ＴＩＥ−２モジュレータと使用方法
本発明は、増殖、分化、プログラム細胞死、遊走及び化学的浸潤のような細胞活動を調節するためのプロテインキナーゼ酵素活性を調節する化合物を提供する。本発明の化合物はキナーゼ、特にＴｉｅ-２を阻害、制御及び／又は調節する。キナーゼ依存性疾患及び症状を治療するために化合物を使用する方法及びその薬学的組成物もまた本発明の態様である。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
［上式中、
Ａｒは１〜３のヘテロ原子を含む５〜６員芳香環系であり、上記５〜６員環系には互いにオルト位置に-Ｘと-Ｙ-Ｌ-Ｚが置換され、上記５〜６員環系には４までのＲ１ が置換されていてもよく；
各Ｒ１は独立して-Ｈ、ハロゲン、-ＣＮ、-ＮＯ２、-ＯＲ３、-Ｎ(Ｒ３)Ｒ３、-Ｓ(Ｏ)０-２Ｒ３、-ＳＯ２Ｎ(Ｒ３)Ｒ３、-ＣＯ２Ｒ３、-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ３)Ｒ３、-Ｎ(Ｒ３)ＳＯ２Ｒ３、-Ｎ(Ｒ３)Ｃ(Ｏ)Ｒ３、-Ｎ(Ｒ３)ＣＯ２Ｒ３、-Ｃ(Ｏ)Ｒ３、-ＯＣ(Ｏ)Ｒ３、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよい低級アリールアルキル、置換されていてもよい ヘテロシクリル、及び置換されていてもよい低級ヘテロシクリルアルキルから選択され；
Ｒ１の２つが、それらが結合する原子と共に、Ａｒと縮合した第一環系を形成していてもよく、該第一環系は０から３の更なるＲ１で置換され；
Ｘは次の６の式：
から選択され、ここで、
Ｗは-Ｃ(Ｒ２)(Ｒ２)-、-Ｎ(Ｒ４)-、-Ｓ(Ｏ)０-２-、及び-Ｏ-から選択され；
ｎ＝１又は２；
ｐ＝０又は１；
ｑは１〜３であり；
Ｍは-ＯＲ３又は-Ｎ（Ｒ３）Ｒ４であり；
各Ｒ２は独立して-Ｈ、ハロゲン、オキソ、-ＣＮ、-ＮＨ２、-ＮＯ２、-ＯＲ３、-Ｎ(Ｒ３)Ｒ３、-Ｎ(Ｒ３)Ｒ５、-Ｓ(Ｏ)０-２Ｒ３、-ＳＯ２Ｎ(Ｒ３)Ｒ３、-ＣＯ２Ｒ３、-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ３)Ｒ３、-Ｎ(Ｒ３)ＳＯ２Ｒ３、-Ｎ(Ｒ３)Ｃ(Ｏ)Ｒ３、-Ｎ(Ｒ３)ＣＯ２Ｒ３、-Ｎ(Ｒ３)Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ３)Ｒ３、-Ｃ(Ｏ)Ｒ３、-ＯＣ(Ｏ)Ｒ３、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよい低級アリールアルキル、置換されていてもよい ヘテロシクリル、及び置換されていてもよい低級ヘテロシクリルアルキルから選択され；
Ｒ２の２つが、それらが結合する原子と共に、置換されていてもよい３〜７員環系を形成可能であり；
各Ｒ３は独立して-Ｈ、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよい低級アリールアルキル、置換されていてもよいヘテロシクリル、及び置換されていてもよい低級ヘテロシクリルアルキルから選択され；又は
Ｒ３の２つが、それらが結合する共通の窒素と共に、置換されていてもよい５〜７員のヘテロシクリル環を形成し、上記置換されていてもよい５〜７員のヘテロシクリル環はＮ、Ｏ、Ｓ、及びＰから選択される少なくとも一の更なるヘテロ原子を含んでいてもよく；
各Ｒ４は独立してＲ３、-ＳＯ２Ｒ３、-ＳＯ２Ｎ(Ｒ３)Ｒ３、-ＣＯ２Ｒ３、-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ３)Ｒ３、及び-Ｃ(Ｏ)Ｒ３から選択され；
Ｙが-ＣＨ２-、-Ｏ-、-Ｓ(Ｏ)０-２-、-Ｎ(Ｒ３)-、及び不存在から選択され；
Ｌは-(ＣＨ２)１−３-、-(ＣＨ２)１−３Ｎ(Ｒ３)-、-(ＣＨ２)１−３Ｏ-、-(ＣＨ２)１−３Ｓ(Ｏ)０-２-及び不存在から選択され；上記メチレンの各々は置換されていてもよく；
Ｚは５〜７員環系又は-Ｒ３であり、該５〜７員環系は０〜４のＲ５で置換されていてもよく；
Ｒ５は-Ｈ、ハロゲン、-ＣＮ、オキソ、-ＮＯ２、-ＯＲ３、-Ｎ(Ｒ３)Ｒ４、-Ｓ(Ｏ)０-２Ｒ３、-ＳＯ２Ｎ(Ｒ３)Ｒ３、-ＣＯ２Ｒ３、-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ３)Ｒ、-Ｎ(Ｒ３)ＳＯ２Ｒ３、-Ｎ(Ｒ３)Ｃ(Ｏ)Ｒ３、-Ｎ(Ｒ３)ＣＯ２Ｒ３、-Ｃ(Ｏ)Ｒ３、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよい低級アリールアルキル、置換されていてもよいヘテロシクリル、及び置換されていてもよい低級ヘテロシクリルアルキルから選択され；
Ｒ５の２つが、それらが結合する原子と共に、上記５〜７員環系と縮合した第二環系を形成していてもよく、該第二環系は０から４のＲ５で置換される］
