式（Ｉ）において、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、ＢおよびＸが請求項１に記載の意味を有する化合物は、チロシンキナーゼ、特にＴＩＥ−２、およびＲａｆキナーゼ類の阻害薬であり、とりわけ腫瘍の治療のために使用することができる。
【化１】

【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の背景）
本発明は、価値ある特性、特に薬剤の調製に使用することができる特性、を有する新規化合物を見出す目的を有していた。
【０００２】
本発明は、キナーゼシグナル伝達、特にチロシンキナーゼおよび／またはセリン／トレオニン・キナーゼシグナル伝達の阻害、制御および／または調節に役割を果たす化合物および化合物の使用、さらにこれらの化合物を含む医薬品組成物、およびキナーゼ誘発性疾患の治療のための該化合物の使用に関する。
【０００３】
具体的には、本発明は、チロシンキナーゼシグナル伝達を、阻害、制御および／または調節する式Ｉの化合物および化合物の使用に関し、さらにそれらの化合物を含む組成物、および哺乳動物における血管新生、癌、腫瘍形成、腫瘍成長および腫瘍増殖、動脈硬化、加齢黄斑変性、脈絡膜血管新生および糖尿病性網膜症などの眼疾患、炎症性疾患、関節炎、血栓症、線維症、糸球体腎炎、神経変性、乾癬、再狭窄、創傷治癒、移植による拒絶、代謝性疾患、および免疫系疾患、また、不安定性および透過性を含む自己免疫疾患、肝硬変、糖尿病および血管疾患、および同種のもの等のチロシンキナーゼ誘発性疾患および状態の処置のための使用方法に関する。
【０００４】
チロシンキナーゼは、アデノシン三リン酸の末端リン酸（ガンマ−リン酸）のタンパク質基質内のチロシン残基への移動に触媒作用をする少なくとも４００種を有する酵素の一種である。チロシンキナーゼは、基質のリン酸化反応を介して多数の細胞機能に対するシグナル伝達において重要な役割を果たしていることが考えられる。シグナル伝達の正確な機構は依然として不明確であるが、チロシンキナーゼは、細胞増殖、発癌および細胞分化における重要な因子であることが示されている（Ｓｃｈｌｅｓｓｉｎｇｅｒ ａｎｄ Ｕｌｌｒｉｃｈ， Ｎｅｕｒｏｎ ９， ３８３−３９１（１９９２）および１−２０（１９９２）を参照）。
【０００５】
チロシンキナーゼは受容体型チロシンキナーゼまたは非受容体型チロシンキナーゼに分類することができる。受容体型チロシンキナーゼは、細胞外部分、膜貫通部分および細胞内部分を有しており、一方非受容体型チロシンキナーゼは、もっぱら細胞内だけである。
【０００６】
受容体型チロシンキナーゼは、異なる生物活性を有するさまざまな膜貫通受容体からなる。かくして、受容体型チロシンキナーゼの約２０のサブファミリーが確認されている。ＨＥＲサブファミリーとして知られる１つのチロシンキナーゼサブファミリーは、ＥＧＦＲ、ＨＥＲ２、ＨＥＲ３およびＨＥＲ４からなる。受容体のこのサブファミリーに由来するリガンドは、上皮増殖因子、ＴＧＦ−α、アンフィレグリン(amphiregulin）、ＨＢ−ＥＧＦ、ベータセルリンおよびヘレグリンを含む。これら受容体型チロシンキナーゼの別のサブファミリーは、インスリンサブファミリーであり、それはＩＮＳ−Ｒ、ＩＧＦ−ＩＲおよびＩＲ−Ｒを含む。ＰＤＧＦサブファミリーは、ＰＤＧＦ−αおよびＰＤＧＦ−β受容体、ＣＳＦＩＲ、ｃ−キットおよびＦＬＫ−ＩＩを含む。さらに、キナーゼ挿入ドメイン受容体(ＫＤＲ）、胎児肝臓キナーゼ−１(ＦＬＫ−１）、胎児肝臓キナーゼ−４(ＦＬＫ−４)およびｆｍｓチロシンキナーゼ−１(ｆｌｔ−１)からなるＦＬＫファミリーがある。ＰＤＧＦとＦＬＫファミリーは、その２つの群の類似点のために通常一緒に議論される。受容体型チロシンキナーゼの詳細な論議については、参照により本明細書に組み込まれているＰｌｏｗｍａｎらによる論文、ＤＮ ＆ Ｐ７(６)：３３４〜３３９、１９９４を参照されたい。
【０００７】
ＲＴＫ（受容体型チロシンキナーゼ）はまたＴＩＥ２およびそのリガンドアンギオポイエチン１および２を含む。これらリガンドの相同体がより多く発見されるが、それらの活性は詳細にはまだ実証されていない。ＴＩＥ１はＴＩＥ２の相同体として知られている。ＴＩＥ ＰＲＫは内皮細胞上で選択的に発現しており、血管新生および血管の成熟に関与している。それらは、したがって特に、血管系の疾患および血管が利用されまたは改善されている病状において価値のある標的である。血管新生および成熟を妨げることに加えて、血管新生の刺激もまた活性化合物にとって価値のある標的である。血管新生、腫瘍発達およびキナーゼシグナル伝達に関する文献を以下に参照として挙げる：
Ｇ.Ｂｒｅｉｅｒ Ｐｌａｃｅｎｔａ(２０００)２１，Ｓｕｐｐｌ Ａ，Ｔｒｏｐｈｏｂｌａｓｒ Ｒｅｓ １４，Ｓ１１−Ｓ１５
Ｆ.Ｂｕｓｓｏｌｉｎｏ ｅｔ ａｌ. ＴＩＢＳ ２２,２５１-２５６(１９９７）
Ｇ.Ｂｅｒｇｅｒｓ ＆ Ｌ.Ｅ.Ｂｅｎｊａｍｉｎ Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖ Ｃａｎｃｅｒ ３,４０１−４１０
Ｐ.Ｂｌｕｍｅ−Ｊｅｎｓｅｎ ＆．Ｈｕｎｔｅｒ Ｎａｔｕｒｅ ４１１， ３５５−３６５ (２００１）
Ｍ．Ｒａｍｓａｕｅｒ ＆ Ｐ.Ｄ'Ａｍｏｒｅ Ｊ.Ｃｌｉｎ.Ｉｎｖｅｓｔ. １１０，１６１５−１６１７(２００２）
Ｓ.Ｔｓｉｇｋｏｓ ｅｔ ａｌ.Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ. Ｉｎｖｅｓｔｉｇ. Ｄｒｕｇｓ １２,９３３−９４１(２００３）
癌の治療においてすでに試験されているキナーゼ阻害剤の例としては、Ｌ.Ｋ. Ｓｈａｗｙｅｒ ｅｔ ａｌ． Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ １，１１７−１２３(２００２)およびＤ.Ｆａｂｂｒｏ ＆ Ｃ.Ｇａｒｃｉａ−Ｅｃｈｅｖｅｒｒｉａ Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎ．Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ＆ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ５，７０１−７１２(２００２）に挙げられている。
【０００８】
非受容体型チロシンキナーゼも同様に、Ｓｒｃ、Ｆｒｋ、Ｂｔｋ、Ｃｓｋ、Ａｂｌ、Ｚａｐ７０、Ｆｅｓ／Ｆｐｓ、Ｆａｋ、Ｊａｋ、ＡｃｋおよびＬＩＭＫを含むさまざまなサブファミリーからなる。これらサブファミリーのそれぞれはさらに異なる受容体に細分化される。例えばＳｒｃサブファミリーは最も大きいサブファミリーの１つである。それはＳｒｃ、Ｙｅｓ、Ｆｙｎ、Ｌｙｎ、Ｌｃｋ、Ｂｌｋ、Ｈｃｋ、ＦｇｒおよびＹｒｋを含む。酵素のＳｒｃサブファミリーは腫瘍形成と関連している。非受容体型チロシンキナーゼの詳細な論議については参照により本明細書に組み込まれているＢｏｌｅｎによる論文、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ,８：２０２５〜２０３１(１９９３)を参照されたい。
【０００９】
受容体型チロシンキナーゼおよび非受容体型チロシンキナーゼは両方共、癌、乾癬および過免疫応答を含むさまざまな病的状態に導く細胞シグナル伝達経路に関与する。
【００１０】
さまざまな受容体型チロシンキナーゼおよびそれらに結合する増殖因子が、あるものは血管新生を間接的に促進するかもしれないが、血管新生における役割を果たすことが提唱されている(Ｍｕｓｔｏｎｅｎ およびＡｌｉｔａｌｏ、Ｊ.Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ.１２９：８９５〜８９８、１９９５）。これらの受容体型チロシンキナーゼの１つは、ＦＬＫ−１とも呼ばれる胎児肝臓キナーゼ１である。ヒトのＦＬＫ−１の類似体は、それが高い親和性でＶＥＧＦに結合するために、血管内皮細胞増殖因子受容体２(vascular endothelial cell growth factor receptor ２)またはＶＥＧＦＲ−２としても知られるキナーゼ挿入ドメイン含有受容体(kinase insert domain-containing receptor)ＫＤＲである。最後に、この受容体のネズミのバージョンはまた、ＮＹＫとも呼ばれている(Ｏｅｌｒｉｃｈｓら、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ ８(１)：１１〜１５,１９９３）。ＶＥＧＦおよびＫＤＲは、血管内皮細胞の増殖と血管の形成および出芽に極めて重要な役割を果たすリガンド受容体のペアであり、それぞれ血管形成および血管新生と呼ばれる。
【００１１】
血管形成の工程は、脈管構造が存在する前から新しい血管、一般には毛細血管の発達である。血管形成は、（ｉ）内皮細胞の活性化、（ｉｉ）血管浸透の増加、（ｉｉｉ）続く、基底膜の溶解および仮の線維素ゲル細胞外マトリックスの形成を導く血漿成分の血管外遊走、（ｉｖ）内皮細胞の増殖および授動、（ｖ）授動内皮細胞を再組織化し、機能的な毛細血管の形成、（ｖｉ）ループ状毛細血管の形成、および（ｖｉｉ）基底膜の沈着および血管周囲細胞の補充により新しい血管の形成、を含むことを定義している。
【００１２】
通常の血管形成は、胎児の発達から成熟する間の組織の成長の間に活性化され、続いて成人期の比較的無活動である期間に入る。通常の血管形成は、また、創傷治癒および女性の生殖周期のある段階において活性化される。不適切なまたは病的な血管形成は、種々の網膜症；虚血性疾患；アテローム性動脈硬化症；慢性炎症疾患；関節リウマチ、および癌を含むさまざまな症状に関連する。各症状における血管形成の役割は、例えば、Ｆａｎら、Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｓｃｉ.１６：５４ ６６；Ｓｈａｗｖｅｒら、ＤＯＴ Ｖｏｌ.２，Ｎｏ.２ Ｆｅｂｒｕａｒｙ １９９７；Ｆｏｌｋｍａｎｎ，１９９５，Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ １：２７−３１に記載されている。
【００１３】
癌において、固形腫瘍の成長は血管形成依存であると見られている（Ｆｏｌｋｍａｎｎ,Ｊ., Ｊ.Ｎａｔ'ｌ.Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔ., １９９０, ８２, ４−６を参照）。血管形成前の経路の標的は、この領域においてすばらしく、まだ見つけられない、医療需要のある新規治療を提供するために広く追及されている戦略である。
【００１４】
血管新生は血管内皮細胞増殖因子(ＶＥＧＦ)の過剰活性を特徴とする。ＶＥＧＦは実はリガンドのファミリーからなる(ＫｌａｇｓｂｕｒｎおよびＤ’Ａｍｏｒｅ、Ｃｙｔｏｋｉｎｅ ＆ Ｇｒｏｗｔｈ Ｆａｃｔｏｒ Ｒｅｖｉｅｗｓ ７：２５９〜２７０, １９９６）。ＶＥＧＦは、高い親和力の膜貫通のチロシンキナーゼ受容体ＫＤＲと、Ｆｌｔ−１または血管内皮細胞増殖因子受容体１(ＶＥＧＦＲ−１）としても知られる同類のｆｍｓチロシンキナーゼ−１とを結合する。細胞培養および遺伝子ノックアウト実験により、各受容体は血管新生の異なる態様の一因となっていることが示されている。ＫＤＲはＶＥＧＦの分裂促進機能を媒介し、一方Ｆｉｔ−１は細胞癒着と関連するもの等の非分裂促進機能を調節するようである。ＫＤＲの抑制はしたがって分裂を促進するＶＥＧＦの活動のレベルを調節する。実際に、腫瘍増殖はＶＥＧＦ受容体拮抗薬の抗血管新生効果により影響されやすいことが示されている(Ｋｉｍら、Ｎａｔｕｒｅ ３６２, ｐｐ.８４１〜８４４, １９９３）。
【００１５】
ＶＥＧＦＲに対する３つのＰＴＫ(タンパク質チロシンキナーゼ)受容体：ＶＥＧＦＲ−１(Ｆｌｔ−１）、ＶＥＧＲＦ−２(Ｆｌｋ−１またはＫＤＲ)およびＶＥＧＦＲ−３(Ｆｌｔ−４）、が同定されている。ＶＥＧＲＦ−２が特に重要である。
【００１６】
固形腫瘍は、それ故、これらの腫瘍がその増殖を支えるために必要な血管の形成のための血管新生に依存するため、チロシンキナーゼ阻害薬により治療することができる。これらの固形腫瘍としては、単球性白血病、脳、尿生殖路、リンパ系、胃、喉頭および肺の癌腫が挙げられ、肺腺癌および小細胞腺癌を含む。さらなる例として、Ｒａｆ活性化腫瘍遺伝子(例えば、Ｋ−ｒａｓ、ｅｒｂ−Ｂ)の過剰発現または活性化が見られる癌腫が挙げられる。これらの癌腫としては膵臓癌および乳癌が挙げられる。したがって、これらのチロシンキナーゼの阻害薬は、これらの酵素によって引き起こされる増殖性疾患の予防および治療に適している。
【００１７】
ＶＥＧＦの血管新生作用は腫瘍に限定されない。ＶＥＧＦは糖尿病性網膜症における網膜内またはその付近に生ずる血管新生作用の主な原因となる。網膜内のこの血管増殖は視覚退化を最高にして失明に導く。眼のＶＥＧＦのｍＲＮＡおよびタンパク質のレベルは、霊長類における網膜静脈閉鎖症およびマウスにおける減少したｐＯ₂レベル等の新血管新生をもたらす条件により上昇する。抗ＶＥＧＦモノクローナル抗体またはＶＥＧＦ受容体免疫融合体の眼球内注射は、霊長類およびげっ歯類モデルの両方における眼の新血管新生を阻害する。ヒトの糖尿病性網膜症におけるＶＥＧＦの誘発の原因とは関係なく、眼のＶＥＧＦを阻害することは、この疾患の治療に対して適切である。
【００１８】
ＶＥＧＦの発現はまた、壊死の部位と隣接する動物およびヒトの腫瘍の低酸素領域において著しく増加する。加えて、ＶＥＧＦは、腫瘍遺伝子のＲａｓ、Ｒａｆ、Ｓｒｃおよび変異体ｐ５３(それらはすべて癌との闘いにおいて重要である）の発現により上方制御される。抗ＶＥＧＦモノクローナル抗体は、ヌードマウスにおけるヒト腫瘍の増殖を阻害する。同じ腫瘍細胞が培養液中でＶＥＧＦを発現し続けるものの、その抗体はそれらの分裂速度を低下しない。したがって、腫瘍から誘導されたＶＥＧＦは自己分泌分裂促進因子としては機能しない。ＶＥＧＦは、それ故そのパラ分泌血管内皮細胞の走化活性および分裂促進活性を通して血管新生を促進することによりインビボの腫瘍の増殖に寄与する。これらのモノクローナル抗体はまた、無胸腺マウスにおいて、一般的にはよく血管新生されていないヒト結腸癌の増殖を阻害し、接種した細胞から起こる腫瘍の数を減少する。
【００１９】
細胞質のチロシンキナーゼドメインを取り除くために切断されているが膜アンカーを保持しているマウスＫＤＲ受容体のホモログである、Ｆｌｋ−１、Ｆｌｔ−１のＶＥＧＦ結合コンストラクトのウイルス中の発現は、おそらく膜貫通内皮細胞ＶＥＧＦ受容体との異種二量体形成の優勢な負のメカニズムによって、マウスにおける移植可能な神経膠芽腫の増殖を事実上停止する。ヌードマウスにおける固形腫瘍として通常は増殖する胚性幹細胞は、両方のＶＥＧＦ対立遺伝子がノックアウトされている場合は検知される腫瘍を生じない。総合すれば、これらのデータは固形腫瘍の増殖におけるＶＤＧＦの役割を示している。ＫＤＲまたはＦｌｔ−１の阻害は、病的血管新生に関与し、腫瘍の増殖は血管新生に依存することが知られているため、これらの受容体は、血管新生が全体的な病変の一部である疾患、例えば、炎症、糖尿病網膜血管新生、ならびにさまざまな形態の癌の治療に適している(Ｗｅｉｄｎｅｒら、Ｎ.Ｅｎｇｌ.Ｊ.Ｍｅｄ., ３２４, ｐｐ.１〜８, １９９１）。
【００２０】
内皮特異性受容体型のチロシンキナーゼＴＩＥ−２のリガンド、アンジオポイエチン１(Ａｎｇ１)は、新規血管新生因子である(Ｄａｖｉｓら、Ｃｅｌｌ, １９９６, ８７：１１６１〜１１６９；Ｐａｒｔａｎｅｎら、Ｍｏｌ.Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ., １２：１６９８〜１７０７(１９９２)；米国特許第５５２１０７３号；同第５８７９６７２号；同第５８７７０２０号；および同第６０３０８３１号）。その頭文字のＴＩＥは「ＩｇおよびＥＧＦホモロジードメインを有するチロシンキナーゼ」を表す。ＴＩＥは、もっぱら血管内皮細胞および初期の造血細胞中に発現する受容体型のチロシンキナーゼの種類を識別するために使用される。ＴＩＥ受容体キナーゼは、鎖間のジスルフィド架橋結合により安定化された細胞外の折り畳み単位からなるＥＧＦ様のドメインおよび免疫グロブリン(Ｉｇ）様のドメインが存在することを特徴とする(Ｐａｒｔａｎｅｎら、Ｃｕｒｒ.Ｔｏｐｉｃｓ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ.Ｉｍｍｕｎｏｌ., １９９９，２３７：１５９〜１７２）。血管発達の初期段階にその機能を発揮するＶＥＧＦとは対照的に、Ａｎｇ１およびその受容体ＴＩＥ−２は血管発達の後期中すなわち血管変換(血管内腔の形成に関係する変換)および成熟の途中に作用する(Ｙａｎｃｏｐｏｕｌｏｓら、Ｃｅｌｌ, １９９８, ９３：６６１〜６６４；Ｐｅｔｅｒｓ,Ｋ.Ｇ., Ｃｉｒｃ．Ｒｅｓ., １９９８, ８３(３)：３４２〜３；Ｓｕｒｉら、Ｃｅｌｌ ８７, １１７１〜１１８０(１９９６))。
【００２１】
したがって、ＴＩＥ−２の阻害は、血管新生による新たな血管系の変換および成熟を妨げ、したがって血管新生の過程を妨げるはずであるものと期待される。その上、ＶＥＧＦＲ−２のキナーゼドメイン結合部位の阻害は、チロシン残基のリン酸化反応を妨害し、血管新生の開始を妨げることに寄与するであろう。それ故、ＴＩＥ−２および／またはＶＥＧＦＲ−２の阻害は、腫瘍の血管新生を妨げ、腫瘍の増殖を遅くするかまたは完全になくすことに寄与することが想定されるはずである。
【００２２】
したがって、不適切な血管新生が伴う癌およびその他の疾患の治療を提供することができる。
【００２３】
本明細書で議論されているように、前記シグナル経路は様々な疾患に関係している。したがって本発明の化合物は、前記シグナル経路の一つまたは複数と相互作用することによって前記シグナル経路に左右される疾患の予防および／または処置において有用である。
【００２４】
本発明は、未制御または支障のあるＴＩＥ−２活性に関連する疾患の予防および／または治療のためにＴＩＥ−２を制御、調節または阻害する方法を対象とする。特に式Ｉの化合物はまた、いくつかの形態の癌の治療において使用することもできる。さらに、式Ｉの化合物は、いくつかの既存の癌化学療法における相加作用または相乗効果を提供することができかつ／またはいくつかの既存の癌化学療法および放射線治療の有効性を修復するために使用することができる。
【００２５】
式Ｉの化合物はさらにＴＩＥ−２の活性または発現の単離および調査のために用いることが出来る。さらに、その化合物は、特に、不規則なまたは支障のあるＴＩＥ−２活性に関連する疾患の診断方法において使用されることが適切である。
【００２６】
本発明は、さらに、不規則かまたは支障のあるＶＥＧＦＲ−２活性に関連する疾患の予防および／または治療のためにＶＥＧＦＲ−２を制御、調節または阻害する方法を対象とする。
【００２７】
細胞制御を達成する主要な機構の１つは、細胞内の生化学的経路を順次調節する膜を越える細胞外シグナルの伝達によるものである。タンパク質リン酸化反応は、細胞内シグナルが分子から分子に伝播し、最終的に細胞の応答をもたらす１つの過程である。これらのシグナル伝達カスケードは、多くのタンパク質キナーゼならびにホスファターゼの存在から明らかなように、高度に制御され、しばしば重複する。タンパク質のリン酸化反応は、大部分はセリン、トレオニンまたはチロシン残基において発生し、タンパク質キナーゼは、したがって、それらのリン酸化反応部位の特異性により、すなわち、セリン／トレオニンキナーゼおよびチロシンキナーゼに分類されている。リン酸化反応は、そのような細胞内の遍在性の過程であるためと、細胞の表現型が、これらの経路の活性度に大きく影響されるために、多くの状態および／または疾病は、キナーゼカスケードの分子成分における異常な活性化または機能の変異のいずれかに起因するものと現在では考えられている。このため、多くの注目がそれらの活性を調節することができるこれらタンパク質および化合物の特徴付けに向けられている（総説論文参照：Ｗｅｉｎｓｔｍｏｎｏ−Ｏｐｐｅｎｈｅｉｍｅｒら、Ｐｈａｒｍａ.＆.Ｔｈｅｒａｐ.，２０００，８８，２２９〜２７９）。
【００２８】
タンパク質キナーゼＰＫＢ（ＡＫＴおよびＲＡＣ−ＰＫとしても知られる）は、セリン／トレオニンキナーゼのＡＫＴ／ＰＫＢファミリーのメンバーであり、ヒト悪性腫瘍における多種多様な一連のシグナル伝達経路に関与することが示されている（Ｎｉｃｈｏｌｓｏｎら、Ｃｅｌｌ.Ｓｉｇｎａｌ.，２００２，１４，３８１〜３９５）。ＰＫＢは、ＡＫＴ／ＰＫＢファミリーの他のメンバーと同様に、刺激されていない細胞のサイトゾル中に位置し、刺激を受けて細胞膜に移動する。ＰＫＢの移動は、血小板由来の成長因子、上皮細胞成長因子、塩基性線維芽細胞成長因子、細胞ストレス例えば熱ショックおよび高浸透圧等、ならびにインスリンを含む多数のリガンドによって活性化することができ（Ｂｏｓ、Ｔｒｅｎｄｓ Ｂｉｏｃｈｅｍ.Ｓｃｉ.，１９９５，２０，４４１〜４４２）、他の研究によれば、この活性化は、ワートマニン感応性のＰＩ３キナーゼを介することが示されている（Ｆｒａｎｋｅら、Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９９７，２７５，６６５〜６６８）。原形質膜に一旦局部集中すると、ＰＫＢは、アポトーシス、インスリンの代謝効果、分化および／または増殖の誘発、タンパク質合成ならびにストレス応答を含む細胞内のいくつかの機能を媒介することが示されている（ＡｌｅｓｓｉおよびＣｏｈｅｎ、Ｃｕｒｒ.Ｏｐｉｎ.Ｇｅｎｅｔ.Ｄｅｖ.，１９９８，８，５５〜６２；Ｄｏｗｎｗａｒｄ、Ｃｕｒｒ.Ｏｐｉｎ.Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ.，１９９８，１０，２６２〜２６７）。
【００２９】
ＰＫＢは、１９９１年に３つのグループによって独立にクローン化された（Ｂｅｌｌａｃｏｓａら、Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９９１，２５４，２７４〜２７７；ＣｏｆｆｅｒおよびＷｏｏｄｇｅｔｔ，Ｅｕｒ.Ｊ.Ｂｉｏｃｈｅｍ.，１９９１，２０１，４７５〜４８１；Ｊｏｎｅｓら、Ｃｅｌｌ Ｒｅｇｕｌ.，１９９１，２，１００１〜１００９）が、その原発性ヒト胃癌との関連は、早くも１９８７年には認められた（Ｓｔａａｌら、Ｐｒｏｃ.Ｎａｔｌ.Ａｃａｄ.Ｓｃｉ.ＵＳＡ，１９８７，８４，５０３４〜５０３７）。ＰＫＢαの配列決定により、キナーゼ領域内の相同性がＰＫＡアイソザイム（約６８％）およびＰＫＣアイソザイム（約７３％）に対して明らかにされており（Ｊｏｎｅｓら、Ｐｒｏｃ.Ｎａｔｌ.Ａｃａｄ.Ｓｃｉ.Ｕ.Ｓ.Ａ.，１９９１，８８，４１７１〜５）、その事実がそれをＰＫＢとして改名することをもたらした。ＰＫＢの３つの細胞アイソフォームおよび２つのスプライス変異体が存在する（ＰＫＢα、β、γ、β₁、γ₁；Ｂｒａｚｉｌら、Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｂｉｏ Ｓｃｉ，２００１，２６，６５７〜６６３）。ＰＫＢαは、胃腺癌および乳癌細胞系中で増幅または過剰発現することが見出された（Ｓｔａａｌら、Ｐｒｏｃ.Ｎａｔｌ.Ａｃａｄ.Ｓｃｉ.Ｕ.Ｓ.Ａ，１９８７，８４，５０３４〜７；Ｊｏｎｅｓら、Ｃｅｌｌ Ｒｅｇｕｌ.，１９９１，２，１００１〜９）。ＰＫＢ□は、乳癌の３％（Ｂｅｌｌａｃｏｓａら、Ｉｎｔ.Ｊ.Ｃａｎｃｅｒ，１９９５ ６４，２８０〜５）、膵臓癌の１２％（Ｃｈｅｎｇら、Ｐｒｏｃ.Ｎａｔｌ.Ａｃａｄ.Ｓｃｉ.Ｕ.Ｓ.Ａ.，１９９６，９３，３６３６〜４１）および卵巣癌の１５％（Ｂｅｌｌａｃｏｓａら、Ｉｎｔ.Ｊ.Ｃａｎｃｅｒ，１９９５ ６４，２８０〜５；Ｃｈｅｎｇら、Ｐｒｏｃ.Ｎａｔｌ.Ａｃａｄ.Ｓｃｉ.Ｕ.Ｓ.Ａ.，１９９２，８９，９２６７〜７１）において増幅または過剰発現する。
【００３０】
ＰＫＢγは、エストロゲン受容体欠乏性乳癌およびアンドロゲン非依存性前立腺細胞系において過剰発現する（Ｎａｋａｔａｎｉら、Ｊ.Ｂｉｏｌ.Ｃｈｅｍ.１９９９，２７４，２１５２８〜３２）。
【００３１】
ＰＫＢは、染色体バンド１４ｑ３２における染色体再配列に関与する遺伝子であるとの提議がなされている。この遺伝子座は、ヒトのＴ細胞悪性腫瘍例えば前リンパ球性白血病および混合性小児白血病などにおいて再配列を起こすことが知られている（Ｓｔａａｌら、Ｇｅｎｏｍｉｃｓ，１９８８，２，９６〜９８）。
【００３２】
ＰＫＢは、また、ＡＳＫ−１、Ｂａｄ、Ｃａｓｐａｓｅ９およびＦＫＨＲの抑制性リン酸化による「プログラム化された細胞死」すなわちアポトーシスの阻止においても役割を果たす（総説参照、Ｎｉｃｈｏｌｓｏｎら、Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ ２００１，１４，２８１〜３９５）。ＰＫＢは、生存シグナルを細胞に提供し（総説参照、Ｌａｗｌｏｒら、Ｊ.ｏｆ Ｃｅｌｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ ２００１，１１４，２９０３〜２９１０）、それらを、ＵＶ照射（Ｄｕｄｅｋら、Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９９７，２７５，６６１〜６６５）、神経細胞からのＩＧＦ１の離脱、細胞外基質からの脱離、ストレスおよび熱ショック（ＡｌｅｓｓｉおよびＣｏｈｅｎ、Ｃｕｒｒ.Ｏｐｉｎ.Ｇｅｎｅｔ.Ｄｅｖ.，１９９８，８，５５〜６２）を含む多数の作用因子から保護する。
【００３３】
二重特異的ホスファターゼＰＴＥＮ（第１０染色体上で欠失するホスファターゼおよびテンシン相同体）は、細胞中のＰｔｄｌｎｓ（３，４，５）Ｐ₃のレベルをＰｔｄｌｎｓ（３，４，５）Ｐ₃の脱リン酸化により増加させる。Ｐｔｄｌｎｓ（３，４，５）Ｐ₃は、ＰＫＢのＰＨドメイン（プレクストリン相同ドメイン）に結合する。この結合は、ＰＫＢの膜転位および活性化に対する必須段階である。ＰＴＥＮは、多くは、神経膠芽腫およびメラノーマ細胞系、進行した前立腺癌および子宮内膜癌において変異した腫瘍抑制遺伝子である。さらに、それは、遺伝性疾患、例えば、カウデン(Cowden)病、レルミットデュクロ(Lhermitte−Duclose)病およびバナイアンゾナナ(Bannayan−Zonana)症候群などの患者の＞８０％で欠失される。その患者達は、多発性良性腫瘍（血腫）ならびに乳房および甲状腺の悪性腫瘍に対する感受性の増大を含む多数の類似した特徴を見せる（Ｄｉ Ｃｒｉｓｔｏｆａｎｏら、Ｃｅｌｌ，２０００，１００，３８７〜３９０）。
【００３４】
ＰＴＥＮ^+/-ヘテロ接合体マウス（ＰＴＥＮ^-/-ヘテロ接合体マウスは不可能）由来の細胞系は、ＰＫＢ活性の増大と平行してＰｔｄｌｎｓ（３，４，５）Ｐ₃のレベルの増加を示し、同時にアポトーシスに対する感受性が減少する（Ｄｉ Ｃｒｉｓｔｏｆａｎｏら、Ｎａｔ.Ｇｅｎｅｔ.１９９８，１９，３４８〜３５５；Ｓｔａｍｂｏｌｉｃら、Ｃｅｌｌ，１９９８，９５，２９〜３９；Ｍｙｅｒｓら、Ｐｒｏｃ.Ｎａｔｌ.Ａｃａｄ.Ｓｉ.Ｕ.Ｓ.Ａ.，１９９８，９６，１３５１３〜１３５１８）。
【００３５】
ＰＫＢは、また、ｐ２１細胞周期阻害因子により細胞周期進行を促進することができる（Ｚｈｏｕら、Ｎａｔ.Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ.，２００２，３，２４５〜２５２）。
【００３６】
これらの発見事項により、アポトーシスに向けた正常な進行を回避することによる癌腫の優先的な生存および増殖を可能にする癌細胞において観察されるＰＫＢの過剰発現を説明することができる。
【００３７】
現在、ＰＫＢの活性を有効に阻害する既知の治療薬は存在しない。したがって、化学療法薬としてすべての種類の癌におけるアポトーシス促進性タンパク質の活性に対するＰＫＢ機能を有効に阻害することができるさらなる薬剤に対する長く続く切実な必要性が残されている。
【００３８】
チロシンキナーゼシグナル形質導入を特に阻害し、制御し、および／または調整する化合物の合成は、したがって、望ましいものであり本発明の目的である。
【００３９】
本発明の化合物およびそれらの塩は、非常に価値のある薬理学的性質を有する上に、優れた耐容性である。
【００４０】
本発明による化合物は、シグナル経路、特に本明細書に記載のシグナル経路と相互に作用し合うことができることが見出された。本発明による化合物は、酵素に基づくアッセイ、例えば本明細書に記載のアッセイにおいて容易に実証することができる有利な生物活性を好ましくは示す。上記の酵素に基づくアッセイにおいて、本発明による化合物は、適当な範囲、好ましくはミクロモル範囲、より好ましくはナノモル範囲のＩＣ₅₀により通常記録される阻害効果を、好ましくは示しかつ引き起こす。
【００４１】
本明細書で述べたように、これらのシグナル経路はさまざまな疾患と関連性がある。したがって、本発明による化合物は、前記シグナル経路の１つまたは複数と相互作用することによって前記シグナル経路に左右される疾患の予防および／または治療に適している。
【００４２】
本発明はしたがって、促進剤または阻害剤としての本発明の化合物に関する。
【００４３】
したがって、本発明は前記疾患の処置および／または予防における薬剤および／または薬剤活性成分としての本発明の化合物、および、前記疾患の処置および／または予防のための医薬品の調製のための本発明の化合物の使用、さらに、投与を必要としている患者に本発明の１つまたは複数の化合物を投与することを含む、前記疾患の処置のための方法、に関する。
【００４４】
比較測定において、さらに式Ｉの化合物はＰＫＢ阻害剤としての役割があることが分かっている。この活性は例えば、Ａｌｅｓｓｉ ｅｔ ａｌ．ＥＭＢＯ Ｌ．１９９６，１５，６５４１−６５５１に記載されている方法により明らかにすることができる。
【００４５】
本発明による化合物は、異種移植腫瘍モデルにおいてインビボの抗増殖性作用を有することを示すことができる。本発明による化合物は、高増殖性疾患を有する患者に、例えば、腫瘍の増殖を阻止するため、リンパ増殖性疾患に伴う炎症を減少させるため、組織修復による移植片拒絶または神経障害を阻止するなどのために投与する。本化合物は予防または治療目的に適する。本明細書で使用する用語「処置」とは、疾患の予防および前から存在する状態の処置の両方を指して使用される。増殖の予防は、顕在的な疾患が進行する前に、例えば腫瘍の増殖を予防する、転移性の増殖を予防する、心血管手術に伴う再狭窄を軽減するなどのため、本発明による化合物を投与することによって達成される。別法では、該化合物は、患者の臨床症状を安定化または改善することによる進行中の疾患の治療のために使用する。
【００４６】
ホストまたは患者は、任意の哺乳類の種、例えば、霊長類の種、特にヒト；マウス、ラットおよびハムスターを含むげっ歯類；ウサギ；ウマ、ウシ、イヌ、ネコなどに属することができる。動物モデルは、ヒトの疾患の治療のためのモデルを提供する実験的研究に対して重要である。
【００４７】
本発明による化合物による治療に対する特定の細胞の感受性は、インビトロ試験により測定することができる。一般的には、細胞の培養液をさまざまな濃度の本発明による化合物と、活性剤が細胞死を引き起こすかまたは遊走を阻止することを可能にするのに十分な期間、通常は約１時間と１週間の間、混ぜ合わせる。インビトロ試験は、生検試料からの培養細胞株を使用して実施することができる。処理後残っている生存細胞を次に数える。
【００４８】
投与量は、使用する特定の化合物、特定の疾患、患者の状態などにより変動する。薬用量は、一般的には、患者の生存率を維持しながら標的組織中の望ましくない細胞の個体群を大幅に減少させるのに十分な量である。その治療は、かなりの、例えば苦痛を与える細胞の少なくとも約５０％の減少が起こるまで、一般に継続し、基本的にそれ以上望ましくない細胞が体内に検出されなくなるまで継続することができる。
【００４９】
シグナル伝達経路の同定および種々のシグナル伝達経路の間の相互作用の検出のために多くの科学者が適切なモデルおよびモデル系を開発している。例えば細胞培養モデル(例えばＫｈｗａｊａら、ＥＭＢＯ，１９９７，１６，２７８３−９３)およびトランスジェニック動物のモデル(例えば、Ｗｈｉｔｅら、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ、２００１、２０、７０６４−７０７２)を挙げる。シグナル伝達カスケードにおけるある段階を定義するために、相互作用化合物を利用してシグナルを調整することができる(例えば、Ｓｔｅｐｈｅｎｓら、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａ Ｊ.,２０００、３５１、９５−１０５）。本発明の化合物はまた、動物および／または細胞培養モデルにおいて、あるいは本明細書において言及されている臨床疾患において、キナーセ依存性シグナル伝達経路を試験するための試薬として用いることができる。
【００５０】
キナーゼ活性の測定は、当業者にとってはよく知られている技術である。ヒストン（例えば、Ａｌｅｓｓｉら、ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ.１９９６、３９９，３、３３３−３３８頁）または塩基性ミエリンタンパク質などの基質を用いてキナーゼ活性を定量するための一般的な試験系は文献に記載されている（例えば、Ｃａｍｐｏｓ−Ｇｏｎｚａｌｅｚ, Ｒ.およびＧｌｅｎｎｅｙ，Ｊｒ.,Ｊ．Ｒ. １９９２、Ｊ.Ｂｉｏｌ.Ｃｈｅｍ.２６７、１４５３５頁）。
【００５１】
キナーゼ阻害剤を識別するためにさまざまなアッセイ系を利用することができる。シンチレーション近接アッセイ(Ｓｏｒｇら, Ｊ.ｏｆ.Ｂｉｏｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ, ２００２, ７, １１〜１９)およびフラッシュプレートアッセイにおいては、γＡＴＰを含む基質としてのタンパク質またはペプチドの放射性リン酸化反応を測定する。阻害性化合物の存在下では、探知できる放射性シグナルは減少しているかまたは全くない。さらに、均一時間分解蛍光共鳴エネルギー転移(ＨＴＲ−ＦＲＥＴ)および蛍光偏光(ＦＰ)技術が、アッセイ方法として適している(Ｓｉｌｌｓら,Ｊ.ｏｆ Ｂｉｏｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ,２００２,１９１〜２１４）。
【００５２】
他の非放射性のＥＬＩＳＡアッセイ方法は、特異的リン酸化抗体(ホスホＡＢ)を使用する。そのホスホＡＢはリン酸化した基質のみに結合する。この結合は、第２のペルオキシダーゼ複合抗ヒツジ抗体を使用する化学発光により検知することができる(Ｒｏｓｓら,２００２,Ｂｉｏｃｈｅｍ.Ｊ.、ちょうど出版されるところである、原稿ＢＪ２００２０７８６)。
【００５３】
細胞増殖の調節解除および細胞死(アポトーシス)と関連する多くの疾患が存在する。重要な状態としては、非限定で以下のものが挙げられる。本発明による化合物は、平滑筋細胞および／または炎症細胞の血管の内膜層中への増殖および／または遊走に関与し、例えば新生内膜閉塞性障害の場合におけるような、その血管を通る限定された血流を引き起こす多数の異なる状態の治療に適している。重要な閉塞性移植血管疾患としては、アテローム性動脈硬化、移植後の冠状動脈血管性疾患、静脈移植狭窄、吻合部周囲人工器官再狭窄、血管形成またはステント留置後の再狭窄、および同種のものが挙げられる。
【００５４】
本発明の化合物はまた、ｐ３８キナーゼ阻害剤として適する。
ｐ３８キナーゼを阻害するヘテロアリール尿素はＷＯ０２／８５８５９に記載されている。
【００５５】
（従来技術）
トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルアミン誘導体はＷＯ０２／０６４２１１においてトロンビン阻害剤として記載されている。
【００５６】
（発明の概要）
本発明は式Ｉの化合物
【００５７】
【化１】

