲル状とは、Ａ／Ｏ／Ｗエマルションを安定に存在させることができる程度の粘度を有することを意味する。
【００１５】
本発明において、ヒドロキシプロピルセルロースは、セルロースを水酸化ナトリウムで処理した後、プロピレンオキサイド等のエーテル化剤と反応して得られる非イオン性のセルロースエーテルであり、日本薬局方にも収載されている。本発明においては一般に市販されているものを使用することができる。
【００１６】
ヒドロキシプロピルセルロースは、セルロースが部分的にヒドロキシプロピルで置換されたものであり、例えば２％水溶液の粘度が６．０〜１０．０ｍＰａ・ｓ、１５０〜４０００ｍＰａ・ｓ、１０００〜４００００ｍＰａ・ｓなどの粘度の異なるいくつかのタイプあるが、本発明ではそれら分子量や粘度に関係なく、一般に使用されるものを用いることができる。
【００１７】
ヒドロキシプロピルセルロースの配合量は、安定性及び製剤化の点からＡ／Ｏ／Ｗエマルション組成物全量に対して、０．０２〜１．５質量％が好ましく、０．０５〜１質量％がさらに好ましい。
【００１８】
パルミチン酸デキストリンはパルミチン酸とデキストリンのエステルであり、置換度などによりいくつかのタイプあるが、本発明ではそれら分子量や置換度に関係なく、一般に使用されるものを用いることができる。
【００１９】
パルミチン酸デキストリンの配合量は、安定性及び製剤化の点からＡ／Ｏ／Ｗエマルション組成物全量に対して、０．００５〜６質量％が好ましく、０．０５〜６質量％がさらに好ましく、０．１〜５質量％がよりさらに好ましい。
【００２０】
ポリビニルアルコールとは、酢酸ビニルを重合して得られるポリ酢酸ビニルを部分的にけん化したものを意味し、例えば、水溶液粘度（４％）が４．８〜５．８、２０．５〜２４．５、２７．０〜３３．０、４０．０〜４６．０など粘度の異なるいくつかのタイプがあるが、本発明はそれら分子量や粘度に関係なく、一般に使用されているけん化度が７０〜９６mol％のものを使用すれば、安定なＡ／Ｏ／Ｗエマルションを製造することができる。製剤化や使用感の観点から、７８〜９６mol％のポリビニルアルコールが好ましく、特に８５〜９０mol％のポリビニルアルコールが好ましい。
【００２１】
ポリビニルアルコールの配合量は、安定性及び製剤化の点からＡ／Ｏ／Ｗエマルション組成物全量に対して０．１〜４．０質量％が好ましく、０．２〜３．０質量％がさらに好ましい。
【００２２】
カルボキシビニルポリマーとは、アクリル酸の共重合体を意味し、例えば、水溶液粘度（０．５％）４０００〜１００００ｍＰａ・ｓ、４００００〜６００００ｍＰａ・ｓなど粘度の異なるいくつかのタイプがあるが、本発明はそれらの種類に関係なく、通常増粘剤として用いられているものを使用することができる。例えば皮膚用の外用クリームとする場合には、比較的粘度の高いタイプを主に用いるのが好ましく、ローション剤とする場合には、粘度の低いタイプを主に用いるのが好ましい。
【００２３】
カルボキシビニルポリマーの配合量は、安定性及び製剤化の点からＡ／Ｏ／Ｗエマルション組成物全量に対して０．０５〜３．０質量％が好ましく、０．１〜０．６質量％がさらに好ましい。
【００２４】
本発明におけるアルコール相を形成するアルコール成分の例としては、炭素数１〜３のアルコール、多価アルコールが挙げられる。炭素数１〜３のアルコールとしては、安全性の点からエタノール及びイソプロパノ−ルが好ましい。多価アルコールとしては、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジプロピレングリコール、ポリエチレングリコールが好ましい。また、これらアルコールを任意に組み合わせることが可能である。
【００２５】
本発明において多価アルコールと炭素数１〜３のアルコールを混合して配合する場合は、多価アルコールに対する炭素数１〜３のアルコールの配合比は１以下が好ましい。多価アルコールに対する炭素数１〜３のアルコールの配合比が１を超えると、Ａ／Ｏ／Ｗエマルションがうまく調製できない場合があるからである。
【００２６】
本発明において、油相を形成する油成分は非極性の液体油又は非極性の半固形脂が好ましい。ここで、非極性の液体油とは極性を持たず、常温（２５℃）で液体の油成分であり、特に好ましいものとして流動パラフィン、軽質流動パラフィン及びスクワランから選ばれる１種又は２種以上をあげることができる。また、非極性の半固形脂とは極性を持たず、常温（２５℃）で軟膏ようの油成分であり、特に好ましいものとして白色ワセリン、ゲル化炭化水素から選ばれる１種又は２種以上をあげることができる。
【００２７】
油成分は、１種又は２種以上組み合わせて使用することができ、本発明の効果を損なわない範囲で固形脂などを配合することもできる。
【００２８】
Ａ／Ｏ／Ｗエマルション組成物中のＡ／Ｏエマルションにおけるアルコール相の油相に対する割合は、製剤上の観点から１以下が好ましい。
【００２９】
Ａ／Ｏ／Ｗエマルション組成物中のＡ／Ｏエマルションの水相に対する割合は、製剤上の観点から、２／３以下が好ましい。
【００３０】
本発明のＡ／Ｏ／Ｗエマルション組成物は、ｐＨが３．５〜８．５に調整することが好ましい。ｐＨの値が３．５以下の場合には乳化安定性が悪くなり、目的のＡ／Ｏ／Ｗエマルション組成物を得ることができない。また、本発明のＡ／Ｏ／Ｗエマルション組成物を皮膚用に使用する場合、ｐＨ８．５以上では皮膚に対する刺激が起きることが懸念され、皮膚用には適さない。製剤化の観点から、ｐＨは４．５〜８．０に調整することがより好ましい。
【００３１】
ｐＨ調節剤は、特に制限されないが、通常の医薬品や化粧品に配合される塩基性の化合物を使用することができる。例えば、ジイソプロパノールアミン、トリイソプロパノールアミン、水酸化ナトリウム、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、水酸化カリウム、クエン酸ナトリウムを挙げることができる。ｐＨ調節の際には、これらのｐＨ調節剤を１種又は２種以上組み合わせて使用することができる。
【００３２】
本発明ではアルコール相に機能性成分などの成分を任意に配合することができる。本発明において、機能性成分とは医薬品、医薬部外品、化粧品などで何らかの機能を期待して配合する成分であり、特に、水や油に極めて溶けにくい物質、又はほとんど溶けない物質、あるいは水に不安定な物質を用いる場合、本発明で特に好適に用いられる。極めて溶けにくい物質、又はほとんど溶けない物質とは、日本薬局方で定義されている、「極めて溶けにくい」又は「ほとんど溶けない」物質を意味する。また、水に不安定な物質とは、水の存在により加水分解や酸化分解をおこしてしまう物質を意味する。そのような具体的な物質としては、グリチルレチン酸、デキサメタゾン及びその塩類、ヒドロコルチゾン及びその塩類、インドメタシン、ピロキシカム、ミコナゾール及びその塩類、テルビナフィン及びその塩類、生薬成分などがあげられる。
【００３３】
本発明において「アルコール相に実質的に水を含まない」とは、アルコール相に水を加える操作を行わず、一般に市販されているアルコール類をそのまま用いる、ということを意味する。好ましくは、無水アルコールが用いられる。
【００３４】
本発明では界面活性剤を配合しなくても安定なＡ／Ｏ／Ｗエマルションを得ることができる。ここで界面活性剤とは親水基と疎水基を有しており、一般的に水に溶解して表面張力などの性質を大きく変化させると同時に、水中でミセル等の会合体を形成する化合物を意味する。
【００３５】
本発明において「実質的に界面活性剤を含まない」とは、界面活性剤が配合されていないか、又は界面活性剤が界面活性作用を発揮することができない程度の少量配合されていることを意味する。具体的には、Ａ／Ｏ／Ｗエマルション組成物の全量に対し、０．００００３質量％以下である。
【００３６】
本発明のＡ／Ｏ／Ｗエマルション組成物は、クリーム剤やローション剤として利用することができ、主に皮膚に適用される。
【００３７】
本発明のＡ／Ｏ／Ｗエマルション組成物には、本発明の効果を損なわない範囲で、有効成分及び医薬品、医薬部外品及び化粧品に配合可能な種々の基剤成分を加えることができる。
【００３８】
有効成分としては、例えば、抗菌剤、抗炎症剤、鎮痛剤、抗ヒスタミン剤、局所麻酔剤、組織修復剤、鎮痒剤、保湿剤、美白剤、血管収縮剤、抗アレルギー剤、抗ウイルス剤、清涼化剤、酸素除去剤、ビタミン、紫外線吸収剤、紫外線散乱剤があげられる。これらは水相、油相、アルコール相に適宜配合することができる。
【００３９】
基剤成分としては、炭化水素、ワックス成分、抗酸化剤、乳化安定剤、ゲル化剤、増粘剤、粘着剤等、各種動植物からの抽出物、防腐剤、キレート剤、香料、色素等があげられる。
【実施例】
【００４０】
以下に、実施例、比較例、試験例により、本発明を更に詳しく説明する。以下で、w/w％とは質量％を意味する。実施例及び比較例には、ジイソプロパノールアミン、水酸化ナトリウム、トリエチルアミンのうち１種を適量配合してｐＨを５．０〜７．５に調整した。
【００４１】
実施例１
軽質流動パラフィン １２．４w/w％
パルミチン酸デキストリン １．６w/w％
１，３−ブチレングリコール ５．９w/w％
ヒドロキシプロピルセルロース ０．１w/w％
カルボキシビニルポリマー ０．２５w/w％
ポリビニルアルコール（けん化度86.5〜89.0mol％） ０．５w/w％
ジイソプロパノールアミン 適量
精製水 全１００w/w％
【００４２】
パルミチン酸デキストリン１．６ｇを７０〜９５℃に加温した軽質流動パラフィン１２．４ｇに分散し、油相とする。更にヒドロキシプロピルセルロース０．１ｇを７０〜９５℃に加温した１，３−ブチレングリコール５．９ｇに分散し、アルコール相とする。油相にアルコール相を加え、攪拌しながら室温まで冷却してＡ／Ｏエマルションとした。別にカルボキシビニルポリマー０．２５ｇを精製水３０ｇに分散し、７０〜９５℃まで加温する。更にポリビニルアルコール０．５ｇを７０〜９５℃に加温した精製水３０ｇに溶解する。２つの水溶液を合わせ水相とした。室温まで冷却した水相にＡ／Ｏエマルションを加え撹拌した後、ジイソプロパノールアミン（適量）を精製水１０ｇに溶解したものを加え、更に残りの精製水を加え、均一になるまで攪拌してクリーム剤を得た。
【００４３】
実施例２
酢酸ヒドロコルチゾン ０．０４w/w％
軽質流動パラフィン １２．４６w/w％
パルミチン酸デキストリン １．５w/w％
１，３−ブチレングリコール ５．９w/w％
ヒドロキシプロピルセルロース ０．１w/w％
カルボキシビニルポリマー ０．２５w/w％
ポリビニルアルコール（けん化度86.5〜89.0mol％） ０．５w/w％
ジイソプロパノールアミン 適量
精製水 全１００w/w％
【００４４】
パルミチン酸デキストリン１．５ｇを７０〜９５℃に加温した軽質流動パラフィン１２．４６ｇに分散し、油相とする。更に酢酸ヒドロコルチゾン０．０４ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース０．１ｇを７０〜９５℃に加温した１，３−ブチレングリコール５．９ｇに分散し、アルコール相とする。油相にアルコール相を加え、攪拌しながら室温まで冷却してＡ／Ｏエマルションとした。別にカルボキシビニルポリマー０．２５ｇを精製水３０ｇに分散し、７０〜９５℃まで加温する。更にポリビニルアルコール０．５ｇを７０〜９５℃に加温した精製水３０ｇに溶解する。２つの水溶液を合わせ水相とした。室温まで冷却した水相にＡ／Ｏエマルションを加え撹拌した後、ジイソプロパノールアミン（適量）を精製水１０ｇに溶解したものを加え、更に残りの精製水を加え、均一になるまで攪拌してクリーム剤を得た。
【００４５】
実施例３
酢酸ヒドロコルチゾン ０．０６w/w％
軽質流動パラフィン １８．６９w/w％
パルミチン酸デキストリン ２．２５w/w％
１，３−ブチレングリコール ８．８５w/w％
ヒドロキシプロピルセルロース ０．１５w/w％
カルボキシビニルポリマー ０．２５w/w％
ポリビニルアルコール（けん化度86.5〜89.0mol％） ０．５w/w％
ジイソプロパノールアミン 適量
精製水 全１００w/w％
【００４６】
パルミチン酸デキストリン２．２５ｇを７０〜９５℃に加温した軽質流動パラフィン１８．６９ｇに分散し、油相とする。更に酢酸ヒドロコルチゾン０．０６ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース０．１５ｇを７０〜９５℃に加温した１，３−ブチレングリコール８．８５ｇに分散し、アルコール相とする。油相にアルコール相を加え、攪拌しながら室温まで冷却してＡ／Ｏエマルションとした。別にカルボキシビニルポリマー０．２５ｇを精製水２５ｇに分散し、７０〜９５℃まで加温する。更にポリビニルアルコール０．５ｇを７０〜９５℃に加温した精製水２５ｇに溶解する。２つの水溶液を合わせ水相とした。室温まで冷却した水相にＡ／Ｏエマルションを加え撹拌した後、ジイソプロパノールアミン（適量）を精製水１０ｇに溶解したものを加え、更に残りの精製水を加え、均一になるまで攪拌してクリーム剤を得た。