のキナーゼ活性調節化合物又はその薬学的に許容可能な塩、水和物、又はプロドラッグ。
【請求項２】
式ＩＩ
｛上式中、ＡとＥはそれぞれ独立してＮ又は-Ｃ(Ｒ１)-であり；Ｇは-Ｓ(Ｏ)０-２-、及び-Ｃ(Ｒ１)＝Ｃ(Ｒ１)-から選択される｝
の請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ａｒが次の式
から選択される、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
-Ｙ-Ｌ-Ｚが次の式
｛上式中、ｇは０〜２であり；Ｄが-Ｃ(Ｒ５)(Ｒ５)-、-Ｏ-、-Ｓ(Ｏ)０-２-、及び-Ｎ(Ｒ４)-から選択され；Ｑは=Ｎ-又は-Ｃ(Ｒ５)-であり、Ｔが不存在、-Ｎ(Ｒ３)、-Ｓ-及び-Ｏ-から選択され；ＹとＴの間の各メチレンは置換されていてもよく；但しＹとＴの双方がヘテロ原子の場合はｇは２でなければならない｝
から選択される、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｙは-Ｏ-又は置換されていてもよい-ＣＨ２-である、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｘが次の
から選択される、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ４ａが-ＳＯ２Ｒ３、-ＳＯ２Ｎ(Ｒ３)Ｒ４、-ＣＯ２Ｒ３、-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ３)Ｒ４、及び-Ｃ(Ｏ)Ｒ３から選択される、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
各Ｒ２が独立してＨ又は置換されていてもよい低級アルキルから選択される、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
各Ｒ２が独立して-Ｈ、ハロアルキル、-Ｃ１−６アルキル-Ｎ(Ｒ３)Ｒ３、-Ｃ１−６アルキル-ＯＲ３、-Ｃ１-６アルキル-ＣＯ２Ｒ３、及び-Ｃ１-６アルキル-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ３)Ｒ３から選択される、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ４ａが-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ３)Ｒ３又は-Ｃ(Ｏ)Ｒ３である、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
-Ｙ-Ｌ-Ｚが次の式
（上式中、Ｙ、Ｔ及びｇは上に記載した通り）から選択される、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
ｇが１又は２である、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
各Ｒ５が独立して-Ｈ、ハロゲン、-ＣＮ、-ＮＨ２、-ＮＯ２、-ＯＲ３、-Ｎ(Ｒ３)Ｒ４、-Ｓ(Ｏ)０-２Ｒ３、-ＳＯ２Ｎ(Ｒ３)Ｒ３、-ＣＯ２Ｒ３、-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ３)Ｒ３、-Ｎ(Ｒ３)ＳＯ２Ｒ３、-Ｎ(Ｒ３)Ｃ(Ｏ)Ｒ３、-Ｎ(Ｒ３)ＣＯ２Ｒ３、-Ｃ(Ｏ)Ｒ３、及び置換されていてもよい低級アルキルから選択される、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
-Ｙ-Ｌ-Ｚが次の式
から選択される、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
式ＩＩＩ
（上式中、ＪはＮ又はＣＨであり、Ｂは=Ｎ-又は=Ｃ(Ｒ５)-である）
を有する、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ３ａが置換されていてもよいアリール、 置換されていてもよい低級アリールアルキル、置換されていてもよいヘテロシクリル、及び置換されていてもよい低級ヘテロシクリルアルキルから選択される、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ３ａが置換されていてもよいアリール及び置換されていてもよいヘテロアリールから選択される、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ３ａが置換されていてもよいフェニルである、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
