経皮吸収促進剤及びこれを含有する皮膚外用剤
【課題】目的とする薬剤のみを選択的に効率よく皮膚内のターゲット部位に浸透させ、有効濃度を長時間にわたり維持することが可能な、経皮吸収促進剤又は経皮吸収コントロール剤、及びこれを配合した皮膚外用剤を提供すること。
【解決手段】ベタイン基含有シリコーンからなる経皮吸収促進剤又は経皮吸収コントロール剤である。また、薬剤と、ベタイン基含有シリコーンからなる経皮吸収促進剤又は経皮吸収コントロール剤とを有効成分として含有する皮膚外用剤である。
【解決手段】ベタイン基含有シリコーンからなる経皮吸収促進剤又は経皮吸収コントロール剤である。また、薬剤と、ベタイン基含有シリコーンからなる経皮吸収促進剤又は経皮吸収コントロール剤とを有効成分として含有する皮膚外用剤である。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、経皮吸収促進剤又は経皮吸収コントロール剤、及びこれを配合した皮膚外用剤に関する。
【０００２】
さらに詳しくは、製剤中の水相又は水相領域近傍に存在し、特に皮膚への浸透性が低い水溶性薬剤の経皮吸収を、選択的に促進したり又はコントロールしたりして、特異的に皮膚内のターゲット部位へ効率良く貯留させ、水溶性薬剤の有効濃度を高めることを目的とする、経皮吸収促進剤又は経皮吸収コントロール剤、及びこれを配合した皮膚外用剤に関する。
【背景技術】
【０００３】
薬効成分の投与方法としては、経口投与や注射による投与等がひろく行われてきた。
しかしながら、経口投与の場合には吸収が不十分であったり、胃腸障害等の副作用をひきおこしたりする欠点があった。
また、注射による投与では吸収は速いが、医師等の専門家が必要である。
【０００４】
近年、このような副作用や欠点を改善するために、経皮投与による外用製剤が開発されている。経皮投与は、下記の１〜４の理由から注目されている。
１：制御された速度で長時間投与が可能である。
２：投与が確実である。
３：肝臓での代謝をうけにくい。
４：必要に応じて投与を中止できる。
【０００５】
特に、皮膚を薬効成分の作用部位とする化粧料などの皮膚外用剤の場合、薬効成分をダイレクトに皮膚に浸透可能かつ、従来のように皮膚の薬効成分通過量を高めるのではなく、有効薬剤のターゲット部位である皮膚各部位での薬剤濃度を高めるような、経皮外用剤を用いることが好ましい。
【０００６】
しかしながら、そのような外用製剤においても、未だ十分な皮膚浸透効果が得られない場合が多く、満足できる状態とは言いがたい。
すなわち、皮膚の最外層は角質層と呼ばれ、本来体外からの異物の侵入を防御するバリアー層としての生理的機能を有するものであるため、ただ単に従来外用製剤に常用されてきた基剤中に薬効成分を配合しただけでは、十分に皮膚内での薬剤濃度の向上は認められない。
【０００７】
これを改良するために、界面活性剤や油分等の低分子の経皮吸収促進剤を配合したり、あるいは、剤型としてパック、シートを用いることにより皮膚に対するオクルージョン効果を高めたりする方法が主なものとして挙げられる。
例えば、特許文献１には、グリセリル変性シリコーンからなる経皮吸収促進性を利用した皮膚外用剤が開示されている。
【０００８】
しかしながら、低分子量の界面活性剤または油分からなる経皮吸収促進剤の使用は、角層間脂質を乱す、製剤上での制約がある、一過的性に皮膚透過量は増加するが皮内ターゲット部位での濃度の持続性がないため有効濃度を保つことができない、等の理由で、十分なものとは言いがたい。
また、角層間脂質に対して影響が小さい高分子経皮吸収促進剤、特に水に不溶の油性の高分子経皮吸収促進剤は、水相中の薬剤とは相互作用しにくいため、水溶性薬剤の経皮への浸透促進には不適である。
さらに、パック、シートは使用時の行動が制限される。
【０００９】
したがって、皮膚浸透促進剤自体は皮膚への刺激がなく、目的とする薬剤のみを皮膚内のターゲットとする場所へ、選択的に効率よく、かつ持続的に浸透促進させることの可能な基剤の開発が望まれてきた。
【００１０】
上述の観点から、本発明者等は、簡便かつ的確に被験物の皮膚浸透量を測定する方法について鋭意研究した結果、特許文献２において、皮内各部位へ浸透した被験物量を皮膚浸透された被験物量の指標として、in vitroまたはin vivoで関連付けることにより、簡便かつ的確に被験物の皮膚浸透量（濃度）を把握することが可能であることを見出した。そして、本評価法を用い、特許文献３において、トリグリセリン以上のポリグリセリン基を有する親水性ポリグリセリン変性シリコーンからなる経皮吸収促進剤を発明している。
【００１１】
一方、ベタイン基を有するシリコーンを配合した化粧料は特許文献４〜７などに記載されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１２】
【特許文献１】特開平９−１１８６３６号公報
【特許文献２】特開２００３−１８３１１７号公報
【特許文献３】特開２００２−７１６８２号公報
【特許文献４】特開平３−１３０２９４号公報
【特許文献５】特開平４−２４７０２１号公報
【特許文献６】特開平６−２９３７８１号公報
【特許文献７】特開昭６０−２４０７３２号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
本発明者等は、特に皮膚への浸透性が低い水溶性薬剤に関し、その浸透性を選択的に皮膚中へ高める基剤についてさらなる研究を進めた結果、ベタイン基含有シリコーンが、目的とする水溶性薬剤のみを選択的に効率よく皮膚内のターゲット部位に浸透させ、その有効濃度を長時間に亘り維持できることを見出し、本発明を完成するに至った。
【００１４】
本発明は、目的とする薬剤のみを選択的に効率よく皮膚内のターゲット部位に浸透させ、その有効濃度を長時間に亘り皮膚中にて維持することが可能な経皮吸収促進剤又は経皮吸収コントロール剤、及びこれを配合した皮膚外用剤を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
すなわち、本発明は、ベタイン基含有シリコーンからなる経皮吸収促進剤又は経皮吸収コントロール剤を提供するものである。
【００１６】
また、本発明は、薬剤と、上記の経皮吸収促進剤又は経皮吸収コントロール剤を有効成分として含有する皮膚外用剤を提供するものである。
【００１７】
さらに、本発明は、水溶性薬剤と、上記の経皮吸収促進剤又は経皮吸収コントロール剤を有効成分として含有し、さらに水性成分の含有量が全量に対して８０％以上である水性皮膚外用剤を提供するものである。
【発明の効果】
【００１８】
本発明によれば、目的とする薬剤のみを選択的に効率よく皮膚内のターゲット部位に浸透させ、有効濃度を長時間にわたり維持することが可能な経皮吸収促進剤又は経皮吸収コントロール剤を提供出来る。
さらに、薬剤成分を配合した皮膚外用剤において、安全性が高く、使用感触のよい皮膚外用剤を提供出来る。
そして、皮膚に吸収され難い水溶性薬剤を皮膚外用剤に配合した場合に、その経皮吸収促進効果が特に優れたものとなる。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
以下、本発明について詳述する
【００２０】
「経皮吸収促進剤又は経皮吸収コントロール剤」
本発明の経皮吸収促進剤又は経皮吸収コントロール剤とは、特定薬剤の経皮吸収促進又はコントロールすることを目的とする皮膚外用剤の原料成分である。
【００２１】
「ベタイン基含有シリコーン」
経皮吸収促進剤又は経皮吸収コントロール剤となるベタイン基含有シリコーンは、前述した特許文献４〜７に記載されたベタイン変性シリコーンを用いることが出来る。
しかし、本発明においては、下記式（Ｉ）のベタイン基含有シリコーンが好ましい。式（Ｉ）において、シリコーン骨格に導入するベタイン基は、水への溶解性を上げるため、式（II）のＮ―ヒドロキシアルキル基が好ましい。
【化１】
Ｒ1は炭素数１〜３のアルキル基である。Ｒ2は下記式（II）である。但し式（Ｉ）の末端のＲ2は炭素数１〜３のアルキル基であっても良い。ｍ、ｎは、１〜３の整数である。
【化２】
Ｒ3は炭素数１〜１０の二価炭化水素基である。Ｒ4は炭素数１〜３のアルキル基である。ｘ、ｙは、１〜３の整数である。
【００２２】
本願に用いるベタイン基含有シリコーンは、水溶性が高く、水と任意の濃度で混合させることが可能である。さらに、上記式１で表されるベタイン基含有シリコーンは、皮膚外溶剤に配合すると、肌に塗布した際の感触が軽く、べたつきが少ないという優れた性質を発揮する。このため、化粧料原料である経皮吸収促進剤又は経皮吸収コントロール剤として特に好ましい。
【００２３】
本発明に用いるベタイン基含有シリコーンは、ポリシロキサン部を含む疎水部と、ベタイン変性基を含む親水部とからなり、疎水性部、親水性部を分子内に含有する。
ベタイン基含有シリコーンが水溶性であることにより、皮膚に吸収させる薬剤が水溶性の場合、薬剤と経皮吸収促進剤とが同じ水相に存在することで、有効成分に直接作用し、本発明の効果が一層発揮される。ポリシロキサン部は、分子内にベタイン基を有するオルガノポリシロキサンの皮脂や角層間脂質等への親和性を高め、結果として有効成分を含有する基剤の表面張力を低下させ、水溶性有効成分と皮膚角層との親和性を高めることで有効成分の浸透を助ける働きを有する。
したがって、ポリシロキサン部を含まない炭化水素系物質と比較して、有効成分の基剤への分配が低く、皮膚への浸透を高める効果を有する。
また、ベタイン基は水溶性を保持する上で必須であるのみならず、水分保持能が高いことから、角層表面上で有効成分保持性の高い水和膜を形成し、有効成分を皮膚へ持続して放出させることが可能となる。その結果、水溶性薬剤の有効成分に対して、特異的に高い皮膚浸透効果を有する。
さらに、分子量が比較的大きいことから、経皮吸収促進剤自身はほとんど皮膚へ浸透することがないため、角層間脂質を乱さず、安全性が高い。
【００２４】
本発明においては、経皮吸収促進効果又は経皮吸収コントロール効果をより有効に発揮させるためには、薬剤を配合する皮膚外用剤の基剤が水系又はＯ／Ｗ型であることが好ましい。
【００２５】
本発明の経皮吸収促進剤又は経皮吸収コントロール剤は、化粧料に好適に配合され、薬効成分（薬剤）を効率的かつ持続的に皮膚浸透することができる。
薬効成分（薬剤）としては水溶性、油溶性、両親媒性のいずれも適用し得るが、水溶性であることが特に好ましい。
したがって、本発明の皮膚外用剤は水性化粧料が好ましく、水相を構成する水性成分の含有量は、全量に対して５０質量％以上が好ましく、さらに好ましくは７０質量％以上である。
また、水溶性薬剤を含有するローションにおいて、水相を構成する水性成分の含有量は全量に対して８０質量％以上が好ましい。
