２−アミノピリジン系キナーゼ阻害薬
式Ｉの構造を有する２−アミノピリジン化合物およびこれら化合物の製薬上許容される塩。式Ｉの化合物は、ヒトなどの動物でのチロシンキナーゼの活性を阻害し、各種疾患および状態の治療および／または予防において有用である。特に、本明細書で開示の化合物は、キナーゼ類、特にはＫＤＲ、Ｔｉｅ−２、Ｆｌｔ３、ＦＧＦＲ３、Ａｂ１、オーロラＡ、ｃ−Ｓｒｃ、ＩＧＦ−１Ｒ、ＡＬＫ、ｃ−ＭＥＴ、ＲＯＮ、ＰＡＫ１、ＰＡＫ２およびＴＡＫ１（これらに限定されるものではない）の阻害薬であり、癌など（それに限定されるものではない）の増殖性疾患の治療で用いることができる。本発明は、治療上有効量の式Ｉの化合物もしくはそれの製薬上許容される塩および製薬上許容される担体を含む医薬組成物に関するものでもある。本発明はさらに、患者に対して、治療上有効量の上記医薬組成物を投与することにより、タンパク質キナーゼ活性が介在する状態を有する患者を治療する方法に関するものでもある。
Notice: Undefined index: DEJ in /mnt/www/gzt_disp.php on line 298
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式Ｉの化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【化１】
［式中、
Ｒ１は、イソキノリン−３−イル、ベンゾチアゾール−２−イル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−イル、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチアゾール−２−イル、ベンゾフラン−２−イル、ベンゾオキサゾール−２−イル、ベンゾチオフェン−２−イル、５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロヘプタチアゾール−２−イル、３，３−ジ置換されている３Ｈ−インドール−２−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル、チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル、オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル、フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル、チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イルまたは２−ナフチルであり、これらのいずれも１から４個の独立のＲ３基によってさらに置換されていても良く；
Ｘは、ピラゾール、フェニル、ピリジル、チアゾリル、イミダゾリル、フリル、チエニル、ピロリル、インドリル、インダゾリルまたはテトラヒドロピリジルであり；
Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、アルキル、シクロアルキル、ビシクロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノ、アルキルスルホニル、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４、ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ７Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ４、ＮＲ７Ｓ（＝Ｏ）Ｒ４、アリール、複素環、ヘテロビシクロアルキル、ヘテロスピロアルキル、ヘテロアリール、−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４、−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−アルキル−ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、−アルキル−ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４、−アルキル−ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−アルキル−ＮＲ７ＳＯ２Ｒ４、−アルキル−ＮＲ７ＳＯＲ４、アリール−アルキル、複素環−アルキルまたはヘテロアリール−アルキルであり、これらのいずれも１以上の独立のＲ３基によって置換されていても良く；
Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノ、アルキルスルホニル、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｓ）、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４、ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ７ＳＯ２Ｒ４、ＮＲ７ＳＯＲ４、アリール、複素環、ヘテロアリール、−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４、−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−アルキル−ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、−アルキル−ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４、−アルキル−ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−アルキル−ＮＲ７ＳＯ２Ｒ４、−アルキル−ＮＲ７ＳＯＲ４、アリール−アルキル、複素環−アルキルまたはヘテロアリール−アルキルであり、これらのいずれも１以上の独立のＲ７基によってさらに置換されていても良く；
Ｒ４は、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルスルホニル、アリール、複素環、ヘテロアリール、アリール−アルキル、複素環−アルキルまたはヘテロアリール−アルキルであり、これらのいずれも１以上の独立のＲ７基によってさらに置換されていても良く；
Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立に、Ｈ、アルキル、シクロアルキルまたはアルコキシアルキルであり、これらのいずれも１以上の独立のＲ７基によって置換されていても良く；またはＲ５およびＲ６がそれらが結合している原子とともに、４から７員の飽和または不飽和複素環を形成しており；当該複素環は、１以上の独立のＲ７基によってさらに置換されていても良く；
Ｒ７は、Ｈ、ハロゲン、アルキル、トリフルオロアルキル、アルコキシ、ＣＮ、シクロアルキル、アルコキシアルキル、アリール、ヘタリールまたは複素環であり；
ｎは０、１または２である。］
【請求項２】
Ｒ１が、イソキノリン−３−イル、ベンゾチアゾール−２−イル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−イル、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチアゾール−２−イル、ベンゾフラン−２−イル、ベンゾオキサゾール−２−イル、ベンゾチオフェン−２−イル、３，３−ジ置換されている３Ｈ−インドール−２−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル、チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル、オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル、フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イルまたはチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イルであり、それらのいずれも１から４個の独立のＲ３基によってさらに置換されていても良い請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項３】
Ｒ１が、イソキノリン−３−イル、ベンゾチアゾール−２−イル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−イル、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチアゾール−２−イル、ベンゾオキサゾール−２−イル、３，３−ジ置換されている３Ｈ−インドール−２−イルまたはイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イルであり、それらのいずれも１から４個の独立のＲ３基によってさらに置換されていても良い請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項４】
Ｒ１が、イソキノリン−３−イル、ベンゾチアゾール−２−イル、ベンゾオキサゾール−２−イルまたはイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イルであり、それらのいずれも１から４個の独立のＲ３基によってさらに置換されていても良い請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項５】
Ｒ１が、イソキノリン−３−イルまたはベンゾチアゾール−２−イルであり、それらのいずれも１から４個の独立のＲ３基によってさらに置換されていても良い請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項６】
Ｒ１が、チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル、オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル、フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イルまたはチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イルであり、それらのいずれも１から４個の独立のＲ３基によってさらに置換されていても良い請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項７】
前記式Ｉの化合物が下記式Ｉａを有する請求項１から６のうちのいずれか１項に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【化２】
【請求項８】
前記化合物が、下記式Ｉａａを有する請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【化３】
［式中、ＲａａはＨ、アルコキシまたはアルキルであり、アルコキシまたはアルキルはハロゲンでさらに置換されていても良く；ＲａｂはＨまたはＦである。］
【請求項９】
前記化合物が、下記式Ｉａｂを有する請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【化４】
【請求項１０】
前記化合物が、下記式Ｉａｃを有する請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【化５】
［式中、ＲｃはＨまたはアルキルであり、アルキルはハロゲンによってさらに置換されていても良い。］
【請求項１１】
前記化合物が、下記式Ｉａｄを有する請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【化６】
【請求項１２】
前記化合物が、下記式Ｉａｅを有する請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【化７】
［式中、ＹはＯまたはＳである。］
【請求項１３】
前記化合物が、下記式Ｉａｆを有する請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【化８】
【請求項１４】
前記化合物が、下記式Ｉａｇを有する請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【化９】
［式中、
ＲｇａおよびＲｇｂは独立にアルキル、アルコキシまたはアルキルチオであり、前記アルキル基はハロゲンでさらに置換されていても良く；またはＲｇａとＲｇｂが、両方が結合している炭素原子とともに、０から２個のＯ、ＮまたはＳ原子を含む３から７員飽和または不飽和環を形成している。］
【請求項１５】
前記化合物が、下記式Ｉａｈを有する請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【化１０】
【請求項１６】
