色素および抗菌剤の医療用デバイス上への固定
色素および抗菌剤を多孔性表面上に固定する方法が、開示および記載されている。表面は、カテーテル、コネクタ、薬物バイアル用スパイク、バッグ用スパイク、人工装具用デバイス、内視鏡および注入ポンプの表面などの医療用デバイスの表面であってよい。表面はまた、腹膜透析または血液透析などの透析治療に関連する１つまたは複数の表面であってよく、透析流体のための作用表面は滅菌状態であるべきことが重要である。これらの表面には、腹膜透析セット用または血液透析セット用のコネクタ、バッグ用スパイク、透析カテーテルなどが含まれる。表面が滅菌されているかどうかを決定する方法および滅菌されていることを示すのに有用な色素も開示される。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
関連出願
本出願は、代理人管理番号１１２７１３−１２０６の米国特許出願第 号（発明の名称「ＭＥＤＩＣＡＬ ＦＬＵＩＤ ＡＣＣＥＳＳ ＤＥＶＩＣＥ」）の別出願に関し、この出願は、本出願と同日に出願され、本出願の譲受人に譲渡され、この出願の全内容は、本明細書によって参考により援用される。本出願はまた、２００６年７月２０日に出願された米国特許出願第１１／４５８，８１６号であって、現在米国特許第 号（発明の名称「Ｍｅｄｉｃａｌ Ｆｌｕｉｄ Ａｃｃｅｓｓ Ｓｉｔｅ Ｗｉｔｈ Ａｎｔｉｓｅｐｔｉｃ Ｉｎｄｉｃａｔｏｒ」）および２００６年１０月１８日に同じ発明の名称で出願された米国特許出願第１１／５５０，６４３号であって、現在米国特許第 号（発明の名称「 」）に関し、これらの両方はその全体を参考により援用される。
背景
本開示は、一般的に、色素および抗菌剤を、表面上、特に医療用デバイスの表面上に固定する方法に関する。具体的には、本開示は、抗菌剤を表面上により良く結合させるためにおよび色素を表面に結合させるために、ポリマー表面を処理する方法に関する。色素は、イソプロピルアルコール（ＩＰＡ）または水とＩＰＡとの溶液、特に７０％水／３０％ＩＰＡ溶液などの消毒液で拭き取られると、第１の色または外観から第２の色または外観に変化する。
【０００２】
ポリマーは、医療産業において、多くの医療用デバイスに使用されている。これらのポリマーは、治療目的および診断目的のためのデバイスを作製するために使用されている。例えば、腹膜透析および血液透析などの腎臓透析用のコネクタは、ポリマーで作製することができる。透析物流体用容器、アクセスポート、ピグテールコネクタ、スパイクなどは、すべてプラスチックまたはエラストマーから作製されている。カテーテル、薬物バイアル用スパイクなどの治療用デバイス、ルアーアクセスデバイスなどの血管アクセスデバイス、人工装具および注入ポンプは、ポリマーから作製されている。医療用流体アクセスデバイスは、診断、治療または他の医療処置を受ける患者または他の対象に接続される、医療用流体コネクタおよび医療用流体流動システムと関連して、一般に使用されている。患者の組織と接触することを目的とした、ポリマーから作製されるかまたは著しいポリマー含量を有する他の診断用デバイスには、聴診器、内視鏡、気管支鏡などが含まれる。これらのデバイスが患者と親密に接触して使用される予定の場合には、それらは滅菌状態であるべきことが重要である。
【０００３】
これらのデバイスの典型は、前もって構築された静脈内流体流動システムに、医薬品、抗生物質、化学療法剤または無数の他の流体を導入することができる血管アクセスデバイスである。あるいは、アクセスデバイスは、検査または他の目的のために、対象から流体を抜き取るのに使用されうる。静脈内チューブセットの中に１つまたは複数のアクセスデバイスが存在すると、対象の静脈を繰り返し切開する必要がなくなり、医薬品または他の流体を患者に直接、即時投与することが可能になる。
【０００４】
いくつかの異なる種類のアクセスデバイスが、医療分野においてよく知られている。それらの構造の詳細は異なっているが、これらのデバイスは通常、アクセスデバイスを通じて医療用流体を導入するかまたは抜き取るためのアクセス部位を含む。例えば、そのようなデバイスは、ハウジングを含むことができ、かかるハウジングとは、ハウジングを通じて医療用流体を導入するかまたは抜き取るためのアクセス開口部および普段はアクセス部位を閉じている弾性のバルブ部材またはグランドを定義するものである。それらの一般的な特徴以外は、アクセス部位のデザインはかなり異なっている。例えば、バルブ部材は、流体をアクセスデバイスに注入することができるかまたはアクセスデバイスから抜き取ることができるように、針で穴をあけることができる固形ゴム製またはラテックス製セプタムでありうるかまたは他のエラストマー材料で作製されうる。あるいは、バルブ部材は、特別に設計された尖っていないカニューレを、それを通じて入れるのに適した、予備成形されているが普段は閉じられている開口またはスリットを有するセプタムなどを含むことができる。他の種類のアクセスデバイスは、標準的な雄ルアーを用いた接続器具とともに使用するために設計されている。そのようなアクセスデバイスは、一般に「ルアーアクセスデバイス」または「ルアー作動デバイス」または「ＬＡＤ」と称されている。種々の形またはデザインのＬＡＤは、特許文献１、特許文献２、特許文献３、特許文献４、特許文献５、特許文献６および特許文献７ならびに特許文献８および特許文献９に説明されており、これらはすべて本明細書によって、参照によって本明細書に組み込まれる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】米国特許第６，６８２，５０９号明細書
【特許文献２】米国特許第６，６６９，６８１号明細書
【特許文献３】米国特許第６，０３９，３０２号明細書
【特許文献４】米国特許第５，７８２，８１６号明細書
【特許文献５】米国特許第５，７３０，４１８号明細書
【特許文献６】米国特許第５，３６０，４１３号明細書
【特許文献７】米国特許第５，２４２，４３２号明細書
【特許文献８】米国特許出願公開第２００３／０２０８１６５号明細書
【特許文献９】米国特許出願公開第２００３／０１４１４７７号明細書
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
アクセスデバイスが実際に使用されて、容器もしくは医療用流体流動システムまたは他の構造物もしくはシステムから液体を導入するかまたは抜き取る前に、流体流動通路を汚染し、患者に害を与える可能性を低減するために、適切な医療行為によって、アクセス部位および周辺領域を、通常ぬぐうかまたは拭き取ることによって、イソプロピルアルコールなどの消毒剤または滅菌剤と接触させなければならない。静脈内投与セットなどの医療用流体流動システムが、患者の血管系中に直通路を提供することは認識される。医師、看護師または他の臨床医による適切な無菌技術がなければ、アクセスデバイスの表面上に見出される微生物、細菌または他の病原体は、静脈内チューブに導入され、ひいては流体がアクセスデバイスに導入されるかまたはアクセスデバイスを通って抜き取られる時に、患者に導入されてしまうことになる。それ故に、適切な無菌技術が医療従事者によって使用されることを保証するように、細心の注意が義務付けられている。この警告は、多くの医療用デバイス、特に患者と接触するもの、および特にまた、患者の体内のオリフィス、特に血管系のオリフィスにアクセスする、カテーテルまたは注入ポンプなどのアクセスデバイスに関するものに適用する。
【０００７】
以下により十分に記載されているように、適切な無菌技術が使用されていることを示す抗菌剤および色素を結合する方法は、患者への医療の安全でかつ有効な施与において重要な進歩を表していると考えられる。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
一実施形態は、表面を被覆する方法である。本方法は、多孔性ポリマー表面を有する医療用デバイスを提供するステップと、医療用デバイスの表面を洗浄するステップと、表面上に複数の官能基をもたらすステップと、官能基に架橋基を結合させるステップと、官能基または架橋基にソルバトクロミック色素またはソルバトクロミック色素の誘導体を結合させるステップとを含む。
【０００９】
別の実施形態は、表面を被覆する方法である。本方法は、ポリマーから作製された医療用デバイスの多孔性表面を洗浄するステップと、表面を強酸で処理して、表面上に複数の官能基をもたらすステップと、官能基を、ポリ（Ｎ−スクシンイミジルアクリラート）（ＰＮＳＡ）およびアルデヒド官能基を有するポリマーからなる群から選択される架橋剤と反応させて結合部位を形成するステップと、ソルバトクロミック色素、抗菌剤またはペプチド、タンパク質、第ＶＩＩＩ因子もしくは他の抗凝固因子、多糖、ポリミキシン、ヒアルロン酸、ヘパリン、キトサン、コンドロイチン硫酸およびこれらの各誘導体からなる群から選択されるアルキル−アミノ含有化合物を結合部位に結合させるステップとを含む。
【００１０】
別の実施形態は、ポリマー製医療用デバイスである。ポリマー製医療用デバイスは、ポリマー製医療用デバイスのハウジングと、医療用デバイス上の多孔性ポリマー表面と、多孔性上部ポリマー表面上の複数の結合部位と、場合によって、結合部位に結合された複数の官能基とを含み、さらに、結合部位または官能基に結合された、ｉ．ソルバトクロミック色素またはソルバトクロミック色素の誘導体；およびｉｉ．抗菌化合物のうちの少なくとも１つを含み、多孔性ポリマー表面が消毒溶液で拭き取られると、その表面は第１の外観から第２の外観に可逆的に変化するように形成される。
【００１１】
別の実施形態は、医療用デバイスである。医療用デバイスは、ポリマーから作製された多孔性表面を有する医療用デバイスと、医療用デバイスの表面上の複数の結合部位と、場合によって、結合部位に結合された複数の官能基と、結合部位または官能基に結合された抗菌化合物とを含み、抗菌化合物は、デバイスの表面上の微生物に対して殺菌作用があるかまたは微生物の増殖に抵抗するように形成される。
【００１２】
別の実施形態は、医療用デバイスである。医療用デバイスは、ポリマーから作製された多孔性表面を有する医療用デバイスと、医療用デバイスの表面上の複数の結合部位と、場合によって、結合部位に結合された複数の官能基と、結合部位に、ペプチド、タンパク質、第ＶＩＩＩ因子または他の抗凝固因子、多糖、ポリミキシン、ヒアルロン酸、ヘパリン、キトサンおよびこれらの各誘導体からなる群から選択されるアルキル−アミノ含有化合物とを含む。
【００１３】
別の実施形態は、色素である。色素は、構造
【００１４】
【化１】
を有する化合物およびその誘導体［式中、Ｒ１はアクリロイル、メタクリロイルまたは水素であり、Ｒ２はＣ４〜Ｃ１０アルキルであり、Ｒ３はエテンであり、Ｒ４およびＲ６は、臭素、塩素、フッ素、ヨウ素およびそれらの混合物であり、Ｒ５は水素またはＯ−のうちの一方であり、Ｒ７は水素およびＯ−のうちの他方である］を含む。
【００１５】
別の実施形態は、色素である。色素は、構造
【００１６】
【化２】
を有する化合物およびその誘導体［式中、Ｒ１はアクリロイル、メタクリロイル、水素、ハロゲン、アルコキシ、アルキルメルカプトまたは芳香族メルカプタンであり、Ｒ２はＣ４〜Ｃ１０アルキルであり、Ｒ３はエテン、ブタジエンまたはヘキサトリエンであり、Ｒ４およびＲ６は、臭素、塩素、フッ素、ヨウ素、アルコキシ、ニトラートおよびそれらの混合物であり、Ｒ５は水素またはＯ−のうちの一方であり、Ｒ７は水素およびＯ−のうちの他方である］を含む。
【００１７】
別の実施形態は、色素を製造する方法である。本方法は、ｔ−ブチル−オキシカルボニル（ＢＯＣ）アミノ脂肪族アルコールをハロゲン化スルホニルと反応させて、ＢＯＣ−アミノ−脂肪族−スルホナートを得るステップと、ＢＯＣ−アミノ−脂肪族−スルホナートを４−ピコリンと反応させて、ピリジニウムスルホナートを形成するステップと、ピリジニウムスルホナートを置換されているサリチルアルデヒド化合物と反応させて、メロシアニン色素官能性を有する化合物を形成するステップとを含み、メロシアニン色素は、
【００１８】
【化３】
［式中、Ｒ’はｔ−ブチル−オキシカルボニルであり、ｎは１、２または３であり、Ｘは臭素、塩素、フッ素、ヨウ素、アルコキシ、ニトラートおよびそれらの混合物であり、両方がメタ位にあり、Ｏ−はオルト位またはパラ位にある］の一般構造を有する。
【００１９】
別の実施形態は、色素を製造する方法である。本方法は、第１級アルコールおよびハロゲン化スルホニルからＢＯＣ−アミノ−脂肪族−スルホナートを形成するステップと、ＢＯＣ−アミノ−脂肪族−スルホナートを４−ピコリンと反応させて、ピリジウムスルホナートを形成するステップと、ピリジニウムスルホナートを置換されているサリチルアルデヒドと反応させて、モノメロシアニン官能性を有するフェノラートを形成するステップと、フェノラートを酸に溶かして、第１の塩を形成するステップとを含む。
【００２０】
追加の特徴および利点は、本明細書において記載されており、以下の発明を実施するための形態および図面から明らかである。
【図面の簡単な説明】
【００２１】
【図１】医療用デバイスの斜視図である。
【図２】医療用デバイスの断面図である。
【発明を実施するための形態】
【００２２】
防腐剤のインジケータとして有用なソルバトクロミック色素の合成
防腐剤のインジケータとして有用であることが見出されたソルバトクロミック色素の合成が、本明細書に記載されている。合成は、５つの別個のステップで行われた。第１ステップは、Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ．ＭＯ、Ｕ．Ｓ．Ａ．由来の下記化合物（１）である６−ｔ−ブチルオキシカルボニル−アミノ−１−ヘキサノール（６−（ＢＯＣ−アミノ）−１−ヘキサノールとしても知られている）を、下記化合物（２）であるｐ−トルエンスルホニルクロリドと反応させて、下記化合物（３）である６−（ＢＯＣ−アミノ）ヘキシル−ｐ−トルエンスルホナートを得る。
【００２３】
【化４】
第２ステップは、ｐ−トルエンスルホナート部分を下記化合物（４）である４−ピコリンで置換した結果、下記化合物（５）である１−（６−ＢＯＣ−アミノヘキシル）−４−メチルピリジニウムモノトシラートを得た。
【００２４】
【化５】
第３ステップに関しては、１−（６−ＢＯＣ−アミノ）ヘキシル−４−メチルピリジニウムを、ピペリジンの存在下で、化合物６である３，５−ジクロロ−サリチルアルデヒドと縮合させた結果、下記化合物７である４，６−ジクロロ−２−［２−（６−ＢＯＣ−アミノ）ヘキシル−４−ピリジニオ）ビニル］フェノラートが形成された。
【００２５】
【化６】
次いで、第４ステップは、化合物７をトリフルオロ酢酸と反応させることによってＢＯＣ部分を除去して、化合物８である４，６−ジクロロ−２−［２−（（６−アミノ）ヘキシル−４−ピリジニオ）−ビニル］フェノラートジ（トリフルオロ酢酸）塩を得た。
【００２６】
【化７】
最終ステップは２つの部を含み、まず化合物９である塩化アクリロイルを過剰に付加させて、化合物１０を形成した。この部は、続いてアクリロイル部分を水酸化アンモニウムで加水分解することによって、化合物１１である色素を形成させた。
【００２７】
【化８】
【００２８】
【化９】
個々のステップの詳細な説明
上記化合物（１）である６−ｔ−ブチルオキシカルボニル−アミノ−１−ヘキサノール（（ＢＯＣ−アミノ）−１−ヘキサノールとしても知られている）３４．４５グラム（以下、「ｇ」と略す）をクロロホルム３００ｍｌに溶かし、溶液を氷浴中で約５℃に冷却し、その間はアルゴンパージ下で行った。トリエチルアミン４４．２ｇを加え、溶液を約１５分間攪拌し、化合物２であるｐ−トルエンスルホニルクロリド３６．２８ｇを溶液に加え、反応フラスコを氷浴から取り除き、室温で約４時間攪拌を続けた。次いで、溶液を３０℃でロータリーエバポレーションによって濃縮して、透明なわずかに黄色の油状物を得、クロロホルム１００ｍｌを用いて２回連続抽出で共沸させて、半固体生成物を得た。粗生成物を酢酸エチルとヘキサンとの１：１混合物５００ｍｌに溶かし、トリエチルアミンＨＣｌ塩を沈殿させて、これをろ過によって除去した。ろ過ケーキを酢酸エチル約７５ｍｌの３回連続洗浄ですすぎ、これをろ液と合わせた。ろ液を３０℃でロータリーエバポレーションによって濃縮して油状物にし、約７５ｇを得、クロロホルム７５ｍｌに希釈した。これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）にかけ、ヘキサン：酢酸エチル（５：１〜１：１）の移動相溶液を用いることによって精製した。次いで、単離された画分を合わせて濃縮し、上記化合物３の６−（ＢＯＣ−アミノ）ヘキシル−ｐ−トルエンスルホナートである白濁油状生成物、５６．５９ｇを得た。構造をＮＭＲを用いて確認した。またマススペクトル（ＥＳＩ＋）の３９４．２ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｎａ］＋のピークがナトリウム塩付加物と一致している。
【００２９】
５５．６３ｇの化合物３をイソプロピルアルコール４００ｍｌに希釈し、アルゴンパージ中で攪拌しながら、化合物４である４−ピコリン１５．４ｇを加えた。反応溶液を加熱還流し、２１時間の反応時間中これを続けた。次いで、溶液を濃縮して、透明なわずかに琥珀色の油状物７７．６４ｇを得た。次いで、粗生成物をクロロホルム７５ｍｌに希釈し、フラッシュカラムフォトグラフィー（シリカゲル）にかけ、クロロホルム：メタノール（２０：１〜１：１）移動相溶液を用いることによって精製した。単離された画分を合わせて３組にし、３０℃でロータリーエバポレーションによって濃縮した。
【００３０】
最初の組は、透明黄色油状物７．５７ｇであり、比較的不純であった。３番目の組は、化合物（５）である１−（６−ＢＯＣ−アミノ）−ヘキシル）−４−メチル−ピリジニウムモノトシラートの純粋な灰白色ペースト状物１１．７２ｇであった。２番目の組は、比較的純粋な、透明なわずかに黄色の油状物４５．１１ｇであり、これを以下のように、さらに精製した。２番目の組を、クロロホルム２５０ｍｌに希釈し、数分間静置下におき、形成されたｐ−トルエンスルホン酸の無色透明の浮遊結晶をろ過によって除去した。ろ液を蒸留水１００ｍｌの３回連続洗浄で抽出し、次いで有機層を３０℃でロータリーエバポレーションによって濃縮して、化合物５の透明なわずかに黄色の油状物３６．８８ｇを得た。構造をＮＭＲ（核磁気共鳴）によって確認し、ｍ／ｚ２９３．２［Ｍ］＋を有するマススペクトル（ＥＳＩ＋）を有していた。これは、化合物５であるピリジニウム部分のモノトシラート塩と一致している。
【００３１】
次いで、化合物５、４６．６０ｇをエタノール５００ｍｌに希釈し、ピペリジン１５．０ｍｌを加え、続いて化合物６である３，５−ジクロロサリチルアルデヒド１９．１６ｇを加えた。持続的アルゴンパージ下で攪拌しながら、反応溶液を還流させた。一晩反応させた後、溶液を３０℃でロータリーエバポレーションによって濃縮して、暗紫色の半固体を得た。次いで、これをエタノール２００ｍｌに溶かし、急速に攪拌しながら蒸留水を滴下した。一晩攪拌した後、微粒子と凝塊した粒子の両方を含む固体を収集した。同じ方法で、固体を２回再結晶した。２時間攪拌した後、微細な橙色／赤色沈殿物をろ過によって収集した。ろ過ケーキを蒸留水２５０ｍｌですすいだ時に、それは直ちにオリーブ緑色に変化した。固体を、高真空下で室温にて一晩乾燥させた。次いで、同じ方法で、固体を３回再結晶した。２時間攪拌した後、微細な橙色／赤色沈殿物をろ過によって収集した。ろ過ケーキを、蒸留水：エタノールの７：１混合物２５０ｍｌの４回連続洗浄ですすいだ。固体生成物を、約１ｍｍＨｇの圧力で、８０℃にて３９時間乾燥させ、化合物７である暗紫色固体生成物３６．３７ｇを得た。構造をＮＭＲによって確認し、マススペクトル（ＥＳＩ＋）のｍ／ｚ４６５．２［Ｍ＋Ｈ］＋が、４，６−ジクロロ−２−［２−（（６−ＢＯＣ−アミノ）ヘキシル−４−ピリジニオ）ビニル］フェノラートと一致した。