【００５８】
［式中、
Ｘは、ＣまたはＮを意味し、
Ｂは、Ｎ，ＣＨまたはＣ−ＣＮを意味し、
Ｒ¹は、Ｈ，Ａ，ＯＨ，ＮＨ₂，−(ＣＨ₂)_m−Ａｒまたは−(ＣＨ₂)_m−Ｈｅｔ²を意味し、
Ｒ²は、Ｘ＝Ｎの場合は存在せず、Ｘ＝Ｃの場合は、Ｈ，Ａ，Ｈａｌ，ＣＮ，−(ＣＨ₂）_p−Ａｒ，−(ＣＨ₂)_p−ＣＯＯＨ，−(ＣＨ₂)_p−ＣＯＯＡ，−(ＣＨ₂)_p−Ｈｅｔ³，−(ＣＨ₂)_p−ＮＨ₂，ＳＯ₂Ａ，またはＣＯＡを意味し、
Ｒ³は、Ｈ，Ａ，−Ｓ−Ａ，−(ＣＨ₂)_p−Ａｒ，−(ＣＨ₂)_p−Ｈｅｔ，ＮＨ−(ＣＨ₂)_p−Ａｒ，ＮＨ−(ＣＨ₂)_p−Ｈｅｔ，ＮＨ₂，ＮＨＡ，ＮＡ₂，ＮＨ−アルキレン−ＮＨ₂，ＮＨ−アルキレン−ＮＨＡ，ＮＨ−アルキレン−ＮＡ₂またはＮＡ−アルキレンＮＡ₂を意味し、
Ｒ⁴は、−(ＣＨ₂)_s−(Ａｒ¹)_n−Ｙ−Ｒ⁶を意味し、
Ｒ⁵は、ＨまたはＣＨ₃を意味し、
Ｒ⁴およびＲ⁵は、また、一緒に
【００５９】
【化２】

【００６０】
を意味し、
Ｒ⁶は、Ｈｅｔ⁴，−(ＣＨ₂)_r−ＮＨ₂，−(ＣＨ₂)_r−ＮＨＡまたは−(ＣＨ₂)_r−ＮＡ₂を意味し、
Ｙは、Ｏ，Ｓ，−(ＣＨ₂)_qまたはＮＨを意味し、
Ａｒは、フェニル、ナフチル、またはビフェニルを意味し、各々は、非置換であるか、Ｈａｌ，Ａ，ＯＨ，ＯＡ，ＮＨ₂，ＮＯ₂，ＣＨ，ＣＯＯＨ，ＣＯＯＡ，ＣＯＮＨ₂，ＮＨＣＯＡ，ＮＨＣＯＮＨ₂，ＮＨＳＯ₂Ａ，ＣＨＯ，ＣＯＡ，ＳＯ₂ＮＨ₂，ＳＯ₂Ａ，−ＣＨ₂−ＣＯＯＨまたは−ＯＣＨ₂−ＣＯＯＨにより、一置換、二置換または三置換されており、
Ａｒ¹は、フェニレンまたはピペラジンジイルを意味し、
Ｈｅｔは、非置換、またはＨａｌ、Ａ、ＮＨＡ、ＮＡ₂、ＯＡ、ＣＯＯＡ、ＣＮ、−(ＣＨ₂)_p−Ａｒ、−(ＣＨ₂)_t−ＯＨ、−(ＣＨ₂)_p−Ｈｅｔ¹、もしくはカルボニル酸素(＝Ｏ)で一置換、二置換もしくは三置換されていてもよい１個から４個のＮ、Ｏおよび／もしくはＳ原子を有する単環式または二環式飽和、不飽和または芳香族複素環を意味し、
Ｈｅｔ¹は、非置換、またはＡ、もしくはカルボニル酸素(＝Ｏ)で一置換、二置換もしくは三置換されていてもよい１個から４個のＮ、Ｏおよび／もしくはＳ原子を有する単環式または二環式飽和、不飽和または芳香族複素環を意味し、
Ｈｅｔ²は、非置換、またはＡで一置換もしくは二置換されていてもよい１個から３個のＮ、Ｏおよび／もしくはＳ原子を有する単環式芳香族複素環を意味し、
Ｈｅｔ³は、非置換、またはＡで一置換もしくは二置換されていてもよい１個から３個のＮ、Ｏおよび／もしくはＳ原子を有する単環式飽和または芳香族複素環を意味し、
Ｈｅｔ⁴は、非置換、またはＨａｌ、Ａ、ＣＯＮＨ₂、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮＡ₂もしくはＡｒ₂で一置換、二置換もしくは三置換されていてもよい１個から４個のＮ、Ｏおよび／もしくはＳ原子を有する単環式または二環式飽和、不飽和または芳香族複素環を意味し、
Ａｒ₂は、非置換、またはＨａｌ，Ａ，ＯＨ，ＯＡ，ＮＨ₂，ＮＯ₂，ＣＮ，ＣＯＯＨ，ＣＯＯＡ，ＣＯＮＨ₂，ＮＨＣＯＡ，ＮＨＣＯＮＨ₂，ＮＨＳＯ₂Ａ，ＣＨＯ，ＣＯＡ，ＳＯ₂ＮＨ₂もしくはＳＯ₂Ａで一置換、二置換もしくは三置換されていてもよいフェニルを意味し、
Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ⁸、Ｒ⁹、Ｒ¹⁰は、それぞれ互いに独立に、Ｈ、Ａ、または−(ＣＨ₂)_p−Ａｒを意味し、
Ａは、１から１０個のＣ原子を有するアルキルを意味し、さらに１から７個のＨ原子がＦおよび／または塩素によって置換されていてもよく、
ｍは、０，１，２，３または４を意味し、
ｎは、０または１を意味し、
ｐは、０，１，２，３または４を意味し、
ｑは、０，１，２，３または４を意味し、
ｒは、０，１，２，３または４を意味し、
ｓは、０，１，２，３または４を意味し、
Ｈａｌは、Ｆ，Ｃｌ，ＢｒまたはＩを意味し、
およびＸ＝Ｃの場合、
Ｒ¹およびＲ²は、一緒になって−(ＣＨ₂)₄−または
Ｒ²およびＲ³は、一緒になって−(ＣＨＲ⁷−ＮＲ⁸−ＣＨＲ⁹−ＣＨＲ¹⁰)−を意味し、
およびＡｒ¹がピペラジンジイルを意味するとき、Ｒ⁶はまたＨまたは１から６個のＣ原子を有するアルキルを意味する）
ならびに医薬品として使用可能なそれらの誘導体、溶媒和物、互変異性体、塩および立体異性体（すべての比率のそれらの混合物を含む）に関する。
【００６１】
本発明はまた、これらの化合物の光学活性形態(立体異性体)、光学異性体、ラセミ化合物、ジアステレオマーおよび水和物、溶媒和物にも関する。化合物の溶媒和物という語は、不活性溶媒分子のその化合物へのそれらの相互の引力によって形づくる付加を意味するものと理解される。溶媒和物は、例えば一水和物、二水和物またはアルコキシドである。
【００６２】
医薬品として使用可能な誘導体という語は、例えば、本発明による化合物の塩およびまたいわゆるプロドラッグ化合物を意味するものと理解される。
プロドラッグ誘導体の語は、例えば、アルキルまたはアシル基、砂糖またはオリゴペプチドを用いて変性し、生物体中で急速に開裂して本発明による有効な化合物を形成する式Ｉの化合物を意味するものと理解される。
【００６３】
これらにはまた、例えばＩｎｔ.Ｊ.Ｐｈａｒｍ.１１５,６１〜６７(１９９５）に記載されているように、本発明による化合物の生分解性ポリマー誘導体も含まれる。
【００６４】
「有効量」という表現は、組織、系、動物またはヒトにおいて、例えば研究者または医師により探究または所望される生物学的または医学的反応を引き起こす薬剤量または医薬活性成分の量を意味する。
【００６５】
加えて、「治療有効量」という表現は、この量を受けなかった対象と比較して、以下の結果：疾患、症候群、状態、愁訴、障害または副作用の改善された治療、治癒、予防または除去、または同様に疾患、状態または障害の減少をもたらす量を意味する。
「治療有効量」という表現はまた、通常の生理的機能を増すために有効である量も包含する。
【００６６】
本発明はまた、式Ｉの化合物の混合物の使用に関し、例えば２つのジアステレオマーの、例えば１：１、１：２、１：３、１：４、１：５、１：１０、１：１００または１：１０００の混合物に関する。これらは特に立体異性を示す化合物の混合物であることが好ましい。
【００６７】
本発明は式Ｉの化合物およびそれらの塩に関し、さらに請求項１から３３に記載の式Ｉの化合物および薬学的に使用可能であるそれらの誘導体、塩、溶媒和物ならびに立体異性体を調製する方法に関するものであり、
ａ）ＸがＣを意味する式Ｉの化合物を調製するために、式ＩＩの化合物
【００６８】
【化３】

【００６９】
（式中、Ｒ⁴、Ｒ⁵およびＢは、請求項１で示した意味を有する）を、
ｉ）式ＩＩＩａの化合物
【００７０】
【化４】

【００７１】
（式中、Ｒ¹ＯＡおよびＲ²およびＲ³は、請求項１で示した意味を有する）または
ｉｉ）式ＩＩＩｂの化合物
【００７２】
【化５】

【００７３】
（式中、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³は請求項１で示した意味を有し、Ａは１，２，３または４Ｃ原子を有するアルキルを意味を有する）または
ｉｉｉ）式ＩＩＩｃの化合物
【００７４】
【化６】

【００７５】
（式中、Ｒ¹は請求項１で示した意味に加えてＯＡもまた意味し、Ｒ²およびＲ³は請求項１で示した意味を有し、Ａ、Ａ’はそれぞれ互いに独立に１，２，３または４Ｃ原子を有するアルキルを意味し、またはＡおよびＡ’は一緒にブチレンまたはペンチレン鎖を形成しうる）と反応させる
または
ｂ）ＸがＮを意味し、Ｒ¹がＮＨ₂を意味する式Ｉの化合物を調製するために、式ＩＩの化合物を式ＩＩＩｄの化合物
【００７６】
【化７】

【００７７】
（式中、Ｒ³は請求項１で示した意味を有し、Ａは１，２，３または４Ｃ原子を有するアルキルを意味を有する）と反応させる
または
ｃ）ＸがＮを意味し、Ｒ¹がＨ，Ａ，−(ＣＨ₂)_m−Ａｒまたは−(ＣＨ₂)_m−Ｈｅｔ²を意味し、Ｒ³が−Ｓ−Ａを意味する式Ｉの化合物を調製するために、式ＩＩの化合物を式ＩＩＩｅの化合物
【００７８】
【化８】

【００７９】
（式中、Ｒ¹はＨ，Ａ，−(ＣＨ₂)_m−Ａｒまたは−(ＣＨ₂)_m−Ｈｅｔ²を意味し、Ａは１，２，３または４Ｃ原子を有するアルキルを意味を有する）と反応させる、
および／または式Ｉの化合物の１つまたは複数の基Ｒ¹、Ｒ²および／またはＲ³は、１つまたは複数の基Ｒ¹、Ｒ²および／またはＲ³に変換される。例えば、
ｉ）アルキルスルファニル基をアミンに変換する
ｉｉ）エステルをその酸に加水分解し、それをアルデヒドまたはアルコールに還元する
ｉｉｉ）ニトリルをアルデヒドまたはアミンに還元する
および／または
式Ｉの酸または塩基をその塩の１つに変換する。
【００８０】
上記および下記において、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、ＢおよびＸは、他にはっきりと定義されない限り、式Ｉにおいて意図した意味を有する。
【００８１】
Ａは、アルキルを意味し、非分枝（線状）か、または分枝しており、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０個のＣ原子を有する。Ａは、好ましくは、メチル、さらには、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓ−ブチルまたはｔ−ブチル、さらにまた、ペンチル、１−、２−または３−メチルブチル、１，１−、１，２−または２，２−ジメチルプロピル、１−エチル−プロピル、ヘキシル、１−、２−、３−または４−メチルペンチル、１，１−、１，２−、１，３−、２，２−、２，３−または３，３−ジメチルブチル、１−または２−エチルブチル、１−エチル−１−メチルプロピル、１−エチル−２−メチルプロピル、１，１，２−または１，２，２−トリメチルプロピル、さらに好ましくは、例えばトリフルオロメチルを意味する。
【００８２】
Ａは、まさに特に好ましくは、１、２、３、４、５または６個のＣ原子を有するアルキル、好ましくは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロメチルまたは１，１，１−トリフルオロエチルを意味する。Ａは、また、シクロアルキルを意味する。
【００８３】
シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルを好ましくは意味する。
【００８４】
アルキレンは、好ましくは非分枝であり、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレンまたはペンチレンを好ましくは意味する。
【００８５】
Ｒ¹は、Ａ、ＯＨ、ＮＨ₂、例えば、非置換であるか、またはＨａｌ、ＯＡ、ＡもしくはＣＯＯＡで一置換、二置換もしくは三置換されているフェニルなどの−(ＣＨ₂)_m−Ａｒ’、または例えば、チエニル、フリル、イミダゾリル、ピロリル、チアゾリルもしくはピリジルなどの−(ＣＨ₂)_m−Ｈｅｔ²を好ましくは意味する。
【００８６】
Ｘが、Ｃを意味する場合、Ｒ¹は、Ａ、ＯＨ、例えば、非置換であるか、またはＨａｌ、ＯＡ、ＡもしくはＣＯＯＡで一置換、二置換もしくは三置換されているフェニルなどの−(ＣＨ₂)_m−Ａｒ’、または例えば、チエニル、フリル、イミダゾリル、ピロリル、チアゾリルまたはピリジルなどの−(ＣＨ₂)_m−Ｈｅｔ²を好ましくは意味する。
【００８７】
ＸがＮを意味する場合、Ｒ¹は好ましくはＮＨ₂を意味する。
【００８８】
ＸがＣを意味する場合、Ｒ²は、Ｈ、ＣＮ、(ＣＨ₂)_o−Ａｒ''、(ＣＨ₂)_oＣＯＯＡまたはＳＯ₂Ａを意味し、ただし、Ａｒ''は、非置換であるか、またはＨａｌもしくはＯＡで一置換、二置換もしくは三置換されているフェニルを好ましくは意味し、
ｏは、０または１を好ましくは意味する。
【００８９】
Ｒ³は、Ｈ、Ａ、−Ｓ−Ａ、フェニル、ＮＨ−ベンジル、−(ＣＨ₂)_p−Ｈｅｔ、ＮＨ−(ＣＨ₂)_p−Ｈｅｔ、ＮＡ₂、ＮＨ−アルキレン−ＮＡ₂もしくはＮＡ−アルキレン−ＮＡ₂を意味し、ただし、Ｈｅｔは、１から３個のＮおよび／またはＯ原子を有しており、非置換であるか、またはＨａｌ、Ａ、ＮＨＡ、ＮＡ₂、ＣＯＯＡ、ベンジル、−(ＣＨ₂)_t−ＯＨもしくは−(ＣＨ₂)_p−Ｈｅｔ¹により一置換、二置換もしくは三置換されていてもよい単環式飽和もしくは芳香族複素環を好ましくは意味し、
これに関して、Ｈｅｔ¹は、１から２個のＮおよび／またはＯ原子を有する非置換単環式飽和または芳香族複素環、あるいは
【００９０】
【化９】

【００９１】
を意味する。
【００９２】
特に、Ｈｅｔ¹は、モルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピラジニル、ピリジル、フリル、チエニル
または
【００９３】
【化１０】

【００９４】
を意味する。
【００９５】
特に、Ｈｅｔ¹は、モルホリニル、ピロリジニル、ピリジル、
または
【００９６】
【化１１】

【００９７】
を意味する。
【００９８】
Ａｒは、フェニル、ナフチルまたはビフェニルを好ましくは意味し、そのそれぞれは、非置換であるか、またはＨａｌ、Ａ、ＯＨ、ＯＡ、ＮＨ₂、ＮＯ₂、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ₂、ＮＨＣＯＡ、ＮＨＣＯＮＨ₂、ＮＨＳＯ₂Ａ、ＣＨＯ、ＣＯＡ、ＳＯ₂ＮＨ₂、ＳＯ₂Ａ、−ＣＨ₂−ＣＯＯＨもしくは−ＯＣＨ₂−ＣＯＯＨにより一置換、二置換もしくは三置換されている。
【００９９】
アリールは、例えば、フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−トリル、ｏ−、ｍ−またはｐ−エチルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−プロピルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−イソプロピルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ヒドロキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−メトキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ニトロフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−アミノフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−(Ｎ−メチルアミノ)フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−(Ｎ−メチルアミノカルボニル)−フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−アセトアミドフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−メトキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−エトキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−エトキシカルボニルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−(Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ)フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−(Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル)−フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−(Ｎ−エチルアミノ)−フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−(Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ)フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−フルオロフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ブロモフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−クロロフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−(メチルスルホンアミド)−フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−(メチルスルホニル)フェニル、さらに２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−または３，５−ジフルオロフェニル、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−または３，５−ジクロロフェニル、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−または３，５−ジブロモフェニル、２，４−または２，５−ジニトロフェニル、２，５−または３，４−ジメトキシフェニル、３−ニトロ−４−クロロフェニル、３−アミノ−４−クロロ−、２−アミノ−３−クロロ−、２−アミノ−４−クロロ−、２−アミノ−５−クロロ−または２−アミノ−６−クロロフェニル、２−ニトロ−４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−または３−ニトロ−４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル、２，３−ジアミノフェニル、２，３，４−、２，３，５−、２，３，６−、２，４，６−または３，４，５−トリクロロフェニル、２，４，６−トリメトキシフェニル、２−ヒドロキシ−３，５−ジクロロフェニル、ｐ−ヨードフェニル、３，６−ジクロロ−４−アミノフェニル、４−フルオロ−３−クロロフェニル、２−フルオロ−４−ブロモフェニル、２，５−ジフルオロ−４−ブロモフェニル、３−ブロモ−６−メトキシフェニル、３−クロロ−６−メトキシフェニル、３−クロロ−４−アセトアミドフェニル、３−フルオロ−４−メトキシフェニル、３−アミノ−６−メチルフェニル、３−クロロ−４−アセトアミドフェニルまたは２，５−ジメチル−４−クロロフェニルを好ましくは意味する。
【０１００】
Ｈｅｔは、１から４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する単環または二環式飽和、不飽和または芳香族複素環を好ましくは意味し、それは、非置換であるか、またはＨａｌ、Ａ、ＮＨＡ、ＮＡ₂、ＯＡ、ＣＯＯＡ、ＣＮ、−(ＣＨ₂)_p−Ａｒ、−(ＣＨ₂)_t−ＯＨ、−(ＣＨ₂)_p−Ｈｅｔ¹もしくはカルボニル酸素(＝Ｏ)により一置換、二置換もしくは三置換されていてもよい。
【０１０１】
Ｈｅｔは、特に好ましくは、１から３個のＮおよび／またはＯ原子を有する単環式飽和または芳香族複素環を意味し、それは、非置換であるか、またはＨａｌ、Ａ、ＮＨＡ、ＮＡ₂、ＣＯＯＡ、ベンジル、−(ＣＨ₂)_t−ＯＨもしくは−(ＣＨ₂)_p−Ｈｅｔ¹により一置換、二置換もしくは三置換されていてもよく、ただし
Ｈｅｔ¹は、１から３個のＮおよび／またはＯ原子を有する非置換単環式飽和または芳香族複素環
または
【０１０２】
【化１２】

【０１０３】
を好ましくは意味する。
【０１０４】
さらなる置換とはかかわりなく、Ｈｅｔは、例えば、２−または３−フリル、２−または３−チエニル、１−、２−または３−ピロリル、１−、２−、４−または５−イミダゾリル、１−、３−、４−または５−ピラゾリル、２−、４−または５−オキサゾリル、３−、４−または５−イソオキサゾリル、２−、４−または５−チアゾリル、３−、４−または５−イソチアゾリル、２−、３−または４−ピリジル、２−、４−、５−または６−ピリミジニル、さらに好ましくは１，２，３−トリアゾール−１−、−４−または−５−イル、１，２，４−トリアゾール−１−、−３−または５−イル、１−または５−テトラゾリル、１，２，３−オキサジアゾール−４−または−５−イル、１，２，４−オキサジアゾール−３−または−５−イル、１，３，４−チアジアゾール−２−または−５−イル、１，２，４−チアジアゾール−３−または−５−イル、１，２，３−チアジアゾール−４−または−５−イル、３−または４−ピリダジニル、ピラジニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−または７−インドリル、４−または５−イソインドリル、１−、２−、４−または５−ベンゾイミダゾリル、１−、３−、４−、５−、６−または７−ベンゾピラゾリル、２−、４−、５−、６−または７−ベンゾオキサゾリル、３−、４−、５−、６−または７−ベンゾイソオキサゾリル、２−、４−、５−、６−または７−ベンゾチアゾリル、２−、４−、５−、６−または７−ベンゾイソチアゾリル、４−、５−、６−または７−ベンゾ−２，１，３−オキサジアゾリル、２−、３−、４−、５−、６−、７−または８−キノリル、１−、３−、４−、５−、６−、７−または８−イソキノリル、３−、４−、５−、６−、７−または８−シンノリニル、２−、４−、５−、６−、７−または８−キナゾリニル、５−または６−キノキサリニル、２−、３−、５−、６−、７−または８−２Ｈ−ベンゾ−１，４オキサジニルを、さらに好ましくは、１，３−ベンゾジオキソール−５−イル、１，４−ベンゾジオキサン−６−イル、２，１，３−ベンゾチアジアゾール−４−もしくは−５−イルまたは２，１，３−ベンゾオキサジアゾール−５−イルを意味する。
【０１０５】
複素環基は、また、部分的または完全に水素化されていてもよい。
【０１０６】
Ｈｅｔは、したがって、また、例えば、２，３−ジヒドロ−２−、−３−、−４−または−５−フリル、２，５−ジヒドロ−２−、−３−、−４−または５−フリル、テトラヒドロ−２−または−３−フリル、１，３−ジオキソラン−４−イル、テトラヒドロ−２−または−３−チエニル、２，３−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−または−５−ピロリル、２，５−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−または−５−ピロリル、１−、２−または３−ピロリジニル、テトラヒドロ−１−、−２−または−４−イミダゾリル、２，３−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−または−５−ピラゾリル、テトラヒドロ−１−、−３−または−４−ピラゾリル、１，４−ジヒドロ−１−、−２−、−３−または−４−ピリジル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−または−６−ピリジル、１−、２−、３−または４−ピペリジニル、２−、３−または４−モルホリニル、テトラヒドロ−２−、−３−または−４−ピラニル、１，４−ジオキサニル、１，３−ジオキサン−２−、−４−または−５−イル、ヘキサヒドロ−１−、−３−または−４−ピリダジニル、ヘキサヒドロ−１−、−２−、−４−または−５ピリミジニル、１−、２−または３−ピペラジニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−、−６−、−７−または−８−キノリル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−、−６−、−７−または−８−イソキノリル、２−、３−、５−、６−、７−または８−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ−１，４−オキサジニルを、より好ましくは、２，３−メチレンジオキシフェニル、３，４−メチレンジオキシフェニル、２，３−エチレンジオキシフェニル、３，４−エチレンジオキシフェニル、３，４−（ジフルオロメチレンジオキシ）フェニル、２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−もしくは６−イル、２，３−（２−オキソメチレンジオキシ）フェニル、またはさらに３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジオキセピン−６−もしくは−７−イル、さらに好ましくは、２，３−ジヒドロベンゾフラニルまたは２，３−ジヒドロ−２−オキソフラニルを意味することができる。
【０１０７】
さらなる実施形態において、Ｈｅｔは、特に好ましくは、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニル、ピリジルまたはフリルを意味し、それらは、非置換であるか、またはＨａｌ、Ａ、ＮＨＡ、ＮＡ₂、ＣＯＯＡ、ベンジル、−(ＣＨ₂)_t−ＯＨもしくは−(ＣＨ₂)_p−Ｈｅｔ¹により一置換、二置換もしくは三置換されていてもよく、ただし、Ｈｅｔ¹は、好ましくは、モルホリニル、ピロリジニル、ピリジル
または
【０１０８】
【化１３】