前記化合物が、下記式Ｉａｉを有する請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【化１１】
［式中、ＷはＣＲ３またはＮである。］
【請求項１７】
前記化合物が、下記式Ｉａｊを有する請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【化１２】
［式中、ＷはＣＲ３またはＮである。］
【請求項１８】
前記化合物が、下記式Ｉａｋを有する請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【化１３】
［式中、ＷはＣＲ３またはＮである。］
【請求項１９】
前記化合物が、下記式Ｉａｌを有する請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【化１４】
［式中、ＹはＯまたはＳであり、ＷはＣＲ３またはＮである。］
【請求項２０】
前記化合物が、下記式Ｉａｍを有する請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【化１５】
【請求項２１】
Ｒ２がＨ、アルキル、シクロアルキル、ビシクロアルキル、アルキルスルホニル、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、アリール、複素環、ヘテロビシクロアルキル、ヘテロスピロアルキル、ヘテロアリール、−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４、−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−アルキル−ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、−アルキル−ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４、−アルキル−ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−アルキル−ＮＲ７ＳＯ２Ｒ４、−アルキル−ＮＲ７ＳＯＲ４、アリール−アルキル、複素環−アルキルまたはヘテロアリール−アルキルであり、これらのいずれも１以上の独立のＲ３基によってさらに置換されていても良い請求項１から２０のうちのいずれか１項に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項２２】
Ｒ２がＨ、アルキル、アリール、複素環、ヘテロビシクロアルキル、ヘテロスピロアルキルまたはヘテロアリールであり、これらのいずれも１以上の独立のＲ３基によってさらに置換されていても良い請求項１から２０のうちのいずれか１項に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項２３】
Ｒ２が複素環またはヘテロビシクロアルキルであり、これらのいずれも１以上の独立のＲ３基によってさらに置換されていても良い請求項１から２０のうちのいずれか１項に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項２４】
Ｒ２がＨ、アルキル、アリール、複素環、ヘテロビシクロアルキル、ヘテロスピロアルキルまたはヘテロアリールであり、これらのいずれも１以上の独立のＲ３基によってさらに置換されていても良い請求項１から２０のうちのいずれか１項に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項２５】
Ｒ２がＨ、アルキル、アリール、複素環、ヘテロビシクロアルキル、ヘテロスピロアルキルまたはヘテロアリールであり、これらのいずれも１以上の独立のＲ３基によってさらに置換されていても良い請求項１から２０のうちのいずれか１項に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項２６】
Ｒ２が、Ｈ、アルキル、アリール、複素環、ヘテロビシクロアルキル、ヘテロスピロアルキルまたはヘテロアリールであり、これらのいずれも１以上の独立のＲ３基によってさらに置換されていても良い請求項１から２０のうちのいずれか１項に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項２７】
Ｒ２がＨ、アルキル、アリール、複素環、ヘテロビシクロアルキル、ヘテロスピロアルキルまたはヘテロアリールであり、これらのいずれも１以上の独立のＲ３基によってさらに置換されていても良い請求項１から２０のうちのいずれか１項に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項２８】
Ｒ２がＨ、アルキル、アリール、複素環、ヘテロビシクロアルキル、ヘテロスピロアルキルまたはヘテロアリールであり、これらのいずれも１以上の独立のＲ３基によってさらに置換されていても良い請求項１から２０のうちのいずれか１項に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項２９】
Ｒ２がＨ、アルキル、アリール、複素環、ヘテロビシクロアルキル、ヘテロスピロアルキルまたはヘテロアリールであり、これらのいずれも１以上の独立のＲ３基によってさらに置換されていても良い請求項１から２０のうちのいずれか１項に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項３０】
Ｒ２がＨ、アルキル、アリール、複素環、ヘテロビシクロアルキル、ヘテロスピロアルキルまたはヘテロアリールであり、これらのいずれも１以上の独立のＲ３基によってさらに置換されていても良い請求項１から２０のうちのいずれか１項に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項３１】
Ｒ２がＨ、アルキル、アリール、複素環、ヘテロビシクロアルキル、ヘテロスピロアルキルまたはヘテロアリールであり、これらのいずれも１以上の独立のＲ３基によってさらに置換されていても良い請求項１から２０のうちのいずれか１項に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項３２】
Ｒ２がＨ、アルキル、アリール、複素環、ヘテロビシクロアルキル、ヘテロスピロアルキルまたはヘテロアリールであり、これらのいずれも１以上の独立のＲ３基によってさらに置換されていても良い請求項１から２０のうちのいずれか１項に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項３３】