【００４７】
実施例４
軽質流動パラフィン １２．４w/w％
パルミチン酸デキストリン １．６w/w％
１，３−ブチレングリコール ４．３５w/w％
エタノール １．４５w/w％
ヒドロキシプロピルセルロース ０．２w/w％
カルボキシビニルポリマー ０．２５w/w％
ポリビニルアルコール（けん化度86.5〜89.0mol％） ０．５w/w％
ジイソプロパノールアミン 適量
精製水 全１００w/w％
【００４８】
パルミチン酸デキストリン１．６ｇを７０〜９５℃に加温した軽質流動パラフィン１２．４ｇに分散し、４０〜６０℃まで冷却して油相とする。更にヒドロキシプロピルセルロース０．２ｇを４０〜６０℃に加温したエタノール１．４５ｇ及び１，３−ブチレングリコール４．３５ｇの混合液に分散し、アルコール相とする。油相にアルコール相を加え、攪拌しながら室温まで冷却してＡ／Ｏエマルションとした。別にカルボキシビニルポリマー０．２５ｇを精製水３０ｇに分散し、７０〜９５℃まで加温する。更にポリビニルアルコール０．５ｇを７０〜９５℃に加温した精製水３０ｇに溶解する。２つの水溶液を合わせ水相とした。室温まで冷却した水相にＡ／Ｏエマルションを加え撹拌した後、ジイソプロパノールアミン（適量）を精製水１０ｇに溶解したものを加え、更に残りの精製水を加え、均一になるまで攪拌してクリーム剤を得た。
【００４９】
実施例５
軽質流動パラフィン １２．４w/w％
パルミチン酸デキストリン １．６w/w％
１，３−ブチレングリコール ５．９w/w％
ヒドロキシプロピルセルロース ０．１w/w％
カルボキシビニルポリマー ０．２w/w％
ポリビニルアルコール（けん化度86.5〜89.0mol％） ０．５w/w％
ジイソプロパノールアミン 適量
精製水 全１００w/w％
【００５０】
パルミチン酸デキストリン１．６ｇを７０〜９５℃に加温した軽質流動パラフィン１２．４ｇに分散し、油相とする。更にヒドロキシプロピルセルロース０．１ｇを約７０〜９５℃に加温した１，３−ブチレングリコール５．９ｇに分散し、アルコール相とする。油相にアルコール相を加え、攪拌しながら室温まで冷却してＡ／Ｏエマルションとした。別にカルボキシビニルポリマー０．２ｇを精製水３０ｇに分散し、７０〜９５℃まで加温する。更にポリビニルアルコール０．５ｇを７０〜９５℃に加温した精製水３０ｇに溶解する。２つの水溶液を合わせ水相とした。室温まで冷却した水相にＡ／Ｏエマルションを加え撹拌した後、ジイソプロパノールアミン（適量）を精製水１０ｇに溶解したものを加え、更に残りの精製水を加え、均一になるまで攪拌してクリーム剤を得た。
【００５１】
実施例６
合成スクワラン １２．４w/w％
パルミチン酸デキストリン １．６w/w％
１，３−ブチレングリコール ５．９w/w％
ヒドロキシプロピルセルロース ０．１w/w％
カルボキシビニルポリマー ０．２５w/w％
ポリビニルアルコール（けん化度86.5〜89.0mol％） ０．５w/w％
水酸化ナトリウム 適量
精製水 全１００w/w％
【００５２】
パルミチン酸デキストリン１．６ｇを７０〜９５℃に加温した合成スクワラン１２．４ｇに分散し、油相とする。更にヒドロキシプロピルセルロース０．１ｇを７０〜９５℃に加温した１，３−ブチレングリコール５．９ｇに分散し、アルコール相とする。油相にアルコール相を加え、攪拌しながら室温まで冷却してＡ／Ｏエマルションとした。別にカルボキシビニルポリマー０．２５ｇを精製水３０ｇに分散し、７０〜９５℃まで加温する。更にポリビニルアルコール０．５ｇを７０〜９５℃に加温した精製水３０ｇに溶解する。２つの水溶液を合わせ水相とした。室温まで冷却した水相にＡ／Ｏエマルションを加え撹拌した後、水酸化ナトリウム（適量）を精製水１０ｇに溶解したものを加え、更に残りの精製水を加え、均一になるまで攪拌してクリーム剤を得た。
【００５３】
実施例７
軽質流動パラフィン １０w/w％
白色ワセリン ２．４w/w％
パルミチン酸デキストリン １．６w/w％
１，３−ブチレングリコール ５．９w/w％
ヒドロキシプロピルセルロース ０．１w/w％
カルボキシビニルポリマー ０．２５w/w％
ポリビニルアルコール（けん化度86.5〜89.0mol％） ０．５w/w％
トリエチルアミン 適量
精製水 全１００w/w％
【００５４】
パルミチン酸デキストリン１．６ｇを７０〜９５℃に加温した軽質流動パラフィン１０ｇと白色ワセリン２．４ｇに分散し、油相とする。更にヒドロキシプロピルセルロース０．１ｇを７０〜９５℃に加温した１，３−ブチレングリコール５．９ｇに分散し、アルコール相とする。油相にアルコール相を加え、攪拌しながら室温まで冷却してＡ／Ｏエマルションとした。別にカルボキシビニルポリマー０．２５ｇを精製水３０ｇに分散し、７０〜９５℃まで加温する。更にポリビニルアルコール０．５ｇを７０〜９５℃に加温した精製水３０ｇに溶解する。２つの水溶液を合わせ水相とした。室温まで冷却した水相にＡ／Ｏエマルションを加え撹拌した後、トリエチルアミン（適量）を精製水１０ｇに溶解したものを加え、更に残りの精製水を加え、均一になるまで攪拌してクリーム剤を得た。
【００５５】
実施例８
白色ワセリン １３．８w/w％
パルミチン酸デキストリン ０．２w/w％
１，３−ブチレングリコール ５．９w/w％
ヒドロキシプロピルセルロース ０．１w/w％
カルボキシビニルポリマー ０．５w/w％
ポリビニルアルコール（けん化度86.5〜89.0mol％） １w/w％
ジイソプロパノールアミン 適量
精製水 全１００w/w％
【００５６】
パルミチン酸デキストリン０．２ｇを７０〜９５℃に加温した白色ワセリン１３．８ｇに分散し、油相とする。更にヒドロキシプロピルセルロース０．１ｇを７０〜９５℃に加温した１，３−ブチレングリコール５．９ｇに分散し、アルコール相とする。油相にアルコール相を加え、攪拌しながら室温まで冷却してＡ／Ｏエマルションとした。別にカルボキシビニルポリマー０．５ｇを精製水３０ｇに分散し、７０〜９５℃まで加温する。更にポリビニルアルコール１ｇを７０〜９５℃に加温した精製水３０ｇに溶解する。２つの水溶液を合わせ水相とした。室温まで冷却した水相にＡ／Ｏエマルションを加え撹拌した後、ジイソプロパノールアミン（適量）を精製水１０ｇに溶解したものを加え、更に残りの精製水を加え、均一になるまで攪拌してクリーム剤を得た。
【００５７】
実施例９
ゲル化炭化水素 １３．８w/w％
パルミチン酸デキストリン ０．２w/w％
１，３−ブチレングリコール ５．９w/w％
ヒドロキシプロピルセルロース ０．１w/w％
カルボキシビニルポリマー ０．５w/w％
ポリビニルアルコール（けん化度86.5〜89.0mol％） １w/w％
ジイソプロパノールアミン 適量
精製水 全１００w/w％
【００５８】
パルミチン酸デキストリン０．２ｇを７０〜９５℃に加温したゲル化炭化水素１３．８ｇに分散し、油相とする。更にヒドロキシプロピルセルロース０．１ｇを７０〜９５℃に加温した１，３−ブチレングリコール５．９ｇに分散し、アルコール相とする。油相にアルコール相を加え、攪拌しながら室温まで冷却してＡ／Ｏエマルションとした。別にカルボキシビニルポリマー０．５ｇを精製水３０ｇに分散し、７０〜９５℃まで加温する。更にポリビニルアルコール１ｇを７０〜９５℃に加温した精製水３０ｇに溶解する。２つの水溶液を合わせ水相とした。室温まで冷却した水相にＡ／Ｏエマルションを加え撹拌した後、ジイソプロパノールアミン（適量）を精製水１０ｇに溶解したものを加え、更に残りの精製水を加え、均一になるまで攪拌してクリーム剤を得た。
【００５９】
実施例１０
ゲル化炭化水素 １２．４w/w％
流動パラフィン １．４w/w％
パルミチン酸デキストリン ０．２w/w％
１，３−ブチレングリコール ５．９w/w％
ヒドロキシプロピルセルロース ０．１w/w％
カルボキシビニルポリマー ０．５w/w％
ポリビニルアルコール（けん化度86.5〜89.0mol％） １w/w％
ジイソプロパノールアミン 適量
精製水 全１００w/w％
【００６０】
パルミチン酸デキストリン０．２ｇを７０〜９５℃に加温したゲル化炭化水素１２．４ｇと流動パラフィン１．４ｇに分散し、油相とする。更にヒドロキシプロピルセルロース０．１ｇを７０〜９５℃に加温した１，３−ブチレングリコール５．９ｇに分散し、アルコール相とする。油相にアルコール相を加え、攪拌しながら室温まで冷却してＡ／Ｏエマルションとした。別にカルボキシビニルポリマー０．５ｇを精製水３０ｇに分散し、７０〜９５℃まで加温する。更にポリビニルアルコール１ｇを７０〜９５℃に加温した精製水３０ｇに溶解する。２つの水溶液を合わせ水相とした。室温まで冷却した水相にＡ／Ｏエマルションを加え撹拌した後、ジイソプロパノールアミン（適量）を精製水１０ｇに溶解したものを加え、更に残りの精製水を加え、均一になるまで攪拌してクリーム剤を得た。
【００６１】
実施例１１
ゲル化炭化水素 １２．４w/w％
白色ワセリン １．４w/w％
パルミチン酸デキストリン ０．２w/w％
１，３−ブチレングリコール ５．９w/w％
ヒドロキシプロピルセルロース ０．１w/w％
カルボキシビニルポリマー ０．５w/w％
ポリビニルアルコール（けん化度86.5〜89.0mol％） １w/w％
ジイソプロパノールアミン 適量
精製水 全１００w/w％
【００６２】
パルミチン酸デキストリン０．２ｇを７０〜９５℃に加温したゲル化炭化水素１２．４ｇと白色ワセリン１．４ｇに分散し、油相とする。更にヒドロキシプロピルセルロース０．１ｇを７０〜９５℃に加温した１，３−ブチレングリコール５．９ｇに分散し、アルコール相とする。油相にアルコール相を加え、攪拌しながら室温まで冷却してＡ／Ｏエマルションとした。別にカルボキシビニルポリマー０．５ｇを精製水３０ｇに分散し、７０〜９５℃まで加温する。更にポリビニルアルコール１ｇを７０〜９５℃に加温した精製水３０ｇに溶解する。２つの水溶液を合わせ水相とした。室温まで冷却した水相にＡ／Ｏエマルションを加え撹拌した後、ジイソプロパノールアミン（適量）を精製水１０ｇに溶解したものを加え、更に残りの精製水を加え、均一になるまで攪拌してクリーム剤を得た。
【００６３】
試験例1 試作試験（ポリビニルアルコール配合量変更試作試験）
実施例１の処方をＡ／Ｏ／Ｗエマルションの基本処方として、基本処方中のポリビニルアルコール配合量を変更した処方を、基本処方と同様にしてクリーム剤とした。ポリビニルアルコール配合量変化分については、精製水により補正した。
【００６４】
これらの変更処方について、直後のエマルションの分散性の確認、及び外観より均一な製剤が調製可能か確認した。確認は４名で行った。結果を表１に示した。表中の○は分散性が良いこと、エマルションが均一であったことを示す。ポリビニルアルコールを抜いた処方では、Ａ／Ｏエマルションの水への分散性が悪かった。４０℃−１Ｍ及び４０℃−３Ｍの項は、４０℃で１ヶ月及び3ヶ月保存後の外観を確認した。
【００６５】
【表１】
【００６６】
表１よりポリビニルアルコールが必須成分であることが確認できた。また、本発明の実施例１は、分散性が良好で、４０℃で３ヶ月経過後もエマルションが均一であり、安定であった。
【００６７】
試験例２ 試作試験（アルコール相へのエタノール配合量変更試作試験）
Ａ／Ｏ／Ｗエマルションの基本処方中の１，３−ブチレングリコールをエタノールに変更、またはアルコール相全量に対するエタノールの質量比を２５、５０、７５％と変化させた処方を、基本処方と同様にしてクリーム剤とした。表中、w/wは質量比であることを示す。
【００６８】
この時、エタノール比率の増加に伴い、ヒドロキシプロピルセルロースの配合量も増加させ、アルコール相の粘度を一定に保った。ただし、Ａ／Ｏエマルション中のアルコール相量、及びＡ／Ｏ／Ｗエマルション中のＡ／Ｏエマルション量は一定とした。
【００６９】
これらの変更処方が、顕微鏡での観察より、Ａ／Ｏ／Ｗエマルション製剤を調製可能か確認した。確認は４名で行った。結果を表２に示した。表中の○は、Ａ／Ｏ／Ｗエマルションの調製が可能であったものを示す×はできなかったものを示す。
【００７０】
【表２】
【００７１】
表２よりアルコール相に１，３−ブチレングリコールとエタノールを用いた場合には、エタノールの１，３−ブチレングリコールに対する質量比が３以上になると、Ａ／Ｏ／Ｗエマルションの調製ができなくなることが判明した。
【００７２】
試験例３ 試作試験（カルボキシビニルポリマー配合量変更試作試験）
Ａ／Ｏ／Ｗエマルションの基本処方中のカルボキシビニルポリマー配合量を０．０５〜０．６質量％に変更した処方を、基本処方と同様にしてクリーム剤とした。カルボキシビニルポリマー配合量変化分については、精製水により補正した。
