γ分泌酵素調節物質としての新規置換二環複素環化合物
【化１】
本発明は、式（Ｉ）の置換二環複素環化合物に関し、ここでＨｅｔ１、Ｈｅｔ２、Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４は請求の範囲で定義される意味するところを有する。本発明の化合物はγ分泌酵素調節物質として有用である。本発明はさらに、こうした新規化合物の製造方法、有効成分として前記化合物を含んでなる製薬学的組成物、ならびに医薬品としての前記化合物の使用に関する。
本発明は、式（Ｉ）の置換二環複素環化合物に関し、ここでＨｅｔ１、Ｈｅｔ２、Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４は請求の範囲で定義される意味するところを有する。本発明の化合物はγ分泌酵素調節物質として有用である。本発明はさらに、こうした新規化合物の製造方法、有効成分として前記化合物を含んでなる製薬学的組成物、ならびに医薬品としての前記化合物の使用に関する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物
【化１】
若しくはその立体異性体［ここで
Ｈｅｔ１は
式（ａ−１）、（ａ−２）、（ａ−３）、（ａ−４）若しくは（ａ−５）：
【化２】
を有する５員若しくは６員芳香族複素環であり；
Ｒ０はＨ若しくはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ１はＨ、Ｃ１−４アルキル若しくはＣ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキルであり；Ｒ２はＣ１−４アルキルであり、
ＸはＯ若しくはＳであり；
Ｇ１はＣＨ若しくはＮであり；
Ｇ２はＣＨ、Ｎ、若しくはＣ１−４アルキルで置換されているＣであるが；
但しＧ１およびＧ２は同時にＮでなく；
Ｇ３はＣＨ若しくはＮであり；
Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂはそれぞれ独立に水素若しくはＣ１−４アルキルであり；
Ａ１はＣＲ３若しくはＮであり；ここでＲ３はＨ、ハロ若しくはＣ１−４アルキルオキシであり；
Ａ２、Ａ３およびＡ４はそれぞれ独立にＣＨ、ＣＦ若しくはＮであるが；但しＡ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４の最大２個がＮであり；
Ｈｅｔ２は、
式（ｂ−１）若しくは（ｂ−２）：
【化３】
を有する９員二環芳香族複素環であり；
Ｚ１はＣＨ若しくはＮであり；
Ｚ２はＣＲ４ａ若しくはＮであり；
Ｚ３はＣＨ若しくはＮであるが；但しＺ１、Ｚ２およびＺ３の最大１個がＮであり；
Ｙ１はＣＨ若しくはＮであり；
Ｙ２はＣＲ４ｂ若しくはＮであり；
Ｙ３はＣＨ若しくはＮであるが；但しＹ１、Ｙ２およびＹ３の最大１個がＮであり；
Ｒ４ａは、Ｈ；ハロ；Ｃ１−４アルキルオキシ；シアノ；シクロＣ３−７アルキル；Ｃ１−４アルキルカルボニル；Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル；またはハロおよびアミノよりなる群からそれぞれ独立に選択される１個若しくはそれ以上の置換基で場合によっては置換されているＣ１−４アルキルであり；
Ｒ４ｂは、Ｈ；ハロ；Ｃ１−４アルキルオキシ；シアノ；シクロＣ３−７アルキル；またはハロおよびアミノよりなる群からそれぞれ独立に選択される１個若しくはそれ以上の置換基で場合によっては置換されているＣ１−４アルキルであり；
Ｒ５は、Ｈ；ハロ；シアノ；Ｃ１−４アルキルオキシ；Ｃ２−６アルケニル；またはＣ１−４アルキルオキシおよびハロよりなる群からそれぞれ独立に選択される１個若しくはそれ以上の置換基で場合によっては置換されているＣ１−６アルキルであり；
Ｒ６ａは、１個若しくはそれ以上のハロ置換基で置換されているＣ２−６アルキル；ピペリジニル、Ａｒ、Ｃ１−６アルキルオキシ、テトラヒドロピラニル、シクロＣ３−７アルキルオキシおよびシクロＣ３−７アルキルよりなる群からそれぞれ独立に選択される１個若しくはそれ以上の置換基で場合によっては置換されているＣ１−６アルキル；シクロＣ３−７アルキル；Ｃ１−４アルキルカルボニル；テトラヒドロピラニル；Ａｒ；Ｒ８Ｒ９Ｎ−カルボニル：またはＣＨ２−Ｏ−Ａｒであり；
Ｒ６ｂは、１個若しくはそれ以上のハロ置換基で置換されているＣ２−６アルキル；ピペリジニル、Ａｒ、Ｃ１−６アルキルオキシ、テトラヒドロピラニル、シクロＣ３−７アルキルオキシおよびシクロＣ３−７アルキルよりなる群からそれぞれ独立に選択される１個若しくはそれ以上の置換基で場合によっては置換されているＣ１−６アルキル；シクロＣ３−７アルキル；１個若しくはそれ以上のハロ置換基で場合によっては置換されている１個若しくはそれ以上のフェニル置換基で置換されているシクロＣ３−７アルキル；ピペリジニル；モルホリニル；ピロリジニル；ＮＲ８Ｒ９；テトラヒドロピラニル；Ｏ−Ａｒ；Ｃ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキルチオ；Ａｒ；ＣＨ２−Ｏ−Ａｒ；Ｓ−Ａｒ；ＮＣＨ３−Ａｒ；またはＮＨ−Ａｒであり；