Ｒ２がＨ、アルキル、アリール、複素環、ヘテロビシクロアルキル、ヘテロスピロアルキルまたはヘテロアリールであり、これらのいずれも１以上の独立のＲ３基によってさらに置換されていても良い請求項１から２０のうちのいずれか１項に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項３４】
Ｒ２がＨ、アルキル、アリール、複素環、ヘテロビシクロアルキル、ヘテロスピロアルキルまたはヘテロアリールであり、これらのいずれも１以上の独立のＲ３基によってさらに置換されていても良い請求項１から２０のうちのいずれか１項に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項３５】
Ｒ２がＨ、アルキル、アリール、複素環、ヘテロビシクロアルキル、ヘテロスピロアルキルまたはヘテロアリールであり、これらのいずれも１以上の独立のＲ３基によってさらに置換されていても良い請求項１から２０のうちのいずれか１項に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項３６】
Ｒ２がＨ、アルキル、アリール、複素環、ヘテロビシクロアルキル、ヘテロスピロアルキルまたはヘテロアリールであり、これらのいずれも１以上の独立のＲ３基によってさらに置換されていても良い請求項１から２０のうちのいずれか１項に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項３７】
下記のものからなる群から選択される請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【表１】
【請求項３８】
患者に対して、治療上有効量の請求項１から３７のうちのいずれか１項に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩を投与する段階を有する、タンパク質キナーゼ活性が介在する状態を有する患者を治療する方法。
【請求項３９】
前記タンパク質キナーゼがＫＤＲ、Ｔｉｅ−２、Ｆｌｔ３、ＦＧＦＲ３、Ａｂ１、オーロラＡ、ｃ−Ｓｒｃ、ＩＧＦ−１Ｒ、ＡＬＫ、ｃ−ＭＥＴ、ＲＯＮ、ＰＡＫ１、ＰＡＫ２またはＴＡＫ１である請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
前記タンパク質キナーゼ活性が介在する状態が癌である請求項３８に記載の方法。
【請求項４１】
前記癌が、固形腫瘍、肉腫、線維肉腫、骨腫、黒色腫、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、膠芽細胞腫、神経芽腫、奇形癌、造血器悪性腫瘍および悪性腹水である請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
前記癌が、肺癌、膀胱癌、膵臓癌、腎臓癌、胃癌、乳癌、結腸癌、前立腺癌（骨転移を含む）、肝細胞癌、卵巣癌、食道扁平上皮癌、黒色腫、未分化大細胞リンパ腫、炎症性筋線維芽腫瘍および膠芽細胞腫である請求項４０に記載の方法。
【請求項４３】
請求項１から３７のうちのいずれか１項に記載の化合物もしくは該化合物の製薬上許容される塩および製薬上許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項１】
下記式Ｉの化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【化１】
［式中、
Ｒ１は、イソキノリン−３−イル、ベンゾチアゾール−２−イル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−イル、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチアゾール−２−イル、ベンゾフラン−２−イル、ベンゾオキサゾール−２−イル、ベンゾチオフェン−２−イル、５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロヘプタチアゾール−２−イル、３，３−ジ置換されている３Ｈ−インドール−２−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル、チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル、オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル、フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル、チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イルまたは２−ナフチルであり、これらのいずれも１から４個の独立のＲ３基によってさらに置換されていても良く；
Ｘは、ピラゾール、フェニル、ピリジル、チアゾリル、イミダゾリル、フリル、チエニル、ピロリル、インドリル、インダゾリルまたはテトラヒドロピリジルであり；
Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、アルキル、シクロアルキル、ビシクロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノ、アルキルスルホニル、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４、ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ７Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ４、ＮＲ７Ｓ（＝Ｏ）Ｒ４、アリール、複素環、ヘテロビシクロアルキル、ヘテロスピロアルキル、ヘテロアリール、−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４、−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−アルキル−ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、−アルキル−ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４、−アルキル−ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−アルキル−ＮＲ７ＳＯ２Ｒ４、−アルキル−ＮＲ７ＳＯＲ４、アリール−アルキル、複素環−アルキルまたはヘテロアリール−アルキルであり、これらのいずれも１以上の独立のＲ３基によって置換されていても良く；
Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノ、アルキルスルホニル、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｓ）、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４、ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ７ＳＯ２Ｒ４、ＮＲ７ＳＯＲ４、アリール、複素環、ヘテロアリール、−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４、−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−アルキル−ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、−アルキル−ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４、−アルキル−ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−アルキル−ＮＲ７ＳＯ２Ｒ４、−アルキル−ＮＲ７ＳＯＲ４、アリール−アルキル、複素環−アルキルまたはヘテロアリール−アルキルであり、これらのいずれも１以上の独立のＲ７基によってさらに置換されていても良く；
Ｒ４は、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルスルホニル、アリール、複素環、ヘテロアリール、アリール−アルキル、複素環−アルキルまたはヘテロアリール−アルキルであり、これらのいずれも１以上の独立のＲ７基によってさらに置換されていても良く；
Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立に、Ｈ、アルキル、シクロアルキルまたはアルコキシアルキルであり、これらのいずれも１以上の独立のＲ７基によって置換されていても良く；またはＲ５およびＲ６がそれらが結合している原子とともに、４から７員の飽和または不飽和複素環を形成しており；当該複素環は、１以上の独立のＲ７基によってさらに置換されていても良く；
Ｒ７は、Ｈ、ハロゲン、アルキル、トリフルオロアルキル、アルコキシ、ＣＮ、シクロアルキル、アルコキシアルキル、アリール、ヘタリールまたは複素環であり；
ｎは０、１または２である。］
【請求項２】
Ｒ１が、イソキノリン−３−イル、ベンゾチアゾール−２−イル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−イル、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチアゾール−２−イル、ベンゾフラン−２−イル、ベンゾオキサゾール−２−イル、ベンゾチオフェン−２−イル、３，３−ジ置換されている３Ｈ−インドール−２−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル、チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル、オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル、フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イルまたはチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イルであり、それらのいずれも１から４個の独立のＲ３基によってさらに置換されていても良い請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項３】
Ｒ１が、イソキノリン−３−イル、ベンゾチアゾール−２−イル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−イル、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチアゾール−２−イル、ベンゾオキサゾール−２−イル、３，３−ジ置換されている３Ｈ−インドール−２−イルまたはイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イルであり、それらのいずれも１から４個の独立のＲ３基によってさらに置換されていても良い請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項４】
Ｒ１が、イソキノリン−３−イル、ベンゾチアゾール−２−イル、ベンゾオキサゾール−２−イルまたはイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イルであり、それらのいずれも１から４個の独立のＲ３基によってさらに置換されていても良い請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項５】
Ｒ１が、イソキノリン−３−イルまたはベンゾチアゾール−２−イルであり、それらのいずれも１から４個の独立のＲ３基によってさらに置換されていても良い請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項６】
Ｒ１が、チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル、オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル、フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イルまたはチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イルであり、それらのいずれも１から４個の独立のＲ３基によってさらに置換されていても良い請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項７】
前記式Ｉの化合物が下記式Ｉａを有する請求項１から６のうちのいずれか１項に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【化２】
【請求項８】
前記化合物が、下記式Ｉａａを有する請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【化３】