【０１０９】
を意味する。
【０１１０】
さらなる置換とはかかわりなく、非置換のＨｅｔ¹は、例えば、２−または３−フリル、２−または３−チエニル、１−、２−または３−ピロリル、１−、２、４−または５−イミダゾリル、１−、３−、４−または５−ピラゾリル、２−、４−または５−オキサゾリル、３−、４−または５−イソオキサゾリル、２−、４−または５−チアゾリル、３−、４−または５−イソチアゾリル、２−、３−または４−ピリジル、２−、４−、５−または６−ピリミジニル、さらに好ましくは１，２，３−トリアゾール−１−、−４−または−５−イル、１，２，４−トリアゾール−１−、−３−または５−イル、１−または５−テトラゾリル、１，２，３−オキサジアゾール−４−または−５−イル、１，２，４−オキサジアゾール−３−または−５−イル、１，３，４−チアジアゾール−２−または−５−イル、１，２，４−チアジアゾール−３−または−５−イル、１，２，３−チアジアゾール−４−または−５−イル、３−または４−ピリダジニル、ピラジニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−または７−インドリル、４−または５−イソインドリル、１−、２−、４−または５−ベンゾイミダゾリル、１−、３−、４−、５−、６−または７−ベンゾピラゾリル、２−、４−、５−、６−または７−ベンゾオキサゾリル、３−、４−、５−、６−または７−ベンゾイソオキサゾリル、２−、４−、５−、６−または７−ベンゾチアゾリル、２−、４−、５−、６−または７−ベンゾイソチアゾリル、４−、５−、６−または７−ベンゾ−２，１，３−オキサジアゾリル、２−、３−、４−、５−、６−、７−または８−キノリル、１−、３−、４−、５−、６−、７−または８−イソキノリル、３−、４−、５−、６−、７−または８−シンノリニル、２−、４−、５−、６−、７−または８−キナゾリニル、５−または６−キノキサリニル、２−、３−、５−、６−、７−または８−２Ｈ−ベンゾ−１，４−オキサジニルを、さらにより好ましくは、１，３−ベンゾジオキソール−５−イル、１，４−ベンゾジオキサン−６−イル、２，１，３−ベンゾチアジアゾール−４−もしくは−５−イルまたは２，１，３−ベンゾオキサジアゾール−５−イルを意味する。
【０１１１】
複素環基は、また、部分的または完全に水素化されていてもよい。
【０１１２】
Ｈｅｔ¹は、したがって、また、例えば、２，３−ジヒドロ−２−、−３−、−４−または−５−フリル、２，５−ジヒドロ−２−、−３−、−４−または５−フリル、テトラヒドロ−２−または−３−フリル、１，３−ジオキソラン−４−イル、テトラヒドロ−２−または−３−チエニル、２，３−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−または−５−ピロリル、２，５−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−または−５−ピロリル、１−、２−または３−ピロリジニル、テトラヒドロ−１−、−２−または−４−イミダゾリル、２，３−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−または−５−ピラゾリル、テトラヒドロ−１−、−３−または−４−ピラゾリル、１，４−ジヒドロ−１−、−２−、−３−または−４−ピリジル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−または−６−ピリジル、１−、２−、３−または４−ピペリジニル、２−、３−または４−モルホリニル、テトラヒドロ−２−、−３−または−４−ピラニル、１，４−ジオキサニル、１，３−ジオキサン−２−、−４−または−５−イル、ヘキサヒドロ−１−、−３−または−４−ピリダジニル、ヘキサヒドロ−１−、−２−、−４−または−５−ピリミジニル、１−、２−または３−ピペラジニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−、−６−、−７−または−８−キノリル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−、−６−、−７−または−８−イソキノリル、２−、３−、５−、６−、７−または８−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ−１，４−オキサジニルを、さらにより好ましくは、２，３−メチレンジオキシフェニル、３，４−メチレンジオキシフェニル、２，３−エチレンジオキシフェニル、３，４−エチレンジオキシフェニル、３，４−(ジフルオロメチレンジオキシ)フェニル、２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−もしくは６−イル、２，３−(２−オキソメチレンジオキシ)−フェニル、またはさらに３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジオキセピン−６−もしくは−７−イル、さらに好ましくは、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、２，３−ジヒドロ−２−オキソフラニル
または
【０１１３】
【化１４】

【０１１４】
を意味することができる。
【０１１５】
Ａによるさらなる置換とはかかわりなく、非置換のＨｅｔ²は、例えば、２−または３−フリル、２−または３−チエニル、１−、２−または３−ピロリル、１−、２、４−または５−イミダゾリル、１−、３−、４−または５−ピラゾリル、２−、４−または５−オキサゾリル、３−、４−または５−イソオキサゾリル、２−、４−または５−チアゾリル、３−、４−または５−イソチアゾリル、２−、３−または４−ピリジル、２−、４−、５−または６ピリミジニル、さらに好ましくは１，２，３−トリアゾール−１−、−４−または−５−イル、１，２，４−トリアゾール−１−、−３−または５−イル、１−または５−テトラゾリル、１，２，３−オキサジアゾール−４−または−５−イル、１，２，４−オキサジアゾール−３−または−５−イル、１，３，４−チアジアゾール−２−または−５−イル、１，２，４−チアジアゾール−３−または−５−イル、１，２，３−チアジアゾール−４−または−５−イル、３−または４−ピリダジニル、ピラジニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−または７−インドリル、４−または５−イソインドリル、１−、２−、４−または５−ベンゾイミダゾリル、１−、３−、４−、５−、６−または７−ベンゾピラゾリル、２−、４−、５−、６−または７−ベンゾオキサゾリル、３−、４−、５−、６−または７−ベンゾイソオキサゾリル、２−、４−、５−、６−または７−ベンゾチアゾリル、２−、４−、５−、６−または７−ベンゾイソチアゾリル、４−、５−、６−または７−ベンゾ−２，１，３−オキサジアゾリル、２−、３−、４−、５−、６−、７−または８−キノリル、１−、３−、４−、５−、６−、７−または８−イソキノリル、３−、４−、５−、６−、７−または８−シンノリニル、２−、４−、５−、６−、７−または８−キナゾリニル、５−または６−キノキサリニル、２−、３−、５−、６−、７−または８−２Ｈ−ベンゾ−１，４−オキサジニルを、さらにより好ましくは、１，３−ベンゾジオキソール−５−イル、１，４−ベンゾジオキサン−６−イル、２，１，３−ベンゾチアジアゾール−４−もしくは−５−イルまたは２，１，３−ベンゾオキサジアゾール−５−イルを意味する。
【０１１６】
Ｈｅｔ²は、好ましくは、１〜２個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する非置換の単環式芳香族複素環を意味する。
【０１１７】
Ａによるさらなる置換とはかかわりなく、非置換のＨｅｔ³は、例えば、２−または３−フリル、２−または３−チエニル、１−、２−または３−ピロリル、１−、２、４−または５−イミダゾリル、１−、３−、４−または５−ピラゾリル、２−、４−または５−オキサゾリル、３−、４−または５−イソオキサゾリル、２−、４−または５−チアゾリル、３−、４−または５−イソチアゾリル、２−、３−または４−ピリジル、２−、４−、５−または６−ピリミジニル、さらに好ましくは１，２，３−トリアゾール−１−、−４−または−５−イル、１，２，４−トリアゾール−１−、−３−または５−イル、１−または５−テトラゾリル、１，２，３−オキサジアゾール−４−または−５−イル、１，２，４−オキサジアゾール−３−または−５−イル、１，３，４−チアジアゾール−２−または−５−イル、１，２，４−チアジアゾール−３−または−５−イル、１，２，３−チアジアゾール−４−または−５−イル、３−または４−ピリダジニル、ピラジニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−または７−インドリル、４−または５−イソインドリル、１−、２−、４−または５−ベンゾイミダゾリル、１−、３−、４−、５−、６−または７−ベンゾピラゾリル、２−、４−、５−、６−または７−ベンゾオキサゾリル、３−、４−、５−、６−または７−ベンゾイソオキサゾリル、２−、４−、５−、６−または７−ベンゾチアゾリル、２−、４−、５−、６−または７−ベンズイソチアゾリル、４−、５−、６−または７−ベンゾ−２，１，３−オキサジアゾリル、２−、３−、４−、５−、６−、７−または８−キノリル、１−、３−、４−、５−、６−、７−または８−イソキノリル、３−、４−、５−、６−、７−または８−シンノリニル、２−、４−、５−、６−、７−または８−キナゾリニル、５−または６−キノキサリニル、２−、３−、５−、６−、７−または８−２Ｈ−ベンゾ−１，４−オキサジニルを、さらにより好ましくは、１，３−ベンゾジオキソール−５−イル、１，４−ベンゾジオキサン−６−イル、２，１，３−ベンゾチアジアゾール−４−もしくは−５−イルまたは２，１，３−ベンゾオキサジアゾール−５−イルを意味する。
【０１１８】
複素環基は、また、部分的または完全に水素化されていてもよい。
【０１１９】
Ｈｅｔ³は、したがって、また、例えば、２，３−ジヒドロ−２−、−３−、−４−または−５−フリル、２，５−ジヒドロ−２−、−３−、−４−または５−フリル、テトラヒドロ−２−または−３−フリル、１，３−ジオキソラン−４−イル、テトラヒドロ−２−または−３−チエニル、２，３−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−または−５−ピロリル、２，５−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−または−５−ピロリル、１−、２−または３−ピロリジニル、テトラヒドロ−１−、−２−または−４−イミダゾリル、２，３−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−または−５−ピラゾリル、テトラヒドロ−１−、−３−または−４−ピラゾリル、１，４−ジヒドロ−１−、−２−、−３−または−４−ピリジル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−または−６−ピリジル、１−、２−、３−または４−ピペリジニル、２−、３−または４−モルホリニル、テトラヒドロ−２−、−３−または−４−ピラニル、１，４−ジオキサニル、１，３−ジオキサン−２−、−４−または−５−イル、ヘキサヒドロ−１−、−３−または−４−ピリダジニル、ヘキサヒドロ−１−、−２−、−４−または−５−ピリミジニル、１−、２−または３−ピペラジニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−、−６−、−７−または−８−キノリル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−、−６−、−７−または−８−イソキノリル、２−、３−、５−、６−、７−または８−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ−１，４−オキサジニルを、さらにより好ましくは、２，３−メチレンジオキシフェニル、３，４−メチレンジオキシフェニル、２，３−エチレンジオキシフェニル、３，４−エチレンジオキシフェニル、３，４−(ジフルオロメチレンジオキシ)フェニル、２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−もしくは６−イル、またはさらに３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジオキセピン−６−もしくは−７−イル、さらに好ましくは、２，３−ジヒドロベンゾフラニルを意味する。
【０１２０】
Ｈｅｔ⁴は、１から３個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する単環式飽和または芳香族複素環を好ましくは意味し、それは、非置換であるか、またはＡ、ＣＯＮＨ₂、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮＡ₂もしくはＡｒ²により一置換、二置換もしくは三置換されていてよく、ただし、Ａｒ²は、非置換であるか、またはＡにより一置換、二置換もしくは三置換されているフェニルを好ましくは意味する。
【０１２１】
Ｈｅｔ⁴は、特に好ましくは、ピリジル、ベンゾ−１，２，５−チアジアゾール−５−イル、ピペラジン、チアゾールまたはイミダゾールを意味し、そのそれぞれは、非置換であるか、またはＣＯＮＨＡ、Ａおよび／もしくはＡｒ²で置換されており、ただし、Ａｒ²は、非置換であるか、またはＡにより一置換、二置換もしくは三置換されているフェニルを好ましくは意味する。
【０１２２】
Ａｒ¹の意味において、ピペラジンジイルは、ピペラジン−１，４−ジイルを好ましくは意味する。Ｈａｌは、好ましくは、Ｆ、ＣｌまたはＢｒを意味するが、Ｉもまた意味し、特に好ましくはＦまたはＣｌである。
【０１２３】
本発明を通して、１回より多く現れるすべての基は、同じであるか、または異なることができ、すなわち互いに独立のものである。
【０１２４】
式Ｉの化合物は１つまたは複数のキラル中心を持つことができ、したがって、さまざまな立体異性形態で存在することができる。式Ｉは、すべてのこれらの形態を包含する。
【０１２５】
したがって、本発明は、特に、少なくとも１つの前記基が、上で示した好ましい意味を有する式Ｉの化合物に関する。化合物のいくつかの好ましい群は、以下のサブ式ＩａからＩｇにより表すことができ、それは式Ｉに適合し、式中ことさら詳細に示されていない基は、式Ｉに対して示した意味を有しており、ただしその中で、
Ｉａにおいて、Ｒ¹は、Ａ、ＯＨ、ＮＨ₂、−(ＣＨ₂)_m−Ａｒまたは−(ＣＨ₂)_m−Ｈｅｔ²を意味し、
Ａｒは、非置換であるか、またはＨａｌ、Ａ、ＯＡ、ＣＯＯＨもしくはＣＯＯＡにより一置換、二置換もしくは三置換されているフェニルを意味し、
ｍは、０を意味し、
Ｉｂにおいて、Ｒ⁴は、−(ＣＨ₂)_s−(Ａｒ¹)_n−Ｙ−Ｒ⁶を意味し、
ｓは、０または１を意味し、
ｎは、１を意味し、
Ａｒ¹は、フェニレンを意味し、
Ｒ⁶は、Ｈｅｔ⁴を意味し、
Ｙは、Ｏを意味し、
Ｈｅｔ⁴は、非置換であるか、またはＣＯＮＨＡ、またはベンゾ−１，２，５−チアジアゾール−５−イルで一置換されたピリジルを意味し、
Ｉｃにおいて、Ｒ⁴は、−(ＣＨ₂)_s−(Ａｒ¹)_n−Ｙ−Ｒ⁶を意味し、
ｓは、１を意味し、
ｎは、０を意味し、
Ｙは、(ＣＨ₂)_qを意味し、
ｑは、０を意味し、
Ｒ⁶は、Ｈｅｔ⁴を意味し、
Ｈｅｔ⁴は、ピリジル、ベンゾ−１，２，５−チアジアゾール−５−イル、チアゾール、１，２，３−トリアゾール、チエニルまたはフリルを意味し、それぞれが、非置換であるか、またはＣＯＮＨＡ、Ａおよび／またはＡｒ²で一置換されており、
Ａｒ²は、非置換であるか、またはＡで一置換、二置換もしくは三置換されているフェニルを意味し、。
【０１２６】
Ｉｄにおいて、Ｒ⁴は、−(ＣＨ₂)_s−(Ａｒ¹)_n−Ｙ−Ｒ⁶を意味し、
ｓは、０を意味し、
ｎは、０を意味し、
Ｙは、(ＣＨ₂)_qを意味し、
ｑは、０を意味し、
Ｒ⁶は、−(ＣＨ₂)_r−ＮＨ₂、−(ＣＨ₂)_r−ＮＨＡまたは−(ＣＨ₂)_r−ＮＡ₂を意味し、
ｒは、１、２、３または４を意味し、
Ｉｅにおいて、Ｒ⁴は、−(ＣＨ₂)_s−(Ａｒ¹)_n−Ｙ−Ｒ⁶を意味し、
ｓは、０を意味し、
ｎは、１を意味し、
Ａｒ¹は、フェニレンを意味し、
Ｙは、Ｏ、(ＣＨ₂)_qまたはＮＨ意味し、
Ｒ⁶は、−(ＣＨ₂)_r−ＮＨ₂、−(ＣＨ₂)_r−ＮＨＡまたは−(ＣＨ₂)_r−ＮＡ₂を意味し、
ｑは、０、１、２、３または４を意味し、
ｒは、０、１、２、３または４を意味し、
Ｉｆにおいて、Ｒ⁴は、−(ＣＨ₂)_s−(Ａｒ¹)_n−Ｙ−Ｒ⁶を意味し、
ｓは、１、２、３または４を意味し、
ｎは、０を意味し、
Ｙは、(ＣＨ₂)_qを意味し、
ｑは、０を意味し、
Ｒ⁶は、Ｈｅｔ⁴を意味し、
Ｈｅｔ⁴は、１から２個のＮおよび／またはＯ原子を有しており、非置換であるか、またはＡで一置換もしくは二置換されていてもよい単環式飽和複素環を意味し、。
【０１２７】
Ｉｇにおいて、Ｒ¹は、Ａ、ＯＨ、ＮＨ₂、−(ＣＨ₂)_m−Ａｒを意味し、
ｍは、０を意味し、
Ａｒは、非置換であるか、またはＨａｌ、Ａ、ＯＡ、ＣＯＯＨもしくはＣＯＯＡにより一置換、二置換もしくは三置換されているフェニルを意味し、
Ｒ²は、Ｘ＝Ｎの場合、存在しないか、またはＸ＝Ｃの場合、ＣＮを意味し、
Ｒ³は、Ｈ、Ａ、−Ｓ−Ａ、フェニルまたは−(ＣＨ₂)_p−Ｈｅｔを意味し、
Ｉｈにおいて、Ｒ¹は、Ａ、ＯＨ、ＮＨ₂、−(ＣＨ₂)_m−Ａｒを意味し、
ｍは、０を意味し、
Ａｒは、非置換であるか、またはＨａｌ、Ａ、ＯＡ、ＣＯＯＨもしくはＣＯＯＡにより一置換、二置換もしくは三置換されているフェニルを意味し、
Ｒ²は、Ｘ＝Ｎの場合、存在しないか、またはＸ＝Ｃの場合、ＣＮを意味し、
Ｒ³は、Ｈ、Ａ、−Ｓ−Ａ、フェニルまたは−(ＣＨ₂)_p−Ｈｅｔを意味し、
Ｒ⁴は、−(ＣＨ₂)_s−(Ａｒ¹)_n−Ｙ−Ｒ⁶を意味し、
ｓは、０を意味し、
ｎは、０を意味し、
Ｙは、(ＣＨ₂)_qを意味し、
ｑは、０を意味し、
Ｒ⁶は、−(ＣＨ₂)_r−ＮＨ₂、−(ＣＨ₂)_r−ＮＨＡまたは−(ＣＨ₂)_r−ＮＡ₂を意味し、
ｒは、１、２、３または４を意味し、
Ｉｉにおいて、Ｒ⁴は、−(ＣＨ₂)_s−(Ａｒ¹)_n−Ｙ−Ｒ⁶を意味し、
ｓは、０を意味し、
ｎは、１を意味し、
Ｙは、(ＣＨ₂)_qを意味し、
ｑは、０を意味し、
Ｒ⁶は、−(ＣＨ₂)_r−ＮＨ₂、−(ＣＨ₂)_r−ＮＨＡまたは−(ＣＨ₂)_r−ＮＡ₂を意味し、
ｒは、０を意味し、。
【０１２８】
Ｉｊにおいて、Ｒ⁴は、−(ＣＨ₂)_s−(Ａｒ¹)_n−Ｙ−Ｒ⁶を意味し、
ｓは、０を意味し、
ｎは、０または１を意味し、
Ｙは、(ＣＨ₂)_qを意味し、
ｑは、０を意味し、
Ｒ⁶は、−(ＣＨ₂)_r−ＮＨ₂、−(ＣＨ₂)_r−ＮＨＡまたは−(ＣＨ₂)_r−ＮＡ₂を意味し、
ｒは、０、１、２、３または４を意味し、
Ｉｋにおいて、Ｒ⁴は、−(ＣＨ₂)_s−(Ａｒ¹)_n−Ｙ−Ｒ⁶を意味し、
ｓは、０を意味し、
ｎは、０または１を意味し、
Ｙは、(ＣＨ₂)_qを意味し、
Ｒ⁶は、−(ＣＨ₂)_r−ＮＨ₂、−(ＣＨ₂)_r−ＮＨＡまたは−(ＣＨ₂)_r−ＮＡ₂を意味し、
Ａｒ¹は、フェニレンを意味し、
Ｙは、Ｏ、(ＣＨ₂)_qまたはＮＨを意味し、
ｑは、０、１、２、３または４を意味し、
ｒは、０、１、２、３または４を意味し、
Ｉｌにおいて、Ｒ¹は、Ａ、ＯＨ、ＮＨ₂、−(ＣＨ₂)_m−Ａｒを意味し、
ｍは、０を意味し、
Ａｒは、非置換であるか、またはＨａｌ、Ａ、ＯＡ、ＣＯＯＨもしくはＣＯＯＡにより一置換、二置換もしくは三置換されているフェニルを意味し、
Ｒ²は、Ｘ＝Ｎの場合、存在しないか、またはＸ＝Ｃの場合、ＣＮを意味し、
Ｒ³は、Ｈ、Ａ、−Ｓ−Ａ、フェニルまたは−(ＣＨ₂)_p−Ｈｅｔを意味し、
Ｒ⁴は、−(ＣＨ₂)_s−(Ａｒ¹)_n−Ｙ−Ｒ⁶を意味し、
ｓは、０を意味し、
ｎは、０または１を意味し、
Ｙは、(ＣＨ₂)_qを意味し、
Ｒ⁶は、−(ＣＨ₂)_r−ＮＨ₂、−(ＣＨ₂)_r−ＮＨＡまたは−(ＣＨ₂)_r−ＮＡ₂を意味し、
Ａｒ¹は、フェニレンを意味し、
Ｙは、Ｏ、(ＣＨ₂)_qまたはＮＨ意味し、
ｑは、０、１、２、３または４を意味し、
ｒは、０、１、２、３または４を意味し、。
【０１２９】
Ｉｍにおいて、Ｒ¹は、Ａ、ＯＨ、ＮＨ₂、−(ＣＨ₂)_m−Ａｒを意味し、
ｍは、０を意味し、
Ａｒは、非置換であるか、またはＨａｌ、Ａ、ＯＡ、ＣＯＯＨもしくはＣＯＯＡにより一置換、二置換もしくは三置換されているフェニルを意味し、
Ｒ²は、Ｘ＝Ｎの場合、存在しないか、またはＸ＝Ｃの場合、ＣＮを意味し、
Ｒ³は、Ｈ、Ａ、−Ｓ−Ａ、フェニルまたは−(ＣＨ₂)_p−Ｈｅｔを意味し、
Ｒ⁴は、−(ＣＨ₂)_s−(Ａｒ¹)_n−Ｙ−Ｒ⁶を意味し、
ｓは、０を意味し、
ｎは、１を意味し、
Ａｒ¹は、フェニレンを意味し、
Ｒ⁶は、Ｈｅｔ⁴を意味し、
Ｙは、Ｏを意味し、
Ｈｅｔ⁴は、非置換であるか、またはＣＯＮＨＡ、またはベンゾ−１，２，５−チアジアゾール−５−イルで一置換されたピリジルを意味し、
Ｉｎにおいて、Ｒ⁴は、−(ＣＨ₂)_s−(Ａｒ¹)_n−Ｙ−Ｒ⁶を意味し、
ｓは、０または１を意味し、
ｎは、０または１を意味し、
Ｙは、Ｏまたは(ＣＨ₂)_qを意味し、
ｑは、０を意味し、
Ｒ⁶は、Ｈｅｔ⁴を意味し、
Ｈｅｔ⁴は、ピリジル、ベンゾ−１，２，５−チアジアゾール−５−イル、チアゾール、１，２，３−トリアゾール、チエニルまたはフリルを意味し、それぞれが、非置換であるか、またはＣＯＮＨＡ、Ａおよび／またはＡｒ²で一置換されており、
Ａｒ²は、非置換であるか、またはＡで一置換、二置換もしくは三置換されているフェニルを意味し、
Ａｒ¹は、フェニレンを意味し、。
【０１３０】
Ｉｏにおいて、Ｈｅｔは、非置換であるか、またはＨａｌ、Ａ、ＮＨＡ、ＮＡ₂、ＣＯＯＡ、ベンジル、−(ＣＨ₂)_t−ＯＨもしくは−(ＣＨ₂)_p−Ｈｅｔ¹で一置換、二置換もしくは三置換されていてもよい１から３個のＮおよび／またはＯ原子を有する単環式飽和または芳香族複素環を意味し、
Ｈｅｔ¹は、１から３個のＮおよび／またはＯ原子を有する非置換単環式飽和または芳香族複素環
または
【０１３１】
【化１５】

【０１３２】
を意味し、
Ｉｐにおいて、Ｈｅｔは、非置換であるか、またはＨａｌ、Ａ、ＮＨＡ、ＮＡ₂、ＣＯＯＡ、ベンジル、−(ＣＨ₂)_t−ＯＨもしくは−(ＣＨ₂)_p−Ｈｅｔ¹で一置換、二置換もしくは三置換されていてもよいピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニル、ピリジルまたはフリルを意味し、
Ｈｅｔ¹は、モルホリニル、ピロリジニル、ピリジル
または
【０１３３】
【化１６】

【０１３４】
を意味し、
Ｉｑにおいて、Ｒ⁴は、−(ＣＨ₂)_s−(Ａｒ¹)_n−Ｙ−Ｒ⁶を意味し、
ｓは、０または１を意味し、
ｎは、０または１を意味し、
Ｙは、Ｏ、(ＣＨ₂)_qまたはＮＨを意味し、
Ａｒ¹は、フェニレンを意味し、
ｑは、０、１、２、３または４を意味し、
Ｒ⁶は、Ｈｅｔ⁴、−(ＣＨ₂)_r−ＮＨ₂、−(ＣＨ₂)_r−ＮＨＡまたは−(ＣＨ₂)_r−ＮＡ₂を意味し、
ｒは、０、１、２、３または４を意味し
Ｈｅｔ⁴は、ピリジル、ベンゾ−１，２，５−チアジアゾール−５−イル、チアゾール、１，２，３−トリアゾール、チエニルまたはフリルを意味し、それぞれが、非置換であるか、またはＣＯＮＨＡ、Ａおよび／もしくはＡｒ²で一置換されており、
Ａｒ²は、非置換であるか、またはＡで一置換、二置換もしくは三置換されているフェニルを意味し、
Ｉｒにおいて、Ｒ¹は、Ａ、ＯＨ、ＮＨ₂、−(ＣＨ₂)_m−Ａｒを意味し、
ｍは、０を意味し、
Ａｒは、非置換であるか、またはＨａｌ、Ａ、ＯＡ、ＣＯＯＨもしくはＣＯＯＡにより一置換、二置換もしくは三置換されているフェニルを意味し、
Ｒ²は、Ｘ＝Ｎの場合、存在しないか、またはＸ＝Ｃの場合、ＣＮを意味し、
Ｒ³は、Ｈ、Ａ、−Ｓ−Ａ、フェニルまたは−(ＣＨ₂)_p−Ｈｅｔを意味し、
Ｈｅｔは、非置換であるか、またはＨａｌ、Ａ、ＮＨＡ、ＮＡ₂、ＣＯＯＡ、ベンジル、−(ＣＨ₂)_t−ＯＨもしくは−(ＣＨ₂)_p−Ｈｅｔ¹で一置換、二置換もしくは三置換されていてもよい１から３個のＮおよび／またはＯ原子を有する単環式飽和または芳香族複素環を意味し、
Ｈｅｔ¹は、１から２個のＮおよび／またはＯ原子を有する非置換単環式飽和または芳香族複素環
または
【０１３５】
【化１７】

【０１３６】
を意味し、
Ｉｓにおいて、Ｒ⁴は、−(ＣＨ₂)_s−(Ａｒ¹)_n−Ｙ−Ｒ⁶を意味し、
ｓは、０、１、２、３または４を意味し、
ｎは、０または１を意味し、
Ｙは、Ｏまたは(ＣＨ₂)_qを意味し、
Ａｒ¹は、フェニレンを意味し、
ｑは、０を意味し、
Ｒ⁶は、Ｈｅｔ⁴、−(ＣＨ₂)_r−ＮＨ₂、−(ＣＨ₂)_r−ＮＨＡまたは−(ＣＨ₂)_r−ＮＡ₂を意味し、
ｒは、０、１、２、３または４を意味し
Ｈｅｔ⁴は、非置換であるか、またはＡ、ＣＯＮＨ₂、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮＡ₂もしくはＡｒ²で一置換、二置換もしくは三置換されていてもよい１から３個のＮおよび／またはＯ原子を有する単環式飽和または芳香族複素環を意味し、
Ａｒ²は、非置換であるか、またはＡで一置換、二置換もしくは三置換されているフェニルを意味し、
Ｉｔにおいて、Ｈｅｔ⁴は、ピリジル、ベンゾ−１，２，５−チアジアゾール−５−イル、ピペラジン、チアゾールまたはイミダゾールを意味し、それぞれが、非置換であるか、またはＣＯＮＨＡ、Ａおよび／もしくはＡｒ²で一置換されており、
Ｉｕにおいて、Ｒ⁴は、４−(ピリジン−４−イルオキシ)フェニル、４−(ピリジン−４−イルオキシ)フェニルメチルまたは４−(ベンゾ−１，２，５−チアジアゾール−５−イルオキシ)フェニルを意味し、そのピリジン基は、ＣＯＮＨＣＨ₃で置換されていてもよく、
Ｉｖにおいて、Ｈｅｔ¹は、１から２個のＮおよび／またはＯ原子を有する非置換単環式飽和または芳香族複素環
または
【０１３７】
【化１８】

【０１３８】
を意味し、
Ｉｗにおいて、Ｈｅｔ¹は、モルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピリジル
または
【０１３９】
【化１９】

【０１４０】
を意味し、
Ｉｘにおいて、Ｈｅｔ²は、１〜２個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する非置換単環式芳香族複素環を意味し、
Ｉｙにおいて、Ｒ¹は、Ａ、ＯＨ、ＮＨ₂、−(ＣＨ₂)_m−Ａｒまたは−(ＣＨ₂)_m−Ｈｅｔ²を意味し、
ｍは、０を意味し、
Ａｒは、非置換であるか、またはＨａｌ、Ａ、ＯＡ、ＣＯＯＨもしくはＣＯＯＡにより一置換、二置換もしくは三置換されているフェニルを意味し、
Ｒ²は、Ｘ＝Ｎの場合、存在しないか、またはＸ＝Ｃの場合、Ｈ、ＣＮ、ＣＯＯＡまたはフェニルを意味し、
Ｒ³は、Ｈ、Ａ、−Ｓ−Ａ、フェニル、ＮＨ−ベンジル、−(ＣＨ₂)_p−Ｈｅｔ、ＮＨ−(ＣＨ₂)_p−Ｈｅｔ、ＮＡ₂、ＮＨ−アルキレン−ＮＡ₂またはＮＡ−アルキレン−ＮＡ₂を意味し、
Ｉｚにおいて、Ｒ²は、Ｘ＝Ｎの場合、存在しないか、またはＸ＝Ｃの場合、Ｈ、ＣＮ、(ＣＨ₂)_oＡｒ''、(ＣＨ₂)_oＣＯＯＡまたはＳＯ₂Ａを意味し、
Ａｒ''は、非置換であるか、またはＨａｌもしくはＯＡで一置換、二置換もしくは三置換されているフェニルを意味し、
ｏは、０または１を意味し、
Ｉａｂにおいて、Ｒ¹は、Ａ、ＯＨ、ＮＨ₂、−(ＣＨ₂)_m−Ａｒ’または−(ＣＨ₂)_m−Ｈｅｔ²を意味し、
Ａｒ’は、非置換であるか、またはＨａｌ、ＯＡ、Ａ、もしくはＣＯＯＡにより一置換、二置換もしくは三置換されているフェニルを意味し、
ｍは、０を意味し、
Ｈｅｔ²は、チエニル、フリル、イミダゾリル、ピロリル、チアゾリルまたはピリジルを意味し、。
【０１４１】
Ｉａｃにおいて、Ｘは、ＣまたはＮを意味し、
Ｂは、Ｎ、ＣＨまたはＣ−ＣＮを意味し、
Ｒ¹は、Ａ、ＯＨ、ＮＨ₂、−(ＣＨ₂)_m−Ａｒ’または−(ＣＨ₂)_m−Ｈｅｔ²を意味し、
Ａｒ’は、非置換であるか、またはＨａｌ、ＯＡ、Ａ、もしくはＣＯＯＡにより一置換、二置換もしくは三置換されているフェニルを意味し、
ｍは、０を意味し、
Ｈｅｔ²は、チエニル、フリル、イミダゾリル、ピロリル、チアゾリルまたはピリジルを意味し、
Ｒ²は、Ｘ＝Ｎの場合、存在しないか、またはＸ＝Ｃの場合、Ｈ、ＣＮ、(ＣＨ₂)_oＡｒ''、(ＣＨ₂)_oＣＯＯＡまたはＳＯ₂Ａを意味し、
Ａｒ''は、非置換であるか、またはＨａｌもしくはＯＡで一置換、二置換もしくは三置換されているフェニルを意味し、
ｏは、０または１を意味し、
Ｒ³は、Ｈ、Ａ、−Ｓ−Ａ、フェニル、ＮＨ−ベンジル、−(ＣＨ₂)_p−Ｈｅｔ、ＮＨ−(ＣＨ₂)_p−Ｈｅｔ、ＮＡ₂、ＮＨ−アルキレン−ＮＡ₂またはＮＡ−アルキレン−ＮＡ₂を意味し、
Ｈｅｔは、非置換であるか、またはＨａｌ、Ａ、ＮＨＡ、ＮＡ₂、ＣＯＯＡ、ベンジル、−(ＣＨ₂)_t−ＯＨもしくは−(ＣＨ₂)_p−Ｈｅｔ¹で一置換、二置換もしくは三置換されていてもよいピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニル、ピリジルまたはフリルを意味し、
Ｈｅｔ¹は、モルホリニル、ピロリジニル、ピリジル
または
【０１４２】
【化２０】

【０１４３】
を意味し、
Ｒ⁴は、−(ＣＨ₂)_s−(Ａｒ¹)_n−Ｙ−Ｒ⁶を意味し、
Ｙは、Ｏまたは(ＣＨ₂)_qを意味し、
Ｒ⁵は、ＨまたはＣＨ₃を意味し、
Ｒ⁴とＲ⁵は、一緒になって
【０１４４】
【化２１】

