置換縮合イミダゾール誘導体、その医薬組成物、及び使用の方法
置換縮合イミダゾール誘導体、その製造の方法、置換縮合イミダゾール誘導体を含んでなる医薬組成物、及び炎症を治療することにおける使用の方法を提供する。この置換縮合イミダゾール誘導体には、ヘム−オキシゲナーゼの活性又は量、又は活性と量の両方を制御する可能性がある。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
［式中：
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、及びＸ４の１つは、
【化２】
であり、そしてＸ１、Ｘ２、Ｘ３、及びＸ４の残るメンバーは、独立して、Ｎ又は
【化３】
であり；
Ｇは、水素、−Ｃ１−８アルキル、−Ｃ３−１０シクロアルキル、−Ｃ１−６アルキレン−Ｃ３−１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、−Ｃ１−６アルキレン−Ｃ３−１０ヘテロシクリル、又はＮＲｈＲｋであり、ここで該アルキル、アルキレン、シクロアルキル、及びヘテロシクリル基は、Ｒｃより独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよく；
Ｌは、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−ＳＯ２−、又は−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ１は、水素又はＲａであり；
Ｒ２は、Ｒｂであり；
Ｒ３は、水素、−Ｃ１−６アルキル、又は−Ｃ１−６アルキレン−Ｃ３−１０シクロアルキルであり、ここで該アルキル、アルキレン、及びシクロアルキル基は、Ｒｚより独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよく；
Ｒ４は、−Ｃ１−６アルキル又は−Ｃ１−６アルキレン−Ｃ３−１０シクロアルキルであり、ここで該アルキル、アルキレン、及びシクロアルキル基は、Ｒｙより独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよく；
Ｒ６は、水素、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキレン−Ｃ３−１０シクロアルキルであり、ここで該アルキル、アルキレン、及びシクロアルキル基は、Ｒｘより独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよく；
Ｒａは、
ａ）−ハロゲン、
ｂ）−Ｃ１−６アルキル、
ｃ）−Ｃ３−１０シクロアルキル、
ｄ）−ヘテロシクリル、
ｅ）−シアノ、
ｆ）−ＣＦ３、
ｇ）−ＯＣＦ３、
ｈ）−Ｏ−Ｒｄ、
ｉ）−Ｓ（Ｏ）ｗ−Ｒｄ、
ｊ）−Ｓ（Ｏ）２Ｏ−Ｒｄ、
ｋ）−ＮＲｄＲｅ、
ｌ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｄ、
ｍ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｄ、
ｎ）−ＯＣ（Ｏ）−Ｒｄ、
ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｅ、
ｐ）−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクリル、
ｑ）−ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｒｅ、
ｒ）−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｄＲｅ、
ｓ）−ＮＲｄＣ（Ｏ）ＯＲｄ、又は
ｔ）−ＮＲｄＣ（Ｏ）ＮＲｄＲｅであり、ここで該アルキル、シクロアルキル、及びヘテロシクリル基は、Ｒｙより独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよく；
Ｒｂは、
ａ）−ハロゲン、
ｂ）−Ｃ１−６アルキル、
ｃ）−Ｃ３−１０シクロアルキル、
ｄ）−ヘテロシクリル、
ｅ）−フェニル、
ｆ）−ヘテロアリール、
ｇ）−シアノ、
ｈ）−ＣＦ３、
ｉ）−ＯＣＦ３、
ｊ）−Ｏ−Ｒｆ、
ｋ）−Ｓ（Ｏ）ｗ−Ｒｆ、
ｌ）−Ｓ（Ｏ）２Ｏ−Ｒｆ、
ｍ）−ＮＲｆＲｇ、
ｎ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｆ、
ｏ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｆ、
ｐ）−ＯＣ（Ｏ）−Ｒｆ、
ｑ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、
ｒ）−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクリル、
ｓ）−ＮＲｆＣ（Ｏ）Ｒｇ、
ｔ）−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、
ｕ）−ＮＲｆＣ（Ｏ）ＯＲｆ、又は
ｖ）−ＮＲｆＣ（Ｏ）ＮＲｆＲｇであり、ここで該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニル、及びヘテロアリール基は、Ｒｚより独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよく；
Ｒｃは、
ａ）−ハロゲン、
ｂ）−Ｃ１−６アルキル、
ｃ）−Ｃ３−１０シクロアルキル、
ｄ）−ヘテロシクリル、
ｅ）−シアノ、
ｆ）−ＣＦ３、
ｇ）−ＯＣＦ３、
ｈ）−Ｏ−Ｒｈ、
ｉ）−Ｓ（Ｏ）ｗ−Ｒｈ、
ｊ）−Ｓ（Ｏ）２Ｏ−Ｒｈ、
ｋ）−ＮＲｈＲｋ、
ｌ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｈ、
ｍ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｈ、
ｎ）−ＯＣ（Ｏ）−Ｒｈ、
ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲｈＲｋ、
ｐ）−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクリル、
ｑ）−ＮＲｈＣ（Ｏ）Ｒｋ、
ｒ）−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｈＲｋ、
ｓ）−ＮＲｈＣ（Ｏ）ＯＲｋ、
ｔ）−ＮＲｈＣ（Ｏ）ＮＲｈＲｋ、
ｕ）−ＮＲｈＳ（Ｏ）ｗＲｋ、又は
ｖ）−Ｏ−（Ｃ１−４アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１−４アルキレン）−Ｎ（Ｒｈ）Ｃ（Ｏ）−ＯＲｋであり、ここで該アルキレン、アルキル、シクロアルキル、又はヘテロシクリル基は、Ｒｘより独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよく；
