本発明は、化合物、かかる化合物を含む医薬組成物およびＧＰＲ１１９活性に関連する疾患または障害を処置または予防するためのかかる化合物の使用方法を提供する。

【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２００９年１０月９日出願の米国仮特許出願番号６１／２５０,４２４および２０１０年７月１６日出願の米国仮特許出願番号６１／３６５,１１２に基づく優先権の利益を主張する。これらの出願の開示の全体を、全ての目的について、引用により本明細書に包含させる。
【０００２】
発明の背景
発明の分野
本発明は、化合物、かかる化合物を含む医薬組成物およびＧＰＲ１１９活性に関連する疾患または障害を処置または予防するためのかかる化合物の使用方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
背景
ＧＰＲ１１９は膵臓、小腸、結腸および脂肪組織に主に発現されるＧタンパク質共役受容体(ＧＰＣＲ)である。ヒトＧＰＲ１１９受容体の発現プロファイルは、肥満および糖尿病の処置のための標的としてそれらが有用である可能性を示す。本発明の新規化合物はＧＰＲ１１９活性を調節し、それ故、糖尿病、肥満および関連代謝障害のような、しかしこれらに限定されないＧＰＲ１１９関連疾患または障害の処置に有用であることが期待される。
【発明の概要】
【０００４】
発明の要約
一つの面において、本発明は、式Ｉ：
【化１】

〔式中：
ｎは０、１、２、３および４から選択され；
Ｒ_１は−Ｘ_１Ｓ(Ｏ)_０−２Ｘ_２Ｒ_４ａ、−Ｘ_１Ｃ(Ｏ)ＯＸ_２Ｒ_４ａ、−Ｘ_１Ｃ(Ｏ)Ｘ_２Ｒ_４ａ、−Ｘ_１Ｓ(Ｏ)_０−２Ｘ_２ＯＲ_４ａ、−Ｘ_１Ｃ(Ｏ)ＮＲ_４ｂＸ_２Ｒ_４ａ、−Ｘ_１Ｓ(Ｏ)_０−２Ｘ_２Ｃ(Ｏ)Ｒ_４ａ、−Ｘ_１Ｓ(Ｏ)_０−２Ｘ_２Ｃ(Ｏ)ＯＲ_４ａ、−Ｘ_１Ｓ(Ｏ)_０−２Ｘ_２ＯＣ(Ｏ)Ｒ_４ａおよび−Ｘ_１Ｓ(Ｏ)_０−２ＮＲ_４ａＲ_４ｂから選択され；ここで、Ｘ_１は結合、Ｏ、ＮＲ_５ａＲ_５ｂおよびＣ_１−４アルキレンから選択され；Ｘ_２は結合およびＣ_１−４アルキレンから選択され；Ｒ_４ａは水素、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ_１−６アルキル、ハロ置換Ｃ_１−６アルキル、ヒドロキシ置換Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_６−１０アリール、ヘテロアリール、Ｃ_３−８ヘテロシクロアルキルおよびＣ_３−８シクロアルキルから選択され；ここで、Ｒ_４ａの該アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、場合によりヒドロキシ、ハロ、Ｃ_１−６アルキル、ハロ置換Ｃ_１−６アルキル、ヒドロキシ置換Ｃ_１−６アルキル、シアノ置換Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、ハロ置換Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_６−１０アリール−Ｃ_１−４アルコキシおよび−Ｘ_３Ｃ(Ｏ)ＯＸ_４Ｒ_５ｃから独立して選択される１〜３個の基で置換されていてよく；ここで、Ｒ_４ｂは水素およびＣ_１−６アルキルから選択され；Ｒ_５ａおよびＲ_５ｂは独立して水素およびＣ_１−６アルキルから選択され；ここで、Ｘ_３およびＸ_４は独立して結合およびＣ_１−４アルキレンから選択され；Ｒ_５ｃは水素およびＣ_１−６アルキルから選択され；
Ｒ_２は独立して水素、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ_１−６アルキル、ハロ置換Ｃ_１−６アルキル、ヒドロキシ置換Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、ハロ置換Ｃ_１−６アルコキシ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ_６、および−Ｃ(Ｏ)ＯＲ_６から選択され；ここで、Ｒ_６は水素およびＣ_１−６アルキルから選択され；
Ｒ_２０は水素およびメチルから選択され；
Ｗ_１およびＷ_２は独立して水素、ハロ、シアノ、Ｃ_１−６アルキルおよび−Ｃ(Ｏ)ＯＲ_８から選択され；ここで、Ｒ_８は水素およびＣ_１−６アルキルから選択され；
Ｙ_１はＣＨ_２およびＣ(Ｏ)から選択されるか；またはＹ_１およびＷ_２は一体となって二重結合を形成でき、ここで、Ｗ_２がＣであり、Ｙ_１がＣＨであり；
Ｙ_２、Ｙ_３、Ｙ_６およびＹ_７は独立してＮおよびＣＲ_９から選択され、ここで、Ｙ_２、Ｙ_３、Ｙ_６およびＹ_７の少なくとも２個がＣＲ_９であり；ここで、Ｒ_９は水素、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ_１−６アルキル、ハロ置換Ｃ_１−６アルキル、ヒドロキシ置換Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、ハロ置換Ｃ_１−６アルコキシ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ_１０、および−Ｃ(Ｏ)ＯＲ_１０から選択され；ここで、Ｒ_１０は水素およびＣ_１−６アルキルから選択され；
Ｙ_４はＯ、ＣＲ_１１ａＲ_１１ｂ、ＮＲ_１１ａおよびＳ(Ｏ)_０−２から選択され；各Ｒ_１１ａおよびＲ_１１ｂは独立して水素およびＣ_１−６アルキルから選択され；ここで、Ｒ_１１ａまたはＲ_１１ｂのアルキルは場合によりヒドロキシ、Ｃ_１−４アルキル、ハロ、ハロ置換Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、ハロ置換Ｃ_１−４アルコキシおよび−ＮＲ_１２ａＲ_１２ｂで置換されていてよく；ここで、Ｒ_１２ａおよびＲ_１２ｂは独立して水素およびＣ_１−４アルキルから選択され；
Ｙ_５は(ＣＲ_１３ａＲ_１３ｂ)_１−３から選択され；ここで、Ｒ_１３ａおよびＲ_１３ｂは独立して水素、ハロおよびＣ_１−６アルキルから選択され；ここで、Ｒ_１３ａまたはＲ_１３ｂのアルキルは場合によりヒドロキシ、Ｃ_１−４アルキル、ハロ、ハロ置換Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシおよびハロ置換Ｃ_１−４アルコキシから独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてよく；またはＲ_１３ａおよびＲ_３は、それらが結合している原子と一体となってオキセタン−３−イルを形成し；
Ｒ_３はＣ_６−１０アリールおよびヘテロアリールから選択され；ここで、Ｒ_３の該アリールまたはヘテロアリールは、場合より１〜４個のＲ_１４基で置換されていてよく；ここで、各Ｒ_１４は独立して水素、Ｃ_１−６アルキル、ハロ、シアノ、Ｃ_１−６アルコキシ、ハロ置換Ｃ_１−６アルキル、ハロ置換Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_３−８シクロアルキルおよびＣ_１−１０ヘテロシクロアルキルから選択され；ここで、Ｒ_１４のアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルおよびアルコキシは場合によりＣ_１−６アルキル、ハロ、Ｃ_１−６アルコキシ、ハロ置換Ｃ_１−６アルキルおよびハロ置換Ｃ_１−６アルコキシから選択される１〜３個の基で置換されていてよい。〕
の化合物を提供する。
【０００５】
第二の面において、本発明は、式Ｉの化合物またはそのＮ−オキシド誘導体、個々の異性体および異性体混合物；またはその薬学的に許容される塩を１種以上の適当な添加物と共に含む医薬組成物を提供する。
【０００６】
第三の面において、本発明は、動物におけるＧＰＲ１１９活性の調節が疾患の病状および／または症状を予防、阻止または改善できる疾患の処置方法であって、該動物に式Ｉの化合物またはそのＮ−オキシド誘導体、個々の異性体もしくは異性体混合物、またはその薬学的に許容される塩の治療有効量を投与することを含む、方法を提供する。
【０００７】
第四の面において、本発明は、動物におけるＧＰＲ１１９活性が疾患の病状および／または症状に関与する疾患の処置用医薬の製造における、式Ｉの化合物の使用を提供する。
【０００８】
第五の面において、本発明は式Ｉの化合物そのＮ−オキシド誘導体、プロドラッグ誘導体、被保護誘導体、個々の異性体および異性体混合物、およびその薬学的に許容される塩の製造方法を提供する。
【０００９】
発明の詳細な記載
定義
基としておよび例えばハロ置換アルキルおよびアルコキシの構造要素としての“アルキル”は、直鎖でも、分枝鎖でも、環状でも、スピロでもよい。Ｃ_１−６アルコキシはメトキシ、エトキシなどを含む。ハロ置換アルキルはトリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルなどを含む。
【００１０】
“アリール”は、６〜１０個の環炭素原子を含む単環式または縮合二環式芳香環を意味する。例えば、アリールはフェニルまたはナフチル、好ましくはフェニルであり得る。
【００１１】
“ヘテロアリール”は、５〜１０個の環員を含み、その環員の１個以上がＯ、Ｎ、Ｃ(Ｏ)、Ｓ(Ｏ)_０−２およびＮＲ_２５(式中、Ｒ_２５は水素、Ｃ_１−６アルキルおよび窒素保護基から選択される)から選択されるヘテロ原子または二価基である、不飽和または一部不飽和の環系を意味する。例えば、ヘテロアリールはピリジル、インドリル、インダゾリル、キノキサリニル、キノリニル、ベンゾフラニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾ[１,３]ジオキソール、イミダゾリル、ベンゾ−イミダゾリル、ピリミジニル、フラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、チエニル、１Ｈ−ピリジン−２−オニル、６−オキソ−１,６−ジヒドロ−ピリジン−３−イルなどを含む。
【００１２】
ヘテロアリールはまたＮ−オキシド誘導体、例えば、次の構造：
【化２】

のピリジンＮ−オキシド誘導体も含む。
【００１３】
“シクロアルキル”は、指定された数の環原子を含む、飽和または一部不飽和の、単環式、縮合二環式または架橋多環式環を意味する。例えば、Ｃ_３−１０シクロアルキルはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどを含む。
【００１４】
式Ｉの化合物について本明細書で使用する“エナンチオマー”は、置換基の優先度を、原子番号に基づきカーン・インゴルド・プレローグ順位則(ＣＩＰ)に従い各々指定する規則に従い、ＲまたはＳと表記される各キラル中心を述べる。中心が、４個の中で最も優先度が低い基が観察者から離れるように配向されているならば、観察者にとって二つの可能性がある：残った３個の置換基の優先度が時計回りに下がるならば、それはＲ(Rectus)と表記され、反時計回りに下がるならばＳ(Sinister)と表記される。
【００１５】
“ヘテロシクロアルキル”は、示す１個以上の環炭素が−Ｏ−、−Ｎ＝、−ＮＲ−、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｓ−、−Ｓ(Ｏ)−または−Ｓ(Ｏ)_２−(式中、Ｒは水素、Ｃ_１−４アルキルまたは窒素保護基であるか、または発明の要約においてＲ_１〜Ｒ_６について定義される任意の基である)からなる群から選択される基に置き換わっている、本明細書に定義するシクロアルキルを意味する。例えば、本発明の化合物を述べるために本明細書で使用するＣ_３−８ヘテロシクロアルキルは、モルホリノ、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピペリジニロン、１,４−ジオキサ−８−アザ−スピロ[４.５]デク−８−イル、２−オキソ−ピロリジン−１−イル、２−オキソ−ピペリジン−１−イルなどを含む。
【００１６】
ＧＰＲ１１９はＧタンパク質共役受容体１１９(GenBank^{(登録商標)} Accession No. AAP72125)を意味し、文献ではＲＵＰ３およびＧＰＲ１１６とも呼ばれている。ここで使用する用語ＧＰＲ１１９は、GeneBank accession number AY288416に見られるヒト配列、その天然に存在する対立遺伝子変異体、哺乳動物オルソログ、および組み換え変異体を含む。
【００１７】
“ハロゲン”(またはハロ)は、好ましくはクロロまたはフルオロを意味するが、ブロモまたはヨードであってもよい。
【００１８】
“処置”、“処置する”および“処置し”は、疾患および／またはその随伴症状の改善または軽減を意味する。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
好ましい態様の記載
本発明は化合物、組成物およびＧＰＲ１１９活性の調節が疾患のを予防、阻止または軽減できる疾患の処置方法を提供し、該方法は、動物に式Ｉの化合物の治療有効量を投与することを含む。
【００２０】
一つの態様において、式Ｉの化合物を参照して、式Ｉａ：
【化３】

〔式中：
ＡはＣ_６−１０アリールおよびＯ、ＳおよびＮから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜６員ヘテロアリールから選択され；
ｎは０、１および２から選択され；
Ｒ_１はＳ(Ｏ)_０−２Ｒ_４ａ、−Ｃ(Ｏ)Ｘ_２Ｒ_４ａおよび−Ｃ(Ｏ)ＯＸ_２Ｒ_４ａから選択され；ここで、Ｘ_２は結合およびＣ_１−４アルキレンから選択され；Ｒ_４ａはＣ_１−６アルキル、ハロ置換Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−８ヘテロシクロアルキルおよびＣ_６−１０アリールから選択され；ここで、Ｒ_４ａの該Ｃ_３−８ヘテロシクロアルキルまたはＣ_６−１０アリールは場合によりＣ_１−６アルキルで置換されていてよく；
Ｒ_２はハロであり；
Ｒ_２０は水素およびメチルから選択され；
Ｗ_２はＣＲ_７およびＮから選択され；ここで、Ｒ_７は水素およびハロから選択され；
Ｙ_１はＣＨ_２およびＣ(Ｏ)から選択されるか；またはＹ_１およびＷ_２は一体となって二重結合を形成でき、ここで、Ｗ_２がＣであり、Ｙ_１がＣＨであり；
Ｙ_２、Ｙ_３、Ｙ_６およびＹ_７は独立してＮおよびＣＲ_９から選択され；ここで、Ｙ_２、Ｙ_３、Ｙ_６およびＹ_７の少なくとも２個はＣＲ_９であり；ここで、各Ｒ_９は独立して水素およびハロから選択され；
Ｙ_５は(ＣＲ_１３ａＲ_１３ｂ)_１−３から選択され；ここで、Ｒ_１３ａおよびＲ_１３ｂは独立して水素およびＣ_１−６アルキルから選択され；ここで、Ｒ_１３ａまたはＲ_１３ｂのアルキルは場合によりヒドロキシ、Ｃ_１−４アルキル、ハロ、ハロ置換Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシおよびハロ置換Ｃ_１−４アルコキシから選択される基で置換されていてよく；
Ｒ_１４は水素、Ｃ_１−６アルキル、ハロ、シアノ、Ｃ_１−６アルコキシ、ハロ置換Ｃ_１−６アルキルおよびハロ置換Ｃ_１−６アルコキシから選択される。〕
の化合物である。
【００２１】
他の態様において、ｎは０、１および２から選択され；Ａはフェニル、ピリジニル、チアゾリル、メチルで置換された１Ｈ−１,２,４−トリアゾール、ピリミジニルおよびナフチルから選択され；Ｒ_１はＳ(Ｏ)_０−２Ｒ_４ａ、−Ｃ(Ｏ)Ｘ_２Ｒ_４ａおよび−Ｃ(Ｏ)ＯＸ_２Ｒ_４ａから選択され；ここで、Ｘ_２は結合およびメチレンから選択され；Ｒ_４ａはメチル、トリフルオロメチル、ｔ−ブチル、ピラニル、ヒドロキシプロピル、プロピル、ｔ−ブトキシカルボニルで置換されたピペリジニル、ピロリジニルおよびフェニルから選択され；Ｒ_２はハロであり；Ｗ_２はＣＨおよびＮから選択され；Ｙ_１はＣＨ_２およびＣ(Ｏ)から選択されるか；またはＹ_１およびＷ_２は一体となって二重結合を形成でき、ここで、Ｗ_２はＣであり、Ｙ_１はＣＨである。
【００２２】
他の態様において、Ｙ_２、Ｙ_３、Ｙ_６およびＹ_７は独立してＮおよびＣＨから選択され、ここで、Ｙ_２、Ｙ_３、Ｙ_６およびＹ_７の少なくとも２個はＣＲ_９であり；ここで、各Ｒ_９は独立して水素およびハロから選択され；Ｙ_５は−ＣＨ_２−、−ＣＨ(ＣＨ_３)ＣＨ_２−、−ＣＨ(Ｃ_２Ｈ_５)−、−ＣＨ(ＣＨ_２ＯＨ)−および−ＣＨ(ＣＨ_３)−から選択され；Ｒ_１４は水素、ハロ、メチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、シクロプロピル、ジフルオロエチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メトキシ、ジフルオロメトキシおよびフルオロオキセタニルから選択される。
【００２３】
他の態様は、次のものから選択される化合物である：
４−(メチルスルホニル)−１−(５−(１−(４−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)アゼチジン−３−イルオキシ)ピラジン−２−イル)ピペラジン−２−オン；
４−(３,５−ジフルオロ−４−(１−(１−(４−(トリフルオロメチル)フェニル)プロピル)アゼチジン−３−イルオキシ)フェニル)−１−(メチルスルホニル)ピペリジン；
３−クロロ−２−((３−(２,６−ジフルオロ−４−(１−(メチルスルホニル)ピペリジン−４−イル)フェノキシ)アゼチジン−１−イル)メチル)−５−(トリフルオロメチル)ピリジン；
２−((３−(２,６−ジフルオロ−４−(１−(メチルスルホニル)ピペリジン−４−イル)フェノキシ)アゼチジン−１−イル)メチル)−５−(トリフルオロメチル)ピリミジン；
４−(３,５−ジフルオロ−４−(１−(４−(３−フルオロオキセタン−３−イル)ベンジル)アゼチジン−３−イルオキシ)フェニル)−１−(メチルスルホニル)ピペリジン；
２−(３−(２,６−ジフルオロ−４−(１−(メチルスルホニル)ピペリジン−４−イル)フェノキシ)アゼチジン−１−イル)−２−(４−(トリフルオロメチル)フェニル)エタノール；
４−(３,５−ジフルオロ−４−(１−(ナフタレン−２−イルメチル)アゼチジン−３−イルオキシ)フェニル)−１−(メチルスルホニル)ピペリジン；
４−(３,５−ジフルオロ−４−(１−(ナフタレン−１−イルメチル)アゼチジン−３−イルオキシ)フェニル)−１−(メチルスルホニル)ピペリジン；
１−(３,５−ジフルオロ−４−(１−(４−(トリフルオロメチル)ベンジル)アゼチジン−３−イルオキシ)フェニル)−４−(メチルスルホニル)ピペラジン；
１−(３,５−ジフルオロ−４−(１−(４−(トリフルオロメチル)ベンジル)アゼチジン−３−イルオキシ)フェニル)−４−(メチルスルホニル)ピペラジン−２−オン；
４−(３,５−ジフルオロ−４−(１−(４−(トリフルオロメチル)ベンジル)アゼチジン−３−イルオキシ)フェニル)−１−(メチルスルホニル)−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン；
１−(４−(３,５−ジフルオロ−４−(１−(４−(トリフルオロメチル)ベンジル)アゼチジン−３−イルオキシ)フェニル)−５,６−ジヒドロピリジン−１(２Ｈ)−イル)−２,２,２−トリフルオロエタノン；
４−(３,５−ジフルオロ−４−(１−(４−(トリフルオロメチル)ベンジル)アゼチジン−３−イルオキシ)フェニル)−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルスルホニル)ピペリジン；
４−(４−(３,５−ジフルオロ−４−(１−(４−(トリフルオロメチル)ベンジル)アゼチジン−３−イルオキシ)フェニル)ピペリジン−１−イルスルホニル)ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
４−(３,５−ジフルオロ−４−(１−(４−(トリフルオロメチル)ベンジル)アゼチジン−３−イルオキシ)フェニル)−１−(ピペリジン−４−イルスルホニル)ピペリジン；
３−(４−(３,５−ジフルオロ−４−(１−(４−(トリフルオロメチル)ベンジル)アゼチジン−３−イルオキシ)フェニル)ピペリジン−１−イルスルホニル)ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル；
４−(３,５−ジフルオロ−４−(１−(４−(トリフルオロメチル)ベンジル)アゼチジン−３−イルオキシ)フェニル)−１−(ピロリジン−３−イルスルホニル)ピペリジン；
３−(４−(３,５−ジフルオロ−４−(１−(４−(トリフルオロメチル)ベンジル)アゼチジン−３−イルオキシ)フェニル)ピペリジン−１−イルスルホニル)プロパン−１−オール；
２−(４−(メチルスルホニル)ピペラジン−１−イル)−５−(１−(４−(トリフルオロメチル)ベンジル)アゼチジン−３−イルオキシ)ピリミジン；
４−(３,５−ジフルオロ−４−(１−(４−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピロリジン−３−イルオキシ)フェニル)−１−(メチルスルホニル)ピペリジン；
４−(３,５−ジフルオロ−４−(３−メチル−１−(４−(トリフルオロメチル)ベンジル)アゼチジン−３−イルオキシ)フェニル)−１−(メチルスルホニル)ピペリジン；
３−((３−(２,６−ジフルオロ−４−(１−(メチルスルホニル)ピペリジン−４−イル)フェノキシ)アゼチジン−１−イル)メチル)−５−(トリフルオロメチル)−１,２,４−オキサジアゾール；
１−(３−フルオロ−４−(１−(４−(トリフルオロメチル)ベンジル)アゼチジン−３−イルオキシ)フェニル)−４−(メチルスルホニル)ピペラジン；
３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−((３−(２,６−ジフルオロ−４−(１−(メチルスルホニル)ピペリジン−４−イル)フェノキシ)アゼチジン−１−イル)メチル)−１,２,４−オキサジアゾール；
５−((３−(２,６−ジフルオロ−４−(１−(メチルスルホニル)ピペリジン−４−イル)フェノキシ)アゼチジン−１−イル)メチル)−３−イソプロピル−１,２,４−オキサジアゾール；
３−シクロプロピル−５−((３−(２,６−ジフルオロ−４−(１−(メチルスルホニル)ピペリジン−４−イル)フェノキシ)アゼチジン−１−イル)メチル)−１,２,４−オキサジアゾール；
３−((３−(２,６−ジフルオロ−４−(１−(メチルスルホニル)ピペリジン−４−イル)フェノキシ)アゼチジン−１−イル)メチル)−５−イソプロピル−１,２,４−オキサジアゾール；
【００２４】
５−((３−(２,６−ジフルオロ−４−(１−(メチルスルホニル)ピペリジン−４−イル)フェノキシ)アゼチジン−１−イル)メチル)−３−(トリフルオロメチル)−１,２,４−オキサジアゾール；
５−((３−(２,６−ジフルオロ−４−(１−(メチルスルホニル)ピペリジン−４−イル)フェノキシ)アゼチジン−１−イル)メチル)−３−(１,１−ジフルオロエチル)−１,２,４−オキサジアゾール；
４−(３,５−ジフルオロ−４−(１−((１−メチル−３−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)メチル)アゼチジン−３−イルオキシ)フェニル)−１−(メチルスルホニル)ピペリジン；
２−((３−(２,６−ジフルオロ−４−(１−(メチルスルホニル)ピペリジン−４−イル)フェノキシ)アゼチジン−１−イル)メチル)−４−(トリフルオロメチル)チアゾール；
４−((３−(２,６−ジフルオロ−４−(１−(メチルスルホニル)ピペリジン−４−イル)フェノキシ)アゼチジン−１−イル)メチル)−２−(トリフルオロメチル)チアゾール；
４−(３,５−ジフルオロ−４−(１−((１−メチル−３−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−５−イル)メチル)アゼチジン−３−イルオキシ)フェニル)−１−(メチルスルホニル)ピペリジン；
４−(プロパン−１−スルホニル)−１−{５−[(１−{[４−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}アゼチジン−３−イル)オキシ]ピリジン−２−イル}ピペラジン−２−オン；
４−メタンスルホニル−１−{５−[(１−{[４−(プロパン−２−イル)フェニル]メチル}アゼチジン−３−イル)オキシ]ピリジン−２−イル}ピペラジン−２−オン；
４−メタンスルホニル−１−{５−[(１−{[４−(プロパン−２−イル)フェニル]メチル}アゼチジン−３−イル)オキシ]ピラジン−２−イル}ピペラジン−２−オン；
４−メタンスルホニル−１−{５−[(１−{[４−(トリフルオロメトキシ)フェニル]メチル}アゼチジン−３−イル)オキシ]ピラジン−２−イル}ピペラジン−２−オン；
４−{３,５−ジフルオロ−４−[(１−{１−[４−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}アゼチジン−３−イル)オキシ]フェニル}−１−メタンスルホニルピペリジン；
４−メタンスルホニル−１−{５−[(１−{[４−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}アゼチジン−３−イル)オキシ]ピラジン−２−イル}ピペラジン−２−オン；
２−(４−メタンスルホニルピペラジン−１−イル)−５−[(１−{[４−(プロパン−２−イル)フェニル]メチル}アゼチジン−３−イル)オキシ]ピラジン；
４−メタンスルホニル−１−{５−[(１−{[４−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}アゼチジン−３−イル)オキシ]ピリジン−２−イル}ピペラジン−２−オン；
１−メタンスルホニル−４−{５−[(１−{[４−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}アゼチジン−３−イル)オキシ]ピリジン−２−イル}ピペラジン；
１−(プロパン−１−スルホニル)−４−{５−[(１−{[４−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}アゼチジン−３−イル)オキシ]ピリジン−２−イル}ピペラジン；
２−(４−メタンスルホニルピペラジン−１−イル)−５−[(１−{[４−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}アゼチジン−３−イル)オキシ]ピラジン；
１−メタンスルホニル−４−{５−[(１−{[４−(トリフルオロメトキシ)フェニル]メチル}アゼチジン−３−イル)オキシ]ピリジン−２−イル}ピペラジン；
１−メタンスルホニル−４−{４−[(１−{[４−(プロパン−２−イル)フェニル]メチル}アゼチジン−３−イル)オキシ]フェニル}ピペラジン；
１−メタンスルホニル−４−{５−[(１−{[４−(プロパン−２−イル)フェニル]メチル}アゼチジン−３−イル)オキシ]ピリジン−２−イル}ピペラジン；
１−[５−({１−[(４−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−３−イル}オキシ)ピリジン−２−イル]−４−メタンスルホニルピペラジン；
４−{３,５−ジフルオロ−４−[(１−{１−[４−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパン−２−イル}アゼチジン−３−イル)オキシ]フェニル}−１−メタンスルホニルピペリジン；
【００２５】
１−{５−[(１−{[４−(ジフルオロメトキシ)フェニル]メチル}アゼチジン−３−イル)オキシ]ピリジン−２−イル}−４−メタンスルホニルピペラジン；
１−メタンスルホニル−４−[５−({１−[(４−メチルフェニル)メチル]アゼチジン−３−イル}オキシ)ピリジン−２−イル]ピペラジン；
１−メタンスルホニル−４−[５−({１−[(４−メトキシフェニル)メチル]アゼチジン−３−イル}オキシ)ピリジン−２−イル]ピペラジン；
４−{５−[(１−{[４−(プロパン−２−イル)フェニル]メチル}アゼチジン−３−イル)オキシ]ピラジン−２−イル}ピペラジン−１−カルボン酸ベンジル；
１−メタンスルホニル−４−{５−[(１−{[３−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}アゼチジン−３−イル)オキシ]ピリジン−２−イル}ピペラジン；
３−オキソ−４−{５−[(１−{[４−(プロパン−２−イル)フェニル]メチル}アゼチジン−３−イル)オキシ]ピリジン−２−イル}ピペラジン−１−カルボン酸ベンジル；
４−{３,５−ジフルオロ−４−[(１−{[４−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}アゼチジン−３−イル)オキシ]フェニル}−１−メタンスルホニルピペリジン；
４−{３,５−ジフルオロ−４−[(１−{[４−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}アゼチジン−３−イル)オキシ]フェニル}−１−メタンスルホニル−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン；
４−{３,５−ジフルオロ−４−[(１−{[４−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}アゼチジン−３−イル)オキシ]フェニル}−１−(オキサン−４−スルホニル)ピペリジン；
３−(４−{３,５−ジフルオロ−４−[(１−{[４−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}アゼチジン−３−イル)オキシ]フェニル}ピペリジン−１−スルホニル)プロパン−１−オール；
４−{３,５−ジフルオロ−４−[(１−{[４−(３−フルオロオキセタン−３−イル)フェニル]メチル}アゼチジン−３−イル)オキシ]フェニル}−１−メタンスルホニルピペリジン；
４−{３,５−ジフルオロ−４−[(１−{[３−(トリフルオロメチル)−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル]メチル}アゼチジン−３−イル)オキシ]フェニル}−１−メタンスルホニルピペリジン；
４−{３,５−ジフルオロ−４−[(１−{[４−(トリフルオロメチル)−１,３−チアゾール−２−イル]メチル}アゼチジン−３−イル)オキシ]フェニル}−１−メタンスルホニルピペリジン；
４−{３,５−ジフルオロ−４−[(１−{[３−(プロパン−２−イル)−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル]メチル}アゼチジン−３−イル)オキシ]フェニル}−１−メタンスルホニルピペリジン；
４−{３,５−ジフルオロ−４−[(１−{[１−メチル−３−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]メチル}アゼチジン−３−イル)オキシ]フェニル}−１−メタンスルホニルピペリジン；
４−{４−[(１−{[３−(１,１−ジフルオロエチル)−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル]メチル}アゼチジン−３−イル)オキシ]−３,５−ジフルオロフェニル}−１−メタンスルホニルピペリジン；
１−{３−フルオロ−４−[(１−{[４−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}アゼチジン−３−イル)オキシ]フェニル}−４−メタンスルホニルピペラジン；
４−[４−({１−[(３−シクロプロピル−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル)メチル]アゼチジン−３−イル}オキシ)−３,５−ジフルオロフェニル]−１−メタンスルホニルピペリジン；
４−(３,５−ジフルオロ−４−{[１−(ナフタレン−２−イルメチル)アゼチジン−３−イル]オキシ}フェニル)−１−メタンスルホニルピペリジン；
１−{３,５−ジフルオロ−４−[(１−{[４−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}アゼチジン−３−イル)オキシ]フェニル}−４−メタンスルホニルピペラジン；
２−(４−メタンスルホニルピペラジン−１−イル)−５−[(１−{[４−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}アゼチジン−３−イル)オキシ]ピリミジン；
【００２６】
３−(４−{３,５−ジフルオロ−４−[(１−{[４−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}アゼチジン−３−イル)オキシ]フェニル}ピペリジン−１−スルホニル)ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
４−{３,５−ジフルオロ−４−[(１−{１−[４−(トリフルオロメチル)フェニル]プロピル}アゼチジン−３−イル)オキシ]フェニル}−１−メタンスルホニルピペリジン；
４−[４−({１−[(５−ｔｅｒｔ−ブチル−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)メチル]アゼチジン−３−イル}オキシ)−３,５−ジフルオロフェニル]−１−メタンスルホニルピペリジン；
４−(４−{３,５−ジフルオロ−４−[(１−{[４−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}アゼチジン−３−イル)オキシ]フェニル}ピペリジン−１−スルホニル)ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
３−クロロ−２−({３−[２,６−ジフルオロ−４−(１−メタンスルホニルピペリジン−４−イル)フェノキシ]アゼチジン−１−イル}メチル)−５−(トリフルオロメチル)ピリジン；
１−{３,５−ジフルオロ−４−[(１−{[４−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}アゼチジン−３−イル)オキシ]フェニル}−４−メタンスルホニルピペラジン−２−オン；
４−{３,５−ジフルオロ−４−[(１−{[５−(プロパン−２−イル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル]メチル}アゼチジン−３−イル)オキシ]フェニル}−１−メタンスルホニルピペリジン；
４−{３,５−ジフルオロ−４−[(１−{[２−(トリフルオロメチル)−１,３−チアゾール−４−イル]メチル}アゼチジン−３−イル)オキシ]フェニル}−１−メタンスルホニルピペリジン；
４−{３,５−ジフルオロ−４−[(１−{[４−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}アゼチジン−３−イル)オキシ]フェニル}−１−(ピペリジン−４−スルホニル)ピペリジン；
４−{３,５−ジフルオロ−４−[(１−{[４−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}アゼチジン−３−イル)オキシ]フェニル}−１−(ピロリジン−３−スルホニル)ピペリジン；
４−(３,５−ジフルオロ−４−{[１−(ナフタレン−１−イルメチル)アゼチジン−３−イル]オキシ}フェニル)−１−メタンスルホニルピペリジン；
１−(４−{３,５−ジフルオロ−４−[(１−{[４−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}アゼチジン−３−イル)オキシ]フェニル}−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−１−イル)−２,２,２−トリフルオロエタン−１−オン；
２−({３−[２,６−ジフルオロ−４−(１−メタンスルホニルピペリジン−４−イル)フェノキシ]アゼチジン−１−イル}メチル)−５−(トリフルオロメチル)ピリミジン；および
２−{３−[２,６−ジフルオロ−４−(１−メタンスルホニルピペリジン−４−イル)フェノキシ]アゼチジン−１−イル}−２−[４−(トリフルオロメチル)フェニル]エタン−１−オール。
【００２７】
他の態様は、式Ｉｂ：
【化４】