【００３２】
次いで、１０．０２ｇの化合物７をトリフルオロ酢酸とクロロホルムとの１：１混合物１００ｍｌに溶かし、反応溶液を室温で持続的に攪拌した。４．５時間後、反応を完了し、溶液を濃縮して、透明な琥珀色油状物を得た。この油状物を、クロロホルムの１００ｍｌアリコートを用いて３回連続で共沸させ、続いて酢酸エチルの１５０ｍｌアリコートを用いて３回連続で共沸させ、明るい黄色固体生成物を得た。次いで、この生成物を酢酸エチル１５０ｍｌに溶かし、勢いよく振とうし、微細な黄色固体生成物をろ過によって収集した。ろ過ケーキを、２５ｍｌ量の酢酸エチルを用いて３回連続ですすぎ、約１ｍｍＨｇの圧力で、５０℃にて４時間乾燥させた。その結果、化合物８の４，６−ジクロロ−２−［２−（（６−アミノ）ヘキシル−４−ピリジニオ）ビニル］フェノラートジ（トリフルオロ酢酸）塩である明るい黄色固体生成物、１０．７３ｇを得た。構造をＮＭＲによって確認し、マススペクトル（ＥＳＩ＋）のｍ／ｚ３６５．１［Ｍ］＋および１８３．１［Ｍ＋Ｈ］２＋が、化合物８の陽イオン部分と一致した。
【００３３】
次いで、この生成物７．０７ｇをジメチルホルムアミド２００ｍｌに溶かし、これに、ＤＭＦ７１．１ｍｌ中９．２７ｍｇ／ｍｌの２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル４−メチルフェノール溶液５ｍｌを加えた。次いで、トリエチルアミン１０ｍｌを加えることによって、溶液は暗紫色になった。次いで、アルゴンパージ下で攪拌しながら、溶液を約５℃に冷却した。クロロホルム２５ｍｌ中、化合物９である塩化アクリロイル３．３７ｍｌ量を、この溶液に約１５分間かけて滴下することによって、溶液は透明な淡褐色になった。滴下完了後、反応溶液を、シリカゲルＦ２５４プレートおよび移動相にクロロホルム：メタノール２：１を使用する薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）によって評価した。少量の塩化アクリロイル、約０．２４ｍｌを反応溶液に加え、後で溶液をＴＬＣによって再評価した。結果は、生成物１０である１−アクリロイル−４，６−ジクロロ−２−［２−（１−アクリルアミドヘキシル−４−ピリジニオ）ビニル］フェノラートの塩化物塩であると考えられる。
【００３４】
化合物１０を水酸化アンモニウム１５ｍｌで処理して、最終生成物を形成した。処理後、急速に攪拌しながら、エチルエーテル２Ｌを生成物に加えることによって、暗紫色の粘性固体が形成された。暗紫色の上清を粘性固体からデカンテーションし、次いでこれをエチルエーテル１Ｌに溶かし、これから無色透明の上清をデカンテーションした。固体をエタノール１００ｍｌにほとんど溶かし、急速に攪拌しながら、エチルエーテル１Ｌをそれに加えた。約３０分後、褐紫色固体をろ過によって収集し、ろ過ケーキをエチルエーテルですすいだ。次いで、高真空下で約２時間乾燥させた。次いで、生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにかけ、クロロホルム：メタノール１０：１〜１：１移動相溶液を用いることによって精製した。次いで、単離された画分を合わせて濃縮し、黄色／橙色色素を得た。次いで、これをエチルエーテルで洗浄し、ろ過によって収集し、高真空下で一晩乾燥させて、黄色固体を得た。固体をメタノール１５０ｍＬに溶かし、急速に攪拌しながら、エチルエーテル１．５Ｌをゆっくり加えた。３０分後、淡緑色沈殿物をろ過によって収集し、エチルエーテル１００ｍＬの２回連続分を用いてすすいだ。それを高真空下で一晩乾燥させて、１．０８５ｇの淡緑黄色固体、化合物１１を得た。化合物１１の構造をＮＭＲによって確認し、マススペクトル（ＥＳＩ＋）の４１９［Ｍ＋Ｈ］＋のｍ／ｚピークが化合物１１と一致した。
【００３５】
しかし、この生成物は、ソルバトクロミック活性を享受していなかった。これは、隣接分子とその部分との間のイオン性および疎水性の相互作用によって引き起こされる隙間のない構造の中で、分子が積み重なり、層をなしているためであったと考えられる。したがって、その色素活性を元に戻すために、生成物を塩基性にした。
【００３６】
そこで、生成物を塩基性にするには、０．８ｇの化合物１１をメタノール２０ｍｌに溶かし、これに１Ｍ ＮａＯＨ２．００ｍｌを加え、生成物を溶かし、暗紫色を形成させた。１０分間攪拌した後、溶液を３０℃でロータリーエバポレーションによって濃縮して、暗色固体を得た。これをメタノール２０ｍｌに再度溶かし、再濃縮した。次いで、クロロホルム２５ｍｌのアリコートを用いて３回連続で共沸させた。次いで、得られた生成物をメタノール５ｍｌに溶かし、攪拌しながらエチルエーテル１００ｍｌを滴下することによって再結晶した。約３０分後、微細な暗紫色固体生成物が溶液から沈殿した。これをろ過によって収集し、エチルエーテルで洗浄し、高真空下で１１時間乾燥させた。その結果、微細な暗褐紫色固体０．８１ｇが得られた。他の塩基を使用してもよく、これには少なくとも、アルカリ金属、アルカリ土類およびアンモニウムのヒドロキシル化合物、すなわち水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化アンモニウムおよび実質的には任意の他の強塩基性水酸化化合物が含まれる。
【００３７】
結果として生じた４，６−ジクロロ−２−［２−（１−アクリルアミドヘキシル−４−ピリジニオ）ビニル］−フェノラートを、本出願において他所に論じられているラジカル重合可能なアクリル樹脂に、０．１％から０．５％までの範囲の濃度で溶かした。次いで、３２０〜３５０ｎｍのＵＶを０．８Ｊ／ｃｍ２から１．８Ｊ／ｃｍ２まで範囲の線量で照射することによって、樹脂を硬化した。その結果、青紫色を有するソルバトクロミックフィルムを得た。イソプロピルアルコールでぬぐうと、フィルムはピンク色に変化し、次いで乾燥した後、青色に戻った。
【００３８】
以上の記載は正確であるが、方法および得られた最終生成物に対して、多くの改変が行われることは明らかである。例えば、ソルバトクロミック色素を得るために水酸化ナトリウムを使用したが、同じ目的のために他の塩基、カリウムまたはナトリウムなどの少なくとも１価の塩基を使用してもよい。カルシウムまたはマグネシウムの水酸化物などの２価の塩基も適しており、功を奏する。塩基性色素を製造する、より重要な態様は、使用される特定の陽イオンおよび塩基、例えば、ＮａＯＨ、ＮＨ４ＯＨ、ＫＯＨ、Ｍｇ（ＯＨ）２、Ｃａ（ＯＨ）２、Ｂａ（ＯＨ）２など、特にアルカリ金属およびアルカリ土類金属で作製される塩基よりもむしろ、分子層の分離であると考えられる。
【００３９】
特定のいずれの理論にも制限されることなく、ソルバトクロミック活性は、少なくとも一つには、フェノラート環とピリジン環との間の分子部分によるものと考えられている。それ故に、アクリルアミド基を水素原子で置換することは、色素のソルバトクロミック活性に悪影響を及ぼさないことが見出された。この分子、４，６−ジクロロ−２−［２−（６−アミノヘキシル−４−ピリジニオ）ビニル］フェノラート、化合物１２の構造は、以下に示されており、以上に論じた化合物８を中和後、トリフルオロ酢酸対イオンを除去したものである。ある意味で、以下の化合物１２は、アクリル基を水素置換した化合物１１である。
【００４０】
【化１０】
化合物１２は、塩としての取り扱いがより容易であり、かかる塩は、ＨＣｌ、ＨＢｒ、ＨＦ、リン酸塩、硫酸塩であってよく、種がカルボキシル化しない限り、他の多くの塩であってよい。この物質を作製するために、上記化合物番号８を、ＨＣｌ／ジオキサン（Ａｌｄｒｉｃｈから入手可能）の混合物またはクロロホルムなどの他の相容性の有機溶媒に溶かしたＨＣｌで中和する。
【００４１】
メタクリルアミド基を有し、同等に活性または電子求引性である同様の化合物も適しており、上記化合物８を変換するためのステップにおいて、塩化メタクリロイルを使用して得ることができる。アミン基の窒素原子上の他の置換基Ｒ１には、少なくともハロゲン、塩素、臭素、フッ素、ヨウ素およびアルキルメルカプトが含まれる。エチルメルカプトなどのアルキルメルカプト基および芳香族メルカプタンなどの屈曲しない芳香族架橋基も適している。Ｃ３〜Ｃ６などの、特にＣ３およびＣ６の少なくとも短鎖のアルコキシ誘導体は適している可能性もある。アミン基とピリジン環との間のヘキシル基が功を奏した。他の短鎖脂肪族分子が、これらのソルバトクロミック色素に使用されてもよく、かかる分子には、イソヘキシル、ペンチル、イソペンチル、ブチル、イソブチルおよびデシルならびに他の多くのＣ２０までのもの、すなわちＣ４〜Ｃ２０脂肪族が含まれる。脂肪族種は必要であるとも考えられる。ソルバトクロミック色素として良好に機能する他の分子には、ピリジン環とベンゼン環との間のエテン基を、ブタジエン−Ｃ＝Ｃ−Ｃ＝Ｃ−またはヘキサトリエン−Ｃ＝Ｃ−Ｃ＝Ｃ−Ｃ＝Ｃ−の共役二重結合で置換したものが含まれる。他の実施形態には、以下の構造１３に示されているような、ベンゼン環上の置換物を含むことができる。Ｒ４、Ｒ６における塩素の一方または両方が、ヨウ素、臭素またはフッ素に置換されてよい。１位のＯ−基は、代わりに塩素の間の５位に置かれることがありうる。ニトラート、−ＮＯ２、メトキシ、エトキシなどのアルコキシも、ソルバトクロミック色素をもたらす可能性がありうる。ベンゼン環上の置換物の多くは、容易に入手できることに留意されたい。例えば、３、５位にハロゲン原子を有するいくつかのサリチルアルデヒド化合物は、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、Ｍｉｓｓｏｕｒｉ、ＵＳＡなどの製造品から容易に入手できる。サリチルアルデヒド分子が、そのアルデヒド官能基で構造５におけるピリジン環に反応すると、サリチルアルデヒド分子における３、５位が、形成されたフェノール／フェノラート生成物における４、６位になる。言うまでもなく、Ｒ１は、アミンまたはアクリルアミドであってよく、Ｒ２は、Ｃ４〜Ｃ２０脂肪族であり、Ｒ３は、エテン、ブタジエンまたはヘキサトリエンであり、Ｒ４およびＲ６は、以上に論じた通りであり、Ｒ５は水素およびＯ−のうちの一方であってよく、Ｒ７は水素およびＯ−のうちの他方であってよい。
【００４２】
【化１１】
ルアーアクセスデバイス（ＬＡＤ）ハウジングに適用されうるコーティング、好ましくは透過性コーティング中に、色素を組み込むことは可能である。ＬＡＤハウジングは、典型的にはポリカーボネート（ＰＣ）から作製されるが、アクリル（ＰＭＭＡなど）、アクリロニトリルブタジエンスチレン（ＡＢＳ）、メチルアクリロニトリルブタジエンスチレン（ＭＡＢＳ）、ポリプロピレン（ＰＰ）、環状オレフィンコポリマー（ＣＯＣ）、ポリウレタン（ＰＵ）、ポリ塩化ビニル（ＰＶＣ）、ナイロンなどのエラストマーおよび他のプラスチックならびにポリ（エチレンテレフタレート）（ＰＥＴ）を含むポリエステルからも作製することができる。エポキシ、ポリエステルおよびアクリルを含む上記のプラスチックにしっかりと付着する多くのコーティングが存在する。医療用デバイスの一例として、血管アクセスデバイスが図１に見られる。ルアーアクセスデバイス１０は、ハウジング１２、雄ルアーコネクタスレッド１４、縁１６およびセプタム１８を含む。縁１６は多孔性であり、拭取りによって接近可能な色素を含み、この色素は点々の付いた表面１６ａとして示されている。縁１６および縁表面１６ａは、抗菌化合物および色素が表面１６ａに結合するように処理されている。
【００４３】
他の実施形態は、本出願と同日に出願され、本出願の譲受人に譲渡されている、関連出願のＭＥＤＩＣＡＬ ＦＬＵＩＤ ＡＣＣＥＳＳ ＤＥＶＩＣＥ、代理人整理番号１１２７１３−１２０６、米国特許出願＿＿＿＿＿に記載されており、この全内容は、参照によって本明細書に組み込まれる。表面１６ａは、多孔性または透過性であり、表面が作製されるポリマーは、約１．２５から約１．６までの屈折率を有することが好ましい。透過性表面は、典型的には不透明であり、少量の色素を組み込んでよい。約０．１％から約１％までなどの少量の色素は、表面に色を加えるかまたは表面を淡色または微色の半透明にするのに有効である。
【００４４】
表面は多孔性であるため、ＩＰＡまたは７０％ＩＰＡ／３０％水溶液などの、拭取り消毒溶液または防腐溶液は、表面を透過する。消毒溶液は、クロルヘキシジンなどの抗菌化合物を含むこともできる。拭取り溶液の屈折率、約１．３４が、多孔性表面が作製されるポリマーの屈折率に一致するかまたは近い場合、表面は色素が存在しないならば透明になる。色素が存在する場合、色素が、第１のｐＨから第２の異なるｐＨ、すなわち拭取り溶液のｐＨへと状態を変化させるにつれて、表面は変色する。ＩＰＡおよび水は最も一般的であるが、これら以外の溶液または拭取り化合物を使用することができる。例えば、エタノールは屈折率１．３６を有する。拭取り溶液にクロルヘキシジンなどを加えることも屈折率を変化させるので、不透明から透明へと変化させようが、またはある色から別の色へと変化させようが、視覚的に明瞭な外観の変化を保証するために、使用者が拭取り溶液を調整することが可能である。
【００４５】
図２は、ハウジング２２および多孔性表面層２４を有する医療用デバイス２０を示す。細孔は、表面層２４中の狭い通路２５として示されている。多孔性表面層は、有効量の色素２６を約０．１から約１．０重量％含むことができ、少量の抗菌化合物または微量作用化合物２８も含むことができる。化合物を多孔性にするには多くのやり方があり、例えば、知られている細孔サイズおよび密度を有する膜を購入することによるやり方、よく知られているＴＩＰＳ（熱転移相分離）法に溶媒を適用することによるやり方または表面に表面小割れまたは表面深割れを生じさせることによるやり方などである。調整された細孔サイズを有するポリカーボネート膜は、Ｏｓｍｏｎｉｃｓ Ｃｏｒｐ．、Ｍｉｎｎｅｔｏｎｋａ、ＭＮ、Ｕ．Ｓ．Ａ．から購入することができ、ポリエチレン膜は、ＤＳＭ Ｓｏｌｕｔｅｃｈ、Ｅｉｎｄｈｏｖｅｎ、Ｔｈｅ Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓから購入することができる。細孔サイズは、１μｍ未満、好ましくは０．２μｍ未満から変化させてよい。この小さい細孔サイズおよびより小さい細孔サイズは、抗菌拭取り溶液に透過性を許すのに十分であるが、直径０．２μｍを超える傾向がある多くの微生物による接近を防ぐのに十分大きい。これらの技術の多くは、それらのすべてが参照によって以前に組み込まれた上記関連特許出願に記載されている。
【００４６】
ポリマー表面上への色素および菌剤の固定
この項は、色素分子の直接結合のためのそのような表面を調製するために行われた実験研究を記載する。表面を調製するために使用される物質は、表面を反応させ、表面に色素を結合する官能基を加えることによって機能する。色素の例には、Ｒｅｉｃｈａｒｄｔ色素および上記のソルバトクロミック色素が含まれる。上記にもあるように、色素は変色して注意を喚起し、ルアーアクセスデバイス（ＬＡＤ）表面などの表面が拭き取られ、一瞬の間清潔であることを医療専門家に知らせる。この技術はまた、菌剤を表面に結合するのに有効である。例として、クロルヘキシジン化合物およびグルコン酸クロルヘキシジンなどの誘導体ならびにアミノアルキル基を有する他の抗菌剤が含まれる。例として、クロロキシフェノール、トリクロサン、トリクロカルバンおよびそれらの誘導体ならびに第４級アンモニウム化合物も含まれる。他の多くの抗菌物質または微量作用物質が結合されていてもよい。これらの化合物は、それらが適用されている表面上の有害な細菌もしくは他の微生物に対して殺菌作用があるかまたはそれらの増殖を少なくとも抑制し、患者に対して有益である。
【００４７】
そのような微生物に抵抗する性質を有することで知られている材料は、米国特許第４，８４７，０８８号、米国特許第６，６６３，８７７号および米国特許第６，７７６，８２４号に記載および開示されており、これらはすべて、本特許に直接写されたかのように、本明細書によって、参照によって完全に組み込まれる。例えば、第４級アンモニウム化合物（有機側鎖またはケイ酸塩側鎖を有することが多い）は、ホウ酸ならびにクエン酸、安息香酸およびマレイン酸などの多くのカルボン酸と同様に、そのような性質でよく知られている。ピリジニウム塩およびホスホニウム塩が使用されてもよい。有機化合物の他に、ある特定の非有機材料および非有機化合物も、病原菌および有機体に対する抵抗性で知られている。抗菌化合物は、材料自体、例えば、ルアーアクセスデバイスまたは他の血管アクセスデバイスのハウジングに組み込まれる場合、低濃度で、典型的には約０．１％から約１％で使用される。抗菌化合物は、腹膜透析、血液透析または他の種類の透析治療に使用されるものなどの、カテーテル、透析用コネクタなどの他の多くの医療用デバイス上に使用されてもよい。それらは、薬物バイアル用スパイク、人工装具用デバイス、聴診器、内視鏡ならびに類似の診断用および治療用デバイスに適用されてもよく、注入ポンプならびに関連機器およびチューブに適用されてもよい。数ある中で、これらのデバイス上に抗菌化合物を使用することは、感染を防ぎ、感染の効力を弱めるのに役立つ可能性がある。
【００４８】
金属、特に重金属ならびにイオン性化合物およびこれらの金属の塩は、非常に低濃度または低量でさえ、抗菌物質として有用であることで知られている。これらの物質は、微量作用効果を有すると言われており、微量作用であるとみなされている。金属には、銀、金、亜鉛、銅、セリウム、ガリウム、白金、パラジウム、ロジウム、イリジウム、ルテニウム、オスミウム、ビスマスなどが含まれる。より低原子量を有する他の金属も、非常に低濃度で微生物の抑制効果または殺菌効果を有する。これらの金属には、数ある中で、アルミニウム、カルシウム、ナトリウム、リチウム、マグネシウム、カリウムおよびマンガンが含まれる。本目的のために、これらの金属はすべて微量作用金属であるとみなされており、それらの化合物およびイオン性物質は微量作用物質である。金属ならびにそれらの化合物およびイオン、例えば、酸化亜鉛、酢酸銀、硝酸銀、塩化銀、ヨウ化銀およびその他多数は、細菌、ウイルスまたは真菌などの微生物の増殖を抑制しうるか、またはそれらは細菌、ウイルスまたは真菌などの微生物に対して、より高濃度で殺菌効果を有することがある。これらの化合物および塩の多くは水溶性であるため、それらは溶液またはコーティング中に容易に入れることができ、次いで、ルアーアクセスデバイスなどの血管アクセスデバイスを被覆するために使用されうる。銀は、有効な抗菌金属であることで長い間知られており、現在では、Ｎｏｒｔｈｅｒｎ Ｎａｎｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｔｏｒｏｎｔｏ、Ｏｎｔａｒｉｏ、ＣａｎａｄａおよびＰｕｒｅｓｔ Ｃｏｌｌｉｄｓ，Ｉｎｃ．、Ｗｅｓｔａｍｐｔｏｎ、ＮＪ、Ｕ．Ｓ．Ａ．などの企業から、ナノ粒子サイズで入手できる。他の微量作用金属および化合物も、これらの企業から入手できる。
【００４９】