ここで各ピペリジニル、モルホリニルおよびピロリジニルは、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−４アルキルカルボニル、ハロおよびＣ１−４アルキルオキシカルボニルよりなる群からそれぞれ独立に選択される１個若しくはそれ以上の置換基で場合によっては置換されていることができ；
ここで各Ａｒは独立に、ハロ、Ｃ１−４アルキルオキシ、シアノ、ＮＲ８Ｒ９、モルホニル、Ｃ１−４アルキル、および１個若しくはそれ以上のハロ置換基で置換されているＣ１−４アルキルよりなる群からそれぞれ独立に選択される１個若しくはそれ以上の置換基で場合によっては置換されているフェニル；ハロ、Ｃ１−４アルキルオキシ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、および１個若しくはそれ以上のハロ置換基で置換されているＣ１−４アルキルよりなる群からそれぞれ独立に選択される１個若しくはそれ以上の置換基で場合によっては置換されているピリジニル；１個若しくはそれ以上のＣ１−４アルキル置換基で場合によっては置換されているオキサゾリル；または１個若しくはそれ以上のハロ置換基で場合によっては置換されているチエニルであり；
各Ｒ８は独立にＨ若しくはＣ１−４アルキルであり；
各Ｒ９は独立にＨ若しくはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ７は、Ｈ、ハロ、フェニルおよびＣ１−４アルキルオキシよりなる群からそれぞれ独立に選択される１個若しくはそれ以上の置換基で場合によっては置換されているＣ１−６アルキルである］
またはその製薬学的に許容できる付加塩若しくは溶媒和物。
【請求項２】
Ｈｅｔ１が式（ａ−１）、（ａ−２）、（ａ−３）若しくは（ａ−４）を有する５員芳香族複素環であり；
Ｒ０がＨ若しくはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ１がＨ若しくはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ２がＣ１−４アルキルであり；
ＸがＯ若しくはＳであり；
Ｇ１がＣＨ若しくはＮであり；Ｇ２がＣＨ、Ｎ、若しくはＣ１−４アルキルで置換されているＣであるが；
但しＧ１およびＧ２は同時にＮではなく；
Ｇ３がＣＨ若しくはＮであり；
Ａ１がＣＲ３若しくはＮであり；ここでＲ３がＨ、ハロ若しくはＣ１−４アルキルオキシであり；
Ａ２、Ａ３およびＡ４がそれぞれ独立にＣＨ、ＣＦ若しくはＮであるが；但しＡ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４の最大２個がＮであり；
Ｈｅｔ２が式（ｂ−１）若しくは（ｂ−２）：
【化４】
を有する９員二環芳香族複素環であり；
Ｚ１がＣＨ若しくはＮであり；Ｚ２がＣＲ４ａであり；Ｚ３がＣＨであり；
Ｙ１がＣＨ若しくはＮであり；Ｙ２がＣＲ４ｂであり；Ｙ３がＣＨであり；
Ｒ４ａが、Ｈ；ハロ；Ｃ１−４アルキルオキシ；シアノ；または１個若しくはそれ以上のハロ置換基で場合によっては置換されているＣ１−４アルキルであり；
Ｒ４ｂが、Ｈ；ハロ；Ｃ１−４アルキルオキシ；シアノ；または１個若しくはそれ以上のハロ置換基で場合によっては置換されているＣ１−４アルキルであり；
Ｒ５が、Ｈ；ハロ；シアノ；またはＣ１−４アルキルオキシおよびハロよりなる群からそれぞれ独立に選択される１個若しくはそれ以上の置換基で場合によっては置換されているＣ１−６アルキルであり；
Ｒ６ａが、１個若しくはそれ以上のハロ置換基で置換されているＣ２−６アルキル；ピペリジニル、Ａｒ、Ｃ１−６アルキルオキシ、テトラヒドロピラニル、シクロＣ３−７アルキルオキシおよびシクロＣ３−７アルキルよりなる群からそれぞれ独立に選択される１個若しくはそれ以上の置換基で場合によっては置換されているＣ１−６アルキル；シクロＣ３−７アルキル；テトラヒドロピラニル；Ａｒ；またはＣＨ２−Ｏ−Ａｒであり；
Ｒ６ｂが、１個若しくはそれ以上のハロ置換基で置換されているＣ２−６アルキル；ピペリジニル、Ａｒ、Ｃ１−６アルキルオキシ、テトラヒドロピラニル、シクロＣ３−７アルキルオキシおよびシクロＣ３−７アルキルよりなる群からそれぞれ独立に選択される１個若しくはそれ以上の置換基で場合によっては置換されているＣ１−６アルキル；シクロＣ３−７アルキル；ピペリジニル；モルホリニル；ピロリジニル；ＮＲ８Ｒ９；テトラヒドロピラニル；Ｏ−Ａｒ；Ｃ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキルチオ；Ａｒ；ＣＨ２−Ｏ−Ａｒ；Ｓ−Ａｒ；ＮＣＨ３−ＡｒまたはＮＨ−Ａｒであり；
ここで各ピペリジニル、モルホリニルおよびピロリジニルは、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−４アルキルカルボニル、ハロおよびＣ１−４アルキルオキシカルボニルよりなる群からそれぞれ独立に選択される１個若しくはそれ以上の置換基で場合によ
っては置換されていることができ；
ここで各Ａｒは独立に、ハロ、Ｃ１−４アルキルオキシ、シアノ、ＮＲ８Ｒ９、モルホリニル、Ｃ１−４アルキル、および１個若しくはそれ以上のハロ置換基で置換されているＣ１−４アルキルよりなる群からそれぞれ独立に選択される１個若しくはそれ以上の置換基で場合によっては置換されているフェニル；またはハロ、Ｃ１−４アルキルオキシ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、および１個若しくはそれ以上のハロ置換基で置換されているＣ１−４アルキルよりなる群からそれぞれ独立に選択される１個若しくはそれ以上の置換基で場合によっては置換されているピリジニルであり；