〔式中：
ＡはＣ_６−１０アリールおよびＮ、ＳおよびＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜６員ヘテロアリールから選択され；ｎは０、１および２から選択され；Ｒ_１はＳ(Ｏ)_０−２Ｒ_４ａおよび−Ｃ(Ｏ)ＯＸ_２Ｒ_４ａから選択され；ここで、Ｘ_２は結合およびＣ_１−４アルキレンから選択され；Ｒ_４ａはＣ_１−６アルキルおよびＣ_６−１０アリールから選択され；Ｒ_２はハロであり；Ｗ_２はＣＲ_７およびＮから選択され；ここで、Ｒ_７は水素およびハロから選択され；Ｙ_１はＣＨ_２およびＣ(Ｏ)から選択され；Ｙ_２、Ｙ_３、Ｙ_６およびＹ_７は独立してＮおよびＣＲ_９から選択され、ここでＲ_９は水素およびハロから選択され；ここで、Ｙ_２、Ｙ_３、Ｙ_６およびＹ_７の少なくとも２個はＣＲ_９であり；Ｙ_５は(ＣＲ_１３ａＲ_１３ｂ)_１−３から選択され；ここで、Ｒ_１３ａおよびＲ_１３ｂは独立して水素およびＣ_１−６アルキルから選択され；Ｒ_１４はＣ_１−６アルキル、ハロ、シアノ、Ｃ_１−６アルコキシ、ハロ置換Ｃ_１−６アルキルおよびハロ置換Ｃ_１−６アルコキシから選択される。〕
の化合物である。
【００２８】
さらなる態様において、ｎは０、１および２から選択され；Ａはフェニル、オキサジアゾリル、１Ｈ−１,２,４−トリアゾリル、ピラゾリルおよびチアゾリルから選択され；Ｒ_１はＳ(Ｏ)_０−２Ｒ_４ａおよび−Ｃ(Ｏ)ＯＸ_２Ｒ_４ａから選択され；ここで、Ｘ_２はメチレンであり；Ｒ_４ａはメチル、プロピルおよびフェニルから選択され；Ｒ_２はハロであり；Ｗ_２はＣＲ_７およびＮから選択され；ここで、Ｒ_７は水素およびハロから選択され；Ｙ_１はＣＨ_２およびＣ(Ｏ)から選択される。
【００２９】
さらなる態様において、Ｙ_２、Ｙ_３、Ｙ_６およびＹ_７は独立してＮおよびＣＲ_９から選択され、ここでＲ_９は水素およびハロから選択され；ここで、Ｙ_２、Ｙ_３、Ｙ_６およびＹ_７の少なくとも２個はＣＲ_９；Ｙ_５は−ＣＨ_２−、−ＣＨ(ＣＨ_３)ＣＨ_２−および−ＣＨ(ＣＨ_３)−から選択されＲ_１４はメチル、ハロ、イソプロピル、フルオロイソプロピル、ｔ−ブチル、シクロプロピル、ジフルオロメチル、ジフルオロエチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メトキシおよびジフルオロメトキシから選択される。
【００３０】
さらなる態様は、次のものから選択される化合物である：
５−((４−(２,６−ジフルオロ−４−(１−(メチルスルホニル)ピペリジン−４−イル)フェノキシ)ピペリジン−１−イル)メチル)−２−(トリフルオロメチル)ピリジン；
４−(３,５−ジフルオロ−４−(１−(３−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピペリジン−４−イルオキシ)フェニル)−１−(メチルスルホニル)ピペリジン；
５−((４−(５−(４−(メチルスルホニル)ピペラジン−１−イル)ピラジン−２−イルオキシ)ピペリジン−１−イル)メチル)−３−(トリフルオロメチル)−１,２,４−オキサジアゾール；
５−((４−(２,６−ジフルオロ−４−(４−フルオロ−１−(メチルスルホニル)ピペリジン−４−イル)フェノキシ)ピペリジン−１−イル)メチル)−３−(トリフルオロメチル)−１,２,４−オキサジアゾール；
５−((４−(２,３−ジフルオロ−４−(１−(メチルスルホニル)ピペリジン−４−イル)フェノキシ)ピペリジン−１−イル)メチル)−３−(トリフルオロメチル)−１,２,４−オキサジアゾール；
５−((４−(２,５−ジフルオロ−４−(１−(メチルスルホニル)ピペリジン−４−イル)フェノキシ)ピペリジン−１−イル)メチル)−３−(トリフルオロメチル)−１,２,４−オキサジアゾール；
５−((４−(３,５−ジフルオロ−４−(１−(メチルスルホニル)ピペリジン−４−イル)フェノキシ)ピペリジン−１−イル)メチル)−３−(トリフルオロメチル)−１,２,４−オキサジアゾール；
５−(１−(４−(２,６−ジフルオロ−４−(１−(メチルスルホニル)ピペリジン−４−イル)フェノキシ)ピペリジン−１−イル)エチル)−３−(トリフルオロメチル)−１,２,４−オキサジアゾール；
５−((４−(２−フルオロ−４−(１−(メチルスルホニル)ピペリジン−４−イル)フェノキシ)ピペリジン−１−イル)メチル)−３−(トリフルオロメチル)−１,２,４−オキサジアゾール；
５−((４−(３−フルオロ−４−(１−(メチルスルホニル)ピペリジン−４−イル)フェノキシ)ピペリジン−１−イル)メチル)−３−(トリフルオロメチル)−１,２,４−オキサジアゾール；
４−(３,５−ジフルオロ−４−(１−((１−メチル−３−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)メチル)ピペリジン−４−イルオキシ)フェニル)−１−(メチルスルホニル)ピペリジン；
２−((４−(２,６−ジフルオロ−４−(１−(メチルスルホニル)ピペリジン−４−イル)フェノキシ)ピペリジン−１−イル)メチル)−４−(トリフルオロメチル)チアゾール；
４−((４−(２,６−ジフルオロ−４−(１−(メチルスルホニル)ピペリジン−４−イル)フェノキシ)ピペリジン−１−イル)メチル)−２−(トリフルオロメチル)チアゾール；
４−(３,５−ジフルオロ−４−(１−((１−メチル−３−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−５−イル)メチル)ピペリジン−４−イルオキシ)フェニル)−１−(メチルスルホニル)ピペリジン；
３−((４−(２,６−ジフルオロ−４−(１−(メチルスルホニル)ピペリジン−４−イル)フェノキシ)ピペリジン−１−イル)メチル)−５−(トリフルオロメチル)−１,２,４−オキサジアゾール；
５−((４−(２,６−ジフルオロ−４−(１−(メチルスルホニル)ピペリジン−４−イル)フェノキシ)ピペリジン−１−イル)メチル)−３−イソプロピル−１,２,４−オキサジアゾール；
【００３１】
２−((４−(５−(１−(メチルスルホニル)ピペリジン−４−イル)ピラジン−２−イルオキシ)ピペリジン−１−イル)メチル)−４−(トリフルオロメチル)チアゾール；
５−((４−(４−(１−(メチルスルホニル)ピペリジン−４−イル)フェノキシ)ピペリジン−１−イル)メチル)−３−(トリフルオロメチル)−１,２,４−オキサジアゾール；
４−(３,５−ジフルオロ−４−(１−(４−(トリフルオロメチル)ベンジル)アゼチジン−３−イルオキシ)フェニル)−１−(メチルスルホニル)ピペリジン；
５−((４−(２,６−ジフルオロ−４−(１−(メチルスルホニル)ピペリジン−４−イル)フェノキシ)ピペリジン−１−イル)メチル)−３−(トリフルオロメチル)−１,２,４−オキサジアゾール；
５−((４−(２,６−ジフルオロ−４−(１−(メチルスルホニル)ピペリジン−４−イル)フェノキシ)ピペリジン−１−イル)メチル)−３−イソプロピル−１,２,４−オキサジアゾール；
５−((４−(２,６−ジフルオロ−４−(１−(メチルスルホニル)ピペリジン−４−イル)フェノキシ)ピペリジン−１−イル)メチル)−３−(１,１−ジフルオロエチル)−１,２,４−オキサジアゾール；
５−((４−(２,６−ジフルオロ−４−(１−(メチルスルホニル)ピペリジン−４−イル)フェノキシ)ピペリジン−１−イル)メチル)−３−(ジフルオロメチル)−１,２,４−オキサジアゾール；
５−((４−(２,６−ジフルオロ−４−(１−(メチルスルホニル)ピペリジン−４−イル)フェノキシ)ピペリジン−１−イル)メチル)−３−(２−フルオロプロパン−２−イル)−１,２,４−オキサジアゾール；
４−(３,５−ジフルオロ−４−(１−(４−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピロリジン−３−イルオキシ)フェニル)−１−(メチルスルホニル)ピペリジン；
４−(２,６−ジフルオロ−４−(１−(メチルスルホニル)ピペリジン−４−イル)フェノキシ)−１−(４−(トリフルオロメチル)ベンジル)アゼパン；
４−{３,５−ジフルオロ−４−[(１−{[４−(トリフルオロメチル)−１,３−チアゾール−２−イル]メチル}ピペリジン−４−イル)オキシ]フェニル}−１−メタンスルホニルピペリジン；
４−{２−フルオロ−４−[(１−{[３−(トリフルオロメチル)−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル]メチル}ピペリジン−４−イル)オキシ]フェニル}−１−メタンスルホニルピペリジン；
４−{３−フルオロ−４−[(１−{[３−(トリフルオロメチル)−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル]メチル}ピペリジン−４−イル)オキシ]フェニル}−１−メタンスルホニルピペリジン；
４−{３,５−ジフルオロ−４−[(１−{[２−(トリフルオロメチル)−１,３−チアゾール−４−イル]メチル}ピペリジン−４−イル)オキシ]フェニル}−１−メタンスルホニルピペリジン；
４−{３,５−ジフルオロ−４−[(１−{[１−メチル−３−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]メチル}ピペリジン−４−イル)オキシ]フェニル}−１−メタンスルホニルピペリジン；および
４−{３,５−ジフルオロ−４−[(１−{[３−(トリフルオロメチル)−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル]メチル}ピペリジン−４−イル)オキシ]フェニル}−４−フルオロ−１−メタンスルホニルピペリジン。
【００３２】
さらなる本発明の化合物は、下の実施例および表に詳述する。
【００３３】
本発明はまた本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩の全ての適当な同位体化合物も含む。本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩の同位体化合物は、少なくとも１個の原子が、同じ原子番号を有するが、天然で見られる原子質量と異なる原子質量を有する原子で置換されているものと定義する。本発明の化合物およびその薬学的に許容される塩に取り込み得る同位体の例は、水素、炭素、窒素および酸素の同位体、例えば^２Ｈ、^３Ｈ、^１１Ｃ、^１３Ｃ、^１４Ｃ、^１５Ｎ、^１７Ｏ、^１８Ｏ、^３５Ｓ、^１８Ｆ、^３６Ｃｌおよび^１２３Ｉを含むが、これらに限定されない。本発明の化合物およびその薬学的に許容される塩のある種の同位体化合物、例えば、^３Ｈまたは^１４Ｃのような放射性同位体が取り込まれているものは、薬物および／または基質の組織分布試験に有用である。具体例として、^３Ｈおよび^１４Ｃ同位体をその製造の容易さおよび検出能により使用し得る。他の例として、^２Ｈのような同位体での置換は、大きな代謝安定性に起因するある種の治療利益、例えばインビボ半減期延長または必要投与量減少をもたらし得る。本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩の同位体化合物は、一般に、適当な反応材の適当な同位体を使用して慣用法により製造できる。例えば、次の３例で示すとおり重水素化できる：
【化５】