スルファニルアミドおよびセファロスポリン系などの他の材料は、それらの抵抗性でよく知られており、これには、クロルヘキシジンおよびその誘導体、エタノール、ベンジルアルコール、リソスタフィン、安息香酸類似体、リジン酵素および金属塩、バシトラシン、メチシリン、セファロスポリン、ポリミキシン、セファクロル、セファドロキシル、セファマンドールナファート、セファゾリン、セフィム（ｃｅｆｉｍｅ）、セフィネタゾール（ｃｅｆｉｎｅｔａｚｏｌｅ）、セフォニオイド、セフォペラゾン、セフォラニド、セフォタム（ｃｅｆｏｔａｎｍｅ）、セフォタキシム、セフォテタン、セフォキシチン、セフポドキシムプロキセチル、セフタキシジム、セフチゾミキシム（ｃｅｆｔｉｚｏｍｘｉｍｅ）、セフトリキスゾン（ｃｅｆｔｒｉｘｚｏｎｅ）、セフリアキソン、モキソラクタム（ｍｏｘｏｌａｃｔａｍ）、セフロキシム、セファレキシン、セファロスポリンＣ、セファロスポリンＣナトリウム塩、セファロチン、セファロチンナトリウム塩、セファピリン、セフラジン、セフロキシムアキセチル、ジヒドラセファロギン（ｄｉｈｙｄｒａｃｅｐｈａｌｏｇｈｉｎ）、モキサラクタムまたはロラカルベフマファート（ｍａｆａｔｅ）が含まれる。Ｍｉｃｒｏｂａｎの「Ａｄｄｉｔｉｖｅ Ｂ」である５−クロロ−２−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）フェノールは、別のそのような材料である。
【００５０】
官能基
以下の部分は、上記のソルバトクロミック色素および抗菌剤を結合させるための官能基をもたらすのに有効であると見出された多くの方法を論じている。官能基は、活性カルボキシ基、活性アミン基または活性アミド基を含むことができる。次いで、所望の色素または薬剤は直接結合されてよく、または所望の物質を結合させるために、中間基が使用されてよい。
【００５１】
ナイロン表面
一例では、Ｗｈａｔｍａｎナイロン−６，６膜、細孔サイズ０．２μｍ、４７ｍｍ、Ｗｈａｔｍａｎカタログ番号７４０２−００４を、Ｗｈａｔｍａｎ Ｉｎｃ．、Ｆｌｏｒｈａｍ Ｐａｒｋ、ＮＪ、ＵＳＡから入手した。他のナイロンまたはポリアミド、ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥまたはＴｅｆｌｏｎ（登録商標））、ポリエステル、ポリカーボネート、セルロースおよびポリプロピレンを含む他の膜も、Ｗｈａｔｍａｎから入手できる。最初に膜をジクロロメタン、アセトン、メタノールおよび水で逐次入念に洗浄した。次いで、膜を水で数回洗浄し、中性のｐＨを達成した。最後にそれらをメタノールで洗浄し、高真空下で乾燥させた。次いで、膜を３Ｍ ＨＣｌで４５℃にて４時間処理し、試料ＮＭ−１を得た。特定のいずれの理論によっても制限されることなく、この処理によって、膜表面上に多くのアミノ基が生み出されたと考えられる。未処理ナイロンの遊離アミン濃度は、６．３７×１０−７モル／ｃｍ２と算出されたが、酸処理後の遊離アミン濃度は、１３．２８×１０−７モル／ｃｍ２と算出された。濃度は、Ｂｉｏｔｅｃｈ Ｂｉｏｅｎｇ．、８３巻（２号）、１６８〜１７３頁（２００３年）に記載されているＬｉｎらの方法を使用して算出した。したがって、この処理は、表面上にあり結合に利用できる遊離アミンの濃度を２倍にするように思われた。
【００５２】
次いで、ＮＭ−１膜を、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）に溶かしたポリ（Ｎ−スクシンイミジルアクリラート）（ＰＮＳＡ）と接触させた。これは、溶かしたＰＮＳＡの入ったフラスコに、膜を入れることによって行った。ポリアクリルアルデヒドまたはポリアクロレインなどの、アルデヒド基を含む他のポリマーとの処理も有効であると予想される。次いで、トリエタノールアミンをフラスコに加え、これを持続的アルゴンパージ下で約６時間、回転攪拌した。次いで、処理されたナイロン膜をＤＭＦで入念に洗浄し、ナイロンの表面上にＮ−スクシンイミジルカルボキシラート基を生成させ、ＮＭ−２を形成した。４，６−ジクロロ−２−［２−（６−アミノ−ヘキシル−４−ピリジニオ）−ビニル］フェノラートのジ（トリフルオロ酢酸）塩をＤＭＦに溶かし、トリフルオロ酢酸対イオンをトリエチルアミンで中和することによって変換した。前もって処理された膜を反応フラスコに加え、一晩回転攪拌した。結果として生じた、その表面上に４，６−ジクロロ−２−［２−（６−アミノ−ヘキシル−４−ピリジニオ）−ビニル］フェノラートの塩を有する膜、ＮＭ−３を、次いでＤＭＦで入念に洗浄した。膜の表面は、乾燥すると淡紫色であった。同表面は、イソプロピルアルコールで拭き取ると暗紫色に変化し、水約３０％を含むイソプロピルアルコールの混合物で拭き取ると鮭肉色に変化した。
【００５３】
ＮＭ−３膜は、その表面上に過剰のＮ−スクシンイミジルカルボキシラートを有していたと考えられる。この過剰さが、フェノラート位で色素を加水分解し、プロトン化し、色素を無色にしたとも考えられる。カルボキシ基を安定化し、また種々のアミンの使用から、どのような色または他の性質が生じるのかを発見するために、多くのＮＭ−３膜を種々のアミンで処理した。ＮＭ−４からＮＭ−９の一連の膜を、種々のアミンで処理することによって、より安定な表面を有するが、わずかだけ異なる色を有する膜を得た。特定のアミンをメタノールに溶かし、膜を反応フラスコに加え、フラスコを一晩回転攪拌した。次いで、結果として生じた膜を、アセトンで洗浄し、真空下で乾燥させた。下記表１に、種々の使用されたアミンおよび結果として生じた性質をまとめる。これらの結果は、第１級アミン、水酸化アンモニウム、アミン（ＮＨ２）−末端化合物およびポリマー、モルホリンならびに第１級芳香族アミンなどの、多くのアミノ化合物およびアンモニウム化合物が結合部位をもたらすのに使用することができることを示唆している。
【００５４】
膜がおよそ０．２μｍの細孔を有していた結果、拭き取られる時に急速に色が変化し、１、２分以内に乾燥時の色に戻ることにつながった。言及されているように、ＮＭ−３膜はその表面上に過剰のカルボキシラート基を有していたと考えられる。したがって、抗菌剤であるクロルヘキシジンを適用した。クロルヘキシジンをメタノールに溶かし、膜を反応フラスコに加え、フラスコを一晩回転攪拌した。膜を、アセトンで入念に洗浄し、真空下で乾燥させた。この膜ＮＭ−１０には、その時抗菌剤および色素の両方が含まれていたと考えられる。膜を試験した。その乾燥時の色は、穏やかな紫色であり、イソプロピルアルコール（ＩＰＡ）中で暗紫色に変化し、７０％ＩＰＡ中で穏やかな橙色／赤色に変化した。
【００５５】
【表１】
ポリカーボネート表面
２番目の一連のプラスチック表面も試験した。ＤＥ１−１Ｄ Ｍａｋｒｏｆｏｌ（登録商標）ポリカーボネートフィルム、厚さ０．００５インチ、クリア−グロス／グロスを、Ｂａｙｅｒ Ｐｏｌｙｍｅｒｓ Ｄｉｖｉｓｉｏｎ、Ｂａｙｅｒ Ｆｉｌｍｓ Ａｍｅｒｉｃａｓ、Ｂｅｒｌｉｎ、ＣＴ、ＵＳＡから入手した。フィルムを１ｃｍ角に切り、エチルエーテル中０．２５Ｍクロロスルホン酸溶液４ｍｌで処理した。この四角片および溶液をスクリューキャップバイアルに入れ、約５℃に冷却し、１時間回転攪拌した。結果として生じたクロロスルホン化フィルムをエチルエーテルで入念に洗浄して、膜ＰＣ−１を得た。４，６−ジクロロ−２−［２−（６−アミノ−ヘキシル−４−ピリジニオ）−ビニル］フェノラート色素上のアミノ末端基は、ポリカーボネート表面に結合されているクロロスルホニル基と反応すると考えられる。色素の溶液は、１０ｍｍｏｌをエタノールに溶かし、トリエチルアミン０．２２ｍｍｏｌで処理することによって調製した。結果として生じた色素溶液は、ｐＨ９．７を有していた。次いで、色素を含む回転フラスコにＰＣ−１フィルムを加え、一晩回転攪拌し、次いで、メタノールで入念に洗浄して、フィルムＰＣ−２を得た。乾燥フィルムは穏やかにピンクがかった／紫色を有していた。７０％ＩＰＡで湿らすと、それは桃色に変化した。
【００５６】
クロロスルホン酸で４時間処理すること以外は同じ方法で処理した他のフィルムは、色変化活性をまったく有していなかった。クロロスルホニル部分は、時間が経つとより安定な実体に変換される一時的な遷移生成物であるため、色素の結合に利用できないと考えられる。他の実験は、色素結合に関する、１日から５日までの時間の変化を含めた。より長い期間処理されたフィルムはまた、非常に濃い色の表面を有した。他の溶媒中のＰＣの溶解度のせいで、この実験にはエチルエーテルのみを使用した。非常に低い多孔度を有するポリカーボネートフィルムの色変化は、高く規則的な多孔度を有する膜の色変化と比べてかなり遅かった。ポリカーボネート表面をメタクリル酸またはアクリル酸で処理すると、表面にカルボキシル官能基が付加すると予想される。
【００５７】
ポリエステル表面
ポリエステル表面も入手し、試験した。例えば、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）膜は、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ Ｃｏｒｐ．、Ｂｉｌｌｅｒｉｃａ、ＭＡ、ＵＳＡからカタログ番号Ｔ６ＰＮ１４２６を入手した。これらの膜は、直径４７ｍｍ、厚さ０．０１３ｍｍであり、公称直径１．０μｍを有する細孔を有していた。膜を３ｃｍ×３ｃｍ角に切り、スクリューキャップ瓶中の水およびアセトンの溶液に加えた。メタクリル酸７．５ｍｍｏｌ、続いてアセトン２ｍｌ中過酸化ベンゾイル０．０９０ｍｍｏｌを溶液に加えた。瓶を８５℃で４時間回転攪拌した。結果として生じた膜を、熱水で続いてアセトンで数回入念に洗浄し、次いで真空下で乾燥させて、膜ＰＥＴ−１を得た。特定のいずれの理論にも制限されることなく、この処理によって、テレフタレート部分におけるベンゼン環の水素がアクリル官能性によって置換されると考えられる。膜を試験し、アクリル酸による処理は、５０〜５３％の重量増加につながった。後に続く過酸化ベンゾイルとの処理によって、ポリエステルまたはＰＥＴ表面にカルボキシル基が結合することも考えられる。少なくともいくつかの結合は、モノマーの性質よりもむしろポリマーの性質を有する可能性がある、すなわち、その結合は、複数のカルボキシル末端を有する少なくとも短鎖である可能性がある。４，６−ジクロロ−２−［２−（６−アミノ−ヘキシル−４−ピリジニオ）ビニル］フェノラート色素または抗菌剤の末端アミン基は、次いで、水の脱離を伴って、カルボキシル基と結合することができる。
【００５８】
色素の溶液を、ＰＥＴ膜用に、以下の通りに調製した。ジ（トリフルオロ酢酸）塩０．２５ｍｍｏｌをＤＭＦ１０ｍｌに溶かし、これにトリエチルアミン０．５１ｍｍｏｌを加えた。ＥＥＤＱ（２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１，２ジヒドロキノリン）カップリング剤０．３０ｍｍｏｌを加えた。ＰＥＴ−１膜をこの反応溶液に加え、一晩回転攪拌した。結果として生じた膜を、メタノールで入念に洗浄した。この膜は、淡橙色／赤色を有していた。カルボキシル残基は、色素のフェノラート部分をプロトン化し、色素を無色にしうると考えられる。したがって、膜を５％重炭酸ナトリウム溶液で表面処理して、残存する任意のカルボキシ基をナトリウム塩に変換した。次いで、膜を水で続いてメタノールで洗浄し、真空下で乾燥させて、ＰＥＴ−２膜を得た。乾燥フィルムは橙色／赤色であった。７０％ＩＰＡで湿らすと、膜は淡鮭肉色になり、ＩＰＡのみで試験すると鮭肉色に変化した。さらなる実験では、色素溶液による膜の処理回数を増やすと、膜がより濃く呈色することが見出された。
【００５９】
これらの試験の結果は、いくつかの基質がソルバトクロミック色素の結合に適しているかまたは色素が容易に結合するように処理することができることを実証している。試験された特定の材料に加えて、ウレタン膜およびウレタンフォームは、ウレタン中に内在するＮＨＣＯＯ官能基のために、恐らくいずれの処理もせずに使用することができる。これらの結果は、シートから切り取られたものなどの、別個の小さいリングまたは膜を使用することができることを実証している。実施形態に有用な他のポリマー表面には、薄いフィルム、キャストフィルム、鋳型成形もしくは成形された部分、または例えば、ルアーアクセスデバイスなどの血管アクセスデバイスなどの別の物体上への配置を目的とした薄いコーティングでさえ含まれる。
【００６０】
以上に論じたように、アクリル膜またはコーティングは、少なくともＲｅｉｃｈａｒｄｔ色素用に処理することなく使用することができる。アクリルポリマー中のポリエステル様のＲＣＯＯ基の存在は、最初から、それらをアミンを含む色素または抗菌物質および他の色素の結合に適したものにする。ウレタン膜またはウレタンフォームは、そのままで使用することができ、またはそれらを色素または抗菌剤の結合にさらにもっと適したものにするために処理することができる。ポリアミドは、それらが火炎処理もしくはプラズマ処理される場合またはポリイミドフォームが使用される場合に適している可能性がある。これらの材料のいずれかの混合物、コポリマーおよび複合物が有用でありうるのと同様に、メラミン、無水マレイン酸誘導体、混合物およびコポリマーも有用でありうる。しかし、シリコーンは処理の影響を受けることが少なく、シリコーンフォームが使用されうる。例えば、シリコーンを５〜１０Ｍ ＮａＯＨで数時間処理すると、Ｓｉ−ＯＨ（シラノール）基が形成され、次いでこれは、カルボキシ基または他の官能基の結合部位を形成するために使用することができる。
【００６１】
ソルバトクロミック色素
上記の色素、Ｒｅｉｃｈａｒｄｔ色素、４，６−ジクロロ−２−［２−（６−アクリルアミド−ヘキシル−４−ピリジニオ）ビニル］フェノラートおよび４，６−ジクロロ−２−［２−（６−アミノ−ヘキシル−４−ピリジニオ）ビニル］フェノラートは、これらの用途に使用されうる有用なソルバトクロミック色素の多くの例のうちのほんのわずかである。使用することができる他の多くのソルバトクロミック色素が存在する。以上に言及されているように、必要とされる主なものは、例えばＩＰＡで拭き取られると色を可逆的に変化させる能力である。特定のいずれの理論にも制限されることなく、ピリジン環とベンゼン環との間の共役は、１つ、２つまたは３つであろうとその間にある二重結合とともに行われており、このことが新規な構造におけるソルバトクロミック活性を説明していると考えられる。これらの構造上の特徴はメロシアニン色素に存在するので、これらの色素の多くはまた、上記のアクリルのようにコーティング中に組み込まれるかまたは表面処理の一部として使用されるかどうかに関わらず、拭取り用のインジケータとして有効であると考えられる。言うまでもなく、メロシアニン色素は、典型的には、置換されたベンゼン環よりはむしろフェノキシド環を有する。フェノキシド環は芳香族供与体として機能し、ピリジン環またはピリジニウム環は受容体として機能する。言うまでもなく、新規な構造において、ベンゼン環は供与体であり、ピリジン環は受容体である。したがって、共役したピリジニウム−フェノキシド環（ピリジン−ベンゼン構造との共鳴を有する）を有するメロシアニン色素、下記構造１４
【００６２】
【化１２】
も適していると考えられる。例として、１−メチル−４−（４’−ヒドロキシブチル）ピリジニウムベタインおよびＢｒｏｏｋｅｒメロシアニン色素、４’−ヒドロキシ−１−メチルスチルバゾリウムベタインが含まれる。
【００６３】
これまでに知られている豊富な色素などの他のソルバトクロミック色素も使用することができ、これについては、通常環境からわずかに酸性の環境への小さな変化、ＩＰＡのｐＨ範囲６〜７などが色変化を生み出す。下記表に、これらのいくつかの色素およびそれらの前後の色を掲載する。コーティングまたはＬＡＤハウジング材料の「前」環境は、コーティングの形成中の簡単な調整、表面を処理する方法または色素を結合するのに使用される種によって、それを塩基性にすることなどによって変化しうることに留意されたい。ソルバトクロミック色素の少数例を下記表２に示す。
【００６４】
【表２】
これらのおよび他の多くのソルバトクロミック色素およびメロシアニン色素は、本出願による用途に使用することができる。他のソルバトクロミック色素には、ピレン、４−ジシアンメチレン−２−メチル−６−（ｐ−ジメチルアミノスチリル）−４Ｈ−ピラン；６−プロピオニル−２−（ジメチルアミノ）ナフタレン；９−（ジエチルアミノ）−５Ｈ−ベンゾ［ａ］フェノキサジン−５−オン；フェノールブルー；スチルバゾリウム色素；クマリン色素；ケトシアニン色素、Ｒｅｉｃｈａｒｄｔ色素；チモールブルー、コンゴレッド、メチルオレンジ、ブロモクレゾールグリーン、メチルレッド、ブロモクレゾールパープル、ブロモチモールブルー、クレゾールレッド、フェノールフタレイン、セミナフトフルオレセイン（ＳＮＡＦＬ）色素、セミナフタローダフルオール（ＳＮＡＲＦ）色素、８−ヒドロキシピレン−１，３，６−トリスルホン酸、フルオレセインおよびその誘導体、オレゴングリーンならびにローダミン色素、スチリル色素、シアニン色素を含む、多くがレーザー色素として使用されている種々の色素および多種多様の他の色素が含まれるが、これらに限定されない。さらに他のソルバトクロミック色素には、インジゴ、４−ジシアンメチレン−２−メチル−６−（ｐ−ジメチルアミノスチリル）−４Ｈ−ピラン（ＤＣＭ）；６−プロピオニル−２−（ジメチルアミノ）ナフタレン（ＰＲＯＤＡＮ）；９−（ジエチルアミノ）−５Ｈ−ベンゾ［ａ］フェノキサジン−５−オン（ナイルレッド）；４−（ジシアノビニル）ジュロリジン（ＤＣＶＪ）；フェノールブルー；スチルバゾリウム色素；クマリン色素；ケトシアニン色素；Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−ニトロアニリン（ＮＤＭＮＡ）およびＮ−メチル−２−ニトロアニリン（ＮＭ２ＮＡ）；ナイルブルー；１−アニリノナフタレン−８−スルホン酸（１，８−ＡＮＳ）ならびにダポキシルブチルスルホンアミド（ＤＢＳ）および他のダポキシル類似体を含むことができる。本開示に使用することができる他の適した色素には、４−［２−Ｎ−置換−（１，４−ヒドロピリジン−４−イリジン）エチリデン］シクロヘキサ−２，５−ジ−エン−１−オン、レッドピラゾロン色素、アゾメチン色素、インドアニリン色素およびそれらの混合物が含まれるが、これらに限定されない。
【００６５】
他のメロシアニン色素は、含むがこれらに限定されない。メロシアニン色素（例えば、モノ−、ジ−およびトリ−メロシアニン）は、本開示に用いることができるソルバトクロミック色素の種類の一例である。メロシアニン５４０などのメロシアニン色素は、「Ｃｏｌｏｕｒ ａｎｄ Ｃｏｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ」Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ、Ｌｏｎｄｏｎ（１９７６年）に論じられているような、Ｇｒｉｆｆｉｔｈの供与体−単一受容体色原体分類に含まれる。より具体的には、メロシアニン色素は、偶数のメチン炭素を有する共役鎖によって分離された塩基性核および酸性核を有する。そのような色素は、電子受容体部分として働くカルボニル基を有する。電子受容体は、ヒドロキシル基またはアミノ基などの電子供与基に共役する。メロシアニン色素は、環状または非環状（例えば、環状メロシアニン色素のビニルアロガス（ｖｉｎｙｌａｌｏｇｏｕｓ）アミド）であってよい。例えば、環状メロシアニン色素は、一般的に、上記構造１４に関連する以下の構造１５を有する。
【００６６】
【化１３】