ＲｄとＲｅは、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、及びＣ３−１０シクロアルキルより選択され、ここで該アルキル及びシクロアルキル基は、Ｒｙより独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよい；又は、ＲｄとＲｅがともに同じ窒素原子へ付くならば、その窒素原子と一緒に、アゼチジノ、ピロリジノ、ピラゾリジノ、イミダゾリジノ、オキサゾリジノ、イソオキサゾリジノ、チアゾリジノ、イソチアゾリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、及びアゼパノより選択される複素環式環を形成してもよく、ここでそれぞれの環は、Ｒｙより独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよい；
ＲｆとＲｇは、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、フェニル、又はヘテロアリールであり、ここで該アルキル、シクロアルキル、フェニル、及びヘテロアリール基は、Ｒｚより独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよい；又は、ＲｆとＲｇがともに同じ窒素原子へ付くならば、その窒素原子と一緒に、アゼチジノ、ピロリジノ、ピラゾリジノ、イミダゾリジノ、オキサゾリジノ、イソオキサゾリジノ、チアゾリジノ、イソチアゾリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、及びアゼパノより選択される複素環式環を形成してもよく、ここでそれぞれの環は、Ｒｚより独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよい；
ＲｈとＲｋは、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、又はヘテロシクリルであり、ここで該アルキル、シクロアルキル、及びヘテロシクリル基は、Ｒｘより独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよい；又は、ＲｈとＲｋがともに同じ窒素原子へ付くならば、その窒素原子と一緒に、アゼチジノ、ピロリジノ、ピラゾリジノ、イミダゾリジノ、オキサゾリジノ、イソオキサゾリジノ、チアゾリジノ、イソチアゾリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、及びアゼパノより選択される複素環式環を形成してもよく、ここでそれぞれの環は、Ｒｘより独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよい；
Ｒｙは、
ａ）−ハロゲン、
ｂ）−ＮＨ２、
ｃ）−シアノ、
ｄ）−カルボキシ、
ｅ）−ヒドロキシ、
ｆ）−チオール、
ｇ）−ＣＦ３、
ｈ）−ＯＣＦ３、
ｉ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、
ｊ）−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ２、
ｋ）オキソ、
ｌ）ハロゲン、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ１−６アルキル、及び−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２からなる群より独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよい、−Ｃ１−６アルキル、
ｍ）ハロゲン、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ１−６アルキル、及び−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２からなる群より独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよい、−ヘテロシクリル、
ｎ）ハロゲン、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ１−６アルキル、及び−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２からなる群より独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよい、−Ｃ３−１０シクロアルキル、
ｏ）ハロゲン、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ１−６アルキル、及び−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２からなる群より独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよい、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
ｐ）ハロゲン、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ１−６アルキル、及び−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２からなる群より独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよい、−Ｏ−Ｃ３−１０シクロアルキル、
ｑ）ハロゲン、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ１−６アルキル、及び−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２からなる群より独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよい、−ＮＨ−Ｃ１−６アルキル、
ｒ）ハロゲン、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ１−６アルキル、及び−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２からなる群より独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよい、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、
