ＢＡＣＥ阻害剤として有用なアミノベンジル置換環状スルホン類
本発明は、遊離形または塩形の式
〔式中、可変基の全ては明細書に定義の通りである。〕
の新規ヘテロ環式化合物、それらの製造、医薬としてのそれらの使用およびそれらを含む医薬に関する。
〔式中、可変基の全ては明細書に定義の通りである。〕
の新規ヘテロ環式化合物、それらの製造、医薬としてのそれらの使用およびそれらを含む医薬に関する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
遊離形、または塩形の、式
【化１】
〔式中、
Ｒ１は水素；ハロゲン；または(Ｃ１−８)アルキルであり；
Ｒ２は水素；ハロゲン；(Ｃ１−８)アルキル；ハロゲン−(Ｃ１−８)アルキル；(Ｃ１−８)アルコキシ；またはハロゲン−(Ｃ１−８)アルコキシであり；
Ｒ３は水素であり；そして
Ｒ４は水素；(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルキル；(Ｃ１−８)アルキルカルボニルオキシ−(Ｃ１−８)アルキル；ホルミル；(Ｃ１−８)アルキルカルボニル；または(Ｃ１−８)アルコキシカルボニルであるか；
または
Ｒ３はハロゲン−(Ｃ１−８)アルキル；ヒドロキシ−(Ｃ１−８)アルキル；(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルキル；ホルミル；(Ｃ１−８)アルキルカルボニル；(Ｃ３−８)シクロアルキルカルボニル；(Ｃ３−８)シクロアルキル−(Ｃ１−８)アルキルカルボニル；ハロゲン−(Ｃ１−８)アルキルカルボニル；(Ｃ１−８)アルコキシカルボニル；ハロゲン−(Ｃ１−８)アルコキシカルボニル；またはアリール−(Ｃ１−８)アルキル基(ここで、アリール−(Ｃ１−８)アルキル基は、は、所望によりハロゲン、(Ｃ１−８)アルキル、ハロゲン−(Ｃ１−８)アルキル、(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルキル、ハロゲン−(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルキル、(Ｃ３−８)シクロアルキル、(Ｃ１−８)アルコキシおよびハロゲン−(Ｃ１−８)アルコキシから成る群から独立して選択される１〜４個の置換基で環置換されていてよい)であり；そして
Ｒ４は水素；(Ｃ１−８)アルキル；(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルキル；(Ｃ１−８)アルキルカルボニルオキシ−(Ｃ１−８)アルキル；ホルミル；(Ｃ１−８)アルキルカルボニル；または(Ｃ１−８)アルコキシカルボニルであるか；
のいずれかであり、
Ｒ５は水素；ハロゲン；(Ｃ１−８)アルキル；ハロゲン−(Ｃ１−８)アルキル；(Ｃ２−８)アルケニル；(Ｃ３−８)シクロアルキル−(Ｃ２−８)アルケニル；ハロゲン−(Ｃ２−８)アルケニル；(Ｃ１−８)アルコキシ；ハロゲン−(Ｃ１−８)アルコキシ；(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルキル；ハロゲン−(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルキル；(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルキル；ハロゲン−(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルキル；ホルミル；(Ｃ１−８)アルキルカルボニル；(Ｃ３−８)シクロアルキルカルボニル；(Ｃ３−８)シクロアルキル−(Ｃ１−８)アルキルカルボニル；ハロゲン−(Ｃ１−８)アルキルカルボニル；(Ｃ１−８)アルコキシカルボニル；ハロゲン−(Ｃ１−８)アルコキシカルボニル；または(Ｃ３−８)シクロアルキル、(Ｃ３−８)シクロアルキル−(Ｃ１−８)アルキル、(Ｃ３−８)シクロアルキル−(Ｃ１−８)アルコキシ、(Ｃ３−８)シクロアルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、非芳香族性ヘテロシクリルまたは非芳香族性ヘテロシクリルオキシ基(ここで、(Ｃ３−８)シクロアルキル、(Ｃ３−８)シクロアルキル−(Ｃ１−８)アルキル、(Ｃ３−８)シクロアルキル−(Ｃ１−８)アルコキシ、(Ｃ３−８)シクロアルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、非芳香族性ヘテロシクリルまたは非芳香族性ヘテロシクリルオキシ基は、は、所望によりハロゲン、(Ｃ１−８)アルキル、ハロゲン−(Ｃ１−８)アルキル、(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルキル、ハロゲン−(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルキル、(Ｃ３−８)シクロアルキル、(Ｃ１−８)アルコキシおよびハロゲン−(Ｃ１−８)アルコキシから成る群から独立して選択される１〜４個の置換基で環置換されていてよい)であり；