【００２６】
本発明の経皮吸収促進剤又は経皮吸収コントロール剤によって皮膚に吸収される薬剤としては、例えば、美白剤、抗酸化剤、保湿剤、ビタミン類、各種アミノ酸、育毛剤、抗菌剤、ホルモン剤、酵素を初めとする薬剤成分が挙げられる。特に好ましくは水溶性美白剤である。以下に具体例を列挙するが水溶性の薬剤が好ましい。
【００２７】
美白剤としては、例えば、Ｌ−アスコルビン酸（ビタミンＣ）及びその誘導体、パントテン酸誘導体、トラネキサム酸及びその誘導体、４−メトキシサリチル酸カリウム等のサリチル酸誘導体、レゾルシン誘導体、その他フェノール誘導体、プラセンタエキスや植物抽出物（例えばカミツレエキス）等の各種抽出物が好ましい。
【００２８】
Ｌ−アスコルビン酸及びその誘導体としては、例えば、
Ｌ−アスコルビン酸、Ｌ−アスコルビン酸リン酸エステル、Ｌ−アスコルビン酸−２−硫酸エステル、Ｌ−アスコルビン酸２−グルコシド又はそれらの塩；
Ｌ−アスコルビン酸モノステアレート、Ｌ−アスコルビン酸モノパルミテート、Ｌ−アスコルビン酸モノオレート等のＬ−アスコルビン酸モノアルキルエステル類；
Ｌ−アスコルビン酸モノリン酸エステル、Ｌ−アスコルビン酸−２−硫酸エステルなどのＬ−アスコルビン酸モノエステル類；
Ｌ−アスコルビン酸ジステアレート、Ｌ−アスコルビン酸ジパルミテート、Ｌ−アスコルビン酸ジオレートなどのＬ−アスコルビン酸ジアルキルエステル類；
Ｌ−アスコルビン酸ジリン酸エステルなどのＬ−アスコルビン酸ジエステル類；
Ｌ−アスコルビン酸トリステアレート、Ｌ−アスコルビン酸トリパルミテート、Ｌ−アスコルビン酸トリオレートなどのＬ−アスコルビン酸トリアルキルエステル類；
Ｌ−アスコルビン酸トリリン酸エステルなどのアスコルビン酸トリエステル類；
Ｌ−アスコルビン酸２−グルコシドなどのＬ−アスコルビン酸グルコシド類
が挙げられる。
【００２９】
パントテン酸誘導体としては、例えば、パントテニルエチルエーテル、パントテニルアルコールが挙げられる。
【００３０】
トラネキサム酸誘導体としては、例えば、トラネキサム酸の二量体（例えば、塩酸トランス−４−（トランス−アミノメチルシクロヘキサンカルボニル）アミノメチルシクロヘキサンカルボン酸）、トラネキサム酸とハイドロキノンのエステル体（例えば、トランス−４−アミノメチルシクロヘキサンカルボン酸４’−ヒドロキシフェニルエステル）、トラネキサム酸とゲンチシン酸のエステル体（例えば、２−（トランス−４−アミノメチルシクロヘキシルカルボニルオキシ）−５−ヒドロキシ安息香酸及びその塩）、トラネキサム酸のアミド体（例えば、トランス−４−アミノメチルシクロヘキサンカルボン酸メチルアミドおよびその塩、トランス−４−（Ｐ−メトキシベンゾイル）アミノメチルシクロヘキサンカルボン酸及びその塩、トランス−４−グアニジノメチルシクロヘキサンカルボン酸及びその塩）が挙げられる。
【００３１】
抗酸化剤としては、例えば、グリチルリチン、グリチルリチン酸塩（例えば、グリチルリチン酸ジカリウム、グリチルリチン酸アンモニウム）、アラントイン、チオタウリン、グルタチオン、カテキン、アルブミン、フェリチン、メタロチオネインが挙げられる。
【００３２】
保湿剤としては、例えば、尿素、グリセリン、キシリトール、エリスリトールが挙げられる。
【００３３】
ビタミン類としては、例えば、ビタミンＡおよびその誘導体；ビタミンＢ6、ビタミンＢ6塩酸塩等のビタミンＢ6誘導体；ニコチン酸、ニコチン酸アミドのニコチン酸誘導体；ビタミンＥおよびその誘導体；β−カロチンなどが挙げられる。特に、油溶性ビタミン（ビタミンＡ、ビタミンＥ）ではなく、水溶性ビタミン又は親水化したビタミン誘導体が好ましい。
【００３４】
アミノ酸としては、例えば、ヒドロキシプロリン、ｌ−セリン、トリメチルグリシン、ｌ−アルギニンが挙げられる。
【００３５】
育毛剤としては、例えば、パントテニルエチルエーテル、アデノシン、β−グリチルレチン酸、ミノキシジルが挙げられる。
【００３６】
抗菌剤としては、例えば、レゾルシン、イオウ、サリチル酸が挙げられる。
【００３７】
ホルモン剤としては、例えば、オキシトシン、コルチコトロピン、バソプレッシン、セクレチン、ガストリン、カルシトニン、ヒノキチオール、エチニルエストラジオールが挙げられる。
【００３８】
酵素としては、例えば、トリプシン、塩化リゾチーム、キモトリプシン、セミアルカリプロテナーゼ、セラペプターゼ、リパーゼ、ヒアルロニダーゼが挙げられる。
【００３９】
また、カンファー、メントール等の清涼剤も、本発明の水溶性薬剤として用いることが可能である。
【００４０】
本発明に用いるベタイン基含有シリコーンは、特に水溶性薬剤に対する経皮吸収の促進効果又はコントロール効果が大である。
水溶性薬剤としては、特に、水/オクタノール分配係数のlogＰ値が、１．２以下の水溶性薬剤が好ましい。
【００４１】
LogＰ値とは、Chemical Reviews vol71(6), 525 (1971)などで定義されている水とオクタノールへの物質の分配のしやすさにより、極性をあらわす係数である。
本発明において、logＰ値が１．２以下であるというのは、皮膚外用剤中のｐＨ値にて１．２以下であることを意味する。
薬剤のlogＰ値は、計算ソフト（ＰＡＬＡＡＳ：CompDrug Chemistry Ltd.製）にて算出することが出来る。
【００４２】
「logＰ値が１．２以下の水溶性薬剤」は、logＰ値が小さくなるほど（すなわち負の値が大きくなるほど）、疎水表面である角層との親和性が悪くなり、皮膚へ浸透しにくくなることが知られている。「logＰ値が１．２以下の水溶性薬剤」の浸透媒体である水相は、疎水性の角層との親和性が悪いので角層表面上でのぬれが悪い。そのため、皮膚への浸透面積が小さくなる。
経皮吸収量は基剤と皮膚との浸透面積に比例するので、浸透面積が小さいと浸透量も少なくなる。
【００４３】
本発明は、「logＰ値が１．２以下の水溶性薬剤」が存在している水相中に、親水性のベタイン基含有シリコーンを共存させることによって、水相と皮膚とのぬれ性を著しく改善し、通常では皮膚へ浸透し難い「logＰ値が１．２以下の水溶性薬剤」の皮膚浸透性即ち経皮吸収性を大きく促進させる画期的技術である。
【００４４】
「表１」に、logＰ値が１．２以下の代表的な水溶性薬剤を例示する。
【表１】
ｐＨ４〜８の領域での分配係数である（＊１はｐＨ５〜８の範囲）。
【００４５】
なお、イオン性薬剤の場合には、皮膚外用剤のｐＨにより解離度が変わるので、ｌｏｇＰ値が一定の範囲を有する値になっている。例えば、トラネキサム酸の場合は、ｐＨ４〜５付近と、ｐＨ１０〜１１付近に２つのｐＫａがあり、このｐＫａを境に、イオン基の解離状態が変化する。イオン解離した基の割合が多いｐＨにおいては、水溶性の割合が高くなり、logＰ値すなわち「log（オクタノール−水）分配」の値が小さくなる。
したがって、−２．８７〜−２．４９の値となっている。本願発明で意味する「logＰ値が１．２以下の水溶性薬剤」とは、トラネキサム酸のようなイオン性の薬剤に対しては、製剤中のｐＨにおいて取り得るlogＰ値が１．２以下の水溶性薬剤であるという意味である。
【００４６】
本発明の経皮吸収促進剤又は経皮吸収コントロール剤と、薬剤の皮膚外用剤中への配合量は、薬剤の種類及び意図する吸収速度などにより、適宜決定される。
通常、経皮吸収促進剤又は経皮吸収コントロール剤は、皮膚外用剤全量に対して０．０００１〜５０質量％、薬剤は皮膚外用剤全量に対して０．０００１〜２０質量％程度配合される。
本発明の皮膚外用剤は、経皮吸収性に優れているので薬剤の配合量を少なくすることが出来る。
なお、本発明において、経皮吸収促進剤又は経皮吸収コントロール剤とは、皮膚に作用する薬剤（薬効成分）の吸収を促進させたり、又はその吸収速度をコントロールしたりする作用を有する皮膚外用剤の原料を意味する。
【００４７】
本発明の皮膚外用剤には、上記した必須成分の他に、通常皮膚外用剤に用いられる他の成分、例えば、粉末成分、液体油脂、固体油脂、ロウ、炭化水素油、高級脂肪酸、高級アルコール、エステル油、シリコーン油、アニオン界面活性剤、カチオン界面活性剤、両性界面活性剤、非イオン界面活性剤、増粘剤、皮膜剤、紫外線吸収剤、金属イオン封鎖剤、低級アルコール、多価アルコール、糖、アミノ酸、有機アミン、高分子エマルジョン、pH調整剤、皮膚栄養剤、酸化防止剤、酸化防止助剤、香料、水等を必要に応じて適宜配合し、目的とする剤形及び製品形態に応じて常法により製造することが出来る。
【実施例】
【００４８】
次に実施例を挙げて本発明を説明する。本発明はこれらの実施例に限定されない。配合量は特に断りのない限り質量％を表わす。
【００４９】
「実施例１」
実施例１に用いた経皮吸収促進剤（又は経皮吸収コントロール剤）は、前述の特許文献４（特開平３−１３０２９４号公報）に記載された合成例に準じて製造したベタイン基含有シリコーンを用いた。
すなわち、下記の反応ＩとＩＩにより製造されるベタイン基含有シリコーンである。
＜反応Ｉ＞
式（Ｉ）のベタイン基含有シリコーンを製造する場合は、まず下記式（III）
【化３】
〔ただし、Ｒ1は同種または異種の炭素数１〜１８の置換または非置換一価炭化水素基であり、具体的に例示すると、メチル基、エチル基、フェニル基等が挙げられる。ｍは０〜１０００の整数、好ましくは１〜１０の整数であり、ｎは０〜１０００の整数、好ましくは０〜５の整数である。Ｒ6はそのうちの１つ乃至全部が下記式（IV）
【化４】
（ただし、Ｒ3は炭素数1〜１０の炭化水素基であり、具体的に例示すると
［化５］
−（ＣＨ2）3−
［化６］
−（ＣＨ2）4−、
【化７】
が挙げられる）で示される有機酸基、残りが同種または異種の炭素数１〜１８の置換または非置換一価炭化水素気である。〕
で示される化合物に、下記式（Ｖ）
【化８】
（ただし、Ｒ4はメチル基等の炭素数１〜３のアルキル基、ｙは、１〜３の整数であるがとりわけ２であることが好ましい。）で示されるＮ-アルキルアミノアルコール（２級アミン）を反応させ、式（IV）のエポキシ環を開環させて、式（IV）で示される有機基を式（VI）
【化９】
（ただし、Ｒ3、ｙは上記と同じ、Ｒ4は上記と同じである。）で示される有機基とする。
＜反応ＩＩ＞
次に、上記反応Ｉで生成した化合物と、下記式（VII）
［化１０］
Ｘ−（ＣＨ2）x−ＣＯＯ-Ｍ+ （VII）
（但し、Ｘは塩素、臭素などのハロゲン原子、Ｍはナトリウム、カリウムなどのアルカリ金属イオン、ｘは１〜３の整数である。）
で示される化合物とを、水系、水-アルコール系または水-多価アルコール（グリセリン、プロピレングリコールなど）系で反応させることにより、式（Ｉ）のＮ−ヒドロキシアルキル基を含有したベタイン基含有シリコーンを得ることができる。