【００３４】
薬理学および有用性
本発明の化合物はＧＰＲ１１９活性を阻害し、それ故に、ＧＰＲ１１９活性が疾患の病状および／または症状に関与する疾患または障害の処置に有用である。本発明は、さらに、ＧＰＲ１１９活性が疾患の病状および／または症状に関与する疾患または障害の処置用医薬の製造に使用するための本発明の化合物も提供する。
【００３５】
II型糖尿病をもたらす病因は、高血糖シグナルに応答した標的組織でのインスリンシグナル伝達の障害と、膵臓のインスリン産生細胞で適当な程度のインスリンの分泌がされないことである。後者を処置するための現在の治療は、内在性インスリン貯蔵の放出を起こすためのβ細胞ＡＴＰ感受性カリウムチャネル阻害剤、または外来性インスリンの投与を含む。これらのいずれも、適確な血糖値の正常化を達成せず、両方とも低血糖を含むリスクがある。これらの理由のために、グルコース依存性作用で機能する薬剤、すなわちグルコースシグナル伝達の増強剤の開発に極めて関心がもたれている。この態様で機能する生理学的シグナル伝達系は十分に特徴付けされており、腸ペプチド類ＧＬＰ−ｌ、ＧＩＰおよびＰＡＣＡＰを含む。これらのホルモンは、その同族Ｇタンパク質共役受容体を介して作用し、膵臓β細胞でのｃＡＭＰの産生を刺激する。増加したｃＡＭＰは、空腹時または摂食前状態のインスリン放出を刺激するようには見えない。しかしながら、ＡＴＰ感受性カリウムチャネル、電位感受性カリウムチャネルおよび開口分泌機構を含む、ｃＡＭＰシグナル伝達の一連の生化学的標的は、食後グルコース刺激に対するインスリン分泌応答が顕著に増加するように修飾される。従って、新規な、同等に機能するＧＰＲ１１９を含むβ細胞ＧＰＣＲのアゴニストはまた内在性インスリンの放出も刺激し、その結果、II型糖尿病における正常血糖を促進する。例えばＧＬＰ−ｌ刺激の結果としてのｃＡＭＰ増加がβ細胞増殖を促進し、β細胞死を阻止し、それ故に、島の大きさを増進することも確立されている。β細胞量の増進効果は、インスリン産生が不十分であるII型糖尿病、およびβ細胞が不適切な自己免疫応答により破壊されるＩ型糖尿病の両方に有益であることが期待される。
【００３６】
ＧＰＲ１１９を含むいくつかのβ細胞ＧＰＣＲはまた視床下部にも存在し、そこでそれは空腹感、満腹感を調節し、摂食量を減少させ、体重およびエネルギー消費を調節または減少させる。それ故に、視床下部回路網内の機能を考慮して、これらの受容体のアゴニストまたはインバースアゴニストは空腹感を鎮め、満腹感を増進し、これによって体重を調節する。
【００３７】
代謝性疾患は他の生理学的系に悪影響を与えることも十分に確立されている。それ故に、しばしば複数疾患状態(例えば“症候群Ｘ”におけるＩ型糖尿病、II型糖尿病、不適切な糖耐性、インスリン抵抗性、高血糖、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、脂質異常症、肥満または心血管疾患)または明らかに糖尿病に二次性に起こる二次的疾患(例えば腎臓疾患、末梢ニューロパシー)が共発症する。それ故に、糖尿病状態の有効な処置は、ひいてはかかる相互接続した疾患状態に有益であると予測される。
【００３８】
本発明の一態様は、個体における代謝性疾患および／または代謝関連障害の処置方法であって、かかる処置を必要とする個体に本発明の化合物またはその医薬組成物の治療有効量を投与することを含む、方法である。代謝性疾患および代謝関連障害は、高脂血症、１型糖尿病、２型真性糖尿病、特発性１型糖尿病(Ｉｂ型)、成人潜在性自己免疫性糖尿病(ＬＡＤＡ)、早発性２型糖尿病(ＥＯＤ)、若年発症非定型糖尿病(ＹＯＡＤ)、若年発症成人型糖尿病(ＭＯＤＹ)、栄養不良関連糖尿病、妊娠糖尿病、冠動脈心疾患、虚血性卒中、血管形成術後の再狭窄、末梢血管疾患、間欠性跛行、心筋梗塞(例えば壊死およびアポトーシス)、脂質異常症、食後脂肪血症、耐糖能障害の状態(ＩＧＴ)、空腹時血漿グルコース障害状態、代謝性アシドーシス、ケトン症、関節炎、肥満、骨粗鬆症、高血圧、鬱血性心不全、左室肥大、末梢動脈疾患、糖尿病性網膜症、黄斑変性症、白内障、糖尿病性腎症、糸球体硬化症、慢性腎不全、糖尿病性ニューロパシー、代謝症候群、症候群Ｘ、月経前緊張症、冠動脈心疾患、狭心症、血栓症、アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、一過性脳虚血発作、卒中、血管再狭窄、高血糖、高インスリン血症、高脂血症、高トリグリセリド血症、インスリン抵抗性、グルコース代謝障害、耐糖能障害状態、空腹時血漿グルコース障害状態、肥満、勃起不全、皮膚および結合組織障害、足潰瘍および潰瘍性大腸炎、内皮機能不全および血管伸展性障害から選択されるが、これらに限定されない。
【００３９】
本発明の一つの態様はＧＩＰおよびＰＰＹのレベル上昇に由来するＧＰＲ１１９活性モジュレーターの治療利益である。例えば、神経保護、学習および記憶、発作および末梢ニューロパシー。
【００４０】
ＧＬＰ−１およびＧＬＰ−１受容体アゴニストは神経変性疾患および他の神経障害に有効であることが示されている。ＧＬＰ−１およびエキセンディン−４は神経突起伸長を刺激し、ＰＣ１２細胞における増殖因子離脱後の細胞生存を亢進することが示されている。神経変性の齧歯類モデルにおいて、ＧＬＰ−１およびエキセンディン−４は前脳基底核におけるコリン作動性マーカー活性を回復させる。ＧＬＰ−１およびエキセンディン−４の中枢点滴はまたマウスにおけるアミロイド−βペプチドのレベルを減少させ、培養ＰＣ１２細胞におけるアミロイド前駆体タンパク質量を減少させる。ＧＬＰ−１受容体アゴニストはラットにおける学習を増強し、ＧＬＰ−１受容体ノックアウトマウスは学習行動の不全を示すことが示されている。ノックアウトマウスはまたＧＬＰ−１受容体アゴニスト投与により予防できるカイニン酸誘発発作に対する感受性の増加も示す。ＧＬＰ−１およびエキセンディン−４はまた、末梢感覚性ニューロパシーの実験モデルであるピリドキシン誘発末梢神経変性の処置における有効性も示されている。
【００４１】
グルコース依存性インスリン分泌性ポリペプチド(ＧＩＰ)はまた海馬前駆細胞の増殖および感覚運動協調および記憶認識の増強に効果を有することも示されている。
【００４２】
本発明の一つの態様はＧＰＲ１１９活性モジュレーターの治療利益である。例えば、ＧＬＰ−２および短腸症候群(ＳＢＳ)。動物における数種の試験および臨床試験から、ＧＬＰ−２が腸管順応に重要な役割を有する栄養性ホルモンであることが示されている。細胞増殖、アポトーシス、および栄養吸収の制御におけるその役割は十分に報告されている。短腸症候群は、小腸一部の疾患または外科的摘出(例えばクローン病)の結果としての栄養素、水およびビタミン類の吸収障害として特徴付けられる。腸管順応を改善する治療がこの疾患の処置に有益であると考えられる。事実、ＳＢＳ患者における第II相試験では、ＧＬＰ−２アナログであるテデュグルチド(teduglutide)が水分および栄養吸収を中程度に改善させることが示されている。
【００４３】
本発明の一つの態様において、ＧＩＰおよびＰＰＹのレベル上昇に由来するＧＰＲ１１９活性モジュレーターの治療利益がある。例えば、ＧＬＰ−１、ＧＩＰおよび骨粗鬆症。ＧＬＰ−１は、マウスＣ−細胞株(ＣＡ−７７)におけるカルシトニンおよびカルシトニン遺伝子関連ペプチド(ＣＧＲＰ)の分泌および発現を増加させることが示されている。カルシトニンは破骨細胞による骨吸収を阻害し、骨格骨のミネラル化を促進する。骨粗鬆症は、骨密度の減少により特徴付けられる疾患であり、故に、ＧＬＰ−１が誘発するカルシトニンの増加は、治療上有益であるはずである。
【００４４】
ＧＩＰは、コラーゲンＩ型ｍＲＮＡを含む骨芽細胞における新骨形成のマーカーの上方制御および骨密度増加に関与することが報告されている。ＧＬＰ−１と同様、ＧＩＰもまた骨吸収を阻害することが示されている。
【００４５】
本発明の一つの態様は、ＧＩＰおよびＰＰＹのレベル上昇に由来するＧＰＲ１１９活性モジュレーターの治療利益である。例えば、ＰＰＹおよび胃排出。島の膵臓ポリペプチド(ＰＰ)細胞に存在するＧＰＲ１１９は、ＰＰＹの分泌と関連付けられている。ＰＰＹは、胃排出および消化器運動性の調節を含む多様な生理学的過程に広範な作用を有することが報告されている。これらの作用は、消化過程および栄養素取り込みを遅延させ、それにより血糖値の食後上昇を予防する。ＰＰＹは、視床下部摂食調節ペプチド類の発現を変えることにより、食物摂取量を抑制できる。ＰＰ過発現マウスは、食物摂取量および胃排出速度が減少した、痩せの表現型を示した。
【００４６】
前記によって、本発明は、さらに、処置を必要とする対象における、上に記載した疾患または障害のいずれかの症状(symptamology)を予防または軽減する方法であって、該対象に式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩の治療有効量(下の“投与および医薬組成物”参照)を投与することを含む、方法を提供する。上記の使用のいずれについても、必要投与量は投与方式、処置する特定の状態および所望の効果により変わる。
【００４７】
投与および医薬組成物
一般に、本発明の化合物は、当分野で既知の一般的で、許容される方式のいずれかを介して、単独で、または１種以上の治療剤と組み合わせて治療有効量で投与される。治療有効量は疾患の重症度、対象の年齢および相対的健康状態、使用する化合物の効力および他の因子により広範に変わり得る。一般に、満足のいく結果が、約０.０３〜２.５mg／kg体重の１日量を投与したときに全身的に得られることが示される。大型哺乳動物、例えばヒトにおける指示される１日投与量は、約０.５mg〜約１００mgの範囲であり、好都合には、例えば１日４回までの分割量でまたは遅延形態で投与する。経口投与用の適当な単位投与形態は約１〜５０mgの有効成分を含む。
【００４８】
本発明の化合物を、医薬組成物として任意の簡便な経路により、特に経腸的に、例えば、経口で、例えば、錠剤またはカプセル剤の形で、または非経腸的に、例えば、注射溶液または懸濁液の形で、局所的に、例えば、ローション剤、ゲル剤、軟膏剤またはクリーム剤の形で、または経鼻的にまたは坐薬形態で投与できる。遊離形または薬学的に許容される塩形態の本発明の化合物を少なくとも１個の薬学的に許容される担体または希釈剤と共に含む医薬組成物は、混合、造粒またはコーティング法による慣用の手段により製造できる。例えば、経口組成物は、有効成分をａ)希釈剤、例えば、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロースおよび／またはグリシン；ｂ)滑剤、例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸、そのマグネシウム塩またはカルシウム塩および／またはポリエチレングリコール；錠剤についてはまたｃ)結合剤、例えば、ケイ酸アルミニウム・マグネシウム、デンプンペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよびまたはポリビニルピロリドン；所望によりｄ)崩壊剤、例えば、デンプン類、寒天、アルギン酸またはそのナトリウム塩、または起沸性混合物；および／またはｅ)吸収剤、着色剤、香味剤および甘味剤と共に含む錠剤またはゼラチンカプセル剤であり得る。注射用組成物は、等張水溶液または懸濁液であり得て、坐薬は脂肪エマルジョンまたは懸濁液から製造できる。本組成物は滅菌してよくおよび／またはアジュバント、例えば防腐剤、安定化剤、湿潤剤または乳化剤、溶解促進剤、浸透圧調整用塩および／または緩衝剤を含んでよい。加えて、それらはまた他の治療的に価値ある物質も含んでよい。経皮適用に適当な製剤は、本発明の化合物の有効量を担体と共に含む。担体は、宿主の皮膚の通過を助けるための吸収性の薬理学的に許容される溶媒を含み得る。例えば、経皮デバイスは、裏打ち部材、化合物を所望により担体と共に含む貯蔵部、場合により化合物の宿主皮膚への、制御され、かつ予定された速度での長期間にわたる送達をするための速度制御バリア、および該デバイスを皮膚に固定するための手段を含むバンデージの形態である。マトリックス経皮製剤も使用できる。例えば、皮膚および眼への局所適用に適当な製剤は、好ましくは当分野で既知の水溶液、軟膏剤、クリーム剤またはゲル剤である。これらは可溶化剤、安定化剤、張性増加剤、緩衝剤および防腐剤を含み得る。
【００４９】
本発明の化合物は、治療有効量を１種以上の治療剤と組み合わせて投与できる(組合せ剤(pharmaceutical combination))。
【００５０】
例えば、抗肥満剤、食欲低下剤、食欲抑制剤および関連薬剤と相乗効果が起こり得る。食事療法および／または運動も相乗効果を有し得る。抗肥満剤は、アポリポタンパク質−Ｂ分泌／ミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質(ａｐｏ−Ｂ／ＭＴＰ)阻害剤、ＭＣＲ−４アゴニスト、コレシストキニン(cholescystokinin)−Ａ(ＣＣＫ−Ａ)アゴニスト、セロトニンおよびノルエピネフリン再取り込み阻害剤(例えば、シブトラミン)、交感神経刺激剤、β３アドレナリン受容体アゴニスト、ドーパミンアゴニスト(例えば、ブロモクリプチン)、メラニン細胞刺激ホルモン受容体アナログ、カンナビノイド１受容体アンタゴニスト(例えば、ＷＯ２００６／０４７５１６に化合物開示の化合物)、メラニン凝集ホルモンアンタゴニスト、レプトン類(ＯＢタンパク質)、レプチンアナログ、レプチン受容体アゴニスト、ガラニンアンタゴニスト、リパーゼ阻害剤(例えばテトラヒドロリプスタチン、すなわち、オーリスタット)、食欲低下剤(例えばボンベシンアゴニスト)、ニューロペプチド−Ｙアンタゴニスト、甲状腺ホルモン様剤、デヒドロエピアンドロステロンまたはそのアナログ、グルココルチコイド受容体アゴニストまたはアンタゴニスト、オレキシン受容体アンタゴニスト、ウロコルチン結合タンパク質アンタゴニスト、グルカゴン様ペプチド−１受容体アゴニスト、毛様体神経栄養因子受容体(例えばAxokine^ＴＭ)、ヒトアグーチ関連タンパク質(ＡＧＲＰ)、グレリン受容体アンタゴニスト、ヒスタミン３受容体アンタゴニストまたはリバースアゴニスト、ニューロメジンＵ受容体アゴニスト、ノルアドレナリン食欲低下剤(例えば、フェンテルミン、マジンドールなど)および食欲抑制剤(例えば、ブプロピオン)を含むが、これらに限定されない。
【００５１】
本発明の化合物を他の治療剤と組み合わせて投与するとき、併用化合物の投与量は、当然、用いる併用剤のタイプ、用いる特定の薬剤、処置する状態などにより変わる。
【００５２】
組合せ製剤または医薬組成物は、上に定義した本発明の化合物またはその薬理学的に許容される塩および次のものから選択される少なくとも１種の有効成分を含む：
ａ) 抗糖尿病剤、例えばインスリン、インスリン誘導体および摸倣剤；インスリン分泌促進物質、例えばスルホニルウレア類、例えば、グリピジド、グリブリドおよびアマリール；インスリン分泌性スルホニルウレア受容体リガンド類、例えばメグリチナイド、例えば、ナテグリニドおよびレパグリニド；インスリン増感剤、例えばタンパク質チロシンホスファターゼ−１Ｂ(ＰＴＰ−１Ｂ)阻害剤、例えばPTP-112；ＧＳＫ３(グリコーゲンシンターゼキナーゼ−３)阻害剤、例えばSB-517955、SB-4195052、SB-216763、NN-57-05441およびNN-57-05445；ＲＸＲリガンド類、例えばGW-0791およびAGN-194204；ナトリウム依存性グルコース共輸送体阻害剤、例えばT-1095；グリコーゲンホスホリラーゼＡ阻害剤、例えばBAY R3401；ビグアナイド類、例えばメトホルミン；アルファ−グルコシダーゼ阻害剤、例えばアカルボース；ＧＬＰ−１(グルカゴン様ペプチド−１)、ＧＬＰ−１アナログ、例えばエキセンディン−４およびＧＬＰ−１摸倣剤；ＤＰＰIV(ジペプチジルペプチダーゼIV)阻害剤、例えばDPP728、LAF237(ビルダグリプチン − ＷＯ００／３４２４１の実施例１)、MK-0431、サクサグリプチン、GSK23A；ＡＧＥブレーカー；チアゾリドン誘導体(グリタゾン)、例えばピオグリタゾン、ロシグリタゾン、または特許出願ＷＯ０３／０４３９８５に実施例４の化合物１９として記載されている(Ｒ)−１−{４−[５−メチル−２−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−オキサゾール−４−イルメトキシ]−ベンゼンスルホニル}−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸、非グリタゾン型ＰＰＡＲガンマアゴニスト、例えばＧＩ−２６２５７０；ジアシルグリセロールアセチルトランスフェラーゼ(ＤＧＡＴ)阻害剤、例えばＷＯ２００５０４４２５０、ＷＯ２００５０１３９０７、ＷＯ２００４０９４６１８およびＷＯ２００４０４７７５５に開示のもの；
【００５３】
ｂ) 脂質低下剤、例えば３−ヒドロキシ−３−メチル−グルタリルコエンザイムＡ(ＨＭＧ−ＣｏＡ)レダクターゼ阻害剤、例えば、ロバスタチンおよび関連化合物、例えば米国特許４,２３１,９３８に開示のもの、ピタバスタチン、シンバスタチンおよび関連化合物、例えば米国特許４,４４８,７８４および４,４５０,１７１に開示のもの、プラバスタチンおよび関連化合物、例えば米国特許４,３４６,２２７に開示のもの、セリバスタチン、メバスタチンおよび関連化合物、例えば米国特許３,９８３,１４０に開示のもの、ベロスタチン(velostatin)、フルバスタチン、ダルバスタチン(dalvastatin)、アトルバスタチン、ロスバスタチンおよび米国特許５,７５３,６７５に開示のもの関連スタチン化合物、リバスタチン(rivastatin)、米国特許４,６１３,６１０に開示のメバロノラクトン誘導体のピラゾールアナログ、ＰＣＴ出願ＷＯ８６／０３４８８に開示のメバロノラクトン誘導体のインデンアナログ、米国特許４,６４７,５７６に開示の６−[２−(置換−ピロール−１−イル)−アルキル)ピラン−２−オン類およびその誘導体、Searle's SC-45355(３−置換ペンタンジオン酸誘導体)ジクロロアセテート、ＰＣＴ出願ＷＯ８６／０７０５４に開示のメバロノラクトンのイミダゾールアナログ、フランス特許２,５９６,３９３に開示の３−カルボキシ−２−ヒドロキシ−プロパン−ホスホン酸誘導体、欧州特許出願０２２１０２５に開示の２,３−二置換ピロール、フランおよびチオフェン誘導体、米国特許４,６８６,２３７に開示のメバロノラクトンのナフチルアナログ、例えば米国特許４,４９９,２８９に開示の、オクタヒドロナフタレン類、欧州特許出願０,１４２,１４６Ａ２に開示のメビノリン(ロバスタチン)のケトアナログ、および米国特許５,５０６,２１９および５,６９１,３２２に開示のキノリン(quintoline)およびピリジン誘導体。加えて、ここに使用するのに適当なＨＭＧ ＣｏＡレダクターゼの阻害に有用なホスフィン酸化合物がＧＢ２２０５８３７に開示されている；スクアレンシンターゼ阻害剤；ＦＸＲ(ファルネソイドＸ受容体)およびＬＸＲ(肝臓Ｘ受容体)リガンド；コレスチラミン；フィブラート；ニコチン酸およびアスピリン；
【００５４】
ｃ) 抗肥満剤または食欲抑制剤、例えばＣＢ１活性モジュレーター、メラノコルチン受容体(ＭＣ４Ｒ)アゴニスト、メラニン凝集ホルモン受容体(ＭＣＨＲ)アンタゴニスト、成長ホルモン分泌促進物質受容体(ＧＨＳＲ)アンタゴニスト、ガラニン受容体モジュレーター、オレキシンアンタゴニスト、ＣＣＫアゴニスト、ＧＬＰ−１アゴニスト、および他のプレプログルカゴン由来ペプチド；ＮＰＹ１またはＮＰＹ５アンタゴニスト(antagonsist)、ＮＰＹ２およびＮＰＹ４モジュレーター、副腎皮質刺激ホルモン放出因子アゴニスト、ヒスタミン受容体−３(Ｈ３)モジュレーター、ａＰ２阻害剤、ＰＰＡＲガンマモジュレーター、ＰＰＡＲデルタモジュレーター、アセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ(ＡＣＣ)阻害剤(inihibitors)、１１−β−ＨＳＤ−１阻害剤、アディポネクチン受容体モジュレーター；ベータ３アドレナリンアゴニスト、例えばＡＪ９６７７(武田／大日本)、L750355(Merck)、またはCP331648(Pfizer)または米国特許５,５４１,２０４、５,７７０,６１５、５、４９１,１３４、５,７７６,９８３および５,４８８,０６４に開示の他の既知ベータ３アゴニスト、甲状腺受容体ベータモジュレーター、例えばＷＯ９７／２１９９３に開示の甲状腺受容体リガンド(U. Cal SF)、ＷＯ９９／００３５３(KaroBio)およびＧＢ９８／２８４４２５(KaroBio)、ＷＯ２００５０１１６５５に開示のＳＣＤ−１阻害剤、リパーゼ阻害剤、例えばオーリスタットまたはＡＴＬ−９６２(Alizyme)、セロトニン受容体アゴニスト、(例えば、BVT-933(Biovitrum))、モノアミン再取り込み阻害剤または放出剤、例えばフェンフルラミン、デキスフェンフルラミン、フルボキサミン、フルオキセチン、パロキセチン、セルトラリン、クロルフェンテルミン、クロホレックス、クロルテルミン、ピシロレキス、シブトラミン、デキサンフェタミン、フェンテルミン、フェニルプロパノールアミンまたはマジンドール、食欲低下剤、例えばトピラメート(Johnson & Johnson)、ＣＮＴＦ(毛様体神経栄養因子)／Axokine(登録商標)(Regeneron)、ＢＤＮＦ(脳由来神経栄養因子)、レプチンおよびレプチン受容体モジュレーター、フェンテルミン、レプチン、ブロモクリプチン、デキサンフェタミン、アンフェタミン、フェンフルラミン、デキスフェンフルラミン、シブトラミン、オーリスタット、デキスフェンフルラミン、マジンドール、フェンテルミン、フェンジメトラジン、ジエチルプロピオン、フルオキセチン、ブプロピオン、トピラメート、ジエチルプロピオン、ベンズフェタミン、フェニルプロパノールアミンまたはエコピパム(ecopipam)、エフェドリン、シュードエフェドリン；
【００５５】
ｄ) 抗高血圧剤、例えばループ利尿剤、例えばエタクリン酸、フロセミドおよびトルセミド；利尿剤、例えばチアジド誘導体、クロロチアジド(chlorithiazide)、ヒドロクロロチアジド、アミロライド；アンギオテンシン変換酵素(ＡＣＥ)阻害剤、例えばベナゼプリル、カプトプリル、エナラプリル、フォシノプリル、リシノプリル、モエキシプリル、ペリノドプリル(perinodopril)、キナプリル(quintapril)、ラミプリルおよびトランドラプリル；Ｎａ−Ｋ−ＡＴＰａｓｅ膜ポンプ阻害剤、例えばジゴキシン；中性エンドペプチダーゼ(ＮＥＰ)阻害剤、例えばチオルファン、terteo−チオルファン、SQ29072；ＥＣＥ阻害剤、例えばＳＬＶ３０６；ＡＣＥ／ＮＥＰ阻害剤、例えばオマパトリラート、サムパトリラート(sampatrilat)およびファシドトリル；アンギオテンシンＩＩアンタゴニスト、例えばカンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、テルミサルタンおよびバルサルタン、特にバルサルタン；レニン阻害剤、例えばアリスキレン、テルラキレン(terlakiren)、ジテキレン(ditekiren)、RO 66-1132、RO-66-1168；ベータ−アドレナリン受容体ブロッカー、例えばアセブトロール、アテノロール、ベタキソロール、ビソプロロール、メトプロロール、ナドロール、プロプラノロール、ソタロールおよびチモロール；変力剤、例えばジゴキシン、ドブタミンおよびミルリノン；カルシウムチャネルブロッカー、例えばアムロジピン、ベプリジル、ジルチアゼム、フェロジピン、ニカルジピン、ニモジピン、ニフェジピン、ニソルジピンおよびベラパミル；アルドステロン受容体アンタゴニスト；アルドステロンシンターゼ阻害剤；およびデュアルＥＴ／ＡＩＩアンタゴニスト、例えばＷＯ００／０１３８９に開示のもの；
【００５６】
ｅ) ＨＤＬ増加性化合物；
【００５７】
ｆ) コレステロール吸収モジュレーター、例えばZetia(登録商標)およびKT6-971；
【００５８】
ｇ) Ａｐｏ−Ａ１アナログおよび摸倣剤；
【００５９】
ｈ) トロンビン阻害剤、例えばキシメラガトラン；
【００６０】
ｉ)アルドステロン阻害剤、例えばアナストロゾール(anastrazole)、ファドロゾール、エプレレノン；
【００６１】
ｊ) 血小板凝集阻害剤、例えばアスピリン、硫酸クロピドグレル；
【００６２】
ｋ) エストロゲン、テストステロン、選択的エストロゲン受容体モジュレーター、選択的アンドロゲン受容体モジュレーター；
【００６３】
ｌ) 化学療法剤、例えばアロマターゼ阻害剤、例えばフェマーラ、抗エストロゲン類、トポイソメラーゼＩ阻害剤、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、微小管活性化剤、アルキル化剤、抗新生物代謝拮抗剤、プラチン化合物、タンパク質キナーゼ活性を減少させる化合物、例えばＰＤＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害剤、好ましくは欧州特許出願ＥＰ−Ａ−０５６４４０９に実施例２１として記載のイマチニブ({Ｎ−{５−[４−(４−メチル−ピペラジノ−メチル)−ベンゾイルアミド]−２−メチルフェニル}−４−(３−ピリジル)−２−ピリミジン−アミン})または特許出願ＷＯ０４／００５２８１に実施例９２として記載の４−メチル−Ｎ−[３−(４−メチル−イミダゾール−１−イル)−５−トリフルオロメチル−フェニル]−３−(４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ)−ベンズアミド；
【００６４】
ｍ) ５−ＨＴ_３受容体と相互作用する薬剤および／または５−ＨＴ_４受容体と相互作用する薬剤、例えば、米国特許５５１０３５３に実施例１３として記載のテガセロド、マレイン酸水素テガセロド、シサプリド、シランセトロン(cilansetron)；
【００６５】
ｎ) タバコ濫用を処置する薬剤、例えば、ニコチン受容体部分的アゴニスト、次亜塩素酸ブプロピオン(商品名Zyban(登録商標)としても既知)およびニコチン代替治療剤；
【００６６】
ｏ) 勃起不全処置剤、例えば、ドーパミン作用性薬剤、例えばアポモルヒネ)、ＡＤＤ／ＡＤＨＤ剤(例えば、Ritalin(登録商標)、Strattera(登録商標)、Concerta(登録商標)およびAdderall(登録商標))；
【００６７】
ｐ) アルコール中毒処置剤、例えばオピオイドアンタゴニスト(例えば、ナルトレキソン(商品名ReVia(登録商標)としても既知)およびナルメフェン)、ジスルフィラム(商品名Antabuse(登録商標)としても既知)、およびアカンプロセート(商品名Campral(登録商標)としても既知))。加えて、アルコール離脱症状軽減剤、例えばベンゾジアゼピン類、ベータ−ブロッカー、クロニジン、カルバマゼピン、プレガバリン、およびギャバペンチン(Neurontin(登録商標))も併用してよい；
【００６８】
ｑ) 抗炎症剤(例えば、ＣＯＸ−２阻害剤)；抗鬱剤(例えば、塩酸フルオキセチン(Prozac(登録商標)))；認知改善剤(例えば、塩酸ドネペジル(Aircept(登録商標))および他のアセチルコリンエステラーゼ阻害剤)；神経保護剤(例えば、メマンチン)；抗精神病剤(例えば、ジプラシドン(Geodon(登録商標))、リスペリドン(Risperdal(登録商標))、およびオランザピン(Zyprexa(登録商標)))のような他の有用な薬剤；
または、いずれの場合も、その薬学的に許容される塩。
【００６９】
本発明はまた、ａ)遊離形または薬学的に許容される塩形態の、ここに開示する本発明の化合物である第一剤、およびｂ)少なくとも１種の併用剤を含む組合せ剤、例えばキットも提供する。キットはその投与用の指示を含んでよい。
【００７０】
ここで使用する用語“共投与”または“組合せ投与”などは、選択した複数治療剤の一患者への投与を包含し、これらの薬剤が必ずしも同じ投与経路でまたは同時に投与されるものではない処置レジメンを含むことを意図する。
【００７１】
ここで使用する用語“組合せ剤”は、１種を超える有効成分の混合または組合せに由来する製品を意味し、これらの有効成分が固定されたおよび固定されていない両方の組合せを含む。用語“固定された組合せ”は、複数有効成分、例えば式Ｉの化合物および併用剤が、両方とも、一患者に同時に一体製剤または薬物の形態で投与されることを意味する。用語“固定されていない組合せ”は、複数有効成分、例えば式Ｉの化合物および併用剤を、両方とも一患者に別個の製剤として、同時に、一緒にまたは特定の時間的制約なく逐次的に投与することを意味し、ここで、かかる投与が患者体内で２化合物の治療有効レベルを提供する。後者はまたカクテル療法、例えば３種以上の有効成分の投与にも適用される。
【００７２】
本発明の化合物の製造方法
本発明はまた本発明の化合物の製造方法も含む。記載する反応において、反応性官能基、例えばヒドロキシ基、アミノ基、イミノ基、チオ基またはカルボキシ基を、これらの基が最終生成物において望まれるとき、反応への望まない参加を避けるために保護する必要があるかもしれない。通常の保護基を標準実務に従い使用できる(例えば、T.W. Greene and P. G. M. Wuts in “Protective Groups in Organic Chemistry”, John Wiley and Sons, 1991参照)。
【００７３】
次のスキームにおいて、本発明の化合物の数種の製造方法を説明する。当業者には、これらの方法が代表例であって、本発明の化合物の全ての製造方法を包含するものではないことは明らかである。スキーム中の基は式Ｉにおいて記載する通りである。
【００７４】
【化６】

