肥満、精神障害および神経障害の処置のためのテトラヒドロピロロ［３，２−Ｃ］ピリジン−４−オン誘導体の製造および使用
本発明は、式Ｉの４、５、６、７−テトラヒドロピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オンおよび４、５−ジヒドロピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン化合物、当該化合物の製造方法、肥満、精神障害および神経障害の処置におけるそれらの使用、それらの治療的使用方法、およびそれらを含む医薬組成物に関する。
【発明の詳細な説明】
【発明の開示】
【０００１】
発明の分野
本発明は、特定の式Ｉの４，５，６，７−テトラヒドロピロロ［３，２−Ｃ］ピリジン−４−オンおよび４，５−ジヒドロピロロ［３，２−Ｃ］ピリジン−４−オン化合物、当該化合物の調製方法、肥満、精神障害および神経障害の処置におけるそれらの使用、それらの治療的使用方法、およびそれらを含む医薬組成物に関する。
【０００２】
発明の背景
特定のＣＢ１モジュレーター（アンタゴニストまたはインバースアゴニストとして知られている）は、肥満、精神障害および神経障害の処置において有用であることが知られている（ＷＯ０１／７０７００およびＥＰ ６５６３５４）。ＷＯ０３／０２７１１４は、肥満の処置のための、１，５，６，７−テトラヒドロピロロ［３，２−Ｃ］ピリジンおよび１，５，６，７−テトラヒドロピロロ［３，２−Ｃ］ピリジン−４−オン誘導体の使用を開示する。しかし、物理化学的特性および／またはＤＭＰＫ特性および／または薬力学的特性が改善された、ＣＢ１モジュレーターが求められている。
【０００３】
発明の開示
本発明は、式Ｉ：
【０００４】
【化１】
【０００５】
［式中、Ｒ１は、１以上のフルオロにより置換されたＣ３−７アルキル基を表し、またはＲ１は、１以上のフルオロにより置換されたＣ１−７アルキルスルホニル基を表し；
Ｒ２は、シアノを表し、またはヒドロキシによりもしくは基ＮＲａＲｂにより置換されていてもよいＣ１−４アルキル基を表し、ここで、ＲａおよびＲｂは、独立に、ＨまたはＣ１−３アルキル基を表し；
Ｒ３は、ピペリジン−１−イルまたはシクロヘキシルを表し、当該基の各々は、ヒドロキシ、フルオロまたは基ＮＲｃＲｄから選択される１以上の基により置換されていてもよく、ここで、ＲｃおよびＲｄは、独立に、ＨまたはＣ１−３アルキル基を表し；および
−−−−−は、６位および７位の間に存在してもよい追加の結合であり；
Ｒ４は、クロロ、フルオロ、シアノまたはメチルを表し；
ｎは、１、２または３であり、およびｎ＞１の場合、各々のＲ４は、独立に選択される］
の化合物、および医薬として許容なその塩を提供する。
【０００６】
別の側面において、本発明は、式ＩＡ：
【０００７】
【化２】
【０００８】
［式中、Ｒ１は、１以上のフルオロにより置換されたＣ３−７アルキル基を表し、またはＲ１は、１以上のフルオロにより置換されたＣ１−７アルキルスルホニル基を表し；
Ｒ２は、シアノを表し、またはヒドロキシにより、もしくは基ＮＲａＲｂにより置換されていてもよいＣ１−４アルキル基を表し、ここで、ＲａおよびＲｂは、独立に、ＨまたはＣ１−３アルキル基を表し；
Ｒ３は、ピペリジン−１−イルまたはシクロヘキシルを表し、当該基の各々は、ヒドロキシ、フルオロまたは基ＮＲｃＲｄから選択される１以上の基により置換されていてもよく、ここで、ＲｃおよびＲｄは、独立に、ＨまたはＣ１−３アルキル基を表し；および
Ｒ４は、クロロ、フルオロ、シアノまたはメチルを表し；
ｎは、１、２または３であり、およびｎ＞１の場合、各々のＲ４は、独立に選択される］
の化合物、および医薬として許容なその塩を提供する。
【０００９】
別の側面において、本発明は、式ＩＢ：
【００１０】
【化３】
【００１１】
［式中、Ｒ１は、１以上のフルオロにより置換されたＣ３−７アルキル基を表し、またはＲ１は、１以上のフルオロにより置換されたＣ１−７アルキルスルホニル基を表し；
Ｒ２は、シアノを表し、または、ヒドロキシにより、または基ＮＲａＲｂにより置換されていてもよいＣ１−４アルキル基を表し、ここで、ＲａおよびＲｂは、独立に、ＨまたはＣ１−３アルキル基を表し；
Ｒ３は、ピペリジン−１−イルまたはシクロヘキシルを表し、当該基の各々は、ヒドロキシ、フルオロまたは基ＮＲｃＲｄから選択される１以上の基により置換されていてもよく、ここで、ＲｃおよびＲｄは、独立に、ＨまたはＣ１−３アルキル基を表し；および
Ｒ４は、クロロ、フルオロ、シアノまたはメチルを表し；
ｎは、１、２または３であり、およびｎ＞１の場合、各々のＲ４は、独立に選択される］
の化合物、および医薬として許容なその塩を提供する。
【００１２】
式Ｉ、式ＩＡおよびＩＢの化合物のＲ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の更なる意義をこれから以下に示す。当該意義は、必要に応じて、既に定義されたまたは以後定義する定義、請求項または態様のいずれを伴って使用されてもよいことが了解される。
【００１３】
好適には、Ｒ１は、１以上のフルオロにより置換されたＣ１−７アルキルスルホニル基、例えば、４，４，４−トリフルオロブチル−１−スルホニル、４−フルオロブチル−１−スルホニル、３，３，３−トリフルオロプロピル−１−スルホニル、または３−フルオロプロピル−１−スルホニルを表す。好適には、Ｒ１は、１以上のフルオロにより置換されたＣ３−７アルキル基、例えば、４，４，４−トリフルオロブチル、４−フルオロブチル、３，３，３−トリフルオロプロピル、または３−フルオロプロピルを表す。より特別には、Ｒ１は、末端を１以上のフルオロにより置換されたＣ３−５アルキルスルホニル基を表す。
【００１４】
好適には、Ｒ２は、シアノを表し、またはヒドロキシにより置換されていてもよいＣ１−４アルキル基、例えば、メチル、エチル、またはヒドロキシメチルを表し、または基ＮＲａＲｂ（ここで、ＲａおよびＲｂは、独立に、ＨまたはＣ１−３アルキル基を表す）により置換されていてもよいＣ１−４アルキル基、例えば、アミノメチル、メチルアミノメチルまたはジメチルアミノメチルを表す。特に、Ｒ２は、メチルまたはヒドロキシメチルを表す。より特別には、Ｒ２はメチルを表す。
【００１５】
好適には、Ｒ３は、ピペリジン−１−イルまたはシクロヘキシル（当該基の各々は、ヒドロキシ、フルオロまたは基ＮＲｃＲｄから選択される１以上の基により置換されていてもよく、ここで、ＲｃおよびＲｄは、独立に、ＨまたはＣ１−３アルキル基を表す）、例えば、４−ヒドロキシピペリジン−１−イル、２−ヒドロキシシクロヘキシル、３−ヒドロキシシクロヘキシル、４−ヒドロキシシクロヘキシル、２−アミノシクロヘキシル、３−アミノシクロヘキシル、２−ジメチルアミノシクロヘキシル、３−ジメチルアミノシクロヘキシルまたは４，４−ジフルオロシクロヘキシルを表す。具体的には、Ｒ３は、ピペリジン−１−イルを表す。
【００１６】
好適には、Ｒ４は、クロロ、フルオロ、シアノまたはメチルを表し、およびｎは、１、２または３であり、例えば、２，４−ジクロロ、２−クロロ、２−メチル、２−シアノ、３−シアノ、４−シアノ、３−フルオロ−５−シアノまたは２−メチル−４−クロロを表す。具体的には、ｎが１の場合、Ｒ４は２−クロロを表し、またはｎが２の場合、Ｒ４は２，４−ジクロロまたは２−クロロ−４−フルオロを表す。より特別には、ｎが１の場合、Ｒ４は２−クロロを表し、またはｎが２の場合、Ｒ４は２，４−ジクロロを表す。
【００１７】
好適には、ｎは、１、２または３である。特に、ｎは、２または３である。
「医薬として許容な塩」（当該塩があり得る場合）には、医薬として許容な酸付加塩および塩基付加塩の双方が含まれる。式Ｉの化合物の医薬として許容な好適な塩は、例えば、十分に塩基性の式Ｉの化合物の酸付加塩、例えば、無機酸または有機酸との酸付加塩、例えば、塩酸塩、ヒドロスルフェート塩、硫酸塩、メタンスルホン酸塩、フェニルスルホン酸塩、、または１，５−ナフタレンジスルホン酸塩、または例えば、十分に酸性の式Ｉの化合物の塩基との塩である。
【００１８】
本明細書および添付の特許請求の範囲を通して、示された化学式または化学名は、すべてのその立体および光学異性体、およびそのラセミ体、ならびに別々のエナンチオマーの異なる割合の混合物（当該異性体およびエナンチオマーが存在する場合）、ならびに医薬として許容なその塩および、例えば水和物などの溶媒和物を包含する。異性体は、慣用の技術、例えばクロマトグラフィーまたは分別晶出を使用して分離されうる。エナンチオマーは、例えば、分別晶出、分割またはＨＰＬＣによるラセミ体からの分離により単離されうる。ジアステレオマーは、例えば、分別晶出、ＨＰＬＣ、またはフラッシュクロマトグラフィーによる異性体混合物の分離により単離されうる。あるいは、立体異性体は、キラルな出発物質からラセミ化またはエピマー化を生じさせない条件下での不斉合成により、またはキラルな試薬による誘導体化により製造されうる。すべての立体異性体は本発明の範囲内に含まれる。可能な場合には、すべての互変異性体は本発明の範囲内に含まれる。本発明はまた、１以上の同位体（例えば、１４Ｃ、１１Ｃまたは１９Ｆ）を含む化合物、ならびに薬理学的研究および代謝研究においての同位体標識化化合物としてのそれらの使用も包含する。
【００１９】
本発明は、インビボで式Ｉの化合物に変換される化合物である、式Ｉの化合物のプロドラッグもまた包含する。
以下の定義は、本明細書および添付した特許請求の範囲を通じて適用される。
【００２０】
特に記述や指示がなければ、用語「アルキル」は直鎖のまたは分枝のアルキル基のいずれかを意味する。当該アルキルの例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、またはｔ−ブチルが含まれる。好ましいアルキル基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチルおよびｔ−ブチルである。
【００２１】
特に記述や指示がなければ、用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。
本発明の具体的な化合物は、１以上の以下の化合物を含む：
３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホン酸 ４−［１−（２−クロロフェニル）−３−メチル−４−オキソ−５−ピペリジン−１−イル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル］フェニルエステル；
３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホン酸 ４−［１−（２，４−ジクロロフェニル）−３−メチル−４−オキソ−５−ピペリジン−１−イル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル］フェニルエステル；
３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホン酸 ４−［１−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−３−メチル−４−オキソ−５−ピペリジン−１−イル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル］フェニルエステル；
１−（２−クロロフェニル）−３−メチル−５−ピペリジン−１−イル−２−［４−（４，４，４−トリフルオロブトキシ）フェニル］−１，５，６，７−テトラヒドロピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン；
３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホン酸 ４−［１−（２−クロロフェニル）−５−（２−ヒドロキシシクロヘキシル）−３−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル］フェニルエステル；
３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホン酸 ４−［１−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（２−ヒドロキシシクロヘキシル）−３−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル］フェニルエステル；
３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホン酸 ４−［１−（２−クロロフェニル）−５−（３−ヒドロキシシクロヘキシル）−３−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル］フェニルエステル；
３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホン酸 ４−［１−（２−クロロフェニル）−５−シクロヘキシル−３−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル］フェニルエステル；
３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホン酸 ４−［１−（２，４−ジクロロフェニル）−３−メチル−４−オキソ−５−ピペリジン−１−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル］フェニルエステル；
３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホン酸 ４−［１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−５−（２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−３−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル］−フェニルエステル；
３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホン酸 ４−［１−（２−クロロ−フェニル）−５−シクロヘキシル−３−ヒドロキシメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル］フェニルエステル；
３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホン酸 ４−［１−（２−クロロフェニル）−５−シクロヘキシル−３−ヒドロキシメチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル］フェニルエステル；
３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホン酸 ４−［１−（２−クロロフェニル）−５−（２−ヒドロキシシクロヘキシル）−３−ヒドロキシメチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル］フェニルエステル；
３，３，３−トリフルオロ−プロパン−１−スルホン酸 ４−（３−メチル−４−オキソ−５−ピペリジン−１−イル−１−ｏ−トリル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）フェニルエステル；および
１−（２，４−ジクロロフェニル）−３−メチル−５−ピペリジン−１−イル−２−［４−（４，４，４−トリフルオロ−ブトキシ）フェニル］−１，５，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン；
並びに医薬として許容なその塩。
【００２２】
製造方法
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｎおよびＲ４が既に定義したとおりの式Ｉの化合物は、不活性な溶媒、例えば、ジクロロメタンまたはアセトン中で、塩基、例えばトリエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジンまたは炭酸カリウムの存在下で、−２５℃〜１５０℃の範囲の温度で、式ＩＩ
【００２３】
【化４】
【００２４】
［式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびｎは既に定義したとおりである］
の化合物を、式ＩＩＩ
Ｒ１Ｘ
ＩＩＩ
［式中、Ｒ１は既に定義したとおりであり、Ｘは脱離基、例えば、クロロ、ブロモまたはヨードを表す］
を反応させることにより調製されうる。
【００２５】
式ＩＩの化合物は、一般的合成経路１および２に概説したように調製されうる。式ＩＩの特定の化合物は新規であり、本発明の一部として本出願にクレームされる。
医薬製剤
本発明の化合物は、通常は、経口、非経口、静脈内、筋肉内、皮下またはその他の注射可能な経路、口腔内、直腸内、膣内、経皮および／または経鼻、および／または吸入により、活性成分または医薬として許容な付加塩を含む医薬製剤の形態で、医薬として許容な剤形で投与されるであろう。疾患および処置される患者および投与経路に依存して、当該組成物は異なる薬量で投与されうる。
【００２６】
ヒトの治療的処置における本発明の化合物の好適な日薬量は、約０．００１〜１０ｍｇ／ｋｇ（体重）、好ましくは０．０１〜１ｍｇ／ｋｇ（体重）である。経口製剤、特に錠剤またはカプセル剤が好ましく、それらは０．５ｍｇ〜５００ｍｇの範囲、例えば、１ｍｇ、３ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇおよび２５０ｍｇの活性化合物の薬量を提供するように、当該技術分野の当業者に知られた方法により製剤されうる。
【００２７】
本発明のさらなる側面によれば、医薬として許容なアジュバント、希釈剤および／または担体と混合させた、本発明の化合物のいずれかまたは医薬として許容なその誘導体を含む医薬製剤もまた提供される。
【００２８】
薬理学的特性
式（Ｉ）の化合物は、肥満または過体重の処置（例えば、体重減少の促進および体重減少の維持）、体重増加（例えば、投薬によるもの、または喫煙の中止後）の防止、食欲および／または満腹、摂食障害（例えば、過食症、拒食症、多食症および強迫神経症）、禁断症状（薬物、たばこ、アルコール、食欲をそそる任意の主要栄養素または必須ではない食料品について）の調節、精神異常および／または気分障害、統合失調症および統合失調性感情障害、躁鬱病、不安神経症、不安−抑鬱障害、鬱病、躁病、強迫神経症、衝動調節障害（例えば、ジル ド ラ トゥレット症候群）、ＡＤＤ／ＡＤＨＤのような注意障害、ストレスなどの精神疾患、ならびに認知症および認知機能障害および／または記憶障害（例えば、記憶喪失、アルツハイマー病、ピック認知症、老年性認知症、血管性認知症、軽度認知障害、加齢に伴う認識衰退、および老年性軽度認知症）などの神経障害、神経障害および／または神経変性疾患（例えば、多発性硬化症、レイノー症候群、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病およびアルツハイマー病）、脱髄に伴う疾患、神経炎症性疾患（例えば、ギラン−バレー症候群）の処置に有用である。
【００２９】
当該化合物はまた、潜在的に、依存症および嗜癖障害および常用行為（例えば、アルコールおよび／または薬物乱用、病的賭博、窃盗癖）、薬物離脱疾患（例えば、知覚障害を伴うまたは伴わない、アルコール離脱；アルコール離脱性せん妄；アンフェタミン離脱；コカイン離脱；ニコチン離脱；オピオイド離脱；知覚障害を伴うまたは伴わない、鎮静剤、睡眠薬または抗不安薬の離脱；鎮静剤、睡眠薬または抗不安薬の離脱性せん妄；およびその他の物質に起因する離脱症状）、アルコールおよび／または薬物誘導性気分障害、脱離の間の発症を伴う不安障害および／または睡眠障害、ならびにアルコールおよび／または薬物への逆戻りの予防または治療に有用である。
【００３０】
当該化合物はまた、潜在的に、ジストニア、ジスキネジー、静座不能、震えおよび痙縮などの神経機能障害の予防または治療、脊髄損傷、ニューロパシー、偏頭痛、不眠障害、睡眠障害（例えば、睡眠構造障害、睡眠時無呼吸、閉塞型睡眠時無呼吸、睡眠時無呼吸症候群）、疼痛性障害、頭蓋外傷の処置に有用である。
【００３１】
当該化合物はまた、潜在的に、免疫、心臓血管疾患（例えば、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、狭心症、心拍リズムの異常、および不整脈、鬱血性心不全、冠動脈疾患、心臓疾患、高血圧）の処置、左心室肥大、心筋梗塞症、一過性虚血、末梢血管障害、血管系の全身性炎症、敗血症ショック、卒中、脳出血、脳梗塞、脳虚血、脳血栓症、脳塞栓症、脳内出血、代謝異常（例えば、代謝活性の減退または全体の除脂肪量のパーセンテージとしての安静時エネルギー消費量の減少が認められる状況、糖尿病、異常脂質血症、脂肪肝、痛風、高コレステロール血症、高脂質血症、高トリグリセリド血症、高尿酸血症、耐糖能異常、空腹時血糖異常、インスリン抵抗性、インスリン抵抗性症候群、メタボリックシンドローム、シンドロームＸ、肥満−低換気症候群（ピックウィッキアン症候群）、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、低ＨＤＬ−および／または高ＬＤＬ−コレステロールレベル、低アディポネクチンレベル）、生殖障害および内分泌障害（例えば、男性の性腺機能低下症の処置、不妊症または避妊薬として、生理不順／月経異常、多嚢胞卵巣症、女性および男性の性的不全および生殖不全（勃起不全）、ＧＨ−欠損者、女性の多毛、正常変異の低身長の処置）および呼吸関連疾患（例えば、喘息および慢性閉塞性肺疾患）および胃腸系関連疾患（例えば、胃腸の運動または腸推進の不全、下痢、嘔吐、吐き気、胆嚢疾患、胆石症、肥満に関連する胃−食道逆流、潰瘍）の予防および治療に有用である。
【００３２】
当該化合物はまた、潜在的に、皮膚科疾患、癌（例えば、大腸、直腸、前立腺、胸部、子宮、子宮内膜、頸部、胆嚢、胆管）、頭蓋咽頭腫、プラダ−ウィリ症候群、ターナー症候群、フレーリッヒ症候群、緑内障、感染症、尿路障害および炎症性疾患（例えば、変形性関節炎、炎症、ウイルス性脳炎の炎症性続発症、変形性関節症）および整形外科的障害の処置における薬剤として有用である。当該化合物はまた、潜在的に、（食道）無弛緩症の処置における薬剤として有用である。
【００３３】
別の側面において、本発明は、医薬として使用される、既に定義された式Ｉの化合物を提供する。
さらなる側面において、本発明は、肥満または過体重の治療または予防（例えば、体重減少の促進および体重減少の維持）、体重増加（例えば、投薬によるもの、または喫煙の中止後）の防止、食欲および／または満腹、摂食障害（例えば、過食症、拒食症、多食症および強迫神経症）、禁断症状（薬物、たばこ、アルコール、食欲をそそる任意の主要栄養素または必須ではない食料品について）の調節、精神異常および／または気分障害、統合失調症および統合失調性感情障害、躁鬱病、不安神経症、不安−抑鬱障害、鬱病、躁病、強迫神経症、衝動調節障害（例えば、ジル ド ラ トゥレット症候群）、ＡＤＤ／ＡＤＨＤのような注意障害、ストレスなどの精神疾患、ならびに認知症および認知機能障害および／または記憶障害（例えば、記憶喪失、アルツハイマー病、ピック認知症、老年性認知症、血管性認知症、軽度認知障害、加齢に伴う認識衰退、および老年性軽度認知症）などの神経障害、神経障害および／または神経変性疾患（例えば、多発性硬化症、レイノー症候群、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病およびアルツハイマー病）、脱髄に伴う疾患、神経炎症性疾患（例えば、ギラン−バレー症候群）の処置のための医薬の調製における式Ｉの化合物の使用を提供する。
【００３４】
さらなる側面において、本発明は、依存症および嗜癖障害および常用行為（例えば、アルコールおよび／または薬物乱用、病的賭博、窃盗癖）、薬物離脱疾患（例えば、知覚障害を伴うまたは伴わない、アルコール離脱；アルコール離脱性せん妄；アンフェタミン離脱；コカイン離脱；ニコチン離脱；オピオイド離脱；知覚障害を伴うまたは伴わない、鎮静剤、睡眠薬または抗不安薬の離脱；鎮静剤、睡眠薬または抗不安薬の離脱性せん妄；およびその他の物質に起因する離脱症状）、アルコールおよび／または薬物誘導性気分障害、脱離の間の発症を伴う不安障害および／または睡眠障害、ならびにアルコールおよび／または薬物への逆戻りの治療または予防のための医薬の調製における式Ｉの化合物の使用を提供する。
【００３５】
さらなる側面において、本発明は、ジストニア、ジスキネジー、静座不能、震えおよび痙縮などの神経機能障害の予防または治療、脊髄損傷、ニューロパシー、偏頭痛、不眠障害、睡眠障害（例えば、睡眠構造障害、睡眠時無呼吸、閉塞型睡眠時無呼吸、睡眠時無呼吸症候群）、疼痛性障害、頭蓋外傷の処置のための医薬の調製における式Ｉの化合物の使用を提供する。
【００３６】