各Ｒ８が独立にＨ若しくはＣ１−４アルキルであり；
各Ｒ９が独立にＨ若しくはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ７がＨ、ハロ、フェニルおよびＣ１−４アルキルオキシよりなる群からそれぞれ独立に選択される１個若しくはそれ以上の置換基で場合によっては置換されているＣ１−６アルキルである、
請求項１に記載の化合物若しくはその立体異性体；
またはその製薬学的に許容できる付加塩若しくは溶媒和物。
【請求項３】
Ａ１がＣＲ３若しくはＮであり；ここでＲ３がＨ、ハロ若しくはＣ１−４アルキルオキシであり；
Ａ２、Ａ３およびＡ４がそれぞれ独立にＣＨ若しくはＮであるが；但しＡ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４の最大２個がＮであり；
Ｚ２がＣＲ４ａであり；
Ｒ４ａが、Ｈ；ハロ；シアノ；シクロＣ３−７アルキル；Ｃ１−４アルキルカルボニル；Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル；またはハロおよびアミノよりなる群からそれぞれ独立に選択される１個若しくはそれ以上の置換基で場合によっては置換されているＣ１−４アルキルであり；
Ｒ５が、Ｈ；ハロ；Ｃ１−４アルキルオキシ；Ｃ２−６アルケニル；または１個若しくはそれ以上のＣ１−４アルキルオキシ置換基で場合によっては置換されているＣ１−６アルキルであり；
Ｒ６ａが、Ａｒ、Ｃ１−６アルキルオキシおよびテトラヒドロピラニルよりなる群からそれぞれ独立に選択される１個若しくはそれ以上の置換基で場合によっては置換されているＣ１−６アルキル；シクロＣ３−７アルキル；Ｃ１−４アルキルカルボニル；テトラヒドロピラニル；Ａｒ；またはＲ８Ｒ９Ｎ−カルボニルであり；
Ｒ６ｂが、１個若しくはそれ以上のハロ置換基で置換されているＣ２−６アルキル；Ａｒ、Ｃ１−６アルキルオキシ、テトラヒドロピラニルおよびシクロＣ３−７アルキルよりなる群からそれぞれ独立に選択される１個若しくはそれ以上の置換基で場合によっては置換されているＣ１−６アルキル；シクロＣ３−７アルキル；１個若しくはそれ以上のハロ置換基で場合によっては置換されている１個のフェニルで置換されているシクロＣ３−７アルキル；未置換ピロリジニル；ＮＲ８Ｒ９；テトラヒドロピラニル；Ａｒ；またはＣＨ２−Ｏ−Ａｒであり；
各Ａｒは独立に、ハロ、Ｃ１−４アルキルオキシ、Ｃ１−４アルキル、および１個若しくはそれ以上のハロ置換基で置換されているＣ１−４アルキルよりなる群からそれぞれ独立に選択される１個若しくはそれ以上の置換基で場合によっては置換されているフェニル；１個若しくはそれ以上のＣ１−４アルキル置換基で場合によっては置換されているオキサゾリル；または１個若しくはそれ以上のハロ置換基で場合によっては置換されているチエニルであり；
各Ｒ８が独立にＣ１−４アルキルであり；
各Ｒ９が独立にＣ１−４アルキルであり；
Ｒ７が１個若しくはそれ以上のＣ１−４アルキルオキシ置換基で場合によっては置換されているＣ１−６アルキルである、
請求項１に記載の化合物若しくはその立体異性体、
またはその製薬学的に許容できる付加塩若しくは溶媒和物。
【請求項４】
Ｈｅｔ１が、式（ａ−１）、（ａ−２）、（ａ−３）若しくは（ａ−４）を有する５員芳香族複素環であり；
Ｒ０がＨ若しくはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ１がＨ若しくはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ２がＣ１−４アルキルであり；
ＸがＯ若しくはＳであり；
Ｇ１がＣＨであり；
Ｇ２がＣＨ、若しくはＣ１−４アルキルで置換されているＣであり；
Ｇ３がＣＨであり；
Ａ１がＣＲ３若しくはＮであり；ここでＲ３がＨ、ハロ若しくはＣ１−４アルキルオキシであり；
Ａ２がＣＨ若しくはＮであり；
Ａ３およびＡ４がＣＨであり；
Ｈｅｔ２が式（ｂ−１）若しくは（ｂ−２）を有する９員二環芳香族複素環であり；
ここでＺ１がＣＨ若しくはＮであり；Ｚ２がＣＲ４ａであり；Ｚ３がＣＨであり；Ｙ１がＣＨ若しくはＮであり；Ｙ２がＣＲ４ｂであり；Ｙ３がＣＨであり；
Ｒ４ａがＨ若しくはハロであり；
Ｒ４ｂがＨ、ハロ、または１個若しくはそれ以上のハロ置換基で場合によっては置換されているＣ１−４アルキルであり；
Ｒ５がＨ若しくはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ６ａがＡｒ；または１個のＡｒで場合によっては置換されているＣ１−６アルキルであり；
Ｒ６ｂが、Ａｒ；１個若しくはそれ以上のハロ置換基で置換されているＣ２−６アルキル；１個若しくはそれ以上のＡｒ置換基で場合によっては置換されているＣ１−６アルキル；またはＣＨ２−Ｏ−Ａｒであり；
ここで各Ａｒが独立に、ハロ、Ｃ１−４アルキルオキシ、Ｃ１−４アルキル、および１個若しくはそれ以上のハロ置換基で置換されているＣ１−４アルキルよりなる群からそれぞれ独立に選択される１個若しくはそれ以上の置換基で場合によっては置換されているフェニルであり；