［式中、ＲａａはＨ、アルコキシまたはアルキルであり、アルコキシまたはアルキルはハロゲンでさらに置換されていても良く；ＲａｂはＨまたはＦである。］
【請求項９】
前記化合物が、下記式Ｉａｂを有する請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【化４】
【請求項１０】
前記化合物が、下記式Ｉａｃを有する請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【化５】
［式中、ＲｃはＨまたはアルキルであり、アルキルはハロゲンによってさらに置換されていても良い。］
【請求項１１】
前記化合物が、下記式Ｉａｄを有する請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【化６】
【請求項１２】
前記化合物が、下記式Ｉａｅを有する請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【化７】
［式中、ＹはＯまたはＳである。］
【請求項１３】
前記化合物が、下記式Ｉａｆを有する請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【化８】
【請求項１４】
前記化合物が、下記式Ｉａｇを有する請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【化９】
［式中、
ＲｇａおよびＲｇｂは独立にアルキル、アルコキシまたはアルキルチオであり、前記アルキル基はハロゲンでさらに置換されていても良く；またはＲｇａとＲｇｂが、両方が結合している炭素原子とともに、０から２個のＯ、ＮまたはＳ原子を含む３から７員飽和または不飽和環を形成している。］
【請求項１５】
前記化合物が、下記式Ｉａｈを有する請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【化１０】
【請求項１６】
前記化合物が、下記式Ｉａｉを有する請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【化１１】
［式中、ＷはＣＲ３またはＮである。］
【請求項１７】
前記化合物が、下記式Ｉａｊを有する請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【化１２】
［式中、ＷはＣＲ３またはＮである。］
【請求項１８】
前記化合物が、下記式Ｉａｋを有する請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【化１３】
［式中、ＷはＣＲ３またはＮである。］
【請求項１９】
前記化合物が、下記式Ｉａｌを有する請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【化１４】
［式中、ＹはＯまたはＳであり、ＷはＣＲ３またはＮである。］
【請求項２０】
前記化合物が、下記式Ｉａｍを有する請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【化１５】
【請求項２１】
Ｒ２がＨ、アルキル、シクロアルキル、ビシクロアルキル、アルキルスルホニル、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、アリール、複素環、ヘテロビシクロアルキル、ヘテロスピロアルキル、ヘテロアリール、−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４、−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−アルキル−ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、−アルキル−ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４、−アルキル−ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−アルキル−ＮＲ７ＳＯ２Ｒ４、−アルキル−ＮＲ７ＳＯＲ４、アリール−アルキル、複素環−アルキルまたはヘテロアリール−アルキルであり、これらのいずれも１以上の独立のＲ３基によってさらに置換されていても良い請求項１から２０のうちのいずれか１項に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項２２】
Ｒ２がＨ、アルキル、アリール、複素環、ヘテロビシクロアルキル、ヘテロスピロアルキルまたはヘテロアリールであり、これらのいずれも１以上の独立のＲ３基によってさらに置換されていても良い請求項１から２０のうちのいずれか１項に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項２３】
Ｒ２が複素環またはヘテロビシクロアルキルであり、これらのいずれも１以上の独立のＲ３基によってさらに置換されていても良い請求項１から２０のうちのいずれか１項に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項２４】
Ｒ２がＨ、アルキル、アリール、複素環、ヘテロビシクロアルキル、ヘテロスピロアルキルまたはヘテロアリールであり、これらのいずれも１以上の独立のＲ３基によってさらに置換されていても良い請求項１から２０のうちのいずれか１項に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項２５】
Ｒ２がＨ、アルキル、アリール、複素環、ヘテロビシクロアルキル、ヘテロスピロアルキルまたはヘテロアリールであり、これらのいずれも１以上の独立のＲ３基によってさらに置換されていても良い請求項１から２０のうちのいずれか１項に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項２６】
Ｒ２が、Ｈ、アルキル、アリール、複素環、ヘテロビシクロアルキル、ヘテロスピロアルキルまたはヘテロアリールであり、これらのいずれも１以上の独立のＲ３基によってさらに置換されていても良い請求項１から２０のうちのいずれか１項に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項２７】
Ｒ２がＨ、アルキル、アリール、複素環、ヘテロビシクロアルキル、ヘテロスピロアルキルまたはヘテロアリールであり、これらのいずれも１以上の独立のＲ３基によってさらに置換されていても良い請求項１から２０のうちのいずれか１項に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項２８】