【００７３】
これらの変更処方が、外観より均一な製剤を調製可能か確認した。確認は４名で行った。結果を表３に示した。表中の○は、Ａ／Ｏ／Ｗエマルションの調製が可能であったものを示す。×はできなかったものを示す。
【００７４】
【表３】
【００７５】
表３より、他の配合成分及び配合量を実施例１と同じにした場合には、カルボキシビニルポリマー配合量が０．０５質量％以下ではＡ／Ｏ／Ｗエマルションの調製ができないことが判明した。従って、カルボキシビニルポリマーが必須成分であることがわかった。
【００７６】
試験例４ インドメタシン安定性試験
インドメタシンは水の存在下で分解しやすく、pHに影響されることが知られている。そこで、サンプルとして最内相にインドメタシンを配合し、pHを６．３〜６．５に調整した実施例１２、実施例１３のＡ／Ｏ／Ｗエマルション、内相の油相にインドメタシンを配合した比較例１のＯ／Ｗエマルションを用いて、インドメタシンの安定性を比較した。
【００７７】
実施例１２
インドメタシン ０．１３３w/w％
軽質流動パラフィン １２．３６７w/w％
パルミチン酸デキストリン １．５w/w％
１，３−ブチレングリコール ５．９w/w％
ヒドロキシプロピルセルロース ０．１w/w％
カルボキシビニルポリマー ０．２w/w％
ポリビニルアルコール（けん化度86.5〜89.0mol％） ０．４w/w％
ジイソプロパノールアミン 適量
精製水 全１００w/w％
ｐＨ ６．４４
【００７８】
パルミチン酸デキストリン１．５ｇを７０〜９５℃に加温した軽質流動パラフィン１２．３６７ｇに分散し、油相とする。更にインドメタシン０．１３３ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース０．１ｇを７０〜９５℃に加温した１，３−ブチレングリコール５．９ｇに分散し、アルコール相とする。油相にアルコール相を加え、攪拌しながら室温まで冷却してＡ／Ｏエマルションとした。別にカルボキシビニルポリマー０．２ｇを精製水３０ｇに分散し、７０〜９５℃まで加温する。更にポリビニルアルコール０．４ｇを７０〜９５℃に加温した精製水３０ｇに溶解する。２つの水溶液を合わせ水相とした。室温まで冷却した水相にＡ／Ｏエマルションを加え撹拌した後、ジイソプロパノールアミン（適量）を精製水１０ｇに溶解したものを加え、更に残りの精製水を加え、均一になるまで攪拌してクリーム剤を得た。
【００７９】
実施例１３
インドメタシン ０．２w/w％
軽質流動パラフィン １８．５５w/w％
パルミチン酸デキストリン ２．２５w/w％
１，３−ブチレングリコール ８．８５w/w％
ヒドロキシプロピルセルロース ０．１５w/w％
カルボキシビニルポリマー ０．２w/w％
ポリビニルアルコール（けん化度86.5〜89.0mol％） ０．４w/w％
ジイソプロパノールアミン 適量
精製水 全１００w/w％
ｐＨ ６．３７
【００８０】
パルミチン酸デキストリン２．２５ｇを７０〜９５℃に加温した軽質流動パラフィン１８．５５ｇに分散し、油相とする。更にインドメタシン０．２ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース０．１５ｇを７０〜９５℃に加温した１，３−ブチレングリコール８．８５ｇに分散し、アルコール相とする。油相にアルコール相を加え、攪拌しながら室温まで冷却してＡ／Ｏエマルションとした。別にカルボキシビニルポリマー０．２ｇを精製水２５ｇに分散し、７０〜９５℃まで加温する。更にポリビニルアルコール０．４ｇを７０〜９５℃に加温した精製水２５ｇに溶解する。２つの水溶液を合わせ水相とした。室温まで冷却した水相にＡ／Ｏエマルションを加え撹拌した後、ジイソプロパノールアミン（適量）を精製水１０ｇに溶解したものを加え、更に残りの精製水を加え、均一になるまで攪拌してクリーム剤を得た。
【００８１】
比較例１
インドメタシン ０．２w/w％
軽質流動パラフィン ２０．８w/w％
カルボキシビニルポリマー ０．２５w/w％
ポリビニルアルコール（けん化度86.5〜89.0mol％） ０．２５w/w％
１，３−ブチレングリコール ９w/w％
ジイソプロパノールアミン 適量
精製水 全１００w/w％
ｐＨ ６．４８
【００８２】
カルボキシビニルポリマー０．２５ｇを精製水２５ｇに分散し、７０〜９５℃まで加温する。更にポリビニルアルコール０．２５ｇを７０〜９５℃に加温した精製水２５ｇに溶解する。２つの水溶液を合わせ水相とした。別に軽質流動パラフィン２０．８ｇと１，３−ブチレングリコール９ｇを７０〜９５℃に加温し、インドメタシン０．２ｇを溶解して油相とした。水相に油相を添加した後、ジイソプロパノールアミン（適量）を精製水１０ｇに溶解したものを加え、更に残りの精製水を加え、均一になるまで攪拌した後、攪拌しながら室温まで冷却してクリーム剤を得た。
【００８３】
製剤中のインドメタシンの残存量を高速液体クロマトグラフ法により測定した。実施例１２、実施例１３並びに比較例１の４０℃-２週間保存での対直後値を表４に示す。表４より本発明のＡ／Ｏ／Ｗエマルション組成物である実施例１２、実施例１３は比較例１に比べて、配合したインドメタシンの安定性が高いことが確認された。
【００８４】
【表４】
【００８５】
試験例５ 使用感試験
Ａ／Ｏエマルション組成物、Ｏ／Ｗエマルション組成物、Ａ／Ｏ／Ｗエマルション組成物のそれぞれの使用感比較を行った。
【００８６】
前腕部に実施例１、４のクリーム剤（Ａ／Ｏ／Ｗエマルション組成物）及び比較例２、３（Ａ／Ｏエマルション組成物）、４（Ｏ／Ｗエマルション組成物）のクリーム剤を適量塗布し、使用感を比較した。試験は４名で行い、評点は塗布直後のべたつき感と冷却感を指標にし、それぞれを４：強い、３：やや強い、２：普通、１：やや弱い、０：弱い、の基準で採点し、平均点を求めた。
【００８７】
比較例２
軽質流動パラフィン ６２w/w％
パルミチン酸デキストリン ８．０w/w％
１，３−ブチレングリコール ２９．５w/w％
ヒドロキシプロピルセルロース ０．５w/w％
【００８８】
軽質流動パラフィン６２ｇにパルミチン酸デキストリン８．０ｇを分散し、７０〜９５℃に加温して溶解して油相とした。一方、ヒドロキシプロピルセルロース０．５ｇを加温した１，３−ブチレングリコール２９．５ｇに溶解し、アルコール相とした。油相にアルコール相を添加し、攪拌しながら室温まで冷却してクリーム剤を得た。
【００８９】
比較例３
軽質流動パラフィン ６２w/w％
パルミチン酸デキストリン ８．０w/w％
１，３−ブチレングリコール ２１．７５w/w％
エタノール ７．２５ｗ/ｗ％
ヒドロキシプロピルセルロース １．０w/w％
【００９０】
軽質流動パラフィン６２ｇにパルミチン酸デキストリン８．０ｇを分散し、７０〜９５℃に加温して溶解した後、約５０℃まで冷却して油相とした。一方、ヒドロキシプロピルセルロース１．０ｇを加温した１，３−ブチレングリコール２１．７５ｇ、エタノール７．２５ｇに溶解し、アルコール相とした。油相にアルコール相を添加し、攪拌しながら室温まで冷却してクリーム剤を得た。
【００９１】
比較例４
軽質流動パラフィン ２０．８w/w％
カルボキシビニルポリマー ０．２５w/w％
ポリビニルアルコール（けん化度86.5〜89.0mol％） ０．２５w/w％
１，３−ブチレングリコール ９w/w％
ジイソプロパノールアミン 適量
精製水 全１００w/w％
【００９２】
カルボキシビニルポリマー０．２５ｇを精製水２５ｇに分散し、７０〜９５℃まで加温する。更にポリビニルアルコール０．２５ｇを７０〜９５℃に加温した精製水２５ｇに溶解する。２つの水溶液を合わせ水相とした。別に軽質流動パラフィン２０．８ｇと１，３−ブチレングリコール９ｇを７０〜９５℃に加温、混合して油相とした。水相に油相を添加した後、ジイソプロパノールアミン（適量）を精製水１０ｇに溶解したものを加え、更に残りの精製水を加え、均一になるまで攪拌した後、攪拌しながら室温まで冷却してクリーム剤を得た。
【００９３】
結果を表５に示す。表５より、塗布直後のべたつき感は、本発明の実施例１、４のクリーム剤では低く、比較例４のクリーム剤（Ｏ／Ｗエマルション組成物）と同程度以上であることが示された。塗布直後の冷却感は、実施例１、４において強く、比較例４と同程度以上であることが示された。使用感では、実施例１、４が特に優れていることが判明した。
【００９４】
【表５】
【００９５】
試験例４及び５より、本発明の実施例は、インドメタシンを安定に配合しつつ、使用感は、Ｏ／Ｗエマルション組成物と比較して同等以上であるという、有利な効果を有することが示された。
【００９６】
試験例６ 試作試験（Ａ／Ｏエマルションと水相の配合比率変更試作試験）
実施例５の処方中の水相に対するＡ／Ｏエマルションの配合比率を変更した処方を、実施例５と同様にしてクリーム剤とした。
【００９７】
この時、Ａ／Ｏエマルション比率の増加に伴い、水相中でのカルボキシビニルポリマー及びポリビニルアルコールの濃度が一定となるように配合量を調整した。
【００９８】
これらの変更処方が、顕微鏡での観察より、Ａ／Ｏ／Ｗエマルション製剤を調製可能か確認した。確認は４名で行った。結果を表６に示した。表中の○は、Ａ／Ｏ／Ｗエマルションの調製が可能であったものを示す。×はできなかったものを示す。表中、w/wは質量比であることを示す。
【００９９】
【表６】
【０１００】
表６より、実施例５におけるＡ／Ｏエマルションと水相を用いた場合、Ａ／Ｏエマルションの水相に対する質量比が１以上では、Ａ／Ｏ／Ｗエマルションを調製できないことがわかった。
【０１０１】
参考試験例１ 油相配合高分子種類の検討
比較例２の処方をＡ／Ｏエマルションの基本処方として、Ａ／Ｏエマルションの基本処方中のパルミチン酸デキストリンをそれぞれパルミチン酸デキストリン（低置換度、パルミチン酸のエステル化率が低いもの）、パルミチン酸/オクタン酸デキストリン、ミリスチン酸デキストリンに置き換えた変更処方を、基本処方と同様にしてクリーム剤とした。
【０１０２】
これらの変更処方が、外観より均一な製剤を調製可能か確認した。確認は４名で行った。結果を表７に示した。４０℃−１Ｍ、３Ｍの項は、４０℃で1ヶ月、3ヶ月保存後の外観を確認した。表中の○はエマルションが均一であったもの、×は分離のあったものを示す。
【０１０３】
【表７】
【０１０４】
表７より、本発明のＡ／Ｏ／Ｗエマルションを調製するのに必要なＡ／Ｏエマルションの調製における油相の高分子としては、パルミチン酸デキストリンが好ましいことがわかった。
【０１０５】
参考試験例２ パルミチン酸デキストリン配合量の検討
Ａ／Ｏエマルションの基本処方におけるパルミチン酸デキストリン配合量を０、４、６、８、１０、１２質量％とした変更処方を基本処方と同様にして調製した。パルミチン酸デキストリン配合量変化分については、軽質流動パラフィンにて補正した。
【０１０６】
これらの変更処方が、外観より均一な製剤を調製可能か確認した。確認は４名で行った。結果を表８に示した。４０℃−１Ｍ、3Ｍの項は、４０℃で１ヶ月、３ヶ月保存後の外観を確認した。表中の○はエマルションが均一であったもの、△はアルコール相の分散性が悪いもの、×は分離のあったものを示す。
【０１０７】
【表８】
【０１０８】
表８より、本発明のＡ／Ｏ／Ｗエマルションを調製するのに必要なＡ／Ｏエマルションの調製には、パルミチン酸デキストリンは必須成分であることが判明した。また、Ａ／Ｏエマルションの基本処方をもとにすると、パルミチン酸デキストリンの配合量が１０質量％以上ではＡ／Ｏエマルションを調製できないことがわかった。
【０１０９】
参考試験例３ 油成分種類の検討
Ａ／Ｏエマルションの基本処方中の軽質流動パラフィンをそれぞれ流動パラフィン、合成スクワラン、ミリスチン酸オクチルドデシル、ミリスチン酸イソプロピル、トリ（カプリル・カプリン酸）グリセリン、トリ２−エチルヘキサン酸グリセリル、セバシン酸ジイソプロピル、アジピン酸ジイソプロピルに置き換えた変更処方を、基本処方と同様にしてクリーム剤とした。表９中のＩＯＢ値（Inorganic Organic Balance）は、[甲田善生、「有機概念図―基礎と応用」、三共出版（１９８４）]に基づいて、有機性値と無機性値を求め、無機性値／有機性値により求められる数値である。
【０１１０】
これらの変更処方が、外観より均一な製剤を調製可能か確認した。確認は４名で行った。結果を表９に示した。４０℃−１Ｍの項は、４０℃１ヶ月保存後の外観を確認した。表中の○は調製が可能であったもの、×は分離がみられたものを示す。
【０１１１】
【表９】
【０１１２】
表９より、本発明のＡ／Ｏ／Ｗエマルションを調製するのに必要なＡ／Ｏエマルションの調製には、非極性の液体油を用いることが好ましいことが判明した。
【０１１３】
参考試験例４ 油成分種類の検討２