Ｒ７が、１個若しくはそれ以上のＣ１−４アルキルオキシ置換基で場合によっては置換されているＣ１−６アルキルである、
請求項１に記載の化合物若しくはその立体異性体；
またはその製薬学的に許容できる付加塩若しくは溶媒和物。
【請求項５】
Ｈｅｔ１が式（ａ−１）若しくは（ａ−５）を有する５員若しくは６員芳香族複素環であり；
Ｒ０がＨ若しくはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ１がＨ若しくはＣ１−４アルキルであり；
ＸがＯであり；
Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂがそれぞれ独立に水素若しくはＣ１−４アルキルであり
Ａ１がＣＲ３若しくはＮであり；ここでＲ３がＣ１−４アルキルオキシであり；
Ａ２、Ａ３およびＡ４がＣＨであり；
Ｈｅｔ２が式（ｂ−１）若しくは（ｂ−２）を有する９員二環芳香族複素環であり；
Ｚ１およびＺ３がＣＨであり；
Ｚ２がＣＲ４ａであり；Ｒ４ａがＨ若しくはハロ；とりわけハロ；より具体的にはフルオロであり；
Ｙ１およびＹ３がＣＨであり；
Ｙ２がＣＲ４ｂであり；Ｒ４ｂがＨ若しくはＣ１−４アルキルオキシ；とりわけＨ若しく
はメトキシであり；
Ｒ５がＨ若しくはメチルであり；
Ｒ６ａがＣ１−６アルキルであり；
Ｒ６ｂが１個若しくはそれ以上のハロ置換基で場合によっては置換されているフェニルであり；
Ｒ７がＣ１−６アルキルである、
請求項１に記載の化合物若しくはその立体異性体；
またはその製薬学的に許容できる付加塩若しくは溶媒和物。
【請求項６】
Ｈｅｔ１が式（ａ−１）を有する、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｈｅｔ２が式（ｂ−２）を有する、請求項５に記載の化合物。
【請求項８】
化合物が、
いかなる立体化学異性体または製薬学的に許容できる付加塩若しくは溶媒和物も包含する、
２−（４−フルオロフェニル）−１−（１−メチルエチル）−Ｎ−［６−（２−メチル−５−オキサゾリル）−３−ピリジニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾル−４−アミン、
６−フルオロ−Ｎ−［３−メトキシ−４−（４−メチル−５−オキサゾリル）フェニル］−２−（２−メチルプロピル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−アミン．ＨＣｌ、
２−（４−フルオロフェニル）−６−メトキシ−Ｎ−［３−メトキシ−４−（２−メチル−５−オキサゾリル）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾル−４−アミン、２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［３−メトキシ−４−（４−メチル−５−オキサゾリル）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾル−４−アミン、若しくは
２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［３−メトキシ−４−（２−メチル−４−ピリジニル）フェニル］−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾル−４−アミン、
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
化合物が
２−（４−フルオロフェニル）−１−（１−メチルエチル）−Ｎ−［６−（２−メチル−５−オキサゾリル）−３−ピリジニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾル−４−アミン
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
製薬学的に許容できる担体、および有効成分として請求項１ないし９のいずれか１つに記載の化合物の治療的有効量を含んでなる製薬学的組成物。
【請求項１１】
医薬品としての使用のための請求項１ないし９のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項１２】
アルツハイマー病、外傷性脳損傷、軽度認知障害、老化、認知症、レビー小体を伴う認知症、脳アミロイド血管症、多発脳梗塞性認知症、ダウン症候群、パーキンソン病に伴う認知症およびβアミロイドを伴う認知症から選択される疾患若しくは状態の処置若しくは予防のための請求項１ないし９のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項１３】
疾患がアルツハイマー病である、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
γ分泌酵素活性の調節のための医薬品の製造のための請求項１ないし９のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物
【化１】
若しくはその立体異性体［ここで
Ｈｅｔ１は
式（ａ−１）、（ａ−２）、（ａ−３）、（ａ−４）若しくは（ａ−５）：
【化２】
を有する５員若しくは６員芳香族複素環であり；