なお、上記＜反応Ｉ＞において、式（Ｖ）で示されるＮ-アルキルアミノアルコールとして、具体的にはＮ-メチルアミノアルコールが好ましく、このＮ-アルキルアミノアルコールを２級アミンとして用いることにより、従来のジメチルアミンを用いていた場合とは異なり、常圧で反応Ｉを行うことができる。
また、＜反応Ｉ＞において、反応温度は５０〜１５０℃、特に８０〜１００℃が好ましく、反応時間は通常４〜６時間である。
さらに＜反応ＩＩ＞において、反応温度は８０〜１５０℃、特に９０〜１１０℃が好ましく、反応時間は通常１２〜１６時間であり、この反応ＩＩも常圧で行うことができる。
【００５０】
「比較例１」
比較例１に用いた水溶性オルガノポリシロキサンは下記式で示される公知のＥＯ変性シリコーンである。
【化１１】
【００５１】
「経皮吸収促進効果」
実施例１のベタイン基含有シリコーンを用いて、下記評価試験により、各種薬剤の皮膚浸透性促進効果を評価した。結果を「表２」に示す。
【００５２】
＜評価試験＞
評価試験はin vitroの形態で行った。皮膚モデルとしてミニブタの皮膚を用い、本願発明者により開発された特開２００２−７１６８２号公報記載の方法により評価した。
すなわち、各薬剤の単純溶液（１質量％の水溶性薬剤成分を含むｐＨを６に調整した水溶液）、又は１質量％の実施例１若しくは比較例１のシリコーンを含む上記溶液を、ミニブタ皮膚に適用し、３７℃で６ｈｒインキュベートし、表皮を溶媒で抽出、単位質量当たりに含まれる薬剤量をＬＣ-ＭＡＳＳにより定量することにより、薬剤の皮膚浸透量を比較した。
測定に使用したＬＣ-ＭＡＳＳは、製品名1100Series LC/MSD、Agilent社製である。
【００５３】
【表２】
【００５４】
「表２」の結果より、ベタイン基含有シリコーン（実施例１）を配合することにより各種薬剤の皮膚中への浸透性、貯留性が向上し、格別顕著な経皮吸収効果を有することが確認された。
一方、分子内にベタイン基を有しないポリオキシアルキレン基含有シリコーン（水溶性ＥＯ変性オルガノポリシロキサン）（比較例１）では、薬効成分の経皮吸収効果はみられなかった。
また、ベタイン基含有シリコーンを配合することにより、皮膚には不要な成分である防腐剤（メチルパラベン、フェノキシエタノール：logＰ値が１．２以下ではない薬剤）の皮膚中への浸透量の増加は認められないことから、ベタイン基含有シリコーンは、薬剤の経皮吸収のコントロール性があることが示された。
すなわち、本発明は、皮膚に吸収されることが好ましい薬剤の経皮吸収促進効果を有すると同時に、また、皮膚吸収が不要な薬剤や配合成分を皮膚に吸収させないための経皮吸収コントロール効果を有する。
【００５５】
以下に、本発明の経皮吸収促進剤又は経皮吸収コントロール剤を配合した皮膚外用剤（特に化粧料）の実施例を示す。
下記皮膚外用剤は、薬剤と、上記効果を有する本発明の経皮吸収促進剤又は経皮吸収コントロール剤を有効成分として含有する皮膚外用剤である。
【００５６】
「透明化粧水」
（配 合 成 分） 配合量（質量％）
１，３−ブチレングリコール ６
グリセリン ４
ポリオキシエチレン・ポリオキシアルキレン共重合体 ５
オレイルアルコール ０．１
ベタイン基含有シリコーン（実施例１） ０．５
エタノール １０
アルブチン ２
４メトキシサリチル酸カリウム １
酸化鉄 ０．００１
フェノキシエタノール １
クエン酸 ０．０５
クエン酸ナトリウム ０．６
香料 適 量
精製水 残 余
（製法）
精製水に１，３−ブチレングリコール、グリセリン、ベタイン基含有シリコーン、アルブチン、緩衝剤を溶解して水相とする。一方、エタノールにオレイルアルコール、界面活性剤、香料、色剤、防腐剤を溶解してエタノール相とする。このエタノール相を先の水相に添加して可溶化し、透明化粧水を得る。
【００５７】
「化粧水」
（配 合 成 分） 配合量（質量％）
ジプロピレングリコール １
ソルビット １
ＰＯＥ（20）オレイルアルコールエーテル １
ベタイン基含有シリコーン（実施例１） ０．２
アスコルビン酸２−グルコシド ２
エタノール １５
フェノキシエタノール ０．３
クエン酸 ０．０５
クエン酸ナトリウム ０．６
酸化鉄 ０．００１
香料 適 量
精製水 残 余
（製法）
精製水にジピロピレングリコール、ソルビット、ベタイン基含有シリコーン、アスコルビン酸２−グルコシド、緩衝剤を溶解して水相とする。一方、エタノールにＰＯＥ（20）オレイルアルコールエーテル、香料、色剤、防腐剤を溶解してエタノール相とする。このエタノール相を先の水相に添加して可溶化し、化粧水を得る。
【００５８】
「化粧水」
（配 合 成 分） 配合量（質量％）
エタノール １０
ジプロピレングリコール １
ベタイン基含有シリコーン（実施例１） １
ポリエチレングリコール１０００ １
ポリオキシエチレンメチルグルコシド １
トリ２−エチルヘキサン酸グリセリル ０．１
ポリオキシエチレン（６０）硬化ヒマシ油 ０．２
ジイソステアリン酸ポリグリセリル ０．１５
Ｎ−ステアロイル−Ｌ−グルタミン酸ナトリウム ０．１
クエン酸 ０．０４
クエン酸ナトリウム ０．１８
水酸化カリウム ０．４
グリチルリチン酸ジカリウム ０．１
トラネキサム酸 ２
アルギニン ０．１
Ｌ−アスコルビン酸２−グルコシド ２
オウゴンエキス ０．１
ユキノシタエキス ０．１
フェノキシエタノール ０．２
エデト酸３ナトリウム ０．０５
パラメトキシ桂皮酸２−エチルヘキシル １．０
香料 適 量
精製水 残 余
（製法）
精製水に保湿剤、アルカリを加えた後、ベタイン基含有シリコーン、アスコルビン酸２−グルコシド、グリチルリチン酸ジカリウム、緩衝剤を加えて水相とする。一方、エタノールに、油溶性成分、香料、防腐剤を溶解してエタノール相とする。このエタノール相を先の水相に添加して可溶化し、化粧水を得る。
【００５９】
「化粧水」
（配 合 成 分） 配合量（質量％）
エタノール ４０
グリセリン ３８
ジプロピレングリコール ８
エリスリトール ０．３
ベタイン基含有シリコーン（実施例１） １０
ポリエチレングリコール１０００ ４
ポリオキシエチレンメチルグルコシド ８
イソステアリン酸 ０．５
トリ２−エチルヘキサン酸グリセリル ４
ポリオキシエチレン（６０）硬化ヒマシ油 ０．７
ジイソステアリン酸ポリグリセリル ２
ラウリルジメチルアミノ酢酸ベタイン ０．５
クエン酸 ０．０６
クエン酸ナトリウム ０．５
水酸化カリウム ０．７
グリチルリチン酸ジカリウム ０．５
トリメチルグリシン ３
ヒポタウリン ０．５
油溶性甘草エキス ０．５
Ｌ−アスコルビン酸２−グルコシド ２
Ｌ−メントール １
フェノキシエタノール ０．５
エチレンジアミンヒドロキシエチル三酢酸三ナトリウム ０．１
エデト酸３ナトリウム ０．２
パラメトキシ桂皮酸２−エチルヘキシル ７
香料 適 量
精製水 残 量
（製法）
精製水に保湿剤、アルカリを加えた後、ベタイン基含有シリコーン、アスコルビン酸２−グルコシド、グリチルリチン酸ジカリウム、緩衝剤を加えて水相とする。一方、エタノールに、油溶性成分、香料、防腐剤を溶解してエタノール相とする。このエタノール相を先の水相に添加して可溶化し、化粧水を得る。
【００６０】
「２層式化粧水」
（配 合 成 分） 配合量（質量％）
スクワラン ８
ベタイン基含有シリコーン（実施例１） ０．２
ソルビット １
グリセリン １
ＰＯＥソルビタンテトラオレイン酸エステル ０．２
エタノール １０
グルタチオン ０．２
ヒノキチオール ０．１
フェノキシエタノール ０．３
パラオキシ安息香酸エステル ０．１２
酸化鉄 ０．００１
オレンジ油 ０．０１
精製水 残 余
（製法）
ヒノキチオールにＰＯＥソルビタンテトラオレイン酸エステル、防腐剤、色剤、エタノールを加えて油相とする。残りの成分を混合して水相とする。油相と水相を混合して２層式化粧水を得る。
【００６１】
「エモリエントローション（Ｏ／Ｗ）」
（配 合 成 分） 配合量（質量％）
ステアリン酸 ２
セチルアルコール １．５
ワセリン ２
スクワラン ３
アルブチン ３
レチノール ０．５
トラネキサム酸 ２
ユキノシタエキス ０．５
カミツレエキス ０．１
寒天 ０．５
ベタイン基含有シリコーン（実施例１） ０．５
ソルビタンモノオレイン酸エステル ２
ジプロピレングリコール ５
ポリオキシエチレン・ポリオキシアルキレン共重合体 ２
ポリエチレングリコール（PEG1500） ３
Ｌ−グルタミン酸 ０．３
トリエタノールアミン ０．０５
クエン酸 ０．０５
クエン酸ナトリウム ０．６
フェノキシエタノール ０．３
パラオキシ安息香酸エステル ０．１２
香料 適 量
精製水 残 余
（製法）
精製水に保湿剤、アルカリを加えた後、Ｌ−グルタミン酸、緩衝剤を加えて水相とする。油溶性成分を油分に溶解し、これを水相と混合してホモミキサーで乳化し、Ｏ／Ｗ型エモリエントローションを得る。
【００６２】
「エモリエントローション（Ｏ／Ｗ）」
（配 合 成 分） 配合量（質量％）
ワセリン ２
メチルポリシロキサン ２
ベタイン基含有シリコーン（実施例１） ０．５
エタノール ５
ベヘニルアルコール ０．５
バチルアルコール ０．２
グリセリン ７
１，３−ブチレングリコール ５
ポリエチレングリコール２００００ ０．５
ホホバ油 ３
スクワラン ２
ヒドロキシステアリン酸コレステリル ０．５
テトラ２−エチルヘキサン酸ペンタエリスリット １
ポリオキシエチレン（６０）硬化ヒマシ油 １
水酸化カリウム ０．１
ピロ亜硫酸ナトリウム ０．０２
メタリン酸ナトリウム ０．０５
グリチルレチン酸ステアリル ０．１
パントテニルエチルエーテル ０．１
アルブチン ７
Ｌ−セリン １
酢酸ＤＬ−α−トコフェロール ０．１
ヒアルロン酸ナトリウム ０．０５
パラオキシ安息香酸エステル ０．１
エデト酸３ナトリウム ０．０５
４−ｔ−ブチル−４’−メトキシジベンゾイルメタン ０．５
ジパラメトキシケイ皮酸モノ−２−エチルヘキシル酸グリセリル
０．５
キサンタンガム ０．１
カルボキシビニルポリマー ０．２
精製水 残 余
（製法）
精製水に保湿剤、界面活性剤、ベタイン基含有シリコーン、薬剤、キレート剤を加え、カルボキシビニルポリマーを溶解する。残りの成分を混合、溶解し、７０℃でホモミキサーを用いて乳化し、Ｏ／Ｗ型エモリエントローションを得る。
【００６３】
「ローション（Ｏ／Ｗ）」
（配 合 成 分） 配合量（質量％）
ステアリルアルコール ０．５
ビタミンＥアセテート １
トラネキサム酸 ５
硬化パーム油 ２
流動パラフィン ３
ベタイン基含有シリコーン（実施例１） １
ポリオキシエチレン変性シリコーン ０．１
ジプロピレングリコール ６
ポリエチレングリコール（PEG400） ４
ソルビタンセスキオレイン酸エステル １．６
カルボキシビニルポリマー １．５
水酸化カリウム ０．４２