ｓ）ハロゲン、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ１−６アルキル、及び−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２からなる群より独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよい、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、
ｔ）ハロゲン、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ１−６アルキル、及び−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２からなる群より独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよい、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
ｕ）ハロゲン、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ１−６アルキル、及び−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２からなる群より独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよい、−Ｓ−Ｃ１−６アルキル、
ｖ）ハロゲン、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ１−６アルキル、及び−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２からなる群より独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよい、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−６アルキル、
ｗ）ハロゲン、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ１−６アルキル、及び−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２からなる群より独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよい、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１−６アルキル、
ｘ）ハロゲン、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ１−６アルキル、及び−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２からなる群より独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよい、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、
ｙ）ハロゲン、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ１−６アルキル、及び−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２からなる群より独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよい、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−Ｃ１−６アルキル、
ｚ）ハロゲン、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ１−６アルキル、及び−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２からなる群より独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよい、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、
ａａ）ハロゲン、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ１−６アルキル、及び−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２からなる群より独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよい、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、又は
ｂｂ）ハロゲン、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ１−６アルキル、及び−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２からなる群より独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよい、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒｘは、Ｒｙであり；
Ｒｚは、
ａ）−Ｒｙ；
ｂ）−フェニル、
ｃ）−ヘテロアリール；
ｄ）−Ｏ−フェニル、
ｅ）−Ｏ−ヘテロアリール、
ｆ）−Ｃ（Ｏ）−フェニル、
ｇ）−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、
ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−フェニル、又は
ｉ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ヘテロアリールであり；
ｖは、０〜４の整数であり、そして
ｗは、０〜２の整数である］の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
【請求項２】
Ｒ３が水素である、請求項１の化合物。
【請求項３】
Ｘ３が
【化４】
であり、そしてＸ１、Ｘ２、及びＸ４がそれぞれ
【化５】
である、請求項１の化合物。
【請求項４】
ｖが１であり、Ｒ２がベンゾチアゾール環の６位に付く、請求項１の化合物。
【請求項５】
Ｒ２が、フルオロ、クロロ、−ＣＦ３、又は−ＯＣＦ３である、請求項１の化合物。
【請求項６】
Ｒ１が水素である、請求項１の化合物。
【請求項７】
Ｒ４がメチルである、請求項１の化合物。
【請求項８】