Ｒ０はＨ若しくはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ１はＨ、Ｃ１−４アルキル若しくはＣ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキルであり；Ｒ２はＣ１−４アルキルであり、
ＸはＯ若しくはＳであり；
Ｇ１はＣＨ若しくはＮであり；
Ｇ２はＣＨ、Ｎ、若しくはＣ１−４アルキルで置換されているＣであるが；
但しＧ１およびＧ２は同時にＮでなく；
Ｇ３はＣＨ若しくはＮであり；
Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂはそれぞれ独立に水素若しくはＣ１−４アルキルであり；
Ａ１はＣＲ３若しくはＮであり；ここでＲ３はＨ、ハロ若しくはＣ１−４アルキルオキシであり；
Ａ２、Ａ３およびＡ４はそれぞれ独立にＣＨ、ＣＦ若しくはＮであるが；但しＡ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４の最大２個がＮであり；
Ｈｅｔ２は、
式（ｂ−１）若しくは（ｂ−２）：
【化３】
を有する９員二環芳香族複素環であり；
Ｚ１はＣＨ若しくはＮであり；
Ｚ２はＣＲ４ａ若しくはＮであり；
Ｚ３はＣＨ若しくはＮであるが；但しＺ１、Ｚ２およびＺ３の最大１個がＮであり；
Ｙ１はＣＨ若しくはＮであり；
Ｙ２はＣＲ４ｂ若しくはＮであり；
Ｙ３はＣＨ若しくはＮであるが；但しＹ１、Ｙ２およびＹ３の最大１個がＮであり；
Ｒ４ａは、Ｈ；ハロ；Ｃ１−４アルキルオキシ；シアノ；シクロＣ３−７アルキル；Ｃ１−４アルキルカルボニル；Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル；またはハロおよびアミノよりなる群からそれぞれ独立に選択される１個若しくはそれ以上の置換基で場合によっては置換されているＣ１−４アルキルであり；
Ｒ４ｂは、Ｈ；ハロ；Ｃ１−４アルキルオキシ；シアノ；シクロＣ３−７アルキル；またはハロおよびアミノよりなる群からそれぞれ独立に選択される１個若しくはそれ以上の置換基で場合によっては置換されているＣ１−４アルキルであり；
Ｒ５は、Ｈ；ハロ；シアノ；Ｃ１−４アルキルオキシ；Ｃ２−６アルケニル；またはＣ１−４アルキルオキシおよびハロよりなる群からそれぞれ独立に選択される１個若しくはそれ以上の置換基で場合によっては置換されているＣ１−６アルキルであり；
Ｒ６ａは、１個若しくはそれ以上のハロ置換基で置換されているＣ２−６アルキル；ピペリジニル、Ａｒ、Ｃ１−６アルキルオキシ、テトラヒドロピラニル、シクロＣ３−７アルキルオキシおよびシクロＣ３−７アルキルよりなる群からそれぞれ独立に選択される１個若しくはそれ以上の置換基で場合によっては置換されているＣ１−６アルキル；シクロＣ３−７アルキル；Ｃ１−４アルキルカルボニル；テトラヒドロピラニル；Ａｒ；Ｒ８Ｒ９Ｎ−カルボニル：またはＣＨ２−Ｏ−Ａｒであり；
Ｒ６ｂは、１個若しくはそれ以上のハロ置換基で置換されているＣ２−６アルキル；ピペリジニル、Ａｒ、Ｃ１−６アルキルオキシ、テトラヒドロピラニル、シクロＣ３−７アルキルオキシおよびシクロＣ３−７アルキルよりなる群からそれぞれ独立に選択される１個若しくはそれ以上の置換基で場合によっては置換されているＣ１−６アルキル；シクロＣ３−７アルキル；１個若しくはそれ以上のハロ置換基で場合によっては置換されている１個若しくはそれ以上のフェニル置換基で置換されているシクロＣ３−７アルキル；ピペリジニル；モルホリニル；ピロリジニル；ＮＲ８Ｒ９；テトラヒドロピラニル；Ｏ−Ａｒ；Ｃ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキルチオ；Ａｒ；ＣＨ２−Ｏ−Ａｒ；Ｓ−Ａｒ；ＮＣＨ３−Ａｒ；またはＮＨ−Ａｒであり；
ここで各ピペリジニル、モルホリニルおよびピロリジニルは、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−４アルキルカルボニル、ハロおよびＣ１−４アルキルオキシカルボニルよりなる群からそれぞれ独立に選択される１個若しくはそれ以上の置換基で場合によっては置換されていることができ；
ここで各Ａｒは独立に、ハロ、Ｃ１−４アルキルオキシ、シアノ、ＮＲ８Ｒ９、モルホニル、Ｃ１−４アルキル、および１個若しくはそれ以上のハロ置換基で置換されているＣ１−４アルキルよりなる群からそれぞれ独立に選択される１個若しくはそれ以上の置換基で場合によっては置換されているフェニル；ハロ、Ｃ１−４アルキルオキシ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、および１個若しくはそれ以上のハロ置換基で置換されているＣ１−４アルキルよりなる群からそれぞれ独立に選択される１個若しくはそれ以上の置換基で場合によっては置換されているピリジニル；１個若しくはそれ以上のＣ１−４アルキル置換基で場合によっては置換されているオキサゾリル；または１個若しくはそれ以上のハロ置換基で場合によっては置換されているチエニルであり；
各Ｒ８は独立にＨ若しくはＣ１−４アルキルであり；
各Ｒ９は独立にＨ若しくはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ７は、Ｈ、ハロ、フェニルおよびＣ１−４アルキルオキシよりなる群からそれぞれ独立に選択される１個若しくはそれ以上の置換基で場合によっては置換されているＣ１−６アルキルである］
またはその製薬学的に許容できる付加塩若しくは溶媒和物。
