ＰＩ３キナーゼの阻害剤としてのベンズピラゾール誘導体
本発明は、特定の新規化合物に関する。具体的には、本発明は、式（Ｉ）の化合物およびその塩に関する。本発明の化合物は、ＰＩ３−キナーゼの阻害剤である。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物
【化１】
［式中、
Ｒ１は、９員もしくは１０員二環式ヘテロアリール（ここで、前記９員もしくは１０員二環式ヘテロアリールは酸素および窒素から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含み、かつＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ハロもしくは−ＣＮにより置換されてもよい）、またはＣ１−６アルキル、−ＯＲ４、ハロ、および−ＮＨＳＯ２Ｒ５から独立して選択される１つもしくは２つの置換基により置換されてもよいピリジニルであり、
Ｒ２は、−ＮＨＣＯＲ６、
【化２】
であり、
Ｒ３は、水素またはフルオロであり、
Ｒ４およびＲ７は、各々独立して、水素またはＣ１−６アルキルであり、
Ｒ５は、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルキル、ハロ、−ＣＦ３および−ＯＲ７から独立して選択される１つもしくは２つの置換基により置換されてもよいフェニルであり、
Ｒ６は、５員ヘテロアリール（ここで、前記５員ヘテロアリールは、酸素、窒素および硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含み、かつ−ＣＨ２ＮＲ８Ｒ９、−ＣＨ２テトラヒドロピランまたは−ＣＨ２フェニル（ここで、前記フェニルはハロにより置換される）により置換される）、−（ＣＨ２）ｎＮＲ１０Ｒ１１、または−ＣＨ２テトラヒドロピランであり、
Ｒ８およびＲ９は、それらが結合する窒素原子と一緒に、結合して、６員ヘテロシクリルもしくは９員二環式ヘテロシクリルを形成し（ここで、前記６員ヘテロシクリルおよび前記９員二環式ヘテロシクリルの各々は、窒素原子をさらに含んでもよく、前記６員ヘテロシクリルは３つのＣ１−６アルキル置換基により置換される）、
Ｒ１０およびＲ１１は、それらが結合する窒素原子と一緒に、結合して、酸素原子を含んでもよい６員ヘテロシクリルを形成し、かつ、
ｎは、１、２または３である］
またはその塩。
【請求項２】
Ｒ１が、９員二環式ヘテロアリール（ここで、前記９員二環式ヘテロアリールは、酸素および窒素から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含み、かつＣ１−６アルキル、ハロもしくは−ＣＮにより置換されてもよい）、またはＣ１−６アルキル、−ＯＲ４、ハロ、および−ＮＨＳＯ２Ｒ５から独立して選択される１つもしくは２つの置換基により置換されてもよいピリジニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が、−ＯＲ４、ハロ、および−ＮＨＳＯ２Ｒ５から独立して選択される１つもしくは２つの置換基により置換されてもよいピリジニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２が、−ＮＨＣＯＲ６である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ３が、水素である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
２−［（８ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イルメチル］−Ｎ−［６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド、
２−｛［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］メチル｝−Ｎ−［６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド、
２−｛［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］メチル｝−Ｎ−（６−｛６−（メチルオキシ）−５−［（メチルスルホニル）アミノ］−３−ピリジニル｝−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（６−｛６−（メチルオキシ）−５−［（メチルスルホニル）アミノ］−３−ピリジニル｝−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、
Ｎ−［６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、
Ｎ−［６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、
１−［（２−クロロフェニル）メチル］−Ｎ−［６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、
１−［（４−クロロフェニル）メチル］−Ｎ−［６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、
６−［６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−オン、
６−［６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−５，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−７−オン、
Ｎ−［６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アセトアミド、
