ＶＣＡＭ−１発現を阻害する化合物および方法
【課題】血管細胞吸着分子ＶＣＡＭ−１発現阻害のための心臓血管性ならびに炎症性疾患を含むＶＣＡＭ−１により媒介される疾病治療のための方法、ならびに組成物を提供する。
【解決手段】一般式（ＩＩ）
「Ｒa，Ｒb，Ｒc，Ｒdはアルキル、アリール、Ｚは水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、炭水化物基、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ基を示す。」の化合物および薬剤として許容される塩、およびの薬剤組成物を使用する。
【解決手段】一般式（ＩＩ）
「Ｒa，Ｒb，Ｒc，Ｒdはアルキル、アリール、Ｚは水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、炭水化物基、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ基を示す。」の化合物および薬剤として許容される塩、およびの薬剤組成物を使用する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（ＩＩ）の化合物であって、
【化１】
Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄはそれぞれ独立に、分子の望ましい特性に悪影響を及ぼさない水素、置換されたものでもよい直鎖、分枝または環状アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アルカリル、置換アルカリル、アラルキルまたは置換アラルキルを含む任意の基であり；
Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄ基の置換は水素、ハロゲン、アルキル、ニトロ、アミノ、ハロアルキル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルおよびアシルオキシからなる基から選択される；
Ｚは水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、アラルキル、アルカリル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、炭水化物基、−（ＣＨ２）−Ｒｅ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｇ、および−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｒｈからなる群から選択され、（ａ）Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄがそれぞれｔ−ブチルの場合、Ｚは水素ではありえず、（ｂ）Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄがそれぞれｔ−ブチルの場合、Ｚはコハク酸残基でありえず；
Ｒｅはアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルコキシアルキル、置換アルコキシアルキル、ＮＨ２、ＮＨＲ、ＮＲ２、モノ−またはポリヒドロキシ置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アシルオキシ、置換アシルオキシ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ、−ＣＨ（ＯＨ）Ｒｋ、ヒドロキシ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２からなる基から選択され；
Ｒｇはアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルキルオキシ、アルコキシアルキル、置換アルコキシアルキル、ＮＨ２、ＮＨＲ、ＮＲ２、モノ−またはポリヒドロキシ置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールからなる基から選択され；
Ｒｈはアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルキルオキシ、アルコキシアルキル、置換アルコキシアルキル、ＮＨ２、ＮＨＲ、ＮＲ２、モノ−またはポリヒドロキシ置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アシルオキシ、置換アシルオキシ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ、−ＣＨ（ＯＨ）Ｒｋ、ヒドロキシ、Ｏ−リン酸、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２からなる群から選択され；
または、別の実施形態では、Ｒｅ、ＲｇおよびＲｈはそれぞれ独立に、Ｃ（Ｏ）−スペーサー−ＳＯ３Ｈ（スペーサーは上記で定義したもの、Ｃ（Ｏ）−スペーサー−ＳＯ３Ｍ（Ｍはナトリウムなど薬剤として許容される塩を形成するために使用される金属）、Ｃ（Ｏ）−スペーサー−ＰＯ３Ｈ２、Ｃ（Ｏ）−スペーサー−ＰＯ３Ｍ２、Ｃ（Ｏ）−スペーサー−ＰＯ３ＨＭ、Ｃ（Ｏ）−スペーサー−ＰＯ４Ｈ、Ｃ（Ｏ）−スペーサー−ＰＯ４Ｍ、ＳＯ３Ｍ、−ＰＯ３Ｈ２、−ＰＯ３Ｍ２、−ＰＯ３ＨＭ、環状リン酸、ポリヒドロキシアルキル、炭水化物基、Ｃ（Ｏ）−スペーサー−［Ｏ（Ｃ１−３アルキル）ｐ］ｎを含むがそれだけに限らない、化合物の水溶性を改善する置換基とすることができ、ｎは上記で定義されたものであり、pは１、２、または３、−［Ｏ（Ｃ１−３アルキル）ｐ］ｎ、カルボキシ低級アルキル、低級アルキルカルボニル低級アルキル、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ低級アルキル、ピリジル低級アルキル、イミダゾリル低級アルキル、モルフォリニル低級アルキル、ピロリジニル低級アルキル、チアゾリニル低級アルキル、ピペリジニル低級アルキル、モルフォリニル低ヒドロキシアルキル、Ｎ−ピリル、ピペラジニル低級アルキル、Ｎ−アルキルピペラジニル低級アルキル、トリアゾリル低級アルキル、テトラゾリル低級アルキル、テトラゾリルアミノ低級アルキル、またはチアゾリル低級アルキルである、
化合物または薬剤として許容されるその塩。
【請求項２】
Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄがそれぞれ独立に水素または直鎖、分枝または環状Ｃ１−１０アルキルであり；Ｚは水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、炭水化物基、−（ＣＨ２）−Ｒｅ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｇ、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｒｈおよび薬剤として許容されるその塩からなる群から選択され、（ａ）Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄがそれぞれｔ−ブチルの場合、Ｚは水素ではありえず、（ｂ）Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄそれぞれがｔ−ブチルの場合、Ｚはコハク酸残基でありえない、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
式（ＩＩ）の化合物からなる群から選択される請求項２の化合物または薬剤として許容されるその塩であって、
Ｒａ＝ｔ−ブチル、Ｒｂ＝ｔ−ブチル、Ｒｃ＝ｔ−ブチル、およびＲｄ＝ｔ−ブチル；Ｚ＝４−ニトロフェニル；
Ｒａ＝ｔ−ブチル、Ｒｂ＝ｔ−ブチル、Ｒｃ＝ｔ−ブチル、およびＲｄ＝ｔ−ブチル；Ｚ＝ＣＯ−（５−ニトロフラン−２−イル）；
Ｒａ＝ｔ−ブチル、Ｒｂ＝ｔ−ブチル、Ｒｃ＝ｔ−ブチル、およびＲｄ＝ｔ−ブチル；Ｚ＝３−カルボキシプロピル；
Ｒａ＝１−メチルエチル、Ｒｂ＝ｔ−ブチル、Ｒｃ＝ｔ−メチル、およびＲｄ＝メチル；Ｚ＝４−アミノブチル；
Ｒａ＝ｔ−ブチル、Ｒｂ＝ｔ−ブチル、Ｒｃ＝ｔ−ブチル、およびＲｄ＝ｔ−ブチル；Ｚ＝４−アミノブチル；
Ｒａ＝ｔ−ブチル、Ｒｂ＝ｔ−ブチル、Ｒｃ＝ｔ−ブチル、およびＲｄ＝ｔ−ブチル；Ｚ＝３−ヒドロキシプロパノイル；
