電位依存性ナトリウムチャネルのモジュレーターとしてのプロリンアミド誘導体
本発明は、電位依存性ナトリウムチャネルの変調によって媒介される疾患または状態を治療または予防するための式（Ｉ）：
［式中、
Ｒ１はＨまたはＣＨ３であり；
Ｒ２はＨまたはＣＨ３である］
で示される第４級α−アミノカルボキシアミド誘導体およびその医薬上許容される塩または溶媒和物に関する。
［式中、
Ｒ１はＨまたはＣＨ３であり；
Ｒ２はＨまたはＣＨ３である］
で示される第４級α−アミノカルボキシアミド誘導体およびその医薬上許容される塩または溶媒和物に関する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、第４級α−アミノカルボキシアミド誘導体に関する。本発明は、また、電位依存性（voltage-gated）ナトリウムチャネルの変調によって媒介される疾患および状態の治療における該誘導体の使用に関する。さらに、本発明は、該誘導体を含む組成物およびそれらの製法に関する。
【背景技術】
【０００２】
電位依存性ナトリウムチャネルは、ニューロン体にて通常開始され、神経軸索に沿って末端まで伝達される電気的脱分極の波である活動電位の開始段階に関与する。末端にて、活動電位は、カルシウム流入および神経伝達物質の放出を引き起こす。電位依存性ナトリウムチャネルを遮断するリドカインなどの薬物は、局所的麻酔剤として使用される。ラモトリジンおよびカルバムアゼピンなどの他のナトリウムチャネルブロッカーは、癲癇の治療に用いられる。後者の場合、電位依存性ナトリウムチャネルの部分的阻害がニューロン興奮性を減少させ、かつ、発作伝搬を減少させる。局所麻酔剤の場合、知覚ニューロンにおけるナトリウムチャネルの局所的遮断が疼痛性刺激の誘導を妨げる。これらの薬物の重要な特徴は、それらの使用依存性作用メカニズムである。該薬物は、チャネルが開いた後迅速に採用されるチャネルの不活性配置を安定化すると考えられている。この不活性状態は、再活性化されるようにチャネルがその休止（閉じた）状態に戻る前の不応期を提供する。結果として、使用依存性ナトリウムチャネルブロッカーは、例えば、疼痛性刺激に応答して、高周波数でのニューロンの発火を遅らせ、例えば、発作の間に起こりうる長期のニューロンの脱分極の間に、反復性発火を防ぐのに役立つ。例えば、心臓において、低周波数で引き起こされた活動電位は、これらの薬物によって有意に影響を受けないが、十分に高い濃度のこれらの薬物は、各々、チャネルの休止状態または開口状態を遮断することができるので、安全限界は各ケースで異なる。
【０００３】
電位依存性ナトリウムチャネルファミリーは、１０のサブタイプからなり、そのうち４つは脳特異的なＮａＶ１．１、１．２、１．３および１．６である。他のサブタイプのうちＮａＶ１．４は、骨格筋においてのみ見出され、ＮａＶ１．５は心筋に特異的であり、ＮａＶ１．７、１．８および１．９は、主に知覚ニューロンにおいて見出される。使用依存性ナトリウムチャネルブロッカーのための仮定の結合部位は、全てのサブタイプの間で高く保存されている。結果として、リドカイン、ラモトリジンおよびカルバムアゼピンなどの薬物は、サブタイプを区別しない。しかしながら、選択性は、チャネルが正常に作動する異なる周波数の結果として達成されることができる。
【０００４】
使用依存的に電位依存性ナトリウムチャネルを遮断する薬物は、また、躁または鬱の症状を減少させるか、または気分安定剤として、気分エピソードの出現を防ぐために、双極性障害の治療においても使用される。臨床的および前臨床的証拠もまた、使用依存性ナトリウムチャネルブロッカーが統合失調症の症状を減少させるのに役立つことを示唆する。例えば、ラモトリジンは、健康なヒトボランティアにおいてケタミンによって誘導された精神病の症状を減少することが示され、さらに、患者における研究は、該薬物がクロザピンまたはオランザピンなどのいくつかの不定型抗精神病薬の抗精神病効果を増大することができることを示唆する。これらの精神医学的障害における効力は、一部、過剰なグルタメート放出の減少に由来しうると仮定される。グルタメート放出の減少は、前頭葉などの重要な脳領域における使用依存性ナトリウムチャネル阻害の結果であると考えられる。しかしながら、電位依存性カルシウムチャネルとの相互作用もまた、これらの薬物の効力に寄与しうる。
【０００５】
国際特許出願公開ＷＯ０５／０００３０９（Ｉｏｎｉｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｌｉｍｉｔｅｄ）は、式（Ｉ）
【化１】
［式中、Ｒ１は、有機置換基であり、Ｘ１およびＸ２は、直接的な結合またはスペーサー基であり、Ａｒは、アリールまたはヘテロアリールであり、Ｙは、置換されたアミノアルキル基またはヘテロアリール−、ヘテロシクリル−またはフェニル−含有基である］
で示される化合物の使用を開示する。
【０００６】
かかる化合物は、知覚ニューロン特異的ナトリウムチャネルの阻害剤であり、慢性および急性疼痛、耳鳴り、腸障害、膀胱機能不全および脱髄疾患の治療において有用であると言われている。
【０００７】
国際特許出願公開第ＷＯ０４／０８３１８９号（Ｍｅｒｃｋ ＆ Ｃｏ．）は、ナトリウムチャネルブロッカーとして、式（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＩＩ）：
【化２】
で示されるビアリール置換トリアゾール化合物を開示する。
かかる化合物は、例えば、急性疼痛、慢性疼痛、内臓疼痛、癲癇、過敏性腸症候群、鬱などを包含するナトリウムチャネル活性に関連する状態の治療において有用であると言われている。
【０００８】
国際特許出願公開第ＷＯ０４／０９２１４０号（Ｍｅｒｃｋ ＆ Ｃｏ．）は、ナトリウムチャネルブロッカーとして、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）および（ＩＶ）：
【化３】
で示されるビアリール置換ピラゾールを開示する。
該化合物は、急性疼痛、慢性疼痛、内臓疼痛、炎症性疼痛およびニューロパシー疼痛を包含する状態の治療において有用であると言われている。
【０００９】
国際特許出願公開第ＷＯ０４／０９４３９５号（Ｍｅｒｃｋ ＆ Ｃｏ．）は、ナトリウムチャネルブロッカーとして、式（Ｉ）：
【化４】
で示されるビアリール置換チアゾール、オキサゾールおよびイミダゾールを開示する。
該化合物は、急性疼痛、慢性疼痛、内臓疼痛、炎症性疼痛およびニューロパシー疼痛を包含する状態の治療において有用であると言われている。
【００１０】
国際特許出願公開第ＷＯ０４／０２６８２６号（Ｆ． Ｈｏｆｆｍａｎ Ｌａ Ｒｏｃｈｅ ＡＧ）は、式（Ｉ）：
【化５】
で示される４−ピロリジノフェニル−ベンジルエーテル誘導体を開示する。
該化合物は、モノアミンオキシダーゼＢ阻害剤であると言われ、アルツハイマー病または老年性認知症などの状態の治療において有用であると言われている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１１】
【特許文献１】ＷＯ０５／０００３０９
【特許文献２】ＷＯ０４／０８３１８９
【特許文献３】ＷＯ０４／０９２１４０
【特許文献４】ＷＯ０４／０９４３９５
【特許文献５】ＷＯ０４／０２６８２６
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
本発明の目的は、電位依存性ナトリウムチャネルを変調する別の化合物を同定することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
一の具体例において、該化合物は、使用依存性ナトリウムチャネル阻害剤である。
別の具体例において、該化合物は、サブタイプＮａＶ１．３ナトリウムチャネル使用依存性阻害剤である。
【００１４】
別の具体例において、本発明は、電位依存性ナトリウムチャネルを変調するが、モノアミンオキシダーゼＢ阻害を示さない化合物を提供する。
【００１５】
第一の態様によると、本発明は、式（Ｉ）：
【化６】
［式中、
Ｒ１は、ＨまたはＣＨ３であり；
Ｒ２は、ＨまたはＣＨ３である］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
【００１６】
一の具体例において、式（Ｉ）の化合物は、
（（５Ｒ）−５−｛４−［（２−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−２−（メトキシメチル）−Ｎ−メチル−Ｌ−プロリンアミド；
（５Ｒ）−５−｛４−［（２−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−２−（メトキシメチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−プロリンアミド；
（５Ｒ）−５−｛４−［（２−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−２−（ヒドロキシメチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−プロリンアミド；および
（５Ｒ）−５−｛４−［（２−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−２−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−メチル−Ｌ−プロリンアミド；またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物
からなるリストから選択される。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
塩基性中心を含有する本発明の化合物の医薬上または獣医学上許容される塩は、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸およびリン酸などの無機酸と、カルボン酸と、または有機スルホン酸と共に形成される非毒性酸付加塩である。例えば、ＨＣｌ、ＨＢｒ、ＨＩ、硫酸塩または重硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩またはリン酸水素塩、酢酸塩、安息香酸塩、コハク酸塩、糖酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、グルコン酸塩、カンシル酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩およびパモ酸塩が包含される。適当な医薬塩の概説に関しては、Ｂｅｒｇｅら、Ｊ．Ｐｈａｒｍ，Ｓｃｉ．，６６，１−１９，１９７７；Ｐ Ｌ Ｇｏｕｌｄ，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，３３（１９８６），２０１−２１７およびＢｉｇｈｌｅｙら、Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ Ｉｎｃ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ １９９６，Ｖｏｌｕｍｅ １３，ｐａｇｅ ４５３−４９７を参照のこと。
【００１８】
本発明の別の具体例において、式（Ｉ）の化合物の医薬上許容される塩は、塩酸塩である。
【００１９】
有機化学の分野における当業者には、多くの有機化合物が、溶媒中で反応し、または溶媒から沈澱もしくは結晶化する、その溶媒と共に複合体を形成することができることが明らかであろう。これらの複合体は、「溶媒和物」として知られている。例えば、水との複合体は、「水和物」として知られている。本発明の化合物の医薬上許容される溶媒和物は、本発明の範囲内である。
【００２０】
以下、本発明のいずれかの態様において定義される化合物（化学工程における中間体化合物を除く）およびその医薬上許容される塩、および溶媒和物およびプロドラッグを「本発明の化合物」という。
【００２１】
本発明の化合物の医薬上許容される溶媒和物は、その水和物を包含する。
また、本発明の化合物および種々の塩の範囲に包含されるものには、その多形体がある。
本発明の化合物は、１以上の互変形態で存在しうる。全ての互変体およびその混合物は、本発明の範囲内に包含される。
【００２２】
本発明は、また、本発明の化合物の全ての適当な同位体バリエーションを包含する。本発明の化合物の同位体バリエーションは、少なくとも１つの原子が同じ原子数を有するが、通常天然において見出される原子質量と異なる原子質量を有する原子によって置き換わっているものとして定義される。本発明の化合物中に組み込まれることのできる同位体の例は、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、および塩素の同位体、例えば、各々、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１７Ｏ、１８Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆおよび３６Ｃｌを包含する。ある特定の本発明の同位体バリエーション、例えば、３Ｈまたは１４Ｃのような放射性同位体が組み込まれているものは、薬物および／または基質の組織分布研究において有用である。トリチウム化、すなわち３Ｈ、および炭素−１４、すなわち１４Ｃ同位体は、その調製の容易さ、および検出能から特に好ましい。さらに、ジュウテリウム、すなわち２Ｈのような同位体での置換は、より大きな代謝安定性、例えば、イン・ビボ半減期の増加または投与必要量の減少に起因するある種の治療上の利点を提供することができ、そのため、ある環境において好ましい。本発明の化合物の同位体バリエーションは、一般に、従来法によって、例えば、実例のある方法によって、または適当な試薬の適当な同位体バリエーションを用いて下記の実施例に記載する製法によって、調製することができる。
【００２３】
本発明の化合物は、種々の方法で調製されうる。下記の反応スキームおよび下記において、別記しないかぎり、Ｒ１およびＲ２は、第一の態様において定義した通りである。これらの工程は、本発明のさらなる態様を形成する。
【００２４】
本明細書の全体を通して、一般式は、ローマ数字（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）などによって表される。これらの一般式のサブセットは、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）など、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）などとして定義される。
【００２５】
式（Ｉ）の化合物の塩酸塩は、反応スキーム１にしたがって、式（Ｉ）の化合物を過剰量（例えば、２．５当量）のジエチルエーテル中ＨＣｌと反応させることによって調製されうる。典型的な反応条件は、適当な溶媒（例えば、ＥｔＯＡｃまたはメタノール）中、室温にて、（Ｉ）を反応させることを含む。
【００２６】
反応スキーム１
【化７】
【００２７】
一般式（Ｉ）の化合物は、反応スキーム２にしたがって、極性プロトン性溶媒（例えば、メタノール）中に溶解した一般式（ＩＩ）の化合物を触媒（例えば、炭上のパラジウム）の存在下、水素雰囲気（１ａｔｍ）下、室温で処理することによって生成されうる。
【００２８】
反応スキーム２
【化８】
【００２９】
一般式（ＩＩａ）の化合物（Ｒ２はＨではない）は、反応スキーム３にしたがって、式（ＩＩＩａ）の化合物（Ｒ２はＨではない）を塩基（例えば、ジイソプロピルエチルアミン）および適当な試薬の存在下、ＮＨＭｅＲ１と反応させて、０℃〜室温にて非プロトン性溶媒（例えば、ＤＭＦ）中、カルボン酸官能基（例えば、ＴＢＴＵ）を活性化させることによって生成されうる。
【００３０】
反応スキーム３
【化９】
【００３１】
一般式（ＩＩＩａ）の化合物は、反応スキーム４にしたがって、一般式（ＩＶａ）の化合物（ここに、Ｒは低級非分枝アルキル鎖（例えば、メチルまたはエチル）である）を適当な溶媒（例えば、ＴＨＦ）中、室温〜還流温度にて、マイクロ波加熱を用いて、または用いないで、塩基（例えば、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ）と反応させることによって生成されうる。
【００３２】
反応スキーム４
【化１０】
【００３３】
一般式（ＩＶａ）の化合物は、反応スキーム５にしたがって、一般式（Ｖ）の化合物を適当な溶媒（例えば、ＴＨＦ）中、低温（例えば、−４０℃）にて、塩基（例えば、リチウムジイソプロピルアミド）と反応させ、次いで、−７８℃〜室温にて、適当な求核原子ＹＣＨ２ＯＲ２（例えば、ＭＯＭＣｌ）（ここに、Ｙは脱離基（例えば、Ｃｌ、ＢｒまたはＯＳＯ２ＣＨ３である）と反応させることによって生成されうる。
【００３４】
反応スキーム５
【化１１】
【００３５】
一般式（Ｖ）の化合物は、反応スキーム６にしたがって、一般式（ＶＩ）の化合物を塩素化溶媒（例えば、ジクロロメタン）中、適当な塩基（例えば、ジイソプロピルエチルアミン）の存在下、０℃〜室温でベンジルクロロホルメートと反応させることによって、生成されうる。
【００３６】
反応スキーム６
【化１２】
【００３７】
式（ＶＩ）の化合物は、反応スキーム７にしたがって、式（ＶＩＩ）の化合物を水素雰囲気下、高圧（例えば、２ａｔｍ）にて、適当な溶媒（例えば、ＥｔＯＡｃ）中、室温にて、Ｐｔ／Ｃと反応させることによって調製することができる。
【００３８】
反応スキーム７
【化１３】
【００３９】
式（ＶＩＩ）の化合物は、反応スキーム８にしたがって、式（ＶＩＩＩ）の化合物をハロゲン化炭化水素溶媒（例えば、ＤＣＭ）中、０℃〜室温で、トリフルオロ酢酸と反応させることによって調製されうる。別法として、式（ＶＩＩ）の化合物は、式（ＩＸ）の化合物から、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、アセトニトリルまたは同様の物理化学特性を有する溶媒中、０℃〜還流温度にて、金属触媒、例えば、銀（Ｉ）−トリフラートを用いて調製されうる。式（ＩＸ）の化合物は、文献（ｖａｎ Ｅｓｓｅｖｅｌｄｔら、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２００５，７０，１７９１−１７９５およびその引用文献）に記載の手法と類似の手法によって、容易に調製される。関連する出発物質の調製は、文献公知であるか、または下記の方法を用いてもよい。
【００４０】
反応スキーム８
【化１４】
【００４１】
式（ＶＩＩＩ）の化合物は、反応スキーム９にしたがって得られうる。典型的な反応条件は、式（Ｘ）の化合物を適当な非プロトン性溶媒（例えば、ジエチルエーテルまたはＴＨＦ）中、低温（−６０℃）にて、適当な式（ＸＩ）の金属化（metallated）化合物（ここに、ＸはＣｌ、ＢｒまたはＩである）と反応させることを含む。
【００４２】
反応スキーム９
【化１５】
【００４３】
一般式（ＸＩ）の化合物は、反応スキーム１０にしたがって、一般式（ＸＩＩ）の適当な化合物をＴＨＦ中、マグネシウム金属と反応させることによって生成されうる。典型的な反応条件は、室温〜６５℃にて、適当な溶媒（例えば、エーテルまたはＴＨＦ）中における反応を含む。
【００４４】
反応スキーム１０
【化１６】
【００４５】
一般式（ＸＩＩ）の化合物は、反応スキーム１１に記載の手法にしたがって、式（ＸＩＩＩ）の化合物を適当な塩基（例えば、炭酸カリウム）の存在下、適当な溶媒（例えば、アセトンまたはアセトニトリル）中、室温〜還流温度にて、一般式（ＸＩＶ）の適当な化合物（ここに、Ｚは適当な脱離基、例えば、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩまたはＯＳＯ２ＣＨ３である）と反応させることによって合成されうる。一般式（ＸＩＩＩ）および（ＸＩＶ）の化合物は、市販されているか、または文献に記載の手法もしくは当業者に既知の方法で調製されうる。
【００４６】
反応スキーム１１
【化１７】
【００４７】
式（Ｘ）の化合物は、反応スキーム１２にしたがって、式（ＸＶ）の化合物を塩基（例えば、４−ＤＭＡＰ）の存在下、非プロトン性溶媒（例えば、ＤＣＭ）中、室温にて、アミン上にＢＯＣ基を移動させるのに適当な試薬（例えば、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート）を用いて反応させることによって調製されうる。
【００４８】
反応スキーム１２
【化１８】
【００４９】
一般式（ＸＶ）の化合物は、市販されているか、または当業者に既知の合成手法によって得ることができる。
【００５０】
一般式（Ｉａ）の化合物（ここに、Ｒ２はＨである）は、反応スキーム１３にしたがって、一般式（ＸＶＩ）の化合物（ここに、Ｐは適当なケイ素保護基、例えば、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルである）を適当な溶媒（例えば、ＴＨＦ）中、室温にて、フッ化テトラブチルアンモニウムで処理することによって調製されうる。
【００５１】
反応スキーム１３
【化１９】
【００５２】
一般式（ＸＶＩ）の化合物は、反応スキーム１４にしたがって、極性プロトン性溶媒（例えば、メタノール）中に溶解した一般式（ＸＶＩＩ）の化合物を触媒（例えば、炭上のパラジウム）の存在下、水素雰囲気（１ａｔｍ）中、室温にて処理することによって生成されうる。
【００５３】
反応スキーム１４
【化２０】
【００５４】
一般式（ＸＶＩＩ）の化合物は、反応スキーム１５にしたがって、式（ＸＶＩＩＩ）の化合物を塩基（例えば、ジイソプロピルエチルアミン）およびカルボン酸官能基を活性化するのに適当な試薬（例えば、ＴＢＴＵ）の存在下、非プロトン性溶媒（例えば、ＤＭＦ）中、０℃〜室温にて、ＮＨＭｅＲ１と反応させることによって生成されうる。
【００５５】
反応スキーム１５
【化２１】
一般式（ＸＶＩＩＩ）の化合物は、反応スキーム１６にしたがって、式（ＸＩＸ）の化合物を適当な溶媒（例えば、ＴＨＦ）中、室温〜還流温度にて、マイクロ波加熱を用いて、または用いないで、塩基（例えば、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ）と反応させることによって生成されうる。
【００５６】
反応スキーム１６
【化２２】
【００５７】
一般式（ＸＩＸ）の化合物は、反応スキーム１７にしたがって、一般式（ＸＸ）の化合物を適当な塩基（例えば、２，６−ジメチルピリジン）の存在下、適当な溶媒（例えば、ＤＣＭ）中、０℃〜室温にて、適当なシリルクロリドまたはトリフラート（例えば、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルトリフラート）と反応させることによって生成されうる。
【００５８】
反応スキーム１７
【化２３】
【００５９】
式（ＸＸ）の化合物は、反応スキーム１８にしたがって、化合物（Ｖ）を非プロトン性溶媒（例えば、ＴＨＦ）中、低温（例えば、−４０℃）にて、塩基（例えば、ＬｉＨＭＤＳ）と反応させ、次いで、適当なアシル化剤（例えば、エチルホルメート）で処理することによって生成されうる。得られた化合物は、適当な後処理を施した後、すぐにアルコール性溶媒（例えば、メタノール、エタノールまたはイソプロピルアルコール）中に溶解し、次いで、０℃〜室温にて、適当な還元剤（例えば、ＮａＢＨ４）で処理してもよい。
【００６０】
反応スキーム１８
【化２４】
【００６１】
上記で論じたように、本発明の化合物は、電位依存性ナトリウムチャネルの変調によって媒介される疾患および状態の治療に有用でありうる。
【００６２】
したがって、さらなる態様によると、本発明は、医薬、好ましくはヒト用医薬として使用するための本発明の化合物を提供する。
【００６３】
さらなる態様によれば、本発明は、電位依存性ナトリウムチャネルの変調によって媒介される疾患または状態を治療または予防するための医薬の製造における本発明の化合物の使用を提供する。
【００６４】
理論に捕らわれることは望ましくないが、電位依存性ナトリウムチャネルの変調によって媒介される疾患または状態は、下記のリストから選択される。下記に列挙した疾患名の後ろの括弧内の数字は、アメリカ精神病医学会（ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）によって出版された精神障害の診断および統計学的マニュアル（ｔｈｅ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ ａｎｄ Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ Ｍａｎｕａｌ ｏｆ Ｍｅｎｔａｌ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）第４版（ＤＳＭ−ＩＶ）および／または国際疾患分類（ｔｈｅ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｄｉｓｅａｓｅｓ）第１０版（ＩＣＤ−１０）における分類コードを示す。
【００６５】
ｉ）抑鬱および気分障害（大鬱病エピソード、躁病エピソード、混合エピソードおよび軽躁エピソードを包含する）；抑鬱性障害（大鬱病性障害、気分変調性障害（３００．４）、不特定の抑鬱性障害（３１１）を包含する）；双極性障害（Ｉ型双極性障害、ＩＩ型双極性障害（軽躁エピソードを伴う再発性大鬱病エピソード）（２９６．８９）、気分循環性障害（３０１．１３）および不特定の双極性障害（２９６．８０）を包含する）；他の気分障害（鬱病性特徴、大鬱病様エピソード、躁病性特徴および混合性特徴を伴うサブタイプを包含する一般的病状に起因する気分障害（２９３．８３）を包含する）；物質誘導性気分障害（鬱病性特徴、躁病性特徴および混合性特徴を伴うサブタイプを包含する）；および不特定の気分障害（２９６．９０）。
【００６６】
ｉｉ）統合失調症（サブタイプ妄想型（２９５．３０）、解体型（２９５．１０）、緊張型（２９５．２０）、鑑別不能（undifferentiated）型（２９５．９０）および残遺型（２９５．６０）を包含する）；統合失調症様障害（２９５．４０）；統合失調性感情障害（２９５．７０）（サブタイプ双極型および抑鬱型を包含する）；妄想障害（２９７．１）（サブタイプ恋愛（Ｅｒｏｔｏｍａｎｉｃ）型、誇大（Ｇｒａｄｉｏｓｅ）型、嫉妬（Ｊｅａｌｏｕｓ）型、迫害（Ｐｅｒｓｅｃｕｔｏｒｙ）型、身体（Ｓｏｍａｔｉｃ）型、混合（Ｍｉｘｅｄ）型および不特定（Ｕｎｓｐｅｃｉｆｉｅｄ）型を包含する）；短期精神障害（２９８．８）；感応性精神障害（２９７．３）；一般的病状に起因する精神障害（妄想を伴うサブタイプおよび幻覚を伴うサブタイプを包含する）；物質誘導性精神障害（妄想を伴う（２９３．８１）および幻覚を伴う（２９３．８２）サブタイプを包含する）；および不特定の精神障害（２９８．９）。
【００６７】
ｉｉｉ）パニック発作を包含する不安障害；広場恐怖症を伴わないパニック障害（３００．０１）および広場恐怖症を伴うパニック障害（３００．２１）を包含するパニック障害；広場恐怖症；パニック障害の病歴をもたない広場恐怖症（３００．２２）；特定恐症（３００．２９、以前の単一恐怖症）（動物型、自然環境型、血液注入傷害（Ｂｌｏｏｄ−Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ−Ｉｎｊｕｒｙ）型、状況型および他の型のサブタイプを包含する）；社会恐怖症（社会不安障害、３００．２３）；強迫障害（３００．３）；外傷後ストレス障害（３０９．８１）；急性ストレス障害（３０８．３）；全般性不安障害（３００．０２）；一般的病状に起因する不安障害（２９３．８４）；物質誘導性不安障害；分離不安障害（３０９．２１）；不安を伴う適応障害（３０９．２４）および不特定の不安障害（３００．００）。
【００６８】
ｉｖ）物質使用障害（例えば、物質依存、物質渇望および物質濫用）を包含する物質関連障害；物質誘導性障害（例えば、物質中毒、物質離脱、物質誘導性せん妄、物質誘導性持続性認知症、物質誘導性持続性健忘障害、物質誘導性精神障害、物質誘導性気分障害、物質誘導性不安障害、物質誘導性性的機能不全、物質誘導性睡眠障害および幻覚剤持続性知覚障害（フラッシュバック））；アルコール関連障害（例えば、アルコール依存（３０３．９０）、アルコール濫用（３０５．００）、アルコール中毒（３０３．００）、アルコール離脱（２９１．８１）、アルコール中毒せん妄、アルコール離脱せん妄、アルコール誘導性持続性認知症、アルコール誘導性持続性健忘障害、アルコール誘導性精神障害、アルコール誘導性気分障害、アルコール誘導性不安障害、アルコール誘導性性的機能不全、アルコール誘導性睡眠障害および不特定のアルコール関連障害（２９１．９））；アンフェタミン（またはアンフェタミン様）関連障害（例えば、アンフェタミン依存（３０４．４０）、アンフェタミン濫用（３０５．７０）、アンフェタミン中毒（２９２．８９）、アンフェタミン離脱（２９２．０）、アンフェタミン中毒せん妄、アンフェタミン誘導性精神障害、アンフェタミン誘導性気分障害、アンフェタミン誘導性不安障害、アンフェタミン誘導性性的機能不全、アンフェタミン誘導性睡眠障害および不特定のアンフェタミン関連障害（２９２．９））；カフェイン関連障害（例えば、カフェイン中毒（３０５．９０）、カフェイン誘導性不安障害、カフェイン誘導性睡眠障害および不特定のカフェイン関連障害（２９２．９））；大麻関連障害（例えば、大麻依存（３０４．３０）、大麻濫用（３０５．２０）、大麻中毒（２９２．８９）、大麻中毒せん妄、大麻誘導性精神障害、大麻誘導性不安障害および不特定の大麻関連障害（２９２．９）を包含する）；コカイン関連障害（コカイン依存（３０４．２０）、コカイン濫用（３０５．６０）、コカイン中毒（２９２．８９）、コカイン離脱（２９２．０）、コカイン中毒せん妄、コカイン誘導性精神障害、コカイン誘導性気分障害、コカイン誘導性不安障害、コカイン誘導性性的機能不全、コカイン誘導性睡眠障害および不特定コカイン関連障害（２９２．９））；幻覚剤関連障害（例えば、幻覚剤依存（３０４．５０）、幻覚剤濫用（３０５．３０）、幻覚剤中毒（２９２．８９）、幻覚剤持続性知覚障害（フラッシュバック）（２９２．８９）、幻覚剤中毒せん妄、幻覚剤誘導性精神障害、幻覚剤誘導性気分障害、幻覚剤誘導性不安障害および不特定の幻覚剤関連障害（２９２．９））；吸入剤関連障害（例えば、吸入剤依存（３０４．６０）、吸入剤濫用（３０５．９０）、吸入剤中毒（２９２．８９）、吸入剤中毒せん妄、吸入剤誘導性持続性認知症、吸入剤誘導性精神障害、吸入剤誘導性気分障害、吸入剤誘導性不安障害および不特定吸入剤関連障害（２９２．９））；ニコチン関連障害（例えば、ニコチン依存（３０５．１）、ニコチン離脱（２９２．０）および不特定のニコチン関連障害（２９２．９））；オピオイド関連障害（例えば、オピオイド依存（３０４．００）、オピオイド濫用（３０５．５０）、オピオイド中毒（２９２．８９）、オピオイド離脱（２９２．０）、オピオイド中毒せん妄、オピオイド誘導性精神障害、オピオイド誘導性気分障害、オピオイド誘導性性的機能不全、オピオイド誘導性睡眠障害および不特定オピオイド関連障害（２９２．９））；フェンシクリジン（またはフェンシクリジン様）関連障害（例えば、、フェンシクリジン依存（３０４．６０）、フェンシクリジン濫用（３０５．９０）、フェンシクリジン中毒（２９２．８９）、フェンシクリジン中毒せん妄、フェンシクリジン誘導性精神障害、フェンシクリジン誘導性気分障害、フェンシクリジン誘導性不安障害および不特定のフェンシクリジン関連障害（２９２．９））；鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤関連障害（例えば、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤依存（３０４．１０）、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤濫用（３０５．４０）、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤中毒（２９２．８９）、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤離脱（２９２．０）、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤中毒せん妄、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤離脱せん妄、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤持続性認知症、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤持続性健忘障害、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤誘導性精神障害、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤誘導性気分障害、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤誘導性不安障害、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤誘導性性的機能不全、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤誘導性睡眠障害および不特定の鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤関連障害（２９２．９））；多物質関連障害（例えば、多物質依存（３０４．８０））；および他の（または未知の）物質関連障害（例えば、アナボリックステロイド、硝酸塩吸入剤および亜酸化窒素）。