フェノキシエタノール ０．３
エデト酸３ナトリウム ０．１
香料 適 量
精製水 残 余
（製法）
精製水に保湿剤、界面活性剤、薬剤、キレート剤を加え、カルボキシビニルポリマーを溶解する。残りの成分を混合、溶解し、７０℃でホモミキサーを用いて乳化し、Ｏ／Ｗ型ローションを得る。
【００６４】
「エモリエントローション（Ｗ／Ｏ）」
（配 合 成 分） 配合量（質量％）
マイクロクリスタリンワックス １
ミツロウ ２
ラノリン ２
流動パラフィン １０
スクワラン ２０
ビタミンＡパルミテート ２
４−メトキシサリチル酸カリウム ２
ベタイン基含有シリコーン（実施例１） ０．５
プロピレングリコール ７
ソルビタンセスキオレイン酸エステル ４
ＰＯＥ（20）ソルビタンモノオレイン酸エステル １
フェノキシエタノール ０．３
アスコルビン酸リン酸マグネシウム ２
グリシン ０．５
エリスリトール ０．５
クエン酸 ０．０５
クエン酸ナトリウム ０．６
オレンジ油 ０．０１
精製水 残 余
（製法）
精製水に水溶性成分を添加、溶解し、水相とする。油分および油溶性成分、界面活性剤を混合し７０℃で溶解させ、これに先の水相を徐添しながらホモミキサーにより乳化し、Ｗ／Ｏ型エモリエントローションを得る。
【００６５】
「クリーム（Ｏ／Ｗ）」
（配 合 成 分） 配合量（質量％）
メチルポリシロキサン ２
デカメチルシクロペンタシロキサン ２８
ベヘニルアルコール ０．７７
バチルアルコール １．６５
ベタイン基含有シリコーン（実施例１） ５
グリセリン ４
ジプロピレングリコール ５
ラベンダー油 ０．０４
サラシミツロウ １．６５
トリ２−エチルヘキサン酸グリセリル １
２−エチルヘキサン酸セチル １
クエン酸 ０．０１
クエン酸ナトリウム ０．０９
水酸化カリウム ０．４２
グリチルリチン酸ジカリウム ０．０５
トリメチルグリシン ０．１
Ｌ−アスコルビン酸２−グルコシド ２
酢酸ＤＬ−α−トコフェロール ０．１
パラオキシ安息香酸エステル ０．１２
ジブチルヒドロキシトルエン ０．０１
エデト酸３ナトリウム ０．１
精製水 残 余
（製法）
精製水に保湿剤、界面活性剤、ベタイン基含有シリコーン、薬剤、緩衝剤を加え溶解する。残りの成分を混合、溶解し、７０℃でホモミキサーを用いて乳化し、Ｏ／Ｗ型クリームを得る。
【００６６】
「エモリエントクリーム（Ｗ／Ｏ）」
（配 合 成 分） 配合量（質量％）
スクワラン １５
デカメチルシクロペンタシロキサン ５
セチルイソオクタノエート ８．５
アスコルビン酸ジパルミテート ２
マイクロクリスタリンワックス １
ベタイン基含有シリコーン（実施例１） ０．２
有機変性スメクタイト １．３
ＰＯＥグリセロールトリイソステアリン酸エステル ０．２
シクロデキストリン ０．２
グリセリン １０
フェノキシエタノール ０．３
パラオキシ安息香酸エステル ０．２
香料 適 量
精製水 残 余
（製法）
油分に粘土鉱物、界面活性剤、防腐剤、香料を加え均一分散し、さらに薬剤を添加して油性ゲルを得る。精製水に保湿剤および他の水溶性成分を添加、溶解後、先の油相に添加、ホモミキサーにより攪拌して、Ｗ／Ｏ型エモリエントクリームを得る。
【００６７】
「油性ジェル」
（配 合 成 分） 配合量（質量％）
流動パラフィン ６
ポリジメチルシロキサン ６
グリセロールトリ−２エチルヘキサン酸エステル ５０
ソルビトール １０
ポリエチレングリコール（PEG400） ５
アシルメチルタウリン ５
ＰＯＥオクチルドデシルアルコールエーテル １０
ベタイン基含有シリコーン（実施例１） ０．５
ビタミンＡパルミテート ２
レゾルシン誘導体 ０．５
ラベンダー油 ０．００１
精製水 残 余
（製法）
精製水に保湿剤、アシルメチルタウリンを加え水相とする。残りの成分を混合溶解して油相とし、先の水相にホモミキサーにより攪拌しながら添加して乳化し、油性ジェルを得る。
【００６８】
「モイスチャージェル」
（配 合 成 分） 配合量（質量％）
ジプロピレングリコール ７
ポリエチレングリコール（PEG400） ８
カルボキシビニルポリマー ０．４
メチルセルロース ０．２
ＰＯＥ（15）オレイルアルコールエーテル １
水酸化カリウム ０．１
ベタイン基含有シリコーン（実施例１） ０．５
アスコルビン酸 ３
尿素 １０
フェノキシエタノール ０．３
クエン酸 ０．０５
クエン酸ナトリウム ０．６
香料 適 量
精製水 残 余
（製法）
精製水に水溶性高分子を均一溶解させた後、残りの成分を添加し、均一溶解させ、モイスチャージェルを得る。
【００６９】
「モイスチャージェル」
（配 合 成 分） 配合量（質量％）
ポリオキシエチレン・メチルポリシロキサン共重合体 ５
ベタイン基含有シリコーン（実施例１） １
ジプロピレングリコール ３
エリスリトール １
１，３−ブチレングリコール １０
ポリエチレングリコール１５００ １
ポリオキシエチレンメチルグルコシド １
ジイソステアリン酸ポリエチレングリコール ５
グリチルリチン酸ジカリウム ０．５
レゾルシン誘導体 ０．５
パラオキシ安息香酸エステル ０．２
エデト酸−３ナトリウム ０．０１
ヒドロキシプロピルメチルセルロース ０．７
カルボキシビニルポリマーカリウム ０．５
精製水 残 余
（製法）
精製水に水溶性高分子を均一溶解させた後、残りの成分を添加し、均一溶解させ、モイスチャージェルを得る。
【００７０】
「エモリエントクリーム（Ｗ／Ｏ）」
（配 合 成 分） 配合量（質量％）
スクワラン １５
デカメチルシクロペンタシロキサン ５
セチルイソオクタノエート ８．５
アスコルビン酸ジパルミテート ２
４−メトキシサリチル酸カリウム ２
マイクロクリスタリンワックス １
ベタイン基含有シリコーン（実施例１） ０．２
有機変性スメクタイト １．３
ＰＯＥグリセロールトリイソステアリン酸エステル ０．２
グリセリン １０
フェノキシエタノール ０．３
香料 適 量
精製水 残 余
（製法）
油分に粘土鉱物、界面活性剤、防腐剤、香料を加え均一分散し、さらに薬剤を添加して油性ゲルを得る。精製水に保湿剤および他の水溶性成分を添加、溶解後、先の油相に添加、ホモミキサーにより攪拌して、Ｗ／Ｏ型エモリエントクリームを得る。
【００７１】
「エモリエントローション（Ｏ／Ｗ）」
（配 合 成 分） 配合量（質量％）
ステアリン酸 ２
セチルアルコール １．５
ワセリン ４
スクワラン ５
レチノール ０．８
ベタイン基含有シリコーン（実施例１） ０．５
ソルビタンモノオレイン酸エステル ２
ジプロピレングリコール ５
ポリエチレングリコール（1500） ３
Ｌ−グルタミン酸Ｎａ ０．３
トリエタノールアミン ０．１
フェノキシエタノール ０．３
４−メトキシサリチル酸カリウム １
クエン酸 ０．０１
クエン酸ナトリウム ０．０９
香料 適 量
精製水 残 余
（製法）
精製水に保湿剤、アルカリを加えた後、Ｌ−グルタミン酸、緩衝剤を加える。油溶性成分を油分に溶解し、水相とホモミキサーで乳化し、Ｏ／Ｗ型エモリエントローションを得る。
【００７２】
「マスク」
（配 合 成 分） 配合量（質量％）
ワセリン ６
ベヘニルアルコール ２．５
グリセリン ９
マルチトール液 ２
ポリエチレングリコール１５００ １２
ベタイン基含有シリコーン（実施例１） ０．１
スクワラン １１
ベヘニン酸カリウム ２
ヒドロキシステアリン酸コレステリル ０．１
モノイソステアリン酸Ｎ−アルキレン(20-30)グリコール ３
２−エチルヘキサン酸セチル ４
ポリオキシエチレン（６０）硬化ヒマシ油 ０．３
自己乳化型モノステアリン酸グリセリン ２
酸化チタン １
メタリン酸ナトリウム ０．１
Ｌ−アルギニン ０．１
ビタミンＥアセテート ０．１
ニンジンエキス ０．１
パラオキシ安息香酸エステル ０．３
ベントナイト ０．５
精製水 残 余
香料 適 量
（製法）
精製水に、酸化チタン、グリセリン、マルチトール水溶液、ポリエチレングリコール１５００、糖変性環状シリコーン、ニンジンエキスを加え十分に混合する。この混合液に残りの水溶性成分を加えて攪拌し、水相とする。スクワランにワセリン及びベヘニルアルコールを混合し、これに残りの油溶性成分を加え攪拌し、さらに、水相とホモミキサーで乳化し、洗い流しタイプのマスクを得る。
【００７３】
「口紅」
（配 合 成 分） 配合量（質量％）
二酸化チタン ４．５
赤色２０１号 ０．５
赤色２０２号 ２
赤色２２３号 ０．０５
セレシン ４
キャンデリラロウ ８
カルナバロウ ２
ヒマシ油 ２５
イソステアリン酸ジグリセリド ４０
ＰＯＥ（25）ポリオキシプロピレン
（20）２−テトラデシルエーテル １
レチノール １
グリセリン ２
プロピレングリコール １
ベタイン基含有シリコーン（実施例１） ０．５
オクチルメトキシシンナメート ０．０１
α−トコフェロール ０．１
精製水 残 余
（製法）
二酸化チタン、赤色２０１号、２０２号をヒマシ油の一部に加えローラーで処理する。赤色２２３号をヒマシ油に溶解する。精製水、グリセリン、プロピレングリコールを８０℃で均一に溶解する。他の成分を混合し、顔料部、染料部を加えホモミキサーで均一に分散した後、水相を加えホモミキサーで乳化後、型に流し込み冷却し、口紅を得る。
【００７４】
「養毛剤、白髪防止剤」
（配 合 成 分） 配合量（質量％）
パントテニルエチルエーテル ０．５
β−グリチルレチン酸 ０．５
センブリ抽出ペースト ０．５
ニコチン酸アミド ０．５
ビタミンＥアセテート ０．５
サンショウエキス ０．１
エタノール ７０
ベタイン基含有シリコーン（実施例１） ０．５
イソステアリルアルコール ５
ラウリルジメチルアミンオキサイドオレイン酸ナトリウム ０．５
硬化ヒマシ油エチレンオキシド（４０モル付加物） ０．５
精製水 残 余
（製法）
エタノールに各成分を添加し、養毛、また白髪防止効果等を有するヘアケア用エッセンスを得る。
【産業上の利用可能性】
【００７５】
本発明によれば、目的とする薬剤のみを選択的に効率よく皮膚内のターゲット部位に浸透させ、有効濃度を長時間にわたり維持することが可能な経皮吸収促進剤又は経皮吸収コントロール剤、及びこれを配合した皮膚外用剤を提供することが出来る。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、経皮吸収促進剤又は経皮吸収コントロール剤、及びこれを配合した皮膚外用剤に関する。
【０００２】
さらに詳しくは、製剤中の水相又は水相領域近傍に存在し、特に皮膚への浸透性が低い水溶性薬剤の経皮吸収を、選択的に促進したり又はコントロールしたりして、特異的に皮膚内のターゲット部位へ効率良く貯留させ、水溶性薬剤の有効濃度を高めることを目的とする、経皮吸収促進剤又は経皮吸収コントロール剤、及びこれを配合した皮膚外用剤に関する。
