カルシウム拮抗化合物としての相補ピリミジノン化合物
カルシウム拮抗化合物及びその調製方法を開示する。また、カルシウム拮抗化合物の使用方法も提供する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、カルシウム受容体の活性を阻害し得る相補ピリミジノン化合物、該化合物を含む薬学的組成物、並びに前記組成物及び化合物を調製する方法に関する。また、本発明は、かかる化合物及び組成物の使用、特に治療効果を達成するため患者に投与する際の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
哺乳動物において、細胞外Ｃａ2+は厳格な恒常性制御の下にあり、血液凝固、神経及び筋肉の興奮性、及び適切な骨形成のような種々のプロセスを規制する。細胞外Ｃａ2+は副甲状腺細胞からの副甲状腺ホルモン（“ＰＴＨ”）の分泌を阻害し、破骨細胞による骨吸収を阻害し、またＣ細胞からのカルシトニンの分泌を促進する。カルシウム受容体タンパク質は、ある種の分化した細胞が細胞外Ｃａ2+濃度の変化に応答できるようにする。
【０００３】
ＰＨＴは、血液中及び細胞外液中においてＣａ２＋恒常性を規制する主要な内分泌因子である。ＰＴＨは、骨細胞及び腎臓細胞に働きかけることによって血中のＣａ２＋レベルを増加させる。次いで、細胞外Ｃａ２＋中の増加は、負のフィードバックシグナルとして働きＰＴＨの分泌を低下させる。細胞外Ｃａ２＋とＰＴＨ分泌の間の相互関係は、身体のＣａ２＋恒常性を維持する重要な機構を形成する。
【０００４】
細胞外Ｃａ２＋は副甲状腺細胞に直接働き、ＰＴＨの分泌を規制する。細胞外Ｃａ２＋の変化を感知する副甲状腺細胞表面タンパク質の存在が確認されている。非特許文献1を参照。副甲状腺細胞において、カルシウム受容体であるこのタンパク質は、細胞外Ｃａ２＋の受容体として働き、細胞外Ｃａ２＋のイオン濃度の変化を感知し、また機能的細胞反応であるＰＨＴ分泌を開始させる。
【０００５】
細胞外Ｃａ２＋は、様々な細胞機能に影響を及ぼし、非特許文献２に概説されている。例えば、細胞外Ｃａ２＋は傍濾胞細胞（Ｃ細胞）及び副甲状腺細胞に影響を与える。非特許文献３を参照。また、破骨細胞に対する細胞外Ｃａ２＋の役割も研究されている。非特許文献４を参照。
【０００６】
カルシウム受容体分子に対する細胞外Ｃａ２＋の効果を模倣する様々な分子が既知である。カルシウム拮抗化合物はカルシウム受容体の活性を阻害し得る化合物であり、細胞外Ｃａ２＋によって誘引される一以上のカルシウム受容体の活性を減少させる。カルシウム拮抗化合物は、Ｃａ２＋受容体において活性である有用なカルシウムモジュレーターの発見、開発、設計、修飾及び／又は構築においてリード分子として有用である。かかるカルシウム拮抗化合物は、一以上のＣａ２＋受容体における活性によって規制又は影響を受ける、例えばホルモン、酵素又は成長因子のようなポリペプチドなどの一以上の成分、発現及び／又は分泌の異常なレベルによって特徴付けられる様々な病状の治療に有用である。カルシウム拮抗化合物の標的の病気又は疾患としては異常な骨及びミネラルの恒常性を伴う病気が挙げられる。
【０００７】
異常なカルシウム恒常性は、次の一以上の活性によって特徴付けられる：血清カルシウムの異常な増加又は減少；カルシウムの尿排泄物中の異常な増加又は減少；骨カルシウムレベルの異常な増加又は減少（例えば、骨ミネラル密度測定によって測定される）；食事性カルシウムの異常な吸収；ＰＴＨ及びカルシトニンのような血清カルシウムレベルに影響を及ぼすメッセンジャーの生成及び／又は放出の異常な増加又は減少；並びに血清カルシウムレベルに影響を及ぼすメッセンジャーによって誘引される応答性の異常な変化。
【０００８】
従って、カルシウム受容体拮抗薬は、副甲状腺機能低下症、骨肉腫、歯周病、骨折治癒機転、変形性関節症、関節置換術、関節リュウマチ、パジェット病、悪性腫瘍及び骨折治癒機転に関連する液性高カルシウム血症、並びに骨粗鬆症のような異常な骨又はミネラル恒常性に関する病気の薬物療法に対するユニークな研究方法を提供する。
【０００９】
【非特許文献１】ネイチャー、第３６６巻、１９９３年、ｐ．５７４
【非特許文献２】ネメス等（Ｎｅｍｅｔｈ ｅｔ ａｉ．，）著、セルカルシウム、第１１巻、１９９０年、ｐ．３１９
【非特許文献３】ネメス著、セルカルシウム、第１１巻、１９９０年、ｐ．３２３
【非特許文献４】ザイジ（Ｚａｉｄｉ）著、バイオサイエンスレポート、第１０巻、１９９０年、ｐ．４９３
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１０】
（発明の要旨）
特に限定されないが、副甲状腺機能低下症、骨肉腫、歯周病、骨折治癒機転、変形性関節症、関節置換術、関節リュウマチ、パジェット病、悪性腫瘍及び骨折治癒機転に関連する液性高カルシウム血症、並びに骨粗鬆症を含む異常な骨又はミネラル恒常性に関する様々な病気の治療においてカルシウム受容体拮抗薬として有用な相補ピリミジノン化合物をここに開示する。かかる化合物は、以下の式（Ｉ）によって表される。
【００１１】
また、ヒトを含む動物中でカルシウム受容体を拮抗する方法も開示する。かかる方法は、以下に示す式（Ｉ）の化合物の有効量を、それを必要としている動物に投与することを含む。
【００１２】
更に、ヒトを含む動物において血清副甲状腺レベルを増加させる方法を開示する。かかる方法には、以下に示す式（Ｉ）の化合物の有効量を、それを必要としている動物に投与することを含む。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１３】
（好ましい実施態様の詳細な記載）
カルシウム拮抗化合物又はカルシウム拮抗物質として有用な相補ピリミジノン化合物を開示する。“カルシウム拮抗化合物”又は“カルシウム拮抗物質”とは、カルシウム受容体の活性を阻害し得る化合物を指す。“カルシウム受容体の活性を阻害する”ための化合物の能力とは、かかる化合物が細胞外細胞外Ｃａ２＋によって誘引される一以上のカルシウム受容体の活性を減少させることを意味する。
【００１４】
カルシウム受容体の活性を阻害する及び／又は患者に有益な効果をもたらすカルシウム拮抗化合物の利用について以下に記載する。更に具体的には、本願はカルシウム拮抗化合物のＰＴＨ分泌を上昇させる能力について明らかにし、それによって副甲状腺カルシウム受容体がこれらの化合物の標的部位であることを確認する。また、更にカルシウム拮抗化合物を得るために使用することができる方法を以下に記載する。
【００１５】
カルシウム拮抗化合物を特徴付ける例を、構造（Ｉ）に描画された化学式及び付随の記載によって提供する。
【化１】
式中、Ｒ４及びＲ３はそれぞれ独立してＨ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、低級アルキル基、シクロアルキル基もしくはアリール基の一つ；又はＲ４及びＲ３は共に−（ＣＨ２）ｎ−で、ｎは５、４、もしくは３であり；
Ｒ２はアリール基であって、そのアリール環中に０から４の置換基を有し、置換基はそれぞれハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、低級アルキル基、Ｎ(低級アルキル基)2、低級アルコキシ基、ＯＨ、ＯＣ（Ｏ）−低級アルキル基、ＯＣ（Ｏ）−低級アルキルアミノ基、もしくはＯＣ（Ｏ）−低級アルキル-Ｎ(低級アルキル基)2の少なくとも一つであり；
Ｒ１はＨ、低級アルキル基、アリール基又は式-（ＣＨ２）ｎ−Ｒ５でnが０、１もしくは２である群の少なくとも一つであり；Ｒ５はアリール基であって、そのアリール環上に０から３の置換基を有し、各置換基は、ハロゲンＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ＮＨ−低級アリール基、ＮＨ−アルキルアリール基、Ｎ(低級アルキル基)2、ＯＨ、ＯＣ（Ｏ）−低級アルキル基、ＯＣ（Ｏ）−低級アルキルアミノ基、もしくはＯＣ（Ｏ）−低級アルキル-(低級アルキル基)2の少なくとも一つであるか、或いはこれらの製薬学的に適合する塩、水和物、互変異性体、溶媒和物又は複合体である。
【００１６】
ここで用いる“アルキル基”は、炭素−炭素単結合で結合し、またそれぞれ結合した１−２０の炭素原子を有する任意の置換炭化水素基を指す。アルキル炭化水素基は、直鎖状、分枝状又は環状、飽和又は不飽和でもよい。任意の置換アルキル基上の置換基は、アリール基、ＣＯ2Ｒ、ＣＯ2ＮＨＲ、ＯＨ、ＯＲ、ＣＯ、ＮＨ2、ｈａｌｏ、ＣＦ３、ＯＣＦ３又はＮＯ2の少なくとも一つでもよく、ここでＲはＨ、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、Ｃ２−５アルケニル基、Ｃ２−５アルキニル基、ヘテロシクロアルキル基、又はアリール基である。更なる置換基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｎ、Ｓ又はＯの少なくとも一つでも良い。一実施態様において、３以下の置換基が存在している。他の実施態様においては、アルキル基は１−１２の炭素原子を有し不飽和である。かかるアルキル基は直鎖状でも良い。
【００１７】
ここで使用したように、“シクロアルキル基”は、任意の飽和の３−７員炭素環であり、置換基は、他は示さないが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｎ（Ｒ４）２又はＯＲ４の少なくとも一つでも良い。
【００１８】
ここで用いる“アリール基”は、少なくとも一つの共役のｐｉ電子系を有する環を持ち、２以下の共役又は縮合環系を含む任意の置換芳香族基を指す。アリール基としては、カルボサイクリックアリール基及びビアリール基を含み、これらは全て更に置換されていても良い。フェニル基及びナフチル基、とりわけフェニル基が、特に有用なアリール基である。適切な置換基の例としては、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル基、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＯＭｅ、ＣＮ、ＯＳＯ２Ｒ又はＮＯ2の少なくとも一つが挙げられ、ここでＲはＣ１−４アルキル基又はＣ３−６シクロアルキル基を表す。
【００１９】
ここで用いる“ヘテロアリール基”は、Ｎ、Ｓ、又はＯのような１、２、又は３個のヘテロ原子を含むアリール環を指す。
【００２０】
ここで用いる“アルケニル基”は、少なくとも一つの炭素−炭素二重結合を含み、またそれぞれ結合した５以下の炭素原子を含む任意の置換炭化水素基を指す。アルケニル炭化水素鎖は直鎖状、分枝状又は環状でも良い。どの置換基も、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル基、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＯＭｅ、ＣＮ、ＯＳＯ２Ｒ又はＮＯ2の少なくとも一つであり、ここで、ＲはＣ１−４アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基を表す。
【００２１】
ここで用いる“アルキニル基”は、炭素原子間に少なくとも一つの炭素−炭素三重結合を含み、またそれぞれ結合した５以下の炭素原子を含む任意の置換炭化水素基を指す。アルキニル炭化水素鎖は直鎖状、分枝状又は環状でも良い。置換基はハロゲン、Ｃ１−４アルキル基、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＯＭｅ、ＣＮ、ＯＳＯ２Ｒ又はＮＯ2の少なくとも一つであり、ここで、ＲはＣ１−４アルキル基又はＣ３−６シクロアルキル基を表す。
【００２２】
相補ピリミジノン化合物は、一以上の不斉炭素原子を含んでもよく、またラセミ体及び任意の活性体で存在しても良い。これらの化合物及びジアステレオマーの全てが、本発明の範囲内にあることを意図している。
【００２３】
相補ピリミジノン化合物の例としては、６−（２−ヒドロキシフェニル）−２−メチル−５−（２−フェニルエチル）−３−プロピル−４（３Ｈ）−ピリミジノン、６−（２−ヒドロキシフェニル）−２−メチル−５−（２−フェニルエチル）−３−エチル−４（３Ｈ）−ピリミジノン、６−（２−ヒドロキシフェニル）−２−メチル−５−（２−フェニルエチル）−３−メチル−４（３Ｈ）−ピリミジノン、６−（２−ヒドロキシフェニル）−２−メチル−５−（２−フェニルエチル）−３−［２−（２−ピリジニル）エチル］−４（３Ｈ）−ピリミジノン、６−（２−ヒドロキシフェニル）−２−メチル−５−（２−フェニルエチル）−３−ブチル−４（３Ｈ）−ピリミジノン、６−（２−ヒドロキシフェニル）−２−メチル−５−（２−フェニルエチル）−３−ペンチル−４（３Ｈ）−ピリミジノン、６−（２−ヒドロキシ−フェニル）−２−メチル−５−（２−フェネチル）−３−ヘキシル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン、３−シクロプロピルメチル−６−（２−ヒドロキシ−フェニル）−２−メチル−５−フェネチル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン、３−（２−メチルアリル）−６−（２−ヒドロキシ−フェニル）−２−メチル−５−フェネチル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン、３−（３−メチルブチル）−６−（２−ヒドロキシ−フェニル）−２−メチル−５−フェネチル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン、３−（２−シクロヘキシルエチル）−６−（２−ヒドロキシ−フェニル）−２−メチル−５−フェネチル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン、３−プロピル−６−（３−フルオロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−２−メチル−５−フェネチル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン、３−ヘキシル−６−（３−フルオロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−２−メチル−５−フェネチル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン、３−プロピル−６−（２−ヒドロキシ−フェニル）−２−メチル−５−（２−シクロヘキシルエチル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン、２−（２−ヒドロキシフェニル）−３−（２−フェニルエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン、３−（２−シクロヘキシルエチル）−２−（２−ヒドロキシフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン、３−シクロプロピル−６−（２−ヒドロキシフェニル）−２−メチル−５−（２−フェニルエチル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、６−（２−ヒドロキシフェニル）−２−メチル−３−［２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル］−５−（２−フェニルエチル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、３−（２，２−ジメチルプロピル）−６−（２−ヒドロキシフェニル）−２−メチル−５−（２−フェニルエチル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、３−ｓｅｃ−ブチル−６−（２−ヒドロキシフェニル）−２−メチル−５−（２−フェニルエチル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、３−シクロペンチル−６−（２−ヒドロキシフェニル）−２−メチル−５−（２−フェニルエチル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、６−（２−ヒドロキシフェニル）−３−イソブチル−２−メチル−５−（２−フェニルエチル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、３−シクロブチル−６−（２−ヒドロキシフェニル）−２−メチル−５−（２−フェニルエチル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、３−シクロヘキシル−６−（２−ヒドロキシフェニル）−２−メチル−５−（２−フェニルエチル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、６−（２−ヒドロキシフェニル）−３−イソプロピル−２−メチル−５−（２−フェニルエチル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、６−（２−ヒドロキシフェニル）−２−メチル−５−（２−フェニルエチル）−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、６−（２−ヒドロキシフェニル）−２−メチル−３−オクチル−５−（２−フェニルエチル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、３−ヘプチル−６−（２−ヒドロキシフェニル）−２−メチル−５−（２−フェニルエチル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、３−アリル−６−（２−ヒドロキシフェニル）−２−メチル−５−（２−フェニルエチル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、６−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−２、３−ジメチル−５−（２−フェニルエチル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、３−エチル−６−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−２−メチル−５−（２−フェニルエチル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、３−ブチル−６−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−２−メチル−５−（２−フェニルエチル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、２−（ジメチルアミノ）−６−（２−ヒドロキシフェニル）−５−（２−フェニルエチル）−４（１Ｈ）−ピリミジノン、６−（２−ヒドロキシフェニル）−２−メチル−３−フェニル−５−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン、６−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−３−ヘプチル−２−メチル−５−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン、３−（１−ベンゾチエン−２−イル）−６−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−２−メチル−５−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン、６−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−２−メチル−３−（５−メチル−２−チエニル）−５−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン、６−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−２−メチル−３−（４−メチル−２−チエニル）−５−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン、３−（４−ビフェニリル）−６−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−２−メチル−５−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン及び６−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−２−メチル−５−（２−フェニルエチル）−３−（５−フェニル−２−チエニル）−４（３Ｈ）−ピリミジノンが挙げられる。
【００２４】
製薬学的に許容される塩は、それらを投与する量及び濃度において無毒な塩である。
【００２５】