Ｒ６は存在せず；そして
Ｒ７は存在しないか；
または
Ｒ６はオキソであり；そして
Ｒ７は存在しないか；
または
Ｒ６はオキソであり；そして
Ｒ７はオキソ；イミノ；(Ｃ１−８)アルキルイミノ；ベンジルイミノ；ホルミルイミノ；または(Ｃ１−８)アルキルカルボニルイミノ；
のいずれかであり、
Ｒ８は水素；(Ｃ１−８)アルキル；ハロゲン−(Ｃ１−８)アルキル；ヒドロキシ−(Ｃ１−８)アルキル；(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルキル；または(Ｃ３−８)シクロアルキル基(ここで、(Ｃ３−８)シクロアルキル基は、所望によりから成る群から独立して選択される１〜４個の置換基で環置換されていてよい)ハロゲンおよび(Ｃ１−８)アルキル；ａｎｄ
Ｒ９は水素；(Ｃ１−８)アルキル；ハロゲン−(Ｃ１−８)アルキル；ヒドロキシ−(Ｃ１−８)アルキル；(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルキル；または(Ｃ３−８)シクロアルキル基(ここで、(Ｃ３−８)シクロアルキル基は、所望によりハロゲンおよび(Ｃ１−８)アルキルから成る群から独立して選択される１〜４個の置換基で置換されていてよい)であるか；
または
Ｒ８およびＲ９は、それらが結合している炭素原子と完全に一体となって、(Ｃ３−８)シクロアルキリデン部分(ここで、その(Ｃ３−８)シクロアルキリデン部分において、その−ＣＨ２−環員の１個が−Ｏ−で置換されていてよい)であるか
のいずれかであり；そして
Ｒ１０はアリールまたはヘテロアリール基(このアリールまたはヘテロアリール基は、所望により、ハロゲン、ヒドロキシ、(Ｃ１−８)アルキル、ハロゲン−(Ｃ１−８)アルキル、ヒドロキシ−(Ｃ１−８)アルキル、ハロゲンで置換されたヒドロキシ−(Ｃ１−８)アルキル、(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルキル、ハロゲン−(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルキル、シアノ−(Ｃ１−８)アルキル、(Ｃ１−８)アルコキシ、ハロゲン−(Ｃ１−８)アルコキシ、ヘテロアリール基から成る群から独立して選択される置換基で一、二、三または四置換されていてよく、このヘテロアリール基は、所望によりハロゲン、(Ｃ１−８)アルキルおよびハロゲン−(Ｃ１−８)アルキル、および(Ｃ３−８)シクロアルキル基から成る群から独立して選択される１〜４個の置換基で環置換されていてよく、その(Ｃ３−８)シクロアルキル基において、その−ＣＨ２−環員の１個が−Ｏ−で置換されていてよく、そして、その−ＣＨ２−環員の１個が−Ｏ−で置換されていてよいその(Ｃ３−８)シクロアルキル基は、所望によりハロゲン、(Ｃ１−８)アルキルおよびハロゲン−(Ｃ１−８)アルキルから成る群から独立して選択される１〜４個の置換基で置換されていてよい)である。〕
の化合物。
【請求項２】
遊離形または塩形の請求項１に記載の化合物の製造方法であって、
ａ) Ｒ３が水素であり、そしてＲ４が水素である、遊離形または塩形の式Ｉの化合物の製造において、遊離形または塩形の、式
【化２】
〔式中、Ｒａはアジドまたはニトロであり、そして全ての他の可変基は式Ｉについて定義の通りである。〕
の化合物を、Ｒａをアミノに変換するために還元剤で処理するか、または
ｂ) Ｒ８が水素である、遊離形または塩形の式Ｉの化合物のために、遊離形または塩形の、式
【化３】
〔式中、全ての可変基は式Ｉについて定義の通りである。〕
の化合物を、−Ｎ＝Ｃ(Ｒ９)Ｒ１０部分を−Ｎ(Ｈ)−Ｃ(Ｈ)(Ｒ９)Ｒ１０部分に変換するために還元剤で処理し、
いずれの場合も、所望により、その後得られた化合物を還元、酸化または他に官能化し、／または所望により存在する任意の保護基を開裂し、