Ｎ−［６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−２−（１−ピペリジニル）アセトアミド、
Ｎ−［６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−４−（４−モルホリニル）ブタンアミド、
Ｎ−［６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−２−（４−モルホリニル）アセトアミド、
２−（４−モルホリニル）−Ｎ−（６−｛５−［（フェニルスルホニル）アミノ］−３−ピリジニル｝−１Ｈ−インダゾール−４−イル）アセトアミド、
Ｎ−（６−｛６−クロロ−５−［（メチルスルホニル）アミノ］−３−ピリジニル｝−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−（４−モルホリニル）アセトアミド、
Ｎ−（６−｛６−メチル−５−［（メチルスルホニル）アミノ］−３−ピリジニル｝−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−（４−モルホリニル）アセトアミド、
Ｎ−（６−｛５−［（メチルスルホニル）アミノ］−３−ピリジニル｝−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−（４−モルホリニル）アセトアミド、
Ｎ−（６−｛６−クロロ−５−［（フェニルスルホニル）アミノ］−３−ピリジニル｝−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−（４−モルホリニル）アセトアミド、
Ｎ−［６−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−２−（４−モルホリニル）アセトアミド、
Ｎ−［３−フルオロ−６−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−２−（４−モルホリニル）アセトアミド、
Ｎ−［３−フルオロ−６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−２−（４−モルホリニル）アセトアミド
である化合物、またはそれらの塩。
【請求項７】
薬学上許容可能な塩の形態である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容可能な塩と、１種以上の薬学上許容可能な賦形剤とを含む、医薬組成物。
【請求項９】
薬物療法において使用するための、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容可能な塩。
【請求項１０】
不適切なＰＩ３−キナーゼ活性により媒介される障害の治療において使用するための、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容可能な塩。
【請求項１１】
不適切なＰＩ３−キナーゼ活性により媒介される障害の治療において使用するための薬剤の製造における、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容可能な塩の使用。
【請求項１２】
不適切なＰＩ３−キナーゼ活性により媒介される障害を治療する方法であって、安全かつ有効量の請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容可能な塩を、それを必要とする患者に投与することを含む、方法。
【請求項１３】
不適切なＰＩ３−キナーゼ活性により媒介される障害が、呼吸器疾患、アレルギー性疾患、自己免疫疾患、炎症性障害、心血管疾患、血液系悪性腫瘍、嚢胞性線維症、神経変性疾患、膵臓炎、多臓器不全、腎疾患、血小板凝集、癌、精子運動率、移植拒絶、移植片拒絶、肺外傷、または疼痛である、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
不適切なＰＩ３−キナーゼ活性により媒介される障害が、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、関節リウマチ、多発性硬化症、炎症性腸疾患、血栓症、アテローム性動脈硬化、血液系悪性腫瘍、嚢胞性線維症、神経変性疾患、膵臓炎、多臓器不全、腎疾患、血小板凝集、癌、精子運動率、移植拒絶、移植片拒絶、肺外傷、関節リウマチまたは変形性関節症に関連する疼痛、背痛、全身炎症性疼痛、肝後神経痛、糖尿病性神経障害、炎症性神経因性疼痛（トラマ）、三叉神経痛または中心性疼痛である、請求項１２に記載の方法。
【請求項１５】
不適切なＰＩ３−キナーゼ活性により媒介される障害が、喘息である、請求項１２に記載の方法。
【請求項１６】
不適切なＰＩ３−キナーゼ活性により媒介される障害が、ＣＯＰＤである、請求項１２に記載の方法。
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物
【化１】
［式中、
Ｒ１は、９員もしくは１０員二環式ヘテロアリール（ここで、前記９員もしくは１０員二環式ヘテロアリールは酸素および窒素から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含み、かつＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ハロもしくは−ＣＮにより置換されてもよい）、またはＣ１−６アルキル、−ＯＲ４、ハロ、および−ＮＨＳＯ２Ｒ５から独立して選択される１つもしくは２つの置換基により置換されてもよいピリジニルであり、
Ｒ２は、−ＮＨＣＯＲ６、
【化２】
であり、
Ｒ３は、水素またはフルオロであり、
Ｒ４およびＲ７は、各々独立して、水素またはＣ１−６アルキルであり、