上記置換されていてもよいフェニルが、ハロゲン、-ＣＮ、-ＣＦ３、-ＮＨ２、-ＮＯ２、-ＯＲ３、-Ｎ(Ｒ３)Ｒ３、-Ｓ(Ｏ)０-２Ｒ３、-ＳＯ２Ｎ(Ｒ３)Ｒ３、-ＣＯ２Ｒ３、-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ３)Ｒ３、-Ｎ(Ｒ３)ＳＯ２Ｒ３、-Ｎ(Ｒ３)Ｃ(Ｏ)Ｒ３、-Ｎ(Ｒ３)ＣＯ２Ｒ３、-Ｃ(Ｏ)Ｒ３、置換されていてもよい低級アルキル、及び置換されていてもよいアリールの少なくとも一で置換されている、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
置換されていてもよいフェニルが少なくとも一のトリフルオロメチル基で置換されている、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
上記置換されていてもよいフェニル基が少なくとも二のトリフルオロメチル基で置換されている、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】
上記置換されていてもよいフェニル基が少なくとも一の低級アルキル基で置換されている、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ３ｂが-Ｈである、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ４ｂがＲ３、-Ｈ、-ＣＯ２Ｒ３、-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ３)Ｒ４、及び-Ｃ(Ｏ)Ｒ３から選択される、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２５】
Ａｒが以下の式
のものである、請求項２４に記載の化合物。
【請求項２６】
Ａｒが以下の式
のものである、請求項２４に記載の化合物。
【請求項２７】
Ａｒが以下の式
のものである、請求項２４に記載の化合物。
【請求項２８】
Ａｒが以下の式
のものである、請求項２４に記載の化合物。
【請求項２９】
Ａｒが以下の式
のものである、請求項２４に記載の化合物。
【請求項３０】
式ＩＶ
［上式中、
Ａｒは次の式：
から選択され；
各Ｒ１は独立して-Ｈ、ハロゲン、-ＣＮ、-ＮＯ２、-ＯＲ３、-Ｎ(Ｒ３)Ｒ３、-Ｓ(Ｏ)０-２Ｒ３、-ＳＯ２Ｎ(Ｒ３)Ｒ３、-ＣＯ２Ｒ３、-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ３)Ｒ３、-Ｎ(Ｒ３)ＳＯ２Ｒ３、-Ｎ(Ｒ３)Ｃ(Ｏ)Ｒ３、-Ｎ(Ｒ３)ＣＯ２Ｒ３、-Ｃ(Ｏ)Ｒ３、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよい低級アリールアルキル、置換されていてもよい ヘテロシクリル、及び置換されていてもよい低級ヘテロシクリルアルキルから選択され；
Ｒ１の２つが、それらが結合する原子と共に、Ａｒと縮合した第一環系を形成していてもよく、該第一環系は０から３の更なるＲ１で置換され；
各Ｒ２は独立して-Ｈ、ハロゲン、オキソ、-ＣＮ、-ＮＨ２、-ＮＯ２、-ＯＲ３、-Ｎ(Ｒ３)Ｒ３、-Ｎ(Ｒ３)Ｒ５、-Ｓ(Ｏ)０-２Ｒ３、-ＳＯ２Ｎ(Ｒ３)Ｒ３、-ＣＯ２Ｒ３、-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ３)Ｒ３、-Ｎ(Ｒ３)ＳＯ２Ｒ３、-Ｎ(Ｒ３)Ｃ(Ｏ)Ｒ３、-Ｎ(Ｒ３)ＣＯ２Ｒ３、-Ｎ(Ｒ３)Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ３)Ｒ３、-Ｃ(Ｏ)Ｒ３、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよい低級アリールアルキル、置換されていてもよいヘテロシクリル、及び置換されていてもよい低級ヘテロシクリルアルキルから選択され；
Ｒ２の２つが、それらが結合する原子と共に、置換されていてもよい３〜７員環系を形成可能であり；
各Ｒ３は独立して-Ｈ、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよい低級アリールアルキル、置換されていてもよいヘテロシクリル、及び置換されていてもよい低級ヘテロシクリルアルキルから選択され；又は
Ｒ３の２つが、それらが結合する共通の窒素と共に、置換されていてもよい５〜７員のヘテロシクリル環を形成し、上記置換されていてもよい５〜７員のヘテロシクリル環はＮ、Ｏ、Ｓ、及びＰから選択される少なくとも一の更なるヘテロ原子を含んでいてもよく；
各Ｒ４は独立してＲ３、-ＳＯ２Ｒ３、-ＳＯ２Ｎ(Ｒ３)Ｒ３、-ＣＯ２Ｒ３、-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ３)Ｒ３、及び-Ｃ(Ｏ)Ｒ３から選択され；
Ｙが置換されていてもよい-ＣＨ２-、-Ｏ-、-Ｓ-、及び-Ｎ(Ｒ３)-から選択され；