そして、このようにして得た式Ｉの化合物を遊離形または塩形で回収する
工程を含む、方法。
【請求項３】
医薬として使用するための、遊離形または薬学的に許容される塩形の請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
ベータ−アミロイド産生および／または凝集が関連する神経学または血管障害の処置に使用するための、遊離形または薬学的に許容される塩形の請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
活性成分として遊離形または薬学的に許容される塩形の請求項１に記載の化合物および医薬担体または希釈剤を含む、医薬組成物。
【請求項６】
ベータ−アミロイド産生および／または凝集が関連する神経学または血管障害処置用医薬としての、遊離形または薬学的に許容される塩形の請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項７】
ベータ−アミロイド産生および／または凝集が関連する神経学または血管障害の処置用医薬の製造のための、遊離形または薬学的に許容される塩形の請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項８】
処置を必要とする対象におけるベータ−アミロイド産生および／または凝集が関連する神経学または血管障害の処置方法であって、かかる対象に治療的有効量の遊離形または薬学的に許容される塩形の請求項１に記載の化合物を投与することを含む、方法。
【請求項９】
治療的有効量の遊離形または薬学的に許容される塩形の請求項１に記載の化合物、および第二医薬物質を含む、同時または連続投与用の組み合わせ剤。
【請求項１】
遊離形、または塩形の、式
【化１】
〔式中、
Ｒ１は水素；ハロゲン；または(Ｃ１−８)アルキルであり；
Ｒ２は水素；ハロゲン；(Ｃ１−８)アルキル；ハロゲン−(Ｃ１−８)アルキル；(Ｃ１−８)アルコキシ；またはハロゲン−(Ｃ１−８)アルコキシであり；
Ｒ３は水素であり；そして
Ｒ４は水素；(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルキル；(Ｃ１−８)アルキルカルボニルオキシ−(Ｃ１−８)アルキル；ホルミル；(Ｃ１−８)アルキルカルボニル；または(Ｃ１−８)アルコキシカルボニルであるか；
または
Ｒ３はハロゲン−(Ｃ１−８)アルキル；ヒドロキシ−(Ｃ１−８)アルキル；(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルキル；ホルミル；(Ｃ１−８)アルキルカルボニル；(Ｃ３−８)シクロアルキルカルボニル；(Ｃ３−８)シクロアルキル−(Ｃ１−８)アルキルカルボニル；ハロゲン−(Ｃ１−８)アルキルカルボニル；(Ｃ１−８)アルコキシカルボニル；ハロゲン−(Ｃ１−８)アルコキシカルボニル；またはアリール−(Ｃ１−８)アルキル基(ここで、アリール−(Ｃ１−８)アルキル基は、は、所望によりハロゲン、(Ｃ１−８)アルキル、ハロゲン−(Ｃ１−８)アルキル、(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルキル、ハロゲン−(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルキル、(Ｃ３−８)シクロアルキル、(Ｃ１−８)アルコキシおよびハロゲン−(Ｃ１−８)アルコキシから成る群から独立して選択される１〜４個の置換基で環置換されていてよい)であり；そして
Ｒ４は水素；(Ｃ１−８)アルキル；(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルキル；(Ｃ１−８)アルキルカルボニルオキシ−(Ｃ１−８)アルキル；ホルミル；(Ｃ１−８)アルキルカルボニル；または(Ｃ１−８)アルコキシカルボニルであるか；
のいずれかであり、