式中、ｎは、０を含む整数である。一般構造１４および１５によって以上に示されるように、メロシアニン色素は、典型的には、電荷分離した（すなわち「双性イオンの」）共鳴形を有する。双性イオン色素は、正電荷および負電荷の両方を含むものであり、正味中性であるが、高度に荷電されている。理論によって限定されることを意図せず、双性イオンの形は、色素の基底状態に著しく寄与すると考えられている。したがって、そのような色素によって生成される色は、色素の基底状態と励起状態との間の分子の極性差によって決まる。励起状態に比べて極性が高い基底状態を有するメロシアニン色素の特定例の１つは、構造１４および１５として以上に記述されている。
【００６７】
電荷分離した左側の極限構造１４は、基底状態に主に寄与するものであり、一方、右側の極限構造１５は、第１励起状態に主に寄与するものである。適したメロシアニン色素のさらに他の例は、下記構造１９〜２９において、以下に記述されている。式中、「Ｒ」は、メチル、アルキル、アリール、フェニルなどの基である。下記構造１９〜２９を参照のこと。
【００６８】
【化１４】
【００６９】
【化１５】
【００７０】
【化１６】
【００７１】
【化１７】
色素および抗菌化合物に加えて、本明細書に論じられている調製物は、アミノアルキル基を含む他の化合物または物質を所望の表面に結合させるために使用することができる。これらの種類の化合物の例には、アミノアルキル基を含むポリ（エチレングリコール）（ＰＥＧ）、抗菌ペプチドを含むペプチド、タンパク質、第ＶＩＩＩ因子、アミノアルキル基を含む、ヘパリン、キトサン、ヒアルロン酸誘導体などの多糖およびアミノアルキル基を含むコンドロイチン硫酸誘導体が含まれる。タンパク質の一例はアルブミンであり、ペプチドの例はポリミキシンである。これらの化合物が共通して有する１つのものは、新規な色素である４，６−ジクロロ−２−［２−（６−アミノヘキシル−４−ピリジニオ）ビニル］フェノラートにおいて、以上に論じられたアミノアルキル基などのアミノアルキル基である。
【００７２】
表面調製についての上記論考によると、アルキルアミノ基を含む色素および抗菌化合物を結合させるために使用される同調製物は、これらの追加の化合物に適している。アミノアルキル基は、Ｎ−スクシンイミジルカルボキシラート基に結合する。これらの基を処理する１つの技術は、表面を洗浄すること、続いて高温にて酸で処理すること、次いで表面をポリ（Ｎ−スクシンイミジル）アクリラート（ＰＮＳＡ）と接触させることである。このことが、ナイロン表面上に、アミノアルキル基に結合するのに適したカルボキシラート基を生じさせると考えられる。他の方法も記載されている。ポリカーボネート表面については、クロロスルホン酸で処理し、続いて洗浄することが、クロロスルホニル基を生じさせると考えられる。これらはアミノアルキル基による結合に適している。ＰＥＴ表面の上記処理は、表面へのカルボキシル基の結合をもたらすと考えられ、これらをアミノアルキル基の結合に適したものにしている。
【００７３】
したがって、上記のようなポリマー表面も、ペプチド、タンパク質、第ＶＩＩＩ因子または他の抗凝固因子、多糖、ポリミキシン、ヒアルロン酸、ヘパリン、キトサン、コンドロイチン硫酸およびこれらの各誘導体の結合に使用することができる。
【００７４】
本明細書に記載されている現在好ましい実施形態に対して、種々の変更および改変が当業者には明らかであることを理解されるべきである。そのような変更および改変は、本主題の精神および範囲から逸脱することなく、かつその意図された利点を損なうことなく行われうる。したがって、そのような変更および改変は、添付の特許請求の範囲によって保護されることが意図される。
【背景技術】
【０００１】
関連出願
本出願は、代理人管理番号１１２７１３−１２０６の米国特許出願第 号（発明の名称「ＭＥＤＩＣＡＬ ＦＬＵＩＤ ＡＣＣＥＳＳ ＤＥＶＩＣＥ」）の別出願に関し、この出願は、本出願と同日に出願され、本出願の譲受人に譲渡され、この出願の全内容は、本明細書によって参考により援用される。本出願はまた、２００６年７月２０日に出願された米国特許出願第１１／４５８，８１６号であって、現在米国特許第 号（発明の名称「Ｍｅｄｉｃａｌ Ｆｌｕｉｄ Ａｃｃｅｓｓ Ｓｉｔｅ Ｗｉｔｈ Ａｎｔｉｓｅｐｔｉｃ Ｉｎｄｉｃａｔｏｒ」）および２００６年１０月１８日に同じ発明の名称で出願された米国特許出願第１１／５５０，６４３号であって、現在米国特許第 号（発明の名称「 」）に関し、これらの両方はその全体を参考により援用される。
背景
本開示は、一般的に、色素および抗菌剤を、表面上、特に医療用デバイスの表面上に固定する方法に関する。具体的には、本開示は、抗菌剤を表面上により良く結合させるためにおよび色素を表面に結合させるために、ポリマー表面を処理する方法に関する。色素は、イソプロピルアルコール（ＩＰＡ）または水とＩＰＡとの溶液、特に７０％水／３０％ＩＰＡ溶液などの消毒液で拭き取られると、第１の色または外観から第２の色または外観に変化する。
【０００２】
ポリマーは、医療産業において、多くの医療用デバイスに使用されている。これらのポリマーは、治療目的および診断目的のためのデバイスを作製するために使用されている。例えば、腹膜透析および血液透析などの腎臓透析用のコネクタは、ポリマーで作製することができる。透析物流体用容器、アクセスポート、ピグテールコネクタ、スパイクなどは、すべてプラスチックまたはエラストマーから作製されている。カテーテル、薬物バイアル用スパイクなどの治療用デバイス、ルアーアクセスデバイスなどの血管アクセスデバイス、人工装具および注入ポンプは、ポリマーから作製されている。医療用流体アクセスデバイスは、診断、治療または他の医療処置を受ける患者または他の対象に接続される、医療用流体コネクタおよび医療用流体流動システムと関連して、一般に使用されている。患者の組織と接触することを目的とした、ポリマーから作製されるかまたは著しいポリマー含量を有する他の診断用デバイスには、聴診器、内視鏡、気管支鏡などが含まれる。これらのデバイスが患者と親密に接触して使用される予定の場合には、それらは滅菌状態であるべきことが重要である。
【０００３】
これらのデバイスの典型は、前もって構築された静脈内流体流動システムに、医薬品、抗生物質、化学療法剤または無数の他の流体を導入することができる血管アクセスデバイスである。あるいは、アクセスデバイスは、検査または他の目的のために、対象から流体を抜き取るのに使用されうる。静脈内チューブセットの中に１つまたは複数のアクセスデバイスが存在すると、対象の静脈を繰り返し切開する必要がなくなり、医薬品または他の流体を患者に直接、即時投与することが可能になる。
【０００４】
いくつかの異なる種類のアクセスデバイスが、医療分野においてよく知られている。それらの構造の詳細は異なっているが、これらのデバイスは通常、アクセスデバイスを通じて医療用流体を導入するかまたは抜き取るためのアクセス部位を含む。例えば、そのようなデバイスは、ハウジングを含むことができ、かかるハウジングとは、ハウジングを通じて医療用流体を導入するかまたは抜き取るためのアクセス開口部および普段はアクセス部位を閉じている弾性のバルブ部材またはグランドを定義するものである。それらの一般的な特徴以外は、アクセス部位のデザインはかなり異なっている。例えば、バルブ部材は、流体をアクセスデバイスに注入することができるかまたはアクセスデバイスから抜き取ることができるように、針で穴をあけることができる固形ゴム製またはラテックス製セプタムでありうるかまたは他のエラストマー材料で作製されうる。あるいは、バルブ部材は、特別に設計された尖っていないカニューレを、それを通じて入れるのに適した、予備成形されているが普段は閉じられている開口またはスリットを有するセプタムなどを含むことができる。他の種類のアクセスデバイスは、標準的な雄ルアーを用いた接続器具とともに使用するために設計されている。そのようなアクセスデバイスは、一般に「ルアーアクセスデバイス」または「ルアー作動デバイス」または「ＬＡＤ」と称されている。種々の形またはデザインのＬＡＤは、特許文献１、特許文献２、特許文献３、特許文献４、特許文献５、特許文献６および特許文献７ならびに特許文献８および特許文献９に説明されており、これらはすべて本明細書によって、参照によって本明細書に組み込まれる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】米国特許第６，６８２，５０９号明細書
【特許文献２】米国特許第６，６６９，６８１号明細書
【特許文献３】米国特許第６，０３９，３０２号明細書
【特許文献４】米国特許第５，７８２，８１６号明細書
【特許文献５】米国特許第５，７３０，４１８号明細書
【特許文献６】米国特許第５，３６０，４１３号明細書
【特許文献７】米国特許第５，２４２，４３２号明細書
【特許文献８】米国特許出願公開第２００３／０２０８１６５号明細書
【特許文献９】米国特許出願公開第２００３／０１４１４７７号明細書
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
アクセスデバイスが実際に使用されて、容器もしくは医療用流体流動システムまたは他の構造物もしくはシステムから液体を導入するかまたは抜き取る前に、流体流動通路を汚染し、患者に害を与える可能性を低減するために、適切な医療行為によって、アクセス部位および周辺領域を、通常ぬぐうかまたは拭き取ることによって、イソプロピルアルコールなどの消毒剤または滅菌剤と接触させなければならない。静脈内投与セットなどの医療用流体流動システムが、患者の血管系中に直通路を提供することは認識される。医師、看護師または他の臨床医による適切な無菌技術がなければ、アクセスデバイスの表面上に見出される微生物、細菌または他の病原体は、静脈内チューブに導入され、ひいては流体がアクセスデバイスに導入されるかまたはアクセスデバイスを通って抜き取られる時に、患者に導入されてしまうことになる。それ故に、適切な無菌技術が医療従事者によって使用されることを保証するように、細心の注意が義務付けられている。この警告は、多くの医療用デバイス、特に患者と接触するもの、および特にまた、患者の体内のオリフィス、特に血管系のオリフィスにアクセスする、カテーテルまたは注入ポンプなどのアクセスデバイスに関するものに適用する。
【０００７】
以下により十分に記載されているように、適切な無菌技術が使用されていることを示す抗菌剤および色素を結合する方法は、患者への医療の安全でかつ有効な施与において重要な進歩を表していると考えられる。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
一実施形態は、表面を被覆する方法である。本方法は、多孔性ポリマー表面を有する医療用デバイスを提供するステップと、医療用デバイスの表面を洗浄するステップと、表面上に複数の官能基をもたらすステップと、官能基に架橋基を結合させるステップと、官能基または架橋基にソルバトクロミック色素またはソルバトクロミック色素の誘導体を結合させるステップとを含む。
【０００９】
別の実施形態は、表面を被覆する方法である。本方法は、ポリマーから作製された医療用デバイスの多孔性表面を洗浄するステップと、表面を強酸で処理して、表面上に複数の官能基をもたらすステップと、官能基を、ポリ（Ｎ−スクシンイミジルアクリラート）（ＰＮＳＡ）およびアルデヒド官能基を有するポリマーからなる群から選択される架橋剤と反応させて結合部位を形成するステップと、ソルバトクロミック色素、抗菌剤またはペプチド、タンパク質、第ＶＩＩＩ因子もしくは他の抗凝固因子、多糖、ポリミキシン、ヒアルロン酸、ヘパリン、キトサン、コンドロイチン硫酸およびこれらの各誘導体からなる群から選択されるアルキル−アミノ含有化合物を結合部位に結合させるステップとを含む。
【００１０】
別の実施形態は、ポリマー製医療用デバイスである。ポリマー製医療用デバイスは、ポリマー製医療用デバイスのハウジングと、医療用デバイス上の多孔性ポリマー表面と、多孔性上部ポリマー表面上の複数の結合部位と、場合によって、結合部位に結合された複数の官能基とを含み、さらに、結合部位または官能基に結合された、ｉ．ソルバトクロミック色素またはソルバトクロミック色素の誘導体；およびｉｉ．抗菌化合物のうちの少なくとも１つを含み、多孔性ポリマー表面が消毒溶液で拭き取られると、その表面は第１の外観から第２の外観に可逆的に変化するように形成される。
【００１１】
別の実施形態は、医療用デバイスである。医療用デバイスは、ポリマーから作製された多孔性表面を有する医療用デバイスと、医療用デバイスの表面上の複数の結合部位と、場合によって、結合部位に結合された複数の官能基と、結合部位または官能基に結合された抗菌化合物とを含み、抗菌化合物は、デバイスの表面上の微生物に対して殺菌作用があるかまたは微生物の増殖に抵抗するように形成される。
【００１２】
別の実施形態は、医療用デバイスである。医療用デバイスは、ポリマーから作製された多孔性表面を有する医療用デバイスと、医療用デバイスの表面上の複数の結合部位と、場合によって、結合部位に結合された複数の官能基と、結合部位に、ペプチド、タンパク質、第ＶＩＩＩ因子または他の抗凝固因子、多糖、ポリミキシン、ヒアルロン酸、ヘパリン、キトサンおよびこれらの各誘導体からなる群から選択されるアルキル−アミノ含有化合物とを含む。
【００１３】
別の実施形態は、色素である。色素は、構造
【００１４】
【化１】
を有する化合物およびその誘導体［式中、Ｒ１はアクリロイル、メタクリロイルまたは水素であり、Ｒ２はＣ４〜Ｃ１０アルキルであり、Ｒ３はエテンであり、Ｒ４およびＲ６は、臭素、塩素、フッ素、ヨウ素およびそれらの混合物であり、Ｒ５は水素またはＯ−のうちの一方であり、Ｒ７は水素およびＯ−のうちの他方である］を含む。
【００１５】
別の実施形態は、色素である。色素は、構造
【００１６】
【化２】
を有する化合物およびその誘導体［式中、Ｒ１はアクリロイル、メタクリロイル、水素、ハロゲン、アルコキシ、アルキルメルカプトまたは芳香族メルカプタンであり、Ｒ２はＣ４〜Ｃ１０アルキルであり、Ｒ３はエテン、ブタジエンまたはヘキサトリエンであり、Ｒ４およびＲ６は、臭素、塩素、フッ素、ヨウ素、アルコキシ、ニトラートおよびそれらの混合物であり、Ｒ５は水素またはＯ−のうちの一方であり、Ｒ７は水素およびＯ−のうちの他方である］を含む。
【００１７】
別の実施形態は、色素を製造する方法である。本方法は、ｔ−ブチル−オキシカルボニル（ＢＯＣ）アミノ脂肪族アルコールをハロゲン化スルホニルと反応させて、ＢＯＣ−アミノ−脂肪族−スルホナートを得るステップと、ＢＯＣ−アミノ−脂肪族−スルホナートを４−ピコリンと反応させて、ピリジニウムスルホナートを形成するステップと、ピリジニウムスルホナートを置換されているサリチルアルデヒド化合物と反応させて、メロシアニン色素官能性を有する化合物を形成するステップとを含み、メロシアニン色素は、
【００１８】
【化３】
［式中、Ｒ’はｔ−ブチル−オキシカルボニルであり、ｎは１、２または３であり、Ｘは臭素、塩素、フッ素、ヨウ素、アルコキシ、ニトラートおよびそれらの混合物であり、両方がメタ位にあり、Ｏ−はオルト位またはパラ位にある］の一般構造を有する。
【００１９】
別の実施形態は、色素を製造する方法である。本方法は、第１級アルコールおよびハロゲン化スルホニルからＢＯＣ−アミノ−脂肪族−スルホナートを形成するステップと、ＢＯＣ−アミノ−脂肪族−スルホナートを４−ピコリンと反応させて、ピリジウムスルホナートを形成するステップと、ピリジニウムスルホナートを置換されているサリチルアルデヒドと反応させて、モノメロシアニン官能性を有するフェノラートを形成するステップと、フェノラートを酸に溶かして、第１の塩を形成するステップとを含む。
【００２０】
追加の特徴および利点は、本明細書において記載されており、以下の発明を実施するための形態および図面から明らかである。
【図面の簡単な説明】
【００２１】
【図１】医療用デバイスの斜視図である。
【図２】医療用デバイスの断面図である。
【発明を実施するための形態】
【００２２】
防腐剤のインジケータとして有用なソルバトクロミック色素の合成
防腐剤のインジケータとして有用であることが見出されたソルバトクロミック色素の合成が、本明細書に記載されている。合成は、５つの別個のステップで行われた。第１ステップは、Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ．ＭＯ、Ｕ．Ｓ．Ａ．由来の下記化合物（１）である６−ｔ−ブチルオキシカルボニル−アミノ−１−ヘキサノール（６−（ＢＯＣ−アミノ）−１−ヘキサノールとしても知られている）を、下記化合物（２）であるｐ−トルエンスルホニルクロリドと反応させて、下記化合物（３）である６−（ＢＯＣ−アミノ）ヘキシル−ｐ−トルエンスルホナートを得る。
【００２３】
【化４】
第２ステップは、ｐ−トルエンスルホナート部分を下記化合物（４）である４−ピコリンで置換した結果、下記化合物（５）である１−（６−ＢＯＣ−アミノヘキシル）−４−メチルピリジニウムモノトシラートを得た。
【００２４】
【化５】
第３ステップに関しては、１−（６−ＢＯＣ−アミノ）ヘキシル−４−メチルピリジニウムを、ピペリジンの存在下で、化合物６である３，５−ジクロロ−サリチルアルデヒドと縮合させた結果、下記化合物７である４，６−ジクロロ−２−［２−（６−ＢＯＣ−アミノ）ヘキシル−４−ピリジニオ）ビニル］フェノラートが形成された。
【００２５】
【化６】
次いで、第４ステップは、化合物７をトリフルオロ酢酸と反応させることによってＢＯＣ部分を除去して、化合物８である４，６−ジクロロ−２−［２−（（６−アミノ）ヘキシル−４−ピリジニオ）−ビニル］フェノラートジ（トリフルオロ酢酸）塩を得た。
【００２６】
【化７】
最終ステップは２つの部を含み、まず化合物９である塩化アクリロイルを過剰に付加させて、化合物１０を形成した。この部は、続いてアクリロイル部分を水酸化アンモニウムで加水分解することによって、化合物１１である色素を形成させた。
【００２７】
【化８】
【００２８】
【化９】
個々のステップの詳細な説明
上記化合物（１）である６−ｔ−ブチルオキシカルボニル−アミノ−１−ヘキサノール（（ＢＯＣ−アミノ）−１−ヘキサノールとしても知られている）３４．４５グラム（以下、「ｇ」と略す）をクロロホルム３００ｍｌに溶かし、溶液を氷浴中で約５℃に冷却し、その間はアルゴンパージ下で行った。トリエチルアミン４４．２ｇを加え、溶液を約１５分間攪拌し、化合物２であるｐ−トルエンスルホニルクロリド３６．２８ｇを溶液に加え、反応フラスコを氷浴から取り除き、室温で約４時間攪拌を続けた。次いで、溶液を３０℃でロータリーエバポレーションによって濃縮して、透明なわずかに黄色の油状物を得、クロロホルム１００ｍｌを用いて２回連続抽出で共沸させて、半固体生成物を得た。粗生成物を酢酸エチルとヘキサンとの１：１混合物５００ｍｌに溶かし、トリエチルアミンＨＣｌ塩を沈殿させて、これをろ過によって除去した。ろ過ケーキを酢酸エチル約７５ｍｌの３回連続洗浄ですすぎ、これをろ液と合わせた。ろ液を３０℃でロータリーエバポレーションによって濃縮して油状物にし、約７５ｇを得、クロロホルム７５ｍｌに希釈した。これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）にかけ、ヘキサン：酢酸エチル（５：１〜１：１）の移動相溶液を用いることによって精製した。次いで、単離された画分を合わせて濃縮し、上記化合物３の６−（ＢＯＣ−アミノ）ヘキシル−ｐ−トルエンスルホナートである白濁油状生成物、５６．５９ｇを得た。構造をＮＭＲを用いて確認した。またマススペクトル（ＥＳＩ＋）の３９４．２ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｎａ］＋のピークがナトリウム塩付加物と一致している。
