精神病、疼痛、記憶および学習の神経変性機能不全、統合失調症、認知症、および認知過程が損なわれている他の疾患、例えば注意欠陥障害またはアルツハイマー病の処置用の式（Ｉ）〔式中、Ａｒは、置換アリールであるか、または１、２、もしくは３つの窒素原子を含む非置換もしくは置換６員環ヘテロアリールであり、ここでのアリールおよびヘテロアリール基は、ヒドロキシ、ハロゲン、ＣＮ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルキル、ハロゲンにより置換された（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルコキシ、ハロゲンにより置換された（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルコキシ、ＮＲ^７Ｒ^８、Ｃ（Ｏ）Ｒ^９、またはＳＯ_２Ｒ^１０からなる群より選択された１つ以上の置換基により置換されていてもよく；Ｒ^１は、水素または（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルキルであり；Ｒ^２は、ハロゲン、（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_６）−アルケニルであり、ここでの水素原子はＣＮ、Ｃ（Ｏ）−Ｒ^９または（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルキルに置き換えられていてもよいか、あるいはＲ^２は、（Ｃ_２〜Ｃ_６）−アルキニル、ハロゲンにより置換された（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルキル、−（ＣＨ_２）_ｎ−（Ｃ_３〜Ｃ_７）−シクロアルキル、−（ＣＨ_２）_ｎ−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^９、−（ＣＨ_２）_ｎ−アリール、または−（ＣＨ_２）_ｎ−５もしくは６員環ヘテロアリール（酸素、硫黄、または窒素からなる群より選択された１、２、または３つのヘテロ原子を含む）であり、ここでのアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロアリールは、非置換であるか、またはヒドロキシ、ハロゲン、（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルキル、ハロゲンにより置換された（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルキル、もしくは（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルコキシからなる群より選択された１つ以上の置換基により置換されており；Ｒ^３、Ｒ^４、およびＲ^６は、互いに独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルキル、または（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルコキシであり；Ｒ^５は、ＮＯ_２、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ^９、ＳＯ_２Ｒ^１０、またはＮＲ^１１Ｒ^１２であり；Ｒ^７およびＲ^８は、互いに独立して、水素または（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルキルであり；他の置換基は請求項に定義されている〕で示される化合物およびその医薬的に許容されうる酸付加塩に関する。

【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式
【化２１】

【０００２】
〔式中、
Ａｒは、置換アリールであるか、または１、２、もしくは３つの窒素原子を含む非置換もしくは置換６員環ヘテロアリールであり、ここでのアリールおよびヘテロアリール基は、ヒドロキシ、ハロゲン、ＣＮ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルキル、ハロゲンにより置換された（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルコキシ、ハロゲンにより置換された（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルコキシ、ＮＲ^７Ｒ^８、Ｃ（Ｏ）Ｒ^９、またはＳＯ_２Ｒ^１０からなる群より選択された１つ以上の置換基により置換されていてもよく；
Ｒ^１は、水素または（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルキルであり；
Ｒ^２は、ハロゲン、（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_６）−アルケニルであり、ここでの水素原子はＣＮ、Ｃ（Ｏ）−Ｒ^９または（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルキルに置き換えられていてもよいか、あるいはＲ^２は、（Ｃ_２〜Ｃ_６）−アルキニル、ハロゲンにより置換された（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルキル、−（ＣＨ_２）_ｎ−（Ｃ_３〜Ｃ_７）−シクロアルキル、−（ＣＨ_２）_ｎ−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^９、−（ＣＨ_２）_ｎ−アリール、または−（ＣＨ_２）_ｎ−５もしくは６員環ヘテロアリール（酸素、硫黄、または窒素からなる群より選択された１、２、または３つのヘテロ原子を含む）であり、ここでのアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロアリールは、非置換であるか、またはヒドロキシ、ハロゲン、（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルキル、ハロゲンにより置換された（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルキル、もしくは（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルコキシからなる群より選択された１つ以上の置換基により置換されており；
Ｒ^３、Ｒ^４、およびＲ^６は、互いに独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルキル、または（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルコキシであり；
Ｒ^５は、ＮＯ_２、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ^９、ＳＯ_２Ｒ^１０、またはＮＲ^１１Ｒ^１２であり；
Ｒ^７およびＲ^８は、互いに独立して、水素または（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルキルであり；
Ｒ^９は、（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルキル、（Ｃ_３〜Ｃ_６）−シクロアルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルコキシ、またはＮＲ^７Ｒ^８であり；
Ｒ^１０は、（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルキル、（Ｃ_３〜Ｃ_６）−シクロアルキル、またはＮＲ^７Ｒ^８であり；
Ｒ^１１およびＲ^１２は、互いに独立して、水素であるか、またはそれらが結合しているＮ原子と一緒に５員環ヘテロアリール基を形成し；
ｎは、０、１、または２である〕
で示される化合物およびその医薬的に許容されうる酸付加塩に関する（ただし、
１−（２−クロロ−５−ニトロベンゾイル）−４−（４−メトキシフェニル）−ピペラジン、
１−（２−クロロ−５−ニトロベンゾイル）−４−（４−クロロフェニル）−ピペラジン、
１−（２−フルオロ−５−ニトロベンゾイル）−４−［２−フルオロ−４−（１−オキソブチル）フェニル］−ピペラジン、
１−（２−フルオロ−５−ニトロベンゾイル）−４−［２−フルオロ−４−（１−オキソプロピル）フェニル］−ピペラジン、
１−（２−クロロ−５−ニトロベンゾイル）−４−（２，３−ジメチルフェニル）−ピペラジン、
１−（２−クロロ−５−ニトロベンゾイル）−４−（３−クロロフェニル）−ピペラジン、
１−（２−クロロ−５−ニトロベンゾイル）−４−（２−エトキシフェニル）−ピペラジン、
１−（４−アセチル−２−フルオロフェニル）−４−（２−フルオロ−５−ニトロベンゾイル）−ピペラジン、
１−（２−クロロ−５−ニトロベンゾイル）−４−（４−フルオロフェニル）−ピペラジン、
１−（２−クロロ−５−ニトロベンゾイル）−４−（２−メトキシフェニル）−ピペラジン、および
１−（４−アセチル−２−フルオロ−５−メチルフェニル）−４−（２−フルオロ−５−ニトロベンゾイル）−ピペラジンは除外する）。これらの排除された化合物は、商業的に入手可能な製品である。
【０００３】
本発明は、一般式Ｉの化合物、それらを含む医薬組成物、ならびに神経および神経精神医学的疾患の処置におけるその使用に関する。驚くべきことに、一般式Ｉの化合物は、グリシン輸送体１（ＧｌｙＴ−１）の良好な阻害剤であること、そしてグリシン輸送体２（ＧｌｙＴ−２）阻害剤に対して良好な選択性を示すことが判明した。
【０００４】
統合失調症は、妄想、幻覚、思考障害および精神病などの突発性陽性症状、ならびに感情の平板化、注意障害および社会的引きこもりなどの持続性陰性症状、ならびに認知障害により特徴づけられる、進行的で荒廃的な神経疾患である（Lewis DAおよびLieberman JA, Neuron, 28:325-33, 2000）。何十年間も「ドーパミン作動性活動亢進」仮説に研究の焦点が当てられており、これによりドーパミン作動系の遮断を含む治療介入をもたらしてきた（Vandenberg RJおよびAubrey KR, Exp. Opin. Ther. Targets, 5(4): 507-518, 2001; Nakazato AおよびOkuyama Sら、Exp. Opin. Ther. Patents, 10(1): 75-98, 2000)。この薬理学的アプローチでは、機能的結果の最善の予測判断材料である陰性および認知症状はあまり解決されない（Sharma T., Br. J. Psychiatry, 174 (補刊28): 44-51, 1999)。
【０００５】
非競合的ＮＭＤＡ受容体アンタゴニストであるフェンシクリジン（ＰＣＰ）および関連薬剤（ケタミン）のような化合物によるグルタメート系の遮断により引き起こされる精神異常発現作用に基づいて、統合失調症の補完的モデルが１９６０年代中頃に提案された。興味深いことに、健康試験志願者において、ＰＣＰ誘導精神異常発現作用は、陽性および陰性症状ならびに認知機能不全を合併し、従って、患者における統合失調症に極めて類似している（Javitt DCら, Biol. Psychiatry, 45: 668-679, 1999)。さらに、ＮＭＤＡＲ１サブユニットの発現レベルの低下したトランスジェニックマウスは、薬理学的に誘導した統合失調症モデルに観察されるものと類似した挙動異常を示し、ＮＭＤＡ受容体活性の低下したモデルでは、統合失調症に似た挙動が起こることが支持される（Mohn ARら、Cell, 98:427-236, 1999)。
【０００６】
グルタメート神経伝達、特にＮＭＤＡ受容体活性は、シナプス可塑性、学習および記憶に重要な役割を果たしており、ＮＭＤＡ受容体は、シナプス可塑性および記憶形成の閾値を開口する段階的スイッチとして作用するようである（Wiley, NY;Bliss TVおよびCollingridge GL, Nature, 361:31-39, 1993)。ＮＭＤＡ ＮＲ２Ｂサブユニットを過剰発現しているトランスジェニックマウスは、亢進したシナプス可塑性ならびに学習および記憶における優れた能力を示す（Tang JPら、Natur, 401-63-69, 1999)。
【０００７】
従って、グルタメート不足が、統合失調症の病態生理に関与しているならば、グルタメート伝達の亢進、特にＮＭＤＡ受容体活性化を介しての亢進が、抗精神病作用および認知増強作用の両方をもたらすと予測されるだろう。
【０００８】
アミノ酸グリシンは、ＣＮＳにおいて少なくとも２つの重要な機能を有していることが知られている。それは阻害性アミノ酸として作用し、ストリキニーネ感受性グリシン受容体に結合し、それはまた興奮性活性にも影響を及ぼし、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパルテート（ＮＭＤＡ）受容体機能に関してグルタメートと共に実質的な共同アゴニストとして作用する。グルタメートは、シナプス終末から活性依存的様式で放出されるが、グリシンは、より一定したレベルで明らかに存在し、グルタメートに対するその応答に関して受容体を調節／制御するようである。
【０００９】
神経伝達物質のシナプス濃度を制御する最も効果的な方法の１つは、シナプスでのその再取り込みに影響を及ぼすことである。細胞外空間から神経伝達物質を除去することにより神経伝達物質輸送体は、その細胞外寿命を制御し、これによりシナプス伝達の大きさを調節できる（Gainetdinov RRら、Trends in Pharm.Sci., 23(8): 367-373, 2002)。
【００１０】
神経伝達物質輸送体のナトリウムおよびクロライドファミリーの一部を形成しているグリシン輸送体は、シナプス後グリシン作動性作用の終結、ならびにシナプス前神経終末および周辺の細かいグリア過程へのグリシンの再取り込みによる低い細胞外グリシン濃度の維持に重要な役割を果たしている。
【００１１】
２つの別個のグリシン輸送体遺伝子（ＧｌｙＴ−１およびＧｌｙＴ−２）が哺乳動物の脳からクローニングされ、これから約５０％のアミノ酸配列相同性を有する２つの輸送体が得られる。ＧｌｙＴ−１は、選択的スプライシングおよび選択的プロモーター利用から生じる４つのアイソフォームを提示する（１ａ、１ｂ、１ｃ、および１ｄ）。これらのアイソフォームの２つだけが、げっ歯類脳に見出された（ＧｌｙＴ−１ａおよびＧｌｙＴ−１ｂ）。ＧｌｙＴ−２はまたある程度の異種性を提示する。２つのＧｌｙＴ−２アイソフォーム（２ａおよび２ｂ）が、げっ歯類脳において同定された。ＧｌｙＴ−１は、ＣＮＳおよび末梢組織に局在することが知られており、一方、ＧｌｙＴ−２は、ＣＮＳに特異的である。ＧｌｙＴ−１は、圧倒的にグリアに分布し、ストリキニーネ感受性グリシン受容体に対応する領域だけでなく、これらの領域の外にも見出され、ここでＮＭＤＡ受容体機能の調節に関与していると推定されている（Lopez-Corcuera Bら、Mol. Mem. Biol., 18: 13-20, 2001)。従って、ＮＭＤＡ受容体活性を亢進する１つの戦略は、ＧｌｙＴ−１輸送体の阻害により、シナプスＮＭＤＡ受容体の局所微小環境におけるグリシン濃度を上昇させることである（Bergereon Rら、Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 95: 15730-15734, 1998; Chen L.ら、J. Neurophysiol. 89(2): 691-703, 2003)。
【００１２】
グリシン輸送体阻害剤は、神経および神経精神疾患の処置に適している。関与する疾患状態の大半は、精神病、統合失調症（Armer REおよびMiller DJ, Exp. Opin. Ther. Patents, 11(4): 563-572, 2001)、精神病性気分障害、例えば重度の大うつ病性障害、精神病疾患に関連した気分障害、例えば急性躁病、または双極性疾患に関連したうつ病、および統合失調症に関連した気分障害、（Pralong ETら、Prog. Neurobiol. 67: 173-202, 2002）、自閉性障害（Carlsson ML, J. Neural Trans, 105: 525-535, 1998)、認知疾患、例えば認知症（年齢に関連した認知症およびアルツハイマー型の老年性認知症を含む）、ヒトを含む哺乳動物の記憶疾患、注意欠陥障害および疼痛（Armer REおよびMiller DJ, Exp. Opin. Ther. Patents, 11(4): 563-572, 2001)である。
【００１３】
従って、ＧｌｙＴ−１阻害を介してのＮＭＤＡ受容体の活性化増強により、精神病、統合失調症、認知症、および認知過程が損なわれている他の疾患、例えば注意欠陥障害またはアルツハイマー病を処置する薬剤がもたらされ得る。
【００１４】
本発明の目的は、式Ｉの化合物それ自体、ＧｌｙＴ−１阻害を介したＮＭＤＡ受容体の活性化に関連した疾患の処置のための医薬の製造における式Ｉの化合物およびその医薬的に許容される塩の使用、その製造、本発明の化合物に基づいた医薬およびその生産、ならびに精神病、記憶および学習の機能不全、統合失調症、認知症、および認知過程が損なわれている他の疾患、例えば注意欠陥障害またはアルツハイマー病などの病気の制御または予防における式Ｉの化合物の使用である。
【００１５】
本発明の化合物を使用する好ましい適応症は、統合失調症、認知障害、およびアルツハイマー病である。
【００１６】
さらに、本発明は、全てのラセミ混合物、全てのその対応するエナンチオマー、および／または光学異性体を含む。
【００１７】
本明細書に使用したような「アルキル」なる用語は、１〜６個の炭素原子を含む、飽和の直鎖または分岐鎖基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、２−ブチル、ｔ−ブチルなどを示す。好ましいアルキル基は、１〜４個の炭素原子を有する基である。
【００１８】
本明細書に使用したような「アルケニル」なる用語は、少なくとも１個の二重結合を有する２〜６個の炭素原子を含む、不飽和直鎖または分岐鎖基を示し、「アルキニル」なる用語は、少なくとも１個の三重結合を有する２〜６個の炭素原子を含む不飽和直鎖または分岐鎖基を示す。
【００１９】
「シクロアルキル」なる用語は、３〜７個の炭素原子を含む飽和または部分的に飽和した環、例えば、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、またはシクロヘプテニルを示す。
【００２０】
「ハロゲン」なる用語は、塩素、ヨウ素、フッ素および臭素を示す。
【００２１】
「アリール」なる用語は、少なくとも１個の環が芳香族性である、１つ以上の縮合環からなる一価の環式芳香族炭化水素基、例えばフェニルまたはナフチルを示す。
【００２２】
「１、２、または３つの窒素原子を含む６員環ヘテロアリール」なる用語は、一価芳香族炭素環式基、例えば、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、またはトリアジニルを示す。
【００２３】
「ヘテロシクロアルキル」なる用語は、非芳香族炭化水素基、例えば、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニルを示す。
【００２４】
「５または６員環ヘテロアリール（酸素、硫黄、または窒素からなる群より選択された１、２、または３つのヘテロ原子を含む）」なる用語は、一価芳香族炭素環式基、例えば、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、チアゾリル、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、またはイソオキサゾリルを示す。
【００２５】
「医薬的に許容されうる酸付加塩」なる用語は、塩酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、フマル酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などの、無機酸および有機酸との塩を包含する。
【００２６】
式Ｉの好ましい化合物は、式
【００２７】
【化２２】