Ｒａ＝ｔ−ブチル、Ｒｂ＝ｔ−ブチル、Ｒｃ＝ｔ−ブチル、およびＲｄ＝ｔ−ブチル；Ｚ＝ｔ−ブチルカルボニルオキシメチル；
Ｒａ＝ｔ−ブチル、Ｒｂ＝ｔ−ブチル、Ｒｃ＝Ｈ、およびＲｄ＝Ｈ；Ｚ＝４−アミノブチル；
Ｒａ＝ｔ−ブチル、Ｒｂ＝ｔ−ブチル、Ｒｃ＝Ｈ、およびＲｄ＝Ｈ；Ｚ＝３−カルボキシプロピル；
Ｒａ＝ｔ−ブチル、Ｒｂ＝ｔ−ブチル、Ｒｃ＝ｔ−ブチル、およびＲｄ＝ｔ−ブチル；Ｚ＝カルボキシメチル；
Ｒａ＝ｔ−ブチル、Ｒｂ＝ｔ−ブチル、Ｒｃ＝ｔ−ブチル、およびＲｄ＝ｔ−ブチル；Ｚ＝２−（ＣＯＮＨ２）エタノイル；
Ｒａ＝ｔ−ブチル、Ｒｂ＝ｔ−ブチル、Ｒｃ＝ｔ−ブチル、およびＲｄ＝ｔ−ブチル；Ｚ＝ＣＯ−アミノメチル；
Ｒａ＝ｔ−ブチル、Ｒｂ＝ｔ−ブチル、Ｒｃ＝ｔ−ブチル、およびＲｄ＝ｔ−ブチル；Ｚ＝ＣＯ−（２−カルボキシエチル）；
Ｒａ＝ｔ−ブチル、Ｒｂ＝ｔ−ブチル、Ｒｃ＝ｔ−ブチル、およびＲｄ＝ｔ−ブチル；Ｚ＝ＣＯ−（２−メトキシカルボニルエチル）；
Ｒａ＝ｔ−ブチル、Ｒｂ＝ｔ−ブチル、Ｒｃ＝ｔ−ブチル、およびＲｄ＝ｔ−ブチル；Ｚ＝ＣＯ−アミノメチル；
Ｒａ＝ｔ−ブチル、Ｒｂ＝ｔ−ブチル、Ｒｃ＝ｔ−ブチル、およびＲｄ＝ｔ−ブチル；Ｚ＝ＣＯ−３−カルボキシプロピル；
Ｒａ＝ｔ−ブチル、Ｒｂ＝ｔ−ブチル、Ｒｃ＝ｔ−ブチル、およびＲｄ＝ｔ−ブチル；Ｚ＝３−カルボキシプロピル；
Ｒａ＝ｔ−ブチル、Ｒｂ＝ｔ−ブチル、Ｒｃ＝ｔ−ブチル、およびＲｄ＝ｔ−ブチル；Ｚ＝ＣＯ−２−カルボキシエチル；
Ｒａ＝ｔ−ブチル、Ｒｂ＝ｔ−ブチル、Ｒｃ＝ｔ−ブチル、およびＲｄ＝ｔ−ブチル；Ｚ＝ＣＯ−アンモニウムメチル（クロリド）；
Ｒａ＝ｔ−ブチル、Ｒｂ＝ｔ−ブチル、Ｒｃ＝ｔ−ブチル、およびＲｄ＝ｔ−ブチル；Ｚ＝２−ヒドロキシ−２−オキシラニル−エチル；
Ｒａ＝ｔ−ブチル、Ｒｂ＝ｔ−ブチル、Ｒｃ＝ｔ−ブチル、およびＲｄ＝ｔ−ブチル；Ｚ＝３−ヒドロキシメチルオキシラニ−２−イルメチル；
Ｒａ＝ｔ−ブチル、Ｒｂ＝ｔ−ブチル、Ｒｃ＝ｔ−ブチル、およびＲｄ＝ｔ−ブチル；Ｚ＝３−（２−ヒドロキシ−２−オキシラニル）エトキシキシラン−２−イルメチル；
Ｒａ＝ｔ−ブチル、Ｒｂ＝ｔ−ブチル、Ｒｃ＝ｔ−ブチル、およびＲｄ＝ｔ−ブチル；Ｚ＝オキシラニルメチル；
Ｒａ＝ｔ−ブチル、Ｒｂ＝ｔ−ブチル、Ｒｃ＝ｔ−ブチル、およびＲｄ＝ｔ−ブチル；Ｚ＝２−ヒドロキシ−３−カルボキシメチルアミノプロピル；
Ｒａ＝ｔ−ブチル、Ｒｂ＝ｔ−ブチル、Ｒｃ＝ｔ−ブチル、およびＲｄ＝ｔ−ブチル；Ｚ＝２，３，４−トリヒドロキシブチル；
Ｒａ＝ｔ−ブチル、Ｒｂ＝ｔ−ブチル、Ｒｃ＝ｔ−ブチル、およびＲｄ＝ｔ−ブチル；Ｚ＝２−ヒドロキシ−３−エトキシプロピル；
Ｒａ＝ｔ−ブチル、Ｒｂ＝ｔ−ブチル、Ｒｃ＝ｔ−ブチル、およびＲｄ＝ｔ−ブチル；Ｚ＝２，３−ジヒドロキシプロピル；
Ｒａ＝ｔ−ブチル、Ｒｂ＝ｔ−ブチル、Ｒｃ＝ｔ−ブチル、およびＲｄ＝ｔ−ブチル；Ｚ＝エチル；
Ｒａ＝ｔ−ブチル、Ｒｂ＝ｔ−ブチル、Ｒｃ＝ｔ−ブチル、およびＲｄ＝ｔ−ブチル；Ｚ＝２−エトキシカルボニルエテニル；
Ｒａ＝ｔ−ブチル、Ｒｂ＝ｔ−ブチル、Ｒｃ＝ｔ−ブチル、およびＲｄ＝ｔ−ブチル；Ｚ＝４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェネチル；
Ｒａ＝ｔ−ブチル、Ｒｂ＝ｔ−ブチル、Ｒｃ＝ｔ−ブチル、およびＲｄ＝ｔ−ブチル；Ｚ＝ＣＯ−２−カルボキシエチル；
Ｒａ＝ｔ−ブチル、Ｒｂ＝ｔ−ブチル、Ｒｃ＝ｔ−ブチル、およびＲｄ＝ｔ−ブチル；Ｚ＝ＣＯ−２−カルボキシエチル（Ｌ−アルギニンエステル）；
Ｒａ＝ｔ−ブチル、Ｒｂ＝ｔ−ブチル、Ｒｃ＝ｔ−ブチル、およびＲｄ＝ｔ−ブチル；Ｚ＝３−メトキシカルボニルプロピル；
Ｒａ＝ｔ−ブチル、Ｒｂ＝ｔ−ブチル、Ｒｃ＝ｔ−ブチル、およびＲｄ＝ｔ−ブチル；Ｚ＝２−カルボキシエテニル；
Ｒａ＝ｔ−ブチル、Ｒｂ＝ｔ−ブチル、Ｒｃ＝ｔ−ブチル、およびＲｄ＝ｔ−ブチル；Ｚ＝ガラクトピラノシルメチル；
Ｒａ＝ｔ−ブチル、Ｒｂ＝ｔ−ブチル、Ｒｃ＝ｔ−ブチル、およびＲｄ＝ｔ−ブチル；Ｚ＝３−（Ｎ−Ｎ−ジエチルアミノ）プロピル；
Ｒａ＝ｔ−ブチル、Ｒｂ＝ｔ−ブチル、Ｒｃ＝ｔ−ブチル、およびＲｄ＝ｔ−ブチル；Ｚ＝２−エトキシカルボニルエテニル；
Ｒａ＝ｔ−ブチル、Ｒｂ＝ｔ−ブチル、Ｒｃ＝ｔ−ブチル、およびＲｄ＝ｔ−ブチル；Ｚ＝カルボキシメチルアミノカルボニルメチル；