【背景技術】
【０００３】
薬効成分の投与方法としては、経口投与や注射による投与等がひろく行われてきた。
しかしながら、経口投与の場合には吸収が不十分であったり、胃腸障害等の副作用をひきおこしたりする欠点があった。
また、注射による投与では吸収は速いが、医師等の専門家が必要である。
【０００４】
近年、このような副作用や欠点を改善するために、経皮投与による外用製剤が開発されている。経皮投与は、下記の１〜４の理由から注目されている。
１：制御された速度で長時間投与が可能である。
２：投与が確実である。
３：肝臓での代謝をうけにくい。
４：必要に応じて投与を中止できる。
【０００５】
特に、皮膚を薬効成分の作用部位とする化粧料などの皮膚外用剤の場合、薬効成分をダイレクトに皮膚に浸透可能かつ、従来のように皮膚の薬効成分通過量を高めるのではなく、有効薬剤のターゲット部位である皮膚各部位での薬剤濃度を高めるような、経皮外用剤を用いることが好ましい。
【０００６】
しかしながら、そのような外用製剤においても、未だ十分な皮膚浸透効果が得られない場合が多く、満足できる状態とは言いがたい。
すなわち、皮膚の最外層は角質層と呼ばれ、本来体外からの異物の侵入を防御するバリアー層としての生理的機能を有するものであるため、ただ単に従来外用製剤に常用されてきた基剤中に薬効成分を配合しただけでは、十分に皮膚内での薬剤濃度の向上は認められない。
【０００７】
これを改良するために、界面活性剤や油分等の低分子の経皮吸収促進剤を配合したり、あるいは、剤型としてパック、シートを用いることにより皮膚に対するオクルージョン効果を高めたりする方法が主なものとして挙げられる。
例えば、特許文献１には、グリセリル変性シリコーンからなる経皮吸収促進性を利用した皮膚外用剤が開示されている。
【０００８】
しかしながら、低分子量の界面活性剤または油分からなる経皮吸収促進剤の使用は、角層間脂質を乱す、製剤上での制約がある、一過的性に皮膚透過量は増加するが皮内ターゲット部位での濃度の持続性がないため有効濃度を保つことができない、等の理由で、十分なものとは言いがたい。
また、角層間脂質に対して影響が小さい高分子経皮吸収促進剤、特に水に不溶の油性の高分子経皮吸収促進剤は、水相中の薬剤とは相互作用しにくいため、水溶性薬剤の経皮への浸透促進には不適である。
さらに、パック、シートは使用時の行動が制限される。
【０００９】
したがって、皮膚浸透促進剤自体は皮膚への刺激がなく、目的とする薬剤のみを皮膚内のターゲットとする場所へ、選択的に効率よく、かつ持続的に浸透促進させることの可能な基剤の開発が望まれてきた。
【００１０】
上述の観点から、本発明者等は、簡便かつ的確に被験物の皮膚浸透量を測定する方法について鋭意研究した結果、特許文献２において、皮内各部位へ浸透した被験物量を皮膚浸透された被験物量の指標として、in vitroまたはin vivoで関連付けることにより、簡便かつ的確に被験物の皮膚浸透量（濃度）を把握することが可能であることを見出した。そして、本評価法を用い、特許文献３において、トリグリセリン以上のポリグリセリン基を有する親水性ポリグリセリン変性シリコーンからなる経皮吸収促進剤を発明している。
【００１１】
一方、ベタイン基を有するシリコーンを配合した化粧料は特許文献４〜７などに記載されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１２】
【特許文献１】特開平９−１１８６３６号公報
【特許文献２】特開２００３−１８３１１７号公報
【特許文献３】特開２００２−７１６８２号公報
【特許文献４】特開平３−１３０２９４号公報
【特許文献５】特開平４−２４７０２１号公報
【特許文献６】特開平６−２９３７８１号公報
【特許文献７】特開昭６０−２４０７３２号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
本発明者等は、特に皮膚への浸透性が低い水溶性薬剤に関し、その浸透性を選択的に皮膚中へ高める基剤についてさらなる研究を進めた結果、ベタイン基含有シリコーンが、目的とする水溶性薬剤のみを選択的に効率よく皮膚内のターゲット部位に浸透させ、その有効濃度を長時間に亘り維持できることを見出し、本発明を完成するに至った。
【００１４】
本発明は、目的とする薬剤のみを選択的に効率よく皮膚内のターゲット部位に浸透させ、その有効濃度を長時間に亘り皮膚中にて維持することが可能な経皮吸収促進剤又は経皮吸収コントロール剤、及びこれを配合した皮膚外用剤を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
すなわち、本発明は、ベタイン基含有シリコーンからなる経皮吸収促進剤又は経皮吸収コントロール剤を提供するものである。
【００１６】
また、本発明は、薬剤と、上記の経皮吸収促進剤又は経皮吸収コントロール剤を有効成分として含有する皮膚外用剤を提供するものである。
【００１７】
さらに、本発明は、水溶性薬剤と、上記の経皮吸収促進剤又は経皮吸収コントロール剤を有効成分として含有し、さらに水性成分の含有量が全量に対して８０％以上である水性皮膚外用剤を提供するものである。
【発明の効果】
【００１８】
本発明によれば、目的とする薬剤のみを選択的に効率よく皮膚内のターゲット部位に浸透させ、有効濃度を長時間にわたり維持することが可能な経皮吸収促進剤又は経皮吸収コントロール剤を提供出来る。
さらに、薬剤成分を配合した皮膚外用剤において、安全性が高く、使用感触のよい皮膚外用剤を提供出来る。
そして、皮膚に吸収され難い水溶性薬剤を皮膚外用剤に配合した場合に、その経皮吸収促進効果が特に優れたものとなる。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
以下、本発明について詳述する
【００２０】
「経皮吸収促進剤又は経皮吸収コントロール剤」
本発明の経皮吸収促進剤又は経皮吸収コントロール剤とは、特定薬剤の経皮吸収促進又はコントロールすることを目的とする皮膚外用剤の原料成分である。
【００２１】
「ベタイン基含有シリコーン」
経皮吸収促進剤又は経皮吸収コントロール剤となるベタイン基含有シリコーンは、前述した特許文献４〜７に記載されたベタイン変性シリコーンを用いることが出来る。
しかし、本発明においては、下記式（Ｉ）のベタイン基含有シリコーンが好ましい。式（Ｉ）において、シリコーン骨格に導入するベタイン基は、水への溶解性を上げるため、式（II）のＮ―ヒドロキシアルキル基が好ましい。
【化１】
Ｒ1は炭素数１〜３のアルキル基である。Ｒ2は下記式（II）である。但し式（Ｉ）の末端のＲ2は炭素数１〜３のアルキル基であっても良い。ｍ、ｎは、１〜３の整数である。
【化２】
Ｒ3は炭素数１〜１０の二価炭化水素基である。Ｒ4は炭素数１〜３のアルキル基である。ｘ、ｙは、１〜３の整数である。
【００２２】
本願に用いるベタイン基含有シリコーンは、水溶性が高く、水と任意の濃度で混合させることが可能である。さらに、上記式１で表されるベタイン基含有シリコーンは、皮膚外溶剤に配合すると、肌に塗布した際の感触が軽く、べたつきが少ないという優れた性質を発揮する。このため、化粧料原料である経皮吸収促進剤又は経皮吸収コントロール剤として特に好ましい。
【００２３】
本発明に用いるベタイン基含有シリコーンは、ポリシロキサン部を含む疎水部と、ベタイン変性基を含む親水部とからなり、疎水性部、親水性部を分子内に含有する。
ベタイン基含有シリコーンが水溶性であることにより、皮膚に吸収させる薬剤が水溶性の場合、薬剤と経皮吸収促進剤とが同じ水相に存在することで、有効成分に直接作用し、本発明の効果が一層発揮される。ポリシロキサン部は、分子内にベタイン基を有するオルガノポリシロキサンの皮脂や角層間脂質等への親和性を高め、結果として有効成分を含有する基剤の表面張力を低下させ、水溶性有効成分と皮膚角層との親和性を高めることで有効成分の浸透を助ける働きを有する。
したがって、ポリシロキサン部を含まない炭化水素系物質と比較して、有効成分の基剤への分配が低く、皮膚への浸透を高める効果を有する。
また、ベタイン基は水溶性を保持する上で必須であるのみならず、水分保持能が高いことから、角層表面上で有効成分保持性の高い水和膜を形成し、有効成分を皮膚へ持続して放出させることが可能となる。その結果、水溶性薬剤の有効成分に対して、特異的に高い皮膚浸透効果を有する。
さらに、分子量が比較的大きいことから、経皮吸収促進剤自身はほとんど皮膚へ浸透することがないため、角層間脂質を乱さず、安全性が高い。
【００２４】
本発明においては、経皮吸収促進効果又は経皮吸収コントロール効果をより有効に発揮させるためには、薬剤を配合する皮膚外用剤の基剤が水系又はＯ／Ｗ型であることが好ましい。
【００２５】
本発明の経皮吸収促進剤又は経皮吸収コントロール剤は、化粧料に好適に配合され、薬効成分（薬剤）を効率的かつ持続的に皮膚浸透することができる。
薬効成分（薬剤）としては水溶性、油溶性、両親媒性のいずれも適用し得るが、水溶性であることが特に好ましい。
したがって、本発明の皮膚外用剤は水性化粧料が好ましく、水相を構成する水性成分の含有量は、全量に対して５０質量％以上が好ましく、さらに好ましくは７０質量％以上である。
また、水溶性薬剤を含有するローションにおいて、水相を構成する水性成分の含有量は全量に対して８０質量％以上が好ましい。
【００２６】
本発明の経皮吸収促進剤又は経皮吸収コントロール剤によって皮膚に吸収される薬剤としては、例えば、美白剤、抗酸化剤、保湿剤、ビタミン類、各種アミノ酸、育毛剤、抗菌剤、ホルモン剤、酵素を初めとする薬剤成分が挙げられる。特に好ましくは水溶性美白剤である。以下に具体例を列挙するが水溶性の薬剤が好ましい。
【００２７】
美白剤としては、例えば、Ｌ−アスコルビン酸（ビタミンＣ）及びその誘導体、パントテン酸誘導体、トラネキサム酸及びその誘導体、４−メトキシサリチル酸カリウム等のサリチル酸誘導体、レゾルシン誘導体、その他フェノール誘導体、プラセンタエキスや植物抽出物（例えばカミツレエキス）等の各種抽出物が好ましい。
【００２８】
Ｌ−アスコルビン酸及びその誘導体としては、例えば、
Ｌ−アスコルビン酸、Ｌ−アスコルビン酸リン酸エステル、Ｌ−アスコルビン酸−２−硫酸エステル、Ｌ−アスコルビン酸２−グルコシド又はそれらの塩；
Ｌ−アスコルビン酸モノステアレート、Ｌ−アスコルビン酸モノパルミテート、Ｌ−アスコルビン酸モノオレート等のＬ−アスコルビン酸モノアルキルエステル類；
Ｌ−アスコルビン酸モノリン酸エステル、Ｌ−アスコルビン酸−２−硫酸エステルなどのＬ−アスコルビン酸モノエステル類；
Ｌ−アスコルビン酸ジステアレート、Ｌ−アスコルビン酸ジパルミテート、Ｌ−アスコルビン酸ジオレートなどのＬ−アスコルビン酸ジアルキルエステル類；