【００２９】
５５．６３ｇの化合物３をイソプロピルアルコール４００ｍｌに希釈し、アルゴンパージ中で攪拌しながら、化合物４である４−ピコリン１５．４ｇを加えた。反応溶液を加熱還流し、２１時間の反応時間中これを続けた。次いで、溶液を濃縮して、透明なわずかに琥珀色の油状物７７．６４ｇを得た。次いで、粗生成物をクロロホルム７５ｍｌに希釈し、フラッシュカラムフォトグラフィー（シリカゲル）にかけ、クロロホルム：メタノール（２０：１〜１：１）移動相溶液を用いることによって精製した。単離された画分を合わせて３組にし、３０℃でロータリーエバポレーションによって濃縮した。
【００３０】
最初の組は、透明黄色油状物７．５７ｇであり、比較的不純であった。３番目の組は、化合物（５）である１−（６−ＢＯＣ−アミノ）−ヘキシル）−４−メチル−ピリジニウムモノトシラートの純粋な灰白色ペースト状物１１．７２ｇであった。２番目の組は、比較的純粋な、透明なわずかに黄色の油状物４５．１１ｇであり、これを以下のように、さらに精製した。２番目の組を、クロロホルム２５０ｍｌに希釈し、数分間静置下におき、形成されたｐ−トルエンスルホン酸の無色透明の浮遊結晶をろ過によって除去した。ろ液を蒸留水１００ｍｌの３回連続洗浄で抽出し、次いで有機層を３０℃でロータリーエバポレーションによって濃縮して、化合物５の透明なわずかに黄色の油状物３６．８８ｇを得た。構造をＮＭＲ（核磁気共鳴）によって確認し、ｍ／ｚ２９３．２［Ｍ］＋を有するマススペクトル（ＥＳＩ＋）を有していた。これは、化合物５であるピリジニウム部分のモノトシラート塩と一致している。
【００３１】
次いで、化合物５、４６．６０ｇをエタノール５００ｍｌに希釈し、ピペリジン１５．０ｍｌを加え、続いて化合物６である３，５−ジクロロサリチルアルデヒド１９．１６ｇを加えた。持続的アルゴンパージ下で攪拌しながら、反応溶液を還流させた。一晩反応させた後、溶液を３０℃でロータリーエバポレーションによって濃縮して、暗紫色の半固体を得た。次いで、これをエタノール２００ｍｌに溶かし、急速に攪拌しながら蒸留水を滴下した。一晩攪拌した後、微粒子と凝塊した粒子の両方を含む固体を収集した。同じ方法で、固体を２回再結晶した。２時間攪拌した後、微細な橙色／赤色沈殿物をろ過によって収集した。ろ過ケーキを蒸留水２５０ｍｌですすいだ時に、それは直ちにオリーブ緑色に変化した。固体を、高真空下で室温にて一晩乾燥させた。次いで、同じ方法で、固体を３回再結晶した。２時間攪拌した後、微細な橙色／赤色沈殿物をろ過によって収集した。ろ過ケーキを、蒸留水：エタノールの７：１混合物２５０ｍｌの４回連続洗浄ですすいだ。固体生成物を、約１ｍｍＨｇの圧力で、８０℃にて３９時間乾燥させ、化合物７である暗紫色固体生成物３６．３７ｇを得た。構造をＮＭＲによって確認し、マススペクトル（ＥＳＩ＋）のｍ／ｚ４６５．２［Ｍ＋Ｈ］＋が、４，６−ジクロロ−２−［２−（（６−ＢＯＣ−アミノ）ヘキシル−４−ピリジニオ）ビニル］フェノラートと一致した。
【００３２】
次いで、１０．０２ｇの化合物７をトリフルオロ酢酸とクロロホルムとの１：１混合物１００ｍｌに溶かし、反応溶液を室温で持続的に攪拌した。４．５時間後、反応を完了し、溶液を濃縮して、透明な琥珀色油状物を得た。この油状物を、クロロホルムの１００ｍｌアリコートを用いて３回連続で共沸させ、続いて酢酸エチルの１５０ｍｌアリコートを用いて３回連続で共沸させ、明るい黄色固体生成物を得た。次いで、この生成物を酢酸エチル１５０ｍｌに溶かし、勢いよく振とうし、微細な黄色固体生成物をろ過によって収集した。ろ過ケーキを、２５ｍｌ量の酢酸エチルを用いて３回連続ですすぎ、約１ｍｍＨｇの圧力で、５０℃にて４時間乾燥させた。その結果、化合物８の４，６−ジクロロ−２−［２−（（６−アミノ）ヘキシル−４−ピリジニオ）ビニル］フェノラートジ（トリフルオロ酢酸）塩である明るい黄色固体生成物、１０．７３ｇを得た。構造をＮＭＲによって確認し、マススペクトル（ＥＳＩ＋）のｍ／ｚ３６５．１［Ｍ］＋および１８３．１［Ｍ＋Ｈ］２＋が、化合物８の陽イオン部分と一致した。
【００３３】
次いで、この生成物７．０７ｇをジメチルホルムアミド２００ｍｌに溶かし、これに、ＤＭＦ７１．１ｍｌ中９．２７ｍｇ／ｍｌの２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル４−メチルフェノール溶液５ｍｌを加えた。次いで、トリエチルアミン１０ｍｌを加えることによって、溶液は暗紫色になった。次いで、アルゴンパージ下で攪拌しながら、溶液を約５℃に冷却した。クロロホルム２５ｍｌ中、化合物９である塩化アクリロイル３．３７ｍｌ量を、この溶液に約１５分間かけて滴下することによって、溶液は透明な淡褐色になった。滴下完了後、反応溶液を、シリカゲルＦ２５４プレートおよび移動相にクロロホルム：メタノール２：１を使用する薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）によって評価した。少量の塩化アクリロイル、約０．２４ｍｌを反応溶液に加え、後で溶液をＴＬＣによって再評価した。結果は、生成物１０である１−アクリロイル−４，６−ジクロロ−２−［２−（１−アクリルアミドヘキシル−４−ピリジニオ）ビニル］フェノラートの塩化物塩であると考えられる。
【００３４】
化合物１０を水酸化アンモニウム１５ｍｌで処理して、最終生成物を形成した。処理後、急速に攪拌しながら、エチルエーテル２Ｌを生成物に加えることによって、暗紫色の粘性固体が形成された。暗紫色の上清を粘性固体からデカンテーションし、次いでこれをエチルエーテル１Ｌに溶かし、これから無色透明の上清をデカンテーションした。固体をエタノール１００ｍｌにほとんど溶かし、急速に攪拌しながら、エチルエーテル１Ｌをそれに加えた。約３０分後、褐紫色固体をろ過によって収集し、ろ過ケーキをエチルエーテルですすいだ。次いで、高真空下で約２時間乾燥させた。次いで、生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにかけ、クロロホルム：メタノール１０：１〜１：１移動相溶液を用いることによって精製した。次いで、単離された画分を合わせて濃縮し、黄色／橙色色素を得た。次いで、これをエチルエーテルで洗浄し、ろ過によって収集し、高真空下で一晩乾燥させて、黄色固体を得た。固体をメタノール１５０ｍＬに溶かし、急速に攪拌しながら、エチルエーテル１．５Ｌをゆっくり加えた。３０分後、淡緑色沈殿物をろ過によって収集し、エチルエーテル１００ｍＬの２回連続分を用いてすすいだ。それを高真空下で一晩乾燥させて、１．０８５ｇの淡緑黄色固体、化合物１１を得た。化合物１１の構造をＮＭＲによって確認し、マススペクトル（ＥＳＩ＋）の４１９［Ｍ＋Ｈ］＋のｍ／ｚピークが化合物１１と一致した。
【００３５】
しかし、この生成物は、ソルバトクロミック活性を享受していなかった。これは、隣接分子とその部分との間のイオン性および疎水性の相互作用によって引き起こされる隙間のない構造の中で、分子が積み重なり、層をなしているためであったと考えられる。したがって、その色素活性を元に戻すために、生成物を塩基性にした。
【００３６】
そこで、生成物を塩基性にするには、０．８ｇの化合物１１をメタノール２０ｍｌに溶かし、これに１Ｍ ＮａＯＨ２．００ｍｌを加え、生成物を溶かし、暗紫色を形成させた。１０分間攪拌した後、溶液を３０℃でロータリーエバポレーションによって濃縮して、暗色固体を得た。これをメタノール２０ｍｌに再度溶かし、再濃縮した。次いで、クロロホルム２５ｍｌのアリコートを用いて３回連続で共沸させた。次いで、得られた生成物をメタノール５ｍｌに溶かし、攪拌しながらエチルエーテル１００ｍｌを滴下することによって再結晶した。約３０分後、微細な暗紫色固体生成物が溶液から沈殿した。これをろ過によって収集し、エチルエーテルで洗浄し、高真空下で１１時間乾燥させた。その結果、微細な暗褐紫色固体０．８１ｇが得られた。他の塩基を使用してもよく、これには少なくとも、アルカリ金属、アルカリ土類およびアンモニウムのヒドロキシル化合物、すなわち水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化アンモニウムおよび実質的には任意の他の強塩基性水酸化化合物が含まれる。
【００３７】
結果として生じた４，６−ジクロロ−２−［２−（１−アクリルアミドヘキシル−４−ピリジニオ）ビニル］−フェノラートを、本出願において他所に論じられているラジカル重合可能なアクリル樹脂に、０．１％から０．５％までの範囲の濃度で溶かした。次いで、３２０〜３５０ｎｍのＵＶを０．８Ｊ／ｃｍ２から１．８Ｊ／ｃｍ２まで範囲の線量で照射することによって、樹脂を硬化した。その結果、青紫色を有するソルバトクロミックフィルムを得た。イソプロピルアルコールでぬぐうと、フィルムはピンク色に変化し、次いで乾燥した後、青色に戻った。
【００３８】
以上の記載は正確であるが、方法および得られた最終生成物に対して、多くの改変が行われることは明らかである。例えば、ソルバトクロミック色素を得るために水酸化ナトリウムを使用したが、同じ目的のために他の塩基、カリウムまたはナトリウムなどの少なくとも１価の塩基を使用してもよい。カルシウムまたはマグネシウムの水酸化物などの２価の塩基も適しており、功を奏する。塩基性色素を製造する、より重要な態様は、使用される特定の陽イオンおよび塩基、例えば、ＮａＯＨ、ＮＨ４ＯＨ、ＫＯＨ、Ｍｇ（ＯＨ）２、Ｃａ（ＯＨ）２、Ｂａ（ＯＨ）２など、特にアルカリ金属およびアルカリ土類金属で作製される塩基よりもむしろ、分子層の分離であると考えられる。
【００３９】
特定のいずれの理論にも制限されることなく、ソルバトクロミック活性は、少なくとも一つには、フェノラート環とピリジン環との間の分子部分によるものと考えられている。それ故に、アクリルアミド基を水素原子で置換することは、色素のソルバトクロミック活性に悪影響を及ぼさないことが見出された。この分子、４，６−ジクロロ−２−［２−（６−アミノヘキシル−４−ピリジニオ）ビニル］フェノラート、化合物１２の構造は、以下に示されており、以上に論じた化合物８を中和後、トリフルオロ酢酸対イオンを除去したものである。ある意味で、以下の化合物１２は、アクリル基を水素置換した化合物１１である。
【００４０】
【化１０】
化合物１２は、塩としての取り扱いがより容易であり、かかる塩は、ＨＣｌ、ＨＢｒ、ＨＦ、リン酸塩、硫酸塩であってよく、種がカルボキシル化しない限り、他の多くの塩であってよい。この物質を作製するために、上記化合物番号８を、ＨＣｌ／ジオキサン（Ａｌｄｒｉｃｈから入手可能）の混合物またはクロロホルムなどの他の相容性の有機溶媒に溶かしたＨＣｌで中和する。
【００４１】
メタクリルアミド基を有し、同等に活性または電子求引性である同様の化合物も適しており、上記化合物８を変換するためのステップにおいて、塩化メタクリロイルを使用して得ることができる。アミン基の窒素原子上の他の置換基Ｒ１には、少なくともハロゲン、塩素、臭素、フッ素、ヨウ素およびアルキルメルカプトが含まれる。エチルメルカプトなどのアルキルメルカプト基および芳香族メルカプタンなどの屈曲しない芳香族架橋基も適している。Ｃ３〜Ｃ６などの、特にＣ３およびＣ６の少なくとも短鎖のアルコキシ誘導体は適している可能性もある。アミン基とピリジン環との間のヘキシル基が功を奏した。他の短鎖脂肪族分子が、これらのソルバトクロミック色素に使用されてもよく、かかる分子には、イソヘキシル、ペンチル、イソペンチル、ブチル、イソブチルおよびデシルならびに他の多くのＣ２０までのもの、すなわちＣ４〜Ｃ２０脂肪族が含まれる。脂肪族種は必要であるとも考えられる。ソルバトクロミック色素として良好に機能する他の分子には、ピリジン環とベンゼン環との間のエテン基を、ブタジエン−Ｃ＝Ｃ−Ｃ＝Ｃ−またはヘキサトリエン−Ｃ＝Ｃ−Ｃ＝Ｃ−Ｃ＝Ｃ−の共役二重結合で置換したものが含まれる。他の実施形態には、以下の構造１３に示されているような、ベンゼン環上の置換物を含むことができる。Ｒ４、Ｒ６における塩素の一方または両方が、ヨウ素、臭素またはフッ素に置換されてよい。１位のＯ−基は、代わりに塩素の間の５位に置かれることがありうる。ニトラート、−ＮＯ２、メトキシ、エトキシなどのアルコキシも、ソルバトクロミック色素をもたらす可能性がありうる。ベンゼン環上の置換物の多くは、容易に入手できることに留意されたい。例えば、３、５位にハロゲン原子を有するいくつかのサリチルアルデヒド化合物は、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、Ｍｉｓｓｏｕｒｉ、ＵＳＡなどの製造品から容易に入手できる。サリチルアルデヒド分子が、そのアルデヒド官能基で構造５におけるピリジン環に反応すると、サリチルアルデヒド分子における３、５位が、形成されたフェノール／フェノラート生成物における４、６位になる。言うまでもなく、Ｒ１は、アミンまたはアクリルアミドであってよく、Ｒ２は、Ｃ４〜Ｃ２０脂肪族であり、Ｒ３は、エテン、ブタジエンまたはヘキサトリエンであり、Ｒ４およびＲ６は、以上に論じた通りであり、Ｒ５は水素およびＯ−のうちの一方であってよく、Ｒ７は水素およびＯ−のうちの他方であってよい。
【００４２】
【化１１】
ルアーアクセスデバイス（ＬＡＤ）ハウジングに適用されうるコーティング、好ましくは透過性コーティング中に、色素を組み込むことは可能である。ＬＡＤハウジングは、典型的にはポリカーボネート（ＰＣ）から作製されるが、アクリル（ＰＭＭＡなど）、アクリロニトリルブタジエンスチレン（ＡＢＳ）、メチルアクリロニトリルブタジエンスチレン（ＭＡＢＳ）、ポリプロピレン（ＰＰ）、環状オレフィンコポリマー（ＣＯＣ）、ポリウレタン（ＰＵ）、ポリ塩化ビニル（ＰＶＣ）、ナイロンなどのエラストマーおよび他のプラスチックならびにポリ（エチレンテレフタレート）（ＰＥＴ）を含むポリエステルからも作製することができる。エポキシ、ポリエステルおよびアクリルを含む上記のプラスチックにしっかりと付着する多くのコーティングが存在する。医療用デバイスの一例として、血管アクセスデバイスが図１に見られる。ルアーアクセスデバイス１０は、ハウジング１２、雄ルアーコネクタスレッド１４、縁１６およびセプタム１８を含む。縁１６は多孔性であり、拭取りによって接近可能な色素を含み、この色素は点々の付いた表面１６ａとして示されている。縁１６および縁表面１６ａは、抗菌化合物および色素が表面１６ａに結合するように処理されている。
【００４３】
他の実施形態は、本出願と同日に出願され、本出願の譲受人に譲渡されている、関連出願のＭＥＤＩＣＡＬ ＦＬＵＩＤ ＡＣＣＥＳＳ ＤＥＶＩＣＥ、代理人整理番号１１２７１３−１２０６、米国特許出願＿＿＿＿＿に記載されており、この全内容は、参照によって本明細書に組み込まれる。表面１６ａは、多孔性または透過性であり、表面が作製されるポリマーは、約１．２５から約１．６までの屈折率を有することが好ましい。透過性表面は、典型的には不透明であり、少量の色素を組み込んでよい。約０．１％から約１％までなどの少量の色素は、表面に色を加えるかまたは表面を淡色または微色の半透明にするのに有効である。
【００４４】
表面は多孔性であるため、ＩＰＡまたは７０％ＩＰＡ／３０％水溶液などの、拭取り消毒溶液または防腐溶液は、表面を透過する。消毒溶液は、クロルヘキシジンなどの抗菌化合物を含むこともできる。拭取り溶液の屈折率、約１．３４が、多孔性表面が作製されるポリマーの屈折率に一致するかまたは近い場合、表面は色素が存在しないならば透明になる。色素が存在する場合、色素が、第１のｐＨから第２の異なるｐＨ、すなわち拭取り溶液のｐＨへと状態を変化させるにつれて、表面は変色する。ＩＰＡおよび水は最も一般的であるが、これら以外の溶液または拭取り化合物を使用することができる。例えば、エタノールは屈折率１．３６を有する。拭取り溶液にクロルヘキシジンなどを加えることも屈折率を変化させるので、不透明から透明へと変化させようが、またはある色から別の色へと変化させようが、視覚的に明瞭な外観の変化を保証するために、使用者が拭取り溶液を調整することが可能である。
【００４５】
図２は、ハウジング２２および多孔性表面層２４を有する医療用デバイス２０を示す。細孔は、表面層２４中の狭い通路２５として示されている。多孔性表面層は、有効量の色素２６を約０．１から約１．０重量％含むことができ、少量の抗菌化合物または微量作用化合物２８も含むことができる。化合物を多孔性にするには多くのやり方があり、例えば、知られている細孔サイズおよび密度を有する膜を購入することによるやり方、よく知られているＴＩＰＳ（熱転移相分離）法に溶媒を適用することによるやり方または表面に表面小割れまたは表面深割れを生じさせることによるやり方などである。調整された細孔サイズを有するポリカーボネート膜は、Ｏｓｍｏｎｉｃｓ Ｃｏｒｐ．、Ｍｉｎｎｅｔｏｎｋａ、ＭＮ、Ｕ．Ｓ．Ａ．から購入することができ、ポリエチレン膜は、ＤＳＭ Ｓｏｌｕｔｅｃｈ、Ｅｉｎｄｈｏｖｅｎ、Ｔｈｅ Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓから購入することができる。細孔サイズは、１μｍ未満、好ましくは０．２μｍ未満から変化させてよい。この小さい細孔サイズおよびより小さい細孔サイズは、抗菌拭取り溶液に透過性を許すのに十分であるが、直径０．２μｍを超える傾向がある多くの微生物による接近を防ぐのに十分大きい。これらの技術の多くは、それらのすべてが参照によって以前に組み込まれた上記関連特許出願に記載されている。
【００４６】
ポリマー表面上への色素および菌剤の固定
この項は、色素分子の直接結合のためのそのような表面を調製するために行われた実験研究を記載する。表面を調製するために使用される物質は、表面を反応させ、表面に色素を結合する官能基を加えることによって機能する。色素の例には、Ｒｅｉｃｈａｒｄｔ色素および上記のソルバトクロミック色素が含まれる。上記にもあるように、色素は変色して注意を喚起し、ルアーアクセスデバイス（ＬＡＤ）表面などの表面が拭き取られ、一瞬の間清潔であることを医療専門家に知らせる。この技術はまた、菌剤を表面に結合するのに有効である。例として、クロルヘキシジン化合物およびグルコン酸クロルヘキシジンなどの誘導体ならびにアミノアルキル基を有する他の抗菌剤が含まれる。例として、クロロキシフェノール、トリクロサン、トリクロカルバンおよびそれらの誘導体ならびに第４級アンモニウム化合物も含まれる。他の多くの抗菌物質または微量作用物質が結合されていてもよい。これらの化合物は、それらが適用されている表面上の有害な細菌もしくは他の微生物に対して殺菌作用があるかまたはそれらの増殖を少なくとも抑制し、患者に対して有益である。
【００４７】
そのような微生物に抵抗する性質を有することで知られている材料は、米国特許第４，８４７，０８８号、米国特許第６，６６３，８７７号および米国特許第６，７７６，８２４号に記載および開示されており、これらはすべて、本特許に直接写されたかのように、本明細書によって、参照によって完全に組み込まれる。例えば、第４級アンモニウム化合物（有機側鎖またはケイ酸塩側鎖を有することが多い）は、ホウ酸ならびにクエン酸、安息香酸およびマレイン酸などの多くのカルボン酸と同様に、そのような性質でよく知られている。ピリジニウム塩およびホスホニウム塩が使用されてもよい。有機化合物の他に、ある特定の非有機材料および非有機化合物も、病原菌および有機体に対する抵抗性で知られている。抗菌化合物は、材料自体、例えば、ルアーアクセスデバイスまたは他の血管アクセスデバイスのハウジングに組み込まれる場合、低濃度で、典型的には約０．１％から約１％で使用される。抗菌化合物は、腹膜透析、血液透析または他の種類の透析治療に使用されるものなどの、カテーテル、透析用コネクタなどの他の多くの医療用デバイス上に使用されてもよい。それらは、薬物バイアル用スパイク、人工装具用デバイス、聴診器、内視鏡ならびに類似の診断用および治療用デバイスに適用されてもよく、注入ポンプならびに関連機器およびチューブに適用されてもよい。数ある中で、これらのデバイス上に抗菌化合物を使用することは、感染を防ぎ、感染の効力を弱めるのに役立つ可能性がある。