【００６９】
ｖ）統合失調症、双極性障害、鬱病、認識障害（例えば、アルツハイマー病）に関連した他の精神障害および精神異常などの他の疾患における認識障害の治療を包含する認識の強化。
【００７０】
ｖｉ）睡眠異常（Ｄｙｓｓｏｍｎｉａｓ）などの原発性睡眠障害を包含する睡眠障害、例えば、原発性不眠症（３０７．４２）、原発性過眠症（３０７．４４）、ナルコレプシー（３４７）、呼吸関連睡眠障害（７８０．５９）、概日リズム睡眠障害（３０７．４５）および不特定の睡眠異常（３０７．４７）；睡眠時異常行動などの原発性睡眠障害例えば、悪夢障害（３０７．４７）、睡眠恐怖障害（３０７．４６）、夢中歩行障害（３０７．４６）および不特定の睡眠時異常行動（３０７．４７）；別の精神障害に関連した睡眠障害、例えば、別の精神障害に関連した不眠症（３０７．４２）および別の精神障害に関連した過眠症（３０７．４４）；一般的病状に起因する睡眠障害、特に、神経学的障害、ニューロパシー痛、下肢静止不能症候群、心臓および肺疾患のような疾患に関連した睡眠障害；および物質誘導性睡眠障害（不眠型、過眠型、睡眠時異常行動型および混合型のサブタイプを包含する）；睡眠時無呼吸および時差ボケ（jet-lag）症候群。
【００７１】
ｖｉ）摂食障害、例えば、神経性無食欲症（３０７．１）（制限型および過食／瀉下型サブタイプを包含する）；神経性食欲昂進症（３０７．５１）（瀉下型および非瀉下型サブタイプを包含する）；肥満；強迫性摂食障害；過食障害および不特定の摂食障害（３０７．５０）。
【００７２】
ｖｉｉ）自閉障害（２９９．００）、アスペルガー障害（２９９．８０）、レット障害（２９９．８０）、小児期崩壊性障害（２９９．１０）および不特定の広汎性障害（２９９．８０、不定型自閉症を包含する）を包含する自閉症領域の障害。
【００７３】
ｖｉｉｉ）注意欠陥／多動性障害（混合型の注意欠陥／多動性障害（３１４．０１）、不注意型の注意欠陥／多動性障害（３１４．００）、多動−衝動型の注意欠陥／多動性障害（３１４．０１）および不特定の注意欠陥／多動性障害（３１４．９）サブタイプを包含する）；多動障害；破壊的行動障害、例えば、行為障害（幼児期発症型（３２１．８１）、青年期発症型（３１２．８２）および不特定発症型（３１２．８９）を包含する）、反抗的行動障害（３１３．８１）および不特定の破壊的行動障害；およびトゥーレット障害（３０７．２３）などのチック障害。
【００７４】
ｉｘ）妄想性人格障害（３０１．０）、統合失調症的人格障害（３０１．２０）、統合失調症型人格障害（３０１，２２）、非社会性人格障害（３０１．７）、境界性人格障害（３０１，８３）、演技性人格障害（３０１．５０）、自己愛性人格障害（３０１，８１）、回避性人格障害（３０１．８２）、依存性人格障害（３０１．６）、強迫性人格障害（３０１．４）および不特定の人格障害（３０１．９）サブタイプを包含する人格障害。
【００７５】
ｘ）性的欲求障害、例えば、性的欲求低下障害（３０２．７１）および性的嫌悪障害（３０２．７９）；性的刺激障害、例えば、女性性的刺激障害（３０２．７２）および男性勃起障害（３０２．７２）；オルガスム障害、例えば、女性オルガスム障害（３０２．７３）、男性オルガスム障害（３０２．７４）および早漏（３０２．７５）；性的疼痛障害、例えば、性交疼痛症（３０２．７６）および膣痙（３０６．５１）；不特定の性的機能不全（３０２．７０）；性的倒錯、例えば、露出症（３０２．４）、フェティシズム（３０２．８１）、摩擦愛好症（３０２．８９）、ペドフィリア（３０２．２）、性的マゾヒズム（３０２．８３）、性的サディズム（３０２．８４）、服装倒錯性フェティシズム（３０２．３）、窃視症（３０２．８２）および不特定の性的倒錯（３０２．９）；性的自己同一性障害、例えば、子供の性的自己同一性障害（３０２．６）および青年または成人における性的自己同一性障害（３０２．８５）；および不特定の性的障害（３０２．９）を包含する性的機能不全。
【００７６】
ｘｉ）間欠性爆発性障害（３１２．３４）、窃盗癖（３１２．３２）、病的賭博（３１２．３１）、放火狂（３１２．３３）、抜毛癖（３１２．３９）、不特定の衝動調節障害（３１２．３）、過食症、衝動買い、強迫的性行動および強迫的貯蔵を包含する衝動調節障害。
【００７７】
別の具体例において、電位依存性ナトリウムチャネルの変調によって媒介されうる疾患または状態は、鬱病または気分障害である。
【００７８】
別の具体例において、電位依存性ナトリウムチャネルの変調によって媒介されうる疾患または状態は、物質関連障害である。
【００７９】
さらなる具体例において、電位依存性ナトリウムチャネルの変調によって媒介されうる疾患または状態は、双極性障害（双極性Ｉ型障害および双極性ＩＩ型障害（すなわち、軽躁エピソードを伴う再発性大鬱病エピソード）（２９６．８９）、気分循環性障害（３０１．１３）および不特定の双極性障害（２９６．８０））を包含する）である。
【００８０】
またさらなる具体例において、電位依存性ナトリウムチャネルの変調によって媒介されうる疾患または状態は、ニコチン関連障害、例えば、ニコチン依存（３０５．１）、ニコチン離脱（２９２．０）および不特定のニコチン関連障害（２９２．９）である。
【００８１】
１の具体例において、本発明の化合物は、鎮痛剤として有用でありうる。例えば、それらは、慢性炎症性疼痛（例えば、関節リウマチ、骨関節炎、リウマチ様脊椎炎、通風性関節炎および若年性関節炎に関連する疼痛）；筋骨格痛；腰痛および頸痛；捻挫および緊張；ニューロパシー痛；交感神経依存性疼痛；筋炎；癌および線維筋痛に関連した疼痛；偏頭痛に関連した疼痛；インフルエンザまたは他のウイルス感染、例えば、感冒に関連した疼痛；リウマチ熱；機能的腸障害、例えば、非潰瘍性消化不良、非心臓性胸痛および過敏性腸症候群に関連した疼痛；心筋虚血に関連した疼痛；術後疼痛；頭痛；歯痛；および月経困難症の治療において有用でありうる。
【００８２】
本発明の化合物は、ニューロパシー痛の治療において有用でありうる。ニューロパシー痛症候群は、ニューロン傷害に続いて発症し、その結果生じる疼痛は何ヶ月または何年もの間、元々の傷害が治癒した後であっても持続しうる。ニューロン傷害は、末梢神経、後根、脊髄、または脳における特定領域において起こりうる。ニューロパシー痛症候群は、伝統的には、それらを引き起こした疾患または事象にしたがって分類される。ニューロパシー痛症候群は：糖尿病性ニューロパシー；座骨神経痛；非特異的腰痛；多発性硬化症疼痛；線維筋痛；ＨＩＶ−関連ニューロパシー；ヘルペス後神経痛；三叉神経痛；および物理的外傷、切断、癌、毒または慢性炎症状態に起因する疼痛を包含する。これらの症状は治療が困難であり、限られた効力を有するいくつかの薬物が知られているが、完全な疼痛抑制はめったに達成されない。ニューロパシー痛の徴候は、信じられないほど不均一であり、しばしば、自発的な撃つような痛みおよび刺すような痛み、または進行中の焼けているような痛みとして描写される。さらに、「しびれ（pins and needles）」のような普通は痛みのない感覚に付随する疼痛（感覚異常および知覚不全）、触感に対する感受性増加（知覚過敏症）、無害の刺激後の痛みのある感覚（動的、静的または温度による異疼痛）、有害な刺激に対する感受性増加（温度、冷気、機械的痛覚過敏）、刺激の除去後に持続する疼痛感覚（痛覚過敏）または選択的知覚経路の不在もしくは該経路における欠損（痛覚不全）がある。
【００８３】
本発明の化合物は、また、炎症障害の緩和、例えば、皮膚の状態（例えば、日焼け、火傷、湿疹、皮膚炎、乾癬）；眼病；肺障害（例えば、喘息、気管支炎、気腫、アレルギー性鼻炎、非アレルギー性鼻炎、咳、呼吸障害症候群、鳩飼病、農夫肺、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ））；胃腸管障害（例えば、クローン病、潰瘍性大腸炎、セリアック病、局所性回腸炎、過敏性大腸症候群、炎症性腸疾患、胃腸逆流疾患）；炎症性成分を伴う他の症状、例えば、偏頭痛、多発性硬化症、心筋虚血の治療において有用でありうる。
【００８４】
本発明の化合物は、また、抗痙攣剤での治療および／または予防が可能な障害、例えば、外傷後癲癇を包含する癲癇、強迫障害（ＯＣＤ）、睡眠障害（概日リズム障害、不眠およびナルコレプシーを包含する）、チック（例えば、ジル・ドラ・トゥレット症候群）、運動失調、筋肉固縮（痙性）、および顎関節機能不全の治療および／または予防において有用でありうる。
【００８５】
本発明の化合物は、また、膀胱炎症後の膀胱反射過敏の治療において有用でありうる。
【００８６】
本発明の化合物は、また、認知症、特に神経変性認知症（老年性認知症、アルツハイマー病、ピック病、ハンチントン舞踏症、パーキンソン防およびクロイツフェルト・ヤコブ病、運動ニューロン疾患を包含する）などの神経変性疾患および神経変性の治療において有用でありうる。本発明の化合物は、また、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）および神経炎症の治療に有用でありうる。
【００８７】
本発明の化合物は、また、神経保護、および卒中、心臓停止、肺バイパス、外傷性脳傷害、脊髄傷害などの後の神経変性の治療において有用でありうる。
【００８８】
本発明の化合物は、また、耳鳴りの治療において有用であり、また、局所麻酔薬として有用でありうる。
【００８９】
本発明の化合物は、また、他の治療剤と組み合わせて使用されうる。本発明は、かくして、さらなる態様において、本発明の化合物またはその医薬上許容される誘導体と、さらなる治療剤とを含む組み合わせを提供する。
【００９０】
本発明の化合物またはその医薬上許容される誘導体が同じ病態に対して活性な第２の治療剤と組み合わせて使用される場合、各化合物の投与量は、該化合物を単独使用した場合と異なっていてもよい。適当な投与量は、当業者に容易に明らかであろう。当然のことながら、治療における使用に必要とされる本発明の化合物の量は、治療される疾患の性質ならびに患者の年齢および状態によって変化し、結局、担当の内科医または獣医師の裁量による。本発明の化合物は、他の抗血栓薬、例えば、トロンビン阻害剤、トロンボキサン受容体アンタゴニスト、プロスタサイクリン模倣物、ホスホジエステラーゼ阻害剤、フィブリノゲンアンタゴニスト、血栓溶解薬、例えば、組織プラミノーゲン活性化剤およびストレプトキナーゼ、非ステロイド性抗炎症薬、例えば、アスピリンなどと組み合わせて使用してもよい。
【００９１】
上記の組み合わせは、好都合には、医薬処方の形態で使用するために提供され、上記の組み合わせと医薬上許容される担体または賦形剤とを含んでなるこのような医薬処方は、本発明のさらなる態様を形成する。かかる組み合わせの個々の成分は、いずれかの都合のよい経路によって、別々または組み合わせた医薬処方において連続的または同時に投与すればよい。
【００９２】
連続投与の場合、本発明の化合物または第２の治療剤のいずれかを最初に投与すればよい。同時投与の場合、該組み合わせは、同一の医薬組成物または異なる医薬組成物のいずれかにおいて投与すればよい。
【００９３】
同一処方において組み合わせる場合、当然のことながら、２つの化合物は安定であり、かつ、互いに、および処方中の他の成分と適合性でなければならない。別々に処方する場合、それらは、いずれかの好都合な処方において、好都合には、当該分野においてかかる化合物のために知られているような方法で提供すればよい。
【００９４】
本発明の化合物は、下記の薬剤との組み合わせにおいて、精神障害の治療または予防のために使用されうる。ｉ）抗精神病薬；ｉｉ）錐体外路副作用のための薬剤、例えば、抗コリン作用薬（例えば、ベンズトロピン、ビペリデン、プロシクリジンおよびトリヘキシフェニジル）、抗ヒスタミン薬（例えば、ジフェンヒドラミン）およびドーパミン作用薬（例えば、アマンタジン）；ｉｉｉ）抗鬱剤；ｉｖ）不安緩下剤；およびｖ）認知強化剤、例えば、コリンエステラーゼ阻害剤（例えば、タクリン、ドネペジル、リバスチグミンおよびガランタミン）。
【００９５】
本発明の化合物は、鬱病および気分障害の治療または予防のために抗鬱剤と組み合わせて使用されうる。
本発明の化合物は、双極性疾患の治療または予防のために下記の薬剤と組み合わせて使用されうる。ｉ）気分安定化剤；ｉｉ）抗精神病薬；およびｉｉｉ）抗鬱剤。
本発明の化合物は、不安障害の治療または予防のために下記の薬剤と組み合わせて使用されうる。ｉ）不安緩下剤；およびｉｉ）抗鬱剤。
【００９６】
本発明の化合物は、ニコチン離脱を改善するため、およびニコチン渇望を減少するために下記の薬剤と組み合わせて使用されうる。ｉ）ニコチン置換療法、例えば、ニコチンベータ−シクロデキストリンの舌下処方およびニコチンパッチ；およびｉｉ）ブプロピオン。
本発明の化合物は、アルコール離脱を改善するため、およびアルコール渇望を減少するために下記の薬剤と組み合わせて使用されうる。ｉ）ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト、例えば、アカムプロセート；ｉｉ）ＧＡＢＡ受容体アゴニスト、例えば、テトラバマート；およびｉｉｉ）オピオイド受容体アンタゴニスト、例えば、ナルトレキソン。
【００９７】
本発明の化合物は、アヘン剤離脱を改善するため、およびアヘン剤渇望を減少するために下記の薬剤と組み合わせて使用されうる。ｉ）オピオイドミュー受容体アゴニスト／オピオイドカッパ受容体アンタゴニスト、例えば、ブプレノルフィン；ｉｉ）オピオイド受容体アンタゴニスト、例えば、ナルトレキソン；およびｉｉｉ）血管拡張性抗高血圧剤、例えば、ロフェキシジン。
【００９８】
本発明の化合物は、睡眠障害の治療または予防のために下記の薬剤と組み合わせて使用されうる。ｉ）ベンゾジアゼピン、例えば、テマゼパム、ロルメタゼパム、エスタゾラムおよびトリアゾラム；ｉｉ）非ベンゾジアゼピン睡眠薬、例えば、ゾルピデム、ゾピクロン、ザレプロン、およびインジプロン；ｉｉｉ）バルビツール剤、例えば、アプロバルビタール、ブタバルビタール、ペントバルビタール、セコバルビタール、およびフェノバルビタール；ｉｖ）抗鬱剤；ｖ）他の鎮静−睡眠薬、例えば、抱水クロラールおよびクロルメチアゾール。
【００９９】
本発明の化合物は、食欲不振の治療または予防のために下記の薬剤と組み合わせて使用されうる。ｉ）食欲刺激薬、例えば、シプロヘプチジン；ｉｉ）抗鬱剤；ｉｉｉ）抗精神病薬；ｉｖ）亜鉛；およびｖ）月経前用の薬、例えば、ピリドキシンおよびプロゲステロン。
本発明の化合物は、病的飢餓の治療のために下記の薬剤と組み合わせて使用されうる。ｉ）抗鬱剤；ｉｉ）オピオイド受容体アンタゴニスト；ｉｉｉ）制吐剤、例えば、オンダンセトロン；ｉｖ）テストステロン受容体アンタゴニスト、例えば、フルタミド；ｖ）気分安定化剤；ｖｉ）亜鉛；およびｖｉｉ）月経前用の薬。
【０１００】
本発明の化合物は、自閉症の治療または予防のために下記の薬剤と組み合わせて使用されうる。ｉ）抗精神病薬；ｉｉ）抗鬱剤；ｉｉｉ）不安緩下剤；およびｉｖ）刺激剤、例えば、メチルフェニデート、アンフェタミン処方およびペモリン。
本発明の化合物は、ＡＤＨＤの治療または予防のために下記の薬剤と組み合わせて使用されうる。ｉ）刺激剤、例えば、メチルフェニデート、アンフェタミン処方およびペモリン；およびｉｉ）非刺激剤、例えば、ノルエピネフリン再取込阻害剤（例えば、アトモキセチン）、アルファ２アドレノセプターアゴニスト（例えば、クロニジン）、抗鬱剤、モダフィニル、およびコリンエステラーゼ阻害剤（例えば、ガランタミンおよびドネゼピル）。
【０１０１】
本発明の化合物は、人格障害の治療のために下記の薬剤と組み合わせて使用されうる。：ｉ）抗精神病薬；ｉｉ）抗鬱剤；ｉｉｉ）気分安定化剤；およびｉｖ）不安緩下剤。
【０１０２】
本発明の化合物は、男性性的機能不全の治療または予防のために下記の薬剤と組み合わせて使用されうる。ｉ）ホスホジエステラーゼＶ阻害剤、例えば、バルデナフィルおよびシルデナフィル；ｉｉ）ドーパミンアゴニスト／ドーパミン輸送阻害剤、例えば、アポモルヒネおよびブプロプリオン；ｉｉｉ）アルファアドレノセプターアンタゴニスト、例えば、フェントラミン；ｉｖ）プロスタグランジンアゴニスト、例えば、アルプロスタジル；ｖ）テストステロンアゴニスト、例えば、テストステロン；ｖｉ）セロトニン輸送阻害剤、例えば、セロトニン再取込阻害剤；ｖ）ノルアドレナリン輸送阻害剤、例えば、レボキセチン；およびｖｉｉ）５−ＨＴ１Ａアゴニスト、例えば、フリバンセリン。
【０１０３】
本発明の化合物は、女性性的機能不全の治療または予防のために、男性性的機能不全治療または予防のために明記したのと同じ薬剤と、さらに、エストロゲンアゴニスト、例えば、エストラジオールと組み合わせて使用されうる。
【０１０４】
抗精神病薬は、典型的な抗精神病薬（例えば、クロルプロマジン、チオリダジン、メソリダジン、フルフェナジン、ペルフェナジン、プロクロルペラジン、トリフルオペラジン、チオチキシン、ハロペリドール、モリンドンおよびロキサピン）；および非定型抗精神病薬（例えば、クロザピン、オランザピン、リスペリドン、クエチアピン、アリピラゾール、ジプラシドンおよびアミスルプリド）を包含する。
【０１０５】
抗鬱剤は、セロトニン再取込阻害剤（例えば、シタロプラム、エスシタロプラム、フルオキセチン、パロキセチンおよびセルトラリン）；セロトニン／ノルアドレナリン二重再取込阻害剤（例えば、ベンラファキシン、ジュロキセチンおよびミルナシプラン）；ノルアドレナリン再取込阻害剤（例えば、レボキセチン）；三環式抗鬱剤（例えば、アミトリプチリン、クロミプラミン、イミプラミン、マプロチリン、ノルトリプチリンおよびトリミプラミン）；モノアミンオキシダーゼ阻害剤（例えば、イソカルボキシアジド、モクロベミド、フェネルジンおよびトラニルシプロミン）；およびその他の薬剤（例えば、ブプロピオン、ミアンセリン、ミルタザピン、ネファゾドンおよびトラゾドン）を包含する。
【０１０６】
気分安定化剤は、リチウム、ナトリウムバルプロエート／バルプロン酸／ジバルプロエックス、カルバムアゼピン、ラモトリギン、ガバペンチン、トピラマート、およびチアガビンを包含する。
【０１０７】
不安緩下剤は、ベンゾジアゼピン類、例えば、アルプラゾラムおよびロラゼパムを包含する。
【０１０８】
当然のことながら、本発明では、「治療」なる語は、予防、再発予防および症状（軽度、中程度または重篤）の抑制または緩和ならびに確立された病状の治療にまで及ぶ。
【０１０９】
本発明の化合物は、そのままの化学物質として投与してもよいが、好ましくは、活性成分を医薬処方として提供する。
【０１１０】
さらなる態様によると、本発明は、本発明の化合物を１以上の医薬上許容される担体、希釈剤および／または賦形剤と共に含んでなる医薬組成物を提供する。担体、希釈剤および／または賦形剤は、該組成物の他の成分と適合性であって、そのレシピエントに有害でないという意味で「許容」されなければならない。
【０１１１】
本発明の化合物は、当該分野でよく知られた従来の方法にしたがって、本発明の化合物を標準的な医薬担体または希釈剤と組み合わせることによって調製された従来の投与形において投与されうる。これらの方法は、成分を適宜、混合、造粒および圧縮または溶解して所望の製剤にすることを含みうる。
【０１１２】
本発明の医薬組成物は、いずれかの経路による投与用に処方されていてもよく、ヒトを包含する哺乳動物に対する経口、局所または非経口投与に適応した形態のものを包含する。
【０１１３】
該組成物は、錠剤、カプセル、粉末、顆粒、ロゼンジ、クリームまたは液体製剤、例えば、経口または滅菌非経口溶液若しくは懸濁液の形態であってもよい。
【０１１４】
本発明の局所処方は、例えば、軟膏、クリームまたはローション、目用軟膏および点眼剤または点耳剤、含浸包帯およびエーロゾルとして提供されてもよく、適当な従来の添加剤、例えば、保存料、浸透を補助するための溶剤および軟膏およびクリームにおける皮膚軟化剤を含有していてもよい。
【０１１５】
該処方は、また、適合性の従来の担体、例えば、クリームまたは軟膏基剤およびローションのためのエタノールまたはオレイルアルコールを含有していてもよい。かかる担体は、処方の約１％〜約９８％配合されてもよい。より普通には、それらは処方の約８０％までを形成する。
【０１１６】
経口投与のための錠剤およびカプセルは、単位投与提供形態であってもよく、従来の賦形剤、例えば、結合剤、例えば、シロップ、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビトール、トラガカントゴム、またはポリビニルピロリドン、増量剤、例えば、ラクトース、砂糖、トウモロコシデンプン、リン酸カルシウム、ソルビトールまたはグリシン、錠剤滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコールまたはシリカ、崩壊剤、例えば、ジャガイモデンプン、または許容される湿潤剤、例えば、ラウリル硫酸ナトリウムを含有していてもよい。錠剤は、通常の製薬習慣においてよく知られた方法にしたがって、被覆されていてもよい。経口液体製剤は、例えば、水性または油性懸濁液、溶液、エマルジョン、シロップまたはエリキシルの形態であってもよく、または使用前に水または他の適当なビヒクルで復元するための乾燥品として提供されてもよい。かかる液体製剤は、従来の添加剤、例えば、懸濁化剤、例えば、ソルビトール、メチルセルロース、グルコースシロップ、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲルまたは水素添加食用油脂、乳化剤、例えば、レシチン、ソルビタンモノオレエートまたはアラビアゴム、非水性ビヒクル（食用油を包含しうる）、例えば、アーモンド油、グリセリンなどの油性エステル、プロピレングリコール、またはエチルアルコール、保存料、例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルまたはプロピルあるいはソルビン酸、および所望により、従来のフレーバー剤または着色料を含有していてもよい。
【０１１７】
座剤は、従来の座剤基材、例えば、ココアバターまたは他のグリセリドを含有する。
【０１１８】
非経口投与の場合、該化合物および滅菌ビヒクル（好ましくは水）を用いて、流体単位投与形態が調製される。該化合物は、使用されるビヒクルおよび濃度にもよるが、ビヒクル中に懸濁または溶解することができる。溶液の調製の場合、該化合物を注射用水に溶解し、濾過滅菌後に、適当なバイアルまたはアンプル中に充填し、密封することができる。
【０１１９】
有利には、局所麻酔剤、保存料および緩衝化剤などの剤をビヒクル中に溶解することができる。安定性を向上させるために、該組成物をバイアル充填後に冷凍し、真空下で水分を除去することができる。該凍結乾燥粉末を次いで、バイアル中に密封し、使用前に液体に復元するために、バイアルに添付する注射用水を提供してもよい。非経口懸濁液は、化合物をビヒクル中に溶解する代わりに懸濁し、濾過によって滅菌できないことを除き、実質的に同じ方法で調製される。該化合物は、エチレンオキシドに曝露することによって滅菌することができ、その後、滅菌したビヒクル中に懸濁する。有利には、化合物の均一な分布を容易にするために、界面活性剤または湿潤剤が組成物中に含まれる。
【０１２０】
該組成物は、投与方法にもよるが、０．１重量％、好ましくは１０−６０重量％の活性材料を含有しうる。該組成物が投与単位からなる場合、各単位は、例えば、５〜１０００ｍｇの活性成分を含有する。成人の治療に用いられる場合、投与量は、投与経路および頻度にもよるが、例えば、１０〜３０００ｍｇ／日であってもよい。経口投与の場合、典型的な投与量は、５０〜１５００ｍｇ／日、例えば、１２０〜１０００ｍｇ／日でありうる。
【０１２１】
当業者には、本発明の化合物の最適量および個々の投与の間隔が治療されている病態の性質および程度、投与形態、経路および部位、および治療されている特定の哺乳動物によって決定され、かかる最適条件が従来の技術によって決定できることが明らかであろう。また、最適な治療方針、すなわち、所定の日数の間に１日に与えられる本発明の化合物の投与回数は、治療決定試験の通常の方針を用いて当業者が確定できることは、当業者に明らかであろう。
【０１２２】
限定するものではないが、本明細書中に引用される特許および特許出願を包含する全ての出版物は、あたかも個々の出版物が出典明示により本明細書の一部とされることが詳細かつ個別に示されているかの如く、出典明示により、本明細書の一部とされる。
【０１２３】
本発明が下記のさらなる態様を包含することは明らかである。第一の態様に関して記載される具体例は、同様に、これらのさらなる態様に応用する。上記の疾患および状態は、適宜、これらのさらなる態様に及ぶ。
ｉ）電位依存性ナトリウムチャネルの変調によって媒介される疾患または状態の治療または予防において有用な本発明の化合物。
ｉｉ）有効量の本発明の化合物を投与することを特徴とする、哺乳動物における電位依存性ナトリウムチャネルの変調によって媒介される疾患または状態の治療または予防方法。
ｉｉｉ）電位依存性ナトリウムチャネルの変調によって媒介される疾患または状態を治療または予防するための医薬の製造における本発明の化合物の使用。
ｉｖ）電位依存性ナトリウムチャネルの変調によって媒介される疾患または状態を治療または予防するための本発明の化合物の使用。
【実施例】
【０１２４】
実験
本発明を化合物Ｄ９、Ｄ１１、Ｄ１７およびＤ２０ならびに下記の実施例によって説明する。
下記の方法において、典型的には、各出発物質の後ろに記載例への言及が提供される。これは単に、当該分野の化学者を手助けするために提供されるにすぎない。出発材料は、必ずしも、記載のバッチから調製されなくてもよい。
【０１２５】
以下に記載する実施例に記載の化合物は、メチル ５−オキソ−Ｌ−プロリナートの立体化学的に純粋な誘導体から第一工程として調製された。記載例および実施例の化合物の立体化学は、５−オキソ−Ｌ−プロリナートの純粋な配置がその後に続く反応条件を通して維持されると仮定して決定された。
【０１２６】
化合物は、ＡＣＤ／Ｎａｍｅ ＰＲＯ ６．０２化学命名ソフトウェア（Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｉｎｃ．， Ｔｏｒｏｎｔｏ， Ｏｎｔａｒｉｏ， Ｍ５Ｈ２Ｌ３， Ｃａｎａｄａ）を用いて命名される。
【０１２７】
プロトン磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルは、Ｖａｒｉａｎ装置において３００、４００、５００または６００ＭＨｚにて、またはＢｒｕｋｅｒ装置において３００または４００ＭＨｚにて記録される。化学シフトは、内部標準として残留溶媒ラインを用いて、ｐｐｍ（δ）で報告される。分離パターンは、ｓ シングレット；ｄ ダブレット；ｔ トリプレット；ｑ カルテット；ｍ マルチプレット；ｂ 幅広として示される。ＮＭＲスペクトルは、２５〜９０℃で記録した。１以上の配座異性体が検出された場合、最も豊富な１つについての化学シフトを報告する。
【０１２８】
Ｒｔ（ＨＰＬＣ）：ｘ分によって示されるＨＰＬＣ分析は、Ａｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズ装置にて、Ｌｕｎａ ３ｕ Ｃ１８（２）１００Ａ（５０ｘ２．０ｍｍ）カラム（移動相：１００％［水＋０．０５％ＴＦＡ］〜９５％［アセトニトリル＋０．０５％ＴＦＡ］を８分、流量＝１ｍｌ／分、検出波長２２０ｎｍ）を用いて実施された。
【０１２９】