製薬学的に許容される塩としては、スルファミン酸塩、塩酸塩、フマル酸エステル、マレイン酸エステル、リン酸塩、硫酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、シクロヘキシルスルファミン酸塩及びキナ酸塩のような酸付加塩が挙げられる。塩酸塩は製薬学的に許容される塩として特に有用である。製薬学的に許容される塩は、塩酸、マレイン酸、硫酸、リン酸、スルファミン酸、酢酸、クエン酸、乳酸、酒石酸、マロン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクロヘキシルスルホン酸、フマル酸、及びキナ酸のような酸から得ることができる。
【００２６】
また、製薬学的に許容される塩としては、カルボン酸又はフェノールのような酸官能基が存在している場合、ベンザチン、塩酸プロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン、プロカイン、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、アンモニウム、アルキルアミン、及び亜鉛を含むような塩基付加塩が挙げられる。
【００２７】
上記式（Ｉ）の化合物は通常の方法を用いて調製することができる。ここに記載した好ましい化合物を調製する全ての方法は、この節に記載した方法によって実行できる。以下の例は、特定の化合物の合成について説明している。手本としてここに記載したプロトコールを用いれば、一当業者は本発明の他化合物を容易に製造可能である。
【００２８】
全ての試薬及び溶媒は市販業者から得た。出発材料は一般的な技術及び手順を用いて合成した。
【００２９】
（合成スキーム）
本願で取り上げたピリミジノンの合成は、以下のスキーム１又は２で概説した２つの方法の一つにより実行しても良い。β−ケトエステル３は、当業者に既知の方法で合成しても良い。エステル１を水素化ナトリウムで処理し、その後に芳香族エステル２を付加することによりβ−ケトエステル３を与える。ナトリウムメトキシド又は炭酸カリウムのような塩基の存在下で３をアセトアミジンで処理することによりピリミジノン４を与える。４を、臭化リチウム及び１−ブロモプロパンのようなアルキル化剤の存在下において水素化ナトリウムのような塩基で処理することにより５を与える。５のメチルエステル保護基の脱保護は、三臭化ホウ素で処理して目的ピリミジノン６を与えるような当業者に既知の方法によって実現してもよい。
【００３０】
（スキーム１）
【化２】
【００３１】
スキーム２に概説しているように、酢酸のような酸の存在下でβ−ケトエステル３を酢酸ナトリウムで処理することによりエナミン７を与える。７を無水酢酸のようなアシル化剤でアシル化することにより８を与える。シクロプロピルアミンのようなアミンの存在下において８をトリメチルアルミニウムで処理することによりピリミジノン９を与える。三臭化ホウ素を使用するような当業者に一般的な条件下での９の脱保護により、目的ピリミジノン１０を与える。
【００３２】
（スキーム２）
【化３】
【００３３】
スキーム３で概説しているように、スキーム２記載の条件下で調製可能な１１のようなアセチル基で保護したエナミンは、４−アミノビフェニルのようなアミンの存在下においてクロロトリイソプロポキシチタンで処理することにより環を生じさせピリミジノン１２を一段階で生成できる。酢酸及び水において臭化水素酸のような当業者に一般的な条件下で１２を脱保護することにより、目的ピリミジノン１３を与える。
【００３４】
（スキーム３）
【化４】
【００３５】
スキーム４は、市販のチオフェン−２−カルボン酸塩１４を発端にする２−アミノチオフェンへの経路について概説する。カルボン酸１４を、ｔｅｒｔ−ブチルアルコールを還流しつつ、ジフェニルフォスフォリルアジドのような標準的なクゥルツィウス再配列条件下で処理することにより、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基で保護されたアミン１５を与える。ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル基を、ジクロロメタンのような有機溶媒中でトリフルオロ酢酸のような当業者には一般的な条件下で脱保護することにより、目的アミン１６を与える。
【００３６】
（スキーム４）
【化５】
【００３７】
スキーム５に示すように、トリス（ジベンジリジンアセトン）のような適切なリガンド及びｔｅｒｔ−ブトキシドナトリウムのトルエン溶液のような塩基の存在下で、パラジウム（０）のような標準的な有機金属カップリング反応条件において臭化物１７を処理することによって、臭化物と１，１−ジフェニルメタンイミンのようなアミンの間のカップリングを促進しイミン１８を生じる。テトラヒドロフランのような有機溶媒中で塩酸水のような標準的な加水分解条件を使用することにより、遊離アミンの標的１９を与えることができる。
【００３８】
（スキーム５）
【化６】
【００３９】
式（Ｉ）の化合物又はその製薬学的に許容される塩をヒト及びその他の動物の治療用に使用するために、通常、製薬組成物と同様の標準的な薬務に従って処方する。
【００４０】
カルシウム拮抗化合物は、静脈内投与、腹腔内投与、皮下投与、筋肉内投与、口内投与、局所性（経皮的）投与、又は経粘膜投与を含む様々な経路によって投与できる。経口投与は全身投与に適している。経口投与用に、かかる化合物を従来の経口投薬形態に処方できる。適切な経口投薬形態の例としては、カプセル、錠剤、並びにシロップ、エリキシル剤、及び濃縮点滴剤のような液体製剤が挙げられる。
【００４１】
また、注射、例えば筋肉内、静脈内、腹腔内、及び皮下への注射（非経口的投与）を使用してもよい。注射用に、本発明の化合物を液体に処方する。例えば、かかる化合物は、食塩水、ハンクス溶液、又はリンガー溶液のような生理的に相性の良い緩衝液又は溶液中に処方しても良い。更に、かかる化合物を固形で処方して、使用の直前に溶解又は分散させても良い。また、凍結乾燥した形態も提供できる。
【００４２】
また、全身投与は経粘膜的又は経皮的投与によっても達成できる。経粘膜的又は経皮的投与用に、障壁に浸透させるのに適当な浸透剤を処方に使用する。通常、かかる浸透剤は当業者に既知であり、例えば、経粘膜投与用に胆汁塩及びフシジン酸誘導体が挙げられる。更に、浸透を促進するために界面活性剤を使用しても良い。例えば、経粘膜的投与は点鼻スプレー、直腸座薬、又は膣座薬を介しても良い。
【００４３】
本発明のかかる化合物は、局所性投与用に、一般に当業者に既知である方法で軟膏、膏薬、ゲル、又はクリーム中に処方できる。
【００４４】
投与するための様々なカルシウム拮抗化合物の量は、化合物の５０％阻害濃度（ＩＣ５０）、半数影響濃度（ＥＣ５０）、化合物の生物学的半減期、患者の大きさ及び体重、並びに患者に関連する病気及び疾患のような因子を評価に入れることによる標準的なやり方で決定できる。考慮すべきこれら及びその他の因子の重要性は当業者に既知である。
【００４５】
また、投与する量は投与経路及び経口生体利用効率に依存する。例えば、低い経口生体利用効率を有する化合物用には比較的高い服用量を投与しなければならないであろう。
【００４６】
通常、かかる組成物は単位服用形態で投与する。経口適用として、例えば錠剤又はカプセルで投与でき、点鼻用としては定量エアロゾルで投与でき、経皮用としては局所製剤又はパッチで投与でき、経粘膜送達用には口腔内パッチを施すこともできる。それぞれの場合において、投薬は、患者に単回投与してもよい。
【００４７】
経口投与用のそれぞれの用量単位には、遊離塩基として計算したところ、式（Ｉ）の化合物又はこの製薬学的に許容される塩を約０．０１から約５００ｍｇ／ｋｇ含むことが望ましい。また、経口投与用の用量単位は、約０．１から約５０ｍｇ／ｋｇでも良い。非経口経路、経鼻経路、経口経路、吸入経路、経粘膜経路又は経皮経路用の１日服用量には、式（Ｉ）の化合物を０．０１から５．０％含むことが望ましい。１回投与が簡便ではあるが、１日につき２から６回のような複数回投与を利用しても良い。当業者には直ちに明らかであるように、活性成分の量及び投薬量は、所望の活性を示すために必要なだけ投与しても良い。
【００４８】
ここに使用したように、病気の“治療”には、特に限定されないが、病気の予防、遅延及び予防法が含まれる。
【００４９】
病的細胞に基づいて治療又は予防できる病気及び疾病としては、骨及びミネラルに関連した病気又は疾病；甲状腺機能低下症；卒中、脳梗塞、頭蓋骨損傷、延髄損傷のような中枢神経系の病気又は疾病、心停止又は新生児切迫仮死のような低酸素誘導神経細胞傷害、てんかん、アルツハイマー病、ハンチントン、及びパーキンソン病のような神経変性疾患、認知症、筋肉の緊張、鬱病、不安神経症、パニック障害、脅迫障害、心的外傷後ストレス障害、統合失調症、神経弛緩薬性悪性症候群、及びトゥレット・シンドローム；抗利尿ホルモン不適合分泌症候群 (SIADH)のような腎臓での過度の水の吸収を伴う病気、肝硬変、うっ血心不全、及びネフローゼ；高血圧症；塩基性抗生物質（例えば、アミノグリコシド系抗生物質）による腎臓毒性を予防及び／又は減少させること；下痢及びけいれん性結腸のような腸管運動異常；胃腸潰瘍性疾患；サルコイドーシスのような過度のカルシウム吸収を伴う胃腸病；自己免疫疾患及び臓器移植拒絶反応；扁平上皮細胞ガン；並びに膵炎が挙げられる。
【００５０】
一実施態様において、相補ピリミジノン化合物を血清副甲状腺ホルモン（“ＰＴＨ”）レベルを増加させるために用いる。血清副甲状腺ホルモンレベルを増加させることは、副甲状腺機能低下症、骨肉腫、歯周病、骨折、変形性関節症、関節リュウマチ、パジェット病、液性高カルシウム血症及び骨粗鬆症のような病気の治療に役立てることができる。
【００５１】
相補ピリミジノン化合物は再吸収阻害薬と共投与できる。かかる薬剤としては、特に限定されないが、エストロゲン、１，２５（ＯＨ）２ビタミンＤ３、カルシトニン、エストロゲン受容体選択的修飾薬、ビトロネクチン受容体拮抗薬、Ｖ−Ｈ＋ＡＴＰアーゼ阻害剤、ｓｒｃ ＳＨ２拮抗薬、ビスホスホネート又はカテプシン Ｋ阻害剤が挙げられる。
【００５２】
ここに開示した化合物は、患者を治療して患者の血清ＰＴＨレベルを増加させるための方法において利用できる。かかる方法は、治療効果を有するのに十分な血清ＰＴＨレベルを持続時間中及び／又はその量を増加させるために有効な化合物の量を患者に投与することによって実行する。
【００５３】
様々な実施態様において、患者に投与した化合物は、１時間以下、約１から約２４時間、約１から約１２時間、約1から約６時間、約１から約５時間、約１から約４時間、約２から約５時間、約２から約４時間、又は約３から約６時間の持続時間を有する血清ＰＴＨの増加を生じる。
【００５４】
他実施態様において、患者に投与した化合物は、再吸収阻害薬を共投与する条件で、２４時間を超える持続時間を有する血清ＰＴＨの増加を生じる。
【００５５】
更なる別の実施態様において、患者に投与した化合物は、患者の血清ＰＨＴレベルのピークの２倍、２から５倍、５から１０倍、及び少なくとも１０倍の血清ＰＴＨの増加を生じる。ピークの血清レベルは治療を受けていない患者について測定する。
【００５６】
上記のように、経口投与した場合に活性である式（Ｉ）の化合物及びその製薬学的に許容される塩は、シロップ、錠剤、カプセル及びトローチ剤として処方できる。一般的に、シロップ処方には液体担体中で化合物又は塩の懸濁液又は溶液を含む。適切な液体担体の例としては、香料又は着色料を含むエタノール、ピーナッツ油、オリーブ油、グリセリン又は水が挙げられる。錠剤の形態で提供された組成物において、固形剤を調製するために通常使用される如何なる製薬学上の担体を使用しても良い。かかる担体の例としては、ステアリン酸マグネシウム、石こう、滑石、ゼラチン、アカシア、ステアリン酸、澱粉、ラクトース及びサッカロースが挙げられる。シロップとして供給される化合物においては、通常の如何なるカプセル化も適合する。例えば、錠剤を調製するために用いた前記担体を硬ゼラチンカプセル殻を形成するために利用しても良い。軟ゼラチン殻カプセルにおける組成物用に、通常分散液又は懸濁液を調製するために使用される如何なる製薬学上の担体を検討しても良い。軟ゼラチンカプセル殻を形成するために適切な材料の例としては、水性ゴム、セルロース、ケイ酸塩及び油が挙げられる。
【００５７】
典型的な非経口組成物は、任意に非経口適合油を含む無菌水又は例えば、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、レシチン、落花生油、ゴマ油のような非水性担体中で、化合物又は塩の溶液又は懸濁液からなる。
【００５８】
一般的な吸入用組成物は、ドライパウダーとして投与できる溶液、懸濁液又はエマルジョンの形態、或いはジクロロジフルオロメタン又はトリクロロフルオロメタンのような従来の高圧ガスを用いたエアロゾルの形態で投与しても良い。
【００５９】
典型的な座薬処方物は、この方法で投与した場合に活性であり、例えば、重合性グリコール、ゼラチン、ココアバター又は他の低融点植物ワックスもしくは脂肪もしくはそれらの合成類似化合物のような接着剤及び／又は平滑剤を有する、式（Ｉ）の化合物又はその製薬学的に許容される塩の化合物からなる。
【００６０】
典型的な皮膚製剤及び経皮製剤には、従来の水性媒体又は非水性媒体、例えばクリーム、軟膏、ローション又はペーストからなるか、或いは薬の入った膏薬、パッチ又は膜の形態が含まれる。
【００６１】
組成物は、患者が単回服用できるように、通常単位投薬形態、例えば、錠剤、カプセル又は定量エアロゾル用量で提供される。
【００６２】
活性成分を含む錠剤及び丸薬を製造するための従来技術のような製薬処方物の処方に関する標準的な製薬業務についての追加の情報は、標準的な参考文献である、“レミントン著、製薬の科学と実践”、第２１版、２００５年に記載されている。この標準的な参考文献をここに引用して援用する。
【００６３】
相補ピリミジノン化合物を当業者の理解に従って投与した場合、非許容有毒効果は期待されない。
【実施例】
【００６４】
（相補ピリミジノンの調製例）
以下の具体例は、例証する意図のみを含み、本開示を限定していると見なしていない。以下の例で使用した試薬及び中間体は、市販されているか、又は有機合成分野の当業者によって標準的な文献の手順に従い調製できる。
【００６５】
（実施例１）６−（２−ヒドロキシフェニル）−２−メチル−５−（２−フェニルエチル）−３−プロピル−４（３Ｈ）−ピリミジノンの調製
ａ．２−［１−（２−メトキシ−フェニル）−メタノイル］−４−フェニル−酪酸メチルエステル
水素化ナトリウム（４．３１ｇ、１７９．６ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（１００ｍｌ）の懸濁液にメチル ４−フェニルブチラート（８．０ｇ、４４．８９ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。１５分撹拌した後、メチル ２−（メトキシ）ベンゾエート（９．６７ｍｌ、６７．３２ｍｍｏｌ）を加え、この後メタノールを８滴加えた。反応混合物を加熱して３時間還流し、氷浴内で冷却し、１Ｎ塩酸で注意深く急冷し、エチルエーテル(１５０ｍl×３)で抽出した。有機層を収集し、ＭＧＳＯ4上で乾燥し、濾過し、更にシリカゲルクロマトグラフィー（０−４％、酢酸エチル／ヘキサン）で精製して表題化合物を得た（１０．５ｇ、７５％）。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：313（Ｍ＋Ｈ）。
【００６６】
ｂ．２−メチル−６−［２−（メトキシ）フェニル］−５−（２−（フェニルエチル）−４（１Ｈ）−ピリミジノン
アセトアミジン（１．５１ｇ、１５．９８ｍｍｏｌ）のメタノール／ジオキサン（１３０ｍＬ／２６ｍＬ）溶液にＮａＯＣＨ３（６．５ｍｌ、２５重量／重量％のメタノール溶液）を加えた。混合物を５−１０分撹拌した後、メチル ２−｛［２−（メチルオキシ）フェニル］カルボニル｝−４−フェニルブチラート（ａより）（２．７７ｇ、８．８８ｍｍｏｌ）を加え、この後反応混合物を加熱して２４時間還流した。反応混合物を一晩加熱した後に、出発物質がまだ存在していた。更にアセトアミジン（２５２ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ）及びＮａＯＣＨ３（１．２２ｍｌ、２５重量／重量％のメタノール溶液）を加え、数時間加熱を継続した。最後に、溶媒を蒸発させ、更に残渣を水で溶解した。混合物のｐＨを、酢酸を用いて７−８に調整し、その後ジクロロメタン(１００ｍＬ×３)で抽出した。有機層をＭＧＳＯ4上で乾燥し、減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン、０−１．５％）を用いて精製することにより、表題化合物を得た（１．６２ｇ、６４％）。ＬＣＭＳ（Ｍ／Ｚ）:３２１(Ｍ＋Ｈ)。
【００６７】
ｃ．２−メチル−６−［２−（メトキシ）フェニル］−５−（２−（フェニルエチル）−３−プロピル−４（３Ｈ）−ピリミジノン
室温で撹拌している２−メチル−６−［２−（メトキシ）フェニル］−５−（２−（フェニルエチル）−４（１Ｈ）−ピリミジノン（ｂより）（２０９ｍｇ、０．６５３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液に、アルゴン下で水素化ナトリウム（５２ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ、６０％ミネラル油分散液）を加えた。反応混合物を約２分間撹拌した後、無水ＬｉＢｒ（１７０ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）を加え、１−ブロモプロパン（０．０９８ｍＬ、１．０８ｍｍｏｌ）を加える前に数分間撹拌を継続した。反応混合物を一晩撹拌し、その後減圧下溶媒を蒸発させた。残渣をＤＣＭで希釈し、続けて水及び食塩水で洗浄した後、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。次いで、有機層を濃縮し、シリカクロマトグラフィー（１０−２０％、酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、表題化合物を得た（１４０ｍｇ、５９％）。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３６３（Ｍ＋Ｈ）。
【００６８】
ｄ．６−（２−ヒドロキシフェニル）−２−メチル−５−（２−フェニルエチル）−３−プロピル−４（３Ｈ）−ピリミジノン
−４０℃で攪拌している２−メチル−６−［２−（メチルオキシ）フェニル］−５−（２−フェニルエチル）−３−プロピル−４（３Ｈ）−ピリミジノン（１４０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（４．０ｍＬ）溶液にＢＢｒ３（１．５５ｍＬ、１．５５ｍｍｏｌ、１ＭのＣＨ２Ｃｌ２溶液）を加えた。反応混合物の温度を０℃に上げ、２時間撹拌を継続した。その後、反応混合物を氷冷したＮａＨＣＯ３溶液に注ぐことによって急冷した。混合物をジクロロメタンで抽出し（５０ｍＬ×２）、有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。減圧下で乾燥させた後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（５−６５％、酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、表題化合物を得た（８９ｍｇ、６６％）。：１Ｈ ＮＭＲ(４００ ＭＨｚ，ＣＤＣＩ３)：δ７．３７−７．１８(ｍ，７Ｈ)、７．０６（ｄ，１Ｈ）、 ６．９５（ｔ，１Ｈ）、４．０５（ｍ，２Ｈ）、 ２．９１（ｓ，４Ｈ）、２．７０（ｓ，３Ｈ）、２．１０（ｍ，２Ｈ）、１．０８（ｔ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３４９．４（Ｍ＋Ｈ）。
【００６９】
（実施例２）６−（２−ヒドロキシフェニル）−２−メチル−５−（２−フェニルエチル）−３−エチル−４（３Ｈ）−ピリミジノンの調製
【化７】
表題化合物は、１−ブロモプロパンを１−ブロモエタンに置換したのを除いて、実施例１の基本手順に従い調製した。１Ｈ ＮＭＲ(４００ ＭＨｚ，ＣＤＣＩ３)：δ７．２５−７．０２（ｍ，７Ｈ）、６．９３（ｄ，１Ｈ）、６．８８（ｔ，１Ｈ）、４．０５（ｑ，２Ｈ）、２．８５（ｓ，４Ｈ）、２．６２（ｓ， ３Ｈ）、１．２８（ｔ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３３５．２（Ｍ＋Ｈ）。
【００７０】
（実施例３）６−（２−ヒドロキシフェニル）−２−メチル−５−（２−フェニルエチル）−３−メチル−４（３Ｈ）−ピリミジノンの調製
【化８】
表題化合物は、１−ブロモプロパンを１−ブロモメタンに置換したのを除いて、実施例１の基本手順に従い調製した。１Ｈ ＮＭＲ(４００ ＭＨｚ，ＣＤＣＩ３)：δ７．３２−７．１４（ｍ，７Ｈ）、７．０３（ｄ，１Ｈ）、６．９１（ｔ，１Ｈ）、３．６２（ｓ，３Ｈ）、２．９６（ｓ，４Ｈ）、２．７１（ｓ， ３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）: ３２１．２（Ｍ＋Ｈ）。