Ｌ−アスコルビン酸ジリン酸エステルなどのＬ−アスコルビン酸ジエステル類；
Ｌ−アスコルビン酸トリステアレート、Ｌ−アスコルビン酸トリパルミテート、Ｌ−アスコルビン酸トリオレートなどのＬ−アスコルビン酸トリアルキルエステル類；
Ｌ−アスコルビン酸トリリン酸エステルなどのアスコルビン酸トリエステル類；
Ｌ−アスコルビン酸２−グルコシドなどのＬ−アスコルビン酸グルコシド類
が挙げられる。
【００２９】
パントテン酸誘導体としては、例えば、パントテニルエチルエーテル、パントテニルアルコールが挙げられる。
【００３０】
トラネキサム酸誘導体としては、例えば、トラネキサム酸の二量体（例えば、塩酸トランス−４−（トランス−アミノメチルシクロヘキサンカルボニル）アミノメチルシクロヘキサンカルボン酸）、トラネキサム酸とハイドロキノンのエステル体（例えば、トランス−４−アミノメチルシクロヘキサンカルボン酸４’−ヒドロキシフェニルエステル）、トラネキサム酸とゲンチシン酸のエステル体（例えば、２−（トランス−４−アミノメチルシクロヘキシルカルボニルオキシ）−５−ヒドロキシ安息香酸及びその塩）、トラネキサム酸のアミド体（例えば、トランス−４−アミノメチルシクロヘキサンカルボン酸メチルアミドおよびその塩、トランス−４−（Ｐ−メトキシベンゾイル）アミノメチルシクロヘキサンカルボン酸及びその塩、トランス−４−グアニジノメチルシクロヘキサンカルボン酸及びその塩）が挙げられる。
【００３１】
抗酸化剤としては、例えば、グリチルリチン、グリチルリチン酸塩（例えば、グリチルリチン酸ジカリウム、グリチルリチン酸アンモニウム）、アラントイン、チオタウリン、グルタチオン、カテキン、アルブミン、フェリチン、メタロチオネインが挙げられる。
【００３２】
保湿剤としては、例えば、尿素、グリセリン、キシリトール、エリスリトールが挙げられる。
【００３３】
ビタミン類としては、例えば、ビタミンＡおよびその誘導体；ビタミンＢ6、ビタミンＢ6塩酸塩等のビタミンＢ6誘導体；ニコチン酸、ニコチン酸アミドのニコチン酸誘導体；ビタミンＥおよびその誘導体；β−カロチンなどが挙げられる。特に、油溶性ビタミン（ビタミンＡ、ビタミンＥ）ではなく、水溶性ビタミン又は親水化したビタミン誘導体が好ましい。
【００３４】
アミノ酸としては、例えば、ヒドロキシプロリン、ｌ−セリン、トリメチルグリシン、ｌ−アルギニンが挙げられる。
【００３５】
育毛剤としては、例えば、パントテニルエチルエーテル、アデノシン、β−グリチルレチン酸、ミノキシジルが挙げられる。
【００３６】
抗菌剤としては、例えば、レゾルシン、イオウ、サリチル酸が挙げられる。
【００３７】
ホルモン剤としては、例えば、オキシトシン、コルチコトロピン、バソプレッシン、セクレチン、ガストリン、カルシトニン、ヒノキチオール、エチニルエストラジオールが挙げられる。
【００３８】
酵素としては、例えば、トリプシン、塩化リゾチーム、キモトリプシン、セミアルカリプロテナーゼ、セラペプターゼ、リパーゼ、ヒアルロニダーゼが挙げられる。
【００３９】
また、カンファー、メントール等の清涼剤も、本発明の水溶性薬剤として用いることが可能である。
【００４０】
本発明に用いるベタイン基含有シリコーンは、特に水溶性薬剤に対する経皮吸収の促進効果又はコントロール効果が大である。
水溶性薬剤としては、特に、水/オクタノール分配係数のlogＰ値が、１．２以下の水溶性薬剤が好ましい。
【００４１】
LogＰ値とは、Chemical Reviews vol71(6), 525 (1971)などで定義されている水とオクタノールへの物質の分配のしやすさにより、極性をあらわす係数である。
本発明において、logＰ値が１．２以下であるというのは、皮膚外用剤中のｐＨ値にて１．２以下であることを意味する。
薬剤のlogＰ値は、計算ソフト（ＰＡＬＡＡＳ：CompDrug Chemistry Ltd.製）にて算出することが出来る。
【００４２】
「logＰ値が１．２以下の水溶性薬剤」は、logＰ値が小さくなるほど（すなわち負の値が大きくなるほど）、疎水表面である角層との親和性が悪くなり、皮膚へ浸透しにくくなることが知られている。「logＰ値が１．２以下の水溶性薬剤」の浸透媒体である水相は、疎水性の角層との親和性が悪いので角層表面上でのぬれが悪い。そのため、皮膚への浸透面積が小さくなる。
経皮吸収量は基剤と皮膚との浸透面積に比例するので、浸透面積が小さいと浸透量も少なくなる。
【００４３】
本発明は、「logＰ値が１．２以下の水溶性薬剤」が存在している水相中に、親水性のベタイン基含有シリコーンを共存させることによって、水相と皮膚とのぬれ性を著しく改善し、通常では皮膚へ浸透し難い「logＰ値が１．２以下の水溶性薬剤」の皮膚浸透性即ち経皮吸収性を大きく促進させる画期的技術である。
【００４４】
「表１」に、logＰ値が１．２以下の代表的な水溶性薬剤を例示する。
【表１】
ｐＨ４〜８の領域での分配係数である（＊１はｐＨ５〜８の範囲）。
【００４５】
なお、イオン性薬剤の場合には、皮膚外用剤のｐＨにより解離度が変わるので、ｌｏｇＰ値が一定の範囲を有する値になっている。例えば、トラネキサム酸の場合は、ｐＨ４〜５付近と、ｐＨ１０〜１１付近に２つのｐＫａがあり、このｐＫａを境に、イオン基の解離状態が変化する。イオン解離した基の割合が多いｐＨにおいては、水溶性の割合が高くなり、logＰ値すなわち「log（オクタノール−水）分配」の値が小さくなる。
したがって、−２．８７〜−２．４９の値となっている。本願発明で意味する「logＰ値が１．２以下の水溶性薬剤」とは、トラネキサム酸のようなイオン性の薬剤に対しては、製剤中のｐＨにおいて取り得るlogＰ値が１．２以下の水溶性薬剤であるという意味である。
【００４６】
本発明の経皮吸収促進剤又は経皮吸収コントロール剤と、薬剤の皮膚外用剤中への配合量は、薬剤の種類及び意図する吸収速度などにより、適宜決定される。
通常、経皮吸収促進剤又は経皮吸収コントロール剤は、皮膚外用剤全量に対して０．０００１〜５０質量％、薬剤は皮膚外用剤全量に対して０．０００１〜２０質量％程度配合される。
本発明の皮膚外用剤は、経皮吸収性に優れているので薬剤の配合量を少なくすることが出来る。
なお、本発明において、経皮吸収促進剤又は経皮吸収コントロール剤とは、皮膚に作用する薬剤（薬効成分）の吸収を促進させたり、又はその吸収速度をコントロールしたりする作用を有する皮膚外用剤の原料を意味する。
【００４７】
本発明の皮膚外用剤には、上記した必須成分の他に、通常皮膚外用剤に用いられる他の成分、例えば、粉末成分、液体油脂、固体油脂、ロウ、炭化水素油、高級脂肪酸、高級アルコール、エステル油、シリコーン油、アニオン界面活性剤、カチオン界面活性剤、両性界面活性剤、非イオン界面活性剤、増粘剤、皮膜剤、紫外線吸収剤、金属イオン封鎖剤、低級アルコール、多価アルコール、糖、アミノ酸、有機アミン、高分子エマルジョン、pH調整剤、皮膚栄養剤、酸化防止剤、酸化防止助剤、香料、水等を必要に応じて適宜配合し、目的とする剤形及び製品形態に応じて常法により製造することが出来る。
【実施例】
【００４８】
次に実施例を挙げて本発明を説明する。本発明はこれらの実施例に限定されない。配合量は特に断りのない限り質量％を表わす。
【００４９】
「実施例１」
実施例１に用いた経皮吸収促進剤（又は経皮吸収コントロール剤）は、前述の特許文献４（特開平３−１３０２９４号公報）に記載された合成例に準じて製造したベタイン基含有シリコーンを用いた。
すなわち、下記の反応ＩとＩＩにより製造されるベタイン基含有シリコーンである。
＜反応Ｉ＞
式（Ｉ）のベタイン基含有シリコーンを製造する場合は、まず下記式（III）
【化３】
〔ただし、Ｒ1は同種または異種の炭素数１〜１８の置換または非置換一価炭化水素基であり、具体的に例示すると、メチル基、エチル基、フェニル基等が挙げられる。ｍは０〜１０００の整数、好ましくは１〜１０の整数であり、ｎは０〜１０００の整数、好ましくは０〜５の整数である。Ｒ6はそのうちの１つ乃至全部が下記式（IV）
【化４】
（ただし、Ｒ3は炭素数1〜１０の炭化水素基であり、具体的に例示すると
［化５］
−（ＣＨ2）3−
［化６］
−（ＣＨ2）4−、
【化７】
が挙げられる）で示される有機酸基、残りが同種または異種の炭素数１〜１８の置換または非置換一価炭化水素気である。〕
で示される化合物に、下記式（Ｖ）
【化８】
（ただし、Ｒ4はメチル基等の炭素数１〜３のアルキル基、ｙは、１〜３の整数であるがとりわけ２であることが好ましい。）で示されるＮ-アルキルアミノアルコール（２級アミン）を反応させ、式（IV）のエポキシ環を開環させて、式（IV）で示される有機基を式（VI）
【化９】
（ただし、Ｒ3、ｙは上記と同じ、Ｒ4は上記と同じである。）で示される有機基とする。
＜反応ＩＩ＞
次に、上記反応Ｉで生成した化合物と、下記式（VII）
［化１０］
Ｘ−（ＣＨ2）x−ＣＯＯ-Ｍ+ （VII）
（但し、Ｘは塩素、臭素などのハロゲン原子、Ｍはナトリウム、カリウムなどのアルカリ金属イオン、ｘは１〜３の整数である。）
で示される化合物とを、水系、水-アルコール系または水-多価アルコール（グリセリン、プロピレングリコールなど）系で反応させることにより、式（Ｉ）のＮ−ヒドロキシアルキル基を含有したベタイン基含有シリコーンを得ることができる。
なお、上記＜反応Ｉ＞において、式（Ｖ）で示されるＮ-アルキルアミノアルコールとして、具体的にはＮ-メチルアミノアルコールが好ましく、このＮ-アルキルアミノアルコールを２級アミンとして用いることにより、従来のジメチルアミンを用いていた場合とは異なり、常圧で反応Ｉを行うことができる。
また、＜反応Ｉ＞において、反応温度は５０〜１５０℃、特に８０〜１００℃が好ましく、反応時間は通常４〜６時間である。
さらに＜反応ＩＩ＞において、反応温度は８０〜１５０℃、特に９０〜１１０℃が好ましく、反応時間は通常１２〜１６時間であり、この反応ＩＩも常圧で行うことができる。
【００５０】
「比較例１」
比較例１に用いた水溶性オルガノポリシロキサンは下記式で示される公知のＥＯ変性シリコーンである。
【化１１】
【００５１】
「経皮吸収促進効果」
実施例１のベタイン基含有シリコーンを用いて、下記評価試験により、各種薬剤の皮膚浸透性促進効果を評価した。結果を「表２」に示す。
【００５２】
＜評価試験＞
評価試験はin vitroの形態で行った。皮膚モデルとしてミニブタの皮膚を用い、本願発明者により開発された特開２００２−７１６８２号公報記載の方法により評価した。
すなわち、各薬剤の単純溶液（１質量％の水溶性薬剤成分を含むｐＨを６に調整した水溶液）、又は１質量％の実施例１若しくは比較例１のシリコーンを含む上記溶液を、ミニブタ皮膚に適用し、３７℃で６ｈｒインキュベートし、表皮を溶媒で抽出、単位質量当たりに含まれる薬剤量をＬＣ-ＭＡＳＳにより定量することにより、薬剤の皮膚浸透量を比較した。