全イオン電流（ＴＩＣ）およびＤＡＤ ＵＶクロマトグラフィートレースはまた、ピークと関連するＭＳおよびＵＶスペクトルと共に、２９９６ ＰＤＡ検出器を備え、正または負のエレクトロスプレーイオン化モードで作動するＷａｔｅｒｓ Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＺＱＴＭ質量分光計に結合したＵＰＬＣ／ＭＳ ＡｃｑｕｉｔｙＴＭシステムで得られた。［ＬＣ／ＭＳ−ＥＳ（＋／−）：分析はＡｃｑｕｉｔｙＴＭ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８カラム（５０ｘ２１ｍｍ，１．７μｍ粒子サイズ）、カラム温度４０℃（移動相：Ａ−水＋０．１％ＨＣＯＯＨ／Ｂ−ＭｅＣＮ＋０．０７５％ＨＣＯＯＨ、流速：１．０ｍＬ／分、勾配：ｔ＝０分 ３％Ｂ，ｔ＝０．０５分 ６％Ｂ，ｔ＝０．５７分 ７０％Ｂ，ｔ＝１．４分 ９９％Ｂ，ｔ＝１．４５分 ３％Ｂ）を用いて行った］。該方法の使用は、記載の化合物の分析的特徴において「ＵＰＬＣ」によって示される。
【０１３０】
質量スペクトル（ＭＳ）は、典型的には、ＥＳ（＋）およびＥＳ（−）イオン化モードにおいて操作する４ ＩＩ三連四重極質量分析計（Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＵＫ）またはＡｇｉｌｅｎｔ ＭＳＤ１１００質量分析計において、またはＨＰＬＣ装置Ａｇｉｌｅｎｔ１１００シリーズと一体となったＥＳ（＋）およびＥＳ（−）イオン化モードにおいて操作するＡｇｉｌｅｎｔ ＬＣ／ＭＳＤ１１００質量分析計において行われる。［ＬＣ／ＭＳ−ＥＳ（＋）：分析はＳｕｐｅｌｃｏｓｉｌ ＡＢＺ ＋Ｐｌｕｓ（３３ｘ４．６ｍｍ，３μｍ）において行う（移動相：１００％［水＋０．１％ＨＣＯ２Ｈ］１分間、次いで、１００％［水＋０．１％ＨＣＯ２Ｈ］〜５％［水＋０．１％ＨＣＯ２Ｈ］および９５％［ＣＨ３ＣＮ］５分、最後に、これらの条件下で２分間）；Ｔ＝４０℃；流量＝１ｍＬ／分；ＬＣ／ＭＳ−ＥＳ（−）：分析はＳｕｐｅｌｃｏｓｉｌ ＡＢＺ ＋Ｐｌｕｓ（３３ｘ４．６ｍｍ，３μｍ）において行う（移動相：１００％［水＋０．０５％ＮＨ３］１分間、次いで、１００％［水＋０．０５％ＮＨ３］〜５％［水＋０．０５％ＮＨ３］および９５％［ＣＨ３ＣＮ］５分、最後に、これらの条件下で２分間）；Ｔ＝４０℃；流量＝１ｍＬ／分］。質量スペクトルにおいて、分子イオンクラスターにおける唯一のピークが報告される。
【０１３１】
マイクロ波照射を含む反応の場合、Ｐｅｒｓｏｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ＥｍｒｙｓＴＭ Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒを用いた。
【０１３２】
フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーは、シリカゲル２３０−４００メッシュ（供給元Ｍｅｒｃｋ ＡＧ Ｄａｒｍｓｔａｄｔ， Ｇｅｒｍａｎｙ）において、またはＶａｒｉａｎ Ｍｅｇａ Ｂｅ−Ｓｉプレパックカートリッジ、もしくはプレパックＢｉｏｔａｇｅシリカカートリッジ上で行われた。
【０１３３】
ＳＰＥ−ＳＣＸカートリッジは、Ｖａｒｉａｎによって供給されるイオン交換固相抽出カラムである。ＳＰＥ−ＳＣＸカートリッジで用いられる溶出液は、メタノール、次いで、メタノール中における２Ｎアンモニア溶液である。
【０１３４】
製法のいくつかにおいて、Ｂｉｏｔａｇｅマニュアルフラッシュクロマトグラフィー（Ｆｌａｓｈ＋）または自動フラッシュクロマトグラフィー（Ｈｏｒｉｚｏｎ）システムを用いる精製が行われた。これらの装置の全ては、Ｂｉｏｔａｇｅシリカカートリッジと共に使用される。
【０１３５】
ＳＰＥ−Ｓｉカートリッジは、Ｖａｒｉａｎによって供給されるシリカ固相抽出カラムである。
【０１３６】
下記の表に、使用した略語を挙げる。
ＢＯＣ２Ｏ ビス（１，１−ジメチルエチル）ジカルボネート
ＣｂｚＣｌ ベンジルクロロホルメート
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ ４−（ジメチルアミノ）ピリジン
ＤＭＦ ジメチルホルムアミド
ＬｉＨＤＭＳ リチウムヘキサメチルジシラジド
ＭＯＭ−Ｃｌ メトキシメチルクロリド
ＴＢＴＵ Ｏ−（ベンゾトロアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’Ｎ’−テトラメチルウロニウム テトラフルオロボレート
ＴＢＡＦ Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ−テトラブチルアンモニウムフルオリド
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＭＴＢＥ メチル−ｔ−ブチルエーテル
Ｅｔ２Ｏ ジエチルエーテル
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
【０１３７】
記載例１：１−［（４−ブロモフェノキシ）メチル］−２−フルオロベンゼン（Ｄ１）
【化２５】
アセトン（７３２２ｍＬ）中に溶解した４−ブロモフェノール（５０２．０８ｇ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（５７０ｇ）を加え、次いで、ベンジルブロミド（５２３ｇ）を加えた。該混合物を２時間熱還流した。次いで、反応混合物を２５℃で冷却し、濾過し、濾過ケークをＭＴＢＥ（１０４６ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を１０００ｍＬに濃縮し、ＭＴＢＥ（４１８４ｍＬ）を加えた。混合物を水性１Ｍ ＮａＯＨ溶液（１４６４ｍＬ）、次いで、ブライン（１３００ｍＬ）で洗浄し、濃縮乾固した。ＴＨＦ（１３００ｍＬ）を加え、溶媒を減圧下で除去して、標題化合物を得た（９０２．１ｇ）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：７．５４（ｔｄ，１Ｈ）；７．４６（ｄ，２Ｈ）；７．４２（ｍ，１Ｈ）；７．２３（ｍ，２Ｈ）；７．０１（ｄ，２Ｈ）；５．１３（ｓ，２Ｈ）
【０１３８】
記載例２：（２Ｓ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−｛４−［（２−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−５−オキソペンタン酸メチル（Ｄ２）
【化２６】
マグネシウム金属（９０ｇ）の乾燥ＴＨＦ（６００ｍＬ）中攪拌懸濁液に、窒素雰囲気下、室温にて、ヨウ素（０．３ｇ）を加えた。該混合物を内温６３−６５℃に加熱した。１−［（４−ブロモフェノキシ）メチル］−２−フルオロベンゼン（Ｄ１，６９３ｇ）のＴＨＦ（１５００ｍＬ）中溶液を２つのバッチに加え、まず、４５ｍＬを一度に加えた。次に、残りの溶液（１５００ｍＬ）を滴下した。添加後、反応物を１時間熱還流した。反応混合物を室温に冷却した。次いで、反応混合物をゆっくりと、−６０℃に冷却した（２Ｓ）−５−オキソピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル ２−メチル（ＩＳＯＣＨＥＭ，３００ｇ）のＴＨＦ（１５００ｍＬ）中溶液に、内温を−６０℃以下に維持しながら加えた。該添加は１．２５時間で完了した。反応混合物を添加後さらに１時間攪拌した。次いで、イソプロピルアルコール（３００ｍＬ）を滴下し、その間、温度を−６０℃以下に維持した。水性飽和塩化アンモニウム溶液／水性飽和塩化ナトリウム溶液（２／１；９００ｍＬ）の混合物を加え、その間、温度を−５０℃に維持した。水（６００ｍＬ）を加えて黄色沈澱を溶解した。有機相を分離し、水性１３％ＮａＣｌ溶液（６００ｍＬ）で洗浄した。有機相を濃縮乾固した。次いで、ＥｔＯＡｃ（１５００ｍＬ）を加え、溶液を減圧下で蒸発させて水を除去した。残渣をシクロヘキサン／酢酸エチル（９５：５〜８：２）で溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た（２８７ｇ）。
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：７．９３（ｄ，２Ｈ）；７．５７（ｔｄ，１Ｈ）；７．４４（ｍ，１Ｈ）；７．２７（ｍ，３Ｈ）；７．１４（ｄ，２Ｈ）；５．２４（ｓ，２Ｈ）；４．０４（ｍ，１Ｈ）；３．６１（ｓ，３Ｈ）；３．０３（ｍ，２Ｈ）；１．９４（ｍ，２Ｈ）；１．３８（ｓ，９Ｈ）
【０１３９】
記載例３：（２Ｓ）−５−｛４−［（２−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチル（Ｄ３）
【化２７】
（２Ｓ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−｛４−［（２−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−５−オキソペンタン酸メチル（Ｄ２，２４３ｇ）の乾燥ＤＣＭ（２４３０ｍＬ）中溶液に、０℃にて、ＴＦＡ（４６１ｍＬ）を滴下した。混合物を室温に加温し、３時間攪拌した。溶媒および過剰なＴＦＡを真空下で除去し、得られた暗色油をＥｔＯＡｃ（２ｘ１２１５ｍＬ）でストリッピングし、高真空下で一晩放置した。標題化合物を赤色油として得（３９２ｇ）、さらに精製することなく下記の工程に用いた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：８．１６（ｍ，２Ｈ）；７．６０（ｔｄ，１Ｈ）；７．４６（ｍ，１Ｈ）；７．３４（ｍ，２Ｈ）；７．２７（ｍ，２Ｈ）；５．３２（ｓ，２Ｈ）；５．２５（ｍ，１Ｈ）；３．７７（ｓ，３Ｈ）；３．５７（ｍ，２Ｈ）；２．６０（ｍ，１Ｈ）；２．３４（ｍ，１Ｈ）
【０１４０】
記載例４：（５Ｒ）−５−｛４−［（２−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−Ｌ−プロリン酸メチル（Ｄ４）
【化２８】
（２Ｓ）−５−｛４−［（２−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチル（Ｄ３）（３９２ｇ）を水素化反応器中、ＥｔＯＡｃ（３１６０ｍＬ）中に溶解した。炭素上の５％白金（Ｅｎｇｅｌｈａｒｄコード４４３７９，水分含量約５０％，１５．８ｇ）を加え、反応器を２ａｔｍの圧力になるまで水素ガスで満たし、反応混合物を約１．５時間攪拌した。反応器を減圧し、使用済みの触媒をＣｅｌｉｔｅで濾過し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ５００ｍＬ、次いでさらに２００ｍＬ）で洗浄した。水性飽和ＮａＨＣＯ３溶液（６００）を濾液に加え、次いで、水性１３％ｗ／ｗ Ｎａ２ＣＯ３溶液（ｐＨ＝９まで，１０００ｍＬ）を加えた。該混合物を１０分間攪拌し、次いで、相を分離させた。水相を除去し、次いで、有機層をブライン（６００ｍＬ）で１回洗浄した。得られた溶液を濃縮乾固し、残渣をシクロヘキサン／酢酸エチル（１：１）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た（１３３ｇ）。
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：７．５５（ｄｔ，１Ｈ）；７．４１（ｍ，１Ｈ）；７．３４（ｍ，２Ｈ）；７．２３（ｍ，２Ｈ）；６．９７（ｍ，２Ｈ）；５．１２（ｓ，２Ｈ）；４．０９（ｄｄ，１Ｈ）；３．８３（ｄｄ，１Ｈ）；３．６６（ｓ，３Ｈ）；２．９７（ｂｓ，１Ｈ）；２．０４（ｍ，２Ｈ）；１．９４（ｍ，１Ｈ）；１．５２（ｍ，１Ｈ）
【０１４１】
記載例５：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−１，２−ピロリジンジカルボン酸２−メチル １−（フェニルメチル）（Ｄ５）
【化２９】
上記と類似の方法で調製された（５Ｒ）−５−｛４−［（２−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−Ｌ−プロリン酸メチル（Ｄ４，２．５ｇ，７．６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（乾燥，２５ｍｌ）中溶液に、ＤＩＰＥＡ（２ｍｌ，１１．４ｍｍｏｌ）を加えた。該溶液を０℃に冷却し、ＣｂｚＣｌ（１．３ｍｌ，９．１ｍｌ）を滴下した。該混合物を攪拌下、１時間かけて室温に温め、次いで、２０％水性クエン酸溶液およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：シクロヘキサン ８５：１５）によって精製して、標題化合物を得た（３．４ｇ）。Ｒｔ（ＨＰＬＣ）：６．５６分。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．６０−７．４４（ｍ，３Ｈ），７．４３−７．２９（ｍ，３Ｈ），７．２６−７．０５（ｍ，４Ｈ），７．０３−６．８７（ｍ，３Ｈ），５．１８−４．８３（ｍ，５Ｈ），４．６１−４．４２（ｍ，１Ｈ），３．９０−３．６２（ｄ，３Ｈ），２．４２−２．１８（ｍ，２Ｈ），２．１７−２．０５（ｍ，１Ｈ），２．０４−１．９１（ｍ，１Ｈ）
【０１４２】
記載例６：（２Ｒ，５Ｒ）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−２−［（メチルオキシ）メチル］−１，２−ピロリジンジカルボン酸２−メチル １−（フェニルメチル）（Ｄ６）
【化３０】
上記と類似の方法を用いて調製された（２Ｓ，５Ｒ）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−１，２−ピロリジンジカルボン酸２−メチル １−（フェニルメチル）（Ｄ５，８００ｍｇ，１．７２６ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１６ｍｌ）中溶液に、−７８℃にて、ＴＨＦ中におけるＬｉＨＭＤＳ（１．８９９ｍｌ，１．８９９ｍｍｏｌ）１Ｍ溶液を滴下し、反応混合物を−４０℃で３０分間攪拌した。該混合物を−７８℃になるまで冷却し、ＭＯＭ−Ｃｌ（１．３１１ｍｌ，１７．２６ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、反応混合物を同温度で３時間攪拌した。
反応物をＮａＨＣＯ３（飽和溶液２ｍｌ）でクエンチし、水で希釈し、酢酸エチル（３ｘ１００ｍｌ）で抽出した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。残渣をカラム２５＋Ｍおよびシクロヘキサン〜シクロヘキサン／酢酸エチル ７：３を溶出液として用いるシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ ｓｙｓｔｅｍ）によって精製して、標題化合物を無色油として得た（６８０ｍｇ，１．３４０ｍｍｏｌ，７８％収率）。Ｒｔ（ＨＰＬＣ）：６．７８分；ＭＳ−ＥＳ（＋）：５０８［ＭＨ＋］，Ｃ２９Ｈ３０ＦＮＯ６の理論値５０７。
【０１４３】
記載例７：（５Ｒ）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−２−［（メチルオキシ）メチル］−１−｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝−Ｌ−プロリン（Ｄ７）
【化３１】
（２Ｒ，５Ｒ）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−２−［（メチルオキシ）メチル］−１，２−ピロリジンジカルボン酸２−メチル １−（フェニルメチル）（Ｄ６，６８０ｍｇ，１．３４０ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍｌ）中溶液に、水酸化リチウム（６４．２ｍｇ，２．６８ｍｍｏｌ）の水（２．５ｍｌ）中溶液を加え、反応混合物を８０℃で１時間、マイクロ波照射下で攪拌した。有機溶媒を真空下で除去し、得られた水層をクエン酸バッファーを用いてｐＨ５に調整し、酢酸エチル（３ｘ８０ｍｌ）で抽出した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させて、標題化合物を白色ゴムとして得た（６１５ｍｇ，１．２４６ｍｍｏｌ，９３％収率）。ＵＰＬＣ：Ｒｔ＝０．８８分；ＭＳ−ＥＳ（＋）：４９４，ＭＳ−ＥＳ（−）：４９２ Ｃ２８Ｈ２８ＦＮＯ６の理論値４９３。
【０１４４】
記載例８：（２Ｒ，５Ｒ）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−２−［（メチルアミノ）カルボニル］−２−［（メチルオキシ）メチル］−１−ピロリジンジカルボン酸フェニルメチル（Ｄ８）
【化３２】
（５Ｒ）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−２−［（メチルオキシ）メチル］−１−｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝−Ｌ−プロリン（Ｄ７，３００ｍｇ，０．６０８ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．２１２ｍｌ，１．２１６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍｌ）中溶液に、ＴＢＴＵ（２３４ｍｇ，０．７２９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で５分間攪拌した。ＴＨＦ中におけるメチルアミン２Ｍ溶液（０．４５６ｍｌ，０．９１２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１時間攪拌した。反応物をブラインでクエンチし、水で希釈し、酢酸エチル（３ｘ５０ｍｌ）で抽出した。有機層を氷冷ブライン（３ｘ５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させ、残渣を、カラム２５＋Ｍおよび溶出液としてシクロヘキサン〜シクロヘキサン／酢酸エチル ７：３を用いるシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ ｓｙｓｔｅｍ）によって精製した。標題化合物を無色油として得た（２６０ｍｇ，０．５１３ｍｍｏｌ，８４％収率）。Ｒｔ（ＨＰＬＣ）：６．２３分、ＭＳ−ＥＳ（＋）：５０７、Ｃ２９Ｈ３１ＦＮ２Ｏ５の理論値５０６。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．７３−７．２９（ｍ，６Ｈ），７．２６−７．１５（ｍ，４Ｈ），７．１５−７．０７（ｍ，１Ｈ），７．０１−６．８１（ｍ，１Ｈ），５．２０−５．０８（ｍ，２Ｈ），５．０８−４．７３（ｍ，３Ｈ），４．０１−３．８８（ｍ，１Ｈ），３．８６−３．６５（ｍ，１Ｈ），３．４８−３．２５（ｍ，３Ｈ），３．０４−２．７５（ｍ，３Ｈ），２．６３−２．４１（ｍ，１Ｈ），２．４１−２．１８（ｍ，２Ｈ），１．８７−１．７４（ｍ，１Ｈ）
【０１４５】
記載例９：（５Ｒ）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−Ｎ−メチル−２−［（メチルオキシ）メチル］−Ｌ−プロリンアミド（Ｄ９）
【化３３】
（２Ｒ，５Ｒ）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−２−［（メチルアミノ）カルボニル］−２−［（メチルオキシ）メチル］−１−ピロリジンカルボン酸フェニルメチル（Ｄ８，２６０ｍｇ，０．５１３ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍｌ）中溶液に、Ｐｄ／Ｃ（３０ｍｇ，０．２８２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を水素下（１ａｔｍ）で２０分間攪拌した。触媒を濾過により除去し、溶媒を蒸発させて標題化合物を無色油として得た（１８４ｍｇ，０．４９４ｍｍｏｌ，９６％収率）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：８．１０−７．９７（ｂｓ，１Ｈ），７．５７−７．５０（ｍ，１Ｈ），７．３８−７．２９（ｍ，３Ｈ），７．２２−７．１５（ｍ，１Ｈ），７．１５−７．０７（ｍ，１Ｈ），７．０２−６．９５（ｍ，２Ｈ），５．１９（ｓ，２Ｈ），４．３３−４．２５（ｍ，１Ｈ），３．９８−３．９２（ｄ，１Ｈ），３．４０−３．３３（ｍ，４Ｈ），２．８７（ｄ，３Ｈ），２．７９−２．６６（ｍ，１Ｈ），２．２４−２．１６（ｍ，１Ｈ），２．１１−２．０２（ｍ，１Ｈ），１．８６−１．７５（ｍ，１Ｈ），１．７０−１．６３（ｍ，１Ｈ）
【０１４６】
記載例１０：（２Ｒ，５Ｒ）−２−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−２−［（メチルオキシ）メチル］−１−ピロリジンカルボン酸フェニルメチル（Ｄ１０）
【化３４】
（５Ｒ）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−２−［（メチルオキシ）メチル］−１−｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝−Ｌ−プロリン（Ｄ７，３００ｍｇ，０．６０８ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．２１２ｍｌ，１．２１６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍｌ）中溶液に、ＴＢＴＵ（２３４ｍｇ，０．７２９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１５分間攪拌した。次いで、ＴＨＦ中におけるジメチルアミン２Ｍ溶液（０．４５６ｍｌ，０．９１２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１時間攪拌した。反応物をブラインでクエンチし、水で希釈し、酢酸エチル（３ｘ５０ｍｌ）で抽出した。有機層を氷冷ブライン（３ｘ５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させ、残渣を、カラム２５＋Ｍおよび溶出液としてシクロヘキサン〜シクロヘキサン／酢酸エチル ７：３を用いるシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ ｓｙｓｔｅｍ）によって精製した。標題化合物を無色油として得た（２７０ｍｇ，０．５１９ｍｍｏｌ，８５％収率）。ＵＰＬＣ：Ｒｔ＝０．９０分、ＭＳ−ＥＳ（＋）：５２１、Ｃ３０Ｈ３３ＦＮ２Ｏ５の理論値５２０。
【０１４７】
記載例１１：（５Ｒ）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−［（メチルオキシ）メチル］−Ｌ−プロリンアミド（Ｄ１１）
【化３５】
（２Ｒ，５Ｒ）−２−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−２−［（メチルオキシ）メチル］−１−ピロリジンカルボン酸フェニルメチル（Ｄ１０，２７０ｍｇ，０．５１９ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍｌ）中溶液にＰｄ／Ｃ（５５．２ｍｇ，０．５１９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を水素下（１ａｔｍ）で２０分間攪拌した。触媒を濾過によって除去し、溶媒を蒸発させて、標題化合物を無色油として得た（１９５ｍｇ，０．５０５ｍｍｏｌ，９７％収率）。ＵＰＬＣ：Ｒｔ＝０．６１分、Ｍ＝３８７、Ｃ２２Ｈ２７ＦＮ２Ｏ３の理論値３８６。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．５２（ｔ，１Ｈ），７．３３（ｍ，３Ｈ），７．１７（ｍ，１Ｈ），７．１０（ｍ，１Ｈ），６．９６（ｍ，２Ｈ），５．１４（ｓ，２Ｈ），４．３０（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｄ，２Ｈ），３．５４（ｍ，１Ｈ），３．４１（ｓ，３Ｈ），３．１８（ｂｓ，６Ｈ），２．４０（ｍ，１Ｈ），２．１６（ｍ，１Ｈ），１．９０（ｍ，１Ｈ），１．６９（ｍ，１Ｈ）
【０１４８】
記載例１２：（２Ｒ，５Ｒ）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−２−（ヒドロキシメチル）−１，２−ピロリジンジカルボン酸２−メチル １−（フェニルメチル）（Ｄ１２）
【化３６】
（２Ｓ，５Ｒ）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−１，２−ピロリジンジカルボン酸２−メチル １−（フェニルメチル）（Ｄ５，２．０ｇ，４．３１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（乾燥，２５ｍｌ）中溶液に、アルゴン下、−７８℃にて、ＬｉＨＤＭＳ（４．７ｍｌ，４．７ｍｍｏｌ）を滴下した。該混合物をさらに４０分間攪拌し、−４０℃に温めた。該溶液を再び−７８℃にし、エチルホルメート（８．４ｍｌ）を加え、該溶液を−７８℃でさらに７時間攪拌した。反応物をブラインでクエンチし、酢酸エチルおよび水で希釈した。有機層を乾燥させ、濾過して、黄色を帯びた油を得（約２．５ｇ）、それをさらに精製することなく用いた。該粗中間体をＭｅＯＨ（２０ｍｌ）中０℃で溶解し、水素化ホウ素ナトリウム（１６０ｍｇ，４．３ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を０℃で２時間攪拌した。反応物を５％ＮａＨＣＯ３でクエンチし、メタノールを蒸発させ、残渣を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を乾燥させ、濾過した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ ９：１〜７：３）によって精製して、標題化合物を得た（１．１９ｇ）。Ｒｔ（ＨＰＬＣ）：６．０６分。
【０１４９】
記載例１３：（２Ｒ，５Ｒ）−２−（｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−１，２−ピロリジンジカルボン酸２−メチル １−（フェニルメチル）（Ｄ１３）
【化３７】
（２Ｒ，５Ｒ）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−２−（ヒドロキシメチル）−１，２−ピロリジンジカルボン酸２−メチル １−（フェニルメチル）（Ｄ１２，６００ｍｇ，１．２１６ｍｍｏｌ）および２，６−ルチジン（０．２１２ｍｌ，１．８２４ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（５ｍｌ）中溶液に、０℃にて、ゆっくりと、ＴＤＢＭＳＯＴｆ（０．３３５ｍｌ，１．４５９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で３時間攪拌した。反応物を水で希釈し、ＤＣＭ（３ｘ８０ｍｌ）で抽出した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。残渣を、カラム２５＋Ｍおよび溶出液としてシクロヘキサン〜シクロヘキサン／酢酸エチル ７：３を用いるシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ ｓｙｓｔｅｍ）によって精製して、標題化合物を無色油として得た（７３０ｍｇ，１．２０１ｍｍｏｌ，９９％収率）。ＵＰＬＣ：Ｒｔ＝１．２３分。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．６１−７．２９（ｍ，５Ｈ），７．２４−６．７３（ｍ，８Ｈ），５．１８−４．７５（ｍ，５Ｈ），４．５１−４．３８（ｍ，１Ｈ），４．０２−３．８８（ｄ，１Ｈ），３．８６−３．７６（ｓ，２Ｈ），３．６５−３．５０（ｓ，１Ｈ），２．７９−２．５７（ｍ，１Ｈ），２．４３−２．１８（ｍ，２Ｈ），１．９０−１．７０（ｍ，１Ｈ），０．９２−０．８６（ｍ，９Ｈ），０．０９−０．０（ｍ，６Ｈ）
【０１５０】
記載例１４：（５Ｒ）−２−（｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−１−｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝−Ｌ−プロリン（Ｄ１４）
【化３８】
（２Ｒ，５Ｒ）−２−（｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−１，２−ピロリジンジカルボン酸２−メチル １−（フェニルメチル）（Ｄ１３，７３０ｍｇ，１．２０１ｍｍｏｌ）のメタノール（８ｍｌ）中溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（１０１ｍｇ，２．４０２ｍｍｏｌ）の水（４．００ｍｌ）中溶液を加え、混合物を９０℃にて、マイクロ波照射下で２時間攪拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣を水中に溶解し、クエン酸バッファーでｐＨ＝５に調整し、該溶液を酢酸エチル（２ｘ１００ｍｌ）で抽出した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させて、標題化合物を白色ゴムとして得た（５９０ｍｇ，０．９９４ｍｍｏｌ，８３％収率）。ＵＰＬＣ：Ｒｔ＝１．１５分。
【０１５１】
記載例１５：（２Ｒ，５Ｒ）−２−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−２−（｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−１−ピロリジンカルボン酸フェニルメチル（Ｄ１５）
【化３９】