【０１４５】
も意味し、
Ｒ⁶は、Ｈｅｔ⁴、−(ＣＨ₂)_r−ＮＨ₂、−(ＣＨ₂)_r−ＮＨＡまたは−(ＣＨ₂)_r−ＮＡ₂を意味し、
Ｈｅｔ⁴は、ピリジル、ベンゾ−１，２，５−チアジアゾール−５−イル、ピペラジン、チアゾールまたはイミダゾールを意味し、それぞれが、非置換であるか、またはＣＯＮＨＡ、Ａおよび／またはＡｒ²で一置換されており、
Ａｒ¹は、フェニレンまたはピペラジンジイルを意味し、
Ａｒ²は、非置換であるか、またはＡにより一置換、二置換もしくは三置換されているフェニルを意味し、
Ｒ⁷、Ｒ⁸、Ｒ⁹、Ｒ¹⁰は、それぞれ互いに独立して、Ｈ、Ａまたは−(ＣＨ₂)_p−Ａｒを意味し、
Ａは、１〜１０個のＣ原子を有しており、その上、１〜７個のＨ原子がＦおよび／または塩素で置換されていてもよいアルキルを意味し、
ｎは、０または１を意味し、
ｐは、０、１、２、３または４を意味し、
ｑは、０、１、２、３または４を意味し、
ｒは、０、１、２、３または４を意味し、
ｓは、０、１、２、３または４を意味し、
ｔは、１、２、３または４を意味し、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを意味し、
Ｘ＝Ｃの場合、
Ｒ¹とＲ²は、一緒になって−(ＣＨ₂)₄−も意味するか、または
Ｒ²とＲ³は、一緒になって−(ＣＨＲ⁷−ＮＲ⁸−ＣＨＲ⁹−ＣＨＲ¹⁰)−も意味し、
Ａｒ¹が、ピペラジンジイルを意味する場合、Ｒ⁶は、Ｈまたは１〜６個のＣ原子を有するアルキルも意味し、。
【０１４６】
Ｉａｄにおいて、Ｘは、ＣまたはＮを意味し、
Ｂは、Ｎ、ＣＨまたはＣ−ＣＮを意味し、
Ｒ¹は、Ａ、ＯＨ、ＮＨ₂、−(ＣＨ₂)_m−Ａｒ’または−(ＣＨ₂)_m−Ｈｅｔ²を意味し、
Ａｒ’は、非置換であるか、またはＨａｌ、ＯＡ、Ａ、もしくはＣＯＯＡにより一置換、二置換もしくは三置換されているフェニルを意味し、
ｍは、０を意味し、
Ｈｅｔ²は、１〜２個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する非置換単環式芳香族複素環を意味し、
Ｒ²は、Ｘ＝Ｎの場合、存在しないか、またはＸ＝Ｃの場合、Ｈ、ＣＮ、(ＣＨ₂)_oＡｒ''、(ＣＨ₂)_oＣＯＯＡまたはＳＯ₂Ａを意味し、
Ａｒ''は、非置換であるか、またはＨａｌもしくはＯＡで一置換、二置換もしくは三置換されているフェニルを意味し、
ｏは、０または１を意味し、
Ｒ³は、Ｈ、Ａ、−Ｓ−Ａ、フェニル、ＮＨ−ベンジル、−(ＣＨ₂)_p−Ｈｅｔ、ＮＨ−(ＣＨ₂)_p−Ｈｅｔ、ＮＡ₂、ＮＨ−アルキレン−ＮＡ₂またはＮＡ−アルキレン−ＮＡ₂を意味し、
Ｈｅｔは、非置換であるか、またはＨａｌ、Ａ、ＮＨＡ、ＮＡ₂、ＣＯＯＡ、ベンジル、−(ＣＨ₂)_t−ＯＨもしくは−(ＣＨ₂)_p−Ｈｅｔ¹で一置換、二置換もしくは三置換されていてもよい１から３個のＮおよび／もしくはＯ原子を有する単環式飽和または芳香族複素環を意味し、
Ｈｅｔ¹は、モルホリニル、ピロリジニル、ピリジル
または
【０１４７】
【化２２】

【０１４８】
を意味し、
Ｒ⁴は、−(ＣＨ₂)_s−(Ａｒ¹)_n−Ｙ−Ｒ⁶を意味し、
Ｙは、Ｏまたは(ＣＨ₂)_qを意味し、
Ｒ⁵は、ＨまたはＣＨ₃を意味し、
Ｒ⁴とＲ⁵は、一緒になって
【０１４９】
【化２３】

【０１５０】
も意味し、
Ｒ⁶は、Ｈｅｔ⁴、−(ＣＨ₂)_r−ＮＨ₂、−(ＣＨ₂)_r−ＮＨＡまたは−(ＣＨ₂)_r−ＮＡ₂を意味し、
Ｈｅｔ⁴は、非置換であるか、またはＡ、ＣＯＮＨ₂、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮＡ₂もしくはＡｒ²で一置換、二置換もしくは三置換されていてもよい１から３個のＮおよび／もしくはＯ原子を有する単環式飽和または芳香族複素環を意味し、
Ａｒ¹は、フェニレンまたはピペラジンジイルを意味し、
Ａｒ²は、非置換であるか、またはＡにより一置換、二置換もしくは三置換されているフェニルを意味し、
Ｒ⁷、Ｒ⁸、Ｒ⁹、Ｒ¹⁰は、それぞれ互いに独立して、Ｈ、Ａまたは−(ＣＨ₂)_p−Ａｒを意味し、
Ａは、１〜１０個のＣ原子を有しており、その上、１〜７個のＨ原子がＦおよび／または塩素で置換されていてもよいアルキルを意味し、
ｎは、０または１を意味し、
ｐは、０、１、２、３または４を意味し、
ｑは、０、１、２、３または４を意味し、
ｒは、０、１、２、３または４を意味し、
ｓは、０、１、２、３または４を意味し、
ｔは、１、２、３または４を意味し、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを意味し、
Ｘ＝Ｃの場合、
Ｒ¹とＲ²は、一緒になって−(ＣＨ₂)₄−も意味するか、または
Ｒ²とＲ³は、一緒になって−(ＣＨＲ⁷−ＮＲ⁸−ＣＨＲ⁹−ＣＨＲ¹⁰)−も意味し、
Ａｒ¹が、ピペラジンジイルを意味する場合、Ｒ⁶は、Ｈまたは１〜６個のＣ原子を有するアルキルも意味し、。
【０１５１】
Ｉａｅにおいて、Ｘは、Ｎを意味し、
Ｂは、Ｎ、ＣＨまたはＣ−ＣＮを意味し、
Ｒ¹は、ＮＨ₂を意味し、
Ｒ²は、存在せず、
Ｒ³は、Ｈ、Ａ、−Ｓ−Ａ、フェニル、ＮＨ−ベンジル、−(ＣＨ₂)_p−Ｈｅｔ、ＮＨ−(ＣＨ₂)_p−Ｈｅｔ、ＮＡ₂、ＮＨ−アルキレン−ＮＡ₂またはＮＡ−アルキレン−ＮＡ₂を意味し、
Ｈｅｔは、非置換であるか、またはＨａｌ、Ａ、ＮＨＡ、ＮＡ₂、ＣＯＯＡ、ベンジル、−(ＣＨ₂)_t−ＯＨもしくは−(ＣＨ₂)_p−Ｈｅｔ¹で一置換、二置換もしくは三置換されていてもよいピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニル、ピリジルまたはフリルを意味し、
Ｈｅｔ¹は、モルホリニル、ピロリジニル、ピリジル
または
【０１５２】
【化２４】

【０１５３】
を意味し、
Ｒ⁴は、−(ＣＨ₂)_s−(Ａｒ¹)_n−Ｙ−Ｒ⁶を意味し、
Ｙは、Ｏまたは(ＣＨ₂)_qを意味し、
Ｒ⁵は、ＨまたはＣＨ₃を意味し、Ｒ⁴とＲ⁵は、一緒になって
【０１５４】
【化２５】

【０１５５】
も意味し、
Ｒ⁶は、Ｈｅｔ⁴、−(ＣＨ₂)_r−ＮＨ₂、−(ＣＨ₂)_r−ＮＨＡまたは−(ＣＨ₂)_r−ＮＡ₂を意味し、
Ｈｅｔ⁴は、ピリジル、ベンゾ−１，２，５−チアジアゾール−５−イル、ピペラジン、チアゾールまたはイミダゾールを意味し、それぞれが、非置換であるか、またはＣＯＮＨＡ、Ａおよび／またはＡｒ²で一置換されており、
Ａｒ¹は、フェニレンまたはピペラジンジイルを意味し、
Ａｒ²は、非置換であるか、またはＡにより一置換、二置換もしくは三置換されているフェニルを意味し、
Ａは、１〜１０個のＣ原子を有しており、その上、１〜７個のＨ原子がＦおよび／または塩素で置換されていてもよいアルキルを意味し、
ｎは、０または１を意味し、
ｐは、０、１、２、３または４を意味し、
ｑは、０、１、２、３または４を意味し、
ｒは、０、１、２、３または４を意味し、
ｓは、０、１、２、３または４を意味し、
ｔは、１、２、３または４を意味し、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを意味し、
Ａｒ¹が、ピペラジンジイルを意味する場合、Ｒ⁶は、Ｈまたは１〜６個のＣ原子を有するアルキルも意味し、。
【０１５６】
Ｉａｆにおいて、Ｘは、Ｎを意味し、
Ｂは、Ｎ、ＣＨまたはＣ−ＣＮを意味し、
Ｒ¹は、ＮＨ₂を意味し、
Ｒ²は、存在せず、
Ｒ³は、Ｈ、Ａ、−Ｓ−Ａ、フェニル、ＮＨ−ベンジル、−(ＣＨ₂)_p−Ｈｅｔ、ＮＨ−(ＣＨ₂)_p−Ｈｅｔ、ＮＡ₂、ＮＨ−アルキレン−ＮＡ₂またはＮＡ−アルキレン−ＮＡ₂を意味し、
Ｈｅｔは、非置換であるか、またはＨａｌ、Ａ、ＮＨＡ、ＮＡ₂、ＣＯＯＡ、ベンジル、−(ＣＨ₂)_t−ＯＨもしくは−(ＣＨ₂)_p−Ｈｅｔ¹で一置換、二置換もしくは三置換されていてもよい１から３個のＮおよび／もしくはＯ原子を有する単環式飽和または芳香族複素環を意味し、
Ｈｅｔ¹は、モルホリニル、ピロリジニル、ピリジル
または
【０１５７】
【化２６】

【０１５８】
を意味し、
Ｒ⁴は、−(ＣＨ₂)_s−(Ａｒ¹)_n−Ｙ−Ｒ⁶を意味し、
Ｙは、Ｏまたは(ＣＨ₂)_qを意味し、
Ｒ⁵は、ＨまたはＣＨ₃を意味し、
Ｒ⁴とＲ⁵は、一緒になって
【０１５９】
【化２７】

【０１６０】
も意味し、
Ｒ⁶は、Ｈｅｔ⁴、−(ＣＨ₂)_r−ＮＨ₂、−(ＣＨ₂)_r−ＮＨＡまたは−(ＣＨ₂)_r−ＮＡ₂を意味し、
Ｈｅｔ⁴は、非置換であるか、またはＡ、ＣＯＮＨ₂、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮＡ₂もしくはＡｒ²で一置換、二置換もしくは三置換されていてもよい１から３個のＮ、Ｏおよび／もしくはＳ原子を有する単環式飽和または芳香族複素環を意味し、
Ａｒ¹は、フェニレンまたはピペラジンジイルを意味し、
Ａｒ²は、非置換であるか、またはＡにより一置換、二置換もしくは三置換されているフェニルを意味し、
Ａは、１〜１０個のＣ原子を有しており、その上、１〜７個のＨ原子がＦおよび／または塩素で置換されていてもよいアルキルを意味し、
ｎは、０または１を意味し、
ｐは、０、１、２、３または４を意味し、
ｑは、０、１、２、３または４を意味し、
ｒは、０、１、２、３または４を意味し、
ｓは、０、１、２、３または４を意味し、
ｔは、１、２、３または４を意味し、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを意味し、
Ａｒ¹が、ピペラジンジイルを意味する場合、Ｒ⁶は、Ｈまたは１〜６個のＣ原子を有するアルキルも意味し、
すべての比率のそれらの混合物を含めた医薬品として使用可能なそれらの誘導体、塩、溶媒和物、互変異性体、および立体異性体である。
【０１６１】
式Ｉの化合物、および同様に、それらを調製するための出発材料は、別に、文献（例えば、Ｈｏｕｂｅｎ−ＷｅｙｌのＭｅｔｈｏｄｅｎ ｄｅｒ ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ Ｃｈｅｍｉｅ［有機化学の方法］、Ｇｅｏｒｇ−Ｔｈｉｅｍｅ−Ｖｅｒｌａｇ，Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ等の標準的な著作物）に記載されているそれ自体知られている方法により、正確には既知であって前記反応に適した条件下で調製する。それ自体知られている別形を使用することもできるがここでさらに詳しく記述することはしない。
【０１６２】
必要に応じて、出発材料はまた、それらが反応混合物から分離せず、それよりむしろ直ちに式Ｉの化合物にさらに変換するように、元の位置で形成させることもできる。
【０１６３】
ＸがＣを意味する式Ｉの化合物は、式ＩＩの化合物を式ＩＩＩａ、ＩＩＩｂまたはＩＩＩｃの化合物と反応させることによって好ましくは得ることができる。
式ＩＩの化合物は新規であり、式ＩＩＩａ、ＩＩＩｂおよびＩＩＩｃの化合物は一般に知られている。
その反応は、不活性溶媒中で、場合により有機塩基例えばトリエチルアミン、ジメチルアニリン、ピリジンまたはキノリンなどの存在下で、一般に行う。使用する条件により、反応時間は、数分と１４日の間であり、反応温度は約０℃と１８０℃の間、通常は２５℃と１６０℃の間、特に好ましくは６０℃と１６０℃の間である。
【０１６４】
適当な不活性溶媒は、例えば、ヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、トルエンまたはキシレン等の炭化水素類；トリクロロエタン、１，２−ジクロロエタン、四塩化炭素、クロロホルムまたはジクロロメタン等の塩素化炭化水素類；メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノールまたはtert−ブタノール等のアルコール類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン(ＴＨＦ)またはジオキサン等のエーテル類；エチレングリコールモノメチルまたはモノエチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル(ジグライム)等のグリコールエーテル類；アセトンまたはブタノン等のケトン類；アセトアミド、ジメチルアセトアミドまたはジメチルホルムアミド(ＤＭＦ)等のアミド類；アセトニトリル等のニトリル類；ジメチルスルホキシド(ＤＭＳＯ)等のスルホキシド類；二硫化炭素；ギ酸または酢酸等のカルボン酸類；ニトロメタンまたはニトロベンゼン等のニトロ化合物類；酢酸エチル等のエステル類、あるいは前記溶媒の混合物である。
【０１６５】
ＸがＮを意味し、Ｒ¹がＮＨ₂を意味する式Ｉの化合物は、さらに好ましくは、式ＩＩの化合物を式ＩＩＩｄの化合物と反応させることによって得ることができる。式ＩＩＩｄの化合物は一般に知られている。その反応は、不活性溶媒中、上で示した条件下で一般に行う。
【０１６６】
ＸがＮを意味し、Ｒ¹がＨ，Ａ，−(ＣＨ₂)_m−Ａｒまたは−(ＣＨ₂)_m−Ｈｅｔ³を意味し、Ｒ³が−Ｓ−Ａを意味する式Ｉの化合物は、さらに好ましくは、式ＩＩの化合物を式ＩＩＩｅの化合物と反応させることによって得ることができる。式ＩＩＩｄの化合物は一般に知られている。その反応は、不活性溶媒中、上で示した条件下で一般に行う。
【０１６７】
式Ｉの化合物を、１つまたは複数の基Ｒ¹、Ｒ²、またはＲ³を１つまたは複数の異なる基Ｒ¹、Ｒ²、またはＲ³に変換することによる別の式Ｉの化合物に、変換することもさらに可能であり、例えば、
ａ）アルキルスルファニル基をアミンに置換する
ｂ）ニトロ基をアミノ基に還元する、例えばメタノールまたはエタノールなどの不活性溶媒中でラネーニッケルまたはＰｄ／炭素上で水素化を行うことによる
ｂ）エステル基をカルボキシル基に変換する
ｃ）還元的アミノ化によりアミノ基をアルキル化アミンに変換する
ｄ）アルコールと反応することによりカルボキシル基をエステル化する。
【０１６８】
アルキルスルファニル基をアミンに変換することは、アルキルスルファニル化合物を対応するアミンと不活性溶媒中で反応させることにより行われた。使用する条件により、反応時間は数分と１４日の間であり、反応温度は約０℃と１８０℃の間、通常は２５℃と１６０℃の間、特に好ましくは６０℃と１６０℃の間である。
【０１６９】
さらに、遊離アミノ基は、通常の方法で、酸塩化物または酸無水物または非置換またはハロゲン化アルキルを用いたアルキル化により、有利にはジクロロメタンまたはＴＨＦなどの不活性溶媒中、および／またはトリエチルアミンまたはピリジンなどの塩基の存在下で、−６０℃と＋３０℃との間の温度でアシル化することができる。
【０１７０】
所望により式Ｉの化合物中の機能的に修飾されたアミノ基および／またはヒドロキシル基は、通常の方法により加溶媒分解または水素化分解により遊離することができる。例えばＮａＯＨまたはＫＯＨ水溶液、水／ＴＨＦまたは水／ジオキサンを０℃から１００℃の温度で実行することができる。
【０１７１】
エステルからアルデヒドまたはアルコールへの還元、またはニトリルからアルデヒドまたはアミンへの還元は当業者に公知の方法で行われ、有機化学の通常の著作物に記載されている。
【０１７２】
薬剤の塩およびその他の形態
本発明による前記化合物は、それらの最終的な塩ではない形態で使用することができる。他方、本発明はまた、技術的に知られている方法によりさまざまな有機および無機の酸および塩基から誘導することができる医薬品として許容されるこれら化合物の塩の形態でのそれらの使用に関する。式Ｉの化合物の医薬品として許容される塩の形態は、大部分を従来の方法により調製する。式Ｉの化合物が、カルボキシル基を含有する場合、その適当な塩の１つは、その化合物を適当な塩基と反応させて対応する塩基付加塩を生じさせることにより形成することができる。上記塩基としては、例えば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムおよび水酸化リチウムを含むアルカリ金属水酸化物；水酸化バリウムおよび水酸化カルシウム等のアルカリ土類金属水酸化物；アルカリ金属アルコキシド、例えば、カリウムエトキシドおよびナトリウムプロポキシド；およびさまざまな有機塩基、例えばピペリジン、ジエタノールアミン、Ｎ−メチルグルタミンなどがある。式Ｉの化合物のアルミニウム塩も同様に含まれる。式Ｉのいくつかの化合物の場合、酸付加塩は、これらの化合物を、医薬品として許容される有機酸および無機酸、例えば、塩化水素、臭化水素またはヨウ化水素等のハロゲン化水素、その他の無機酸および硫酸塩、硝酸塩またはリン酸塩および同種のものなど対応するそれらの塩、およびエタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸等のアルキルおよびモノアリールスルホン酸、ならびにその他の有機酸、および、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、アスコルビン酸塩、および同種のもの等対応するそれらの塩で処理することにより形成することができる。したがって、医薬品として許容される式Ｉの化合物の酸付加塩としては、以下のもの：酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アルギニン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩(ベシル酸塩)、重硫酸塩、重亜硫酸塩、臭化物、酪酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、カプリル酸塩、塩化物、クロロ安息香酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、二水素リン酸塩、ジニトロ安息香酸塩、硫酸ドデシル、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、ガラクタル酸塩(粘液酸から)、ガラクツロン酸塩、グルコヘプタン酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミコハク酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、馬尿酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、イソ酪酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メタリン酸塩、メタンスルホン酸塩、メチル安息香酸塩、一水素リン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、オレイン酸塩、パルモエ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、フェニル酢酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ホスホン酸塩、フタル酸塩が挙げられるが、これは、限定を意味しない。
【０１７３】
さらに、本発明による化合物の塩基塩としては、アルミニウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、銅塩、鉄(III）塩、鉄(II）塩、リチウム塩、マグネシウム塩、マンガン(III)塩、マンガン(II)塩、カリウム塩、ナトリウム塩および亜鉛塩が挙げられるが、これは限定を意味するように意図されていない。上記の塩のうち、優先されるのは、アンモニウム塩、アルカリ金属塩のナトリウム塩およびカリウム塩、ならびにアルカリ土類金属塩のカルシウム塩およびマグネシウム塩である。医薬品として許容される毒性のない有機塩基から誘導される式Ｉの化合物の塩としては、第一級、第二級および第三級アミン、天然の置換アミンも含む置換アミン、環状アミン、および塩基性イオン交換樹脂も含む、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、クロロプロカイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン（ベンザチン）、ジクロロヘキシルアミン、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リドカイン、リシン、メグルミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエタノールアミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、およびトリス(ヒドロキシメチル)メチルアミン(トロメタミン)の塩が挙げられるが、これは限定を意味するように意図されていない。
【０１７４】
塩基性窒素含有基を含有する本発明の化合物は、(Ｃ₁〜Ｃ₄)アルキルハロゲン化物、例えば、メチル、エチル、イソプロピルおよびｔ−ブチルの塩化物、臭化物およびヨウ化物；ジ(Ｃ₁〜Ｃ₄)アルキル硫酸、例えば、ジメチル、ジエチルおよびジアミル硫酸；(Ｃ₁₀〜Ｃ₁₈)アルキルハロゲン化物、例えば、デシル、ドデシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルの塩化物、臭化物およびヨウ化物；ならびにアリール(Ｃ₁〜Ｃ₄)アルキルハロゲン化物、例えば、塩化ベンジルおよび臭化フェネチル等の作用物質を用いて第四級化することができる。水溶性および油溶性の両方の本発明による化合物を上記の塩を用いて調製することができる。
【０１７５】
上記のうちの好ましい薬剤の塩としては、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、ベシル酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、ヘミコハク酸塩、馬尿酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、イセチオン酸塩、マンデル酸塩、メグルミン、硝酸塩、オレイン酸塩、ホスホン酸塩、ピバリン酸塩、リン酸ナトリウム、ステアリン酸塩、硫酸塩、スルホサリチル酸塩、酒石酸塩、チオリンゴ酸塩、トシル酸塩およびトロメタミンが挙げられるが、これは限定を意味するように意図されていない。
【０１７６】
式Ｉの塩基性化合物の酸付加塩は、その遊離の塩基の形態を十分な量の所望の酸と接触させて、従来どおりに塩を形成させることにより調製する。遊離の塩基は、その塩の形態を塩基と接触させて従来どおりに遊離の塩基を単離することにより再生させることができる。その遊離の塩基の形態は、極性溶媒中の溶解性等の本発明のためのある一定の物理的性質に関して、対応するその塩の形態とは異なるが、一方で、その塩は、その他の点において、そのそれぞれの遊離の塩基の形態に対応する。
【０１７７】
言及したように、医薬品として許容される式Ｉの化合物の塩基付加塩は、アルカリ金属およびアルカリ土類金属または有機アミン等の金属類またはアミン類により形成される。好ましい金属は、ナトリウム、カリウム、マグネシウムおよびカルシウムである。好ましい有機アミンは、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミンおよびプロカインである。
【０１７８】
本発明による酸性化合物の塩基付加塩は、その遊離の酸の形態を十分な量の所望の塩基と接触させて、従来どおりに塩を形成させることにより調製する。その遊離の酸は、その塩の形態を酸と接触させて従来どおりに遊離の酸を単離することにより再生させることができる。その遊離の酸の形態は、極性溶媒中の溶解性等の本発明のためのある一定の物理的性質に関して、対応するその塩の形態とは異なるが、一方で、その塩は、その他の点において、そのそれぞれの遊離の酸の形態に対応する。
【０１７９】
本発明による化合物が、このタイプの医薬品として許容される塩を形成することができる複数の基を含有する場合、本発明はまた、多塩も包含する。典型的な多塩の形態としては、例えば、酸性酒石酸塩、二酢酸塩、二フマル酸塩、ジメグルミン、二リン酸塩、二ナトリウムおよび三塩酸塩が挙げられるが、これは限定を意味するように意図されていない。
【０１８０】
上で述べたことに関しては、現在の関連における「医薬品として許容される塩」という表現は、特にこの塩の形態が、活性成分の遊離の形態または以前に使用された活性成分のいずれか別の塩の形態と比較してその活性成分に改良された薬物動態学的特性を与える場合に、式Ｉの化合物をその塩の１つの形態で含む活性成分を意味すると捉えるものと理解することができる。活性成分の医薬品として許容される塩の形態はまた、この活性成分にそれが以前は有していなかった望ましい薬物動態学的特性を初めて提供し、体内におけるその治療効果に対するこの活性成分の薬力学についての好ましい影響を有することさえできる。
【０１８１】
本発明はまた、式Ｉ−１の中間体化合物
【０１８２】
【化２８】

【０１８３】
（式中、
Ｂは、Ｎ，ＣＨまたはＣ−ＣＮを意味し、
Ｒ⁴は、−(ＣＨ₂)_s−(Ａｒ¹)_n−Ｙ−Ｒ⁶を意味し、
Ｒ⁵は、ＨまたはＣＨ₃を意味し、
Ｒ⁴およびＲ⁵は、また、一緒になって
【０１８４】
【化２９】

【０１８５】
を意味し、
Ｒ⁶は、Ｈｅｔ⁴、−(ＣＨ₂)_r−ＮＨ₂、−(ＣＨ₂)_r−ＮＨＡまたは−(ＣＨ₂)_r−ＮＡ₂を意味し、
Ｙは、Ｏ，Ｓ，−(ＣＨ₂）_qまたはＮＨを意味し、
Ａｒ¹は、フェニレンまたはピペラジンジイルを意味し、
Ｈｅｔ⁴は、１から４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する単環または二環式飽和、不飽和または芳香族複素環を好ましくは意味し、それは、非置換であるか、またはＨａｌ、Ａ、ＣＯＮＨ₂、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮＡ₂またはＡｒ²により一置換、二置換もしくは三置換されていてもよい、
Ａｒ²は、非置換であるか、Ｈａｌ、Ａ、ＯＨ、ＯＡ、ＮＨ₂、ＮＯ₂、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ₂、ＮＨＣＯＡ、ＮＨＣＯＮＨ₂、ＮＨＳＯ₂Ａ、ＣＨＯ、ＣＯＡ、ＳＯ₂ＮＨ₂もしくはＳＯ₂Ａにより一置換、二置換もしくは三置換されているフェニルを意味し、
Ａは、１から１０の炭素原子を有するアルキルを意味し、さらに、１から７の水素原子がフッ素および／または塩素で置換されていても良い、
ｎは、０または１を意味し、
ｑは、０，１，２，３または４を意味し、
ｒは、０，１，２，３または４を意味し、
ｓは、０，１，２，３または４を意味し、
Ｈａｌは、Ｆ，Ｃｌ，ＢｒまたはＩを意味し、
さらにＡｒ¹がピペラジンジイルを意味するとき、Ｒ⁶はまた、Ｈまたは１から６の炭素原子を有するアルキルを意味し、
および、それらの溶媒和物、塩および立体異性体（すべての比率のそれらの混合物を含む）に関する。
【０１８６】
好ましくは式Ｉ−１の次の化合物が与えられ、式中、
Ｂは、Ｎ，ＣＨまたはＣ−ＣＮを意味し、
Ｒ⁴は、−(ＣＨ₂)_s−(Ａｒ¹)_n−Ｙ−Ｒ⁶を意味し、
Ｙは、Ｏまたは(ＣＨ₂)_qを意味し、
Ｒ⁵は、ＨまたはＣＨ₃を意味し、
Ｒ⁴およびＲ⁵は、また、一緒になって
【０１８７】
【化３０】