Ｒ５は水素；ハロゲン；(Ｃ１−８)アルキル；ハロゲン−(Ｃ１−８)アルキル；(Ｃ２−８)アルケニル；(Ｃ３−８)シクロアルキル−(Ｃ２−８)アルケニル；ハロゲン−(Ｃ２−８)アルケニル；(Ｃ１−８)アルコキシ；ハロゲン−(Ｃ１−８)アルコキシ；(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルキル；ハロゲン−(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルキル；(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルキル；ハロゲン−(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルキル；ホルミル；(Ｃ１−８)アルキルカルボニル；(Ｃ３−８)シクロアルキルカルボニル；(Ｃ３−８)シクロアルキル−(Ｃ１−８)アルキルカルボニル；ハロゲン−(Ｃ１−８)アルキルカルボニル；(Ｃ１−８)アルコキシカルボニル；ハロゲン−(Ｃ１−８)アルコキシカルボニル；または(Ｃ３−８)シクロアルキル、(Ｃ３−８)シクロアルキル−(Ｃ１−８)アルキル、(Ｃ３−８)シクロアルキル−(Ｃ１−８)アルコキシ、(Ｃ３−８)シクロアルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、非芳香族性ヘテロシクリルまたは非芳香族性ヘテロシクリルオキシ基(ここで、(Ｃ３−８)シクロアルキル、(Ｃ３−８)シクロアルキル−(Ｃ１−８)アルキル、(Ｃ３−８)シクロアルキル−(Ｃ１−８)アルコキシ、(Ｃ３−８)シクロアルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、非芳香族性ヘテロシクリルまたは非芳香族性ヘテロシクリルオキシ基は、は、所望によりハロゲン、(Ｃ１−８)アルキル、ハロゲン−(Ｃ１−８)アルキル、(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルキル、ハロゲン−(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルキル、(Ｃ３−８)シクロアルキル、(Ｃ１−８)アルコキシおよびハロゲン−(Ｃ１−８)アルコキシから成る群から独立して選択される１〜４個の置換基で環置換されていてよい)であり；
Ｒ６は存在せず；そして
Ｒ７は存在しないか；
または
Ｒ６はオキソであり；そして
Ｒ７は存在しないか；
または
Ｒ６はオキソであり；そして
Ｒ７はオキソ；イミノ；(Ｃ１−８)アルキルイミノ；ベンジルイミノ；ホルミルイミノ；または(Ｃ１−８)アルキルカルボニルイミノ；
のいずれかであり、
Ｒ８は水素；(Ｃ１−８)アルキル；ハロゲン−(Ｃ１−８)アルキル；ヒドロキシ−(Ｃ１−８)アルキル；(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルキル；または(Ｃ３−８)シクロアルキル基(ここで、(Ｃ３−８)シクロアルキル基は、所望によりから成る群から独立して選択される１〜４個の置換基で環置換されていてよい)ハロゲンおよび(Ｃ１−８)アルキル；ａｎｄ
Ｒ９は水素；(Ｃ１−８)アルキル；ハロゲン−(Ｃ１−８)アルキル；ヒドロキシ−(Ｃ１−８)アルキル；(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルキル；または(Ｃ３−８)シクロアルキル基(ここで、(Ｃ３−８)シクロアルキル基は、所望によりハロゲンおよび(Ｃ１−８)アルキルから成る群から独立して選択される１〜４個の置換基で置換されていてよい)であるか；
または
Ｒ８およびＲ９は、それらが結合している炭素原子と完全に一体となって、(Ｃ３−８)シクロアルキリデン部分(ここで、その(Ｃ３−８)シクロアルキリデン部分において、その−ＣＨ２−環員の１個が−Ｏ−で置換されていてよい)であるか
のいずれかであり；そして
Ｒ１０はアリールまたはヘテロアリール基(このアリールまたはヘテロアリール基は、所望により、ハロゲン、ヒドロキシ、(Ｃ１−８)アルキル、ハロゲン−(Ｃ１−８)アルキル、ヒドロキシ−(Ｃ１−８)アルキル、ハロゲンで置換されたヒドロキシ−(Ｃ１−８)アルキル、(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルキル、ハロゲン−(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルキル、シアノ−(Ｃ１−８)アルキル、(Ｃ１−８)アルコキシ、ハロゲン−(Ｃ１−８)アルコキシ、ヘテロアリール基から成る群から独立して選択される置換基で一、二、三または四置換されていてよく、このヘテロアリール基は、所望によりハロゲン、(Ｃ１−８)アルキルおよびハロゲン−(Ｃ１−８)アルキル、および(Ｃ３−８)シクロアルキル基から成る群から独立して選択される１〜４個の置換基で環置換されていてよく、その(Ｃ３−８)シクロアルキル基において、その−ＣＨ２−環員の１個が−Ｏ−で置換されていてよく、そして、その−ＣＨ２−環員の１個が−Ｏ−で置換されていてよいその(Ｃ３−８)シクロアルキル基は、所望によりハロゲン、(Ｃ１−８)アルキルおよびハロゲン−(Ｃ１−８)アルキルから成る群から独立して選択される１〜４個の置換基で置換されていてよい)である。〕