（５Ｒ）−２−（｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−１−｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝−Ｌ−プロリン（Ｄ１４，２９５ｍｇ，０．４９７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍｌ）中溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．１７４ｍｌ，０．９９４ｍｍｏｌ）およびＴＢＴＵ（１９１ｍｇ，０．５９６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１５分間攪拌した。ＴＨＦ中におけるジメチルアミン２Ｍ溶液（０．３７３ｍｌ，０．７４５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１時間攪拌した。反応物をブラインでクエンチし、水で希釈し、酢酸エチル（３ｘ８０ｍｌ）で抽出した。有機層を氷冷ブライン（３ｘ１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。残渣を、カラム２５＋Ｍおよび溶出液としてシクロヘキサン〜シクロヘキサン／酢酸エチル ７：３を用いるシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ ｓｙｓｔｅｍ）によって精製して、標題化合物を無色油として得た（２４０ｍｇ，０．３８７ｍｍｏｌ，７８％収率）。Ｒｔ（ＨＰＬＣ）：８．０９分、ＵＰＬＣ：Ｒｔ＝１．１８分。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．５８−７．４９（ｍ，１Ｈ），７．４８−７．１５（ｍ，８Ｈ），７．１５−７．０６（ｍ，１Ｈ），７．０６−６．７８（ｍ，３Ｈ），５．３４−５．０９（ｍ，３Ｈ），５．０９−４．７９（ｍ，２Ｈ），４．６９−４．１９（ｄ，１Ｈ），４．１４−４．０４（ｍ，１Ｈ），３．２０−２．９８（ｍ，３Ｈ），２．９８−２．７８（ｍ，３Ｈ），２．７８−２．５２（ｍ，１Ｈ），２．５２−２．２４（ｍ，２Ｈ），２．１１−１．８２（ｍ，１Ｈ），０．９０（ｓ，９Ｈ），０．０５（ｄ，６Ｈ）
【０１５２】
記載例１６：（５Ｒ）−２−（｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−プロリンアミド（Ｄ１６）
【化４０】
（２Ｒ，５Ｒ）−２−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−２−（｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−１−ピロリジンカルボン酸フェニルメチル（Ｄ１５，２４０ｍｇ，０．３８７ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍｌ）中溶液に、Ｐｄ／Ｃ １０％ｗ／ｗ（３０ｍｇ，０．０２８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をＨ２雰囲気下（Ｐ＝１ａｔｍ）、室温で１時間攪拌した。該混合物をＣＥＬＩＴＥ上で濾過し、溶媒を蒸発させて、標題化合物を無色油として得た（１８５ｍｇ，０．３８０ｍｍｏｌ，９８％収率）。ＵＰＬＣ：Ｒｔ＝０．７８分、Ｍ＝４８７、Ｃ２７Ｈ３９ＦＮ２Ｏ３Ｓｉの理論値４８６、Ｒｔ（ＨＰＬＣ）：５．３３分。
【０１５３】
記載例１７：（５Ｒ）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−２−（ヒドロキシメチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−プロリンアミド（Ｄ１７）
【化４１】
（５Ｒ）−２−（｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−プロリンアミド（Ｄ１６，１８５ｍｇ，０．３８０ｍｍｏｌ）の乾燥テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（８ｍｌ）中溶液に、０℃にて、ＴＨＦ中におけるＴＢＡＦ １Ｍ（０．４１８ｍｌ，０．４１８ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合物を同温度で１時間攪拌した。反応物を５％ＮａＨＣＯ３溶液（１０ｍｌ）でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させて、残渣を、カラム１２＋Ｍおよび溶出液としてジクロロメタン〜ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９５：５を用いるシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ ｓｙｓｔｅｍ）によって精製して、標題化合物を白色固体として得た（７０ｍｇ，０．１８８ｍｍｏｌ，４９．４％収率）。ＵＰＬＣ：Ｒｔ＝０．５９分、Ｍ＝３７３、Ｃ２１Ｈ２５ＦＮ２Ｏ３の理論値３７２、Ｒｔ（ＨＰＬＣ）：３．３５分。
【０１５４】
記載例１８：（２Ｒ，５Ｒ）−２−（｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−２−［（メチルアミノ）カルボニル］−１−ピロリジンカルボン酸フェニルメチル（Ｄ１８）
【化４２】
（５Ｒ）−２−（｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−１−｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝−Ｌ−プロリン（Ｄ１４，２９５ｍｇ，０．４９７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（４ｍｌ）中溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．１７４ｍｌ，０．９９４ｍｍｏｌ）およびＴＢＴＵ（１９１ｍｇ，０．５９６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１５分間攪拌した。ＴＨＦ中におけるメチルアミン２Ｍ溶液（０．３７３ｍｌ，０．７４５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１時間攪拌した。反応をブラインでクエンチし、水で希釈し、酢酸エチル（３ｘ８０ｍｌ）で抽出した。有機層を氷冷ブライン（３ｘ１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。残渣を、カラム２５＋Ｍおよび溶出液としてシクロヘキサン〜シクロヘキサン／酢酸エチル ７：３を用いるシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ ｓｙｓｔｅｍ）によって精製して、標題化合物を無色油として得た（２１５ｍｇ，０．３５４ｍｍｏｌ，７１．３％収率）。ＵＰＬＣ：Ｒｔ＝１．１６分。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．７０−７．５８（ｍ，１Ｈ），７．５７−７．４９（ｍ，１Ｈ），７．４７−７．２９（ｍ，３Ｈ），７．２６−７．０６（ｍ，５Ｈ），７．０６−６．７４（ｍ，４Ｈ），５．２１−５．１０（ｓ，２Ｈ），５．０９−４．７５（ｍ，３Ｈ），４．２４−３．９４（ｍ，２Ｈ），３．０３−２．６７（ｍ，３Ｈ），２．６４−２．４２（ｍ，１Ｈ），２．４２−２．１６（ｍ，２Ｈ），１．８６−１．７２（ｍ，１Ｈ），０．９３（ｓ，９Ｈ），０．１６−０．０４（ｄ，６Ｈ）
【０１５５】
記載例１９：（５Ｒ）−２−（｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−Ｎ−メチル−Ｌ−プロリンアミド（Ｄ１９）
【化４３】
（２Ｒ，５Ｒ）−２−（｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−２−［（メチルアミノ）カルボニル］−１−ピロリジンカルボン酸フェニルメチル（Ｄ１８，２１５ｍｇ，０．３５４ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍｌ）中溶液に、Ｐｄ／Ｃ １０％ｗ／ｗ（３０ｍｇ，０．０２８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をＨ２雰囲気下（Ｐ＝１ａｔｍ）、室温で１時間攪拌した。混合物をＣＥＬＩＴＥ上で濾過し、溶媒を蒸発させて、標題化合物を無色油として得た（１６０ｍｇ，０．３３９ｍｍｏｌ，９６％収率）。ＵＰＬＣ：Ｒｔ＝０．８２分、Ｍ＝４７３、Ｃ２６Ｈ３７ＦＮ２Ｏ３Ｓｉの理論値４７２、Ｒｔ（ＨＰＬＣ）：５．２１分。
【０１５６】
記載例２０：（５Ｒ）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−２−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−メチル−Ｌ−プロリンアミド（Ｄ２０）
【化４４】
（５Ｒ）−２−（｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−Ｎ−メチル−Ｌ−プロリンアミド（Ｄ１９，１６０ｍｇ，０．３３９ｍｍｏｌ）の乾燥テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（６ｍｌ）中溶液に、０℃にて、ＴＨＦ中におけるＴＢＡＦ １Ｍ（０．３７２ｍｌ，０．３７２ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合物を同温度で１時間攪拌した。反応物を５％ＮａＨＣＯ３溶液（１０ｍｌ）でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させ、残渣を、カラム１２＋Ｍおよび溶出液としてジクロロメタン〜ジクロロメタン／メタノール ９５：５を用いるシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ ｓｙｓｔｅｍ）によって精製して、標題化合物を白色固体として得た（８５ｍｇ，０．２３７ｍｍｏｌ，７０．１％収率）。Ｒｔ（ＨＰＬＣ）：３．６７分、ＵＰＬＣ：Ｒｔ＝０．５７分、Ｍ＝３５９、Ｃ２０Ｈ２３ＦＮ２Ｏ３の理論値３５８。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：８．０７（ｍ，１Ｈ），７．５５（ｔ，１Ｈ），７．３９（ｍ，３Ｈ），７．２５（ｍ，２Ｈ），６．９７（ｍ，２Ｈ），５．１２（ｓ，２Ｈ），４．８７（ｔ，２Ｈ），４．２０（ｍ，１Ｈ），３．６９（ｑ，１Ｈ），３．３７（ｑ，１Ｈ），３．０１（ｄ，３Ｈ），１．９８−１．８７（ｍ，２Ｈ），１．６９（ｍ，１Ｈ），１．３７（ｍ，１Ｈ）
【０１５７】
実施例
実施例１：（５Ｒ）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−Ｎ−メチル−２−［（メチルオキシ）メチル］−Ｌ−プロリンアミド塩酸塩（Ｅ１）
【化４５】
（５Ｒ）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−Ｎ−メチル−２−［（メチルオキシ）メチル］−Ｌ−プロリンアミド（Ｄ９，１８４ｍｇ）をジエチルエーテル（４ｍｌ）中に溶解し、Ｅｔ２Ｏ中におけるＨＣｌ １Ｍ（０．５ｍｌ）を加えた。溶媒を除去して、標題化合物を白色固体として得た（２００ｍｇ，０．４８９ｍｍｏｌ，９５％収率）。ＭＳ−ＥＳ（＋）：３７４、Ｃ２１Ｈ２５ＦＮ２Ｏ３の理論値３７３。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） ｄ ｐｐｍ １０．０４−１０．２６（ｍ，１Ｈ）８．６４−８．８５（ｍ，１Ｈ）８．１６−８．３３（ｍ，１Ｈ）７．５７（ｔ，１Ｈ）７．４６（ｄ，２Ｈ）７．４１−７．４８（ｍ，１Ｈ）７．２３−７．３０（ｍ，２Ｈ）７．１１（ｄ，２Ｈ）５．１８（ｓ，２Ｈ）４．５７−４．７６（ｍ，１Ｈ）３．９８（ｄ，１Ｈ）３．７６（ｄ，１Ｈ）３．３０（ｓ，３Ｈ）２．７５（ｄ，３Ｈ）２．２９−２．３８（ｍ，１Ｈ）２．１９−２．３１（ｍ，１Ｈ）２．０３−２．１７（ｍ，１Ｈ）１．８０−１．９６（ｍ，１Ｈ）
【０１５８】
実施例２：（５Ｒ）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−［（メチルオキシ）メチル］−Ｌ−プロリンアミド塩酸塩（Ｅ２）
【化４６】
（５Ｒ）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−［（メチルオキシ）メチル］−Ｌ−プロリンアミド（Ｄ１１，１９５ｍｇ）をジエチルエーテル（４ｍｌ）中に溶解し、Ｅｔ２Ｏ中におけるＨＣｌ １Ｍ（０．５ｍｌ）を加えた。溶媒を除去して、標題化合物を白色固体として得た（２０６ｍｇ，０．５０４ｍｍｏｌ，９７％収率）。Ｒｔ（ＨＰＬＣ）：３．９７分、ＵＰＬＣ：Ｒｔ＝０．５８分、Ｍ＝３８７、Ｃ２２Ｈ２７ＦＮ２Ｏ３の理論値３８６。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：１０．１７−１０．３６（ｍ，１Ｈ）８．４１−８．６７（ｍ，１Ｈ）７．５７（ｔ，１Ｈ）７．４６（ｄ，２Ｈ）７．４１−７．４９（ｍ，１Ｈ）７．２３−７．３１（ｍ，２Ｈ）７．１１（ｄ，２Ｈ）５．１８（ｓ，２Ｈ）４．６５−４．７８（ｍ，１Ｈ）４．０５（ｄ，１Ｈ）３．８６（ｄ，１Ｈ）３．３４（ｓ，３Ｈ）３．１４（ｓ，３Ｈ）２．９９（ｓ，３Ｈ）２．４２−２．５３（ｍ，１Ｈ）２．２９−２．３９（ｍ，１Ｈ）２．２０−２．３１（ｍ，１Ｈ）１．９３−２．０４（ｍ，１Ｈ）
【０１５９】
実施例３：（５Ｒ）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−２−（ヒドロキシメチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−プロリンアミド塩酸塩（Ｅ３）
【化４７】
（５Ｒ）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−２−（ヒドロキシメチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−プロリンアミド（Ｄ１７，７０ｍｇ，０．１８８ｍｍｏｌ）。該固体をジエチルエーテル（３ｍｌ）中に溶解し、Ｅｔ２Ｏ中におけるＨＣｌ １Ｍ（０．２６ｍｌ）を加え、該懸濁液をトリチュレートし、真空下で溶媒を除去して、標題化合物（５Ｒ）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−２−（ヒドロキシメチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−プロリンアミド．ＨＣｌを白色固体として得た（７５ｍｇ，０．１８３ｍｍｏｌ，４８．３％収率）。ＵＰＬＣ：Ｒｔ＝０．５８分、Ｍ＝３７３、Ｃ２１Ｈ２５ＦＮ２Ｏ３の理論値３７２。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １０．０２−１０．２５（ｍ，１Ｈ）８．３７−８．５８（ｍ，１Ｈ）７．５５（ｔ，１Ｈ）７．４６（ｄ，２Ｈ）７．３９−７．４７（ｍ，１Ｈ）７．２１−７．２９（ｍ，２Ｈ）７．０９（ｄ，２Ｈ）５．８２（ｔ，１Ｈ）５．１５（ｓ，２Ｈ）４．６４−４．７６（ｍ，１Ｈ）４．０５（ｄｄ，１Ｈ）３．９４（ｄｄ，１Ｈ）３．１２（ｓ，３Ｈ）２．９５（ｓ，３Ｈ）２．３７−２．４６（ｍ，１Ｈ）２．２１−２．３７（ｍ，２Ｈ）１．９６−２．０７（ｍ，１Ｈ）
【０１６０】
実施例４：（５Ｒ）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−２−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−メチル−Ｌ−プロリンアミド塩酸塩
【化４８】
（５Ｒ）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−２−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−メチル−Ｌ−プロリンアミド（Ｄ２０，８５ｍｇ，０．２３７ｍｍｏｌ）をジエチルエーテル（３ｍｌ）中に溶解し、Ｅｔ２Ｏ中におけるＨＣｌ １Ｍ（０．２６ｍｌ）を加え、該懸濁液をトリチュレートし、真空下で溶媒を除去して、標題化合物（５Ｒ）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−２−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−メチル−Ｌ−プロリンアミド．ＨＣｌを白色固体として得た（９０ｍｇ，０．２２８ｍｍｏｌ，６７．３％収率）。Ｒｔ（ＨＰＬＣ）：３．６８分、ＵＰＬＣ：Ｒｔ＝０．５５分、Ｍ＝３５９、Ｃ２０Ｈ２３ＦＮ２Ｏ３の理論値３５８。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：９．９７−１０．２１（ｍ，１Ｈ）８．５８−８．８２（ｍ，１Ｈ）８．０５−８．２５（ｍ，１Ｈ）７．５７（ｔ，１Ｈ）７．４６（ｄ，２Ｈ）７．４１−７．５０（ｍ，１Ｈ）７．２２−７．３２（ｍ，２Ｈ）７．１２（ｄ，２Ｈ）５．６９（ｔ，１Ｈ）５．１９（ｓ，２Ｈ）４．５７−４．７９（ｍ，１Ｈ）３．７６−４．０６（ｍ，２Ｈ）２．７５（ｄ，３Ｈ）２．２３−２．３５（ｍ，２Ｈ）２．０６−２．２１（ｍ，１Ｈ）１．８３−２．００（ｍ，１Ｈ）
【０１６１】
生物学的アッセイ
Ｎａチャネルアッセイプロトコール
本発明の化合物の電位依存性ナトリウムチャネルサブタイプＮａＶ１．３を変調する能力は、下記のアッセイによって決定されうる。
【０１６２】
細胞生物学
ｈＮａＶ１．３チャネルを発現している安定な細胞系統は、リポフェクタミン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）トランスフェクション法を用いて、ＣＨＯ細胞をｐＣＩＮ５−ｈＮａｖ１．３ベクターでトランスフェクトすることによって作成された。ｐＣＩＮ５は、ＣＭＶプロモーターの下流でネオマイシン選択性マーカーｃＤＮＡに連結している組み換えｃＤＮＡによって（詳細は、Ｃｈｅｎ ＹＨ，Ｄａｌｅ ＴＪ，Ｒｏｍａｎｏｓ ＭＡ，Ｗｈｉｔａｋｅｒ ＷＲ，Ｘｉｅ ＸＭ，Ｃｌａｒｅ ＪＪ．Ｃｌｏｎｉｎｇ，ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ ａｎｄ ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｔｈｅ ｔｙｐｅ ＩＩＩ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌ ｆｒｏｍ ｈｕｍａｎ ｂｒａｉｎ Ｅｕｒ Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ，２０００ Ｄｅｃ；１２，４２８１−９参照のこと）、全てのネオマイシン耐性細胞を組み換え蛋白を発現するようにする哺乳動物細胞系統の作成のためのビシストロンベクターである（Ｒｅｅｓ Ｓ．，Ｃｏｏｔｅ Ｊ．，Ｓｔａｂｌｅ Ｊ．，Ｇｏｏｄｓｏｎ Ｓ．，Ｈａｒｒｉｓ Ｓ．＆Ｌｅｅ Ｍ．Ｇ．（１９９６）Ｂｉｏｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ，２０，１０２−１１２参照）。細胞を、１０％ウシ胎仔血清、１％Ｌ−グルタミン、１％ペニシリン−ストレプトマイシン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）、１％非必須アミノ酸、２％Ｈ−Ｔサプリメントおよび１％Ｇ４１８（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を含有するＩｓｃｏｖｅ修飾Ｄｕｌｂｅｃｃｏ培地（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）中で培養し、空気中５％ＣＯ２を含有する湿潤環境において３７℃で維持した。細胞を継代および採取のために、Ｖｅｒｓｅｎｅ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を用いてＴ１７５培養フラスコから遊離させた。
【０１６３】
細胞調製
細胞をＴ７５フラスコ中、６０〜９５％密集度まで生育させた。生育培地を除去し、１．５ｍｌの温めた（３７℃）Ｖｅｒｓｅｎｅ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，１５０４０−０６６）で６分間インキュベートすることによって、細胞を浮上させた。浮上した細胞を１０ｍｌのＰＢＳ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，１４０４０−１３３）中に懸濁した。次いで、細胞懸濁を１０ｍｌ遠心管に入れ、７００ｒｐｍで２分間遠心分離した。遠心分離後、上清を除去し、細胞ペレットを３ｍｌのＰＢＳ中に再懸濁した。
【０１６４】
電気生理学
ＩｏｎＷｏｒｋｓＨＴ平面アレイ電気生理学テクノロジー（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ Ｃｏｒｐ．）を用いて、室温（２１〜２３℃）で電流を記録した。刺激プロトコールおよびデータ取得は、マイクロコンピューター（Ｄｅｌｌ Ｐｅｎｔｉｕｍ ４）を用いて行った。平面電極ホール抵抗（Ｒｐ）を決定するために、１０ｍＶ、１６０ｍｓ電位差を各ホールに与えた。これらの測定は、細胞添加前に実施した。細胞添加後、細胞内アクセスを達成するための抗生物質（アンフォテリシン）循環の前に、シール試験を行った。全ての実験において、１６０ｍｓ過分極（１０ｍＶ）プレパルス２００ｍｓを与えることによってリーク・サブトラクションを実施した後に、リーク・コンダクタンスを測定するための試験パルスを与えた。−９０ｍＶの保持電位から０ｍＶへの段階的試験パルスを２０ｍｓ間与え、１０Ｈｚの周波数で１０回繰り返した。全実験において、試験パルスプロトコールは、化合物の不在下（プレリード（pre-read））および存在下（ポストリード（post-read））において行った。プレリードおよびポストリードは、化合物添加、続いて、３〜３．５分インキュベーションによって隔てられた。
【０１６５】
溶液および薬物
細胞内溶液は、下記のものを含有していた（ｍＭ単位）：グルコン酸Ｋ １００、ＫＣｌ ４０ｍＭ、ＭｇＣｌ２ ３．２、ＥＧＴＡ ３、ＨＥＰＥＳ ５、ｐＨ７．２５に調整。アンフォテリシンは、３０ｍｇ／ｍｌストック溶液として調製され、最終的な使用時の濃度０．１ｍｇ／ｍｌに内部バッファー溶液で希釈された。外部溶液は、ＤｕｌｂｅｃｃｏのＰＢＳ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）であり、下記のものを含有していた（ｍＭ単位）：ＣａＣｌ２ ０．９０、ＫＣｌ ２．６７、Ｋ３ＰＯ４ １．４７、ＭｇＣｌ２ ０．５０、ＮａＣｌ １３８、Ｎａ３ＰＯ４ ８．１０、ｐＨ７．４。化合物は、ＤＭＳＯ中、１０ｍＭストック溶液として調製され、次いで、１：３連続希釈を行った。最終的に、化合物は、外部溶液中に１：１００で希釈され、その結果、最終ＤＭＳＯ濃度は１％であった。
【０１６６】
データ分析
記録を分析し、さらなる分析から不適当な細胞を排除するために、化合物の不在下におけるシール抵抗（＞４０ＭΩ）およびピーク電流振幅（＞２００ｐＡ）の両方を用いてフィルターにかけた。薬物添加前および薬物添加後間の対の比較を用いて、各化合物の阻害効果を決定した。第１の脱分極パルスによって導かれる電流を５０％阻害するのに必要な化合物の濃度（緊張性（ｔｏｎｉｃ）ｐＩＣ５０）は、Ｈｉｌｌ方程式を濃度応答データに当て嵌めることによって決定された。さらに、化合物の使用依存性阻害特性は、第１０の脱分極パルス 対 第１の脱分極パルスにおける化合物の効果を評価することによって決定された。第１パルスに対する第１０パルスの比は、薬物の不在下および存在下で計算され、％使用依存性阻害が計算された。データは、緊張性ｐＩＣ５０と同じ方程式に当て嵌め、１５％阻害をもたらす濃度（使用依存性ｐＵＤ１５）を計算した。
実施例１〜４の化合物を上記のアッセイにおいて試験し、ｐＵＤ１５値５．０以上を示した。
【０１６７】
モノアミンオキシダーゼ−Ｂアッセイプロトコール
該プロトコールは、ＭＡＯ−Ｂ阻害を試験するためのアッセイを記述する。それは、基質としてベンジルアミンを用いる蛍光に基づく終点アッセイである。ＭＡＯ−Ｂによる基質の酸化は、過酸化水素放出をもたらし、次いで、該生成物を用いて、ペルオキシダーゼによって、非蛍光性Ａｍｐｌｅｘ Ｒｅｄ（ＴＭ）を蛍光性レソルフィン（ｒｅｓｏｒｕｆｉｎ）に変換する。全体的な反応を下記に示す。
【０１６８】
【化４９】
【０１６９】
かくして、試験化合物による該酵素の阻害は、蛍光減少をもたらす。
該アッセイは、バキュロウイルス感染昆虫細胞由来のミクロソームに存在するヒト組み換えモノアミンオキシダーゼＢ（Ｇｅｎｔｅｓｔ−ＢＤ Ｓｃｉｅｎｃｅより供給）を用いる。化合物は、該アッセイにおける酵素活性の最大阻害の半分を引き起こす濃度（ＩＣ５０）を決定するために、一連の濃度範囲において試験される。パルギリン（Ｓｉｇｍａ）は、該アッセイにおける正の対照として用いられ、０．４〜２μＭの範囲のＩＣ５０を与える。
【０１７０】
無水ＤＭＳＯ中における試験化合物０．１μｌを黒色低量Ｇｒｅｉｎｅｒ３８４−ウェルプレートに分注する。５μｌの基質溶液（１００μＭベンジルアミン（Ｓｉｇｍａ）、５０μＭ Ａｍｐｌｅｘ Ｒｅｄ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ）、５０ｍＭリン酸カリウム、ｐＨ７．４、１ＩＵ／ｍｌ西洋ワサビペルオキシダーゼＸＩＩ型（Ｓｉｇｍａ））を加える。５μｌのアッセイバッファー（５０ｍＭリン酸カリウム、ｐＨ７．４）をブランクのウェルに加える。５μｌの酵素溶液（０．２３ＩＵ／ｍｌヒト組み換えモノアミンオキシダーゼＢ，１ＩＵ／ｍｌ西洋ワサビペルオキシダーゼＸＩＩ型（Ｓｉｇｍａ）、５０ｍＭリン酸カリウム、ｐＨ７．４）を残りのウェルに加える。正確に混合されるように振盪させる。室温、暗所で６０分間インキュベートする。Ｖｉｅｗｌｕｘリーダー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ；レソルフィン：Ｅｘ：５２５／２０；ＥＭ：５９８／２５；Ｄｉｃｈｒｏｉｃ：Ｂｏｄｉｐｙ）を用いて蛍光を読み取る。
【０１７１】
与えられた化合物の効果は、下記のように計算される。
％阻害＝１００ｘ［（データ−対照１）／（対照２−対照１）］
式中、対照１は、最大活性を示す酵素（すなわち、阻害されていない）に相当し、対照２は、ＨＲＰの不在下におけるマイナスの酵素蛍光に相当する。
【０１７２】
実施例１〜４の各々を該アッセイにおいて試験し、ｐＩＣ５０ ６．０未満を示した。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、第４級α−アミノカルボキシアミド誘導体に関する。本発明は、また、電位依存性（voltage-gated）ナトリウムチャネルの変調によって媒介される疾患および状態の治療における該誘導体の使用に関する。さらに、本発明は、該誘導体を含む組成物およびそれらの製法に関する。
【背景技術】
【０００２】
電位依存性ナトリウムチャネルは、ニューロン体にて通常開始され、神経軸索に沿って末端まで伝達される電気的脱分極の波である活動電位の開始段階に関与する。末端にて、活動電位は、カルシウム流入および神経伝達物質の放出を引き起こす。電位依存性ナトリウムチャネルを遮断するリドカインなどの薬物は、局所的麻酔剤として使用される。ラモトリジンおよびカルバムアゼピンなどの他のナトリウムチャネルブロッカーは、癲癇の治療に用いられる。後者の場合、電位依存性ナトリウムチャネルの部分的阻害がニューロン興奮性を減少させ、かつ、発作伝搬を減少させる。局所麻酔剤の場合、知覚ニューロンにおけるナトリウムチャネルの局所的遮断が疼痛性刺激の誘導を妨げる。これらの薬物の重要な特徴は、それらの使用依存性作用メカニズムである。該薬物は、チャネルが開いた後迅速に採用されるチャネルの不活性配置を安定化すると考えられている。この不活性状態は、再活性化されるようにチャネルがその休止（閉じた）状態に戻る前の不応期を提供する。結果として、使用依存性ナトリウムチャネルブロッカーは、例えば、疼痛性刺激に応答して、高周波数でのニューロンの発火を遅らせ、例えば、発作の間に起こりうる長期のニューロンの脱分極の間に、反復性発火を防ぐのに役立つ。例えば、心臓において、低周波数で引き起こされた活動電位は、これらの薬物によって有意に影響を受けないが、十分に高い濃度のこれらの薬物は、各々、チャネルの休止状態または開口状態を遮断することができるので、安全限界は各ケースで異なる。
【０００３】
電位依存性ナトリウムチャネルファミリーは、１０のサブタイプからなり、そのうち４つは脳特異的なＮａＶ１．１、１．２、１．３および１．６である。他のサブタイプのうちＮａＶ１．４は、骨格筋においてのみ見出され、ＮａＶ１．５は心筋に特異的であり、ＮａＶ１．７、１．８および１．９は、主に知覚ニューロンにおいて見出される。使用依存性ナトリウムチャネルブロッカーのための仮定の結合部位は、全てのサブタイプの間で高く保存されている。結果として、リドカイン、ラモトリジンおよびカルバムアゼピンなどの薬物は、サブタイプを区別しない。しかしながら、選択性は、チャネルが正常に作動する異なる周波数の結果として達成されることができる。
【０００４】
使用依存的に電位依存性ナトリウムチャネルを遮断する薬物は、また、躁または鬱の症状を減少させるか、または気分安定剤として、気分エピソードの出現を防ぐために、双極性障害の治療においても使用される。臨床的および前臨床的証拠もまた、使用依存性ナトリウムチャネルブロッカーが統合失調症の症状を減少させるのに役立つことを示唆する。例えば、ラモトリジンは、健康なヒトボランティアにおいてケタミンによって誘導された精神病の症状を減少することが示され、さらに、患者における研究は、該薬物がクロザピンまたはオランザピンなどのいくつかの不定型抗精神病薬の抗精神病効果を増大することができることを示唆する。これらの精神医学的障害における効力は、一部、過剰なグルタメート放出の減少に由来しうると仮定される。グルタメート放出の減少は、前頭葉などの重要な脳領域における使用依存性ナトリウムチャネル阻害の結果であると考えられる。しかしながら、電位依存性カルシウムチャネルとの相互作用もまた、これらの薬物の効力に寄与しうる。
【０００５】
国際特許出願公開ＷＯ０５／０００３０９（Ｉｏｎｉｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｌｉｍｉｔｅｄ）は、式（Ｉ）
【化１】
［式中、Ｒ１は、有機置換基であり、Ｘ１およびＸ２は、直接的な結合またはスペーサー基であり、Ａｒは、アリールまたはヘテロアリールであり、Ｙは、置換されたアミノアルキル基またはヘテロアリール−、ヘテロシクリル−またはフェニル−含有基である］
で示される化合物の使用を開示する。
【０００６】
かかる化合物は、知覚ニューロン特異的ナトリウムチャネルの阻害剤であり、慢性および急性疼痛、耳鳴り、腸障害、膀胱機能不全および脱髄疾患の治療において有用であると言われている。
【０００７】
国際特許出願公開第ＷＯ０４／０８３１８９号（Ｍｅｒｃｋ ＆ Ｃｏ．）は、ナトリウムチャネルブロッカーとして、式（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＩＩ）：
【化２】
で示されるビアリール置換トリアゾール化合物を開示する。