【０１８８】
を意味し、
Ｒ⁶は、Ｈｅｔ⁴、−(ＣＨ₂)_r−ＮＨ₂、−(ＣＨ₂)_r−ＮＨＡまたは−(ＣＨ₂)_r−ＮＡ₂を意味し、
Ｈｅｔ⁴は、ピリジル、ベンゾ−１，２，５−チアジアゾール−５−イル、ピペラジン、チアゾールまたはイミダゾールを意味し、それぞれは非置換またはＣＯＮＨＡ、Ａおよび／またはＡｒ²により一置換されており、
Ａｒ¹は、フェニレンまたはピペラジンジイルを意味し、
Ａｒ²は、非置換であるかＡにより一置換、二置換もしくは三置換されているフェニルを意味し、
Ａは、１から１０の炭素原子を有するアルキルを意味し、さらに、１から７の水素原子がフッ素および／または塩素で置換されていても良い、
ｎは、０または１を意味し、
ｑは、０，１，２，３または４を意味し、
ｒは、０，１，２，３または４を意味し、
ｓは、０，１，２，３または４を意味し、
Ｈａｌは、Ｆ，Ｃｌ，ＢｒまたはＩを意味し、
さらにＡｒ¹がピペラジンジイルを意味するとき、Ｒ⁶はまた、Ｈまたは１から６の炭素原子を有するアルキルを意味し、
および、それらの溶媒和物、塩および立体異性体（すべての比率のそれらの混合物を含む）に関する。
【０１８９】
本発明は、さらに、少なくとも１つの式Ｉの化合物および／またはすべての比率のそれらの混合物を含めた医薬品として使用可能なそれらの誘導体、溶媒和物および立体異性体、ならびに場合により賦形剤および／または補助剤を含む薬剤に関する。
【０１９０】
医薬品製剤は、予め定められた１投薬単位当たりの有効成分の量を含む投薬単位の形で投与することができる。上記単位は、処置する状態、投与の方法ならびに患者の年齢、体重および状態により、例えば、本発明による化合物の０．５ｍｇから１ｇ、好ましくは１ｍｇから７００ｍｇ、特に好ましくは５ｍｇから１００ｍｇを含むことができ、または医薬品製剤は、予め定められた１投薬単位当たりの有効成分の量を含む投薬単位の形で投与することができる。好ましい投薬単位の製剤は、有効成分の上で示した１日量または分割投与量、あるいは対応するそれらの画分を含むものである。さらに、この型の医薬品製剤は、医薬品技術において一般に知られている方法を使用して調製することができる。
【０１９１】
医薬品製剤は、任意の望ましい適切な方法、例えば、経口(頬側または舌下を含む)、直腸、経鼻、局所(頬側、舌下または経皮を含む)、膣または非経口(皮下、筋肉内、静脈内または皮内を含む)の方法による投与に適合させることができる。上記製剤は、例えば、有効成分を賦形剤(１つまたは複数)または補助剤(１つまたは複数)と組み合わせることにより、医薬品技術において知られているすべての方法を使用して調製することができる。
【０１９２】
経口投与に適合する医薬品製剤は、例えばカプセルまたは錠剤；粉末または顆粒；水性もしくは非水性液体中の溶液または懸濁液；食用気泡または気泡食品；あるいは水中油滴型乳濁液または油中水滴型乳濁液等の独立単位として投与することができる。
【０１９３】
したがって、例えば、錠剤またはカプセルの形の経口投与の場合、有効成分要素は、例えばエタノール、グリセロール、水および同種のものなど、経口で、毒性がなく、医薬品に許容される不活性の賦形剤と組み合わせることができる。粉末は、化合物を適当な細かい粒度に粉砕し、それを同じように粉砕した医薬品用賦形剤、例えば食用になる炭水化物等、例えばデンプンまたはマンニトール等と混合することにより調製する。香料、防腐剤、分散剤および染料をさらに存在させることができる。
【０１９４】
カプセルは、粉末混合物を上記のように調製し、成型したゼラチンの殻にそれを充填することにより製造する。例えば、高分散ケイ酸、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムまたは固形のポリエチレングリコール等の流動促進剤および滑剤を充填作業の前に粉末混合物に添加することができる。例えば寒天、炭酸カルシウムまたは炭酸ナトリウム等の錠剤分解物質または可溶化剤を、カプセルが摂取された後の薬剤の有効性を改良するためにさらに加えることができる。
【０１９５】
さらに、所望によりまたは必要に応じて、適当な結合剤、滑剤および錠剤分解物質ならびに染料をその混合物中にさらに組み込むことができる。適当な結合剤としては、デンプン、ゼラチン、天然糖例えばグルコースまたはβ−ラクトース等、トウモロコシからつくった甘味料、天然および合成ゴム例えばアラビアゴム、トラガカントまたはアルギン酸ナトリウム等、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックス類などが挙げられる。これらの剤形に使用される滑剤としては、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが挙げられる。錠剤分解物質としては、それらに限定されないが、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガムなどが挙げられる。錠剤は、例えば、粉末混合物を調製し、その混合物を粒状にするか乾式プレスにかけ、滑剤および錠剤分解物質を加え、全体の混合物を加圧成型して錠剤を生じさせることにより製剤化する。粉末混合物は、適当な方法で粉砕した化合物を、上記のような希釈剤または基材および場合により結合剤例えばカルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチンまたはポリビニルピロリドン等、溶解遅延剤例えばパラフィン等、吸収促進剤例えば第四級塩等、および／または吸収剤例えばベントナイト、カオリンまたは第二リン酸カルシウム等と混合することにより調製する。粉末混合物は、それを結合剤例えばシロップ、デンプン糊、アカディア(acadia)粘液またはセルロースまたはポリマー材料の溶液等、で湿潤させ、それを加圧して篩を通すことにより顆粒状にすることができる。顆粒化の別法として、粉末混合物を打錠器に通し、不均一の形状の塊を生じさせてそれを破砕して顆粒を形成させることもできる。その顆粒は、ステアリン酸、ステアリン酸塩、タルクまたは鉱物油を添加して錠剤の鋳型へのくっつきを防止するように滑らかにすることができる。その滑らかにした混合物を、次に加圧して錠剤を生じさせる。本発明による化合物はまた、自由に流れる不活性賦形剤と混合し、次いで、顆粒化または乾式プレスのステップを行わずに直接加圧して錠剤を生じさせることもできる。セラックシール層、糖またはポリマー材料の層からなる透明または不透明な保護層およびワックスの光沢層が存在してもよい。異なる用量単位の間を区別することができるように、染料をこれらのコーティングに添加することができる。
【０１９６】
経口液例えば溶液、シロップおよびエリキシル剤等は、所定量が化合物の事前に特定した量を含むように用量単位の形で調製することができる。シロップは適当な香料の水溶液中に化合物を溶解することによって調製することができ、一方、エリキシル剤は毒性のないアルコール媒体を使用して調製する。懸濁剤は毒性のない媒体中に化合物を分散させることによって製剤化することができる。可溶化剤および乳化剤例えばエトキシレート化イソステアリルアルコール類およびポリオキシエチレンソルビトールエーテル類等、防腐剤、香料添加剤例えばペパーミント油等、あるいは天然甘味料もしくはサッカリン、またはその他の人工甘味料などをさらに添加することができる。
【０１９７】
経口投与のための用量単位の製剤は、所望に応じて、マイクロカプセルに封入することができる。その製剤はまた、例えば、ポリマー、ワックスおよび同種のもの中の粒子材料のコーティングまたは埋め込みによって、放出が延長または遅延するように調製することができる。
【０１９８】
式Ｉの化合物ならびにその塩、溶媒和物および生理的に機能する誘導体はまた、例えば小さい単層小胞、大きい単層小胞および多層小胞等のリポソーム送達系の形で投与することができる。リポソームは、例えばコレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリン等さまざまなリン脂質から形成することができる。
【０１９９】
式Ｉの化合物ならびにその塩、溶媒和物および生理的に機能する誘導体はまた、化合物分子が結合する個々の担体としてモノクローナル抗体を使用して送達することもできる。該化合物はまた、目標の薬剤の担体としての可溶性ポリマーに結合させることもできる。上記ポリマーは、パルミトイル基により置換されている、ポリビニルピロリドン、ピラン共重合体、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミドフェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルトアミドフェノールまたはポリエチレンオキシドポリリシンを包含し得る。該化合物は、さらに、薬剤の制御放出を達成するのに適する生分解性ポリマーの類、例えば、ポリ乳酸、ポリε−カプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロキシピラン、ポリシアノアクリラート、およびヒドロゲルの橋かけまたは両親媒性ブロック共重合体に結合させることができる。
【０２００】
経皮的投与に適合する医薬品製剤は、レシピエントの表皮に伸ばして密接に接触させる独立した硬膏剤として投与することができる。かくして、例えば、有効成分は、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，３(６)，３１８(１９８６)中、一般用語で記載されているイオン泳動により硬膏剤から送達することができる。
【０２０１】
局所投与に適合する医薬品化合物は、軟膏剤、クリーム剤、懸濁剤、ローション剤、散剤、液剤、ペースト剤、ゲル剤、スプレー剤、エアロゾル剤または油剤として製剤化することができる。
【０２０２】
眼またはその他の外部組織、例えば、口および皮膚の治療のためには、製剤は、好ましくは局所の軟膏またはクリームとして適用する。軟膏を与える製剤の場合、有効成分はパラフィンまたは水混和性のクリーム基剤のいずれかと共に使用することができる。別法では、有効成分は水中油滴型クリーム基剤または油中水滴型基剤により製剤化して、クリーム剤を生じさせることができる。
【０２０３】
眼の局所適用に対応する医薬品製剤としては点眼液が挙げられ、その有効成分は適当な担体、特に水性溶媒中に溶解または懸濁させる。
【０２０４】
口中の局所適用に対応する医薬品製剤としては、トローチ剤、パステル剤およびうがい薬が含まれる。
【０２０５】
直腸投与に適合する医薬品製剤は、座剤または浣腸剤の形で投与することができる。
【０２０６】
担体物質が固体である経鼻投与に適合する医薬品製剤は、例えば２０〜５００ミクロンの範囲の粒径を有する粗い粉末を含み、それは、鼻呼吸をするやり方で、すなわち、鼻の近くに保持した粉末を含有する容器から鼻腔を通して急速に吸入することにより投与される。担体物質が液体の鼻腔用スプレーまたは鼻点滴剤としての投与に適した製剤は、水または油中の有効成分の溶液を含む。
【０２０７】
吸入による投与に適合する医薬品製剤は、微細な粒子状粉末または霧を含み、それはさまざまな型のエアロゾルの加圧容器、噴霧器または吸入器により発生させることができる。
【０２０８】
膣投与に適合する医薬品製剤は、膣坐薬、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、泡沫またはスプレー製剤として投与することができる。
【０２０９】
非経口的投与に適合する医薬品製剤としては、酸化防止剤、緩衝液、静菌剤および溶質を含んでおり、それを用いて製剤を治療されるレシピエントの血液と等張にする水性および非水性の無菌の注射液、ならびに懸濁媒体および増粘剤を含むことができる水性および非水性の無菌の懸濁剤が挙げられる。その製剤は、単回投与または複数回投与の容器、例えば密閉したアンプルおよびガラス瓶で投与することができ、使用直前に無菌の担体液(例えば注射のための水)の添加のみが必要であるように凍結乾燥した状態で保存することができる。処方せんにしたがって調製される注射液または懸濁剤は、無菌の粉末、顆粒および錠剤から調製することができる。
【０２１０】
上で特に言及した構成要素に加えて、該製剤が、独特のタイプの製剤に対して技術的に通常のその他の作用物質も含むことができることは言うまでも無く、したがって、例えば、経口投与に適する製剤は香料を含むことができる。
【０２１１】
式Ｉの化合物の治療有効量は、例えば、その動物の年齢と体重、治療を必要とする正確な状態、およびその重傷度、製剤の性質および投与の方法を含む多数の要因に依存し、最終的には治療をする医師または獣医により決定される。しかしながら、腫瘍性増殖、例えば結腸癌または乳癌の治療のための本発明による化合物の有効量は、一般に、１日にレシピエント(哺乳類)の体重１ｋｇ当たりの０．１から１００ｍｇの範囲、特に、典型的には、１日に体重１ｋｇ当たりの１から１０ｍｇの範囲である。したがって、体重７０ｋｇの成熟した哺乳類に対する１日当たりの実際量は、通常、７０と７００ｍｇの間であり、この量は、１日当たりの単回投与量として、または通常は、全体の１日の投与量が同じになるように１日当たりの連続した分割投与量(例えば、２回、３回、４回、５回または６回等)として投与することができる。塩または溶媒和物あるいはそれらの生理的に機能する誘導体の有効量は、本発明による化合物それ自体の有効量の一部分として決定することができる。同様の投与量が上記のその他の状態の治療に対して適しているものと見なすことができる。
【０２１２】
本発明は、その上、少なくとも１つの式Ｉの化合物および／またはすべての比率のそれらの混合物を含めた医薬品として使用可能なそれらの誘導体、溶媒和物および立体異性体と、少なくとも１つのさらなる薬剤有効成分を含む薬剤に関する。
【０２１３】
本発明はまた、
（ａ）式Ｉの化合物および／またはすべての比率のそれらの混合物を含めた医薬品として使用可能なそれらの誘導体、溶媒和物および立体異性体の有効量と、
（ｂ）さらなる薬剤有効成分の有効量
の別々のパックからなるセット(キット)に関する。
【０２１４】
該セットは、箱、個々の瓶、袋またはアンプル等の適当な容器よりなる。そのセットは、例えば、それぞれが有効量の式Ｉの化合物ならびに／またはすべての比率のそれらの混合物を含めた医薬品として使用可能なそれらの誘導体、溶媒和物および立体異性体と、有効量のさらなる薬剤有効成分を、溶解された形または凍結乾燥された形で含む。
【０２１５】
(使用)
本化合物は、チロシンキナーゼにより誘発される疾患の治療における、哺乳類特に人に対する医薬品有効成分として適している。これらの疾患としては、腫瘍細胞の増殖、固形腫瘍の増殖を促進するする病的な新血管形成(または血管新生)、眼の新血管形成(糖尿病性網膜症、加齢黄斑変性症など)および炎症(乾癬、関節リウマチなど)が挙げられる。
【０２１６】
本発明は、式Ｉの化合物および／またはそれらの生理的に許容される塩および溶媒和物の、癌の治療および予防のための薬剤を調製するための使用を含む。治療のため選択される癌腫は、脳癌、尿生殖路癌、リンパ系の癌、胃癌、喉頭癌および肺癌の群から始まる。選択される癌の形態のさらなる群は、単球性白血病、肺腺癌、小細胞肺癌、膵臓癌、神経膠芽腫および乳癌である。
【０２１７】
同様に含まれるのは、式Ｉの化合物および／またはそれらの生理的に許容される塩および溶媒和物の、血管新生が関与する疾患の治療または予防のための薬剤を調製するための使用である。
【０２１８】
血管新生が関与する上記疾患は、網膜血管新生、糖尿病性網膜症、加齢黄斑変性症および同種のもの等の眼疾患である。
【０２１９】
式Ｉの化合物ならびに／またはそれらの生理的に許容される塩および溶媒和物の、炎症性疾患の治療または予防のための薬剤を調製するための使用も、また、本発明の範囲に含まれる。上記炎症性疾患の例としては、関節リウマチ、乾癬、接触性皮膚炎、遅延型過敏反応などが挙げられる。
【０２２０】
同様に含まれるのは、本発明による化合物ならびに／またはそれらの生理的に許容される塩および溶媒和物の、哺乳類におけるチロシンキナーゼ誘発性疾患もしくはチロシンキナーゼ誘発性状態の治療または予防のための薬剤を調製するための使用であって、この方法は、本発明による化合物の治療有効量を、上記治療を必要としている病気の哺乳動物に投与する。その治療量は、その特定の疾患によって変化し、必要以上の努力無しで当該技術に熟達した者によって決定され得る。
【０２２１】
本発明はまた、請求項１による本発明の化合物ならびに／またはそれらの生理的に許容される塩および溶媒和物の、網膜血管新生の治療または予防のための薬剤を調製するための使用を含む。
【０２２２】
糖尿病性網膜症および加齢黄斑変性症等の眼疾患の治療または予防のための方法は、同じく本発明の一部である。関節リウマチ、乾癬、接触性皮膚炎および遅延型過敏反応等の炎症性疾患の治療または予防、ならびに骨肉腫、骨関節炎およびクル病の群に由来する骨の病態の治療または予防のための使用は、同じく本発明の範囲に含まれる。
【０２２３】
「チロシンキナーゼ誘発性疾患または状態」という表現は、１つまたは複数のキナーゼの活動によって決まる病的状態を指す。チロシンキナーゼは、増殖、接着ならびに遊走および分化を含むさまざまな細胞活動のシグナル伝達経路に直接または間接的に参加する。チロシンキナーゼ活性と関連する疾患としては、腫瘍細胞の増殖、固形腫瘍の増殖を促進する病的な新血管形成、眼の新血管形成(糖尿病性網膜症、加齢黄斑変性症など)および炎症(乾癬、関節リウマチなど)が挙げられる。
【０２２４】
本発明による化合物は、癌の治療のために患者に投与することができる。本化合物は、腫瘍の血管新生を阻害し、それにより腫瘍の増殖に影響を及ぼす(Ｊ.Ｒａｋら、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ,５５：４５７５〜４５８０,１９９５)。本発明による化合物の血管新生阻害特性はまた、網膜新生血管と関係するある一定の形の失明の治療にも適している。
【０２２５】
本発明による化合物はまた、癌化骨軟化症としても知られる、骨肉腫、骨関節炎およびクル病(Ｈａｓｅｇａｗａら，Ｓｋｅｌｅｔａｌ Ｒａｄｉｏｌ.２８，ｐｐ.４１〜４５,１９９９；Ｇｅｒｂｅｒら、Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，Ｖｏｌ.５，Ｎｏ.６，ｐｐ．６２３〜６２８，Ｊｕｎｅ １９９９)等のある骨の病態の治療にも適している。ＶＥＧＦは、成熟した破骨細胞中に発現するＫＤＲ／Ｆｌｋ−１を介して破骨細胞の骨吸収を直接促進するため(ＦＥＢＳ Ｌｅｔ．４７３：１６１〜１６４(２０００)；Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，１４１：１６６７(２０００））、本化合物はまた、骨粗鬆症およびパジェット病等の骨吸収と関係する状態の治療および予防にも適する。
【０２２６】
該化合物はまた、脳卒中等の脳の虚血の発症の後に起こる組織障害を、虚血に続く脳水腫、組織障害および再灌流傷害を減少することによって(Ｄｒｕｇ Ｎｅｗｓ Ｐｅｒｓｐｅｃｔ １１：２６５〜２７０(１９９８)；Ｊ.Ｃｌｉｎ.Ｉｎｖｅｓｔ．１０４：１６１３〜１６２０(１９９９)）、減少または予防するために使用することができる。
【０２２７】
説明したとおり、前記シグナル経路は種々の疾患に関連している。したがって、１つまたは複数の前記シグナル経路の相互作用により、本発明の化合物は、前記シグナル経路に依存する疾患の予防および／または処置において有益である。
【０２２８】
本発明の化合物は好ましくはキナーゼ修飾物質であり、より好ましくはキナーゼ阻害剤である。本発明によると、キナーゼには、それだけに限定されるのではないが、１つまたは複数のＲａｆキナーゼ、１つまたは複数のＶＥＧＦＲキナーゼ、１つまたは複数のＰＤＧＦＲキナーゼ、ｐ３８キナーゼおよび／またはＳＡＰＫ２αが含まれる。
【０２２９】
本発明は、式Ｉの化合物およびすべての比率のそれらの混合物を含めた医薬品として使用可能なそれらの誘導体、溶媒和物および立体異性体を、キナーゼシグナル伝達の阻害、制御および／または調節が役割を果たしている疾患の処置のための医薬品の調整のために使用することに関する。
【０２３０】
好ましくは、チロシンキナーゼの群から選択されるキナーゼがここで与えられる。
前記チロシンキナーゼは好ましくは、ＴＩＥ−２，ＶＥＧＦＲ，ＰＤＧＦＲ，ＦＧＦＲおよび／またはＦＬＴ／ＫＤＲである。
【０２３１】
請求項１による化合物によるチロシンキナーゼの阻害により影響される疾患を治療する薬剤を調製するための、式Ｉの化合物、ならびにすべての比率のそれらの混合物を含めた医薬品として使用可能なそれらの誘導体、溶媒和物および立体異性体の使用が選択される。
【０２３２】
請求項１による化合物によるＴＩＥ−２、ＶＥＧＦＲ、ＰＤＧＦＲ、ＦＧＦＲおよび／またはＦＬＴ／ＫＤＲの阻害により影響される疾患を治療する薬剤を調製するための使用が特に選択される。
【０２３３】
特別な選択は、疾患が固形腫瘍である疾患の治療のための使用に与えられる。
【０２３４】
前記固形腫瘍は、好ましくは、扁平上皮、膀胱、胃、腎臓、頭部および頸部、食道、頸部、甲状腺、腸、肝臓、脳、前立腺、尿生殖路、リンパ系、胃、喉頭および／または肺の腫瘍の群から選択される。
【０２３５】
前記固形腫瘍は、さらに好ましくは、肺腺腫癌、小細胞癌、膵臓癌、膠芽細胞腫、結腸癌および乳癌の群から選択される。
【０２３６】
優先的には、血液および免疫系の腫瘍の処置のための使用であり、好ましくは急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病および／または慢性リンパ性白血病の群から選択される腫瘍の処置のための使用である。
【０２３７】
本発明は、さらに式Ｉの化合物の、血管新生が関与する疾患の治療のための使用に関する。
該疾患は好ましくは眼疾患である。
本発明は、さらに、網膜血管新生、糖尿病性網膜症、加齢黄斑変性症および／または炎症性疾患の治療のための使用に関する。
【０２３８】
該炎症性疾患は、好ましくは、関節リウマチ、乾癬、接触性皮膚炎および遅延型過敏反応からなる群から選択される。
【０２３９】
本発明は、さらに、式Ｉの化合物の、骨の病態の治療のためであって、該骨の病態が、骨肉腫、骨関節炎およびクル病の群を起源とするものである使用に関する。
【０２４０】
式Ｉの化合物はまた、治療中の状態に対してそれらが特に有用であるために選択される他のよく知られた治療薬と同時に投与することもできる。例えば、骨の状態の場合、有利である組み合わせとしては、アレンドロネートおよびリセドロネート等の再吸収抑制性ビスフォスフォネート、αｖβ３拮抗薬等のインテグリン遮断薬(以下でさらに明らかにする）、プレムプロ(Prempro)(登録商標）、プレマリン(Premarin)(登録商標）およびＥｎｄｏｍｅｔｒｉｏｎ(登録商標)等のホルモン補充療法で使用される共役エストロゲン；ラロキシフェン、ドロロキシフェン、ＣＰ−３３６，１５６(Pfizer)およびラソフォキシフェン(lasofoxifene)等の選択的エストロゲン受容体調節物質(ＳＥＲＭ）、カテプシンＫ阻害薬、およびＡＴＰプロトンポンプ阻害薬とのものが挙げられる。
【０２４１】
本化合物はまた、既知の抗癌剤との組み合わせにも適している。これらの既知の抗癌剤としては、以下の：エストロゲン受容体調節物質、アンドロゲン受容体調節物質、レチノイド受容体調節物質、細胞傷害性作用物質、抗増殖性作用物質、プレニル化タンパク質トランスフェラーゼ阻害薬、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬、ＨＩＶプロテアーゼ阻害薬、逆転写酵素阻害薬およびその他の血管新生阻害薬が挙げられる。本化合物は、放射線治療と同時に投与するのに特に適している。放射線治療との組み合わせにおけるＶＥＧＦ阻害の相乗効果が技術的に記載されている(ＷＯ００／６１１８６参照）。
【０２４２】
「エストロゲン受容体調節物質」とは、その機構は無視して、エストロゲンの受容体への結合を干渉するかまたは阻害する化合物を指す。エストロゲン受容体調節物質の例としては、非限定で、タモキシフェン、ラロキシフェン、イドキシフェン、ＬＹ３５３３８１、ＬＹ１１７０８１、トレミフェン、フルベストラント、４−[７−(２,２−ジメチル−ｌ−オキソプロポキシ−４−メチル−２−[４−[２−(１−ピペリジニル)エトキシ]フェニル]−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル)フェニル２,２−ジメチルプロパノアート、４,４'−ジヒドロキシベンゾフェノン−２,４−ジニトロフェニルヒドラゾンおよびＳＨ６４６が挙げられる。
【０２４３】
「アンドロゲン受容体調節物質」とは、機構は無視して、アンドロゲンの受容体への結合を干渉するかまたは阻害する化合物を指す。アンドロゲン受容体調節物質の例としては、フィナステリドおよび他の５α−レダクターゼ阻害薬、ニルタミド、フルタミド、ビカルタミド、リアロゾールおよび酢酸アビラテロンが挙げられる。
【０２４４】
「レチノイド受容体調節物質」とは、機構は無視して、レチノイドの受容体への結合を干渉するかまたは阻害する化合物を指す。上記レチノイド受容体調節物質の例としては、ベキサロテン、トレチノイン、１３−シス−レチノイン酸、９−シス−レチノイン酸、α−ジフルオロメチルオルニチン、ＩＬＸ２３−７５５３、トランス−Ｎ−(４'−ヒドロキシフェニル)レチナミドおよびＮ−４−カルボキシフェニルレチナミドが挙げられる。
【０２４５】
「細胞傷害性作用物質」とは、主として細胞機能に対する直接作用によるかまたは細胞減数分裂を伴う阻害もしくは干渉により細胞死をもたらす化合物を指し、アルキル化剤、腫瘍壊死因子、インターカレーター、マイクロチューブリン阻害薬およびトポイソメラーゼ阻害薬が含まれる。
【０２４６】
細胞傷害性作用物質の例としては、非限定で、チラパザミン、セルテネフ、カケクチン、イフォスアミド、タソネルミン、ロニダミン、カルボプラチン、アルトレタミン、プレドニムスチン、ジブロモズルシトール、ラニムスチン、フォテムスチン、ネダプラチン、オキサリプラチン、テモロゾマイド、ヘプタプラチン(heptaplatin)、エストラムスチン、トシル酸インプロスルファン、トロフォスファミド、ニムスチン、塩化ジブロスピジウム(dibrospidium chloride)、プミテパ、ロバプラチン、サトラプラチン、プロフィロマイシン、シスプラチン、イロフルベン、デキシフォスファミド、シス−アミンジクロロ(２−メチルピリジン)白金、ベンジルグアニン、グルフォスファミド、ＧＰＸ１００、(トランス,トランス,トランス)ビス−μ−(ヘキサン−１,６−ジアミン)μ−[ジアミン白金(II)]ビス[ジアミン(クロロ)白金(II)]テトラクロリド、ジアリジジニルスペルミン(diarizidinylspermine）、三酸化ヒ素、１−(11−ドデシルアミノ−l0−ヒドロキシウンデシル)−３,７−ジメチルキサンチン、ゾルビシン、イダルビシン、ダウノルビシン、ビサントレン、ミトザントロン、ピラルビシン、ピナフィド(pinafide)、バイルビシン(valrubicin)、アムルビシン、アンチネオプラストン、３'−デアミノ−３'−モルホリノ−13−デオキソ−10−ヒドロキシカルミノマイシン、アナマイシン、ガラルビシン(galarubicin)、エリナフィド、ＭＥＮ１０７５５および４−デメトキシ−３−デアミノ−３−アジリジニル−４−メチルスルホニルダウノルビシンが挙げられる(ＷＯ００／５００３２参照)。
【０２４７】
マイクロチューブリン阻害薬の例としては、パクリタキセル、硫酸ビンデシン、３',４'−ジデヒドロ−４'−デオキシ−８'−ノルビンカロイコブラスチン、ドセタキソール、リゾキシン、ドラスタチン、イセチオン酸ミボブリン、オウリスターチン（auristatin）、セマドチン、ＲＰＲ１０９８８１、ＢＭＳ１８４４７６、ビンフルニン、クリプトフィシン、２,３,４,５,６−ペンタフルオロ−Ｎ−(３−フルオロ−４−メトキシフェニル)ベンゼンスルホンアミド、無水ビンブラスチン、Ｎ,Ｎ−ジメチル−Ｌ−バリル−Ｌ−バリル−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｌ−プロリル−Ｌ−プロリン−ｔ−ブチルアミド、ＴＤＸ２５８およびＢＭＳ１８８７９７が挙げられる。
【０２４８】
トポイソメラーゼ阻害薬のいくつかの例は、トポテカン、ヒカプタミン(hycaptamine)、イリノテカン、ルビテカン、６−エトキシプロピオニル−３',４'−Ｏ−エキソベンジリデンシャルトルーシン(chartreusin)、９−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−ニトロピラゾロ[３,４,５−ｋｌ]アクリジン−２−(６Ｈ)プロパンアミン、１−アミノ−９−エチル−５−フルオロ−２,３−ジヒドロ−９−ヒドロキシ−４−メチル−１Ｈ,12Ｈ−ベンゾ[デ]ピラノ[３',４'：ｂ,７]インドリジノ[１,２ｂ]キノリン−10,13(９Ｈ,15Ｈ)ジオン、ルルトテカン(lurtotecan)、７−[２−(Ｎ−イソプロピルアミノ)エチル](20Ｓ)−カンプトテシン、ＢＮＰ１３５０、ＢＮＰＩ１１００、ＢＮ８０９１５、ＢＮ８０９４２、リン酸エトポシド、テニポシド、ソブゾキサン、２'−ジメチルアミノ−２'−デオキシエトポシド、ＧＬ３３１、Ｎ−[２−(ジメチルアミノ)エチル]−９−ヒドロキシ−５,６−ジメチル−６Ｈ−ピリド[４,３−ｂ]カルバゾール−ｌ−カルボキシアミド、アスラクライン(asulacrine）、(５ａ,５aB,８aa,９ｂ)−９−[２−[Ｎ−[２−(ジメチルアミノ)エチル]−Ｎ−メチルアミノ]エチル]−５−[４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル]−５,５ａ,６,８,８ａ,９−ヘキソヒドロフロ(３',４'：６,７)ナフト(２,３−ｄ)−１,３−ジオキソール−６−オン、２,３−(メチレンジオキシ)−５−メチル−７−ヒドロキシ−８−メトキシベンゾ[ｃ]フェナントリジニウム、６,９−ビス[(２−アミノエチル)アミノ]ベンゾ[ｇ]イソキノリン−５,10−ジオン、５−(３−アミノプロピルアミノ)−７,10−ジヒドロキシ−２−(２−ヒドロキシエチルアミノメチル）−６Ｈ−ピラゾロ[４,５,１−デ]アクリジン−６−オン、Ｎ−[１−[２(ジエチルアミノ)エチルアミノ]−７−メトキシ−９−オキソ−９Ｈ−チオキサンテン−４−イルメチル］フォルムアミド、Ｎ−(２−(ジメチルアミノ)エチル)アクリジン−４−カルボキシアミド、６−[[２−(ジメチルアミノ)エチル]アミノ]−３−ヒドロキシ−７Ｈ−インデノ[２,１−ｃ]キノリン−７−オンおよびジメスナである。
【０２４９】
「抗増殖性作用物質」としては、アンチセンスＲＮＡおよびアンチセンスＤＮＡのオリゴヌクレオチド、例えば、Ｇ３１３９、ＯＤＮ６９８、ＲＶＡＳＫＲＡＳ、ＧＥＭ２３１、ＩＮＸ３００１など、および、代謝拮抗物質、例えば、エノシタビン、カルモフール、テガフル、ペントスタチン、ドキシフルリジン、トリメトレキサート、フルダラビン、カペシタビン、ガロシタビン、シタラビンオクフォスファート、フォステアビン水酸化ナトリウム(fosteabine sodium hydrate)、ラルチトレキセド、パルチトレキシド(paltitrexid）、エミテフール、チアゾフリン、デシタビン、ノラトレキセド、ペメトレキセド、ネルザラビン、２'−デオキシ−２'−メチリデンシチジン、２'−フルオロメチレン−２'−デオキシシチジン、Ｎ−[５−(２,３−ジヒドロベンゾルリル)スルホニル]−Ｎ'−(３,４−ジクロロフェニル)尿素、Ｎ６−[４−デオキシ−４−[Ｎ２−[２(Ｅ),４(Ｅ)−テトラデカジエノイル]グリシルアミノ]−Ｌ−グリセロ−Ｂ−Ｌ−マンノヘプトピラノシル］アデニン、アピリジン、エクチナサイジン、トロキサシタビン(troxacitabine）、４−[２−アミノ−４−オキソ−４,６,７,８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピリミジノ[５,４−ｂ]−１,４−チアジン−６−イル−(Ｓ)−エチル]−２,５−チエノイル−Ｌ−グルタミン酸、アミノプテリン、５−フルオロウラシル、アラノシン、11−アセチル−８−(カルバモイルオキシメチル)−４−フォルミル−６−メトキシ−14−オキサ−１,11−ジアザテトラシクロ(７.４.１.０.０)テトラデカ−２,４,６−トリエン−９−イル酢酸エステル、スワンソニン、ロメトレキソール、デクスラゾキサン、メチオニナーゼ、２'−シアノ−２'−デオキシ−Ｎ４−パルミトイル−１−Ｂ−Ｄ−アラビノフラノシルシトシン、３−アミノピリジン−２−カルボキシアルデヒドチオセミカルバゾンなどが挙げられる。「抗増殖性作用物質」としてはまた、「血管新生阻害薬」のもとで掲げたもの以外のトラスツズマブ等の増殖因子に対するモノクローナル抗体、および組換えウイルスが介在する遺伝子により送達することができるｐ５３等の腫瘍抑制遺伝子導入も含まれる(例えば、米国特許第６０６９１３４号参照）。
【０２５０】
本発明は、さらに、疾患を治療する薬剤を調製するための式Ｉの化合物の使用に関するものであり、その疾患は血管新生障害を特徴とする。その疾患は好ましくは癌性の疾患である。
血管新生障害は、ＶＥＧＦＲ−１、ＶＥＧＲＦ−２および／またはＶＥＧＦＲ−３活性が阻害されることにより好ましくはもたらされる。
したがって、ＶＥＧＲＦ−２活性を阻害する薬剤を調製するための本発明による化合物の使用もまた特に優先される。
【０２５１】
アッセイ法
実施例に記載した本発明による化合物は、下記のアッセイ法により試験し、キナーゼ阻害活性を有することが見出された。他のアッセイ法は、文献から知られており当業者により容易に実施することができよう（例えば、Ｄｈａｎａｂａｌら、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ.５９：１８９〜１９７；Ｘｉｎら、Ｊ.Ｂｉｏｌ.Ｃｈｅｍ.２７４：９１１６〜９１２１；Ｓｈｅｕら、Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ.１８：４４３５〜４４４１；Ａｕｓｐｒｕｎｋら、Ｄｅｖ.Ｂｉｏｌ.３８：２３７〜２４８；Ｇｉｍｂｒｏｎｅら、Ｊ.Ｎａｔｌ.Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔ.５２：４１３〜４２７；Ｎｉｃｏｓｉａら、Ｉｎ Ｖｉｔｒｏ １８：５３８〜５４９を参照）。
【０２５２】
一般に、本発明による化合物は、適切なキナーゼ調節物質、特に、それらが、好ましくは１つまたは複数のキナーゼ、好ましくは１つまたは複数のｒａｆキナーゼに対して、ＩＣ₅₀値として測定して１００μｍｏｌ以下、好ましくは１０μｍｏｌ以下の範囲、より好ましくは３μｍｏｌ以下の範囲、さらにより好ましくは１μｍｏｌ以下の範囲、最も好ましくはナノモルの範囲に１つの効果または１つの活性を示す場合、本発明による適切なキナーゼ阻害薬として認識すべきである。本発明による使用に対して特に好ましいのは、上文／下文で定義されているキナーゼ阻害薬であり、それはＩＣ₅₀値として測定して、０．５μｍｏｌ以下の範囲、特に０．１μｍｏｌ以下の範囲の１つまたは複数のｒａｆキナーゼに対して活性を示す。多くの場合与えられた範囲の下端のＩＣ₅₀値が有利であり、場合によってその１つのＩＣ₅₀値ができるだけ小さいこと、またはその複数のＩＣ₅₀値ができるだけ小さいことが非常に望ましいが、一般に、上で示した上限と下限の間で、０．０００１μｍｏｌ、０．００１μｍｏｌ、０．０１μｍｏｌまたは０．１μｍｏｌの上さえ含む範囲にあるＩＣ₅₀値が、所望の薬剤活性を示すには十分である。しかしながら、測定される活性度は、それぞれの試験系または選択されたアッセイ法によって変動し得る。
【０２５３】
別法では、本発明による化合物の有利な生物活性は、インビトロ増殖アッセイ法またはインビトロ成長アッセイ法等のインビトロアッセイ法において容易に証明することができる。適当なインビトロアッセイ法は、例えば本明細書に引用した文献およびその文献に引用されている参照から技術的に知られているか、または以下に記載のように実行することができ、またはそれと類似のやり方で展開し、かつ／または実行することができる。
【０２５４】
インビトロ成長アッセイ法についての例として、ヒト腫瘍細胞株、例えば、変異Ｋ−Ｒａｓ遺伝子を含有するＨＣＴ１１６、ＤＬＤ−１またはＭｉａＰａＣａを、例えばプラスチック上の足場依存性成長または軟寒天中の足場非依存性成長の標準的な増殖アッセイ法で使用することができる。ヒト腫瘍細胞株は、例えばＡＴＣＣ（ロックビル、米国メリーランド州）から市販されており、技術的に知られている方法により、例えば、１０％の熱で不活性にしたウシ胎仔血清および２００ｍＭのグルタミンによるＲＰＭＩ中で培養することができる。細胞培養媒体、ウシ胎仔血清および添加剤類は、例えばＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎ／Ｇｉｂｃｏ／ＢＲＬ（カルルスルーエ、ドイツ）および／またはＱＲＨ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ（レネクサ、米国カンザス州）から市販されている。足場依存性成長に対する標準的な増殖アッセイにおいては、３×１０³個の細胞を、９６ウェルの組織培養プレート中に播種し、例えば、５％ＣＯ₂インキュベーター中に３７℃で一晩置いたままにすることができる。化合物は、希釈系列をなす媒体中に滴下し、９６ウェルの細胞培養液に加えることができる。細胞は、例えば、１日から５日間成長させ、一般的には、媒体を含有する新鮮な化合物を成長期間の約半分の時間、例えば、細胞を５日間成長させる場合は３日目に供給する。増殖は、技術的に知られている方法、例えば、１μＣｕの³Ｈチミジンで８時間培養した後の³ＨチミジンのＤＮＡ中への取り込みを、セルハーベスターを用いて細胞をガラス繊維マット上に収穫し、液体シンチレーション計測、またはクリスタルバイオレット染色等の染色法によって測定することによる、標準的なＥＬＩＳＡプレートリーダによりＯＤ４９０／５６０において測定される標準的なＸＴＴ比色アッセイ(Boehringer Mannheim)による代謝活性の測定などにより観察することができる。他の適当な細胞アッセイシステムも技術的に知られている。
【０２５５】
足場非依存性細胞成長に対する別法では、細胞は、例えば、２４ウェルの組織培養プレート中で、ＲＰＭＩ完全培地中にわずか０．６４％の寒天を含有する底層を覆っているＲＰＭＩ完全培地中の０．４％のシープラーク(Seaplaque)アガロース中に１×１０³個から３×１０³個蒔くことができる。希釈した一連の化合物を加えた完全培地をウェルに加え、例えば、５％ＣＯ₂インキュベーター中に３７℃で十分な時間、例えば１０〜１４日間、好ましくは、化合物を含有する新鮮な媒体の供給を一般的には３〜４日の間隔で繰り返しながら培養することができる。当技術分野で既知の方法、例えばイメージプロプラス(Image Pro Plus)またはメディアサイバネティクス(media Cybernetics)等のイメージキャプチャー技術およびイメージ分析ソフトウェアを使用して、コロニー形成および全体の細胞集団は観察することができ、平均のコロニーの大きさおよびコロニーの数を、定量化することができる。
【０２５６】
ＶＥＧＦ受容体キナーゼアッセイ法
ＶＥＧＦ受容体キナーゼ活性は、放射標識されたリン酸塩を４：１のポリグルタミン酸／チロシン基質（ｐＥＹ）に組み込むことによって測定する。リン酸化したｐＥＹ生成物は、フィルター膜に捕捉され、放射標識されたリン酸塩の組み込みが、シンチレーション計数により定量化される。
【０２５７】
材料
ＶＥＧＦ受容体キナーゼ
ヒトＫＤＲの細胞間チロシンキナーゼドメイン(Ｔｅｒｍａｎ，Ｂ.Ｉ.ら、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ(１９９１)Ｖｏｌ.６，ｐｐ.１６７７〜１６８３.)およびＦｌｔ−１(Ｓｈｉｂｕｙａ，Ｍ.ら、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ(１９９０)Ｖｏｌ.５，ｐｐ.５１９〜５２４)は、グルタチオンＳ−トランスフェラーゼ(ＧＳＴ）遺伝子融合タンパク質としてクローン化した。これは、ＧＳＴ遺伝子のカルボキシル末端におけるインフレーム融合物としてのＫＤＲキナーゼの細胞質ドメインをクローン化することによって達成された。可溶性組換え型ＧＳＴキナーゼドメイン融合タンパク質を、バキュロウイルス発現ベクター(ｐＡｃＧ２Ｔ、Pharmingen社)を使用してヨトウガ(Spodoptera frugiperda(Ｓｆ２１))由来昆虫細胞(Invitrogen社)中に発現させた。
【０２５８】
溶解緩衝液
５０ｍＭのトリス(ｐＨ７.４）、０.５ＭのＮａＣｌ、５ｍＭのＤＴＴ、１ｍＭのＥＤＴＡ、０.５％のトリトンＸ−１００、１０％のグリセロール、ロイペプチン、ペプスタチン、アプロチニンの各１０ｍｇ／ｍｌ、および１ｍＭのフェニルメチルスルホニルフッ化物(すべてSigma社）。
【０２５９】
洗浄緩衝液
５０ｍＭのトリス(ｐＨ７.４）、０.５ＭのＮａＣｌ、５ｍＭのＤＴＴ、１ｍＭのＥＤＴＡ、０.０５％のトリトンＸ−１００、１０％のグリセロール、ロイペプチン、ペプスタチン、アプロチニンの各１０ｍｇ／ｍｌ、および１ｍＭのフェニルメチルスルホニルフッ化物
透析用緩衝液
５０ｍＭのトリス(ｐＨ７.４）、０.５ＭのＮａＣｌ、５ｍＭのＤＴＴ、１ｍＭのＥＤＴＡ、０.０５％のトリトンＸ−１００、５０％のグリセロール、ロイペプチン、ペプスタチン、アプロチニンの各１０ｍｇ／ｍｌ、および１ｍＭのフェニルメチルスルホニルフッ化物。
【０２６０】
１０×反応緩衝液
２００ｍＭのトリス(ｐＨ７.４）、１.０ＭのＮａＣｌ、５０ｍＭのＭｎＣｌ₂、１０ｍＭのＤＴＴおよび５ｍｇ／ｍｌのウシ血清アルブミン[ＢＳＡ](Sigma社)
酵素希釈緩衝液
５０ｍＭのトリス（ｐＨ７.４）、０.１ＭのＮａＣｌ、１ｍＭのＤＴＴ、１０％のグリセロール、１００ｍｇ／ｍｌのＢＳＡ。
【０２６１】
１０×基質
７５０μｇ／ｍｌのポリ(グルタミン酸／チロシン；４：１)（Sigma社）
停止溶液
３０％トリクロロ酢酸、０.２Ｍのピロリン酸ナトリウム（いずれもFisher社）
洗浄溶液
１５％トリクロロ酢酸、０.２Ｍのピロリン酸ナトリウム
フィルタープレート
ミリポア＃ＭＡＦＣ ＮＯＢ、ＧＦ／Ｃグラスファイバー ９６−ウェルプレート。
【０２６２】
方法Ａ−タンパク質精製
１．Ｓｆ２１細胞に、５ウイルス粒子／細胞の感染多重度の組換えウイルスにより感染させ、２７℃で４８時間培養した。
【０２６３】
２．すべてのステップを４℃で実施した。感染した細胞は、１０００×ｇで遠心分離することにより収集し、１/１０容の溶解緩衝液により４℃で３０分間溶解させ、続いて１００.０００×ｇで１時間の遠心分離をした。その上清を次に溶解緩衝液で平衡化させたグルタチオンセファローズカラム(Pharmacia社)に通し、５容の同じ緩衝液、続いて５容の洗浄緩衝液で洗浄した。組換え型ＧＳＴ−ＫＤＲタンパク質を洗浄緩衝液／１０ｍＭの還元グルタチオン(Sigma社)により溶出し、透析用緩衝液に向かって透析させた。
【０２６４】
方法Ｂ−ＶＥＧＦ受容体キナーゼアッセイ
１．５０％ＤＭＳＯ中のアッセイに５μｌの阻害薬または対照を加える
２．５μｌの１０×反応緩衝液、５μｌの２５ｍＭ ＡＴＰ／１０μＣｉ[³³Ｐ]ＡＴＰ（Amersham社）および５μｌの１０×基質を含有する３５μｌの反応混合物を加える
３．酵素希釈緩衝液中の１０μｌのＫＤＲ(２５ｎＭ)を添加することにより反応を開始させる
４．混合し、室温で１５分間培養する
５．５０μｌの停止溶液を加えて反応を停止させる
６．４℃で１５分間培養する
７．９０μｌのアリコートをフィルタープレートに移す
８．吸引し、洗浄溶液により３回洗浄する
９．３０μｌのシンチレーションカクテルを加え、プレートをシールし、Ｗａｌｌａｃｅ Ｍｉｃｒｏｂｅｔａシンチレーションカウンターで数える。
【０２６５】
ヒト臍静脈内皮細胞有糸分裂誘発アッセイ
増殖因子に対して細胞分裂応答を仲介するＶＥＧＦ受容体の発現は、血管内皮細胞に大部分は限定される。培養液中のヒト臍静脈内皮細胞(ＨＵＶＥＣ)は、ＶＥＧＦの処置により増殖し、ＶＥＧＦ刺激に対するＫＤＲキナーゼ阻害薬の影響を数量化するアッセイ系として使用することができる。記載されているアッセイにおいて、静止状態のＨＵＶＥＣの単層は、ＶＥＧＦまたは塩基性線維芽細胞増殖因子(ｂＦＧＦ)の添加２時間前に、媒体または試験化合物で処理する。ＶＥＧＦまたはｂＦＧＦに対する細胞分裂の応答は、[³Ｈ]チミジンの細胞ＤＮＡへの取り込みを計量することによって測定する。
【０２６６】
材料
ＨＵＶＥＣ
初代培養単離品としての凍結ＨＵＶＥＣを、クロネティクス社(Clonetics Corp.)から購入する。その細胞は、内皮増殖培地(ＥＧＭ；クロネティクス社)で得られ、継代３〜７における分裂促進アッセイに使用する。
【０２６７】
培養皿
ＮＵＮＣＬＯＮ ９６ウェルポリスチレン組織培養皿(ＮＵＮＣ ＃１６７００８）
アッセイ培地
１ｇ／ｍｌのグルコース(低グルコースＤＭＥＭ；Mediatech社)と１０％(Ｖ/Ｖ)のウシ胎仔血清(Clonetics社)を含有するダルベッコ変法イーグル培地
試験化合物
試験化合物の作業原液は、１００％ジメチルスルホキシド(ＤＭＳＯ)中に、それらの望ましい最終濃度の４００倍の大きさに希釈する。１倍濃度への最終の希釈は、細胞に加える直前にアッセイ培地中で行った。
【０２６８】
１０×増殖因子
ヒトＶＥＧＦ１６５(５００ｎｇ／ｍｌ；Ｒ＆Ｄ Systems社)およびｂＦＧＦ(１０ｎｇ／ｍｌ；Ｒ＆Ｄ Systems社)の溶液をアッセイ培地中で調製する。
１０×［³Ｈ］チミジン
［メチル−³Ｈ］チミジン(２０Ｃｉ／ｍｍｏｌ；Dupont-NEN社)を低グルコースＤＭＥＭ培地中８０μＣｉ／ｍｌに希釈する。
【０２６９】
細胞洗浄培地
１ｍｇ／ｍｌのウシ血清アルブミン(Boehringer-Mannheim社)を含有するハンクの平衡塩類溶液(Hank's balanced salt solution）
細胞溶解液
１Ｎ ＮａＯＨ、２％(ｗ/ｖ）のＮａ₂ＣＯ₃。
【０２７０】
方法１
ＥＧＭ中に保存したＨＵＶＥＣ単層を、トリプシン化によって収集し、９６ウェルプレートに１ウェル当たり１００μｌのアッセイ培地につき４０００個の細胞密度で蒔く。５％のＣＯ₂を含有する湿った雰囲気中、３７℃で２４時間にわたり細胞増殖を阻止する。
【０２７１】
方法２
増殖阻止培地を、媒体(０.２５％[ｖ/ｖ]のＤＭＳＯ)または望ましい最終濃度の試験化合物のいずれかを含有する１００μｌのアッセイ培地により置換する。測定はすべて３回繰り返して行う。細胞を次に、試験化合物が細胞に入るようにするため、３７℃／５％ＣＯ₂で２時間培養する。
【０２７２】
方法３
２時間にわたる前処理の後、細胞を、アッセイ培地、１０×ＶＥＧＨ溶液または１０×ｂＦＧＦ溶液のいずれかの１０μｌ／ウェルを添加して刺激する。細胞を次に３７℃／５％ＣＯ₂で培養する。
【０２７３】
方法４
２４時間後、増殖因子の存在下、１０×[³Ｈ]チミジン(１０μｌ／ウェル)を加える。
【０２７４】
方法５
［³Ｈ］チミジンの添加３日後、培地を吸引により除去し、細胞を細胞洗浄培地で２度洗浄する(４００μｌ/ウェルに続いて２００μｌ/ウェル）。洗浄した接着細胞を、次に、細胞溶解液(１００μｌ/ウェル)を加え、３７℃に３０分加温して可溶化する。細胞溶解物を、１５０μｌの水を含有する７ｍｌのシンチレーションガラス瓶に移す。シンチレーションカクテル(５ｍｌ/ガラス瓶)を加え、細胞関連放射能を液体シンチレーション分光法により測定する。
【０２７５】
これらのアッセイによれば、式Ｉの化合物はＶＥＧＦの阻害薬であり、したがって、眼疾患、例えば糖尿病性網膜症の治療、および癌腫、例えば固形腫瘍の治療等における血管新生の阻害に適している。本化合物は、培養液中のヒト血管内皮細胞のＶＥＧＦ刺激の有糸分裂誘発を０.０１〜５.０μＭのＩＣ５０値で阻害する。これらの化合物はまた、関係するチロシンキナーゼについての選択性を示す(例えば、ＦＧＦＲ１およびＳｒｃファミリー；ＳｒｃキナーゼとＶＥＧＦＲキナーゼの間の関係、Ｅｌｉｃｅｉｒｉら、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｅｌｌ, Ｖｏｌ.４, ｐｐ.９１５〜９２４, Ｄｅｃｅｍｂｅｒ １９９９参照）。
【０２７６】
ＴＩＥ−２試験は、例えば、ＷＯ０２／４４１５６に示されている方法と同様に行うことができる。
該アッセイ法は、放射性³³Ｐ−ＡＴＰの存在下のＴｉｅ−２キナーゼによる基質ポリ(Ｇｌｕ、Ｔｙｒ)のリン酸化反応において試験される物質の阻害活性を測定する。そのリン酸化された基質は、培養時間中に「フラッシュプレート」マイクロタイタープレートの表面に結合する。反応混合物を除去した後、マイクロタイタープレートを何回も洗浄し、その表面の放射能をその後測定する。測定される物質の阻害効果により、影響を受けていない酵素反応と比較して低い放射能の結果となる。
【０２７７】
上文および下文において、温度はすべて℃で示している。以下の実施例において、「従来のワークアップ」とは、必要ならば水を加え、必要ならｐＨを最終生成物の構成により２と１０の間の値に調整し、混合物を酢酸エチルまたはジクロロメタンで抽出し、相分離し、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させ、生成物をシリカゲルに基づくクロマトグラフィーにより、かつ／または結晶化により精製することを意味する。シリカゲルに基づくＲｆ値；溶離剤：酢酸エチル／メタノール９：１
質量分析法(ＭＳ)：ＥＩ(電子衝撃イオン化)Ｍ⁺
ＦＡＢ（高速原子衝撃）（Ｍ＋Ｈ）⁺
ＥＳＩ（電気スプレーイオン化）（Ｍ＋Ｈ）⁺
ＡＰＣＩ−ＭＳ（大気圧化学イオン化−質量分析）（Ｍ＋Ｈ）⁺。
【０２７８】
ＨＰＬＣによるＲｆ値の測定のための条件：
装置：Ａｇｉｌｅｎｔ １１００ダイオードアレイ検出器を備えたＨＰシリーズ１１００（２２０ｎｍ）
カラム：Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ Ｓｐｅｅｄ Ｒｏｄ ＲＰ１８ｅ， ５０−４．６ｍｍ；
流速：２．４ｍｌ／分
開始時の注剤比:
溶媒（Ｓ）Ａ（水＋０．０１％のＴＦＡ）：８０％
溶媒Ｂ（アセトニトリル＋０．０１％のＴＦＡ）：２０％
タイムテーブル
【０２７９】
【表１】