Ａ／Ｏエマルションの基本処方中の軽質流動パラフィンを、非極性の半固形脂である白色ワセリン、またはゲル化炭化水素に置き換えた変更処方、及び非極性の固形脂であるパラフィンに置き換えた変更処方を基本処方と同様にしてクリーム剤とした。なお、パルミチン酸デキストリン配合量は１質量％、各油成分配合量は６９質量％とした。
【０１１４】
これらの変更処方が、外観より均一な製剤を調製可能か確認した。確認は４名で行った。結果を表１０に示した。４０℃−１Ｍの項は、４０℃１ヶ月保存後の外観を確認した。表中の○は調製が可能であったもの、×は分離がみられたものを示す。
【０１１５】
【表１０】
【０１１６】
表１０より、本発明のＡ／Ｏ／Ｗエマルションを調製するのに必要なＡ／Ｏエマルションの調製には、非極性の半固形脂を用いることが好ましいことが判明した。
【０１１７】
参考試験例５ パルミチン酸デキストリン配合量の検討２
Ａ／Ｏエマルションの基本処方中の軽質流動パラフィンを白色ワセリン、またはゲル化炭化水素に置き換え、さらにパルミチン酸デキストリン配合量を０、０．１、１、４質量％とした変更処方を基本処方と同様にして調製した。パルミチン酸デキストリン配合量変化分については、各油成分にて補正した。
【０１１８】
これらの変更処方が、外観より均一な製剤を調製可能か確認した。確認は４名で行った。結果を表１１に示した。４０℃−１Ｍの項は、４０℃１ヶ月保存後の外観を確認した。表中の○はエマルションが均一であったもの、×は均一なエマルションを調製できなかったものを示す。
【０１１９】
【表１１】
【０１２０】
表１１より、本発明のＡ／Ｏ／Ｗエマルションを調製するのに必要なＡ／Ｏエマルションの調製には、油成分に半固形脂を用いた場合でもパルミチン酸デキストリンは必須成分であることが判明した。
【０１２１】
参考試験例６ アルコール相の高分子有無の検討
Ａ／Ｏエマルションの基本処方におけるアルコール相からヒドロキシプロピルセルロースを抜いた処方を、基本処方と同様に調製した。ヒドロキシプロピルセルロースを抜いた部分は、１，３−ブチレングリコールにて補正した。
【０１２２】
Ａ／Ｏエマルションの基本処方及びヒドロキシプロピルセルロースを抜いた処方が、外観より均一な製剤を調製可能か確認した。確認は４名で行った。結果を表１２に示した。４０℃−１Ｍ、３Ｍの項は、４０℃１ヶ月、３ヶ月保存後の外観を確認した。表中の○はエマルションが均一であったもの、×は分離がみられたものを示す。
【０１２３】
【表１２】
【０１２４】
表１２より、本発明のＡ／Ｏ／Ｗエマルションを調製するのに必要なＡ／Ｏエマルションの調製には、ヒドロキシプロピルセルロースは必須成分であることが判明した。
【０１２５】
参考試験例７ アルコール相へ配合する高分子種類の検討
アルコール相に配合する高分子の種類について検討するために、1,3-ブチレングリコールに対する、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、カルボキシビニルポリマー、ポリビニルアルコール、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸Na、トラガント、キサンタンガム、疎水化ヒドロキシプロピルメチルセルロース、パルミチン酸デキストリンの分散性を０．５質量％の配合量で検討した。
【０１２６】
表１３に各高分子の分散性及び増粘性の結果を示す。△は分散性・増粘性がヒドロキシプロピルセルロースに比べてやや劣ったこと、×は悪かったことを示す。
【０１２７】
【表１３】
【０１２８】
表１３より、分散性と増粘性の観点からアルコール相へ配合する高分子としては、ヒドロキシプロピルセルロースが好ましいことがわかった。分散性と増粘性が良好でないと、本発明のＡ／Ｏ／Ｗエマルションを調製することが困難となるため、本発明のアルコール相へ配合する高分子としては、ヒドロキシプロピルセルロースが適していると考えられる。
【０１２９】
参考試験例８ アルコール相の検討
アルコール相について検討するために、１，３−ブチレングリコールをプロピレングリコール、ジプロピレングリコール、マクロゴール４００、グリセリンに変更して、２質量％のヒドロキシプロピルセルロースを室温で撹拌して分散性及び増粘性を確認した。
【０１３０】
表１４にヒドロキシプロピルセルロースの分散性及び増粘性の結果を示す。○はヒドロキシプロピルセルロースが分散し、アルコール相が増粘したこと、×は分散性・増粘性が1，3ブチレングリコールに比べてやや劣ったことを示す。
【０１３１】
【表１４】
【０１３２】
表１４より、アルコール相へ配合する高分子をヒドロキシプロピルセルロースとすれば、アルコール相を１，３−ブチレングリコールのみならず、グリセリン以外の他の多価アルコールへ変更しても、ヒドロキシプロピルセルロースが良好に分散し、アルコール相を増粘させることが可能であることがわかった。
【０１３３】
参考試験例９ アルコール相/油相比率の検討
Ａ／Ｏエマルションの基本処方におけるアルコール相と油相の配合比率を、アルコール相対油相の比率が３対７、４対６、５対５、６対４とした変更処方を基本処方と同様にして調製した。
【０１３４】
これらの変更処方が、外観より均一な製剤を調製可能か確認した。確認は４名で行った。結果を表１５に示した。４０℃−１Ｍの項は、４０℃１ヶ月保存後の外観を確認した。表中の○はエマルションが均一であったもの、△は若干の分離がみられたものを示す。表中、w/wは質量比であることを示す。
【０１３５】
【表１５】
【０１３６】
表１５より、本発明のＡ／Ｏ／Ｗエマルションを調製するのに必要なＡ／Ｏエマルションの調製において、Ａ／Ｏエマルションの基本処方におけるアルコール相と油相を用いた場合には、アルコール相の油相に対する質量比は１以下が好ましいことがわかった。
【０１３７】
以上の試験例及び参考試験例の結果から、本発明の構成とすることによってのみ、水及び油に極めて溶けにくい物質、又はほとんど溶けない物質、あるいは水に不安定な物質を安定に配合することが可能で、使用感に優れ、安定である、という特有の効果を併せ持つＡ／Ｏ／Ｗエマルション組成物を調製することが可能となったことがわかる。
【産業上の利用可能性】
【０１３８】
本発明の水中油中アルコール型エマルション組成物は、医薬品、医薬部外品、化粧品などとして、主に外用剤として利用が可能である。
【図面の簡単な説明】
【０１３９】
【図１】本発明の水中油中アルコール型エマルション組成物の模式図である。
【符号の説明】
【０１４０】
（ａ）水相
（ｂ）油相
（ｃ）アルコール相
【技術分野】
【０００１】
本発明は、水中油中アルコール型エマルション組成物に関し、更に詳しくは、水や油に極めて溶けにくい物質、又はほとんど溶けない物質、あるいは水に不安定な物質を安定に内封することが可能な水中油中アルコール型エマルション組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
医薬品、医薬部外品及び化粧品の分野において、油相に水相を分散状態で含む油中水型（Ｗ／Ｏ）エマルションから構成されるクリーム剤組成物は一般的に用いられている。
【０００３】
このＷ／Ｏエマルションに薬物を配合する場合、水や油への溶解性の低い薬物は分散で配合する必要があり、分散安定性等が問題となる可能性がある。
【０００４】
更に、インドメタシン等の薬物は、水の存在により分解が促進されることも知られており（非特許文献１参照）、一般的なエマルションに安定に配合することは困難であった。
【０００５】
上記課題を解決する１つの方法として、内相をアルコール相とする油中アルコール型（Ａ／Ｏ）エマルションが報告されている（特許文献１〜３参照）。Ａ／Ｏエマルションはアルコールの揮発性によって、塗布直後に冷却感が得られるので、使用感も良好である。
【０００６】
また、塗布後のべたつきや、さっぱりとした使用感をより良好にするために水中油中アルコール型（Ａ／Ｏ／Ｗ）エマルション組成物が報告されている（特許文献４及び５、並びに非特許文献２参照）。Ａ／Ｏ／Ｗエマルションは３相が共に異なっていることから、アルコール相と水相の浸透圧差が非常に大きくなることによって不安定になりやすい。従って、安定に存在させるためには界面活性剤を配合する必要がある。
【０００７】
しかし、医薬品や化粧品のように直接皮膚に使用されるエマルション組成物では、配合される界面活性剤が皮膚に刺激を与える原因の一つとなることがあった（非特許文献３及び４参照）。従って、より安全性の高いエマルション組成物とするために、界面活性剤を使用しないＡ／Ｏ／Ｗエマルション組成物の作製が期待されているが、未だ報告例は無い。
【０００８】
【特許文献１】特開２００１−２６９１１５号公報
【特許文献２】特開昭６１−２０９０３５号公報
【特許文献３】特開昭６２−２１６６３５号公報
【特許文献４】特開２００１−１９２４５９号公報
【特許文献５】特開２００２−３０１３５６号公報
【非特許文献１】後藤茂ら、薬剤学、29（2）、118-124（1969）
【非特許文献２】Jin-Chu Kimら、Drug Delivery、10、119-123（2003）
【非特許文献３】鈴木民恵ら、日皮協ジャーナル、51、177-183（2004）
【非特許文献４】辰見寿ら、皮膚、33（11）、31-38（1991）
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明は、水や油に極めて溶けにくい物質、又はほとんど溶けない物質、あるいは水に不安定な物質も配合可能な水中油中アルコール型（以下、適宜「Ａ／Ｏ／Ｗ」という）エマルション組成物を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明者らは、課題を解決するために種々検討した結果、パルミチン酸デキストリンで
ゲル状とした油にヒドロキシプロピルセルロースでゲル状としたアルコールを加え分散さ
せＡ／Ｏエマルションを作製し、さらにけん化度が７０〜９６mol％のポリビニルアルコール及びカルボキシビニルポリマーでゲル状とした水に前記Ａ／Ｏエマルションを加え分散させることで、界面活性剤を配合しなくとも、目的が達成できることを見出し、本発明を完成した。
【００１１】
すなわち、本発明は
（１）（ａ）ヒドロキシプロピルセルロースを含有し、ゲル状を呈するアルコール相、（ｂ）パルミチン酸デキストリンを含有し、ゲル状を呈する油相、並びに（ｃ）けん化度が７０〜９６mol％のポリビニルアルコール及びカルボキシビニルポリマーを含有し、ゲル状を呈する水相を有することを特徴とする水中油中アルコール型エマルション組成物。
（２）アルコール相に多価アルコール、又は多価アルコール及び炭素原子数１〜３のアルコールを含むことを特徴とする（１）に記載の水中油中アルコール型エマルション組成物。
（３）多価アルコールが、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ポリエチレングリコール、及びジプロピレングリコールから選ばれる１種又は２種以上である（２）に記載の水中油中アルコール型エマルション組成物。
（４）炭素原子数１〜３のアルコールが、エタノール、及びイソプロパノールから選ばれる１種又は２種である（２）に記載の水中油中アルコール型エマルション組成物。
（５）油相に非極性の液体油を含むことを特徴とする（１）に記載の水中油中アルコール型エマルション組成物。
（６）油相に非極性の半固形脂、又は非極性の液体油及び非極性の半固形脂を含むことを特徴とする（１）に記載の水中油中アルコール型エマルション組成物。
（７）実質的に界面活性剤を含まないことを特徴とする（１）〜（６）のいずれか１つに記載の水中油中アルコール型エマルション組成物。
（８）アルコール相に実質的に水を含まないことを特徴とする（１）〜（７）のいずれか１つに記載の水中油中アルコール型エマルション組成物。
（９）アルコール相に機能性成分が溶解又は分散していることを特徴とする（１）〜（８）のいずれか１つに記載の水中油中アルコール型エマルション組成物。
（１０）機能性成分が、水及び油に極めて溶けにくい物質、又はほとんど溶けない物質、あるいは水に不安定な物質である（９）に記載の水中油中アルコール型エマルション組成物。
（１１）皮膚に適用されることを特徴とする（１）〜（１０）のいずれか１つに記載の水中油中アルコール型エマルション組成物。
である。
【発明の効果】
【００１２】
本発明により、安定で、皮膚に使用した場合に刺激が少なく安全性の高い、水中油中アルコール型エマルションを得ることができた。また、アルコール中に水や油に極めて溶けにくい物質、又はほとんど溶けない物質、あるいは水に不安定な物質を配合することにより、該物質を安定に配合することが可能となった。さらに、得られたＡ／Ｏ／Ｗエマルションを皮膚外用剤として使用した場合、塗布時の使用感に優れていた。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１３】