かかる化合物は、例えば、急性疼痛、慢性疼痛、内臓疼痛、癲癇、過敏性腸症候群、鬱などを包含するナトリウムチャネル活性に関連する状態の治療において有用であると言われている。
【０００８】
国際特許出願公開第ＷＯ０４／０９２１４０号（Ｍｅｒｃｋ ＆ Ｃｏ．）は、ナトリウムチャネルブロッカーとして、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）および（ＩＶ）：
【化３】
で示されるビアリール置換ピラゾールを開示する。
該化合物は、急性疼痛、慢性疼痛、内臓疼痛、炎症性疼痛およびニューロパシー疼痛を包含する状態の治療において有用であると言われている。
【０００９】
国際特許出願公開第ＷＯ０４／０９４３９５号（Ｍｅｒｃｋ ＆ Ｃｏ．）は、ナトリウムチャネルブロッカーとして、式（Ｉ）：
【化４】
で示されるビアリール置換チアゾール、オキサゾールおよびイミダゾールを開示する。
該化合物は、急性疼痛、慢性疼痛、内臓疼痛、炎症性疼痛およびニューロパシー疼痛を包含する状態の治療において有用であると言われている。
【００１０】
国際特許出願公開第ＷＯ０４／０２６８２６号（Ｆ． Ｈｏｆｆｍａｎ Ｌａ Ｒｏｃｈｅ ＡＧ）は、式（Ｉ）：
【化５】
で示される４−ピロリジノフェニル−ベンジルエーテル誘導体を開示する。
該化合物は、モノアミンオキシダーゼＢ阻害剤であると言われ、アルツハイマー病または老年性認知症などの状態の治療において有用であると言われている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１１】
【特許文献１】ＷＯ０５／０００３０９
【特許文献２】ＷＯ０４／０８３１８９
【特許文献３】ＷＯ０４／０９２１４０
【特許文献４】ＷＯ０４／０９４３９５
【特許文献５】ＷＯ０４／０２６８２６
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
本発明の目的は、電位依存性ナトリウムチャネルを変調する別の化合物を同定することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
一の具体例において、該化合物は、使用依存性ナトリウムチャネル阻害剤である。
別の具体例において、該化合物は、サブタイプＮａＶ１．３ナトリウムチャネル使用依存性阻害剤である。
【００１４】
別の具体例において、本発明は、電位依存性ナトリウムチャネルを変調するが、モノアミンオキシダーゼＢ阻害を示さない化合物を提供する。
【００１５】
第一の態様によると、本発明は、式（Ｉ）：
【化６】
［式中、
Ｒ１は、ＨまたはＣＨ３であり；
Ｒ２は、ＨまたはＣＨ３である］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
【００１６】
一の具体例において、式（Ｉ）の化合物は、
（（５Ｒ）−５−｛４−［（２−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−２−（メトキシメチル）−Ｎ−メチル−Ｌ−プロリンアミド；
（５Ｒ）−５−｛４−［（２−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−２−（メトキシメチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−プロリンアミド；
（５Ｒ）−５−｛４−［（２−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−２−（ヒドロキシメチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−プロリンアミド；および
（５Ｒ）−５−｛４−［（２−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−２−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−メチル−Ｌ−プロリンアミド；またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物
からなるリストから選択される。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
塩基性中心を含有する本発明の化合物の医薬上または獣医学上許容される塩は、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸およびリン酸などの無機酸と、カルボン酸と、または有機スルホン酸と共に形成される非毒性酸付加塩である。例えば、ＨＣｌ、ＨＢｒ、ＨＩ、硫酸塩または重硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩またはリン酸水素塩、酢酸塩、安息香酸塩、コハク酸塩、糖酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、グルコン酸塩、カンシル酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩およびパモ酸塩が包含される。適当な医薬塩の概説に関しては、Ｂｅｒｇｅら、Ｊ．Ｐｈａｒｍ，Ｓｃｉ．，６６，１−１９，１９７７；Ｐ Ｌ Ｇｏｕｌｄ，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，３３（１９８６），２０１−２１７およびＢｉｇｈｌｅｙら、Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ Ｉｎｃ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ １９９６，Ｖｏｌｕｍｅ １３，ｐａｇｅ ４５３−４９７を参照のこと。
【００１８】
本発明の別の具体例において、式（Ｉ）の化合物の医薬上許容される塩は、塩酸塩である。
【００１９】
有機化学の分野における当業者には、多くの有機化合物が、溶媒中で反応し、または溶媒から沈澱もしくは結晶化する、その溶媒と共に複合体を形成することができることが明らかであろう。これらの複合体は、「溶媒和物」として知られている。例えば、水との複合体は、「水和物」として知られている。本発明の化合物の医薬上許容される溶媒和物は、本発明の範囲内である。
【００２０】
以下、本発明のいずれかの態様において定義される化合物（化学工程における中間体化合物を除く）およびその医薬上許容される塩、および溶媒和物およびプロドラッグを「本発明の化合物」という。
【００２１】
本発明の化合物の医薬上許容される溶媒和物は、その水和物を包含する。
また、本発明の化合物および種々の塩の範囲に包含されるものには、その多形体がある。
本発明の化合物は、１以上の互変形態で存在しうる。全ての互変体およびその混合物は、本発明の範囲内に包含される。
【００２２】
本発明は、また、本発明の化合物の全ての適当な同位体バリエーションを包含する。本発明の化合物の同位体バリエーションは、少なくとも１つの原子が同じ原子数を有するが、通常天然において見出される原子質量と異なる原子質量を有する原子によって置き換わっているものとして定義される。本発明の化合物中に組み込まれることのできる同位体の例は、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、および塩素の同位体、例えば、各々、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１７Ｏ、１８Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆおよび３６Ｃｌを包含する。ある特定の本発明の同位体バリエーション、例えば、３Ｈまたは１４Ｃのような放射性同位体が組み込まれているものは、薬物および／または基質の組織分布研究において有用である。トリチウム化、すなわち３Ｈ、および炭素−１４、すなわち１４Ｃ同位体は、その調製の容易さ、および検出能から特に好ましい。さらに、ジュウテリウム、すなわち２Ｈのような同位体での置換は、より大きな代謝安定性、例えば、イン・ビボ半減期の増加または投与必要量の減少に起因するある種の治療上の利点を提供することができ、そのため、ある環境において好ましい。本発明の化合物の同位体バリエーションは、一般に、従来法によって、例えば、実例のある方法によって、または適当な試薬の適当な同位体バリエーションを用いて下記の実施例に記載する製法によって、調製することができる。
【００２３】
本発明の化合物は、種々の方法で調製されうる。下記の反応スキームおよび下記において、別記しないかぎり、Ｒ１およびＲ２は、第一の態様において定義した通りである。これらの工程は、本発明のさらなる態様を形成する。
【００２４】
本明細書の全体を通して、一般式は、ローマ数字（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）などによって表される。これらの一般式のサブセットは、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）など、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）などとして定義される。
【００２５】
式（Ｉ）の化合物の塩酸塩は、反応スキーム１にしたがって、式（Ｉ）の化合物を過剰量（例えば、２．５当量）のジエチルエーテル中ＨＣｌと反応させることによって調製されうる。典型的な反応条件は、適当な溶媒（例えば、ＥｔＯＡｃまたはメタノール）中、室温にて、（Ｉ）を反応させることを含む。
【００２６】
反応スキーム１
【化７】
【００２７】
一般式（Ｉ）の化合物は、反応スキーム２にしたがって、極性プロトン性溶媒（例えば、メタノール）中に溶解した一般式（ＩＩ）の化合物を触媒（例えば、炭上のパラジウム）の存在下、水素雰囲気（１ａｔｍ）下、室温で処理することによって生成されうる。
【００２８】
反応スキーム２
【化８】
【００２９】
一般式（ＩＩａ）の化合物（Ｒ２はＨではない）は、反応スキーム３にしたがって、式（ＩＩＩａ）の化合物（Ｒ２はＨではない）を塩基（例えば、ジイソプロピルエチルアミン）および適当な試薬の存在下、ＮＨＭｅＲ１と反応させて、０℃〜室温にて非プロトン性溶媒（例えば、ＤＭＦ）中、カルボン酸官能基（例えば、ＴＢＴＵ）を活性化させることによって生成されうる。
【００３０】
反応スキーム３
【化９】
【００３１】
一般式（ＩＩＩａ）の化合物は、反応スキーム４にしたがって、一般式（ＩＶａ）の化合物（ここに、Ｒは低級非分枝アルキル鎖（例えば、メチルまたはエチル）である）を適当な溶媒（例えば、ＴＨＦ）中、室温〜還流温度にて、マイクロ波加熱を用いて、または用いないで、塩基（例えば、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ）と反応させることによって生成されうる。
【００３２】
反応スキーム４
【化１０】
【００３３】
一般式（ＩＶａ）の化合物は、反応スキーム５にしたがって、一般式（Ｖ）の化合物を適当な溶媒（例えば、ＴＨＦ）中、低温（例えば、−４０℃）にて、塩基（例えば、リチウムジイソプロピルアミド）と反応させ、次いで、−７８℃〜室温にて、適当な求核原子ＹＣＨ２ＯＲ２（例えば、ＭＯＭＣｌ）（ここに、Ｙは脱離基（例えば、Ｃｌ、ＢｒまたはＯＳＯ２ＣＨ３である）と反応させることによって生成されうる。
【００３４】
反応スキーム５
【化１１】
【００３５】
一般式（Ｖ）の化合物は、反応スキーム６にしたがって、一般式（ＶＩ）の化合物を塩素化溶媒（例えば、ジクロロメタン）中、適当な塩基（例えば、ジイソプロピルエチルアミン）の存在下、０℃〜室温でベンジルクロロホルメートと反応させることによって、生成されうる。
【００３６】
反応スキーム６
【化１２】
【００３７】
式（ＶＩ）の化合物は、反応スキーム７にしたがって、式（ＶＩＩ）の化合物を水素雰囲気下、高圧（例えば、２ａｔｍ）にて、適当な溶媒（例えば、ＥｔＯＡｃ）中、室温にて、Ｐｔ／Ｃと反応させることによって調製することができる。
【００３８】
反応スキーム７
【化１３】
【００３９】
式（ＶＩＩ）の化合物は、反応スキーム８にしたがって、式（ＶＩＩＩ）の化合物をハロゲン化炭化水素溶媒（例えば、ＤＣＭ）中、０℃〜室温で、トリフルオロ酢酸と反応させることによって調製されうる。別法として、式（ＶＩＩ）の化合物は、式（ＩＸ）の化合物から、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、アセトニトリルまたは同様の物理化学特性を有する溶媒中、０℃〜還流温度にて、金属触媒、例えば、銀（Ｉ）−トリフラートを用いて調製されうる。式（ＩＸ）の化合物は、文献（ｖａｎ Ｅｓｓｅｖｅｌｄｔら、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２００５，７０，１７９１−１７９５およびその引用文献）に記載の手法と類似の手法によって、容易に調製される。関連する出発物質の調製は、文献公知であるか、または下記の方法を用いてもよい。
【００４０】
反応スキーム８
【化１４】
【００４１】
式（ＶＩＩＩ）の化合物は、反応スキーム９にしたがって得られうる。典型的な反応条件は、式（Ｘ）の化合物を適当な非プロトン性溶媒（例えば、ジエチルエーテルまたはＴＨＦ）中、低温（−６０℃）にて、適当な式（ＸＩ）の金属化（metallated）化合物（ここに、ＸはＣｌ、ＢｒまたはＩである）と反応させることを含む。
【００４２】
反応スキーム９
【化１５】
【００４３】
一般式（ＸＩ）の化合物は、反応スキーム１０にしたがって、一般式（ＸＩＩ）の適当な化合物をＴＨＦ中、マグネシウム金属と反応させることによって生成されうる。典型的な反応条件は、室温〜６５℃にて、適当な溶媒（例えば、エーテルまたはＴＨＦ）中における反応を含む。
【００４４】
反応スキーム１０
【化１６】
【００４５】
一般式（ＸＩＩ）の化合物は、反応スキーム１１に記載の手法にしたがって、式（ＸＩＩＩ）の化合物を適当な塩基（例えば、炭酸カリウム）の存在下、適当な溶媒（例えば、アセトンまたはアセトニトリル）中、室温〜還流温度にて、一般式（ＸＩＶ）の適当な化合物（ここに、Ｚは適当な脱離基、例えば、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩまたはＯＳＯ２ＣＨ３である）と反応させることによって合成されうる。一般式（ＸＩＩＩ）および（ＸＩＶ）の化合物は、市販されているか、または文献に記載の手法もしくは当業者に既知の方法で調製されうる。
【００４６】
反応スキーム１１
【化１７】
【００４７】
式（Ｘ）の化合物は、反応スキーム１２にしたがって、式（ＸＶ）の化合物を塩基（例えば、４−ＤＭＡＰ）の存在下、非プロトン性溶媒（例えば、ＤＣＭ）中、室温にて、アミン上にＢＯＣ基を移動させるのに適当な試薬（例えば、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート）を用いて反応させることによって調製されうる。
【００４８】
反応スキーム１２
【化１８】
【００４９】
一般式（ＸＶ）の化合物は、市販されているか、または当業者に既知の合成手法によって得ることができる。
【００５０】
一般式（Ｉａ）の化合物（ここに、Ｒ２はＨである）は、反応スキーム１３にしたがって、一般式（ＸＶＩ）の化合物（ここに、Ｐは適当なケイ素保護基、例えば、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルである）を適当な溶媒（例えば、ＴＨＦ）中、室温にて、フッ化テトラブチルアンモニウムで処理することによって調製されうる。
【００５１】
反応スキーム１３
【化１９】
【００５２】
一般式（ＸＶＩ）の化合物は、反応スキーム１４にしたがって、極性プロトン性溶媒（例えば、メタノール）中に溶解した一般式（ＸＶＩＩ）の化合物を触媒（例えば、炭上のパラジウム）の存在下、水素雰囲気（１ａｔｍ）中、室温にて処理することによって生成されうる。
【００５３】
反応スキーム１４
【化２０】
【００５４】
一般式（ＸＶＩＩ）の化合物は、反応スキーム１５にしたがって、式（ＸＶＩＩＩ）の化合物を塩基（例えば、ジイソプロピルエチルアミン）およびカルボン酸官能基を活性化するのに適当な試薬（例えば、ＴＢＴＵ）の存在下、非プロトン性溶媒（例えば、ＤＭＦ）中、０℃〜室温にて、ＮＨＭｅＲ１と反応させることによって生成されうる。
【００５５】
反応スキーム１５
【化２１】
一般式（ＸＶＩＩＩ）の化合物は、反応スキーム１６にしたがって、式（ＸＩＸ）の化合物を適当な溶媒（例えば、ＴＨＦ）中、室温〜還流温度にて、マイクロ波加熱を用いて、または用いないで、塩基（例えば、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ）と反応させることによって生成されうる。
【００５６】
反応スキーム１６
【化２２】
【００５７】
一般式（ＸＩＸ）の化合物は、反応スキーム１７にしたがって、一般式（ＸＸ）の化合物を適当な塩基（例えば、２，６−ジメチルピリジン）の存在下、適当な溶媒（例えば、ＤＣＭ）中、０℃〜室温にて、適当なシリルクロリドまたはトリフラート（例えば、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルトリフラート）と反応させることによって生成されうる。
【００５８】
反応スキーム１７
【化２３】
【００５９】
式（ＸＸ）の化合物は、反応スキーム１８にしたがって、化合物（Ｖ）を非プロトン性溶媒（例えば、ＴＨＦ）中、低温（例えば、−４０℃）にて、塩基（例えば、ＬｉＨＭＤＳ）と反応させ、次いで、適当なアシル化剤（例えば、エチルホルメート）で処理することによって生成されうる。得られた化合物は、適当な後処理を施した後、すぐにアルコール性溶媒（例えば、メタノール、エタノールまたはイソプロピルアルコール）中に溶解し、次いで、０℃〜室温にて、適当な還元剤（例えば、ＮａＢＨ４）で処理してもよい。
【００６０】
反応スキーム１８
【化２４】
【００６１】
上記で論じたように、本発明の化合物は、電位依存性ナトリウムチャネルの変調によって媒介される疾患および状態の治療に有用でありうる。
【００６２】
したがって、さらなる態様によると、本発明は、医薬、好ましくはヒト用医薬として使用するための本発明の化合物を提供する。
【００６３】
さらなる態様によれば、本発明は、電位依存性ナトリウムチャネルの変調によって媒介される疾患または状態を治療または予防するための医薬の製造における本発明の化合物の使用を提供する。
【００６４】
理論に捕らわれることは望ましくないが、電位依存性ナトリウムチャネルの変調によって媒介される疾患または状態は、下記のリストから選択される。下記に列挙した疾患名の後ろの括弧内の数字は、アメリカ精神病医学会（ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）によって出版された精神障害の診断および統計学的マニュアル（ｔｈｅ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ ａｎｄ Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ Ｍａｎｕａｌ ｏｆ Ｍｅｎｔａｌ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）第４版（ＤＳＭ−ＩＶ）および／または国際疾患分類（ｔｈｅ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｄｉｓｅａｓｅｓ）第１０版（ＩＣＤ−１０）における分類コードを示す。
【００６５】
ｉ）抑鬱および気分障害（大鬱病エピソード、躁病エピソード、混合エピソードおよび軽躁エピソードを包含する）；抑鬱性障害（大鬱病性障害、気分変調性障害（３００．４）、不特定の抑鬱性障害（３１１）を包含する）；双極性障害（Ｉ型双極性障害、ＩＩ型双極性障害（軽躁エピソードを伴う再発性大鬱病エピソード）（２９６．８９）、気分循環性障害（３０１．１３）および不特定の双極性障害（２９６．８０）を包含する）；他の気分障害（鬱病性特徴、大鬱病様エピソード、躁病性特徴および混合性特徴を伴うサブタイプを包含する一般的病状に起因する気分障害（２９３．８３）を包含する）；物質誘導性気分障害（鬱病性特徴、躁病性特徴および混合性特徴を伴うサブタイプを包含する）；および不特定の気分障害（２９６．９０）。
【００６６】
ｉｉ）統合失調症（サブタイプ妄想型（２９５．３０）、解体型（２９５．１０）、緊張型（２９５．２０）、鑑別不能（undifferentiated）型（２９５．９０）および残遺型（２９５．６０）を包含する）；統合失調症様障害（２９５．４０）；統合失調性感情障害（２９５．７０）（サブタイプ双極型および抑鬱型を包含する）；妄想障害（２９７．１）（サブタイプ恋愛（Ｅｒｏｔｏｍａｎｉｃ）型、誇大（Ｇｒａｄｉｏｓｅ）型、嫉妬（Ｊｅａｌｏｕｓ）型、迫害（Ｐｅｒｓｅｃｕｔｏｒｙ）型、身体（Ｓｏｍａｔｉｃ）型、混合（Ｍｉｘｅｄ）型および不特定（Ｕｎｓｐｅｃｉｆｉｅｄ）型を包含する）；短期精神障害（２９８．８）；感応性精神障害（２９７．３）；一般的病状に起因する精神障害（妄想を伴うサブタイプおよび幻覚を伴うサブタイプを包含する）；物質誘導性精神障害（妄想を伴う（２９３．８１）および幻覚を伴う（２９３．８２）サブタイプを包含する）；および不特定の精神障害（２９８．９）。
【００６７】
ｉｉｉ）パニック発作を包含する不安障害；広場恐怖症を伴わないパニック障害（３００．０１）および広場恐怖症を伴うパニック障害（３００．２１）を包含するパニック障害；広場恐怖症；パニック障害の病歴をもたない広場恐怖症（３００．２２）；特定恐症（３００．２９、以前の単一恐怖症）（動物型、自然環境型、血液注入傷害（Ｂｌｏｏｄ−Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ−Ｉｎｊｕｒｙ）型、状況型および他の型のサブタイプを包含する）；社会恐怖症（社会不安障害、３００．２３）；強迫障害（３００．３）；外傷後ストレス障害（３０９．８１）；急性ストレス障害（３０８．３）；全般性不安障害（３００．０２）；一般的病状に起因する不安障害（２９３．８４）；物質誘導性不安障害；分離不安障害（３０９．２１）；不安を伴う適応障害（３０９．２４）および不特定の不安障害（３００．００）。
【００６８】
ｉｖ）物質使用障害（例えば、物質依存、物質渇望および物質濫用）を包含する物質関連障害；物質誘導性障害（例えば、物質中毒、物質離脱、物質誘導性せん妄、物質誘導性持続性認知症、物質誘導性持続性健忘障害、物質誘導性精神障害、物質誘導性気分障害、物質誘導性不安障害、物質誘導性性的機能不全、物質誘導性睡眠障害および幻覚剤持続性知覚障害（フラッシュバック））；アルコール関連障害（例えば、アルコール依存（３０３．９０）、アルコール濫用（３０５．００）、アルコール中毒（３０３．００）、アルコール離脱（２９１．８１）、アルコール中毒せん妄、アルコール離脱せん妄、アルコール誘導性持続性認知症、アルコール誘導性持続性健忘障害、アルコール誘導性精神障害、アルコール誘導性気分障害、アルコール誘導性不安障害、アルコール誘導性性的機能不全、アルコール誘導性睡眠障害および不特定のアルコール関連障害（２９１．９））；アンフェタミン（またはアンフェタミン様）関連障害（例えば、アンフェタミン依存（３０４．４０）、アンフェタミン濫用（３０５．７０）、アンフェタミン中毒（２９２．８９）、アンフェタミン離脱（２９２．０）、アンフェタミン中毒せん妄、アンフェタミン誘導性精神障害、アンフェタミン誘導性気分障害、アンフェタミン誘導性不安障害、アンフェタミン誘導性性的機能不全、アンフェタミン誘導性睡眠障害および不特定のアンフェタミン関連障害（２９２．９））；カフェイン関連障害（例えば、カフェイン中毒（３０５．９０）、カフェイン誘導性不安障害、カフェイン誘導性睡眠障害および不特定のカフェイン関連障害（２９２．９））；大麻関連障害（例えば、大麻依存（３０４．３０）、大麻濫用（３０５．２０）、大麻中毒（２９２．８９）、大麻中毒せん妄、大麻誘導性精神障害、大麻誘導性不安障害および不特定の大麻関連障害（２９２．９）を包含する）；コカイン関連障害（コカイン依存（３０４．２０）、コカイン濫用（３０５．６０）、コカイン中毒（２９２．８９）、コカイン離脱（２９２．０）、コカイン中毒せん妄、コカイン誘導性精神障害、コカイン誘導性気分障害、コカイン誘導性不安障害、コカイン誘導性性的機能不全、コカイン誘導性睡眠障害および不特定コカイン関連障害（２９２．９））；幻覚剤関連障害（例えば、幻覚剤依存（３０４．５０）、幻覚剤濫用（３０５．３０）、幻覚剤中毒（２９２．８９）、幻覚剤持続性知覚障害（フラッシュバック）（２９２．８９）、幻覚剤中毒せん妄、幻覚剤誘導性精神障害、幻覚剤誘導性気分障害、幻覚剤誘導性不安障害および不特定の幻覚剤関連障害（２９２．９））；吸入剤関連障害（例えば、吸入剤依存（３０４．６０）、吸入剤濫用（３０５．９０）、吸入剤中毒（２９２．８９）、吸入剤中毒せん妄、吸入剤誘導性持続性認知症、吸入剤誘導性精神障害、吸入剤誘導性気分障害、吸入剤誘導性不安障害および不特定吸入剤関連障害（２９２．９））；ニコチン関連障害（例えば、ニコチン依存（３０５．１）、ニコチン離脱（２９２．０）および不特定のニコチン関連障害（２９２．９））；オピオイド関連障害（例えば、オピオイド依存（３０４．００）、オピオイド濫用（３０５．５０）、オピオイド中毒（２９２．８９）、オピオイド離脱（２９２．０）、オピオイド中毒せん妄、オピオイド誘導性精神障害、オピオイド誘導性気分障害、オピオイド誘導性性的機能不全、オピオイド誘導性睡眠障害および不特定オピオイド関連障害（２９２．９））；フェンシクリジン（またはフェンシクリジン様）関連障害（例えば、、フェンシクリジン依存（３０４．６０）、フェンシクリジン濫用（３０５．９０）、フェンシクリジン中毒（２９２．８９）、フェンシクリジン中毒せん妄、フェンシクリジン誘導性精神障害、フェンシクリジン誘導性気分障害、フェンシクリジン誘導性不安障害および不特定のフェンシクリジン関連障害（２９２．９））；鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤関連障害（例えば、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤依存（３０４．１０）、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤濫用（３０５．４０）、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤中毒（２９２．８９）、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤離脱（２９２．０）、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤中毒せん妄、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤離脱せん妄、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤持続性認知症、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤持続性健忘障害、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤誘導性精神障害、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤誘導性気分障害、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤誘導性不安障害、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤誘導性性的機能不全、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤誘導性睡眠障害および不特定の鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤関連障害（２９２．９））；多物質関連障害（例えば、多物質依存（３０４．８０））；および他の（または未知の）物質関連障害（例えば、アナボリックステロイド、硝酸塩吸入剤および亜酸化窒素）。
【００６９】
ｖ）統合失調症、双極性障害、鬱病、認識障害（例えば、アルツハイマー病）に関連した他の精神障害および精神異常などの他の疾患における認識障害の治療を包含する認識の強化。
【００７０】
ｖｉ）睡眠異常（Ｄｙｓｓｏｍｎｉａｓ）などの原発性睡眠障害を包含する睡眠障害、例えば、原発性不眠症（３０７．４２）、原発性過眠症（３０７．４４）、ナルコレプシー（３４７）、呼吸関連睡眠障害（７８０．５９）、概日リズム睡眠障害（３０７．４５）および不特定の睡眠異常（３０７．４７）；睡眠時異常行動などの原発性睡眠障害例えば、悪夢障害（３０７．４７）、睡眠恐怖障害（３０７．４６）、夢中歩行障害（３０７．４６）および不特定の睡眠時異常行動（３０７．４７）；別の精神障害に関連した睡眠障害、例えば、別の精神障害に関連した不眠症（３０７．４２）および別の精神障害に関連した過眠症（３０７．４４）；一般的病状に起因する睡眠障害、特に、神経学的障害、ニューロパシー痛、下肢静止不能症候群、心臓および肺疾患のような疾患に関連した睡眠障害；および物質誘導性睡眠障害（不眠型、過眠型、睡眠時異常行動型および混合型のサブタイプを包含する）；睡眠時無呼吸および時差ボケ（jet-lag）症候群。
【００７１】
ｖｉ）摂食障害、例えば、神経性無食欲症（３０７．１）（制限型および過食／瀉下型サブタイプを包含する）；神経性食欲昂進症（３０７．５１）（瀉下型および非瀉下型サブタイプを包含する）；肥満；強迫性摂食障害；過食障害および不特定の摂食障害（３０７．５０）。
【００７２】
ｖｉｉ）自閉障害（２９９．００）、アスペルガー障害（２９９．８０）、レット障害（２９９．８０）、小児期崩壊性障害（２９９．１０）および不特定の広汎性障害（２９９．８０、不定型自閉症を包含する）を包含する自閉症領域の障害。
【００７３】
ｖｉｉｉ）注意欠陥／多動性障害（混合型の注意欠陥／多動性障害（３１４．０１）、不注意型の注意欠陥／多動性障害（３１４．００）、多動−衝動型の注意欠陥／多動性障害（３１４．０１）および不特定の注意欠陥／多動性障害（３１４．９）サブタイプを包含する）；多動障害；破壊的行動障害、例えば、行為障害（幼児期発症型（３２１．８１）、青年期発症型（３１２．８２）および不特定発症型（３１２．８９）を包含する）、反抗的行動障害（３１３．８１）および不特定の破壊的行動障害；およびトゥーレット障害（３０７．２３）などのチック障害。
【００７４】