さらなる側面において、本発明は、免疫、心臓血管疾患（例えば、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、狭心症、心拍リズムの異常、および不整脈、鬱血性心不全、冠動脈疾患、心臓疾患、高血圧）の治療または予防、左心室肥大、心筋梗塞症、一過性虚血、末梢血管障害、血管系の全身性炎症、敗血症ショック、卒中、脳出血、脳梗塞、脳虚血、脳血栓症、脳塞栓症、脳内出血、代謝異常（例えば、代謝活性の減退または全体の除脂肪量のパーセンテージとしての安静時エネルギー消費量の減少が認められる状況、糖尿病、異常脂質血症、脂肪肝、痛風、高コレステロール血症、高脂質血症、高トリグリセリド血症、高尿酸血症、耐糖能異常、空腹時血糖異常、インスリン抵抗性、インスリン抵抗性症候群、メタボリックシンドローム、シンドロームＸ、肥満−低換気症候群（ピックウィッキアン症候群）、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、低ＨＤＬ−および／または高ＬＤＬ−コレステロールレベル、低アディポネクチンレベル）、生殖障害および内分泌障害（例えば、男性の性腺機能低下症の処置、不妊症の処置または避妊薬として、生理不順／月経異常、多嚢胞卵巣症、女性および男性の性的不全および生殖不全（勃起不全）、ＧＨ−欠損者、女性の多毛、正常変異の低身長の処置）および呼吸関連疾患（例えば、喘息および慢性閉塞性肺疾患）および胃腸系関連疾患（例えば、胃腸の運動または腸推進の不全、下痢、嘔吐、吐き気、胆嚢疾患、胆石症、肥満に関連する胃−食道逆流、潰瘍）の予防および治療のための医薬の調製における式Ｉの化合物の使用を提供する。
【００３７】
さらなる側面において、本発明は、皮膚科疾患、癌（例えば、大腸、直腸、前立腺、胸部、子宮、子宮内膜、頸部、胆嚢、胆管）、頭蓋咽頭腫、プラダ−ウィリ症候群、ターナー症候群、フレーリッヒ症候群、緑内障、感染症、尿路障害および炎症性疾患（例えば、変形性関節炎、炎症、ウイルス性脳炎の炎症性続発症、変形性関節症）および整形外科的障害の治療または予防のための医薬の調製における式Ｉの化合物の使用を提供する。
【００３８】
さらに別の側面において、本発明は、肥満または過体重の予防または治療（例えば、体重減少の促進および体重減少の維持）、体重増加（例えば、投薬によるもの、または喫煙の中止後）の防止、食欲および／または満腹、摂食障害（例えば、過食症、拒食症、多食症および強迫神経症）、禁断症状（薬物、たばこ、アルコール、食欲をそそる任意の主要栄養素または必須ではない食料品について）の調節、精神異常および／または気分障害、統合失調症および統合失調性感情障害、躁鬱病、不安神経症、不安−抑鬱障害、鬱病、躁病、強迫神経症、衝動調節障害（例えば、ジル ド ラ トゥレット症候群）、ＡＤＤ／ＡＤＨＤのような注意障害、ストレスなどの精神疾患、ならびに認知症および認知機能障害および／または記憶障害（例えば、記憶喪失、アルツハイマー病、ピック認知症、老年性認知症、血管性認知症、軽度認知障害、加齢に伴う認識衰退、および老年性軽度認知症）などの神経障害、神経障害および／または神経変性疾患（例えば、多発性硬化症、レイノー症候群、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病およびアルツハイマー病）、脱髄に伴う疾患、神経炎症性疾患（例えば、ギラン−バレー症候群）の処置のための方法であって、当該方法を必要とする患者に薬理学的有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む前記方法を提供する。
【００３９】
さらに別の側面において、本発明は、依存症および嗜癖障害および常用行為（例えば、アルコールおよび／または薬物乱用、病的賭博、窃盗癖）、薬物離脱疾患（例えば、知覚障害を伴うまたは伴わない、アルコール離脱；アルコール離脱性せん妄；アンフェタミン離脱；コカイン離脱；ニコチン離脱；オピオイド離脱；知覚障害を伴うまたは伴わない、鎮静剤、睡眠薬または抗不安薬の離脱；鎮静剤、睡眠薬または抗不安薬の離脱性せん妄；およびその他の物質に起因する離脱症状）、アルコールおよび／または薬物誘導性気分障害、脱離の間の発症を伴う不安障害および／または睡眠障害、ならびにアルコールおよび／または薬物への逆戻りの予防または治療ための方法であって、当該方法を必要とする患者に薬理学的有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む前記方法を提供する。
【００４０】
さらに別の側面において、本発明は、ジストニア、ジスキネジー、静座不能、震えおよび痙縮などの神経機能障害の予防または治療、脊髄損傷、ニューロパシー、偏頭痛、不眠障害、睡眠障害（例えば、睡眠構造障害、睡眠時無呼吸、閉塞型睡眠時無呼吸、睡眠時無呼吸症候群）、疼痛性障害、頭蓋外傷の処置ための方法であって、当該方法を必要とする患者に薬理学的有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む前記方法を提供する。
【００４１】
さらに別の側面において、本発明は、免疫、心臓血管疾患（例えば、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、狭心症、心拍リズムの異常、および不整脈、鬱血性心不全、冠動脈疾患、心臓疾患、高血圧）の予防または治療、左心室肥大、心筋梗塞症、一過性虚血、末梢血管疾患、血管系の全身性炎症、敗血症ショック、卒中、脳出血、脳梗塞、脳虚血、脳血栓症、脳塞栓症、脳内出血、代謝異常（例えば、代謝活性の減退または全体の除脂肪量のパーセンテージとしての安静時エネルギー消費量の減少が認められる状況、糖尿病、異常脂質血症、脂肪肝、痛風、高コレステロール血症、高脂質血症、高トリグリセリド血症、高尿酸血症、耐糖能異常、空腹時血糖異常、インスリン抵抗性、インスリン抵抗性症候群、メタボリックシンドローム、シンドロームＸ、肥満−低換気症候群（ピックウィッキアン症候群）、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、低ＨＤＬ−および／または高ＬＤＬ−コレステロールレベル、低アディポネクチンレベル）、生殖障害および内分泌障害（例えば、男性の性腺機能低下症の処置、不妊症または避妊薬として、生理不順／月経異常、多嚢胞卵巣症、女性および男性の性的不全および生殖不全（勃起不全）、ＧＨ−欠損者、女性の多毛、正常変異の低身長の処置）および呼吸関連疾患（例えば、喘息および慢性閉塞性肺疾患）および胃腸系関連疾患（例えば、胃腸の運動または腸推進の不全、下痢、嘔吐、吐き気、胆嚢疾患、胆石症、肥満に関連する胃−食道逆流、潰瘍）の予防および治療ための方法であって、当該方法を必要とする患者に薬理学的有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む前記方法を提供する。
【００４２】
さらに別の側面において、本発明は、皮膚科疾患、癌（例えば、大腸、直腸、前立腺、胸部、子宮、子宮内膜、頸部、胆嚢、胆管）、頭蓋咽頭腫、プラダ−ウィリ症候群、ターナー症候群、フレーリッヒ症候群、緑内障、感染症、尿路障害および炎症性疾患（例えば、変形性関節炎、炎症、ウイルス性脳炎の炎症性続発症、変形性関節症）および整形外科的障害の予防または治療ための方法であって、当該方法を必要とする患者に薬理学的有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む前記方法を提供する。
【００４３】
本発明の化合物は、肥満または過体重の処置（例えば、体重減少の促進および体重減少の維持）、体重増加（例えば、リバウンド、投薬によるもの、または喫煙の中止後）の防止または回復、食欲および／または満腹、摂食障害（例えば、過食症、拒食症、多食症および強迫神経症）、禁断症状（薬物、たばこ、アルコール、食欲をそそる任意の主要栄養素または必須ではない食料品について）の調節に特に好適である。
【００４４】
式（Ｉ）の化合物は、肥満、精神異常、統合失調症、躁鬱病、不安神経症、不安−抑鬱障害、鬱病、認識力障害、記憶障害、強迫神経症、拒食症、多食症、ＡＤＨＤのような注意障害、てんかん、および関連する状態などの精神疾患、ならびに認知症、神経障害（例えば、多発性硬化症）、レイノー症候群、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病およびアルツハイマー病などの神経障害の処置に有用である。当該化合物はまた、潜在的に、免疫障害、心臓血管障害、生殖障害および内分泌障害、敗血症ショック、および呼吸系および胃腸系に関連する疾患（例えば、下痢）の処置に有用である。当該化合物はまた、潜在的に、長期の乱用、依存症および／または再発の兆候の処置、例えば、治療薬剤（ニコチン、エタノール、コカイン、鎮静剤など）依存症、および／または治療薬剤（ニコチン、エタノール、コカイン、鎮静剤など）脱離症状の処置において有用である。当該化合物はまた、喫煙の停止に通常伴う体重の増加を妨げうる。
【００４５】
別の側面において、本発明は、医薬として使用するための、既に定義した式Ｉの化合物を提供する。
さらなる側面において、本発明は、肥満、精神異常、統合失調症、躁鬱病、不安神経症、不安−抑鬱障害、鬱病、認識力障害、記憶障害、強迫神経症、拒食症、多食症、ＡＤＨＤのような注意障害、てんかん、および関連する状態などの精神疾患、ならびに認知症、神経障害（例えば、多発性硬化症）、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病およびアルツハイマー病などの神経障害、免疫障害、心臓血管障害、生殖障害および内分泌障害、敗血症ショック、および呼吸系および胃腸系に関連する疾患（例えば、下痢）、長期の乱用、依存症および／または再発の兆候（例えば、治療薬剤（ニコチン、エタノール、コカイン、鎮静剤など）依存症、および／または治療薬剤（ニコチン、エタノール、コカイン、鎮静剤など）脱離症状）の治療または予防のための医薬の調製における、式Ｉの化合物の使用を提供する。
【００４６】
さらに別の側面において、本発明は、肥満、統合失調症および躁鬱病などの精神異常、不安神経症、不安−抑鬱障害、鬱病、認識力障害、記憶障害、強迫神経症、拒食症、多食症、ＡＤＨＤのような注意障害、てんかん、および関連する状態などの精神疾患、認知症、神経障害（例えば、多発性硬化症）、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病およびアルツハイマー病などの神経障害、免疫障害、心臓血管障害、生殖障害および内分泌障害、敗血症ショック、および呼吸系および胃腸系に関連する疾患（例えば、下痢）、および、長期の乱用、依存症および／または再発の兆候（例えば、治療薬剤（ニコチン、エタノール、コカイン、鎮静剤など）依存症、および／または治療薬剤（ニコチン、エタノール、コカイン、鎮静剤など）脱離症状）の処置方法であって、薬理学的有効量の式Ｉの化合物をそれを必要とする患者に投与することを含む前記方法を提供する。
【００４７】
本発明の化合物は、肥満（例えば、食欲および体重の抑制、体重減少の維持およびリバウンドの抑制）の処置に特に好適である。
本発明の化合物はまた、薬剤誘発性の体重増加（例えば、抗精神病薬（神経遮断薬）処置による体重増加）の防止または回復のために使用されうる。本発明の化合物はまた、喫煙の中止に伴う体重増加の防止または回復にも使用されうる。
【００４８】
本発明の化合物は、未成年者または若者の患者群における上記症状の処置における使用に適している。
本発明の化合物はまた、骨量および骨量の減少の調節における使用にも適しており、そのため、骨粗鬆症およびその他の骨疾患の処置に有用である。
【００４９】
本発明の化合物はまた、肝疾患、例えば、肝線維証、アルコール性肝硬変、慢性ウイルス性肝炎、非アルコール性脂肪性肝炎または肝臓癌の処置にも使用されうる。
組み合わせ治療
本発明の化合物は、エネルギー消費、解糖、グルコース新生、グリコーゲン分解、脂肪分解、脂肪生成、脂肪吸収、脂肪蓄積、脂肪排出、空腹感および／または満腹感および／または渇望のメカニズム、食欲／動機、食料摂取量、または胃腸運動性に作用するその他の抗肥満薬などの、肥満の処置において有用な別の治療剤と組み合わせてもよい。
【００５０】
本発明の化合物はさらに、高血圧、高脂質血症、異常脂質血症、糖尿病、睡眠時無呼吸、喘息、心疾患、アテローム性動脈硬化症、大血管疾患および微小血管疾患、肝臓脂肪症、癌、関節疾患および胆嚢疾患などの、肥満に関連する疾患の処置に有用な別の治療剤と組み合わせてもよい。例えば、本発明の化合物は、血圧を降下させる、もしくはＬＤＬ：ＨＤＬの比を減少させる別の治療剤、またはＬＤＬ−コレステロールの循環レベルを減少させる薬剤と組み合わせて使用してもよい。糖尿病の患者において、本発明の化合物はまた、微小血管障害に関連する合併症を処置するために使用される治療剤と組み合わせてもよい。
【００５１】
本発明の化合物は、肥満およびその合併症、メタボリックシンドロームおよび２型糖尿病の処置のためのその他の治療と同時に使用してもよい。これらには、ビグアニド剤、インスリン（合成インスリン類縁体）および経口抗高血糖剤（これらは食後血糖調節薬とα−グルコシド阻害剤に分類される）が含まれる。
【００５２】
本発明の別の側面において、式Ｉの化合物、または医薬として許容なその塩は、ＰＰＡＲ調節剤を伴って投与されうる。限定はされないが、ＰＰＡＲ調節剤には、ＰＰＡＲαおよび／またはγアゴニスト、または医薬として許容なその塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物またはそのプロドラッグが含まれる。好適なＰＰＡＲαおよび／またはγアゴニスト、または医薬として許容なその塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物またはそのプロドラッグは当該技術分野において周知である。
【００５３】
さらに、本発明の組み合わせは、スルホニルウレアと共に使用されうる。本発明にはまた、コレステロール低下剤と組み合わせた本発明の化合物が含まれる。限定はされないがこの出願で言及されるコレステロール低下剤には、ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ（３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリルコエンザイムＡリダクターゼ）の阻害剤が含まれる。好適には、ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤はスタチンである。
【００５４】
本出願において、用語「コレステロール低下剤」にはまた、活性または非活性によらず、例えばエステル、プロドラッグおよび代謝物などの、ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤の化学修飾物が含まれる。
【００５５】
本発明にはまた、回腸胆汁酸輸送系の阻害剤（ＩＢＡＴ阻害剤）と組み合わせた本発明の化合物が含まれる。本発明にはまた、胆汁酸結合樹脂と組み合わせた本発明の化合物が含まれる。
【００５６】
本発明にはまた、例えば、コレスチポールまたはコレスチラミンまたはコレスタゲル（ｃｈｏｌｅｓｔａｇｅｌ）などの胆汁酸補足剤と組み合わせた本発明の化合物が含まれる。
【００５７】
本発明のさらに別の側面によれば、組み合わせ処置であって：
ＣＥＴＰ（コレステリルエステル輸送タンパク質）阻害剤；
コレステロール吸収アンタゴニスト；
ＭＴＰ（ミクロソーム輸送タンパク質）阻害剤；
徐放性および組み合わせ製剤を含むニコチン酸誘導体；
フィトステロール化合物；
プロブコール；
抗凝血剤；
ω−３脂肪酸；
例えば、シブトラミン、フェンテルミン、オルリスタット、ブプロピオン、エフェドリン、チロキシンなどの別の抗肥満化合物；
例えば、アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤、アンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト、アドレナリン遮断薬、α−アドレナリン遮断薬、β−アドレナリン遮断薬、混合α／βアドレナリン遮断薬、アドレナリン作動薬、カルシウムチャネル遮断薬、ＡＴ−１遮断薬、塩分排泄剤、利尿剤または血管拡張剤などの抗高血圧化合物；
メラニン凝集ホルモン（ＭＣＨ）調節剤；
ＮＹＰ受容体調節剤；
オレキシン受容体調節剤；
ホスホイノシチド依存タンパク質キナーゼ（ＰＤＫ）調節剤；または
例えば、ＬＸＲ、ＦＸＲ、ＲＸＲ、ＧＲ、ＥＲＲα、β、ＰＰＡＲα、β、γおよびＲＯＲαなどの核内受容体の調節剤；
例えば、選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）、ノルアドレナリン再取り込み阻害剤（ＮＡＲＩ）、ノルアドレナリン−セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＮＲＩ）、モノアミンオキシダーゼ阻害剤（ＭＡＯＩ）、三環式抗うつ剤（ＴＣＡ）、ノルアドレナリン作動性・特異的セロトニン作動性抗うつ剤（ＮａＳＳＡ）などのモノアミン伝達調節剤；
例えば、オランザピンおよびクロザピンなどの抗精神病剤；
セロトニン受容体調節剤；
レプチン／レプチン受容体調節剤；
グレリン／グレリン受容体調節剤；
ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤；
から選択される１以上の薬剤、または医薬として許容なその塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物またはそのプロドラッグを、場合によっては医薬として許容な希釈剤または担体と共に、同時に、連続的に、または別々に投与することを伴う、有効量の式Ｉの化合物または医薬として許容なその塩を、場合によっては医薬として許容な希釈剤または担体と共に、当該治療的処置を必要とするヒトなどの温血動物に投与することを含む前記組み合わせ処置が提供される。
【００５８】
本発明のさらに別の側面によれば、超低カロリー食（ＶＬＣＤ）または低カロリー食（ＬＣＤ）の同時の、連続のまたは別々の投与を伴う、有効量の式Ｉの化合物または医薬として許容なその塩を、場合によっては医薬として許容な希釈剤または担体と共に、投与することを含む組み合わせ処置が提供される。
【００５９】
したがって、本発明のさらなる特徴において、ヒトなどの温血動物における肥満およびその関連する合併症の処置方法であって、この組み合わせの項に記載された他の種類の化合物の１つ、または医薬として許容なその塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物またはそのプロドラッグである有効量の化合物の、同時の、連続のまたは別々の投与を伴う、有効量の式Ｉの化合物または医薬として許容なその塩を、当該処置を必要とする当該動物に投与することを含む前記方法が提供される。
【００６０】
したがって、本発明のさらなる特徴において、ヒトなどの温血動物における高脂質血症状態の処置方法であって、この組み合わせの項に記載された他の種類の化合物の１つ、または医薬として許容なその塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物またはそのプロドラッグである有効量の化合物の、同時の、連続のまたは別々の投与を伴う、有効量の式Ｉの化合物または医薬として許容なその塩を、当該処置を必要とする当該動物に投与することを含む前記方法が提供される。
【００６１】
本発明のさらなる側面によれば、医薬として許容な希釈剤または担体を伴って、式Ｉの化合物または医薬として許容なその塩、およびこの組み合わせの項に記載された他の種類の化合物の１つ、または医薬として許容なその塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物またはそのプロドラッグである化合物を含む、医薬組成物が提供される。
【００６２】
本発明のさらなる側面によれば、式Ｉの化合物または医薬として許容なその塩、およびこの組み合わせの項に記載された他の種類の化合物の１つ、または医薬として許容なその塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物またはそのプロドラッグである化合物を含む、キットが提供される。
【００６３】
本発明のさらなる側面によれば、
ａ）第１の単位剤形における、式Ｉの化合物、または医薬として許容なその塩；
ｂ）第２の単位剤形における、この組み合わせの項に記載された他の種類の化合物の１つ、または医薬として許容なその塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物またはそのプロドラッグである化合物；および
ｃ）当該第１および第２の剤形を収容する容器手段；
を含むキットが提供される。
【００６４】
本発明のさらなる側面によれば、
ａ）第１の単位剤形における、医薬として許容な希釈剤または担体を伴う、式Ｉの化合物、または医薬として許容なその塩；
ｂ）第２の単位剤形における、この組み合わせの項に記載された他の種類の化合物の１つ、または医薬として許容なその塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物またはそのプロドラッグである化合物；および
ｃ）当該第１および第２の剤形を収容する容器手段；
を含むキットが提供される。
【００６５】
本発明の別の特徴によれば、ヒトなどの温血動物における肥満およびその関連する合併症の処置において使用するための医薬の製造における、式Ｉの化合物または医薬として許容なその塩、およびこの組み合わせの項で記載されたその他の化合物の１つ、医薬として許容なその塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物またはそのプロドラッグの使用が提供される。
【００６６】
本発明の別の特徴によれば、ヒトなどの温血動物における高脂質血症状態の処置において使用するための医薬の製造における、式Ｉの化合物または医薬として許容なその塩、およびこの組み合わせの項で記載されたその他の化合物の１つ、医薬として許容なその塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物またはそのプロドラッグの使用が提供される。
【００６７】
本発明のさらなる側面によれば、場合によっては医薬として許容な希釈剤または担体と共に、この組み合わせの項に記載された有効量の別の化合物の１つ、または医薬として許容なその塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物またはそのプロドラッグの同時の、連続的のまたは別々の投与を伴う、有効量の式Ｉの化合物または医薬として許容なその塩を、場合によっては医薬として許容な希釈剤または担体と共に、当該治療的処置を必要とするヒトなどの温血動物に投与することを含む、組み合わせ処置が提供される。
【００６８】
さらに、本発明の化合物はまた、肥満に関連する疾患または状態（例えば、２型糖尿病、メタボリックシンドローム、異常脂質血症、耐糖能異常、高血圧、冠状動脈性心臓病、非アルコール性脂肪性肝炎、変形性関節症およびいくつかの癌）および精神状態および神経学的状態の処置において有用な治療剤と組み合わせてもよい。
【００６９】
肥満および過体重の医学上受け入れられた定義があることは理解されるであろう。患者は、例えば、体重（キログラム）を身長（メートル）の二乗で割って計算される体格指数を測定し、当該定義と結果を比較することにより同定されうる。
【００７０】
式Ｉの化合物は、喫煙の停止、喫煙の停止に起因する体重の増加の防止、ニコチン離脱の処置およびニコチン依存の防止に有用であるので、それらは、例えば、ニコチン、ニコチンアゴニストまたは部分アゴニスト、モノアミンオキシダーゼ阻害剤または抗うつ剤（例えば、ブプロピオン、ドキセピン、ノルトリプチリン）または抗不安薬（例えば、ブスピロンまたはクロニジン）などの、１以上のこれらの効果を有することが知られた別の化合物と組み合わせてもよい。
【００７１】
薬理学的活性
本発明の化合物は、ＣＢ１遺伝子の受容体生成物に対して活性である。中枢のカンナビノイド受容体に対する本発明の化合物の親和性は、Ｄｅｖａｎｅら、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、１９８８年、第３４巻，第６０５頁に記載された方法、またはＷＯ０１／７０７００またはＥＰ６５６３５４に記載された方法において示される。或いは、アッセイは以下の様に行ってもよい。
【００７２】
ＣＢ１遺伝子を安定的にトランスフェクトした細胞から調製した膜（１０μｇ）を２００μＬの１００ｍＭ ＮａＣｌ、５ｍＭ ＭｇＣｌ２、１ｍＭ ＥＤＴＡ、５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）、１ｍＭ ＤＴＴ、０．１％ＢＳＡおよび１００μＭ ＧＤＰに懸濁させた。これにＥＣ８０濃度のアゴニスト（ＣＰ５５９４０）、必要な濃度の試験化合物および０．１μＣｉ［３５Ｓ］−ＧＴＰγＳを加えた。反応を３０℃で４５分間進行させた。その後セルハーベスターを使用して、サンプルをＧＦ／Ｂフィルターに移し、洗浄バッファー（５０ｍＭトリス（ｐＨ７．４）、５ｍＭ ＭｇＣｌ２、５０ｍＭ ＮａＣｌ）で洗浄した。その後フィルターをシンチラント（ｓｃｉｎｔｉｌａｎｔ）で覆い、フィルターにより保持される［３５Ｓ］−ＧＴＰγＳの量を計測した。
【００７３】
活性は、すべてのリガンドの不存在下（最小活性）またはＥＣ８０濃度のＣＰ５５９４０の存在下（最大活性）で測定する。これらの活性をそれぞれ０％および１００％活性と設定する。新規リガンドの種々の濃度において、活性は最大活性のパーセンテージとして計算され、プロットされる。データは、等式ｙ＝Ａ＋（（Ｂ−Ａ）／１＋（（Ｃ／ｘ）ＵＤ））を使用して近似され、使用した条件下でのＧＴＰγＳ結合の最大阻害の半値を与えるのに必要な濃度としてＩＣ５０値が決定される。