Ｌは置換されていてもよい-ＣＨ２-、-Ｏ-、-Ｓ-、-Ｎ(Ｒ３)-及び不存在から選択され；
但しＹとＬは両方ともヘテロ原子ではなく；
Ｂは=Ｎ-又は=Ｃ(Ｈ)-であり；
それぞれの場合、Ｒ５及びＲ６は独立して-Ｈ、ハロゲン、-ＣＮ、-ＮＯ２、-ＯＲ３、-Ｎ(Ｒ３)Ｒ４、-Ｓ(Ｏ)０-２Ｒ３、-ＳＯ２Ｎ(Ｒ３)Ｒ３、-ＣＯ２Ｒ３、-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ３)Ｒ、-Ｎ(Ｒ３)ＳＯ２Ｒ３、-Ｎ(Ｒ３)Ｃ(Ｏ)Ｒ３、-Ｎ(Ｒ３)ＣＯ２Ｒ３、-Ｃ(Ｏ)Ｒ３、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよい低級アリールアルキル、置換されていてもよいヘテロシクリル、及び置換されていてもよい低級ヘテロシクリルアルキルから選択され；
Ｒ５の２つが、それらが結合する原子と共に、式ＩＶのＢ含有環と縮合した環系を形成していてもよく、該環系は０から２のＲ５で置換される］
のキナーゼ活性調節化合物又はその薬学的に許容可能な塩、水和物、又はプロドラッグ。
【請求項３１】
Ｙが-Ｏ-であり、Ｌが-ＣＨ２-である、請求項３０に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｒ６の少なくとも一が置換されていてもよい低級アルキルである、請求項３１に記載の化合物。
【請求項３３】
上記少なくとも一の置換されていてもよい低級アルキルが、式ＩＶに示されたピペラジン尿素官能基に対してメタ位にある、請求項３２に記載の化合物。
【請求項３４】
Ｒ４ａがＲ３、-Ｈ、-ＣＯ２Ｒ３、-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ３)Ｒ４、及び-Ｃ(Ｏ)Ｒ３から選択される、請求項３３に記載の化合物。
【請求項３５】
Ｒ４ａが-Ｈ、-ＣＯ２Ｒ３、-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ３)Ｒ４、及び-Ｃ(Ｏ)Ｒ３から選択される、請求項３４に記載の化合物。
【請求項３６】
-Ｙ-Ｌ-が-ＯＣＨ２-である、請求項３５に記載の化合物。
【請求項３７】
Ａｒが以下の式
のものである、請求項３６に記載の化合物。
【請求項３８】
Ａｒが以下の式
のものである、請求項３６に記載の化合物。
【請求項３９】
Ａｒが以下の式
のものである、請求項３６に記載の化合物。
【請求項４０】
Ａｒが以下の式
のものである、請求項３６に記載の化合物。
【請求項４１】
Ａｒが以下の式
のものである、請求項３６に記載の化合物。
【請求項４２】
表４
から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項４３】
請求項１ないし４２の何れか一項に記載の化合物と薬学的に許容可能な担体を含有する医薬組成物。
【請求項４４】
請求項１ないし４３の何れか一項に記載の化合物又は医薬組成物の代謝産物。
【請求項４５】
請求項１ないし４２の何れか一項に記載の化合物と請求項４３に記載の医薬組成物の少なくとも一を含む組成物の有効量を患者に投与することを含んでなる、キナーゼのインビボ活性を調節する方法。
【請求項４６】
キナーゼがＴｉｅ-２である、請求項４５に記載の方法。
【請求項４７】
Ｔｉｅ-２のインビボ活性の調節がＴｉｅ-２の阻害を含む、請求項４６に記載の方法。
【請求項４８】
請求項１ないし４２の何れか一項に記載の化合物と請求項４３に記載の医薬組成物の少なくとも一を含む組成物の治療的有効量を、治療を必要とする哺乳動物に投与することを含んでなる、抑制されない、異常な及び／又は望まれない細胞活性を伴う疾患又は障害を治療する方法。
【請求項４９】
Ｔｉｅ-２キナーゼのモジュレータをスクリーニングする方法において、請求項１ないし４２の何れか一項に記載の化合物と請求項４３に記載の医薬組成物の少なくとも一を含む組成物と少なくとも一の候補薬剤の双方を混合し、上記キナーゼの活性に対する候補薬剤の効果を決定することを含む方法。
【請求項５０】
細胞の増殖活性を阻害する方法において、請求項１ないし４２の何れか一項に記載の化合物と請求項４３に記載の医薬組成物の少なくとも一の有効量を上記細胞に投与することを含む方法。
【請求項１】
式Ｉ
［上式中、
Ａｒは１〜３のヘテロ原子を含む５〜６員芳香環系であり、上記５〜６員環系には互いにオルト位置に-Ｘと-Ｙ-Ｌ-Ｚが置換され、上記５〜６員環系には４までのＲ１ が置換されていてもよく；