測定に使用したＬＣ-ＭＡＳＳは、製品名1100Series LC/MSD、Agilent社製である。
【００５３】
【表２】
【００５４】
「表２」の結果より、ベタイン基含有シリコーン（実施例１）を配合することにより各種薬剤の皮膚中への浸透性、貯留性が向上し、格別顕著な経皮吸収効果を有することが確認された。
一方、分子内にベタイン基を有しないポリオキシアルキレン基含有シリコーン（水溶性ＥＯ変性オルガノポリシロキサン）（比較例１）では、薬効成分の経皮吸収効果はみられなかった。
また、ベタイン基含有シリコーンを配合することにより、皮膚には不要な成分である防腐剤（メチルパラベン、フェノキシエタノール：logＰ値が１．２以下ではない薬剤）の皮膚中への浸透量の増加は認められないことから、ベタイン基含有シリコーンは、薬剤の経皮吸収のコントロール性があることが示された。
すなわち、本発明は、皮膚に吸収されることが好ましい薬剤の経皮吸収促進効果を有すると同時に、また、皮膚吸収が不要な薬剤や配合成分を皮膚に吸収させないための経皮吸収コントロール効果を有する。
【００５５】
以下に、本発明の経皮吸収促進剤又は経皮吸収コントロール剤を配合した皮膚外用剤（特に化粧料）の実施例を示す。
下記皮膚外用剤は、薬剤と、上記効果を有する本発明の経皮吸収促進剤又は経皮吸収コントロール剤を有効成分として含有する皮膚外用剤である。
【００５６】
「透明化粧水」
（配 合 成 分） 配合量（質量％）
１，３−ブチレングリコール ６
グリセリン ４
ポリオキシエチレン・ポリオキシアルキレン共重合体 ５
オレイルアルコール ０．１
ベタイン基含有シリコーン（実施例１） ０．５
エタノール １０
アルブチン ２
４メトキシサリチル酸カリウム １
酸化鉄 ０．００１
フェノキシエタノール １
クエン酸 ０．０５
クエン酸ナトリウム ０．６
香料 適 量
精製水 残 余
（製法）
精製水に１，３−ブチレングリコール、グリセリン、ベタイン基含有シリコーン、アルブチン、緩衝剤を溶解して水相とする。一方、エタノールにオレイルアルコール、界面活性剤、香料、色剤、防腐剤を溶解してエタノール相とする。このエタノール相を先の水相に添加して可溶化し、透明化粧水を得る。
【００５７】
「化粧水」
（配 合 成 分） 配合量（質量％）
ジプロピレングリコール １
ソルビット １
ＰＯＥ（20）オレイルアルコールエーテル １
ベタイン基含有シリコーン（実施例１） ０．２
アスコルビン酸２−グルコシド ２
エタノール １５
フェノキシエタノール ０．３
クエン酸 ０．０５
クエン酸ナトリウム ０．６
酸化鉄 ０．００１
香料 適 量
精製水 残 余
（製法）
精製水にジピロピレングリコール、ソルビット、ベタイン基含有シリコーン、アスコルビン酸２−グルコシド、緩衝剤を溶解して水相とする。一方、エタノールにＰＯＥ（20）オレイルアルコールエーテル、香料、色剤、防腐剤を溶解してエタノール相とする。このエタノール相を先の水相に添加して可溶化し、化粧水を得る。
【００５８】
「化粧水」
（配 合 成 分） 配合量（質量％）
エタノール １０
ジプロピレングリコール １
ベタイン基含有シリコーン（実施例１） １
ポリエチレングリコール１０００ １
ポリオキシエチレンメチルグルコシド １
トリ２−エチルヘキサン酸グリセリル ０．１
ポリオキシエチレン（６０）硬化ヒマシ油 ０．２
ジイソステアリン酸ポリグリセリル ０．１５
Ｎ−ステアロイル−Ｌ−グルタミン酸ナトリウム ０．１
クエン酸 ０．０４
クエン酸ナトリウム ０．１８
水酸化カリウム ０．４
グリチルリチン酸ジカリウム ０．１
トラネキサム酸 ２
アルギニン ０．１
Ｌ−アスコルビン酸２−グルコシド ２
オウゴンエキス ０．１
ユキノシタエキス ０．１
フェノキシエタノール ０．２
エデト酸３ナトリウム ０．０５
パラメトキシ桂皮酸２−エチルヘキシル １．０
香料 適 量
精製水 残 余
（製法）
精製水に保湿剤、アルカリを加えた後、ベタイン基含有シリコーン、アスコルビン酸２−グルコシド、グリチルリチン酸ジカリウム、緩衝剤を加えて水相とする。一方、エタノールに、油溶性成分、香料、防腐剤を溶解してエタノール相とする。このエタノール相を先の水相に添加して可溶化し、化粧水を得る。
【００５９】
「化粧水」
（配 合 成 分） 配合量（質量％）
エタノール ４０
グリセリン ３８
ジプロピレングリコール ８
エリスリトール ０．３
ベタイン基含有シリコーン（実施例１） １０
ポリエチレングリコール１０００ ４
ポリオキシエチレンメチルグルコシド ８
イソステアリン酸 ０．５
トリ２−エチルヘキサン酸グリセリル ４
ポリオキシエチレン（６０）硬化ヒマシ油 ０．７
ジイソステアリン酸ポリグリセリル ２
ラウリルジメチルアミノ酢酸ベタイン ０．５
クエン酸 ０．０６
クエン酸ナトリウム ０．５
水酸化カリウム ０．７
グリチルリチン酸ジカリウム ０．５
トリメチルグリシン ３
ヒポタウリン ０．５
油溶性甘草エキス ０．５
Ｌ−アスコルビン酸２−グルコシド ２
Ｌ−メントール １
フェノキシエタノール ０．５
エチレンジアミンヒドロキシエチル三酢酸三ナトリウム ０．１
エデト酸３ナトリウム ０．２
パラメトキシ桂皮酸２−エチルヘキシル ７
香料 適 量
精製水 残 量
（製法）
精製水に保湿剤、アルカリを加えた後、ベタイン基含有シリコーン、アスコルビン酸２−グルコシド、グリチルリチン酸ジカリウム、緩衝剤を加えて水相とする。一方、エタノールに、油溶性成分、香料、防腐剤を溶解してエタノール相とする。このエタノール相を先の水相に添加して可溶化し、化粧水を得る。
【００６０】
「２層式化粧水」
（配 合 成 分） 配合量（質量％）
スクワラン ８
ベタイン基含有シリコーン（実施例１） ０．２
ソルビット １
グリセリン １
ＰＯＥソルビタンテトラオレイン酸エステル ０．２
エタノール １０
グルタチオン ０．２
ヒノキチオール ０．１
フェノキシエタノール ０．３
パラオキシ安息香酸エステル ０．１２
酸化鉄 ０．００１
オレンジ油 ０．０１
精製水 残 余
（製法）
ヒノキチオールにＰＯＥソルビタンテトラオレイン酸エステル、防腐剤、色剤、エタノールを加えて油相とする。残りの成分を混合して水相とする。油相と水相を混合して２層式化粧水を得る。
【００６１】
「エモリエントローション（Ｏ／Ｗ）」
（配 合 成 分） 配合量（質量％）
ステアリン酸 ２
セチルアルコール １．５
ワセリン ２
スクワラン ３
アルブチン ３
レチノール ０．５
トラネキサム酸 ２
ユキノシタエキス ０．５
カミツレエキス ０．１
寒天 ０．５
ベタイン基含有シリコーン（実施例１） ０．５
ソルビタンモノオレイン酸エステル ２
ジプロピレングリコール ５
ポリオキシエチレン・ポリオキシアルキレン共重合体 ２
ポリエチレングリコール（PEG1500） ３
Ｌ−グルタミン酸 ０．３
トリエタノールアミン ０．０５
クエン酸 ０．０５
クエン酸ナトリウム ０．６
フェノキシエタノール ０．３
パラオキシ安息香酸エステル ０．１２
香料 適 量
精製水 残 余
（製法）
精製水に保湿剤、アルカリを加えた後、Ｌ−グルタミン酸、緩衝剤を加えて水相とする。油溶性成分を油分に溶解し、これを水相と混合してホモミキサーで乳化し、Ｏ／Ｗ型エモリエントローションを得る。
【００６２】
「エモリエントローション（Ｏ／Ｗ）」
（配 合 成 分） 配合量（質量％）
ワセリン ２
メチルポリシロキサン ２
ベタイン基含有シリコーン（実施例１） ０．５
エタノール ５
ベヘニルアルコール ０．５
バチルアルコール ０．２
グリセリン ７
１，３−ブチレングリコール ５
ポリエチレングリコール２００００ ０．５
ホホバ油 ３
スクワラン ２
ヒドロキシステアリン酸コレステリル ０．５
テトラ２−エチルヘキサン酸ペンタエリスリット １
ポリオキシエチレン（６０）硬化ヒマシ油 １
水酸化カリウム ０．１
ピロ亜硫酸ナトリウム ０．０２
メタリン酸ナトリウム ０．０５
グリチルレチン酸ステアリル ０．１
パントテニルエチルエーテル ０．１
アルブチン ７
Ｌ−セリン １
酢酸ＤＬ−α−トコフェロール ０．１
ヒアルロン酸ナトリウム ０．０５
パラオキシ安息香酸エステル ０．１
エデト酸３ナトリウム ０．０５
４−ｔ−ブチル−４’−メトキシジベンゾイルメタン ０．５
ジパラメトキシケイ皮酸モノ−２−エチルヘキシル酸グリセリル
０．５
キサンタンガム ０．１
カルボキシビニルポリマー ０．２
精製水 残 余
（製法）
精製水に保湿剤、界面活性剤、ベタイン基含有シリコーン、薬剤、キレート剤を加え、カルボキシビニルポリマーを溶解する。残りの成分を混合、溶解し、７０℃でホモミキサーを用いて乳化し、Ｏ／Ｗ型エモリエントローションを得る。
【００６３】
「ローション（Ｏ／Ｗ）」
（配 合 成 分） 配合量（質量％）
ステアリルアルコール ０．５
ビタミンＥアセテート １
トラネキサム酸 ５
硬化パーム油 ２
流動パラフィン ３
ベタイン基含有シリコーン（実施例１） １
ポリオキシエチレン変性シリコーン ０．１
ジプロピレングリコール ６
ポリエチレングリコール（PEG400） ４
ソルビタンセスキオレイン酸エステル １．６
カルボキシビニルポリマー １．５
水酸化カリウム ０．４２
フェノキシエタノール ０．３
エデト酸３ナトリウム ０．１
香料 適 量
精製水 残 余
（製法）
精製水に保湿剤、界面活性剤、薬剤、キレート剤を加え、カルボキシビニルポリマーを溶解する。残りの成分を混合、溶解し、７０℃でホモミキサーを用いて乳化し、Ｏ／Ｗ型ローションを得る。
【００６４】
「エモリエントローション（Ｗ／Ｏ）」
（配 合 成 分） 配合量（質量％）
マイクロクリスタリンワックス １
ミツロウ ２
ラノリン ２
流動パラフィン １０
スクワラン ２０
ビタミンＡパルミテート ２
４−メトキシサリチル酸カリウム ２
ベタイン基含有シリコーン（実施例１） ０．５
プロピレングリコール ７
ソルビタンセスキオレイン酸エステル ４
ＰＯＥ（20）ソルビタンモノオレイン酸エステル １
フェノキシエタノール ０．３
アスコルビン酸リン酸マグネシウム ２
グリシン ０．５
エリスリトール ０．５
クエン酸 ０．０５
クエン酸ナトリウム ０．６
オレンジ油 ０．０１
精製水 残 余
（製法）
精製水に水溶性成分を添加、溶解し、水相とする。油分および油溶性成分、界面活性剤を混合し７０℃で溶解させ、これに先の水相を徐添しながらホモミキサーにより乳化し、Ｗ／Ｏ型エモリエントローションを得る。
【００６５】
「クリーム（Ｏ／Ｗ）」
（配 合 成 分） 配合量（質量％）
メチルポリシロキサン ２