【００７１】
（実施例４）６−（２−ヒドロキシフェニル）−２−メチル−５−（２−フェニルエチル）−３−［２−（２−ピリジニル）エチル］−４（３Ｈ）−ピリミジノンの調製
【化９】
表題化合物は、１−ブロモプロパンを１−ブロモメチルピリジンに置換したのを除いて、実施例１の基本手順に従い調製した。１Ｈ ＮＭＲ(４００ ＭＨｚ，ＣＤＣＩ３)：δ８．６３ （ｄ，１Ｈ），７．８６（ｔ，１Ｈ），７．４２−７．１９（ｍ， ９Ｈ），７．０８（ｄ，１Ｈ），６．９５（ｔ，１Ｈ），５．４４（ｓ，２Ｈ），３．０２（ｓ，４Ｈ），２．７８（ｓ，３Ｈ）， １．６６（ｂｒ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３９８．２（Ｍ＋Ｈ）。
【００７２】
（実施例５）６−（２−ヒドロキシフェニル）−２−メチル−５−（２−フェニルエチル）−３−ブチル−４（３Ｈ）−ピリミジノンの調製
【化１０】
表題化合物は、１−ブロモプロパンを１−ブロモブタンに置換したのを除いて、実施例１の基本手順に従い調製した。１Ｈ ＮＭＲ(４００ ＭＨｚ，ＣＤＣＩ３)：δ７．３６−７．１８（ｍ，７Ｈ）、７．０６（ｄ，１Ｈ）、６．９５（ｔ，１Ｈ）、４．１０（ｍ，２Ｈ）、３．９０（ｓ，４Ｈ）、２．６９（ｓ， ３Ｈ）、１．７４（ｍ，２Ｈ）、１．４８（ｍ，２Ｈ）、０．９１（ｔ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３６３．２（Ｍ＋Ｈ）。
【００７３】
（実施例６）６−（２−ヒドロキシフェニル）−２−メチル−５−（２−フェニルエチル）−３−ペンチル−４（３Ｈ）−ピリミジノンの調製
【化１１】
表題化合物は、１−ブロモプロパンを１−ブロモペンタンに置換したのを除いて、実施例１の基本手順に従い調製した。１Ｈ ＮＭＲ(４００ ＭＨｚ，ＣＤＣＩ３)：δ７．３１−７．２１（ｍ，７Ｈ）、７．０９（ｄ，１）、６．９２（ｔ，１Ｈ）、３．９８（ｍ，２Ｈ）、２．８７（ｓ，４Ｈ）、２．５７（ｓ， ３Ｈ）、１．６９（ｍ，２Ｈ）、１．３５（ｍ，４Ｈ）、０．８７（ｍ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３７７．４（Ｍ＋Ｈ）。
【００７４】
（実施例７）６−（２−ヒドロキシ−フェニル）−２−メチル−５−（２−フェネチル）−３−ヘキシル−３Ｈ−ピリミジン−４−オンの調製
【化１２】
表題化合物は、１−ブロモプロパンを１−ブロモヘキサンに置換したのを除いて、実施例１の基本手順に従い調製した。１Ｈ ＮＭＲ(４００ ＭＨｚ，ＣＤＣＩ３)：δ７．３６−７．１９（ｍ，７Ｈ）、７．０５（ｄ，１Ｈ）、６．９６（ｔ，１Ｈ）、４．０７（ｍ，２Ｈ）、２．９５（ｓ，４Ｈ）、２．５７（ｓ， ３Ｈ）、１．７８（ｍ，２Ｈ）、１．５２−０．９２（ｍ，９Ｈ）； ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３９１．４（Ｍ＋Ｈ）。
【００７５】
（実施例８）３−シクロプロピルメチル−６−（２−ヒドロキシ−フェニル）−２−メチル−５−フェネチル−３Ｈ−ピリミジン−４−オンの調製
【化１３】
表題化合物は、１−ブロモプロパンをブロモシクロプロピルメタンに置換したのを除いて、実施例１の基本手順に従い調製した。１Ｈ ＮＭＲ(４００ ＭＨｚ，ＣＤＣＩ３)：δ７．３０−７．０９（ｍ，７Ｈ）、７．０１（ｄ，１Ｈ）、６．９８（ｔ， １Ｈ）、４．０７（ｄ，２Ｈ）、２．９６（ｓ，４Ｈ）、２．７７（ｓ，３Ｈ）、１．２２（ｍ，１ Ｈ）、０．６８（ｍ，２Ｈ）、０．５５（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３６１．２（Ｍ＋Ｈ）。
【００７６】
（実施例９）３−（２−メチルアリル）−６−（２−ヒドロキシ−フェニル）−２−メチル−５−フェネチル−３Ｈ−ピリミジン−４−オンの調製
【化１４】
表題化合物は、１−ブロモプロパンを３−ブロモ−２−メチルプロパンに置換したのを除いて、実施例１の基本手順に従い調製した。１Ｈ ＮＭＲ(４００ ＭＨｚ，ＣＤＣＩ３)：δ７．３９−７．２１（ｍ，７Ｈ）、７．０３（ｄ，１Ｈ）、７．２０ （ｔ，１Ｈ）、５．００（ｓ，１Ｈ）、４．６８（ｓ，２Ｈ）、４．５７（ｓ，１Ｈ）、２．９８（ｓ，４Ｈ）、２．６０（ｓ， ３Ｈ）、２．０２（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３６１．２（Ｍ＋Ｈ）。
【００７７】
（実施例１０）３−（３−メチルブチル）−６−（２−ヒドロキシ−フェニル）−２−メチル−５−フェネチル−３Ｈ−ピリミジン−４−オンの調製
【化１５】
表題化合物は、１−ブロモプロパンを１−ブロモ−３−メチルブタンに置換したのを除いて、実施例１の基本手順に従い調製した。１Ｈ ＮＭＲ(４００ ＭＨｚ，ＣＤＣＩ３)：δ１０．３０（ｂｒ，１Ｈ，ＯＨ）、７．４１−６．９２（ｍ，９Ｈ）、４．０８（ｔ，２Ｈ）、２．９７（ｍ，４Ｈ）、２．６４（ｓ， ３Ｈ），１．８０（ｍ，１Ｈ），１．６９-１．６３（ｍ，２Ｈ）、１．０６（ｄ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３７７．２（Ｍ＋Ｈ）。
【００７８】
（実施例１１）３−（２−シクロヘキシルエチル）−６−（２−ヒドロキシ−フェニル）−２−メチル−５−フェネチル−３Ｈ−ピリミジン−４−オンの調製
【化１６】
表題化合物は、１−ブロモプロパンを１−ブロモ−２−シクロヘキシルエタンに置換したのを除いて、実施例１の基本手順に従い調製した。１Ｈ ＮＭＲ(４００ ＭＨｚ，ＣＤＣＩ３)：δ１０．２０（ｂｒ，１Ｈ，ＯＨ）、７．４３-６．９２（ｍ， ９Ｈ）、４．０９（ｔ，２Ｈ）、２．９８（ｓ，４Ｈ），２．６２（ｓ，３Ｈ）、１．３２-１．０６（ｍ，１３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４１７．４（Ｍ＋Ｈ）。
【００７９】
（実施例１２）３−プロピル−６−（３−フルオロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−２−メチル−５−フェネチル−３Ｈ−ピリミジン−４−オンの調製
【化１７】
表題化合物は、３−メトキシ安息香酸を３−フルオロ−２−メトキシ安息香酸に置換したのを除いて、実施例１の基本手順に従い調製した。１Ｈ ＮＭＲ(４００ ＭＨｚ，ＣＤＣＩ３)：δ１０．２５（ｂｒ，１Ｈ）、７．３０−７．１２（ｍ，７Ｈ）、６．８１（ｍ，１Ｈ）、４．０２（ｍ，２Ｈ）、２．９２（ｓ， ４Ｈ）、２．５９（ｓ，３Ｈ）、１．７６（ｍ，２Ｈ）、１．４１（ｍ，６Ｈ）、０．９５（ｔ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３６７．２（Ｍ＋Ｈ）。
【００８０】
（実施例１３）３−ヘキシル−６−（３−フルオロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−２−メチル−５−フェネチル−３Ｈ−ピリミジン−４−オンの調製
【化１８】
表題化合物は、３−メトキシ安息香酸を３−フルオロ−２−メトキシ安息香酸に置換したのを除いて、実施例１の基本手順に従い調製した。１Ｈ ＮＭＲ(４００ ＭＨｚ，ＣＤＣＩ３)：δ１０．２５（ｂｒ，１Ｈ）、７．３０−７．１０（ｍ，７Ｈ）、６．８８（ｍ，１Ｈ）、４．０６（ｍ，２Ｈ）、２．９９（ｓ， ４Ｈ）、２．６１（ｓ，３Ｈ）、１．８２（ｍ，２Ｈ）、１．０７（ｔ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４０９．２（Ｍ＋Ｈ）。
【００８１】
（実施例１４）３−プロピル−６−（２−ヒドロキシ−フェニル）−２−メチル−５−（２−シクロヘキシルエチル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オンの調製
【化１９】
表題化合物は、４−フェニル酪酸塩をメチル−４−シクロ酪酸塩に置換したのを除いて、実施例１の基本手順に従い調製した。１Ｈ ＮＭＲ(４００ ＭＨｚ，ＣＤＣＩ３)：δ１０．５０（ｓ，１Ｈ，ＯＨ）、７．４０（ｄ，１Ｈ）、７．３７−７．２８（ｔ，１Ｈ）、７．０２（ｄ，１Ｈ）、６．９１（ｔ，１Ｈ）、４．００（ｔ，２Ｈ）、２．６５（ｔ，２Ｈ）、２．６０（ｓ， ３Ｈ）、１．８８−１．５２（ｍ，９Ｈ）、１．３９−０．９０ （ｍ，９Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３５５．４（Ｍ＋Ｈ）。
【００８２】
（実施例１５）２−（２−ヒドロキシフェニル）−３−（２−フェニルエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オンの調製
【化２０】
表題化合物は、アセトアミジンを３，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリジナミンで置換したのを除いて、実施例１の基本手順に従い調製した。１Ｈ ＮＭＲ(４００ ＭＨｚ，ＣＤＣＩ３)：δ７．１５−７．４６（ｍ，７Ｈ）、７．０６（ｄ， １Ｈ）、６．９０（ｔ，１Ｈ）、４．１１（ｔ，２Ｈ）、２．９３−３．１１（ｍ，４Ｈ）、１．９０−２．１８（ｍ，４Ｈ）、１．５０−１．６８（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３４７．３（Ｍ＋Ｈ）。
【００８３】
（実施例１６）３−（２−シクロヘキシルエチル）−２−（２−ヒドロキシフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オンの調製
【化２１】
化合物は、実施例１ｂのアセトアミジンをピペリジン−２−イリデンアミンで置換し、実施例１ａのメチル ４−フェニル酪酸塩をメチル ４−シクロヘキシル酪酸塩で置換して調製した。１Ｈ ＮＭＲ(４００ ＭＨｚ，ＣＤＣＩ３)：δ１０．５０（ｂｒ，１Ｈ，ＯＨ）、７．４１（ｄ，１Ｈ）、７．３５−７．２８（ｔ，１Ｈ）、７．００（ｄ，１Ｈ）、６．９１（ｔ， １Ｈ）、４．００（ｔ，２Ｈ）、２．９２(ｔ，２Ｈ)、２．７０−２．６５（ｍ，２Ｈ）、２．１０−１．９０（ｍ，４Ｈ）、１．７９−１．５５（ｍ，９Ｈ）、１．４８−１．１２（ｍ，４Ｈ）、１．００−０．９０（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３５３．４（Ｍ＋Ｈ）。
【００８４】
（実施例１７）３−シクロプロピル−６−（２−ヒドロキシフェニル）−２−メチル−５−（２−フェニルエチル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの調製
【化２２】
ａ．メチル （２Ｚ）−３−アミノ−３−［２−（メチルオキシ）フェニル］−２−（２−フェニルエチル）−２−プロペノエート
メチル ２−｛［２−（メチルオキシ）フェニル］カルボニル｝−４−フェニルブチラート（２．０ｇ、６．４ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（１２ｍＬ）に酢酸アンモニウム（３．０ｇ、３８．５ｍｍｏｌ）及び１．３ｍＬの酢酸を室温で加えた。反応容器にディーン−スタークトラップ及び冷却器を取り付け、その後加熱して３時間還流した。反応混合物を室温に冷却し、濃縮し、また粗混合物を更に精製することなく次のステップで用いた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３１１．３（Ｍ＋Ｈ）。
【００８５】
ｂ．メチル （２Ｚ）−３−（アセチルアミノ）−３−［２−（メチルオキシ）フェニル］−２−（２−フェニルエチル）−２−プロペノエート
実施例１７ａの粗原料（１ｇ、３．２ｍｍｏｌ）に無水酢酸（９ｍｌ）及び酢酸（２ml）を加えた。７０℃で３時間加熱した後、反応混合物を室温に冷却し濃縮した。残渣を飽和ＮａＨＣＯ３で希釈し、その後ＣＨ２Ｃｌ２で二回抽出した。回収した有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、また濃縮した。シリカクロマトグラフィー（５−４０％ 酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより生成物（０．９９ｇ、９２％）を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３５３．４（Ｍ＋Ｈ）。
【００８６】
ｃ．３−シクロプロピル−２−メチル−６−［２−（メチルオキシ）フェニル］−５−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン
シクロプロパンアミン（０．１２ｍＬ、１．７ｍｍｏｌ）の乾燥ＣＨ２Ｃｌ２溶液（４ｍｌ）に、室温、窒素下で２．０ＭのＭｅ３Ａｌのヘプタン溶液を０．８５ｍＬ（１．７ｍｍｏｌ）ゆっくりと加えた。２０分間撹拌後、実施例１７ｂのエンアミド（０．２ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を加熱し３時間還流し、その後、１Ｎ ＨＣｌをゆっくり加えることによって停止する前に室温に冷却した。生成した混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、回収した有機層を飽和ＮａＨＣＯ３及び食塩水で洗浄した。ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮した後、シリカクロマトグラフィー（１０−６０％ 酢酸エチル／ヘキサン）で表題化合物を供給した（０．１６ｇ、７５％）。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３６０．４（Ｍ＋Ｈ）。
【００８７】
ｄ．３−シクロプロピル−６−（２−ヒドロオキシフェニル）−２−メチル−５−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン
乾燥窒素雰囲気下で、−６０℃の３−シクロプロピル−２−メチル−６−［２−（メチルオキシ）フェニル］−５−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン（０．１６ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液３ｍｌに、ＢＢｒ３（２．８３ｍＬ、１Ｍ ＣＨ２Ｃｌ２溶液）を加えた。反応混合物を０℃に暖め、３時間撹拌した。反応を１：１の水：飽和ＮａＨＣＯ３を加えることによって停止し、ＣＨ２ＣＨ２で３回抽出し、回収した有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過及び濃縮した。生成した残渣をシリカクロマトグラフィー（０．２−０．８％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製し所望の生成物を得た（１３２ｎｇ、８６％）。１Ｈ ＮＭＲ(４００ ＭＨｚ，ＣＤＣＩ３)：δ７．２１−７．５１（ｍ，７Ｈ）、７．０４（ｄ，１Ｈ）、６．９５（ｔ，１Ｈ）、２．９６−３．１２（ｍ，１Ｈ）、２．９０−３．０９（ｍ，４Ｈ）、３．７１（ｓ，３Ｈ）、１．３８−１．４１（ｍ，２Ｈ）、０．９８−１．０７（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３４７．２５（Ｍ＋Ｈ）。
【００８８】
（実施例１８）６−（２−ヒドロキシフェニル）−２−メチル−３−［２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル］−５−（２−フェニルエチル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの調製
【化２３】
表題化合物は、シクロプロパンアミンを［２−（１−メチル−２−ピロリジニル）エチル］アミンに置換したのを除いて、実施例１７の基本手順に従い調製した。１Ｈ ＮＭＲ(４００ ＭＨｚ，ＣＤＣＩ３)：δ７．１２−７．５１（ｍ，７Ｈ）、７．０４（ｄ，１Ｈ）、６．９５（ｔ，１Ｈ）、４．２０−４．２８（ｍ，１Ｈ）、４．０１−４．１１（ｍ，１Ｈ）、３．２１−３．３２（ｍ，１ Ｈ）、２．９４−３．０５（ｍ，４Ｈ）、２．６５（ｓ，３Ｈ）、２．５１（ｓ，３Ｈ）、２．３２−２．４１（ｍ，１Ｈ）、２．１１−２．２４（ｍ，２Ｈ）、１．７０−１．９５（ｍ，４Ｈ）、０．８１−０．９１（ｍ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４１８．２（Ｍ＋Ｈ）。
【００８９】
（実施例１９）３−（２，２−ジメチルプロピル）−６−（２−ヒドロキシフェニル）−２−メチル−５−（２−フェニルエチル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの調製
【化２４】
表題化合物は、シクロプロパンアミンを（２，２−ジメチルプロピル）アミンに置換したのを除いて、実施例１７の基本手順に従い調製した。１Ｈ ＮＭＲ(４００ ＭＨｚ，ＣＤＣＩ３)：δ７．１８−７．４５（ｍ，７Ｈ）、７．０４（ｄ，１Ｈ）、６．９１（ｔ， １Ｈ）、４．１０−４．１５（ｍ，２Ｈ）、２．９２−３．０２（ｍ， ４Ｈ）、２．６２（ｓ，３Ｈ）、１．０８（ｓ，９Ｈ）；ＬＣＭＳ （ｍ／ｚ）：３７７．６（Ｍ＋Ｈ）。
【００９０】
（実施例２０）３−ｓｅｃ−ブチル−６−（２−ヒドロキシフェニル）−２−メチル−５−（２−フェニルエチル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの調製
【化２５】
表題化合物は、シクロプロパンアミンを２−ブタンアミンに置換したのを除いて、実施例１７の基本手順に従い調製した。１Ｈ ＮＭＲ(４００ ＭＨｚ，ＣＤＣＩ３)：δ６．９８−７．２２−７．５（ｍ，７Ｈ）、６．８８（ｄ，１Ｈ）、６．７２（ｔ， １Ｈ）、３．９５−４．０７（ｍ，１Ｈ）、２．７２−２．８１（ｍ， ４Ｈ）、２．４２（ｓ，３Ｈ）、２．１２−２．２０（ｍ，１Ｈ）、１．７１−１．８９（ｍ，１Ｈ）、１．４５（ｄ，２Ｈ）、０．７１（ｔ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３６３．３（Ｍ+Ｈ）。
【００９１】
（実施例２１）３−シクロペンチル−６−（２−ヒドロキシフェニル）−２−メチル−５−（２−フェニルエチル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの調製
【化２６】
表題化合物は、シクロプロパンアミンをシクロペンタンアミンに置換したのを除いて、実施例１７の基本手順に従い調製した。１Ｈ ＮＭＲ(４００ ＭＨｚ，ＣＤＣＩ３)：δ７．１５−７．４３（ｍ，７Ｈ）、７．０５（ｄ，１Ｈ）、６．９５（ｔ，１Ｈ）、４．６１−４．７２（ｍ，１Ｈ）、２．９２−３．０３（ｍ，４Ｈ）、２．６５（ｓ，３Ｈ）、２．３８−２．８６（ｍ，２Ｈ）、２．１４−２．２０（ｍ，２Ｈ）、１．９２−１．９９（ｍ，２Ｈ）、１．６３−１．７３（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３７５．２（Ｍ＋Ｈ）。
【００９２】
（実施例２２）６−（２−ヒドロキシフェニル）−３−イソブチル−２−メチル−５−（２−フェニルエチル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの調製
【化２７】
表題化合物は、シクロプロパンアミンを（２−メチルプロピル）アミンに置換したのを除いて、実施例１７の基本手順に従い調製した。１Ｈ ＮＭＲ(４００ ＭＨｚ，ＣＤＣＩ３)：δ７．１５−７．４８（ｍ，７Ｈ）、７．０２（ｄ，１Ｈ）、６．８８（ｔ， １Ｈ）、３．９２（ｄ，２Ｈ）、２．８５−２．９６（ｍ，４Ｈ）、２．５５（ｓ，３Ｈ）、１．０１ （ｄ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３６３．４（Ｍ＋Ｈ）。
【００９３】
（実施例２３）３−シクロブチル−６−（２−ヒドロキシフェニル）−２−メチル−５−（２−フェニルエチル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの調製
【化２８】
表題化合物は、シクロプロパンアミンをシクロブタンアミンに置換したのを除いて、実施例１７の基本手順に従い調製した。１Ｈ ＮＭＲ(４００ ＭＨｚ，ＣＤＣＩ３)：δ７．１８−７．５０（ｍ，７Ｈ）、７．０４（ｄ，１Ｈ）、６．９１（ｔ，１Ｈ）、４．６７−４．８０（ｍ，１Ｈ）、３．０４−３．１５（ｍ，２Ｈ）、２．９４−２．９９（ｍ，４Ｈ）、２．４０−２．５２（ｍ， ２Ｈ）、２．００−２．１０（ｍ，１Ｈ）、１．８０−１．９１（ｍ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３６１．５（Ｍ＋Ｈ）。
【００９４】
（実施例２４）３−シクロヘキシル−６−（２−ヒドロキシフェニル）−２−メチル−５−（２−フェニルエチル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの調製
【化２９】