ｉｘ）妄想性人格障害（３０１．０）、統合失調症的人格障害（３０１．２０）、統合失調症型人格障害（３０１，２２）、非社会性人格障害（３０１．７）、境界性人格障害（３０１，８３）、演技性人格障害（３０１．５０）、自己愛性人格障害（３０１，８１）、回避性人格障害（３０１．８２）、依存性人格障害（３０１．６）、強迫性人格障害（３０１．４）および不特定の人格障害（３０１．９）サブタイプを包含する人格障害。
【００７５】
ｘ）性的欲求障害、例えば、性的欲求低下障害（３０２．７１）および性的嫌悪障害（３０２．７９）；性的刺激障害、例えば、女性性的刺激障害（３０２．７２）および男性勃起障害（３０２．７２）；オルガスム障害、例えば、女性オルガスム障害（３０２．７３）、男性オルガスム障害（３０２．７４）および早漏（３０２．７５）；性的疼痛障害、例えば、性交疼痛症（３０２．７６）および膣痙（３０６．５１）；不特定の性的機能不全（３０２．７０）；性的倒錯、例えば、露出症（３０２．４）、フェティシズム（３０２．８１）、摩擦愛好症（３０２．８９）、ペドフィリア（３０２．２）、性的マゾヒズム（３０２．８３）、性的サディズム（３０２．８４）、服装倒錯性フェティシズム（３０２．３）、窃視症（３０２．８２）および不特定の性的倒錯（３０２．９）；性的自己同一性障害、例えば、子供の性的自己同一性障害（３０２．６）および青年または成人における性的自己同一性障害（３０２．８５）；および不特定の性的障害（３０２．９）を包含する性的機能不全。
【００７６】
ｘｉ）間欠性爆発性障害（３１２．３４）、窃盗癖（３１２．３２）、病的賭博（３１２．３１）、放火狂（３１２．３３）、抜毛癖（３１２．３９）、不特定の衝動調節障害（３１２．３）、過食症、衝動買い、強迫的性行動および強迫的貯蔵を包含する衝動調節障害。
【００７７】
別の具体例において、電位依存性ナトリウムチャネルの変調によって媒介されうる疾患または状態は、鬱病または気分障害である。
【００７８】
別の具体例において、電位依存性ナトリウムチャネルの変調によって媒介されうる疾患または状態は、物質関連障害である。
【００７９】
さらなる具体例において、電位依存性ナトリウムチャネルの変調によって媒介されうる疾患または状態は、双極性障害（双極性Ｉ型障害および双極性ＩＩ型障害（すなわち、軽躁エピソードを伴う再発性大鬱病エピソード）（２９６．８９）、気分循環性障害（３０１．１３）および不特定の双極性障害（２９６．８０））を包含する）である。
【００８０】
またさらなる具体例において、電位依存性ナトリウムチャネルの変調によって媒介されうる疾患または状態は、ニコチン関連障害、例えば、ニコチン依存（３０５．１）、ニコチン離脱（２９２．０）および不特定のニコチン関連障害（２９２．９）である。
【００８１】
１の具体例において、本発明の化合物は、鎮痛剤として有用でありうる。例えば、それらは、慢性炎症性疼痛（例えば、関節リウマチ、骨関節炎、リウマチ様脊椎炎、通風性関節炎および若年性関節炎に関連する疼痛）；筋骨格痛；腰痛および頸痛；捻挫および緊張；ニューロパシー痛；交感神経依存性疼痛；筋炎；癌および線維筋痛に関連した疼痛；偏頭痛に関連した疼痛；インフルエンザまたは他のウイルス感染、例えば、感冒に関連した疼痛；リウマチ熱；機能的腸障害、例えば、非潰瘍性消化不良、非心臓性胸痛および過敏性腸症候群に関連した疼痛；心筋虚血に関連した疼痛；術後疼痛；頭痛；歯痛；および月経困難症の治療において有用でありうる。
【００８２】
本発明の化合物は、ニューロパシー痛の治療において有用でありうる。ニューロパシー痛症候群は、ニューロン傷害に続いて発症し、その結果生じる疼痛は何ヶ月または何年もの間、元々の傷害が治癒した後であっても持続しうる。ニューロン傷害は、末梢神経、後根、脊髄、または脳における特定領域において起こりうる。ニューロパシー痛症候群は、伝統的には、それらを引き起こした疾患または事象にしたがって分類される。ニューロパシー痛症候群は：糖尿病性ニューロパシー；座骨神経痛；非特異的腰痛；多発性硬化症疼痛；線維筋痛；ＨＩＶ−関連ニューロパシー；ヘルペス後神経痛；三叉神経痛；および物理的外傷、切断、癌、毒または慢性炎症状態に起因する疼痛を包含する。これらの症状は治療が困難であり、限られた効力を有するいくつかの薬物が知られているが、完全な疼痛抑制はめったに達成されない。ニューロパシー痛の徴候は、信じられないほど不均一であり、しばしば、自発的な撃つような痛みおよび刺すような痛み、または進行中の焼けているような痛みとして描写される。さらに、「しびれ（pins and needles）」のような普通は痛みのない感覚に付随する疼痛（感覚異常および知覚不全）、触感に対する感受性増加（知覚過敏症）、無害の刺激後の痛みのある感覚（動的、静的または温度による異疼痛）、有害な刺激に対する感受性増加（温度、冷気、機械的痛覚過敏）、刺激の除去後に持続する疼痛感覚（痛覚過敏）または選択的知覚経路の不在もしくは該経路における欠損（痛覚不全）がある。
【００８３】
本発明の化合物は、また、炎症障害の緩和、例えば、皮膚の状態（例えば、日焼け、火傷、湿疹、皮膚炎、乾癬）；眼病；肺障害（例えば、喘息、気管支炎、気腫、アレルギー性鼻炎、非アレルギー性鼻炎、咳、呼吸障害症候群、鳩飼病、農夫肺、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ））；胃腸管障害（例えば、クローン病、潰瘍性大腸炎、セリアック病、局所性回腸炎、過敏性大腸症候群、炎症性腸疾患、胃腸逆流疾患）；炎症性成分を伴う他の症状、例えば、偏頭痛、多発性硬化症、心筋虚血の治療において有用でありうる。
【００８４】
本発明の化合物は、また、抗痙攣剤での治療および／または予防が可能な障害、例えば、外傷後癲癇を包含する癲癇、強迫障害（ＯＣＤ）、睡眠障害（概日リズム障害、不眠およびナルコレプシーを包含する）、チック（例えば、ジル・ドラ・トゥレット症候群）、運動失調、筋肉固縮（痙性）、および顎関節機能不全の治療および／または予防において有用でありうる。
【００８５】
本発明の化合物は、また、膀胱炎症後の膀胱反射過敏の治療において有用でありうる。
【００８６】
本発明の化合物は、また、認知症、特に神経変性認知症（老年性認知症、アルツハイマー病、ピック病、ハンチントン舞踏症、パーキンソン防およびクロイツフェルト・ヤコブ病、運動ニューロン疾患を包含する）などの神経変性疾患および神経変性の治療において有用でありうる。本発明の化合物は、また、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）および神経炎症の治療に有用でありうる。
【００８７】
本発明の化合物は、また、神経保護、および卒中、心臓停止、肺バイパス、外傷性脳傷害、脊髄傷害などの後の神経変性の治療において有用でありうる。
【００８８】
本発明の化合物は、また、耳鳴りの治療において有用であり、また、局所麻酔薬として有用でありうる。
【００８９】
本発明の化合物は、また、他の治療剤と組み合わせて使用されうる。本発明は、かくして、さらなる態様において、本発明の化合物またはその医薬上許容される誘導体と、さらなる治療剤とを含む組み合わせを提供する。
【００９０】
本発明の化合物またはその医薬上許容される誘導体が同じ病態に対して活性な第２の治療剤と組み合わせて使用される場合、各化合物の投与量は、該化合物を単独使用した場合と異なっていてもよい。適当な投与量は、当業者に容易に明らかであろう。当然のことながら、治療における使用に必要とされる本発明の化合物の量は、治療される疾患の性質ならびに患者の年齢および状態によって変化し、結局、担当の内科医または獣医師の裁量による。本発明の化合物は、他の抗血栓薬、例えば、トロンビン阻害剤、トロンボキサン受容体アンタゴニスト、プロスタサイクリン模倣物、ホスホジエステラーゼ阻害剤、フィブリノゲンアンタゴニスト、血栓溶解薬、例えば、組織プラミノーゲン活性化剤およびストレプトキナーゼ、非ステロイド性抗炎症薬、例えば、アスピリンなどと組み合わせて使用してもよい。
【００９１】
上記の組み合わせは、好都合には、医薬処方の形態で使用するために提供され、上記の組み合わせと医薬上許容される担体または賦形剤とを含んでなるこのような医薬処方は、本発明のさらなる態様を形成する。かかる組み合わせの個々の成分は、いずれかの都合のよい経路によって、別々または組み合わせた医薬処方において連続的または同時に投与すればよい。
【００９２】
連続投与の場合、本発明の化合物または第２の治療剤のいずれかを最初に投与すればよい。同時投与の場合、該組み合わせは、同一の医薬組成物または異なる医薬組成物のいずれかにおいて投与すればよい。
【００９３】
同一処方において組み合わせる場合、当然のことながら、２つの化合物は安定であり、かつ、互いに、および処方中の他の成分と適合性でなければならない。別々に処方する場合、それらは、いずれかの好都合な処方において、好都合には、当該分野においてかかる化合物のために知られているような方法で提供すればよい。
【００９４】
本発明の化合物は、下記の薬剤との組み合わせにおいて、精神障害の治療または予防のために使用されうる。ｉ）抗精神病薬；ｉｉ）錐体外路副作用のための薬剤、例えば、抗コリン作用薬（例えば、ベンズトロピン、ビペリデン、プロシクリジンおよびトリヘキシフェニジル）、抗ヒスタミン薬（例えば、ジフェンヒドラミン）およびドーパミン作用薬（例えば、アマンタジン）；ｉｉｉ）抗鬱剤；ｉｖ）不安緩下剤；およびｖ）認知強化剤、例えば、コリンエステラーゼ阻害剤（例えば、タクリン、ドネペジル、リバスチグミンおよびガランタミン）。
【００９５】
本発明の化合物は、鬱病および気分障害の治療または予防のために抗鬱剤と組み合わせて使用されうる。
本発明の化合物は、双極性疾患の治療または予防のために下記の薬剤と組み合わせて使用されうる。ｉ）気分安定化剤；ｉｉ）抗精神病薬；およびｉｉｉ）抗鬱剤。
本発明の化合物は、不安障害の治療または予防のために下記の薬剤と組み合わせて使用されうる。ｉ）不安緩下剤；およびｉｉ）抗鬱剤。
【００９６】
本発明の化合物は、ニコチン離脱を改善するため、およびニコチン渇望を減少するために下記の薬剤と組み合わせて使用されうる。ｉ）ニコチン置換療法、例えば、ニコチンベータ−シクロデキストリンの舌下処方およびニコチンパッチ；およびｉｉ）ブプロピオン。
本発明の化合物は、アルコール離脱を改善するため、およびアルコール渇望を減少するために下記の薬剤と組み合わせて使用されうる。ｉ）ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト、例えば、アカムプロセート；ｉｉ）ＧＡＢＡ受容体アゴニスト、例えば、テトラバマート；およびｉｉｉ）オピオイド受容体アンタゴニスト、例えば、ナルトレキソン。
【００９７】
本発明の化合物は、アヘン剤離脱を改善するため、およびアヘン剤渇望を減少するために下記の薬剤と組み合わせて使用されうる。ｉ）オピオイドミュー受容体アゴニスト／オピオイドカッパ受容体アンタゴニスト、例えば、ブプレノルフィン；ｉｉ）オピオイド受容体アンタゴニスト、例えば、ナルトレキソン；およびｉｉｉ）血管拡張性抗高血圧剤、例えば、ロフェキシジン。
【００９８】
本発明の化合物は、睡眠障害の治療または予防のために下記の薬剤と組み合わせて使用されうる。ｉ）ベンゾジアゼピン、例えば、テマゼパム、ロルメタゼパム、エスタゾラムおよびトリアゾラム；ｉｉ）非ベンゾジアゼピン睡眠薬、例えば、ゾルピデム、ゾピクロン、ザレプロン、およびインジプロン；ｉｉｉ）バルビツール剤、例えば、アプロバルビタール、ブタバルビタール、ペントバルビタール、セコバルビタール、およびフェノバルビタール；ｉｖ）抗鬱剤；ｖ）他の鎮静−睡眠薬、例えば、抱水クロラールおよびクロルメチアゾール。
【００９９】
本発明の化合物は、食欲不振の治療または予防のために下記の薬剤と組み合わせて使用されうる。ｉ）食欲刺激薬、例えば、シプロヘプチジン；ｉｉ）抗鬱剤；ｉｉｉ）抗精神病薬；ｉｖ）亜鉛；およびｖ）月経前用の薬、例えば、ピリドキシンおよびプロゲステロン。
本発明の化合物は、病的飢餓の治療のために下記の薬剤と組み合わせて使用されうる。ｉ）抗鬱剤；ｉｉ）オピオイド受容体アンタゴニスト；ｉｉｉ）制吐剤、例えば、オンダンセトロン；ｉｖ）テストステロン受容体アンタゴニスト、例えば、フルタミド；ｖ）気分安定化剤；ｖｉ）亜鉛；およびｖｉｉ）月経前用の薬。
【０１００】
本発明の化合物は、自閉症の治療または予防のために下記の薬剤と組み合わせて使用されうる。ｉ）抗精神病薬；ｉｉ）抗鬱剤；ｉｉｉ）不安緩下剤；およびｉｖ）刺激剤、例えば、メチルフェニデート、アンフェタミン処方およびペモリン。
本発明の化合物は、ＡＤＨＤの治療または予防のために下記の薬剤と組み合わせて使用されうる。ｉ）刺激剤、例えば、メチルフェニデート、アンフェタミン処方およびペモリン；およびｉｉ）非刺激剤、例えば、ノルエピネフリン再取込阻害剤（例えば、アトモキセチン）、アルファ２アドレノセプターアゴニスト（例えば、クロニジン）、抗鬱剤、モダフィニル、およびコリンエステラーゼ阻害剤（例えば、ガランタミンおよびドネゼピル）。
【０１０１】
本発明の化合物は、人格障害の治療のために下記の薬剤と組み合わせて使用されうる。：ｉ）抗精神病薬；ｉｉ）抗鬱剤；ｉｉｉ）気分安定化剤；およびｉｖ）不安緩下剤。
【０１０２】
本発明の化合物は、男性性的機能不全の治療または予防のために下記の薬剤と組み合わせて使用されうる。ｉ）ホスホジエステラーゼＶ阻害剤、例えば、バルデナフィルおよびシルデナフィル；ｉｉ）ドーパミンアゴニスト／ドーパミン輸送阻害剤、例えば、アポモルヒネおよびブプロプリオン；ｉｉｉ）アルファアドレノセプターアンタゴニスト、例えば、フェントラミン；ｉｖ）プロスタグランジンアゴニスト、例えば、アルプロスタジル；ｖ）テストステロンアゴニスト、例えば、テストステロン；ｖｉ）セロトニン輸送阻害剤、例えば、セロトニン再取込阻害剤；ｖ）ノルアドレナリン輸送阻害剤、例えば、レボキセチン；およびｖｉｉ）５−ＨＴ１Ａアゴニスト、例えば、フリバンセリン。
【０１０３】
本発明の化合物は、女性性的機能不全の治療または予防のために、男性性的機能不全治療または予防のために明記したのと同じ薬剤と、さらに、エストロゲンアゴニスト、例えば、エストラジオールと組み合わせて使用されうる。
【０１０４】
抗精神病薬は、典型的な抗精神病薬（例えば、クロルプロマジン、チオリダジン、メソリダジン、フルフェナジン、ペルフェナジン、プロクロルペラジン、トリフルオペラジン、チオチキシン、ハロペリドール、モリンドンおよびロキサピン）；および非定型抗精神病薬（例えば、クロザピン、オランザピン、リスペリドン、クエチアピン、アリピラゾール、ジプラシドンおよびアミスルプリド）を包含する。
【０１０５】
抗鬱剤は、セロトニン再取込阻害剤（例えば、シタロプラム、エスシタロプラム、フルオキセチン、パロキセチンおよびセルトラリン）；セロトニン／ノルアドレナリン二重再取込阻害剤（例えば、ベンラファキシン、ジュロキセチンおよびミルナシプラン）；ノルアドレナリン再取込阻害剤（例えば、レボキセチン）；三環式抗鬱剤（例えば、アミトリプチリン、クロミプラミン、イミプラミン、マプロチリン、ノルトリプチリンおよびトリミプラミン）；モノアミンオキシダーゼ阻害剤（例えば、イソカルボキシアジド、モクロベミド、フェネルジンおよびトラニルシプロミン）；およびその他の薬剤（例えば、ブプロピオン、ミアンセリン、ミルタザピン、ネファゾドンおよびトラゾドン）を包含する。
【０１０６】
気分安定化剤は、リチウム、ナトリウムバルプロエート／バルプロン酸／ジバルプロエックス、カルバムアゼピン、ラモトリギン、ガバペンチン、トピラマート、およびチアガビンを包含する。
【０１０７】
不安緩下剤は、ベンゾジアゼピン類、例えば、アルプラゾラムおよびロラゼパムを包含する。
【０１０８】
当然のことながら、本発明では、「治療」なる語は、予防、再発予防および症状（軽度、中程度または重篤）の抑制または緩和ならびに確立された病状の治療にまで及ぶ。
【０１０９】
本発明の化合物は、そのままの化学物質として投与してもよいが、好ましくは、活性成分を医薬処方として提供する。
【０１１０】
さらなる態様によると、本発明は、本発明の化合物を１以上の医薬上許容される担体、希釈剤および／または賦形剤と共に含んでなる医薬組成物を提供する。担体、希釈剤および／または賦形剤は、該組成物の他の成分と適合性であって、そのレシピエントに有害でないという意味で「許容」されなければならない。
【０１１１】
本発明の化合物は、当該分野でよく知られた従来の方法にしたがって、本発明の化合物を標準的な医薬担体または希釈剤と組み合わせることによって調製された従来の投与形において投与されうる。これらの方法は、成分を適宜、混合、造粒および圧縮または溶解して所望の製剤にすることを含みうる。
【０１１２】
本発明の医薬組成物は、いずれかの経路による投与用に処方されていてもよく、ヒトを包含する哺乳動物に対する経口、局所または非経口投与に適応した形態のものを包含する。
【０１１３】
該組成物は、錠剤、カプセル、粉末、顆粒、ロゼンジ、クリームまたは液体製剤、例えば、経口または滅菌非経口溶液若しくは懸濁液の形態であってもよい。
【０１１４】
本発明の局所処方は、例えば、軟膏、クリームまたはローション、目用軟膏および点眼剤または点耳剤、含浸包帯およびエーロゾルとして提供されてもよく、適当な従来の添加剤、例えば、保存料、浸透を補助するための溶剤および軟膏およびクリームにおける皮膚軟化剤を含有していてもよい。
【０１１５】
該処方は、また、適合性の従来の担体、例えば、クリームまたは軟膏基剤およびローションのためのエタノールまたはオレイルアルコールを含有していてもよい。かかる担体は、処方の約１％〜約９８％配合されてもよい。より普通には、それらは処方の約８０％までを形成する。
【０１１６】
経口投与のための錠剤およびカプセルは、単位投与提供形態であってもよく、従来の賦形剤、例えば、結合剤、例えば、シロップ、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビトール、トラガカントゴム、またはポリビニルピロリドン、増量剤、例えば、ラクトース、砂糖、トウモロコシデンプン、リン酸カルシウム、ソルビトールまたはグリシン、錠剤滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコールまたはシリカ、崩壊剤、例えば、ジャガイモデンプン、または許容される湿潤剤、例えば、ラウリル硫酸ナトリウムを含有していてもよい。錠剤は、通常の製薬習慣においてよく知られた方法にしたがって、被覆されていてもよい。経口液体製剤は、例えば、水性または油性懸濁液、溶液、エマルジョン、シロップまたはエリキシルの形態であってもよく、または使用前に水または他の適当なビヒクルで復元するための乾燥品として提供されてもよい。かかる液体製剤は、従来の添加剤、例えば、懸濁化剤、例えば、ソルビトール、メチルセルロース、グルコースシロップ、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲルまたは水素添加食用油脂、乳化剤、例えば、レシチン、ソルビタンモノオレエートまたはアラビアゴム、非水性ビヒクル（食用油を包含しうる）、例えば、アーモンド油、グリセリンなどの油性エステル、プロピレングリコール、またはエチルアルコール、保存料、例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルまたはプロピルあるいはソルビン酸、および所望により、従来のフレーバー剤または着色料を含有していてもよい。
【０１１７】
座剤は、従来の座剤基材、例えば、ココアバターまたは他のグリセリドを含有する。
【０１１８】
非経口投与の場合、該化合物および滅菌ビヒクル（好ましくは水）を用いて、流体単位投与形態が調製される。該化合物は、使用されるビヒクルおよび濃度にもよるが、ビヒクル中に懸濁または溶解することができる。溶液の調製の場合、該化合物を注射用水に溶解し、濾過滅菌後に、適当なバイアルまたはアンプル中に充填し、密封することができる。
【０１１９】
有利には、局所麻酔剤、保存料および緩衝化剤などの剤をビヒクル中に溶解することができる。安定性を向上させるために、該組成物をバイアル充填後に冷凍し、真空下で水分を除去することができる。該凍結乾燥粉末を次いで、バイアル中に密封し、使用前に液体に復元するために、バイアルに添付する注射用水を提供してもよい。非経口懸濁液は、化合物をビヒクル中に溶解する代わりに懸濁し、濾過によって滅菌できないことを除き、実質的に同じ方法で調製される。該化合物は、エチレンオキシドに曝露することによって滅菌することができ、その後、滅菌したビヒクル中に懸濁する。有利には、化合物の均一な分布を容易にするために、界面活性剤または湿潤剤が組成物中に含まれる。
【０１２０】
該組成物は、投与方法にもよるが、０．１重量％、好ましくは１０−６０重量％の活性材料を含有しうる。該組成物が投与単位からなる場合、各単位は、例えば、５〜１０００ｍｇの活性成分を含有する。成人の治療に用いられる場合、投与量は、投与経路および頻度にもよるが、例えば、１０〜３０００ｍｇ／日であってもよい。経口投与の場合、典型的な投与量は、５０〜１５００ｍｇ／日、例えば、１２０〜１０００ｍｇ／日でありうる。
【０１２１】
当業者には、本発明の化合物の最適量および個々の投与の間隔が治療されている病態の性質および程度、投与形態、経路および部位、および治療されている特定の哺乳動物によって決定され、かかる最適条件が従来の技術によって決定できることが明らかであろう。また、最適な治療方針、すなわち、所定の日数の間に１日に与えられる本発明の化合物の投与回数は、治療決定試験の通常の方針を用いて当業者が確定できることは、当業者に明らかであろう。
【０１２２】
限定するものではないが、本明細書中に引用される特許および特許出願を包含する全ての出版物は、あたかも個々の出版物が出典明示により本明細書の一部とされることが詳細かつ個別に示されているかの如く、出典明示により、本明細書の一部とされる。
【０１２３】
本発明が下記のさらなる態様を包含することは明らかである。第一の態様に関して記載される具体例は、同様に、これらのさらなる態様に応用する。上記の疾患および状態は、適宜、これらのさらなる態様に及ぶ。
ｉ）電位依存性ナトリウムチャネルの変調によって媒介される疾患または状態の治療または予防において有用な本発明の化合物。
ｉｉ）有効量の本発明の化合物を投与することを特徴とする、哺乳動物における電位依存性ナトリウムチャネルの変調によって媒介される疾患または状態の治療または予防方法。
ｉｉｉ）電位依存性ナトリウムチャネルの変調によって媒介される疾患または状態を治療または予防するための医薬の製造における本発明の化合物の使用。
ｉｖ）電位依存性ナトリウムチャネルの変調によって媒介される疾患または状態を治療または予防するための本発明の化合物の使用。
【実施例】
【０１２４】
実験
本発明を化合物Ｄ９、Ｄ１１、Ｄ１７およびＤ２０ならびに下記の実施例によって説明する。
下記の方法において、典型的には、各出発物質の後ろに記載例への言及が提供される。これは単に、当該分野の化学者を手助けするために提供されるにすぎない。出発材料は、必ずしも、記載のバッチから調製されなくてもよい。
【０１２５】
以下に記載する実施例に記載の化合物は、メチル ５−オキソ−Ｌ−プロリナートの立体化学的に純粋な誘導体から第一工程として調製された。記載例および実施例の化合物の立体化学は、５−オキソ−Ｌ−プロリナートの純粋な配置がその後に続く反応条件を通して維持されると仮定して決定された。
【０１２６】
化合物は、ＡＣＤ／Ｎａｍｅ ＰＲＯ ６．０２化学命名ソフトウェア（Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｉｎｃ．， Ｔｏｒｏｎｔｏ， Ｏｎｔａｒｉｏ， Ｍ５Ｈ２Ｌ３， Ｃａｎａｄａ）を用いて命名される。
【０１２７】
プロトン磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルは、Ｖａｒｉａｎ装置において３００、４００、５００または６００ＭＨｚにて、またはＢｒｕｋｅｒ装置において３００または４００ＭＨｚにて記録される。化学シフトは、内部標準として残留溶媒ラインを用いて、ｐｐｍ（δ）で報告される。分離パターンは、ｓ シングレット；ｄ ダブレット；ｔ トリプレット；ｑ カルテット；ｍ マルチプレット；ｂ 幅広として示される。ＮＭＲスペクトルは、２５〜９０℃で記録した。１以上の配座異性体が検出された場合、最も豊富な１つについての化学シフトを報告する。
【０１２８】
Ｒｔ（ＨＰＬＣ）：ｘ分によって示されるＨＰＬＣ分析は、Ａｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズ装置にて、Ｌｕｎａ ３ｕ Ｃ１８（２）１００Ａ（５０ｘ２．０ｍｍ）カラム（移動相：１００％［水＋０．０５％ＴＦＡ］〜９５％［アセトニトリル＋０．０５％ＴＦＡ］を８分、流量＝１ｍｌ／分、検出波長２２０ｎｍ）を用いて実施された。
【０１２９】
全イオン電流（ＴＩＣ）およびＤＡＤ ＵＶクロマトグラフィートレースはまた、ピークと関連するＭＳおよびＵＶスペクトルと共に、２９９６ ＰＤＡ検出器を備え、正または負のエレクトロスプレーイオン化モードで作動するＷａｔｅｒｓ Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＺＱＴＭ質量分光計に結合したＵＰＬＣ／ＭＳ ＡｃｑｕｉｔｙＴＭシステムで得られた。［ＬＣ／ＭＳ−ＥＳ（＋／−）：分析はＡｃｑｕｉｔｙＴＭ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８カラム（５０ｘ２１ｍｍ，１．７μｍ粒子サイズ）、カラム温度４０℃（移動相：Ａ−水＋０．１％ＨＣＯＯＨ／Ｂ−ＭｅＣＮ＋０．０７５％ＨＣＯＯＨ、流速：１．０ｍＬ／分、勾配：ｔ＝０分 ３％Ｂ，ｔ＝０．０５分 ６％Ｂ，ｔ＝０．５７分 ７０％Ｂ，ｔ＝１．４分 ９９％Ｂ，ｔ＝１．４５分 ３％Ｂ）を用いて行った］。該方法の使用は、記載の化合物の分析的特徴において「ＵＰＬＣ」によって示される。
【０１３０】
質量スペクトル（ＭＳ）は、典型的には、ＥＳ（＋）およびＥＳ（−）イオン化モードにおいて操作する４ ＩＩ三連四重極質量分析計（Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＵＫ）またはＡｇｉｌｅｎｔ ＭＳＤ１１００質量分析計において、またはＨＰＬＣ装置Ａｇｉｌｅｎｔ１１００シリーズと一体となったＥＳ（＋）およびＥＳ（−）イオン化モードにおいて操作するＡｇｉｌｅｎｔ ＬＣ／ＭＳＤ１１００質量分析計において行われる。［ＬＣ／ＭＳ−ＥＳ（＋）：分析はＳｕｐｅｌｃｏｓｉｌ ＡＢＺ ＋Ｐｌｕｓ（３３ｘ４．６ｍｍ，３μｍ）において行う（移動相：１００％［水＋０．１％ＨＣＯ２Ｈ］１分間、次いで、１００％［水＋０．１％ＨＣＯ２Ｈ］〜５％［水＋０．１％ＨＣＯ２Ｈ］および９５％［ＣＨ３ＣＮ］５分、最後に、これらの条件下で２分間）；Ｔ＝４０℃；流量＝１ｍＬ／分；ＬＣ／ＭＳ−ＥＳ（−）：分析はＳｕｐｅｌｃｏｓｉｌ ＡＢＺ ＋Ｐｌｕｓ（３３ｘ４．６ｍｍ，３μｍ）において行う（移動相：１００％［水＋０．０５％ＮＨ３］１分間、次いで、１００％［水＋０．０５％ＮＨ３］〜５％［水＋０．０５％ＮＨ３］および９５％［ＣＨ３ＣＮ］５分、最後に、これらの条件下で２分間）；Ｔ＝４０℃；流量＝１ｍＬ／分］。質量スペクトルにおいて、分子イオンクラスターにおける唯一のピークが報告される。
【０１３１】
マイクロ波照射を含む反応の場合、Ｐｅｒｓｏｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ＥｍｒｙｓＴＭ Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒを用いた。
【０１３２】
フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーは、シリカゲル２３０−４００メッシュ（供給元Ｍｅｒｃｋ ＡＧ Ｄａｒｍｓｔａｄｔ， Ｇｅｒｍａｎｙ）において、またはＶａｒｉａｎ Ｍｅｇａ Ｂｅ−Ｓｉプレパックカートリッジ、もしくはプレパックＢｉｏｔａｇｅシリカカートリッジ上で行われた。
【０１３３】
ＳＰＥ−ＳＣＸカートリッジは、Ｖａｒｉａｎによって供給されるイオン交換固相抽出カラムである。ＳＰＥ−ＳＣＸカートリッジで用いられる溶出液は、メタノール、次いで、メタノール中における２Ｎアンモニア溶液である。
【０１３４】
製法のいくつかにおいて、Ｂｉｏｔａｇｅマニュアルフラッシュクロマトグラフィー（Ｆｌａｓｈ＋）または自動フラッシュクロマトグラフィー（Ｈｏｒｉｚｏｎ）システムを用いる精製が行われた。これらの装置の全ては、Ｂｉｏｔａｇｅシリカカートリッジと共に使用される。
【０１３５】
ＳＰＥ−Ｓｉカートリッジは、Ｖａｒｉａｎによって供給されるシリカ固相抽出カラムである。
【０１３６】
下記の表に、使用した略語を挙げる。
ＢＯＣ２Ｏ ビス（１，１−ジメチルエチル）ジカルボネート
ＣｂｚＣｌ ベンジルクロロホルメート
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ ４−（ジメチルアミノ）ピリジン
ＤＭＦ ジメチルホルムアミド
ＬｉＨＤＭＳ リチウムヘキサメチルジシラジド
ＭＯＭ−Ｃｌ メトキシメチルクロリド
ＴＢＴＵ Ｏ−（ベンゾトロアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’Ｎ’−テトラメチルウロニウム テトラフルオロボレート
ＴＢＡＦ Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ−テトラブチルアンモニウムフルオリド
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＭＴＢＥ メチル−ｔ−ブチルエーテル
Ｅｔ２Ｏ ジエチルエーテル
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
【０１３７】
記載例１：１−［（４−ブロモフェノキシ）メチル］−２−フルオロベンゼン（Ｄ１）
【化２５】
アセトン（７３２２ｍＬ）中に溶解した４−ブロモフェノール（５０２．０８ｇ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（５７０ｇ）を加え、次いで、ベンジルブロミド（５２３ｇ）を加えた。該混合物を２時間熱還流した。次いで、反応混合物を２５℃で冷却し、濾過し、濾過ケークをＭＴＢＥ（１０４６ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を１０００ｍＬに濃縮し、ＭＴＢＥ（４１８４ｍＬ）を加えた。混合物を水性１Ｍ ＮａＯＨ溶液（１４６４ｍＬ）、次いで、ブライン（１３００ｍＬ）で洗浄し、濃縮乾固した。ＴＨＦ（１３００ｍＬ）を加え、溶媒を減圧下で除去して、標題化合物を得た（９０２．１ｇ）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：７．５４（ｔｄ，１Ｈ）；７．４６（ｄ，２Ｈ）；７．４２（ｍ，１Ｈ）；７．２３（ｍ，２Ｈ）；７．０１（ｄ，２Ｈ）；５．１３（ｓ，２Ｈ）