Ｒ２がＨ、アルキル、アリール、複素環、ヘテロビシクロアルキル、ヘテロスピロアルキルまたはヘテロアリールであり、これらのいずれも１以上の独立のＲ３基によってさらに置換されていても良い請求項１から２０のうちのいずれか１項に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項２９】
Ｒ２がＨ、アルキル、アリール、複素環、ヘテロビシクロアルキル、ヘテロスピロアルキルまたはヘテロアリールであり、これらのいずれも１以上の独立のＲ３基によってさらに置換されていても良い請求項１から２０のうちのいずれか１項に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項３０】
Ｒ２がＨ、アルキル、アリール、複素環、ヘテロビシクロアルキル、ヘテロスピロアルキルまたはヘテロアリールであり、これらのいずれも１以上の独立のＲ３基によってさらに置換されていても良い請求項１から２０のうちのいずれか１項に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項３１】
Ｒ２がＨ、アルキル、アリール、複素環、ヘテロビシクロアルキル、ヘテロスピロアルキルまたはヘテロアリールであり、これらのいずれも１以上の独立のＲ３基によってさらに置換されていても良い請求項１から２０のうちのいずれか１項に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項３２】
Ｒ２がＨ、アルキル、アリール、複素環、ヘテロビシクロアルキル、ヘテロスピロアルキルまたはヘテロアリールであり、これらのいずれも１以上の独立のＲ３基によってさらに置換されていても良い請求項１から２０のうちのいずれか１項に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項３３】
Ｒ２がＨ、アルキル、アリール、複素環、ヘテロビシクロアルキル、ヘテロスピロアルキルまたはヘテロアリールであり、これらのいずれも１以上の独立のＲ３基によってさらに置換されていても良い請求項１から２０のうちのいずれか１項に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項３４】
Ｒ２がＨ、アルキル、アリール、複素環、ヘテロビシクロアルキル、ヘテロスピロアルキルまたはヘテロアリールであり、これらのいずれも１以上の独立のＲ３基によってさらに置換されていても良い請求項１から２０のうちのいずれか１項に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項３５】
Ｒ２がＨ、アルキル、アリール、複素環、ヘテロビシクロアルキル、ヘテロスピロアルキルまたはヘテロアリールであり、これらのいずれも１以上の独立のＲ３基によってさらに置換されていても良い請求項１から２０のうちのいずれか１項に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項３６】
Ｒ２がＨ、アルキル、アリール、複素環、ヘテロビシクロアルキル、ヘテロスピロアルキルまたはヘテロアリールであり、これらのいずれも１以上の独立のＲ３基によってさらに置換されていても良い請求項１から２０のうちのいずれか１項に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項３７】
下記のものからなる群から選択される請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【表１】
【請求項３８】
患者に対して、治療上有効量の請求項１から３７のうちのいずれか１項に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩を投与する段階を有する、タンパク質キナーゼ活性が介在する状態を有する患者を治療する方法。
【請求項３９】
前記タンパク質キナーゼがＫＤＲ、Ｔｉｅ−２、Ｆｌｔ３、ＦＧＦＲ３、Ａｂ１、オーロラＡ、ｃ−Ｓｒｃ、ＩＧＦ−１Ｒ、ＡＬＫ、ｃ−ＭＥＴ、ＲＯＮ、ＰＡＫ１、ＰＡＫ２またはＴＡＫ１である請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
前記タンパク質キナーゼ活性が介在する状態が癌である請求項３８に記載の方法。
【請求項４１】
前記癌が、固形腫瘍、肉腫、線維肉腫、骨腫、黒色腫、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、膠芽細胞腫、神経芽腫、奇形癌、造血器悪性腫瘍および悪性腹水である請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
前記癌が、肺癌、膀胱癌、膵臓癌、腎臓癌、胃癌、乳癌、結腸癌、前立腺癌（骨転移を含む）、肝細胞癌、卵巣癌、食道扁平上皮癌、黒色腫、未分化大細胞リンパ腫、炎症性筋線維芽腫瘍および膠芽細胞腫である請求項４０に記載の方法。
【請求項４３】
請求項１から３７のうちのいずれか１項に記載の化合物もしくは該化合物の製薬上許容される塩および製薬上許容される担体を含む医薬組成物。
【公表番号】特表２０１１−５１１００５（Ｐ２０１１−５１１００５Ａ）
【公表日】平成２３年４月７日（２０１１．４．７）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−５４５２４１（Ｐ２０１０−５４５２４１）
【出願日】平成２１年２月２日（２００９．２．２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００９／０３２７９１
【国際公開番号】ＷＯ２００９／０９９９８２
【国際公開日】平成２１年８月１３日（２００９．８．１３）
【出願人】（５１０１４３２６２）オーエスアイ・フアーマスーテイカルズ・インコーポレーテツド (8)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２３年４月７日（２０１１．４．７）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年２月２日（２００９．２．２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００９／０３２７９１
【国際公開番号】ＷＯ２００９／０９９９８２
【国際公開日】平成２１年８月１３日（２００９．８．１３）
【出願人】（５１０１４３２６２）オーエスアイ・フアーマスーテイカルズ・インコーポレーテツド (8)
【Ｆターム（参考）】
[ Back to top ]