各Ｒ１は独立して-Ｈ、ハロゲン、-ＣＮ、-ＮＯ２、-ＯＲ３、-Ｎ(Ｒ３)Ｒ３、-Ｓ(Ｏ)０-２Ｒ３、-ＳＯ２Ｎ(Ｒ３)Ｒ３、-ＣＯ２Ｒ３、-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ３)Ｒ３、-Ｎ(Ｒ３)ＳＯ２Ｒ３、-Ｎ(Ｒ３)Ｃ(Ｏ)Ｒ３、-Ｎ(Ｒ３)ＣＯ２Ｒ３、-Ｃ(Ｏ)Ｒ３、-ＯＣ(Ｏ)Ｒ３、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよい低級アリールアルキル、置換されていてもよい ヘテロシクリル、及び置換されていてもよい低級ヘテロシクリルアルキルから選択され；
Ｒ１の２つが、それらが結合する原子と共に、Ａｒと縮合した第一環系を形成していてもよく、該第一環系は０から３の更なるＲ１で置換され；
Ｘは次の６の式：
から選択され、ここで、
Ｗは-Ｃ(Ｒ２)(Ｒ２)-、-Ｎ(Ｒ４)-、-Ｓ(Ｏ)０-２-、及び-Ｏ-から選択され；
ｎ＝１又は２；
ｐ＝０又は１；
ｑは１〜３であり；
Ｍは-ＯＲ３又は-Ｎ（Ｒ３）Ｒ４であり；
各Ｒ２は独立して-Ｈ、ハロゲン、オキソ、-ＣＮ、-ＮＨ２、-ＮＯ２、-ＯＲ３、-Ｎ(Ｒ３)Ｒ３、-Ｎ(Ｒ３)Ｒ５、-Ｓ(Ｏ)０-２Ｒ３、-ＳＯ２Ｎ(Ｒ３)Ｒ３、-ＣＯ２Ｒ３、-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ３)Ｒ３、-Ｎ(Ｒ３)ＳＯ２Ｒ３、-Ｎ(Ｒ３)Ｃ(Ｏ)Ｒ３、-Ｎ(Ｒ３)ＣＯ２Ｒ３、-Ｎ(Ｒ３)Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ３)Ｒ３、-Ｃ(Ｏ)Ｒ３、-ＯＣ(Ｏ)Ｒ３、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよい低級アリールアルキル、置換されていてもよい ヘテロシクリル、及び置換されていてもよい低級ヘテロシクリルアルキルから選択され；
Ｒ２の２つが、それらが結合する原子と共に、置換されていてもよい３〜７員環系を形成可能であり；
各Ｒ３は独立して-Ｈ、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよい低級アリールアルキル、置換されていてもよいヘテロシクリル、及び置換されていてもよい低級ヘテロシクリルアルキルから選択され；又は
Ｒ３の２つが、それらが結合する共通の窒素と共に、置換されていてもよい５〜７員のヘテロシクリル環を形成し、上記置換されていてもよい５〜７員のヘテロシクリル環はＮ、Ｏ、Ｓ、及びＰから選択される少なくとも一の更なるヘテロ原子を含んでいてもよく；
各Ｒ４は独立してＲ３、-ＳＯ２Ｒ３、-ＳＯ２Ｎ(Ｒ３)Ｒ３、-ＣＯ２Ｒ３、-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ３)Ｒ３、及び-Ｃ(Ｏ)Ｒ３から選択され；
Ｙが-ＣＨ２-、-Ｏ-、-Ｓ(Ｏ)０-２-、-Ｎ(Ｒ３)-、及び不存在から選択され；
Ｌは-(ＣＨ２)１−３-、-(ＣＨ２)１−３Ｎ(Ｒ３)-、-(ＣＨ２)１−３Ｏ-、-(ＣＨ２)１−３Ｓ(Ｏ)０-２-及び不存在から選択され；上記メチレンの各々は置換されていてもよく；
Ｚは５〜７員環系又は-Ｒ３であり、該５〜７員環系は０〜４のＲ５で置換されていてもよく；
Ｒ５は-Ｈ、ハロゲン、-ＣＮ、オキソ、-ＮＯ２、-ＯＲ３、-Ｎ(Ｒ３)Ｒ４、-Ｓ(Ｏ)０-２Ｒ３、-ＳＯ２Ｎ(Ｒ３)Ｒ３、-ＣＯ２Ｒ３、-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ３)Ｒ、-Ｎ(Ｒ３)ＳＯ２Ｒ３、-Ｎ(Ｒ３)Ｃ(Ｏ)Ｒ３、-Ｎ(Ｒ３)ＣＯ２Ｒ３、-Ｃ(Ｏ)Ｒ３、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよい低級アリールアルキル、置換されていてもよいヘテロシクリル、及び置換されていてもよい低級ヘテロシクリルアルキルから選択され；
Ｒ５の２つが、それらが結合する原子と共に、上記５〜７員環系と縮合した第二環系を形成していてもよく、該第二環系は０から４のＲ５で置換される］
のキナーゼ活性調節化合物又はその薬学的に許容可能な塩、水和物、又はプロドラッグ。
【請求項２】
式ＩＩ
｛上式中、ＡとＥはそれぞれ独立してＮ又は-Ｃ(Ｒ１)-であり；Ｇは-Ｓ(Ｏ)０-２-、及び-Ｃ(Ｒ１)＝Ｃ(Ｒ１)-から選択される｝
の請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ａｒが次の式
から選択される、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
-Ｙ-Ｌ-Ｚが次の式
｛上式中、ｇは０〜２であり；Ｄが-Ｃ(Ｒ５)(Ｒ５)-、-Ｏ-、-Ｓ(Ｏ)０-２-、及び-Ｎ(Ｒ４)-から選択され；Ｑは=Ｎ-又は-Ｃ(Ｒ５)-であり、Ｔが不存在、-Ｎ(Ｒ３)、-Ｓ-及び-Ｏ-から選択され；ＹとＴの間の各メチレンは置換されていてもよく；但しＹとＴの双方がヘテロ原子の場合はｇは２でなければならない｝