表題化合物は、シクロプロパンアミンをシクロヘキサンアミンに置換したのを除いて、実施例１７の基本手順に従い調製した。１Ｈ ＮＭＲ(４００ ＭＨｚ，ＣＤＣＩ３)：δ７．１２−７．５４（ｍ，７Ｈ）、７．０１（ｄ，１Ｈ）、６．８９（ｔ，１Ｈ）、４．０１−４．２１（ｍ，１Ｈ）、２．８９−３．０２（ｍ，４Ｈ）、２．６２（ｓ，３Ｈ）、１．９２−２．００（ｍ，２Ｈ）、１．７１−１．８２（ｍ，４Ｈ）、１．３２−１．４５（ｍ，４Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３８９．４（Ｍ＋Ｈ）。
【００９５】
（実施例２５）６−（２−ヒドロキシフェニル）−３−イソプロピル−２−メチル−５−（２−フェニルエチル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの調製
【化３０】
表題化合物は、シクロプロパンアミンを２−プロパンアミンに置換したのを除いて、実施例１７の基本手順に従い調製した。１Ｈ ＮＭＲ(４００ ＭＨｚ，ＣＤＣＩ３)：δ７．０８−７．２９（ｍ，７Ｈ）、６．９０（ｄ，１Ｈ）、６．８２（ｔ，１Ｈ）、４．４５−４．５２（ｍ，１Ｈ）、２．８５−２．９６（ｍ，４Ｈ）、２．５３（ｓ，３Ｈ）、１．５９（ｓ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３４９．５（Ｍ＋Ｈ）。
【００９６】
（実施例２６）６−（２−ヒドロキシフェニル）−２−メチル−５−（２−フェニルエチル）−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの調製
【化３１】
表題化合物は、１，１，１−トリフルオロプロピルアミンをシクロプロパンアミンに置換したのを除いて、実施例１７の基本手順に従い調製した。１Ｈ ＮＭＲ(４００ ＭＨｚ，ＣＤＣＩ３)：δ７．１８−７．４５（ｍ，７Ｈ）、７．０６(ｄ，１Ｈ)、６．９１(ｔ，１Ｈ)、４．７９−４．８５(ｍ，２Ｈ)、２．９５−３．０２ (ｍ，４Ｈ)、２．６３ (ｓ，３Ｈ)、１．５５（ｓ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３８９．２（Ｍ＋Ｈ）。
【００９７】
（実施例２７）６−（２−ヒドロキシフェニル）−２−メチル−３−オクチル−５−（２−フェニルエチル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの調製
【化３２】
表題化合物は、１−ブロモエタンを１−ヨードオクタンに置換したのを除いて、実施例１の基本手順に従い調製した。１Ｈ ＮＭＲ(４００ ＭＨｚ，ＣＤＣＩ３)：δ７．１５−７．５５（ｍ，７Ｈ）、７．０１（ｄ，１Ｈ）、６．８９（ｔ，１Ｈ）、３．９７−４．１０（ｍ，２Ｈ）、２．９６−３．０８（ｍ， ４Ｈ）、２．６２（ｓ，３Ｈ）、１．７０−１．７５（ｍ，２Ｈ）、１．１２−１．４５（ｍ，１０Ｈ）、０．９１（ｔ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４１９．４（Ｍ＋Ｈ）。
【００９８】
（実施例２８）３−ヘプチル−６−（２−ヒドロキシフェニル）−２−メチル−５−（２−フェニルエチル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの調製
【化３３】
表題化合物は、１−ブロモエタンを１−ブロモヘプタンに置換したのを除いて、実施例１の基本手順に従い調製した。１Ｈ ＮＭＲ(４００ ＭＨｚ，ＣＤＣＩ３)：δ７．１５−７．４６（ｍ，７Ｈ）、６．９９（ｄ，１Ｈ）、６．８８（ｔ，１Ｈ）、３．９２−４．１０（ｍ，２Ｈ）、２．９６−３．０８（ｍ，４Ｈ）、２．６８（ｓ，３Ｈ）、１．７０−１．７５（ｍ，２Ｈ）、１．１８−１．４５（ｍ，８Ｈ）、０．８９（ｔ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４０５．６（Ｍ＋Ｈ）。
【００９９】
（実施例２９）３−アリル−６−（２−ヒドロキシフェニル）−２−メチル−５−（２−フェニルエチル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの調製
【化３４】
表題化合物は、１−ブロモエタンをアリルブロマイドに置換したのを除いて、実施例１の基本手順に従い調製した。１Ｈ ＮＭＲ(４００ ＭＨｚ，ＣＤＣＩ３)：δ７．１５−７．４６（ｍ， ７Ｈ）、７．０６（ｄ，１Ｈ）、６．９０（ｔ，１Ｈ）、５．８２−６．０１（ｍ，１Ｈ）、５．１２−５．４５（ｍ，２Ｈ）、４．７５（ｓ，１Ｈ）、２．９５−３．００（ｍ，４Ｈ）、２．６５（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３４７．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１００】
（実施例３０）６−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−２、３−ジメチル−５−（２−フェニルエチル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの調製
【化３５】
ａ．メチル ３−フルオロ−２−（メチルオキシ）ベンゾエート
アルゴン下で、３−フルオロ−２−ヒドロキシ安息香酸（１００ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液にまずＣｓＣＯ３（０．７５ｇ、２．２４ｍｍｏｌ）を、その後ＣＨ３Ｉ（０．１０ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で一晩撹拌した。真空下でＤＭＦを取り除き、残渣をジクロロメタン中で希釈した。反応成分を濾過して固形分を除去し、濾過物を食塩水で洗浄した。表題化合物（７８ｍｇ）を分離し、更に精製することなく次のステップを続けた。１Ｈ ＮＭＲ(４００ ＭＨｚ，ＣＤＣＩ３)：δ３．９０（ｓ，３Ｈ）、４．００（ｓ， ３Ｈ）、７．１０（ｍ，１Ｈ）、７．３０（ｍ，１Ｈ）、７．６０（ｍ，１Ｈ）。
【０１０１】
ｂ．メチル ２−｛［３−フルオロ−２−（メチルオキシ）フェニル］カルボニル｝−４−フェニルブタノエート
表題化合物は実施例１ａ記載の基本手順に従い調製した。１Ｈ ＮＭＲ(４００ ＭＨｚ，ＣＤＣＩ３)：δ２．２６−２．３３（ｍ，２Ｈ）、２．７１（ｔ，２Ｈ）、３．７３（ｓ，３Ｈ）、３．９２（ｄ，３Ｈ）、４．２９（ｔ，１Ｈ）、７．０４−７．３１（ｍ，７Ｈ）、７．４４（ｄ，１Ｈ）。
【０１０２】
ｃ．６−［３−フルオロ−２−（メチルオキシ）フェニル］−２−メチル−５−（２−フェニルエチル）−４（１Ｈ）−ピリミジノン
アセトアミド（３７０ｍｇ、３．９１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液にＫ２ＣＯ３（１．２４ｇ、７．８ｍｍｏｌ）を加え、生成した懸濁液を５−１０分間撹拌した。実施例３０ｂのメチル ２−｛［３−フルオロ−２−（メチルオキシ）フェニル］カルボニル｝−４−フェニルブタノエート（５３０ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）を反応容器中に加え、生成した混合物を加熱し２４時間還流した。かかる反応混合物を室温に冷却し、その後１１０ｍＬの水を注いだ。１Ｎ ＨＣｌでｐＨを３−４に調整し、この混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（２×）。有機層を乾燥、濾過、及び濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィー（０−３％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製することにより、４００ｍｇの生成物を供給した（７５％）。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３５３．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１０３】
ｄ．６−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−２，３−ジメチル−５−（２−フェニルエチル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
表題化合物は、実施例１ｃ及び１ｄ記載の基本手順に従い調製した。１Ｈ ＮＭＲ(４００ ＭＨｚ，ＣＤＣＩ３)：δ１０．１１（ｓ，１Ｈ）、６．８２−７．２８（ｍ，８Ｈ）、３．６５ （ｓ，３Ｈ）、２．８５−３．０１（ｍ，４Ｈ）、２．６５（ｓ， ３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３３９．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０１０４】
（実施例３１）３−エチル−６−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−２−メチル−５−（２−フェニルエチル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの調製
【化３６】
表題化合物は、ヨードメタンをブロモエタンに置換したのを除いて、実施例３０の基本手順に従い調製した。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤＣＩ３)：δ１０．１５（ｓ，１Ｈ）、６．７８−７．２１（ｍ，８Ｈ）、４．１５（ｑ，２Ｈ）、２．８８−２．９８（ｍ，４Ｈ）、２．６２（ｓ，３Ｈ）、１．３８ （ｔ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ(ｍ／ｚ)：３５３．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１０５】
（実施例３２）３−ブチル−６−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−２−メチル−５−（２−フェニルエチル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの調製
【化３７】
表題化合物は、ヨードメタンを１−ヨードブタンに置換したのを除いて、実施例３０の基本手順に従い調製した。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤＣＩ３)：δ６．７８−７．２８（ｍ，８Ｈ）、４．１５（ｔ，２Ｈ）、２．９２−２．９９ （ｍ，４Ｈ）、２．６５（ｓ，３Ｈ）、１．６８−１．８２（ｍ， ２Ｈ）、１．４２−１．６１（ｍ，２Ｈ）、１．０３（ｔ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３８１．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１０６】
（実施例３３）２−（ジメチルアミノ）−６−（２−ヒドロキシフェニル）−５−（２−フェニルエチル）−４（１Ｈ）−ピリミジノンの調製
【化３８】
表題化合物は、アセトアミジンを１，１−ジメチル硫酸グアニジンに置換したこと及びアルキル化ステップ（１ｃ）を省いたのを除いて、実施例１の基本手順に従い調製した。 ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３３６（Ｍ＋Ｈ）。
【０１０７】
（実施例３４）６−（２−ヒドロキシフェニル）−２−メチル−３−フェニル−５−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノンの調製
【化３９】
表題化合物は、クロロプロピルアミンをアニリンに置換したことを除いて、実施例１７の基本手順に従い調製した。 ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３８３（Ｍ＋Ｈ）。
【０１０８】
（実施例３５）６−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−３−ヘプチル−２−メチル−５−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノンの調製
【化４０】
表題化合物は、１−ブロモプロパンを１−ブロモヘプタンに、また３−メトキシ安息香酸を３−フルオロ−２−メトキシ安息香酸に置換したのを除いて、実施例１の基本手順に従い調製した。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤＣＩ３)：δ１０．２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、７．２７（ｍ，３Ｈ）、７．２０（ｍ，４Ｈ）、６．８６（ｍ，１Ｈ）、４．０６（ｍ，２Ｈ）、２．９５（ｓ，３Ｈ）、１．７７（ｍ，２Ｈ）、１．４６（ｍ，６Ｈ）、１．３４（ｍ，６Ｈ）、０．９３（ｍ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４２３．４（Ｍ＋Ｈ）。
【０１０９】
（実施例３６）３−（１−ベンゾチエン−２−イル）−６−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−２−メチル−５−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノンの調製
【化４１】
【０１１０】
ａ．１，１−ジメチルエチル １−ベンゾチエン−２−イルカルバメート
【化４２】
１−ベンゾチオフェン−２−カルボン酸（５．０ｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）の乾燥ｔ−ＢｕＯＨ溶液（７０ｍｌ）にＴＥＡ（４．３ｍＬ、０．０３１ｍｏｌ）を加えた。５分間撹拌した後、ＤＰＰＡ（６．６７ｍｌ、０．０３１ｍｏｌ）を加え、反応物を１６時間還流した。かかる反応物を濃縮し、生成した残渣を酢酸エチルで希釈し、続けて飽和ＮａＣＯ３及び食塩水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し及び濃縮した後、シリカクロマトグラフィー（０−４０％ 酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、６２％の収率で純粋な生成物（４．３５ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６)δｐｐｍ １．５０（ｓ，９Ｈ）、６．７７（ｓ，１Ｈ）、７．１５（ｔ，Ｊ＝０．８５ Ｈｚ，１Ｈ）、７．２６（ｔ，Ｊ＝０．８５ Ｈｚ，１Ｈ）、７．５９（ｄ，Ｊ＝７．７９Ｈｚ，１Ｈ）、７．７６（ｄ，Ｊ＝７．７８Ｈｚ，１Ｈ）、１０．２（ｂｒｓ，１Ｈ）。
【０１１１】
ｂ．１−ベンゾチオフェン−２−アミン
【化４３】
１，１−ジメチルエチル １−ベンゾチエン−２−イルカルバメート（１．０ｇ、４．０１ｍｍｏｌｅｓ）のＤＣＭ溶液（１０ｍｌ）にＴＦＡ（２．０ｍＬ）を加え、１２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、生成した残渣をＤＣＭ中で再び溶解し、１Ｎ ＮａＯＨ（２×５０ｍｌ）、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。かかる反応物を濾過及び濃縮し、収率９１％で純粋な生成物（０．５４ｇ）を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：１５０．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０１１２】
ｃ．３−（１−ベンゾチエン−２−イル）−６−［３−フルオロ−２−（メチルオキシ）フェニル］−２−メチル−５−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン
【化４４】
表題化合物は、メチル ２−（メチルオキシ）安息香酸エステルを３−フルオロ−２−（メチルオキシ）安息香酸エステルに、またシクロプロパンアミンを２−アミノベンゾチオフェンに置換したのを除いて、実施例１７の基本手順に従い調製した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４７１．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１１３】
ｄ．３−（１−ベンゾチエン−２−イル）−６−［３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル］−２−メチル−５−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン
【化４５】
撹拌子及び冷却器を具える丸底フラスコに３−（−ベンゾチエン−２−イル）−６−［３−フルオロ−２−（メチルオキシ）フェニル］−２−メチル−５−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン（３．３３ｇ、７．０８ｍｍｏｌ）を投入した。ここに４５％ＨＢｒの酢酸溶液８０ｍＬ及び水１１ｍＬを加えた。反応物を９０℃で一晩加熱した。粗残渣をＤＣＭで希釈し、飽和炭酸ナトリウム及び食塩水で抽出した。有機層を濃縮し、シリカクロマトグラフィー（０−３０％ 酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、収率９７％で所望の生成物（３．１４ｇ）を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４５７．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１１４】
（実施例３７）６−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−２−メチル−３−（５−メチル−２−チエニル）−５−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノンの調製
【化４６】
表題化合物は、メチル ２−（メチルオキシ）安息香酸エステルを３−フルオロ−２−（メチルオキシ）安息香酸エステルに、またシクロプロパンアミンを２−アミノ−５−メチルチオフェンに置換したのを除いて、実施例１７の基本手順に従い調製した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）: ４２１．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０１１５】
（実施例３８）６−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−２−メチル−３−（４−メチル−２−チエニル）−５−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノンの調製
【化４７】
表題化合物は、メチル ２−（メチルオキシ）安息香酸エステルを３−フルオロ−２−（メチルオキシ）安息香酸エステルに、またシクロプロパンアミンを２−アミノ−４−メチルチオフェンに置換したのを除いて、実施例１７の基本手順に従い調製した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）: ４２１．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１１６】
（実施例３９）３−（４−ビフェニリル）−６−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−２−メチル−５−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノンの調製
【化４８】
【０１１７】
ａ．３−（４−ビフェニリル）−６−［３−フルオロ−２−（メチルオキシ）フェニル］−２−メチル−５−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン
【化４９】
４−アミノビフェニル（０．３４ｇ、２．０２ｍｍｏｌ）のトルエン溶液にクロロトリイソプロポキシチタン（０．４８ｍＬ、３．０３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を３０分間撹拌した。メチル （２Ｚ）−３−（アセチルアミノ）−３−［３−フルオロ−２−（メチルオキシ）フェニル］−２−（２−フェニルエチル）−２−プロパノエート（０．５ｇ、１．３５ｍｍｏｌｅｓ）のトルエン溶液を上記混合物に加え、反応物を加熱して還流した。終了時に反応物を真空中で濃縮し、酢酸エチルで希釈し、続けて１Ｎ ＨＣｌ及び食塩水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し且つ真空中で濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィー（０−３０％ 酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、表題化合物を得た（０．５５ｇ、８３％）。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４９１．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１１８】