【００７４】
本発明の化合物は、ＣＢ１受容体において活性である（ＩＣ５０＜１μＭ）。最も好ましい化合物は２００ｎＭ未満のＩＣ５０を有する。例えば、実施例１は、０．９８ｎＭのＩＣ５０を有する。
【００７５】
本発明の化合物は、選択的なＣＢ１アンタゴニストまたはインバースアゴニストであると考えられる。効能、選択性の特性および副作用の傾向は、ＣＢ１アンタゴニスト様／インバースアゴニスト様といわれる特性を有するこれまでに既知の化合物の臨床上の有用性を限定しうる。この点について、胃腸および／または心臓血管機能のモデルにおける本発明の化合物の前臨床の評価は、代表的な参考文献のＣＢ１アンタゴニスト／インバースアゴニスト薬剤と比較して、顕著な優位性を与えることを示している。
【００７６】
本発明の化合物は、代表的な参考文献のＣＢ１アンタゴニスト／インバースアゴニスト薬剤と比較して、効能、選択性特性、バイオアベイラビリティー、血漿中の半減期、血液脳透過性、血漿タンパク結合（例えば、薬剤の遊離画分の高さ）または溶解性の観点から更なる利益をもたらしうる。
【００７７】
本発明の化合物は、先行技術の化合物と比較して、有機溶媒中の溶解性が改善されている。例えば、ＷＯ０３／０２７１１４の実施例１９（２−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−３−メチル−５−（１−ピペリジニル）−１、５、６、７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ−［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン）はジメチルスルホキシド中で不溶性であることが確認されたのに対し、本発明の化合物は全てジメチルスルホキシドに可溶性である。この有機溶媒での溶解性の向上は、バイオアベイラビリティーの改善、ならびに製造および製剤を容易にするであろうと考えられる。
【００７８】
肥満および関連する状態の処置における本発明の化合物の有用性は、カフェテリア食誘導性肥満マウスにおける体重の減少により示される。８〜１０週間、雌Ｃ５７Ｂ１／６Ｊマウスを高カロリーの‘カフェテリア’食（ソフトチョコレート／ココアタイプペストリー、チョコレート、脂肪性チーズおよびヌガー）および標準的実験食へ無制限の接近を可能にした。その後、試験する化合物を少なくとも５日間１日１回全身投与し（ｉｖ、ｉｐ、ｓｃまたはｐｏ）、マウスの体重を毎日測定した。この実験のベースライン時および終了時にＤＥＸＡイメージングにより脂肪蓄積の同時評価を行った。肥満に関連する血漿マーカーの変化をアッセイするために、血液サンプリングもまた行った。本発明の化合物は、先行技術の化合物と比べて、より優れた体重の減少を示す。
【００７９】
実施例
略語
ＤＤＱ−２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン
ＤＭＥ−ジメトキシエタン
ＤＭＦ−ジメチルホルムアミド
ＥｔＯＡｃ−酢酸エチル
ＮＢＳ−Ｎ−ブロモスクシンイミド
ＭｅＯＨ−メタノール
ｐ−ＴＳＡ−トルエンスルホン酸
ｒｔ−室温
ＴＢＡＦ−テトラブチルアンモニウムフルオリド
ＴＥＡ−トリエチルアミン
ＴＨＦ−テトラヒドロフラン
ｔ トリプレット
ｓ シングレット
ｄ ダブレット
ｑ カルテット
ｑｖｉｎｔ クインテット
ｍ マルチプレット
ｂｒ ブロード
ｂｓ ブロードシングレット
ｄｍ マルチプレットのダブレット
ｂｔ ブロードトリプレット
ｄｄ ダブレットのダブレット
一般的実験手法
質量分析は、いずれも空気圧支援エレクトロスプレーインターフェースを装備した、Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＺＱ ｓｉｎｇｌｅ ｑｕａｄｒｕｐｏｌｅまたはＭｉｃｒｏｍａｓｓ ＬＣＺ ｓｉｎｇｌｅ ｑｕａｄｒｕｐｏｌｅマススペクトロメーター（ＬＳ−ＭＳ）のいずれかで測定した。１Ｈ−ＮＭＲ測定は、それぞれ１Ｈ周波数が３００および５００ＭＨｚで操作する、Ｖａｒｉａｎ Ｍｅｒｃｕｒｙ ３００またはＶａｒｉａｎ Ｉｎｏｖａ ５００のいずれかで行った。ケミカルシフトは内部標準としてＣＤＣｌ３用いるｐｐｍとして示す。特に言及がなければ、ＮＭＲ用の溶媒としてＣＤＣｌ３を使用する。精製は、質量感応式（ｍａｓｓ ｔｒｉｇｇｅｒｅｄ）のフラクションコレクター、１９×１００ｍｍ Ｃ８カラムを備えた、Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＱＰ ８０００ ｓｉｎｇｌｅ ｑｕａｄｒｕｐｏｌｅマススペクトロメーターを使用するセミ分取ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）で行った。何も述べられていなければ、使用した移動相はアセトニトリルとバッファー（０．１Ｍ 酢酸アンモニウム：アセトニトリル ９５：５）である。
【００８０】
実施例１
３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホン酸 ４−［１−（２−クロロフェニル）−３−メチル−４−オキソ−５−ピペリジン−１−イル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル］フェニルエステル
工程１：３−（ピペリジン−１−イルアミノ）プロピオン酸メチルエステル
０℃の乾燥メタノール中の１−アミノピペリジン（１００ｇ、１．００ｍｏｌ）の溶液に、メチル アクリレート（９９．０ｍｌ、１．１０ｍｏｌ）を滴下して加えた。得られた混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒の留去の後、ヘプタンを残渣に加え、白色固体（不純物）を濾過により除去した。濾液を乾固するまで濃縮し、８０．０ｇ（４３％）の表題化合物を黄色油状物として得た。
【００８１】
工程２：Ｎ−（２−メトキシカルボニルエチル）−Ｎ−ピペリジン−１−イル−マロン酸エチルエステル
ジクロロメタン中の３−（ピペリジン−１−イルアミノ）プロピオン酸メチルエステル（８０．０ｇ、０．４３ｍｏｌ）の溶液にトリエチルアミン（７１．０ｍｌ、０．５０ｍｏｌ）を加え、その後０℃でエチルマロニルクロリド（６０．０ｍｌ、０．４７ｍｏｌ）をゆっくりと加えた。得られたスラリーを室温で４時間攪拌した。水を加え、相を分離した。有機相を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（トルエン：ＥｔＯＡｃ ９：１−１：１）により、８１．０ｇ（６３％）の生成物を油状物として得て、それを更なる精製なしで使用した。
【００８２】
工程３：２，４−ジオキソ−［１，１’］ビピペリジニル−３−カルボン酸エチルエステル
ＴＨＦ（１１００ｍｌ）およびＤＭＦ（４９０ｍｌ）の混合液中のＮ−（２−メトキシカルボニルエチル）−Ｎ−ピペリジン−１−イル−マロン酸エチルエステル（６０．０ｇ、０．２０ｍｏｌ）の溶液に、炭酸セシウム（１９５ｇ、０．６０ｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を還流下（８０℃）４８時間加熱した。冷却した反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。濾過した固体および濾液の残渣を合わせて、フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ ７０：３０）で精製し、１５．０ｇ（２８％）の表題化合物を淡黄色油状物として得た。
【００８３】
工程４：［１，１’］ビペリジニル−２，４−ジオン
工程３の油状物を１０％酢酸（２５０ｍｌ）に溶解させ、溶液を還流下１時間加熱した。冷却した反応混合物を濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：アセトン ９：１−１：１）で精製し、４．００ｇ（３６％）の表題化合物を半固体として得た。
【００８４】
工程５：１−（２−クロロフェニルアミノ）−プロパン−２−オン
ＤＭＦ（２００ｍｌ）中の２−クロロアニリン（１３．２ｍｌ、０．１２５ｍｏｌ）、ヨードアセトン（２６．６ｇ、０．１４５ｍｏｌ）および炭酸カリウム（１８．１ｇ、０．１３ｍｏｌ）の混合物を窒素下１００℃で一晩加熱した。室温に冷却した後で、水を加え、混合物をエーテルで抽出した（×３）。合わせた有機抽出液を水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン：ＥｔＯＡｃ ８０：２０）により、１６．０ｇ（７０％）の表題化合物を褐色の液体として得た。
【００８５】
工程６：１−（２−クロロフェニル）−３−メチル−５−ピペリジン−１−イル−１，５，６，７−テトラヒドロピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン
乾燥トルエン（２４０ｍｌ）中の工程４の［１，１’］ビピペリジニル−２，４−ジオン（２．４９ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、工程５の１−（２−クロロフェニルアミノ）プロパン−２−オン（２．３３ｍｇ、１２．７ｍｍｏｌ）、その後触媒量のｐ−ＴＳＡを加えた。ディーン−スタークトラップをつけて反応混合物を還流下加熱し、トラップに９０ｍｌのトルエンを採取した。その後、１モル当量のｐ−ＴＳＡを加え、反応混合物を還流下一晩加熱した。室温に冷却した後で、反応混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン：ＥｔＯＡｃグラジエント）により精製し、０．９３ｇ（２１％）の表題化合物を得た。
【００８６】
工程７：２−ブロモ−１−（２−クロロフェニル）−３−メチル−５−ピペリジン−１−イル−１，５，６，７−テトラヒドロピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン
ＤＭＦ（３０ｍｌ）中の１−（２−クロロフェニル）−３−メチル−５−ピペリジン−１−イル−１，５，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン（０．９３ｇ、２．７０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＢＳ（０．５０、２．８４ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物をこの温度で１時間攪拌し、その後、水を加えた。混合物をエーテル（×３）で抽出した。合わせたエーテル抽出液を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、濃縮して、フラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン：ＥｔＯＡｃ グラジエント）の後に、０．９２ｇ（８４％）の表題化合物を得た。
【００８７】
工程８：１−（２−クロロフェニル）−２−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−５−ピペリジン−１−イル−１，５，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン
２−ブロモ−１−（２−クロロフェニル）−３−メチル−５−ピペリジン−１−イル−１，５，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン（０．９２ｇ、２．２５ｍｍｏｌ）、４−ヒドロキシフェニルボロン酸（０．３５ｇ、２．５０ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３５０ｍｇ）を、ＤＭＥ（４６ｍｌ）および１Ｍ Ｎａ２ＣＯ３（１２ｍｌ）に溶解させた。得られた溶液を脱気し、窒素下で一晩６０℃に加熱した。冷却後に水およびＥｔＯＡｃを加えて、水相をＥｔＯＡｃ（×３）で抽出した。合わせた有機抽出液を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、濃縮し、粗生成物を得て、それをフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン：ＥｔＯＡｃ グラジエント）で精製して、０．５４ｇ（５５％）の生成物を淡黄色の固体として得た。
【００８８】
工程９：３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホン酸 ４−［１−（２−クロロフェニル）−３−メチル−４−オキソ−５−ピペリジン−１−イル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル］フェニルエステル
ジクロロメタン（３０ｍｌ）中の１−（２−クロロフェニル）−２−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−５−ピペリジン−１−イル−１，５，６，７−テトラヒドロピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン（０．５４ｇ、１．２４ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、トリエチルアミン（０．２０ｍｌ、１．５０ｍｍｏｌ）、その後、３，３，３−トリフルオロプロパンスルホニルクロリド（２９５ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）を加えた。その後、反応混合物を室温で２．５時間撹拌した。濃縮およびフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン：ＥｔＯＡｃ グラジエント）による精製により、６５ｍｇ（９％）の表題化合物を無色の固体として得た。
【００８９】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．５７−７．０８（８Ｈ、ｍ）、３．７８−３．７１（２Ｈ、ｍ）、３．５０−３．４４（２Ｈ、ｍ）、３．４０−３．００（２Ｈ、ブロードｓ）、２．８５−２．６５（４Ｈ、ｍ）、２．４１（３Ｈ、ｓ）、１．８０−１．５０（６Ｈ、ｍ）、１．４０−１．２０（２Ｈ、ｍ）。ＭＳ：５９６（Ｍ＋Ｈ）。ＨＰＬＣ：９３％。
【００９０】
実施例２
３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホン酸 ４−［１−（２，４−ジクロロフェニル）−３−メチル−４−オキソ−５−ピペリジン−１−イル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル］フェニルエステル
工程１ １−（２，４−ジクロロフェニルアミノ）プロパン−２−オン
ＤＭＦ（２００ｍｌ）中の２，４−ジクロロアニリン（２０．２ｇ、０．１２５ｍｏｌ）、ヨードアセトン（２６．６ｇ、０．１４５ｍｏｌ）および炭酸カリウム（１８．１ｇ、０．１３ｍｏｌ）の混合物を、窒素下１００℃で一晩加熱した。室温まで冷却した後で、水を加え、混合物をエーテル（×３）で抽出した。合わせた有機抽出液を水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン：ＥｔＯＡｃ ９０：１０−８０：２０）により、１３．６ｇ（５０％）の表題化合物を褐色の固体として得た。
【００９１】
工程２：１−（２，４−ジクロロフェニル）−３−メチル−５−ピペリジン−１−イル−１，５，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン
乾燥トルエン（２５ｍｌ）中の、実施例１，工程４の［１，１’］ビピペリジニル−２，４−ジオン（５２０ｍｇ、２．６５ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、上記工程１の１−（２，４−ジクロロフェニルアミノ）−プロパン−２−オン（５７６ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ）、その後、触媒量のｐ−ＴＳＡを加えた。ディーン−スタークトラップをつけて、反応混合物を還流下加熱し、トラップに１０ｍｌのトルエンを採取した。１モル当量のｐ−ＴＳＡ（２５０ｍｇ）を加え、反応混合物を還流下５．５時間加熱した。室温まで冷却後に、反応混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン：ＥｔＯＡｃ グラジエント）で精製し、２５０ｍｇ（２５％）の表題化合物を褐色の固体として得た。１．５１ｇの１−（２，４−ジクロロフェニルアミノ）プロパン−２−オンを使用し並行して実験を行い、０．６８ｇ（２６％）の生成物を得た。
【００９２】
工程３：２−ブロモ−１−（２，４−ジクロロフェニル）−３−メチル−５−ピペリジン−１−イル−１，５，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン
ＤＭＦ（２５ｍｌ）中の１−（２，４−ジクロロフェニル）−３−メチル−５−ピペリジン−１−イル−１，５，６，７−テトラヒドロピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン（０．９３ｇ、２．４６ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＮＢＳ（０．４８、２．７１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をこの温度で１時間攪拌し、その後、水を加えた。混合物をエーテル（×３）で抽出した。合わせたエーテル抽出液を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン：ＥｔＯＡｃ グラジエント）の後に、０．４５ｇ（４０％）の表題化合物を得た。
【００９３】
工程４：１−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−５−ピペリジン−１−イル−１，５，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン
２−ブロモ−１−（２，４−ジクロロフェニル）−３−メチル−５−ピペリジン−１−イル−１，５，６，７−テトラヒドロピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン（４５０ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）、４−ヒドロキシフェニルボロン酸（１５０ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１５０ｍｇ）を、ＤＭＥ（２０ｍｌ）および１Ｍ Ｎａ２ＣＯ３（５ｍｌ）に溶解させた。得られた溶液を脱気し、窒素下で一晩６０℃に加熱した。冷却後に水およびＥｔＯＡｃを加え、水相をＥｔＯＡｃ（×３）で抽出した。合わせた有機抽出液を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、濃縮し、粗生成物を得て、それをフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン：ＥｔＯＡｃ グラジエント）により精製し、０．４０ｇ（８７％）の生成物を淡黄色固体として得た。
【００９４】
工程５：３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホン酸 ４−［１−（２，４−ジクロロフェニル）−３−メチル−４−オキソ−５−ピペリジン−１−イル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル］フェニルエステル
ジクロロメタン（２０ｍｌ）中の１−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−５−ピペリジン−１−イル−１，５，６，７−テトラヒドロピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン（０．４０ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、トリエチルアミン（０．１４ｍｌ、１．０２ｍｍｏｌ）、その後、３，３，３−トリフルオロプロパンスルホニルクロリド（０．２０ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を加えた。その後、反応混合物を室温で２時間攪拌した。濃縮およびフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン：ＥｔＯＡｃ クラジエント）による精製により、２００ｍｇ（３７％）の表題化合物を無色の固体として得た。
【００９５】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．５１（１Ｈ、ｍ）、７．３４−７．０２（６Ｈ、ｍ）、３．７５（２Ｈ、ｍ）、３．５３−３．４４（３Ｈ、ｍ）、３．４０−３．００（２Ｈ、ブロードｓ）、２．８７−２．６０（５Ｈ、ｍ）、２．４１（３Ｈ、ｓ）、１．８０−１．５０（６Ｈ、ｍ）、１．４０−１．２０（２Ｈ、ｍ）。ＭＳ：６３０（Ｍ＋Ｈ）。ＨＰＬＣ：９５％。
【００９６】
実施例３
３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホン酸 ４−［１−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−３−メチル−４−オキソ−５−ピペリジン−１−イル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル］フェニルエステル
工程１ ４−（２−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）−５，６，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロ−２’Ｈ−［１，１’］ビピリジニル−２−オン
［１，１’］−ビピペリジニル−２，４−ジオン（２．００ｇ、１０．１９ｍｍｏｌ）をトルエン（８ｍｌ）に溶解させ、２−クロロ−４−フルオロフェニルアミン（１．７８ｇ、１２．２３ｍｍｏｌ）を加えた。さらにトルエン（５ｍｌ）を加えた。反応混合物を１１０℃で還流下１７時間加熱し、その後放冷した。反応混合物が室温となったときに生成物が析出し、それを濾過により回収し、ベージュの固体を得た（１．８０ｇ、５５％）。
【００９７】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．４１−７．３２（１Ｈ、ｍ）、７．１８−７．０９（１Ｈ、ｍ）、７．００−６．９０（１Ｈ、ｍ）、５．５１（１Ｈ、ｓ）、５．１１（１Ｈ、ｓ）、３．５４（２Ｈ、ｔ）、３．３８−２．６７（４Ｈ、ｂｒ）、２．５７（２Ｈ、ｔ）、１．７４−１．５０（４Ｈ、ｍ）、１．４３−１．３０（２Ｈ、ｍ）。
【００９８】
工程２ ３−｛２−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−エチル｝−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）−５，６，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロ−２’Ｈ−［１，１’］ビピリジニル−２−オン
ＮａＨ（０．１５ｇ、６．２５ｍｍｏｌ）を窒素下のフラスコに入れ、乾燥ＴＨＦ（５ｍｌ）を加えた。氷浴で混合物を０℃に冷却し、乾燥ＴＨＦ（８ｍｌ）に懸濁させた４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−５，６，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロ−２’Ｈ−［１，１’］ビピリジニル−２−オン（０．７０ｇ、２．１６ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。１時間４０分後、テトラブチルアンモニウムヨージド（０．０８５ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を加え、その後、乾燥ＴＨＦ（２ｍｌ）に溶解させた２−ブロモ−１−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）フェニル］プロパン−１−オン（１．１２２ｇ、３．２７ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。最後の滴下の後に氷浴を取り外した。反応を室温で４時間継続し、その後、リン酸バッファー（ｐＨ７．０）を加えて反応をクエンチした。ＴＨＦを留去した。ＤＣＭ／水を加え、相を分離した。ＤＣＭを乾燥した有機相から留去し、粗生成物を橙色の固体として得た（粗生成物１．１３５ｇ）。
【００９９】
工程３ ２−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）フェニル］−１−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−３−メチル−５−ピペリジン−１−イル−１，５，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン
３−｛２−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−エチル｝−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）−５，６，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロ−２’Ｈ−［１，１’］ビピリジニル−２−オン（１．１３５ｇ、１．９４ｍｍｏｌ）をトルエン（５ｍｌ）中に懸濁させ、トルエン−４−スルホン酸（０．０３７ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をマイクロウェーブオーブンで３０分間１００℃に加熱した。反応混合物に水／トルエンを加え、相を分離した。有機相を水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、濃縮し、粗生成物を得た（粗生成物０．９２９ｇ）。
【０１００】
工程４ １−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−５−ピペリジン−１−イル−１，５，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン
２−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）フェニル］−１−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−３−メチル−５−ピペリジン−１−イル−１，５，６，７−テトラヒドロピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン（０．９２９ｇ、１．６３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍｌ）中に懸濁させ、ＴＢＡＦ（１Ｍ ＴＨＦ溶液、１．６４ｍｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間攪拌し、その後、溶媒を留去し、酢酸エチル／水を加えた。相を分離し、有機相を乾燥し、濃縮した。粗生成物を酢酸エチル／トルエンから再結晶化し、生成物を橙色の固体として得た（０．２２３ｇ、３工程で２３％）。
【０１０１】
工程５ ３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホン酸 ４−［１−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−３−メチル−４−オキソ−５−ピペリジン−１−イル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル］フェニルエステル
１−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−５−ピペリジン−１−イル−１，５，６，７−テトラヒドロピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン（０．２２３ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）をピリジンと共に２回共濃縮し、窒素下においた。ピリジン（２．５ｍｌ）を加え、反応混合物を氷浴で０℃に冷却し、その後、３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホニルクロリド（０．１５３ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で３時間攪拌し、１時間１０分後にさらに３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホニルクロリド（０．１７１ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）を加えた。氷浴を取り除き、反応混合物を濃縮した。粗生成物をＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥により生成物をベージュの固体として得た（０．１９ｇ、６３％）。
【０１０２】
ＨＲＭＳ 計算値［Ｃ２８Ｈ２８ＣｌＦ４Ｎ３Ｏ４Ｓ＋Ｈ］＋：６１４．１５０。実測値：６１４．１５０。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．３３−７．２５（２Ｈ、ｍ）、７．２０−７．１０（４Ｈ、ｍ）、７．０８−７．０１（１Ｈ、ｍ）、３．６７−３．５４（４Ｈ、ｍ）、３．１０−２．６７（６Ｈ、ｍ）、２．５９（２Ｈ、ｔ）、２．２２（３Ｈ、ｓ）、１．８３−１．４９（４Ｈ、ｍ）、１．４９−１．１９（２Ｈ、ｍ）。
【０１０３】
実施例４
１−（２−クロロフェニル）−３−メチル−５−ピペリジン−１−イル−２−［４−（４，４，４−トリフルオロブトキシ）フェニル］−１，５，６，７−テトラヒドロピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン
炭酸カリウム（０．１９ｇ、１．３８ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（３０ｍｌ）中の実施例１、工程８の１−（２−クロロフェニル）−２−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−５−ピペリジン−１−イル−１，５，６，７−テトラヒドロピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン（０．５０ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）の溶液に加え、その後、１−ヨード−４，４，４−トリフルオロブタン（３２８ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で一晩加熱した。ＴＬＣにより出発原料の変換がほとんど起こっていないことを確認し；６５６ｍｇ（２ｅｑｖ．）の１−ヨード−４，４，４−トリフルオロブタンおよび３８０ｍｇ（２ｅｑｖ．）のＫ２ＣＯ３を加え、加熱を１時間継続した。室温まで冷却した後で、水を加え、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した（×３）。合わせた有機抽出液を食塩水（×２）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン：ＥｔＯＡｃ グラジエント）により、２５０ｍｇ（４０％）の表題化合物を無色の固体として得た。
【０１０４】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．４７（１Ｈ、ｍ）、７．３４−７．１８（２Ｈ、ｍ）、７．１１−７．０５（３Ｈ、ｍ）、６．７４ ３．７５（２Ｈ、ｍ）、３．９７（２Ｈ、ｔ）、３．７３−３．７０（２Ｈ、ブロードｔ）、３．４０−２．８０（４Ｈ、ブロードｍ）、２．７４−２．６１（２Ｈ、ｍ）、２．３９−２．２４（５Ｈ、ｓおよびｍ）、２．０７−２．００（２Ｈ、ｍ）、１．６９−１．６１（４Ｈ、ｍ）、１．４８−１．４６（２Ｈ、ｍ）。ＭＳ：５６８（Ｍ＋Ｎａ）。ＨＰＬＣ：９７．５％。
【０１０５】
以下の化合物は、上記の方法と類似の方法により調製する：
実施例５：３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホン酸 ４−［１−（２−クロロフェニル）−５−（２−ヒドロキシ-シクロヘキシル）−３−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル］フェニルエステル
実施例６：３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホン酸 ４−［１−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（２−ヒドロキシシクロヘキシル）−３−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル］フェニルエステル
実施例７：３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホン酸 ４−［１−（２−クロロフェニル）−５−（３−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−３−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル］フェニルエステル
実施例８：３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホン酸 ４−［１−（２−クロロ−フェニル）−５−シクロヘキシル−３−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル］フェニルエステル
実施例９：３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホン酸 ４−［１−（２，４−ジクロロフェニル）−３−メチル−４−オキソ−５−ピペリジン−１−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル］フェニルエステル
実施例１０：３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホン酸 ４−［１−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（２−ヒドロキシシクロヘキシル）−３−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル］フェニルエステル
実施例１１：３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホン酸 ４−［１−（２−クロロフェニル）−５−シクロヘキシル−３−ヒドロキシメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル］フェニルエステル
実施例１２：３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホン酸 ４−［１−（２−クロロフェニル）−５−シクロヘキシル−３−ヒドロキシメチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル］フェニルエステル
実施例１３：３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホン酸 ４−［１−（２−クロロフェニル）−５−（２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−３−ヒドロキシメチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル］フェニルエステル
実施例１４：３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホン酸 ４−（３−メチル−４−オキソ−５−ピペリジン−１−イル−１−ｏ−トリル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）フェニルエステル
実施例１５：１−（２，４−ジクロロフェニル）−３−メチル−５−ピペリジン−１−イル−２−［４−（４，４，４−トリフルオロ−ブトキシ）−フェニル］−１，５，６，７−テトラヒドロピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン。
【０１０６】
本発明の化合物が、１、５、６、７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジンと命名されてもよく、または４、５、６、７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジンと命名されてもよいことは、当該技術分野の当業者には理解されよう。
【０１０７】
【化５】
【０１０８】
【化６】
【発明の開示】
【０００１】
発明の分野
本発明は、特定の式Ｉの４，５，６，７−テトラヒドロピロロ［３，２−Ｃ］ピリジン−４−オンおよび４，５−ジヒドロピロロ［３，２−Ｃ］ピリジン−４−オン化合物、当該化合物の調製方法、肥満、精神障害および神経障害の処置におけるそれらの使用、それらの治療的使用方法、およびそれらを含む医薬組成物に関する。
【０００２】
発明の背景
特定のＣＢ１モジュレーター（アンタゴニストまたはインバースアゴニストとして知られている）は、肥満、精神障害および神経障害の処置において有用であることが知られている（ＷＯ０１／７０７００およびＥＰ ６５６３５４）。ＷＯ０３／０２７１１４は、肥満の処置のための、１，５，６，７−テトラヒドロピロロ［３，２−Ｃ］ピリジンおよび１，５，６，７−テトラヒドロピロロ［３，２−Ｃ］ピリジン−４−オン誘導体の使用を開示する。しかし、物理化学的特性および／またはＤＭＰＫ特性および／または薬力学的特性が改善された、ＣＢ１モジュレーターが求められている。
【０００３】
発明の開示
本発明は、式Ｉ：
【０００４】
【化１】
【０００５】
［式中、Ｒ１は、１以上のフルオロにより置換されたＣ３−７アルキル基を表し、またはＲ１は、１以上のフルオロにより置換されたＣ１−７アルキルスルホニル基を表し；
Ｒ２は、シアノを表し、またはヒドロキシによりもしくは基ＮＲａＲｂにより置換されていてもよいＣ１−４アルキル基を表し、ここで、ＲａおよびＲｂは、独立に、ＨまたはＣ１−３アルキル基を表し；
Ｒ３は、ピペリジン−１−イルまたはシクロヘキシルを表し、当該基の各々は、ヒドロキシ、フルオロまたは基ＮＲｃＲｄから選択される１以上の基により置換されていてもよく、ここで、ＲｃおよびＲｄは、独立に、ＨまたはＣ１−３アルキル基を表し；および
−−−−−は、６位および７位の間に存在してもよい追加の結合であり；
Ｒ４は、クロロ、フルオロ、シアノまたはメチルを表し；
ｎは、１、２または３であり、およびｎ＞１の場合、各々のＲ４は、独立に選択される］
の化合物、および医薬として許容なその塩を提供する。
【０００６】
別の側面において、本発明は、式ＩＡ：
【０００７】
【化２】
【０００８】
［式中、Ｒ１は、１以上のフルオロにより置換されたＣ３−７アルキル基を表し、またはＲ１は、１以上のフルオロにより置換されたＣ１−７アルキルスルホニル基を表し；
Ｒ２は、シアノを表し、またはヒドロキシにより、もしくは基ＮＲａＲｂにより置換されていてもよいＣ１−４アルキル基を表し、ここで、ＲａおよびＲｂは、独立に、ＨまたはＣ１−３アルキル基を表し；
Ｒ３は、ピペリジン−１−イルまたはシクロヘキシルを表し、当該基の各々は、ヒドロキシ、フルオロまたは基ＮＲｃＲｄから選択される１以上の基により置換されていてもよく、ここで、ＲｃおよびＲｄは、独立に、ＨまたはＣ１−３アルキル基を表し；および
Ｒ４は、クロロ、フルオロ、シアノまたはメチルを表し；
ｎは、１、２または３であり、およびｎ＞１の場合、各々のＲ４は、独立に選択される］
の化合物、および医薬として許容なその塩を提供する。
【０００９】
別の側面において、本発明は、式ＩＢ：
【００１０】
【化３】
【００１１】
［式中、Ｒ１は、１以上のフルオロにより置換されたＣ３−７アルキル基を表し、またはＲ１は、１以上のフルオロにより置換されたＣ１−７アルキルスルホニル基を表し；
Ｒ２は、シアノを表し、または、ヒドロキシにより、または基ＮＲａＲｂにより置換されていてもよいＣ１−４アルキル基を表し、ここで、ＲａおよびＲｂは、独立に、ＨまたはＣ１−３アルキル基を表し；
Ｒ３は、ピペリジン−１−イルまたはシクロヘキシルを表し、当該基の各々は、ヒドロキシ、フルオロまたは基ＮＲｃＲｄから選択される１以上の基により置換されていてもよく、ここで、ＲｃおよびＲｄは、独立に、ＨまたはＣ１−３アルキル基を表し；および
Ｒ４は、クロロ、フルオロ、シアノまたはメチルを表し；
ｎは、１、２または３であり、およびｎ＞１の場合、各々のＲ４は、独立に選択される］
の化合物、および医薬として許容なその塩を提供する。
【００１２】
式Ｉ、式ＩＡおよびＩＢの化合物のＲ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の更なる意義をこれから以下に示す。当該意義は、必要に応じて、既に定義されたまたは以後定義する定義、請求項または態様のいずれを伴って使用されてもよいことが了解される。
【００１３】
好適には、Ｒ１は、１以上のフルオロにより置換されたＣ１−７アルキルスルホニル基、例えば、４，４，４−トリフルオロブチル−１−スルホニル、４−フルオロブチル−１−スルホニル、３，３，３−トリフルオロプロピル−１−スルホニル、または３−フルオロプロピル−１−スルホニルを表す。好適には、Ｒ１は、１以上のフルオロにより置換されたＣ３−７アルキル基、例えば、４，４，４−トリフルオロブチル、４−フルオロブチル、３，３，３−トリフルオロプロピル、または３−フルオロプロピルを表す。より特別には、Ｒ１は、末端を１以上のフルオロにより置換されたＣ３−５アルキルスルホニル基を表す。
【００１４】
好適には、Ｒ２は、シアノを表し、またはヒドロキシにより置換されていてもよいＣ１−４アルキル基、例えば、メチル、エチル、またはヒドロキシメチルを表し、または基ＮＲａＲｂ（ここで、ＲａおよびＲｂは、独立に、ＨまたはＣ１−３アルキル基を表す）により置換されていてもよいＣ１−４アルキル基、例えば、アミノメチル、メチルアミノメチルまたはジメチルアミノメチルを表す。特に、Ｒ２は、メチルまたはヒドロキシメチルを表す。より特別には、Ｒ２はメチルを表す。
【００１５】
好適には、Ｒ３は、ピペリジン−１−イルまたはシクロヘキシル（当該基の各々は、ヒドロキシ、フルオロまたは基ＮＲｃＲｄから選択される１以上の基により置換されていてもよく、ここで、ＲｃおよびＲｄは、独立に、ＨまたはＣ１−３アルキル基を表す）、例えば、４−ヒドロキシピペリジン−１−イル、２−ヒドロキシシクロヘキシル、３−ヒドロキシシクロヘキシル、４−ヒドロキシシクロヘキシル、２−アミノシクロヘキシル、３−アミノシクロヘキシル、２−ジメチルアミノシクロヘキシル、３−ジメチルアミノシクロヘキシルまたは４，４−ジフルオロシクロヘキシルを表す。具体的には、Ｒ３は、ピペリジン−１−イルを表す。
【００１６】
好適には、Ｒ４は、クロロ、フルオロ、シアノまたはメチルを表し、およびｎは、１、２または３であり、例えば、２，４−ジクロロ、２−クロロ、２−メチル、２−シアノ、３−シアノ、４−シアノ、３−フルオロ−５−シアノまたは２−メチル−４−クロロを表す。具体的には、ｎが１の場合、Ｒ４は２−クロロを表し、またはｎが２の場合、Ｒ４は２，４−ジクロロまたは２−クロロ−４−フルオロを表す。より特別には、ｎが１の場合、Ｒ４は２−クロロを表し、またはｎが２の場合、Ｒ４は２，４−ジクロロを表す。
【００１７】
好適には、ｎは、１、２または３である。特に、ｎは、２または３である。
「医薬として許容な塩」（当該塩があり得る場合）には、医薬として許容な酸付加塩および塩基付加塩の双方が含まれる。式Ｉの化合物の医薬として許容な好適な塩は、例えば、十分に塩基性の式Ｉの化合物の酸付加塩、例えば、無機酸または有機酸との酸付加塩、例えば、塩酸塩、ヒドロスルフェート塩、硫酸塩、メタンスルホン酸塩、フェニルスルホン酸塩、、または１，５−ナフタレンジスルホン酸塩、または例えば、十分に酸性の式Ｉの化合物の塩基との塩である。
【００１８】
本明細書および添付の特許請求の範囲を通して、示された化学式または化学名は、すべてのその立体および光学異性体、およびそのラセミ体、ならびに別々のエナンチオマーの異なる割合の混合物（当該異性体およびエナンチオマーが存在する場合）、ならびに医薬として許容なその塩および、例えば水和物などの溶媒和物を包含する。異性体は、慣用の技術、例えばクロマトグラフィーまたは分別晶出を使用して分離されうる。エナンチオマーは、例えば、分別晶出、分割またはＨＰＬＣによるラセミ体からの分離により単離されうる。ジアステレオマーは、例えば、分別晶出、ＨＰＬＣ、またはフラッシュクロマトグラフィーによる異性体混合物の分離により単離されうる。あるいは、立体異性体は、キラルな出発物質からラセミ化またはエピマー化を生じさせない条件下での不斉合成により、またはキラルな試薬による誘導体化により製造されうる。すべての立体異性体は本発明の範囲内に含まれる。可能な場合には、すべての互変異性体は本発明の範囲内に含まれる。本発明はまた、１以上の同位体（例えば、１４Ｃ、１１Ｃまたは１９Ｆ）を含む化合物、ならびに薬理学的研究および代謝研究においての同位体標識化化合物としてのそれらの使用も包含する。
【００１９】
本発明は、インビボで式Ｉの化合物に変換される化合物である、式Ｉの化合物のプロドラッグもまた包含する。
以下の定義は、本明細書および添付した特許請求の範囲を通じて適用される。
【００２０】
特に記述や指示がなければ、用語「アルキル」は直鎖のまたは分枝のアルキル基のいずれかを意味する。当該アルキルの例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、またはｔ−ブチルが含まれる。好ましいアルキル基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチルおよびｔ−ブチルである。
【００２１】
特に記述や指示がなければ、用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。
本発明の具体的な化合物は、１以上の以下の化合物を含む：
３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホン酸 ４−［１−（２−クロロフェニル）−３−メチル−４−オキソ−５−ピペリジン−１−イル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル］フェニルエステル；
３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホン酸 ４−［１−（２，４−ジクロロフェニル）−３−メチル−４−オキソ−５−ピペリジン−１−イル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル］フェニルエステル；
３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホン酸 ４−［１−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−３−メチル−４−オキソ−５−ピペリジン−１−イル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル］フェニルエステル；
１−（２−クロロフェニル）−３−メチル−５−ピペリジン−１−イル−２−［４−（４，４，４−トリフルオロブトキシ）フェニル］−１，５，６，７−テトラヒドロピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン；
３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホン酸 ４−［１−（２−クロロフェニル）−５−（２−ヒドロキシシクロヘキシル）−３−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル］フェニルエステル；
３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホン酸 ４−［１−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（２−ヒドロキシシクロヘキシル）−３−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル］フェニルエステル；
３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホン酸 ４−［１−（２−クロロフェニル）−５−（３−ヒドロキシシクロヘキシル）−３−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル］フェニルエステル；
３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホン酸 ４−［１−（２−クロロフェニル）−５−シクロヘキシル−３−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル］フェニルエステル；
３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホン酸 ４−［１−（２，４−ジクロロフェニル）−３−メチル−４−オキソ−５−ピペリジン−１−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル］フェニルエステル；
３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホン酸 ４−［１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−５−（２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−３−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル］−フェニルエステル；