本発明において、水中油中アルコール型エマルション組成物とは連続相である水相に、油中アルコール型エマルションが分散している組成物である。油中アルコール型エマルションとは連続相である油相に、アルコール相が分散しているエマルション組成物である。本発明の水中油中アルコール型エマルション組成物の模式図を図１に示す。
【００１４】
本発明において、水中油中アルコール型エマルションを構成する水相、油相、及びアルコール相はいずれもゲル状を呈することを特徴とする。各相をゲル状にすることで各相の流動性を低下させ、各相同士の合一速度を遅くすることによって、Ａ／Ｏ／Ｗエマルションを安定に保つことができる。そのために各相は、高い粘度を示すゲル状である必要がある。すなわち本発明においてゲル状とは、Ａ／Ｏ／Ｗエマルションを安定に存在させることができる程度の粘度を有することを意味する。
【００１５】
本発明において、ヒドロキシプロピルセルロースは、セルロースを水酸化ナトリウムで処理した後、プロピレンオキサイド等のエーテル化剤と反応して得られる非イオン性のセルロースエーテルであり、日本薬局方にも収載されている。本発明においては一般に市販されているものを使用することができる。
【００１６】
ヒドロキシプロピルセルロースは、セルロースが部分的にヒドロキシプロピルで置換されたものであり、例えば２％水溶液の粘度が６．０〜１０．０ｍＰａ・ｓ、１５０〜４０００ｍＰａ・ｓ、１０００〜４００００ｍＰａ・ｓなどの粘度の異なるいくつかのタイプあるが、本発明ではそれら分子量や粘度に関係なく、一般に使用されるものを用いることができる。
【００１７】
ヒドロキシプロピルセルロースの配合量は、安定性及び製剤化の点からＡ／Ｏ／Ｗエマルション組成物全量に対して、０．０２〜１．５質量％が好ましく、０．０５〜１質量％がさらに好ましい。
【００１８】
パルミチン酸デキストリンはパルミチン酸とデキストリンのエステルであり、置換度などによりいくつかのタイプあるが、本発明ではそれら分子量や置換度に関係なく、一般に使用されるものを用いることができる。
【００１９】
パルミチン酸デキストリンの配合量は、安定性及び製剤化の点からＡ／Ｏ／Ｗエマルション組成物全量に対して、０．００５〜６質量％が好ましく、０．０５〜６質量％がさらに好ましく、０．１〜５質量％がよりさらに好ましい。
【００２０】
ポリビニルアルコールとは、酢酸ビニルを重合して得られるポリ酢酸ビニルを部分的にけん化したものを意味し、例えば、水溶液粘度（４％）が４．８〜５．８、２０．５〜２４．５、２７．０〜３３．０、４０．０〜４６．０など粘度の異なるいくつかのタイプがあるが、本発明はそれら分子量や粘度に関係なく、一般に使用されているけん化度が７０〜９６mol％のものを使用すれば、安定なＡ／Ｏ／Ｗエマルションを製造することができる。製剤化や使用感の観点から、７８〜９６mol％のポリビニルアルコールが好ましく、特に８５〜９０mol％のポリビニルアルコールが好ましい。
【００２１】
ポリビニルアルコールの配合量は、安定性及び製剤化の点からＡ／Ｏ／Ｗエマルション組成物全量に対して０．１〜４．０質量％が好ましく、０．２〜３．０質量％がさらに好ましい。
【００２２】
カルボキシビニルポリマーとは、アクリル酸の共重合体を意味し、例えば、水溶液粘度（０．５％）４０００〜１００００ｍＰａ・ｓ、４００００〜６００００ｍＰａ・ｓなど粘度の異なるいくつかのタイプがあるが、本発明はそれらの種類に関係なく、通常増粘剤として用いられているものを使用することができる。例えば皮膚用の外用クリームとする場合には、比較的粘度の高いタイプを主に用いるのが好ましく、ローション剤とする場合には、粘度の低いタイプを主に用いるのが好ましい。
【００２３】
カルボキシビニルポリマーの配合量は、安定性及び製剤化の点からＡ／Ｏ／Ｗエマルション組成物全量に対して０．０５〜３．０質量％が好ましく、０．１〜０．６質量％がさらに好ましい。
【００２４】
本発明におけるアルコール相を形成するアルコール成分の例としては、炭素数１〜３のアルコール、多価アルコールが挙げられる。炭素数１〜３のアルコールとしては、安全性の点からエタノール及びイソプロパノ−ルが好ましい。多価アルコールとしては、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジプロピレングリコール、ポリエチレングリコールが好ましい。また、これらアルコールを任意に組み合わせることが可能である。
【００２５】
本発明において多価アルコールと炭素数１〜３のアルコールを混合して配合する場合は、多価アルコールに対する炭素数１〜３のアルコールの配合比は１以下が好ましい。多価アルコールに対する炭素数１〜３のアルコールの配合比が１を超えると、Ａ／Ｏ／Ｗエマルションがうまく調製できない場合があるからである。
【００２６】
本発明において、油相を形成する油成分は非極性の液体油又は非極性の半固形脂が好ましい。ここで、非極性の液体油とは極性を持たず、常温（２５℃）で液体の油成分であり、特に好ましいものとして流動パラフィン、軽質流動パラフィン及びスクワランから選ばれる１種又は２種以上をあげることができる。また、非極性の半固形脂とは極性を持たず、常温（２５℃）で軟膏ようの油成分であり、特に好ましいものとして白色ワセリン、ゲル化炭化水素から選ばれる１種又は２種以上をあげることができる。
【００２７】
油成分は、１種又は２種以上組み合わせて使用することができ、本発明の効果を損なわない範囲で固形脂などを配合することもできる。
【００２８】
Ａ／Ｏ／Ｗエマルション組成物中のＡ／Ｏエマルションにおけるアルコール相の油相に対する割合は、製剤上の観点から１以下が好ましい。
【００２９】
Ａ／Ｏ／Ｗエマルション組成物中のＡ／Ｏエマルションの水相に対する割合は、製剤上の観点から、２／３以下が好ましい。
【００３０】
本発明のＡ／Ｏ／Ｗエマルション組成物は、ｐＨが３．５〜８．５に調整することが好ましい。ｐＨの値が３．５以下の場合には乳化安定性が悪くなり、目的のＡ／Ｏ／Ｗエマルション組成物を得ることができない。また、本発明のＡ／Ｏ／Ｗエマルション組成物を皮膚用に使用する場合、ｐＨ８．５以上では皮膚に対する刺激が起きることが懸念され、皮膚用には適さない。製剤化の観点から、ｐＨは４．５〜８．０に調整することがより好ましい。
【００３１】
ｐＨ調節剤は、特に制限されないが、通常の医薬品や化粧品に配合される塩基性の化合物を使用することができる。例えば、ジイソプロパノールアミン、トリイソプロパノールアミン、水酸化ナトリウム、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、水酸化カリウム、クエン酸ナトリウムを挙げることができる。ｐＨ調節の際には、これらのｐＨ調節剤を１種又は２種以上組み合わせて使用することができる。
【００３２】
本発明ではアルコール相に機能性成分などの成分を任意に配合することができる。本発明において、機能性成分とは医薬品、医薬部外品、化粧品などで何らかの機能を期待して配合する成分であり、特に、水や油に極めて溶けにくい物質、又はほとんど溶けない物質、あるいは水に不安定な物質を用いる場合、本発明で特に好適に用いられる。極めて溶けにくい物質、又はほとんど溶けない物質とは、日本薬局方で定義されている、「極めて溶けにくい」又は「ほとんど溶けない」物質を意味する。また、水に不安定な物質とは、水の存在により加水分解や酸化分解をおこしてしまう物質を意味する。そのような具体的な物質としては、グリチルレチン酸、デキサメタゾン及びその塩類、ヒドロコルチゾン及びその塩類、インドメタシン、ピロキシカム、ミコナゾール及びその塩類、テルビナフィン及びその塩類、生薬成分などがあげられる。
【００３３】
本発明において「アルコール相に実質的に水を含まない」とは、アルコール相に水を加える操作を行わず、一般に市販されているアルコール類をそのまま用いる、ということを意味する。好ましくは、無水アルコールが用いられる。
【００３４】
本発明では界面活性剤を配合しなくても安定なＡ／Ｏ／Ｗエマルションを得ることができる。ここで界面活性剤とは親水基と疎水基を有しており、一般的に水に溶解して表面張力などの性質を大きく変化させると同時に、水中でミセル等の会合体を形成する化合物を意味する。
【００３５】
本発明において「実質的に界面活性剤を含まない」とは、界面活性剤が配合されていないか、又は界面活性剤が界面活性作用を発揮することができない程度の少量配合されていることを意味する。具体的には、Ａ／Ｏ／Ｗエマルション組成物の全量に対し、０．００００３質量％以下である。
【００３６】
本発明のＡ／Ｏ／Ｗエマルション組成物は、クリーム剤やローション剤として利用することができ、主に皮膚に適用される。
【００３７】
本発明のＡ／Ｏ／Ｗエマルション組成物には、本発明の効果を損なわない範囲で、有効成分及び医薬品、医薬部外品及び化粧品に配合可能な種々の基剤成分を加えることができる。
【００３８】
有効成分としては、例えば、抗菌剤、抗炎症剤、鎮痛剤、抗ヒスタミン剤、局所麻酔剤、組織修復剤、鎮痒剤、保湿剤、美白剤、血管収縮剤、抗アレルギー剤、抗ウイルス剤、清涼化剤、酸素除去剤、ビタミン、紫外線吸収剤、紫外線散乱剤があげられる。これらは水相、油相、アルコール相に適宜配合することができる。
【００３９】
基剤成分としては、炭化水素、ワックス成分、抗酸化剤、乳化安定剤、ゲル化剤、増粘剤、粘着剤等、各種動植物からの抽出物、防腐剤、キレート剤、香料、色素等があげられる。
【実施例】
【００４０】
以下に、実施例、比較例、試験例により、本発明を更に詳しく説明する。以下で、w/w％とは質量％を意味する。実施例及び比較例には、ジイソプロパノールアミン、水酸化ナトリウム、トリエチルアミンのうち１種を適量配合してｐＨを５．０〜７．５に調整した。
【００４１】
実施例１
軽質流動パラフィン １２．４w/w％
パルミチン酸デキストリン １．６w/w％
１，３−ブチレングリコール ５．９w/w％
ヒドロキシプロピルセルロース ０．１w/w％
カルボキシビニルポリマー ０．２５w/w％
ポリビニルアルコール（けん化度86.5〜89.0mol％） ０．５w/w％
ジイソプロパノールアミン 適量
精製水 全１００w/w％
【００４２】
パルミチン酸デキストリン１．６ｇを７０〜９５℃に加温した軽質流動パラフィン１２．４ｇに分散し、油相とする。更にヒドロキシプロピルセルロース０．１ｇを７０〜９５℃に加温した１，３−ブチレングリコール５．９ｇに分散し、アルコール相とする。油相にアルコール相を加え、攪拌しながら室温まで冷却してＡ／Ｏエマルションとした。別にカルボキシビニルポリマー０．２５ｇを精製水３０ｇに分散し、７０〜９５℃まで加温する。更にポリビニルアルコール０．５ｇを７０〜９５℃に加温した精製水３０ｇに溶解する。２つの水溶液を合わせ水相とした。室温まで冷却した水相にＡ／Ｏエマルションを加え撹拌した後、ジイソプロパノールアミン（適量）を精製水１０ｇに溶解したものを加え、更に残りの精製水を加え、均一になるまで攪拌してクリーム剤を得た。
【００４３】
実施例２
酢酸ヒドロコルチゾン ０．０４w/w％
軽質流動パラフィン １２．４６w/w％
パルミチン酸デキストリン １．５w/w％
１，３−ブチレングリコール ５．９w/w％
ヒドロキシプロピルセルロース ０．１w/w％
カルボキシビニルポリマー ０．２５w/w％
ポリビニルアルコール（けん化度86.5〜89.0mol％） ０．５w/w％
ジイソプロパノールアミン 適量
精製水 全１００w/w％
【００４４】
パルミチン酸デキストリン１．５ｇを７０〜９５℃に加温した軽質流動パラフィン１２．４６ｇに分散し、油相とする。更に酢酸ヒドロコルチゾン０．０４ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース０．１ｇを７０〜９５℃に加温した１，３−ブチレングリコール５．９ｇに分散し、アルコール相とする。油相にアルコール相を加え、攪拌しながら室温まで冷却してＡ／Ｏエマルションとした。別にカルボキシビニルポリマー０．２５ｇを精製水３０ｇに分散し、７０〜９５℃まで加温する。更にポリビニルアルコール０．５ｇを７０〜９５℃に加温した精製水３０ｇに溶解する。２つの水溶液を合わせ水相とした。室温まで冷却した水相にＡ／Ｏエマルションを加え撹拌した後、ジイソプロパノールアミン（適量）を精製水１０ｇに溶解したものを加え、更に残りの精製水を加え、均一になるまで攪拌してクリーム剤を得た。
【００４５】
実施例３
酢酸ヒドロコルチゾン ０．０６w/w％
軽質流動パラフィン １８．６９w/w％
パルミチン酸デキストリン ２．２５w/w％
１，３−ブチレングリコール ８．８５w/w％
ヒドロキシプロピルセルロース ０．１５w/w％
カルボキシビニルポリマー ０．２５w/w％
ポリビニルアルコール（けん化度86.5〜89.0mol％） ０．５w/w％