Ｌが−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−である、請求項１の化合物。
【請求項９】
Ｇが、Ｒｃより独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよいＣ１−８アルキルである、請求項１の化合物。
【請求項１０】
Ｇが、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｈＲｋによって１回置換されていてもよいＣ１−８アルキルである、請求項９の化合物。
【請求項１１】
Ｇが−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＮＲｈＲｋである、請求項１０の化合物。
【請求項１２】
Ｇが、−Ｏ−Ｒｈによって１回置換されていてもよいＣ１−８アルキルである、請求項９の化合物。
【請求項１３】
Ｇが−（ＣＨ２）２−ＯＲｈである、請求項１２の化合物。
【請求項１４】
Ｇが、Ｒｃより独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキルである、請求項１の化合物。
【請求項１５】
請求項１の化合物と医薬的に許容される担体又は希釈剤を含んでなる医薬組成物。
【請求項１６】
Ｎｒｆ２アクチベータ、抗酸化剤、解毒剤、及び抗炎症剤からなる群より選択される医学的に有効な有効成分をさらに含む、請求項１５の医薬組成物。
【請求項１７】
請求項１の化合物又は請求項１５の医薬組成物の、医薬品における使用。
【請求項１８】
ヒト被検者においてＨＭＯＸ−１の活性又は量を高めることを含む、請求項１７の使用。
【請求項１９】
（ｉ）動脈硬化症及び高血圧症が含まれる心臓血管系疾患；（ｉｉ）糖尿病と糸球体腎症が含まれる糖尿病関連合併症；（ｉｉｉ）アルツハイマー病、パーキンソン病、ＡＬＳ（筋萎縮性側索硬化症）、及び多発性硬化症が含まれる脳神経変性疾患；（ｉｖ）喘息；（ｖ）慢性閉塞性肺疾患；（ｖｉ）皮膚疾患；（ｖｉｉ）黄斑変性、白内障、光網膜症、及び未熟児網膜症が含まれる眼疾患；並びに（ｖｉｉｉ）癌からなる群より選択される疾患、障害、又は状態を治療することを含む、請求項１７の使用。
【請求項２０】
（ｉ）動脈硬化症及び高血圧症が含まれる心臓血管系疾患；（ｉｉ）糖尿病と糸球体腎症が含まれる糖尿病関連合併症；（ｉｉｉ）アルツハイマー病、パーキンソン病、ＡＬＳ（筋萎縮性側索硬化症）、及び多発性硬化症が含まれる脳神経変性疾患；（ｉｖ）喘息；（ｖ）慢性閉塞性肺疾患；（ｖｉ）皮膚疾患；（ｖｉｉ）黄斑変性、白内障、光網膜症、及び未熟児網膜症が含まれる眼疾患；並びに（ｖｉｉｉ）癌からなる群より選択される疾患、障害、又は状態を治療することに使用の医薬品の製造のための、請求項１の化合物又は請求項１５の医薬組成物の使用。
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
［式中：
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、及びＸ４の１つは、
【化２】
であり、そしてＸ１、Ｘ２、Ｘ３、及びＸ４の残るメンバーは、独立して、Ｎ又は
【化３】
であり；
Ｇは、水素、−Ｃ１−８アルキル、−Ｃ３−１０シクロアルキル、−Ｃ１−６アルキレン−Ｃ３−１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、−Ｃ１−６アルキレン−Ｃ３−１０ヘテロシクリル、又はＮＲｈＲｋであり、ここで該アルキル、アルキレン、シクロアルキル、及びヘテロシクリル基は、Ｒｃより独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよく；
Ｌは、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−ＳＯ２−、又は−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ１は、水素又はＲａであり；
Ｒ２は、Ｒｂであり；
Ｒ３は、水素、−Ｃ１−６アルキル、又は−Ｃ１−６アルキレン−Ｃ３−１０シクロアルキルであり、ここで該アルキル、アルキレン、及びシクロアルキル基は、Ｒｚより独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよく；
Ｒ４は、−Ｃ１−６アルキル又は−Ｃ１−６アルキレン−Ｃ３−１０シクロアルキルであり、ここで該アルキル、アルキレン、及びシクロアルキル基は、Ｒｙより独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよく；
Ｒ６は、水素、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキレン−Ｃ３−１０シクロアルキルであり、ここで該アルキル、アルキレン、及びシクロアルキル基は、Ｒｘより独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよく；
Ｒａは、
ａ）−ハロゲン、
ｂ）−Ｃ１−６アルキル、
ｃ）−Ｃ３−１０シクロアルキル、
ｄ）−ヘテロシクリル、
ｅ）−シアノ、
ｆ）−ＣＦ３、
ｇ）−ＯＣＦ３、
ｈ）−Ｏ−Ｒｄ、
ｉ）−Ｓ（Ｏ）ｗ−Ｒｄ、
ｊ）−Ｓ（Ｏ）２Ｏ−Ｒｄ、
ｋ）−ＮＲｄＲｅ、
ｌ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｄ、
ｍ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｄ、
ｎ）−ＯＣ（Ｏ）−Ｒｄ、
ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｅ、
ｐ）−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクリル、
ｑ）−ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｒｅ、
ｒ）−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｄＲｅ、
ｓ）−ＮＲｄＣ（Ｏ）ＯＲｄ、又は
ｔ）−ＮＲｄＣ（Ｏ）ＮＲｄＲｅであり、ここで該アルキル、シクロアルキル、及びヘテロシクリル基は、Ｒｙより独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよく；
Ｒｂは、
ａ）−ハロゲン、
ｂ）−Ｃ１−６アルキル、
ｃ）−Ｃ３−１０シクロアルキル、
ｄ）−ヘテロシクリル、
ｅ）−フェニル、
ｆ）−ヘテロアリール、
ｇ）−シアノ、
ｈ）−ＣＦ３、
ｉ）−ＯＣＦ３、
ｊ）−Ｏ−Ｒｆ、
ｋ）−Ｓ（Ｏ）ｗ−Ｒｆ、
ｌ）−Ｓ（Ｏ）２Ｏ−Ｒｆ、
ｍ）−ＮＲｆＲｇ、
ｎ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｆ、