から選択される、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｙは-Ｏ-又は置換されていてもよい-ＣＨ２-である、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｘが次の
から選択される、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ４ａが-ＳＯ２Ｒ３、-ＳＯ２Ｎ(Ｒ３)Ｒ４、-ＣＯ２Ｒ３、-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ３)Ｒ４、及び-Ｃ(Ｏ)Ｒ３から選択される、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
各Ｒ２が独立してＨ又は置換されていてもよい低級アルキルから選択される、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
各Ｒ２が独立して-Ｈ、ハロアルキル、-Ｃ１−６アルキル-Ｎ(Ｒ３)Ｒ３、-Ｃ１−６アルキル-ＯＲ３、-Ｃ１-６アルキル-ＣＯ２Ｒ３、及び-Ｃ１-６アルキル-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ３)Ｒ３から選択される、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ４ａが-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ３)Ｒ３又は-Ｃ(Ｏ)Ｒ３である、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
-Ｙ-Ｌ-Ｚが次の式
（上式中、Ｙ、Ｔ及びｇは上に記載した通り）から選択される、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
ｇが１又は２である、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
各Ｒ５が独立して-Ｈ、ハロゲン、-ＣＮ、-ＮＨ２、-ＮＯ２、-ＯＲ３、-Ｎ(Ｒ３)Ｒ４、-Ｓ(Ｏ)０-２Ｒ３、-ＳＯ２Ｎ(Ｒ３)Ｒ３、-ＣＯ２Ｒ３、-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ３)Ｒ３、-Ｎ(Ｒ３)ＳＯ２Ｒ３、-Ｎ(Ｒ３)Ｃ(Ｏ)Ｒ３、-Ｎ(Ｒ３)ＣＯ２Ｒ３、-Ｃ(Ｏ)Ｒ３、及び置換されていてもよい低級アルキルから選択される、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
-Ｙ-Ｌ-Ｚが次の式
から選択される、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
式ＩＩＩ
（上式中、ＪはＮ又はＣＨであり、Ｂは=Ｎ-又は=Ｃ(Ｒ５)-である）
を有する、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ３ａが置換されていてもよいアリール、 置換されていてもよい低級アリールアルキル、置換されていてもよいヘテロシクリル、及び置換されていてもよい低級ヘテロシクリルアルキルから選択される、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ３ａが置換されていてもよいアリール及び置換されていてもよいヘテロアリールから選択される、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ３ａが置換されていてもよいフェニルである、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
上記置換されていてもよいフェニルが、ハロゲン、-ＣＮ、-ＣＦ３、-ＮＨ２、-ＮＯ２、-ＯＲ３、-Ｎ(Ｒ３)Ｒ３、-Ｓ(Ｏ)０-２Ｒ３、-ＳＯ２Ｎ(Ｒ３)Ｒ３、-ＣＯ２Ｒ３、-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ３)Ｒ３、-Ｎ(Ｒ３)ＳＯ２Ｒ３、-Ｎ(Ｒ３)Ｃ(Ｏ)Ｒ３、-Ｎ(Ｒ３)ＣＯ２Ｒ３、-Ｃ(Ｏ)Ｒ３、置換されていてもよい低級アルキル、及び置換されていてもよいアリールの少なくとも一で置換されている、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
置換されていてもよいフェニルが少なくとも一のトリフルオロメチル基で置換されている、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
上記置換されていてもよいフェニル基が少なくとも二のトリフルオロメチル基で置換されている、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】