ジイソプロパノールアミン 適量
精製水 全１００w/w％
【００４６】
パルミチン酸デキストリン２．２５ｇを７０〜９５℃に加温した軽質流動パラフィン１８．６９ｇに分散し、油相とする。更に酢酸ヒドロコルチゾン０．０６ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース０．１５ｇを７０〜９５℃に加温した１，３−ブチレングリコール８．８５ｇに分散し、アルコール相とする。油相にアルコール相を加え、攪拌しながら室温まで冷却してＡ／Ｏエマルションとした。別にカルボキシビニルポリマー０．２５ｇを精製水２５ｇに分散し、７０〜９５℃まで加温する。更にポリビニルアルコール０．５ｇを７０〜９５℃に加温した精製水２５ｇに溶解する。２つの水溶液を合わせ水相とした。室温まで冷却した水相にＡ／Ｏエマルションを加え撹拌した後、ジイソプロパノールアミン（適量）を精製水１０ｇに溶解したものを加え、更に残りの精製水を加え、均一になるまで攪拌してクリーム剤を得た。
【００４７】
実施例４
軽質流動パラフィン １２．４w/w％
パルミチン酸デキストリン １．６w/w％
１，３−ブチレングリコール ４．３５w/w％
エタノール １．４５w/w％
ヒドロキシプロピルセルロース ０．２w/w％
カルボキシビニルポリマー ０．２５w/w％
ポリビニルアルコール（けん化度86.5〜89.0mol％） ０．５w/w％
ジイソプロパノールアミン 適量
精製水 全１００w/w％
【００４８】
パルミチン酸デキストリン１．６ｇを７０〜９５℃に加温した軽質流動パラフィン１２．４ｇに分散し、４０〜６０℃まで冷却して油相とする。更にヒドロキシプロピルセルロース０．２ｇを４０〜６０℃に加温したエタノール１．４５ｇ及び１，３−ブチレングリコール４．３５ｇの混合液に分散し、アルコール相とする。油相にアルコール相を加え、攪拌しながら室温まで冷却してＡ／Ｏエマルションとした。別にカルボキシビニルポリマー０．２５ｇを精製水３０ｇに分散し、７０〜９５℃まで加温する。更にポリビニルアルコール０．５ｇを７０〜９５℃に加温した精製水３０ｇに溶解する。２つの水溶液を合わせ水相とした。室温まで冷却した水相にＡ／Ｏエマルションを加え撹拌した後、ジイソプロパノールアミン（適量）を精製水１０ｇに溶解したものを加え、更に残りの精製水を加え、均一になるまで攪拌してクリーム剤を得た。
【００４９】
実施例５
軽質流動パラフィン １２．４w/w％
パルミチン酸デキストリン １．６w/w％
１，３−ブチレングリコール ５．９w/w％
ヒドロキシプロピルセルロース ０．１w/w％
カルボキシビニルポリマー ０．２w/w％
ポリビニルアルコール（けん化度86.5〜89.0mol％） ０．５w/w％
ジイソプロパノールアミン 適量
精製水 全１００w/w％
【００５０】
パルミチン酸デキストリン１．６ｇを７０〜９５℃に加温した軽質流動パラフィン１２．４ｇに分散し、油相とする。更にヒドロキシプロピルセルロース０．１ｇを約７０〜９５℃に加温した１，３−ブチレングリコール５．９ｇに分散し、アルコール相とする。油相にアルコール相を加え、攪拌しながら室温まで冷却してＡ／Ｏエマルションとした。別にカルボキシビニルポリマー０．２ｇを精製水３０ｇに分散し、７０〜９５℃まで加温する。更にポリビニルアルコール０．５ｇを７０〜９５℃に加温した精製水３０ｇに溶解する。２つの水溶液を合わせ水相とした。室温まで冷却した水相にＡ／Ｏエマルションを加え撹拌した後、ジイソプロパノールアミン（適量）を精製水１０ｇに溶解したものを加え、更に残りの精製水を加え、均一になるまで攪拌してクリーム剤を得た。
【００５１】
実施例６
合成スクワラン １２．４w/w％
パルミチン酸デキストリン １．６w/w％
１，３−ブチレングリコール ５．９w/w％
ヒドロキシプロピルセルロース ０．１w/w％
カルボキシビニルポリマー ０．２５w/w％
ポリビニルアルコール（けん化度86.5〜89.0mol％） ０．５w/w％
水酸化ナトリウム 適量
精製水 全１００w/w％
【００５２】
パルミチン酸デキストリン１．６ｇを７０〜９５℃に加温した合成スクワラン１２．４ｇに分散し、油相とする。更にヒドロキシプロピルセルロース０．１ｇを７０〜９５℃に加温した１，３−ブチレングリコール５．９ｇに分散し、アルコール相とする。油相にアルコール相を加え、攪拌しながら室温まで冷却してＡ／Ｏエマルションとした。別にカルボキシビニルポリマー０．２５ｇを精製水３０ｇに分散し、７０〜９５℃まで加温する。更にポリビニルアルコール０．５ｇを７０〜９５℃に加温した精製水３０ｇに溶解する。２つの水溶液を合わせ水相とした。室温まで冷却した水相にＡ／Ｏエマルションを加え撹拌した後、水酸化ナトリウム（適量）を精製水１０ｇに溶解したものを加え、更に残りの精製水を加え、均一になるまで攪拌してクリーム剤を得た。
【００５３】
実施例７
軽質流動パラフィン １０w/w％
白色ワセリン ２．４w/w％
パルミチン酸デキストリン １．６w/w％
１，３−ブチレングリコール ５．９w/w％
ヒドロキシプロピルセルロース ０．１w/w％
カルボキシビニルポリマー ０．２５w/w％
ポリビニルアルコール（けん化度86.5〜89.0mol％） ０．５w/w％
トリエチルアミン 適量
精製水 全１００w/w％
【００５４】
パルミチン酸デキストリン１．６ｇを７０〜９５℃に加温した軽質流動パラフィン１０ｇと白色ワセリン２．４ｇに分散し、油相とする。更にヒドロキシプロピルセルロース０．１ｇを７０〜９５℃に加温した１，３−ブチレングリコール５．９ｇに分散し、アルコール相とする。油相にアルコール相を加え、攪拌しながら室温まで冷却してＡ／Ｏエマルションとした。別にカルボキシビニルポリマー０．２５ｇを精製水３０ｇに分散し、７０〜９５℃まで加温する。更にポリビニルアルコール０．５ｇを７０〜９５℃に加温した精製水３０ｇに溶解する。２つの水溶液を合わせ水相とした。室温まで冷却した水相にＡ／Ｏエマルションを加え撹拌した後、トリエチルアミン（適量）を精製水１０ｇに溶解したものを加え、更に残りの精製水を加え、均一になるまで攪拌してクリーム剤を得た。
【００５５】
実施例８
白色ワセリン １３．８w/w％
パルミチン酸デキストリン ０．２w/w％
１，３−ブチレングリコール ５．９w/w％
ヒドロキシプロピルセルロース ０．１w/w％
カルボキシビニルポリマー ０．５w/w％
ポリビニルアルコール（けん化度86.5〜89.0mol％） １w/w％
ジイソプロパノールアミン 適量
精製水 全１００w/w％
【００５６】
パルミチン酸デキストリン０．２ｇを７０〜９５℃に加温した白色ワセリン１３．８ｇに分散し、油相とする。更にヒドロキシプロピルセルロース０．１ｇを７０〜９５℃に加温した１，３−ブチレングリコール５．９ｇに分散し、アルコール相とする。油相にアルコール相を加え、攪拌しながら室温まで冷却してＡ／Ｏエマルションとした。別にカルボキシビニルポリマー０．５ｇを精製水３０ｇに分散し、７０〜９５℃まで加温する。更にポリビニルアルコール１ｇを７０〜９５℃に加温した精製水３０ｇに溶解する。２つの水溶液を合わせ水相とした。室温まで冷却した水相にＡ／Ｏエマルションを加え撹拌した後、ジイソプロパノールアミン（適量）を精製水１０ｇに溶解したものを加え、更に残りの精製水を加え、均一になるまで攪拌してクリーム剤を得た。
【００５７】
実施例９
ゲル化炭化水素 １３．８w/w％
パルミチン酸デキストリン ０．２w/w％
１，３−ブチレングリコール ５．９w/w％
ヒドロキシプロピルセルロース ０．１w/w％
カルボキシビニルポリマー ０．５w/w％
ポリビニルアルコール（けん化度86.5〜89.0mol％） １w/w％
ジイソプロパノールアミン 適量
精製水 全１００w/w％
【００５８】
パルミチン酸デキストリン０．２ｇを７０〜９５℃に加温したゲル化炭化水素１３．８ｇに分散し、油相とする。更にヒドロキシプロピルセルロース０．１ｇを７０〜９５℃に加温した１，３−ブチレングリコール５．９ｇに分散し、アルコール相とする。油相にアルコール相を加え、攪拌しながら室温まで冷却してＡ／Ｏエマルションとした。別にカルボキシビニルポリマー０．５ｇを精製水３０ｇに分散し、７０〜９５℃まで加温する。更にポリビニルアルコール１ｇを７０〜９５℃に加温した精製水３０ｇに溶解する。２つの水溶液を合わせ水相とした。室温まで冷却した水相にＡ／Ｏエマルションを加え撹拌した後、ジイソプロパノールアミン（適量）を精製水１０ｇに溶解したものを加え、更に残りの精製水を加え、均一になるまで攪拌してクリーム剤を得た。
【００５９】
実施例１０
ゲル化炭化水素 １２．４w/w％
流動パラフィン １．４w/w％
パルミチン酸デキストリン ０．２w/w％
１，３−ブチレングリコール ５．９w/w％
ヒドロキシプロピルセルロース ０．１w/w％
カルボキシビニルポリマー ０．５w/w％
ポリビニルアルコール（けん化度86.5〜89.0mol％） １w/w％
ジイソプロパノールアミン 適量
精製水 全１００w/w％
【００６０】
パルミチン酸デキストリン０．２ｇを７０〜９５℃に加温したゲル化炭化水素１２．４ｇと流動パラフィン１．４ｇに分散し、油相とする。更にヒドロキシプロピルセルロース０．１ｇを７０〜９５℃に加温した１，３−ブチレングリコール５．９ｇに分散し、アルコール相とする。油相にアルコール相を加え、攪拌しながら室温まで冷却してＡ／Ｏエマルションとした。別にカルボキシビニルポリマー０．５ｇを精製水３０ｇに分散し、７０〜９５℃まで加温する。更にポリビニルアルコール１ｇを７０〜９５℃に加温した精製水３０ｇに溶解する。２つの水溶液を合わせ水相とした。室温まで冷却した水相にＡ／Ｏエマルションを加え撹拌した後、ジイソプロパノールアミン（適量）を精製水１０ｇに溶解したものを加え、更に残りの精製水を加え、均一になるまで攪拌してクリーム剤を得た。
【００６１】
実施例１１
ゲル化炭化水素 １２．４w/w％
白色ワセリン １．４w/w％
パルミチン酸デキストリン ０．２w/w％
１，３−ブチレングリコール ５．９w/w％
ヒドロキシプロピルセルロース ０．１w/w％
カルボキシビニルポリマー ０．５w/w％
ポリビニルアルコール（けん化度86.5〜89.0mol％） １w/w％
ジイソプロパノールアミン 適量
精製水 全１００w/w％
【００６２】
パルミチン酸デキストリン０．２ｇを７０〜９５℃に加温したゲル化炭化水素１２．４ｇと白色ワセリン１．４ｇに分散し、油相とする。更にヒドロキシプロピルセルロース０．１ｇを７０〜９５℃に加温した１，３−ブチレングリコール５．９ｇに分散し、アルコール相とする。油相にアルコール相を加え、攪拌しながら室温まで冷却してＡ／Ｏエマルションとした。別にカルボキシビニルポリマー０．５ｇを精製水３０ｇに分散し、７０〜９５℃まで加温する。更にポリビニルアルコール１ｇを７０〜９５℃に加温した精製水３０ｇに溶解する。２つの水溶液を合わせ水相とした。室温まで冷却した水相にＡ／Ｏエマルションを加え撹拌した後、ジイソプロパノールアミン（適量）を精製水１０ｇに溶解したものを加え、更に残りの精製水を加え、均一になるまで攪拌してクリーム剤を得た。
【００６３】
試験例1 試作試験（ポリビニルアルコール配合量変更試作試験）
実施例１の処方をＡ／Ｏ／Ｗエマルションの基本処方として、基本処方中のポリビニルアルコール配合量を変更した処方を、基本処方と同様にしてクリーム剤とした。ポリビニルアルコール配合量変化分については、精製水により補正した。
【００６４】
これらの変更処方について、直後のエマルションの分散性の確認、及び外観より均一な製剤が調製可能か確認した。確認は４名で行った。結果を表１に示した。表中の○は分散性が良いこと、エマルションが均一であったことを示す。ポリビニルアルコールを抜いた処方では、Ａ／Ｏエマルションの水への分散性が悪かった。４０℃−１Ｍ及び４０℃−３Ｍの項は、４０℃で１ヶ月及び3ヶ月保存後の外観を確認した。
【００６５】
【表１】
【００６６】
表１よりポリビニルアルコールが必須成分であることが確認できた。また、本発明の実施例１は、分散性が良好で、４０℃で３ヶ月経過後もエマルションが均一であり、安定であった。
【００６７】
試験例２ 試作試験（アルコール相へのエタノール配合量変更試作試験）
Ａ／Ｏ／Ｗエマルションの基本処方中の１，３−ブチレングリコールをエタノールに変更、またはアルコール相全量に対するエタノールの質量比を２５、５０、７５％と変化させた処方を、基本処方と同様にしてクリーム剤とした。表中、w/wは質量比であることを示す。
【００６８】
この時、エタノール比率の増加に伴い、ヒドロキシプロピルセルロースの配合量も増加させ、アルコール相の粘度を一定に保った。ただし、Ａ／Ｏエマルション中のアルコール相量、及びＡ／Ｏ／Ｗエマルション中のＡ／Ｏエマルション量は一定とした。
【００６９】