【請求項２】
Ｈｅｔ１が式（ａ−１）、（ａ−２）、（ａ−３）若しくは（ａ−４）を有する５員芳香族複素環であり；
Ｒ０がＨ若しくはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ１がＨ若しくはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ２がＣ１−４アルキルであり；
ＸがＯ若しくはＳであり；
Ｇ１がＣＨ若しくはＮであり；Ｇ２がＣＨ、Ｎ、若しくはＣ１−４アルキルで置換されているＣであるが；
但しＧ１およびＧ２は同時にＮではなく；
Ｇ３がＣＨ若しくはＮであり；
Ａ１がＣＲ３若しくはＮであり；ここでＲ３がＨ、ハロ若しくはＣ１−４アルキルオキシであり；
Ａ２、Ａ３およびＡ４がそれぞれ独立にＣＨ、ＣＦ若しくはＮであるが；但しＡ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４の最大２個がＮであり；
Ｈｅｔ２が式（ｂ−１）若しくは（ｂ−２）：
【化４】
を有する９員二環芳香族複素環であり；
Ｚ１がＣＨ若しくはＮであり；Ｚ２がＣＲ４ａであり；Ｚ３がＣＨであり；
Ｙ１がＣＨ若しくはＮであり；Ｙ２がＣＲ４ｂであり；Ｙ３がＣＨであり；
Ｒ４ａが、Ｈ；ハロ；Ｃ１−４アルキルオキシ；シアノ；または１個若しくはそれ以上のハロ置換基で場合によっては置換されているＣ１−４アルキルであり；
Ｒ４ｂが、Ｈ；ハロ；Ｃ１−４アルキルオキシ；シアノ；または１個若しくはそれ以上のハロ置換基で場合によっては置換されているＣ１−４アルキルであり；
Ｒ５が、Ｈ；ハロ；シアノ；またはＣ１−４アルキルオキシおよびハロよりなる群からそれぞれ独立に選択される１個若しくはそれ以上の置換基で場合によっては置換されているＣ１−６アルキルであり；
Ｒ６ａが、１個若しくはそれ以上のハロ置換基で置換されているＣ２−６アルキル；ピペリジニル、Ａｒ、Ｃ１−６アルキルオキシ、テトラヒドロピラニル、シクロＣ３−７アルキルオキシおよびシクロＣ３−７アルキルよりなる群からそれぞれ独立に選択される１個若しくはそれ以上の置換基で場合によっては置換されているＣ１−６アルキル；シクロＣ３−７アルキル；テトラヒドロピラニル；Ａｒ；またはＣＨ２−Ｏ−Ａｒであり；
Ｒ６ｂが、１個若しくはそれ以上のハロ置換基で置換されているＣ２−６アルキル；ピペリジニル、Ａｒ、Ｃ１−６アルキルオキシ、テトラヒドロピラニル、シクロＣ３−７アルキルオキシおよびシクロＣ３−７アルキルよりなる群からそれぞれ独立に選択される１個若しくはそれ以上の置換基で場合によっては置換されているＣ１−６アルキル；シクロＣ３−７アルキル；ピペリジニル；モルホリニル；ピロリジニル；ＮＲ８Ｒ９；テトラヒドロピラニル；Ｏ−Ａｒ；Ｃ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキルチオ；Ａｒ；ＣＨ２−Ｏ−Ａｒ；Ｓ−Ａｒ；ＮＣＨ３−ＡｒまたはＮＨ−Ａｒであり；
ここで各ピペリジニル、モルホリニルおよびピロリジニルは、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−４アルキルカルボニル、ハロおよびＣ１−４アルキルオキシカルボニルよりなる群からそれぞれ独立に選択される１個若しくはそれ以上の置換基で場合によ
っては置換されていることができ；
ここで各Ａｒは独立に、ハロ、Ｃ１−４アルキルオキシ、シアノ、ＮＲ８Ｒ９、モルホリニル、Ｃ１−４アルキル、および１個若しくはそれ以上のハロ置換基で置換されているＣ１−４アルキルよりなる群からそれぞれ独立に選択される１個若しくはそれ以上の置換基で場合によっては置換されているフェニル；またはハロ、Ｃ１−４アルキルオキシ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、および１個若しくはそれ以上のハロ置換基で置換されているＣ１−４アルキルよりなる群からそれぞれ独立に選択される１個若しくはそれ以上の置換基で場合によっては置換されているピリジニルであり；
各Ｒ８が独立にＨ若しくはＣ１−４アルキルであり；
各Ｒ９が独立にＨ若しくはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ７がＨ、ハロ、フェニルおよびＣ１−４アルキルオキシよりなる群からそれぞれ独立に選択される１個若しくはそれ以上の置換基で場合によっては置換されているＣ１−６アルキルである、
請求項１に記載の化合物若しくはその立体異性体；
またはその製薬学的に許容できる付加塩若しくは溶媒和物。
【請求項３】
Ａ１がＣＲ３若しくはＮであり；ここでＲ３がＨ、ハロ若しくはＣ１−４アルキルオキシであり；
Ａ２、Ａ３およびＡ４がそれぞれ独立にＣＨ若しくはＮであるが；但しＡ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４の最大２個がＮであり；
Ｚ２がＣＲ４ａであり；
Ｒ４ａが、Ｈ；ハロ；シアノ；シクロＣ３−７アルキル；Ｃ１−４アルキルカルボニル；Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル；またはハロおよびアミノよりなる群からそれぞれ独立に選択される１個若しくはそれ以上の置換基で場合によっては置換されているＣ１−４アルキルであり；