【００２８】
〔式中、
Ｒは、ヒドロキシ、ハロゲン、ＣＮ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルキル、ハロゲンにより置換された（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルコキシ、ハロゲンにより置換された（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルコキシ、ＮＲ^７Ｒ^８、Ｃ（Ｏ）Ｒ^９、またはＳＯ_２Ｒ^１０であり；
ｐは、１、２、または３であり；
Ｒ^１は、水素であり；
Ｒ^２は、ハロゲン、（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_６）−アルケニルであり、ここでの水素原子はＣＮ、Ｃ（Ｏ）−Ｒ^９または（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルキルに置き換えられていてもよいか、またはＲ^２は、（Ｃ_２〜Ｃ_６）−アルキニル、ハロゲンにより置換された（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルキル、−（ＣＨ_２）_ｎ−（Ｃ_３〜Ｃ_７）−シクロアルキル、−（ＣＨ_２）_ｎ−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^９、アリール、または５もしくは６員環ヘテロアリール（酸素、硫黄、または窒素からなる群より選択された１、２、または３つのヘテロ原子を含む）であり、ここでのアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールは、非置換であるか、またはヒドロキシ、ハロゲン、（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルキル、ハロゲンにより置換された（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルキル、もしくは（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルコキシからなる群より選択された１つ以上の置換基により置換されており；
Ｒ^３、Ｒ^４、およびＲ^６は、水素であり；
Ｒ^５は、ＮＯ_２またはＳＯ_２Ｒ^１０であり；
Ｒ^７およびＲ^８は、互いに独立して、水素または（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルキルであり；
Ｒ^９は、（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルキル、（Ｃ_３〜Ｃ_６）−シクロアルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルコキシ、またはＮＲ^７Ｒ^８であり；
Ｒ^１０は、（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルキル、（Ｃ_３〜Ｃ_６）−シクロアルキル、またはＮＲ^７Ｒ^８であり；
ｎは、０、１、または２である〕
で示される化合物およびその医薬的に許容されうる酸付加塩である。
【００２９】
式Ｉ−１の好ましい化合物群は、Ｒ^２が、非置換であるかまたはヒドロキシ、ハロゲン、（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルキル、ハロゲンにより置換された（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルキルまたは（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルコキシからなる群より選択された１つ以上の置換基により置換された、アリールであり、他の置換基が前記した通りであるもの、例えば、以下の化合物：
１−｛３−フルオロ−４−［４−（４−ニトロ−ビフェニル−２−カルボニル）−ピペラジン−１−イル］−フェニル｝−エタノン、
（４−メタンスルホニル−ビフェニル−２−イル）−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
（４′−フルオロ−４−メタンスルホニル−ビフェニル−２−イル）−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
［４−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−（４−メタンスルホニル−ビフェニル−２−イル）−メタノン、
（４′−フルオロ−４−メタンスルホニル−ビフェニル−２−イル）−［４−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
２−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−ビフェニル−４−スルホン酸メチルアミド、
３−フルオロ−４−［４−（４−メタンスルホニル−ビフェニル−２−カルボニル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾニトリル、または
３−フルオロ−４−［４−（２′−フルオロ−４−メタンスルホニル−ビフェニル−２−カルボニル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾニトリルである。
【００３０】
式Ｉ−１のさらに好ましい化合物群は、Ｒ^２が（Ｃ_３〜Ｃ_７）−シクロアルキルであるもの、例えば以下の化合物：
１−｛４−［４−（２−クロロプロピル−５−ニトロ−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−３−フルオロ−フェニル｝−エタノン、
１−｛４−［４−（２−シクロヘキサ−１−エニル−５−メタンスルホニル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−３−フルオロ−フェニル｝−エタノン、
（２−シクロヘキシル−５−メタンスルホニル−フェニル）−［４−（４−エチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
１−｛４−［４−（２−シクロペンタ−１−エニル−５−メタンスルホニル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−３−フルオロ−フェニル｝−エタノン、
１−｛４−［４−（２−シクロヘプタ−１−エニル−５−メタンスルホニル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−３−フルオロ−フェニル｝−エタノン、
（２−シクロヘプタ−１−エニル−５−メタンスルホニル−フェニル）−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
（２−シクロヘキサ−１−エニル−５−メタンスルホニル−フェニル）−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
（２−シクロヘキシル−５−メタンスルホニル−フェニル）−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、または
（２−シクロペンチル−５−メタンスルホニル−フェニル）−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノンである。
【００３１】
式Ｉ−１の好ましい化合物群は、Ｒ^２がヘテロシクロアルキルであるもの、例えば、以下の化合物：
［２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−５−メタンスルホニル−フェニル］−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
［５−メタンスルホニル−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−フェニル］−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
１−（４−｛４−［２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−５−メタンスルホニル−ベンゾイル］−ピペラジン−１−イル｝−３−フルオロ−フェニル）−エタノン、または
４−｛４−［２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−５−メタンスルホニル−ベンゾイル］−ピペラジン−１−イル｝−３−フルオロ−ベンゾニトリルである。
【００３２】
式Ｉ−１のさらに好ましい化合物群は、Ｒ^２が、非置換であるかまたは（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルキルにより置換された、５または６員環ヘテロアリール基（酸素、硫黄、または窒素からなる群より選択された１、２、または３つのヘテロ原子を含む）であるもの、例えば、以下の化合物：
（５−メタンスルホニル−２−チオフェン−２−イル−フェニル）−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
（５−メタンスルホニル−２−チオフェン−３−イル−フェニル）−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
［５−メタンスルホニル−２−（５−メチル−チオフェン−２−イル）−フェニル］−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
（５−メタンスルホニル−２−ピリジン−４−イル−フェニル）−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
［４−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−（５−メタンスルホニル−２−チオフェン−３−イル−フェニル）−メタノン、または
１−｛４−［４−（５−メタンスルホニル−２−チオフェン−３−イル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−フェニル｝−エタノンである。
【００３３】
式Ｉ−１の好ましい化合物群は、さらに、Ｒ^２が、ハロゲン、（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_６）−アルケニルであり、ここでの水素原子が、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）−Ｒ^９もしくは（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルキルに置き換えられていてもよいか、あるいはＲ^２が、（Ｃ_２〜Ｃ_６）−アルキニル、ハロゲンにより置換された（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルキル、または−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^９であるもの、例えば、化合物２−［４−（４−アセチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−４−ニトロ−安息香酸メチルエステルである。
【００３４】
式Ｉの好ましい化合物は、式
【００３５】
【化２３】

【００３６】
〔式中、
Ｒは、ヒドロキシ、ハロゲン、ＣＮ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルキル、ハロゲンにより置換された（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルコキシ、ハロゲンにより置換された（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルコキシ、ＮＲ^７Ｒ^８、Ｃ（Ｏ）Ｒ^９、またはＳＯ_２Ｒ^１０であり；
ｏは、０、１、２、または３であり；
Ｒ^１は、水素であり；
Ｒ^２は、ハロゲン、（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_６）−アルケニルであり、ここでの水素原子はＣＮ、Ｃ（Ｏ）−Ｒ^９または（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルキルに置き換えられていてもよいか、あるいはＲ^２は、（Ｃ_２〜Ｃ_６）−アルキニル、ハロゲンにより置換された（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルキル、−（ＣＨ_２）_ｎ−（Ｃ_３〜Ｃ_７）−シクロアルキル、−（ＣＨ_２）_ｎ−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^９、アリール、または５もしくは６員環ヘテロアリール（酸素、硫黄、または窒素からなる群より選択された１、２、または３つのヘテロ原子を含む）であり、ここでのアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールは、非置換であるか、またはヒドロキシ、ハロゲン、（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルキル、ハロゲンにより置換された（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルキル、もしくは（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルコキシからなる群より選択された１つ以上の置換基により置換されており；
Ｒ^３、Ｒ^４、およびＲ^６は、水素であり；
Ｒ^５は、ＮＯ_２またはＳＯ_２Ｒ^１０であり；
Ｒ^７およびＲ^８は、互いに独立して、水素または（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルキルであり；
Ｒ^９は、（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルキル、（Ｃ_３〜Ｃ_６）−シクロアルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルコキシ、またはＮＲ^７Ｒ^８であり；
Ｒ^１０は、（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルキル、（Ｃ_３〜Ｃ_６）−シクロアルキル、またはＮＲ^７Ｒ^８であり；
ｎは、０、１、または２である〕
で示される化合物およびその医薬的に許容されうる酸付加塩である。
【００３７】
式Ｉ−２のさらに好ましい化合物は、Ｒ^２が、非置換であるかまたはヒドロキシ、ハロゲン、（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルキル、ハロゲンにより置換された（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルキル、もしくは（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルコキシからなる群より選択された１つ以上の置換基により置換された、アリールであり、他の置換基が前記した通りであるものであり、例えば以下の化合物：
［４−（３−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−（２′−フルオロ−４−メタンスルホニル−ビフェニル−２−イル）−メタノン、または
［４−（３−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−（４−メタンスルホニル−ビフェニル−２−イル）−メタノンである。
【００３８】
式Ｉ−２のさらに好ましい化合物群は、Ｒ^２が、５または６員環ヘテロアリール基（酸素、硫黄、または窒素からなる群より選択された１、２、または３つのヘテロ原子を含む）であるもの、例えば以下の化合物：
［４−（３−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−（５−メタンスルホニル−２−チオフェン−３−イル−フェニル）−メタノンである。
【００３９】
本発明の１つの実施形態は、式
【００４０】
【化２４】

【００４１】
〔式中、
Ａｒは、置換アリールであるか、または１、２、もしくは３つの窒素原子を含む非置換もしくは置換６員環ヘテロアリールであり、ここでのアリールおよびヘテロアリール基は、ヒドロキシ、ハロゲン、ＣＮ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルキル、ハロゲンにより置換された（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルコキシ、ハロゲンにより置換された（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルコキシ、ＮＲ^７Ｒ^８、Ｃ（Ｏ）Ｒ^９、またはＳＯ_２Ｒ^１０からなる群より選択された１つ以上の置換基により置換されており；
Ｒ^１は、水素または（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルキルであり；
Ｒ^２は、ハロゲン、（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_６）−アルケニル、（Ｃ_２〜Ｃ_６）−アルキニル、ハロゲンにより置換された（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_７）−シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルキル−（Ｃ_３−Ｃ_７）−シクロアルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルキル−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^９、アリール、または５もしくは６員環ヘテロアリール（酸素、硫黄、または窒素からなる群より選択された１、２、または３つのヘテロ原子を含む）であり、ここでのアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールは、非置換であるか、またはヒドロキシ、ハロゲン、（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルキル、ハロゲンにより置換された（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルキル、もしくは（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルコキシからなる群より選択された１つ以上の置換基により置換されており；
Ｒ^３、Ｒ^４、およびＲ^６は、互いに独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、ＣＮ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルコキシ、またはＮＲ^７Ｒ^８であり；
Ｒ^５は、ＮＯ_２、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ^９、ＳＯ_２Ｒ^１０、またはＮＲ^１１Ｒ^１２であり；
Ｒ^７およびＲ^８は、互いに独立して、水素または（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルキルであり；
Ｒ^９は、ヒドロキシ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_６）−シクロアルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルコキシ、またはＮＲ^７Ｒ^８であり；
Ｒ^１０は、（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_６）−シクロアルキルまたはＮＲ^７Ｒ^８であり；
Ｒ^１１およびＲ^１２は、互いに独立して、水素、Ｃ（Ｏ）−（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルキル、ＳＯ_２−（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルキルであるか、またはＮ原子と一緒になって、５員環ヘテロアリール基（所望によりハロゲン、（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルキル、ハロゲンにより置換された（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルキル、または（Ｃ_３−Ｃ_６）−シクロアルキルにより置換されている）を形成している〕
で示される化合物およびその医薬的に許容されうる酸付加塩である〔ただし、
１−（２−クロロ−５−ニトロベンゾイル）−４−（４−メトキシフェニル）−ピペラジン、
１−（２−クロロ−５−ニトロベンゾイル）−４−（４−クロロフェニル）−ピペラジン、
１−（２−フルオロ−５−ニトロベンゾイル）−４−［２−フルオロ−４−（１−オキソブチル）フェニル］−ピペラジン、
１−（２−フルオロ−５−ニトロベンゾイル）−４−［２−フルオロ−４−（１−オキソプロピル）フェニル］−ピペラジン、
１−（２−クロロ−５−ニトロベンゾイル）−４−（２，３−ジメチルフェニル）−ピペラジン、
１−（２−クロロ−５−ニトロベンゾイル）−４−（３−クロロフェニル）−ピペラジン、
１−（２−クロロ−５−ニトロベンゾイル）−４−（２−エトキシフェニル）−ピペラジン、
１−（４−アセチル−２−フルオロフェニル）−４−（２−フルオロ−５−ニトロベンゾイル）−ピペラジン、
１−（２−クロロ−５−ニトロベンゾイル）−４−（４−フルオロフェニル）−ピペラジン、
１−（２−クロロ−５−ニトロベンゾイル）−４−（２−メトキシフェニル）−ピペラジン、および
１−（４−アセチル−２−フルオロ−５−メチルフェニル）−４−（２−フルオロ−５−ニトロベンゾイル）−ピペラジンは除く〕。
【００４２】
本発明の別の実施形態は、式Ｉａ
【００４３】
【化２５】

【００４４】
（式中、
Ａｒは、ハロゲン、（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルキル、ハロゲンにより置換された（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルキル、またはＣ（Ｏ）Ｒ^９からなる群より選択された１つ以上の置換基により置換された、アリールであり；
Ｒ^１は、水素であり；
Ｒ^２は、ハロゲン、（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_６）−アルケニル、ハロゲンにより置換された（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_７）−シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^９、アリール、または５もしくは６員環ヘテロアリール（酸素、硫黄、または窒素からなる群より選択された１、２、または３つのヘテロ原子を含む）であり、ここでのアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールは、非置換であるか、またはハロゲン、（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルキル、ハロゲンにより置換された（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルキル、もしくは（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルコキシからなる群より選択された１つ以上の置換基により置換されており；
Ｒ^３、Ｒ^４、およびＲ^６は、互いに独立して、水素またはハロゲンであり；
Ｒ^５は、ＮＯ_２、ＣＮ、ＳＯ_２Ｒ^１０、またはＮＲ^１１Ｒ^１２であり；
Ｒ^７およびＲ^８は、互いに独立して、水素または（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルキルであり；
Ｒ^９は、（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルキルまたは（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルコキシであり；
Ｒ^１０は、（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルキルまたはＮＲ^７Ｒ^８であり；
Ｒ^１１およびＲ^１２は、Ｎ原子と一緒になってテトラゾール環を形成している）
で示される化合物およびその医薬的に許容されうる酸付加塩であるが、ただし、
１−（２−クロロ−５−ニトロベンゾイル）−４−（４−クロロフェニル）−ピペラジン、
１−（２−フルオロ−５−ニトロベンゾイル）−４−［２−フルオロ−４−（１−オキソブチル）フェニル］−ピペラジン、
１−（２−フルオロ−５−ニトロベンゾイル）−４−［２−フルオロ−４−（１−オキソプロピル）フェニル］−ピペラジン、
１−（２−クロロ−５−ニトロベンゾイル）−４−（２，３−ジメチルフェニル）−ピペラジン、
１−（２−クロロ−５−ニトロベンゾイル）−４−（３−クロロフェニル）−ピペラジン、
１−（４−アセチル−２−フルオロフェニル）−４−（２−フルオロ−５−ニトロベンゾイル）−ピペラジン、
１−（２−クロロ−５−ニトロベンゾイル）−４−（４−フルオロフェニル）−ピペラジン、および
１−（４−アセチル−２−フルオロ−５−メチルフェニル）−４−（２−フルオロ−５−ニトロベンゾイル）−ピペラジンは除く。
【００４５】
さらなる実施形態は、式Ｉａ
（式中、
Ａｒは、ハロゲン、メチル、エチル、ＣＦ_３、またはＣ（Ｏ）ＣＨ_３からなる群より選択された１、２、または３つの置換基により置換された、フェニルであり；
Ｒ^１は、水素であり；
Ｒ^２は、ハロゲン、メチル、イソプロピル、イソプロペニル、ＣＦ_３、シクロプロピル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロペンテニル、シクロヘプテニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、−ＣＯＯＣＨ_３、フェニル、または５もしくは６員環ヘテロアリール（酸素、硫黄、または窒素からなる群より選択された１または２つのヘテロ原子を含む）であり、ここでのフェニル、シクロプロピル、およびヘテロアリールは、非置換であるか、またはハロゲン、メチル、ＣＦ_３、またはメトキシからなる群より選択された１つ以上の置換基により置換されており；
Ｒ^３、Ｒ^４、およびＲ^６は、互いに独立して、水素またはクロロであり；
Ｒ^５は、ＮＯ_２、ＣＮ、ＳＯ_２ＣＨ_３、ＳＯ_２ＮＨＣＨ_３、またはテトラゾールである）
で示される化合物およびその医薬的に許容されうる酸付加塩であるが、ただし、
１−（２−クロロ−５−ニトロベンゾイル）−４−（４−クロロフェニル）−ピペラジン、
１−（２−フルオロ−５−ニトロベンゾイル）−４−［２−フルオロ−４−（１−オキソブチル）フェニル］−ピペラジン、
１−（２−フルオロ−５−ニトロベンゾイル）−４−［２−フルオロ−４−（１−オキソプロピル）フェニル］−ピペラジン、
１−（２−クロロ−５−ニトロベンゾイル）−４−（２，３−ジメチルフェニル）−ピペラジン、
１−（２−クロロ−５−ニトロベンゾイル）−４−（３−クロロフェニル）−ピペラジン、
１−（４−アセチル−２−フルオロフェニル）−４−（２−フルオロ−５−ニトロベンゾイル）−ピペラジン、
１−（２−クロロ−５−ニトロベンゾイル）−４−（４−フルオロフェニル）−ピペラジン、および
１−（４−アセチル−２−フルオロ−５−メチルフェニル）−４−（２−フルオロ−５−ニトロベンゾイル）−ピペラジンは除く。
【００４６】
さらに、本発明の実施形態は、Ｒ^２がハロゲンである化合物であり、例えば以下の化合物：
１−｛４−［４−（２−ブロモ−５−ニトロ−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−３−フルオロ−フェニル｝−エタノンまたは
３−［４−（４−アセチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−４−クロロ−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミドである。
【００４７】
さらに、本発明の実施形態は、Ｒ^２が所望によりフルオロにより置換されたフェニルである化合物であり、例えば以下の化合物：
１−｛３−フルオロ−４−［４−（４−ニトロ−ビフェニル−２−カルボニル）−ピペラジン−１−イル］−フェニル｝−エタノン、
（４−メタンスルホニル−ビフェニル−２−イル）−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
（４′−フルオロ−４−メタンスルホニル−ビフェニル−２−イル）−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
（２′−フルオロ−４−メタンスルホニル−ビフェニル−２−イル）−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
（３′−フルオロ−４−メタンスルホニル−ビフェニル−２−イル）−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
（２′，４′−ジフルオロ−４−メタンスルホニル−ビフェニル−２−イル）−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
（３′−フルオロ−４−メタンスルホニル−ビフェニル−２−イル）−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
［４−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−（４−メタンスルホニル−ビフェニル−２−イル）−メタノン、
（４′−フルオロ−４−メタンスルホニル−ビフェニル−２−イル）−［４−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、または
２−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−ビフェニル−４−スルホン酸メチルアミドである。
【００４８】
さらに、本発明の実施形態は、Ｒ^２がシクロアルキルである化合物であり、例えば以下の化合物：
１−｛４−［４−（２−シクロプロピル−５−ニトロ−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−３−フルオロ−フェニル｝−エタノン、
１−｛４−［４−（２−シクロヘキサ−１−エニル−５−メタンスルホニル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−３−フルオロ−フェニル｝−エタノン、
（２−シクロヘキシル−５−メタンスルホニル−フェニル）−［４−（４−エチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
１−｛４−［４−（２−シクロペンタ−１−エニル−５−メタンスルホニル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−３−フルオロ−フェニル｝−エタノン、
１−｛４−［４−（２−シクロヘプタ−１−エニル−５−メタンスルホニル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−３−フルオロ−フェニル｝−エタノン、
（２−シクロペンタ−１−エニル−５−メタンスルホニル−フェニル）−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
（２−シクロヘプタ−１−エニル−５−メタンスルホニル−フェニル）−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
（２−シクロヘキサ−１−エニル−５−メタンスルホニル−フェニル）−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、または
（２−シクロヘキシル−５−メタンスルホニル−フェニル）−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノンである。
【００４９】
さらに、本発明の実施形態は、Ｒ^２が−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_３である化合物であり、例えば以下の化合物：
２−［４−（４−アセチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−４−ニトロ−安息香酸メチルエステルである。
【００５０】
さらに、本発明の実施形態は、Ｒ^２が、所望によりメチルにより置換された、５または６員環ヘテロアリール（酸素、硫黄、または窒素からなる群より選択された１、２、または３つのヘテロ原子を含む）である化合物であり、例えば以下の化合物：
（５−メタンスルホニル−２−チオフェン−２−イル−フェニル）−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
（５−メタンスルホニル−２−チオフェン−３−イル−フェニル）−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
［５−メタンスルホニル−２−（４−メチル−チオフェン−２−イル）−フェニル］−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
［５−メタンスルホニル−２−（５−メチル−チオフェン−２−イル）−フェニル］−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
（５−メタンスルホニル−２−チアゾール−２−イル−フェニル）−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
（５−メタンスルホニル−２−ピリジン−４−イル−フェニル）−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、または
［４−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−（５−メタンスルホニル−２−チオフェン−３−イル−フェニル）−メタノンである。
【００５１】
さらに、本発明の実施形態は、Ｒ^２がヘテロシクロアルキルである化合物であり、例えば以下の化合物：
［２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−５−メタンスルホニル−フェニル］−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
［５−メタンスルホニル−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−フェニル］−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、または
１−（４−｛４−［２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−５−メタンスルホニル−ベンゾイル］−ピペラジン−１−イル｝−３−フルオロ−フェニル）−エタノンである。
【００５２】
式Ｉの本発明の化合物およびその医薬的に許容される塩は、当分野で既知の方法により、例えば、下記の方法により調製でき、この方法は、
ａ）式
【００５３】
【化２６】