ｏ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｆ、
ｐ）−ＯＣ（Ｏ）−Ｒｆ、
ｑ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、
ｒ）−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクリル、
ｓ）−ＮＲｆＣ（Ｏ）Ｒｇ、
ｔ）−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、
ｕ）−ＮＲｆＣ（Ｏ）ＯＲｆ、又は
ｖ）−ＮＲｆＣ（Ｏ）ＮＲｆＲｇであり、ここで該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニル、及びヘテロアリール基は、Ｒｚより独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよく；
Ｒｃは、
ａ）−ハロゲン、
ｂ）−Ｃ１−６アルキル、
ｃ）−Ｃ３−１０シクロアルキル、
ｄ）−ヘテロシクリル、
ｅ）−シアノ、
ｆ）−ＣＦ３、
ｇ）−ＯＣＦ３、
ｈ）−Ｏ−Ｒｈ、
ｉ）−Ｓ（Ｏ）ｗ−Ｒｈ、
ｊ）−Ｓ（Ｏ）２Ｏ−Ｒｈ、
ｋ）−ＮＲｈＲｋ、
ｌ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｈ、
ｍ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｈ、
ｎ）−ＯＣ（Ｏ）−Ｒｈ、
ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲｈＲｋ、
ｐ）−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクリル、
ｑ）−ＮＲｈＣ（Ｏ）Ｒｋ、
ｒ）−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｈＲｋ、
ｓ）−ＮＲｈＣ（Ｏ）ＯＲｋ、
ｔ）−ＮＲｈＣ（Ｏ）ＮＲｈＲｋ、
ｕ）−ＮＲｈＳ（Ｏ）ｗＲｋ、又は
ｖ）−Ｏ−（Ｃ１−４アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１−４アルキレン）−Ｎ（Ｒｈ）Ｃ（Ｏ）−ＯＲｋであり、ここで該アルキレン、アルキル、シクロアルキル、又はヘテロシクリル基は、Ｒｘより独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよく；
ＲｄとＲｅは、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、及びＣ３−１０シクロアルキルより選択され、ここで該アルキル及びシクロアルキル基は、Ｒｙより独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよい；又は、ＲｄとＲｅがともに同じ窒素原子へ付くならば、その窒素原子と一緒に、アゼチジノ、ピロリジノ、ピラゾリジノ、イミダゾリジノ、オキサゾリジノ、イソオキサゾリジノ、チアゾリジノ、イソチアゾリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、及びアゼパノより選択される複素環式環を形成してもよく、ここでそれぞれの環は、Ｒｙより独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよい；
ＲｆとＲｇは、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、フェニル、又はヘテロアリールであり、ここで該アルキル、シクロアルキル、フェニル、及びヘテロアリール基は、Ｒｚより独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよい；又は、ＲｆとＲｇがともに同じ窒素原子へ付くならば、その窒素原子と一緒に、アゼチジノ、ピロリジノ、ピラゾリジノ、イミダゾリジノ、オキサゾリジノ、イソオキサゾリジノ、チアゾリジノ、イソチアゾリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、及びアゼパノより選択される複素環式環を形成してもよく、ここでそれぞれの環は、Ｒｚより独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよい；
ＲｈとＲｋは、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、又はヘテロシクリルであり、ここで該アルキル、シクロアルキル、及びヘテロシクリル基は、Ｒｘより独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよい；又は、ＲｈとＲｋがともに同じ窒素原子へ付くならば、その窒素原子と一緒に、アゼチジノ、ピロリジノ、ピラゾリジノ、イミダゾリジノ、オキサゾリジノ、イソオキサゾリジノ、チアゾリジノ、イソチアゾリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、及びアゼパノより選択される複素環式環を形成してもよく、ここでそれぞれの環は、Ｒｘより独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよい；
Ｒｙは、
ａ）−ハロゲン、
ｂ）−ＮＨ２、
ｃ）−シアノ、
ｄ）−カルボキシ、
ｅ）−ヒドロキシ、
ｆ）−チオール、
ｇ）−ＣＦ３、
ｈ）−ＯＣＦ３、
ｉ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、
ｊ）−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ２、
ｋ）オキソ、
ｌ）ハロゲン、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ１−６アルキル、及び−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２からなる群より独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよい、−Ｃ１−６アルキル、
ｍ）ハロゲン、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ１−６アルキル、及び−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２からなる群より独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよい、−ヘテロシクリル、