Ｒ５は、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルキル、ハロ、−ＣＦ３および−ＯＲ７から独立して選択される１つもしくは２つの置換基により置換されてもよいフェニルであり、
Ｒ６は、５員ヘテロアリール（ここで、前記５員ヘテロアリールは、酸素、窒素および硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含み、かつ−ＣＨ２ＮＲ８Ｒ９、−ＣＨ２テトラヒドロピランまたは−ＣＨ２フェニル（ここで、前記フェニルはハロにより置換される）により置換される）、−（ＣＨ２）ｎＮＲ１０Ｒ１１、または−ＣＨ２テトラヒドロピランであり、
Ｒ８およびＲ９は、それらが結合する窒素原子と一緒に、結合して、６員ヘテロシクリルもしくは９員二環式ヘテロシクリルを形成し（ここで、前記６員ヘテロシクリルおよび前記９員二環式ヘテロシクリルの各々は、窒素原子をさらに含んでもよく、前記６員ヘテロシクリルは３つのＣ１−６アルキル置換基により置換される）、
Ｒ１０およびＲ１１は、それらが結合する窒素原子と一緒に、結合して、酸素原子を含んでもよい６員ヘテロシクリルを形成し、かつ、
ｎは、１、２または３である］
またはその塩。
【請求項２】
Ｒ１が、９員二環式ヘテロアリール（ここで、前記９員二環式ヘテロアリールは、酸素および窒素から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含み、かつＣ１−６アルキル、ハロもしくは−ＣＮにより置換されてもよい）、またはＣ１−６アルキル、−ＯＲ４、ハロ、および−ＮＨＳＯ２Ｒ５から独立して選択される１つもしくは２つの置換基により置換されてもよいピリジニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が、−ＯＲ４、ハロ、および−ＮＨＳＯ２Ｒ５から独立して選択される１つもしくは２つの置換基により置換されてもよいピリジニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２が、−ＮＨＣＯＲ６である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ３が、水素である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
２−［（８ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イルメチル］−Ｎ−［６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド、
２−｛［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］メチル｝−Ｎ−［６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド、
２−｛［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］メチル｝−Ｎ−（６−｛６−（メチルオキシ）−５−［（メチルスルホニル）アミノ］−３−ピリジニル｝−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（６−｛６−（メチルオキシ）−５−［（メチルスルホニル）アミノ］−３−ピリジニル｝−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、
Ｎ−［６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、
Ｎ−［６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、
１−［（２−クロロフェニル）メチル］−Ｎ−［６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、
１−［（４−クロロフェニル）メチル］−Ｎ−［６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、
６−［６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−オン、
６−［６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−５，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−７−オン、
Ｎ−［６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アセトアミド、
Ｎ−［６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−２−（１−ピペリジニル）アセトアミド、
Ｎ−［６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−４−（４−モルホリニル）ブタンアミド、
Ｎ−［６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−２−（４−モルホリニル）アセトアミド、
２−（４−モルホリニル）−Ｎ−（６−｛５−［（フェニルスルホニル）アミノ］−３−ピリジニル｝−１Ｈ−インダゾール−４−イル）アセトアミド、
Ｎ−（６−｛６−クロロ−５−［（メチルスルホニル）アミノ］−３−ピリジニル｝−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−（４−モルホリニル）アセトアミド、
Ｎ−（６−｛６−メチル−５−［（メチルスルホニル）アミノ］−３−ピリジニル｝−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−（４−モルホリニル）アセトアミド、