ｂ．３−（４−ビフェニリル）−６−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−２−メチル−５−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン
【化５０】
表題化合物は、実施例３６ｄ記載の基本手順に従い調製した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）: ４７７．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１１９】
（実施例４０）６−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−２−メチル−５−（２−フェニルエチル）−３−（５−フェニル−２−チエニル）−４（３Ｈ）−ピリミジノンの調製
【化５１】
【０１２０】
ａ．Ｎ−（ジフェニルメチリデン）−５−フェニル−２−チオフェンアミン
【化５２】
２−ブロモ−５−フェニルチオフェン（３．００ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）及び１，１−ジフェニルメタンイミン（２．６ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）の脱気トルエン溶液（５５ｍＬ）に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１．１６ｇ、１．２７ｍｍｏｌｅｓ）及びＢＩＮＡＰ（２．３７ｇ、３．０ｍｍｏｌｅｓ）を加えた。生成した溶液を再び１０分間脱気した。かかる溶液にＮａＯｔＢｕ（１．７１ｇ、１７．７ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を８０℃で１２時間加熱した。反応混合物を真空中で濃縮し、シリカクロマトグラフィー（３０％ 酢酸エチル／ヘキサン）で精製して２．９７ｇの生成物を得た（６９％）。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）: ３４０．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１２１】
ｂ．５−フェニル−２−チオフェンアミン
【化５３】
実施例４０ａのイミン（２．９７ｇ、８．７６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（２０ｍＬ）に３Ｎ ＨＣｌ（１０ｍＬ）を加え、混合物を室温で１２時間撹拌した。その後、反応混合物を真空中で濃縮し、エーテルと共に砕いた。生成した白い固体を濾過によって分離し、その後、水に溶解した。この水溶液のｐＨを３Ｎ ＮａＯＨの添加によって１３に調整した。この水溶液をＤＣＭで抽出し、食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過及び濃縮して収率８１％で１．２５ｇの生成物を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）: １７６．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１２２】
ｃ．６−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−２−メチル−５−（２−フェニルエチル）−３−（５−フェニル−２−チエニル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン
【化５４】
表題化合物は、メチル ２−（メチルオキシ）ベンゾエートを３−フルオロ−２−（メチルオキシ）ベンゾエートに、またシクロプロパンアミンを５−フェニル−２−チオフェンアミンに置換したのを除いて、実施例１７の基本手順に従い調製した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）: ４８３．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１２３】
（相補ピリミジノンの生物活性の例）
式（Ｉ）の化合物の生物活性を以下の試験によって証明した。
【０１２４】
（Ｉ）カルシウム受容体阻害検定
カルシウム拮抗活性は、ヒトのカルシウム受容体を安定的に発現しているＨＥＫ ２９３ ４．０−７細胞中において、細胞外Ｃａ２＋によって誘引される細胞内Ｃａ２＋の増加を阻害する試験化合物のＩＣ５０を測定することによって評価した。ＨＥＫ ２９３ ４．０−７細胞は、ロジャー等著のジャーナルオブボーンアンドミネラルリサーチ、第１０巻、補遺１、ｐ．Ｓ４８３、１９９５年記載の通りに構築した（ここに引用して援用する）。細胞外Ｃａ2+の増加は１から１．７５ｍＭで細胞外Ｃａ2+が増加することによって誘引される。細胞外Ｃａ2+は、蛍光カルシウム指示薬であるｆｌｕｏ−３を用いて測定した。
【０１２５】
手順は以下の通りである。
【０１２６】
１，細胞を、３７℃、５％炭酸ガス、９５％空気の下、選択培地（１０％牛胎児血清及び２００ｕｇ／ｍＬのハイグロマイシンＢを補充したＤＭＥＭ）中、Ｔ−１５０フラスコ内で維持し、９０％密集度まで成長させた。
【０１２７】
２，培地をデカントし、細胞単層を３７℃に維持したリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）で２回洗浄した。二回目の洗浄後、０．０２％ＥＤＴＡのＰＢＳ溶液６ｍＬを加え、３７℃で４分間培養した。培養後、穏やかにかき混ぜることによって細胞を分散させた。
【０１２８】
３，２つ又は３つのフラスコの細胞をためてペレットにした（１００×ｇ）。細胞のペレットを１０−１５ｍＬのＳＰＦ−ＰＣＢ＋中で再懸濁し、遠心して再びペレットにした。この洗浄を２回行った。
【０１２９】
硫酸塩及びリン酸塩のない副甲状腺細胞緩衝液（ＳＰＦ−ＰＣＢ）は、２０ｍＭ Ｎａ−Ｈｅｐｅｓ，ｐＨ７．４、１２６ｍＭ ＮａＣｌ、５ｍＭ ＫＣｌ、及び１ｍＭ ＭｇＣl２を含む。ＳＰＦ−ＰＣＢを調製し４℃で貯蔵した。使用する日に、ＳＰＦ−ＰＣＢに１ｍｇ／ｍｌのグルコース及び１ｍＭ ＣａＣｌ２を補い、その後２画分に分けた。１画分に牛血清アルブミン（ＢＳＡ；フラクションＶ、ＩＣＮ社）を５ｍg／ｍＬで加えた（ＳＰＦ−ＰＣＢ＋）。この緩衝液を、細胞の洗浄、ローディング及び維持に使用した。ＢＳＡを含まない画分は、蛍光測定を行うためにキュベット内で細胞を希釈するために使用した。
【０１３０】
４，ペレットを、２．２ｕＭのｆｌｕｏ−３（モレキュラープローブス社）を含む１０ｍＬのＳＰＦ−ＰＣＢ＋中で再懸濁し、室温で３５分間培養した。
【０１３１】
５，培養終了後、細胞を遠心してペレットにした。生成したペレットをＳＰＦ−ＰＣＢ＋で洗浄した。かかる洗浄後に１−２×１０６細胞／ｍＬの密度でＳＰＦ−ＰＣＢ＋に再懸濁した。
【０１３２】
６，蛍光シグナルを記録するために、３００ｕＬの細胞懸濁液を、１ｍＭ ＣａＣｌ２及び１ｍｇ／ｍＬのＤ−グルコースを含む１．２ｍＬのＳＰＦ緩衝液中で希釈した。３７℃で常時撹拌しつつ、蛍光光度計を用いて蛍光測定を実行した。励起波長及び放射波長を、それぞれ４８５ｎｍ及び５３５ｎｍで測定した。蛍光信号を較正するためにジギトニン（５ｍg／ｍＬメタノール溶液）を加えてＦｍａｘを得、またＴｒｉｓ−ＥＧＴＡ（２．５ＭＴｒｉｓ−Ｂａｓｅ、０．３Ｍ ＥＧＴＡ）を加えることにより見かけのＦｍｉｎを決定した。細胞内カルシウム濃度は以下の式を用いて計算した：
細胞内カルシウム＝（Ｆ−Ｆｍｉｎ／Ｆｍａｘ）×Ｋｄ＝４００ｎＭ
【０１３３】
７，供試化合物の潜在的なカルシウム拮抗活性を測定するために、細胞外Ｃａ2+の濃度を１−２ｍＭで増加させる前に細胞を供試化合物（又はコントロールとして賦型剤）と共に９０分間培養した。カルシウム拮抗化合物は、細胞外Ｃａ2+に誘引された細胞内Ｃａ2+の濃度増加を濃度依存的な様式で阻害する能力により検出された。
【０１３４】
５０ｕＭを超えるカルシウム受容体阻害剤のＩＣ５０値を有する化合物は不活性であると見なされる。カルシウム受容体阻害検定において、化合物はより低いＩＣ５０値を有することが望ましいことに注意すること。例えば、化合物は１０ｕＭ以下のＩＣ５０値、１ｕＭ以下のＩＣ５０値、０．１ｕＭ以下のＩＣ５０値を有することが望ましい。
【０１３５】
（ＩＩ）カルシウム受容体結合検定
ヒト副甲状腺カルシウム受容体（“ＨｕＰＣａＲ”）で安定的に移入されたＨＥＫ ２９３ ４．０−７細胞をＴ１８０組織培養フラスコ内でスケールアップした。１ｕＭのロイペプチン、０．０４ｕＭのペプスタチン、及び１ｍＭのＰＭＳＦを含むプロテアーゼ阻害剤カクテルの存在下緩衝液（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ ｐＨ ７．４，１ｍＭ ＥＤＴＡ，３ｍＭ ＭｇＣｌ２）中でポリトロン均質化又はガラスダウンシングにより原形質膜を得る。等分した膜を素早く凍結し、−８０℃で貯蔵した。３Ｈ標識付け化合物を４４Ｃｉ／ｍｍｏｌｅの放射活性に放射標識付けし、放射化学的安定性のためにこれらを等分し液体窒素中で貯蔵した。
【０１３６】
典型的な反応混合物は、０．５ｍＬの反応容量において、０．１％ゼラチン及び１０％エタノールを含む均質化緩衝液中で２ｎＭの３Ｈ化合物である（（Ｒ，Ｒ）−Ｎ−４’−メトキシ−ｔ−３−３’−メチル−１’−エチルフェニル−（１−ナフチル）エチルアミン）、又は３Ｈ化合物である（Ｒ）−Ｎ−［２−ヒドロキシ−３−（３−クロロ−２−シアノフェノキシ）プロピル］−１，１−ジメチル−２−（４−メトキシフェニル）エチルアミンの膜４−１０ｕｇを含む。培養を氷水浴内において１２×７５のポリエチレンチューブ中で行った。それぞれのチューブに供試サンプルの１００％エタノール溶液２５ｕＬを加え、その後２ｎＭの最終濃度にするため４００ｕＬの冷培養緩衝液及び４０ｎＭ ３Ｈ−化合物の１００％エタノール溶液２５ｕＬを加えた。結合反応は、培養緩衝液中で希釈した５０ｕＬの８０−２００ｕｇ／ｍＬのＨＥＫ ２９３ ４．０−７の膜を加えることによって開始し、４℃で３０分間培養した。洗浄緩衝液は０．１％のＰＥＩを含む５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌである。非特異的な結合は１００倍過剰量の非ラベルの類似体を加えることによって測定し、概ね全結合量の２０％であった。かかる結合反応は、ブランデルハーベスターを用いて、１％ＰＥＩで前処理したＧＦ／Ｃフィルターで素早く濾過することによって終結させる。フィルターをシンチレーション液中に置き、放射活性を液体シンチレーションカウンターにより測定した。
【０１３７】
十分に説明をし、各個々の出版物を明確且つ個別的にここに引用することを示すが如くに、前述の特許及び特許文献に特に限定されない全出版物を本願に引用し援用する。
【０１３８】
上記明細書は、好ましい実施態様を含む本発明を十分に開示している。更なる詳述なしに、当業者は前記載を用いて本発明をその最も完全な程度で利用できると思われる。従って、ここで実施例は単なる説明として解釈され、決して本発明の範囲を限定しない。
【０１３９】
本発明の基本原則から逸脱することなく上記実施態様の細部に変更がなされうることは当業者には明らかであろう。排他的な特性又は恩恵を主張する本発明の実施態様は以下に定義される。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、カルシウム受容体の活性を阻害し得る相補ピリミジノン化合物、該化合物を含む薬学的組成物、並びに前記組成物及び化合物を調製する方法に関する。また、本発明は、かかる化合物及び組成物の使用、特に治療効果を達成するため患者に投与する際の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
哺乳動物において、細胞外Ｃａ2+は厳格な恒常性制御の下にあり、血液凝固、神経及び筋肉の興奮性、及び適切な骨形成のような種々のプロセスを規制する。細胞外Ｃａ2+は副甲状腺細胞からの副甲状腺ホルモン（“ＰＴＨ”）の分泌を阻害し、破骨細胞による骨吸収を阻害し、またＣ細胞からのカルシトニンの分泌を促進する。カルシウム受容体タンパク質は、ある種の分化した細胞が細胞外Ｃａ2+濃度の変化に応答できるようにする。
【０００３】
ＰＨＴは、血液中及び細胞外液中においてＣａ２＋恒常性を規制する主要な内分泌因子である。ＰＴＨは、骨細胞及び腎臓細胞に働きかけることによって血中のＣａ２＋レベルを増加させる。次いで、細胞外Ｃａ２＋中の増加は、負のフィードバックシグナルとして働きＰＴＨの分泌を低下させる。細胞外Ｃａ２＋とＰＴＨ分泌の間の相互関係は、身体のＣａ２＋恒常性を維持する重要な機構を形成する。
【０００４】
細胞外Ｃａ２＋は副甲状腺細胞に直接働き、ＰＴＨの分泌を規制する。細胞外Ｃａ２＋の変化を感知する副甲状腺細胞表面タンパク質の存在が確認されている。非特許文献1を参照。副甲状腺細胞において、カルシウム受容体であるこのタンパク質は、細胞外Ｃａ２＋の受容体として働き、細胞外Ｃａ２＋のイオン濃度の変化を感知し、また機能的細胞反応であるＰＨＴ分泌を開始させる。
【０００５】
細胞外Ｃａ２＋は、様々な細胞機能に影響を及ぼし、非特許文献２に概説されている。例えば、細胞外Ｃａ２＋は傍濾胞細胞（Ｃ細胞）及び副甲状腺細胞に影響を与える。非特許文献３を参照。また、破骨細胞に対する細胞外Ｃａ２＋の役割も研究されている。非特許文献４を参照。
【０００６】
カルシウム受容体分子に対する細胞外Ｃａ２＋の効果を模倣する様々な分子が既知である。カルシウム拮抗化合物はカルシウム受容体の活性を阻害し得る化合物であり、細胞外Ｃａ２＋によって誘引される一以上のカルシウム受容体の活性を減少させる。カルシウム拮抗化合物は、Ｃａ２＋受容体において活性である有用なカルシウムモジュレーターの発見、開発、設計、修飾及び／又は構築においてリード分子として有用である。かかるカルシウム拮抗化合物は、一以上のＣａ２＋受容体における活性によって規制又は影響を受ける、例えばホルモン、酵素又は成長因子のようなポリペプチドなどの一以上の成分、発現及び／又は分泌の異常なレベルによって特徴付けられる様々な病状の治療に有用である。カルシウム拮抗化合物の標的の病気又は疾患としては異常な骨及びミネラルの恒常性を伴う病気が挙げられる。
【０００７】
異常なカルシウム恒常性は、次の一以上の活性によって特徴付けられる：血清カルシウムの異常な増加又は減少；カルシウムの尿排泄物中の異常な増加又は減少；骨カルシウムレベルの異常な増加又は減少（例えば、骨ミネラル密度測定によって測定される）；食事性カルシウムの異常な吸収；ＰＴＨ及びカルシトニンのような血清カルシウムレベルに影響を及ぼすメッセンジャーの生成及び／又は放出の異常な増加又は減少；並びに血清カルシウムレベルに影響を及ぼすメッセンジャーによって誘引される応答性の異常な変化。
【０００８】
従って、カルシウム受容体拮抗薬は、副甲状腺機能低下症、骨肉腫、歯周病、骨折治癒機転、変形性関節症、関節置換術、関節リュウマチ、パジェット病、悪性腫瘍及び骨折治癒機転に関連する液性高カルシウム血症、並びに骨粗鬆症のような異常な骨又はミネラル恒常性に関する病気の薬物療法に対するユニークな研究方法を提供する。
【０００９】
【非特許文献１】ネイチャー、第３６６巻、１９９３年、ｐ．５７４
【非特許文献２】ネメス等（Ｎｅｍｅｔｈ ｅｔ ａｉ．，）著、セルカルシウム、第１１巻、１９９０年、ｐ．３１９
【非特許文献３】ネメス著、セルカルシウム、第１１巻、１９９０年、ｐ．３２３
【非特許文献４】ザイジ（Ｚａｉｄｉ）著、バイオサイエンスレポート、第１０巻、１９９０年、ｐ．４９３
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１０】
（発明の要旨）
特に限定されないが、副甲状腺機能低下症、骨肉腫、歯周病、骨折治癒機転、変形性関節症、関節置換術、関節リュウマチ、パジェット病、悪性腫瘍及び骨折治癒機転に関連する液性高カルシウム血症、並びに骨粗鬆症を含む異常な骨又はミネラル恒常性に関する様々な病気の治療においてカルシウム受容体拮抗薬として有用な相補ピリミジノン化合物をここに開示する。かかる化合物は、以下の式（Ｉ）によって表される。
【００１１】
また、ヒトを含む動物中でカルシウム受容体を拮抗する方法も開示する。かかる方法は、以下に示す式（Ｉ）の化合物の有効量を、それを必要としている動物に投与することを含む。
【００１２】
更に、ヒトを含む動物において血清副甲状腺レベルを増加させる方法を開示する。かかる方法には、以下に示す式（Ｉ）の化合物の有効量を、それを必要としている動物に投与することを含む。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１３】
（好ましい実施態様の詳細な記載）
カルシウム拮抗化合物又はカルシウム拮抗物質として有用な相補ピリミジノン化合物を開示する。“カルシウム拮抗化合物”又は“カルシウム拮抗物質”とは、カルシウム受容体の活性を阻害し得る化合物を指す。“カルシウム受容体の活性を阻害する”ための化合物の能力とは、かかる化合物が細胞外細胞外Ｃａ２＋によって誘引される一以上のカルシウム受容体の活性を減少させることを意味する。
【００１４】
カルシウム受容体の活性を阻害する及び／又は患者に有益な効果をもたらすカルシウム拮抗化合物の利用について以下に記載する。更に具体的には、本願はカルシウム拮抗化合物のＰＴＨ分泌を上昇させる能力について明らかにし、それによって副甲状腺カルシウム受容体がこれらの化合物の標的部位であることを確認する。また、更にカルシウム拮抗化合物を得るために使用することができる方法を以下に記載する。
【００１５】
カルシウム拮抗化合物を特徴付ける例を、構造（Ｉ）に描画された化学式及び付随の記載によって提供する。
【化１】
式中、Ｒ４及びＲ３はそれぞれ独立してＨ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、低級アルキル基、シクロアルキル基もしくはアリール基の一つ；又はＲ４及びＲ３は共に−（ＣＨ２）ｎ−で、ｎは５、４、もしくは３であり；
Ｒ２はアリール基であって、そのアリール環中に０から４の置換基を有し、置換基はそれぞれハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、低級アルキル基、Ｎ(低級アルキル基)2、低級アルコキシ基、ＯＨ、ＯＣ（Ｏ）−低級アルキル基、ＯＣ（Ｏ）−低級アルキルアミノ基、もしくはＯＣ（Ｏ）−低級アルキル-Ｎ(低級アルキル基)2の少なくとも一つであり；
Ｒ１はＨ、低級アルキル基、アリール基又は式-（ＣＨ２）ｎ−Ｒ５でnが０、１もしくは２である群の少なくとも一つであり；Ｒ５はアリール基であって、そのアリール環上に０から３の置換基を有し、各置換基は、ハロゲンＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ＮＨ−低級アリール基、ＮＨ−アルキルアリール基、Ｎ(低級アルキル基)2、ＯＨ、ＯＣ（Ｏ）−低級アルキル基、ＯＣ（Ｏ）−低級アルキルアミノ基、もしくはＯＣ（Ｏ）−低級アルキル-(低級アルキル基)2の少なくとも一つであるか、或いはこれらの製薬学的に適合する塩、水和物、互変異性体、溶媒和物又は複合体である。
【００１６】
ここで用いる“アルキル基”は、炭素−炭素単結合で結合し、またそれぞれ結合した１−２０の炭素原子を有する任意の置換炭化水素基を指す。アルキル炭化水素基は、直鎖状、分枝状又は環状、飽和又は不飽和でもよい。任意の置換アルキル基上の置換基は、アリール基、ＣＯ2Ｒ、ＣＯ2ＮＨＲ、ＯＨ、ＯＲ、ＣＯ、ＮＨ2、ｈａｌｏ、ＣＦ３、ＯＣＦ３又はＮＯ2の少なくとも一つでもよく、ここでＲはＨ、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、Ｃ２−５アルケニル基、Ｃ２−５アルキニル基、ヘテロシクロアルキル基、又はアリール基である。更なる置換基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｎ、Ｓ又はＯの少なくとも一つでも良い。一実施態様において、３以下の置換基が存在している。他の実施態様においては、アルキル基は１−１２の炭素原子を有し不飽和である。かかるアルキル基は直鎖状でも良い。
【００１７】
ここで使用したように、“シクロアルキル基”は、任意の飽和の３−７員炭素環であり、置換基は、他は示さないが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｎ（Ｒ４）２又はＯＲ４の少なくとも一つでも良い。
【００１８】
ここで用いる“アリール基”は、少なくとも一つの共役のｐｉ電子系を有する環を持ち、２以下の共役又は縮合環系を含む任意の置換芳香族基を指す。アリール基としては、カルボサイクリックアリール基及びビアリール基を含み、これらは全て更に置換されていても良い。フェニル基及びナフチル基、とりわけフェニル基が、特に有用なアリール基である。適切な置換基の例としては、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル基、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＯＭｅ、ＣＮ、ＯＳＯ２Ｒ又はＮＯ2の少なくとも一つが挙げられ、ここでＲはＣ１−４アルキル基又はＣ３−６シクロアルキル基を表す。