Ｒ５が、Ｈ；ハロ；Ｃ１−４アルキルオキシ；Ｃ２−６アルケニル；または１個若しくはそれ以上のＣ１−４アルキルオキシ置換基で場合によっては置換されているＣ１−６アルキルであり；
Ｒ６ａが、Ａｒ、Ｃ１−６アルキルオキシおよびテトラヒドロピラニルよりなる群からそれぞれ独立に選択される１個若しくはそれ以上の置換基で場合によっては置換されているＣ１−６アルキル；シクロＣ３−７アルキル；Ｃ１−４アルキルカルボニル；テトラヒドロピラニル；Ａｒ；またはＲ８Ｒ９Ｎ−カルボニルであり；
Ｒ６ｂが、１個若しくはそれ以上のハロ置換基で置換されているＣ２−６アルキル；Ａｒ、Ｃ１−６アルキルオキシ、テトラヒドロピラニルおよびシクロＣ３−７アルキルよりなる群からそれぞれ独立に選択される１個若しくはそれ以上の置換基で場合によっては置換されているＣ１−６アルキル；シクロＣ３−７アルキル；１個若しくはそれ以上のハロ置換基で場合によっては置換されている１個のフェニルで置換されているシクロＣ３−７アルキル；未置換ピロリジニル；ＮＲ８Ｒ９；テトラヒドロピラニル；Ａｒ；またはＣＨ２−Ｏ−Ａｒであり；
各Ａｒは独立に、ハロ、Ｃ１−４アルキルオキシ、Ｃ１−４アルキル、および１個若しくはそれ以上のハロ置換基で置換されているＣ１−４アルキルよりなる群からそれぞれ独立に選択される１個若しくはそれ以上の置換基で場合によっては置換されているフェニル；１個若しくはそれ以上のＣ１−４アルキル置換基で場合によっては置換されているオキサゾリル；または１個若しくはそれ以上のハロ置換基で場合によっては置換されているチエニルであり；
各Ｒ８が独立にＣ１−４アルキルであり；
各Ｒ９が独立にＣ１−４アルキルであり；
Ｒ７が１個若しくはそれ以上のＣ１−４アルキルオキシ置換基で場合によっては置換されているＣ１−６アルキルである、
請求項１に記載の化合物若しくはその立体異性体、
またはその製薬学的に許容できる付加塩若しくは溶媒和物。
【請求項４】
Ｈｅｔ１が、式（ａ−１）、（ａ−２）、（ａ−３）若しくは（ａ−４）を有する５員芳香族複素環であり；
Ｒ０がＨ若しくはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ１がＨ若しくはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ２がＣ１−４アルキルであり；
ＸがＯ若しくはＳであり；
Ｇ１がＣＨであり；
Ｇ２がＣＨ、若しくはＣ１−４アルキルで置換されているＣであり；
Ｇ３がＣＨであり；
Ａ１がＣＲ３若しくはＮであり；ここでＲ３がＨ、ハロ若しくはＣ１−４アルキルオキシであり；
Ａ２がＣＨ若しくはＮであり；
Ａ３およびＡ４がＣＨであり；
Ｈｅｔ２が式（ｂ−１）若しくは（ｂ−２）を有する９員二環芳香族複素環であり；
ここでＺ１がＣＨ若しくはＮであり；Ｚ２がＣＲ４ａであり；Ｚ３がＣＨであり；Ｙ１がＣＨ若しくはＮであり；Ｙ２がＣＲ４ｂであり；Ｙ３がＣＨであり；
Ｒ４ａがＨ若しくはハロであり；
Ｒ４ｂがＨ、ハロ、または１個若しくはそれ以上のハロ置換基で場合によっては置換されているＣ１−４アルキルであり；
Ｒ５がＨ若しくはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ６ａがＡｒ；または１個のＡｒで場合によっては置換されているＣ１−６アルキルであり；
Ｒ６ｂが、Ａｒ；１個若しくはそれ以上のハロ置換基で置換されているＣ２−６アルキル；１個若しくはそれ以上のＡｒ置換基で場合によっては置換されているＣ１−６アルキル；またはＣＨ２−Ｏ−Ａｒであり；
ここで各Ａｒが独立に、ハロ、Ｃ１−４アルキルオキシ、Ｃ１−４アルキル、および１個若しくはそれ以上のハロ置換基で置換されているＣ１−４アルキルよりなる群からそれぞれ独立に選択される１個若しくはそれ以上の置換基で場合によっては置換されているフェニルであり；
Ｒ７が、１個若しくはそれ以上のＣ１−４アルキルオキシ置換基で場合によっては置換されているＣ１−６アルキルである、
請求項１に記載の化合物若しくはその立体異性体；
またはその製薬学的に許容できる付加塩若しくは溶媒和物。
【請求項５】
Ｈｅｔ１が式（ａ−１）若しくは（ａ−５）を有する５員若しくは６員芳香族複素環であり；
Ｒ０がＨ若しくはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ１がＨ若しくはＣ１−４アルキルであり；
ＸがＯであり；
Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂがそれぞれ独立に水素若しくはＣ１−４アルキルであり
Ａ１がＣＲ３若しくはＮであり；ここでＲ３がＣ１−４アルキルオキシであり；
Ａ２、Ａ３およびＡ４がＣＨであり；
Ｈｅｔ２が式（ｂ−１）若しくは（ｂ−２）を有する９員二環芳香族複素環であり；
Ｚ１およびＺ３がＣＨであり；
Ｚ２がＣＲ４ａであり；Ｒ４ａがＨ若しくはハロ；とりわけハロ；より具体的にはフルオロであり；
Ｙ１およびＹ３がＣＨであり；
Ｙ２がＣＲ４ｂであり；Ｒ４ｂがＨ若しくはＣ１−４アルキルオキシ；とりわけＨ若しく
はメトキシであり；
Ｒ５がＨ若しくはメチルであり；
Ｒ６ａがＣ１−６アルキルであり；
Ｒ６ｂが１個若しくはそれ以上のハロ置換基で場合によっては置換されているフェニルであり；
Ｒ７がＣ１−６アルキルである、
請求項１に記載の化合物若しくはその立体異性体；
またはその製薬学的に許容できる付加塩若しくは溶媒和物。