【００４８】
金属、特に重金属ならびにイオン性化合物およびこれらの金属の塩は、非常に低濃度または低量でさえ、抗菌物質として有用であることで知られている。これらの物質は、微量作用効果を有すると言われており、微量作用であるとみなされている。金属には、銀、金、亜鉛、銅、セリウム、ガリウム、白金、パラジウム、ロジウム、イリジウム、ルテニウム、オスミウム、ビスマスなどが含まれる。より低原子量を有する他の金属も、非常に低濃度で微生物の抑制効果または殺菌効果を有する。これらの金属には、数ある中で、アルミニウム、カルシウム、ナトリウム、リチウム、マグネシウム、カリウムおよびマンガンが含まれる。本目的のために、これらの金属はすべて微量作用金属であるとみなされており、それらの化合物およびイオン性物質は微量作用物質である。金属ならびにそれらの化合物およびイオン、例えば、酸化亜鉛、酢酸銀、硝酸銀、塩化銀、ヨウ化銀およびその他多数は、細菌、ウイルスまたは真菌などの微生物の増殖を抑制しうるか、またはそれらは細菌、ウイルスまたは真菌などの微生物に対して、より高濃度で殺菌効果を有することがある。これらの化合物および塩の多くは水溶性であるため、それらは溶液またはコーティング中に容易に入れることができ、次いで、ルアーアクセスデバイスなどの血管アクセスデバイスを被覆するために使用されうる。銀は、有効な抗菌金属であることで長い間知られており、現在では、Ｎｏｒｔｈｅｒｎ Ｎａｎｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｔｏｒｏｎｔｏ、Ｏｎｔａｒｉｏ、ＣａｎａｄａおよびＰｕｒｅｓｔ Ｃｏｌｌｉｄｓ，Ｉｎｃ．、Ｗｅｓｔａｍｐｔｏｎ、ＮＪ、Ｕ．Ｓ．Ａ．などの企業から、ナノ粒子サイズで入手できる。他の微量作用金属および化合物も、これらの企業から入手できる。
【００４９】
スルファニルアミドおよびセファロスポリン系などの他の材料は、それらの抵抗性でよく知られており、これには、クロルヘキシジンおよびその誘導体、エタノール、ベンジルアルコール、リソスタフィン、安息香酸類似体、リジン酵素および金属塩、バシトラシン、メチシリン、セファロスポリン、ポリミキシン、セファクロル、セファドロキシル、セファマンドールナファート、セファゾリン、セフィム（ｃｅｆｉｍｅ）、セフィネタゾール（ｃｅｆｉｎｅｔａｚｏｌｅ）、セフォニオイド、セフォペラゾン、セフォラニド、セフォタム（ｃｅｆｏｔａｎｍｅ）、セフォタキシム、セフォテタン、セフォキシチン、セフポドキシムプロキセチル、セフタキシジム、セフチゾミキシム（ｃｅｆｔｉｚｏｍｘｉｍｅ）、セフトリキスゾン（ｃｅｆｔｒｉｘｚｏｎｅ）、セフリアキソン、モキソラクタム（ｍｏｘｏｌａｃｔａｍ）、セフロキシム、セファレキシン、セファロスポリンＣ、セファロスポリンＣナトリウム塩、セファロチン、セファロチンナトリウム塩、セファピリン、セフラジン、セフロキシムアキセチル、ジヒドラセファロギン（ｄｉｈｙｄｒａｃｅｐｈａｌｏｇｈｉｎ）、モキサラクタムまたはロラカルベフマファート（ｍａｆａｔｅ）が含まれる。Ｍｉｃｒｏｂａｎの「Ａｄｄｉｔｉｖｅ Ｂ」である５−クロロ−２−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）フェノールは、別のそのような材料である。
【００５０】
官能基
以下の部分は、上記のソルバトクロミック色素および抗菌剤を結合させるための官能基をもたらすのに有効であると見出された多くの方法を論じている。官能基は、活性カルボキシ基、活性アミン基または活性アミド基を含むことができる。次いで、所望の色素または薬剤は直接結合されてよく、または所望の物質を結合させるために、中間基が使用されてよい。
【００５１】
ナイロン表面
一例では、Ｗｈａｔｍａｎナイロン−６，６膜、細孔サイズ０．２μｍ、４７ｍｍ、Ｗｈａｔｍａｎカタログ番号７４０２−００４を、Ｗｈａｔｍａｎ Ｉｎｃ．、Ｆｌｏｒｈａｍ Ｐａｒｋ、ＮＪ、ＵＳＡから入手した。他のナイロンまたはポリアミド、ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥまたはＴｅｆｌｏｎ（登録商標））、ポリエステル、ポリカーボネート、セルロースおよびポリプロピレンを含む他の膜も、Ｗｈａｔｍａｎから入手できる。最初に膜をジクロロメタン、アセトン、メタノールおよび水で逐次入念に洗浄した。次いで、膜を水で数回洗浄し、中性のｐＨを達成した。最後にそれらをメタノールで洗浄し、高真空下で乾燥させた。次いで、膜を３Ｍ ＨＣｌで４５℃にて４時間処理し、試料ＮＭ−１を得た。特定のいずれの理論によっても制限されることなく、この処理によって、膜表面上に多くのアミノ基が生み出されたと考えられる。未処理ナイロンの遊離アミン濃度は、６．３７×１０−７モル／ｃｍ２と算出されたが、酸処理後の遊離アミン濃度は、１３．２８×１０−７モル／ｃｍ２と算出された。濃度は、Ｂｉｏｔｅｃｈ Ｂｉｏｅｎｇ．、８３巻（２号）、１６８〜１７３頁（２００３年）に記載されているＬｉｎらの方法を使用して算出した。したがって、この処理は、表面上にあり結合に利用できる遊離アミンの濃度を２倍にするように思われた。
【００５２】
次いで、ＮＭ−１膜を、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）に溶かしたポリ（Ｎ−スクシンイミジルアクリラート）（ＰＮＳＡ）と接触させた。これは、溶かしたＰＮＳＡの入ったフラスコに、膜を入れることによって行った。ポリアクリルアルデヒドまたはポリアクロレインなどの、アルデヒド基を含む他のポリマーとの処理も有効であると予想される。次いで、トリエタノールアミンをフラスコに加え、これを持続的アルゴンパージ下で約６時間、回転攪拌した。次いで、処理されたナイロン膜をＤＭＦで入念に洗浄し、ナイロンの表面上にＮ−スクシンイミジルカルボキシラート基を生成させ、ＮＭ−２を形成した。４，６−ジクロロ−２−［２−（６−アミノ−ヘキシル−４−ピリジニオ）−ビニル］フェノラートのジ（トリフルオロ酢酸）塩をＤＭＦに溶かし、トリフルオロ酢酸対イオンをトリエチルアミンで中和することによって変換した。前もって処理された膜を反応フラスコに加え、一晩回転攪拌した。結果として生じた、その表面上に４，６−ジクロロ−２−［２−（６−アミノ−ヘキシル−４−ピリジニオ）−ビニル］フェノラートの塩を有する膜、ＮＭ−３を、次いでＤＭＦで入念に洗浄した。膜の表面は、乾燥すると淡紫色であった。同表面は、イソプロピルアルコールで拭き取ると暗紫色に変化し、水約３０％を含むイソプロピルアルコールの混合物で拭き取ると鮭肉色に変化した。
【００５３】
ＮＭ−３膜は、その表面上に過剰のＮ−スクシンイミジルカルボキシラートを有していたと考えられる。この過剰さが、フェノラート位で色素を加水分解し、プロトン化し、色素を無色にしたとも考えられる。カルボキシ基を安定化し、また種々のアミンの使用から、どのような色または他の性質が生じるのかを発見するために、多くのＮＭ−３膜を種々のアミンで処理した。ＮＭ−４からＮＭ−９の一連の膜を、種々のアミンで処理することによって、より安定な表面を有するが、わずかだけ異なる色を有する膜を得た。特定のアミンをメタノールに溶かし、膜を反応フラスコに加え、フラスコを一晩回転攪拌した。次いで、結果として生じた膜を、アセトンで洗浄し、真空下で乾燥させた。下記表１に、種々の使用されたアミンおよび結果として生じた性質をまとめる。これらの結果は、第１級アミン、水酸化アンモニウム、アミン（ＮＨ２）−末端化合物およびポリマー、モルホリンならびに第１級芳香族アミンなどの、多くのアミノ化合物およびアンモニウム化合物が結合部位をもたらすのに使用することができることを示唆している。
【００５４】
膜がおよそ０．２μｍの細孔を有していた結果、拭き取られる時に急速に色が変化し、１、２分以内に乾燥時の色に戻ることにつながった。言及されているように、ＮＭ−３膜はその表面上に過剰のカルボキシラート基を有していたと考えられる。したがって、抗菌剤であるクロルヘキシジンを適用した。クロルヘキシジンをメタノールに溶かし、膜を反応フラスコに加え、フラスコを一晩回転攪拌した。膜を、アセトンで入念に洗浄し、真空下で乾燥させた。この膜ＮＭ−１０には、その時抗菌剤および色素の両方が含まれていたと考えられる。膜を試験した。その乾燥時の色は、穏やかな紫色であり、イソプロピルアルコール（ＩＰＡ）中で暗紫色に変化し、７０％ＩＰＡ中で穏やかな橙色／赤色に変化した。
【００５５】
【表１】
ポリカーボネート表面
２番目の一連のプラスチック表面も試験した。ＤＥ１−１Ｄ Ｍａｋｒｏｆｏｌ（登録商標）ポリカーボネートフィルム、厚さ０．００５インチ、クリア−グロス／グロスを、Ｂａｙｅｒ Ｐｏｌｙｍｅｒｓ Ｄｉｖｉｓｉｏｎ、Ｂａｙｅｒ Ｆｉｌｍｓ Ａｍｅｒｉｃａｓ、Ｂｅｒｌｉｎ、ＣＴ、ＵＳＡから入手した。フィルムを１ｃｍ角に切り、エチルエーテル中０．２５Ｍクロロスルホン酸溶液４ｍｌで処理した。この四角片および溶液をスクリューキャップバイアルに入れ、約５℃に冷却し、１時間回転攪拌した。結果として生じたクロロスルホン化フィルムをエチルエーテルで入念に洗浄して、膜ＰＣ−１を得た。４，６−ジクロロ−２−［２−（６−アミノ−ヘキシル−４−ピリジニオ）−ビニル］フェノラート色素上のアミノ末端基は、ポリカーボネート表面に結合されているクロロスルホニル基と反応すると考えられる。色素の溶液は、１０ｍｍｏｌをエタノールに溶かし、トリエチルアミン０．２２ｍｍｏｌで処理することによって調製した。結果として生じた色素溶液は、ｐＨ９．７を有していた。次いで、色素を含む回転フラスコにＰＣ−１フィルムを加え、一晩回転攪拌し、次いで、メタノールで入念に洗浄して、フィルムＰＣ−２を得た。乾燥フィルムは穏やかにピンクがかった／紫色を有していた。７０％ＩＰＡで湿らすと、それは桃色に変化した。
【００５６】
クロロスルホン酸で４時間処理すること以外は同じ方法で処理した他のフィルムは、色変化活性をまったく有していなかった。クロロスルホニル部分は、時間が経つとより安定な実体に変換される一時的な遷移生成物であるため、色素の結合に利用できないと考えられる。他の実験は、色素結合に関する、１日から５日までの時間の変化を含めた。より長い期間処理されたフィルムはまた、非常に濃い色の表面を有した。他の溶媒中のＰＣの溶解度のせいで、この実験にはエチルエーテルのみを使用した。非常に低い多孔度を有するポリカーボネートフィルムの色変化は、高く規則的な多孔度を有する膜の色変化と比べてかなり遅かった。ポリカーボネート表面をメタクリル酸またはアクリル酸で処理すると、表面にカルボキシル官能基が付加すると予想される。
【００５７】
ポリエステル表面
ポリエステル表面も入手し、試験した。例えば、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）膜は、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ Ｃｏｒｐ．、Ｂｉｌｌｅｒｉｃａ、ＭＡ、ＵＳＡからカタログ番号Ｔ６ＰＮ１４２６を入手した。これらの膜は、直径４７ｍｍ、厚さ０．０１３ｍｍであり、公称直径１．０μｍを有する細孔を有していた。膜を３ｃｍ×３ｃｍ角に切り、スクリューキャップ瓶中の水およびアセトンの溶液に加えた。メタクリル酸７．５ｍｍｏｌ、続いてアセトン２ｍｌ中過酸化ベンゾイル０．０９０ｍｍｏｌを溶液に加えた。瓶を８５℃で４時間回転攪拌した。結果として生じた膜を、熱水で続いてアセトンで数回入念に洗浄し、次いで真空下で乾燥させて、膜ＰＥＴ−１を得た。特定のいずれの理論にも制限されることなく、この処理によって、テレフタレート部分におけるベンゼン環の水素がアクリル官能性によって置換されると考えられる。膜を試験し、アクリル酸による処理は、５０〜５３％の重量増加につながった。後に続く過酸化ベンゾイルとの処理によって、ポリエステルまたはＰＥＴ表面にカルボキシル基が結合することも考えられる。少なくともいくつかの結合は、モノマーの性質よりもむしろポリマーの性質を有する可能性がある、すなわち、その結合は、複数のカルボキシル末端を有する少なくとも短鎖である可能性がある。４，６−ジクロロ−２−［２−（６−アミノ−ヘキシル−４−ピリジニオ）ビニル］フェノラート色素または抗菌剤の末端アミン基は、次いで、水の脱離を伴って、カルボキシル基と結合することができる。
【００５８】
色素の溶液を、ＰＥＴ膜用に、以下の通りに調製した。ジ（トリフルオロ酢酸）塩０．２５ｍｍｏｌをＤＭＦ１０ｍｌに溶かし、これにトリエチルアミン０．５１ｍｍｏｌを加えた。ＥＥＤＱ（２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１，２ジヒドロキノリン）カップリング剤０．３０ｍｍｏｌを加えた。ＰＥＴ−１膜をこの反応溶液に加え、一晩回転攪拌した。結果として生じた膜を、メタノールで入念に洗浄した。この膜は、淡橙色／赤色を有していた。カルボキシル残基は、色素のフェノラート部分をプロトン化し、色素を無色にしうると考えられる。したがって、膜を５％重炭酸ナトリウム溶液で表面処理して、残存する任意のカルボキシ基をナトリウム塩に変換した。次いで、膜を水で続いてメタノールで洗浄し、真空下で乾燥させて、ＰＥＴ−２膜を得た。乾燥フィルムは橙色／赤色であった。７０％ＩＰＡで湿らすと、膜は淡鮭肉色になり、ＩＰＡのみで試験すると鮭肉色に変化した。さらなる実験では、色素溶液による膜の処理回数を増やすと、膜がより濃く呈色することが見出された。
【００５９】
これらの試験の結果は、いくつかの基質がソルバトクロミック色素の結合に適しているかまたは色素が容易に結合するように処理することができることを実証している。試験された特定の材料に加えて、ウレタン膜およびウレタンフォームは、ウレタン中に内在するＮＨＣＯＯ官能基のために、恐らくいずれの処理もせずに使用することができる。これらの結果は、シートから切り取られたものなどの、別個の小さいリングまたは膜を使用することができることを実証している。実施形態に有用な他のポリマー表面には、薄いフィルム、キャストフィルム、鋳型成形もしくは成形された部分、または例えば、ルアーアクセスデバイスなどの血管アクセスデバイスなどの別の物体上への配置を目的とした薄いコーティングでさえ含まれる。
【００６０】
以上に論じたように、アクリル膜またはコーティングは、少なくともＲｅｉｃｈａｒｄｔ色素用に処理することなく使用することができる。アクリルポリマー中のポリエステル様のＲＣＯＯ基の存在は、最初から、それらをアミンを含む色素または抗菌物質および他の色素の結合に適したものにする。ウレタン膜またはウレタンフォームは、そのままで使用することができ、またはそれらを色素または抗菌剤の結合にさらにもっと適したものにするために処理することができる。ポリアミドは、それらが火炎処理もしくはプラズマ処理される場合またはポリイミドフォームが使用される場合に適している可能性がある。これらの材料のいずれかの混合物、コポリマーおよび複合物が有用でありうるのと同様に、メラミン、無水マレイン酸誘導体、混合物およびコポリマーも有用でありうる。しかし、シリコーンは処理の影響を受けることが少なく、シリコーンフォームが使用されうる。例えば、シリコーンを５〜１０Ｍ ＮａＯＨで数時間処理すると、Ｓｉ−ＯＨ（シラノール）基が形成され、次いでこれは、カルボキシ基または他の官能基の結合部位を形成するために使用することができる。
【００６１】
ソルバトクロミック色素
上記の色素、Ｒｅｉｃｈａｒｄｔ色素、４，６−ジクロロ−２−［２−（６−アクリルアミド−ヘキシル−４−ピリジニオ）ビニル］フェノラートおよび４，６−ジクロロ−２−［２−（６−アミノ−ヘキシル−４−ピリジニオ）ビニル］フェノラートは、これらの用途に使用されうる有用なソルバトクロミック色素の多くの例のうちのほんのわずかである。使用することができる他の多くのソルバトクロミック色素が存在する。以上に言及されているように、必要とされる主なものは、例えばＩＰＡで拭き取られると色を可逆的に変化させる能力である。特定のいずれの理論にも制限されることなく、ピリジン環とベンゼン環との間の共役は、１つ、２つまたは３つであろうとその間にある二重結合とともに行われており、このことが新規な構造におけるソルバトクロミック活性を説明していると考えられる。これらの構造上の特徴はメロシアニン色素に存在するので、これらの色素の多くはまた、上記のアクリルのようにコーティング中に組み込まれるかまたは表面処理の一部として使用されるかどうかに関わらず、拭取り用のインジケータとして有効であると考えられる。言うまでもなく、メロシアニン色素は、典型的には、置換されたベンゼン環よりはむしろフェノキシド環を有する。フェノキシド環は芳香族供与体として機能し、ピリジン環またはピリジニウム環は受容体として機能する。言うまでもなく、新規な構造において、ベンゼン環は供与体であり、ピリジン環は受容体である。したがって、共役したピリジニウム−フェノキシド環（ピリジン−ベンゼン構造との共鳴を有する）を有するメロシアニン色素、下記構造１４
【００６２】
【化１２】
も適していると考えられる。例として、１−メチル−４−（４’−ヒドロキシブチル）ピリジニウムベタインおよびＢｒｏｏｋｅｒメロシアニン色素、４’−ヒドロキシ−１−メチルスチルバゾリウムベタインが含まれる。
【００６３】
これまでに知られている豊富な色素などの他のソルバトクロミック色素も使用することができ、これについては、通常環境からわずかに酸性の環境への小さな変化、ＩＰＡのｐＨ範囲６〜７などが色変化を生み出す。下記表に、これらのいくつかの色素およびそれらの前後の色を掲載する。コーティングまたはＬＡＤハウジング材料の「前」環境は、コーティングの形成中の簡単な調整、表面を処理する方法または色素を結合するのに使用される種によって、それを塩基性にすることなどによって変化しうることに留意されたい。ソルバトクロミック色素の少数例を下記表２に示す。
【００６４】
【表２】