【００５４】
で示される化合物を式
【００５５】
【化２７】

【００５６】
で示される化合物と反応させて、式
【００５７】
【化２８】

【００５８】
（式中、Ｚはヒドロキシまたはハロゲンであり、他の置換基は前記に定義した通りである）
で示される化合物とするか、または
ｂ）式
【００５９】
【化２９】

【００６０】
で示される化合物を、パラジウム触媒の存在下で式Ｒ^２Ｂ（ＯＨ）_２またはＲ^２Ｂ（ＯＲ）_２で示される化合物と反応させて、式
【００６１】
【化３０】

【００６２】
（式中、Ｘはハロゲンであり、他の置換基は前記に定義した通りである）
で示される化合物とするか、または
ｃ）式
【００６３】
【化３１】

【００６４】
で示される化合物を、パラジウム触媒の存在下でＲ^２ＳｎＢｕ_３またはＲ^２ＳｎＭｅ_３と反応させて、式
【００６５】
【化３２】

【００６６】
（式中、Ｘはハロゲンであり、他の置換基は前記に定義した通りである）
で示される化合物とするか、または
ｄ）式
【００６７】
【化３３】

【００６８】
で示される化合物を、式
【００６９】
【化３４】

【００７０】
で示される化合物と、パラジウム触媒および塩基の存在下で反応させて、式
【００７１】
【化３５】

【００７２】
（式中、Ｘはハロゲンであり、他の置換基は前記に定義した通りである）
で示される化合物とするか、または
ｅ）式
【００７３】
【化３６】

【００７４】
（式中、Ｒは（Ｃ_２〜Ｃ_６）−アルケニルまたは（Ｃ_２〜Ｃ_６）−アルキニルである）
で示される化合物を水素化して、式
【００７５】
【化３７】

【００７６】
（式中、Ｒ′は（Ｃ_２〜Ｃ_６）−アルキルまたは（Ｃ_２〜Ｃ_６）−アルケニルである）
で示される化合物とするか、または
ｆ）式
【００７７】
【化３８】

【００７８】
で示される化合物を塩基の存在下でヨウ化トリメチルスルホキソニウムと反応させて、式
【００７９】
【化３９】

【００８０】
で示される化合物とするか、または
ｇ）式
【００８１】
【化４０】

【００８２】
で示される化合物を、銅の存在下で式ＴＭＳＣＦ_３の化合物と反応させて、式
【００８３】
【化４１】

【００８４】
（式中、Ｘはハロゲンであり、他の置換基は前記に定義した通りである）
で示される化合物とし、所望であれば、得られた化合物を医薬的に許容されうる酸付加塩へと変換することを含む。
【００８５】
式Ｉの化合物は、変法ａ）〜ｇ）および以下のスキーム１〜８に従って製造してもよい。
【００８６】
出発物質は商業的に入手可能であるか、または既知の方法に従って調製し得る。
【００８７】
【化４２】

【００８８】
ＡｒおよびＲ^１〜Ｒ^６は、前記した通りである。
一般式Ｉの化合物は、ＣＤＩ（Ｎ，Ｎ−カルボニルジイミダゾール）またはＴＢＴＵ（２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート）のような活性化剤の存在下で、式ＩＩのピペラジンを、式ＩＩＩ（Ｚ＝Ｃｌ）またはＩＩＩ（Ｚ＝ＯＨ）の化合物と反応させることにより調製できる。式ＩＩのピペラジンは、対応するピペラジンをＡｒＸと共に加熱することにより、またはパラジウム触媒の存在下で対応するＮ保護ピペラジンをＡｒＸと反応させ、次いで保護基を除去することにより調製できる。保護基は、典型的には、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）である。
【００８９】
【化４３】

【００９０】
Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩである。
ＡｒおよびＲ^１〜Ｒ^６は前記した通りである。
一般式Ｉの化合物は、スズキ条件下で、パラジウム触媒（例えばテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、酢酸パラジウム、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）および塩基（例えば炭酸セシウム、炭酸ナトリウム、フッ化カリウム）の存在下で、対応する式Ｉｂのアリールハライドをホウ酸またはエステルと反応させることにより調製できる。
【００９１】
【化４４】

【００９２】
Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩである。
ＡｒおよびＲ^１〜Ｒ^６は前記した通りである。
一般式Ｉの化合物は、スティル条件下で、パラジウム触媒（例えばトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウムクロロホルム複合体）、リガンド（例えばトリフェニルアルシン）およびヨウ化銅の存在下で、式Ｉｂのアリールハライドを有機スタンナンと反応させることにより調製できる。
【００９３】
【化４５】

【００９４】
Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩである。
ＡｒおよびＲ^１およびＲ^３〜Ｒ^６は前記した通りである。
一般式Ｉｃの化合物は、ソナガシラ（Sonagashira）条件下で、パラジウム触媒（例えばテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム）、ヨウ化銅、および塩基（例えばトリエチルアミン）の存在下で、式Ｉｂのアリールハライドをエチニルトリメチルシランと反応させ、次いで、塩基処理して化合物Ｉｃを得ることにより調製することができる。
【００９５】
【化４６】

【００９６】
ここでのＲは（Ｃ_２〜Ｃ_６）−アルケニルまたは（Ｃ_２〜Ｃ_６）−アルキニルであり、Ｒ′は（Ｃ_２〜Ｃ_６）−アルキルまたは（Ｃ_２〜Ｃ_６）−アルケニルであり、Ａｒ、Ｒ^１およびＲ^３〜Ｒ^６は前記した通りである。
不飽和を含まない一般式Ｉｅの化合物は、水素および触媒（例えばパラジウム炭素またはラネーＮｉ）の存在下で、式Ｉｄ（Ｒは不飽和を含む）で示される誘導体を水素化することにより調製できる。
【００９７】
【化４７】

【００９８】
ＡｒおよびＲ^１およびＲ^３〜Ｒ^６は、前記した通りである。
式Ｉｇのメチル−シクロプロピル化合物は、コーリーの条件下で、トリメチルスルホキソニウムおよび塩基（例えばカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド）の存在下で、式Ｉｆのイソプロペニル化合物を反応させることにより調製できる。
【００９９】
【化４８】

【０１００】
Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩである。
ＡｒおよびＲ^１およびＲ^３〜Ｒ^６は、前記した通りである。
一般式Ｉｈの化合物は、銅触媒（例えばＣｕＩ）およびフッ化カリウムの存在下で、式Ｉｂのアリールハライドを（トリフルオロメチル）トリメチルシランと反応させることにより調製できる。
【０１０１】
【化４９】

【０１０２】
Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩであり、Ｚは、ＯＨである。
ＡｒおよびＲ^２〜Ｒ^６は、前記した通りである。
式ＩＩＩ（Ｚ＝ヒドロキシ）の中間化合物は、スズキ条件下で、パラジウム触媒（例えばテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、酢酸パラジウム、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）_２）および塩基（例えば炭酸セシウム、炭酸ナトリウム、フッ化カリウム、水酸化カリウム）の存在下で、式ＩＩＩａのアリールハライドをホウ酸またはエステルと反応させることにより調製できる。
【０１０３】
式Ｉの塩基性化合物の酸付加塩を、少なくとも化学量論的当量の適切な塩基、例えば水酸化ナトリウムまたはカリウム、炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム、アンモニアなどでの処理により、対応する遊離塩基に変換してもよい。
【０１０４】
式Ｉの化合物およびその医薬的に利用できる付加塩は、価値ある薬理学的特性を有する。特に、本発明の化合物は、グリシン輸送体Ｉ（ＧｌｙＴ−１）の良好な阻害剤であることが判明した。
【０１０５】
化合物は、以下に記載した試験に従って調べた。
【０１０６】
溶液および材料
ＤＭＥＭ完全培地：栄養混合物Ｆ−１２（ギブコ・ライフ・テクノロジーズ）、ウシ胎児血清（ＦＢＳ）５％（ギブコ・ライフ・テクノロジーズ）、ペニシリン／ストレプトマイシン１％（ギブコ・ライフ・テクノロジーズ）、ヒグロマイシン０．６mg／ml（ギブコ・ライフ・テクノロジーズ）、グルタミン１mM（ギブコ・ライフ・テクノロジーズ）
【０１０７】
取り込み緩衝液（ＵＢ）：１５０mM ＮａＣｌ、１０mMヘペス−トリス、ｐＨ７．４、１mM ＣａＣｌ_２、２．５mM ＫＣｌ、２．５mM ＭｇＳＯ_４、１０mM（＋）Ｄ−グルコース。ｍＧｌｙＴ１ｂ ｃＤＮＡを安定にトランスフェクトしたＦｌｐ−ｉｎ（商標）−ＣＨＯ（インビトロゲンカタログ番号Ｒ７５８−０７）細胞。
【０１０８】
グリシン取り込み阻害アッセイ（ｍＧｌｙＴ−１ｂ）
１日目にｍＧＬｙＴ−１ｂ ｃＤＮＡをトランスフェクトした哺乳動物細胞（Ｆｌｐ−ｉｎ（商標）−ＣＨＯ）を、９６ウェル培養プレート中にてヒグロマイシンを含まない完全Ｆ−１２培地中に、４０，０００細胞／ウェルの密度で播種した。２日目に、培地を吸引し、細胞を取り込み緩衝液（ＵＢ）で２回洗浄した。その後、細胞を２０分間２２℃で、（ｉ）潜在的競合剤の非存在下、（ｉｉ）１０mM非放射性グリシンの存在下、（ｉｉｉ）ある濃度の潜在的阻害剤の存在下のいずれかでインキュベートした。一連の濃度の潜在的阻害剤を使用して、効果の５０％が得られる阻害剤濃度（例えば、ＩＣ_５０、グリシン取り込みを５０％阻害する競合剤の濃度）を計算するためにデータを作成した。その後、［^３Ｈ］−グリシン６０nM（１１〜１６Ci／mmol）および２５μＭの非放射性グリシンを含む溶液を直ちに加えた。プレートを、穏やかに振とうしながらインキュベートし、反応を、混合物の吸引および氷冷ＵＢで（３回）洗浄することにより停止した。細胞をシンチレーション液体で溶解し、３時間振とうし、細胞中の放射能をシンチレーションカウンターを使用して計測した。
【０１０９】
好ましい化合物は、０．０４未満のＧｌｙＴ−１のＩＣ_５０（μM）を示した。
【０１１０】
【表１】

【０１１１】
式Ｉの化合物および式ｌの化合物の医薬的に許容される塩は、医薬品として、例えば医薬調製物の形態で使用できる。医薬調製物は、経口で、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬および軟ゼラチンカプセル、液剤、乳剤、または懸濁剤の形態で投与できる。しかし、投与は、直腸、例えば坐剤の形態で；非経口的に、例えば注射溶液の形態で行なうこともできる。
【０１１２】
式Ｉの化合物は、医薬調製物の製造のために、医薬的に不活性な無機または有機担体を用いて加工できる。ラクトース、コーンスターチ、またはその誘導体、タルク、ステアリン酸またはその塩などは、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、および硬ゼラチンカプセル剤のための担体として使用できる。軟ゼラチンカプセル用の適切な担体は、例えば、植物油、ワックス、脂肪、半固体および液体ポリオールなどである。しかしながら、活性物質の性質に応じて、軟ゼラチンカプセルの場合には担体は通常必要ではない。液剤およびシロップ剤の製造に適した担体は、例えば、水、ポリオール、グリセロール、植物油などである。坐剤用の適切な担体は、例えば、天然および硬化油、ワックス、脂肪、半固体および液体ポリオールなどである。
【０１１３】
医薬調製物は、さらに、保存剤、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味剤、着色剤、芳香剤、浸透圧を変化させる塩、緩衝液、マスキング剤、または抗酸化剤を含むことができる。それらはまた、さらに他の治療的に価値ある物質も含むことができる。
【０１１４】
式Ｉの化合物またはその医薬的に許容される塩と、治療的に不活性な担体とを含む医薬もまた、本発明の目的であり、その製造方法もそうであり、これには、１種以上の式Ｉの化合物および／または医薬的に許容されうる酸付加塩と、所望であれば１種以上の他の治療的に価値ある物質とを、１種以上の治療的に不活性な担体と一緒にガレヌス投与形態に取り込むことを含む。
【０１１５】
本発明による最も好ましい適応症は、中枢神経系の疾患を含むものであり、例えば統合失調症、認知障害およびアルツハイマー病の治療または予防である。
【０１１６】
投与量は、幅広い制限範囲内で変更することができ、もちろん、各々の特定の症例において個々の要件に合わせて調整しなければならない。経口投与の場合、成人の投与量は、約０．０１mg／日から約１０００mg／日の一般式Ｉの化合物または医薬的に許容されるその塩の対応量まで変更し得る。１日量は、１回量としてまたは分割量で投与してもよく、さらに、上限は適応されると判明した場合には超過することもできる。
【０１１７】
以下の実施例は、本発明を制限することなく本発明を説明するものである。全ての温度は摂氏温度で記載される。
【０１１８】
中間体
実施例Ａ
２−ブロモ−５−シアノ−安息香酸
【０１１９】
【化５０】

【０１２０】
アセトニトリル（３０ml）中の臭化銅（II）（１．６ｇ、７．１mmol）の懸濁液に、亜硝酸tert−ブチル（１．１５ml、８．６３mmol）を０℃で２分以内に滴下して加えた。２−アミノ−５−シアノ−安息香酸（CAS : 99767-45-0 ; W09518097）（１．０ｇ、６．１７mmol）を、０℃で１０分以内に少量ずつ加えた。混合物を０℃で２時間、次に室温で一晩撹拌した。溶媒の半分を真空下で除去した。残渣を１Ｎ ＨＣｌ（１５ml）及び酢酸エチル（３０ml）に取った。有機層を１Ｎ ＮａＯＨ（３×１０ml）で抽出した。水層を２Ｎ ＨＣｌで酸性化した。得られた固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて（高真空下、５０℃）、２−ブロモ−５−シアノ−安息香酸（０．９２ｇ、６６％）黄色の固体、Ｍ＋Ｈ⁺＝２２７．１を得た。
【０１２１】
実施例Ｂ
２−クロロ−５−メタンスルホニル−安息香酸
【０１２２】
【化５１】

【０１２３】
２−クロロ−５−（メチルチオ）安息香酸（CAS : 51546-12-4 ;２．５ｇ、１１．８mmol）の溶液をメタノール（５０ml）に溶解し、０℃に冷却した。オキソン（２１．９ｇ、３５．５mmol）を５分以内に少量ずつ加えた。混合物を０℃で３０分間、次に室温で２２時間撹拌した。混合物を濾過した。濾液を水（２００ml）に注いだ。水層をジクロロメタン（５×５０ml）で抽出した。合わせた抽出物をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空下で除去した。固体をエーテル（３０ml）で撹拌し、濾過し、乾燥させて（高真空下、５０℃）、２−クロロ−５−メタンスルホニル−安息香酸（１．９６ｇ、７０％）をベージュ色の固体、Ｍ−Ｈ：２３２．９として得た。
【０１２４】
実施例Ｃ
２−ヨード−５−メタンスルホニル−安息香酸
【０１２５】
【化５２】

【０１２６】
（ａ）２−アミノ−５−メタンスルホニル−安息香酸
【０１２７】
【化５３】

【０１２８】
２−クロロ−５−メタンスルホニル−安息香酸（実施例Ｋ、工程１参照）４．２６mmol、銅粉末０．３９mmol及び２５％水酸化アンモニウム１０mlの混合物を１２５〜１３０℃で１８時間撹拌しながら加熱した。混合物を室温に冷却し、濾過した。固体をメタノールで洗浄した。濾液を真空下で濃縮した。残渣を１Ｎ ＨＣｌでｐＨ＝２に酸性化した。得られた固体を水で洗浄し、乾燥させて（高真空下（ＨＶ）、５０℃、１時間）、標記化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２１４．１（Ｍ−Ｈ、１００％）。
【０１２９】
（ｂ）２−ヨード−５−メタンスルホニル−安息香酸
【０１３０】
【化５４】

【０１３１】
硫酸１．７ml及び水１．７mlの混合物中の２−アミノ−５−メタンスルホニル−安息香酸３．０mmolの懸濁液に、水１．７ml中の亜硝酸ナトリウム３．９２mmolの溶液を、温度が３℃を超えないような速度で滴下して加えた。混合物を０℃で１時間撹拌した。水１．７ml中のＫＩの３．０mmolの溶液を、０℃で滴下して加えた。褐色の懸濁液を室温に温め、３０分間撹拌した。過剰ヨウ素を、亜硫酸水素ナトリウム溶液を数滴加えて、破壊した。固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて（高真空下、５０℃、１時間）、標記化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３２５．０（Ｍ−Ｈ、１００％）。
【０１３２】
実施例Ｄ
rac−３−メチル−４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【０１３３】
【化５５】

【０１３４】
トルエン（１０ml）中の３−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（１．０ｇ、５．３mmol）及び１−ブロモ−４−トリフルオロメチル−ベンゼン（１．０ｇ、４．４mmol）の溶液に、ナトリウムtert−ブチラート（０．６ｇ、６．２mmol）、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル（３１mg、８９mmol）及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム−クロロホルム錯体（２３mg、２２mmo１）を加えた。次に、反応混合物を８０℃で１６時間撹拌した。室温に冷却後、反応混合物を真空下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂の７０ｇ、ヘプタン／酢酸エチル ０〜３０％）により精製して、標記化合物を明褐色の固体（０．４７ｇ）として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３４５．２（Ｍ＋Ｈ⁺、１００％）。
【０１３５】
実施例Ｅ
４−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【０１３６】
【化５６】