【請求項６】
Ｈｅｔ１が式（ａ−１）を有する、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｈｅｔ２が式（ｂ−２）を有する、請求項５に記載の化合物。
【請求項８】
化合物が、
いかなる立体化学異性体または製薬学的に許容できる付加塩若しくは溶媒和物も包含する、
２−（４−フルオロフェニル）−１−（１−メチルエチル）−Ｎ−［６−（２−メチル−５−オキサゾリル）−３−ピリジニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾル−４−アミン、
６−フルオロ−Ｎ−［３−メトキシ−４−（４−メチル−５−オキサゾリル）フェニル］−２−（２−メチルプロピル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−アミン．ＨＣｌ、
２−（４−フルオロフェニル）−６−メトキシ−Ｎ−［３−メトキシ−４−（２−メチル−５−オキサゾリル）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾル−４−アミン、２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［３−メトキシ−４−（４−メチル−５−オキサゾリル）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾル−４−アミン、若しくは
２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［３−メトキシ−４−（２−メチル−４−ピリジニル）フェニル］−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾル−４−アミン、
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
化合物が
２−（４−フルオロフェニル）−１−（１−メチルエチル）−Ｎ−［６−（２−メチル−５−オキサゾリル）−３−ピリジニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾル−４−アミン
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
製薬学的に許容できる担体、および有効成分として請求項１ないし９のいずれか１つに記載の化合物の治療的有効量を含んでなる製薬学的組成物。
【請求項１１】
医薬品としての使用のための請求項１ないし９のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項１２】
アルツハイマー病、外傷性脳損傷、軽度認知障害、老化、認知症、レビー小体を伴う認知症、脳アミロイド血管症、多発脳梗塞性認知症、ダウン症候群、パーキンソン病に伴う認知症およびβアミロイドを伴う認知症から選択される疾患若しくは状態の処置若しくは予防のための請求項１ないし９のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項１３】
疾患がアルツハイマー病である、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
γ分泌酵素活性の調節のための医薬品の製造のための請求項１ないし９のいずれかに記載の化合物の使用。
【公表番号】特表２０１２−５１６８７０（Ｐ２０１２−５１６８７０Ａ）
【公表日】平成２４年７月２６日（２０１２．７．２６）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−５４８６６３（Ｐ２０１１−５４８６６３）
【出願日】平成２２年２月２日（２０１０．２．２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２０１０／０５１２４４
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／０８９２９２
【国際公開日】平成２２年８月１２日（２０１０．８．１２）
【出願人】（５１１０６９０８０）ジヤンセン・フアーマシユーチカルズ・インコーポレーテツド (6)
【氏名又は名称原語表記】Ｊａｎｓｓｅｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２４年７月２６日（２０１２．７．２６）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年２月２日（２０１０．２．２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２０１０／０５１２４４
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／０８９２９２
【国際公開日】平成２２年８月１２日（２０１０．８．１２）
【出願人】（５１１０６９０８０）ジヤンセン・フアーマシユーチカルズ・インコーポレーテツド (6)
【氏名又は名称原語表記】Ｊａｎｓｓｅｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．
【Ｆターム（参考）】
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