３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホン酸 ４−［１−（２−クロロ−フェニル）−５−シクロヘキシル−３−ヒドロキシメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル］フェニルエステル；
３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホン酸 ４−［１−（２−クロロフェニル）−５−シクロヘキシル−３−ヒドロキシメチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル］フェニルエステル；
３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホン酸 ４−［１−（２−クロロフェニル）−５−（２−ヒドロキシシクロヘキシル）−３−ヒドロキシメチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル］フェニルエステル；
３，３，３−トリフルオロ−プロパン−１−スルホン酸 ４−（３−メチル−４−オキソ−５−ピペリジン−１−イル−１−ｏ−トリル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）フェニルエステル；および
１−（２，４−ジクロロフェニル）−３−メチル−５−ピペリジン−１−イル−２−［４−（４，４，４−トリフルオロ−ブトキシ）フェニル］−１，５，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン；
並びに医薬として許容なその塩。
【００２２】
製造方法
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｎおよびＲ４が既に定義したとおりの式Ｉの化合物は、不活性な溶媒、例えば、ジクロロメタンまたはアセトン中で、塩基、例えばトリエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジンまたは炭酸カリウムの存在下で、−２５℃〜１５０℃の範囲の温度で、式ＩＩ
【００２３】
【化４】
【００２４】
［式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびｎは既に定義したとおりである］
の化合物を、式ＩＩＩ
Ｒ１Ｘ
ＩＩＩ
［式中、Ｒ１は既に定義したとおりであり、Ｘは脱離基、例えば、クロロ、ブロモまたはヨードを表す］
を反応させることにより調製されうる。
【００２５】
式ＩＩの化合物は、一般的合成経路１および２に概説したように調製されうる。式ＩＩの特定の化合物は新規であり、本発明の一部として本出願にクレームされる。
医薬製剤
本発明の化合物は、通常は、経口、非経口、静脈内、筋肉内、皮下またはその他の注射可能な経路、口腔内、直腸内、膣内、経皮および／または経鼻、および／または吸入により、活性成分または医薬として許容な付加塩を含む医薬製剤の形態で、医薬として許容な剤形で投与されるであろう。疾患および処置される患者および投与経路に依存して、当該組成物は異なる薬量で投与されうる。
【００２６】
ヒトの治療的処置における本発明の化合物の好適な日薬量は、約０．００１〜１０ｍｇ／ｋｇ（体重）、好ましくは０．０１〜１ｍｇ／ｋｇ（体重）である。経口製剤、特に錠剤またはカプセル剤が好ましく、それらは０．５ｍｇ〜５００ｍｇの範囲、例えば、１ｍｇ、３ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇおよび２５０ｍｇの活性化合物の薬量を提供するように、当該技術分野の当業者に知られた方法により製剤されうる。
【００２７】
本発明のさらなる側面によれば、医薬として許容なアジュバント、希釈剤および／または担体と混合させた、本発明の化合物のいずれかまたは医薬として許容なその誘導体を含む医薬製剤もまた提供される。
【００２８】
薬理学的特性
式（Ｉ）の化合物は、肥満または過体重の処置（例えば、体重減少の促進および体重減少の維持）、体重増加（例えば、投薬によるもの、または喫煙の中止後）の防止、食欲および／または満腹、摂食障害（例えば、過食症、拒食症、多食症および強迫神経症）、禁断症状（薬物、たばこ、アルコール、食欲をそそる任意の主要栄養素または必須ではない食料品について）の調節、精神異常および／または気分障害、統合失調症および統合失調性感情障害、躁鬱病、不安神経症、不安−抑鬱障害、鬱病、躁病、強迫神経症、衝動調節障害（例えば、ジル ド ラ トゥレット症候群）、ＡＤＤ／ＡＤＨＤのような注意障害、ストレスなどの精神疾患、ならびに認知症および認知機能障害および／または記憶障害（例えば、記憶喪失、アルツハイマー病、ピック認知症、老年性認知症、血管性認知症、軽度認知障害、加齢に伴う認識衰退、および老年性軽度認知症）などの神経障害、神経障害および／または神経変性疾患（例えば、多発性硬化症、レイノー症候群、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病およびアルツハイマー病）、脱髄に伴う疾患、神経炎症性疾患（例えば、ギラン−バレー症候群）の処置に有用である。
【００２９】
当該化合物はまた、潜在的に、依存症および嗜癖障害および常用行為（例えば、アルコールおよび／または薬物乱用、病的賭博、窃盗癖）、薬物離脱疾患（例えば、知覚障害を伴うまたは伴わない、アルコール離脱；アルコール離脱性せん妄；アンフェタミン離脱；コカイン離脱；ニコチン離脱；オピオイド離脱；知覚障害を伴うまたは伴わない、鎮静剤、睡眠薬または抗不安薬の離脱；鎮静剤、睡眠薬または抗不安薬の離脱性せん妄；およびその他の物質に起因する離脱症状）、アルコールおよび／または薬物誘導性気分障害、脱離の間の発症を伴う不安障害および／または睡眠障害、ならびにアルコールおよび／または薬物への逆戻りの予防または治療に有用である。
【００３０】
当該化合物はまた、潜在的に、ジストニア、ジスキネジー、静座不能、震えおよび痙縮などの神経機能障害の予防または治療、脊髄損傷、ニューロパシー、偏頭痛、不眠障害、睡眠障害（例えば、睡眠構造障害、睡眠時無呼吸、閉塞型睡眠時無呼吸、睡眠時無呼吸症候群）、疼痛性障害、頭蓋外傷の処置に有用である。
【００３１】
当該化合物はまた、潜在的に、免疫、心臓血管疾患（例えば、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、狭心症、心拍リズムの異常、および不整脈、鬱血性心不全、冠動脈疾患、心臓疾患、高血圧）の処置、左心室肥大、心筋梗塞症、一過性虚血、末梢血管障害、血管系の全身性炎症、敗血症ショック、卒中、脳出血、脳梗塞、脳虚血、脳血栓症、脳塞栓症、脳内出血、代謝異常（例えば、代謝活性の減退または全体の除脂肪量のパーセンテージとしての安静時エネルギー消費量の減少が認められる状況、糖尿病、異常脂質血症、脂肪肝、痛風、高コレステロール血症、高脂質血症、高トリグリセリド血症、高尿酸血症、耐糖能異常、空腹時血糖異常、インスリン抵抗性、インスリン抵抗性症候群、メタボリックシンドローム、シンドロームＸ、肥満−低換気症候群（ピックウィッキアン症候群）、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、低ＨＤＬ−および／または高ＬＤＬ−コレステロールレベル、低アディポネクチンレベル）、生殖障害および内分泌障害（例えば、男性の性腺機能低下症の処置、不妊症または避妊薬として、生理不順／月経異常、多嚢胞卵巣症、女性および男性の性的不全および生殖不全（勃起不全）、ＧＨ−欠損者、女性の多毛、正常変異の低身長の処置）および呼吸関連疾患（例えば、喘息および慢性閉塞性肺疾患）および胃腸系関連疾患（例えば、胃腸の運動または腸推進の不全、下痢、嘔吐、吐き気、胆嚢疾患、胆石症、肥満に関連する胃−食道逆流、潰瘍）の予防および治療に有用である。
【００３２】
当該化合物はまた、潜在的に、皮膚科疾患、癌（例えば、大腸、直腸、前立腺、胸部、子宮、子宮内膜、頸部、胆嚢、胆管）、頭蓋咽頭腫、プラダ−ウィリ症候群、ターナー症候群、フレーリッヒ症候群、緑内障、感染症、尿路障害および炎症性疾患（例えば、変形性関節炎、炎症、ウイルス性脳炎の炎症性続発症、変形性関節症）および整形外科的障害の処置における薬剤として有用である。当該化合物はまた、潜在的に、（食道）無弛緩症の処置における薬剤として有用である。
【００３３】
別の側面において、本発明は、医薬として使用される、既に定義された式Ｉの化合物を提供する。
さらなる側面において、本発明は、肥満または過体重の治療または予防（例えば、体重減少の促進および体重減少の維持）、体重増加（例えば、投薬によるもの、または喫煙の中止後）の防止、食欲および／または満腹、摂食障害（例えば、過食症、拒食症、多食症および強迫神経症）、禁断症状（薬物、たばこ、アルコール、食欲をそそる任意の主要栄養素または必須ではない食料品について）の調節、精神異常および／または気分障害、統合失調症および統合失調性感情障害、躁鬱病、不安神経症、不安−抑鬱障害、鬱病、躁病、強迫神経症、衝動調節障害（例えば、ジル ド ラ トゥレット症候群）、ＡＤＤ／ＡＤＨＤのような注意障害、ストレスなどの精神疾患、ならびに認知症および認知機能障害および／または記憶障害（例えば、記憶喪失、アルツハイマー病、ピック認知症、老年性認知症、血管性認知症、軽度認知障害、加齢に伴う認識衰退、および老年性軽度認知症）などの神経障害、神経障害および／または神経変性疾患（例えば、多発性硬化症、レイノー症候群、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病およびアルツハイマー病）、脱髄に伴う疾患、神経炎症性疾患（例えば、ギラン−バレー症候群）の処置のための医薬の調製における式Ｉの化合物の使用を提供する。
【００３４】
さらなる側面において、本発明は、依存症および嗜癖障害および常用行為（例えば、アルコールおよび／または薬物乱用、病的賭博、窃盗癖）、薬物離脱疾患（例えば、知覚障害を伴うまたは伴わない、アルコール離脱；アルコール離脱性せん妄；アンフェタミン離脱；コカイン離脱；ニコチン離脱；オピオイド離脱；知覚障害を伴うまたは伴わない、鎮静剤、睡眠薬または抗不安薬の離脱；鎮静剤、睡眠薬または抗不安薬の離脱性せん妄；およびその他の物質に起因する離脱症状）、アルコールおよび／または薬物誘導性気分障害、脱離の間の発症を伴う不安障害および／または睡眠障害、ならびにアルコールおよび／または薬物への逆戻りの治療または予防のための医薬の調製における式Ｉの化合物の使用を提供する。
【００３５】
さらなる側面において、本発明は、ジストニア、ジスキネジー、静座不能、震えおよび痙縮などの神経機能障害の予防または治療、脊髄損傷、ニューロパシー、偏頭痛、不眠障害、睡眠障害（例えば、睡眠構造障害、睡眠時無呼吸、閉塞型睡眠時無呼吸、睡眠時無呼吸症候群）、疼痛性障害、頭蓋外傷の処置のための医薬の調製における式Ｉの化合物の使用を提供する。
【００３６】
さらなる側面において、本発明は、免疫、心臓血管疾患（例えば、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、狭心症、心拍リズムの異常、および不整脈、鬱血性心不全、冠動脈疾患、心臓疾患、高血圧）の治療または予防、左心室肥大、心筋梗塞症、一過性虚血、末梢血管障害、血管系の全身性炎症、敗血症ショック、卒中、脳出血、脳梗塞、脳虚血、脳血栓症、脳塞栓症、脳内出血、代謝異常（例えば、代謝活性の減退または全体の除脂肪量のパーセンテージとしての安静時エネルギー消費量の減少が認められる状況、糖尿病、異常脂質血症、脂肪肝、痛風、高コレステロール血症、高脂質血症、高トリグリセリド血症、高尿酸血症、耐糖能異常、空腹時血糖異常、インスリン抵抗性、インスリン抵抗性症候群、メタボリックシンドローム、シンドロームＸ、肥満−低換気症候群（ピックウィッキアン症候群）、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、低ＨＤＬ−および／または高ＬＤＬ−コレステロールレベル、低アディポネクチンレベル）、生殖障害および内分泌障害（例えば、男性の性腺機能低下症の処置、不妊症の処置または避妊薬として、生理不順／月経異常、多嚢胞卵巣症、女性および男性の性的不全および生殖不全（勃起不全）、ＧＨ−欠損者、女性の多毛、正常変異の低身長の処置）および呼吸関連疾患（例えば、喘息および慢性閉塞性肺疾患）および胃腸系関連疾患（例えば、胃腸の運動または腸推進の不全、下痢、嘔吐、吐き気、胆嚢疾患、胆石症、肥満に関連する胃−食道逆流、潰瘍）の予防および治療のための医薬の調製における式Ｉの化合物の使用を提供する。
【００３７】
さらなる側面において、本発明は、皮膚科疾患、癌（例えば、大腸、直腸、前立腺、胸部、子宮、子宮内膜、頸部、胆嚢、胆管）、頭蓋咽頭腫、プラダ−ウィリ症候群、ターナー症候群、フレーリッヒ症候群、緑内障、感染症、尿路障害および炎症性疾患（例えば、変形性関節炎、炎症、ウイルス性脳炎の炎症性続発症、変形性関節症）および整形外科的障害の治療または予防のための医薬の調製における式Ｉの化合物の使用を提供する。
【００３８】
さらに別の側面において、本発明は、肥満または過体重の予防または治療（例えば、体重減少の促進および体重減少の維持）、体重増加（例えば、投薬によるもの、または喫煙の中止後）の防止、食欲および／または満腹、摂食障害（例えば、過食症、拒食症、多食症および強迫神経症）、禁断症状（薬物、たばこ、アルコール、食欲をそそる任意の主要栄養素または必須ではない食料品について）の調節、精神異常および／または気分障害、統合失調症および統合失調性感情障害、躁鬱病、不安神経症、不安−抑鬱障害、鬱病、躁病、強迫神経症、衝動調節障害（例えば、ジル ド ラ トゥレット症候群）、ＡＤＤ／ＡＤＨＤのような注意障害、ストレスなどの精神疾患、ならびに認知症および認知機能障害および／または記憶障害（例えば、記憶喪失、アルツハイマー病、ピック認知症、老年性認知症、血管性認知症、軽度認知障害、加齢に伴う認識衰退、および老年性軽度認知症）などの神経障害、神経障害および／または神経変性疾患（例えば、多発性硬化症、レイノー症候群、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病およびアルツハイマー病）、脱髄に伴う疾患、神経炎症性疾患（例えば、ギラン−バレー症候群）の処置のための方法であって、当該方法を必要とする患者に薬理学的有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む前記方法を提供する。
【００３９】
さらに別の側面において、本発明は、依存症および嗜癖障害および常用行為（例えば、アルコールおよび／または薬物乱用、病的賭博、窃盗癖）、薬物離脱疾患（例えば、知覚障害を伴うまたは伴わない、アルコール離脱；アルコール離脱性せん妄；アンフェタミン離脱；コカイン離脱；ニコチン離脱；オピオイド離脱；知覚障害を伴うまたは伴わない、鎮静剤、睡眠薬または抗不安薬の離脱；鎮静剤、睡眠薬または抗不安薬の離脱性せん妄；およびその他の物質に起因する離脱症状）、アルコールおよび／または薬物誘導性気分障害、脱離の間の発症を伴う不安障害および／または睡眠障害、ならびにアルコールおよび／または薬物への逆戻りの予防または治療ための方法であって、当該方法を必要とする患者に薬理学的有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む前記方法を提供する。
【００４０】
さらに別の側面において、本発明は、ジストニア、ジスキネジー、静座不能、震えおよび痙縮などの神経機能障害の予防または治療、脊髄損傷、ニューロパシー、偏頭痛、不眠障害、睡眠障害（例えば、睡眠構造障害、睡眠時無呼吸、閉塞型睡眠時無呼吸、睡眠時無呼吸症候群）、疼痛性障害、頭蓋外傷の処置ための方法であって、当該方法を必要とする患者に薬理学的有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む前記方法を提供する。
【００４１】
さらに別の側面において、本発明は、免疫、心臓血管疾患（例えば、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、狭心症、心拍リズムの異常、および不整脈、鬱血性心不全、冠動脈疾患、心臓疾患、高血圧）の予防または治療、左心室肥大、心筋梗塞症、一過性虚血、末梢血管疾患、血管系の全身性炎症、敗血症ショック、卒中、脳出血、脳梗塞、脳虚血、脳血栓症、脳塞栓症、脳内出血、代謝異常（例えば、代謝活性の減退または全体の除脂肪量のパーセンテージとしての安静時エネルギー消費量の減少が認められる状況、糖尿病、異常脂質血症、脂肪肝、痛風、高コレステロール血症、高脂質血症、高トリグリセリド血症、高尿酸血症、耐糖能異常、空腹時血糖異常、インスリン抵抗性、インスリン抵抗性症候群、メタボリックシンドローム、シンドロームＸ、肥満−低換気症候群（ピックウィッキアン症候群）、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、低ＨＤＬ−および／または高ＬＤＬ−コレステロールレベル、低アディポネクチンレベル）、生殖障害および内分泌障害（例えば、男性の性腺機能低下症の処置、不妊症または避妊薬として、生理不順／月経異常、多嚢胞卵巣症、女性および男性の性的不全および生殖不全（勃起不全）、ＧＨ−欠損者、女性の多毛、正常変異の低身長の処置）および呼吸関連疾患（例えば、喘息および慢性閉塞性肺疾患）および胃腸系関連疾患（例えば、胃腸の運動または腸推進の不全、下痢、嘔吐、吐き気、胆嚢疾患、胆石症、肥満に関連する胃−食道逆流、潰瘍）の予防および治療ための方法であって、当該方法を必要とする患者に薬理学的有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む前記方法を提供する。
【００４２】
さらに別の側面において、本発明は、皮膚科疾患、癌（例えば、大腸、直腸、前立腺、胸部、子宮、子宮内膜、頸部、胆嚢、胆管）、頭蓋咽頭腫、プラダ−ウィリ症候群、ターナー症候群、フレーリッヒ症候群、緑内障、感染症、尿路障害および炎症性疾患（例えば、変形性関節炎、炎症、ウイルス性脳炎の炎症性続発症、変形性関節症）および整形外科的障害の予防または治療ための方法であって、当該方法を必要とする患者に薬理学的有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む前記方法を提供する。
【００４３】
本発明の化合物は、肥満または過体重の処置（例えば、体重減少の促進および体重減少の維持）、体重増加（例えば、リバウンド、投薬によるもの、または喫煙の中止後）の防止または回復、食欲および／または満腹、摂食障害（例えば、過食症、拒食症、多食症および強迫神経症）、禁断症状（薬物、たばこ、アルコール、食欲をそそる任意の主要栄養素または必須ではない食料品について）の調節に特に好適である。
【００４４】
式（Ｉ）の化合物は、肥満、精神異常、統合失調症、躁鬱病、不安神経症、不安−抑鬱障害、鬱病、認識力障害、記憶障害、強迫神経症、拒食症、多食症、ＡＤＨＤのような注意障害、てんかん、および関連する状態などの精神疾患、ならびに認知症、神経障害（例えば、多発性硬化症）、レイノー症候群、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病およびアルツハイマー病などの神経障害の処置に有用である。当該化合物はまた、潜在的に、免疫障害、心臓血管障害、生殖障害および内分泌障害、敗血症ショック、および呼吸系および胃腸系に関連する疾患（例えば、下痢）の処置に有用である。当該化合物はまた、潜在的に、長期の乱用、依存症および／または再発の兆候の処置、例えば、治療薬剤（ニコチン、エタノール、コカイン、鎮静剤など）依存症、および／または治療薬剤（ニコチン、エタノール、コカイン、鎮静剤など）脱離症状の処置において有用である。当該化合物はまた、喫煙の停止に通常伴う体重の増加を妨げうる。
【００４５】
別の側面において、本発明は、医薬として使用するための、既に定義した式Ｉの化合物を提供する。
さらなる側面において、本発明は、肥満、精神異常、統合失調症、躁鬱病、不安神経症、不安−抑鬱障害、鬱病、認識力障害、記憶障害、強迫神経症、拒食症、多食症、ＡＤＨＤのような注意障害、てんかん、および関連する状態などの精神疾患、ならびに認知症、神経障害（例えば、多発性硬化症）、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病およびアルツハイマー病などの神経障害、免疫障害、心臓血管障害、生殖障害および内分泌障害、敗血症ショック、および呼吸系および胃腸系に関連する疾患（例えば、下痢）、長期の乱用、依存症および／または再発の兆候（例えば、治療薬剤（ニコチン、エタノール、コカイン、鎮静剤など）依存症、および／または治療薬剤（ニコチン、エタノール、コカイン、鎮静剤など）脱離症状）の治療または予防のための医薬の調製における、式Ｉの化合物の使用を提供する。
【００４６】
さらに別の側面において、本発明は、肥満、統合失調症および躁鬱病などの精神異常、不安神経症、不安−抑鬱障害、鬱病、認識力障害、記憶障害、強迫神経症、拒食症、多食症、ＡＤＨＤのような注意障害、てんかん、および関連する状態などの精神疾患、認知症、神経障害（例えば、多発性硬化症）、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病およびアルツハイマー病などの神経障害、免疫障害、心臓血管障害、生殖障害および内分泌障害、敗血症ショック、および呼吸系および胃腸系に関連する疾患（例えば、下痢）、および、長期の乱用、依存症および／または再発の兆候（例えば、治療薬剤（ニコチン、エタノール、コカイン、鎮静剤など）依存症、および／または治療薬剤（ニコチン、エタノール、コカイン、鎮静剤など）脱離症状）の処置方法であって、薬理学的有効量の式Ｉの化合物をそれを必要とする患者に投与することを含む前記方法を提供する。
【００４７】
本発明の化合物は、肥満（例えば、食欲および体重の抑制、体重減少の維持およびリバウンドの抑制）の処置に特に好適である。
本発明の化合物はまた、薬剤誘発性の体重増加（例えば、抗精神病薬（神経遮断薬）処置による体重増加）の防止または回復のために使用されうる。本発明の化合物はまた、喫煙の中止に伴う体重増加の防止または回復にも使用されうる。
【００４８】
本発明の化合物は、未成年者または若者の患者群における上記症状の処置における使用に適している。
本発明の化合物はまた、骨量および骨量の減少の調節における使用にも適しており、そのため、骨粗鬆症およびその他の骨疾患の処置に有用である。
【００４９】
本発明の化合物はまた、肝疾患、例えば、肝線維証、アルコール性肝硬変、慢性ウイルス性肝炎、非アルコール性脂肪性肝炎または肝臓癌の処置にも使用されうる。
組み合わせ治療
本発明の化合物は、エネルギー消費、解糖、グルコース新生、グリコーゲン分解、脂肪分解、脂肪生成、脂肪吸収、脂肪蓄積、脂肪排出、空腹感および／または満腹感および／または渇望のメカニズム、食欲／動機、食料摂取量、または胃腸運動性に作用するその他の抗肥満薬などの、肥満の処置において有用な別の治療剤と組み合わせてもよい。
【００５０】
本発明の化合物はさらに、高血圧、高脂質血症、異常脂質血症、糖尿病、睡眠時無呼吸、喘息、心疾患、アテローム性動脈硬化症、大血管疾患および微小血管疾患、肝臓脂肪症、癌、関節疾患および胆嚢疾患などの、肥満に関連する疾患の処置に有用な別の治療剤と組み合わせてもよい。例えば、本発明の化合物は、血圧を降下させる、もしくはＬＤＬ：ＨＤＬの比を減少させる別の治療剤、またはＬＤＬ−コレステロールの循環レベルを減少させる薬剤と組み合わせて使用してもよい。糖尿病の患者において、本発明の化合物はまた、微小血管障害に関連する合併症を処置するために使用される治療剤と組み合わせてもよい。
【００５１】
本発明の化合物は、肥満およびその合併症、メタボリックシンドロームおよび２型糖尿病の処置のためのその他の治療と同時に使用してもよい。これらには、ビグアニド剤、インスリン（合成インスリン類縁体）および経口抗高血糖剤（これらは食後血糖調節薬とα−グルコシド阻害剤に分類される）が含まれる。
【００５２】
本発明の別の側面において、式Ｉの化合物、または医薬として許容なその塩は、ＰＰＡＲ調節剤を伴って投与されうる。限定はされないが、ＰＰＡＲ調節剤には、ＰＰＡＲαおよび／またはγアゴニスト、または医薬として許容なその塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物またはそのプロドラッグが含まれる。好適なＰＰＡＲαおよび／またはγアゴニスト、または医薬として許容なその塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物またはそのプロドラッグは当該技術分野において周知である。
【００５３】
さらに、本発明の組み合わせは、スルホニルウレアと共に使用されうる。本発明にはまた、コレステロール低下剤と組み合わせた本発明の化合物が含まれる。限定はされないがこの出願で言及されるコレステロール低下剤には、ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ（３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリルコエンザイムＡリダクターゼ）の阻害剤が含まれる。好適には、ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤はスタチンである。
【００５４】
本出願において、用語「コレステロール低下剤」にはまた、活性または非活性によらず、例えばエステル、プロドラッグおよび代謝物などの、ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤の化学修飾物が含まれる。
【００５５】
本発明にはまた、回腸胆汁酸輸送系の阻害剤（ＩＢＡＴ阻害剤）と組み合わせた本発明の化合物が含まれる。本発明にはまた、胆汁酸結合樹脂と組み合わせた本発明の化合物が含まれる。
【００５６】
本発明にはまた、例えば、コレスチポールまたはコレスチラミンまたはコレスタゲル（ｃｈｏｌｅｓｔａｇｅｌ）などの胆汁酸補足剤と組み合わせた本発明の化合物が含まれる。
【００５７】
本発明のさらに別の側面によれば、組み合わせ処置であって：
ＣＥＴＰ（コレステリルエステル輸送タンパク質）阻害剤；
コレステロール吸収アンタゴニスト；
ＭＴＰ（ミクロソーム輸送タンパク質）阻害剤；
徐放性および組み合わせ製剤を含むニコチン酸誘導体；
フィトステロール化合物；
プロブコール；
抗凝血剤；
ω−３脂肪酸；
例えば、シブトラミン、フェンテルミン、オルリスタット、ブプロピオン、エフェドリン、チロキシンなどの別の抗肥満化合物；
例えば、アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤、アンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト、アドレナリン遮断薬、α−アドレナリン遮断薬、β−アドレナリン遮断薬、混合α／βアドレナリン遮断薬、アドレナリン作動薬、カルシウムチャネル遮断薬、ＡＴ−１遮断薬、塩分排泄剤、利尿剤または血管拡張剤などの抗高血圧化合物；
メラニン凝集ホルモン（ＭＣＨ）調節剤；
ＮＹＰ受容体調節剤；
オレキシン受容体調節剤；
ホスホイノシチド依存タンパク質キナーゼ（ＰＤＫ）調節剤；または
例えば、ＬＸＲ、ＦＸＲ、ＲＸＲ、ＧＲ、ＥＲＲα、β、ＰＰＡＲα、β、γおよびＲＯＲαなどの核内受容体の調節剤；
例えば、選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）、ノルアドレナリン再取り込み阻害剤（ＮＡＲＩ）、ノルアドレナリン−セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＮＲＩ）、モノアミンオキシダーゼ阻害剤（ＭＡＯＩ）、三環式抗うつ剤（ＴＣＡ）、ノルアドレナリン作動性・特異的セロトニン作動性抗うつ剤（ＮａＳＳＡ）などのモノアミン伝達調節剤；
例えば、オランザピンおよびクロザピンなどの抗精神病剤；
セロトニン受容体調節剤；
レプチン／レプチン受容体調節剤；
グレリン／グレリン受容体調節剤；
ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤；
から選択される１以上の薬剤、または医薬として許容なその塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物またはそのプロドラッグを、場合によっては医薬として許容な希釈剤または担体と共に、同時に、連続的に、または別々に投与することを伴う、有効量の式Ｉの化合物または医薬として許容なその塩を、場合によっては医薬として許容な希釈剤または担体と共に、当該治療的処置を必要とするヒトなどの温血動物に投与することを含む前記組み合わせ処置が提供される。
【００５８】
本発明のさらに別の側面によれば、超低カロリー食（ＶＬＣＤ）または低カロリー食（ＬＣＤ）の同時の、連続のまたは別々の投与を伴う、有効量の式Ｉの化合物または医薬として許容なその塩を、場合によっては医薬として許容な希釈剤または担体と共に、投与することを含む組み合わせ処置が提供される。
【００５９】
したがって、本発明のさらなる特徴において、ヒトなどの温血動物における肥満およびその関連する合併症の処置方法であって、この組み合わせの項に記載された他の種類の化合物の１つ、または医薬として許容なその塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物またはそのプロドラッグである有効量の化合物の、同時の、連続のまたは別々の投与を伴う、有効量の式Ｉの化合物または医薬として許容なその塩を、当該処置を必要とする当該動物に投与することを含む前記方法が提供される。
【００６０】
したがって、本発明のさらなる特徴において、ヒトなどの温血動物における高脂質血症状態の処置方法であって、この組み合わせの項に記載された他の種類の化合物の１つ、または医薬として許容なその塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物またはそのプロドラッグである有効量の化合物の、同時の、連続のまたは別々の投与を伴う、有効量の式Ｉの化合物または医薬として許容なその塩を、当該処置を必要とする当該動物に投与することを含む前記方法が提供される。
【００６１】
本発明のさらなる側面によれば、医薬として許容な希釈剤または担体を伴って、式Ｉの化合物または医薬として許容なその塩、およびこの組み合わせの項に記載された他の種類の化合物の１つ、または医薬として許容なその塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物またはそのプロドラッグである化合物を含む、医薬組成物が提供される。
【００６２】
本発明のさらなる側面によれば、式Ｉの化合物または医薬として許容なその塩、およびこの組み合わせの項に記載された他の種類の化合物の１つ、または医薬として許容なその塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物またはそのプロドラッグである化合物を含む、キットが提供される。
【００６３】
本発明のさらなる側面によれば、
ａ）第１の単位剤形における、式Ｉの化合物、または医薬として許容なその塩；
ｂ）第２の単位剤形における、この組み合わせの項に記載された他の種類の化合物の１つ、または医薬として許容なその塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物またはそのプロドラッグである化合物；および
ｃ）当該第１および第２の剤形を収容する容器手段；
を含むキットが提供される。
【００６４】
本発明のさらなる側面によれば、
ａ）第１の単位剤形における、医薬として許容な希釈剤または担体を伴う、式Ｉの化合物、または医薬として許容なその塩；
ｂ）第２の単位剤形における、この組み合わせの項に記載された他の種類の化合物の１つ、または医薬として許容なその塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物またはそのプロドラッグである化合物；および
ｃ）当該第１および第２の剤形を収容する容器手段；
を含むキットが提供される。
【００６５】
本発明の別の特徴によれば、ヒトなどの温血動物における肥満およびその関連する合併症の処置において使用するための医薬の製造における、式Ｉの化合物または医薬として許容なその塩、およびこの組み合わせの項で記載されたその他の化合物の１つ、医薬として許容なその塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物またはそのプロドラッグの使用が提供される。
【００６６】
本発明の別の特徴によれば、ヒトなどの温血動物における高脂質血症状態の処置において使用するための医薬の製造における、式Ｉの化合物または医薬として許容なその塩、およびこの組み合わせの項で記載されたその他の化合物の１つ、医薬として許容なその塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物またはそのプロドラッグの使用が提供される。
【００６７】
本発明のさらなる側面によれば、場合によっては医薬として許容な希釈剤または担体と共に、この組み合わせの項に記載された有効量の別の化合物の１つ、または医薬として許容なその塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物またはそのプロドラッグの同時の、連続的のまたは別々の投与を伴う、有効量の式Ｉの化合物または医薬として許容なその塩を、場合によっては医薬として許容な希釈剤または担体と共に、当該治療的処置を必要とするヒトなどの温血動物に投与することを含む、組み合わせ処置が提供される。
【００６８】
さらに、本発明の化合物はまた、肥満に関連する疾患または状態（例えば、２型糖尿病、メタボリックシンドローム、異常脂質血症、耐糖能異常、高血圧、冠状動脈性心臓病、非アルコール性脂肪性肝炎、変形性関節症およびいくつかの癌）および精神状態および神経学的状態の処置において有用な治療剤と組み合わせてもよい。
【００６９】
肥満および過体重の医学上受け入れられた定義があることは理解されるであろう。患者は、例えば、体重（キログラム）を身長（メートル）の二乗で割って計算される体格指数を測定し、当該定義と結果を比較することにより同定されうる。
【００７０】
式Ｉの化合物は、喫煙の停止、喫煙の停止に起因する体重の増加の防止、ニコチン離脱の処置およびニコチン依存の防止に有用であるので、それらは、例えば、ニコチン、ニコチンアゴニストまたは部分アゴニスト、モノアミンオキシダーゼ阻害剤または抗うつ剤（例えば、ブプロピオン、ドキセピン、ノルトリプチリン）または抗不安薬（例えば、ブスピロンまたはクロニジン）などの、１以上のこれらの効果を有することが知られた別の化合物と組み合わせてもよい。
【００７１】
薬理学的活性
本発明の化合物は、ＣＢ１遺伝子の受容体生成物に対して活性である。中枢のカンナビノイド受容体に対する本発明の化合物の親和性は、Ｄｅｖａｎｅら、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、１９８８年、第３４巻，第６０５頁に記載された方法、またはＷＯ０１／７０７００またはＥＰ６５６３５４に記載された方法において示される。或いは、アッセイは以下の様に行ってもよい。
【００７２】
ＣＢ１遺伝子を安定的にトランスフェクトした細胞から調製した膜（１０μｇ）を２００μＬの１００ｍＭ ＮａＣｌ、５ｍＭ ＭｇＣｌ２、１ｍＭ ＥＤＴＡ、５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）、１ｍＭ ＤＴＴ、０．１％ＢＳＡおよび１００μＭ ＧＤＰに懸濁させた。これにＥＣ８０濃度のアゴニスト（ＣＰ５５９４０）、必要な濃度の試験化合物および０．１μＣｉ［３５Ｓ］−ＧＴＰγＳを加えた。反応を３０℃で４５分間進行させた。その後セルハーベスターを使用して、サンプルをＧＦ／Ｂフィルターに移し、洗浄バッファー（５０ｍＭトリス（ｐＨ７．４）、５ｍＭ ＭｇＣｌ２、５０ｍＭ ＮａＣｌ）で洗浄した。その後フィルターをシンチラント（ｓｃｉｎｔｉｌａｎｔ）で覆い、フィルターにより保持される［３５Ｓ］−ＧＴＰγＳの量を計測した。
【００７３】
活性は、すべてのリガンドの不存在下（最小活性）またはＥＣ８０濃度のＣＰ５５９４０の存在下（最大活性）で測定する。これらの活性をそれぞれ０％および１００％活性と設定する。新規リガンドの種々の濃度において、活性は最大活性のパーセンテージとして計算され、プロットされる。データは、等式ｙ＝Ａ＋（（Ｂ−Ａ）／１＋（（Ｃ／ｘ）ＵＤ））を使用して近似され、使用した条件下でのＧＴＰγＳ結合の最大阻害の半値を与えるのに必要な濃度としてＩＣ５０値が決定される。
【００７４】
本発明の化合物は、ＣＢ１受容体において活性である（ＩＣ５０＜１μＭ）。最も好ましい化合物は２００ｎＭ未満のＩＣ５０を有する。例えば、実施例１は、０．９８ｎＭのＩＣ５０を有する。
【００７５】
本発明の化合物は、選択的なＣＢ１アンタゴニストまたはインバースアゴニストであると考えられる。効能、選択性の特性および副作用の傾向は、ＣＢ１アンタゴニスト様／インバースアゴニスト様といわれる特性を有するこれまでに既知の化合物の臨床上の有用性を限定しうる。この点について、胃腸および／または心臓血管機能のモデルにおける本発明の化合物の前臨床の評価は、代表的な参考文献のＣＢ１アンタゴニスト／インバースアゴニスト薬剤と比較して、顕著な優位性を与えることを示している。
【００７６】
本発明の化合物は、代表的な参考文献のＣＢ１アンタゴニスト／インバースアゴニスト薬剤と比較して、効能、選択性特性、バイオアベイラビリティー、血漿中の半減期、血液脳透過性、血漿タンパク結合（例えば、薬剤の遊離画分の高さ）または溶解性の観点から更なる利益をもたらしうる。
【００７７】
本発明の化合物は、先行技術の化合物と比較して、有機溶媒中の溶解性が改善されている。例えば、ＷＯ０３／０２７１１４の実施例１９（２−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−３−メチル−５−（１−ピペリジニル）−１、５、６、７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ−［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン）はジメチルスルホキシド中で不溶性であることが確認されたのに対し、本発明の化合物は全てジメチルスルホキシドに可溶性である。この有機溶媒での溶解性の向上は、バイオアベイラビリティーの改善、ならびに製造および製剤を容易にするであろうと考えられる。
【００７８】
肥満および関連する状態の処置における本発明の化合物の有用性は、カフェテリア食誘導性肥満マウスにおける体重の減少により示される。８〜１０週間、雌Ｃ５７Ｂ１／６Ｊマウスを高カロリーの‘カフェテリア’食（ソフトチョコレート／ココアタイプペストリー、チョコレート、脂肪性チーズおよびヌガー）および標準的実験食へ無制限の接近を可能にした。その後、試験する化合物を少なくとも５日間１日１回全身投与し（ｉｖ、ｉｐ、ｓｃまたはｐｏ）、マウスの体重を毎日測定した。この実験のベースライン時および終了時にＤＥＸＡイメージングにより脂肪蓄積の同時評価を行った。肥満に関連する血漿マーカーの変化をアッセイするために、血液サンプリングもまた行った。本発明の化合物は、先行技術の化合物と比べて、より優れた体重の減少を示す。
【００７９】
実施例
略語
ＤＤＱ−２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン
ＤＭＥ−ジメトキシエタン
ＤＭＦ−ジメチルホルムアミド
ＥｔＯＡｃ−酢酸エチル
ＮＢＳ−Ｎ−ブロモスクシンイミド
ＭｅＯＨ−メタノール
ｐ−ＴＳＡ−トルエンスルホン酸
ｒｔ−室温
ＴＢＡＦ−テトラブチルアンモニウムフルオリド
ＴＥＡ−トリエチルアミン
ＴＨＦ−テトラヒドロフラン
ｔ トリプレット
ｓ シングレット
ｄ ダブレット
ｑ カルテット
ｑｖｉｎｔ クインテット
ｍ マルチプレット
ｂｒ ブロード
ｂｓ ブロードシングレット
ｄｍ マルチプレットのダブレット
ｂｔ ブロードトリプレット
ｄｄ ダブレットのダブレット
一般的実験手法
質量分析は、いずれも空気圧支援エレクトロスプレーインターフェースを装備した、Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＺＱ ｓｉｎｇｌｅ ｑｕａｄｒｕｐｏｌｅまたはＭｉｃｒｏｍａｓｓ ＬＣＺ ｓｉｎｇｌｅ ｑｕａｄｒｕｐｏｌｅマススペクトロメーター（ＬＳ−ＭＳ）のいずれかで測定した。１Ｈ−ＮＭＲ測定は、それぞれ１Ｈ周波数が３００および５００ＭＨｚで操作する、Ｖａｒｉａｎ Ｍｅｒｃｕｒｙ ３００またはＶａｒｉａｎ Ｉｎｏｖａ ５００のいずれかで行った。ケミカルシフトは内部標準としてＣＤＣｌ３用いるｐｐｍとして示す。特に言及がなければ、ＮＭＲ用の溶媒としてＣＤＣｌ３を使用する。精製は、質量感応式（ｍａｓｓ ｔｒｉｇｇｅｒｅｄ）のフラクションコレクター、１９×１００ｍｍ Ｃ８カラムを備えた、Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＱＰ ８０００ ｓｉｎｇｌｅ ｑｕａｄｒｕｐｏｌｅマススペクトロメーターを使用するセミ分取ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）で行った。何も述べられていなければ、使用した移動相はアセトニトリルとバッファー（０．１Ｍ 酢酸アンモニウム：アセトニトリル ９５：５）である。
【００８０】
実施例１
３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホン酸 ４−［１−（２−クロロフェニル）−３−メチル−４−オキソ−５−ピペリジン−１−イル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル］フェニルエステル
工程１：３−（ピペリジン−１−イルアミノ）プロピオン酸メチルエステル
０℃の乾燥メタノール中の１−アミノピペリジン（１００ｇ、１．００ｍｏｌ）の溶液に、メチル アクリレート（９９．０ｍｌ、１．１０ｍｏｌ）を滴下して加えた。得られた混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒の留去の後、ヘプタンを残渣に加え、白色固体（不純物）を濾過により除去した。濾液を乾固するまで濃縮し、８０．０ｇ（４３％）の表題化合物を黄色油状物として得た。
【００８１】
工程２：Ｎ−（２−メトキシカルボニルエチル）−Ｎ−ピペリジン−１−イル−マロン酸エチルエステル
ジクロロメタン中の３−（ピペリジン−１−イルアミノ）プロピオン酸メチルエステル（８０．０ｇ、０．４３ｍｏｌ）の溶液にトリエチルアミン（７１．０ｍｌ、０．５０ｍｏｌ）を加え、その後０℃でエチルマロニルクロリド（６０．０ｍｌ、０．４７ｍｏｌ）をゆっくりと加えた。得られたスラリーを室温で４時間攪拌した。水を加え、相を分離した。有機相を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（トルエン：ＥｔＯＡｃ ９：１−１：１）により、８１．０ｇ（６３％）の生成物を油状物として得て、それを更なる精製なしで使用した。
【００８２】
工程３：２，４−ジオキソ−［１，１’］ビピペリジニル−３−カルボン酸エチルエステル
ＴＨＦ（１１００ｍｌ）およびＤＭＦ（４９０ｍｌ）の混合液中のＮ−（２−メトキシカルボニルエチル）−Ｎ−ピペリジン−１−イル−マロン酸エチルエステル（６０．０ｇ、０．２０ｍｏｌ）の溶液に、炭酸セシウム（１９５ｇ、０．６０ｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を還流下（８０℃）４８時間加熱した。冷却した反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。濾過した固体および濾液の残渣を合わせて、フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ ７０：３０）で精製し、１５．０ｇ（２８％）の表題化合物を淡黄色油状物として得た。
【００８３】
工程４：［１，１’］ビペリジニル−２，４−ジオン
工程３の油状物を１０％酢酸（２５０ｍｌ）に溶解させ、溶液を還流下１時間加熱した。冷却した反応混合物を濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：アセトン ９：１−１：１）で精製し、４．００ｇ（３６％）の表題化合物を半固体として得た。
【００８４】
工程５：１−（２−クロロフェニルアミノ）−プロパン−２−オン
ＤＭＦ（２００ｍｌ）中の２−クロロアニリン（１３．２ｍｌ、０．１２５ｍｏｌ）、ヨードアセトン（２６．６ｇ、０．１４５ｍｏｌ）および炭酸カリウム（１８．１ｇ、０．１３ｍｏｌ）の混合物を窒素下１００℃で一晩加熱した。室温に冷却した後で、水を加え、混合物をエーテルで抽出した（×３）。合わせた有機抽出液を水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン：ＥｔＯＡｃ ８０：２０）により、１６．０ｇ（７０％）の表題化合物を褐色の液体として得た。
【００８５】
工程６：１−（２−クロロフェニル）−３−メチル−５−ピペリジン−１−イル−１，５，６，７−テトラヒドロピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン
乾燥トルエン（２４０ｍｌ）中の工程４の［１，１’］ビピペリジニル−２，４−ジオン（２．４９ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、工程５の１−（２−クロロフェニルアミノ）プロパン−２−オン（２．３３ｍｇ、１２．７ｍｍｏｌ）、その後触媒量のｐ−ＴＳＡを加えた。ディーン−スタークトラップをつけて反応混合物を還流下加熱し、トラップに９０ｍｌのトルエンを採取した。その後、１モル当量のｐ−ＴＳＡを加え、反応混合物を還流下一晩加熱した。室温に冷却した後で、反応混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン：ＥｔＯＡｃグラジエント）により精製し、０．９３ｇ（２１％）の表題化合物を得た。
【００８６】
工程７：２−ブロモ−１−（２−クロロフェニル）−３−メチル−５−ピペリジン−１−イル−１，５，６，７−テトラヒドロピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン
ＤＭＦ（３０ｍｌ）中の１−（２−クロロフェニル）−３−メチル−５−ピペリジン−１−イル−１，５，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン（０．９３ｇ、２．７０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＢＳ（０．５０、２．８４ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物をこの温度で１時間攪拌し、その後、水を加えた。混合物をエーテル（×３）で抽出した。合わせたエーテル抽出液を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、濃縮して、フラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン：ＥｔＯＡｃ グラジエント）の後に、０．９２ｇ（８４％）の表題化合物を得た。
【００８７】
工程８：１−（２−クロロフェニル）−２−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−５−ピペリジン−１−イル−１，５，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン
２−ブロモ−１−（２−クロロフェニル）−３−メチル−５−ピペリジン−１−イル−１，５，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン（０．９２ｇ、２．２５ｍｍｏｌ）、４−ヒドロキシフェニルボロン酸（０．３５ｇ、２．５０ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３５０ｍｇ）を、ＤＭＥ（４６ｍｌ）および１Ｍ Ｎａ２ＣＯ３（１２ｍｌ）に溶解させた。得られた溶液を脱気し、窒素下で一晩６０℃に加熱した。冷却後に水およびＥｔＯＡｃを加えて、水相をＥｔＯＡｃ（×３）で抽出した。合わせた有機抽出液を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、濃縮し、粗生成物を得て、それをフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン：ＥｔＯＡｃ グラジエント）で精製して、０．５４ｇ（５５％）の生成物を淡黄色の固体として得た。
【００８８】
工程９：３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホン酸 ４−［１−（２−クロロフェニル）−３−メチル−４−オキソ−５−ピペリジン−１−イル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル］フェニルエステル
ジクロロメタン（３０ｍｌ）中の１−（２−クロロフェニル）−２−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−５−ピペリジン−１−イル−１，５，６，７−テトラヒドロピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン（０．５４ｇ、１．２４ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、トリエチルアミン（０．２０ｍｌ、１．５０ｍｍｏｌ）、その後、３，３，３−トリフルオロプロパンスルホニルクロリド（２９５ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）を加えた。その後、反応混合物を室温で２．５時間撹拌した。濃縮およびフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン：ＥｔＯＡｃ グラジエント）による精製により、６５ｍｇ（９％）の表題化合物を無色の固体として得た。