Ｒａ＝ｔ−ブチル、Ｒｂ＝ｔ−ブチル、Ｒｃ＝ｔ−ブチル、およびＲｄ＝ｔ−ブチル；Ｚ＝１，３−ジカルボキシプロピルアミノカルボニルメチル；
Ｒａ＝ｔ−ブチル、Ｒｂ＝ｔ−ブチル、Ｒｃ＝ｔ−ブチル、およびＲｄ＝ｔ−ブチル；Ｚ＝２−ヒドロキシ−３−（１，３−ジエトキシカルボニル）プロピルアミノプロピル；
Ｒａ＝ｔ−ブチル、Ｒｂ＝ｔ−ブチル、Ｒｃ＝ｔ−ブチル、およびＲｄ＝ｔ−ブチル；Ｚ＝２，３−ジヒドロキシ−４−カルボキシメチルアミノブチル；
Ｒａ＝ｔ−ブチル、Ｒｂ＝ｔ−ブチル、Ｒｃ＝ｔ−ブチル、およびＲｄ＝ｔ−ブチル；Ｚ＝２−ヒドロキシ−３−（５−アミノ−５−カルボキシ）プロピルアミノプロピル；
Ｒａ＝ｔ−ブチル、Ｒｂ＝ｔ−ブチル、Ｒｃ＝ｔ−ブチル、およびＲｄ＝ｔ−ブチル；Ｚ＝４−エチルカルボニルオキシブチル；
Ｒａ＝ｔ−ブチル、Ｒｂ＝ｔ−ブチル、Ｒｃ＝ｔ−ブチル、およびＲｄ＝ｔ−ブチル；Ｚ＝４−ヒドロキシブチル；
Ｒａ＝ｔ−ブチル、Ｒｂ＝ｔ−ブチル、Ｒｃ＝ｔ−ブチル、およびＲｄ＝ｔ−ブチル；Ｚ＝グルコピラノシルメチル；
Ｒａ＝ｔ−ブチル、Ｒｂ＝ｔ−ブチル、Ｒｃ＝ｔ−ブチル、およびＲｄ＝ｔ−ブチル；Ｚ＝ＣＯ−３−テトラゾリルプロピル；
Ｒａ＝ｔ−ブチル、Ｒｂ＝ｔ−ブチル、Ｒｃ＝ｔ−ブチル、およびＲｄ＝ｔ−ブチル；Ｚ＝３−ヒドロキシプロペニル；
Ｒａ＝ｔ−ブチル、Ｒｂ＝ｔ−ブチル、Ｒｃ＝ｔ−ブチル、およびＲｄ＝ｔ−ブチル；Ｚ＝ＣＨ２ＣＯＮＨ−（ＣＨ２）ＣＨ（ＮＨ２）ＣＯＯＨ；
Ｒａ＝ｔ−ブチル、Ｒｂ＝ｔ−ブチル、Ｒｃ＝ｔ−ブチル、およびＲｄ＝ｔ−ブチル；Ｚ＝ＣＨ２ＣＯＮＨＣＨ（ＣＯＯet）ＣＨ２ＣＨ２（ＣＯＯet）；
Ｒａ＝ｔ−ブチル、Ｒｂ＝ｔ−ブチル、Ｒｃ＝ｔ−ブチル、およびＲｄ＝ｔ−ブチル；Ｚ＝グルコピラノシルメチル；
Ｒａ＝ｔ−ブチル、Ｒｂ＝ｔ−ブチル、Ｒｃ＝ｔ−ブチル、およびＲｄ＝ｔ−ブチル；Ｚ＝２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキサン；
Ｒａ＝ｔ−ブチル、Ｒｂ＝ｔ−ブチル、Ｒｃ＝ｔ−ブチル、およびＲｄ＝ｔ−ブチル；Ｚ＝ＣＯ−３−（２−ヒドロキシフェニルオキシホスホキシ）プロピル；
Ｒａ＝ｔ−ブチル、Ｒｂ＝ｔ−ブチル、Ｒｃ＝ｔ−ブチル、およびＲｄ＝ｔ−ブチル；Ｚ＝ＣＯ−２，２−ジメチル−３−ヒドロキシプロピル；
Ｒａ＝ｔ−ブチル、Ｒｂ＝ｔ−ブチル、Ｒｃ＝ｔ−ブチル、およびＲｄ＝ｔ−ブチル；Ｚ＝２−ヒドロキシ−３−アセトキシプロピル；
Ｒａ＝ｔ−ブチル、Ｒｂ＝ｔ−ブチル、Ｒｃ＝ｔ−ブチル、およびＲｄ＝ｔ−ブチル；Ｚ＝２−アセトキシ−３−ヒドロキシプロピル；かつ
Ｒａ＝ｔ−ブチル、Ｒｂ＝ｔ−ブチル、Ｒｃ＝ｔ−ブチル、およびＲｄ＝ｔ−ブチル；Ｚ＝ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＮＨ（２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキサンである；
化合物または塩。
【請求項４】
請求項１ないし３のいずれか一項に記載の化合物または薬剤として許容されるその塩の有効量および薬剤として許容される担体を含む、ＶＣＡＭ−１の発現によりもたらされる疾患を治療するための薬剤組成物。
【請求項５】
前記疾患が心臓血管性障害である、請求項４に記載の薬剤組成物。
【請求項６】
前記心臓血管性障害がアテローム性動脈硬化、血管形成術後再狭窄、冠状動脈疾患、アンギナ、または小動脈疾患からなる群から選択される、請求項５に記載の薬剤組成物。
【請求項７】
前記疾患が炎症性疾患である、請求項４に記載の薬剤組成物。
【請求項８】
前記炎症性疾患がリュウマチ性関節炎、変形性関節炎、喘息、皮膚炎、多発性硬化症、および乾癬からなる群から選択される、請求項７に記載の薬剤組成物。
【請求項９】
脂質低下剤、血小板凝集阻害剤、抗血栓剤、カルシウム遮断剤、アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤、およびβ遮断剤からなる群から選択される他の心臓血管剤と組み合わせて前記化合物を含む、請求項５に記載の薬剤組成物。
【請求項１０】
他の抗炎症剤と組み合わせて前記化合物を含む、請求項７に記載の薬剤組成物。
【請求項１】