これらのおよび他の多くのソルバトクロミック色素およびメロシアニン色素は、本出願による用途に使用することができる。他のソルバトクロミック色素には、ピレン、４−ジシアンメチレン−２−メチル−６−（ｐ−ジメチルアミノスチリル）−４Ｈ−ピラン；６−プロピオニル−２−（ジメチルアミノ）ナフタレン；９−（ジエチルアミノ）−５Ｈ−ベンゾ［ａ］フェノキサジン−５−オン；フェノールブルー；スチルバゾリウム色素；クマリン色素；ケトシアニン色素、Ｒｅｉｃｈａｒｄｔ色素；チモールブルー、コンゴレッド、メチルオレンジ、ブロモクレゾールグリーン、メチルレッド、ブロモクレゾールパープル、ブロモチモールブルー、クレゾールレッド、フェノールフタレイン、セミナフトフルオレセイン（ＳＮＡＦＬ）色素、セミナフタローダフルオール（ＳＮＡＲＦ）色素、８−ヒドロキシピレン−１，３，６−トリスルホン酸、フルオレセインおよびその誘導体、オレゴングリーンならびにローダミン色素、スチリル色素、シアニン色素を含む、多くがレーザー色素として使用されている種々の色素および多種多様の他の色素が含まれるが、これらに限定されない。さらに他のソルバトクロミック色素には、インジゴ、４−ジシアンメチレン−２−メチル−６−（ｐ−ジメチルアミノスチリル）−４Ｈ−ピラン（ＤＣＭ）；６−プロピオニル−２−（ジメチルアミノ）ナフタレン（ＰＲＯＤＡＮ）；９−（ジエチルアミノ）−５Ｈ−ベンゾ［ａ］フェノキサジン−５−オン（ナイルレッド）；４−（ジシアノビニル）ジュロリジン（ＤＣＶＪ）；フェノールブルー；スチルバゾリウム色素；クマリン色素；ケトシアニン色素；Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−ニトロアニリン（ＮＤＭＮＡ）およびＮ−メチル−２−ニトロアニリン（ＮＭ２ＮＡ）；ナイルブルー；１−アニリノナフタレン−８−スルホン酸（１，８−ＡＮＳ）ならびにダポキシルブチルスルホンアミド（ＤＢＳ）および他のダポキシル類似体を含むことができる。本開示に使用することができる他の適した色素には、４−［２−Ｎ−置換−（１，４−ヒドロピリジン−４−イリジン）エチリデン］シクロヘキサ−２，５−ジ−エン−１−オン、レッドピラゾロン色素、アゾメチン色素、インドアニリン色素およびそれらの混合物が含まれるが、これらに限定されない。
【００６５】
他のメロシアニン色素は、含むがこれらに限定されない。メロシアニン色素（例えば、モノ−、ジ−およびトリ−メロシアニン）は、本開示に用いることができるソルバトクロミック色素の種類の一例である。メロシアニン５４０などのメロシアニン色素は、「Ｃｏｌｏｕｒ ａｎｄ Ｃｏｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ」Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ、Ｌｏｎｄｏｎ（１９７６年）に論じられているような、Ｇｒｉｆｆｉｔｈの供与体−単一受容体色原体分類に含まれる。より具体的には、メロシアニン色素は、偶数のメチン炭素を有する共役鎖によって分離された塩基性核および酸性核を有する。そのような色素は、電子受容体部分として働くカルボニル基を有する。電子受容体は、ヒドロキシル基またはアミノ基などの電子供与基に共役する。メロシアニン色素は、環状または非環状（例えば、環状メロシアニン色素のビニルアロガス（ｖｉｎｙｌａｌｏｇｏｕｓ）アミド）であってよい。例えば、環状メロシアニン色素は、一般的に、上記構造１４に関連する以下の構造１５を有する。
【００６６】
【化１３】
式中、ｎは、０を含む整数である。一般構造１４および１５によって以上に示されるように、メロシアニン色素は、典型的には、電荷分離した（すなわち「双性イオンの」）共鳴形を有する。双性イオン色素は、正電荷および負電荷の両方を含むものであり、正味中性であるが、高度に荷電されている。理論によって限定されることを意図せず、双性イオンの形は、色素の基底状態に著しく寄与すると考えられている。したがって、そのような色素によって生成される色は、色素の基底状態と励起状態との間の分子の極性差によって決まる。励起状態に比べて極性が高い基底状態を有するメロシアニン色素の特定例の１つは、構造１４および１５として以上に記述されている。
【００６７】
電荷分離した左側の極限構造１４は、基底状態に主に寄与するものであり、一方、右側の極限構造１５は、第１励起状態に主に寄与するものである。適したメロシアニン色素のさらに他の例は、下記構造１９〜２９において、以下に記述されている。式中、「Ｒ」は、メチル、アルキル、アリール、フェニルなどの基である。下記構造１９〜２９を参照のこと。
【００６８】
【化１４】
【００６９】
【化１５】
【００７０】
【化１６】
【００７１】
【化１７】
色素および抗菌化合物に加えて、本明細書に論じられている調製物は、アミノアルキル基を含む他の化合物または物質を所望の表面に結合させるために使用することができる。これらの種類の化合物の例には、アミノアルキル基を含むポリ（エチレングリコール）（ＰＥＧ）、抗菌ペプチドを含むペプチド、タンパク質、第ＶＩＩＩ因子、アミノアルキル基を含む、ヘパリン、キトサン、ヒアルロン酸誘導体などの多糖およびアミノアルキル基を含むコンドロイチン硫酸誘導体が含まれる。タンパク質の一例はアルブミンであり、ペプチドの例はポリミキシンである。これらの化合物が共通して有する１つのものは、新規な色素である４，６−ジクロロ−２−［２−（６−アミノヘキシル−４−ピリジニオ）ビニル］フェノラートにおいて、以上に論じられたアミノアルキル基などのアミノアルキル基である。
【００７２】
表面調製についての上記論考によると、アルキルアミノ基を含む色素および抗菌化合物を結合させるために使用される同調製物は、これらの追加の化合物に適している。アミノアルキル基は、Ｎ−スクシンイミジルカルボキシラート基に結合する。これらの基を処理する１つの技術は、表面を洗浄すること、続いて高温にて酸で処理すること、次いで表面をポリ（Ｎ−スクシンイミジル）アクリラート（ＰＮＳＡ）と接触させることである。このことが、ナイロン表面上に、アミノアルキル基に結合するのに適したカルボキシラート基を生じさせると考えられる。他の方法も記載されている。ポリカーボネート表面については、クロロスルホン酸で処理し、続いて洗浄することが、クロロスルホニル基を生じさせると考えられる。これらはアミノアルキル基による結合に適している。ＰＥＴ表面の上記処理は、表面へのカルボキシル基の結合をもたらすと考えられ、これらをアミノアルキル基の結合に適したものにしている。
【００７３】
したがって、上記のようなポリマー表面も、ペプチド、タンパク質、第ＶＩＩＩ因子または他の抗凝固因子、多糖、ポリミキシン、ヒアルロン酸、ヘパリン、キトサン、コンドロイチン硫酸およびこれらの各誘導体の結合に使用することができる。
【００７４】
本明細書に記載されている現在好ましい実施形態に対して、種々の変更および改変が当業者には明らかであることを理解されるべきである。そのような変更および改変は、本主題の精神および範囲から逸脱することなく、かつその意図された利点を損なうことなく行われうる。したがって、そのような変更および改変は、添付の特許請求の範囲によって保護されることが意図される。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
表面を被覆する方法であって、
多孔性ポリマー表面を有する医療用デバイスを提供することと、
前記医療用デバイスの前記表面を洗浄することと、
前記表面上に複数の官能基をもたらすことと、
前記官能基に架橋基を結合させることと、
前記官能基または前記架橋基にソルバトクロミック色素または前記ソルバトクロミック色素の誘導体を結合させることと
を含む方法。
【請求項２】
前記官能基または前記架橋基に有効量の抗菌剤を結合させることをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記表面上の前記官能基が、前記表面を酸と反応させ、洗浄し、乾燥させることによってもたらされる、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記架橋基が、ポリ（Ｎ−スクシンイミジルアクリラート）（ＰＮＳＡ）またはアルデヒド官能基を有するポリマーによってもたらされる、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記ポリマー表面を遮蔽することと、少なくとも前記ソルバトクロミック色素または前記色素の前記誘導体を前記多孔性表面上の所望の位置に配向することとをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記多孔性ポリマー表面を消毒溶液で拭き取ると、前記表面の色または外観が可逆的に変化することをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記消毒溶液を蒸発させると、前記多孔性ポリマー表面の前記色または前記外観が、拭き取る前に存在した前記色または前記外観に戻ることをさらに含む、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記多孔性ポリマー表面が、膜またはコーティングである、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記多孔性ポリマー表面が、約１．２５から約１．６までの屈折率を有するポリマーから作製される、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
ヘパリン、タンパク質、キトサン、第ＶＩＩＩ因子または他の抗凝固因子、多糖、ペプチド、ポリミキシン、ヒアルロン酸、コンドロイチン硫酸およびこれらの各誘導体からなる群から選択される有効量のアルキル−アミノ含有化合物を結合させることをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
表面を被覆する方法であって、
ポリマーから作製された医療用デバイスの多孔性表面を洗浄することと、
前記表面を強酸で処理して、前記表面上に複数の官能基をもたらすことと、
前記官能基を、ポリ（Ｎ−スクシンイミジルアクリラート）（ＰＮＳＡ）およびアルデヒド官能基を有するポリマーからなる群から選択される架橋剤と反応させて結合部位を形成することと、
ソルバトクロミック色素、抗菌剤またはペプチド、タンパク質、第ＶＩＩＩ因子もしくは他の抗凝固因子、多糖、ポリミキシン、ヒアルロン酸、ヘパリン、キトサンおよびこれらの各誘導体からなる群から選択されるアルキル−アミノ含有化合物を前記結合部位に結合させることと
を含む方法。
【請求項１２】
前記ポリマーが、約１．２５から約１．６までの屈折率を有する、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記表面を処理して、アミン官能基を生じさせることをさらに含む、請求項１１に記載の方法。
【請求項１４】
前記ソルバトクロミック色素が、４，６−ジクロロ−２−［２−（６−アミノヘキシル−４−ピリジニオ）−ビニル］フェノラートおよび誘導体、Ｒｅｉｃｈａｒｄｔ色素、その塩およびその誘導体ならびにメロシアニン色素およびそれらの誘導体からなる群から選択される、請求項１１に記載の方法。
【請求項１５】
未反応のカルボキシ結合部位を塩に変換することによって、前記表面を安定化することをさらに含む、請求項１１に記載の方法。
【請求項１６】
前記表面が、前記医療用デバイスに結合するための膜またはコーティングを含む、請求項１１に記載の方法。
【請求項１７】
ナイロン表面を強酸で処理してアミノ結合部位を生じさせ、ポリカーボネート表面をクロロスルホン酸で処理してスルホニルクロリド結合部位を生じさせ、ポリエステル表面またはポリカーボネート表面をアクリル酸またはメタクリル酸で処理してカルボキシ結合部位を生じさせる、請求項１１に記載の方法。
【請求項１８】
ポリマー製医療用デバイスのハウジングと、
前記医療用デバイス上の多孔性ポリマー表面と、
前記多孔性上部ポリマー表面上の複数の結合部位と、
場合によって、前記結合部位に結合された複数の官能基と、
前記結合部位または前記官能基に結合された、ｉ．ソルバトクロミック色素または前記ソルバトクロミック色素の誘導体；およびｉｉ．抗菌化合物のうちの少なくとも１つと
を含み、前記多孔性ポリマー表面が消毒溶液で拭き取られると、前記表面は第１の外観から第２の外観に可逆的に変化するように形成される、ポリマー製医療用デバイス。
【請求項１９】
前記ポリマー表面が、約１．２５から約１．６までの屈折率を有するポリマーから作製される、請求項１８に記載の医療用デバイス。
【請求項２０】
前記多孔性上部ポリマー表面が、シートから切り取られた別個の膜、フォーム物品、薄いフィルム、鋳造物、鋳型成形物またはコーティングである、請求項１８に記載の医療用デバイス。
【請求項２１】
前記抗菌化合物が、クロルヘキシジン、その塩およびその誘導体、アミノアルキル基を有する抗菌剤、クロロキシフェノール、トリクロサンならびにトリクロカルバンおよび誘導体ならびに第４級アンモニウム化合物からなる群から選択される有効量の化合物を含む、請求項１８に記載の医療用デバイス。
【請求項２２】
前記ハウジングが、有効量の微量作用化合物または抗菌化合物をさらに含む、請求項１８に記載の医療用デバイス表面。
【請求項２３】
ポリマーから作製された多孔性表面を有する医療用デバイスと、
前記医療用デバイスの前記表面上の複数の結合部位と、
場合によって、前記結合部位に結合された複数の官能基と、
前記結合部位または前記官能基に結合された抗菌化合物と
を含み、前記抗菌化合物が、前記デバイスの前記表面上の微生物に対して殺菌作用があるかまたは微生物の増殖に抵抗するように形成される医療用デバイス。
【請求項２４】
カテーテル、薬物バイアル用スパイク、コネクタ、血管アクセスデバイス、ルアーアクセスデバイス、アクセスポート、医薬品ポート、ピグテールコネクタ、人工装具、内視鏡、気管支鏡、聴診器および注入ポンプからなる群から選択される、請求項２３に記載の医療用デバイス。
【請求項２５】
前記多孔性表面が、約１．２５から約１．６までの屈折率を有するポリマーから作製され、前記表面が消毒液で拭き取られると、色または外観を変化させるように形成される、請求項２３に記載の医療用デバイス。
【請求項２６】
前記多孔性表面が、ソルバトクロミック色素またはその塩もしくはその誘導体を、前記多孔性表面の重量の約０．１％から約０．５％までの量でさらに含む、請求項２３に記載の医療用デバイス。
【請求項２７】
前記ポリマーが、エラストマー、アクリル、ＣＯＣ、ナイロン、メタクリル、エラストマー、ポリカーボネート、ポリウレタン、ポリエステルおよびビニル−エステルからなる群から選択される、請求項２３に記載の医療用デバイス。
【請求項２８】
前記結合部位が、カルボキシ基、アミン基およびアミド基のうちの１つを含む、請求項２３に記載の医療用デバイス。
【請求項２９】
前記表面が、シートから切り取られた別個の膜、フォーム物品、薄いフィルム、鋳造物、鋳型成形物またはコーティングを含む、請求項２３に記載の医療用デバイス。
【請求項３０】
前記抗菌化合物が、クロルヘキシジン、その塩およびその誘導体、アミノアルキル基を有する抗菌剤、クロロキシフェノール、トリクロサンならびにトリクロカルバンおよび誘導体ならびに第４級アンモニウム化合物からなる群から選択される有効量の化合物を含む、請求項２３に記載の医療用デバイス。
【請求項３１】
前記表面が、有効量の微量作用材料または抗菌材料をさらに含む、請求項２３に記載の医療用デバイス。
【請求項３２】
ポリマーから作製された多孔性表面を有する医療用デバイスと、
前記医療用デバイスの表面上の複数の結合部位と、
場合によって、前記結合部位に結合された複数の官能基と、
前記結合部位に、ペプチド、タンパク質、第ＶＩＩＩ因子または他の抗凝固因子、多糖、ポリミキシン、ヒアルロン酸、ヘパリン、コンドロイチン硫酸、キトサンおよびこれらの各誘導体からなる群から選択されるアルキル−アミノ含有化合物と
を含む医療用デバイス。
【請求項３３】
前記結合部位または前記官能基に結合された抗菌化合物をさらに含み、前記抗菌化合物が、前記デバイスの前記表面上の微生物に対して殺菌作用があるかまたは微生物の増殖に抵抗するように形成される、請求項３２に記載の医療用デバイス。
【請求項３４】
前記結合部位または前記官能基に結合されたソルバトクロミック色素または前記ソルバトクロミック色素の誘導体をさらに含む、請求項３２に記載の医療用デバイス。
【請求項３５】
カテーテル、薬物バイアル用スパイク、コネクタ、血管アクセスデバイス、ルアーアクセスデバイス、アクセスポート、医薬品ポート、ピグテールコネクタ、人工装具、内視鏡、気管支鏡、聴診器および注入ポンプからなる群から選択される、請求項３２に記載の医療用デバイス。
【請求項３６】
構造
【化１８】
を有する化合物およびその誘導体［式中、Ｒ１はアクリロイル、メタクリロイルまたは水素であり、Ｒ２はＣ４〜Ｃ１０アルキルであり、Ｒ３はエテンであり、Ｒ４およびＲ６は、臭素、塩素、フッ素、ヨウ素およびそれらの混合物であり、Ｒ５は水素またはＯ−のうちの一方であり、Ｒ７は水素およびＯ−のうちの他方である］
を含む色素。
【請求項３７】
Ｒ１がアクリロイルである場合、前記誘導体は、水酸化アンモニウム、アルカリ塩およびアルカリ土類塩ならびにそれらの混合物を含み、Ｒ１が水素である場合、前記誘導体は、臭化水素酸塩、塩酸塩、フッ化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩およびそれらの混合物を含む、請求項３６に記載の色素。
【請求項３８】
Ｒ１が水素であり、Ｒ２がｎ−ヘキシルであり、Ｒ４およびＲ６が塩素であり、Ｒ５が水素であり、Ｒ７がＯ−である、請求項３６に記載の色素。
【請求項３９】
医療用アクセスデバイスにおいて、前記色素が多孔性ポリマー中に、拭取りインジケータとして約０．１から約０．５％で存在することをさらに含む、請求項３６に記載の色素。
【請求項４０】
構造
【化１９】
を有する化合物およびその誘導体［式中、Ｒ１はアクリロイル、メタクリロイル、水素、ハロゲン、アルコキシ、アルキルメルカプトまたは芳香族メルカプタンであり、Ｒ２はＣ４〜Ｃ１０アルキルであり、Ｒ３はエテン、ブタジエンまたはヘキサトリエンであり、Ｒ４およびＲ６は、臭素、塩素、フッ素、ヨウ素、アルコキシ、ニトラートおよびそれらの混合物であり、Ｒ５は水素またはＯ−のうちの一方であり、Ｒ７は水素およびＯ−のうちの他方である］
を含む色素。
【請求項４１】
医療用アクセスデバイスにおいて、前記色素が前記デバイスの多孔性表面上または多孔性コーティング中に、拭取りインジケータとして約０．１％から約０．５％で存在することをさらに含む、請求項４０に記載の色素。
【請求項４２】
医療用アクセスデバイスにおいて、前記色素が前記デバイス上に、前記デバイスに結合された多孔性膜中または前記デバイスの多孔性表面の一部として存在することをさらに含む、請求項４０に記載の色素。
【請求項４３】
ｔ−ブチル−オキシカルボニル（ＢＯＣ）アミノ脂肪族アルコールをハロゲン化スルホニルと反応させて、ＢＯＣ−アミノ−脂肪族−スルホナートを得ることと、
前記ＢＯＣ−アミノ−脂肪族−スルホナートを４−ピコリンと反応させて、ピリジニウムスルホナートを形成することと、
前記ピリジニウムスルホナートを置換されているサリチルアルデヒド化合物と反応させて、メロシアニン色素官能性を有する化合物を形成することと
を含み、前記メロシアニン色素は、
【化２０】
［式中、Ｒ’はｔ−ブチル−オキシカルボニルであり、ｎは１、２または３であり、Ｘは臭素、塩素、フッ素、ヨウ素、アルコキシ、ニトラートおよびそれらの混合物であり、両方がメタ位にあり、Ｏ−はオルト位またはパラ位にある］
の一般構造を有する、色素を製造する方法。
【請求項４４】
前記メロシアニン色素を酸に溶かして塩を形成することをさらに含む、請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】
前記ＢＯＣアミノ脂肪族アルコールが６−（ＢＯＣ−アミノ）−１−ヘキサノールである、請求項４３に記載の方法。
【請求項４６】
前記ＢＯＣアミノ脂肪族アルコールが、４から２０個までの炭素原子を有し、一端にアルコール官能基を有し、反対端にＢＯＣ−アミノ官能基を有する飽和脂肪族アルコールである、請求項４３に記載の方法。
【請求項４７】