デカメチルシクロペンタシロキサン ２８
ベヘニルアルコール ０．７７
バチルアルコール １．６５
ベタイン基含有シリコーン（実施例１） ５
グリセリン ４
ジプロピレングリコール ５
ラベンダー油 ０．０４
サラシミツロウ １．６５
トリ２−エチルヘキサン酸グリセリル １
２−エチルヘキサン酸セチル １
クエン酸 ０．０１
クエン酸ナトリウム ０．０９
水酸化カリウム ０．４２
グリチルリチン酸ジカリウム ０．０５
トリメチルグリシン ０．１
Ｌ−アスコルビン酸２−グルコシド ２
酢酸ＤＬ−α−トコフェロール ０．１
パラオキシ安息香酸エステル ０．１２
ジブチルヒドロキシトルエン ０．０１
エデト酸３ナトリウム ０．１
精製水 残 余
（製法）
精製水に保湿剤、界面活性剤、ベタイン基含有シリコーン、薬剤、緩衝剤を加え溶解する。残りの成分を混合、溶解し、７０℃でホモミキサーを用いて乳化し、Ｏ／Ｗ型クリームを得る。
【００６６】
「エモリエントクリーム（Ｗ／Ｏ）」
（配 合 成 分） 配合量（質量％）
スクワラン １５
デカメチルシクロペンタシロキサン ５
セチルイソオクタノエート ８．５
アスコルビン酸ジパルミテート ２
マイクロクリスタリンワックス １
ベタイン基含有シリコーン（実施例１） ０．２
有機変性スメクタイト １．３
ＰＯＥグリセロールトリイソステアリン酸エステル ０．２
シクロデキストリン ０．２
グリセリン １０
フェノキシエタノール ０．３
パラオキシ安息香酸エステル ０．２
香料 適 量
精製水 残 余
（製法）
油分に粘土鉱物、界面活性剤、防腐剤、香料を加え均一分散し、さらに薬剤を添加して油性ゲルを得る。精製水に保湿剤および他の水溶性成分を添加、溶解後、先の油相に添加、ホモミキサーにより攪拌して、Ｗ／Ｏ型エモリエントクリームを得る。
【００６７】
「油性ジェル」
（配 合 成 分） 配合量（質量％）
流動パラフィン ６
ポリジメチルシロキサン ６
グリセロールトリ−２エチルヘキサン酸エステル ５０
ソルビトール １０
ポリエチレングリコール（PEG400） ５
アシルメチルタウリン ５
ＰＯＥオクチルドデシルアルコールエーテル １０
ベタイン基含有シリコーン（実施例１） ０．５
ビタミンＡパルミテート ２
レゾルシン誘導体 ０．５
ラベンダー油 ０．００１
精製水 残 余
（製法）
精製水に保湿剤、アシルメチルタウリンを加え水相とする。残りの成分を混合溶解して油相とし、先の水相にホモミキサーにより攪拌しながら添加して乳化し、油性ジェルを得る。
【００６８】
「モイスチャージェル」
（配 合 成 分） 配合量（質量％）
ジプロピレングリコール ７
ポリエチレングリコール（PEG400） ８
カルボキシビニルポリマー ０．４
メチルセルロース ０．２
ＰＯＥ（15）オレイルアルコールエーテル １
水酸化カリウム ０．１
ベタイン基含有シリコーン（実施例１） ０．５
アスコルビン酸 ３
尿素 １０
フェノキシエタノール ０．３
クエン酸 ０．０５
クエン酸ナトリウム ０．６
香料 適 量
精製水 残 余
（製法）
精製水に水溶性高分子を均一溶解させた後、残りの成分を添加し、均一溶解させ、モイスチャージェルを得る。
【００６９】
「モイスチャージェル」
（配 合 成 分） 配合量（質量％）
ポリオキシエチレン・メチルポリシロキサン共重合体 ５
ベタイン基含有シリコーン（実施例１） １
ジプロピレングリコール ３
エリスリトール １
１，３−ブチレングリコール １０
ポリエチレングリコール１５００ １
ポリオキシエチレンメチルグルコシド １
ジイソステアリン酸ポリエチレングリコール ５
グリチルリチン酸ジカリウム ０．５
レゾルシン誘導体 ０．５
パラオキシ安息香酸エステル ０．２
エデト酸−３ナトリウム ０．０１
ヒドロキシプロピルメチルセルロース ０．７
カルボキシビニルポリマーカリウム ０．５
精製水 残 余
（製法）
精製水に水溶性高分子を均一溶解させた後、残りの成分を添加し、均一溶解させ、モイスチャージェルを得る。
【００７０】
「エモリエントクリーム（Ｗ／Ｏ）」
（配 合 成 分） 配合量（質量％）
スクワラン １５
デカメチルシクロペンタシロキサン ５
セチルイソオクタノエート ８．５
アスコルビン酸ジパルミテート ２
４−メトキシサリチル酸カリウム ２
マイクロクリスタリンワックス １
ベタイン基含有シリコーン（実施例１） ０．２
有機変性スメクタイト １．３
ＰＯＥグリセロールトリイソステアリン酸エステル ０．２
グリセリン １０
フェノキシエタノール ０．３
香料 適 量
精製水 残 余
（製法）
油分に粘土鉱物、界面活性剤、防腐剤、香料を加え均一分散し、さらに薬剤を添加して油性ゲルを得る。精製水に保湿剤および他の水溶性成分を添加、溶解後、先の油相に添加、ホモミキサーにより攪拌して、Ｗ／Ｏ型エモリエントクリームを得る。
【００７１】
「エモリエントローション（Ｏ／Ｗ）」
（配 合 成 分） 配合量（質量％）
ステアリン酸 ２
セチルアルコール １．５
ワセリン ４
スクワラン ５
レチノール ０．８
ベタイン基含有シリコーン（実施例１） ０．５
ソルビタンモノオレイン酸エステル ２
ジプロピレングリコール ５
ポリエチレングリコール（1500） ３
Ｌ−グルタミン酸Ｎａ ０．３
トリエタノールアミン ０．１
フェノキシエタノール ０．３
４−メトキシサリチル酸カリウム １
クエン酸 ０．０１
クエン酸ナトリウム ０．０９
香料 適 量
精製水 残 余
（製法）
精製水に保湿剤、アルカリを加えた後、Ｌ−グルタミン酸、緩衝剤を加える。油溶性成分を油分に溶解し、水相とホモミキサーで乳化し、Ｏ／Ｗ型エモリエントローションを得る。
【００７２】
「マスク」
（配 合 成 分） 配合量（質量％）
ワセリン ６
ベヘニルアルコール ２．５
グリセリン ９
マルチトール液 ２
ポリエチレングリコール１５００ １２
ベタイン基含有シリコーン（実施例１） ０．１
スクワラン １１
ベヘニン酸カリウム ２
ヒドロキシステアリン酸コレステリル ０．１
モノイソステアリン酸Ｎ−アルキレン(20-30)グリコール ３
２−エチルヘキサン酸セチル ４
ポリオキシエチレン（６０）硬化ヒマシ油 ０．３
自己乳化型モノステアリン酸グリセリン ２
酸化チタン １
メタリン酸ナトリウム ０．１
Ｌ−アルギニン ０．１
ビタミンＥアセテート ０．１
ニンジンエキス ０．１
パラオキシ安息香酸エステル ０．３
ベントナイト ０．５
精製水 残 余
香料 適 量
（製法）
精製水に、酸化チタン、グリセリン、マルチトール水溶液、ポリエチレングリコール１５００、糖変性環状シリコーン、ニンジンエキスを加え十分に混合する。この混合液に残りの水溶性成分を加えて攪拌し、水相とする。スクワランにワセリン及びベヘニルアルコールを混合し、これに残りの油溶性成分を加え攪拌し、さらに、水相とホモミキサーで乳化し、洗い流しタイプのマスクを得る。
【００７３】
「口紅」
（配 合 成 分） 配合量（質量％）
二酸化チタン ４．５
赤色２０１号 ０．５
赤色２０２号 ２
赤色２２３号 ０．０５
セレシン ４
キャンデリラロウ ８
カルナバロウ ２
ヒマシ油 ２５
イソステアリン酸ジグリセリド ４０
ＰＯＥ（25）ポリオキシプロピレン
（20）２−テトラデシルエーテル １
レチノール １
グリセリン ２
プロピレングリコール １
ベタイン基含有シリコーン（実施例１） ０．５
オクチルメトキシシンナメート ０．０１
α−トコフェロール ０．１
精製水 残 余
（製法）
二酸化チタン、赤色２０１号、２０２号をヒマシ油の一部に加えローラーで処理する。赤色２２３号をヒマシ油に溶解する。精製水、グリセリン、プロピレングリコールを８０℃で均一に溶解する。他の成分を混合し、顔料部、染料部を加えホモミキサーで均一に分散した後、水相を加えホモミキサーで乳化後、型に流し込み冷却し、口紅を得る。
【００７４】
「養毛剤、白髪防止剤」
（配 合 成 分） 配合量（質量％）
パントテニルエチルエーテル ０．５
β−グリチルレチン酸 ０．５
センブリ抽出ペースト ０．５
ニコチン酸アミド ０．５
ビタミンＥアセテート ０．５
サンショウエキス ０．１
エタノール ７０
ベタイン基含有シリコーン（実施例１） ０．５
イソステアリルアルコール ５
ラウリルジメチルアミンオキサイドオレイン酸ナトリウム ０．５
硬化ヒマシ油エチレンオキシド（４０モル付加物） ０．５
精製水 残 余
（製法）
エタノールに各成分を添加し、養毛、また白髪防止効果等を有するヘアケア用エッセンスを得る。
【産業上の利用可能性】
【００７５】
本発明によれば、目的とする薬剤のみを選択的に効率よく皮膚内のターゲット部位に浸透させ、有効濃度を長時間にわたり維持することが可能な経皮吸収促進剤又は経皮吸収コントロール剤、及びこれを配合した皮膚外用剤を提供することが出来る。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ベタイン基含有シリコーンからなる経皮吸収促進剤又は経皮吸収コントロール剤。
【請求項２】
薬剤と、請求項１記載の経皮吸収促進剤又は経皮吸収コントロール剤を有効成分として含有する皮膚外用剤。
【請求項３】
水溶性薬剤と、請求項１記載の経皮吸収促進剤又は経皮吸収コントロール剤を有効成分として含有し、さらに水性成分の含有量が全量に対して８０質量％以上である水性皮膚外用剤。
【請求項１】
ベタイン基含有シリコーンからなる経皮吸収促進剤又は経皮吸収コントロール剤。
【請求項２】
薬剤と、請求項１記載の経皮吸収促進剤又は経皮吸収コントロール剤を有効成分として含有する皮膚外用剤。
【請求項３】
水溶性薬剤と、請求項１記載の経皮吸収促進剤又は経皮吸収コントロール剤を有効成分として含有し、さらに水性成分の含有量が全量に対して８０質量％以上である水性皮膚外用剤。
【公開番号】特開２０１０−１８９３５１（Ｐ２０１０−１８９３５１Ａ）
【公開日】平成２２年９月２日（２０１０．９．２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−３７４０４（Ｐ２００９−３７４０４）
【出願日】平成２１年２月２０日（２００９．２．２０）
【出願人】（０００００１９５９）株式会社資生堂 (1,748)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２２年９月２日（２０１０．９．２）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年２月２０日（２００９．２．２０）
【出願人】（０００００１９５９）株式会社資生堂 (1,748)
【Ｆターム（参考）】
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