式（ＩＩ）の化合物であって、
【化１】
Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄはそれぞれ独立に、分子の望ましい特性に悪影響を及ぼさない水素、置換されたものでもよい直鎖、分枝または環状アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アルカリル、置換アルカリル、アラルキルまたは置換アラルキルを含む任意の基であり；
Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄ基の置換は水素、ハロゲン、アルキル、ニトロ、アミノ、ハロアルキル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルおよびアシルオキシからなる基から選択される；
Ｚは水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、アラルキル、アルカリル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、炭水化物基、−（ＣＨ２）−Ｒｅ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｇ、および−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｒｈからなる群から選択され、（ａ）Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄがそれぞれｔ−ブチルの場合、Ｚは水素ではありえず、（ｂ）Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄがそれぞれｔ−ブチルの場合、Ｚはコハク酸残基でありえず；
Ｒｅはアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルコキシアルキル、置換アルコキシアルキル、ＮＨ２、ＮＨＲ、ＮＲ２、モノ−またはポリヒドロキシ置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アシルオキシ、置換アシルオキシ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ、−ＣＨ（ＯＨ）Ｒｋ、ヒドロキシ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２からなる基から選択され；
Ｒｇはアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルキルオキシ、アルコキシアルキル、置換アルコキシアルキル、ＮＨ２、ＮＨＲ、ＮＲ２、モノ−またはポリヒドロキシ置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールからなる基から選択され；
Ｒｈはアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルキルオキシ、アルコキシアルキル、置換アルコキシアルキル、ＮＨ２、ＮＨＲ、ＮＲ２、モノ−またはポリヒドロキシ置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アシルオキシ、置換アシルオキシ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ、−ＣＨ（ＯＨ）Ｒｋ、ヒドロキシ、Ｏ−リン酸、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２からなる群から選択され；