【００７５】
式Ｉｂの化合物は、反応スキームＩにおいて、式１の化合物(式中、Ｘはクロライド、ブロマイド、アイオダイド、トリフラート、ノナフラートなどである)と、式２の化合物(式中、ＬＧは脱離基、例えばアリール−またはアルキルスルホン酸エステル、ハライドまたは当業者に周知の他の適当な基である)を、適当な溶媒、例えばＤＭＳＯ、ＤＭＦ、テトラヒドロフランなどの中、適当な塩基、例えばＫＯｔＢｕ、Ｃｓ_２ＣＯ_３、ＮａＨなどの存在下、高温、例えば１００℃で反応させて、式３の中間体を得る。次いで、式４の化合物を式３の化合物と当分野で既知のＰｄまたはＣｕ法を使用してカップリングさせ得る(例えば、Shafir, A, Buchwald, S. F.; J. Am Chem. Soc. 2006, 128, 8742およびその中に引用された文献、ならびにHartwig, J. F. Handbook of Organopalladium Chemistry for Organic Synthesis, Negishi, E., Ed., Wiley-Interscience: Weinheim, 2002)。このスキームにおいて、Ｒ_１、Ｒ_２およびＲ_３と命名される基は、式Ｉにおいて定義した基の保護されたものであり、これをこのスキームの反応終了後、または途中で脱保護および操作して最終化合物とし得ると解釈すべきである。
【００７６】
【化７】

【００７７】
式Ｉｃの化合物は、反応スキームIIのとおり、式５の化合物(式中、ＰＧは保護基、例えばＢｏｃ、Ｃｂｚ、Ｆｍｏｃ、ｔ−ブチル、ベンジルなどである)を、当分野で既知の方法により脱保護し(例えばWuts, P. G. M., Greene, T. W. Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, Fourth Edition, Wiley-Interscience: Hoboken, 2007およびその中に引用された文献)、式６の中間体を得ることにより製造できる。次いで、式７の化合物を、式６の化合物で、適当な還元剤、例えばナトリウムトリアセトキシボロハイドライド、ナトリウムシアノボロハイドライド、水素化ホウ素ナトリウムなどを、溶媒、例えばＤＭＦ、ジクロロエタン、テトラヒドロフランなどの中、塩基、例えばトリエチルアミンなどの存在下または非存在下に使用して還元的アミノ化して、式Ｉｃの化合物を得ることができる。このスキームにおいて、Ａで示される基は、式Ｉにおいて定義した基の保護されたものであり、これをこのスキームの反応終了後、または途中で脱保護および後処理をして最終化合物とされると理解される。
【００７８】
【化８】

【００７９】
式Ｉｄの化合物は、反応スキームIIIのとおり、式８の化合物(式中、Ｘはクロライド、ブロマイド、アイオダイド、トリフラート、ノナフラートなどである)と式９の化合物(式中、Ｂ(ＯＲ)_２はボロン酸またはボロン酸エステル、例えばボロン酸ピナコールエステルなどである)を、当分野で既知のＰｄ法を使用して反応させ、式１０の中間体を得ることにより製造できる。次いで、式１０の化合物を還元して、式１１のピペリジン中間体を得ることができる。式１１の化合物をさらに官能化して、式Ｉｄの化合物を得ることができる。このスキームにおいて、Ｂで示される基は、式Ｉにおいて定義した基の保護されたものであり、これをこのスキームの反応終了後、または途中で脱保護および後処理して最終化合物とされると理解される。
【００８０】
本発明の化合物の合成の詳細な記載は、下の実施例に示す。
【００８１】
本発明の化合物の製造の付加的工程
本発明の化合物は、遊離塩基形態の化合物と薬学的に許容される無機または有機酸の反応により、薬学的に許容される酸付加塩として製造できる。あるいは、本発明の化合物の薬学的に許容される塩基付加塩は、遊離酸形態の化合物と薬学的に許容される無機または有機塩基の反応により製造できる。あるいは、塩形態の本発明の化合物を、出発物質または中間体の塩を使用して製造できる。
【００８２】
遊離酸または遊離塩基形態の本発明の化合物を、それぞれ対応する塩基付加塩または酸付加塩形態から製造できる。例えば酸付加塩形態の本発明の化合物を、適当な塩基(例えば、水酸化アンモニウム溶液、水酸化ナトリウムなど)で処理することにより対応する遊離塩基に変換できる。塩基付加塩形態の本発明の化合物を、適当な酸(例えば、塩酸など)での処理により対応する遊離酸に変換できる。
【００８３】
酸化されていない形態の本発明の化合物を、本発明の化合物のＮ−オキシドから、還元剤(例えば、硫黄、二酸化硫黄、トリフェニルホスフィン、リチウムボロハイドライド、水素化ホウ素ナトリウムなど)で、適当な不活性有機溶媒(例えばアセトニトリル、エタノール、ジオキサン水溶液など)中、０〜８０℃で処理することにより製造できる。
【００８４】
本発明の化合物のプロドラッグ誘導体は、当業者に既知の方法により製造できる(例えば、さらなる詳細についてはSaulnier et al., (1994), Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, Vol. 4, p. 1985参照)。例えば、適当なプロドラッグを、誘導体化されていない本発明の化合物と、適当なカルバミル化剤(例えば、１,１−アシルオキシアルキルカルバノクロリダート、炭酸パラ−ニトロフェニルなど)と反応させることにより製造できる。
【００８５】
本発明の化合物の被保護誘導体は、当業者に既知の手段により製造できる。保護基およびの形成およびその除去に適用可能な技術の詳細な記載は、T. W. Greene, “Protecting Groups in Organic Chemistry”, 3^rd edition, John Wiley and Sons, Inc., 1999に見ることができる。
【００８６】
本発明の化合物は、好都合には、または本発明の過程中に、溶媒和物(例えば、水和物)として製造できる。本発明の化合物の水和物は、好都合には、水溶液／有機溶媒混合物から、有機溶媒、例えばジオキシン、テトラヒドロフランまたはメタノールを使用した際血漿により製造できる。
【００８７】
本発明の化合物は、化合物のラセミ混合物を光学活性分割剤と反応させてジアステレオ異性化合物の対を形成させ、ジアステレオマーを分離し、光学的に純粋なエナンチオマーを回収することにより、その個々の立体異性体として製造できる。エナンチオマーの分割は、本発明の化合物の共有結合するジアステレオマー誘導体を使用しても実施できるか、解離可能な複合体(例えば、結晶性ジアステレオマー塩)が好ましい。ジアステレオマーは異なる物理特性(例えば、融点、沸点、溶解度、反応性など)を有し、これらの差異を利用して容易に分割できる。ジアステレオマーはクロマトグラフィーにより、または好ましくは、溶解度の差異に基づく分離／分割技術により分離できる。次いで、光学的に純粋なエナンチオマーを、ラセミ化をもたらさない任意の実際的手段により分割剤と共に回収する。化合物の立体異性体のそのラセミ混合物からの分割に適用可能技術の詳細な記載は、Jean Jacques, Andre Collet, Samuel H. Wilen, “Enantiomers, Racemates and Resolutions”, John Wiley And Sons, Inc., 1981に見ることができる。
【００８８】
要約すると、式Ｉｃの化合物は次の事項を含む方法により製造できる：
(ａ) 反応スキームＩ、IIおよびIIIの方法；および
(ｂ) 場合により本発明の化合物の薬学的に許容される塩への変換；
(ｃ) 場合により塩形態の本発明の化合物の非塩形態への変換；
(ｄ) 場合により酸化されていない形態の本発明の化合物の薬学的に許容されるＮ−オキシドへの変換；
(ｅ) 場合によりＮ−オキシド形態の本発明の化合物のその非酸化形態への変換；
(ｆ) 場合により異性体混合物から本発明の化合物の個々の異性体の分離；
(ｇ) 場合により本発明の非誘導体化化合物の薬学的に許容されるプロドラッグ誘導体への変換；および
(ｈ) 場合によりプロドラッグ誘導体の本発明化合物の非誘導体化形態への変換。
【００８９】
出発物質の製造が特に記載されていない場合、その化合物は既知であるかまたは当分野で既知の方法または下の実施例に開示に従って製造できる。
【００９０】
上記の変換が本発明の化合物の単なる代表的製造方法であって、他の既知の方法も同様に使用できることが当業者の認識である。
【実施例】
【００９１】
本発明を、次の本発明の化合物およびその中間体の製造を説明する実施例によりさらに例示するが、本発明を限定するものではない。
【００９２】
構成部分の合成：
ＢＢ１：
４−(１−フルオロシクロブチル)ベンズアルデヒド
【化９】

工程Ａ：冷却している(−７８℃)、１−ブロモ−４−(ジメトキシメチル)ベンゼンＢＢ１ａ(６９３mg、３mmol)の無水テトラヒドロフラン(１０mL)溶液にｎ−ＢｕＬｉ(ヘキサン中２.５Ｍ、１.３２mL、３.３mmol)を添加し、混合物を、窒素雰囲気下、４５分間撹拌する。オキセタン−３−オン(２１６mg、３mmol)の無水テトラヒドロフラン(２mL)を添加し、冷却浴を除く。反応混合物を２時間撹拌し、飽和ＮＨ_４Ｃｌ(５mL)を添加し、混合物をさらに１５分間撹拌する。テトラヒドロフランを蒸発させ、水を添加し、混合物を酢酸エチル(４×)で抽出する。合わせた有機相を乾燥させ(Ｎａ_２ＳＯ_４)、濾過し、濃縮する。フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン／酢酸エチル勾配)による精製により、１−(４−(ジメトキシメチル)フェニル)シクロブタノールＢＢ１ｂを白色結晶として得る：¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ = 7.60 (m, 2H), 7.40 (m, 2H), 6.37 (s, 1H), 5.39 (s, 1H), 4.76 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 4.67 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.24 (s, 6H)。
【００９３】
工程Ｂ：冷却している(−７８℃)、ＢＢ１ｂ(１１２mg、０.５mmol)の無水ジクロロメタン溶液に、ＤＡＳＴ(７９μL、０.６mmol)を添加し、混合物を９０分間、−７８℃、そして３０分間、０℃で撹拌する。反応混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌで反応停止させ、水で希釈し、ジクロロメタン(３×)で抽出する。合わせた有機相を乾燥させ(Ｎａ_２ＳＯ_４)、濃縮し、粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン／酢酸エチル勾配)で精製して、４−(１−フルオロシクロブチル)ベンズアルデヒドＢＢ１を白色固体として得る：¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ = 10.06 (s, 1H), 7.97 (m, 2H), 7.78 (m, 2H), 5.16 (m, 2H), 4.86 (m, 2H)。
【００９４】
ＢＢ２：
５−(クロロメチル)−３−(２−フルオロプロパン−２−イル)−１,２,４−オキサジアゾール
【化１０】

工程Ａ：アセトンシアノヒドリンＢＢ２ａ(４５７μL、５mmol)のジクロロメタン(２０mL)溶液を−７８℃に冷却し、Deoxo-Fluor(トルエン中５０％、１.３８mL、７.５mmol)を添加する。反応混合物を室温まで温め、一夜撹拌する。混合物を重炭酸ナトリウム水溶液で反応停止させ、混合物をジクロロメタン(７×)で抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮して、２−フルオロ−２−メチルプロパンニトリルＢＢ２ｂを得る：¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ = 1.76 (d, J = 20.8 Hz)。本化合物を精製せずに使用する。
【００９５】
工程Ｂ：ＢＢ２ｂ(１００mg、１.１mmol)のエタノール(０.５mL)およびヒドロキシルアミン(５０％水溶液、１８４μL、３mmol)中の溶液を室温で一夜撹拌する。水を除去し、残留物をトルエン(３×)と共蒸発させて、(Ｚ)−２−フルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−２−メチルプロパンイミドアミドＢＢ２ｃ。本生成物を精製せずに使用する。
【００９６】
工程Ｃ：ＢＢ２ｃ(１１４mg、０.９mmol)およびクロロ酢酸無水物(１７１mg、１mmol)の酢酸(０.５mL)溶液を１２０℃で一夜加熱する。反応混合物を室温に冷却し、水を添加し、混合物をジクロロメタン(３×)で抽出する。合わせた有機相を炭酸ナトリウム水溶液(２ｘ)および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮して、５−(クロロメチル)−３−(２−フルオロプロパン−２−イル)−１,２,４−オキサジアゾールＢＢ２：¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ = 4.70 (s, 2H), 1.81 (d, J = 21.6 Hz, 6H);¹⁹F-NMR (376.46 MHz, CDCl₃) δ = -140.32。
【００９７】
ＢＢ３
５−(クロロメチル)−３−(１,１−ジフルオロエチル)−１,２,４−オキサジアゾール
【化１１】

工程Ａ：２,２−ジフルオロプロパンニトリルＢＢ３ａ(２７３mg、３mmol)のエタノール(０.６mL)溶液を０℃に冷却し、ヒドロキシルアミン(５０％水溶液、２７６μL、４.５mmol)を添加する。反応混合物を室温で一夜撹拌する。水を除去し、粗物質をトルエン(３×)と共蒸発させて、(Ｚ)−２,２−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシプロパンイミドアミドＢＢ３ｂを得る：¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ = 8.09 (bs, 1H), 4.81 (bs, 2H), 1.81 (t, J = 18.9 Hz, 3H)；MS計算値 C₃H₆F₂N₂O ([M+H]⁺):125.0, 実測値:125.1。本生成物を精製せずに使用する。
【００９８】
工程Ｂ：ＢＢ３ｂ(１１７mg、０.９４mmol)およびクロロアセチルクロライド(１５０μL、１.８９mmol)のトルエン(５mL)溶液を１１０℃で一夜加熱する。溶媒を蒸発させ、粗物質をジクロロメタンに溶解し、水(２×)、炭酸ナトリウム(２×)および塩水で洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮して、５−(クロロメチル)−３−(１,１−ジフルオロエチル)−１,２,４−オキサジアゾールＢＢ３を油状物として得る：¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ = 4.75 (s, 2H), 2.10 (t, J =18.7 Hz, 3H);¹⁹F-NMR (376.46 MHz, CDCl₃) δ = -91.57。本生成物を精製せずに使用する。
【００９９】
ＢＢ４
５−(クロロメチル)−１−メチル−３−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ピラゾール
【化１２】

工程Ａ：１−メチル−３−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸ＢＢ４ａ(８３７mg、４.３mmol)を無水テトラヒドロフラン(１０mL)に溶解し、ＬｉＡｌＨ_４(２.１６mLのテトラヒドロフラン中２.０Ｍ溶液、４.３mmol)を滴下し、ｒｔで１時間撹拌する。混合物を１Ｎ ＨＣｌの滴下により反応停止させ、飽和ＮａＨＣＯ_３の添加により塩基性とし、ＥｔＯＡｃ(３×)で抽出する。有機層を合わせ、塩水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ_４)、濾過し、濃縮して、(１−メチル−３−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)メタノールＢＢ４ｂを透明油状物として得る。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ = 6.46 (s, 1H), 4.69 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.95 (s, 3H);MS計算値 C₆H₈F₃N₂O ([M+H]⁺):181.0, 実測値:181.1。
【０１００】
工程Ｂ：アルコールＢＢ４ｂ(６９６mg、３.８６mmol)をジクロロメタン(１０mL)に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン(１.３４mL、７.７３mmol)およびメタンスルホニルクロライド(３３０mg、４.２５mmol)を添加し、ｒｔで３時間撹拌する。混合物を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配)で精製して、５−(クロロメチル)−１−メチル−３−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ピラゾールＢＢ４を黄色油状物として得る：¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ = 6.54 (s, 1H), 4.59 (s, 2H), 3.97 (s, 3H);MS計算値 C₆H₇ClF₃N₂ ([M+H]⁺):199.0, 実測値:199.1。
【０１０１】
実施例Ａ１
１−(５−(１−(４−イソプロピルベンジル)アゼチジン−３−イルオキシ)ピリジン−２−イル)−４−(メチルスルホニル)ピペラジン
【化１３】

工程Ａ：３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルＡ１ａ(２ｇ、１１.５mmol)のジクロロメタン(０.５Ｍ、２３mL)溶液をエチルジイソプロピルアミン(３mL、１７.５mmol)で処理し、混合物を０℃に冷却する。メタンスルホニルクロライド(０.９９mL、１２.７mmol)を滴下し、混合物を室温で６時間撹拌する。混合物をジクロロメタンで希釈し、１Ｍ ＨＣｌ、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮して、３−(メチルスルホニルオキシ)アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルＡ１ｂを油状物として得て、それは静置により固化する：¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ = 5.25-5.19 (m, 1H), 4.30 (ddd, J = 10.4, 6.4, 1.2 Hz, 2H), 4.12 (ddd, J = 10.4, 4.0, 1.2 Hz, 2H), 3.09 (s, 3H), 1.46 (s, 9H);MS計算値 C₉H₁₈NO₅S ([M+H]⁺):252.1, 実測値:252.2。本生成物を精製せずに使用する。
【０１０２】
工程Ｂ：２−ブロモ−５−ヒドロキシピリジン(１ｇ、５.７５mmol)のジメチルスルホキシド(２０mL)溶液をカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド(８３９mg、７.４８mmol)で処理し、混合物を室温で２０分間撹拌する。中間体Ａ１ｂ(１.７３ｇ、６.８８mmol)のジメチルスルホキシド(１０mL)溶液を滴下し、混合物を１００℃で３日間撹拌する。混合物を室温に冷却し、水で希釈し、酢酸エチル(３×)で抽出する。合わせた有機相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮する。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル／ヘキサン勾配)で精製して、３−(６−ブロモピリジン−３−イルオキシ)アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルＡ１ｃを薄黄色固体として得る：¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ = 7.92 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 8.4, 2.8 Hz, 1H), 4.94-4.88 (m, 1H), 4.33 (ddd, J = 9.6, 6.4, 0.8 Hz, 2H), 4.02 (ddd, J = 10.0, 4.0, 0.8 Hz, 2H), 1.47 (s, 9H);MS計算値 C₁₃H₁₈BrN₂O₃ ([M+H]⁺):329.0, 実測値:329.1。
【０１０３】
工程Ｃ：中間体Ａ１ｃ(９００mg、２.７３mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(７５mg、０.０８mmol)、９,９−ジメチル−４,５−ビス(ジフェニルホスフィノ)キサンテン(１４２mg、０.２４mmol)、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド(３９４mg、４.１mmol)およびピペラジン−１−カルボン酸ベンジル(７２３mg、３.２８mmol)を仕込んだマイクロ波バイアルを密閉し、排気し、窒素下に置き、トルエン(７mL)で処理する。得られた混合物を１００℃で４時間加熱する。混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄する。水相を酢酸エチルで再抽出する。合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮し、粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル／ヘキサン勾配)で精製して、４−(５−(１−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)アゼチジン−３−イルオキシ)ピリジン−２−イル)ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルＡ１ｄを薄黄色固体として得る：¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ = 7.76 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.40-7.32 (m, 5H), 7.08 (dd, J = 9.2, 3.2 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.19 (s, 2H), 4.86-4.81 (m, 1H), 4.28 (dd, J = 10.4, 6.4 Hz, 2H), 4.00 (dd, J = 10.4, 4.0 Hz, 2H), 3.66-3.63 (m, 4H), 3.46-3.43 (m, 4H), 1.47 (s, 9H);MS計算値 C₂₅H₃₃N₄O₅ ([M+H]⁺):469.2, 実測値:469.2。
【０１０４】
工程Ｄ：中間体Ａ１ｄ(１.０３ｇ、２.２mmol)のメタノール(２０mL)溶液にパラジウム炭素(１０％、１０３mg)を添加する。混合物を水素で飽和させ、水素化分解(１気圧)に４時間付す。さらにパラジウム炭素(１０％、１０３mg)を添加し、混合物を水素雰囲気下にさらに４時間撹拌する。混合物をセライトで濾過し、メタノールで洗浄する。溶媒を蒸発させて、３−(６−(ピペラジン−１−イル)ピリジン−３−イルオキシ)アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルＡ１ｅを濃油状物として得て、それは時間とともに固化する：¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ = 9.82 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.15 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.82-4.75 (m, 1H), 4.21 (dd, J = 9.6, 6.4 Hz, 2H), 3.90 (dd, J = 9.6, 3.6 Hz, 2H), 3.82 (m, 4H), 3.32 (m, 4H), 1.37 (s, 9H);MS計算値 C₁₇H₂₇N₄O₃ ([M+H]⁺):335.2, 実測値:335.2。
【０１０５】
工程Ｅ：中間体Ａ１ｅ(１１５mg、０.３４mmol)のジクロロメタン(dichlorometane)(２mL)溶液をトリエチルアミン(０.１mL、０.７２mmol)、メタンスルホニルクロライド(２９.３μL、０.３８mmol)のジクロロメタン(０.１mL)溶液で処理する。混合物を一夜撹拌し、トリフルオロ酢酸(１mL)で処理し、室温でさらに３時間撹拌する。混合物をシリカ結合トス酸樹脂(０.６６mmol／ｇ、１.５５ｇ、１.０２mmol)上に充填し、メタノール／ジクロロメタンで徹底的に洗浄する。濾液を廃棄し、所望の化合物をメタノール中２Ｍアンモニアで溶出する。溶媒を真空で濃縮して、１−(５−(アゼチジン−３−イルオキシ)ピリジン−２−イル)−４−(メチルスルホニル)ピペラジンＡ１ｆを薄黄色固体として得る：¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ = 7.79 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 8.8, 2.8 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.96 (quint, J = 6.0 Hz, 1H), 3.95-3.91 (m, 2H), 3.84-3.80 (m, 2H), 3.59-3.56 (m, 4H), 3.37-3.34 (m, 4H), 2.83 (s, 3H);MS計算値 C₁₃H₂₁N₄O₃S ([M+H]⁺):313.1, 実測値:313.0。
【０１０６】
工程Ｆ：中間体Ａ１ｆ(１０mg、０.０３２mmol)のジクロロエタン(０.５mL)溶液に、４−イソプロピルベンズアルデヒド(７.３μL、０.０４８mmol)、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(７.５mg、０.０３５mmol)および酢酸(２μL、０.０３５mmol)を添加する。混合物を室温で一夜撹拌し、シリカ結合トシルヒドラジン(０.９３mmol／ｇ、１０３mg、０.０９６mmol)を添加し、混合物をマイクロ波照射(１００℃、５分間)に付す。混合物を濾過し、溶媒を真空で蒸発させる。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン／メタノール勾配)で精製して、表題化合物(実施例Ａ１)を得る：¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ = 7.72 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.14-7.09 (m, 5H), 6.99 (dd, J = 9.2, 2.8 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.67 (quint, J = 5.6 Hz, 1H), 3.74-3.70 (m, 2H), 3.59 (s, 2H), 3.48-3.45 (m, 4H), 3.27-3.24 (m, 4H), 3.10-3.06 (m, 2H), 2.82 (quint, J = 7.2 Hz, 1H), 2.73 (s, 3H), 1.17 (d, J = 6.8 Hz, 6H);MS計算値 C₂₃H₃₃N₄O₃S ([M+H]⁺):445.2, 実測値:445.2。
【０１０７】
実施例Ａ２
４−(５−(１−(４−イソプロピルベンジル)アゼチジン−３−イルオキシ)ピリジン−２−イル)−３−オキソピペラジン−１−カルボン酸ベンジル
【化１４】