ｎ）ハロゲン、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ１−６アルキル、及び−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２からなる群より独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよい、−Ｃ３−１０シクロアルキル、
ｏ）ハロゲン、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ１−６アルキル、及び−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２からなる群より独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよい、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
ｐ）ハロゲン、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ１−６アルキル、及び−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２からなる群より独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよい、−Ｏ−Ｃ３−１０シクロアルキル、
ｑ）ハロゲン、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ１−６アルキル、及び−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２からなる群より独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよい、−ＮＨ−Ｃ１−６アルキル、
ｒ）ハロゲン、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ１−６アルキル、及び−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２からなる群より独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよい、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、
ｓ）ハロゲン、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ１−６アルキル、及び−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２からなる群より独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよい、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、
ｔ）ハロゲン、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ１−６アルキル、及び−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２からなる群より独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよい、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
ｕ）ハロゲン、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ１−６アルキル、及び−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２からなる群より独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよい、−Ｓ−Ｃ１−６アルキル、
ｖ）ハロゲン、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ１−６アルキル、及び−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２からなる群より独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよい、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−６アルキル、
ｗ）ハロゲン、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ１−６アルキル、及び−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２からなる群より独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよい、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１−６アルキル、
ｘ）ハロゲン、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ１−６アルキル、及び−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２からなる群より独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよい、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、
ｙ）ハロゲン、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ１−６アルキル、及び−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２からなる群より独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよい、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−Ｃ１−６アルキル、
ｚ）ハロゲン、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ１−６アルキル、及び−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２からなる群より独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよい、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、