【００１９】
ここで用いる“ヘテロアリール基”は、Ｎ、Ｓ、又はＯのような１、２、又は３個のヘテロ原子を含むアリール環を指す。
【００２０】
ここで用いる“アルケニル基”は、少なくとも一つの炭素−炭素二重結合を含み、またそれぞれ結合した５以下の炭素原子を含む任意の置換炭化水素基を指す。アルケニル炭化水素鎖は直鎖状、分枝状又は環状でも良い。どの置換基も、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル基、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＯＭｅ、ＣＮ、ＯＳＯ２Ｒ又はＮＯ2の少なくとも一つであり、ここで、ＲはＣ１−４アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基を表す。
【００２１】
ここで用いる“アルキニル基”は、炭素原子間に少なくとも一つの炭素−炭素三重結合を含み、またそれぞれ結合した５以下の炭素原子を含む任意の置換炭化水素基を指す。アルキニル炭化水素鎖は直鎖状、分枝状又は環状でも良い。置換基はハロゲン、Ｃ１−４アルキル基、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＯＭｅ、ＣＮ、ＯＳＯ２Ｒ又はＮＯ2の少なくとも一つであり、ここで、ＲはＣ１−４アルキル基又はＣ３−６シクロアルキル基を表す。
【００２２】
相補ピリミジノン化合物は、一以上の不斉炭素原子を含んでもよく、またラセミ体及び任意の活性体で存在しても良い。これらの化合物及びジアステレオマーの全てが、本発明の範囲内にあることを意図している。
【００２３】
相補ピリミジノン化合物の例としては、６−（２−ヒドロキシフェニル）−２−メチル−５−（２−フェニルエチル）−３−プロピル−４（３Ｈ）−ピリミジノン、６−（２−ヒドロキシフェニル）−２−メチル−５−（２−フェニルエチル）−３−エチル−４（３Ｈ）−ピリミジノン、６−（２−ヒドロキシフェニル）−２−メチル−５−（２−フェニルエチル）−３−メチル−４（３Ｈ）−ピリミジノン、６−（２−ヒドロキシフェニル）−２−メチル−５−（２−フェニルエチル）−３−［２−（２−ピリジニル）エチル］−４（３Ｈ）−ピリミジノン、６−（２−ヒドロキシフェニル）−２−メチル−５−（２−フェニルエチル）−３−ブチル−４（３Ｈ）−ピリミジノン、６−（２−ヒドロキシフェニル）−２−メチル−５−（２−フェニルエチル）−３−ペンチル−４（３Ｈ）−ピリミジノン、６−（２−ヒドロキシ−フェニル）−２−メチル−５−（２−フェネチル）−３−ヘキシル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン、３−シクロプロピルメチル−６−（２−ヒドロキシ−フェニル）−２−メチル−５−フェネチル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン、３−（２−メチルアリル）−６−（２−ヒドロキシ−フェニル）−２−メチル−５−フェネチル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン、３−（３−メチルブチル）−６−（２−ヒドロキシ−フェニル）−２−メチル−５−フェネチル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン、３−（２−シクロヘキシルエチル）−６−（２−ヒドロキシ−フェニル）−２−メチル−５−フェネチル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン、３−プロピル−６−（３−フルオロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−２−メチル−５−フェネチル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン、３−ヘキシル−６−（３−フルオロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−２−メチル−５−フェネチル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン、３−プロピル−６−（２−ヒドロキシ−フェニル）−２−メチル−５−（２−シクロヘキシルエチル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン、２−（２−ヒドロキシフェニル）−３−（２−フェニルエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン、３−（２−シクロヘキシルエチル）−２−（２−ヒドロキシフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン、３−シクロプロピル−６−（２−ヒドロキシフェニル）−２−メチル−５−（２−フェニルエチル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、６−（２−ヒドロキシフェニル）−２−メチル−３−［２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル］−５−（２−フェニルエチル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、３−（２，２−ジメチルプロピル）−６−（２−ヒドロキシフェニル）−２−メチル−５−（２−フェニルエチル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、３−ｓｅｃ−ブチル−６−（２−ヒドロキシフェニル）−２−メチル−５−（２−フェニルエチル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、３−シクロペンチル−６−（２−ヒドロキシフェニル）−２−メチル−５−（２−フェニルエチル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、６−（２−ヒドロキシフェニル）−３−イソブチル−２−メチル−５−（２−フェニルエチル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、３−シクロブチル−６−（２−ヒドロキシフェニル）−２−メチル−５−（２−フェニルエチル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、３−シクロヘキシル−６−（２−ヒドロキシフェニル）−２−メチル−５−（２−フェニルエチル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、６−（２−ヒドロキシフェニル）−３−イソプロピル−２−メチル−５−（２−フェニルエチル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、６−（２−ヒドロキシフェニル）−２−メチル−５−（２−フェニルエチル）−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、６−（２−ヒドロキシフェニル）−２−メチル−３−オクチル−５−（２−フェニルエチル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、３−ヘプチル−６−（２−ヒドロキシフェニル）−２−メチル−５−（２−フェニルエチル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、３−アリル−６−（２−ヒドロキシフェニル）−２−メチル−５−（２−フェニルエチル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、６−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−２、３−ジメチル−５−（２−フェニルエチル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、３−エチル−６−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−２−メチル−５−（２−フェニルエチル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、３−ブチル−６−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−２−メチル−５−（２−フェニルエチル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、２−（ジメチルアミノ）−６−（２−ヒドロキシフェニル）−５−（２−フェニルエチル）−４（１Ｈ）−ピリミジノン、６−（２−ヒドロキシフェニル）−２−メチル−３−フェニル−５−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン、６−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−３−ヘプチル−２−メチル−５−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン、３−（１−ベンゾチエン−２−イル）−６−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−２−メチル−５−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン、６−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−２−メチル−３−（５−メチル−２−チエニル）−５−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン、６−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−２−メチル−３−（４−メチル−２−チエニル）−５−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン、３−（４−ビフェニリル）−６−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−２−メチル−５−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン及び６−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−２−メチル−５−（２−フェニルエチル）−３−（５−フェニル−２−チエニル）−４（３Ｈ）−ピリミジノンが挙げられる。
【００２４】
製薬学的に許容される塩は、それらを投与する量及び濃度において無毒な塩である。
【００２５】
製薬学的に許容される塩としては、スルファミン酸塩、塩酸塩、フマル酸エステル、マレイン酸エステル、リン酸塩、硫酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、シクロヘキシルスルファミン酸塩及びキナ酸塩のような酸付加塩が挙げられる。塩酸塩は製薬学的に許容される塩として特に有用である。製薬学的に許容される塩は、塩酸、マレイン酸、硫酸、リン酸、スルファミン酸、酢酸、クエン酸、乳酸、酒石酸、マロン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクロヘキシルスルホン酸、フマル酸、及びキナ酸のような酸から得ることができる。
【００２６】
また、製薬学的に許容される塩としては、カルボン酸又はフェノールのような酸官能基が存在している場合、ベンザチン、塩酸プロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン、プロカイン、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、アンモニウム、アルキルアミン、及び亜鉛を含むような塩基付加塩が挙げられる。
【００２７】
上記式（Ｉ）の化合物は通常の方法を用いて調製することができる。ここに記載した好ましい化合物を調製する全ての方法は、この節に記載した方法によって実行できる。以下の例は、特定の化合物の合成について説明している。手本としてここに記載したプロトコールを用いれば、一当業者は本発明の他化合物を容易に製造可能である。
【００２８】
全ての試薬及び溶媒は市販業者から得た。出発材料は一般的な技術及び手順を用いて合成した。
【００２９】
（合成スキーム）
本願で取り上げたピリミジノンの合成は、以下のスキーム１又は２で概説した２つの方法の一つにより実行しても良い。β−ケトエステル３は、当業者に既知の方法で合成しても良い。エステル１を水素化ナトリウムで処理し、その後に芳香族エステル２を付加することによりβ−ケトエステル３を与える。ナトリウムメトキシド又は炭酸カリウムのような塩基の存在下で３をアセトアミジンで処理することによりピリミジノン４を与える。４を、臭化リチウム及び１−ブロモプロパンのようなアルキル化剤の存在下において水素化ナトリウムのような塩基で処理することにより５を与える。５のメチルエステル保護基の脱保護は、三臭化ホウ素で処理して目的ピリミジノン６を与えるような当業者に既知の方法によって実現してもよい。
【００３０】
（スキーム１）
【化２】
【００３１】
スキーム２に概説しているように、酢酸のような酸の存在下でβ−ケトエステル３を酢酸ナトリウムで処理することによりエナミン７を与える。７を無水酢酸のようなアシル化剤でアシル化することにより８を与える。シクロプロピルアミンのようなアミンの存在下において８をトリメチルアルミニウムで処理することによりピリミジノン９を与える。三臭化ホウ素を使用するような当業者に一般的な条件下での９の脱保護により、目的ピリミジノン１０を与える。
【００３２】
（スキーム２）
【化３】
【００３３】
スキーム３で概説しているように、スキーム２記載の条件下で調製可能な１１のようなアセチル基で保護したエナミンは、４−アミノビフェニルのようなアミンの存在下においてクロロトリイソプロポキシチタンで処理することにより環を生じさせピリミジノン１２を一段階で生成できる。酢酸及び水において臭化水素酸のような当業者に一般的な条件下で１２を脱保護することにより、目的ピリミジノン１３を与える。
【００３４】
（スキーム３）
【化４】
【００３５】
スキーム４は、市販のチオフェン−２−カルボン酸塩１４を発端にする２−アミノチオフェンへの経路について概説する。カルボン酸１４を、ｔｅｒｔ−ブチルアルコールを還流しつつ、ジフェニルフォスフォリルアジドのような標準的なクゥルツィウス再配列条件下で処理することにより、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基で保護されたアミン１５を与える。ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル基を、ジクロロメタンのような有機溶媒中でトリフルオロ酢酸のような当業者には一般的な条件下で脱保護することにより、目的アミン１６を与える。
【００３６】
（スキーム４）
【化５】
【００３７】
スキーム５に示すように、トリス（ジベンジリジンアセトン）のような適切なリガンド及びｔｅｒｔ−ブトキシドナトリウムのトルエン溶液のような塩基の存在下で、パラジウム（０）のような標準的な有機金属カップリング反応条件において臭化物１７を処理することによって、臭化物と１，１−ジフェニルメタンイミンのようなアミンの間のカップリングを促進しイミン１８を生じる。テトラヒドロフランのような有機溶媒中で塩酸水のような標準的な加水分解条件を使用することにより、遊離アミンの標的１９を与えることができる。
【００３８】
（スキーム５）
【化６】
【００３９】
式（Ｉ）の化合物又はその製薬学的に許容される塩をヒト及びその他の動物の治療用に使用するために、通常、製薬組成物と同様の標準的な薬務に従って処方する。
【００４０】
カルシウム拮抗化合物は、静脈内投与、腹腔内投与、皮下投与、筋肉内投与、口内投与、局所性（経皮的）投与、又は経粘膜投与を含む様々な経路によって投与できる。経口投与は全身投与に適している。経口投与用に、かかる化合物を従来の経口投薬形態に処方できる。適切な経口投薬形態の例としては、カプセル、錠剤、並びにシロップ、エリキシル剤、及び濃縮点滴剤のような液体製剤が挙げられる。
【００４１】
また、注射、例えば筋肉内、静脈内、腹腔内、及び皮下への注射（非経口的投与）を使用してもよい。注射用に、本発明の化合物を液体に処方する。例えば、かかる化合物は、食塩水、ハンクス溶液、又はリンガー溶液のような生理的に相性の良い緩衝液又は溶液中に処方しても良い。更に、かかる化合物を固形で処方して、使用の直前に溶解又は分散させても良い。また、凍結乾燥した形態も提供できる。
【００４２】
また、全身投与は経粘膜的又は経皮的投与によっても達成できる。経粘膜的又は経皮的投与用に、障壁に浸透させるのに適当な浸透剤を処方に使用する。通常、かかる浸透剤は当業者に既知であり、例えば、経粘膜投与用に胆汁塩及びフシジン酸誘導体が挙げられる。更に、浸透を促進するために界面活性剤を使用しても良い。例えば、経粘膜的投与は点鼻スプレー、直腸座薬、又は膣座薬を介しても良い。
【００４３】
本発明のかかる化合物は、局所性投与用に、一般に当業者に既知である方法で軟膏、膏薬、ゲル、又はクリーム中に処方できる。
【００４４】
投与するための様々なカルシウム拮抗化合物の量は、化合物の５０％阻害濃度（ＩＣ５０）、半数影響濃度（ＥＣ５０）、化合物の生物学的半減期、患者の大きさ及び体重、並びに患者に関連する病気及び疾患のような因子を評価に入れることによる標準的なやり方で決定できる。考慮すべきこれら及びその他の因子の重要性は当業者に既知である。
【００４５】
また、投与する量は投与経路及び経口生体利用効率に依存する。例えば、低い経口生体利用効率を有する化合物用には比較的高い服用量を投与しなければならないであろう。
【００４６】
通常、かかる組成物は単位服用形態で投与する。経口適用として、例えば錠剤又はカプセルで投与でき、点鼻用としては定量エアロゾルで投与でき、経皮用としては局所製剤又はパッチで投与でき、経粘膜送達用には口腔内パッチを施すこともできる。それぞれの場合において、投薬は、患者に単回投与してもよい。
【００４７】
経口投与用のそれぞれの用量単位には、遊離塩基として計算したところ、式（Ｉ）の化合物又はこの製薬学的に許容される塩を約０．０１から約５００ｍｇ／ｋｇ含むことが望ましい。また、経口投与用の用量単位は、約０．１から約５０ｍｇ／ｋｇでも良い。非経口経路、経鼻経路、経口経路、吸入経路、経粘膜経路又は経皮経路用の１日服用量には、式（Ｉ）の化合物を０．０１から５．０％含むことが望ましい。１回投与が簡便ではあるが、１日につき２から６回のような複数回投与を利用しても良い。当業者には直ちに明らかであるように、活性成分の量及び投薬量は、所望の活性を示すために必要なだけ投与しても良い。
【００４８】
ここに使用したように、病気の“治療”には、特に限定されないが、病気の予防、遅延及び予防法が含まれる。
【００４９】
病的細胞に基づいて治療又は予防できる病気及び疾病としては、骨及びミネラルに関連した病気又は疾病；甲状腺機能低下症；卒中、脳梗塞、頭蓋骨損傷、延髄損傷のような中枢神経系の病気又は疾病、心停止又は新生児切迫仮死のような低酸素誘導神経細胞傷害、てんかん、アルツハイマー病、ハンチントン、及びパーキンソン病のような神経変性疾患、認知症、筋肉の緊張、鬱病、不安神経症、パニック障害、脅迫障害、心的外傷後ストレス障害、統合失調症、神経弛緩薬性悪性症候群、及びトゥレット・シンドローム；抗利尿ホルモン不適合分泌症候群 (SIADH)のような腎臓での過度の水の吸収を伴う病気、肝硬変、うっ血心不全、及びネフローゼ；高血圧症；塩基性抗生物質（例えば、アミノグリコシド系抗生物質）による腎臓毒性を予防及び／又は減少させること；下痢及びけいれん性結腸のような腸管運動異常；胃腸潰瘍性疾患；サルコイドーシスのような過度のカルシウム吸収を伴う胃腸病；自己免疫疾患及び臓器移植拒絶反応；扁平上皮細胞ガン；並びに膵炎が挙げられる。
【００５０】
一実施態様において、相補ピリミジノン化合物を血清副甲状腺ホルモン（“ＰＴＨ”）レベルを増加させるために用いる。血清副甲状腺ホルモンレベルを増加させることは、副甲状腺機能低下症、骨肉腫、歯周病、骨折、変形性関節症、関節リュウマチ、パジェット病、液性高カルシウム血症及び骨粗鬆症のような病気の治療に役立てることができる。
【００５１】
相補ピリミジノン化合物は再吸収阻害薬と共投与できる。かかる薬剤としては、特に限定されないが、エストロゲン、１，２５（ＯＨ）２ビタミンＤ３、カルシトニン、エストロゲン受容体選択的修飾薬、ビトロネクチン受容体拮抗薬、Ｖ−Ｈ＋ＡＴＰアーゼ阻害剤、ｓｒｃ ＳＨ２拮抗薬、ビスホスホネート又はカテプシン Ｋ阻害剤が挙げられる。