工程Ａ：中間体Ａ１ｃ(２００mg、０.６１mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(１７mg、０.１９mmol)、９,９−ジメチル−４,５−ビス(ジフェニルホスフィノ)キサンテン(３２mg、０.０５５mmol)、炭酸セシウム(５９４mg、１.８２mmol)および３−オキソピペラジン−１−カルボン酸ベンジル(１５７mg、０.６７mmol)を仕込んだマイクロ波バイアルを密閉し、排気し、窒素下に置き、ジオキサン(３.３mL)で処理する。得られた混合物を１２０℃で４時間加熱する。混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄する。水相を酢酸エチルで再抽出する。合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮し、粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル／ヘキサン勾配)で精製して、４−(５−(１−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)アゼチジン−３−イルオキシ)ピリジン−２−イル)−３−オキソピペラジン−１−カルボン酸ベンジルＡ２ａを明黄色油状物として得る：¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ = 7.96 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.89-7.82 (m, 1H), 7.41-7.35 (m, 5H), 7.13 (dd, J = 8.8, 3.2 Hz, 1H), 5.21 (s, 2H), 4.95-4.89 (m, 1H), 4.36 (s, 2H), 4.34-4.31 (m, 2H), 4.10-4.07 (m, 2H), 4.05-4.01 (m, 2H), 4.86-4.83 (m, 2H), 1.47 (s, 9H);MS計算値 C₂₅H₃₁N₄O₆ ([M+H]⁺):483.2, 実測値:483.3。
【０１０８】
工程Ｂ：中間体Ａ２ａ(５１mg、０.１０６mmol)のジクロロメタン(０.３mL)溶液をトリフルオロ酢酸(０.３mL)で処理し、混合物を室温で５時間撹拌する。溶媒を蒸発させ、粗物質をジクロロメタンで希釈し、シリカ結合カーボネート樹脂を通す。樹脂をジクロロメタン／メタノールで徹底的に洗浄する。溶媒を蒸発させ、粗物質をテトラヒドロフランに溶解し、４−イソプロピルベンズアルデヒド(１６μL、０.１０６mmol)およびマクロ多孔性トリアセトキシボロハイドライド(２.３１mmol／ｇ、７６.２mg、０.１７６mmol)で処理し、混合物を室温で一夜撹拌する。混合物を濾過し、溶媒を真空で蒸発させる。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル／ヘキサン勾配)で精製して、表題化合物(実施例Ａ２)を得る：¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ = 7.98 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.83-7.74 (m, 1H), 7.41-7.35 (m, 5H), 7.24-7.19 (m, 4H), 7.13 (dd, J = 9.2, 3.2 Hz, 1H), 5.20 (s, 2H), 4.85 (quint, J = 5.6 Hz, 1H), 4.35 (s, 2H), 4.08-4.05 (m, 2H), 3.85-3.80 (m, 4H), 3.68 (s, 1H), 3.21-3.17 (m, 2H), 3.91 (septet, J = 6.8 Hz, 1H), 1.26 (d, J = 7.2 Hz, 6H);MS計算値 C₃₀H₃₅N₄O₄ ([M+H]⁺):515.3, 実測値:515.2。
【０１０９】
実施例Ａ３
４−(メチルスルホニル)−１−(５−(１−(４−(トリフルオロメチル)ベンジル)アゼチジン−３−イルオキシ)ピリジン−２−イル)ピペラジン−２−オン
【化１５】

工程Ａ：５−ブロモピラジン−２−オール(２ｇ、１１.４mmol)のジメチルスルホキシド(４０mL)溶液をカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド(１.６７ｇ、１４.９mmol)で処理し、混合物を室温で２０分間撹拌する。中間体Ａ１ｂ(３.４５ｇ、１３.７mmol)のジメチルスルホキシド(２０mL)溶液を滴下し、混合物を１００℃で３日間撹拌する。混合物を室温に冷却し、水で希釈し、酢酸エチル(３×)で抽出する。合わせた有機相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮する。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル／ヘキサン勾配)で精製して、３−(５−ブロモピラジン−２−イルオキシ)アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルＡ３ａを白色固体として得る：¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ = 8.09 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 5.23-5.17 (m, 1H), 4.25 (ddd, J = 10.0, 6.8, 0.8 Hz, 2H), 3.93-3.89 (m, 2H), 1.38 (s, 9H);MS計算値 C₁₂H₁₇BrN₃O₃ ([M+H]⁺):330.0, 実測値:330.0。
【０１１０】
工程Ｂ：中間体Ａ３ａ(３２３mg、０.９８mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(２６.９mg、０.０３mmol)、９,９−ジメチル−４,５−ビス(ジフェニルホスフィノ)キサンテン(５０.９mg、０.０８８mmol)、炭酸セシウム(９５６mg、２.９３mmol)および３−オキソピペラジン−１−カルボン酸ベンジル(２５２mg、１.０７mmol)を仕込んだマイクロ波バイアルを密閉し、排気し、窒素下に置き、ジオキサン(５.４mL)で処理する。得られた混合物を１２０℃で４時間加熱する。混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄する。水相を酢酸エチルで再抽出する。合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮し、粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル／ヘキサン勾配)で精製して、４−(５−(１−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)アゼチジン−３−イルオキシ)ピラジン−２−イル)−３−オキソピペラジン−１−カルボン酸ベンジルＡ３ｂを薄橙色固体として得る：¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ = 8.72 (br s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.41-7.34 (m, 5H), 5.36-5.30 (m, 1H), 5.21 (s, 2H), 4.38 (s, 2H), 4.36-4.33 (m, 2H), 4.04-3.98 (m, 4H), 3.89-3.86 (m, 2H), 1.47 (s, 9H);MS計算値 C₂₄H₃₀N₅O₆ ([M+H]⁺):484.2, 実測値:484.0。
【０１１１】
工程Ｃ：中間体Ａ３ｂ(６１５ｇ、１.２７mmol)のメタノール(２６mL)溶液にパラジウム炭素(１０％、６２mg)を添加する。混合物を水素で飽和させ、水素化分解(１気圧)に４時間付す。さらにパラジウム炭素(１０％、６２mg)を添加し、混合物を水素雰囲気下にさらに４時間撹拌する。混合物をセライトで濾過し、メタノールで洗浄する。溶媒を蒸発させて、３−(５−(２−オキソピペラジン−１−イル)ピラジン−２−イルオキシ)アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルＡ３ｃを濃油状物として得る：¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ = 8.72 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 5.36-5.31 (m, 1H), 4.36 (ddd, J = 10.0, 6.4, 1.2 Hz, 2H), 4.01 (dd, J = 10.0, 4.4 Hz, 2H), 3.93 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.75 (s, 2H), 3.26 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 1.47 (s, 9H);MS計算値 C₁₆H₂₄N₅O₄ ([M+H]⁺):350.2, 実測値:350.2。
【０１１２】
工程Ｄ：中間体Ａ３ｃ(３４９mg、１mmol)のジクロロメタン(dichlorometane)(８mL)溶液をトリエチルアミン(０.２９mL、２.０８mmol)、メタンスルホニルクロライド(８５.１μL、１.１mmol)のジクロロメタン(０.２mL)溶液で処理する。混合物を一夜撹拌し、沈殿を濾過して、３−(５−(４−(メチルスルホニル)−２−オキソピペラジン−１−イル)ピラジン−２−イルオキシ)アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルＡ３ｄを白色固体として得る。母液をジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸ナトリウムで洗浄する。水相をジクロロメタンで再抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮して、さらにＡ３ｄを薄黄色固体として得る：¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ = 8.71 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.37-5.31 (m, 1H), 4.36 (ddd, J = 10.0, 6.4, 0.8 Hz, 2H), 4.16 (s, 2H), 4.13-4.10 (m, 2H), 4.01 (dd, J = 10.4, 4.0 Hz, 2H), 3.71-3.68 (m, 2H), 2.96 (s, 3H), 1.47 (s, 9H);MS計算値 C₁₇H₂₆N₅O₆S ([M+H]⁺):428.2, 実測値:428.2。本化合物を精製せずに使用する。
【０１１３】
工程Ｅ：中間体Ａ３ｄ(５９mg、０.１４mmol)のジクロロメタン(２mL)溶液をトリフルオロ酢酸(０.９mL)で処理し、室温で４時間撹拌する。溶媒を蒸発させ、粗物質をクロロホルム、トルエンおよびメタノールと数回共蒸発させる。粗物質の１／３をトリエチルアミン(２２μL、０.１６４mmol)、４−トリフルオロメチルベンズアルデヒド(１７μL、０.１２４mmol)、マクロ多孔性トリアセトキシボロハイドライド(２.３１mmol／ｇ、８８mg、０.２０５mmol)、ジメチルホルムアミド(２ml)で処理し、一夜撹拌する。溶液を濾過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル／ヘキサン勾配)で精製して、表題化合物(実施例Ａ３)を得る：¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ = 8.65 (d, J = 1.6Hz, 1H), 8.07 (d, J = 1.6Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.0Hz, 2H), 7.47 (d, J = 8.0Hz, 2H), 5.34 (quint, J = 5.6Hz, 1H), 4.12- 4.06 (m, 6H), 3.95 (br s, 2H), 3.68-3.65 (m, 2H), 3.51-3.44 (m, 2H), 2.93 (s, 3H);19F NMR (376.46 MHz, CDCl₃) δ = -62.61;MS計算値 C₂₀H₂₃F₃N₅O₄S ([M+H]⁺):486.1, 実測値:486.1。
【０１１４】
実施例Ａ４
４−(メチルスルホニル)−１−(５−(１−(４−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)アゼチジン−３−イルオキシ)ピラジン−２−イル)ピペラジン−２−オン
【化１６】

工程Ａ：中間体Ａ３ａ(３ｇ、９.１mmol)のジクロロメタン(１５mL)懸濁液を０℃に冷却し、トリフルオロ酢酸(５mL)で処理する。混合物を０℃で２０分間撹拌し、室温に温め、７時間撹拌する。溶媒を除去し、粗物質をトルエン(１×)およびメタノール(１×)と共蒸発させて、２−(アゼチジン−３−イルオキシ)−５−ブロモピラジントリフルオロ酢酸塩Ａ４ａを得る：MS計算値 C₇H₉BrN₃O ([M+H]⁺):230.0, 実測値:230.0。本化合物を精製せずに使用する。
【０１１５】
工程Ｂ：中間体Ａ４ａの１,２−ジクロロエタン(４０mL)溶液を０℃に冷却し、エチルジイソプロピルアミン(４.７６mL、２７.３mmol)で処理する。浴を除去し、混合物を４−トリフルオロメトキシベンズアルデヒド(１.９５mL、１３.６mmol)およびナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(４.０６ｇ、１８.２mmol)で処理する。混合物を２時間撹拌し、重炭酸ナトリウム水溶液で希釈し、ジクロロメタン(３×)で抽出する。合わせた有機相を水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮し、粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル／ヘキサン勾配)で精製して、２−ブロモ−５−(１−(４−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)アゼチジン−３−イルオキシ)ピラジンＡ４ｂを白色固体として得る：MS計算値 C₁₅H₁₄BrF₃N₃O₂ ([M+H]⁺):404.0, 実測値:404.0。
【０１１６】
工程Ｃ：中間体Ａ４ｂ(２.８４ｇ、７.０３mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(３２２mg、０.３５mmol)、９,９−ジメチル−４,５−ビス(ジフェニルホスフィノ)キサンテン(４０７mg、０.７０mmol)、炭酸セシウム(６.８７ｇ、２１.１mmol)および３−オキソピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(１.６９ｇ、８.４３mmol)の混合物を排気し、窒素下に置き、ジオキサン(３５mL)で処理する。得られた混合物を１２０℃で３時間加熱する。混合物をセライトで濾過し、真空で濃縮する。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル／ヘキサン勾配)で精製して、３−オキソ−４−(５−(１−(４−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)アゼチジン−３−イルオキシ)ピラジン−２−イル)ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルＡ４ｃを得る：MS計算値 C₂₄H₂₉F₃N₅O₅ ([M+H]⁺):524.2, 実測値:524.0。
【０１１７】
工程Ｄ：中間体Ａ４ｃ(２.１６mg、４.１３mmol)のジクロロメタン(２０mL)溶液をトリフルオロ酢酸(１０mL)で処理し、室温で１５分間撹拌する。溶媒を蒸発させる。粗物質をジクロロメタンに溶解し、重炭酸ナトリウム水溶液で処理してｐＨ８〜９にし、相を分離する。水層をジクロロメタン(２×)で抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮して、１−(５−(１−(４−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)アゼチジン−３−イルオキシ)ピラジン−２−イル)ピペラジン−２−オンＡ４ｄを得る：MS計算値 C₁₉H₂₁F₃N₅O₃ ([M+H]+):424.1, 実測値:4242.1。本生成物を精製せずに使用する。
【０１１８】
工程Ｅ：中間体Ａ４ｄのジクロロメタン(dichlorometane)(４０mL)溶液をエチルジイソプロピルアミン(１.１mL、６.２mmol)、メタンスルホニルクロライド(０.５mL、６.２mmol)で処理する。混合物を１時間撹拌し、水で反応停止させ、ジクロロメタン(３×)で抽出する。合わせた有機相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮する。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル／ヘキサン勾配)で精製して、表題化合物(実施例Ａ４)を得る：¹H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8.63 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.16 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.28 (quint, J = 5.6 Hz, 1H), 4.12 (s, 2H), 4.08-4.06 (m, 2H), 3.84-3.80 (m, 2H), 3.70 (s, 2H), 3.67-3.65 (m, 2H), 3.22-3.19 (m, 2H), 2.92 (s, 3H);¹⁹F-NMR (376.46 MHz, CDCl3) δ = -57.87;MS計算値 C₂₀H₂₃F₃N₅O₅S ([M+H]+):502.1, 実測値:502.1。
【０１１９】
実施例Ａ５
４−(３,５−ジフルオロ−４−(１−(４−(トリフルオロメチル)ベンジル)アゼチジン−３−イルオキシ)フェニル)−１−(メチルスルホニル)ピペリジンｉｎｅ
【化１７】

工程Ａ：マイクロ波バイアル中、ピリジン−４−イルボロン酸(１６０mg、１.３mmol)、５−ブロモ−１,３−ジフルオロ−２−メトキシベンゼンＡ５ａ(２２３mg、１mmol)およびＰｄ(ＰＰｈ_３)_４(５８mg、０.０５mmol)の混合物をジメチルホルムアミド(３mL)に溶解／懸濁する。混合物に炭酸セシウム(９７８mg、３mmol)および水(３mL)を添加する。バイアルを密閉し、マイクロ波照射(１５０℃、１５分間)に付す。混合物をシリンジフィルターで濾過し、酢酸エチルで洗浄する。水を添加し、混合物を酢酸エチル(４×)で抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮する。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル／ヘキサン勾配)で精製して、４−(３,５−ジフルオロ−４−メトキシフェニル)ピリジンＡ５ｂを白色固体として得る：¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.69 (d, J = 6 Hz, 2 H), 7.44 (d, J = 6 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 4.09 (s, 3H);MS計算値 C₁₂H₁₀F₂NO ([M+H]⁺):222.1, 実測値:222.1。
【０１２０】
工程Ｂ：中間体Ａ５ｂ(１０ｇ、４５.２mmol)の酢酸(５００ml)およびトリフルオロ酢酸(１０ml)中の溶液に酸化白金(２ｇ、８.８mmol)を添加し、混合物を水素雰囲気下、７時間撹拌する。触媒をセライトで濾過し、酢酸で洗浄し、減圧下濃縮する。残った内容物をエタノール／トルエンと共蒸発させて、４−(３,５−ジフルオロ−４−メトキシフェニル)ピペリジンＡ５ｃを白色粉末として得る：¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ = 6.80-6.73 (m, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.53-3.50 (m, 2H), 3.04-2.95 (m, 2H), 2.72-2.68 (quint, J = 8.0 Hz, 1H), 2.04-2.00 (m, 4H);¹⁹F-NMR (376.46 MHz, CDCl₃) δ = -127.70;MS計算値 C₁₂H₁₆F₂NO ([M+H]⁺):228.1, 実測値:228.1。
【０１２１】
工程Ｃ：中間体Ａ５ｃ(１３ｇ、３８.１mmol)のジクロロメタン(１２０ml)溶液に、トリエチルアミン(１６ml、１１５mmol)を添加する。フラスコを０℃に冷却し、メタンスルホニルクロライド(３.６ml、４６mmol)を添加し、１５分間撹拌し、フラスコを２３℃に温め、さらに１５分間撹拌する。飽和重炭酸ナトリウム水溶液(４０ml)を添加し、有機層を分離する。有機層を水、０.１Ｍ ＨＣｌ、水、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させる。溶媒を蒸発させ、粗物質をトルエンから再結晶させて、４−(３,５−ジフルオロ−４−メトキシフェニル)−１−(メチルスルホニル)ピペリジンＡ５ｄを白色粉末として得る：¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ = 6.77-6.71 (m, 2H), 3.97-3.91 (m, 5H), 2.81 (s, 3H), 2.78-2.71 (m, 2H), 2.57-2.49 (m, 1H), 1.95-1.91 (m, 2H), 1.80-1.70 (m, 2H);¹⁹F-NMR (376.46 MHz, CDCl₃) δ = -128.28;MS計算値 C₁₃H₁₈F₂NO₃S ([M+H]⁺):306.1, 実測値:306.1。
【０１２２】
工程Ｄ：中間体Ａ５ｄ(１０.３ｇ、３３.７mmol)のジクロロメタン(１５０ml)溶液に、０℃で、三臭化ホウ素(３.９ml、４０.４４mmol)のジクロロメタン(２０ml)溶液を添加し、混合物を１５分間撹拌する。室温に温め、１時間撹拌後、さらに三臭化ホウ素(０.５ml、５mmol)を添加し、混合物を１５分間撹拌する。反応物をメタノールで反応停止させ、混合物を真空で濃縮する。酢酸エチルを添加し、有機層を水、飽和重炭酸ナトリウム水溶液および塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で濃縮して、２,６−ジフルオロ−４−(１−(メチルスルホニル)ピペリジン−４−イル)フェノールＡ５ｅを白色固体として得る：¹H-NMR (400 MHz, D₆-DMSO) δ = 9.93 (s, 1H), 7.00-6.93 (m, 2H), 3.65-3.62 (m, 2H), 2.89 (s, 3H), 2.79-2.73 (m, 2H), 2.59-2.52 (m, 1H), 1.84-1.81 (m, 2H), 1.66-1.56 (m, 2H);¹⁹F-NMR (376.46 MHz, D₆-DMSO) δ = -132.39;MS計算値 C₁₂H₁₆F₂NO₃S ([M+H]⁺):292.1, 実測値:292.1。
【０１２３】
工程Ｅ：中間体Ａ５ｅ(２.０４ｇ、７.０mmol)のジメチルスルホキシド(４０mL)溶液をカリウムｔｅｒｔブトキシド(１.２６ｇ、１１.２mmol)で処理し、混合物を室温で２０分間撹拌する。固体４−(メチルスルホニルオキシ)ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(２.９３ｇ、１０.５mmol)を添加し、混合物を１００℃で１５時間撹拌する。混合物を室温に冷却し、水で希釈し、１時間撹拌し、沈殿を濾過し、水で洗浄し、乾燥させる。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル／ヘキサン勾配)で精製して、４−(２,６−ジフルオロ−４−(１−(メチルスルホニル)ピペリジン−４−イル)フェノキシ)ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルＡ５ｆを白色固体として得る：¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ = 6.75 (m, 2H), 4.30 (m, 1H), 3.94 (m, 2H), 3.76 (ddd, J = 13.4, 7.1, 3.8 Hz, 2H), 3.27 (ddd, J = 13.6, 7.8, 3.9 Hz, 2H), 2.82 (s, 3H), 2.75 (m, 2H), 2.54 (tt, J = 14.2, 3.6 Hz, 1H), 1.84-1.94 (m, 4H), 1.70-1.80 (m, 4H), 1.46 (s, 9H);¹⁹F-NMR (376.46 MHz, CDCl₃) δ = -126.55;MS計算値 C₂₂H₃₂F₂N₂NaO₅S ([M+Na]⁺):497.2, 実測値:497.1。
【０１２４】
工程Ｆ：中間体Ａ５ｆ(２.０４ｇ、４.３０mmol)のジクロロメタン(４０mL)溶液をトリフルオロ酢酸(２０mL)で処理し、室温で１５時間撹拌する。溶媒を蒸発させ、残った内容物をジクロロメタンと２回共蒸発させ、ｒ酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して、４−(３,５−ジフルオロ−４−(ピペリジン−４−イルオキシ)フェニル)−１−(メチルスルホニル)ピペリジントリフルオロ酢酸塩Ａ５ｇを白色結晶化合物として得る。MS計算値 C₁₇H₂₅F₂N₂O₃S ([M+H]⁺):375.2, 実測値:375.1。
【０１２５】
工程Ｇ：中間体Ａ５ｇ(４７mg、０.１３２mmol)および４−(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒド(２０μL)のジクロロメタン(２mL)溶液をナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(８３mg、０.３９mmol)で処理する。混合物を室温で１６時間撹拌し、重炭酸ナトリウム水溶液で処理し、１５分間撹拌し、ジクロロメタン(×３)で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させる。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル／ヘキサン勾配)で精製して、表題化合物(実施例Ａ５)を白色固体として得る。^１H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ = 7.68 (m, 2H), 7.54 (m, 2H), 7.09 (m, 2H), 4.11 (m, 1H), 3.65 (m, 2H), 3.56 (s, 2H), 2.89 (s, 3H), 2.76 (m, 2H), 2.56-2.70 (m, 3H), 2.19 (m, 2H), 1.86 (m, 4H), 1.58-1.73 (m, 4H);MS計算値 C₂₅H₃₀F₅N₂O₃S ([M+H]⁺):533.2, 実測値:533.2。
【０１２６】
実施例Ａ６
２−(４−(メチルスルホニル)ピペラジン−１−イル)−５−(１−(４−(トリフルオロメチル)ベンジル)アゼチジン−３−イルオキシ)ピラジン
【化１８】