【０１３７】
トルエン５０ml中の１−ブロモ−２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンゼン５ｇ（２０mmol）、ｎ−Boc−ピペラジン４．６ｇ（２４．７mmol）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウムクロロホルム錯体１０６mg（０．１mmol）、ナトリウム−t−ブトキシド２．７７ｇ（２８．８mmol）及び２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル１４４mg（０．４mmol）の混合物を８０℃で１６時間加熱した。室温に冷却後、混合物をアイソリュート（Isolute）ＨＭ−Ｎの１５ｇで処理し、全ての揮発物を真空下で除去した。残渣を、ヘプタン／ＥｔＯＡｃの勾配を用いて溶離するシリカ上で精製して、蒸発させた後、標記化合物４．５４ｇ（６３％）を白色で無定形の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３４９．２（ＭＨ⁺、１００％）。
【０１３８】
実施例Ｆ
１−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン
【０１３９】
【化５７】

【０１４０】
ジオキサン２０ml中の４−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル３．１１ｇ（９mmol）の混合物を、ジオキサン中の４Ｎ ＨＣｌの８．９３mlで８０℃にて２時間処理した。混合物を濃縮し、水２０ml、２Ｍ Ｎａ₂ＣＯ₃２０mlで処理し、ＥｔＯＡｃの５０mlで抽出した。有機相を飽和ＮａＣｌの３０mlで洗浄した。全ての水相を合わせ、ＥｔＯＡｃの５０mlで抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ₄で乾燥させ、蒸発させて、標記化合物２．１ｇ（９５％）を褐色を帯びた結晶として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２４９．２（ＭＨ⁺、１００％）。
【０１４１】
手順Ａ：スズキ−ミヤウラカップリング
実施例Ｇ
２−シクロヘキサ−１−エニル−５−メタンスルホニル−安息香酸
【０１４２】
【化５８】

【０１４３】
Masuda et al. ［M. Murata, T. Oyama, S. Watanabe, Y. Masuda, Synthesis 2000, 778］により記載された手順と同様にして、ジオキサン（１mmol当たり０．２ml）中の２−シクロヘキサ−１−エニル−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン１当量、２−ヨード−５−メタンスルホニル−安息香酸０．８当量、３Ｍ ＫＯＨ水溶液２当量及びＰｄＣｌ₂（ｄｐｐｆ）₂・ＣＨＣｌ₃の０．０３当量の撹拌混合物を８０℃に５時間加熱した。次に、反応混合物を水で希釈し、ＡｃＯＥｔで抽出し、水相を２Ｎ Ｈ₂ＳＯ₄で酸性化し、ＡｃＯＥｔで抽出し、プールした有機抽出物をＮａ₂ＳＯで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物を、ヘプタン／ＡｃＯＥｔを溶離剤として用いるシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を得た。ＭＳ（ＩＳＮ）：２７９．８、Ｍ−Ｈ^-。
【０１４４】
実施例Ｈ
２−シクロペンタ−１−エニル−５−メタンスルホニル−安息香酸
【０１４５】
【化５９】

【０１４６】
手順Ａに従って、２−シクロペンタ−１−エニル−５−メタンスルホニル−安息香酸を、２−ヨード−５−メタンスルホニル−安息香酸及び２−シクロペンタ−１−エニル−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン［［M. Murata, T. Oyama, S. Watanabe, Y. Masuda, Synthesis 2000, 778］から調製した。ＭＳ（ＩＳＮ）：２６４．８、Ｍ−Ｈ^-。
【０１４７】
実施例Ｉ
２−シクロヘプタ−１−エニル−５−メタンスルホニル−安息香酸
【０１４８】
【化６０】

【０１４９】
手順Ａに従って、２−シクロヘプタ−１−エニル−５−メタンスルホニル−安息香酸を、２−ヨード−５−メタンスルホニル−安息香酸及び２−シクロヘプタ−１−エニル−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン［［M. Murata, T. Oyama, S. Watanabe, Y. Masuda, Synthesis 2000, 778］から調製した。ＭＳ（ＩＳＮ）：２９２．９、Ｍ−Ｈ^-。
【０１５０】
実施例Ｊ
２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−５−メタンスルホニル−安息香酸
【０１５１】
【化６１】

【０１５２】
手順Ａに従って、２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−５−メタンスルホニル−安息香酸を、２−ヨード−５−メタンスルホニル−安息香酸及び２−シクロヘプタ−１−エニル−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン［［M. Murata, T. Oyama, S. Watanabe, Y. Masuda, Synthesis 2000, 778］から調製した。ＭＳ（ＩＳＮ）：２８０．８、Ｍ−Ｈ^-。
【０１５３】
実施例Ｋ
５−ニトロ−２−トリフルオロメチル−安息香酸
【０１５４】
【化６２】

【０１５５】
５−ニトロ−２−トリフルオロメチル−安息香酸を、Aeberli et al. ［P. Aeberli, P. Eden, J. H. Gogerty, W. J. Houlihan, C. Penberthy, J. Med. Chem. 18, 177 (1975)］により記載された手順に従って、酢酸／水／硫酸 混合物中の三酸化クロムで、既知の２−メチル−４−ニトロ−１−トリフルオロメチル−ベンゼンを酸化することにより調製した。無色の固体、ＭＳ（ＩＳＮ）：２３３．９、Ｍ−Ｈ^-。
【０１５６】
実施例Ｌ
手順Ｂ：Sonoghashira反応
（５−メタンスルホニル−２−トリメチルシラニルエチニル−フェニル）−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン
【０１５７】
【化６３】

【０１５８】
トリエチルアミン（０．４ml）中の（２−ヨード−５−メタンスルホニル−フェニル）−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、実施例９（１００mg、０．１８６mmol）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１０mg、０．００９３mmol）、ＣｕＩ（１．８mg、０．００９３mmol）及びエチニルトリメチルシラン（３２ul、０．２２３mmol）の混合物を８０℃に４時間加熱した。混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、濾過し、溶媒を真空下で除去した。褐色の粗油状物をＳｉＯ₂で精製して（ヘプタン／ＡｃＯＥｔ ０〜４０％、１５分間）、標記化合物を得た。（５０mg、５３％、黄色の泡状物）；Ｍ＋Ｈ＝５９０．２
【０１５９】
実施例Ｍ
４−クロロ−Ｎ−メチル−３−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−ベンゼンスルホンアミド
【０１６０】
【化６４】

【０１６１】
手順Ｅに従って、標記化合物を、１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン及び２−クロロ−５−（Ｎ−メチルスルファモイル）安息香酸から調製した（CAS = ［68901- 09-7］）；Ｍ−Ｈ＝４６０．１。
【０１６２】
実施例Ｎ
［４−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−（２−ヨード−５−メタンスルホニル−フェニル）−メタノン
【０１６３】
【化６５】

【０１６４】
手順Ｅに従って、標記化合物を、１−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン（実施例Ｆ）及び２−ヨード−５−メタンスルホニル−安息香酸（実施例Ｃ）から合成した；Ｍ＋Ｈ＝５５６．９。
【０１６５】
実施例Ｏ
５−メタンスルホニル−２−チアゾール−２−イル−安息香酸
【０１６６】
【化６６】

【０１６７】
（ａ）２−ヨード−５−メタンスルホニル−安息香酸メチルエステル
【０１６８】
【化６７】

【０１６９】
手順Ｄに従って、２−ヨード−５−メタンスルホニル−安息香酸メチルエステルを、２−ヨード−５−メタンスルホニル−安息香酸（実施例Ｃ）及びメタノールから調製した。収率８６％、白色の固体、ＭＳ（ｍ／ｅ）：３５７．８（Ｍ＋ＮＨ４＋、１００％）。
【０１７０】
（ｂ）５−メタンスルホニル−２−チアゾール−２−イル−安息香酸メチルエステル
【０１７１】
【化６８】

【０１７２】
手順Ｉに従って、５−メタンスルホニル−２−チアゾール−２−イル−安息香酸メチルエステルを、２−ヨード−５−メタンスルホニル−安息香酸メチルエステル及び２−トリブチルスタンニル−チアゾール（CAS : 121359-48-6）から調製した。無色の油状物、収率６５％、ＭＳ（ｍ／ｅ）：（ＭＨ＋、１００％）。
【０１７３】
（ｃ）５−メタンスルホニル−２−チアゾール−２−イル−安息香酸
５−メタンスルホニル−２−チアゾール−２−イル−安息香酸メチルエステを、ジオキサン及びエタノールの混合物中の水酸化ナトリウム（２Ｎ）の存在下で、８０度で３０分間鹸化することにより、５−メタンスルホニル−２−チアゾール−２−イル−安息香酸を調製した。褐色の固体、収率５０％、ＭＳ（ｍ／ｅ）：２８２．２（Ｍ−Ｈ、１００％）。
【０１７４】
実施例Ｐ
１−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン
【０１７５】
【化６９】

【０１７６】
（ａ）４−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【０１７７】
【化７０】

【０１７８】
ナトリウムtert−ブトキシド（０．６８ｇ、６．９mmol）、酢酸パラジウム（II）（１１mg、０．０５mmol）、２−（ジ−t−ブチルホスフィノ）ビフェニル（１４９mg、０．４９mmol）、tert−ブチル−１−ピペラジン−カルボキシラート（１．１ｇ、５．９mmol）及び４−クロロ−２−フルオロベンゾトリフルオリド（１ｇ、４．９４mmol）の混合物に、脱ガスしたトルエン（１０ml）を加えた。混合物を８０℃に一晩加熱した。混合物を室温に冷却し、エーテルで希釈し、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。残渣を１５分かけてシリカゲル上でクロマトグラフィー（溶離剤：ヘプタン／酢酸エチル ０〜１０％）に付して、標記化合物（１．０５ｇ、６１％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３４９．２（Ｍ＋Ｈ、１００％）。
【０１７９】
（ｂ）１−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン
【０１８０】
【化７１】

【０１８１】
標記化合物を、実施例Ｆについて記載した手順に従って、４−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルから調製した。（９８％、褐色の固体、ＭＳ（ｍ／ｅ）：２４９．２（Ｍ＋Ｈ、１００％）。
【０１８２】
実施例Ｑ
１−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン
【０１８３】
【化７２】

【０１８４】
標記化合物は市販されている。
【０１８５】
実施例Ｒ
［４−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−（２−ヨード−５−メタンスルホニル−フェニル）−メタノン
【０１８６】
【化７３】

【０１８７】
手順Ｅに従って、標記化合物を、１−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−ピペラジン（Peakdaleから市販）及び２−ヨード−５−メタンスルホニル−安息香酸（実施例Ｃ）から合成した；Ｍ＋Ｈ＝５６７．０（１００％）。
【０１８８】
実施例Ｓ
３−フルオロ−４−［４−（２−ヨード−５−メタンスルホニル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾニトリル
【０１８９】
【化７４】

【０１９０】
手順Ｅに従って、標記化合物を、３−フルオロ−４−ピペラジン−１−イル−ベンゾニトリル（W09625414,［182181-38-0］）及び２−ヨード−５−メタンスルホニル−安息香酸（実施例Ｃ）から合成した；Ｍ＋Ｈ＝５１４．０。
【０１９１】
実施例Ｔ
（５−メタンスルホニル−２−トリメチルスタンニル−フェニル）−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン
【０１９２】
【化７５】

【０１９３】
テトラヒドロフラン（１５ml）及びトリエチルアミン（０．７５ml）中の（２−ヨード−５−メタンスルホニル−フェニル）−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン（実施例９、２．６２ｇ、４．８７mmol）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｏ）（２４８mg、０．２１mmol）、酢酸パラジウム（II）（７７mg、０．３４mmol）及びヘキサメチルジスタンナン（１．７２ml、８．２７mmol）の混合物を１００℃で１時間加熱した。混合物を室温に冷却し、真空下で濃縮した。残渣をＳｉＯ₂上でクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン／トリエチルアミン ０／９８／２〜１８／８０／２）に付して、標記化合物（９９０mg、３５％）をオフホワイトの固体として得た。
【０１９４】
実施例Ｕ
２−ヨード−５−メチル−チアゾール
【０１９５】
【化７６】

【０１９６】
テトラヒドロフラン（５０ml）中のジイソプロピルアミン（６．７８ml、２１．７mmol）の溶液に、テトラヒドロフラン（９．８３ml、１９．７mmol）中のブチルマグネシウムクロリド２Ｍ溶液を滴下して加え、混合物を室温で１６時間撹拌した。次に、５−メチルチアゾール（１．００ｇ、１０．１mmol）を加え、更に１時間撹拌を続け、そこにテトラヒドロフラン（５０ml）中のヨウ素（６．５３ｇ、２５．７mmol）の溶液を滴下して加えた。更に１時間撹拌した後、反応混合物をチオ硫酸ナトリウム水溶液（２０％、１００ml）でクエンチし、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をＳｉＯ₂上でクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン １／１）に付して、標記化合物（１．９５ｇ、８６％）を褐色の油状物として得た。
【０１９７】
実施例Ｖ
４−メタンスルホニル−ビフェニル−２−カルボン酸
【０１９８】
【化７７】

【０１９９】
（ａ）２−ヨード−５−メタンスルホニル−安息香酸メチルエステル
ＴＨＦの２５０ml中の２−ヨード−５−メタンスルホニル−安息香酸（実施例Ｃ、１０．０ｇ、３０．７mmol）に、ＣＤＩ（５．５０ｇ、３３．７mmol）を加え、混合物を７０℃で１時間加熱した。次に、メタノール（１２．４ml、３０７mmol）を加え、混合物を７０℃で更に１時間加熱した。次に、混合物を室温に冷却し、真空下で濃縮した。残渣をＳｉＯ₂上でクロマトグラフィー（酢酸エチル／ジクロロメタン ４：１）に付して、標記化合物（８．９５ｇ、８６％）を白色の結晶質固体として得た。
【０２００】
（ｂ）４−メタンスルホニル−ビフェニル−２−カルボン酸メチルエステル
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ml）中の２−ヨード−５−メタンスルホニル−安息香酸メチルエステル（１．２０ｇ、３．５３mmol）、フェニルトリ−ｎ−ブチルスズ（１．２７ml、３．８８mmol）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（Ｏ）（２２６mg、０．２５mmol）、トリフェニルアルシン（１０８mg、０．３５mmol）及びヨウ化銅（３０９mg、１．６２mmol）の混合物を９０℃で１６時間加熱した。混合物を室温に冷却し、真空下で濃縮した。残渣をＳｉＯ₂上でクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン勾配）に付して、標記化合物（１．０２ｇ、９９％）をオフホワイトの結晶質固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：２９１．０、ＭＨ⁺。
【０２０１】
（ｃ）４−メタンスルホニル−ビフェニル−２−カルボン酸
ＴＨＦの５ml中の４−メタンスルホニル−ビフェニル−２−カルボン酸メチルエステル（１．００ｇ、３．４４mmol）に、５Ｍ ＮａＯＨ水溶液（７．５８ml、３７．９mmol）を加え、混合物を６０℃で１６時間加熱した。次に、混合物を室温に冷却し、濃塩酸でｐＨ１に酸性化し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥させた。真空下で濃縮し、標記化合物（９０３mg、９５％）をオフホワイトの結晶質固体として得た。ＭＳ（ＩＳＮ）：２７５．１、Ｍ−Ｈ^-。
【０２０２】
実施例Ｗ
１−（４−シクロプロパンスルホニル−２−フルオロ−フェニル）−ピペラジン
【０２０３】
【化７８】

【０２０４】
（ａ）３，４−ジフルオロ−ベンゼンスルフィン酸
水８０ml中の亜硫酸ナトリウム（２２．２ｇ、１７６mmol）に、ジオキサン４０ml中の３，４−ジフルオロ−塩化ベンゼンスルホニル（５．００ｇ、２３．５mmol）の溶液を室温で２０分かけて加えた。次に、１Ｍ ＮａＯＨ水溶液（４０ml）を、反応混合物がｐＨ１４になるまで滴下して加え、混合物を室温で更に１６時間撹拌した。次に、混合物を０℃に冷却し、濃Ｈ₂ＳＯ₄を、反応混合物がｐＨ１になるまで加えた。混合物を酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、次にＮａ₂ＳＯ₄で乾燥させた。真空下で蒸発させ、標記化合物（４．２１ｇ、９７％）を白色の結晶質固体として得た。
ＭＳ（ＩＳＮ）：１７７．１、Ｍ−Ｈ^-。
【０２０５】
（ｂ）４−（３−クロロ−プロパン−１−スルホニル）−１，２−ジフルオロ−ベンゼン
ＤＭＦの１０ml中の３，４−ジフルオロ−ベンゼンスルフィン酸（５００mg、２．８１mmol）及びトリエチルアミン（０．４３ml、３．１０mmol）に、１−クロロ−３−ヨードプロパン（１．４３ｇ、７．００mmol）を加え、混合物を６５℃で３時間加熱した。次に、反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。次に、合わせた有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をＳｉＯ₂上でクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン １：５０）に付して、標記化合物（３００mg、４２％）をオフホワイトの結晶質固体として得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）：２５７．２｛³⁷Ｃｌ｝ＭＨ⁺、２５５．１｛³⁵Ｃｌ｝ＭＨ⁺。
【０２０６】
（ｃ）４−シクロプロパンスルホニル−１，２−ジフルオロ−ベンゼン
ＴＨＦの１０ml中の４−（３−クロロ−プロパン−１−スルホニル）−１，２−ジフルオロ−ベンゼン（３００mg、１．１８mmol）に、ＴＨＦ（３．６５ml、３．３２mmol）中のカリウムビス（トリメチルシリル）アミド０．９Ｍ溶液を−７８℃で滴下して加えた。次に、反応混合物を室温に暖め、室温で更に３０分間撹拌を続けた。反応混合物を、１Ｍ ＨＣｌ水溶液（２ml）及び水（１０ml）を加えてクエンチし、次に酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をＳｉＯ₂上でクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン １：１０）に付して、標記化合物（９０mg、３７％）をオフホワイトの無定形固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：２１９．２、ＭＨ⁺。
【０２０７】
（ｄ）１−（４−シクロプロパンスルホニル−２−フルオロ−フェニル）−ピペラジン
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド５ml中の４−シクロプロパンスルホニル−１，２−ジフルオロ−ベンゼン（４０mg、０．１８mmol）に、ピペラジン（４７mg、０．５５mmol）を加え、混合物を８０℃で９０分間加熱した。次に、混合物を真空下で濃縮して、標記化合物（２７mg、５２％）を褐色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：２８５．０、ＭＨ⁺。
【０２０８】
実施例Ｘ
ジメチル−（４−ピペラジン−１−イル−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−アミン
【０２０９】
【化７９】