上記置換されていてもよいフェニル基が少なくとも一の低級アルキル基で置換されている、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ３ｂが-Ｈである、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ４ｂがＲ３、-Ｈ、-ＣＯ２Ｒ３、-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ３)Ｒ４、及び-Ｃ(Ｏ)Ｒ３から選択される、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２５】
Ａｒが以下の式
のものである、請求項２４に記載の化合物。
【請求項２６】
Ａｒが以下の式
のものである、請求項２４に記載の化合物。
【請求項２７】
Ａｒが以下の式
のものである、請求項２４に記載の化合物。
【請求項２８】
Ａｒが以下の式
のものである、請求項２４に記載の化合物。
【請求項２９】
Ａｒが以下の式
のものである、請求項２４に記載の化合物。
【請求項３０】
式ＩＶ
［上式中、
Ａｒは次の式：
から選択され；
各Ｒ１は独立して-Ｈ、ハロゲン、-ＣＮ、-ＮＯ２、-ＯＲ３、-Ｎ(Ｒ３)Ｒ３、-Ｓ(Ｏ)０-２Ｒ３、-ＳＯ２Ｎ(Ｒ３)Ｒ３、-ＣＯ２Ｒ３、-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ３)Ｒ３、-Ｎ(Ｒ３)ＳＯ２Ｒ３、-Ｎ(Ｒ３)Ｃ(Ｏ)Ｒ３、-Ｎ(Ｒ３)ＣＯ２Ｒ３、-Ｃ(Ｏ)Ｒ３、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよい低級アリールアルキル、置換されていてもよい ヘテロシクリル、及び置換されていてもよい低級ヘテロシクリルアルキルから選択され；
Ｒ１の２つが、それらが結合する原子と共に、Ａｒと縮合した第一環系を形成していてもよく、該第一環系は０から３の更なるＲ１で置換され；
各Ｒ２は独立して-Ｈ、ハロゲン、オキソ、-ＣＮ、-ＮＨ２、-ＮＯ２、-ＯＲ３、-Ｎ(Ｒ３)Ｒ３、-Ｎ(Ｒ３)Ｒ５、-Ｓ(Ｏ)０-２Ｒ３、-ＳＯ２Ｎ(Ｒ３)Ｒ３、-ＣＯ２Ｒ３、-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ３)Ｒ３、-Ｎ(Ｒ３)ＳＯ２Ｒ３、-Ｎ(Ｒ３)Ｃ(Ｏ)Ｒ３、-Ｎ(Ｒ３)ＣＯ２Ｒ３、-Ｎ(Ｒ３)Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ３)Ｒ３、-Ｃ(Ｏ)Ｒ３、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよい低級アリールアルキル、置換されていてもよいヘテロシクリル、及び置換されていてもよい低級ヘテロシクリルアルキルから選択され；
Ｒ２の２つが、それらが結合する原子と共に、置換されていてもよい３〜７員環系を形成可能であり；
各Ｒ３は独立して-Ｈ、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよい低級アリールアルキル、置換されていてもよいヘテロシクリル、及び置換されていてもよい低級ヘテロシクリルアルキルから選択され；又は
Ｒ３の２つが、それらが結合する共通の窒素と共に、置換されていてもよい５〜７員のヘテロシクリル環を形成し、上記置換されていてもよい５〜７員のヘテロシクリル環はＮ、Ｏ、Ｓ、及びＰから選択される少なくとも一の更なるヘテロ原子を含んでいてもよく；
各Ｒ４は独立してＲ３、-ＳＯ２Ｒ３、-ＳＯ２Ｎ(Ｒ３)Ｒ３、-ＣＯ２Ｒ３、-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ３)Ｒ３、及び-Ｃ(Ｏ)Ｒ３から選択され；
Ｙが置換されていてもよい-ＣＨ２-、-Ｏ-、-Ｓ-、及び-Ｎ(Ｒ３)-から選択され；
Ｌは置換されていてもよい-ＣＨ２-、-Ｏ-、-Ｓ-、-Ｎ(Ｒ３)-及び不存在から選択され；
但しＹとＬは両方ともヘテロ原子ではなく；
Ｂは=Ｎ-又は=Ｃ(Ｈ)-であり；
それぞれの場合、Ｒ５及びＲ６は独立して-Ｈ、ハロゲン、-ＣＮ、-ＮＯ２、-ＯＲ３、-Ｎ(Ｒ３)Ｒ４、-Ｓ(Ｏ)０-２Ｒ３、-ＳＯ２Ｎ(Ｒ３)Ｒ３、-ＣＯ２Ｒ３、-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ３)Ｒ、-Ｎ(Ｒ３)ＳＯ２Ｒ３、-Ｎ(Ｒ３)Ｃ(Ｏ)Ｒ３、-Ｎ(Ｒ３)ＣＯ２Ｒ３、-Ｃ(Ｏ)Ｒ３、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよい低級アリールアルキル、置換されていてもよいヘテロシクリル、及び置換されていてもよい低級ヘテロシクリルアルキルから選択され；
Ｒ５の２つが、それらが結合する原子と共に、式ＩＶのＢ含有環と縮合した環系を形成していてもよく、該環系は０から２のＲ５で置換される］