工程Ａ：３−ヒドロキシアゼチジンヒドロクロライドＡ６ａ(１.４ｇ、１４.８mmol)および４−トリフルオロメチルベンズアルデヒド(１.９８mL、１４.８mmol)のジクロロエタン(５０mL)溶液をエチルジイソプロピルアミン(２.５６mL、１４.８mmol)で処理し、８０℃で１時間加熱する。混合物を室温に冷却し、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(６.２ｇ、２９.６mmol)を添加し、混合物を室温で１６時間撹拌する。反応物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液(５０mL)で処理し、ジクロロメタン(３×２０mL)で抽出する。有機物を単離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮する。残留物をジクロロメタン(１００mL)に溶解し、０℃に冷却し、エチルジイソプロピルアミン(３.３mL、１９.２mmol)およびメタンスルホニルクロライド(１.５mL、１９.２mmol)で処理する。混合物を室温で１時間撹拌し、飽和重炭酸ナトリウム(５０mL)で希釈し、分離する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン／メタノール勾配)で精製して、１−(４−(トリフルオロメチル)ベンジル)アゼチジン−３−イルメタンスルホン酸塩Ａ６ｂを得る：¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 7.51 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.32 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.04 (m, 1H), 3.69 (m, 2H), 3.67 (s, 2H), 3.22 (m, 2H), 2.95 (s, 3H);MS計算値 C₁₂H₁₅F₃NO₃S ([M+H]⁺):310.1, 実測値:310.1。
【０１２７】
工程Ｂ：中間体Ａ６ｂ(５３０mg、１.７１mmol)、５−ブロモピラジン−２−オール(２９８mg、１.７１mmol)、炭酸セシウム(１.１ｇ、３.４２mmol)およびアセトニトリル(１０mL)を仕込んだ２０mLバイアルを８０℃で１２時間加熱する。反応物を濾過し、真空で濃縮し、粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル／ヘキサン勾配)で精製して、２−ブロモ−５−(１−(４−(トリフルオロメチル)ベンジル)アゼチジン−３−イルオキシ)ピラジンＡ６ｃを無色油状物として得る：¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 8.15 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.24 (m, 1H), 3.83 (m, 2H), 3.77 (s, 2H), 3.21 (m, 2H);MS計算値 C₁₅H₁₄BrF₃N₃O ([M+H]⁺):388.0, 実測値:388.0。
【０１２８】
工程Ｃ：中間体Ａ６ｃ(２２８mg、０.５９mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(１１mg、０.０１２mmol)、９,９−ジメチル−４,５−ビス(ジフェニルホスフィノ)キサンテン(２０mg、０.０３５mmol)およびピペラジン−１−カルボン酸ベンジル(１３６μL、０.７０４mmol)を仕込んだ２０mLバイアルを乾燥トルエン(２０mL)で処理し、窒素を１５分間通気し、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド(８５mg、０.８８mmol)で処理し、１００℃で１２時間加熱する。反応物を室温に冷却し、水、酢酸エチルで希釈する。有機物を分離し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させ、粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン／メタノール勾配)で精製して、４−(５−(１−(４−(トリフルオロメチル)ベンジル)アゼチジン−３−イルオキシ)ピラジン−２−イル)ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルＡ６ｄを得る：MS計算値 C₂₇H₂₉F₃N₅O₃ ([M+H]⁺):528.2, 実測値:528.2。
【０１２９】
工程Ｄ：中間体Ａ６ｄ(２５３mg、０.４８mmol)のメタノール(１０mL)溶液にパラジウム炭素(５％、５０mg)を添加する。混合物を水素で飽和させ、水素化分解(１気圧)に一夜付す。混合物をセライトで濾過し、メタノールで洗浄する。溶媒を蒸発させ、残留物をジクロロメタンに溶解し、エチルジイソプロピルアミン(１０６μL、０.６２mmol)で処理し、０℃に冷却する(氷／水浴)。反応物をメタンスルホニルクロライド(３０μL、０.３７mmol)で処理し、２時間撹拌する。反応物を濃縮し、逆相ＨＰＬＣ(水／アセトニトリル勾配)で精製して、表題化合物(実施例Ａ６)を得る：¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.81 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.52 (m, 3H), 7.38 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.12 (m, 1H), 3.85 (m, 2H), 3.76 (s, 2H), 3.47 (m, 4H), 3.29 (m, 4H), 3.20 (m, 2H), 2.75 (s, 3H);MS計算値 C₂₀H₂₅F₃N₅O₃S ([M+H]⁺):472.2, 実測値:472.2。
【０１３０】
実施例Ａ７
４−(３,５−ジフルオロ−４−(１−(４−(トリフルオロメチル)ベンジル)アゼチジン−３−イルオキシ)フェニル)−１−(メチルスルホニル)ピペリジン(piperidineine)
【化１９】

工程Ａ：中間体Ａ５ｅ(３.１９ｇ、１１.０mmol)のジメチルスルホキシド(４４mL)溶液をカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド(１.６ｇ、１４.３mmol)で処理し、混合物を室温で２０分間撹拌する。中間体Ａ１ｂ(３.３０ｇ、１３.２mmol)のジメチルスルホキシド(２２mL)溶液を滴下し、混合物を１００℃で３日間撹拌する。混合物を室温に冷却し、水で希釈し、酢酸エチル(３×)で抽出する。合わせた有機相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮する。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル／ヘキサン勾配)で精製して、３−(２,６−ジフルオロ−４−(１−(メチルスルホニル)ピペリジン−４−イル)フェノキシ)アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルＡ７ａを白色固体として得る：¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ = 6.78-6.73 (m, 2H), 4.91-4.861 (m,1H), 4.21-4.17 (m, 2H), 4.11-4.08 (m, 2H), 3.95-3.91 (m, 2H), 2.81 (s, 3H), 2.78-2.71 (m, 2H), 2.58-2.51 (m, 1H), 1.98-1.91 (m, 2H), 1.79-1.69 (m, 2H), 1.44 (s, 9H);¹⁹F-NMR (376.46 MHz, CDCl₃) δ = -127.66;MS計算値 C₂₀H₂₈F₂N₂O₅S ([M+H]⁺):447.1, 実測値:447.1。
【０１３１】
工程Ｂ：中間体Ａ７ａ(１２５mg、０.２８０mmol)のジクロロメタン(２ml)溶液をトリフルオロ酢酸(１ml)で処理し、室温で１.５時間撹拌する。溶媒を蒸発させ、残った内容物をトルエンおよびメタノールと共蒸発させて、４−(４−(アゼチジン−３−イルオキシ)−３,５−ジフルオロフェニル)−１−(メチルスルホニル)ピペリジンＡ７ｂを黄色ガム状物として得る。MS計算値 C₁₅H₂₁F₂N₂O₃S ([M+H]⁺):347.1, 実測値:347.1。本化合物を精製せずに使用する。
【０１３２】
工程Ｃ：中間体Ａ７ｂ(３３mg、０.０７２mmol)のジメチルホルムアミド(１.５mL)溶液を４−(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒド(１９μL、０.１４２mmol)、トリエチルアミン(４０μL、０.２８５mmol)およびマクロ多孔性ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(２.３１mmol／ｇ、１０２mg、０.２３７mmol)で処理する。混合物を室温で１６時間撹拌し、ＨＰＬＣフィルターで濾過し、溶媒を真空で蒸発させる。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル／ヘキサン勾配)で精製して、表題化合物(実施例Ａ７)を白色固体として得る。¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ = 7.56 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.76-6.70 (m, 2H), 4.77 (quint, J = 5.6 Hz, 1H), 3.94-3.90 (m, 2H), 3.74-3.70 (m, 4H), 3.27-3.23 (m, 2H), 2.81 (s, 3H), 2.77-2.70 (m, 2H), 2.56-2.49 (m, 1H), 1.93-1.90 (m, 2H), 1.78-1.68 (m, 2H);¹⁹F-NMR (376.46 MHz, CDCl₃) δ = -62.64, -127.60;MS計算値 C₂₃H₂₆F₅N₂O₃S ([M+H]⁺):505.1, 実測値:505.1。
【０１３３】
適当な出発物質を使用して上の実施例Ａ１−Ａ７に記載の方法を繰り返し、表１に示す次の式Ｉの化合物を得る：
【表１】

【表２】

【０１３４】
【表３】

【表４】

【０１３５】
【表５】

【表６】

【０１３６】
【表７】

【表８】

【０１３７】
【表９】

【表１０】

【０１３８】
【表１１】

【表１２】

【表１３】

【０１３９】
実施例Ｂ１
５−((４−(２,６−ジフルオロ−４−(１−(メチルスルホニル)ピペリジン−４−イル)フェノキシ)ピペリジン−１−イル)メチル)−３−(トリフルオロメチル)−１,２,４−オキサジアゾール
【化２０】

経路Ａ. 工程Ａ：Ａ５ｇ(９７７mg、２mmol)のＮ−メチルピロリドン(７mL)溶液に５−(クロロメチル)−３−(トリフルオロメチル)−１,２,４−オキサジアゾール(４１０mg、２.２mmol、次の文献法に従い得た：Go, Atsushi;Usui, Yoshihiro;Ikeda, Kaoru;Endo, Keiji(1985)、JP 60149573 A)のＮ−メチルピロリドン(３mL)およびジイソプロピルエチルアミン(１.０４mL、６mmol)中の溶液を添加する。反応混合物を６０℃で３時間加熱し、冷却し、水で希釈する。混合物を酢酸エチル(３×)で抽出し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮する。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン／酢酸エチル勾配)で精製して、表題化合物(実施例Ｂ１)を白色固体として得る：¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ = 7.09 (m, 2H), 4.11 (m, 1H), 4.07 (s, 2H), 3.65 (m, 2H), 2.89 (s, 3H), 2.78 (m, 4H), 2.62 (m, 1H), 2.41 (m, 2H), 1.86 (m, 4H), 1.65 (m, 4H);MS計算値 C₂₁H₂₆F₅N₄O₄S ([M+H]⁺):525.2, 実測値:525.1。
【０１４０】
経路Ｂ. 工程Ｂ：Ａ５ｇ(５６７mg、１mmol)のＮ−メチルピロリドン(３mL)溶液をトリエチルアミン(６９６μL、５mmol)で処理し、１０分間撹拌する。２−ブロモ酢酸メチル(８５μL、０.９mmol)を添加し、混合物を室温で３０分間撹拌する。水を添加し、生成物を酢酸エチル(３×)で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮する。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン／酢酸エチル勾配)で精製して、２−(４−(２,６−ジフルオロ−４−(１−(メチルスルホニル)ピペリジン−４−イル)フェノキシ)ピペリジン−１−イル)酢酸メチルＢ１ａを白色固体として得る：¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ = 7.09 (m, 2H), 4.06 (m, 1H), 3.65 (m, 2H), 3.60 (s, 3H), 3.23 (s, 2H), 2.89 (s, 3H), 2.75 (m, 4H), 2.62 (m, 1H), 2.34 (m, 2H), 1.85 (m, 4H), 1.59-1.69 (m, 4H);MS計算値 C₂₀H₂₉F₂N₂O₅S ([M+H]⁺):447.2, 実測値:447.2。
【０１４１】
工程Ｃ：トリフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシアセトイミドアミド(２６mg、０.２mmol、Brown, Henry C.; Wetzel, Charles R. J. Org. Chem. (1965), 30(11), 3734-8に記載の方法により得た)の無水ジオキサン(２mL)溶液に水素化ナトリウム(鉱油中６０％、８mg、０.２mmol)を添加し、６０℃で１時間撹拌する。得られたスラリーを中間体Ｂ１ａ(４５mg、０.１mmol)のジオキサン(０.７mL)溶液および活性化モレキュラー・シーブ(４Å、１００mg)で処理し、混合物を１００℃で一夜撹拌する。重炭酸ナトリウム水溶液を添加する。混合物をジクロロメタン(３×)で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮する。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン／酢酸エチル勾配)で精製して、表題化合物(実施例Ｂ１)を白色固体として得る。¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ = 7.09 (m, 2H), 4.11 (m, 1H), 4.07 (s, 2H), 3.65 (m, 2H), 2.89 (s, 3H), 2.78 (m, 4H), 2.62 (m, 1H), 2.41 (m, 2H), 1.86 (m, 4H), 1.65 (m, 4H);MS計算値 C₂₁H₂₆F₅N₄O₄S ([M+H]⁺):525.2, 実測値:525.1。
【０１４２】
実施例Ｂ２
５−((４−(２,６−ジフルオロ−４−(１−(メチルスルホニル)ピペリジン−４−イル)フェノキシ)ピペリジン−１−イル)メチル)−３−(２−フルオロプロパン−２−イル)−１,２,４−オキサジアゾール
【化２１】

Ａ５ｇ(９８mg、０.２mmol)のＮ−メチルピロリドン(１mL)溶液にＢＢ２(３９８mg、２.２mmol)のＮ−メチルピロリドン(１mL)およびジイソプロピルエチルアミン(０.１０４mL、０.６mmol)溶液を添加する。反応混合物を４０℃で２時間および６０℃で１時間加熱する。混合物を室温に冷却し、水で希釈し、酢酸エチル(３×)で抽出する。合わせた有機相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮する。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン／酢酸エチル勾配)で精製して、表題化合物(実施例Ｂ２)を白色固体として得る：¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ = 6.74 (m, 2H), 4.21 (m, 1H), 3.93 (m, 2H), 3.90 (s, 2H), 2.87 (m, 2H), 2.82 (s, 3H), 2.74 (m, 2H), 2.46-2.57 (m, 3H), 1.88-2.02 (m, 6H), 1.81 (d, J = 21.6 Hz, 6H),1.75 (m, 2H);¹⁹F-NMR (376.46 MHz, CDCl₃) δ =-126.44, -140.17;MS計算値 C₂₃H₃₂F₃N₄O₄S ([M+H]⁺):517.2, 実測値:517.2。
【０１４３】
実施例Ｂ３
５−((４−(２,６−ジフルオロ−４−(１−(メチルスルホニル)ピペリジン−４−イル)フェノキシ)ピペリジン−１−イル)メチル)−３−(１,１−ジフルオロエチル)−１,２,４−オキサジアゾール
【化２２】

Ａ５ｇ(９６８mg、２mmol)のＮ−メチルピロリドン(７mL)溶液にＢＢ３(３９８mg、２.２mmol)のＮ−メチルピロリドン(３mL)およびジイソプロピルエチルアミン(１.０２mL、６mmol)溶液を添加する。反応混合物を６０℃で１時間加熱する。さらにＢＢ３(７２mg、０.３９mmol)のＮ−メチルピロリドン(０.２mL)溶液を添加し、混合物を６０℃で３０分間撹拌する。混合物を室温に冷却し、水で希釈し、酢酸エチル(３×)で抽出する。合わせた有機相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮する。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン／酢酸エチル勾配)で精製して、表題化合物(実施例Ｂ３)を白色固体として得る：¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ = 6.74 (m, 2H), 4.21 (m, 1H), 3.94 (m, 4H), 2.88 (m, 2H), 2.82 (s, 3H), 2.74 (m, 2H), 2.48-2.57 (m, 3H), 2.08 (t, J = 18.6 Hz, 3H), 1.88-2.02 (m, 6H), 1.75 (m, 2H);¹⁹F-NMR (376.46 MHz, CDCl₃) δ = -91.45,-126.47;MS計算値 C₂₂H₂₉F₄N₄O₄S ([M+H]⁺):521.2, 実測値:521.2。
【０１４４】
実施例Ｂ４
５−((４−(５−(４−(メチルスルホニル)ピペラジン−１−イル)ピラジン−２−イルオキシ)ピペリジン−１−イル)メチル)−３−(トリフルオロメチル)−１,２,４−オキサジアゾール
【化２３】

工程Ａ：５−ブロモピラジン−２−オールＢ４ａ(５２５mg、３mmol)、４−(メチルスルホニルオキシ)ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(１.１１７ｇ、４mmol)、１８−クラウン−６(７９mg、０.３mmol)、Ｋ_２ＣＯ_３(８２９mg、６mmol)のブタン−２−オン(１９mL)中の混合物を１３０℃で１５分間マイクロ波照射に付す。固体を濾別し、酢酸エチルで洗浄し、フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン／酢酸エチル勾配)で精製して、４−(５−ブロモピラジン−２−イルオキシ)ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルＢ４ｂを白色固体として得る：MS計算値 C₁₄H₂₁BrN₃O₃ ([M+H]⁺):358.1, 実測値:358.1。
【０１４５】
工程Ｂ：中間体Ｂ４ｂ(１７９mg、０.５mmol)、ピペラジン(１１２mg、１.３mmol)、Ｐｄ(Ｏａｃ)_２(２.２mg、０.０１mmol)、ＢＩＮＡＰ(１０mg、０.０１５mmol)のトルエン(２mL)中の混合物をアルゴンで通気し、８０℃で２時間加熱する。水を添加し、混合物を酢酸エチル(３×)で抽出し、乾燥させ(Ｎａ_２ＳＯ_４)、濃縮して、４−(５−(ピペラジン−１−イル)ピラジン−２−イルオキシ)ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルＢ４ｃを得る：MS計算値 C₁₈H₃₀N₅O₃ ([M+H]⁺):364.2, 実測値:364.2。本生成物を精製せずに使用する。
【０１４６】
工程Ｃ：中間体Ｂ４ｃのメシル化を、実施例Ａ４、工程Ｅに記載のとおりに行い、４−(５−(４−(メチルスルホニル)ピペラジン−１−イル)ピラジン−２−イルオキシ)ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルＢ４ｄを得る：¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ = 7.85 (d, J =1.4 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 5.03 (m, 1H), 3.76 (m, 2H), 3.53 (m, 4H), 3.37 (m, 4H), 3.27 (m, 2H), 2.82 (s, 3H), 1.94 (m, 2H), 1.70 (m, 2H), 1.47 (s, 9H);MS計算値 C₁₉H₃₁N₅O₅S ([M+H]⁺):442.2, 実測値:442.2。
【０１４７】
工程Ｄ：中間体Ｂ４ｄの脱保護を実施例Ａ５、工程Ｆに記載のとおりに行い、２−(４−(メチルスルホニル)ピペラジン−１−イル)−５−(ピペリジン−４−イルオキシ)ピラジントリフルオロ酢酸塩Ｂ４ｅを得る：MS計算値 C₁₄H₂₄N₅O₃S ([M+H]⁺):342.2, 実測値:342.1。
【０１４８】
工程Ｅ：表題化合物(実施例Ｄ１)を実施例Ｂ１、工程Ａに記載の方法を使用して得る：¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ = 7.85 (d, J =1.4 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 4.92 (m, 1H), 3.99 (s, 2H), 3.53 (m, 4H), 3.36 (m, 4H), 2.87 (m, 2H), 2.82 (s, 3H), 2.57 (m, 2H), 2.06 (m, 2H), 1.87 (m, 2H);¹⁹F-NMR (376.46 MHz, CDCl₃) δ = -65.94;MS計算値 C₁₈H₂₅F₃N₇O₄S ([M+H]⁺):492.2, 実測値:492.1。
【０１４９】
適当な出発物質を使用して上の実施例Ｂ１−Ｂ４に記載の方法を繰り返し、表２に示す次の式Ｉの化合物を得る：
【表１４】

【表１５】

【０１５０】
【表１６】

【表１７】

【０１５１】
【表１８】

【表１９】

【０１５２】
【表２０】

【０１５３】
実施例Ｃ１
４−(３,５−ジフルオロ−４−(１−(４−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピロリジン−３−イルオキシ)フェニル)−１−(メチルスルホニル)ピペリジン
【化２４】

工程Ａ：(Ｒ,Ｓ)−ピロリジン−３−オールＣ１ａ(８７mg、１mmol)および４−(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒド(１３４μL)のジクロロメタン(１０mL)溶液をナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(４２４mg、２mmol)で処理する。混合物を室温で１６時間撹拌し、重炭酸ナトリウム水溶液で処理し、１５分間撹拌する。混合物をジクロロメタン(３×)で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮する。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン／酢酸エチル勾配)で精製して、１−(４−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピロリジン−３−オールＣ１ｂを得る：¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ = 7.57 (m, 2H), 7.45 (m, 2H), 4.35 (m, 1H), 3.68 (s, 2H), 2.87 (td, J = 8.6, 5.0 Hz, 1H), 2.67 (m, 1H), 2.54 (dd, J = 10.0, 5.1 Hz, 1H), 2.31 (td, J = 8.9, 6.2 Hz, 1H), 2.20 (m, 1H), 1.76 (m, 1H);MS計算値 C₁₂H₁₅F₃NOS ([M+H]⁺):246.1, 実測値:246.1。
【０１５４】
工程Ｂ：トリフェニルホスフィン(３９mg、０.１５mmol)のテトラヒドロフラン(０.５mL)溶液にアジドカルボン酸ジイソプロピル(１０８μL、０.１０５mmol)を添加する。反応混合物を０℃に冷却し、中間体Ａ５ｅ(２９mg、０.１mmol)および中間体Ｃ１ｂ(３２mg、０.１３mmol)のテトラヒドロフラン(０.５mL)溶液を添加する。浴を離し、混合物を室温で一夜撹拌する。混合物を濃縮し、粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン／酢酸エチル勾配)で精製して、表題化合物(実施例Ｃ１)を白色固体として得る：¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ = 7.57 (m, 2H), 7.48 (m, 2H), 6.73 (m, 2H), 4.82 (m, 1H), 3.93 (m, 2H), 3.78 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.71 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 2.81-2.89 (m, 6H), 2.74 (m, 2H), 2.49-2.60 (m, 2H), 2.07-2.22 (m, 2H), 1.93 (m, 2H), 1.74 (m, 2H);MS計算値 C₂₄H₂₈F₅N₂O₃S ([M+H]⁺):519.2, 実測値:519.2。
【０１５５】
適当な出発物質を使用して上の実施例Ｃ１、次の化合物に記載の方法を繰り返し、表３に示す次の化合物を得る。光延カップリング(実施例Ｃ３の工程Ｂ)をトルエン中、９５℃で行う。
【表２１】

【０１５６】
実施例Ｄ１
５−((４−(２,６−ジフルオロ−４−(４−フルオロ−１−(メチルスルホニル)ピペリジン−４−イル)フェノキシ)ピペリジン−１−イル)メチル)−３−(トリフルオロメチル)−１,２,４−オキサジアゾール
【化２５】