【００５２】
ここに開示した化合物は、患者を治療して患者の血清ＰＴＨレベルを増加させるための方法において利用できる。かかる方法は、治療効果を有するのに十分な血清ＰＴＨレベルを持続時間中及び／又はその量を増加させるために有効な化合物の量を患者に投与することによって実行する。
【００５３】
様々な実施態様において、患者に投与した化合物は、１時間以下、約１から約２４時間、約１から約１２時間、約1から約６時間、約１から約５時間、約１から約４時間、約２から約５時間、約２から約４時間、又は約３から約６時間の持続時間を有する血清ＰＴＨの増加を生じる。
【００５４】
他実施態様において、患者に投与した化合物は、再吸収阻害薬を共投与する条件で、２４時間を超える持続時間を有する血清ＰＴＨの増加を生じる。
【００５５】
更なる別の実施態様において、患者に投与した化合物は、患者の血清ＰＨＴレベルのピークの２倍、２から５倍、５から１０倍、及び少なくとも１０倍の血清ＰＴＨの増加を生じる。ピークの血清レベルは治療を受けていない患者について測定する。
【００５６】
上記のように、経口投与した場合に活性である式（Ｉ）の化合物及びその製薬学的に許容される塩は、シロップ、錠剤、カプセル及びトローチ剤として処方できる。一般的に、シロップ処方には液体担体中で化合物又は塩の懸濁液又は溶液を含む。適切な液体担体の例としては、香料又は着色料を含むエタノール、ピーナッツ油、オリーブ油、グリセリン又は水が挙げられる。錠剤の形態で提供された組成物において、固形剤を調製するために通常使用される如何なる製薬学上の担体を使用しても良い。かかる担体の例としては、ステアリン酸マグネシウム、石こう、滑石、ゼラチン、アカシア、ステアリン酸、澱粉、ラクトース及びサッカロースが挙げられる。シロップとして供給される化合物においては、通常の如何なるカプセル化も適合する。例えば、錠剤を調製するために用いた前記担体を硬ゼラチンカプセル殻を形成するために利用しても良い。軟ゼラチン殻カプセルにおける組成物用に、通常分散液又は懸濁液を調製するために使用される如何なる製薬学上の担体を検討しても良い。軟ゼラチンカプセル殻を形成するために適切な材料の例としては、水性ゴム、セルロース、ケイ酸塩及び油が挙げられる。
【００５７】
典型的な非経口組成物は、任意に非経口適合油を含む無菌水又は例えば、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、レシチン、落花生油、ゴマ油のような非水性担体中で、化合物又は塩の溶液又は懸濁液からなる。
【００５８】
一般的な吸入用組成物は、ドライパウダーとして投与できる溶液、懸濁液又はエマルジョンの形態、或いはジクロロジフルオロメタン又はトリクロロフルオロメタンのような従来の高圧ガスを用いたエアロゾルの形態で投与しても良い。
【００５９】
典型的な座薬処方物は、この方法で投与した場合に活性であり、例えば、重合性グリコール、ゼラチン、ココアバター又は他の低融点植物ワックスもしくは脂肪もしくはそれらの合成類似化合物のような接着剤及び／又は平滑剤を有する、式（Ｉ）の化合物又はその製薬学的に許容される塩の化合物からなる。
【００６０】
典型的な皮膚製剤及び経皮製剤には、従来の水性媒体又は非水性媒体、例えばクリーム、軟膏、ローション又はペーストからなるか、或いは薬の入った膏薬、パッチ又は膜の形態が含まれる。
【００６１】
組成物は、患者が単回服用できるように、通常単位投薬形態、例えば、錠剤、カプセル又は定量エアロゾル用量で提供される。
【００６２】
活性成分を含む錠剤及び丸薬を製造するための従来技術のような製薬処方物の処方に関する標準的な製薬業務についての追加の情報は、標準的な参考文献である、“レミントン著、製薬の科学と実践”、第２１版、２００５年に記載されている。この標準的な参考文献をここに引用して援用する。
【００６３】
相補ピリミジノン化合物を当業者の理解に従って投与した場合、非許容有毒効果は期待されない。
【実施例】
【００６４】
（相補ピリミジノンの調製例）
以下の具体例は、例証する意図のみを含み、本開示を限定していると見なしていない。以下の例で使用した試薬及び中間体は、市販されているか、又は有機合成分野の当業者によって標準的な文献の手順に従い調製できる。
【００６５】
（実施例１）６−（２−ヒドロキシフェニル）−２−メチル−５−（２−フェニルエチル）−３−プロピル−４（３Ｈ）−ピリミジノンの調製
ａ．２−［１−（２−メトキシ−フェニル）−メタノイル］−４−フェニル−酪酸メチルエステル
水素化ナトリウム（４．３１ｇ、１７９．６ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（１００ｍｌ）の懸濁液にメチル ４−フェニルブチラート（８．０ｇ、４４．８９ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。１５分撹拌した後、メチル ２−（メトキシ）ベンゾエート（９．６７ｍｌ、６７．３２ｍｍｏｌ）を加え、この後メタノールを８滴加えた。反応混合物を加熱して３時間還流し、氷浴内で冷却し、１Ｎ塩酸で注意深く急冷し、エチルエーテル(１５０ｍl×３)で抽出した。有機層を収集し、ＭＧＳＯ4上で乾燥し、濾過し、更にシリカゲルクロマトグラフィー（０−４％、酢酸エチル／ヘキサン）で精製して表題化合物を得た（１０．５ｇ、７５％）。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：313（Ｍ＋Ｈ）。
【００６６】
ｂ．２−メチル−６−［２−（メトキシ）フェニル］−５−（２−（フェニルエチル）−４（１Ｈ）−ピリミジノン
アセトアミジン（１．５１ｇ、１５．９８ｍｍｏｌ）のメタノール／ジオキサン（１３０ｍＬ／２６ｍＬ）溶液にＮａＯＣＨ３（６．５ｍｌ、２５重量／重量％のメタノール溶液）を加えた。混合物を５−１０分撹拌した後、メチル ２−｛［２−（メチルオキシ）フェニル］カルボニル｝−４−フェニルブチラート（ａより）（２．７７ｇ、８．８８ｍｍｏｌ）を加え、この後反応混合物を加熱して２４時間還流した。反応混合物を一晩加熱した後に、出発物質がまだ存在していた。更にアセトアミジン（２５２ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ）及びＮａＯＣＨ３（１．２２ｍｌ、２５重量／重量％のメタノール溶液）を加え、数時間加熱を継続した。最後に、溶媒を蒸発させ、更に残渣を水で溶解した。混合物のｐＨを、酢酸を用いて７−８に調整し、その後ジクロロメタン(１００ｍＬ×３)で抽出した。有機層をＭＧＳＯ4上で乾燥し、減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン、０−１．５％）を用いて精製することにより、表題化合物を得た（１．６２ｇ、６４％）。ＬＣＭＳ（Ｍ／Ｚ）:３２１(Ｍ＋Ｈ)。
【００６７】
ｃ．２−メチル−６−［２−（メトキシ）フェニル］−５−（２−（フェニルエチル）−３−プロピル−４（３Ｈ）−ピリミジノン
室温で撹拌している２−メチル−６−［２−（メトキシ）フェニル］−５−（２−（フェニルエチル）−４（１Ｈ）−ピリミジノン（ｂより）（２０９ｍｇ、０．６５３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液に、アルゴン下で水素化ナトリウム（５２ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ、６０％ミネラル油分散液）を加えた。反応混合物を約２分間撹拌した後、無水ＬｉＢｒ（１７０ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）を加え、１−ブロモプロパン（０．０９８ｍＬ、１．０８ｍｍｏｌ）を加える前に数分間撹拌を継続した。反応混合物を一晩撹拌し、その後減圧下溶媒を蒸発させた。残渣をＤＣＭで希釈し、続けて水及び食塩水で洗浄した後、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。次いで、有機層を濃縮し、シリカクロマトグラフィー（１０−２０％、酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、表題化合物を得た（１４０ｍｇ、５９％）。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３６３（Ｍ＋Ｈ）。
【００６８】
ｄ．６−（２−ヒドロキシフェニル）−２−メチル−５−（２−フェニルエチル）−３−プロピル−４（３Ｈ）−ピリミジノン
−４０℃で攪拌している２−メチル−６−［２−（メチルオキシ）フェニル］−５−（２−フェニルエチル）−３−プロピル−４（３Ｈ）−ピリミジノン（１４０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（４．０ｍＬ）溶液にＢＢｒ３（１．５５ｍＬ、１．５５ｍｍｏｌ、１ＭのＣＨ２Ｃｌ２溶液）を加えた。反応混合物の温度を０℃に上げ、２時間撹拌を継続した。その後、反応混合物を氷冷したＮａＨＣＯ３溶液に注ぐことによって急冷した。混合物をジクロロメタンで抽出し（５０ｍＬ×２）、有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。減圧下で乾燥させた後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（５−６５％、酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、表題化合物を得た（８９ｍｇ、６６％）。：１Ｈ ＮＭＲ(４００ ＭＨｚ，ＣＤＣＩ３)：δ７．３７−７．１８(ｍ，７Ｈ)、７．０６（ｄ，１Ｈ）、 ６．９５（ｔ，１Ｈ）、４．０５（ｍ，２Ｈ）、 ２．９１（ｓ，４Ｈ）、２．７０（ｓ，３Ｈ）、２．１０（ｍ，２Ｈ）、１．０８（ｔ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３４９．４（Ｍ＋Ｈ）。
【００６９】
（実施例２）６−（２−ヒドロキシフェニル）−２−メチル−５−（２−フェニルエチル）−３−エチル−４（３Ｈ）−ピリミジノンの調製
【化７】
表題化合物は、１−ブロモプロパンを１−ブロモエタンに置換したのを除いて、実施例１の基本手順に従い調製した。１Ｈ ＮＭＲ(４００ ＭＨｚ，ＣＤＣＩ３)：δ７．２５−７．０２（ｍ，７Ｈ）、６．９３（ｄ，１Ｈ）、６．８８（ｔ，１Ｈ）、４．０５（ｑ，２Ｈ）、２．８５（ｓ，４Ｈ）、２．６２（ｓ， ３Ｈ）、１．２８（ｔ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３３５．２（Ｍ＋Ｈ）。
【００７０】
（実施例３）６−（２−ヒドロキシフェニル）−２−メチル−５−（２−フェニルエチル）−３−メチル−４（３Ｈ）−ピリミジノンの調製
【化８】
表題化合物は、１−ブロモプロパンを１−ブロモメタンに置換したのを除いて、実施例１の基本手順に従い調製した。１Ｈ ＮＭＲ(４００ ＭＨｚ，ＣＤＣＩ３)：δ７．３２−７．１４（ｍ，７Ｈ）、７．０３（ｄ，１Ｈ）、６．９１（ｔ，１Ｈ）、３．６２（ｓ，３Ｈ）、２．９６（ｓ，４Ｈ）、２．７１（ｓ， ３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）: ３２１．２（Ｍ＋Ｈ）。
【００７１】
（実施例４）６−（２−ヒドロキシフェニル）−２−メチル−５−（２−フェニルエチル）−３−［２−（２−ピリジニル）エチル］−４（３Ｈ）−ピリミジノンの調製
【化９】
表題化合物は、１−ブロモプロパンを１−ブロモメチルピリジンに置換したのを除いて、実施例１の基本手順に従い調製した。１Ｈ ＮＭＲ(４００ ＭＨｚ，ＣＤＣＩ３)：δ８．６３ （ｄ，１Ｈ），７．８６（ｔ，１Ｈ），７．４２−７．１９（ｍ， ９Ｈ），７．０８（ｄ，１Ｈ），６．９５（ｔ，１Ｈ），５．４４（ｓ，２Ｈ），３．０２（ｓ，４Ｈ），２．７８（ｓ，３Ｈ）， １．６６（ｂｒ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３９８．２（Ｍ＋Ｈ）。
【００７２】
（実施例５）６−（２−ヒドロキシフェニル）−２−メチル−５−（２−フェニルエチル）−３−ブチル−４（３Ｈ）−ピリミジノンの調製
【化１０】
表題化合物は、１−ブロモプロパンを１−ブロモブタンに置換したのを除いて、実施例１の基本手順に従い調製した。１Ｈ ＮＭＲ(４００ ＭＨｚ，ＣＤＣＩ３)：δ７．３６−７．１８（ｍ，７Ｈ）、７．０６（ｄ，１Ｈ）、６．９５（ｔ，１Ｈ）、４．１０（ｍ，２Ｈ）、３．９０（ｓ，４Ｈ）、２．６９（ｓ， ３Ｈ）、１．７４（ｍ，２Ｈ）、１．４８（ｍ，２Ｈ）、０．９１（ｔ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３６３．２（Ｍ＋Ｈ）。
【００７３】
（実施例６）６−（２−ヒドロキシフェニル）−２−メチル−５−（２−フェニルエチル）−３−ペンチル−４（３Ｈ）−ピリミジノンの調製
【化１１】
表題化合物は、１−ブロモプロパンを１−ブロモペンタンに置換したのを除いて、実施例１の基本手順に従い調製した。１Ｈ ＮＭＲ(４００ ＭＨｚ，ＣＤＣＩ３)：δ７．３１−７．２１（ｍ，７Ｈ）、７．０９（ｄ，１）、６．９２（ｔ，１Ｈ）、３．９８（ｍ，２Ｈ）、２．８７（ｓ，４Ｈ）、２．５７（ｓ， ３Ｈ）、１．６９（ｍ，２Ｈ）、１．３５（ｍ，４Ｈ）、０．８７（ｍ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３７７．４（Ｍ＋Ｈ）。
【００７４】
（実施例７）６−（２−ヒドロキシ−フェニル）−２−メチル−５−（２−フェネチル）−３−ヘキシル−３Ｈ−ピリミジン−４−オンの調製
【化１２】
表題化合物は、１−ブロモプロパンを１−ブロモヘキサンに置換したのを除いて、実施例１の基本手順に従い調製した。１Ｈ ＮＭＲ(４００ ＭＨｚ，ＣＤＣＩ３)：δ７．３６−７．１９（ｍ，７Ｈ）、７．０５（ｄ，１Ｈ）、６．９６（ｔ，１Ｈ）、４．０７（ｍ，２Ｈ）、２．９５（ｓ，４Ｈ）、２．５７（ｓ， ３Ｈ）、１．７８（ｍ，２Ｈ）、１．５２−０．９２（ｍ，９Ｈ）； ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３９１．４（Ｍ＋Ｈ）。
【００７５】
（実施例８）３−シクロプロピルメチル−６−（２−ヒドロキシ−フェニル）−２−メチル−５−フェネチル−３Ｈ−ピリミジン−４−オンの調製
【化１３】
表題化合物は、１−ブロモプロパンをブロモシクロプロピルメタンに置換したのを除いて、実施例１の基本手順に従い調製した。１Ｈ ＮＭＲ(４００ ＭＨｚ，ＣＤＣＩ３)：δ７．３０−７．０９（ｍ，７Ｈ）、７．０１（ｄ，１Ｈ）、６．９８（ｔ， １Ｈ）、４．０７（ｄ，２Ｈ）、２．９６（ｓ，４Ｈ）、２．７７（ｓ，３Ｈ）、１．２２（ｍ，１ Ｈ）、０．６８（ｍ，２Ｈ）、０．５５（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３６１．２（Ｍ＋Ｈ）。
【００７６】
（実施例９）３−（２−メチルアリル）−６−（２−ヒドロキシ−フェニル）−２−メチル−５−フェネチル−３Ｈ−ピリミジン−４−オンの調製
【化１４】
表題化合物は、１−ブロモプロパンを３−ブロモ−２−メチルプロパンに置換したのを除いて、実施例１の基本手順に従い調製した。１Ｈ ＮＭＲ(４００ ＭＨｚ，ＣＤＣＩ３)：δ７．３９−７．２１（ｍ，７Ｈ）、７．０３（ｄ，１Ｈ）、７．２０ （ｔ，１Ｈ）、５．００（ｓ，１Ｈ）、４．６８（ｓ，２Ｈ）、４．５７（ｓ，１Ｈ）、２．９８（ｓ，４Ｈ）、２．６０（ｓ， ３Ｈ）、２．０２（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３６１．２（Ｍ＋Ｈ）。
【００７７】
（実施例１０）３−（３−メチルブチル）−６−（２−ヒドロキシ−フェニル）−２−メチル−５−フェネチル−３Ｈ−ピリミジン−４−オンの調製
【化１５】
表題化合物は、１−ブロモプロパンを１−ブロモ−３−メチルブタンに置換したのを除いて、実施例１の基本手順に従い調製した。１Ｈ ＮＭＲ(４００ ＭＨｚ，ＣＤＣＩ３)：δ１０．３０（ｂｒ，１Ｈ，ＯＨ）、７．４１−６．９２（ｍ，９Ｈ）、４．０８（ｔ，２Ｈ）、２．９７（ｍ，４Ｈ）、２．６４（ｓ， ３Ｈ），１．８０（ｍ，１Ｈ），１．６９-１．６３（ｍ，２Ｈ）、１．０６（ｄ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３７７．２（Ｍ＋Ｈ）。
【００７８】
（実施例１１）３−（２−シクロヘキシルエチル）−６−（２−ヒドロキシ−フェニル）−２−メチル−５−フェネチル−３Ｈ−ピリミジン−４−オンの調製
【化１６】
表題化合物は、１−ブロモプロパンを１−ブロモ−２−シクロヘキシルエタンに置換したのを除いて、実施例１の基本手順に従い調製した。１Ｈ ＮＭＲ(４００ ＭＨｚ，ＣＤＣＩ３)：δ１０．２０（ｂｒ，１Ｈ，ＯＨ）、７．４３-６．９２（ｍ， ９Ｈ）、４．０９（ｔ，２Ｈ）、２．９８（ｓ，４Ｈ），２．６２（ｓ，３Ｈ）、１．３２-１．０６（ｍ，１３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４１７．４（Ｍ＋Ｈ）。
【００７９】
（実施例１２）３−プロピル−６−（３−フルオロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−２−メチル−５−フェネチル−３Ｈ−ピリミジン−４−オンの調製
【化１７】
表題化合物は、３−メトキシ安息香酸を３−フルオロ−２−メトキシ安息香酸に置換したのを除いて、実施例１の基本手順に従い調製した。１Ｈ ＮＭＲ(４００ ＭＨｚ，ＣＤＣＩ３)：δ１０．２５（ｂｒ，１Ｈ）、７．３０−７．１２（ｍ，７Ｈ）、６．８１（ｍ，１Ｈ）、４．０２（ｍ，２Ｈ）、２．９２（ｓ， ４Ｈ）、２．５９（ｓ，３Ｈ）、１．７６（ｍ，２Ｈ）、１．４１（ｍ，６Ｈ）、０．９５（ｔ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３６７．２（Ｍ＋Ｈ）。
【００８０】
（実施例１３）３−ヘキシル−６−（３−フルオロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−２−メチル−５−フェネチル−３Ｈ−ピリミジン−４−オンの調製
【化１８】
表題化合物は、３−メトキシ安息香酸を３−フルオロ−２−メトキシ安息香酸に置換したのを除いて、実施例１の基本手順に従い調製した。１Ｈ ＮＭＲ(４００ ＭＨｚ，ＣＤＣＩ３)：δ１０．２５（ｂｒ，１Ｈ）、７．３０−７．１０（ｍ，７Ｈ）、６．８８（ｍ，１Ｈ）、４．０６（ｍ，２Ｈ）、２．９９（ｓ， ４Ｈ）、２．６１（ｓ，３Ｈ）、１．８２（ｍ，２Ｈ）、１．０７（ｔ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４０９．２（Ｍ＋Ｈ）。
【００８１】
（実施例１４）３−プロピル−６−（２−ヒドロキシ−フェニル）−２−メチル−５−（２−シクロヘキシルエチル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オンの調製
【化１９】
表題化合物は、４−フェニル酪酸塩をメチル−４−シクロ酪酸塩に置換したのを除いて、実施例１の基本手順に従い調製した。１Ｈ ＮＭＲ(４００ ＭＨｚ，ＣＤＣＩ３)：δ１０．５０（ｓ，１Ｈ，ＯＨ）、７．４０（ｄ，１Ｈ）、７．３７−７．２８（ｔ，１Ｈ）、７．０２（ｄ，１Ｈ）、６．９１（ｔ，１Ｈ）、４．００（ｔ，２Ｈ）、２．６５（ｔ，２Ｈ）、２．６０（ｓ， ３Ｈ）、１．８８−１．５２（ｍ，９Ｈ）、１．３９−０．９０ （ｍ，９Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３５５．４（Ｍ＋Ｈ）。
【００８２】
（実施例１５）２−（２−ヒドロキシフェニル）−３−（２−フェニルエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オンの調製
【化２０】
表題化合物は、アセトアミジンを３，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリジナミンで置換したのを除いて、実施例１の基本手順に従い調製した。１Ｈ ＮＭＲ(４００ ＭＨｚ，ＣＤＣＩ３)：δ７．１５−７．４６（ｍ，７Ｈ）、７．０６（ｄ， １Ｈ）、６．９０（ｔ，１Ｈ）、４．１１（ｔ，２Ｈ）、２．９３−３．１１（ｍ，４Ｈ）、１．９０−２．１８（ｍ，４Ｈ）、１．５０−１．６８（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３４７．３（Ｍ＋Ｈ）。
【００８３】
（実施例１６）３−（２−シクロヘキシルエチル）−２−（２−ヒドロキシフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オンの調製
【化２１】