ａａ）ハロゲン、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ１−６アルキル、及び−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２からなる群より独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよい、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、又は
ｂｂ）ハロゲン、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ１−６アルキル、及び−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２からなる群より独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよい、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒｘは、Ｒｙであり；
Ｒｚは、
ａ）−Ｒｙ；
ｂ）−フェニル、
ｃ）−ヘテロアリール；
ｄ）−Ｏ−フェニル、
ｅ）−Ｏ−ヘテロアリール、
ｆ）−Ｃ（Ｏ）−フェニル、
ｇ）−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、
ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−フェニル、又は
ｉ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ヘテロアリールであり；
ｖは、０〜４の整数であり、そして
ｗは、０〜２の整数である］の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
【請求項２】
Ｒ３が水素である、請求項１の化合物。
【請求項３】
Ｘ３が
【化４】
であり、そしてＸ１、Ｘ２、及びＸ４がそれぞれ
【化５】
である、請求項１の化合物。
【請求項４】
ｖが１であり、Ｒ２がベンゾチアゾール環の６位に付く、請求項１の化合物。
【請求項５】
Ｒ２が、フルオロ、クロロ、−ＣＦ３、又は−ＯＣＦ３である、請求項１の化合物。
【請求項６】
Ｒ１が水素である、請求項１の化合物。
【請求項７】
Ｒ４がメチルである、請求項１の化合物。
【請求項８】
Ｌが−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−である、請求項１の化合物。
【請求項９】
Ｇが、Ｒｃより独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよいＣ１−８アルキルである、請求項１の化合物。
【請求項１０】
Ｇが、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｈＲｋによって１回置換されていてもよいＣ１−８アルキルである、請求項９の化合物。
【請求項１１】
Ｇが−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＮＲｈＲｋである、請求項１０の化合物。
【請求項１２】
Ｇが、−Ｏ−Ｒｈによって１回置換されていてもよいＣ１−８アルキルである、請求項９の化合物。
【請求項１３】
Ｇが−（ＣＨ２）２−ＯＲｈである、請求項１２の化合物。
【請求項１４】
Ｇが、Ｒｃより独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキルである、請求項１の化合物。
【請求項１５】
請求項１の化合物と医薬的に許容される担体又は希釈剤を含んでなる医薬組成物。
【請求項１６】
Ｎｒｆ２アクチベータ、抗酸化剤、解毒剤、及び抗炎症剤からなる群より選択される医学的に有効な有効成分をさらに含む、請求項１５の医薬組成物。
【請求項１７】
請求項１の化合物又は請求項１５の医薬組成物の、医薬品における使用。
【請求項１８】
ヒト被検者においてＨＭＯＸ−１の活性又は量を高めることを含む、請求項１７の使用。
【請求項１９】
（ｉ）動脈硬化症及び高血圧症が含まれる心臓血管系疾患；（ｉｉ）糖尿病と糸球体腎症が含まれる糖尿病関連合併症；（ｉｉｉ）アルツハイマー病、パーキンソン病、ＡＬＳ（筋萎縮性側索硬化症）、及び多発性硬化症が含まれる脳神経変性疾患；（ｉｖ）喘息；（ｖ）慢性閉塞性肺疾患；（ｖｉ）皮膚疾患；（ｖｉｉ）黄斑変性、白内障、光網膜症、及び未熟児網膜症が含まれる眼疾患；並びに（ｖｉｉｉ）癌からなる群より選択される疾患、障害、又は状態を治療することを含む、請求項１７の使用。
【請求項２０】
（ｉ）動脈硬化症及び高血圧症が含まれる心臓血管系疾患；（ｉｉ）糖尿病と糸球体腎症が含まれる糖尿病関連合併症；（ｉｉｉ）アルツハイマー病、パーキンソン病、ＡＬＳ（筋萎縮性側索硬化症）、及び多発性硬化症が含まれる脳神経変性疾患；（ｉｖ）喘息；（ｖ）慢性閉塞性肺疾患；（ｖｉ）皮膚疾患；（ｖｉｉ）黄斑変性、白内障、光網膜症、及び未熟児網膜症が含まれる眼疾患；並びに（ｖｉｉｉ）癌からなる群より選択される疾患、障害、又は状態を治療することに使用の医薬品の製造のための、請求項１の化合物又は請求項１５の医薬組成物の使用。
【公表番号】特表２０１３−５２０４２０（Ｐ２０１３−５２０４２０Ａ）
【公表日】平成２５年６月６日（２０１３．６．６）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−５５３９４２（Ｐ２０１２−５５３９４２）
【出願日】平成２３年２月１０日（２０１１．２．１０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２０１１／０２４３１１
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／１０３０１８
【国際公開日】平成２３年８月２５日（２０１１．８．２５）
【出願人】（５０８２６９５２５）ハイ ポイント ファーマシューティカルズ，リミティド ライアビリティ カンパニー (26)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２５年６月６日（２０１３．６．６）
【国際特許分類】
【出願日】平成２３年２月１０日（２０１１．２．１０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２０１１／０２４３１１
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／１０３０１８
【国際公開日】平成２３年８月２５日（２０１１．８．２５）
【出願人】（５０８２６９５２５）ハイ ポイント ファーマシューティカルズ，リミティド ライアビリティ カンパニー (26)
【Ｆターム（参考）】
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