工程Ａ：４−ヒドロキシピペリジンＤ１ａ(５０mg、０.５mmol)のジクロロメタン(１５mL)溶液を５−(クロロメチル)−３−(トリフルオロメチル)−１,２,４−オキサジアゾール(７０mg、０.４mmol、次の文献法に従い得た：Go, Atsushi;Usui, Yoshihiro;Ikeda, Kaoru;Endo, Keiji(1985), JP 60149573 A)およびジイソプロピルエチルアミン(０.１１mL、１.２mmol)で処理する。混合物を一夜室温で撹拌し、水、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空で濃縮して、１−((３−(トリフルオロメチル)−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル)メチル)ピペリジン−４−オールＤ１ｂを油状物として得る：¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ = 5.25-5.19 (m, 1H), 4.30 (ddd, J = 10.4, 6.4, 1.2 Hz, 2H), 4.12 (ddd, J = 10.4, 4.0, 1.2 Hz, 2H), 3.09 (s, 3H), 1.46 (s, 9H);LCMS計算値 C₉H₁₃F₃N₃O₂⁺ ([M+H]⁺):252.1, 実測値:252.1。本生成物を精製せずに使用する。
【０１５７】
工程Ｂ：４−ブロモ−２,６−ジフルオロフェノールＤ１ｃ(５.０ｇ、２４mmol)をジクロロメタン(５０mL)に溶解し、イミダゾール(２.２８ｇ、３３.５mmol)で処理する。無色溶液を、撹拌しながら、ｔｅｒｔ−ブチルクロロジメチルシラン(４ｇ、２６mmol)で少しずつ処理する。混合物を室温で一夜撹拌する。混合物を水(１５０mL)で希釈し、ジクロロメタンで抽出する。有機相を飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空で濃縮する。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン／酢酸エチル勾配)で精製して、(４−ブロモ−２,６−ジフルオロフェノキシ)(ｔｅｒｔ−ブチル)ジメチルシランＤ１ｄを透明油状物として得る。¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ = 7.05 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 1.00 (s, 9H), 0.19 (s, 6H)；ＭＳスペクトルは得られなかった。
【０１５８】
工程Ｃ：４−ブロモ−２,６−ジフルオロフェノキシ)(ｔｅｒｔ−ブチル)ジメチルシランＤ１ｄ(１.０ｇ、３.１mmol)を、窒素下、乾燥テトラヒドロフラン(３０mL)に溶解する。溶液を−７８℃に冷却し、ｎ−ブチルリチウム(トルエン中２.６Ｍ溶液；１.４４mL、３.７mmol)で処理する。混合物を−７８℃で１５分間、０℃で３０分間撹拌する。混合物を再び−７８℃に冷却し、４−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(０.６８ｇ、３.４mmol)の１０mL乾燥テトラヒドロフラン溶液で処理する。混合物を−７８℃で１０分間、室温で３０分間撹拌する。混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液(１５mL)で洗浄し、ＥｔＯＡｃ(２×)で抽出する。合わせた有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空で濃縮する。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン／酢酸エチル勾配)で精製して、４−(４−((ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル)オキシ)−３,５−ジフルオロフェニル)−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルＤ１ｅを無色油状物として得る。¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ = 6.97 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 4.03 (br. s, 2H), 3.19 (br. t, J = 11Hz, 2H), 1.90 (br. t, J = 11 Hz, 2H), 1.68 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 1.58 (s, 1H), 1.48 (s, 9H), 1.01 (s, 9H), 0.19 (s, 6H);¹⁹F-NMR (376 MHz, CDCl₃) δ = -127.94;LCMS計算値 C₂₂H₃₆F₂NO₄Si⁺ ([M+H]⁺):444.1, 実測値:443.9。
【０１５９】
工程Ｄ：４−(４−((ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル)オキシ)−３,５−ジフルオロフェニル)−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルＤ１ｅ(１.０ｇ、２.２５mmol)のテトラヒドロフラン(１０mL)溶液をテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオライドのテトラヒドロフラン溶液(１.０Ｍ；３mL、１.３３mmol)で処理する。混合物を室温で４時間撹拌する。濃縮およびフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン／酢酸エチル勾配)による精製により、４−(３,５−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル)−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルＤ１ｆを油状物として得る。¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ = 7.01 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 4.03 (br. s, 2H), 3.19 (br. t, J = 11Hz, 2H), 1.89 (br. t, J = 11 Hz, 2H), 1.67 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 1.58 (s, 1H), 1.48 (s, 9H);¹⁹F-NMR (376 MHz, CDCl₃) δ = -134.41。ＭＳスペクトルは得られなかった。
【０１６０】
工程Ｅ：プラスチック容器中、４−(３,５−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル)−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルＤ１ｆ(０.４ｇ、１.２mmol)のジクロロメタン(１０mL)溶液をＤＡＳＴ(０.３１mL、２.４mmol)で室温で処理する。混合物を３０分間撹拌し、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液(３mL)で処理する。混合物をジクロロメタンで抽出し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空で濃縮して、４−(３,５−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル)−４−フルオロピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルＤ１ｇを油状物として得る。¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ = 7.01 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 4.03 (br. s, 2H), 3.19 (br. s, 2H), 1.88 td, J = 13.3, 4.8 Hz, 2H), 1.66 (dq, J = 14.1, 2.2 Hz, 2H), 1.47 (s, 9H);¹⁹F-NMR (376 MHz, CDCl₃) δ = -134.1 (2F), -161.9 (1F). LCMS計算値 C₁₆H₂₁F₃NO₃⁺ ([M+H]⁺):332.1, 実測値:331.8。本生成物を精製せずに使用する。
【０１６１】
工程Ｆ：４−(３,５−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル)−４−フルオロピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルＤ１ｇのジクロロメタン(１mL)溶液をトリフェニルホスフィン(４８mg、０.２mmol)およびアゾジカルボン酸ジエチル(３０mg、０.２mmol)のジクロロメタン(２mL)中の混合物に添加し、１−((３−(トリフルオロメチル)−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル)メチル)ピペリジン−４−オールＤ１ｂ(４０mg、０.１５mmol)を添加する。混合物を室温で一夜撹拌する。濃縮およびフラッシュクロマトグラフィー精製(ヘキサン／酢酸エチル勾配)により、４−(３,５−ジフルオロ−４−((１−((３−(トリフルオロメチル)−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル)メチル)ピペリジン−４−イル)オキシ)フェニル)−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルＤ１ｈを油状物として得る。¹⁹F-NMR (376 MHz, CDCl₃) δ = -65.96 (3F), -126.00 (2F). LCMS計算値 C₂₅H₃₂F₅N₄O₅⁺ ([M+H]⁺):563.2, 実測値:562.7。
【０１６２】
工程Ｇ：上の工程Ｅと同じ方法を使用し、中間体Ｄ１ｈから出発して、４−(３,５−ジフルオロ−４−((１−((３−(トリフルオロメチル)−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル)メチル)ピペリジン−４−イル)オキシ)フェニル)−４−フルオロピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルＤ１ｉを透明油状物として得る。LCMS計算値 C₂₅H₃₁F₆N₄O₄⁺ ([M+H]⁺):565.2, 実測値:565.2。
【０１６３】
工程Ｈ：４−(３,５−ジフルオロ−４−((１−((３−(トリフルオロメチル)−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル)メチル)ピペリジン−４−イル)オキシ)フェニル)−４−フルオロピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルＤ１ｉのジクロロメタン(５mL)溶液をジオキサン中塩化水素(４Ｍ溶液；０.１mL、０.４mL)で処理する。混合物を室温で１時間撹拌し、濃縮して、５−((４−(２,６−ジフルオロ−４−(４−フルオロピペリジン−４−イル)フェノキシ)ピペリジン−１−イル)メチル)−３−(トリフルオロメチル)−１,２,４−オキサジアゾールＤ１ｊ(塩酸塩)を油状物として得る。LCMS計算値 C₂₀H₂₃F₆N₄O₂⁺ ([M+H]⁺):465.2, 実測値:465.2。
【０１６４】
工程Ｉ：５−((４−(２,６−ジフルオロ−４−(４−フルオロピペリジン−４−イル)フェノキシ)ピペリジン−１−イル)メチル)−３−(トリフルオロメチル)−１,２,４−オキサジアゾールＤ１ｊ(塩酸塩)のジクロロメタン(５mL)溶液を、０℃で、エチルジイソプロピルアミン(０.０３mL、０.３mmol)および固体メタンスルホン酸無水物(２０mg、０.１mmol)で処理する。１時間後、混合物を０℃で飽和ＮａＨＣＯ_３で処理し、ジクロロメタンで抽出する。有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空で濃縮する。粗物質を逆相ＨＰＬＣ(アセトニトリル／水勾配)で精製して、表題化合物(実施例Ｄ１)を得る：¹H-NMR (400 MHz, CD₃CN) δ = 6.90 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 4.04 (septet, J = 4.0 Hz, 1H), 3.79 (s, 2H), 3.52-3.47 (m, 2H), 2.69-2.40 (m, 2H), 2.64 (s, 3H), 2.29-2.23 (m, 2H), 2.05-1.90 (m, 2H), 1.89-1.81 (m, 2H), 1.64-1.56 (m, 2H), 1.10-0.97 (m, 2H);¹⁹F-NMR (376 MHz, CD₃CN) δ = -67.09 (3F), -127.52 (2F), -160.74 (1F). LCMS計算値 C₂₁H₂₅F₆N₄O₄S⁺ ([M+H]⁺):543.2, 実測値:543.2。
【０１６５】
生物学的アッセイ
安定細胞株の産生
Flp-In-CHO細胞(Invitrogen, Cat.# R758-07)を１０％胎児ウシ血清、１％抗生物質混合物および２mM Ｌ−グルタミンを添加したハムのＦ１２培地に維持する。細胞を、製造者の指示に従い、Fugene6(Roche)を使用する、pcDNA5/FRTベクターおよびpOG44ベクター(１：９)中にヒトＧＰＲ１１９を含むＤＮＡ混合物でトランスフェクトする。４８時間後、培地を４００μg／ml ヒグロマイシンＢを添加した培地に変え、安定にトランスフェクトされた細胞の選択を開始する。
【０１６６】
安定細胞株での環状ＡＭＰアッセイ
本発明の化合物の活性を試験するために、Flp-In-CHO-hGPR119細胞を回収し、３％脱脂胎児ウシ血清添加ＤＭＥＭに再懸濁する。４μlの細胞を１５,０００細胞／ウェルの密度で３８４ウェルプレートに播種する。ＩＢＭＸ(３−イソブチル−１−メチル−キサンチン)を細胞に最終濃縮１mMで添加し、その後５００nlの試験化合物を添加する。細胞を３７℃で３０分間インキュベートする。当量(２０μl)のＨＴＲＦ試薬、抗ｃＡＭＰ−ＣｒｙｐｔａｔｅおよびｃＡＭＰ−ＸＬ６６５を細胞に添加する。プレートを室温で１時間インキュベートし、製造者の指示に従いＨＴＲＦリーダーで読む。
【０１６７】
遊離形または薬学的に許容される塩形態の式Ｉの化合物は、細胞内ｃＡＭＰレベルの濃縮依存的増加を生じる。本発明の化合物は、１×１０^−５〜１×１０^−１０Ｍ、好ましくは５００nM未満、より好ましくは１００nM未満のＥＣ_５０を示す。
【０１６８】
例えば、本発明の化合物は、次の表のＥＣ_５０を示す：
【表２２】

【表２３】

【表２４】

【表２５】

【０１６９】
ここに記載する実施例および態様は説明の目的のためのみであると解釈すべきであり、それに照らした種々の修飾または改変が当業者には示唆され、本発明のおよび添付する特許請求の範囲の精神および範囲内である。ここに引用する全ての刊行物、特許および特許出願は、引用より全ての目的のためにここに包含させる。

【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】

〔式中：
ｎは０、１、２、３および４から選択され；
Ｒ_１は−Ｘ_１Ｓ(Ｏ)_０−２Ｘ_２Ｒ_４ａ、−Ｘ_１Ｃ(Ｏ)ＯＸ_２Ｒ_４ａ、−Ｘ_１Ｃ(Ｏ)Ｘ_２Ｒ_４ａ、−Ｘ_１Ｓ(Ｏ)_０−２Ｘ_２ＯＲ_４ａ、−Ｘ_１Ｃ(Ｏ)ＮＲ_４ｂＸ_２Ｒ_４ａ、−Ｘ_１Ｓ(Ｏ)_０−２Ｘ_２Ｃ(Ｏ)Ｒ_４ａ、−Ｘ_１Ｓ(Ｏ)_０−２Ｘ_２Ｃ(Ｏ)ＯＲ_４ａ、−Ｘ_１Ｓ(Ｏ)_０−２Ｘ_２ＯＣ(Ｏ)Ｒ_４ａおよび−Ｘ_１Ｓ(Ｏ)_０−２ＮＲ_４ａＲ_４ｂから選択され；ここで、Ｘ_１は結合、Ｏ、ＮＲ_５ａＲ_５ｂおよびＣ_１−４アルキレンから選択され；Ｘ_２は結合およびＣ_１−４アルキレンから選択され；Ｒ_４ａは水素、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ_１−６アルキル、ハロ置換Ｃ_１−６アルキル、ヒドロキシ置換Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_６−１０アリール、ヘテロアリール、Ｃ_３−８ヘテロシクロアルキルおよびＣ_３−８シクロアルキルから選択され；ここで、Ｒ_４ａの該アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、場合によりヒドロキシ、ハロ、Ｃ_１−６アルキル、ハロ置換Ｃ_１−６アルキル、ヒドロキシ置換Ｃ_１−６アルキル、シアノ置換Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、ハロ置換Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_６−１０アリール−Ｃ_１−４アルコキシおよび−Ｘ_３Ｃ(Ｏ)ＯＸ_４Ｒ_５ｃから独立して選択される１〜３個の基で置換されていてよく；ここで、Ｒ_４ｂは水素およびＣ_１−６アルキルから選択され；およびＲ_５ａおよびＲ_５ｂは独立して水素およびＣ_１−６アルキルから選択され；ここで、Ｘ_３およびＸ_４は独立して結合およびＣ_１−４アルキレンから選択され；Ｒ_５ｃは水素およびＣ_１−６アルキルから選択され；
Ｒ_２は独立して水素、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ_１−６アルキル、ハロ置換Ｃ_１−６アルキル、ヒドロキシ置換Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、ハロ置換Ｃ_１−６アルコキシ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ_６、および−Ｃ(Ｏ)ＯＲ_６から選択され；ここで、Ｒ_６は水素およびＣ_１−６アルキルから選択され；
Ｒ_２０は水素およびメチルから選択され；
Ｗ_１およびＷ_２は独立して水素、ハロ、シアノ、Ｃ_１−６アルキルおよび−Ｃ(Ｏ)ＯＲ_８から選択され；ここで、Ｒ_８は水素およびＣ_１−６アルキルから選択され；
Ｙ_１はＣＨ_２およびＣ(Ｏ)から選択されるか；またはＹ_１およびＷ_２は一体となって二重結合を形成でき、ここで、Ｗ_２がＣであり、Ｙ_１がＣＨであり；
Ｙ_２、Ｙ_３、Ｙ_６およびＹ_７は独立してＮおよびＣＲ_９から選択され、ここで、Ｙ_２、Ｙ_３、Ｙ_６およびＹ_７の少なくとも２個はＣＲ_９であり；ここで、Ｒ_９は水素、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ_１−６アルキル、ハロ置換Ｃ_１−６アルキル、ヒドロキシ置換Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、ハロ置換Ｃ_１−６アルコキシ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ_１０、および−Ｃ(Ｏ)ＯＲ_１０から選択され；ここで、Ｒ_１０は水素およびＣ_１−６アルキルから選択され；
Ｙ_４はＯ、ＣＲ_１１ａＲ_１１ｂ、ＮＲ_１１ａおよびＳ(Ｏ)_０−２から選択され；各Ｒ_１１ａおよびＲ_１１ｂは独立して水素およびＣ_１−６アルキルから選択され；ここで、Ｒ_１１ａまたはＲ_１１ｂのアルキルは場合によりヒドロキシ、Ｃ_１−４アルキル、ハロ、ハロ置換Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、ハロ置換Ｃ_１−４アルコキシおよび−ＮＲ_１２ａＲ_１２ｂで置換されていてよく；ここで、Ｒ_１２ａおよびＲ_１２ｂは独立して水素およびＣ_１−４アルキルから選択され；
Ｙ_５は(ＣＲ_１３ａＲ_１３ｂ)_１−３から選択され；ここで、Ｒ_１３ａおよびＲ_１３ｂは独立して水素、ハロおよびＣ_１−６アルキルから選択され；ここで、Ｒ_１３ａまたはＲ_１３ｂのアルキルは場合によりヒドロキシ、Ｃ_１−４アルキル、ハロ、ハロ置換Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシおよびハロ置換Ｃ_１−４アルコキシから独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてよく；またはＲ_１３ａおよびＲ_３は、それらが結合している原子と一体となってオキセタン−３−イルを形成し；
Ｒ_３はＣ_６−１０アリールおよびヘテロアリールから選択され；ここで、Ｒ_３の該アリールまたはヘテロアリールは、場合より１〜４個のＲ_１４基で置換されていてよく；ここで、各Ｒ_１４は独立して水素、Ｃ_１−６アルキル、ハロ、シアノ、Ｃ_１−６アルコキシ、ハロ置換Ｃ_１−６アルキル、ハロ置換Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_３−８シクロアルキルおよびＣ_１−１０ヘテロシクロアルキルから選択され；ここで、Ｒ_１４のアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルおよびアルコキシは場合によりＣ_１−６アルキル、ハロ、Ｃ_１−６アルコキシ、ハロ置換Ｃ_１−６アルキルおよびハロ置換Ｃ_１−６アルコキシから選択される１〜３個の基で置換されていてよい。〕
の化合物およびその薬学的に許容される塩から選択される、化合物。
【請求項２】
式Ｉａ：
【化２】