これらの変更処方が、顕微鏡での観察より、Ａ／Ｏ／Ｗエマルション製剤を調製可能か確認した。確認は４名で行った。結果を表２に示した。表中の○は、Ａ／Ｏ／Ｗエマルションの調製が可能であったものを示す×はできなかったものを示す。
【００７０】
【表２】
【００７１】
表２よりアルコール相に１，３−ブチレングリコールとエタノールを用いた場合には、エタノールの１，３−ブチレングリコールに対する質量比が３以上になると、Ａ／Ｏ／Ｗエマルションの調製ができなくなることが判明した。
【００７２】
試験例３ 試作試験（カルボキシビニルポリマー配合量変更試作試験）
Ａ／Ｏ／Ｗエマルションの基本処方中のカルボキシビニルポリマー配合量を０．０５〜０．６質量％に変更した処方を、基本処方と同様にしてクリーム剤とした。カルボキシビニルポリマー配合量変化分については、精製水により補正した。
【００７３】
これらの変更処方が、外観より均一な製剤を調製可能か確認した。確認は４名で行った。結果を表３に示した。表中の○は、Ａ／Ｏ／Ｗエマルションの調製が可能であったものを示す。×はできなかったものを示す。
【００７４】
【表３】
【００７５】
表３より、他の配合成分及び配合量を実施例１と同じにした場合には、カルボキシビニルポリマー配合量が０．０５質量％以下ではＡ／Ｏ／Ｗエマルションの調製ができないことが判明した。従って、カルボキシビニルポリマーが必須成分であることがわかった。
【００７６】
試験例４ インドメタシン安定性試験
インドメタシンは水の存在下で分解しやすく、pHに影響されることが知られている。そこで、サンプルとして最内相にインドメタシンを配合し、pHを６．３〜６．５に調整した実施例１２、実施例１３のＡ／Ｏ／Ｗエマルション、内相の油相にインドメタシンを配合した比較例１のＯ／Ｗエマルションを用いて、インドメタシンの安定性を比較した。
【００７７】
実施例１２
インドメタシン ０．１３３w/w％
軽質流動パラフィン １２．３６７w/w％
パルミチン酸デキストリン １．５w/w％
１，３−ブチレングリコール ５．９w/w％
ヒドロキシプロピルセルロース ０．１w/w％
カルボキシビニルポリマー ０．２w/w％
ポリビニルアルコール（けん化度86.5〜89.0mol％） ０．４w/w％
ジイソプロパノールアミン 適量
精製水 全１００w/w％
ｐＨ ６．４４
【００７８】
パルミチン酸デキストリン１．５ｇを７０〜９５℃に加温した軽質流動パラフィン１２．３６７ｇに分散し、油相とする。更にインドメタシン０．１３３ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース０．１ｇを７０〜９５℃に加温した１，３−ブチレングリコール５．９ｇに分散し、アルコール相とする。油相にアルコール相を加え、攪拌しながら室温まで冷却してＡ／Ｏエマルションとした。別にカルボキシビニルポリマー０．２ｇを精製水３０ｇに分散し、７０〜９５℃まで加温する。更にポリビニルアルコール０．４ｇを７０〜９５℃に加温した精製水３０ｇに溶解する。２つの水溶液を合わせ水相とした。室温まで冷却した水相にＡ／Ｏエマルションを加え撹拌した後、ジイソプロパノールアミン（適量）を精製水１０ｇに溶解したものを加え、更に残りの精製水を加え、均一になるまで攪拌してクリーム剤を得た。
【００７９】
実施例１３
インドメタシン ０．２w/w％
軽質流動パラフィン １８．５５w/w％
パルミチン酸デキストリン ２．２５w/w％
１，３−ブチレングリコール ８．８５w/w％
ヒドロキシプロピルセルロース ０．１５w/w％
カルボキシビニルポリマー ０．２w/w％
ポリビニルアルコール（けん化度86.5〜89.0mol％） ０．４w/w％
ジイソプロパノールアミン 適量
精製水 全１００w/w％
ｐＨ ６．３７
【００８０】
パルミチン酸デキストリン２．２５ｇを７０〜９５℃に加温した軽質流動パラフィン１８．５５ｇに分散し、油相とする。更にインドメタシン０．２ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース０．１５ｇを７０〜９５℃に加温した１，３−ブチレングリコール８．８５ｇに分散し、アルコール相とする。油相にアルコール相を加え、攪拌しながら室温まで冷却してＡ／Ｏエマルションとした。別にカルボキシビニルポリマー０．２ｇを精製水２５ｇに分散し、７０〜９５℃まで加温する。更にポリビニルアルコール０．４ｇを７０〜９５℃に加温した精製水２５ｇに溶解する。２つの水溶液を合わせ水相とした。室温まで冷却した水相にＡ／Ｏエマルションを加え撹拌した後、ジイソプロパノールアミン（適量）を精製水１０ｇに溶解したものを加え、更に残りの精製水を加え、均一になるまで攪拌してクリーム剤を得た。
【００８１】
比較例１
インドメタシン ０．２w/w％
軽質流動パラフィン ２０．８w/w％
カルボキシビニルポリマー ０．２５w/w％
ポリビニルアルコール（けん化度86.5〜89.0mol％） ０．２５w/w％
１，３−ブチレングリコール ９w/w％
ジイソプロパノールアミン 適量
精製水 全１００w/w％
ｐＨ ６．４８
【００８２】
カルボキシビニルポリマー０．２５ｇを精製水２５ｇに分散し、７０〜９５℃まで加温する。更にポリビニルアルコール０．２５ｇを７０〜９５℃に加温した精製水２５ｇに溶解する。２つの水溶液を合わせ水相とした。別に軽質流動パラフィン２０．８ｇと１，３−ブチレングリコール９ｇを７０〜９５℃に加温し、インドメタシン０．２ｇを溶解して油相とした。水相に油相を添加した後、ジイソプロパノールアミン（適量）を精製水１０ｇに溶解したものを加え、更に残りの精製水を加え、均一になるまで攪拌した後、攪拌しながら室温まで冷却してクリーム剤を得た。
【００８３】
製剤中のインドメタシンの残存量を高速液体クロマトグラフ法により測定した。実施例１２、実施例１３並びに比較例１の４０℃-２週間保存での対直後値を表４に示す。表４より本発明のＡ／Ｏ／Ｗエマルション組成物である実施例１２、実施例１３は比較例１に比べて、配合したインドメタシンの安定性が高いことが確認された。
【００８４】
【表４】
【００８５】
試験例５ 使用感試験
Ａ／Ｏエマルション組成物、Ｏ／Ｗエマルション組成物、Ａ／Ｏ／Ｗエマルション組成物のそれぞれの使用感比較を行った。
【００８６】
前腕部に実施例１、４のクリーム剤（Ａ／Ｏ／Ｗエマルション組成物）及び比較例２、３（Ａ／Ｏエマルション組成物）、４（Ｏ／Ｗエマルション組成物）のクリーム剤を適量塗布し、使用感を比較した。試験は４名で行い、評点は塗布直後のべたつき感と冷却感を指標にし、それぞれを４：強い、３：やや強い、２：普通、１：やや弱い、０：弱い、の基準で採点し、平均点を求めた。
【００８７】
比較例２
軽質流動パラフィン ６２w/w％
パルミチン酸デキストリン ８．０w/w％
１，３−ブチレングリコール ２９．５w/w％
ヒドロキシプロピルセルロース ０．５w/w％
【００８８】
軽質流動パラフィン６２ｇにパルミチン酸デキストリン８．０ｇを分散し、７０〜９５℃に加温して溶解して油相とした。一方、ヒドロキシプロピルセルロース０．５ｇを加温した１，３−ブチレングリコール２９．５ｇに溶解し、アルコール相とした。油相にアルコール相を添加し、攪拌しながら室温まで冷却してクリーム剤を得た。
【００８９】
比較例３
軽質流動パラフィン ６２w/w％
パルミチン酸デキストリン ８．０w/w％
１，３−ブチレングリコール ２１．７５w/w％
エタノール ７．２５ｗ/ｗ％
ヒドロキシプロピルセルロース １．０w/w％
【００９０】
軽質流動パラフィン６２ｇにパルミチン酸デキストリン８．０ｇを分散し、７０〜９５℃に加温して溶解した後、約５０℃まで冷却して油相とした。一方、ヒドロキシプロピルセルロース１．０ｇを加温した１，３−ブチレングリコール２１．７５ｇ、エタノール７．２５ｇに溶解し、アルコール相とした。油相にアルコール相を添加し、攪拌しながら室温まで冷却してクリーム剤を得た。
【００９１】
比較例４
軽質流動パラフィン ２０．８w/w％
カルボキシビニルポリマー ０．２５w/w％
ポリビニルアルコール（けん化度86.5〜89.0mol％） ０．２５w/w％
１，３−ブチレングリコール ９w/w％
ジイソプロパノールアミン 適量
精製水 全１００w/w％
【００９２】
カルボキシビニルポリマー０．２５ｇを精製水２５ｇに分散し、７０〜９５℃まで加温する。更にポリビニルアルコール０．２５ｇを７０〜９５℃に加温した精製水２５ｇに溶解する。２つの水溶液を合わせ水相とした。別に軽質流動パラフィン２０．８ｇと１，３−ブチレングリコール９ｇを７０〜９５℃に加温、混合して油相とした。水相に油相を添加した後、ジイソプロパノールアミン（適量）を精製水１０ｇに溶解したものを加え、更に残りの精製水を加え、均一になるまで攪拌した後、攪拌しながら室温まで冷却してクリーム剤を得た。
【００９３】
結果を表５に示す。表５より、塗布直後のべたつき感は、本発明の実施例１、４のクリーム剤では低く、比較例４のクリーム剤（Ｏ／Ｗエマルション組成物）と同程度以上であることが示された。塗布直後の冷却感は、実施例１、４において強く、比較例４と同程度以上であることが示された。使用感では、実施例１、４が特に優れていることが判明した。
【００９４】
【表５】
【００９５】
試験例４及び５より、本発明の実施例は、インドメタシンを安定に配合しつつ、使用感は、Ｏ／Ｗエマルション組成物と比較して同等以上であるという、有利な効果を有することが示された。
【００９６】
試験例６ 試作試験（Ａ／Ｏエマルションと水相の配合比率変更試作試験）
実施例５の処方中の水相に対するＡ／Ｏエマルションの配合比率を変更した処方を、実施例５と同様にしてクリーム剤とした。
【００９７】
この時、Ａ／Ｏエマルション比率の増加に伴い、水相中でのカルボキシビニルポリマー及びポリビニルアルコールの濃度が一定となるように配合量を調整した。
【００９８】
これらの変更処方が、顕微鏡での観察より、Ａ／Ｏ／Ｗエマルション製剤を調製可能か確認した。確認は４名で行った。結果を表６に示した。表中の○は、Ａ／Ｏ／Ｗエマルションの調製が可能であったものを示す。×はできなかったものを示す。表中、w/wは質量比であることを示す。
【００９９】
【表６】
【０１００】
表６より、実施例５におけるＡ／Ｏエマルションと水相を用いた場合、Ａ／Ｏエマルションの水相に対する質量比が１以上では、Ａ／Ｏ／Ｗエマルションを調製できないことがわかった。
【０１０１】
参考試験例１ 油相配合高分子種類の検討
比較例２の処方をＡ／Ｏエマルションの基本処方として、Ａ／Ｏエマルションの基本処方中のパルミチン酸デキストリンをそれぞれパルミチン酸デキストリン（低置換度、パルミチン酸のエステル化率が低いもの）、パルミチン酸/オクタン酸デキストリン、ミリスチン酸デキストリンに置き換えた変更処方を、基本処方と同様にしてクリーム剤とした。
【０１０２】
これらの変更処方が、外観より均一な製剤を調製可能か確認した。確認は４名で行った。結果を表７に示した。４０℃−１Ｍ、３Ｍの項は、４０℃で1ヶ月、3ヶ月保存後の外観を確認した。表中の○はエマルションが均一であったもの、×は分離のあったものを示す。
【０１０３】
【表７】
【０１０４】
表７より、本発明のＡ／Ｏ／Ｗエマルションを調製するのに必要なＡ／Ｏエマルションの調製における油相の高分子としては、パルミチン酸デキストリンが好ましいことがわかった。
【０１０５】
参考試験例２ パルミチン酸デキストリン配合量の検討
Ａ／Ｏエマルションの基本処方におけるパルミチン酸デキストリン配合量を０、４、６、８、１０、１２質量％とした変更処方を基本処方と同様にして調製した。パルミチン酸デキストリン配合量変化分については、軽質流動パラフィンにて補正した。
【０１０６】
これらの変更処方が、外観より均一な製剤を調製可能か確認した。確認は４名で行った。結果を表８に示した。４０℃−１Ｍ、3Ｍの項は、４０℃で１ヶ月、３ヶ月保存後の外観を確認した。表中の○はエマルションが均一であったもの、△はアルコール相の分散性が悪いもの、×は分離のあったものを示す。
【０１０７】
【表８】
【０１０８】
表８より、本発明のＡ／Ｏ／Ｗエマルションを調製するのに必要なＡ／Ｏエマルションの調製には、パルミチン酸デキストリンは必須成分であることが判明した。また、Ａ／Ｏエマルションの基本処方をもとにすると、パルミチン酸デキストリンの配合量が１０質量％以上ではＡ／Ｏエマルションを調製できないことがわかった。
【０１０９】
参考試験例３ 油成分種類の検討
Ａ／Ｏエマルションの基本処方中の軽質流動パラフィンをそれぞれ流動パラフィン、合成スクワラン、ミリスチン酸オクチルドデシル、ミリスチン酸イソプロピル、トリ（カプリル・カプリン酸）グリセリン、トリ２−エチルヘキサン酸グリセリル、セバシン酸ジイソプロピル、アジピン酸ジイソプロピルに置き換えた変更処方を、基本処方と同様にしてクリーム剤とした。表９中のＩＯＢ値（Inorganic Organic Balance）は、[甲田善生、「有機概念図―基礎と応用」、三共出版（１９８４）]に基づいて、有機性値と無機性値を求め、無機性値／有機性値により求められる数値である。