の化合物。
【請求項２】
遊離形または塩形の請求項１に記載の化合物の製造方法であって、
ａ) Ｒ３が水素であり、そしてＲ４が水素である、遊離形または塩形の式Ｉの化合物の製造において、遊離形または塩形の、式
【化２】
〔式中、Ｒａはアジドまたはニトロであり、そして全ての他の可変基は式Ｉについて定義の通りである。〕
の化合物を、Ｒａをアミノに変換するために還元剤で処理するか、または
ｂ) Ｒ８が水素である、遊離形または塩形の式Ｉの化合物のために、遊離形または塩形の、式
【化３】
〔式中、全ての可変基は式Ｉについて定義の通りである。〕
の化合物を、−Ｎ＝Ｃ(Ｒ９)Ｒ１０部分を−Ｎ(Ｈ)−Ｃ(Ｈ)(Ｒ９)Ｒ１０部分に変換するために還元剤で処理し、
いずれの場合も、所望により、その後得られた化合物を還元、酸化または他に官能化し、／または所望により存在する任意の保護基を開裂し、
そして、このようにして得た式Ｉの化合物を遊離形または塩形で回収する
工程を含む、方法。
【請求項３】
医薬として使用するための、遊離形または薬学的に許容される塩形の請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
ベータ−アミロイド産生および／または凝集が関連する神経学または血管障害の処置に使用するための、遊離形または薬学的に許容される塩形の請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
活性成分として遊離形または薬学的に許容される塩形の請求項１に記載の化合物および医薬担体または希釈剤を含む、医薬組成物。
【請求項６】
ベータ−アミロイド産生および／または凝集が関連する神経学または血管障害処置用医薬としての、遊離形または薬学的に許容される塩形の請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項７】
ベータ−アミロイド産生および／または凝集が関連する神経学または血管障害の処置用医薬の製造のための、遊離形または薬学的に許容される塩形の請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項８】
処置を必要とする対象におけるベータ−アミロイド産生および／または凝集が関連する神経学または血管障害の処置方法であって、かかる対象に治療的有効量の遊離形または薬学的に許容される塩形の請求項１に記載の化合物を投与することを含む、方法。
【請求項９】
治療的有効量の遊離形または薬学的に許容される塩形の請求項１に記載の化合物、および第二医薬物質を含む、同時または連続投与用の組み合わせ剤。
【公表番号】特表２０１０−５３６８３１（Ｐ２０１０−５３６８３１Ａ）
【公表日】平成２２年１２月２日（２０１０．１２．２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−５２１４４２（Ｐ２０１０−５２１４４２）
【出願日】平成２０年８月２２日（２００８．８．２２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００８／０６１０３０
【国際公開番号】ＷＯ２００９／０２４６１５
【国際公開日】平成２１年２月２６日（２００９．２．２６）
【出願人】（５０４３８９９９１）ノバルティス アーゲー (806)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２２年１２月２日（２０１０．１２．２）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年８月２２日（２００８．８．２２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００８／０６１０３０
【国際公開番号】ＷＯ２００９／０２４６１５
【国際公開日】平成２１年２月２６日（２００９．２．２６）
【出願人】（５０４３８９９９１）ノバルティス アーゲー (806)
【Ｆターム（参考）】
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