前記ハロゲン化スルホニルが、ｐ−トルエンスルホニルクロリドおよびｐ−トルエンスルホニルブロミドからなる群から選択される、請求項４３に記載の方法。
【請求項４８】
前記ピリジニウムスルホナートが１−（６−ＢＯＣ−アミノ）ヘキシル−４−メチル−ピリジニウムモノトシラートを含む、請求項４３に記載の方法。
【請求項４９】
前記サリチルアルデヒドが、前記サリチルアルデヒド上のアルデヒド官能基の位置から３、５位において２個のハロゲン原子を含む、請求項４３に記載の方法。
【請求項５０】
請求項４３において形成された化合物を、塩化アクリロイルまたは塩化メタクリロイルと反応させて、構造
【化２１】
［式中、Ｒ”は水素またはメチルである］を形成することをさらに含む、請求項４３に記載の方法。
【請求項５１】
請求項５０において形成された化合物を強塩基で加水分解して、塩を形成することをさらに含む、請求項５０に記載の方法。
【請求項５２】
前記化合物をプラスチック調合物と混合することをさらに含む、請求項５１に記載の方法。
【請求項５３】
前記化合物をプラスチック調合物と、約０．１重量％から約０．５重量％までの量で混合することをさらに含む、請求項５１に記載の方法。
【請求項５４】
第１級アルコールおよびハロゲン化スルホニルからＢＯＣ−アミノ−脂肪族−スルホナートを形成することと、
前記ＢＯＣ−アミノ−脂肪族−スルホナートを４−ピコリンと反応させて、ピリジウムスルホナートを形成することと、
前記ピリジニウムスルホナートを置換されているサリチルアルデヒドと反応させて、モノメロシアニン官能性を有するフェノラートを形成することと、
前記フェノラートを酸に溶かして、第１の塩を形成することと
を含む、色素を製造する方法。
【請求項５５】
前記塩を溶かすことと、混合物を塩化アクリロイルまたは塩化メタクリロイルと反応させることと、溶液を強塩基中で加水分解して第２の塩を形成することとをさらに含む、請求項５４に記載の方法。
【請求項５６】
前記塩をプラスチック調合物と、約０．１重量％から約０．５重量％までの量で混合することをさらに含む、請求項５４に記載の方法。
【請求項１】
表面を被覆する方法であって、
多孔性ポリマー表面を有する医療用デバイスを提供することと、
前記医療用デバイスの前記表面を洗浄することと、
前記表面上に複数の官能基をもたらすことと、
前記官能基に架橋基を結合させることと、
前記官能基または前記架橋基にソルバトクロミック色素または前記ソルバトクロミック色素の誘導体を結合させることと
を含む方法。
【請求項２】
前記官能基または前記架橋基に有効量の抗菌剤を結合させることをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記表面上の前記官能基が、前記表面を酸と反応させ、洗浄し、乾燥させることによってもたらされる、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記架橋基が、ポリ（Ｎ−スクシンイミジルアクリラート）（ＰＮＳＡ）またはアルデヒド官能基を有するポリマーによってもたらされる、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記ポリマー表面を遮蔽することと、少なくとも前記ソルバトクロミック色素または前記色素の前記誘導体を前記多孔性表面上の所望の位置に配向することとをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記多孔性ポリマー表面を消毒溶液で拭き取ると、前記表面の色または外観が可逆的に変化することをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記消毒溶液を蒸発させると、前記多孔性ポリマー表面の前記色または前記外観が、拭き取る前に存在した前記色または前記外観に戻ることをさらに含む、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記多孔性ポリマー表面が、膜またはコーティングである、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記多孔性ポリマー表面が、約１．２５から約１．６までの屈折率を有するポリマーから作製される、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
ヘパリン、タンパク質、キトサン、第ＶＩＩＩ因子または他の抗凝固因子、多糖、ペプチド、ポリミキシン、ヒアルロン酸、コンドロイチン硫酸およびこれらの各誘導体からなる群から選択される有効量のアルキル−アミノ含有化合物を結合させることをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
表面を被覆する方法であって、
ポリマーから作製された医療用デバイスの多孔性表面を洗浄することと、
前記表面を強酸で処理して、前記表面上に複数の官能基をもたらすことと、
前記官能基を、ポリ（Ｎ−スクシンイミジルアクリラート）（ＰＮＳＡ）およびアルデヒド官能基を有するポリマーからなる群から選択される架橋剤と反応させて結合部位を形成することと、
ソルバトクロミック色素、抗菌剤またはペプチド、タンパク質、第ＶＩＩＩ因子もしくは他の抗凝固因子、多糖、ポリミキシン、ヒアルロン酸、ヘパリン、キトサンおよびこれらの各誘導体からなる群から選択されるアルキル−アミノ含有化合物を前記結合部位に結合させることと
を含む方法。
【請求項１２】
前記ポリマーが、約１．２５から約１．６までの屈折率を有する、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記表面を処理して、アミン官能基を生じさせることをさらに含む、請求項１１に記載の方法。
【請求項１４】
前記ソルバトクロミック色素が、４，６−ジクロロ−２−［２−（６−アミノヘキシル−４−ピリジニオ）−ビニル］フェノラートおよび誘導体、Ｒｅｉｃｈａｒｄｔ色素、その塩およびその誘導体ならびにメロシアニン色素およびそれらの誘導体からなる群から選択される、請求項１１に記載の方法。
【請求項１５】
未反応のカルボキシ結合部位を塩に変換することによって、前記表面を安定化することをさらに含む、請求項１１に記載の方法。
【請求項１６】
前記表面が、前記医療用デバイスに結合するための膜またはコーティングを含む、請求項１１に記載の方法。
【請求項１７】
ナイロン表面を強酸で処理してアミノ結合部位を生じさせ、ポリカーボネート表面をクロロスルホン酸で処理してスルホニルクロリド結合部位を生じさせ、ポリエステル表面またはポリカーボネート表面をアクリル酸またはメタクリル酸で処理してカルボキシ結合部位を生じさせる、請求項１１に記載の方法。
【請求項１８】
ポリマー製医療用デバイスのハウジングと、
前記医療用デバイス上の多孔性ポリマー表面と、
前記多孔性上部ポリマー表面上の複数の結合部位と、
場合によって、前記結合部位に結合された複数の官能基と、
前記結合部位または前記官能基に結合された、ｉ．ソルバトクロミック色素または前記ソルバトクロミック色素の誘導体；およびｉｉ．抗菌化合物のうちの少なくとも１つと
を含み、前記多孔性ポリマー表面が消毒溶液で拭き取られると、前記表面は第１の外観から第２の外観に可逆的に変化するように形成される、ポリマー製医療用デバイス。
【請求項１９】
前記ポリマー表面が、約１．２５から約１．６までの屈折率を有するポリマーから作製される、請求項１８に記載の医療用デバイス。
【請求項２０】
前記多孔性上部ポリマー表面が、シートから切り取られた別個の膜、フォーム物品、薄いフィルム、鋳造物、鋳型成形物またはコーティングである、請求項１８に記載の医療用デバイス。
【請求項２１】
前記抗菌化合物が、クロルヘキシジン、その塩およびその誘導体、アミノアルキル基を有する抗菌剤、クロロキシフェノール、トリクロサンならびにトリクロカルバンおよび誘導体ならびに第４級アンモニウム化合物からなる群から選択される有効量の化合物を含む、請求項１８に記載の医療用デバイス。
【請求項２２】
前記ハウジングが、有効量の微量作用化合物または抗菌化合物をさらに含む、請求項１８に記載の医療用デバイス表面。
【請求項２３】
ポリマーから作製された多孔性表面を有する医療用デバイスと、
前記医療用デバイスの前記表面上の複数の結合部位と、
場合によって、前記結合部位に結合された複数の官能基と、
前記結合部位または前記官能基に結合された抗菌化合物と
を含み、前記抗菌化合物が、前記デバイスの前記表面上の微生物に対して殺菌作用があるかまたは微生物の増殖に抵抗するように形成される医療用デバイス。
【請求項２４】
カテーテル、薬物バイアル用スパイク、コネクタ、血管アクセスデバイス、ルアーアクセスデバイス、アクセスポート、医薬品ポート、ピグテールコネクタ、人工装具、内視鏡、気管支鏡、聴診器および注入ポンプからなる群から選択される、請求項２３に記載の医療用デバイス。
【請求項２５】
前記多孔性表面が、約１．２５から約１．６までの屈折率を有するポリマーから作製され、前記表面が消毒液で拭き取られると、色または外観を変化させるように形成される、請求項２３に記載の医療用デバイス。
【請求項２６】
前記多孔性表面が、ソルバトクロミック色素またはその塩もしくはその誘導体を、前記多孔性表面の重量の約０．１％から約０．５％までの量でさらに含む、請求項２３に記載の医療用デバイス。
【請求項２７】
前記ポリマーが、エラストマー、アクリル、ＣＯＣ、ナイロン、メタクリル、エラストマー、ポリカーボネート、ポリウレタン、ポリエステルおよびビニル−エステルからなる群から選択される、請求項２３に記載の医療用デバイス。
【請求項２８】
前記結合部位が、カルボキシ基、アミン基およびアミド基のうちの１つを含む、請求項２３に記載の医療用デバイス。
【請求項２９】
前記表面が、シートから切り取られた別個の膜、フォーム物品、薄いフィルム、鋳造物、鋳型成形物またはコーティングを含む、請求項２３に記載の医療用デバイス。
【請求項３０】
前記抗菌化合物が、クロルヘキシジン、その塩およびその誘導体、アミノアルキル基を有する抗菌剤、クロロキシフェノール、トリクロサンならびにトリクロカルバンおよび誘導体ならびに第４級アンモニウム化合物からなる群から選択される有効量の化合物を含む、請求項２３に記載の医療用デバイス。
【請求項３１】
前記表面が、有効量の微量作用材料または抗菌材料をさらに含む、請求項２３に記載の医療用デバイス。
【請求項３２】
ポリマーから作製された多孔性表面を有する医療用デバイスと、
前記医療用デバイスの表面上の複数の結合部位と、
場合によって、前記結合部位に結合された複数の官能基と、
前記結合部位に、ペプチド、タンパク質、第ＶＩＩＩ因子または他の抗凝固因子、多糖、ポリミキシン、ヒアルロン酸、ヘパリン、コンドロイチン硫酸、キトサンおよびこれらの各誘導体からなる群から選択されるアルキル−アミノ含有化合物と
を含む医療用デバイス。
【請求項３３】
前記結合部位または前記官能基に結合された抗菌化合物をさらに含み、前記抗菌化合物が、前記デバイスの前記表面上の微生物に対して殺菌作用があるかまたは微生物の増殖に抵抗するように形成される、請求項３２に記載の医療用デバイス。
【請求項３４】
前記結合部位または前記官能基に結合されたソルバトクロミック色素または前記ソルバトクロミック色素の誘導体をさらに含む、請求項３２に記載の医療用デバイス。
【請求項３５】
カテーテル、薬物バイアル用スパイク、コネクタ、血管アクセスデバイス、ルアーアクセスデバイス、アクセスポート、医薬品ポート、ピグテールコネクタ、人工装具、内視鏡、気管支鏡、聴診器および注入ポンプからなる群から選択される、請求項３２に記載の医療用デバイス。
【請求項３６】
構造
【化１８】
を有する化合物およびその誘導体［式中、Ｒ１はアクリロイル、メタクリロイルまたは水素であり、Ｒ２はＣ４〜Ｃ１０アルキルであり、Ｒ３はエテンであり、Ｒ４およびＲ６は、臭素、塩素、フッ素、ヨウ素およびそれらの混合物であり、Ｒ５は水素またはＯ−のうちの一方であり、Ｒ７は水素およびＯ−のうちの他方である］
を含む色素。
【請求項３７】
Ｒ１がアクリロイルである場合、前記誘導体は、水酸化アンモニウム、アルカリ塩およびアルカリ土類塩ならびにそれらの混合物を含み、Ｒ１が水素である場合、前記誘導体は、臭化水素酸塩、塩酸塩、フッ化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩およびそれらの混合物を含む、請求項３６に記載の色素。
【請求項３８】
Ｒ１が水素であり、Ｒ２がｎ−ヘキシルであり、Ｒ４およびＲ６が塩素であり、Ｒ５が水素であり、Ｒ７がＯ−である、請求項３６に記載の色素。
【請求項３９】
医療用アクセスデバイスにおいて、前記色素が多孔性ポリマー中に、拭取りインジケータとして約０．１から約０．５％で存在することをさらに含む、請求項３６に記載の色素。
【請求項４０】
構造
【化１９】
を有する化合物およびその誘導体［式中、Ｒ１はアクリロイル、メタクリロイル、水素、ハロゲン、アルコキシ、アルキルメルカプトまたは芳香族メルカプタンであり、Ｒ２はＣ４〜Ｃ１０アルキルであり、Ｒ３はエテン、ブタジエンまたはヘキサトリエンであり、Ｒ４およびＲ６は、臭素、塩素、フッ素、ヨウ素、アルコキシ、ニトラートおよびそれらの混合物であり、Ｒ５は水素またはＯ−のうちの一方であり、Ｒ７は水素およびＯ−のうちの他方である］
を含む色素。
【請求項４１】
医療用アクセスデバイスにおいて、前記色素が前記デバイスの多孔性表面上または多孔性コーティング中に、拭取りインジケータとして約０．１％から約０．５％で存在することをさらに含む、請求項４０に記載の色素。
【請求項４２】
医療用アクセスデバイスにおいて、前記色素が前記デバイス上に、前記デバイスに結合された多孔性膜中または前記デバイスの多孔性表面の一部として存在することをさらに含む、請求項４０に記載の色素。
【請求項４３】
ｔ−ブチル−オキシカルボニル（ＢＯＣ）アミノ脂肪族アルコールをハロゲン化スルホニルと反応させて、ＢＯＣ−アミノ−脂肪族−スルホナートを得ることと、
前記ＢＯＣ−アミノ−脂肪族−スルホナートを４−ピコリンと反応させて、ピリジニウムスルホナートを形成することと、
前記ピリジニウムスルホナートを置換されているサリチルアルデヒド化合物と反応させて、メロシアニン色素官能性を有する化合物を形成することと
を含み、前記メロシアニン色素は、
【化２０】
［式中、Ｒ’はｔ−ブチル−オキシカルボニルであり、ｎは１、２または３であり、Ｘは臭素、塩素、フッ素、ヨウ素、アルコキシ、ニトラートおよびそれらの混合物であり、両方がメタ位にあり、Ｏ−はオルト位またはパラ位にある］
の一般構造を有する、色素を製造する方法。
【請求項４４】
前記メロシアニン色素を酸に溶かして塩を形成することをさらに含む、請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】
前記ＢＯＣアミノ脂肪族アルコールが６−（ＢＯＣ−アミノ）−１−ヘキサノールである、請求項４３に記載の方法。
【請求項４６】
前記ＢＯＣアミノ脂肪族アルコールが、４から２０個までの炭素原子を有し、一端にアルコール官能基を有し、反対端にＢＯＣ−アミノ官能基を有する飽和脂肪族アルコールである、請求項４３に記載の方法。
【請求項４７】
前記ハロゲン化スルホニルが、ｐ−トルエンスルホニルクロリドおよびｐ−トルエンスルホニルブロミドからなる群から選択される、請求項４３に記載の方法。
【請求項４８】
前記ピリジニウムスルホナートが１−（６−ＢＯＣ−アミノ）ヘキシル−４−メチル−ピリジニウムモノトシラートを含む、請求項４３に記載の方法。
【請求項４９】
前記サリチルアルデヒドが、前記サリチルアルデヒド上のアルデヒド官能基の位置から３、５位において２個のハロゲン原子を含む、請求項４３に記載の方法。
【請求項５０】
請求項４３において形成された化合物を、塩化アクリロイルまたは塩化メタクリロイルと反応させて、構造
【化２１】
［式中、Ｒ”は水素またはメチルである］を形成することをさらに含む、請求項４３に記載の方法。
【請求項５１】
請求項５０において形成された化合物を強塩基で加水分解して、塩を形成することをさらに含む、請求項５０に記載の方法。
【請求項５２】
前記化合物をプラスチック調合物と混合することをさらに含む、請求項５１に記載の方法。
【請求項５３】
前記化合物をプラスチック調合物と、約０．１重量％から約０．５重量％までの量で混合することをさらに含む、請求項５１に記載の方法。
【請求項５４】
第１級アルコールおよびハロゲン化スルホニルからＢＯＣ−アミノ−脂肪族−スルホナートを形成することと、
前記ＢＯＣ−アミノ−脂肪族−スルホナートを４−ピコリンと反応させて、ピリジウムスルホナートを形成することと、
前記ピリジニウムスルホナートを置換されているサリチルアルデヒドと反応させて、モノメロシアニン官能性を有するフェノラートを形成することと、
前記フェノラートを酸に溶かして、第１の塩を形成することと
を含む、色素を製造する方法。
【請求項５５】
前記塩を溶かすことと、混合物を塩化アクリロイルまたは塩化メタクリロイルと反応させることと、溶液を強塩基中で加水分解して第２の塩を形成することとをさらに含む、請求項５４に記載の方法。
【請求項５６】
前記塩をプラスチック調合物と、約０．１重量％から約０．５重量％までの量で混合することをさらに含む、請求項５４に記載の方法。
【図１】
【図２】
【図２】
【公表番号】特表２０１０−５３４０８９（Ｐ２０１０−５３４０８９Ａ）
【公表日】平成２２年１１月４日（２０１０．１１．４）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−５１７１７５（Ｐ２０１０−５１７１７５）
【出願日】平成２０年７月１８日（２００８．７．１８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００８／０７０４１０
【国際公開番号】ＷＯ２００９／０１４９９７
【国際公開日】平成２１年１月２９日（２００９．１．２９）
【出願人】（５９１０１３２２９）バクスター・インターナショナル・インコーポレイテッド (448)
【氏名又は名称原語表記】ＢＡＸＴＥＲ ＩＮＴＥＲＮＡＴＩＯＮＡＬ ＩＮＣＯＲＰ０ＲＡＴＥＤ
【出願人】（５０１４５３１８９）バクスター・ヘルスケヤー・ソシエテ・アノニム (289)
【氏名又は名称原語表記】ＢＡＸＴＥＲ ＨＥＡＬＴＨＣＡＲＥ Ｓ．Ａ．
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２２年１１月４日（２０１０．１１．４）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年７月１８日（２００８．７．１８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００８／０７０４１０
【国際公開番号】ＷＯ２００９／０１４９９７
【国際公開日】平成２１年１月２９日（２００９．１．２９）
【出願人】（５９１０１３２２９）バクスター・インターナショナル・インコーポレイテッド (448)
【氏名又は名称原語表記】ＢＡＸＴＥＲ ＩＮＴＥＲＮＡＴＩＯＮＡＬ ＩＮＣＯＲＰ０ＲＡＴＥＤ
【出願人】（５０１４５３１８９）バクスター・ヘルスケヤー・ソシエテ・アノニム (289)
【氏名又は名称原語表記】ＢＡＸＴＥＲ ＨＥＡＬＴＨＣＡＲＥ Ｓ．Ａ．
【Ｆターム（参考）】
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