【０１３８】
記載例２：（２Ｓ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−｛４−［（２−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−５−オキソペンタン酸メチル（Ｄ２）
【化２６】
マグネシウム金属（９０ｇ）の乾燥ＴＨＦ（６００ｍＬ）中攪拌懸濁液に、窒素雰囲気下、室温にて、ヨウ素（０．３ｇ）を加えた。該混合物を内温６３−６５℃に加熱した。１−［（４−ブロモフェノキシ）メチル］−２−フルオロベンゼン（Ｄ１，６９３ｇ）のＴＨＦ（１５００ｍＬ）中溶液を２つのバッチに加え、まず、４５ｍＬを一度に加えた。次に、残りの溶液（１５００ｍＬ）を滴下した。添加後、反応物を１時間熱還流した。反応混合物を室温に冷却した。次いで、反応混合物をゆっくりと、−６０℃に冷却した（２Ｓ）−５−オキソピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル ２−メチル（ＩＳＯＣＨＥＭ，３００ｇ）のＴＨＦ（１５００ｍＬ）中溶液に、内温を−６０℃以下に維持しながら加えた。該添加は１．２５時間で完了した。反応混合物を添加後さらに１時間攪拌した。次いで、イソプロピルアルコール（３００ｍＬ）を滴下し、その間、温度を−６０℃以下に維持した。水性飽和塩化アンモニウム溶液／水性飽和塩化ナトリウム溶液（２／１；９００ｍＬ）の混合物を加え、その間、温度を−５０℃に維持した。水（６００ｍＬ）を加えて黄色沈澱を溶解した。有機相を分離し、水性１３％ＮａＣｌ溶液（６００ｍＬ）で洗浄した。有機相を濃縮乾固した。次いで、ＥｔＯＡｃ（１５００ｍＬ）を加え、溶液を減圧下で蒸発させて水を除去した。残渣をシクロヘキサン／酢酸エチル（９５：５〜８：２）で溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た（２８７ｇ）。
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：７．９３（ｄ，２Ｈ）；７．５７（ｔｄ，１Ｈ）；７．４４（ｍ，１Ｈ）；７．２７（ｍ，３Ｈ）；７．１４（ｄ，２Ｈ）；５．２４（ｓ，２Ｈ）；４．０４（ｍ，１Ｈ）；３．６１（ｓ，３Ｈ）；３．０３（ｍ，２Ｈ）；１．９４（ｍ，２Ｈ）；１．３８（ｓ，９Ｈ）
【０１３９】
記載例３：（２Ｓ）−５−｛４−［（２−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチル（Ｄ３）
【化２７】
（２Ｓ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−｛４−［（２−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−５−オキソペンタン酸メチル（Ｄ２，２４３ｇ）の乾燥ＤＣＭ（２４３０ｍＬ）中溶液に、０℃にて、ＴＦＡ（４６１ｍＬ）を滴下した。混合物を室温に加温し、３時間攪拌した。溶媒および過剰なＴＦＡを真空下で除去し、得られた暗色油をＥｔＯＡｃ（２ｘ１２１５ｍＬ）でストリッピングし、高真空下で一晩放置した。標題化合物を赤色油として得（３９２ｇ）、さらに精製することなく下記の工程に用いた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：８．１６（ｍ，２Ｈ）；７．６０（ｔｄ，１Ｈ）；７．４６（ｍ，１Ｈ）；７．３４（ｍ，２Ｈ）；７．２７（ｍ，２Ｈ）；５．３２（ｓ，２Ｈ）；５．２５（ｍ，１Ｈ）；３．７７（ｓ，３Ｈ）；３．５７（ｍ，２Ｈ）；２．６０（ｍ，１Ｈ）；２．３４（ｍ，１Ｈ）
【０１４０】
記載例４：（５Ｒ）−５−｛４−［（２−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−Ｌ−プロリン酸メチル（Ｄ４）
【化２８】
（２Ｓ）−５−｛４−［（２−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチル（Ｄ３）（３９２ｇ）を水素化反応器中、ＥｔＯＡｃ（３１６０ｍＬ）中に溶解した。炭素上の５％白金（Ｅｎｇｅｌｈａｒｄコード４４３７９，水分含量約５０％，１５．８ｇ）を加え、反応器を２ａｔｍの圧力になるまで水素ガスで満たし、反応混合物を約１．５時間攪拌した。反応器を減圧し、使用済みの触媒をＣｅｌｉｔｅで濾過し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ５００ｍＬ、次いでさらに２００ｍＬ）で洗浄した。水性飽和ＮａＨＣＯ３溶液（６００）を濾液に加え、次いで、水性１３％ｗ／ｗ Ｎａ２ＣＯ３溶液（ｐＨ＝９まで，１０００ｍＬ）を加えた。該混合物を１０分間攪拌し、次いで、相を分離させた。水相を除去し、次いで、有機層をブライン（６００ｍＬ）で１回洗浄した。得られた溶液を濃縮乾固し、残渣をシクロヘキサン／酢酸エチル（１：１）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た（１３３ｇ）。
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：７．５５（ｄｔ，１Ｈ）；７．４１（ｍ，１Ｈ）；７．３４（ｍ，２Ｈ）；７．２３（ｍ，２Ｈ）；６．９７（ｍ，２Ｈ）；５．１２（ｓ，２Ｈ）；４．０９（ｄｄ，１Ｈ）；３．８３（ｄｄ，１Ｈ）；３．６６（ｓ，３Ｈ）；２．９７（ｂｓ，１Ｈ）；２．０４（ｍ，２Ｈ）；１．９４（ｍ，１Ｈ）；１．５２（ｍ，１Ｈ）
【０１４１】
記載例５：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−１，２−ピロリジンジカルボン酸２−メチル １−（フェニルメチル）（Ｄ５）
【化２９】
上記と類似の方法で調製された（５Ｒ）−５−｛４−［（２−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−Ｌ−プロリン酸メチル（Ｄ４，２．５ｇ，７．６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（乾燥，２５ｍｌ）中溶液に、ＤＩＰＥＡ（２ｍｌ，１１．４ｍｍｏｌ）を加えた。該溶液を０℃に冷却し、ＣｂｚＣｌ（１．３ｍｌ，９．１ｍｌ）を滴下した。該混合物を攪拌下、１時間かけて室温に温め、次いで、２０％水性クエン酸溶液およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：シクロヘキサン ８５：１５）によって精製して、標題化合物を得た（３．４ｇ）。Ｒｔ（ＨＰＬＣ）：６．５６分。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．６０−７．４４（ｍ，３Ｈ），７．４３−７．２９（ｍ，３Ｈ），７．２６−７．０５（ｍ，４Ｈ），７．０３−６．８７（ｍ，３Ｈ），５．１８−４．８３（ｍ，５Ｈ），４．６１−４．４２（ｍ，１Ｈ），３．９０−３．６２（ｄ，３Ｈ），２．４２−２．１８（ｍ，２Ｈ），２．１７−２．０５（ｍ，１Ｈ），２．０４−１．９１（ｍ，１Ｈ）
【０１４２】
記載例６：（２Ｒ，５Ｒ）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−２−［（メチルオキシ）メチル］−１，２−ピロリジンジカルボン酸２−メチル １−（フェニルメチル）（Ｄ６）
【化３０】
上記と類似の方法を用いて調製された（２Ｓ，５Ｒ）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−１，２−ピロリジンジカルボン酸２−メチル １−（フェニルメチル）（Ｄ５，８００ｍｇ，１．７２６ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１６ｍｌ）中溶液に、−７８℃にて、ＴＨＦ中におけるＬｉＨＭＤＳ（１．８９９ｍｌ，１．８９９ｍｍｏｌ）１Ｍ溶液を滴下し、反応混合物を−４０℃で３０分間攪拌した。該混合物を−７８℃になるまで冷却し、ＭＯＭ−Ｃｌ（１．３１１ｍｌ，１７．２６ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、反応混合物を同温度で３時間攪拌した。
反応物をＮａＨＣＯ３（飽和溶液２ｍｌ）でクエンチし、水で希釈し、酢酸エチル（３ｘ１００ｍｌ）で抽出した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。残渣をカラム２５＋Ｍおよびシクロヘキサン〜シクロヘキサン／酢酸エチル ７：３を溶出液として用いるシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ ｓｙｓｔｅｍ）によって精製して、標題化合物を無色油として得た（６８０ｍｇ，１．３４０ｍｍｏｌ，７８％収率）。Ｒｔ（ＨＰＬＣ）：６．７８分；ＭＳ−ＥＳ（＋）：５０８［ＭＨ＋］，Ｃ２９Ｈ３０ＦＮＯ６の理論値５０７。
【０１４３】
記載例７：（５Ｒ）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−２−［（メチルオキシ）メチル］−１−｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝−Ｌ−プロリン（Ｄ７）
【化３１】
（２Ｒ，５Ｒ）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−２−［（メチルオキシ）メチル］−１，２−ピロリジンジカルボン酸２−メチル １−（フェニルメチル）（Ｄ６，６８０ｍｇ，１．３４０ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍｌ）中溶液に、水酸化リチウム（６４．２ｍｇ，２．６８ｍｍｏｌ）の水（２．５ｍｌ）中溶液を加え、反応混合物を８０℃で１時間、マイクロ波照射下で攪拌した。有機溶媒を真空下で除去し、得られた水層をクエン酸バッファーを用いてｐＨ５に調整し、酢酸エチル（３ｘ８０ｍｌ）で抽出した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させて、標題化合物を白色ゴムとして得た（６１５ｍｇ，１．２４６ｍｍｏｌ，９３％収率）。ＵＰＬＣ：Ｒｔ＝０．８８分；ＭＳ−ＥＳ（＋）：４９４，ＭＳ−ＥＳ（−）：４９２ Ｃ２８Ｈ２８ＦＮＯ６の理論値４９３。
【０１４４】
記載例８：（２Ｒ，５Ｒ）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−２−［（メチルアミノ）カルボニル］−２−［（メチルオキシ）メチル］−１−ピロリジンジカルボン酸フェニルメチル（Ｄ８）
【化３２】
（５Ｒ）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−２−［（メチルオキシ）メチル］−１−｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝−Ｌ−プロリン（Ｄ７，３００ｍｇ，０．６０８ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．２１２ｍｌ，１．２１６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍｌ）中溶液に、ＴＢＴＵ（２３４ｍｇ，０．７２９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で５分間攪拌した。ＴＨＦ中におけるメチルアミン２Ｍ溶液（０．４５６ｍｌ，０．９１２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１時間攪拌した。反応物をブラインでクエンチし、水で希釈し、酢酸エチル（３ｘ５０ｍｌ）で抽出した。有機層を氷冷ブライン（３ｘ５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させ、残渣を、カラム２５＋Ｍおよび溶出液としてシクロヘキサン〜シクロヘキサン／酢酸エチル ７：３を用いるシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ ｓｙｓｔｅｍ）によって精製した。標題化合物を無色油として得た（２６０ｍｇ，０．５１３ｍｍｏｌ，８４％収率）。Ｒｔ（ＨＰＬＣ）：６．２３分、ＭＳ−ＥＳ（＋）：５０７、Ｃ２９Ｈ３１ＦＮ２Ｏ５の理論値５０６。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．７３−７．２９（ｍ，６Ｈ），７．２６−７．１５（ｍ，４Ｈ），７．１５−７．０７（ｍ，１Ｈ），７．０１−６．８１（ｍ，１Ｈ），５．２０−５．０８（ｍ，２Ｈ），５．０８−４．７３（ｍ，３Ｈ），４．０１−３．８８（ｍ，１Ｈ），３．８６−３．６５（ｍ，１Ｈ），３．４８−３．２５（ｍ，３Ｈ），３．０４−２．７５（ｍ，３Ｈ），２．６３−２．４１（ｍ，１Ｈ），２．４１−２．１８（ｍ，２Ｈ），１．８７−１．７４（ｍ，１Ｈ）
【０１４５】
記載例９：（５Ｒ）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−Ｎ−メチル−２−［（メチルオキシ）メチル］−Ｌ−プロリンアミド（Ｄ９）
【化３３】
（２Ｒ，５Ｒ）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−２−［（メチルアミノ）カルボニル］−２−［（メチルオキシ）メチル］−１−ピロリジンカルボン酸フェニルメチル（Ｄ８，２６０ｍｇ，０．５１３ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍｌ）中溶液に、Ｐｄ／Ｃ（３０ｍｇ，０．２８２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を水素下（１ａｔｍ）で２０分間攪拌した。触媒を濾過により除去し、溶媒を蒸発させて標題化合物を無色油として得た（１８４ｍｇ，０．４９４ｍｍｏｌ，９６％収率）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：８．１０−７．９７（ｂｓ，１Ｈ），７．５７−７．５０（ｍ，１Ｈ），７．３８−７．２９（ｍ，３Ｈ），７．２２−７．１５（ｍ，１Ｈ），７．１５−７．０７（ｍ，１Ｈ），７．０２−６．９５（ｍ，２Ｈ），５．１９（ｓ，２Ｈ），４．３３−４．２５（ｍ，１Ｈ），３．９８−３．９２（ｄ，１Ｈ），３．４０−３．３３（ｍ，４Ｈ），２．８７（ｄ，３Ｈ），２．７９−２．６６（ｍ，１Ｈ），２．２４−２．１６（ｍ，１Ｈ），２．１１−２．０２（ｍ，１Ｈ），１．８６−１．７５（ｍ，１Ｈ），１．７０−１．６３（ｍ，１Ｈ）
【０１４６】
記載例１０：（２Ｒ，５Ｒ）−２−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−２−［（メチルオキシ）メチル］−１−ピロリジンカルボン酸フェニルメチル（Ｄ１０）
【化３４】
（５Ｒ）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−２−［（メチルオキシ）メチル］−１−｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝−Ｌ−プロリン（Ｄ７，３００ｍｇ，０．６０８ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．２１２ｍｌ，１．２１６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍｌ）中溶液に、ＴＢＴＵ（２３４ｍｇ，０．７２９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１５分間攪拌した。次いで、ＴＨＦ中におけるジメチルアミン２Ｍ溶液（０．４５６ｍｌ，０．９１２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１時間攪拌した。反応物をブラインでクエンチし、水で希釈し、酢酸エチル（３ｘ５０ｍｌ）で抽出した。有機層を氷冷ブライン（３ｘ５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させ、残渣を、カラム２５＋Ｍおよび溶出液としてシクロヘキサン〜シクロヘキサン／酢酸エチル ７：３を用いるシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ ｓｙｓｔｅｍ）によって精製した。標題化合物を無色油として得た（２７０ｍｇ，０．５１９ｍｍｏｌ，８５％収率）。ＵＰＬＣ：Ｒｔ＝０．９０分、ＭＳ−ＥＳ（＋）：５２１、Ｃ３０Ｈ３３ＦＮ２Ｏ５の理論値５２０。
【０１４７】
記載例１１：（５Ｒ）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−［（メチルオキシ）メチル］−Ｌ−プロリンアミド（Ｄ１１）
【化３５】
（２Ｒ，５Ｒ）−２−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−２−［（メチルオキシ）メチル］−１−ピロリジンカルボン酸フェニルメチル（Ｄ１０，２７０ｍｇ，０．５１９ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍｌ）中溶液にＰｄ／Ｃ（５５．２ｍｇ，０．５１９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を水素下（１ａｔｍ）で２０分間攪拌した。触媒を濾過によって除去し、溶媒を蒸発させて、標題化合物を無色油として得た（１９５ｍｇ，０．５０５ｍｍｏｌ，９７％収率）。ＵＰＬＣ：Ｒｔ＝０．６１分、Ｍ＝３８７、Ｃ２２Ｈ２７ＦＮ２Ｏ３の理論値３８６。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．５２（ｔ，１Ｈ），７．３３（ｍ，３Ｈ），７．１７（ｍ，１Ｈ），７．１０（ｍ，１Ｈ），６．９６（ｍ，２Ｈ），５．１４（ｓ，２Ｈ），４．３０（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｄ，２Ｈ），３．５４（ｍ，１Ｈ），３．４１（ｓ，３Ｈ），３．１８（ｂｓ，６Ｈ），２．４０（ｍ，１Ｈ），２．１６（ｍ，１Ｈ），１．９０（ｍ，１Ｈ），１．６９（ｍ，１Ｈ）
【０１４８】
記載例１２：（２Ｒ，５Ｒ）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−２−（ヒドロキシメチル）−１，２−ピロリジンジカルボン酸２−メチル １−（フェニルメチル）（Ｄ１２）
【化３６】
（２Ｓ，５Ｒ）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−１，２−ピロリジンジカルボン酸２−メチル １−（フェニルメチル）（Ｄ５，２．０ｇ，４．３１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（乾燥，２５ｍｌ）中溶液に、アルゴン下、−７８℃にて、ＬｉＨＤＭＳ（４．７ｍｌ，４．７ｍｍｏｌ）を滴下した。該混合物をさらに４０分間攪拌し、−４０℃に温めた。該溶液を再び−７８℃にし、エチルホルメート（８．４ｍｌ）を加え、該溶液を−７８℃でさらに７時間攪拌した。反応物をブラインでクエンチし、酢酸エチルおよび水で希釈した。有機層を乾燥させ、濾過して、黄色を帯びた油を得（約２．５ｇ）、それをさらに精製することなく用いた。該粗中間体をＭｅＯＨ（２０ｍｌ）中０℃で溶解し、水素化ホウ素ナトリウム（１６０ｍｇ，４．３ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を０℃で２時間攪拌した。反応物を５％ＮａＨＣＯ３でクエンチし、メタノールを蒸発させ、残渣を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を乾燥させ、濾過した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ ９：１〜７：３）によって精製して、標題化合物を得た（１．１９ｇ）。Ｒｔ（ＨＰＬＣ）：６．０６分。
【０１４９】
記載例１３：（２Ｒ，５Ｒ）−２−（｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−１，２−ピロリジンジカルボン酸２−メチル １−（フェニルメチル）（Ｄ１３）
【化３７】
（２Ｒ，５Ｒ）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−２−（ヒドロキシメチル）−１，２−ピロリジンジカルボン酸２−メチル １−（フェニルメチル）（Ｄ１２，６００ｍｇ，１．２１６ｍｍｏｌ）および２，６−ルチジン（０．２１２ｍｌ，１．８２４ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（５ｍｌ）中溶液に、０℃にて、ゆっくりと、ＴＤＢＭＳＯＴｆ（０．３３５ｍｌ，１．４５９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で３時間攪拌した。反応物を水で希釈し、ＤＣＭ（３ｘ８０ｍｌ）で抽出した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。残渣を、カラム２５＋Ｍおよび溶出液としてシクロヘキサン〜シクロヘキサン／酢酸エチル ７：３を用いるシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ ｓｙｓｔｅｍ）によって精製して、標題化合物を無色油として得た（７３０ｍｇ，１．２０１ｍｍｏｌ，９９％収率）。ＵＰＬＣ：Ｒｔ＝１．２３分。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．６１−７．２９（ｍ，５Ｈ），７．２４−６．７３（ｍ，８Ｈ），５．１８−４．７５（ｍ，５Ｈ），４．５１−４．３８（ｍ，１Ｈ），４．０２−３．８８（ｄ，１Ｈ），３．８６−３．７６（ｓ，２Ｈ），３．６５−３．５０（ｓ，１Ｈ），２．７９−２．５７（ｍ，１Ｈ），２．４３−２．１８（ｍ，２Ｈ），１．９０−１．７０（ｍ，１Ｈ），０．９２−０．８６（ｍ，９Ｈ），０．０９−０．０（ｍ，６Ｈ）
【０１５０】
記載例１４：（５Ｒ）−２−（｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−１−｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝−Ｌ−プロリン（Ｄ１４）
【化３８】
（２Ｒ，５Ｒ）−２−（｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−１，２−ピロリジンジカルボン酸２−メチル １−（フェニルメチル）（Ｄ１３，７３０ｍｇ，１．２０１ｍｍｏｌ）のメタノール（８ｍｌ）中溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（１０１ｍｇ，２．４０２ｍｍｏｌ）の水（４．００ｍｌ）中溶液を加え、混合物を９０℃にて、マイクロ波照射下で２時間攪拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣を水中に溶解し、クエン酸バッファーでｐＨ＝５に調整し、該溶液を酢酸エチル（２ｘ１００ｍｌ）で抽出した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させて、標題化合物を白色ゴムとして得た（５９０ｍｇ，０．９９４ｍｍｏｌ，８３％収率）。ＵＰＬＣ：Ｒｔ＝１．１５分。
【０１５１】
記載例１５：（２Ｒ，５Ｒ）−２−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−２−（｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−１−ピロリジンカルボン酸フェニルメチル（Ｄ１５）
【化３９】
（５Ｒ）−２−（｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−１−｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝−Ｌ−プロリン（Ｄ１４，２９５ｍｇ，０．４９７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍｌ）中溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．１７４ｍｌ，０．９９４ｍｍｏｌ）およびＴＢＴＵ（１９１ｍｇ，０．５９６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１５分間攪拌した。ＴＨＦ中におけるジメチルアミン２Ｍ溶液（０．３７３ｍｌ，０．７４５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１時間攪拌した。反応物をブラインでクエンチし、水で希釈し、酢酸エチル（３ｘ８０ｍｌ）で抽出した。有機層を氷冷ブライン（３ｘ１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。残渣を、カラム２５＋Ｍおよび溶出液としてシクロヘキサン〜シクロヘキサン／酢酸エチル ７：３を用いるシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ ｓｙｓｔｅｍ）によって精製して、標題化合物を無色油として得た（２４０ｍｇ，０．３８７ｍｍｏｌ，７８％収率）。Ｒｔ（ＨＰＬＣ）：８．０９分、ＵＰＬＣ：Ｒｔ＝１．１８分。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．５８−７．４９（ｍ，１Ｈ），７．４８−７．１５（ｍ，８Ｈ），７．１５−７．０６（ｍ，１Ｈ），７．０６−６．７８（ｍ，３Ｈ），５．３４−５．０９（ｍ，３Ｈ），５．０９−４．７９（ｍ，２Ｈ），４．６９−４．１９（ｄ，１Ｈ），４．１４−４．０４（ｍ，１Ｈ），３．２０−２．９８（ｍ，３Ｈ），２．９８−２．７８（ｍ，３Ｈ），２．７８−２．５２（ｍ，１Ｈ），２．５２−２．２４（ｍ，２Ｈ），２．１１−１．８２（ｍ，１Ｈ），０．９０（ｓ，９Ｈ），０．０５（ｄ，６Ｈ）
【０１５２】
記載例１６：（５Ｒ）−２−（｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−プロリンアミド（Ｄ１６）
【化４０】
（２Ｒ，５Ｒ）−２−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−２−（｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−１−ピロリジンカルボン酸フェニルメチル（Ｄ１５，２４０ｍｇ，０．３８７ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍｌ）中溶液に、Ｐｄ／Ｃ １０％ｗ／ｗ（３０ｍｇ，０．０２８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をＨ２雰囲気下（Ｐ＝１ａｔｍ）、室温で１時間攪拌した。該混合物をＣＥＬＩＴＥ上で濾過し、溶媒を蒸発させて、標題化合物を無色油として得た（１８５ｍｇ，０．３８０ｍｍｏｌ，９８％収率）。ＵＰＬＣ：Ｒｔ＝０．７８分、Ｍ＝４８７、Ｃ２７Ｈ３９ＦＮ２Ｏ３Ｓｉの理論値４８６、Ｒｔ（ＨＰＬＣ）：５．３３分。
【０１５３】
記載例１７：（５Ｒ）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−２−（ヒドロキシメチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−プロリンアミド（Ｄ１７）
【化４１】
（５Ｒ）−２−（｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−プロリンアミド（Ｄ１６，１８５ｍｇ，０．３８０ｍｍｏｌ）の乾燥テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（８ｍｌ）中溶液に、０℃にて、ＴＨＦ中におけるＴＢＡＦ １Ｍ（０．４１８ｍｌ，０．４１８ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合物を同温度で１時間攪拌した。反応物を５％ＮａＨＣＯ３溶液（１０ｍｌ）でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させて、残渣を、カラム１２＋Ｍおよび溶出液としてジクロロメタン〜ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９５：５を用いるシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ ｓｙｓｔｅｍ）によって精製して、標題化合物を白色固体として得た（７０ｍｇ，０．１８８ｍｍｏｌ，４９．４％収率）。ＵＰＬＣ：Ｒｔ＝０．５９分、Ｍ＝３７３、Ｃ２１Ｈ２５ＦＮ２Ｏ３の理論値３７２、Ｒｔ（ＨＰＬＣ）：３．３５分。
【０１５４】
記載例１８：（２Ｒ，５Ｒ）−２−（｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−２−［（メチルアミノ）カルボニル］−１−ピロリジンカルボン酸フェニルメチル（Ｄ１８）
【化４２】