または、別の実施形態では、Ｒｅ、ＲｇおよびＲｈはそれぞれ独立に、Ｃ（Ｏ）−スペーサー−ＳＯ３Ｈ（スペーサーは上記で定義したもの、Ｃ（Ｏ）−スペーサー−ＳＯ３Ｍ（Ｍはナトリウムなど薬剤として許容される塩を形成するために使用される金属）、Ｃ（Ｏ）−スペーサー−ＰＯ３Ｈ２、Ｃ（Ｏ）−スペーサー−ＰＯ３Ｍ２、Ｃ（Ｏ）−スペーサー−ＰＯ３ＨＭ、Ｃ（Ｏ）−スペーサー−ＰＯ４Ｈ、Ｃ（Ｏ）−スペーサー−ＰＯ４Ｍ、ＳＯ３Ｍ、−ＰＯ３Ｈ２、−ＰＯ３Ｍ２、−ＰＯ３ＨＭ、環状リン酸、ポリヒドロキシアルキル、炭水化物基、Ｃ（Ｏ）−スペーサー−［Ｏ（Ｃ１−３アルキル）ｐ］ｎを含むがそれだけに限らない、化合物の水溶性を改善する置換基とすることができ、ｎは上記で定義されたものであり、pは１、２、または３、−［Ｏ（Ｃ１−３アルキル）ｐ］ｎ、カルボキシ低級アルキル、低級アルキルカルボニル低級アルキル、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ低級アルキル、ピリジル低級アルキル、イミダゾリル低級アルキル、モルフォリニル低級アルキル、ピロリジニル低級アルキル、チアゾリニル低級アルキル、ピペリジニル低級アルキル、モルフォリニル低ヒドロキシアルキル、Ｎ−ピリル、ピペラジニル低級アルキル、Ｎ−アルキルピペラジニル低級アルキル、トリアゾリル低級アルキル、テトラゾリル低級アルキル、テトラゾリルアミノ低級アルキル、またはチアゾリル低級アルキルである、
化合物または薬剤として許容されるその塩。
【請求項２】
Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄがそれぞれ独立に水素または直鎖、分枝または環状Ｃ１−１０アルキルであり；Ｚは水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、炭水化物基、−（ＣＨ２）−Ｒｅ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｇ、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｒｈおよび薬剤として許容されるその塩からなる群から選択され、（ａ）Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄがそれぞれｔ−ブチルの場合、Ｚは水素ではありえず、（ｂ）Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄそれぞれがｔ−ブチルの場合、Ｚはコハク酸残基でありえない、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
式（ＩＩ）の化合物からなる群から選択される請求項２の化合物または薬剤として許容されるその塩であって、
Ｒａ＝ｔ−ブチル、Ｒｂ＝ｔ−ブチル、Ｒｃ＝ｔ−ブチル、およびＲｄ＝ｔ−ブチル；Ｚ＝４−ニトロフェニル；
Ｒａ＝ｔ−ブチル、Ｒｂ＝ｔ−ブチル、Ｒｃ＝ｔ−ブチル、およびＲｄ＝ｔ−ブチル；Ｚ＝ＣＯ−（５−ニトロフラン−２−イル）；
Ｒａ＝ｔ−ブチル、Ｒｂ＝ｔ−ブチル、Ｒｃ＝ｔ−ブチル、およびＲｄ＝ｔ−ブチル；Ｚ＝３−カルボキシプロピル；
Ｒａ＝１−メチルエチル、Ｒｂ＝ｔ−ブチル、Ｒｃ＝ｔ−メチル、およびＲｄ＝メチル；Ｚ＝４−アミノブチル；
Ｒａ＝ｔ−ブチル、Ｒｂ＝ｔ−ブチル、Ｒｃ＝ｔ−ブチル、およびＲｄ＝ｔ−ブチル；Ｚ＝４−アミノブチル；
Ｒａ＝ｔ−ブチル、Ｒｂ＝ｔ−ブチル、Ｒｃ＝ｔ−ブチル、およびＲｄ＝ｔ−ブチル；Ｚ＝３−ヒドロキシプロパノイル；
Ｒａ＝ｔ−ブチル、Ｒｂ＝ｔ−ブチル、Ｒｃ＝ｔ−ブチル、およびＲｄ＝ｔ−ブチル；Ｚ＝ｔ−ブチルカルボニルオキシメチル；
Ｒａ＝ｔ−ブチル、Ｒｂ＝ｔ−ブチル、Ｒｃ＝Ｈ、およびＲｄ＝Ｈ；Ｚ＝４−アミノブチル；
Ｒａ＝ｔ−ブチル、Ｒｂ＝ｔ−ブチル、Ｒｃ＝Ｈ、およびＲｄ＝Ｈ；Ｚ＝３−カルボキシプロピル；
Ｒａ＝ｔ−ブチル、Ｒｂ＝ｔ−ブチル、Ｒｃ＝ｔ−ブチル、およびＲｄ＝ｔ−ブチル；Ｚ＝カルボキシメチル；
Ｒａ＝ｔ−ブチル、Ｒｂ＝ｔ−ブチル、Ｒｃ＝ｔ−ブチル、およびＲｄ＝ｔ−ブチル；Ｚ＝２−（ＣＯＮＨ２）エタノイル；
Ｒａ＝ｔ−ブチル、Ｒｂ＝ｔ−ブチル、Ｒｃ＝ｔ−ブチル、およびＲｄ＝ｔ−ブチル；Ｚ＝ＣＯ−アミノメチル；
Ｒａ＝ｔ−ブチル、Ｒｂ＝ｔ−ブチル、Ｒｃ＝ｔ−ブチル、およびＲｄ＝ｔ−ブチル；Ｚ＝ＣＯ−（２−カルボキシエチル）；
Ｒａ＝ｔ−ブチル、Ｒｂ＝ｔ−ブチル、Ｒｃ＝ｔ−ブチル、およびＲｄ＝ｔ−ブチル；Ｚ＝ＣＯ−（２−メトキシカルボニルエチル）；
Ｒａ＝ｔ−ブチル、Ｒｂ＝ｔ−ブチル、Ｒｃ＝ｔ−ブチル、およびＲｄ＝ｔ−ブチル；Ｚ＝ＣＯ−アミノメチル；
Ｒａ＝ｔ−ブチル、Ｒｂ＝ｔ−ブチル、Ｒｃ＝ｔ−ブチル、およびＲｄ＝ｔ−ブチル；Ｚ＝ＣＯ−３−カルボキシプロピル；