【実施例】
【０２８０】
式Ｉ−１の開始化合物の調製の実施例
（実施例１）
Ｎ−［４−（ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン(“１”)の調製
【０２８１】
【化３１】

【０２８２】
４−（ピリジン−４−イルオキシ）フェニルアミン（９．８０ｇ、５２．６ｍｍｏｌ）をエタノール（２５０ｍｌ）に溶解し、Ｎ−シアノジチオイミノ炭酸ジメチル（７．７５ｇ、５２．６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を還流下で２日間撹拌する。減圧下で揮発性成分を完全に除去し、残渣を再びエタノール（２５０ｍｌ）で取り出し、ヒドラジン水和物（５０ｍｌ）を添加して、還流下で２時間過熱する。冷却後に沈殿した生成物を濾別し、ジエチルエーテルで洗浄し乾燥すると、１０．６ｇ（３．９５ｍｍｏｌ，７５％）の“１”が得られる、［Ｍ＋Ｈ］⁺２６９、Ｒ_f０．５７３分。
【０２８３】
同様にして、以下の化合物が得られる
Ｎ−｛４−［２−（Ｎ−メチルアミノカルボニル）ピリジン−４−イルオキシ］フェニル｝−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン、［Ｍ＋Ｈ］⁺３２６、Ｒ_f０．８８４分；
Ｎ−｛３−［２−（Ｎ−メチルアミノカルボニル）ピリジン−４−イルオキシ］フェニル｝−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン、Ｒ_f１．０５８分；
Ｎ−［４−（ピリジン−４−イルオキシ）フェニルメチル］−４Ｈ−１，２，４−チロアゾール−３，５−ジアミン、［Ｍ＋Ｈ］⁺２８３、Ｒ_f０．５１０分；
Ｎ−（５−メチル−２−フェニル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イルメチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン、［Ｍ＋Ｈ］⁺２７１、Ｒ_f１．１６９分；
Ｎ−（２−フェニルチアゾール−４−イルメチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン、［Ｍ＋Ｈ］⁺２７３、Ｒ_f１．１６８分；
Ｎ−［４−（２−ジエチルアミノエトキシ）フェニル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン、Ｒ_f０．４６２分；
Ｎ−［４−（ベンゾ−１，２，５−チアジアゾール−５−イルオキシ）フェニル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン、［Ｍ＋Ｈ］⁺３２６、Ｒ_f１．３１０分；
Ｎ−［４−（ピリジン−４−イルスルファニル）フェニル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン。
【０２８４】
（実施例２）
５−アミノ−３−［４−（ピリジン−４−イルオキシ）フェニルアミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル(“２”)の調製
【０２８５】
【化３２】

【０２８６】
実施例１と同様に、４−（ピリジン−４−イルオキシ）フェニルアミン（１０．２ｇ、５４．７ｍｍｏｌ）をまず、３，３−ビス（メチルチオ）−２−シアノアリールニトリル（９．３３ｇ、５４．７ｍｍｏｌ）と反応させ、それからヒドラジン水和物（５０ｍｌ）と反応させる。冷却後に沈殿した生成物を濾別し、ジエチルエーテルで洗浄して乾燥し、１３．６ｇ（４６．５ｍｍｏｌ，８５％）の淡茶色の物質（“２”）を得る、Ｒ_f０．６０７分。
【０２８７】
（実施例３）
Ｎ^*３^*−［４−（ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３，５−ジアミン（“３”）の調製
【０２８８】
【化３３】

【０２８９】
ＴＨＦ（乾燥、２０ｍｌ）中のアセトニトリル（０．７９ｍｌ、１５．０ｍｍｏｌ）を−７８℃に冷却し、ヘキサン中のｎ−ブチルリチウム溶液（２．３６Ｍ、５．１０ｍｌ、１２．０ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下し、混合物を同じ温度で３０分間撹拌する。イソチオシアネート（０．５０ｇ、２．１９ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中に溶解、８ｍｌ）を−７８℃で添加すると固体が形成するが、それは０℃に暖めても溶解しない。酢酸エチルを添加し、その有機相を水で３回洗浄する。ＣＨ₃Ｉ（０．２９ｍｌ、２．５ｍｍｏｌ）を水相に添加し、混合物を室温で５時間撹拌する。溶液を酢酸エチルで２回抽出し、乾燥し、溶媒を除去する。無色固体の“３”が得られる（０．３４ｇ、１．２ｍｍｏｌ、５５％）、［Ｍ＋Ｈ］⁺２６８、Ｒ_f０．５４４分。
【０２９０】
式Ｉの化合物の調製の実施例
（実施例４）
（７−フェニル−５−トリフルオロメチル−１，２，４−トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−［４−（ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］アミン（“４”）の調製
【０２９１】
【化３４】

【０２９２】
”１”（１００ｍｇ、０．３７ｍｏｌ）および４，４，４−トリフルオロ−１−フェニル−１，３−ブタンジオン（８１ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を閉じた容器内で酢酸（２ｍｌ）中で１００℃で１８時間加熱する。酢酸エチルおよび石油エーテルをその冷却した溶液に加え、形成した沈殿物を濾別し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥して１２１ｍｇの“４”^*０．６酢酸塩（０．２５ｍｍｏｌ，６８％）の無色固体；［Ｍ＋Ｎ］⁺４４９を得る。
【０２９３】
以下の化合物も同様に得る。
【０２９４】
【表２】

【０２９５】
【表３】

【０２９６】
（実施例４．１）
Ｎ−｛３−［２−（Ｎ−メチルアミノカルボニル）ピリジン−４−イルオキシ］フェニル｝−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミンから始まる実施例４と同様の反応により、化合物“１１−１２ｂ”を得る。
【０２９７】
（７−メチル−５−トリフルオロメチル−１，２，４−トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−［３−（２−（Ｎ−メチルアミノカルボニル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］アミン（“１１”）、［Ｍ＋Ｎ］⁺４４４；
（７−フェニル−５−トリフルオロメチル−１，２，４−トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−［３−（２−（Ｎ−メチルアミノカルボニル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］アミン（“１２”）、［Ｍ＋Ｎ］⁺５０６；
塩酸塩（“１２ａ”）、［Ｍ＋Ｎ］⁺５０６；
（７−メチル−１，２，４−トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−［３−（２−（Ｎ−メチルアミノカルボニル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］アミン（“１２ｂ”）、［Ｍ＋Ｎ］⁺３７６；
Ｎ−｛４−［２−（Ｎ−メチルアミノカルボニル）ピリジン−４−イルオキシ］フェニル｝−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミンから始まる同様の反応により、化合物“１３”および“１４”を得る。
【０２９８】
（７−フェニル−５−トリフルオロメチル−１，２，４−トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−［４−（２−（Ｎ−メチルアミノカルボニル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］アミン（“１３”）、［Ｍ＋Ｎ］⁺５０６；
（５，７−ビストリフルオロメチル−１，２，４−トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−［４−（２−（Ｎ−メチルアミノカルボニル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］アミン（“１４”）、［Ｍ＋Ｎ］⁺４９８；
Ｎ−［４−（ベンゾ−１，２，５−チアジアゾール−５−イルオキシ）フェニル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミンから始まる同様の反応により、化合物“１５−１７”を得る。
【０２９９】
（５，７−ジメチル−１，２，４−トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−［４−（ベンゾ−１，２，５−チアジアゾール−５−イルオキシ）フェニル］アミン（“１５”）、［Ｍ＋Ｎ］⁺３９０；
（７−メチル−５−トリフルオロメチル−１，２，４−トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−［４−（ベンゾ−１，２，５−チアジアゾール−５−イルオキシ）フェニル］アミン（“１６”）、［Ｍ＋Ｎ］⁺４４４；
（７−フェニル−５−トリフルオロメチル−１，２，４−トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−［４−（ベンゾ−１，２，５−チアジアゾール−５−イルオキシ）フェニル］アミン（“１７”）、［Ｍ＋Ｎ］⁺５０６。
【０３００】
Ｎ−（２−フェニルチアゾール−４−イルメチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミンから始まる同様の反応により、化合物“１８−１９”を得る。
【０３０１】
（２−フェニルチアゾール−４−イルメチル）−（７−フェニル−５−トリフルオロメチル−１，２，４−トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）アミン（“１８”）、［Ｍ＋Ｎ］⁺４５３；
（２−フェニルチアゾール−４−イルメチル）−（７−メチル−５−トリフルオロメチル−１，２，４−トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）アミン（“１９”）、［Ｍ＋Ｎ］⁺３９１。
【０３０２】
Ｎ−［４−（ピリジン−４−イルオキシ）フェニルメチル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミンから始まる同様の反応により、化合物“２０”を得る。
【０３０３】
（７−フェニル−５−トリフルオロメチル−１，２，４−トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−［４−（ピリジン−４−イルオキシ）ベンジル］アミン（“２０”）、［Ｍ＋Ｎ］⁺４６３。
【０３０４】
Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミンから始まる同様の反応により、化合物“２１”を得る
（３−ジメチルアミノプロピル）−（７−メチル−５−トリフルオロメチル−１，２，４−トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）アミン（“２１”）、［Ｍ＋Ｎ］⁺３０３
【０３０５】
【化３５】

【０３０６】
５−アミノ−３−［４−（ピリジン−４−イルオキシ）フェニルアミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（“２”）から始まる同様の反応により以下の化合物“２２−２４”をえる。
【０３０７】
７−フェニル−２−［４−（ピリジン−４−イルオキシ）フェニルアミノ］−５−トリフルオロメチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニトリル（“２２”）、［Ｍ＋Ｎ］⁺４７３；
７−メチル−２−［４−（ピリジン−４−イルオキシ）フェニルアミノ］−５−トリフルオロメチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニトリル（“２３”）、［Ｍ＋Ｎ］⁺４１１；
５，７−ジメチル−２−［４−（ピリジン−４−イルオキシ）フェニルアミノ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニトリル（“２４”）、［Ｍ＋Ｎ］⁺３５７。
【０３０８】
以下の化合物“２５−２８ｃ”は同様に得られる
７−フェニル−２−［４−（ピリジン−４−イルオキシ）フェニルメチルアミノ］−５−トリフルオロメチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニトリル（“２５”）、［Ｍ＋Ｎ］⁺４８７；
【０３０９】
【表４】

【０３１０】
【表５】

【０３１１】
先立つ実施例と同様の反応により、化合物６−ベンジル−２−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピルアミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，３，３ａ，６,９−ペンタアザシクロペンタ［ｂ］ナフタレン−４−オール（“２９”）、ニ塩酸塩、（Ｍ＋Ｎ）⁺４３８、以下の反応スキームに見られる互変異性型を得る。
【０３１２】
【化３６】

【０３１３】
同様にして以下の化合物“３０−７５”が得られる。
【０３１４】
【表６】

【０３１５】
【表７】

【０３１６】
【表８】

【０３１７】
【表９】

【０３１８】
【表１０】

【０３１９】
【表１１】

【０３２０】
【表１２】

【０３２１】
【表１３】

【０３２２】
（実施例５）
７−（４−クロロフェニル）−５−メチルスルファニル−２−［４−（ピリジン−４−イルオキシ）フェニルアミノ］−１，２，４−トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−炭酸塩（“７６”）の調製
【０３２３】
【化３７】

【０３２４】
“１”（１００ｍｇ、０．３７ｍｏｌ）および２−（４−クロロベンゾイル）−３，３−ビスメチルスルファニルアクリロニトリル（１１４ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を閉じた容器内でエタノール（１ｍｌ）中で１００℃で１８時間加熱する。酢酸エチル（５ｍｌ）をその冷却した溶液に加え、形成する沈殿物を濾別し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させると、１２５ｍｇ（０．２６ｍｍｏｌ、６９％）の“７６”、［Ｍ＋Ｎ］⁺４８６の淡い茶色固体を得る。
【０３２５】
同様にして以下の化合物“７７−１２５ａ”が得られる。
【０３２６】
【表１４】

【０３２７】
【表１５】

【０３２８】
【表１６】

【０３２９】
【表１７】

【０３３０】
【表１８】

【０３３１】
【表１９】

【０３３２】
【表２０】

【０３３３】
【表２１】

【０３３４】
【表２２】

【０３３５】
【表２３】

【０３３６】
【表２４】

【０３３７】
（実施例６）
ジエチル７−（２−フルオロフェニル）−２−［４−（ピリジン−４−イルオキシ）フェニルアミノ］−１，２，４−トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−炭酸塩（“１２６”）の調製
【０３３８】
【化３８】

【０３３９】
“１”（１００ｍｇ、０．３７ｍｏｌ）およびエチル３−ジメチルアミノ−２−（２−フルオロベンゾイル）アクリル炭酸塩（１３５ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を、閉じた容器内でエタノール（１ｍｌ）中で１００℃で１８時間加熱する。酢酸エチル（５ｍｌ）をその冷却した溶液に加え、形成する沈殿物を濾別し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させると、１０９ｍｇ（０．２３ｍｍｏｌ、６２％）の“１２６”、［Ｍ＋Ｎ］⁺４７１の無色固体を得る。
【０３４０】
同様にして以下の化合物“１２７−１３３”が得られる。
【０３４１】
【表２５】

【０３４２】
【表２６】

【０３４３】
（実施例７）
４−アミノ−２−メチルスルファニル−７−［４−（ピリジン−４−イルオキシ）フェニルアミノ］ピラゾロ［１，５−ａ］−１，３，５−トリアジン−８−カルボニトリル（“１３４”）の調製
【０３４４】
【化３９】

【０３４５】
“２”（４．００、１３．７ｍｍｏｌ）およびジメチルＮ−シアノジチオイミノ炭酸塩（２．００ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３０ｍｌ）に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン（２３．３ｍｌ、１３７ｍｍｏｌ）を加えて、その混合物を１５０℃で１８時間加熱する。水をその冷却した溶液に加えて、形成する沈殿物を濾別し、水で洗浄し、乾燥させると、４．７０ｍｇ（１２．１ｍｍｏｌ、８８％）の“１３４”、［Ｍ＋Ｎ］⁺３９１の無色固体を得る。
【０３４６】
同様にして以下の化合物“１３５”および“１３５−ａ”が得られる。
【０３４７】
【化４０】

【０３４８】
【化４１】

【０３４９】
（実施例８）
７−（３−クロロフェニル）−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−［４−（ピリジン−４−イルオキシ）フェニルアミノ］−１，２，４−トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボニトリル（“１３６”）の調製
【０３５０】
【化４２】

【０３５１】
７−（３−クロロフェニル）−５−メチルスルファニル−２−［４−（ピリジン−４−イルオキシ）フェニルアミノ］−１，２，４−トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボニトリル（５０ｍｇ、０．１０ｍｏｌ）を、閉じた容器内で１−メチルピペラジン（１ｍｌ）中で１００℃で１８時間加熱する。酢酸エチル（５ｍｌ）をその冷却した溶液に加えて、形成する沈殿物を濾別し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させると、３２ｍｇ（０．０６ｍｍｏｌ、５５％）の“１３６”、［Ｍ＋Ｎ］⁺５３９を得る。
【０３５２】
同様にして以下の化合物“１３７―１３９”が得られる。
【０３５３】
【表２７】

【０３５４】
（実施例９）
４−アミノ−２−［（２−ジメチルアミノエチル）メチルアミノ］−７−［４−（ピリジン−４−イルオキシ）フェニルアミノ］ピラゾロ［１，５−ａ］−１，３，５−トリアジン−８−カルボニトリル（“１４０”）の調製
【０３５５】
【化４３】

【０３５６】
４−アミノ−２−メチルスルファニル−７−［４−（ピリジン−４−イルオキシ）フェニルアミノ］ピラゾロ［１，５−ａ］−１，３，５−トリアジン−８−カルボニトリル（６０．３ｍｇ、０．１５ｍｏｌ）を最初にＤＭＦ（０．５ｍｍｏｌ）中に導入し、２−ジメチルアミノ−Ｎ−メチルエチルアミン（１９．４ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を加え、さらにその混合物を１００℃で１８時間加温する。酢酸エチル（５ｍｌ）をその冷却した溶液に加えて、形成する沈殿物を濾別し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させると、３９ｍｇ（０．０９ｍｍｏｌ、５７％）の“１４０”、［Ｍ＋Ｎ］⁺４４６の無色固体を得る。
【０３５７】
同様にして以下の化合物“１４１―１５７”が得られる。
【０３５８】
【表２８】

【０３５９】
【表２９】

【０３６０】
【表３０】

【０３６１】
【表３１】

【０３６２】
(実施例１０)
（５−メチルスルファニル−７−フェニル−１，２，４−トリアゾール［１，５−ａ］−１，３，５−トリアジン−２−イル）−［４−（ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］アミン（“１５８”）の調製を以下に示す通りに行う。
【０３６３】
【化４４】