【００８９】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．５７−７．０８（８Ｈ、ｍ）、３．７８−３．７１（２Ｈ、ｍ）、３．５０−３．４４（２Ｈ、ｍ）、３．４０−３．００（２Ｈ、ブロードｓ）、２．８５−２．６５（４Ｈ、ｍ）、２．４１（３Ｈ、ｓ）、１．８０−１．５０（６Ｈ、ｍ）、１．４０−１．２０（２Ｈ、ｍ）。ＭＳ：５９６（Ｍ＋Ｈ）。ＨＰＬＣ：９３％。
【００９０】
実施例２
３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホン酸 ４−［１−（２，４−ジクロロフェニル）−３−メチル−４−オキソ−５−ピペリジン−１−イル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル］フェニルエステル
工程１ １−（２，４−ジクロロフェニルアミノ）プロパン−２−オン
ＤＭＦ（２００ｍｌ）中の２，４−ジクロロアニリン（２０．２ｇ、０．１２５ｍｏｌ）、ヨードアセトン（２６．６ｇ、０．１４５ｍｏｌ）および炭酸カリウム（１８．１ｇ、０．１３ｍｏｌ）の混合物を、窒素下１００℃で一晩加熱した。室温まで冷却した後で、水を加え、混合物をエーテル（×３）で抽出した。合わせた有機抽出液を水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン：ＥｔＯＡｃ ９０：１０−８０：２０）により、１３．６ｇ（５０％）の表題化合物を褐色の固体として得た。
【００９１】
工程２：１−（２，４−ジクロロフェニル）−３−メチル−５−ピペリジン−１−イル−１，５，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン
乾燥トルエン（２５ｍｌ）中の、実施例１，工程４の［１，１’］ビピペリジニル−２，４−ジオン（５２０ｍｇ、２．６５ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、上記工程１の１−（２，４−ジクロロフェニルアミノ）−プロパン−２−オン（５７６ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ）、その後、触媒量のｐ−ＴＳＡを加えた。ディーン−スタークトラップをつけて、反応混合物を還流下加熱し、トラップに１０ｍｌのトルエンを採取した。１モル当量のｐ−ＴＳＡ（２５０ｍｇ）を加え、反応混合物を還流下５．５時間加熱した。室温まで冷却後に、反応混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン：ＥｔＯＡｃ グラジエント）で精製し、２５０ｍｇ（２５％）の表題化合物を褐色の固体として得た。１．５１ｇの１−（２，４−ジクロロフェニルアミノ）プロパン−２−オンを使用し並行して実験を行い、０．６８ｇ（２６％）の生成物を得た。
【００９２】
工程３：２−ブロモ−１−（２，４−ジクロロフェニル）−３−メチル−５−ピペリジン−１−イル−１，５，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン
ＤＭＦ（２５ｍｌ）中の１−（２，４−ジクロロフェニル）−３−メチル−５−ピペリジン−１−イル−１，５，６，７−テトラヒドロピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン（０．９３ｇ、２．４６ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＮＢＳ（０．４８、２．７１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をこの温度で１時間攪拌し、その後、水を加えた。混合物をエーテル（×３）で抽出した。合わせたエーテル抽出液を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン：ＥｔＯＡｃ グラジエント）の後に、０．４５ｇ（４０％）の表題化合物を得た。
【００９３】
工程４：１−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−５−ピペリジン−１−イル−１，５，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン
２−ブロモ−１−（２，４−ジクロロフェニル）−３−メチル−５−ピペリジン−１−イル−１，５，６，７−テトラヒドロピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン（４５０ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）、４−ヒドロキシフェニルボロン酸（１５０ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１５０ｍｇ）を、ＤＭＥ（２０ｍｌ）および１Ｍ Ｎａ２ＣＯ３（５ｍｌ）に溶解させた。得られた溶液を脱気し、窒素下で一晩６０℃に加熱した。冷却後に水およびＥｔＯＡｃを加え、水相をＥｔＯＡｃ（×３）で抽出した。合わせた有機抽出液を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、濃縮し、粗生成物を得て、それをフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン：ＥｔＯＡｃ グラジエント）により精製し、０．４０ｇ（８７％）の生成物を淡黄色固体として得た。
【００９４】
工程５：３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホン酸 ４−［１−（２，４−ジクロロフェニル）−３−メチル−４−オキソ−５−ピペリジン−１−イル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル］フェニルエステル
ジクロロメタン（２０ｍｌ）中の１−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−５−ピペリジン−１−イル−１，５，６，７−テトラヒドロピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン（０．４０ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、トリエチルアミン（０．１４ｍｌ、１．０２ｍｍｏｌ）、その後、３，３，３−トリフルオロプロパンスルホニルクロリド（０．２０ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を加えた。その後、反応混合物を室温で２時間攪拌した。濃縮およびフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン：ＥｔＯＡｃ クラジエント）による精製により、２００ｍｇ（３７％）の表題化合物を無色の固体として得た。
【００９５】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．５１（１Ｈ、ｍ）、７．３４−７．０２（６Ｈ、ｍ）、３．７５（２Ｈ、ｍ）、３．５３−３．４４（３Ｈ、ｍ）、３．４０−３．００（２Ｈ、ブロードｓ）、２．８７−２．６０（５Ｈ、ｍ）、２．４１（３Ｈ、ｓ）、１．８０−１．５０（６Ｈ、ｍ）、１．４０−１．２０（２Ｈ、ｍ）。ＭＳ：６３０（Ｍ＋Ｈ）。ＨＰＬＣ：９５％。
【００９６】
実施例３
３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホン酸 ４−［１−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−３−メチル−４−オキソ−５−ピペリジン−１−イル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル］フェニルエステル
工程１ ４−（２−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）−５，６，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロ−２’Ｈ−［１，１’］ビピリジニル−２−オン
［１，１’］−ビピペリジニル−２，４−ジオン（２．００ｇ、１０．１９ｍｍｏｌ）をトルエン（８ｍｌ）に溶解させ、２−クロロ−４−フルオロフェニルアミン（１．７８ｇ、１２．２３ｍｍｏｌ）を加えた。さらにトルエン（５ｍｌ）を加えた。反応混合物を１１０℃で還流下１７時間加熱し、その後放冷した。反応混合物が室温となったときに生成物が析出し、それを濾過により回収し、ベージュの固体を得た（１．８０ｇ、５５％）。
【００９７】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．４１−７．３２（１Ｈ、ｍ）、７．１８−７．０９（１Ｈ、ｍ）、７．００−６．９０（１Ｈ、ｍ）、５．５１（１Ｈ、ｓ）、５．１１（１Ｈ、ｓ）、３．５４（２Ｈ、ｔ）、３．３８−２．６７（４Ｈ、ｂｒ）、２．５７（２Ｈ、ｔ）、１．７４−１．５０（４Ｈ、ｍ）、１．４３−１．３０（２Ｈ、ｍ）。
【００９８】
工程２ ３−｛２−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−エチル｝−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）−５，６，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロ−２’Ｈ−［１，１’］ビピリジニル−２−オン
ＮａＨ（０．１５ｇ、６．２５ｍｍｏｌ）を窒素下のフラスコに入れ、乾燥ＴＨＦ（５ｍｌ）を加えた。氷浴で混合物を０℃に冷却し、乾燥ＴＨＦ（８ｍｌ）に懸濁させた４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−５，６，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロ−２’Ｈ−［１，１’］ビピリジニル−２−オン（０．７０ｇ、２．１６ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。１時間４０分後、テトラブチルアンモニウムヨージド（０．０８５ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を加え、その後、乾燥ＴＨＦ（２ｍｌ）に溶解させた２−ブロモ−１−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）フェニル］プロパン−１−オン（１．１２２ｇ、３．２７ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。最後の滴下の後に氷浴を取り外した。反応を室温で４時間継続し、その後、リン酸バッファー（ｐＨ７．０）を加えて反応をクエンチした。ＴＨＦを留去した。ＤＣＭ／水を加え、相を分離した。ＤＣＭを乾燥した有機相から留去し、粗生成物を橙色の固体として得た（粗生成物１．１３５ｇ）。
【００９９】
工程３ ２−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）フェニル］−１−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−３−メチル−５−ピペリジン−１−イル−１，５，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン
３−｛２−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）フェニル］−１−メチル−２−オキソ−エチル｝−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）−５，６，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロ−２’Ｈ−［１，１’］ビピリジニル−２−オン（１．１３５ｇ、１．９４ｍｍｏｌ）をトルエン（５ｍｌ）中に懸濁させ、トルエン−４−スルホン酸（０．０３７ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をマイクロウェーブオーブンで３０分間１００℃に加熱した。反応混合物に水／トルエンを加え、相を分離した。有機相を水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、濃縮し、粗生成物を得た（粗生成物０．９２９ｇ）。
【０１００】
工程４ １−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−５−ピペリジン−１−イル−１，５，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン
２−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）フェニル］−１−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−３−メチル−５−ピペリジン−１−イル−１，５，６，７−テトラヒドロピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン（０．９２９ｇ、１．６３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍｌ）中に懸濁させ、ＴＢＡＦ（１Ｍ ＴＨＦ溶液、１．６４ｍｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間攪拌し、その後、溶媒を留去し、酢酸エチル／水を加えた。相を分離し、有機相を乾燥し、濃縮した。粗生成物を酢酸エチル／トルエンから再結晶化し、生成物を橙色の固体として得た（０．２２３ｇ、３工程で２３％）。
【０１０１】
工程５ ３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホン酸 ４−［１−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−３−メチル−４−オキソ−５−ピペリジン−１−イル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル］フェニルエステル
１−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−５−ピペリジン−１−イル−１，５，６，７−テトラヒドロピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン（０．２２３ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）をピリジンと共に２回共濃縮し、窒素下においた。ピリジン（２．５ｍｌ）を加え、反応混合物を氷浴で０℃に冷却し、その後、３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホニルクロリド（０．１５３ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で３時間攪拌し、１時間１０分後にさらに３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホニルクロリド（０．１７１ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）を加えた。氷浴を取り除き、反応混合物を濃縮した。粗生成物をＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥により生成物をベージュの固体として得た（０．１９ｇ、６３％）。
【０１０２】
ＨＲＭＳ 計算値［Ｃ２８Ｈ２８ＣｌＦ４Ｎ３Ｏ４Ｓ＋Ｈ］＋：６１４．１５０。実測値：６１４．１５０。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．３３−７．２５（２Ｈ、ｍ）、７．２０−７．１０（４Ｈ、ｍ）、７．０８−７．０１（１Ｈ、ｍ）、３．６７−３．５４（４Ｈ、ｍ）、３．１０−２．６７（６Ｈ、ｍ）、２．５９（２Ｈ、ｔ）、２．２２（３Ｈ、ｓ）、１．８３−１．４９（４Ｈ、ｍ）、１．４９−１．１９（２Ｈ、ｍ）。
【０１０３】
実施例４
１−（２−クロロフェニル）−３−メチル−５−ピペリジン−１−イル−２−［４−（４，４，４−トリフルオロブトキシ）フェニル］−１，５，６，７−テトラヒドロピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン
炭酸カリウム（０．１９ｇ、１．３８ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（３０ｍｌ）中の実施例１、工程８の１−（２−クロロフェニル）−２−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−５−ピペリジン−１−イル−１，５，６，７−テトラヒドロピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン（０．５０ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）の溶液に加え、その後、１−ヨード−４，４，４−トリフルオロブタン（３２８ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で一晩加熱した。ＴＬＣにより出発原料の変換がほとんど起こっていないことを確認し；６５６ｍｇ（２ｅｑｖ．）の１−ヨード−４，４，４−トリフルオロブタンおよび３８０ｍｇ（２ｅｑｖ．）のＫ２ＣＯ３を加え、加熱を１時間継続した。室温まで冷却した後で、水を加え、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した（×３）。合わせた有機抽出液を食塩水（×２）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン：ＥｔＯＡｃ グラジエント）により、２５０ｍｇ（４０％）の表題化合物を無色の固体として得た。
【０１０４】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．４７（１Ｈ、ｍ）、７．３４−７．１８（２Ｈ、ｍ）、７．１１−７．０５（３Ｈ、ｍ）、６．７４ ３．７５（２Ｈ、ｍ）、３．９７（２Ｈ、ｔ）、３．７３−３．７０（２Ｈ、ブロードｔ）、３．４０−２．８０（４Ｈ、ブロードｍ）、２．７４−２．６１（２Ｈ、ｍ）、２．３９−２．２４（５Ｈ、ｓおよびｍ）、２．０７−２．００（２Ｈ、ｍ）、１．６９−１．６１（４Ｈ、ｍ）、１．４８−１．４６（２Ｈ、ｍ）。ＭＳ：５６８（Ｍ＋Ｎａ）。ＨＰＬＣ：９７．５％。
【０１０５】
以下の化合物は、上記の方法と類似の方法により調製する：
実施例５：３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホン酸 ４−［１−（２−クロロフェニル）−５−（２−ヒドロキシ-シクロヘキシル）−３−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル］フェニルエステル
実施例６：３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホン酸 ４−［１−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（２−ヒドロキシシクロヘキシル）−３−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル］フェニルエステル
実施例７：３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホン酸 ４−［１−（２−クロロフェニル）−５−（３−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−３−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル］フェニルエステル
実施例８：３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホン酸 ４−［１−（２−クロロ−フェニル）−５−シクロヘキシル−３−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル］フェニルエステル
実施例９：３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホン酸 ４−［１−（２，４−ジクロロフェニル）−３−メチル−４−オキソ−５−ピペリジン−１−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル］フェニルエステル
実施例１０：３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホン酸 ４−［１−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（２−ヒドロキシシクロヘキシル）−３−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル］フェニルエステル
実施例１１：３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホン酸 ４−［１−（２−クロロフェニル）−５−シクロヘキシル−３−ヒドロキシメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル］フェニルエステル
実施例１２：３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホン酸 ４−［１−（２−クロロフェニル）−５−シクロヘキシル−３−ヒドロキシメチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル］フェニルエステル
実施例１３：３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホン酸 ４−［１−（２−クロロフェニル）−５−（２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−３−ヒドロキシメチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル］フェニルエステル
実施例１４：３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホン酸 ４−（３−メチル−４−オキソ−５−ピペリジン−１−イル−１−ｏ−トリル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）フェニルエステル
実施例１５：１−（２，４−ジクロロフェニル）−３−メチル−５−ピペリジン−１−イル−２−［４−（４，４，４−トリフルオロ−ブトキシ）−フェニル］−１，５，６，７−テトラヒドロピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン。
【０１０６】
本発明の化合物が、１、５、６、７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジンと命名されてもよく、または４、５、６、７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジンと命名されてもよいことは、当該技術分野の当業者には理解されよう。
【０１０７】
【化５】
【０１０８】
【化６】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
［式中、Ｒ１は１以上のフルオロにより置換されたＣ３−７アルキル基を表し、またはＲ１は、１以上のフルオロにより置換されたＣ１−７アルキルスルホニル基を表し；
Ｒ２は、シアノを表し、または、ヒドロキシにより、もしくは基ＮＲａＲｂにより置換されていてもよいＣ１−４アルキル基を表し、ここで、ＲａおよびＲｂは、独立に、ＨまたはＣ１−３アルキル基を表し；
Ｒ３は、ピペリジン−１−イルまたはシクロヘキシルを表し、当該基の各々は、ヒドロキシ、フルオロまたは基ＮＲｃＲｄから選択される１以上の基により置換されていてもよく、ここで、ＲｃおよびＲｄは、独立に、ＨまたはＣ１−３アルキル基を表し；および
−−−−−は、６位および７位の間に存在してもよい追加の結合であり；
Ｒ４は、クロロ、フルオロ、シアノまたはメチルを表し；
ｎは、１、２または３であり、およびｎ＞１の場合、各々のＲ４は独立に選択される］の化合物、または医薬として許容なその塩。
【請求項２】
式ＩＡ：
【化２】
［式中、Ｒ１は１以上のフルオロにより置換されたＣ３−７アルキルを表し、またはＲ１は１以上のフルオロにより置換されたＣ１−７アルキルスルホニル基を表し；
Ｒ２はシアノを表し、または、ヒドロキシにより、もしくは基ＮＲａＲｂにより置換されていてもよいＣ１−４アルキル基を表し、ここで、ＲａおよびＲｂは、独立に、ＨまたはＣ１−３アルキル基を表し；