Ｒａ＝ｔ−ブチル、Ｒｂ＝ｔ−ブチル、Ｒｃ＝ｔ−ブチル、およびＲｄ＝ｔ−ブチル；Ｚ＝３−カルボキシプロピル；
Ｒａ＝ｔ−ブチル、Ｒｂ＝ｔ−ブチル、Ｒｃ＝ｔ−ブチル、およびＲｄ＝ｔ−ブチル；Ｚ＝ＣＯ−２−カルボキシエチル；
Ｒａ＝ｔ−ブチル、Ｒｂ＝ｔ−ブチル、Ｒｃ＝ｔ−ブチル、およびＲｄ＝ｔ−ブチル；Ｚ＝ＣＯ−アンモニウムメチル（クロリド）；
Ｒａ＝ｔ−ブチル、Ｒｂ＝ｔ−ブチル、Ｒｃ＝ｔ−ブチル、およびＲｄ＝ｔ−ブチル；Ｚ＝２−ヒドロキシ−２−オキシラニル−エチル；
Ｒａ＝ｔ−ブチル、Ｒｂ＝ｔ−ブチル、Ｒｃ＝ｔ−ブチル、およびＲｄ＝ｔ−ブチル；Ｚ＝３−ヒドロキシメチルオキシラニ−２−イルメチル；
Ｒａ＝ｔ−ブチル、Ｒｂ＝ｔ−ブチル、Ｒｃ＝ｔ−ブチル、およびＲｄ＝ｔ−ブチル；Ｚ＝３−（２−ヒドロキシ−２−オキシラニル）エトキシキシラン−２−イルメチル；
Ｒａ＝ｔ−ブチル、Ｒｂ＝ｔ−ブチル、Ｒｃ＝ｔ−ブチル、およびＲｄ＝ｔ−ブチル；Ｚ＝オキシラニルメチル；
Ｒａ＝ｔ−ブチル、Ｒｂ＝ｔ−ブチル、Ｒｃ＝ｔ−ブチル、およびＲｄ＝ｔ−ブチル；Ｚ＝２−ヒドロキシ−３−カルボキシメチルアミノプロピル；
Ｒａ＝ｔ−ブチル、Ｒｂ＝ｔ−ブチル、Ｒｃ＝ｔ−ブチル、およびＲｄ＝ｔ−ブチル；Ｚ＝２，３，４−トリヒドロキシブチル；
Ｒａ＝ｔ−ブチル、Ｒｂ＝ｔ−ブチル、Ｒｃ＝ｔ−ブチル、およびＲｄ＝ｔ−ブチル；Ｚ＝２−ヒドロキシ−３−エトキシプロピル；
Ｒａ＝ｔ−ブチル、Ｒｂ＝ｔ−ブチル、Ｒｃ＝ｔ−ブチル、およびＲｄ＝ｔ−ブチル；Ｚ＝２，３−ジヒドロキシプロピル；
Ｒａ＝ｔ−ブチル、Ｒｂ＝ｔ−ブチル、Ｒｃ＝ｔ−ブチル、およびＲｄ＝ｔ−ブチル；Ｚ＝エチル；
Ｒａ＝ｔ−ブチル、Ｒｂ＝ｔ−ブチル、Ｒｃ＝ｔ−ブチル、およびＲｄ＝ｔ−ブチル；Ｚ＝２−エトキシカルボニルエテニル；
Ｒａ＝ｔ−ブチル、Ｒｂ＝ｔ−ブチル、Ｒｃ＝ｔ−ブチル、およびＲｄ＝ｔ−ブチル；Ｚ＝４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェネチル；
Ｒａ＝ｔ−ブチル、Ｒｂ＝ｔ−ブチル、Ｒｃ＝ｔ−ブチル、およびＲｄ＝ｔ−ブチル；Ｚ＝ＣＯ−２−カルボキシエチル；
Ｒａ＝ｔ−ブチル、Ｒｂ＝ｔ−ブチル、Ｒｃ＝ｔ−ブチル、およびＲｄ＝ｔ−ブチル；Ｚ＝ＣＯ−２−カルボキシエチル（Ｌ−アルギニンエステル）；
Ｒａ＝ｔ−ブチル、Ｒｂ＝ｔ−ブチル、Ｒｃ＝ｔ−ブチル、およびＲｄ＝ｔ−ブチル；Ｚ＝３−メトキシカルボニルプロピル；
Ｒａ＝ｔ−ブチル、Ｒｂ＝ｔ−ブチル、Ｒｃ＝ｔ−ブチル、およびＲｄ＝ｔ−ブチル；Ｚ＝２−カルボキシエテニル；
Ｒａ＝ｔ−ブチル、Ｒｂ＝ｔ−ブチル、Ｒｃ＝ｔ−ブチル、およびＲｄ＝ｔ−ブチル；Ｚ＝ガラクトピラノシルメチル；
Ｒａ＝ｔ−ブチル、Ｒｂ＝ｔ−ブチル、Ｒｃ＝ｔ−ブチル、およびＲｄ＝ｔ−ブチル；Ｚ＝３−（Ｎ−Ｎ−ジエチルアミノ）プロピル；
Ｒａ＝ｔ−ブチル、Ｒｂ＝ｔ−ブチル、Ｒｃ＝ｔ−ブチル、およびＲｄ＝ｔ−ブチル；Ｚ＝２−エトキシカルボニルエテニル；
Ｒａ＝ｔ−ブチル、Ｒｂ＝ｔ−ブチル、Ｒｃ＝ｔ−ブチル、およびＲｄ＝ｔ−ブチル；Ｚ＝カルボキシメチルアミノカルボニルメチル；
Ｒａ＝ｔ−ブチル、Ｒｂ＝ｔ−ブチル、Ｒｃ＝ｔ−ブチル、およびＲｄ＝ｔ−ブチル；Ｚ＝１，３−ジカルボキシプロピルアミノカルボニルメチル；
Ｒａ＝ｔ−ブチル、Ｒｂ＝ｔ−ブチル、Ｒｃ＝ｔ−ブチル、およびＲｄ＝ｔ−ブチル；Ｚ＝２−ヒドロキシ−３−（１，３−ジエトキシカルボニル）プロピルアミノプロピル；
Ｒａ＝ｔ−ブチル、Ｒｂ＝ｔ−ブチル、Ｒｃ＝ｔ−ブチル、およびＲｄ＝ｔ−ブチル；Ｚ＝２，３−ジヒドロキシ−４−カルボキシメチルアミノブチル；
Ｒａ＝ｔ−ブチル、Ｒｂ＝ｔ−ブチル、Ｒｃ＝ｔ−ブチル、およびＲｄ＝ｔ−ブチル；Ｚ＝２−ヒドロキシ−３−（５−アミノ−５−カルボキシ）プロピルアミノプロピル；
Ｒａ＝ｔ−ブチル、Ｒｂ＝ｔ−ブチル、Ｒｃ＝ｔ−ブチル、およびＲｄ＝ｔ−ブチル；Ｚ＝４−エチルカルボニルオキシブチル；
Ｒａ＝ｔ−ブチル、Ｒｂ＝ｔ−ブチル、Ｒｃ＝ｔ−ブチル、およびＲｄ＝ｔ−ブチル；Ｚ＝４−ヒドロキシブチル；
Ｒａ＝ｔ−ブチル、Ｒｂ＝ｔ−ブチル、Ｒｃ＝ｔ−ブチル、およびＲｄ＝ｔ−ブチル；Ｚ＝グルコピラノシルメチル；
Ｒａ＝ｔ−ブチル、Ｒｂ＝ｔ−ブチル、Ｒｃ＝ｔ−ブチル、およびＲｄ＝ｔ−ブチル；Ｚ＝ＣＯ−３−テトラゾリルプロピル；