【０３６４】
化合物１（２６８ｇ、１．００ｍｍｏｌ）を、８０℃で１８時間、Ｎ−（ビス−メチルスルファニルメチレン）ベンズアミド^*（２２５ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）と一緒にエタノール中で撹拌する。生成物をジエチルエーテルを加えて沈殿させ、濾別し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させると、２２０ｍｇ（０．５１ｍｍｏｌ、５１％）の“１５８”を得る。 ^*Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ １９８１,５５４−５５７。
【０３６５】
以下の実施例は、医薬品組成物に関する
実施例Ａ：注射バイアル
１００ｇの式Ｉの有効成分および５ｇのリン酸一水素二ナトリウムの３ｌの２回蒸留水の溶液を、２Ｎの塩酸、を用いてｐＨ６．５に調整し、無菌ろ過し、注射バイアルに移し、無菌状態で凍結乾燥し、無菌条件下で密封する。各注射バイアルは５ｍｇの有効成分を含有する
実施例Ｂ：坐薬
２０ｇの式Ｉの有効成分と、１００ｇのダイズレシチンおよび１４００ｇのカカオバターとの混合物を溶融し、型に注ぎ冷却させる。各坐薬は２０ｍｇの有効成分を含有する。
【０３６６】
実施例Ｃ：溶液
９４０ｍｌの２回蒸留水中の、１ｇの式Ｉの有効成分、９．３８ｇのＮａＨ₂ＰＯ₄・２Ｈ₂Ｏ、２８．４８ｇのＮａ₂ＨＰＯ₄・１２Ｈ₂Ｏおよび０．１ｇの塩化ベンザルコニウムから、溶液を調製する。そのｐＨを６．８に調整し、その溶液を１ｌとし、放射殺菌により無菌化する。この溶液は点眼液の形で使用することができる
実施例Ｄ：軟膏
５００ｍｇの式Ｉの有効成分を、９９．５ｇのワセリンと無菌状態のもとで混合する。
【０３６７】
実施例Ｅ：錠剤
１ｋｇの式Ｉの有効成分、４ｋｇのラクトース、１．２ｋｇのジャガイモデンプン、０．２ｋｇのタルクおよび０．１ｋｇのステアリン酸マグネシウムを、圧縮成型して、各錠剤が１０ｍｇの有効成分を含有するように従来どおりに錠剤を生じさせる
実施例Ｆ：コーティング錠
錠剤を実施例Ｅと同様に圧縮成型し、その後、スクロース、ジャガイモデンプン、タルク、トラガカントおよび染料のコーティングで従来どおり被覆する。
【０３６８】
実施例Ｇ：カプセル
２ｋｇの式Ｉの活性成分を、各カプセルが２０ｍｇの活性成分を含有するように、従来どおり硬質のゼラチンカプセルに導入する
実施例Ｈ：アンプル
６０ｌの２回蒸留水中の１ｋｇの式Ｉの有効成分の溶液を、無菌ろ過し、アンプル中に移し、無菌条件下で凍結乾燥させ、無菌条件下で密封する。各アンプルは１０ｍｇの活性成分を含有する。

【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物
【化１】

［式中、
Ｘは、ＣまたはＮを意味し、
Ｂは、Ｎ，ＣＨまたはＣ−ＣＮを意味し、
Ｒ¹は、Ｈ，Ａ，ＯＨ，ＮＨ₂，−(ＣＨ₂)_m−Ａｒまたは−(ＣＨ₂)_m−Ｈｅｔ²を意味し、
Ｒ²は、Ｘ＝Ｎの場合は存在せず、Ｘ＝Ｃの場合は、Ｈ，Ａ，Ｈａｌ，ＣＮ，−(ＣＨ₂)_p−Ａｒ，−(ＣＨ₂)_p−ＣＯＯＨ，−(ＣＨ₂)_p−ＣＯＯＡ，−(ＣＨ₂)_p−Ｈｅｔ³，−(ＣＨ₂)_p−ＮＨ₂，ＳＯ₂ＡまたはＣＯＡを意味し、
Ｒ³は、Ｈ，Ａ，−Ｓ−Ａ，−(ＣＨ₂)_p−Ａｒ，−(ＣＨ₂)_p−Ｈｅｔ，ＮＨ−(ＣＨ₂)_p−Ａｒ，ＮＨ−(ＣＨ₂)_p−Ｈｅｔ，ＮＨ₂，ＮＨＡ，ＮＡ₂，ＮＨ−アルキレン−ＮＨ₂，ＮＨ−アルキレン−ＮＨＡ，ＮＨ−アルキレン−ＮＡ₂またはＮＡ−アルキレンＮＡ₂を意味し、
Ｒ⁴は、−(ＣＨ₂)_s−(Ａｒ¹)_n−Ｙ−Ｒ⁶を意味し、
Ｒ⁵は、ＨまたはＣＨ₃を意味し、
Ｒ⁴およびＲ⁵は、また、一緒に
【化２】

を意味し、
Ｒ⁶は、Ｈｅｔ⁴，−(ＣＨ₂)_r−ＮＨ₂，−(ＣＨ₂)_r−ＮＨＡまたは−(ＣＨ₂)_r−ＮＡ₂を意味し、
Ｙは、Ｏ，Ｓ，−(ＣＨ₂)_qまたはＮＨを意味し、
Ａｒは、フェニル、ナフチルまたはビフェニルを意味し、各々は、非置換であるか、Ｈａｌ，Ａ，ＯＨ，ＯＡ，ＮＨ₂，ＮＯ₂，ＣＨ，ＣＯＯＨ，ＣＯＯＡ，ＣＯＮＨ₂，ＮＨＣＯＡ，ＮＨＣＯＮＨ₂，ＮＨＳＯ₂Ａ，ＣＨＯ，ＣＯＡ，ＳＯ₂ＮＨ₂，ＳＯ₂Ａ，−ＣＨ₂−ＣＯＯＨまたは−ＯＣＨ₂−ＣＯＯＨにより、一置換、二置換または三置換されており、
Ａｒ¹は、フェニレンまたはピペラジンジイルを意味し、
Ｈｅｔは、非置換、またはＨａｌ，Ａ，ＮＨＡ，ＮＡ₂，ＯＡ，ＣＯＯＡ，ＣＮ，−(ＣＨ₂)_p−Ａｒ，−(ＣＨ₂)_t−ＯＨ，−(ＣＨ₂)_p−Ｈｅｔ¹，もしくはカルボニル酸素(＝Ｏ)で一置換、二置換もしくは三置換されていてもよい１個から４個のＮ、Ｏおよび／もしくはＳ原子を有する単環式または二環式飽和、不飽和または芳香族複素環を意味し、
Ｈｅｔ¹は、非置換、またはＡ、もしくはカルボニル酸素(＝Ｏ)で一置換、二置換もしくは三置換されていてもよい１個から４個のＮ、Ｏおよび／もしくはＳ原子を有する単環式または二環式飽和、不飽和または芳香族複素環を意味し、
Ｈｅｔ²は、非置換、またはＡで一置換もしくは二置換されていてもよい１個から３個のＮ、Ｏおよび／もしくはＳ原子を有する単環式芳香族複素環を意味し、
Ｈｅｔ³は、非置換、またはＡで一置換もしくは二置換されていてもよい１個から３個のＮ、Ｏおよび／もしくはＳ原子を有する単環式飽和または芳香族複素環を意味し、
Ｈｅｔ⁴は、非置換、またはＨａｌ、Ａ、ＣＯＮＨ₂、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮＡ₂もしくはＡｒ₂で一置換、二置換もしくは三置換されていてもよい１個から４個のＮ、Ｏおよび／もしくはＳ原子を有する単環式または二環式飽和、不飽和または芳香族複素環を意味し、
Ａｒ₂は、非置換、またはＨａｌ，Ａ，ＯＨ，ＯＡ，ＮＨ₂，ＮＯ₂，ＣＮ，ＣＯＯＨ，ＣＯＯＡ，ＣＯＮＨ₂，ＮＨＣＯＡ，ＮＨＣＯＮＨ₂，ＮＨＳＯ₂Ａ，ＣＨＯ，ＣＯＡ，ＳＯ₂ＮＨ₂もしくはＳＯ₂Ａで一置換、二置換もしくは三置換されていてもよいフェニルを意味し、
Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ⁸、Ｒ⁹、Ｒ¹⁰は、それぞれ互いに独立に、Ｈ，Ａまたは−(ＣＨ₂)_p−Ａｒを意味し、
Ａは、１から１０個のＣ原子を有するアルキルを意味し、さらに１から７個のＨ原子がＦおよび／または塩素によって置換されていてもよく、
ｍは、０，１，２，３または４を意味し、
ｎは、０または１を意味し、
ｐは、０，１，２，３または４を意味し、
ｑは、０，１，２，３または４を意味し、
ｒは、０，１，２，３または４を意味し、
ｓは、０，１，２，３または４を意味し、
Ｈａｌは、Ｆ，Ｃｌ，ＢｒまたはＩを意味し、
およびＸ＝Ｃの場合、
Ｒ¹およびＲ²は、一緒になって−(ＣＨ₂)₄−または
Ｒ²およびＲ³は、一緒になって−(ＣＨＲ⁷−ＮＲ⁸−ＣＨＲ⁹−ＣＨＲ¹⁰)−を意味し、
およびＡｒ¹がピペラジンジイルを意味するとき、Ｒ⁶はまたＨまたは１から６個のＣ原子を有するアルキルを意味する］
ならびに医薬品として使用可能なそれらの誘導体、溶媒和物、互変異性体、塩および立体異性体（すべての比率のそれらの混合物を含む）。
【請求項２】
Ｒ¹は、Ａ，ＯＨ，ＮＨ₂，−(ＣＨ₂)_m−Ａｒまたは−(ＣＨ₂)_m−Ｈｅｔ²を意味し、
Ａｒは、非置換であるか、またはＨａｌ，Ａ，ＯＡ，ＣＯＯＨもしくはＣＯＯＡにより一置換、二置換もしくは三置換されているフェニルを意味し、
ｍは、０を意味する、
請求項１に記載の化合物、ならびに医薬品として使用可能なそれらの誘導体、溶媒和物、互変異性体、塩および立体異性体(すべての比率のそれらを含む)。
【請求項３】
Ｒ⁴は、−(ＣＨ₂)_s−(Ａｒ¹)_n−Ｙ−Ｒ⁶を意味し、
ｓは、０または１を意味し、
ｎは、１を意味し、
Ａｒ¹は、フェニレンを意味し、
Ｒ⁶は、Ｈｅｔ⁴を意味し、
Ｙは、Ｏを意味し、
Ｈｅｔ⁴は、非置換であるか、または、ＣＯＮＨＡまたはベンゾ−１，２，５−チアジアゾール−５−イルで一置換されたピリジルを意味する、
請求項１または２に記載の化合物、ならびに医薬品として使用可能なそれらの誘導体、溶媒和物、互変異性体、塩および立体異性体(すべての比率のそれらを含む)。
【請求項４】
Ｒ⁴は、−(ＣＨ₂)_s−(Ａｒ¹)_n−Ｙ−Ｒ⁶を意味し、
ｓは、１を意味し、
ｎは、０を意味し、
Ｙは、(ＣＨ₂)_qを意味し、
ｑは、０を意味し、
Ｒ⁶は、Ｈｅｔ⁴を意味し、
Ｈｅｔ⁴は、ピリジル、ベンゾ−１，２，５−チアジアゾール−５−イル、チアゾール、１，２，３−トリアゾール、チエニルまたはフリルを意味し、それぞれが、非置換であるか、またはＣＯＮＨＡ、Ａおよび／またはＡｒ²で一置換されており、
Ａｒ²は、非置換であるか、またはＡで一置換、二置換もしくは三置換されているフェニルを意味する、
請求項１から３の1つまたは複数に記載の化合物、ならびに医薬品として使用可能なそれらの誘導体、溶媒和物、互変異性体、塩および立体異性体(すべての比率のそれらを含む)。
【請求項５】
Ｒ⁴は、−(ＣＨ₂)_s−(Ａｒ¹)_n−Ｙ−Ｒ⁶を意味し、
ｓは、０を意味し、
ｎは、０を意味し、
Ｙは、(ＣＨ₂)_qを意味し、
ｑは、０を意味し、
Ｒ⁶は、−(ＣＨ₂)_r−ＮＨ₂、−(ＣＨ₂)_r−ＮＨＡまたは−(ＣＨ₂)_r−ＮＡ₂を意味し、
ｒは、１、２、３または４を意味する、
請求項１から４の1つまたは複数に記載の化合物、ならびに医薬品として使用可能なそれらの誘導体、溶媒和物、互変異性体、塩および立体異性体(すべての比率のそれらを含む)。
【請求項６】
Ｒ⁴は、−(ＣＨ₂)_s−(Ａｒ¹)_n−Ｙ−Ｒ⁶を意味し、
ｓは、０を意味し、
ｎは、１を意味し、
Ａｒ¹は、フェニレンを意味し、
Ｙは、Ｏ、(ＣＨ₂)_qまたはＮＨを意味し、
Ｒ⁶は、−(ＣＨ₂)_r−ＮＨ₂，−(ＣＨ₂)_r−ＮＨＡまたは−(ＣＨ₂)_r−ＮＡ₂を意味し、
ｑは、０、１、２、３または４を意味し、
ｒは、０、１、２、３または４を意味する、
請求項１から５の1つまたは複数に記載の化合物、ならびに医薬品として使用可能なそれらの誘導体、溶媒和物、互変異性体、塩および立体異性体(すべての比率のそれらを含む)。
【請求項７】
Ｒ⁴は、−(ＣＨ₂)_s−(Ａｒ¹)_n−Ｙ−Ｒ⁶を意味し、
ｓは、１、２、３または４を意味し、
ｎは、０を意味し、
Ｙは、(ＣＨ₂)_qを意味し、
ｑは、０を意味し、
Ｒ⁶は、Ｈｅｔ⁴を意味し、
Ｈｅｔ⁴は、１から２個のＮおよび／またはＯ原子を有しており、非置換であるか、またはＡで一置換もしくは二置換されていてもよい単環式飽和複素環を意味する、
請求項１から６の1つまたは複数に記載の化合物、ならびに医薬品として使用可能なそれらの誘導体、溶媒和物、互変異性体、塩および立体異性体(すべての比率のそれらを含む)。
【請求項８】
Ｒ¹は、Ａ，ＯＨ，ＮＨ₂，−(ＣＨ₂)_m−Ａｒを意味し、
ｍは、０を意味し、
Ａｒは、非置換であるか、またはＨａｌ，Ａ，ＯＡ，ＣＯＯＨもしくはＣＯＯＡにより一置換、二置換もしくは三置換されているフェニルを意味し、
Ｒ²は、Ｘ＝Ｎの場合、存在しないか、またはＸ＝Ｃの場合、ＣＮを意味し、
Ｒ³は、Ｈ，Ａ，−Ｓ−Ａ，フェニルまたは−(ＣＨ₂)_p−Ｈｅｔを意味する、
請求項１から７の1つまたは複数に記載の化合物、ならびに医薬品として使用可能なそれらの誘導体、溶媒和物、互変異性体、塩および立体異性体(すべての比率のそれらを含む)。
【請求項９】
Ｒ¹は、Ａ，ＯＨ，ＮＨ₂，−(ＣＨ₂)_m−Ａｒを意味し、
ｍは、０を意味し、
Ａｒは、非置換であるか、またはＨａｌ，Ａ，ＯＡ，ＣＯＯＨもしくはＣＯＯＡにより一置換、二置換もしくは三置換されているフェニルを意味し、
Ｒ²は、Ｘ＝Ｎの場合、存在しないか、またはＸ＝Ｃの場合、ＣＮを意味し、
Ｒ³は、Ｈ，Ａ，−Ｓ−Ａ，フェニルまたは−(ＣＨ₂)_p−Ｈｅｔを意味し、
Ｒ⁴は、−(ＣＨ₂)_s−(Ａｒ¹)_n−Ｙ−Ｒ⁶を意味し、
ｓは、０を意味し、
ｎは、０を意味し、
Ｙは、(ＣＨ₂)_qを意味し、
ｑは、０を意味し、
Ｒ⁶は、−(ＣＨ₂)_r−ＮＨ₂，−(ＣＨ₂)_r−ＮＨＡまたは−(ＣＨ₂)_r−ＮＡ₂を意味し、
ｒは、１、２、３または４を意味する、
請求項１から８の1つまたは複数に記載の化合物、ならびに医薬品として使用可能なそれらの誘導体、溶媒和物、互変異性体、塩および立体異性体(すべての比率のそれらを含む)。
【請求項１０】
Ｒ⁴は、−(ＣＨ₂)_s−(Ａｒ¹)_n−Ｙ−Ｒ⁶を意味し、
ｓは、０を意味し、
ｎは、１を意味し、
Ｙは、(ＣＨ₂)_qを意味し、
ｑは、０を意味し、
Ｒ⁶は、−(ＣＨ₂)_r−ＮＨ₂，−(ＣＨ₂)_r−ＮＨＡまたは−(ＣＨ₂)_r−ＮＡ₂を意味し、
ｒは、０を意味する、
請求項１から９の1つまたは複数に記載の化合物、ならびに医薬品として使用可能なそれらの誘導体、溶媒和物、互変異性体、塩および立体異性体(すべての比率のそれらを含む)。
【請求項１１】
Ｒ⁴は、−(ＣＨ₂)_s−(Ａｒ¹)_n−Ｙ−Ｒ⁶を意味し、
ｓは、０を意味し、
ｎは、０または１を意味し、
Ｙは、(ＣＨ₂)_qを意味し、
ｑは、０を意味し、
Ｒ⁶は、−(ＣＨ₂)_r−ＮＨ₂，−(ＣＨ₂)_r−ＮＨＡまたは−(ＣＨ₂)_r−ＮＡ₂を意味し、
ｒは、０、１、２、３または４を意味する、
請求項１から１０の1つまたは複数に記載の化合物、ならびに医薬品として使用可能なそれらの誘導体、溶媒和物、互変異性体、塩および立体異性体(すべての比率のそれらを含む)。
【請求項１２】
Ｒ⁴は、−(ＣＨ₂)_s−(Ａｒ¹)_n−Ｙ−Ｒ⁶を意味し、
ｓは、０を意味し、
ｎは、０または１を意味し、
Ｙは、(ＣＨ₂)_qを意味し、
Ｒ⁶は、−(ＣＨ₂)_r−ＮＨ₂，−(ＣＨ₂)_r−ＮＨＡまたは−(ＣＨ₂)_r−ＮＡ₂を意味し、
Ａｒ¹は、フェニレンを意味し、
Ｙは、Ｏ，(ＣＨ₂)_qまたはＮＨを意味し、
ｑは、０、１、２、３または４を意味し、
ｒは、０、１、２、３または４を意味する、
請求項１から１１の1つまたは複数に記載の化合物、ならびに医薬品として使用可能なそれらの誘導体、溶媒和物、互変異性体、塩および立体異性体(すべての比率のそれらを含む)。
【請求項１３】
Ｒ¹は、Ａ，ＯＨ，ＮＨ₂，−(ＣＨ₂)_m−Ａｒを意味し、
ｍは、０を意味し、
Ａｒは、非置換であるか、またはＨａｌ，Ａ，ＯＡ，ＣＯＯＨもしくはＣＯＯＡにより一置換、二置換もしくは三置換されているフェニルを意味し、
Ｒ²は、Ｘ＝Ｎの場合、存在しないか、またはＸ＝Ｃの場合、ＣＮを意味し、
Ｒ³は、Ｈ，Ａ，−Ｓ−Ａ，フェニルまたは−(ＣＨ₂)_p−Ｈｅｔを意味し、
Ｒ⁴は、−(ＣＨ₂)_s−(Ａｒ¹)_n−Ｙ−Ｒ⁶を意味し、
ｓは、０を意味し、
ｎは、０または１を意味し、
Ｙは、(ＣＨ₂)_qを意味し、
Ｒ⁶は、−(ＣＨ₂)_r−ＮＨ₂，−(ＣＨ₂)_r−ＮＨＡまたは−(ＣＨ₂)_r−ＮＡ₂を意味し、
Ａｒ¹は、フェニレンを意味し、
Ｙは、Ｏ、(ＣＨ₂)_qまたはＮＨ意味し、
ｑは、０、１、２、３または４を意味し、
ｒは、０、１、２、３または４を意味する、
請求項１から１２の1つまたは複数に記載の化合物、ならびに医薬品として使用可能なそれらの誘導体、溶媒和物、互変異性体、塩および立体異性体(すべての比率のそれらを含む)。
【請求項１４】
Ｒ¹は、Ａ，ＯＨ，ＮＨ₂，−(ＣＨ₂)_m−Ａｒを意味し、
ｍは、０を意味し、
Ａｒは、非置換であるか、またはＨａｌ，Ａ，ＯＡ，ＣＯＯＨもしくはＣＯＯＡにより一置換、二置換もしくは三置換されているフェニルを意味し、
Ｒ²は、Ｘ＝Ｎの場合、存在しないか、またはＸ＝Ｃの場合、ＣＮを意味し、
Ｒ³は、Ｈ，Ａ，−Ｓ−Ａ、フェニルまたは−(ＣＨ₂)_p−Ｈｅｔを意味し、
Ｒ⁴は、−(ＣＨ₂)_s−(Ａｒ¹)_n−Ｙ−Ｒ⁶を意味し、
ｓは、０を意味し、
ｎは、１を意味し、
Ａｒ¹は、フェニレンを意味し、
Ｒ⁶は、Ｈｅｔ⁴を意味し、
Ｙは、Ｏを意味し、
Ｈｅｔ⁴は、非置換であるか、または、ＣＯＮＨＡまたはベンゾ−１，２，５−チアジアゾール−５−イルで一置換されたピリジルを意味する、
請求項１から１３の1つまたは複数に記載の化合物、ならびに医薬品として使用可能なそれらの誘導体、溶媒和物、互変異性体、塩および立体異性体(すべての比率のそれらを含む)。
【請求項１５】
Ｒ⁴は、−(ＣＨ₂)_s−(Ａｒ¹)_n−Ｙ−Ｒ⁶を意味し、
ｓは、０または１を意味し、
ｎは、０または１を意味し、
Ｙは、Ｏまたは(ＣＨ₂)_qを意味し、
ｑは、０を意味し、
Ｒ⁶は、Ｈｅｔ⁴を意味し、
Ｈｅｔ⁴は、ピリジル、ベンゾ−１，２，５−チアジアゾール−５−イル、チアゾール、１，２，３−トリアゾール、チエニルまたはフリルを意味し、それぞれが、非置換であるか、またはＣＯＮＨＡ，Ａおよび／またはＡｒ²で一置換されており、
Ａｒ²は、非置換であるか、またはＡで一置換、二置換もしくは三置換されているフェニルを意味し、
Ａｒ¹は、フェニレンを意味する、
請求項１から１４の1つまたは複数に記載の化合物、ならびに医薬品として使用可能なそれらの誘導体、溶媒和物、互変異性体、塩および立体異性体(すべての比率のそれらを含む)。
【請求項１６】
Ｈｅｔは、非置換であるか、またはＨａｌ，Ａ，ＮＨＡ，ＮＡ₂，ＣＯＯＡ，ベンジル，−(ＣＨ₂)_t−ＯＨもしくは−(ＣＨ₂)_p−Ｈｅｔ¹で一置換、二置換もしくは三置換されていてもよい１から３個のＮおよび／またはＯ原子を有する単環式飽和または芳香族複素環を意味し、
Ｈｅｔ¹は、１から３個のＮおよび／またはＯ原子を有する非置換単環式飽和または芳香族複素環、または
【化３】

を意味する、
請求項１から１５の1つまたは複数に記載の化合物、ならびに医薬品として使用可能なそれらの誘導体、溶媒和物、互変異性体、塩および立体異性体(すべての比率のそれらを含む)。
【請求項１７】
Ｈｅｔは、非置換であるか、またはＨａｌ，Ａ，ＮＨＡ，ＮＡ₂，ＣＯＯＡ，ベンジル，−(ＣＨ₂)_t−ＯＨもしくは−(ＣＨ₂)_p−Ｈｅｔ¹で一置換、二置換もしくは三置換されていてもよいピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニル、ピリジルまたはフリルを意味し、
Ｈｅｔ¹は、モルホリニル、ピロリジニル、ピリジル
または
【化４】

を意味する、
請求項１から１６の1つまたは複数に記載の化合物、ならびに医薬品として使用可能なそれらの誘導体、溶媒和物、互変異性体、塩および立体異性体(すべての比率のそれらを含む)。
【請求項１８】
Ｒ⁴は、−(ＣＨ₂)_s−(Ａｒ¹)_n−Ｙ−Ｒ⁶を意味し、
ｓは、０または１を意味し、
ｎは、０または１を意味し、
Ｙは、Ｏ，(ＣＨ₂)_qまたはＮＨを意味し、
Ａｒ¹は、フェニレンを意味し、
ｑは、０、１、２、３または４を意味し、
Ｒ⁶は、Ｈｅｔ⁴，−(ＣＨ₂)_r−ＮＨ₂，−(ＣＨ₂)_r−ＮＨＡまたは−(ＣＨ₂)_r−ＮＡ₂を意味し、
ｒは、０、１、２、３または４を意味し、
Ｈｅｔ⁴は、ピリジル、ベンゾ−１，２，５−チアジアゾール−５−イル、チアゾール、１，２，３−トリアゾール、チエニルまたはフリルを意味し、それぞれが、非置換であるか、またはＣＯＮＨＡ、Ａおよび／もしくはＡｒ²で一置換されており、
Ａｒ²は、非置換であるか、またはＡで一置換、二置換もしくは三置換されているフェニルを意味する、
請求項１から１７の1つまたは複数に記載の化合物、ならびに医薬品として使用可能なそれらの誘導体、溶媒和物、互変異性体、塩および立体異性体(すべての比率のそれらを含む)。
【請求項１９】
Ｒ¹は、Ａ，ＯＨ，ＮＨ₂，−(ＣＨ₂)_m−Ａｒを意味し、
ｍは、０を意味し、
Ａｒは、非置換であるか、またはＨａｌ，Ａ，ＯＡ，ＣＯＯＨもしくはＣＯＯＡにより一置換、二置換もしくは三置換されているフェニルを意味し、
Ｒ²は、Ｘ＝Ｎの場合、存在しないか、またはＸ＝Ｃの場合、ＣＮを意味し、
Ｒ³は、Ｈ，Ａ，−Ｓ−Ａ，フェニルまたは−(ＣＨ₂)_p−Ｈｅｔを意味し、
Ｈｅｔは、非置換であるか、またはＨａｌ，Ａ，ＮＨＡ，ＮＡ₂，ＣＯＯＡ，ベンジル，−(ＣＨ₂)_t−ＯＨもしくは−(ＣＨ₂)_p−Ｈｅｔ¹で一置換、二置換もしくは三置換されていてもよい１から３個のＮおよび／またはＯ原子を有する単環式飽和または芳香族複素環を意味し、
Ｈｅｔ¹は、１から２個のＮおよび／またはＯ原子を有する非置換単環式飽和または芳香族複素環、または
【化５】

を意味する、
請求項１から１８の1つまたは複数に記載の化合物、ならびに医薬品として使用可能なそれらの誘導体、溶媒和物、互変異性体、塩および立体異性体(すべての比率のそれらを含む)。
【請求項２０】
Ｒ⁴は、−(ＣＨ₂)_s−(Ａｒ¹)_n−Ｙ−Ｒ⁶を意味し、
ｓは、０、１、２、３または４を意味し、
ｎは、０または１を意味し、
Ｙは、Ｏまたは(ＣＨ₂)_qを意味し、
Ａｒ¹は、フェニレンを意味し、
ｑは、０を意味し、
Ｒ⁶は、Ｈｅｔ⁴，−(ＣＨ₂)_r−ＮＨ₂，−(ＣＨ₂)_r−ＮＨＡまたは−(ＣＨ₂)_r−ＮＡ₂を意味し、
ｒは、０、１、２、３または４を意味し
Ｈｅｔ⁴は、非置換であるか、またはＡ，ＣＯＮＨ₂，ＣＯＮＨＡ，ＣＯＮＡ₂もしくはＡｒ²で一置換、二置換もしくは三置換されていてもよい１から３個のＮおよび／またはＯ原子を有する単環式飽和または芳香族複素環を意味し、
Ａｒ²は、非置換であるか、またはＡで一置換、二置換もしくは三置換されているフェニルを意味する、
請求項１から１９の1つまたは複数に記載の化合物、ならびに医薬品として使用可能なそれらの誘導体、溶媒和物、互変異性体、塩および立体異性体(すべての比率のそれらを含む)。
【請求項２１】
Ｈｅｔ⁴は、ピリジル、ベンゾ−１，２，５−チアジアゾール−５−イル、ピペラジン、チアゾールまたはイミダゾールを意味し、それぞれが、非置換であるか、またはＣＯＮＨＡ、Ａおよび／もしくはＡｒ²で一置換されている、
請求項１から２０の1つまたは複数に記載の化合物、ならびに医薬品として使用可能なそれらの誘導体、溶媒和物、互変異性体、塩および立体異性体(すべての比率のそれらを含む)。
【請求項２２】
Ｒ⁴は、４−(ピリジン−４−イルオキシ)フェニル、４−(ピリジン−４−イルオキシ)フェニルメチルまたは４−(ベンゾ−１，２，５−チアジアゾール−５−イルオキシ)フェニルを意味し、そのピリジン基はＣＯＮＨＣＨ₃で置換されていてもよい、
請求項１から２１の1つまたは複数に記載の化合物、ならびに医薬品として使用可能なそれらの誘導体、溶媒和物、互変異性体、塩および立体異性体(すべての比率のそれらを含む)。
【請求項２３】
Ｈｅｔ¹は、１から２個のＮおよび／またはＯ原子を有する非置換単環式飽和または芳香族複素環、または
【化６】

を意味する、
請求項１から２２の1つまたは複数に記載の化合物、ならびに医薬品として使用可能なそれらの誘導体、溶媒和物、互変異性体、塩および立体異性体(すべての比率のそれらを含む)。
【請求項２４】
Ｈｅｔ¹は、モルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピリジルまたは
【化７】

を意味する、
請求項１から２３の1つまたは複数に記載の化合物、ならびに医薬品として使用可能なそれらの誘導体、溶媒和物、互変異性体、塩および立体異性体(すべての比率のそれらを含む)。
【請求項２５】
Ｈｅｔ²は、１−２個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する非置換単環式芳香族複素環を意味する、
請求項１から２４の1つまたは複数に記載の化合物、ならびに医薬品として使用可能なそれらの誘導体、溶媒和物、互変異性体、塩および立体異性体(すべての比率のそれらを含む)。
【請求項２６】
Ｒ¹は、Ａ，ＯＨ，ＮＨ₂，−(ＣＨ₂)_m−Ａｒまたは−(ＣＨ₂)_m−Ｈｅｔ²を意味し、
ｍは、０を意味し、
Ａｒは、非置換であるか、またはＨａｌ，Ａ，ＯＡ，ＣＯＯＨもしくはＣＯＯＡにより一置換、二置換もしくは三置換されているフェニルを意味し、
Ｒ²は、Ｘ＝Ｎの場合、存在しないか、またはＸ＝Ｃの場合、Ｈ，ＣＮ，ＣＯＯＡまたはフェニルを意味し、
Ｒ³は、Ｈ，Ａ，−Ｓ−Ａ，フェニル，ＮＨ−ベンジル，−(ＣＨ₂)_p−Ｈｅｔ，ＮＨ−(ＣＨ₂)_p−Ｈｅｔ，ＮＡ₂，ＮＨ−アルキレン−ＮＡ₂またはＮＡ−アルキレン−ＮＡ₂を意味する、
請求項１から２５の1つまたは複数に記載の化合物、ならびに医薬品として使用可能なそれらの誘導体、溶媒和物、互変異性体、塩および立体異性体(すべての比率のそれらを含む)。
【請求項２７】
Ｒ²は、Ｘ＝Ｎの場合、存在しないか、またはＸ＝Ｃの場合、Ｈ、ＣＮ、(ＣＨ₂)_oＡｒ''、(ＣＨ₂)_oＣＯＯＡまたはＳＯ₂Ａを意味し、
Ａｒ''は、非置換であるか、またはＨａｌもしくはＯＡで一置換、二置換もしくは三置換されているフェニルを意味し、
ｏは、０または１を意味する、
請求項１から２６の1つまたは複数に記載の化合物、ならびに医薬品として使用可能なそれらの誘導体、溶媒和物、互変異性体、塩および立体異性体(すべての比率のそれらを含む)。
【請求項２８】
Ｒ¹は、Ａ，ＯＨ，ＮＨ₂，−(ＣＨ₂)_m−Ａｒ'または−(ＣＨ₂)_m−Ｈｅｔ²を意味し、
Ａｒ'は、非置換であるか、またはＨａｌ，ＯＡ，Ａ，もしくはＣＯＯＡにより一置換、二置換もしくは三置換されているフェニルを意味し、
ｍは、０を意味し、
Ｈｅｔ²は、チエニル、フリル、イミダゾリル、ピロリル、チアゾリルまたはピリジルを意味する、
請求項１から２７の1つまたは複数に記載の化合物、ならびに医薬品として使用可能なそれらの誘導体、溶媒和物、互変異性体、塩および立体異性体(すべての比率のそれらを含む)。
【請求項２９】
Ｘは、ＣまたはＮを意味し、
Ｂは、Ｎ，ＣＨまたはＣ−ＣＮを意味し、
Ｒ¹は、Ａ，ＯＨ，ＮＨ₂，−(ＣＨ₂)_m−Ａｒ’または−(ＣＨ₂)_m−Ｈｅｔ²を意味し、
Ａｒ’は、非置換であるか、またはＨａｌ，ＯＡ，Ａ，もしくはＣＯＯＡにより一置換、二置換もしくは三置換されているフェニルを意味し、
ｍは、０を意味し、
Ｈｅｔ²は、チエニル、フリル、イミダゾリル、ピロリル、チアゾリルまたはピリジルを意味し、
Ｒ²は、Ｘ＝Ｎの場合、存在しないか、またはＸ＝Ｃの場合、Ｈ，ＣＮ，(ＣＨ₂)_oＡｒ''，(ＣＨ₂)_oＣＯＯＡまたはＳＯ₂Ａを意味し、
Ａｒ''は、非置換であるか、またはＨａｌもしくはＯＡで一置換、二置換もしくは三置換されているフェニルを意味し、
ｏは、０または１を意味し、
Ｒ³は、Ｈ，Ａ，−Ｓ−Ａ，フェニル，ＮＨ−ベンジル，−(ＣＨ₂)_p−Ｈｅｔ，ＮＨ−(ＣＨ₂)_p−Ｈｅｔ，ＮＡ₂，ＮＨ−アルキレン−ＮＡ₂またはＮＡ−アルキレン−ＮＡ₂を意味し、
Ｈｅｔは、非置換であるか、またはＨａｌ，Ａ，ＮＨＡ，ＮＡ₂，ＣＯＯＡ，ベンジル，−(ＣＨ₂)_t−ＯＨもしくは−(ＣＨ₂)_p−Ｈｅｔ¹で一置換、二置換もしくは三置換されていてもよいピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニル、ピリジルまたはフリルを意味し、
Ｈｅｔ¹は、モルホリニル、ピロリジニル、ピリジル
または
【化８】