【０２１０】
（ａ）４−（４−クロロ−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
アセトニトリル２０ml中の２，４−ジクロロトリアジン（WO02/083654）１１mmolの溶液を冷やし、トリエチルアミン１１mmol及びＮ−BOC−ピペラジン１１mmolで処理した。反応混合物を０℃で２時間、次に室温で２時間撹拌した。ブライン１００mlを加え、酢酸エチルで抽出して、粗生成物を得て、それを酢酸エチルで混練して、精製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３００．３（ＭＨ⁺、１００％）。
【０２１１】
（ｂ）４−（４−ジメチルアミノ−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
メタノール中の２Ｍジメチルアミン１５ml中の４−（４−クロロ−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル２mmolの溶液を室温で１時間撹拌した。濃縮し、クロマトグラフィー（ＳｉＯ₂；酢酸エチル／シクロヘキサン １：１）により精製して、標記化合物を無色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３０９．１（ＭＨ⁺、１００％）。
【０２１２】
（c）ジメチル−（４−ピペラジン−１−イル−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−アミン
ジクロロメタン１０ml中の４−（４−ジメチルアミノ−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル１mmolの溶液を冷やし、トリフルオロ酢酸１４mmolで処理した。反応混合物を４０℃に３０分間加熱した。冷却後、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液５０mlを加えた。有機層を分離し、乾燥させ、濃縮し、標記化合物を黄色を帯びた油状物として得た。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：２６７．０（Ｍ＋ＣＨ₃ＣＯＯ⁺、１００％）。
【０２１３】
実施例Ｙ
［４−（３−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−（２−ヨード−５−メタンスルホニル−フェニル）−メタノン
【０２１４】
【化８０】

【０２１５】
手順Ｅに従って、標記化合物を、１−（３−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン（［132834-59-4］）及び２−ヨード−５−メタンスルホニル−安息香酸（実施例Ｃ）から合成した；Ｍ＋Ｈ＝５７４。
【０２１６】
実施例Ｚ
［４−（２−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−（２−ヨード−５−メタンスルホニル−フェニル）−メタノン
【０２１７】
【化８１】

【０２１８】
手順Ｅに従って、標記化合物を、１−（２−フルオロフェニル）ピペラジン（［1011-15-0］）及び２−ヨード−５−メタンスルホニル−安息香酸（実施例Ｃ）から合成した；Ｍ＋Ｈ＝４８９。
【０２１９】
実施例ＡＡ
１−｛３−フルオロ−４−［４−（２−ヨード−５−メタンスルホニル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−フェニル｝−エタノン
【０２２０】
【化８２】

【０２２１】
手順Ｅに従って、標記化合物を、１−（３−フルオロ−４−ピペラジン−１−イル−フェニル）−エタノン［189763-57-3］及び２−ヨード−５−メタンスルホニル−安息香酸（実施例Ｃ）から合成した；Ｍ＋Ｈ＝５３１。
【０２２２】
実施例ＡＢ
３−フルオロ−４−［４−（２−ヨード−５−メタンスルホニル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾニトリル
【０２２３】
【化８３】

【０２２４】
手順Ｅに従って、標記化合物を、３−フルオロ−４−ピペラジン−１−イル−ベンゾニトリル［182181-38-0］及び２−ヨード−５−メタンスルホニル−安息香酸（実施例Ｃ）から合成した；Ｍ＋Ｈ＝５１４。
【０２２５】
実施例ＡＣ
１−｛４−［４−（２−ヨード−５−メタンスルホニル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−フェニル｝−エタノン
【０２２６】
【化８４】

【０２２７】
手順Ｅに従って、標記化合物を、１−（４−ピペラジン−１−イル−フェニル）−エタノン［51639-48-6］及び２−ヨード−５−メタンスルホニル−安息香酸（実施例Ｃ）から合成した；Ｍ＋Ｈ＝５１３。
【０２２８】
実施例ＡＤ
［４−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−（２−ヨード−５−メタンスルホニル−フェニル）−メタノン
【０２２９】
【化８５】

【０２３０】
手順Ｅに従って、標記化合物を、１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−ピペラジン［115761-79-0］及び２−ヨード−５−メタンスルホニル−安息香酸（実施例Ｃ）から合成した；Ｍ＋Ｈ＝５０７。
【０２３１】
実施例ＡＥ
２−ピペラジン−１−イル−５−トリフルオロメチル−ピリミジン
【０２３２】
【化８６】

【０２３３】
（ａ）２−（４−ベンジル−ピペラジン−１−イル）−５−トリフルオロメチル−ピリミジン
アセトニトリル（１０mL）中の（３−ジメチルアミノ−２−トリフルオロメチル−アリリデン）−ジメチル−塩化アンモニウム（［176214-18-9］、０．６０ｇ）の溶液に、４−ベンジル−ピペラジン−１−カルボキサミジン塩酸塩（［7773-69-5］、０．６６ｇ）及びトリエチルアミン（０．８７mL）を加え、反応混合物を室温で３時間撹拌した。その後、反応混合物を真空下で濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を明黄色の固体（０．７９ｇ）として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３２３．４（Ｍ＋Ｈ⁺）
【０２３４】
（ｂ）２−ピペラジン−１−イル−５−トリフルオロメチル−ピリミジン
メタノール中の２−（４−ベンジル−ピペラジン−１−イル）−５−トリフルオロメチル−ピリミジン（０．６３ｇ）の溶液に、パラジウム−Ｃ（Degussa E101N ; ５％）を加え、反応混合物を水素雰囲気下で６０℃にて加熱した。次に、反応混合物を室温に冷却し、触媒を濾取し、溶媒を真空下で除去して、標記化合物を無色の固体として得た（０．４１ｇ）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２３３．１（Ｍ＋Ｈ⁺）。
【０２３５】
実施例ＡＦ
２−［４−（２−ヨード−５−メタンスルホニル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾニトリル
【０２３６】
【化８７】

【０２３７】
手順Ｅに従って、標記化合物を、２−ピペラジン−１−イル−ベンゾニトリル［111373-03-6］及び２−ヨード−５−メタンスルホニル−安息香酸（実施例Ｃ）から合成した；Ｍ＋Ｈ＝４９６。
【０２３８】
実施例ＡＧ
４−［４−（２−ヨード−５−メタンスルホニル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾニトリル
【０２３９】
【化８８】