Ｎ−（６−｛５−［（メチルスルホニル）アミノ］−３−ピリジニル｝−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−（４−モルホリニル）アセトアミド、
Ｎ−（６−｛６−クロロ−５−［（フェニルスルホニル）アミノ］−３−ピリジニル｝−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−（４−モルホリニル）アセトアミド、
Ｎ−［６−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−２−（４−モルホリニル）アセトアミド、
Ｎ−［３−フルオロ−６−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−２−（４−モルホリニル）アセトアミド、
Ｎ−［３−フルオロ−６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−２−（４−モルホリニル）アセトアミド
である化合物、またはそれらの塩。
【請求項７】
薬学上許容可能な塩の形態である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容可能な塩と、１種以上の薬学上許容可能な賦形剤とを含む、医薬組成物。
【請求項９】
薬物療法において使用するための、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容可能な塩。
【請求項１０】
不適切なＰＩ３−キナーゼ活性により媒介される障害の治療において使用するための、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容可能な塩。
【請求項１１】
不適切なＰＩ３−キナーゼ活性により媒介される障害の治療において使用するための薬剤の製造における、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容可能な塩の使用。
【請求項１２】
不適切なＰＩ３−キナーゼ活性により媒介される障害を治療する方法であって、安全かつ有効量の請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容可能な塩を、それを必要とする患者に投与することを含む、方法。
【請求項１３】
不適切なＰＩ３−キナーゼ活性により媒介される障害が、呼吸器疾患、アレルギー性疾患、自己免疫疾患、炎症性障害、心血管疾患、血液系悪性腫瘍、嚢胞性線維症、神経変性疾患、膵臓炎、多臓器不全、腎疾患、血小板凝集、癌、精子運動率、移植拒絶、移植片拒絶、肺外傷、または疼痛である、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
不適切なＰＩ３−キナーゼ活性により媒介される障害が、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、関節リウマチ、多発性硬化症、炎症性腸疾患、血栓症、アテローム性動脈硬化、血液系悪性腫瘍、嚢胞性線維症、神経変性疾患、膵臓炎、多臓器不全、腎疾患、血小板凝集、癌、精子運動率、移植拒絶、移植片拒絶、肺外傷、関節リウマチまたは変形性関節症に関連する疼痛、背痛、全身炎症性疼痛、肝後神経痛、糖尿病性神経障害、炎症性神経因性疼痛（トラマ）、三叉神経痛または中心性疼痛である、請求項１２に記載の方法。
【請求項１５】
不適切なＰＩ３−キナーゼ活性により媒介される障害が、喘息である、請求項１２に記載の方法。
【請求項１６】
不適切なＰＩ３−キナーゼ活性により媒介される障害が、ＣＯＰＤである、請求項１２に記載の方法。
【公表番号】特表２０１３−５１２８７９（Ｐ２０１３−５１２８７９Ａ）
【公表日】平成２５年４月１８日（２０１３．４．１８）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−５４１５１５（Ｐ２０１２−５４１５１５）
【出願日】平成２２年１２月３日（２０１０．１２．３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２０１０／０６８７９７
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／０６７３６５
【国際公開日】平成２３年６月９日（２０１１．６．９）
【出願人】（３９７００９９３４）グラクソ グループ リミテッド (832)
【氏名又は名称原語表記】ＧＬＡＸＯ ＧＲＯＵＰ ＬＩＭＩＴＥＤ
【住所又は居所原語表記】Ｇｌａｘｏ Ｗｅｌｌｃｏｍｅ Ｈｏｕｓｅ，Ｂｅｒｋｅｌｅｙ Ａｖｅｎｕｅ Ｇｒｅｅｎｆｏｒｄ，Ｍｉｄｄｌｅｓｅｘ ＵＢ６ ０ＮＮ，Ｇｒｅａｔ Ｂｒｉｔａｉｎ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２５年４月１８日（２０１３．４．１８）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年１２月３日（２０１０．１２．３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２０１０／０６８７９７
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／０６７３６５
【国際公開日】平成２３年６月９日（２０１１．６．９）
【出願人】（３９７００９９３４）グラクソ グループ リミテッド (832)
【氏名又は名称原語表記】ＧＬＡＸＯ ＧＲＯＵＰ ＬＩＭＩＴＥＤ
【住所又は居所原語表記】Ｇｌａｘｏ Ｗｅｌｌｃｏｍｅ Ｈｏｕｓｅ，Ｂｅｒｋｅｌｅｙ Ａｖｅｎｕｅ Ｇｒｅｅｎｆｏｒｄ，Ｍｉｄｄｌｅｓｅｘ ＵＢ６ ０ＮＮ，Ｇｒｅａｔ Ｂｒｉｔａｉｎ
【Ｆターム（参考）】
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