を意味し、
Ｒ⁴は、−(ＣＨ₂)_s−(Ａｒ¹)_n−Ｙ−Ｒ⁶を意味し、
Ｙは、Ｏまたは(ＣＨ₂)_qを意味し、
Ｒ⁵は、ＨまたはＣＨ₃を意味し、
Ｒ⁴とＲ⁵は、一緒になって
【化９】

も意味し、
Ｒ⁶は、Ｈｅｔ⁴，−(ＣＨ₂)_r−ＮＨ₂，−(ＣＨ₂)_r−ＮＨＡまたは−(ＣＨ₂)_r−ＮＡ₂を意味し、
Ｈｅｔ⁴は、ピリジル、ベンゾ−１，２，５−チアジアゾール−５−イル、ピペラジン、チアゾールまたはイミダゾールを意味し、それぞれが、非置換であるか、またはＣＯＮＨＡ、Ａおよび／またはＡｒ²で一置換されており、
Ａｒ¹は、フェニレンまたはピペラジンジイルを意味し、
Ａｒ²は、非置換であるか、またはＡにより一置換、二置換もしくは三置換されているフェニルを意味し、
Ｒ⁷、Ｒ⁸、Ｒ⁹、Ｒ¹⁰は、それぞれ互いに独立して、Ｈ，Ａまたは−(ＣＨ₂)_p−Ａｒを意味し、
Ａは、１〜１０個のＣ原子を有しており、さらに、１〜７個のＨ原子がＦおよび／または塩素で置換されていてもよいアルキルを意味し、
ｎは、０または１を意味し、
ｐは、０、１、２、３または４を意味し、
ｑは、０、１、２、３または４を意味し、
ｒは、０、１、２、３または４を意味し、
ｓは、０、１、２、３または４を意味し、
ｔは、１、２、３または４を意味し、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを意味し、
Ｘ＝Ｃの場合、
Ｒ¹とＲ²は、一緒になって−(ＣＨ₂)₄−を意味するか、または
Ｒ²とＲ³は、一緒になって−(ＣＨＲ⁷−ＮＲ⁸−ＣＨＲ⁹−ＣＨＲ¹⁰)−を意味し、
Ａｒ¹が、ピペラジンジイルを意味する場合、Ｒ⁶は、Ｈまたは１〜６個のＣ原子を有するアルキルも意味する、
請求項１から２８の1つまたは複数に記載の化合物、ならびに医薬品として使用可能なそれらの誘導体、溶媒和物、互変異性体、塩および立体異性体(すべての比率のそれらを含む)。
【請求項３０】
Ｘは、ＣまたはＮを意味し、
Ｂは、Ｎ，ＣＨまたはＣ−ＣＮを意味し、
Ｒ¹は、Ａ，ＯＨ，ＮＨ₂，−(ＣＨ₂)_m−Ａｒ’または−(ＣＨ₂)_m−Ｈｅｔ²を意味し、
Ａｒ’は、非置換であるか、またはＨａｌ，ＯＡ，Ａ，もしくはＣＯＯＡにより一置換、二置換もしくは三置換されているフェニルを意味し、
ｍは、０を意味し、
Ｈｅｔ²は、１−２個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する非置換単環式芳香族複素環を意味し、
Ｒ²は、Ｘ＝Ｎの場合、存在しないか、またはＸ＝Ｃの場合、Ｈ，ＣＮ，(ＣＨ₂)_oＡｒ''，(ＣＨ₂)_oＣＯＯＡまたはＳＯ₂Ａを意味し、
Ａｒ''は、非置換であるか、またはＨａｌもしくはＯＡで一置換、二置換もしくは三置換されているフェニルを意味し、
ｏは、０または１を意味し、
Ｒ³は、Ｈ，Ａ，−Ｓ−Ａ，フェニル，ＮＨ−ベンジル，−(ＣＨ₂)_p−Ｈｅｔ，ＮＨ−(ＣＨ₂)_p−Ｈｅｔ，ＮＡ₂，ＮＨ−アルキレン−ＮＡ₂またはＮＡ−アルキレン−ＮＡ₂を意味し、
Ｈｅｔは、非置換であるか、またはＨａｌ，Ａ，ＮＨＡ，ＮＡ₂，ＣＯＯＡ，ベンジル，−(ＣＨ₂)_t−ＯＨもしくは−(ＣＨ₂)_p−Ｈｅｔ¹で一置換、二置換もしくは三置換されていてもよい１から３個のＮおよび／もしくはＯ原子を有する単環式飽和または芳香族複素環を意味し、
Ｈｅｔ¹は、モルホリニル、ピロリジニル、ピリジルまたは
【化１０】

を意味し、
Ｒ⁴は、−(ＣＨ₂)_s−(Ａｒ¹)_n−Ｙ−Ｒ⁶を意味し、
Ｙは、Ｏまたは(ＣＨ₂)_qを意味し、
Ｒ⁵は、ＨまたはＣＨ₃を意味し、
Ｒ⁴とＲ⁵は、一緒になって
【化１１】

も意味し、
Ｒ⁶は、Ｈｅｔ⁴，−(ＣＨ₂)_r−ＮＨ₂，−(ＣＨ₂)_r−ＮＨＡまたは−(ＣＨ₂)_r−ＮＡ₂を意味し、
Ｈｅｔ⁴は、非置換であるか、またはＡ、ＣＯＮＨ₂，ＣＯＮＨＡ，ＣＯＮＡ₂もしくはＡｒ²で一置換、二置換もしくは三置換されていてもよい１から３個のＮおよび／もしくはＯ原子を有する単環式飽和または芳香族複素環を意味し、
Ａｒ¹は、フェニレンまたはピペラジンジイルを意味し、
Ａｒ²は、非置換であるか、またはＡにより一置換、二置換もしくは三置換されているフェニルを意味し、
Ｒ⁷、Ｒ⁸、Ｒ⁹、Ｒ¹⁰は、それぞれ互いに独立して、Ｈ，Ａまたは−(ＣＨ₂)_p−Ａｒを意味し、
Ａは、１〜１０個のＣ原子を有しており、その上、１〜７個のＨ原子がＦおよび／または塩素で置換されていてもよいアルキルを意味し、
ｎは、０または１を意味し、
ｐは、０、１、２、３または４を意味し、
ｑは、０、１、２、３または４を意味し、
ｒは、０、１、２、３または４を意味し、
ｓは、０、１、２、３または４を意味し、
ｔは、１、２、３または４を意味し、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを意味し、
Ｘ＝Ｃの場合、
Ｒ¹とＲ²は、一緒になって−(ＣＨ₂)₄−を意味するか、または
Ｒ²とＲ³は、一緒になって−(ＣＨＲ⁷−ＮＲ⁸−ＣＨＲ⁹−ＣＨＲ¹⁰)−を意味し、
Ａｒ¹が、ピペラジンジイルを意味する場合、Ｒ⁶は、Ｈまたは１〜６個のＣ原子を有するアルキルを意味する、
請求項１から２９の1つまたは複数に記載の化合物、ならびに医薬品として使用可能なそれらの誘導体、溶媒和物、互変異性体、塩および立体異性体(すべての比率のそれらを含む)。
【請求項３１】
Ｘは、Ｎを意味し、
Ｂは、Ｎ、ＣＨまたはＣ−ＣＮを意味し、
Ｒ¹は、ＮＨ₂を意味し、
Ｒ²は、存在せず、
Ｒ³は、Ｈ，Ａ，−Ｓ−Ａ，フェニル，ＮＨ−ベンジル，−(ＣＨ₂)_p−Ｈｅｔ，ＮＨ−(ＣＨ₂)_p−Ｈｅｔ，ＮＡ₂，ＮＨ−アルキレン−ＮＡ₂またはＮＡ−アルキレン−ＮＡ₂を意味し、
Ｈｅｔは、非置換であるか、またはＨａｌ，Ａ，ＮＨＡ，ＮＡ₂，ＣＯＯＡ，ベンジル，−(ＣＨ₂)_t−ＯＨもしくは−(ＣＨ₂)_p−Ｈｅｔ¹で一置換、二置換もしくは三置換されていてもよいピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニル、ピリジルまたはフリルを意味し、
Ｈｅｔ¹は、モルホリニル、ピロリジニル、ピリジルまたは
【化１２】

を意味し、
Ｒ⁴は、−(ＣＨ₂)_s−(Ａｒ¹)_n−Ｙ−Ｒ⁶を意味し、
Ｙは、Ｏまたは(ＣＨ₂)_qを意味し、
Ｒ⁵は、ＨまたはＣＨ₃を意味し、Ｒ⁴とＲ⁵は、一緒になって
【化１３】

も意味し、
Ｒ⁶は、Ｈｅｔ⁴，−(ＣＨ₂)_r−ＮＨ₂，−(ＣＨ₂)_r−ＮＨＡまたは−(ＣＨ₂)_r−ＮＡ₂を意味し、
Ｈｅｔ⁴は、ピリジル、ベンゾ−１，２，５−チアジアゾール−５−イル、ピペラジン、チアゾールまたはイミダゾールを意味し、それぞれが、非置換であるか、またはＣＯＮＨＡ、Ａおよび／またはＡｒ²で一置換されており、
Ａｒ¹は、フェニレンまたはピペラジンジイルを意味し、
Ａｒ²は、非置換であるか、またはＡにより一置換、二置換もしくは三置換されているフェニルを意味し、
Ａは、１〜１０個のＣ原子を有しており、その上、１〜７個のＨ原子がＦおよび／または塩素で置換されていてもよいアルキルを意味し、
ｎは、０または１を意味し、
ｐは、０、１、２、３または４を意味し、
ｑは、０、１、２、３または４を意味し、
ｒは、０、１、２、３または４を意味し、
ｓは、０、１、２、３または４を意味し、
ｔは、１、２、３または４を意味し、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを意味し、
Ａｒ¹が、ピペラジンジイルを意味する場合、Ｒ⁶は、Ｈまたは１〜６個のＣ原子を有するアルキルも意味する、
請求項１から３０の1つまたは複数に記載の化合物、ならびに医薬品として使用可能なそれらの誘導体、溶媒和物、互変異性体、塩および立体異性体(すべての比率のそれらを含む)。
【請求項３２】
Ｘは、Ｎを意味し、
Ｂは、Ｎ，ＣＨまたはＣ−ＣＮを意味し、
Ｒ¹は、ＮＨ₂を意味し、
Ｒ²は、存在せず、
Ｒ³は、Ｈ，Ａ，−Ｓ−Ａ，フェニル，ＮＨ−ベンジル，−(ＣＨ₂)_p−Ｈｅｔ，ＮＨ−(ＣＨ₂)_p−Ｈｅｔ，ＮＡ₂，ＮＨ−アルキレン−ＮＡ₂またはＮＡ−アルキレン−ＮＡ₂を意味し、
Ｈｅｔは、非置換であるか、またはＨａｌ，Ａ，ＮＨＡ，ＮＡ₂，ＣＯＯＡ，ベンジル，−(ＣＨ₂)_t−ＯＨもしくは−(ＣＨ₂)_p−Ｈｅｔ¹で一置換、二置換もしくは三置換されていてもよい１から３個のＮおよび／もしくはＯ原子を有する単環式飽和または芳香族複素環を意味し、
Ｈｅｔ¹は、モルホリニル、ピロリジニル、ピリジルまたは
【化１４】

を意味し、
Ｒ⁴は、−(ＣＨ₂)_s−(Ａｒ¹)_n−Ｙ−Ｒ⁶を意味し、
Ｙは、Ｏまたは(ＣＨ₂)_qを意味し、
Ｒ⁵は、ＨまたはＣＨ₃を意味し、
Ｒ⁴とＲ⁵は、一緒になって
【化１５】

も意味し、
Ｒ⁶は、Ｈｅｔ⁴，−(ＣＨ₂)_r−ＮＨ₂，−(ＣＨ₂)_r−ＮＨＡまたは−(ＣＨ₂)_r−ＮＡ₂を意味し、
Ｈｅｔ⁴は、非置換であるか、またはＡ，ＣＯＮＨ₂，ＣＯＮＨＡ，ＣＯＮＡ₂もしくはＡｒ²で一置換、二置換もしくは三置換されていてもよい１から３個のＮ、Ｏおよび／もしくはＳ原子を有する単環式飽和または芳香族複素環を意味し、
Ａｒ¹は、フェニレンまたはピペラジンジイルを意味し、
Ａｒ²は、非置換であるか、またはＡにより一置換、二置換もしくは三置換されているフェニルを意味し、
Ａは、１〜１０個のＣ原子を有しており、その上、１〜７個のＨ原子がＦおよび／または塩素で置換されていてもよいアルキルを意味し、
ｎは、０または１を意味し、
ｐは、０、１、２、３または４を意味し、
ｑは、０、１、２、３または４を意味し、
ｒは、０、１、２、３または４を意味し、
ｓは、０、１、２、３または４を意味し、
ｔは、１、２、３または４を意味し、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを意味し、
Ａｒ¹が、ピペラジンジイルを意味する場合、Ｒ⁶は、Ｈまたは１〜６個のＣ原子を有するアルキルも意味する、
請求項１から３１の1つまたは複数に記載の化合物、ならびに医薬品として使用可能なそれらの誘導体、溶媒和物、互変異性体、塩および立体異性体(すべての比率のそれらを含む)。
【請求項３３】
群
（７−フェニル−５−トリフルオロメチル−１，２，４−トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−［4−（ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］アミン、
【化１６】

（７−メチル−５−トリフルオロメチル−１，２，４−トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−［３−（２−（Ｎ−メチルアミノカルボニル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］アミン、
（７−フェニル−５−トリフルオロメチル−１，２，４−トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−［３−（２−（Ｎ−メチルアミノカルボニル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］アミン、
（７−メチル−１，２，４−トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−［３−（２−（Ｎ−メチルアミノカルボニル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］アミン、
（７−フェニル−５−トリフルオロメチル−１，２，４−トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−［４−（２−（Ｎ−メチルアミノカルボニル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］アミン、
（５，７−ビストリフルオロメチル−１，２，４−トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−［４−（２−（Ｎ−メチルアミノカルボニル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］アミン、
（５，７−ジメチル−１，２，４−トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−［４−（ベンゾ−１，２，５−チアジアゾール−５−イルオキシ）フェニル］アミン、
（７−メチル−５−トリフルオロメチル−１，２，４−トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−［４−（ベンゾ−１，２，５−チアジアゾール−５−イルオキシ）フェニル］アミン、
（７−フェニル−５−トリフルオロメチル−１，２，４−トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−［４−（ベンゾ−１，２，５−チアジアゾール−５−イルオキシ）フェニル］アミン、
（２−フェニルチアゾール−４−イルメチル）−（７−フェニル−５−トリフルオロメチル−１，２，４−トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）アミン、
（２−フェニルチアゾール−４−イルメチル）−（７−メチル−５−トリフルオロメチル−１，２，４−トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）アミン、
（７−フェニル−５−トリフルオロメチル−１，２，４−トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−［４−（ピリジン−４−イルオキシ）ベンジル］アミン、
（３−ジメチルアミノプロピル）−（７−メチル−５−トリフルオロメチル−１，２，４−トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）アミン、
７−フェニル−２−［４−（ピリジン−４−イルオキシ）フェニルアミノ］−５−トリフルオロメチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニトリル、
７−メチル−２−［４−（ピリジン−４−イルオキシ）フェニルアミノ］−５−トリフルオロメチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニトリル、
５，７−ジメチル−２−［４−（ピリジン−４−イルオキシ）フェニルアミノ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニトリル、
７−フェニル−２−［４−（ピリジン−４−イルオキシ）フェニルメチルアミノ］−５−トリフルオロメチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニトリル、
【化１７】

【化１８】

６−ベンジル−２−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピルアミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，３，３ａ，６，９−ペンタアザシクロペンタ［ｂ］ナフタレン−４−オール、
【化１９】

【化２０】

【化２１】

【化２２】

【化２３】

【化２４】

【化２５】

【化２６】

【化２７】

【化２８】

【化２９】

【化３０】

【化３１】

【化３２】

【化３３】

【化３４】

【化３５】

【化３６】

【化３７】

【化３８】

【化３９】

【化４０】

【化４１】

【化４２】

【化４３】

からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物、ならびに医薬品として使用可能なそれらの誘導体、溶媒和物、互変異性体、塩および立体異性体(すべての比率のそれらを含む)。
【請求項３４】
請求項１から３３に記載の式Ｉの化合物ならびに医薬品として使用可能なそれらの誘導体、溶媒和物、互変異性体、塩および立体異性体の調製方法であって、
ａ）ＸがＣを意味する式Ｉの化合物を調製するために、式ＩＩの化合物
【化４４】

（式中、Ｒ⁴、Ｒ⁵およびＢは、請求項１で示した意味を有する）を、
ｉ）式ＩＩＩａの化合物
【化４５】

（式中、Ｒ¹ＯＡおよびＲ²およびＲ³は、請求項１で示した意味を有する）または
ｉｉ）式ＩＩＩｂの化合物
【化４６】

（式中、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³は請求項１で示した意味を有し、Ａは１，２，３または４Ｃ原子を有するアルキルの意味を有する）または
ｉｉｉ）式ＩＩＩｃの化合物
【化４７】

（式中、Ｒ¹は請求項１で示した意味に加えてＯＡもまた意味し、Ｒ²およびＲ³は請求項１で示した意味を有し、Ａ、Ａ’はそれぞれ互いに独立に１，２，３または４Ｃ原子を有するアルキルを意味し、またはＡおよびＡ’は一緒にブチレンまたはペンチレン鎖を形成しうる）と反応させる
または
ｂ）ＸがＮを意味し、Ｒ¹がＮＨ₂を意味する式Ｉの化合物を調製するために、式ＩＩの化合物を式ＩＩＩｄの化合物
【化４８】

（式中、Ｒ³は請求項１で示した意味を有し、Ａは１，２，３または４Ｃ原子を有するアルキルの意味を有する）と反応させる
または
ｃ）ＸがＮを意味し、Ｒ¹がＨ，Ａ，−(ＣＨ₂)_m−Ａｒまたは−(ＣＨ₂)_m−Ｈｅｔ²を意味し、Ｒ³が−Ｓ−Ａを意味する式Ｉの化合物を調製するために、式ＩＩの化合物を式ＩＩＩｅの化合物
【化４９】

（式中、Ｒ¹はＨ，Ａ，−(ＣＨ₂)_m−Ａｒまたは−(ＣＨ₂)_m−Ｈｅｔ²を意味し、Ａは１，２，３または４Ｃ原子を有するアルキルの意味を有する）と反応させる、
および／または式Ｉの化合物の１つまたは複数の基Ｒ¹、Ｒ²および／またはＲ³は、１つまたは複数の基Ｒ¹、Ｒ²および／またはＲ³に変換される。例えば、
ｉ）アルキルスルファニル基をアミンに変換する
ｉｉ）エステルをその酸に加水分解し、それをアルデヒドまたはアルコールに還元する
ｉｉｉ）ニトリルをアルデヒドまたはアミンに還元する
および／または
式Ｉの酸または塩基をその塩の１つに変換する、ことを特徴とする調製方法。
【請求項３５】
少なくとも１つの請求項１の式Ｉの化合物および／またはすべての比率のそれらの混合物を含めた医薬品として使用可能なそれらの誘導体、溶媒和物、互変異性体および立体異性体、ならびに場合により賦形剤および／または補助剤を含む薬剤。
【請求項３６】
請求項１の化合物およびすべての比率のそれらの混合物を含めた医薬品として使用可能なそれらの誘導体、溶媒和物、互変異性体および立体異性体の使用であって、
キナーゼシグナル伝達の阻害、制御および／または調節に役割を果たす、疾患の治療のための薬剤を調整するための使用。
【請求項３７】
前記キナーゼが、チロシンキナーゼの群から選択される、請求項３６に記載の使用。
【請求項３８】
前記チロシンキナーゼが、ＴＩＥ−２、ＶＥＧＦＲ、ＰＤＧＦＲ、ＦＧＦＲおよび／またはＦＬＴ／ＫＤＲである、請求項３７に記載の使用。
【請求項３９】
請求項１の化合物およびすべての比率のそれらの混合物を含めた医薬品として使用可能なそれらの誘導体、溶媒和物、互変異性体および立体異性体の請求項３７に記載の使用であって、
請求項１による化合物によるチロシンキナーゼの阻害により影響される疾患を治療するための使用。
【請求項４０】
請求項１の化合物による、ＴＩＥ−２、ＶＥＧＦＲ、ＰＤＧＦＲ、ＦＧＦＲおよび／またはＦＬＴ／ＫＤＲの阻害により影響される疾患の処理のための医薬品の調製のための、請求項３９に記載の使用。
【請求項４１】
前記処置される疾患が固形腫瘍である、請求項３９または４０に記載の使用。
【請求項４２】
前記固形腫瘍が、扁平上皮、膀胱、胃、腎臓、頭部および頸部、食道、頸部、甲状腺、腸、肝臓、脳、前立腺、尿生殖路、リンパ系、胃、喉頭および／または肺の腫瘍の群からの由来である、請求項４１に記載の使用。
【請求項４３】
前記固形腫瘍が、単球性白血病、肺腺腫癌、小細胞癌、膵臓癌、膠芽細胞腫および乳癌の群からの由来である、請求項４１に記載の使用。
【請求項４４】
前記固形腫瘍が、肺腺腫癌、小細胞癌、膵臓癌、膠芽細胞腫、結腸癌および乳癌の群からの由来である、請求項４１に記載の使用。
【請求項４５】
前記処置される疾患が血液および免疫系の腫瘍である、請求項３９または４０に記載の使用。
【請求項４６】
前記腫瘍が、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病および／または慢性リンパ性白血病の群からの由来である、請求項４５に記載の使用。
【請求項４７】
血管新生が関与する疾患の治療のための、請求項３９または４０に記載の使用。
【請求項４８】
前記疾患が眼疾患である、請求項４７に記載の使用。
【請求項４９】
網膜血管新生、糖尿病性網膜症、加齢黄斑変性症および／または炎症性疾患の処置のための、請求項３９または４０に記載の使用。
【請求項５０】
前記炎症性疾患が、関節リウマチ、乾癬、接触性皮膚炎および遅延型過敏反応からなる群からの由来である、請求項４９に記載の使用。
【請求項５１】
骨肉腫、骨関節炎およびクル病の群からの由来である骨の病態の処置のための、請求項３９または４０に記載の使用。
【請求項５２】
固形腫瘍を処置する薬剤を調製するための請求項１に記載の式Ｉの化合物および／または生理的に許容されるそれらの塩および溶媒和物の使用であって、式Ｉの化合物の治療有効量を、１）エストロゲン受容体調節物質、２）アンドロゲン受容体調節物質、３）レチノイド受容体調節物質、４）細胞傷害性作用物質、５）抗増殖性作用物質、６）プレニル化タンパク質トランスフェラーゼ阻害薬、７）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬、８）ＨＩＶプロテアーゼ阻害薬、９）逆転写酵素阻害薬および１０）その他の血管新生阻害薬の群からの化合物と組み合わせて投与する使用。
【請求項５３】
固形腫瘍を処置する薬剤を調製するための請求項１に記載の式Ｉの化合物および／または生理的に許容されるそれらの塩および溶媒和物の使用であって、式Ｉの化合物の治療有効量を、放射線治療、ならびに１）エストロゲン受容体調節物質、２）アンドロゲン受容体調節物質、３）レチノイド受容体調節物質、４）細胞傷害性作用物質、５）抗増殖性作用物質、６）プレニル化タンパク質トランスフェラーゼ阻害薬、７）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬、８）ＨＩＶプロテアーゼ阻害薬、９）逆転写酵素阻害薬および１０）別の血管新生阻害薬の群からの化合物と組み合わせて投与する使用。
【請求項５４】
請求項１に記載の化合物の治療有効量を成長因子受容体阻害薬と組み合わせて投与するＴＩＥ−２活性を阻害することに基づく疾患を処置する薬剤を調製するための請求項３９または４０に記載の使用。
【請求項５５】
式Ｉ−１の中間体化合物
【化５０】

（式中、
Ｂは、Ｎ，ＣＨまたはＣ−ＣＮを意味し、
Ｒ⁴は、−(ＣＨ₂)_s−(Ａｒ¹)_n−Ｙ−Ｒ⁶を意味し、
Ｒ⁵は、ＨまたはＣＨ₃を意味し、
Ｒ⁴およびＲ⁵は、また、一緒になって
【化５１】

を意味し、
Ｒ⁶は、Ｈｅｔ⁴，−(ＣＨ₂)_r−ＮＨ₂，−(ＣＨ₂)_r−ＮＨＡまたは−(ＣＨ₂)_r−ＮＡ₂を意味し、
Ｙは、Ｏ，Ｓ，−(ＣＨ₂）_qまたはＮＨを意味し、
Ａｒ¹は、フェニレンまたはピペラジンジイルを意味し、
Ｈｅｔ⁴は、１から４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する単環または二環式飽和、不飽和または芳香族複素環を好ましくは意味し、それは、非置換であるか、またはＨａｌ，Ａ，ＣＯＮＨ₂，ＣＯＮＨＡ，ＣＯＮＡ₂またはＡｒ²により一置換、二置換もしくは三置換されていてもよい、
Ａｒ²は、非置換であるか、Ｈａｌ，Ａ，ＯＨ，ＯＡ，ＮＨ₂，ＮＯ₂，ＣＮ，ＣＯＯＨ，ＣＯＯＡ，ＣＯＮＨ₂，ＮＨＣＯＡ，ＮＨＣＯＮＨ₂，ＮＨＳＯ₂Ａ，ＣＨＯ，ＣＯＡ，ＳＯ₂ＮＨ₂もしくはＳＯ₂Ａにより一置換、二置換もしくは三置換されているフェニルを意味し、
Ａは、１から１０の炭素原子を有するアルキルを意味し、さらに、１から７の水素原子がフッ素および／または塩素で置換されていても良い、
ｎは、０または１を意味し、
ｑは、０，１，２，３または４を意味し、
ｒは、０，１，２，３または４を意味し、
ｓは、０，１，２，３または４を意味し、
Ｈａｌは、Ｆ，Ｃｌ，ＢｒまたはＩを意味し、
さらにＡｒ¹がピペラジンジイルを意味するとき、Ｒ⁶はまた、Ｈまたは１から６の炭素原子を有するアルキルを意味する）、
および、それらの溶媒和物、塩、互変異性体および立体異性体（すべての比率のそれらの混合物を含む）。
【請求項５６】
Ｂは、Ｎ，ＣＨまたはＣ−ＣＮを意味し、
Ｒ⁴は、−(ＣＨ₂)_s−(Ａｒ¹)_n−Ｙ−Ｒ⁶を意味し、
Ｙは、Ｏまたは(ＣＨ₂)_qを意味し、
Ｒ⁵は、ＨまたはＣＨ₃を意味し、
Ｒ⁴およびＲ⁵は、また、一緒になって
【化５２】

を意味し、
Ｒ⁶は、Ｈｅｔ⁴，−(ＣＨ₂)_r−ＮＨ₂，−(ＣＨ₂)_r−ＮＨＡまたは−(ＣＨ₂)_r−ＮＡ₂を意味し、
Ｈｅｔ⁴は、ピリジル、ベンゾ−１，２，５−チアジアゾール−５−イル、ピペラジン、チアゾールまたはイミダゾールを意味し、それぞれは非置換またはＣＯＮＨＡ、Ａおよび／またはＡｒ²により一置換されており、
Ａｒ¹は、フェニレンまたはピペラジンジイルを意味し、
Ａｒ²は、非置換であるかＡにより一置換、二置換もしくは三置換されているフェニルを意味し、
Ａは、１から１０の炭素原子を有するアルキルを意味し、さらに、１から７の水素原子がフッ素および／または塩素で置換されていても良い、
ｎは、０または１を意味し、
ｑは、０，１，２，３または４を意味し、
ｒは、０，１，２，３または４を意味し、
ｓは、０，１，２，３または４を意味し、
Ｈａｌは、Ｆ，Ｃｌ，ＢｒまたはＩを意味し、
さらにＡｒ¹がピペラジンジイルを意味するとき、Ｒ⁶はまた、Ｈまたは１から６の炭素原子を有するアルキルを意味する、
請求項５５に記載の中間体化合物、および、それらの溶媒和物、塩、互変異性体および立体異性体（すべての比率のそれらの混合物を含む）。
【請求項５７】
群
Ｎ−［４−（ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン、
Ｎ−｛４−［２−（Ｎ−メチルアミノカルボニル）ピリジン−４−イルオキシ］フェニル｝−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン、
Ｎ−｛３−［２−（Ｎ−メチルアミノカルボニル）ピリジン−４−イルオキシ］フェニル｝−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン、
Ｎ−［４−（ピリジン−４−イルオキシ）フェニルメチル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン、
Ｎ−（５−メチル−２−フェニル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イルメチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン、
Ｎ−（２−フェニルチアゾール−４−イルメチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン、
Ｎ−［４−（２−ジエチルアミノエトキシ）フェニル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン、
Ｎ−［４−（ベンゾ−１，２，５−チアジアゾール−５−イルオキシ）フェニル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン、
Ｎ−［４−（ピリジン−４−イルスルファニル）フェニル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン、
５−アミノ−３−［４−（ピリジン−４−イルオキシ）フェニルアミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル、
Ｎ^*３^*−［４−（ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３，５−ジアミン、
から選択される、請求項５５または５６に記載の中間体化合物、ならびにすべての比率のそれらの混合物を含めた医薬品として使用可能なそれらの誘導体、溶媒和物、互変異性体および立体異性体。

【公表番号】特表２００７−５１３０９９（Ｐ２００７−５１３０９９Ａ）
【公表日】平成１９年５月２４日（２００７．５．２４）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−５４１８１３（Ｐ２００６−５４１８１３）
【出願日】平成１６年１１月５日（２００４．１１．５）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００４／０１２５２３
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０５４２４６
【国際公開日】平成１７年６月１６日（２００５．６．１６）
【出願人】（５９１０３２５９６）メルク　パテント　ゲゼルシャフト　ミット　ベシュレンクテル　ハフトング (1,043)
【氏名又は名称原語表記】Ｍｅｒｃｋ　Ｐａｔｅｎｔ　Ｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ　ｍｉｔ　ｂｅｓｃｈｒａｅｎｋｔｅｒ　Ｈａｆｔｕｎｇ
【住所又は居所原語表記】Ｆｒａｎｋｆｕｒｔｅｒ　Ｓｔｒ．　２５０，Ｄ−６４２９３　Ｄａｒｍｓｔａｄｔ，Ｆｅｄｅｒａｌ　Ｒｅｐｕｂｌｉｃ　ｏｆ　Ｇｅｒｍａｎｙ
【Ｆターム（参考）】