【０２４０】
手順Ｅに従って、標記化合物を、４−ピペラジン−１−イル−ベンゾニトリル［68104-63-2］及び２−ヨード−５−メタンスルホニル−安息香酸（実施例Ｃ）から合成した；Ｍ＋Ｈ＝４９６。
【０２４１】
実施例１
１−（４−アセチル−２−フルオロ−５−メチルフェニル）−４−（２−フルオロ−５−ニトロベンゾイル）−ピペラジン
既知の化合物、CAS No.:［313377-35-4］
【０２４２】
手順Ｃ
実施例２
１−｛３−フルオロ−４−［４−（２−フルオロ−５−ニトロ−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−フェニル｝−エタノン
ジオキサン（１ml）中の２−フルオロ−５−ニトロ−塩化ベンゾイル（CAS : 7304-32-7 ; Feng, Y. ; Burgess, K. ; Chem. Europ.J. ; EN ; 5 ; 11 ; 1999 ; 3261-3272）（０．０５４ｇ、０．２６１mmol）の溶液をトリエチルアミン（０．０７３ml、０．５２２mmol）、次にジオキサン（１ml）中の１−（３−フルオロ−４−ピペラジン−１−イル−フェニル）−エタノン（CAS : 189763-57-3 ; W09714690）（５８mg、０．２６１mmol）の溶液で処理した。混合物を室温で３０分間撹拌した。溶媒を真空下で除去した。粗油状物を水に取った。水層をＣＨ₂Ｃｌ₂で３回抽出した。合わせた抽出物をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空下で除去した。粗ガムをＳｉＯ2（ヘプタン／ＡｃＯＥｔ ０〜２０％（１０分間）、次に２０％（５分間））上で精製して、１−｛３−フルオロ−４−［４−（２−フルオロ−５−ニトロ−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−フェニル｝−エタノン（６９mg、６８％）を明黄色の固体として得た。（Ｍ＋Ｈ＋、３９０．２）。
【０２４３】
手順Ｄ
実施例３
３−［４−（４−アセチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−４−ブロモベンゾニトリル
ＤＭＦ（３ml）中の２−ブロモ−５−シアノ−安息香酸（２００mg、０．８８５mmol）の溶液に、１，１'−カルボニルジイミダゾール（１４８mg、０．８８５mmol）を滴下して加えた。ＣＯ₂の発生が停止したとき、混合物を５０℃に１５分間加熱した。混合物を室温に冷却した。１−（３−フルオロ−４−ピペラジン−１−イル−フェニル）−エタノン（１９８mg、０．８８５mmol）を少量ずつ加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を真空下で除去した。残渣を酢酸エチルに溶解した。溶液を水で２回洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空下で除去した。粗油状物をＳｉＯ₂（ヘプタン／ＡｃＯＥｔ ０〜３０％（１０分）上で精製して、３−［４−（４−アセチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−４−ブロモベンゾニトリル（１８５mg、４９％）を白色の固体として得た。（Ｍ⁺、４３０．３）。
【０２４４】
実施例４
１−｛４−［４−（２−ブロモ−５−ニトロ−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−３−フルオロ−フェニル｝−エタノン
標記化合物を、実施例２について記載した手順Ｃに従って、１−（３−フルオロ−４−ピペラジン−１−イル−フェニル）−エタノン及び２−ブロモ−５−ニトロ−塩化ベンゾイル（CAS : 80887-01-0 ; Grohmann, Chem. Ber. ; 24 ;1891 ; 3814）から調製した（収率８１％、黄色の固体、Ｍ＋：４５０．０）。
【０２４５】
実施例５
１−｛４−［４−（２−クロロ−５−メタンスルホニル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−３−フルオロ−フェニル｝−エタノン
標記化合物を、実施例２について記載した手順Ｄに従って、１−（３−フルオロ−４−ピペラジン−１−イル−フェニル）−エタノン及び２−クロロ−５−メタンスルホニル−安息香酸（実施例Ｂ）から調製した（７２％、白色の固体、Ｍ＋Ｈ＋：４３９．１）。
【０２４６】
実施例６
３−［４−（４−アセチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−４−クロロ−ベンゼンスルホンアミド
標記化合物を、実施例２について記載した手順Ｄに従って、１−（３−フルオロ−４−ピペラジン−１−イル−フェニル）−エタノン及び２−クロロ−５−スルファモイル−安息香酸（CAS : 97-04-1 ; Basu ; D.-G. ;J. Indian Chem. Soc. ; 16 ; 1939 ;100, 106）から調製した（４２％、白色の固体、Ｍ−Ｈ：４３８．１）。
【０２４７】
実施例７
３−［４−（４−アセチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−４−クロロ−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド
標記化合物を、実施例２について記載した手順Ｄに従って、１−（３−フルオロ−４−ピペラジン−１−イル−フェニル）−エタノン及び２−クロロ−５−メチルスルファモイル−安息香酸（CAS : 68901-09-7 ; BE 620741）から調製した（６９％、明黄色の泡状物、Ｍ−Ｈ：４５２．１）。
【０２４８】
実施例８
１−｛４−［４−（２−クロロ−５−ニトロ−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−３−フルオロ−フェニル｝−エタノン
標記化合物を、実施例２について記載した手順Ｄに従って、１−（３−フルオロ−４−ピペラジン−１−イル−フェニル）−エタノン及び２−クロロ−５−ニトロ−安息香酸（CAS : 2516-96-3）から調製した；ＭＳ（ＩＳＰ）：４０６．２、ＭＨ⁺。
【０２４９】
手順Ｅ
実施例９
（２−ヨード−５−メタンスルホニル−フェニル）−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン
ジメチルホルムアミド（２０ml）中の２−ヨード−５−メタンスルホニル−安息香酸（実施例Ｃ、３．０ｇ、９．２mmol）の溶液に、ＴＢＴＵ（３．８ｇ、１１．５mmol）、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（８．０ml、４６．０mmol）及び１−（４−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジン（ABCR F07741NB, ［30459-17-7］、２．５ｇ、１１．０mmol）を連続して加えた。次に、反応物を室温で２時間撹拌し、次に真空下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂、５０ｇ、ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ／ＮＨ3＝１００／０／０〜９５／４．５／０．５）により精製して、標記化合物を淡褐色の泡状物として得た；ＭＳ（ｍ／ｅ）：５３９．１（Ｍ＋Ｈ⁺）。
ＴＢＴＵ＝２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート
【０２５０】
実施例１０
（２−クロロ−５−メタンスルホニル−フェニル）−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン
標記化合物を、実施例９について記載した手順Ｅに従って、１−（４−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジン（ABCR F07741NB,［30459-17-7］）及び２−クロロ−５−（メチルスルホニル）−安息香酸（CAS : 89938-62-5）から調製した；ＭＳ（ｍ／ｅ）：４６４．３（Ｍ＋ＮＨ₄⁺）。
【０２５１】
実施例１１
１−｛４−［４−（２−クロロ−５−テトラゾール−１−イル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−３−フルオロ−フェニル｝−エタノン
標記化合物を、実施例２について記載した手順Ｅに従って、１−（３−フルオロ−４−ピペラジン−１−イル−フェニル）−エタノン及び２−クロロ−５−テトラゾール−１−イル−安息香酸（CAS : 190270-10-1；市販）から調製した（５０％、白色の固体、Ｍ＋Ｈ：４９２．２）。
【０２５２】
実施例１２
１−｛４−［４−（２，６−ジクロロ−３−ニトロ−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−３−フルオロ−フェニル｝−エタノン
標記化合物を、実施例９について記載した手順Ｅに従って、２，６−ジクロロ−３−ニトロ−安息香酸（CAS : 55775-97-8 ; 市販）及び１−（３−フルオロ−４−ピペラジン−１−イル−フェニル）−エタノンから調製した：無色の固体、融点２０９〜２１１℃、ＭＳ（ＩＳＰ）：４４０．１、ＭＨ⁺。
【０２５３】
実施例８２
２−フルオロ−４−［４−（５−メタンスルホニル−２−チアゾール−２−イル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾニトリル
標記化合物を、実施例９について記載した手順Ｅに従って、２−フルオロ−４−ピペラジン−１−イル−ベンゾニトリル［204192-45-0］及び５−メタンスルホニル−２−チアゾール−２−イル−安息香酸（実施例Ｏ）から調製した。ＭＳ（ＩＳＰ）：４７１．０、ＭＨ⁺。
【０２５４】
実施例８３
４−［４−（５−メタンスルホニル−２−チアゾール−２−イル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾニトリル
標記化合物を、実施例９について記載した手順Ｅに従って、４−ピペラジン−１−イル−ベンゾニトリル［68104-63-2］及び５−メタンスルホニル−２−チアゾール−２−イル−安息香酸（実施例Ｏ）から調製した。ＭＳ（ＩＳＰ）：４５３．５、ＭＨ⁺。
【０２５５】
実施例８４
３−フルオロ−４−［４−（５−メタンスルホニル−２−チアゾール−２−イル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾニトリル
標記化合物を、実施例９について記載した手順Ｅに従って、３−フルオロ−４−ピペラジン−１−イル−ベンゾニトリル［182181-38-0］及び５−メタンスルホニル−２−チアゾール−２−イル−安息香酸（実施例Ｏ）から調製した。ＭＳ（ＩＳＰ）：４７１．４、ＭＨ⁺。
【０２５６】
実施例８５
１−｛３−フルオロ−４−［４−（５−メタンスルホニル−２−チアゾール−２−イル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−フェニル｝−エタノン
標記化合物を、実施例９について記載した手順Ｅに従って、１−（３−フルオロ−４−ピペラジン−１−イル−フェニル）−エタノン［189763-57-3］及び５−メタンスルホニル−２−チアゾール−２−イル−安息香酸（実施例Ｏ）から調製した。ＭＳ（ＩＳＰ）：４８８．５、ＭＨ⁺。
【０２５７】
実施例８６
［４−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−（５−メタンスルホニル−２−チアゾール−２−イル−フェニル）−メタノン
標記化合物を、実施例９について記載した手順Ｅに従って、１−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン（実施例Ｐ）及び５−メタンスルホニル−２−チアゾール−２−イル−安息香酸（実施例Ｏ）から調製した。ＭＳ（ＩＳＰ）：５１４．５、ＭＨ⁺。
【０２５８】
実施例８７
［４−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−（５−メタンスルホニル−２−チアゾール−２−イル−フェニル）−メタノン
標記化合物を、実施例９について記載した手順Ｅに従って、１−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン（実施例Ｆ）及び５−メタンスルホニル−２−チアゾール−２−イル−安息香酸（実施例Ｏ）から調製した。ＭＳ（ＩＳＰ）：５１４．３、ＭＨ⁺。
【０２５９】
実施例８８
［４−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−（５−メタンスルホニル−２−チアゾール−２−イル−フェニル）−メタノン
標記化合物を、実施例９について記載した手順Ｅに従って、１−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−ピペラジン（実施例Ｑ）及び５−メタンスルホニル−２−チアゾール−２−イル−安息香酸（実施例Ｏ）から調製した。ＭＳ（ＩＳＰ）：５２４．３、ＭＨ⁺。
【０２６０】
実施例９８
（４−メタンスルホニル−ビフェニル−２−イル）−（４−フェニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
標記化合物を、実施例９について記載した手順Ｅに従って、フェニルピペラジン［189457-54-3］及び４−メタンスルホニル−ビフェニル−２−カルボン酸（実施例Ｖ）から調製した。ＭＳ（ＩＳＰ）：４２１．３、ＭＨ⁺。
【０２６１】
実施例９９
［４−（４−ヒドロキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−（４−メタンスルホニル−ビフェニル−２−イル）−メタノン
標記化合物を、実施例９について記載した手順Ｅに従って、′１−（４−ヒドロキシフェニル）−ピペラジン［56621-48-8］及び４−メタンスルホニル−ビフェニル−２−カルボン酸（実施例Ｖ）から調製した。ＭＳ（ＩＳＰ）：４３７．４、ＭＨ⁺。
【０２６２】
実施例１００
（４−メタンスルホニル−ビフェニル−２−イル）−［４−（４−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン
標記化合物を、実施例９について記載した手順Ｅに従って、′１−（４−メトキシフェニル）−ピペラジン［38212-30-5］及び４−メタンスルホニル−ビフェニル−２−カルボン酸（実施例Ｖ）から調製した。ＭＳ（ＩＳＰ）：４５１．５、ＭＨ⁺。
【０２６３】
実施例１０１
（４−メタンスルホニル−ビフェニル−２−イル）−［４−（４−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン
標記化合物を、実施例９について記載した手順Ｅに従って、２−ピペラジン−１−イル−４−トリフルオロメチル−ピリミジン［179756-91-3］及び４−メタンスルホニル−ビフェニル−２−カルボン酸（実施例Ｖ）から調製した。ＭＳ（ＩＳＰ）：４９１．１、ＭＨ⁺。
【０２６４】
実施例１０２
［４−（４−シクロプロパンスルホニル−２−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−（４−メタンスルホニル−ビフェニル−２−イル）−メタノン
標記化合物を、実施例９について記載した手順Ｅに従って、１−（４−シクロプロパンスルホニル−２−フルオロ−フェニル）−ピペラジン（実施例Ｗ）及び４−メタンスルホニル−ビフェニル−２−カルボン酸（実施例Ｖ）から調製した。ＭＳ（ＩＳＰ）：５４３．３、ＭＨ⁺。
【０２６５】
実施例１０３
（４−メタンスルホニル−ビフェニル−２−イル）−［４−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン
標記化合物を、実施例９について記載した手順Ｅに従って、１−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピペラジン［187669-62-1］及び４−メタンスルホニル−ビフェニル−２−カルボン酸（実施例Ｖ）から調製した。ＭＳ（ＩＳＰ）：５０５．４、ＭＨ⁺。
【０２６６】
実施例１０４
［４−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−（４−メタンスルホニル−ビフェニル−２−イル）−メタノン
標記化合物を、実施例９について記載した手順Ｅに従って、ジメチル−（４−ピペラジン−１−イル−フェニル）−アミン［91703-23-0］及び４−メタンスルホニル−ビフェニル−２−カルボン酸（実施例Ｖ）から調製した。ＭＳ（ＩＳＰ）：４６４．３、ＭＨ⁺。
【０２６７】
実施例１０５
［４−（４−ジメチルアミノ−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−（４−メタンスルホニル−ビフェニル−２−イル）−メタノン
標記化合物を、実施例９について記載した手順Ｅに従って、ジメチル−（４−ピペラジン−１−イル−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−アミン（実施例Ｘ）及び４−メタンスルホニル−ビフェニル−２−カルボン酸（実施例Ｖ）から調製した。ＭＳ（ＩＳＰ）：４６７．４、ＭＨ⁺。
【０２６８】
実施例１０６
（４−メタンスルホニル−ビフェニル−２−イル）−［４−（４−メトキシ−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン
標記化合物を、実施例９について記載した手順Ｅに従って、２−メトキシ−４−ピペラジン−１−イル−［１，３，５］トリアジン［59215-45-1］及び４−メタンスルホニル−ビフェニル−２−カルボン酸（実施例Ｖ）から調製した。ＭＳ（ＩＳＰ）：４５４．５、ＭＨ⁺。
【０２６９】
実施例１０８
［４−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−（２−ヨード−５−メタンスルホニル−フェニル）−メタノン
標記化合物を、実施例９について記載した手順Ｅに従って、１−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン（実施例Ｆ）及び２−ヨード−５−メタンスルホニル−安息香酸（実施例Ｆ）から調製した。ＭＳ（ＩＳＰ）：５５６．９、ＭＨ⁺。
【０２７０】
実施例１３４
（４−メタンスルホニル−ビフェニル−２−イル）−［４−（５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン
標記化合物を、実施例９について記載した手順Ｅに従って、２−ピペラジン−１−イル−５−トリフルオロメチル−ピリミジン（実施例ＡＥ）及び４−メタンスルホニル−ビフェニル−２−カルボン酸（実施例Ｖ）から調製した。ＭＳ（ＩＳＰ）：４３１．１、ＭＨ⁺。
【０２７１】
手順Ｆ
実施例１３
rac−（２−ヨード−５−メタンスルホニル−フェニル）−［３−メチル−４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン
ジクロロメタン（２ml）中のrac−３−メチル−４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（実施例Ｄ、９５mg、０．２７mmol）の溶液に、トリフルオロ酢酸（１ml）を加え、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。その後、反応混合物を真空下で濃縮し、残渣をジメチルホルムアミド（３ml）に溶解した。溶液に、２−ヨード−５−メタンスルホニル−安息香酸（実施例Ｃ、８１mg、０．２５mmol）、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（０．２９ml、１．７mmol）及びＴＢＴＵ（９９mg、０．３mmol）を加えた。次に反応混合物を室温で２時間撹拌した。次に反応混合物を真空下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂、２０ｇ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ０〜１００％）により精製して、標記化合物を明褐色の固体（１３５mg）として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：５５３．１（Ｍ＋Ｈ⁺）。
ＴＢＴＵ＝２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート
【０２７２】
手順Ｇ：スズキカップリング
実施例１７
（４−メタンスルホニル−ビフェニル−２−イル）−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン
ジオキサン（２ml）中の（２−ヨード−５−メタンスルホニル−フェニル）−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン（実施例１３、７０mg、０．１３０mmol）の溶液に、フェニルボロン酸（３１mg、０．２６０mmol）、続いて炭酸セシウム（８５mg）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｏ）を加えた。次に、反応混合物を１００℃で２４時間撹拌した。次に、反応混合物をセライトで濾過し、真空下で濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣで精製した（ＭｅＣＮ、Ｈ２０＋ ０．００５Ｎ ＨＣＯＯＨ）。
【０２７３】
実施例１７の合成について記載した上記手順Ｇに従って、更なる誘導体を、（２−ヨード−５−メタンスルホニル−フェニル）−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン（実施例９）及びボロン酸又はエステルから合成し、（表２）の実施例１７〜２７、３８〜４２、４５〜５５、６５及び１０７を包含する。
【０２７４】
実施例１７の合成について記載した上記手順Ｇに従って、更なる誘導体を、１−｛４−［４−（２−ブロモ−５−ニトロ−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−３−フルオロ−フェニル｝−エタノン及びトリメチルボロキシン（実施例１４）又はフェニルボロン酸（実施例１５）（表２）から合成した。
【０２７５】
実施例１７の合成について記載した上記手順Ｇに従って、更なる誘導体を、［４−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−（２−ヨード−５−メタンスルホニル−フェニル）−メタノン（実施例Ｎ）及びボロン酸（実施例６２〜６４）から合成した。
【０２７６】
実施例１７の合成について記載した上記手順Ｇに従って、更なる誘導体を、［４−（３−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−（２−ヨード−５−メタンスルホニル−フェニル）−メタノン（実施例Ｙ）及びボロン酸又はエステルから合成し、（表２）の実施例１０８〜１１６を包含する。
【０２７７】
実施例１７の合成について記載した上記手順Ｇに従って、更なる誘導体を、［４−（２−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−（２−ヨード−５−メタンスルホニル−フェニル）−メタノン（実施例Ｚ）及びボロン酸又はエステルから合成し、（表２）の実施例１１７〜１２１を包含する。
【０２７８】
実施例１７の合成について記載した上記手順Ｇに従って、更なる誘導体を、１−｛３−フルオロ−４−［４−（２−ヨード−５−メタンスルホニル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−フェニル｝−エタノン（実施例ＡＡ）及びボロン酸又はエステルから合成し、（表２）の実施例１２２〜１２４を包含する。
【０２７９】
実施例１７の合成について記載した上記手順Ｇに従って、更なる誘導体を、３−フルオロ−４−［４−（２−ヨード−５−メタンスルホニル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾニトリル（実施例ＡＢ）及びボロン酸又はエステルから合成し、（表２）の実施例１２５及び１２６を包含する。
【０２８０】
実施例１７の合成について記載した上記手順Ｇに従って、更なる誘導体を、１−｛４−［４−（２−ヨード−５−メタンスルホニル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−フェニル｝−エタノン（実施例ＡＣ）及びボロン酸又はエステルから合成し、（表２）の実施例１２７を包含する。
【０２８１】
実施例１７の合成について記載した上記手順Ｇに従って、更なる誘導体を、［４−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−（２−ヨード−５−メタンスルホニル−フェニル）−メタノン（実施例ＡＤ）及びボロン酸又はエステルから合成し、（表２）の実施例１２８〜１３３を包含する。
【０２８２】
実施例１７の合成について記載した上記手順Ｇに従って、更なる誘導体を、２−［４−（２−ヨード−５−メタンスルホニル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾニトリル（実施例ＡＦ）及びボロン酸又はエステルから合成し、（表２）の実施例１３５〜１３８を包含する。
【０２８３】
手順Ｈ：Leadbeaterスズキバリエーション（variation）
実施例２９
１−｛３−フルオロ−４−［４−（４'−メチル−４−ニトロ−ビフェニル−２−カルボニル）−ピペラジン−１−イル］−フェニル｝−エタノン
Leadbeaterら［N. E. Leadbeater, M. Marco, Org. Lett. 4, 2973(2002)］により記載された手順と同様にして、水（１mmol当たり２０ml）中の１当量の１−｛４−［４−（２−ブロモ−５−ニトロ−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−３−フルオロ−フェニル｝−エタノン（実施例４）、１．０５当量の４−メチルフェニルボロン酸、１当量のテトラブチルアンモニウムブロミド、２．５当量の炭酸ナトリウム及び０．０１当量のＰｄ（ＯＡｃ）₂の撹拌混合物を密閉管中で、マイクロ波照射により１５０℃に１分間加熱した。次に、反応混合物を水で希釈し、ＡｃＯＥｔで抽出し、プールした有機抽出物をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、蒸発させた。粗生成物を、アセトニトリル／水 ＋０．１％ギ酸勾配を用いたYMC Combiprep ODS-AQカラム上の分取ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た（表２）。
【０２８４】
実施例２９の合成について記載した上記手順Ｈに従って、更なる誘導体を、１−｛４−［４−（２−ブロモ−５−ニトロ−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−３−フルオロ−フェニル｝−エタノン及びボロン酸（実施例２９〜３２）から合成した。
【０２８５】
手順Ｉ：Stilleカップリング
実施例４４
（２−イソプロペニル−５−メタンスルホニル−フェニル）−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ml）中の（２−ヨード−５−メタンスルホニル−フェニル）−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン（実施例９；１００mg、０．１８６mmol）、トリブチル−イソプロペニル−スタンナン（CAS : 100073-15-2；７４mg、０．２２３mmol）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウムクロロホルム錯体（１５．４mg、０．０１４９mmol）、トリフェニルアルシン（２７mg、０．０８５６mmol）、ヨウ化銅（３．２mg、０．０１６７mmol）の混合物を９０℃で７５分間加熱した。混合物を室温に冷却し、ＤＭＦを高真空下で蒸発させた。残渣を酢酸エチルに溶解し、３０％フッ化カリウム溶液４mLを加えた。混合物を３０分間撹拌した。次に、水相を分離し、酢酸エチルで２回抽出した。有機相を合わせ、水で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固した。そのようにして得られた残渣をＳｉＯ₂上でクロマトグラフィーに付して（１５分かけて、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ０〜３０％）、標記化合物を得た。（５９mg、７０％、黄色の固体として）
【０２８６】
実施例４４の合成について記載した上記手順Ｉに従って、更なる誘導体を、（２−ヨード−５−メタンスルホニル−フェニル）−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン及びスタンナン（実施例２８、３４〜３７、５７〜６０）から合成した。
【０２８７】
実施例４４の合成について記載した上記手順Ｉに従って、実施例１６を、１−｛４−［４−（２−ブロモ−５−ニトロ−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−３−フルオロ−フェニル｝−エタノンから合成した。
【０２８８】
手順Ｊ
実施例３３
（２−エチニル−５−メタンスルホニル−フェニル）−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン
メタノール（０．５ml）中の（５−メタンスルホニル−２−トリメチルシラニルエチニル−フェニル）−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、実施例Ｌ（４５mg、０．０８８５mmol）の溶液に、Ｋ₂ＣＯ₃（４mg、０．０２８９mmol）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を真空下で除去した。残渣をＳｉＯ₂上で精製して（溶離剤：ヘプタン／ＡｃＯＥｔ ０〜４０％（１０分間）、次に４０％（５分間））、標記化合物（１６mg、４２％、黄色の泡状物）を得た。Ｍ＋Ｈ＝４３７．１。
【０２８９】
手順Ｋ：水素化
実施例５６
（２−イソプロピル−５−メタンスルホニル−フェニル）−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン
酢酸エチル（１ml）中の（２−イソプロペニル−５−メタンスルホニル−フェニル）−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン（実施例４４、２０mg、０．０４４２mmol）の溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（１mg）を加えた。混合物を室温で１時間水素化した。次に、１０％Ｐｄ／Ｃ（１０mg）及び酢酸エチル（５mL）を加え、混合物を還流温度で１時間水素化した。混合物をＭｅＣｌ₂で希釈し、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。粗混合物をＳｉＯ₂上で精製して（溶離剤：ヘプタン／ＡｃＯＥｔ ０〜４０％（２０分間））、標記化合物（１４mg、７０％、黄色の固体）を得た。Ｍ＋Ｈ＝４５５．２。
【０２９０】
手順Ｌ：水素化
実施例６７
［５−メタンスルホニル−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−フェニル］−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン
メタノール（１．５ml）中の［２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−５−メタンスルホニル−フェニル］−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン（実施例６０、（３０mg、０．０６０７mmol）の懸濁液を、エーテル中のＨＣｌ溶液で、ｐＨ＝１に酸性化した。混合物を蒸発乾固し、残渣をメタノール（５mL）に取った。次に、１０％Ｐｄ／Ｃ（１５mg）を加え、混合物を還流温度で２０時間水素化した。混合物をＭｅＯＨで希釈し、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。得られた混合物をＳｉＯ₂上で精製して（溶離剤：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ０〜７０％（２０分間）、次に７０％（１０分間））、標記化合物（１９mg、白色の固体、固体、Ｍ＋Ｈ＝４９７．２）を得た。
【０２９１】
実施例６７の合成について記載した上記手順Ｌに従って、実施例９２を、実施例８９から合成した。
【０２９２】
実施例６７の合成について記載した上記手順Ｌに従って、実施例９３を、実施例９１から合成した。
【０２９３】
手順Ｍ：シクロプロパン化、Corey反応
実施例６１
［５−メタンスルホニル−２−（１−メチル−シクロプロピル）−フェニル］−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン
乾燥ＤＭＳＯ（３００uL）中のヨウ化トリメチルスルホキソニウム（２１．９mg、０．１mmol）の懸濁液に、カリウムtert−ブトキシド（１１．３mg、０．１０１mmol）を少量ずつ加えた。（２−イソプロペニル−５−メタンスルホニル−フェニル）−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン；乾燥ＴＨＦ（２００uL）中の実施例４４（２０mg、０．０４４２mmol）の溶液を別個に調製し、次に室温で上記懸濁液に滴下して加えた。反応混合物を室温で１時間、次に６０℃で２時間撹拌した。次に、それを室温に冷却し、乾燥ＤＭＳＯ（３００uL）中のヨウ化トリメチルスルホキソニウム（２１．９mg、０．１mmol）及びカリウムtert−ブトキシド（１１．３mg、０．１０１mmol）の溶液をゆっくりと加えた。水を加え、溶液を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機相を水で洗浄し（３回）、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空下で除去した。残渣をＳｉＯ₂上でクロマトグラフィー（溶離剤：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ）に付して、標記化合物（４．２mg、２０％、白色の固体、固体、Ｍ＋Ｈ＝４６７．２）を得た。
【０２９４】
手順Ｎ：トリフルオロメチル化
実施例６６
５−メタンスルホニル−２−トリフルオロメチル−フェニル）−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．２５ml）中の（２−ヨード−５−メタンスルホニル−フェニル）−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン（実施例９；５０mg、０．０９２９mmol）、（トリフルオロメチル）トリメチルシラン（２７ul、０．１８６mmol）、フッ化カリウム（７．５mg、０．１３mmol）、ヨウ化銅（２８mg、０．１４９mmol）及び１−メチル−２−ピロリドン（０．２５ml）の混合物を、アルゴン下、密閉管中で室温にて１７時間撹拌した。水を溶液に加え、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固した。この油状物をＳｉＯ₂上で精製して（溶離剤：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ０〜１００％（１０分間））、標記化合物（４０mg、収率９０％、褐色の泡状物、Ｍ＋Ｈ＝４８１．１）を得た。
【０２９５】
実施例４３
２−［４−（４−アセチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−４−ニトロ−安息香酸メチルエステル
実施例Ｄに従って、メチル４−フタル酸ニトロ［90072-77-8］を１−（３フルオロ−４−ピペラジン−１−イル−フェニル）−エタノンと反応させることにより標記化合物を調製した（融点 １８９−１９１℃、ＭＳ（ＩＳＰ）：４２９．４、Ｍ＋Ｈ⁺）。
【０２９６】
実施例６８
１−｛４−［４−（２−シクロヘキサ−１−エニル−５−メタンスルホニル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−３−フルオロ−フェニル｝−エタノン
実施例Ｅに従って、１−｛４−［４−（２−シクロヘキサ−１−エニル−５−メタンスルホニル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−３−フルオロ−フェニル｝−エタノンを、２−シクロヘキサ−１−エニル−５−メタンスルホニル−安息香酸（実施例Ｇ）及び１−（３−フルオロ−４−ピペラジン−１−イル−フェニル）−エタノンから調製した。明黄色のガム、ＭＳ（ＩＳＰ）：４８５．３、ＭＨ⁺。
【０２９７】
実施例７０
１−｛３−フルオロ−４−［４−（５−ニトロ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−フェニル｝−エタノン
実施例Ｅに従って、１−｛３−フルオロ−４−［４−（５−ニトロ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−フェニル｝−エタノンを、５−ニトロ−２−トリフルオロメチル−安息香酸（実施例Ｋ）及び１−（３−フルオロ−４−ピペラジン−１−イル−フェニル）−エタノンから調製した。無色の固体、ＭＳ（ＩＳＰ）：４４０．２、Ｍ＋Ｈ⁺。
【０２９８】
実施例７７
（２−シクロヘキサ−１−エニル−５−メタンスルホニル−フェニル）−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン
実施例Ｅに従って、（２−シクロヘキサ−１−エニル−５−メタンスルホニル−フェニル）−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノンを、２−シクロヘキサ−１−エニル−５−メタンスルホニル−安息香酸（実施例Ｇ）、１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジンから調製した。無色の固体、ＭＳ（ＩＳＰ）：４９３．２（Ｍ＋Ｈ⁺）。
【０２９９】
実施例７１
１−｛４−［４−（２−シクロペンタ−１−エニル−５−メタンスルホニル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−３−フルオロ−フェニル｝−エタノン
実施例Ｅに従って、１−｛４−［４−（２−シクロペンタ−１−エニル−５−メタンスルホニル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−３−フルオロ−フェニル｝−エタノンを、２−シクロペンタ−１−エニル−５−メタンスルホニル−安息香酸（実施例Ｈ）、１−（３−フルオロ−４−ピペラジン−１−イル−フェニル）−エタノンから調製した。無色の泡状物、ＭＳ（ＩＳＰ）：４７１．４（Ｍ＋Ｈ⁺）。
【０３００】
実施例７４
（２−シクロペンタ−１−エニル−５−メタンスルホニル−フェニル）−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン
実施例Ｅに従って、（２−シクロペンタ−１−エニル−５−メタンスルホニル−フェニル）−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノンを、２−シクロペンタ−１−エニル−５−メタンスルホニル−安息香酸（実施例Ｈ）及び１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジンから調製した。無色の泡状物、ＭＳ（ＩＳＰ）：４７９．５（Ｍ＋Ｈ⁺）。
【０３０１】
実施例７２
１−（４−｛４−［２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−５−メタンスルホニル−ベンゾイル］−ピペラジン−１−イル｝−３−フルオロ−フェニル）−エタノン
実施例Ｅに従って、１−（４−｛４−［２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−５−メタンスルホニル−ベンゾイル］−ピペラジン−１−イル｝−３−フルオロ−フェニル）−エタノンを、２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−５−メタンスルホニル−安息香酸（実施例Ｊ）及び１−（３−フルオロ−４−ピペラジン−１−イル−フェニル）−エタノンから調製した。明黄色の結晶、ＭＳ（ＩＳＰ）：４８７．４（Ｍ＋Ｈ⁺）。
【０３０２】
実施例７５
（２−シクロヘプタ−１−エニル−５−メタンスルホニル−フェニル）−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン
実施例Ｅに従って、（２−シクロヘプタ−１−エニル−５−メタンスルホニル−フェニル）−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノンを、２−シクロヘプタ−１−エニル−５−メタンスルホニル−安息香酸（実施例Ｉ）及び１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジンから調製した。無色の結晶、ＭＳ（ＩＳＰ）：５０７．５（Ｍ＋Ｈ⁺）。
【０３０３】
実施例７３
１−｛４−［４−（２−シクロヘプタ−１−エニル−５−メタンスルホニル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−３−フルオロ−フェニル｝−エタノン
実施例Ｅに従って、１−｛４−［４−（２−シクロヘプタ−１−エニル−５−メタンスルホニル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−３−フルオロ−フェニル｝−エタノンを、２−シクロヘプタ−１−エニル−５−メタンスルホニル−安息香酸及び１−（３−フルオロ−４−ピペラジン−１−イル−フェニル）−エタノンから調製した。無色の泡状物、ＭＳ（ＩＳＰ）：４９９．４（Ｍ＋Ｈ⁺）。
【０３０４】
実施例６９
（２−シクロヘキシル−５−メタンスルホニル−フェニル）−［４−（４−エチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン
実施例Ｋに従って、溶媒として酢酸エチルの代わりにメタノールを使用して、（２−シクロヘキシル−５−メタンスルホニル−フェニル）−［４−（４−エチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノンを、１−｛４−［４−（２−シクロヘキサ−１−エニル−５−メタンスルホニル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−３−フルオロ−フェニル｝−エタノン（実施例６８）から調製した。無色の固体、ＭＳ（ＩＳＰ）：４７４．０、ＭＨ⁺。
【０３０５】
実施例７８
（２−シクロヘキシル−５−メタンスルホニル−フェニル）−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン
実施例Ｋに従って、溶媒として酢酸エチルの代わりにメタノールを使用して、（２−シクロヘキシル−５−メタンスルホニル−フェニル）−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノンを、（２−シクロヘキサ−１−エニル−５−メタンスルホニル−フェニル）−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン（実施例７７）から調製した。無色の固体、ＭＳ（ＩＳＰ）：４９５．９、ＭＨ⁺、５３７．０（Ｍ＋Ｈ＋ＭｅＣＮ）⁺。
【０３０６】
手順Ｏ
実施例７６
２−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−ビフェニル−４−スルホン酸メチルアミド
ジオキサン（２ml）中の４−クロロ−Ｎ−メチル−３−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−ベンゼンスルホンアミド（実施例Ｍ;３０mg、０．０６５mmol）の溶液に、フェニルボロン酸（１２mg、０．０９８mmol）、続いてフッ化カリウム（１２mg）及びビス（トリ−t−ブチルホスフィン）パラジウムを加えた。次に、反応混合物を９０℃で１９時間撹拌した。その後、再び同量のフェニルボロン酸、フッ化カリウム及びビス（トリ−t−ブチルホスフィン）パラジウムを加えた（２４時間毎）。
３日後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣで精製して（ＭｅＣＮ、Ｈ２０＋ ０．００５Ｎ ＨＣＯＯＨ）、標記化合物（７．４mg）を得た。（Ｍ＋Ｈ＋：５０４．４）。
【０３０７】
手順Ｐ
実施例７９
（２−シクロペンチル−５−メタンスルホニル−フェニル）−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン
（２−シクロペンタ−１−エニル−５−メタンスルホニル−フェニル）−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン（実施例７４）を、ＭｅＯＨ中、１０％Ｐｄ／Ｃの存在下、５０barの水素圧下で、５０℃にて１８時間、水素化した。溶媒を濾過し、蒸発させ、残渣を、Ｈ₂Ｏ／ＭｅＣＮ勾配を用いるC-18カラム上の分取ＨＰＬＣにより精製して、（２−シクロペンチル−５−メタンスルホニル−フェニル）−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノンを、収率９４％で無色の泡状物として得た。（Ｍ＋Ｈ⁺：４８１．５）。
【０３０８】
手順Ｑ
実施例８０
［４−（４−エチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−［５−メタンスルホニル−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−フェニル］−メタノン
１−（４−｛４−［２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−５−メタンスルホニル−ベンゾイル］−ピペラジン−１−イル｝−３−フルオロ−フェニル）−エタノン（実施例７２）を、ＥｔＯＨ中、ラネーニッケルの存在下、１００barの水素圧下で、１００℃にて１８時間、水素化した。溶媒を濾過し、蒸発させ、残渣を、Ｈ₂Ｏ／ＭｅＣＮ勾配を用いるC-18カラム上の分取ＨＰＬＣにより精製して、［４−（４−エチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−［５−メタンスルホニル−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−フェニル］−メタノンを、収率４１％で無色の結晶として得た。（Ｍ＋Ｈ⁺：４７５．５）。
【０３０９】
手順Ｒ
実施例８１
（２−シクロヘプチル−５−メタンスルホニル−フェニル）−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン
（２−シクロヘプタ−１−エニル−５−メタンスルホニル−フェニル）−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン（実施例７５））を、ＭｅＯＨ中、１０％Ｐｄ／Ｃの存在下、１００barの水素圧下で、１００℃にて１８時間、水素化した。溶媒を濾過し、蒸発させ、残渣を、Ｈ₂Ｏ／ＭｅＣＮ勾配を用いるC-18カラム上の分取ＨＰＬＣにより精製して、（２−シクロペンチル−５−メタンスルホニル−フェニル）−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノンを、収率７３％で無色のガムとして得た。（Ｍ＋Ｈ⁺：５０９．６）。
【０３１０】
手順Ｓ
実施例８９
［２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−５−メタンスルホニル−フェニル］−［４−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン
実施例Ｉに従って、［２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−５−メタンスルホニル−フェニル］−［４−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノンを、［４−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−（２−ヨード−５−メタンスルホニル−フェニル）−メタノン（実施例Ｒ）及びトリブチル−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−スタンナン（CAS: 535924-69-7）から調製した。収率４２％、明黄色の泡状物（Ｍ＋ＮＨ４＋：５４０．３）。
【０３１１】
実施例９０
４−｛４−［２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−５−メタンスルホニル−ベンゾイル］−ピペラジン−１−イル｝−３−フルオロ−ベンゾニトリル
実施例Ｉに従って、４−｛４−［２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−５−メタンスルホニル−ベンゾイル］−ピペラジン−１−イル｝−３−フルオロ−ベンゾニトリルを、３−フルオロ−４−［４−（２−ヨード−５−メタンスルホニル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾニトリル（実施例Ｓ）及びトリブチル−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−スタンナン（CAS: 535924-69-7）から調製した。収率３６％、白色の泡状物（Ｍ＋Ｈ＋：４７０．１）。
【０３１２】
実施例９１
［２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−５−メタンスルホニル−フェニル］−［４−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン
実施例Ｉに従って、［２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−５−メタンスルホニル−フェニル］−［４−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノンを、［４−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−（２−ヨード−５−メタンスルホニル−フェニル）−メタノン（実施例Ｎ）及びトリブチル−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−スタンナン（CAS: 535924-69-7）から調製した。収率４０％、白色の泡状物（Ｍ＋Ｈ＋：５１３．２）。
【０３１３】
手順Ｔ：
実施例９４
［５−メタンスルホニル−２−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−フェニル］−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ml）中の（５−メタンスルホニル−２−トリメチルスタンニル−フェニル）−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン（実施例Ｔ、１００mg、０．１７mmol）、２−ヨード−４−メチル−チアゾール（CAS : 34203-25-3；４３mg、０．１９mmol）、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（８mg、０．０１mmol）、トリフェニルアルシン（２５mg、０．０８mmol）及びヨウ化銅（３mg、０．０２mmol）の混合物を１００℃で１時間加熱した。混合物を室温に冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固した。残渣をＳｉＯ₂上でクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン ０〜０．５％）に付して、標記化合物（２２mg、２５％）を、明黄色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：５１０．５、ＭＨ⁺。
【０３１４】
実施例９５
［５−メタンスルホニル−２−（５−メチル−チアゾール−２−イル）−フェニル］−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン
実施例Ｔに従って、［５−メタンスルホニル−２−（５−メチル−チアゾール−２−イル）−フェニル］−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノンを、（５−メタンスルホニル−２−トリメチルスタンニル−フェニル）−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル−メタノン（実施例Ｔ）及び２−ヨード−５−メチル−チアゾール（実施例Ｕ）から調製した。オフホワイトの固体、ＭＳ（ＩＰＳ）：５１０．３（Ｍ＋Ｈ⁺）。
【０３１５】
実施例９６
［５−メタンスルホニル−２−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−フェニル］−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン
実施例Ｔに従って、［５−メタンスルホニル−２−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−フェニル］−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノンを、（５−メタンスルホニル−２−トリメチルスタンニル−フェニル）−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン（実施例Ｔ）及び４−ブロモ−２−メチル−ピリジン（CAS : 22282- 99-1）から調製した。オフホワイトの固体、ＭＳ（ＩＰＳ）：５０４．０（Ｍ＋Ｈ⁺）。
【０３１６】
実施例９７
［５−メタンスルホニル−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−フェニル］−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン
実施例Ｔに従って、［５−メタンスルホニル−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−フェニル］−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノンを、（５−メタンスルホニル−２−トリメチルスタンニル−フェニル）−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン（実施例Ｔ）及び４−ヨード−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール（CAS :71759-87-）から調製した。明黄色の固体、ＭＳ（ＩＰＳ）：４９３．３（Ｍ＋Ｈ⁺）。
【０３１７】
手順Ｕ
実施例１３９
４−｛４−［２（（Ｅ）−２−シアノ−ビニル）−５−メタンスルホニル−ベンゾイル］−ピペラジン−１−イル｝−ベンゾニトリル
ジメチルホルムアミド１０ml中の４−［４−（２−ヨード−５−メタンスルホニル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾニトリル（実施例ＡＧ）０．５mmol、アクリロニトリル６．３mmol、トリエチルアミン９．０mmol及びビス−（トリフェニルホスフィン）−二塩化パラジウム（II）０．２mmolの混合物を、アルゴン下で８０℃にて２時間保持した。反応混合物を濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ₂；シクロヘキサン／酢酸エチル ９：１）に付して、標記化合物を僅かに黄色の固体（１０５mg）として得た。（Ｍ＋Ｈ＋：４２１．２）。
【０３１８】
実施例１４０
（Ｅ）−３−｛２−［４−（４−シアノ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−４−メタンスルホニル−フェニル｝−アクリル酸メチルエステル
実施例１３９と同様にして、４−［４−（２−ヨード−５−メタンスルホニル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾニトリル（実施例ＡＧ）及びアクリル酸メチルから調製。クロマトグラフィー（ＳｉＯ₂；シクロヘキサン／酢酸エチル ３：７）に付して、標記化合物を僅かに黄色の固体として得た。（Ｍ＋Ｈ＋：４５４．３）。
【０３１９】
【表２】