Ｒ３は、ピペリジン−１−イルまたはシクロヘキシルを表し、当該基の各々は、ヒドロキシ、フルオロまたは基ＮＲｃＲｄから選択される１以上の基により置換されていてもよく、ここで、ＲｃおよびＲｄは、独立に、ＨまたはＣ１−３アルキル基を表し；および
Ｒ４は、クロロ、フルオロ、シアノまたはメチルを表し；
ｎは、１、２または３であり、およびｎ＞１の場合、各々のＲ４は独立に選択される］
により表される請求項１に記載の化合物、または医薬として許容なその塩。
【請求項３】
式ＩＢ：
【化３】
［式中、Ｒ１は１以上のフルオロにより置換されたＣ３−７アルキルを表し、またはＲ１は１以上のフルオロにより置換されたＣ１−７アルキルスルホニル基を表し；
Ｒ２はシアノを表し、または、ヒドロキシにより、もしくは基ＮＲａＲｂにより置換されていてもよいＣ１−４アルキル基を表し、ここで、ＲａおよびＲｂは、独立に、ＨまたはＣ１−３アルキル基を表し；
Ｒ３は、ピペリジン−１−イルまたはシクロヘキシルを表し、当該基の各々は、ヒドロキシ、フルオロまたは基ＮＲｃＲｄから選択される１以上の基により置換されていてもよく、ここで、ＲｃおよびＲｄは、独立に、ＨまたはＣ１−３アルキル基を表し；および
Ｒ４は、クロロ、フルオロ、シアノまたはメチルを表し；
ｎは、１、２または３であり、ｎ＞１の場合、各々のＲ４は独立に選択される］
により表される請求項１に記載の化合物、または医薬として許容なその塩。
【請求項４】
Ｒ１が１以上のフルオロにより置換されたＣ１−７アルキルスルホニル基を表す、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が１以上のフルオロにより置換されたＣ３−７アルキルを表す、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１が１以上のフルオロにより末端を置換されたＣ３−５アルキルスルホニル基を表す、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ２がメチルまたはヒドロキシメチルを表す、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ２がメチルを表す、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ３がピペリジン−１−イルを表す、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
ｎが１の場合、Ｒ４が２−クロロを表し、またはｎが２の場合、Ｒ４が２，４−ジクロロまたは２−クロロ−４−フルオロを表す、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
以下の化合物：
３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホン酸 ４−［１−（２−クロロフェニル）−３−メチル−４−オキソ−５−ピペリジン−１−イル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル］フェニルエステル；
３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホン酸 ４−［１−（２，４−ジクロロフェニル）−３−メチル−４−オキソ−５−ピペリジン−１−イル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル］フェニルエステル；
３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホン酸 ４−［１−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−３−メチル−４−オキソ−５−ピペリジン−１−イル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル］フェニルエステル；
１−（２−クロロフェニル）−３−メチル−５−ピペリジン−１−イル−２−［４−（４，４，４−トリフルオロブトキシ）フェニル］−１，５，６，７−テトラヒドロピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン；
３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホン酸 ４−［１−（２−クロロフェニル）−５−（２−ヒドロキシシクロヘキシル）−３−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル］フェニルエステル；
３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホン酸 ４−［１−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−３−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル］フェニルエステル；
３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホン酸 ４−［１−（２−クロロフェニル）−５−（３−ヒドロキシシクロヘキシル）−３−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル］フェニルエステル；
３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホン酸 ４−［１−（２−クロロフェニル）−５−シクロヘキシル−３−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル］フェニルエステル；
３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホン酸 ４−［１−（２，４−ジクロロフェニル）−３−メチル−４−オキソ−５−ピペリジン−１−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル］フェニルエステル；
３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホン酸 ４−［１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−５−（２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−３−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル］−フェニルエステル；
３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホン酸 ４−［１−（２−クロロ−フェニル）−５−シクロヘキシル−３−ヒドロキシメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル］フェニルエステル；
３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホン酸 ４−［１−（２−クロロフェニル）−５−シクロヘキシル−３−ヒドロキシメチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル］フェニルエステル；
３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホン酸 ４−［１−（２−クロロ−フェニル）−５−（２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−３−ヒドロキシメチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル］フェニルエステル；
３，３，３−トリフルオロ−プロパン−１−スルホン酸 ４−（３−メチル−４−オキソ−５−ピペリジン−１−イル−１−ｏ−トリル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）フェニルエステル；および
１−（２，４−ジクロロフェニル）−３−メチル−５−ピペリジン−１−イル−２−［４−（４，４，４−トリフルオロ−ブトキシ）フェニル］−１，５，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン；
ならびに医薬として許容なその塩
の１以上から選択される化合物。
【請求項１２】
医薬として使用する、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物。
【請求項１３】
請求項１〜１１のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物、および医薬として許容なアジュバント、希釈剤または担体を含む、医薬製剤。
【請求項１４】
肥満、精神異常、統合失調症、躁鬱病、不安神経症、不安−抑鬱障害、鬱病、認識力障害、記憶障害、強迫神経症、拒食症、多食症、注意障害、てんかん、および関連する状態などの精神疾患、ならびに認知症、神経障害、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病およびアルツハイマー病などの神経障害、免疫障害、心臓血管障害、生殖障害および内分泌障害、敗血症ショック、呼吸系および胃腸系に関連する疾患、長期の乱用、依存症および／または再発の兆候の治療または予防のための医薬の調製における、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項１５】
肥満、精神異常、精神疾患、統合失調症、および躁鬱病、不安神経症、不安−抑鬱障害、鬱病、認識力障害、記憶障害、強迫神経症、拒食症、多食症、注意障害、てんかん、および関連する状態、神経障害、神経障害、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病およびアルツハイマー病、免疫障害、心臓血管障害、生殖障害および内分泌障害、敗血症ショック、呼吸系および胃腸系に関連する疾患、長期の乱用、依存症および／または再発の兆候の処置方法であって、当該処置を必要とする患者に請求項１〜１１のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物の薬理学的有効量を投与することを含む、前記方法。
【請求項１６】
肥満の処置に使用するための、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１７】
不活性溶媒中、塩基の存在下、−２５℃〜１５０℃の範囲の温度で、式ＩＩ：
【化４】
［式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびｎは請求項１において既に定義したとおりである］
の化合物を、式ＩＩＩ：
Ｒ１Ｘ
ＩＩＩ
［式中、Ｒ１は請求項１において既に定義したとおりであり、およびＸは脱離基を表す］
と反応させることを含む、請求項１に記載の式Ｉの化合物の製造方法。
【請求項１８】
請求項１７に記載の式ＩＩの化合物。
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
［式中、Ｒ１は１以上のフルオロにより置換されたＣ３−７アルキル基を表し、またはＲ１は、１以上のフルオロにより置換されたＣ１−７アルキルスルホニル基を表し；
Ｒ２は、シアノを表し、または、ヒドロキシにより、もしくは基ＮＲａＲｂにより置換されていてもよいＣ１−４アルキル基を表し、ここで、ＲａおよびＲｂは、独立に、ＨまたはＣ１−３アルキル基を表し；
Ｒ３は、ピペリジン−１−イルまたはシクロヘキシルを表し、当該基の各々は、ヒドロキシ、フルオロまたは基ＮＲｃＲｄから選択される１以上の基により置換されていてもよく、ここで、ＲｃおよびＲｄは、独立に、ＨまたはＣ１−３アルキル基を表し；および
−−−−−は、６位および７位の間に存在してもよい追加の結合であり；
Ｒ４は、クロロ、フルオロ、シアノまたはメチルを表し；
ｎは、１、２または３であり、およびｎ＞１の場合、各々のＲ４は独立に選択される］の化合物、または医薬として許容なその塩。
【請求項２】
式ＩＡ：
【化２】
［式中、Ｒ１は１以上のフルオロにより置換されたＣ３−７アルキルを表し、またはＲ１は１以上のフルオロにより置換されたＣ１−７アルキルスルホニル基を表し；
Ｒ２はシアノを表し、または、ヒドロキシにより、もしくは基ＮＲａＲｂにより置換されていてもよいＣ１−４アルキル基を表し、ここで、ＲａおよびＲｂは、独立に、ＨまたはＣ１−３アルキル基を表し；
Ｒ３は、ピペリジン−１−イルまたはシクロヘキシルを表し、当該基の各々は、ヒドロキシ、フルオロまたは基ＮＲｃＲｄから選択される１以上の基により置換されていてもよく、ここで、ＲｃおよびＲｄは、独立に、ＨまたはＣ１−３アルキル基を表し；および
Ｒ４は、クロロ、フルオロ、シアノまたはメチルを表し；
ｎは、１、２または３であり、およびｎ＞１の場合、各々のＲ４は独立に選択される］
により表される請求項１に記載の化合物、または医薬として許容なその塩。
【請求項３】
式ＩＢ：
【化３】
［式中、Ｒ１は１以上のフルオロにより置換されたＣ３−７アルキルを表し、またはＲ１は１以上のフルオロにより置換されたＣ１−７アルキルスルホニル基を表し；
Ｒ２はシアノを表し、または、ヒドロキシにより、もしくは基ＮＲａＲｂにより置換されていてもよいＣ１−４アルキル基を表し、ここで、ＲａおよびＲｂは、独立に、ＨまたはＣ１−３アルキル基を表し；
Ｒ３は、ピペリジン−１−イルまたはシクロヘキシルを表し、当該基の各々は、ヒドロキシ、フルオロまたは基ＮＲｃＲｄから選択される１以上の基により置換されていてもよく、ここで、ＲｃおよびＲｄは、独立に、ＨまたはＣ１−３アルキル基を表し；および
Ｒ４は、クロロ、フルオロ、シアノまたはメチルを表し；
ｎは、１、２または３であり、ｎ＞１の場合、各々のＲ４は独立に選択される］
により表される請求項１に記載の化合物、または医薬として許容なその塩。
【請求項４】
Ｒ１が１以上のフルオロにより置換されたＣ１−７アルキルスルホニル基を表す、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が１以上のフルオロにより置換されたＣ３−７アルキルを表す、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１が１以上のフルオロにより末端を置換されたＣ３−５アルキルスルホニル基を表す、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ２がメチルまたはヒドロキシメチルを表す、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ２がメチルを表す、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ３がピペリジン−１−イルを表す、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
ｎが１の場合、Ｒ４が２−クロロを表し、またはｎが２の場合、Ｒ４が２，４−ジクロロまたは２−クロロ−４−フルオロを表す、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
以下の化合物：
３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホン酸 ４−［１−（２−クロロフェニル）−３−メチル−４−オキソ−５−ピペリジン−１−イル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル］フェニルエステル；
３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホン酸 ４−［１−（２，４−ジクロロフェニル）−３−メチル−４−オキソ−５−ピペリジン−１−イル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル］フェニルエステル；
３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホン酸 ４−［１−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−３−メチル−４−オキソ−５−ピペリジン−１−イル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル］フェニルエステル；
１−（２−クロロフェニル）−３−メチル−５−ピペリジン−１−イル−２−［４−（４，４，４−トリフルオロブトキシ）フェニル］−１，５，６，７−テトラヒドロピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン；
３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホン酸 ４−［１−（２−クロロフェニル）−５−（２−ヒドロキシシクロヘキシル）−３−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル］フェニルエステル；
３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホン酸 ４−［１−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−３−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル］フェニルエステル；
３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホン酸 ４−［１−（２−クロロフェニル）−５−（３−ヒドロキシシクロヘキシル）−３−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル］フェニルエステル；
３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホン酸 ４−［１−（２−クロロフェニル）−５−シクロヘキシル−３−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル］フェニルエステル；
３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホン酸 ４−［１−（２，４−ジクロロフェニル）−３−メチル−４−オキソ−５−ピペリジン−１−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル］フェニルエステル；
３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホン酸 ４−［１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−５−（２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−３−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル］−フェニルエステル；
３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホン酸 ４−［１−（２−クロロ−フェニル）−５−シクロヘキシル−３−ヒドロキシメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル］フェニルエステル；
３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホン酸 ４−［１−（２−クロロフェニル）−５−シクロヘキシル−３−ヒドロキシメチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル］フェニルエステル；
３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホン酸 ４−［１−（２−クロロ−フェニル）−５−（２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−３−ヒドロキシメチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル］フェニルエステル；
３，３，３−トリフルオロ−プロパン−１−スルホン酸 ４−（３−メチル−４−オキソ−５−ピペリジン−１−イル−１−ｏ−トリル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）フェニルエステル；および
１−（２，４−ジクロロフェニル）−３−メチル−５−ピペリジン−１−イル−２−［４−（４，４，４−トリフルオロ−ブトキシ）フェニル］−１，５，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン；
ならびに医薬として許容なその塩
の１以上から選択される化合物。
【請求項１２】
医薬として使用する、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物。
【請求項１３】
請求項１〜１１のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物、および医薬として許容なアジュバント、希釈剤または担体を含む、医薬製剤。
【請求項１４】
肥満、精神異常、統合失調症、躁鬱病、不安神経症、不安−抑鬱障害、鬱病、認識力障害、記憶障害、強迫神経症、拒食症、多食症、注意障害、てんかん、および関連する状態などの精神疾患、ならびに認知症、神経障害、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病およびアルツハイマー病などの神経障害、免疫障害、心臓血管障害、生殖障害および内分泌障害、敗血症ショック、呼吸系および胃腸系に関連する疾患、長期の乱用、依存症および／または再発の兆候の治療または予防のための医薬の調製における、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項１５】
肥満、精神異常、精神疾患、統合失調症、および躁鬱病、不安神経症、不安−抑鬱障害、鬱病、認識力障害、記憶障害、強迫神経症、拒食症、多食症、注意障害、てんかん、および関連する状態、神経障害、神経障害、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病およびアルツハイマー病、免疫障害、心臓血管障害、生殖障害および内分泌障害、敗血症ショック、呼吸系および胃腸系に関連する疾患、長期の乱用、依存症および／または再発の兆候の処置方法であって、当該処置を必要とする患者に請求項１〜１１のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物の薬理学的有効量を投与することを含む、前記方法。
【請求項１６】
肥満の処置に使用するための、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１７】
不活性溶媒中、塩基の存在下、−２５℃〜１５０℃の範囲の温度で、式ＩＩ：
【化４】
［式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびｎは請求項１において既に定義したとおりである］
の化合物を、式ＩＩＩ：
Ｒ１Ｘ
ＩＩＩ
［式中、Ｒ１は請求項１において既に定義したとおりであり、およびＸは脱離基を表す］
と反応させることを含む、請求項１に記載の式Ｉの化合物の製造方法。
【請求項１８】
請求項１７に記載の式ＩＩの化合物。
【公表番号】特表２００９−５０４７２２（Ｐ２００９−５０４７２２Ａ）
【公表日】平成２１年２月５日（２００９．２．５）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−５２６５５８（Ｐ２００８−５２６５５８）
【出願日】平成１８年１０月５日（２００６．１０．５）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＧＢ２００６／００３６９５
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０３９７４０
【国際公開日】平成１９年４月１２日（２００７．４．１２）
【出願人】（３０００２２６４１）アストラゼネカ アクチボラグ (581)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２１年２月５日（２００９．２．５）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年１０月５日（２００６．１０．５）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＧＢ２００６／００３６９５
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０３９７４０
【国際公開日】平成１９年４月１２日（２００７．４．１２）
【出願人】（３０００２２６４１）アストラゼネカ アクチボラグ (581)
【Ｆターム（参考）】
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