【０１１０】
これらの変更処方が、外観より均一な製剤を調製可能か確認した。確認は４名で行った。結果を表９に示した。４０℃−１Ｍの項は、４０℃１ヶ月保存後の外観を確認した。表中の○は調製が可能であったもの、×は分離がみられたものを示す。
【０１１１】
【表９】
【０１１２】
表９より、本発明のＡ／Ｏ／Ｗエマルションを調製するのに必要なＡ／Ｏエマルションの調製には、非極性の液体油を用いることが好ましいことが判明した。
【０１１３】
参考試験例４ 油成分種類の検討２
Ａ／Ｏエマルションの基本処方中の軽質流動パラフィンを、非極性の半固形脂である白色ワセリン、またはゲル化炭化水素に置き換えた変更処方、及び非極性の固形脂であるパラフィンに置き換えた変更処方を基本処方と同様にしてクリーム剤とした。なお、パルミチン酸デキストリン配合量は１質量％、各油成分配合量は６９質量％とした。
【０１１４】
これらの変更処方が、外観より均一な製剤を調製可能か確認した。確認は４名で行った。結果を表１０に示した。４０℃−１Ｍの項は、４０℃１ヶ月保存後の外観を確認した。表中の○は調製が可能であったもの、×は分離がみられたものを示す。
【０１１５】
【表１０】
【０１１６】
表１０より、本発明のＡ／Ｏ／Ｗエマルションを調製するのに必要なＡ／Ｏエマルションの調製には、非極性の半固形脂を用いることが好ましいことが判明した。
【０１１７】
参考試験例５ パルミチン酸デキストリン配合量の検討２
Ａ／Ｏエマルションの基本処方中の軽質流動パラフィンを白色ワセリン、またはゲル化炭化水素に置き換え、さらにパルミチン酸デキストリン配合量を０、０．１、１、４質量％とした変更処方を基本処方と同様にして調製した。パルミチン酸デキストリン配合量変化分については、各油成分にて補正した。
【０１１８】
これらの変更処方が、外観より均一な製剤を調製可能か確認した。確認は４名で行った。結果を表１１に示した。４０℃−１Ｍの項は、４０℃１ヶ月保存後の外観を確認した。表中の○はエマルションが均一であったもの、×は均一なエマルションを調製できなかったものを示す。
【０１１９】
【表１１】
【０１２０】
表１１より、本発明のＡ／Ｏ／Ｗエマルションを調製するのに必要なＡ／Ｏエマルションの調製には、油成分に半固形脂を用いた場合でもパルミチン酸デキストリンは必須成分であることが判明した。
【０１２１】
参考試験例６ アルコール相の高分子有無の検討
Ａ／Ｏエマルションの基本処方におけるアルコール相からヒドロキシプロピルセルロースを抜いた処方を、基本処方と同様に調製した。ヒドロキシプロピルセルロースを抜いた部分は、１，３−ブチレングリコールにて補正した。
【０１２２】
Ａ／Ｏエマルションの基本処方及びヒドロキシプロピルセルロースを抜いた処方が、外観より均一な製剤を調製可能か確認した。確認は４名で行った。結果を表１２に示した。４０℃−１Ｍ、３Ｍの項は、４０℃１ヶ月、３ヶ月保存後の外観を確認した。表中の○はエマルションが均一であったもの、×は分離がみられたものを示す。
【０１２３】
【表１２】
【０１２４】
表１２より、本発明のＡ／Ｏ／Ｗエマルションを調製するのに必要なＡ／Ｏエマルションの調製には、ヒドロキシプロピルセルロースは必須成分であることが判明した。
【０１２５】
参考試験例７ アルコール相へ配合する高分子種類の検討
アルコール相に配合する高分子の種類について検討するために、1,3-ブチレングリコールに対する、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、カルボキシビニルポリマー、ポリビニルアルコール、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸Na、トラガント、キサンタンガム、疎水化ヒドロキシプロピルメチルセルロース、パルミチン酸デキストリンの分散性を０．５質量％の配合量で検討した。
【０１２６】
表１３に各高分子の分散性及び増粘性の結果を示す。△は分散性・増粘性がヒドロキシプロピルセルロースに比べてやや劣ったこと、×は悪かったことを示す。
【０１２７】
【表１３】
【０１２８】
表１３より、分散性と増粘性の観点からアルコール相へ配合する高分子としては、ヒドロキシプロピルセルロースが好ましいことがわかった。分散性と増粘性が良好でないと、本発明のＡ／Ｏ／Ｗエマルションを調製することが困難となるため、本発明のアルコール相へ配合する高分子としては、ヒドロキシプロピルセルロースが適していると考えられる。
【０１２９】
参考試験例８ アルコール相の検討
アルコール相について検討するために、１，３−ブチレングリコールをプロピレングリコール、ジプロピレングリコール、マクロゴール４００、グリセリンに変更して、２質量％のヒドロキシプロピルセルロースを室温で撹拌して分散性及び増粘性を確認した。
【０１３０】
表１４にヒドロキシプロピルセルロースの分散性及び増粘性の結果を示す。○はヒドロキシプロピルセルロースが分散し、アルコール相が増粘したこと、×は分散性・増粘性が1，3ブチレングリコールに比べてやや劣ったことを示す。
【０１３１】
【表１４】
【０１３２】
表１４より、アルコール相へ配合する高分子をヒドロキシプロピルセルロースとすれば、アルコール相を１，３−ブチレングリコールのみならず、グリセリン以外の他の多価アルコールへ変更しても、ヒドロキシプロピルセルロースが良好に分散し、アルコール相を増粘させることが可能であることがわかった。
【０１３３】
参考試験例９ アルコール相/油相比率の検討
Ａ／Ｏエマルションの基本処方におけるアルコール相と油相の配合比率を、アルコール相対油相の比率が３対７、４対６、５対５、６対４とした変更処方を基本処方と同様にして調製した。
【０１３４】
これらの変更処方が、外観より均一な製剤を調製可能か確認した。確認は４名で行った。結果を表１５に示した。４０℃−１Ｍの項は、４０℃１ヶ月保存後の外観を確認した。表中の○はエマルションが均一であったもの、△は若干の分離がみられたものを示す。表中、w/wは質量比であることを示す。
【０１３５】
【表１５】
【０１３６】
表１５より、本発明のＡ／Ｏ／Ｗエマルションを調製するのに必要なＡ／Ｏエマルションの調製において、Ａ／Ｏエマルションの基本処方におけるアルコール相と油相を用いた場合には、アルコール相の油相に対する質量比は１以下が好ましいことがわかった。
【０１３７】
以上の試験例及び参考試験例の結果から、本発明の構成とすることによってのみ、水及び油に極めて溶けにくい物質、又はほとんど溶けない物質、あるいは水に不安定な物質を安定に配合することが可能で、使用感に優れ、安定である、という特有の効果を併せ持つＡ／Ｏ／Ｗエマルション組成物を調製することが可能となったことがわかる。
【産業上の利用可能性】
【０１３８】
本発明の水中油中アルコール型エマルション組成物は、医薬品、医薬部外品、化粧品などとして、主に外用剤として利用が可能である。
【図面の簡単な説明】
【０１３９】
【図１】本発明の水中油中アルコール型エマルション組成物の模式図である。
【符号の説明】
【０１４０】
（ａ）水相
（ｂ）油相
（ｃ）アルコール相
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）ヒドロキシプロピルセルロースを含有し、ゲル状を呈するアルコール相、（ｂ）パルミチン酸デキストリンを含有し、ゲル状を呈する油相、並びに（ｃ）けん化度が７０〜９６mol％のポリビニルアルコール及びカルボキシビニルポリマーを含有し、ゲル状を呈する水相を有することを特徴とする水中油中アルコール型エマルション組成物。
【請求項２】
アルコール相に多価アルコール、又は多価アルコール及び炭素原子数１〜３のアルコールを含むことを特徴とする請求項１に記載の水中油中アルコール型エマルション組成物。
【請求項３】
多価アルコールが、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ポリエチレングリコール、及びジプロピレングリコールから選ばれる１種又は２種以上である請求項２に記載の水中油中アルコール型エマルション組成物。
【請求項４】
炭素原子数１〜３のアルコールが、エタノール、及びイソプロパノールから選ばれる１種又は２種である請求項２に記載の水中油中アルコール型エマルション組成物。
【請求項５】
油相に非極性の液体油を含むことを特徴とする請求項１に記載の水中油中アルコール型エマルション組成物。
【請求項６】
油相に非極性の半固形脂、又は非極性の液体油及び非極性の半固形脂を含むことを特徴とする請求項１に記載の水中油中アルコール型エマルション組成物。
【請求項７】
実質的に界面活性剤を含まないことを特徴とする請求項１〜６のいずれか１項に記載の水中油中アルコール型エマルション組成物。
【請求項８】
アルコール相に実質的に水を含まないことを特徴とする請求項１〜７のいずれか１項に記載の水中油中アルコール型エマルション組成物。
【請求項９】
アルコール相に機能性成分が溶解又は分散していることを特徴とする請求項１〜８のいずれか１項に記載の水中油中アルコール型エマルション組成物。
【請求項１０】
機能性成分が、水及び油に極めて溶けにくい物質、又はほとんど溶けない物質、あるいは水に不安定な物質である請求項９に記載の水中油中アルコール型エマルション組成物。
【請求項１１】
皮膚に適用されることを特徴とする請求項１〜１０のいずれか１項に記載の水中油中アルコール型エマルション組成物。
【請求項１】
（ａ）ヒドロキシプロピルセルロースを含有し、ゲル状を呈するアルコール相、（ｂ）パルミチン酸デキストリンを含有し、ゲル状を呈する油相、並びに（ｃ）けん化度が７０〜９６mol％のポリビニルアルコール及びカルボキシビニルポリマーを含有し、ゲル状を呈する水相を有することを特徴とする水中油中アルコール型エマルション組成物。
【請求項２】
アルコール相に多価アルコール、又は多価アルコール及び炭素原子数１〜３のアルコールを含むことを特徴とする請求項１に記載の水中油中アルコール型エマルション組成物。
【請求項３】
多価アルコールが、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ポリエチレングリコール、及びジプロピレングリコールから選ばれる１種又は２種以上である請求項２に記載の水中油中アルコール型エマルション組成物。
【請求項４】
炭素原子数１〜３のアルコールが、エタノール、及びイソプロパノールから選ばれる１種又は２種である請求項２に記載の水中油中アルコール型エマルション組成物。
【請求項５】
油相に非極性の液体油を含むことを特徴とする請求項１に記載の水中油中アルコール型エマルション組成物。
【請求項６】
油相に非極性の半固形脂、又は非極性の液体油及び非極性の半固形脂を含むことを特徴とする請求項１に記載の水中油中アルコール型エマルション組成物。
【請求項７】
実質的に界面活性剤を含まないことを特徴とする請求項１〜６のいずれか１項に記載の水中油中アルコール型エマルション組成物。
【請求項８】
アルコール相に実質的に水を含まないことを特徴とする請求項１〜７のいずれか１項に記載の水中油中アルコール型エマルション組成物。
【請求項９】
アルコール相に機能性成分が溶解又は分散していることを特徴とする請求項１〜８のいずれか１項に記載の水中油中アルコール型エマルション組成物。
【請求項１０】
機能性成分が、水及び油に極めて溶けにくい物質、又はほとんど溶けない物質、あるいは水に不安定な物質である請求項９に記載の水中油中アルコール型エマルション組成物。
【請求項１１】
皮膚に適用されることを特徴とする請求項１〜１０のいずれか１項に記載の水中油中アルコール型エマルション組成物。
【図１】
【公開番号】特開２００９−１１４１８０（Ｐ２００９−１１４１８０Ａ）
【公開日】平成２１年５月２８日（２００９．５．２８）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−２６３７１４（Ｐ２００８−２６３７１４）
【出願日】平成２０年１０月１０日（２００８．１０．１０）
【出願人】（０００００２８１９）大正製薬株式会社 (437)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２１年５月２８日（２００９．５．２８）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年１０月１０日（２００８．１０．１０）
【出願人】（０００００２８１９）大正製薬株式会社 (437)
【Ｆターム（参考）】
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