【０３２０】
【表３】











































【０３２１】
【表４】

【０３２２】
製造手順
１．項目１、２、３及び４を混合し、精製水で造粒する。
２．顆粒を５０℃で乾燥させる。
３．顆粒を適切な微粉砕装置に通す。
４．項目５を加え、３分間混合し、適切な成形機で圧縮する。
【０３２３】
【表５】

【０３２４】
製造手順
１．項目１、２及び３を適切なミキサーで３０分間混合する。
２．項目４及び５を加え、３分間混合する。
３．適切なカプセルに充填する。

【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化１】


〔式中、
Ａｒは、置換アリールであるか、または１、２、もしくは３つの窒素原子を含む非置換もしくは置換６員環ヘテロアリールであり、ここでのアリールおよびヘテロアリール基は、ヒドロキシ、ハロゲン、ＣＮ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルキル、ハロゲンにより置換された（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルコキシ、ハロゲンにより置換された（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルコキシ、ＮＲ^７Ｒ^８、Ｃ（Ｏ）Ｒ^９、またはＳＯ_２Ｒ^１０からなる群より選択された１つ以上の置換基により置換されていてもよく；
Ｒ^１は、水素または（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルキルであり；
Ｒ^２は、ハロゲン、（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_６）−アルケニルであり、ここでの水素原子はＣＮ、Ｃ（Ｏ）−Ｒ^９または（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルキルに置き換えられていてもよいか、あるいはＲ^２は、（Ｃ_２〜Ｃ_６）−アルキニル、ハロゲンにより置換された（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルキル、−（ＣＨ_２）_ｎ−（Ｃ_３−Ｃ_７）−シクロアルキル、−（ＣＨ_２）_ｎ−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^９、−（ＣＨ_２）_ｎ−アリール、または−（ＣＨ_２）_ｎ−５もしくは６員環ヘテロアリール（酸素、硫黄、または窒素からなる群より選択された１、２、または３つのヘテロ原子を含む）であり、ここでのアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロアリールは、非置換であるか、またはヒドロキシ、ハロゲン、（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルキル、ハロゲンにより置換された（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルキル、もしくは（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルコキシからなる群より選択された１つ以上の置換基により置換されており；
Ｒ^３、Ｒ^４、およびＲ^６は、互いに独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルキル、または（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルコキシであり；
Ｒ^５は、ＮＯ_２、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ^９、ＳＯ_２Ｒ^１０、またはＮＲ^１１Ｒ^１２であり；
Ｒ^７およびＲ^８は、互いに独立して、水素または（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルキルであり；
Ｒ^９は、（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルキル、（Ｃ_３〜Ｃ_６）−シクロアルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルコキシ、またはＮＲ^７Ｒ^８であり；
Ｒ^１０は、（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルキル、（Ｃ_３〜Ｃ_６）−シクロアルキル、またはＮＲ^７Ｒ^８であり；
Ｒ^１１およびＲ^１２は、互いに独立して、水素であるか、またはそれらが結合しているＮ原子と一緒になって５員環ヘテロアリール基を形成し；
ｎは、０、１、または２である〕
で示される化合物およびその医薬的に許容されうる酸付加塩（ただし、
１−（２−クロロ−５−ニトロベンゾイル）−４−（４−メトキシフェニル）−ピペラジン、
１−（２−クロロ−５−ニトロベンゾイル）−４−（４−クロロフェニル）−ピペラジン、
１−（２−フルオロ−５−ニトロベンゾイル）−４−［２−フルオロ−４−（１−オキソブチル）フェニル］−ピペラジン、
１−（２−フルオロ−５−ニトロベンゾイル）−４−［２−フルオロ−４−（１−オキソプロピル）フェニル］−ピペラジン、
１−（２−クロロ−５−ニトロベンゾイル）−４−（２，３−ジメチルフェニル）−ピペラジン、
１−（２−クロロ−５−ニトロベンゾイル）−４−（３−クロロフェニル）−ピペラジン、
１−（２−クロロ−５−ニトロベンゾイル）−４−（２−エトキシフェニル）−ピペラジン、
１−（４−アセチル−２−フルオロフェニル）−４−（２−フルオロ−５−ニトロベンゾイル）−ピペラジン、
１−（２−クロロ−５−ニトロベンゾイル）−４−（４−フルオロフェニル）−ピペラジン、
１−（２−クロロ−５−ニトロベンゾイル）−４−（２−メトキシフェニル）−ピペラジン、および
１−（４−アセチル−２−フルオロ−５−メチルフェニル）−４−（２−フルオロ−５−ニトロベンゾイル）−ピペラジンは除く）。
【請求項２】
式
【化２】