（５Ｒ）−２−（｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−１−｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝−Ｌ−プロリン（Ｄ１４，２９５ｍｇ，０．４９７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（４ｍｌ）中溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．１７４ｍｌ，０．９９４ｍｍｏｌ）およびＴＢＴＵ（１９１ｍｇ，０．５９６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１５分間攪拌した。ＴＨＦ中におけるメチルアミン２Ｍ溶液（０．３７３ｍｌ，０．７４５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１時間攪拌した。反応をブラインでクエンチし、水で希釈し、酢酸エチル（３ｘ８０ｍｌ）で抽出した。有機層を氷冷ブライン（３ｘ１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。残渣を、カラム２５＋Ｍおよび溶出液としてシクロヘキサン〜シクロヘキサン／酢酸エチル ７：３を用いるシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ ｓｙｓｔｅｍ）によって精製して、標題化合物を無色油として得た（２１５ｍｇ，０．３５４ｍｍｏｌ，７１．３％収率）。ＵＰＬＣ：Ｒｔ＝１．１６分。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．７０−７．５８（ｍ，１Ｈ），７．５７−７．４９（ｍ，１Ｈ），７．４７−７．２９（ｍ，３Ｈ），７．２６−７．０６（ｍ，５Ｈ），７．０６−６．７４（ｍ，４Ｈ），５．２１−５．１０（ｓ，２Ｈ），５．０９−４．７５（ｍ，３Ｈ），４．２４−３．９４（ｍ，２Ｈ），３．０３−２．６７（ｍ，３Ｈ），２．６４−２．４２（ｍ，１Ｈ），２．４２−２．１６（ｍ，２Ｈ），１．８６−１．７２（ｍ，１Ｈ），０．９３（ｓ，９Ｈ），０．１６−０．０４（ｄ，６Ｈ）
【０１５５】
記載例１９：（５Ｒ）−２−（｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−Ｎ−メチル−Ｌ−プロリンアミド（Ｄ１９）
【化４３】
（２Ｒ，５Ｒ）−２−（｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−２−［（メチルアミノ）カルボニル］−１−ピロリジンカルボン酸フェニルメチル（Ｄ１８，２１５ｍｇ，０．３５４ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍｌ）中溶液に、Ｐｄ／Ｃ １０％ｗ／ｗ（３０ｍｇ，０．０２８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をＨ２雰囲気下（Ｐ＝１ａｔｍ）、室温で１時間攪拌した。混合物をＣＥＬＩＴＥ上で濾過し、溶媒を蒸発させて、標題化合物を無色油として得た（１６０ｍｇ，０．３３９ｍｍｏｌ，９６％収率）。ＵＰＬＣ：Ｒｔ＝０．８２分、Ｍ＝４７３、Ｃ２６Ｈ３７ＦＮ２Ｏ３Ｓｉの理論値４７２、Ｒｔ（ＨＰＬＣ）：５．２１分。
【０１５６】
記載例２０：（５Ｒ）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−２−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−メチル−Ｌ−プロリンアミド（Ｄ２０）
【化４４】
（５Ｒ）−２−（｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−Ｎ−メチル−Ｌ−プロリンアミド（Ｄ１９，１６０ｍｇ，０．３３９ｍｍｏｌ）の乾燥テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（６ｍｌ）中溶液に、０℃にて、ＴＨＦ中におけるＴＢＡＦ １Ｍ（０．３７２ｍｌ，０．３７２ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合物を同温度で１時間攪拌した。反応物を５％ＮａＨＣＯ３溶液（１０ｍｌ）でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させ、残渣を、カラム１２＋Ｍおよび溶出液としてジクロロメタン〜ジクロロメタン／メタノール ９５：５を用いるシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ ｓｙｓｔｅｍ）によって精製して、標題化合物を白色固体として得た（８５ｍｇ，０．２３７ｍｍｏｌ，７０．１％収率）。Ｒｔ（ＨＰＬＣ）：３．６７分、ＵＰＬＣ：Ｒｔ＝０．５７分、Ｍ＝３５９、Ｃ２０Ｈ２３ＦＮ２Ｏ３の理論値３５８。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：８．０７（ｍ，１Ｈ），７．５５（ｔ，１Ｈ），７．３９（ｍ，３Ｈ），７．２５（ｍ，２Ｈ），６．９７（ｍ，２Ｈ），５．１２（ｓ，２Ｈ），４．８７（ｔ，２Ｈ），４．２０（ｍ，１Ｈ），３．６９（ｑ，１Ｈ），３．３７（ｑ，１Ｈ），３．０１（ｄ，３Ｈ），１．９８−１．８７（ｍ，２Ｈ），１．６９（ｍ，１Ｈ），１．３７（ｍ，１Ｈ）
【０１５７】
実施例
実施例１：（５Ｒ）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−Ｎ−メチル−２−［（メチルオキシ）メチル］−Ｌ−プロリンアミド塩酸塩（Ｅ１）
【化４５】
（５Ｒ）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−Ｎ−メチル−２−［（メチルオキシ）メチル］−Ｌ−プロリンアミド（Ｄ９，１８４ｍｇ）をジエチルエーテル（４ｍｌ）中に溶解し、Ｅｔ２Ｏ中におけるＨＣｌ １Ｍ（０．５ｍｌ）を加えた。溶媒を除去して、標題化合物を白色固体として得た（２００ｍｇ，０．４８９ｍｍｏｌ，９５％収率）。ＭＳ−ＥＳ（＋）：３７４、Ｃ２１Ｈ２５ＦＮ２Ｏ３の理論値３７３。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） ｄ ｐｐｍ １０．０４−１０．２６（ｍ，１Ｈ）８．６４−８．８５（ｍ，１Ｈ）８．１６−８．３３（ｍ，１Ｈ）７．５７（ｔ，１Ｈ）７．４６（ｄ，２Ｈ）７．４１−７．４８（ｍ，１Ｈ）７．２３−７．３０（ｍ，２Ｈ）７．１１（ｄ，２Ｈ）５．１８（ｓ，２Ｈ）４．５７−４．７６（ｍ，１Ｈ）３．９８（ｄ，１Ｈ）３．７６（ｄ，１Ｈ）３．３０（ｓ，３Ｈ）２．７５（ｄ，３Ｈ）２．２９−２．３８（ｍ，１Ｈ）２．１９−２．３１（ｍ，１Ｈ）２．０３−２．１７（ｍ，１Ｈ）１．８０−１．９６（ｍ，１Ｈ）
【０１５８】
実施例２：（５Ｒ）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−［（メチルオキシ）メチル］−Ｌ−プロリンアミド塩酸塩（Ｅ２）
【化４６】
（５Ｒ）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−［（メチルオキシ）メチル］−Ｌ−プロリンアミド（Ｄ１１，１９５ｍｇ）をジエチルエーテル（４ｍｌ）中に溶解し、Ｅｔ２Ｏ中におけるＨＣｌ １Ｍ（０．５ｍｌ）を加えた。溶媒を除去して、標題化合物を白色固体として得た（２０６ｍｇ，０．５０４ｍｍｏｌ，９７％収率）。Ｒｔ（ＨＰＬＣ）：３．９７分、ＵＰＬＣ：Ｒｔ＝０．５８分、Ｍ＝３８７、Ｃ２２Ｈ２７ＦＮ２Ｏ３の理論値３８６。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：１０．１７−１０．３６（ｍ，１Ｈ）８．４１−８．６７（ｍ，１Ｈ）７．５７（ｔ，１Ｈ）７．４６（ｄ，２Ｈ）７．４１−７．４９（ｍ，１Ｈ）７．２３−７．３１（ｍ，２Ｈ）７．１１（ｄ，２Ｈ）５．１８（ｓ，２Ｈ）４．６５−４．７８（ｍ，１Ｈ）４．０５（ｄ，１Ｈ）３．８６（ｄ，１Ｈ）３．３４（ｓ，３Ｈ）３．１４（ｓ，３Ｈ）２．９９（ｓ，３Ｈ）２．４２−２．５３（ｍ，１Ｈ）２．２９−２．３９（ｍ，１Ｈ）２．２０−２．３１（ｍ，１Ｈ）１．９３−２．０４（ｍ，１Ｈ）
【０１５９】
実施例３：（５Ｒ）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−２−（ヒドロキシメチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−プロリンアミド塩酸塩（Ｅ３）
【化４７】
（５Ｒ）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−２−（ヒドロキシメチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−プロリンアミド（Ｄ１７，７０ｍｇ，０．１８８ｍｍｏｌ）。該固体をジエチルエーテル（３ｍｌ）中に溶解し、Ｅｔ２Ｏ中におけるＨＣｌ １Ｍ（０．２６ｍｌ）を加え、該懸濁液をトリチュレートし、真空下で溶媒を除去して、標題化合物（５Ｒ）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−２−（ヒドロキシメチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−プロリンアミド．ＨＣｌを白色固体として得た（７５ｍｇ，０．１８３ｍｍｏｌ，４８．３％収率）。ＵＰＬＣ：Ｒｔ＝０．５８分、Ｍ＝３７３、Ｃ２１Ｈ２５ＦＮ２Ｏ３の理論値３７２。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １０．０２−１０．２５（ｍ，１Ｈ）８．３７−８．５８（ｍ，１Ｈ）７．５５（ｔ，１Ｈ）７．４６（ｄ，２Ｈ）７．３９−７．４７（ｍ，１Ｈ）７．２１−７．２９（ｍ，２Ｈ）７．０９（ｄ，２Ｈ）５．８２（ｔ，１Ｈ）５．１５（ｓ，２Ｈ）４．６４−４．７６（ｍ，１Ｈ）４．０５（ｄｄ，１Ｈ）３．９４（ｄｄ，１Ｈ）３．１２（ｓ，３Ｈ）２．９５（ｓ，３Ｈ）２．３７−２．４６（ｍ，１Ｈ）２．２１−２．３７（ｍ，２Ｈ）１．９６−２．０７（ｍ，１Ｈ）
【０１６０】
実施例４：（５Ｒ）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−２−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−メチル−Ｌ−プロリンアミド塩酸塩
【化４８】
（５Ｒ）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−２−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−メチル−Ｌ−プロリンアミド（Ｄ２０，８５ｍｇ，０．２３７ｍｍｏｌ）をジエチルエーテル（３ｍｌ）中に溶解し、Ｅｔ２Ｏ中におけるＨＣｌ １Ｍ（０．２６ｍｌ）を加え、該懸濁液をトリチュレートし、真空下で溶媒を除去して、標題化合物（５Ｒ）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−２−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−メチル−Ｌ−プロリンアミド．ＨＣｌを白色固体として得た（９０ｍｇ，０．２２８ｍｍｏｌ，６７．３％収率）。Ｒｔ（ＨＰＬＣ）：３．６８分、ＵＰＬＣ：Ｒｔ＝０．５５分、Ｍ＝３５９、Ｃ２０Ｈ２３ＦＮ２Ｏ３の理論値３５８。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：９．９７−１０．２１（ｍ，１Ｈ）８．５８−８．８２（ｍ，１Ｈ）８．０５−８．２５（ｍ，１Ｈ）７．５７（ｔ，１Ｈ）７．４６（ｄ，２Ｈ）７．４１−７．５０（ｍ，１Ｈ）７．２２−７．３２（ｍ，２Ｈ）７．１２（ｄ，２Ｈ）５．６９（ｔ，１Ｈ）５．１９（ｓ，２Ｈ）４．５７−４．７９（ｍ，１Ｈ）３．７６−４．０６（ｍ，２Ｈ）２．７５（ｄ，３Ｈ）２．２３−２．３５（ｍ，２Ｈ）２．０６−２．２１（ｍ，１Ｈ）１．８３−２．００（ｍ，１Ｈ）
【０１６１】
生物学的アッセイ
Ｎａチャネルアッセイプロトコール
本発明の化合物の電位依存性ナトリウムチャネルサブタイプＮａＶ１．３を変調する能力は、下記のアッセイによって決定されうる。
【０１６２】
細胞生物学
ｈＮａＶ１．３チャネルを発現している安定な細胞系統は、リポフェクタミン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）トランスフェクション法を用いて、ＣＨＯ細胞をｐＣＩＮ５−ｈＮａｖ１．３ベクターでトランスフェクトすることによって作成された。ｐＣＩＮ５は、ＣＭＶプロモーターの下流でネオマイシン選択性マーカーｃＤＮＡに連結している組み換えｃＤＮＡによって（詳細は、Ｃｈｅｎ ＹＨ，Ｄａｌｅ ＴＪ，Ｒｏｍａｎｏｓ ＭＡ，Ｗｈｉｔａｋｅｒ ＷＲ，Ｘｉｅ ＸＭ，Ｃｌａｒｅ ＪＪ．Ｃｌｏｎｉｎｇ，ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ ａｎｄ ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｔｈｅ ｔｙｐｅ ＩＩＩ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌ ｆｒｏｍ ｈｕｍａｎ ｂｒａｉｎ Ｅｕｒ Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ，２０００ Ｄｅｃ；１２，４２８１−９参照のこと）、全てのネオマイシン耐性細胞を組み換え蛋白を発現するようにする哺乳動物細胞系統の作成のためのビシストロンベクターである（Ｒｅｅｓ Ｓ．，Ｃｏｏｔｅ Ｊ．，Ｓｔａｂｌｅ Ｊ．，Ｇｏｏｄｓｏｎ Ｓ．，Ｈａｒｒｉｓ Ｓ．＆Ｌｅｅ Ｍ．Ｇ．（１９９６）Ｂｉｏｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ，２０，１０２−１１２参照）。細胞を、１０％ウシ胎仔血清、１％Ｌ−グルタミン、１％ペニシリン−ストレプトマイシン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）、１％非必須アミノ酸、２％Ｈ−Ｔサプリメントおよび１％Ｇ４１８（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を含有するＩｓｃｏｖｅ修飾Ｄｕｌｂｅｃｃｏ培地（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）中で培養し、空気中５％ＣＯ２を含有する湿潤環境において３７℃で維持した。細胞を継代および採取のために、Ｖｅｒｓｅｎｅ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を用いてＴ１７５培養フラスコから遊離させた。
【０１６３】
細胞調製
細胞をＴ７５フラスコ中、６０〜９５％密集度まで生育させた。生育培地を除去し、１．５ｍｌの温めた（３７℃）Ｖｅｒｓｅｎｅ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，１５０４０−０６６）で６分間インキュベートすることによって、細胞を浮上させた。浮上した細胞を１０ｍｌのＰＢＳ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，１４０４０−１３３）中に懸濁した。次いで、細胞懸濁を１０ｍｌ遠心管に入れ、７００ｒｐｍで２分間遠心分離した。遠心分離後、上清を除去し、細胞ペレットを３ｍｌのＰＢＳ中に再懸濁した。
【０１６４】
電気生理学
ＩｏｎＷｏｒｋｓＨＴ平面アレイ電気生理学テクノロジー（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ Ｃｏｒｐ．）を用いて、室温（２１〜２３℃）で電流を記録した。刺激プロトコールおよびデータ取得は、マイクロコンピューター（Ｄｅｌｌ Ｐｅｎｔｉｕｍ ４）を用いて行った。平面電極ホール抵抗（Ｒｐ）を決定するために、１０ｍＶ、１６０ｍｓ電位差を各ホールに与えた。これらの測定は、細胞添加前に実施した。細胞添加後、細胞内アクセスを達成するための抗生物質（アンフォテリシン）循環の前に、シール試験を行った。全ての実験において、１６０ｍｓ過分極（１０ｍＶ）プレパルス２００ｍｓを与えることによってリーク・サブトラクションを実施した後に、リーク・コンダクタンスを測定するための試験パルスを与えた。−９０ｍＶの保持電位から０ｍＶへの段階的試験パルスを２０ｍｓ間与え、１０Ｈｚの周波数で１０回繰り返した。全実験において、試験パルスプロトコールは、化合物の不在下（プレリード（pre-read））および存在下（ポストリード（post-read））において行った。プレリードおよびポストリードは、化合物添加、続いて、３〜３．５分インキュベーションによって隔てられた。
【０１６５】
溶液および薬物
細胞内溶液は、下記のものを含有していた（ｍＭ単位）：グルコン酸Ｋ １００、ＫＣｌ ４０ｍＭ、ＭｇＣｌ２ ３．２、ＥＧＴＡ ３、ＨＥＰＥＳ ５、ｐＨ７．２５に調整。アンフォテリシンは、３０ｍｇ／ｍｌストック溶液として調製され、最終的な使用時の濃度０．１ｍｇ／ｍｌに内部バッファー溶液で希釈された。外部溶液は、ＤｕｌｂｅｃｃｏのＰＢＳ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）であり、下記のものを含有していた（ｍＭ単位）：ＣａＣｌ２ ０．９０、ＫＣｌ ２．６７、Ｋ３ＰＯ４ １．４７、ＭｇＣｌ２ ０．５０、ＮａＣｌ １３８、Ｎａ３ＰＯ４ ８．１０、ｐＨ７．４。化合物は、ＤＭＳＯ中、１０ｍＭストック溶液として調製され、次いで、１：３連続希釈を行った。最終的に、化合物は、外部溶液中に１：１００で希釈され、その結果、最終ＤＭＳＯ濃度は１％であった。
【０１６６】
データ分析
記録を分析し、さらなる分析から不適当な細胞を排除するために、化合物の不在下におけるシール抵抗（＞４０ＭΩ）およびピーク電流振幅（＞２００ｐＡ）の両方を用いてフィルターにかけた。薬物添加前および薬物添加後間の対の比較を用いて、各化合物の阻害効果を決定した。第１の脱分極パルスによって導かれる電流を５０％阻害するのに必要な化合物の濃度（緊張性（ｔｏｎｉｃ）ｐＩＣ５０）は、Ｈｉｌｌ方程式を濃度応答データに当て嵌めることによって決定された。さらに、化合物の使用依存性阻害特性は、第１０の脱分極パルス 対 第１の脱分極パルスにおける化合物の効果を評価することによって決定された。第１パルスに対する第１０パルスの比は、薬物の不在下および存在下で計算され、％使用依存性阻害が計算された。データは、緊張性ｐＩＣ５０と同じ方程式に当て嵌め、１５％阻害をもたらす濃度（使用依存性ｐＵＤ１５）を計算した。
実施例１〜４の化合物を上記のアッセイにおいて試験し、ｐＵＤ１５値５．０以上を示した。
【０１６７】
モノアミンオキシダーゼ−Ｂアッセイプロトコール
該プロトコールは、ＭＡＯ−Ｂ阻害を試験するためのアッセイを記述する。それは、基質としてベンジルアミンを用いる蛍光に基づく終点アッセイである。ＭＡＯ−Ｂによる基質の酸化は、過酸化水素放出をもたらし、次いで、該生成物を用いて、ペルオキシダーゼによって、非蛍光性Ａｍｐｌｅｘ Ｒｅｄ（ＴＭ）を蛍光性レソルフィン（ｒｅｓｏｒｕｆｉｎ）に変換する。全体的な反応を下記に示す。
【０１６８】
【化４９】
【０１６９】
かくして、試験化合物による該酵素の阻害は、蛍光減少をもたらす。
該アッセイは、バキュロウイルス感染昆虫細胞由来のミクロソームに存在するヒト組み換えモノアミンオキシダーゼＢ（Ｇｅｎｔｅｓｔ−ＢＤ Ｓｃｉｅｎｃｅより供給）を用いる。化合物は、該アッセイにおける酵素活性の最大阻害の半分を引き起こす濃度（ＩＣ５０）を決定するために、一連の濃度範囲において試験される。パルギリン（Ｓｉｇｍａ）は、該アッセイにおける正の対照として用いられ、０．４〜２μＭの範囲のＩＣ５０を与える。
【０１７０】
無水ＤＭＳＯ中における試験化合物０．１μｌを黒色低量Ｇｒｅｉｎｅｒ３８４−ウェルプレートに分注する。５μｌの基質溶液（１００μＭベンジルアミン（Ｓｉｇｍａ）、５０μＭ Ａｍｐｌｅｘ Ｒｅｄ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ）、５０ｍＭリン酸カリウム、ｐＨ７．４、１ＩＵ／ｍｌ西洋ワサビペルオキシダーゼＸＩＩ型（Ｓｉｇｍａ））を加える。５μｌのアッセイバッファー（５０ｍＭリン酸カリウム、ｐＨ７．４）をブランクのウェルに加える。５μｌの酵素溶液（０．２３ＩＵ／ｍｌヒト組み換えモノアミンオキシダーゼＢ，１ＩＵ／ｍｌ西洋ワサビペルオキシダーゼＸＩＩ型（Ｓｉｇｍａ）、５０ｍＭリン酸カリウム、ｐＨ７．４）を残りのウェルに加える。正確に混合されるように振盪させる。室温、暗所で６０分間インキュベートする。Ｖｉｅｗｌｕｘリーダー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ；レソルフィン：Ｅｘ：５２５／２０；ＥＭ：５９８／２５；Ｄｉｃｈｒｏｉｃ：Ｂｏｄｉｐｙ）を用いて蛍光を読み取る。
【０１７１】
与えられた化合物の効果は、下記のように計算される。
％阻害＝１００ｘ［（データ−対照１）／（対照２−対照１）］
式中、対照１は、最大活性を示す酵素（すなわち、阻害されていない）に相当し、対照２は、ＨＲＰの不在下におけるマイナスの酵素蛍光に相当する。
【０１７２】
実施例１〜４の各々を該アッセイにおいて試験し、ｐＩＣ５０ ６．０未満を示した。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
［式中、
Ｒ１は、ＨまたはＣＨ３であり；
Ｒ２は、ＨまたはＣＨ３である］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項２】
（（５Ｒ）−５−｛４−［（２−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−２−（メトキシメチル）−Ｎ−メチル−Ｌ−プロリンアミド；
（５Ｒ）−５−｛４−［（２−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−２−（メトキシメチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−プロリンアミド；
（５Ｒ）−５−｛４−［（２−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−２−（ヒドロキシメチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−プロリンアミド；または
（５Ｒ）−５−｛４−［（２−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−２−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−メチル−Ｌ−プロリンアミド
である式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項３】
請求項１または２記載の式（Ｉ）の化合物、またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物、および医薬上許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項４】
治療において用いられる請求項１または２記載の式（Ｉ）の化合物、またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項５】
電位依存性ナトリウムチャネルの変調によって媒介される疾患または状態の治療または予防に用いられる請求項１または２記載の式（Ｉ）の化合物、またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項６】
疾患または状態が鬱または気分障害である請求項５記載の化合物。
【請求項７】
疾患または状態が双極性障害である請求項６記載の化合物。
【請求項８】
疾患または状態が物質関連障害である請求項５記載の化合物。
【請求項９】
電位依存性ナトリウムチャネルの変調によって媒介される疾患または状態を治療または予防するための医薬の製造における請求項１または２記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物の使用。
【請求項１０】
疾患または状態が鬱または気分障害である請求項９記載の使用。
【請求項１１】
疾患または状態が双極性障害である請求項１０記載の使用。
【請求項１２】
疾患または状態が物質関連障害である請求項９記載の使用。
【請求項１３】
請求項１または２記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物の有効量を投与することを特徴とする、哺乳動物における電位依存性ナトリウムの変調によって媒介される疾患または状態の治療または予防方法。
【請求項１４】
疾患または状態が鬱または気分障害である請求項１３記載の方法。
【請求項１５】
疾患または状態が双極性障害である請求項１４記載の方法。
【請求項１６】
疾患または状態が物質関連障害である請求項１３記載の方法。
【請求項１７】
一般式（ＩＩ）の化合物と水素を触媒の存在下で反応させることを特徴とする、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物の製法：
【化２】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
［式中、
Ｒ１は、ＨまたはＣＨ３であり；
Ｒ２は、ＨまたはＣＨ３である］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項２】
（（５Ｒ）−５−｛４−［（２−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−２−（メトキシメチル）−Ｎ−メチル−Ｌ−プロリンアミド；
（５Ｒ）−５−｛４−［（２−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−２−（メトキシメチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−プロリンアミド；
（５Ｒ）−５−｛４−［（２−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−２−（ヒドロキシメチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−プロリンアミド；または
（５Ｒ）−５−｛４−［（２−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−２−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−メチル−Ｌ−プロリンアミド
である式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項３】
請求項１または２記載の式（Ｉ）の化合物、またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物、および医薬上許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項４】
治療において用いられる請求項１または２記載の式（Ｉ）の化合物、またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項５】
電位依存性ナトリウムチャネルの変調によって媒介される疾患または状態の治療または予防に用いられる請求項１または２記載の式（Ｉ）の化合物、またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項６】
疾患または状態が鬱または気分障害である請求項５記載の化合物。
【請求項７】
疾患または状態が双極性障害である請求項６記載の化合物。
【請求項８】
疾患または状態が物質関連障害である請求項５記載の化合物。
【請求項９】
電位依存性ナトリウムチャネルの変調によって媒介される疾患または状態を治療または予防するための医薬の製造における請求項１または２記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物の使用。
【請求項１０】
疾患または状態が鬱または気分障害である請求項９記載の使用。
【請求項１１】
疾患または状態が双極性障害である請求項１０記載の使用。
【請求項１２】
疾患または状態が物質関連障害である請求項９記載の使用。
【請求項１３】
請求項１または２記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物の有効量を投与することを特徴とする、哺乳動物における電位依存性ナトリウムの変調によって媒介される疾患または状態の治療または予防方法。
【請求項１４】
疾患または状態が鬱または気分障害である請求項１３記載の方法。
【請求項１５】
疾患または状態が双極性障害である請求項１４記載の方法。
【請求項１６】
疾患または状態が物質関連障害である請求項１３記載の方法。
【請求項１７】
一般式（ＩＩ）の化合物と水素を触媒の存在下で反応させることを特徴とする、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物の製法：
【化２】
【公表番号】特表２０１１−５１６３９７（Ｐ２０１１−５１６３９７Ａ）
【公表日】平成２３年５月２６日（２０１１．５．２６）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−５０１５００（Ｐ２０１０−５０１５００）
【出願日】平成２０年４月１日（２００８．４．１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００８／０５３８８６
【国際公開番号】ＷＯ２００８／１２２５４６
【国際公開日】平成２０年１０月１６日（２００８．１０．１６）
【公序良俗違反の表示】
（特許庁注：以下のものは登録商標）
１．ＰＥＮＴＩＵＭ
【出願人】（３９７００９９３４）グラクソ グループ リミテッド (832)
【氏名又は名称原語表記】ＧＬＡＸＯ ＧＲＯＵＰ ＬＩＭＩＴＥＤ
【住所又は居所原語表記】Ｇｌａｘｏ Ｗｅｌｌｃｏｍｅ Ｈｏｕｓｅ，Ｂｅｒｋｅｌｅｙ Ａｖｅｎｕｅ Ｇｒｅｅｎｆｏｒｄ，Ｍｉｄｄｌｅｓｅｘ ＵＢ６ ０ＮＮ，Ｇｒｅａｔ Ｂｒｉｔａｉｎ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２３年５月２６日（２０１１．５．２６）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年４月１日（２００８．４．１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００８／０５３８８６
【国際公開番号】ＷＯ２００８／１２２５４６
【国際公開日】平成２０年１０月１６日（２００８．１０．１６）
【公序良俗違反の表示】
（特許庁注：以下のものは登録商標）
１．ＰＥＮＴＩＵＭ
【出願人】（３９７００９９３４）グラクソ グループ リミテッド (832)
【氏名又は名称原語表記】ＧＬＡＸＯ ＧＲＯＵＰ ＬＩＭＩＴＥＤ
【住所又は居所原語表記】Ｇｌａｘｏ Ｗｅｌｌｃｏｍｅ Ｈｏｕｓｅ，Ｂｅｒｋｅｌｅｙ Ａｖｅｎｕｅ Ｇｒｅｅｎｆｏｒｄ，Ｍｉｄｄｌｅｓｅｘ ＵＢ６ ０ＮＮ，Ｇｒｅａｔ Ｂｒｉｔａｉｎ
【Ｆターム（参考）】
[ Back to top ]