のキナーゼ活性調節化合物又はその薬学的に許容可能な塩、水和物、又はプロドラッグ。
【請求項３１】
Ｙが-Ｏ-であり、Ｌが-ＣＨ２-である、請求項３０に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｒ６の少なくとも一が置換されていてもよい低級アルキルである、請求項３１に記載の化合物。
【請求項３３】
上記少なくとも一の置換されていてもよい低級アルキルが、式ＩＶに示されたピペラジン尿素官能基に対してメタ位にある、請求項３２に記載の化合物。
【請求項３４】
Ｒ４ａがＲ３、-Ｈ、-ＣＯ２Ｒ３、-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ３)Ｒ４、及び-Ｃ(Ｏ)Ｒ３から選択される、請求項３３に記載の化合物。
【請求項３５】
Ｒ４ａが-Ｈ、-ＣＯ２Ｒ３、-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ３)Ｒ４、及び-Ｃ(Ｏ)Ｒ３から選択される、請求項３４に記載の化合物。
【請求項３６】
-Ｙ-Ｌ-が-ＯＣＨ２-である、請求項３５に記載の化合物。
【請求項３７】
Ａｒが以下の式
のものである、請求項３６に記載の化合物。
【請求項３８】
Ａｒが以下の式
のものである、請求項３６に記載の化合物。
【請求項３９】
Ａｒが以下の式
のものである、請求項３６に記載の化合物。
【請求項４０】
Ａｒが以下の式
のものである、請求項３６に記載の化合物。
【請求項４１】
Ａｒが以下の式
のものである、請求項３６に記載の化合物。
【請求項４２】
表４
から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項４３】
請求項１ないし４２の何れか一項に記載の化合物と薬学的に許容可能な担体を含有する医薬組成物。
【請求項４４】
請求項１ないし４３の何れか一項に記載の化合物又は医薬組成物の代謝産物。
【請求項４５】
請求項１ないし４２の何れか一項に記載の化合物と請求項４３に記載の医薬組成物の少なくとも一を含む組成物の有効量を患者に投与することを含んでなる、キナーゼのインビボ活性を調節する方法。
【請求項４６】
キナーゼがＴｉｅ-２である、請求項４５に記載の方法。
【請求項４７】
Ｔｉｅ-２のインビボ活性の調節がＴｉｅ-２の阻害を含む、請求項４６に記載の方法。
【請求項４８】
請求項１ないし４２の何れか一項に記載の化合物と請求項４３に記載の医薬組成物の少なくとも一を含む組成物の治療的有効量を、治療を必要とする哺乳動物に投与することを含んでなる、抑制されない、異常な及び／又は望まれない細胞活性を伴う疾患又は障害を治療する方法。
【請求項４９】
Ｔｉｅ-２キナーゼのモジュレータをスクリーニングする方法において、請求項１ないし４２の何れか一項に記載の化合物と請求項４３に記載の医薬組成物の少なくとも一を含む組成物と少なくとも一の候補薬剤の双方を混合し、上記キナーゼの活性に対する候補薬剤の効果を決定することを含む方法。
【請求項５０】
細胞の増殖活性を阻害する方法において、請求項１ないし４２の何れか一項に記載の化合物と請求項４３に記載の医薬組成物の少なくとも一の有効量を上記細胞に投与することを含む方法。
【公表番号】特表２００６−５２４６８２（Ｐ２００６−５２４６８２Ａ）
【公表日】平成１８年１１月２日（２００６．１１．２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−５０７４１４（Ｐ２００６−５０７４１４）
【出願日】平成１６年３月１９日（２００４．３．１９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００４／００８５７９
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０８３２３５
【国際公開日】平成１６年９月３０日（２００４．９．３０）
【出願人】（５０４４０８７９７）エクセリクシス， インク． (65)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１８年１１月２日（２００６．１１．２）
【国際特許分類】
【出願日】平成１６年３月１９日（２００４．３．１９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００４／００８５７９
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０８３２３５
【国際公開日】平成１６年９月３０日（２００４．９．３０）
【出願人】（５０４４０８７９７）エクセリクシス， インク． (65)
【Ｆターム（参考）】
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