〔式中、
Ａｒは、置換アリールであるか、または１、２、もしくは３つの窒素原子を含む非置換もしくは置換６員環ヘテロアリールであり、ここでのアリールおよびヘテロアリール基は、ヒドロキシ、ハロゲン、ＣＮ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルキル、ハロゲンにより置換された（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルコキシ、ハロゲンにより置換された（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ、ＮＲ^７Ｒ^８、Ｃ（Ｏ）Ｒ^９、またはＳＯ_２Ｒ^１０からなる群より選択された１つ以上の置換基により置換されており；
Ｒ^１は、水素または（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルキルであり；
Ｒ^２は、ハロゲン、（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_６）−アルケニル、（Ｃ_２〜Ｃ_６）−アルキニル、ハロゲンにより置換された（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_７）−シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルキル−（Ｃ_３−Ｃ_７）−シクロアルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルキル−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^９、アリール、または５もしくは６員環ヘテロアリール（酸素、硫黄、または窒素からなる群より選択された１、２、または３つのヘテロ原子を含む）であり、ここでのアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールは、非置換であるか、またはヒドロキシ、ハロゲン、（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルキル、ハロゲンにより置換された（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルキル、もしくは（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルコキシからなる群より選択された１つ以上の置換基により置換されており；
Ｒ^３、Ｒ^４、およびＲ^６は、互いに独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、ＣＮ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルコキシ、またはＮＲ^７Ｒ^８であり；
Ｒ^５は、ＮＯ_２、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ^９、ＳＯ_２Ｒ^１０、またはＮＲ^１１Ｒ^１２であり；
Ｒ^７およびＲ^８は、互いに独立して、水素または（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルキルであり；
Ｒ^９は、ヒドロキシ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_６）−シクロアルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルコキシ、またはＮＲ^７Ｒ^８であり；
Ｒ^１０は、（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_６）−シクロアルキルまたはＮＲ^７Ｒ^８であり；
Ｒ^１１およびＲ^１２は、互いに独立して、水素、Ｃ（Ｏ）−（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルキル、ＳＯ_２−（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルキルであるか、またはＮ原子と一緒になって５員環ヘテロアリール基（場合によりハロゲン、（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルキル、ハロゲンにより置換された（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルキル、または（Ｃ_３−Ｃ_６）−シクロアルキルにより置換されている）を形成している〕
で示される化合物およびその医薬的に許容されうる酸付加塩（ただし、
１−（２−クロロ−５−ニトロベンゾイル）−４−（４−メトキシフェニル）−ピペラジン、
１−（２−クロロ−５−ニトロベンゾイル）−４−（４−クロロフェニル）−ピペラジン、
１−（２−フルオロ−５−ニトロベンゾイル）−４−［２−フルオロ−４−（１−オキソブチル）フェニル］−ピペラジン、
１−（２−フルオロ−５−ニトロベンゾイル）−４−［２−フルオロ−４−（１−オキソプロピル）フェニル］−ピペラジン、
１−（２−クロロ−５−ニトロベンゾイル）−４−（２，３−ジメチルフェニル）−ピペラジン、
１−（２−クロロ−５−ニトロベンゾイル）−４−（３−クロロフェニル）−ピペラジン、
１−（２−クロロ−５−ニトロベンゾイル）−４−（２−エトキシフェニル）−ピペラジン、
１−（４−アセチル−２−フルオロフェニル）−４−（２−フルオロ−５−ニトロベンゾイル）−ピペラジン、
１−（２−クロロ−５−ニトロベンゾイル）−４−（４−フルオロフェニル）−ピペラジン、
１−（２−クロロ−５−ニトロベンゾイル）−４−（２−メトキシフェニル）−ピペラジン、および
１−（４−アセチル−２−フルオロ−５−メチルフェニル）−４−（２−フルオロ−５−ニトロベンゾイル）−ピペラジンは除く）。
【請求項３】
請求項１に記載の式Ｉ−１
【化３】


〔式中、
Ｒは、ヒドロキシ、ハロゲン、ＣＮ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルキル、ハロゲンにより置換された（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルコキシ、ハロゲンにより置換された（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルコキシ、ＮＲ^７Ｒ^８、Ｃ（Ｏ）Ｒ^９、またはＳＯ_２Ｒ^１０であり；
ｐは、１、２、または３であり；
Ｒ^１は、水素であり；
Ｒ^２は、ハロゲン、（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_６）−アルケニルであり、ここでの水素原子はＣＮ、Ｃ（Ｏ）−Ｒ^９または（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルキルに置き換えられていてもよいか、あるいはＲ^２は、（Ｃ_２〜Ｃ_６）−アルキニル、ハロゲンにより置換された（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルキル、−（ＣＨ_２）_ｎ−（Ｃ_３〜Ｃ_７）−シクロアルキル、−（ＣＨ_２）_ｎ−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^９、アリール、または５もしくは６員環ヘテロアリール（酸素、硫黄、または窒素からなる群より選択された１、２、または３つのヘテロ原子を含む）であり、ここでのアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールは、非置換であるか、またはヒドロキシ、ハロゲン、（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルキル、ハロゲンにより置換された（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルキル、もしくは（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルコキシからなる群より選択された１つ以上の置換基により置換されており；
Ｒ^３、Ｒ^４、およびＲ^６は、水素であり；
Ｒ^５は、ＮＯ_２またはＳＯ_２Ｒ^１０であり；
Ｒ^７およびＲ^８は、互いに独立して、水素または（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルキルであり；
Ｒ^９は、（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルキル、（Ｃ_３〜Ｃ_６）−シクロアルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルコキシ、またはＮＲ^７Ｒ^８であり；
Ｒ^１０は、（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルキル、（Ｃ_３〜Ｃ_６）−シクロアルキル、またはＮＲ^７Ｒ^８であり；
ｎは、０、１、または２である〕
で示される化合物およびその医薬的に許容されうる酸付加塩。
【請求項４】
Ｒ^２が、非置換であるかまたはヒドロキシ、ハロゲン、（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルキル、ハロゲンにより置換された（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルキル、もしくは（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルコキシからなる群より選択された１つ以上の置換基により置換された、アリールであり、他の置換基が請求項１に記載の通りである、請求項３に記載の式Ｉ−１の化合物。
【請求項５】
化合物が、１−｛３−フルオロ−４−［４−（４−ニトロ−ビフェニル−２−カルボニル）−ピペラジン−１−イル］−フェニル｝−エタノン、
（４−メタンスルホニル−ビフェニル−２−イル）−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
（４′−フルオロ−４−メタンスルホニル−ビフェニル−２−イル）−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
［４−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−（４−メタンスルホニル−ビフェニル−２−イル）−メタノン、
（４′−フルオロ−４−メタンスルホニル−ビフェニル−２−イル）−［４−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
２−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−ビフェニル−４−スルホン酸メチルアミド、
３−フルオロ−４−［４−（４−メタンスルホニル−ビフェニル−２−カルボニル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾニトリル、または
３−フルオロ−４−［４−（２′−フルオロ−４−メタンスルホニル−ビフェニル−２−カルボニル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾニトリルである、請求項４に記載の式Ｉ−１の化合物。
【請求項６】
Ｒ^２が（Ｃ_３〜Ｃ_７）−シクロアルキルである、請求項３に記載の式Ｉ−１の化合物。
【請求項７】
化合物が、１−｛４−［４−（２−シクロプロピル−５−ニトロ−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−３−フルオロ−フェニル｝−エタノン、
１−｛４−［４−（２−シクロヘキサ−１−エニル−５−メタンスルホニル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−３−フルオロ−フェニル｝−エタノン、
（２−シクロヘキシル−５−メタンスルホニル−フェニル）−［４−（４−エチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
１−｛４−［４−（２−シクロペンタ−１−エニル−５−メタンスルホニル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−３−フルオロ−フェニル｝−エタノン、
１−｛４−［４−（２−シクロヘプタ−１−エニル−５−メタンスルホニル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−３−フルオロ−フェニル｝−エタノン、
（２−シクロヘプタ−１−エニル−５−メタンスルホニル−フェニル）−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
（２−シクロヘキサ−１−エニル−５−メタンスルホニル−フェニル）−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
（２−シクロヘキシル−５−メタンスルホニル−フェニル）−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、または
（２−シクロペンチル−５−メタンスルホニル−フェニル）−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノンである、請求項６に記載の式Ｉ−１の化合物。
【請求項８】
Ｒ^２がヘテロシクロアルキルである、請求項３に記載の式Ｉ−１の化合物。
【請求項９】
化合物が、［２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−５−メタンスルホニル−フェニル］−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
［５−メタンスルホニル−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−フェニル］−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
１−（４−｛４−［２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−５−メタンスルホニル−ベンゾイル］−ピペラジン−１−イル｝−３−フルオロ−フェニル）−エタノン、または
４−｛４−［２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−５−メタンスルホニル−ベンゾイル］−ピペラジン−１−イル｝−３−フルオロ−ベンゾニトリルである、請求項８に記載の式Ｉ−１の化合物。
【請求項１０】
Ｒ^２が、非置換であるかまたは（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルキルにより置換された、５または６員環ヘテロアリール基（酸素、硫黄、または窒素からなる群より選択された１、２、または３つのヘテロ原子を含む）である、請求項３に記載の式Ｉ−１の化合物。
【請求項１１】
化合物が、（５−メタンスルホニル−２−チオフェン−２−イル−フェニル）−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
（５−メタンスルホニル−２−チオフェン−３−イル−フェニル）−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
［５−メタンスルホニル−２−（５−メチル−チオフェン−２−イル）−フェニル］−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
（５−メタンスルホニル−２−ピリジン−４−イル−フェニル）−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
［４−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−（５−メタンスルホニル−２−チオフェン−３−イル−フェニル）−メタノン、または
１−｛４−［４−（５−メタンスルホニル−２−チオフェン−３−イル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−フェニル｝−エタノンである、請求項１０に記載の式Ｉ−１の化合物。
【請求項１２】
Ｒ^２が、ハロゲン、（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_６）−アルケニルであり、ここでの水素原子がＣＮ、Ｃ（Ｏ）−Ｒ^９、もしくは（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルキルに置き換えられていてもよいか、あるいはＲ^２が、（Ｃ_２〜Ｃ_６）−アルキニル、ハロゲンにより置換された（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルキル、もしくは−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^９である、請求項３に記載の式Ｉ−１の化合物。
【請求項１３】
化合物が、２−［４−（４−アセチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−４−ニトロ−安息香酸メチルエステルである、請求項１２に記載の式Ｉ−１の化合物。
【請求項１４】
式
【化４】


〔式中、
Ｒは、ヒドロキシ、ハロゲン、ＣＮ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルキル、ハロゲンにより置換された（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルコキシ、ハロゲンにより置換された（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルコキシ、ＮＲ^７Ｒ^８、Ｃ（Ｏ）Ｒ^９、またはＳＯ_２Ｒ^１０であり；
ｏは、０、１、２、または３であり；
Ｒ^１は、水素であり；
Ｒ^２は、ハロゲン、（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_６）−アルケニルであり、ここでの水素原子はＣＮ、Ｃ（Ｏ）−Ｒ^９または（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルキルに置き換えられていてもよいか、あるいはＲ^２は、（Ｃ_２〜Ｃ_６）−アルキニル、ハロゲンにより置換された（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルキル、−（ＣＨ_２）_ｎ−（Ｃ_３〜Ｃ_７）−シクロアルキル、−（ＣＨ_２）_ｎ−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^９、アリール、または５もしくは６員環ヘテロアリール（酸素、硫黄、または窒素からなる群より選択された１、２、または３つのヘテロ原子を含む）であり、ここでのアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールは、非置換であるか、またはヒドロキシ、ハロゲン、（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルキル、ハロゲンにより置換された（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルキル、もしくは（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルコキシからなる群より選択された１つ以上の置換基により置換されており；
Ｒ^３、Ｒ^４、およびＲ^６は、水素であり；
Ｒ^５は、ＮＯ_２またはＳＯ_２Ｒ^１０であり；
Ｒ^７およびＲ^８は、互いに独立して、水素または（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルキルであり；
Ｒ^９は、（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルキル、（Ｃ_３〜Ｃ_６）−シクロアルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルコキシ、またはＮＲ^７Ｒ^８であり；
Ｒ^１０は、（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルキル、（Ｃ_３〜Ｃ_６）−シクロアルキル、またはＮＲ^７Ｒ^８であり；
ｎは、０、１、または２である〕
で示される請求項１に記載の式Ｉ−２の化合物およびその医薬的に許容されうる酸付加塩。
【請求項１５】
Ｒ^２が、非置換であるかまたはヒドロキシ、ハロゲン、（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルキル、ハロゲンにより置換された（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルキル、もしくは（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルコキシからなる群より選択された１つ以上の置換基により置換された、アリールであり、他の置換基が請求項１に記載の通りである、請求項１４に記載の式Ｉ−２の化合物。
【請求項１６】
化合物が、［４−（３−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−（２′−フルオロ−４−メタンスルホニル−ビフェニル−２−イル）−メタノンまたは、
［４−（３−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−（４−メタンスルホニル−ビフェニル−２−イル）−メタノンである、請求項１５に記載の式Ｉ−２の化合物。
【請求項１７】
Ｒ^２が、５または６員環ヘテロアリール基（酸素、硫黄、または窒素からなる群より選択された１、２、または３つのヘテロ原子を含む）である、請求項１４に記載の式Ｉ−２の化合物。
【請求項１８】
化合物が、［４−（３−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−（５−メタンスルホニル−２−チオフェン−３−イル−フェニル）−メタノンである、請求項１７に記載の式Ｉ−２の化合物。
【請求項１９】
式Ｉの化合物およびその医薬的に許容される塩の製造方法であって、
ａ）式
【化５】


で示される化合物を式
【化６】


で示される化合物と反応させて、式
【化７】


（式中、
Ｚはヒドロキシまたはハロゲンであり、他の置換基は請求項１に定義した通りである）
で示される化合物とするか、または
ｂ）式
【化８】


で示される化合物を、パラジウム触媒の存在下で式Ｒ^２Ｂ（ＯＨ）_２またはＲ^２Ｂ（ＯＲ）_２で示される化合物と反応させて、式
【化９】


（式中、
Ｘはハロゲンであり、他の置換基は請求項１に定義した通りである）
で示される化合物とするか、または
ｃ）式
【化１０】


で示される化合物を、パラジウム触媒の存在下でＲ^２ＳｎＢｕ_３またはＲ^２ＳｎＭｅ_３と反応させて、式
【化１１】


（式中、
Ｘはハロゲンであり、他の置換基は請求項１に定義した通りである）
で示される化合物とするか、または
ｄ）式
【化１２】


で示される化合物を、式
【化１３】


で示される化合物と、パラジウム触媒および塩基の存在下で反応させて、式
【化１４】


（式中、
Ｘはハロゲンであり、他の置換基は請求項１に定義した通りである）
で示される化合物とするか、または
ｅ）式
【化１５】


（式中、
Ｒは（Ｃ_２〜Ｃ_６）−アルケニルまたは（Ｃ_２〜Ｃ_６）−アルキニルである）
で示される化合物を水素化して、式
【化１６】


（式中、
Ｒ′は（Ｃ_２〜Ｃ_６）−アルキルまたは（Ｃ_２〜Ｃ_６）−アルケニルである）
で示される化合物とするか、または
ｆ）式
【化１７】


で示される化合物を塩基の存在下でヨウ化トリメチルスルホキソニウムと反応させて、式
【化１８】


で示される化合物とするか、または
ｇ）式
【化１９】


で示される化合物を、銅の存在下で式ＴＭＳＣＦ_３の化合物と反応させて、式
【化２０】


（式中、
Ｘはハロゲンであり、他の置換基は請求項１に定義した通りである）
で示される化合物とし、
所望であれば、得られた化合物を医薬的に許容されうる酸付加塩へと変換することが含まれる、方法。
【請求項２０】
請求項１９に記載の方法によりまたは等価な方法により製造される、請求項１に記載の化合物。
【請求項２１】
請求項１に記載の１種以上の化合物、または
１−（２−クロロ−５−ニトロベンゾイル）−４−（４−メトキシフェニル）−ピペラジン、
１−（２−クロロ−５−ニトロベンゾイル）−４−（４−クロロフェニル）−ピペラジン、
１−（２−フルオロ−５−ニトロベンゾイル）−４−［２−フルオロ−４−（１−オキソブチル）フェニル］−ピペラジン、
１−（２−フルオロ−５−ニトロベンゾイル）−４−［２−フルオロ−４−（１−オキソプロピル）フェニル］−ピペラジン、
１−（２−クロロ−５−ニトロベンゾイル）−４−（２，３−ジメチルフェニル）−ピペラジン、
１−（２−クロロ−５−ニトロベンゾイル）−４−（３−クロロフェニル）−ピペラジン、
１−（２−クロロ−５−ニトロベンゾイル）−４−（２−エトキシフェニル）−ピペラジン、
１−（４−アセチル−２−フルオロフェニル）−４−（２−フルオロ−５−ニトロベンゾイル）−ピペラジン、
１−（２−クロロ−５−ニトロベンゾイル）−４−（４−フルオロフェニル）−ピペラジン、
１−（２−クロロ−５−ニトロベンゾイル）−４−（２−メトキシフェニル）−ピペラジン、および
１−（４−アセチル−２−フルオロ−５−メチルフェニル）−４−（２−フルオロ−５−ニトロベンゾイル）−ピペラジン
および医薬的に許容される賦形剤を含む医薬。
【請求項２２】
グリシン取り込み阻害剤に基づいた病気の処置のための、請求項２１に記載の医薬。
【請求項２３】
病気が、精神病、疼痛、記憶および学習の機能不全、統合失調症、認知症、および認知過程が損なわれている他の疾患、例えば注意欠陥障害またはアルツハイマー病である、請求項２２に記載の医薬。
【請求項２４】
精神病、疼痛、記憶および学習の神経変性機能不全、統合失調症、認知症、および認知過程が損なわれている他の疾患、例えば注意欠陥障害またはアルツハイマー病の処置用の医薬の製造のための、請求項１に記載の化合物および
１−（２−クロロ−５−ニトロベンゾイル）−４−（４−メトキシフェニル）−ピペラジン、
１−（２−クロロ−５−ニトロベンゾイル）−４−（４−クロロフェニル）−ピペラジン、
１−（２−フルオロ−５−ニトロベンゾイル）−４−［２−フルオロ−４−（１−オキソブチル）フェニル］−ピペラジン、
１−（２−フルオロ−５−ニトロベンゾイル）−４−［２−フルオロ−４−（１−オキソプロピル）フェニル］−ピペラジン、
１−（２−クロロ−５−ニトロベンゾイル）−４−（２，３−ジメチルフェニル）−ピペラジン、
１−（２−クロロ−５−ニトロベンゾイル）−４−（３−クロロフェニル）−ピペラジン、
１−（２−クロロ−５−ニトロベンゾイル）−４−（２−エトキシフェニル）−ピペラジン、
１−（４−アセチル−２−フルオロフェニル）−４−（２−フルオロ−５−ニトロベンゾイル）−ピペラジン、
１−（２−クロロ−５−ニトロベンゾイル）−４−（４−フルオロフェニル）−ピペラジン、
１−（２−クロロ−５−ニトロベンゾイル）−４−（２−メトキシフェニル）−ピペラジン、および
１−（４−アセチル−２−フルオロ−５−メチルフェニル）−４−（２−フルオロ−５−ニトロベンゾイル）−ピペラジンの使用。
【請求項２５】
本明細書において前記した本発明。

【公表番号】特表２００７−５０５０６２（Ｐ２００７−５０５０６２Ａ）
【公表日】平成１９年３月８日（２００７．３．８）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−５２５７００（Ｐ２００６−５２５７００）
【出願日】平成１６年８月３１日（２００４．８．３１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００４／００９６９９
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０２３２６１
【国際公開日】平成１７年３月１７日（２００５．３．１７）
【出願人】（５９１００３０１３）エフ．ホフマン−ラ　ロシュ　アーゲー (1,754)
【氏名又は名称原語表記】Ｆ．　ＨＯＦＦＭＡＮＮ−ＬＡ　ＲＯＣＨＥ　ＡＫＴＩＥＮＧＥＳＥＬＬＳＣＨＡＦＴ
【Ｆターム（参考）】