Ｒａ＝ｔ−ブチル、Ｒｂ＝ｔ−ブチル、Ｒｃ＝ｔ−ブチル、およびＲｄ＝ｔ−ブチル；Ｚ＝３−ヒドロキシプロペニル；
Ｒａ＝ｔ−ブチル、Ｒｂ＝ｔ−ブチル、Ｒｃ＝ｔ−ブチル、およびＲｄ＝ｔ−ブチル；Ｚ＝ＣＨ２ＣＯＮＨ−（ＣＨ２）ＣＨ（ＮＨ２）ＣＯＯＨ；
Ｒａ＝ｔ−ブチル、Ｒｂ＝ｔ−ブチル、Ｒｃ＝ｔ−ブチル、およびＲｄ＝ｔ−ブチル；Ｚ＝ＣＨ２ＣＯＮＨＣＨ（ＣＯＯet）ＣＨ２ＣＨ２（ＣＯＯet）；
Ｒａ＝ｔ−ブチル、Ｒｂ＝ｔ−ブチル、Ｒｃ＝ｔ−ブチル、およびＲｄ＝ｔ−ブチル；Ｚ＝グルコピラノシルメチル；
Ｒａ＝ｔ−ブチル、Ｒｂ＝ｔ−ブチル、Ｒｃ＝ｔ−ブチル、およびＲｄ＝ｔ−ブチル；Ｚ＝２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキサン；
Ｒａ＝ｔ−ブチル、Ｒｂ＝ｔ−ブチル、Ｒｃ＝ｔ−ブチル、およびＲｄ＝ｔ−ブチル；Ｚ＝ＣＯ−３−（２−ヒドロキシフェニルオキシホスホキシ）プロピル；
Ｒａ＝ｔ−ブチル、Ｒｂ＝ｔ−ブチル、Ｒｃ＝ｔ−ブチル、およびＲｄ＝ｔ−ブチル；Ｚ＝ＣＯ−２，２−ジメチル−３−ヒドロキシプロピル；
Ｒａ＝ｔ−ブチル、Ｒｂ＝ｔ−ブチル、Ｒｃ＝ｔ−ブチル、およびＲｄ＝ｔ−ブチル；Ｚ＝２−ヒドロキシ−３−アセトキシプロピル；
Ｒａ＝ｔ−ブチル、Ｒｂ＝ｔ−ブチル、Ｒｃ＝ｔ−ブチル、およびＲｄ＝ｔ−ブチル；Ｚ＝２−アセトキシ−３−ヒドロキシプロピル；かつ
Ｒａ＝ｔ−ブチル、Ｒｂ＝ｔ−ブチル、Ｒｃ＝ｔ−ブチル、およびＲｄ＝ｔ−ブチル；Ｚ＝ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＮＨ（２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキサンである；
化合物または塩。
【請求項４】
請求項１ないし３のいずれか一項に記載の化合物または薬剤として許容されるその塩の有効量および薬剤として許容される担体を含む、ＶＣＡＭ−１の発現によりもたらされる疾患を治療するための薬剤組成物。
【請求項５】
前記疾患が心臓血管性障害である、請求項４に記載の薬剤組成物。
【請求項６】
前記心臓血管性障害がアテローム性動脈硬化、血管形成術後再狭窄、冠状動脈疾患、アンギナ、または小動脈疾患からなる群から選択される、請求項５に記載の薬剤組成物。
【請求項７】
前記疾患が炎症性疾患である、請求項４に記載の薬剤組成物。
【請求項８】
前記炎症性疾患がリュウマチ性関節炎、変形性関節炎、喘息、皮膚炎、多発性硬化症、および乾癬からなる群から選択される、請求項７に記載の薬剤組成物。
【請求項９】
脂質低下剤、血小板凝集阻害剤、抗血栓剤、カルシウム遮断剤、アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤、およびβ遮断剤からなる群から選択される他の心臓血管剤と組み合わせて前記化合物を含む、請求項５に記載の薬剤組成物。
【請求項１０】
他の抗炎症剤と組み合わせて前記化合物を含む、請求項７に記載の薬剤組成物。
【公開番号】特開２００６−２６５２５７（Ｐ２００６−２６５２５７Ａ）
【公開日】平成１８年１０月５日（２００６．１０．５）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−１１６３２２（Ｐ２００６−１１６３２２）
【出願日】平成１８年４月２０日（２００６．４．２０）
【分割の表示】特願平１０−５４９５０２の分割
【原出願日】平成１０年５月１４日（１９９８．５．１４）
【出願人】（５０１１８５９０３）アセロジエニクス・インコーポレイテツド (8)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成１８年１０月５日（２００６．１０．５）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年４月２０日（２００６．４．２０）
【分割の表示】特願平１０−５４９５０２の分割
【原出願日】平成１０年５月１４日（１９９８．５．１４）
【出願人】（５０１１８５９０３）アセロジエニクス・インコーポレイテツド (8)
【Ｆターム（参考）】
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