〔式中：
ＡはＣ_６−１０アリールおよび５〜６員ヘテロアリールから選択され；
ｎは０、１および２から選択され；
Ｒ_１はＳ(Ｏ)_０−２Ｒ_４ａ、−Ｃ(Ｏ)Ｘ_２Ｒ_４ａおよび−Ｃ(Ｏ)ＯＸ_２Ｒ_４ａから選択され；ここで、Ｘ_２は結合およびＣ_１−４アルキレンから選択され；Ｒ_４ａはＣ_１−６アルキル、ハロ置換Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−８ヘテロシクロアルキルおよびＣ_６−１０アリールから選択され；ここで、Ｒ_４ａの該Ｃ_３−８ヘテロシクロアルキルまたはＣ_６−１０アリールは場合によりＣ_１−６アルキルで置換されていてよく；
Ｒ_２はハロであり；
Ｒ_２０は水素およびメチルから選択され；
Ｗ_２はＣＲ_７およびＮから選択され；ここで、Ｒ_７は水素およびハロから選択され；
Ｙ_１はＣＨ_２およびＣ(Ｏ)から選択されるか；またはＹ_１およびＷ_２は一体となって二重結合を形成でき、ここで、Ｗ_２がＣであり、Ｙ_１がＣＨであり；
Ｙ_２、Ｙ_３、Ｙ_６およびＹ_７は独立してＮおよびＣＲ_９から選択され；ここで、Ｙ_２、Ｙ_３、Ｙ_６およびＹ_７の少なくとも２個はＣＲ_９であり；ここで、各Ｒ_９は独立して水素およびハロから選択され；
Ｙ_５は(ＣＲ_１３ａＲ_１３ｂ)_１−３から選択され；ここで、Ｒ_１３ａおよびＲ_１３ｂは独立して水素およびＣ_１−６アルキルから選択され；ここで、Ｒ_１３ａまたはＲ_１３ｂのアルキルは場合によりヒドロキシ、Ｃ_１−４アルキル、ハロ、ハロ置換Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシおよびハロ置換Ｃ_１−４アルコキシから選択される基で置換されていてよく；
Ｒ_１４は水素、Ｃ_１−６アルキル、ハロ、シアノ、Ｃ_１−６アルコキシ、ハロ置換Ｃ_１−６アルキルおよびハロ置換Ｃ_１−６アルコキシから選択される。〕
の化合物である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ｎが０、１および２から選択され；Ａがフェニル、ピリジニル、チアゾリル、メチルで置換された１Ｈ−１,２,４−トリアゾール、ピリミジニルおよびナフチルから選択され；Ｒ_１がＳ(Ｏ)_０−２Ｒ_４ａ、−Ｃ(Ｏ)Ｘ_２Ｒ_４ａおよび−Ｃ(Ｏ)ＯＸ_２Ｒ_４ａから選択され；ここで、Ｘ_２が結合およびメチレンから選択され；Ｒ_４ａがメチル、トリフルオロメチル、ｔ−ブチル、ピラニル、ヒドロキシプロピル、プロピル、ｔ−ブトキシカルボニルで置換されたピペリジニル、ピロリジニルおよびフェニルから選択され；Ｒ_２がハロであり；Ｗ_２がＣＨおよびＮから選択され；Ｙ_１がＣＨ_２およびＣ(Ｏ)から選択されるか；またはＹ_１およびＷ_２が一体となって二重結合を形成でき、ここで、Ｗ_２がＣであり、Ｙ_１がＣＨである、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｙ_２、Ｙ_３、Ｙ_６およびＹ_７が独立してＮおよびＣＨから選択され、ここで、Ｙ_２、Ｙ_３、Ｙ_６およびＹ_７の少なくとも２個がＣＲ_９であり；ここで、各Ｒ_９が独立して水素およびハロから選択され；Ｙ_５が−ＣＨ_２−、−ＣＨ(ＣＨ_３)ＣＨ_２−、−ＣＨ(Ｃ_２Ｈ_５)−、−ＣＨ(ＣＨ_２ＯＨ)−および−ＣＨ(ＣＨ_３)−から選択され；Ｒ_１４が水素、ハロ、メチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、シクロプロピル、ジフルオロエチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メトキシ、ジフルオロメトキシおよびフルオロオキセタニルから選択される、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
次のものから選択される、請求項１に記載の化合物：
４−(メチルスルホニル)−１−(５−(１−(４−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)アゼチジン−３−イルオキシ)ピラジン−２−イル)ピペラジン−２−オン；
４−(３,５−ジフルオロ−４−(１−(１−(４−(トリフルオロメチル)フェニル)プロピル)アゼチジン−３−イルオキシ)フェニル)−１−(メチルスルホニル)ピペリジン；
３−クロロ−２−((３−(２,６−ジフルオロ−４−(１−(メチルスルホニル)ピペリジン−４−イル)フェノキシ)アゼチジン−１−イル)メチル)−５−(トリフルオロメチル)ピリジン；
２−((３−(２,６−ジフルオロ−４−(１−(メチルスルホニル)ピペリジン−４−イル)フェノキシ)アゼチジン−１−イル)メチル)−５−(トリフルオロメチル)ピリミジン；
４−(３,５−ジフルオロ−４−(１−(４−(３−フルオロオキセタン−３−イル)ベンジル)アゼチジン−３−イルオキシ)フェニル)−１−(メチルスルホニル)ピペリジン；
２−(３−(２,６−ジフルオロ−４−(１−(メチルスルホニル)ピペリジン−４−イル)フェノキシ)アゼチジン−１−イル)−２−(４−(トリフルオロメチル)フェニル)エタノール；
４−(３,５−ジフルオロ−４−(１−(ナフタレン−２−イルメチル)アゼチジン−３−イルオキシ)フェニル)−１−(メチルスルホニル)ピペリジン；
４−(３,５−ジフルオロ−４−(１−(ナフタレン−１−イルメチル)アゼチジン−３−イルオキシ)フェニル)−１−(メチルスルホニル)ピペリジン；
１−(３,５−ジフルオロ−４−(１−(４−(トリフルオロメチル)ベンジル)アゼチジン−３−イルオキシ)フェニル)−４−(メチルスルホニル)ピペラジン；
１−(３,５−ジフルオロ−４−(１−(４−(トリフルオロメチル)ベンジル)アゼチジン−３−イルオキシ)フェニル)−４−(メチルスルホニル)ピペラジン−２−オン；
４−(３,５−ジフルオロ−４−(１−(４−(トリフルオロメチル)ベンジル)アゼチジン−３−イルオキシ)フェニル)−１−(メチルスルホニル)−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン；
１−(４−(３,５−ジフルオロ−４−(１−(４−(トリフルオロメチル)ベンジル)アゼチジン−３−イルオキシ)フェニル)−５,６−ジヒドロピリジン−１(２Ｈ)−イル)−２,２,２−トリフルオロエタノン；
４−(３,５−ジフルオロ−４−(１−(４−(トリフルオロメチル)ベンジル)アゼチジン−３−イルオキシ)フェニル)−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルスルホニル)ピペリジン；
４−(４−(３,５−ジフルオロ−４−(１−(４−(トリフルオロメチル)ベンジル)アゼチジン−３−イルオキシ)フェニル)ピペリジン−１−イルスルホニル)ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
４−(３,５−ジフルオロ−４−(１−(４−(トリフルオロメチル)ベンジル)アゼチジン−３−イルオキシ)フェニル)−１−(ピペリジン−４−イルスルホニル)ピペリジン；
３−(４−(３,５−ジフルオロ−４−(１−(４−(トリフルオロメチル)ベンジル)アゼチジン−３−イルオキシ)フェニル)ピペリジン−１−イルスルホニル)ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル；
４−(３,５−ジフルオロ−４−(１−(４−(トリフルオロメチル)ベンジル)アゼチジン−３−イルオキシ)フェニル)−１−(ピロリジン−３−イルスルホニル)ピペリジン；
３−(４−(３,５−ジフルオロ−４−(１−(４−(トリフルオロメチル)ベンジル)アゼチジン−３−イルオキシ)フェニル)ピペリジン−１−イルスルホニル)プロパン−１−オール；
２−(４−(メチルスルホニル)ピペラジン−１−イル)−５−(１−(４−(トリフルオロメチル)ベンジル)アゼチジン−３−イルオキシ)ピリミジン；
４−(３,５−ジフルオロ−４−(１−(４−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピロリジン−３−イルオキシ)フェニル)−１−(メチルスルホニル)ピペリジン；
４−(３,５−ジフルオロ−４−(３−メチル−１−(４−(トリフルオロメチル)ベンジル)アゼチジン−３−イルオキシ)フェニル)−１−(メチルスルホニル)ピペリジン；
３−((３−(２,６−ジフルオロ−４−(１−(メチルスルホニル)ピペリジン−４−イル)フェノキシ)アゼチジン−１−イル)メチル)−５−(トリフルオロメチル)−１,２,４−オキサジアゾール；
１−(３−フルオロ−４−(１−(４−(トリフルオロメチル)ベンジル)アゼチジン−３−イルオキシ)フェニル)−４−(メチルスルホニル)ピペラジン；
３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−((３−(２,６−ジフルオロ−４−(１−(メチルスルホニル)ピペリジン−４−イル)フェノキシ)アゼチジン−１−イル)メチル)−１,２,４−オキサジアゾール；
５−((３−(２,６−ジフルオロ−４−(１−(メチルスルホニル)ピペリジン−４−イル)フェノキシ)アゼチジン−１−イル)メチル)−３−イソプロピル−１,２,４−オキサジアゾール；
３−シクロプロピル−５−((３−(２,６−ジフルオロ−４−(１−(メチルスルホニル)ピペリジン−４−イル)フェノキシ)アゼチジン−１−イル)メチル)−１,２,４−オキサジアゾール；
３−((３−(２,６−ジフルオロ−４−(１−(メチルスルホニル)ピペリジン−４−イル)フェノキシ)アゼチジン−１−イル)メチル)−５−イソプロピル−１,２,４−オキサジアゾール；
５−((３−(２,６−ジフルオロ−４−(１−(メチルスルホニル)ピペリジン−４−イル)フェノキシ)アゼチジン−１−イル)メチル)−３−(トリフルオロメチル)−１,２,４−オキサジアゾール；
５−((３−(２,６−ジフルオロ−４−(１−(メチルスルホニル)ピペリジン−４−イル)フェノキシ)アゼチジン−１−イル)メチル)−３−(１,１−ジフルオロエチル)−１,２,４−オキサジアゾール；
４−(３,５−ジフルオロ−４−(１−((１−メチル−３−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)メチル)アゼチジン−３−イルオキシ)フェニル)−１−(メチルスルホニル)ピペリジン；
２−((３−(２,６−ジフルオロ−４−(１−(メチルスルホニル)ピペリジン−４−イル)フェノキシ)アゼチジン−１−イル)メチル)−４−(トリフルオロメチル)チアゾール；
４−((３−(２,６−ジフルオロ−４−(１−(メチルスルホニル)ピペリジン−４−イル)フェノキシ)アゼチジン−１−イル)メチル)−２−(トリフルオロメチル)チアゾール；
４−(３,５−ジフルオロ−４−(１−((１−メチル−３−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−５−イル)メチル)アゼチジン−３−イルオキシ)フェニル)−１−(メチルスルホニル)ピペリジン；
４−(プロパン−１−スルホニル)−１−{５−[(１−{[４−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}アゼチジン−３−イル)オキシ]ピリジン−２−イル}ピペラジン−２−オン；
４−メタンスルホニル−１−{５−[(１−{[４−(プロパン−２−イル)フェニル]メチル}アゼチジン−３−イル)オキシ]ピリジン−２−イル}ピペラジン−２−オン；
４−メタンスルホニル−１−{５−[(１−{[４−(プロパン−２−イル)フェニル]メチル}アゼチジン−３−イル)オキシ]ピラジン−２−イル}ピペラジン−２−オン；
４−メタンスルホニル−１−{５−[(１−{[４−(トリフルオロメトキシ)フェニル]メチル}アゼチジン−３−イル)オキシ]ピラジン−２−イル}ピペラジン−２−オン；
４−{３,５−ジフルオロ−４−[(１−{１−[４−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}アゼチジン−３−イル)オキシ]フェニル}−１−メタンスルホニルピペリジン；
４−メタンスルホニル−１−{５−[(１−{[４−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}アゼチジン−３−イル)オキシ]ピラジン−２−イル}ピペラジン−２−オン；
２−(４−メタンスルホニルピペラジン−１−イル)−５−[(１−{[４−(プロパン−２−イル)フェニル]メチル}アゼチジン−３−イル)オキシ]ピラジン；
４−メタンスルホニル−１−{５−[(１−{[４−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}アゼチジン−３−イル)オキシ]ピリジン−２−イル}ピペラジン−２−オン；
１−メタンスルホニル−４−{５−[(１−{[４−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}アゼチジン−３−イル)オキシ]ピリジン−２−イル}ピペラジン；
１−(プロパン−１−スルホニル)−４−{５−[(１−{[４−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}アゼチジン−３−イル)オキシ]ピリジン−２−イル}ピペラジン；
２−(４−メタンスルホニルピペラジン−１−イル)−５−[(１−{[４−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}アゼチジン−３−イル)オキシ]ピラジン；
１−メタンスルホニル−４−{５−[(１−{[４−(トリフルオロメトキシ)フェニル]メチル}アゼチジン−３−イル)オキシ]ピリジン−２−イル}ピペラジン；
１−メタンスルホニル−４−{４−[(１−{[４−(プロパン−２−イル)フェニル]メチル}アゼチジン−３−イル)オキシ]フェニル}ピペラジン；
１−メタンスルホニル−４−{５−[(１−{[４−(プロパン−２−イル)フェニル]メチル}アゼチジン−３−イル)オキシ]ピリジン−２−イル}ピペラジン；
１−[５−({１−[(４−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−３−イル}オキシ)ピリジン−２−イル]−４−メタンスルホニルピペラジン；
４−{３,５−ジフルオロ−４−[(１−{１−[４−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパン−２−イル}アゼチジン−３−イル)オキシ]フェニル}−１−メタンスルホニルピペリジン；
１−{５−[(１−{[４−(ジフルオロメトキシ)フェニル]メチル}アゼチジン−３−イル)オキシ]ピリジン−２−イル}−４−メタンスルホニルピペラジン；
１−メタンスルホニル−４−[５−({１−[(４−メチルフェニル)メチル]アゼチジン−３−イル}オキシ)ピリジン−２−イル]ピペラジン；
１−メタンスルホニル−４−[５−({１−[(４−メトキシフェニル)メチル]アゼチジン−３−イル}オキシ)ピリジン−２−イル]ピペラジン；
４−{５−[(１−{[４−(プロパン−２−イル)フェニル]メチル}アゼチジン−３−イル)オキシ]ピラジン−２−イル}ピペラジン−１−カルボン酸ベンジル；
１−メタンスルホニル−４−{５−[(１−{[３−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}アゼチジン−３−イル)オキシ]ピリジン−２−イル}ピペラジン；
３−オキソ−４−{５−[(１−{[４−(プロパン−２−イル)フェニル]メチル}アゼチジン−３−イル)オキシ]ピリジン−２−イル}ピペラジン−１−カルボン酸ベンジル；
４−{３,５−ジフルオロ−４−[(１−{[４−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}アゼチジン−３−イル)オキシ]フェニル}−１−メタンスルホニルピペリジン；
４−{３,５−ジフルオロ−４−[(１−{[４−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}アゼチジン−３−イル)オキシ]フェニル}−１−メタンスルホニル−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン；
４−{３,５−ジフルオロ−４−[(１−{[４−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}アゼチジン−３−イル)オキシ]フェニル}−１−(オキサン−４−スルホニル)ピペリジン；
３−(４−{３,５−ジフルオロ−４−[(１−{[４−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}アゼチジン−３−イル)オキシ]フェニル}ピペリジン−１−スルホニル)プロパン−１−オール；
４−{３,５−ジフルオロ−４−[(１−{[４−(３−フルオロオキセタン−３−イル)フェニル]メチル}アゼチジン−３−イル)オキシ]フェニル}−１−メタンスルホニルピペリジン；
４−{３,５−ジフルオロ−４−[(１−{[３−(トリフルオロメチル)−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル]メチル}アゼチジン−３−イル)オキシ]フェニル}−１−メタンスルホニルピペリジン；
４−{３,５−ジフルオロ−４−[(１−{[４−(トリフルオロメチル)−１,３−チアゾール−２−イル]メチル}アゼチジン−３−イル)オキシ]フェニル}−１−メタンスルホニルピペリジン；
４−{３,５−ジフルオロ−４−[(１−{[３−(プロパン−２−イル)−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル]メチル}アゼチジン−３−イル)オキシ]フェニル}−１−メタンスルホニルピペリジン；
４−{３,５−ジフルオロ−４−[(１−{[１−メチル−３−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]メチル}アゼチジン−３−イル)オキシ]フェニル}−１−メタンスルホニルピペリジン；
４−{４−[(１−{[３−(１,１−ジフルオロエチル)−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル]メチル}アゼチジン−３−イル)オキシ]−３,５−ジフルオロフェニル}−１−メタンスルホニルピペリジン；
１−{３−フルオロ−４−[(１−{[４−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}アゼチジン−３−イル)オキシ]フェニル}−４−メタンスルホニルピペラジン；
４−[４−({１−[(３−シクロプロピル−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル)メチル]アゼチジン−３−イル}オキシ)−３,５−ジフルオロフェニル]−１−メタンスルホニルピペリジン；
４−(３,５−ジフルオロ−４−{[１−(ナフタレン−２−イルメチル)アゼチジン−３−イル]オキシ}フェニル)−１−メタンスルホニルピペリジン；
１−{３,５−ジフルオロ−４−[(１−{[４−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}アゼチジン−３−イル)オキシ]フェニル}−４−メタンスルホニルピペラジン；
２−(４−メタンスルホニルピペラジン−１−イル)−５−[(１−{[４−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}アゼチジン−３−イル)オキシ]ピリミジン；
３−(４−{３,５−ジフルオロ−４−[(１−{[４−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}アゼチジン−３−イル)オキシ]フェニル}ピペリジン−１−スルホニル)ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
４−{３,５−ジフルオロ−４−[(１−{１−[４−(トリフルオロメチル)フェニル]プロピル}アゼチジン−３−イル)オキシ]フェニル}−１−メタンスルホニルピペリジン；
４−[４−({１−[(５−ｔｅｒｔ−ブチル−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)メチル]アゼチジン−３−イル}オキシ)−３,５−ジフルオロフェニル]−１−メタンスルホニルピペリジン；
４−(４−{３,５−ジフルオロ−４−[(１−{[４−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}アゼチジン−３−イル)オキシ]フェニル}ピペリジン−１−スルホニル)ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
３−クロロ−２−({３−[２,６−ジフルオロ−４−(１−メタンスルホニルピペリジン−４−イル)フェノキシ]アゼチジン−１−イル}メチル)−５−(トリフルオロメチル)ピリジン；
１−{３,５−ジフルオロ−４−[(１−{[４−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}アゼチジン−３−イル)オキシ]フェニル}−４−メタンスルホニルピペラジン−２−オン；
４−{３,５−ジフルオロ−４−[(１−{[５−(プロパン−２−イル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル]メチル}アゼチジン−３−イル)オキシ]フェニル}−１−メタンスルホニルピペリジン；
４−{３,５−ジフルオロ−４−[(１−{[２−(トリフルオロメチル)−１,３−チアゾール−４−イル]メチル}アゼチジン−３−イル)オキシ]フェニル}−１−メタンスルホニルピペリジン；
４−{３,５−ジフルオロ−４−[(１−{[４−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}アゼチジン−３−イル)オキシ]フェニル}−１−(ピペリジン−４−スルホニル)ピペリジン；
４−{３,５−ジフルオロ−４−[(１−{[４−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}アゼチジン−３−イル)オキシ]フェニル}−１−(ピロリジン−３−スルホニル)ピペリジン；
４−(３,５−ジフルオロ−４−{[１−(ナフタレン−１−イルメチル)アゼチジン−３−イル]オキシ}フェニル)−１−メタンスルホニルピペリジン；
１−(４−{３,５−ジフルオロ−４−[(１−{[４−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}アゼチジン−３−イル)オキシ]フェニル}−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−１−イル)−２,２,２−トリフルオロエタン−１−オン；
２−({３−[２,６−ジフルオロ−４−(１−メタンスルホニルピペリジン−４−イル)フェノキシ]アゼチジン−１−イル}メチル)−５−(トリフルオロメチル)ピリミジン；および
２−{３−[２,６−ジフルオロ−４−(１−メタンスルホニルピペリジン−４−イル)フェノキシ]アゼチジン−１−イル}−２−[４−(トリフルオロメチル)フェニル]エタン−１−オール。
【請求項６】
式Ｉｂ：
【化３】

〔式中：
ＡはＣ_６−１０アリールおよび５〜６員ヘテロアリールから選択され；
ｎは０、１および２から選択され；
Ｒ_１はＳ(Ｏ)_０−２Ｒ_４ａおよび−Ｃ(Ｏ)ＯＸ_２Ｒ_４ａから選択され；ここで、Ｘ_２は結合およびＣ_１−４アルキレンから選択され；Ｒ_４ａはＣ_１−６アルキルおよびＣ_６−１０アリールから選択され；
Ｒ_２はハロであり；
Ｗ_２はＣＲ_７およびＮから選択され；ここで、Ｒ_７は水素およびハロから選択され；
Ｙ_１はＣＨ_２およびＣ(Ｏ)から選択され；
Ｙ_２、Ｙ_３、Ｙ_６およびＹ_７は独立してＮおよびＣＲ_９から選択され、ここで、Ｒ_９は水素およびハロから選択され；ここで、Ｙ_２、Ｙ_３、Ｙ_６およびＹ_７の少なくとも２個はＣＲ_９であり；
Ｙ_５は(ＣＲ_１３ａＲ_１３ｂ)_１−３から選択され；ここで、Ｒ_１３ａおよびＲ_１３ｂは独立して水素およびＣ_１−６アルキルから選択され；
Ｒ_１４はＣ_１−６アルキル、ハロ、シアノ、Ｃ_１−６アルコキシ、ハロ置換Ｃ_１−６アルキルおよびハロ置換Ｃ_１−６アルコキシから選択される。〕
の化合物である、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
ｎが０、１および２から選択され；Ａがフェニル、オキサジアゾリル、１Ｈ−１,２,４−トリアゾール、ピラゾリルおよびチアゾリルから選択され；Ｒ_１がＳ(Ｏ)_０−２Ｒ_４ａおよび−Ｃ(Ｏ)ＯＸ_２Ｒ_４ａから選択され；ここで、Ｘ_２はメチレンであり；Ｒ_４ａがメチル、プロピルおよびフェニルから選択され；Ｒ_２がハロであり；Ｗ_２がＣＲ_７およびＮから選択され；ここで、Ｒ_７が水素およびハロから選択され；Ｙ_１がＣＨ_２およびＣ(Ｏ)から選択される、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｙ_２、Ｙ_３、Ｙ_６およびＹ_７が独立してＮおよびＣＲ_９から選択され、ここで、Ｒ_９が水素およびハロから選択され；ここで、Ｙ_２、Ｙ_３、Ｙ_６およびＹ_７の少なくとも２個がＣＲ_９であり；Ｙ_５が−ＣＨ_２−、−ＣＨ(ＣＨ_３)ＣＨ_２−および−ＣＨ(ＣＨ_３)−から選択され；Ｒ_１４がメチル、ハロ、イソプロピル、フルオロイソプロピル、ｔ−ブチル、シクロプロピル、ジフルオロメチル、ジフルオロエチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メトキシおよびジフルオロメトキシから選択される、請求項４に記載の化合物。
【請求項９】
次のものから選択される、請求項４に記載の化合物：
５−((４−(２,６−ジフルオロ−４−(１−(メチルスルホニル)ピペリジン−４−イル)フェノキシ)ピペリジン−１−イル)メチル)−２−(トリフルオロメチル)ピリジン；
４−(３,５−ジフルオロ−４−(１−(３−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピペリジン−４−イルオキシ)フェニル)−１−(メチルスルホニル)ピペリジン；
５−((４−(５−(４−(メチルスルホニル)ピペラジン−１−イル)ピラジン−２−イルオキシ)ピペリジン−１−イル)メチル)−３−(トリフルオロメチル)−１,２,４−オキサジアゾール；
５−((４−(２,６−ジフルオロ−４−(４−フルオロ−１−(メチルスルホニル)ピペリジン−４−イル)フェノキシ)ピペリジン−１−イル)メチル)−３−(トリフルオロメチル)−１,２,４−オキサジアゾール；
５−((４−(２,３−ジフルオロ−４−(１−(メチルスルホニル)ピペリジン−４−イル)フェノキシ)ピペリジン−１−イル)メチル)−３−(トリフルオロメチル)−１,２,４−オキサジアゾール；
５−((４−(２,５−ジフルオロ−４−(１−(メチルスルホニル)ピペリジン−４−イル)フェノキシ)ピペリジン−１−イル)メチル)−３−(トリフルオロメチル)−１,２,４−オキサジアゾール；
５−((４−(３,５−ジフルオロ−４−(１−(メチルスルホニル)ピペリジン−４−イル)フェノキシ)ピペリジン−１−イル)メチル)−３−(トリフルオロメチル)−１,２,４−オキサジアゾール；
５−(１−(４−(２,６−ジフルオロ−４−(１−(メチルスルホニル)ピペリジン−４−イル)フェノキシ)ピペリジン−１−イル)エチル)−３−(トリフルオロメチル)−１,２,４−オキサジアゾール；
５−((４−(２−フルオロ−４−(１−(メチルスルホニル)ピペリジン−４−イル)フェノキシ)ピペリジン−１−イル)メチル)−３−(トリフルオロメチル)−１,２,４−オキサジアゾール；
５−((４−(３−フルオロ−４−(１−(メチルスルホニル)ピペリジン−４−イル)フェノキシ)ピペリジン−１−イル)メチル)−３−(トリフルオロメチル)−１,２,４−オキサジアゾール；
４−(３,５−ジフルオロ−４−(１−((１−メチル−３−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)メチル)ピペリジン−４−イルオキシ)フェニル)−１−(メチルスルホニル)ピペリジン；
２−((４−(２,６−ジフルオロ−４−(１−(メチルスルホニル)ピペリジン−４−イル)フェノキシ)ピペリジン−１−イル)メチル)−４−(トリフルオロメチル)チアゾール；
４−((４−(２,６−ジフルオロ−４−(１−(メチルスルホニル)ピペリジン−４−イル)フェノキシ)ピペリジン−１−イル)メチル)−２−(トリフルオロメチル)チアゾール；
４−(３,５−ジフルオロ−４−(１−((１−メチル−３−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−５−イル)メチル)ピペリジン−４−イルオキシ)フェニル)−１−(メチルスルホニル)ピペリジン；
３−((４−(２,６−ジフルオロ−４−(１−(メチルスルホニル)ピペリジン−４−イル)フェノキシ)ピペリジン−１−イル)メチル)−５−(トリフルオロメチル)−１,２,４−オキサジアゾール；
５−((４−(２,６−ジフルオロ−４−(１−(メチルスルホニル)ピペリジン−４−イル)フェノキシ)ピペリジン−１−イル)メチル)−３−イソプロピル−１,２,４−オキサジアゾール；
２−((４−(５−(１−(メチルスルホニル)ピペリジン−４−イル)ピラジン−２−イルオキシ)ピペリジン−１−イル)メチル)−４−(トリフルオロメチル)チアゾール；
５−((４−(４−(１−(メチルスルホニル)ピペリジン−４−イル)フェノキシ)ピペリジン−１−イル)メチル)−３−(トリフルオロメチル)−１,２,４−オキサジアゾール；
４−(３,５−ジフルオロ−４−(１−(４−(トリフルオロメチル)ベンジル)アゼチジン−３−イルオキシ)フェニル)−１−(メチルスルホニル)ピペリジン；
５−((４−(２,６−ジフルオロ−４−(１−(メチルスルホニル)ピペリジン−４−イル)フェノキシ)ピペリジン−１−イル)メチル)−３−(トリフルオロメチル)−１,２,４−オキサジアゾール；
５−((４−(２,６−ジフルオロ−４−(１−(メチルスルホニル)ピペリジン−４−イル)フェノキシ)ピペリジン−１−イル)メチル)−３−イソプロピル−１,２,４−オキサジアゾール；
５−((４−(２,６−ジフルオロ−４−(１−(メチルスルホニル)ピペリジン−４−イル)フェノキシ)ピペリジン−１−イル)メチル)−３−(１,１−ジフルオロエチル)−１,２,４−オキサジアゾール；
５−((４−(２,６−ジフルオロ−４−(１−(メチルスルホニル)ピペリジン−４−イル)フェノキシ)ピペリジン−１−イル)メチル)−３−(ジフルオロメチル)−１,２,４−オキサジアゾール；
５−((４−(２,６−ジフルオロ−４−(１−(メチルスルホニル)ピペリジン−４−イル)フェノキシ)ピペリジン−１−イル)メチル)−３−(２−フルオロプロパン−２−イル)−１,２,４−オキサジアゾール；
４−(３,５−ジフルオロ−４−(１−(４−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピロリジン−３−イルオキシ)フェニル)−１−(メチルスルホニル)ピペリジン；
４−(２,６−ジフルオロ−４−(１−(メチルスルホニル)ピペリジン−４−イル)フェノキシ)−１−(４−(トリフルオロメチル)ベンジル)アゼパン；
４−{３,５−ジフルオロ−４−[(１−{[４−(トリフルオロメチル)−１,３−チアゾール−２−イル]メチル}ピペリジン−４−イル)オキシ]フェニル}−１−メタンスルホニルピペリジン；
４−{２−フルオロ−４−[(１−{[３−(トリフルオロメチル)−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル]メチル}ピペリジン−４−イル)オキシ]フェニル}−１−メタンスルホニルピペリジン；
４−{３−フルオロ−４−[(１−{[３−(トリフルオロメチル)−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル]メチル}ピペリジン−４−イル)オキシ]フェニル}−１−メタンスルホニルピペリジン；
４−{３,５−ジフルオロ−４−[(１−{[２−(トリフルオロメチル)−１,３−チアゾール−４−イル]メチル}ピペリジン−４−イル)オキシ]フェニル}−１−メタンスルホニルピペリジン；
４−{３,５−ジフルオロ−４−[(１−{[１−メチル−３−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]メチル}ピペリジン−４−イル)オキシ]フェニル}−１−メタンスルホニルピペリジン；および
４−{３,５−ジフルオロ−４−[(１−{[３−(トリフルオロメチル)−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル]メチル}ピペリジン−４−イル)オキシ]フェニル}−４−フルオロ−１−メタンスルホニルピペリジン。
【請求項１０】
請求項１に記載の化合物の治療有効量を薬学的に許容される添加物と共に含む、医薬組成物。
【請求項１１】
ＧＰＲ１１９活性を調節する方法であって、それを必要とする系または対象に、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容される塩またはその医薬組成物の治療有効量を投与し、それにより該ＧＰＲ１１９活性を調節することを含む、方法。
【請求項１２】
請求項１に記載の化合物を直接ＧＰＲ１１９と接触させる、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
接触がインビトロまたはインビボで起こる、請求項１１に記載の方法。
【請求項１４】
ＧＰＲ１１９活性の調節が疾患または状態の病状および／または症状を予防、阻止または改善できる疾患または状態の処置方法であって、対象に請求項１に記載の化合物または薬学的に許容される塩またはその医薬組成物の治療有効量を投与することを含む、方法。
【請求項１５】
該疾患または状態が肥満、１型糖尿病、２型真性糖尿病、高脂血症、特発性１型糖尿病、成人潜在性自己免疫性糖尿病、早発性２型糖尿病、若年発症非定型糖尿病、若年発症成人型糖尿病、栄養不良関連糖尿病および妊娠糖尿病から選択される、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
該疾患または状態が冠動脈心疾患、虚血性卒中、血管形成術後の再狭窄、末梢血管疾患、間欠性跛行、心筋梗塞、脂質異常症、食後脂肪血症、耐糖能障害状態、空腹時血漿グルコース障害状態、代謝性アシドーシス、ケトン症、関節炎、骨粗鬆症、高血圧、鬱血性心不全、左室肥大、末梢動脈疾患、糖尿病性網膜症、黄斑変性症、白内障、糖尿病性腎症、糸球体硬化症、慢性腎不全、糖尿病性ニューロパシー、代謝症候群、症候群Ｘ、月経前緊張症、冠動脈心疾患、狭心症、血栓症、アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、一過性脳虚血発作、卒中、血管再狭窄、高血糖、高インスリン血症、高脂血症、高トリグリセリド血症、インスリン抵抗性、グルコース代謝障害、耐糖能障害状態、空腹時血漿グルコース障害状態、肥満、勃起不全、皮膚および結合組織障害、足潰瘍および潰瘍性大腸炎、内皮機能不全および血管伸展性障害から選択される、請求項１４に記載の方法。

【公表番号】特表２０１３−５０７３６６（Ｐ２０１３−５０７３６６Ａ）
【公表日】平成２５年３月４日（２０１３．３．４）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−５３３２２６（Ｐ２０１２−５３３２２６）
【出願日】平成２２年１０月１日（２０１０．１０．１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０５１１８６
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／０４４００１
【国際公開日】平成２３年４月１４日（２０１１．４．１４）
【出願人】（５０３２６１５２４）アイアールエム・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー (158)
【氏名又は名称原語表記】ＩＲＭ，ＬＬＣ
【Ｆターム（参考）】