化合物は、実施例１ｂのアセトアミジンをピペリジン−２−イリデンアミンで置換し、実施例１ａのメチル ４−フェニル酪酸塩をメチル ４−シクロヘキシル酪酸塩で置換して調製した。１Ｈ ＮＭＲ(４００ ＭＨｚ，ＣＤＣＩ３)：δ１０．５０（ｂｒ，１Ｈ，ＯＨ）、７．４１（ｄ，１Ｈ）、７．３５−７．２８（ｔ，１Ｈ）、７．００（ｄ，１Ｈ）、６．９１（ｔ， １Ｈ）、４．００（ｔ，２Ｈ）、２．９２(ｔ，２Ｈ)、２．７０−２．６５（ｍ，２Ｈ）、２．１０−１．９０（ｍ，４Ｈ）、１．７９−１．５５（ｍ，９Ｈ）、１．４８−１．１２（ｍ，４Ｈ）、１．００−０．９０（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３５３．４（Ｍ＋Ｈ）。
【００８４】
（実施例１７）３−シクロプロピル−６−（２−ヒドロキシフェニル）−２−メチル−５−（２−フェニルエチル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの調製
【化２２】
ａ．メチル （２Ｚ）−３−アミノ−３−［２−（メチルオキシ）フェニル］−２−（２−フェニルエチル）−２−プロペノエート
メチル ２−｛［２−（メチルオキシ）フェニル］カルボニル｝−４−フェニルブチラート（２．０ｇ、６．４ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（１２ｍＬ）に酢酸アンモニウム（３．０ｇ、３８．５ｍｍｏｌ）及び１．３ｍＬの酢酸を室温で加えた。反応容器にディーン−スタークトラップ及び冷却器を取り付け、その後加熱して３時間還流した。反応混合物を室温に冷却し、濃縮し、また粗混合物を更に精製することなく次のステップで用いた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３１１．３（Ｍ＋Ｈ）。
【００８５】
ｂ．メチル （２Ｚ）−３−（アセチルアミノ）−３−［２−（メチルオキシ）フェニル］−２−（２−フェニルエチル）−２−プロペノエート
実施例１７ａの粗原料（１ｇ、３．２ｍｍｏｌ）に無水酢酸（９ｍｌ）及び酢酸（２ml）を加えた。７０℃で３時間加熱した後、反応混合物を室温に冷却し濃縮した。残渣を飽和ＮａＨＣＯ３で希釈し、その後ＣＨ２Ｃｌ２で二回抽出した。回収した有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、また濃縮した。シリカクロマトグラフィー（５−４０％ 酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより生成物（０．９９ｇ、９２％）を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３５３．４（Ｍ＋Ｈ）。
【００８６】
ｃ．３−シクロプロピル−２−メチル−６−［２−（メチルオキシ）フェニル］−５−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン
シクロプロパンアミン（０．１２ｍＬ、１．７ｍｍｏｌ）の乾燥ＣＨ２Ｃｌ２溶液（４ｍｌ）に、室温、窒素下で２．０ＭのＭｅ３Ａｌのヘプタン溶液を０．８５ｍＬ（１．７ｍｍｏｌ）ゆっくりと加えた。２０分間撹拌後、実施例１７ｂのエンアミド（０．２ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を加熱し３時間還流し、その後、１Ｎ ＨＣｌをゆっくり加えることによって停止する前に室温に冷却した。生成した混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、回収した有機層を飽和ＮａＨＣＯ３及び食塩水で洗浄した。ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮した後、シリカクロマトグラフィー（１０−６０％ 酢酸エチル／ヘキサン）で表題化合物を供給した（０．１６ｇ、７５％）。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３６０．４（Ｍ＋Ｈ）。
【００８７】
ｄ．３−シクロプロピル−６−（２−ヒドロオキシフェニル）−２−メチル−５−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン
乾燥窒素雰囲気下で、−６０℃の３−シクロプロピル−２−メチル−６−［２−（メチルオキシ）フェニル］−５−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン（０．１６ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液３ｍｌに、ＢＢｒ３（２．８３ｍＬ、１Ｍ ＣＨ２Ｃｌ２溶液）を加えた。反応混合物を０℃に暖め、３時間撹拌した。反応を１：１の水：飽和ＮａＨＣＯ３を加えることによって停止し、ＣＨ２ＣＨ２で３回抽出し、回収した有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過及び濃縮した。生成した残渣をシリカクロマトグラフィー（０．２−０．８％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製し所望の生成物を得た（１３２ｎｇ、８６％）。１Ｈ ＮＭＲ(４００ ＭＨｚ，ＣＤＣＩ３)：δ７．２１−７．５１（ｍ，７Ｈ）、７．０４（ｄ，１Ｈ）、６．９５（ｔ，１Ｈ）、２．９６−３．１２（ｍ，１Ｈ）、２．９０−３．０９（ｍ，４Ｈ）、３．７１（ｓ，３Ｈ）、１．３８−１．４１（ｍ，２Ｈ）、０．９８−１．０７（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３４７．２５（Ｍ＋Ｈ）。
【００８８】
（実施例１８）６−（２−ヒドロキシフェニル）−２−メチル−３−［２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル］−５−（２−フェニルエチル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの調製
【化２３】
表題化合物は、シクロプロパンアミンを［２−（１−メチル−２−ピロリジニル）エチル］アミンに置換したのを除いて、実施例１７の基本手順に従い調製した。１Ｈ ＮＭＲ(４００ ＭＨｚ，ＣＤＣＩ３)：δ７．１２−７．５１（ｍ，７Ｈ）、７．０４（ｄ，１Ｈ）、６．９５（ｔ，１Ｈ）、４．２０−４．２８（ｍ，１Ｈ）、４．０１−４．１１（ｍ，１Ｈ）、３．２１−３．３２（ｍ，１ Ｈ）、２．９４−３．０５（ｍ，４Ｈ）、２．６５（ｓ，３Ｈ）、２．５１（ｓ，３Ｈ）、２．３２−２．４１（ｍ，１Ｈ）、２．１１−２．２４（ｍ，２Ｈ）、１．７０−１．９５（ｍ，４Ｈ）、０．８１−０．９１（ｍ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４１８．２（Ｍ＋Ｈ）。
【００８９】
（実施例１９）３−（２，２−ジメチルプロピル）−６−（２−ヒドロキシフェニル）−２−メチル−５−（２−フェニルエチル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの調製
【化２４】
表題化合物は、シクロプロパンアミンを（２，２−ジメチルプロピル）アミンに置換したのを除いて、実施例１７の基本手順に従い調製した。１Ｈ ＮＭＲ(４００ ＭＨｚ，ＣＤＣＩ３)：δ７．１８−７．４５（ｍ，７Ｈ）、７．０４（ｄ，１Ｈ）、６．９１（ｔ， １Ｈ）、４．１０−４．１５（ｍ，２Ｈ）、２．９２−３．０２（ｍ， ４Ｈ）、２．６２（ｓ，３Ｈ）、１．０８（ｓ，９Ｈ）；ＬＣＭＳ （ｍ／ｚ）：３７７．６（Ｍ＋Ｈ）。
【００９０】
（実施例２０）３−ｓｅｃ−ブチル−６−（２−ヒドロキシフェニル）−２−メチル−５−（２−フェニルエチル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの調製
【化２５】
表題化合物は、シクロプロパンアミンを２−ブタンアミンに置換したのを除いて、実施例１７の基本手順に従い調製した。１Ｈ ＮＭＲ(４００ ＭＨｚ，ＣＤＣＩ３)：δ６．９８−７．２２−７．５（ｍ，７Ｈ）、６．８８（ｄ，１Ｈ）、６．７２（ｔ， １Ｈ）、３．９５−４．０７（ｍ，１Ｈ）、２．７２−２．８１（ｍ， ４Ｈ）、２．４２（ｓ，３Ｈ）、２．１２−２．２０（ｍ，１Ｈ）、１．７１−１．８９（ｍ，１Ｈ）、１．４５（ｄ，２Ｈ）、０．７１（ｔ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３６３．３（Ｍ+Ｈ）。
【００９１】
（実施例２１）３−シクロペンチル−６−（２−ヒドロキシフェニル）−２−メチル−５−（２−フェニルエチル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの調製
【化２６】
表題化合物は、シクロプロパンアミンをシクロペンタンアミンに置換したのを除いて、実施例１７の基本手順に従い調製した。１Ｈ ＮＭＲ(４００ ＭＨｚ，ＣＤＣＩ３)：δ７．１５−７．４３（ｍ，７Ｈ）、７．０５（ｄ，１Ｈ）、６．９５（ｔ，１Ｈ）、４．６１−４．７２（ｍ，１Ｈ）、２．９２−３．０３（ｍ，４Ｈ）、２．６５（ｓ，３Ｈ）、２．３８−２．８６（ｍ，２Ｈ）、２．１４−２．２０（ｍ，２Ｈ）、１．９２−１．９９（ｍ，２Ｈ）、１．６３−１．７３（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３７５．２（Ｍ＋Ｈ）。
【００９２】
（実施例２２）６−（２−ヒドロキシフェニル）−３−イソブチル−２−メチル−５−（２−フェニルエチル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの調製
【化２７】
表題化合物は、シクロプロパンアミンを（２−メチルプロピル）アミンに置換したのを除いて、実施例１７の基本手順に従い調製した。１Ｈ ＮＭＲ(４００ ＭＨｚ，ＣＤＣＩ３)：δ７．１５−７．４８（ｍ，７Ｈ）、７．０２（ｄ，１Ｈ）、６．８８（ｔ， １Ｈ）、３．９２（ｄ，２Ｈ）、２．８５−２．９６（ｍ，４Ｈ）、２．５５（ｓ，３Ｈ）、１．０１ （ｄ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３６３．４（Ｍ＋Ｈ）。
【００９３】
（実施例２３）３−シクロブチル−６−（２−ヒドロキシフェニル）−２−メチル−５−（２−フェニルエチル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの調製
【化２８】
表題化合物は、シクロプロパンアミンをシクロブタンアミンに置換したのを除いて、実施例１７の基本手順に従い調製した。１Ｈ ＮＭＲ(４００ ＭＨｚ，ＣＤＣＩ３)：δ７．１８−７．５０（ｍ，７Ｈ）、７．０４（ｄ，１Ｈ）、６．９１（ｔ，１Ｈ）、４．６７−４．８０（ｍ，１Ｈ）、３．０４−３．１５（ｍ，２Ｈ）、２．９４−２．９９（ｍ，４Ｈ）、２．４０−２．５２（ｍ， ２Ｈ）、２．００−２．１０（ｍ，１Ｈ）、１．８０−１．９１（ｍ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３６１．５（Ｍ＋Ｈ）。
【００９４】
（実施例２４）３−シクロヘキシル−６−（２−ヒドロキシフェニル）−２−メチル−５−（２−フェニルエチル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの調製
【化２９】
表題化合物は、シクロプロパンアミンをシクロヘキサンアミンに置換したのを除いて、実施例１７の基本手順に従い調製した。１Ｈ ＮＭＲ(４００ ＭＨｚ，ＣＤＣＩ３)：δ７．１２−７．５４（ｍ，７Ｈ）、７．０１（ｄ，１Ｈ）、６．８９（ｔ，１Ｈ）、４．０１−４．２１（ｍ，１Ｈ）、２．８９−３．０２（ｍ，４Ｈ）、２．６２（ｓ，３Ｈ）、１．９２−２．００（ｍ，２Ｈ）、１．７１−１．８２（ｍ，４Ｈ）、１．３２−１．４５（ｍ，４Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３８９．４（Ｍ＋Ｈ）。
【００９５】
（実施例２５）６−（２−ヒドロキシフェニル）−３−イソプロピル−２−メチル−５−（２−フェニルエチル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの調製
【化３０】
表題化合物は、シクロプロパンアミンを２−プロパンアミンに置換したのを除いて、実施例１７の基本手順に従い調製した。１Ｈ ＮＭＲ(４００ ＭＨｚ，ＣＤＣＩ３)：δ７．０８−７．２９（ｍ，７Ｈ）、６．９０（ｄ，１Ｈ）、６．８２（ｔ，１Ｈ）、４．４５−４．５２（ｍ，１Ｈ）、２．８５−２．９６（ｍ，４Ｈ）、２．５３（ｓ，３Ｈ）、１．５９（ｓ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３４９．５（Ｍ＋Ｈ）。
【００９６】
（実施例２６）６−（２−ヒドロキシフェニル）−２−メチル−５−（２−フェニルエチル）−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの調製
【化３１】
表題化合物は、１，１，１−トリフルオロプロピルアミンをシクロプロパンアミンに置換したのを除いて、実施例１７の基本手順に従い調製した。１Ｈ ＮＭＲ(４００ ＭＨｚ，ＣＤＣＩ３)：δ７．１８−７．４５（ｍ，７Ｈ）、７．０６(ｄ，１Ｈ)、６．９１(ｔ，１Ｈ)、４．７９−４．８５(ｍ，２Ｈ)、２．９５−３．０２ (ｍ，４Ｈ)、２．６３ (ｓ，３Ｈ)、１．５５（ｓ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３８９．２（Ｍ＋Ｈ）。
【００９７】
（実施例２７）６−（２−ヒドロキシフェニル）−２−メチル−３−オクチル−５−（２−フェニルエチル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの調製
【化３２】
表題化合物は、１−ブロモエタンを１−ヨードオクタンに置換したのを除いて、実施例１の基本手順に従い調製した。１Ｈ ＮＭＲ(４００ ＭＨｚ，ＣＤＣＩ３)：δ７．１５−７．５５（ｍ，７Ｈ）、７．０１（ｄ，１Ｈ）、６．８９（ｔ，１Ｈ）、３．９７−４．１０（ｍ，２Ｈ）、２．９６−３．０８（ｍ， ４Ｈ）、２．６２（ｓ，３Ｈ）、１．７０−１．７５（ｍ，２Ｈ）、１．１２−１．４５（ｍ，１０Ｈ）、０．９１（ｔ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４１９．４（Ｍ＋Ｈ）。
【００９８】
（実施例２８）３−ヘプチル−６−（２−ヒドロキシフェニル）−２−メチル−５−（２−フェニルエチル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの調製
【化３３】
表題化合物は、１−ブロモエタンを１−ブロモヘプタンに置換したのを除いて、実施例１の基本手順に従い調製した。１Ｈ ＮＭＲ(４００ ＭＨｚ，ＣＤＣＩ３)：δ７．１５−７．４６（ｍ，７Ｈ）、６．９９（ｄ，１Ｈ）、６．８８（ｔ，１Ｈ）、３．９２−４．１０（ｍ，２Ｈ）、２．９６−３．０８（ｍ，４Ｈ）、２．６８（ｓ，３Ｈ）、１．７０−１．７５（ｍ，２Ｈ）、１．１８−１．４５（ｍ，８Ｈ）、０．８９（ｔ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４０５．６（Ｍ＋Ｈ）。
【００９９】
（実施例２９）３−アリル−６−（２−ヒドロキシフェニル）−２−メチル−５−（２−フェニルエチル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの調製
【化３４】
表題化合物は、１−ブロモエタンをアリルブロマイドに置換したのを除いて、実施例１の基本手順に従い調製した。１Ｈ ＮＭＲ(４００ ＭＨｚ，ＣＤＣＩ３)：δ７．１５−７．４６（ｍ， ７Ｈ）、７．０６（ｄ，１Ｈ）、６．９０（ｔ，１Ｈ）、５．８２−６．０１（ｍ，１Ｈ）、５．１２−５．４５（ｍ，２Ｈ）、４．７５（ｓ，１Ｈ）、２．９５−３．００（ｍ，４Ｈ）、２．６５（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３４７．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１００】
（実施例３０）６−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−２、３−ジメチル−５−（２−フェニルエチル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの調製
【化３５】
ａ．メチル ３−フルオロ−２−（メチルオキシ）ベンゾエート
アルゴン下で、３−フルオロ−２−ヒドロキシ安息香酸（１００ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液にまずＣｓＣＯ３（０．７５ｇ、２．２４ｍｍｏｌ）を、その後ＣＨ３Ｉ（０．１０ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で一晩撹拌した。真空下でＤＭＦを取り除き、残渣をジクロロメタン中で希釈した。反応成分を濾過して固形分を除去し、濾過物を食塩水で洗浄した。表題化合物（７８ｍｇ）を分離し、更に精製することなく次のステップを続けた。１Ｈ ＮＭＲ(４００ ＭＨｚ，ＣＤＣＩ３)：δ３．９０（ｓ，３Ｈ）、４．００（ｓ， ３Ｈ）、７．１０（ｍ，１Ｈ）、７．３０（ｍ，１Ｈ）、７．６０（ｍ，１Ｈ）。
【０１０１】
ｂ．メチル ２−｛［３−フルオロ−２−（メチルオキシ）フェニル］カルボニル｝−４−フェニルブタノエート
表題化合物は実施例１ａ記載の基本手順に従い調製した。１Ｈ ＮＭＲ(４００ ＭＨｚ，ＣＤＣＩ３)：δ２．２６−２．３３（ｍ，２Ｈ）、２．７１（ｔ，２Ｈ）、３．７３（ｓ，３Ｈ）、３．９２（ｄ，３Ｈ）、４．２９（ｔ，１Ｈ）、７．０４−７．３１（ｍ，７Ｈ）、７．４４（ｄ，１Ｈ）。
【０１０２】
ｃ．６−［３−フルオロ−２−（メチルオキシ）フェニル］−２−メチル−５−（２−フェニルエチル）−４（１Ｈ）−ピリミジノン
アセトアミド（３７０ｍｇ、３．９１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液にＫ２ＣＯ３（１．２４ｇ、７．８ｍｍｏｌ）を加え、生成した懸濁液を５−１０分間撹拌した。実施例３０ｂのメチル ２−｛［３−フルオロ−２−（メチルオキシ）フェニル］カルボニル｝−４−フェニルブタノエート（５３０ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）を反応容器中に加え、生成した混合物を加熱し２４時間還流した。かかる反応混合物を室温に冷却し、その後１１０ｍＬの水を注いだ。１Ｎ ＨＣｌでｐＨを３−４に調整し、この混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（２×）。有機層を乾燥、濾過、及び濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィー（０−３％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製することにより、４００ｍｇの生成物を供給した（７５％）。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３５３．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１０３】
ｄ．６−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−２，３−ジメチル−５−（２−フェニルエチル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
表題化合物は、実施例１ｃ及び１ｄ記載の基本手順に従い調製した。１Ｈ ＮＭＲ(４００ ＭＨｚ，ＣＤＣＩ３)：δ１０．１１（ｓ，１Ｈ）、６．８２−７．２８（ｍ，８Ｈ）、３．６５ （ｓ，３Ｈ）、２．８５−３．０１（ｍ，４Ｈ）、２．６５（ｓ， ３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３３９．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０１０４】
（実施例３１）３−エチル−６−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−２−メチル−５−（２−フェニルエチル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの調製
【化３６】
表題化合物は、ヨードメタンをブロモエタンに置換したのを除いて、実施例３０の基本手順に従い調製した。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤＣＩ３)：δ１０．１５（ｓ，１Ｈ）、６．７８−７．２１（ｍ，８Ｈ）、４．１５（ｑ，２Ｈ）、２．８８−２．９８（ｍ，４Ｈ）、２．６２（ｓ，３Ｈ）、１．３８ （ｔ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ(ｍ／ｚ)：３５３．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１０５】
（実施例３２）３−ブチル−６−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−２−メチル−５−（２−フェニルエチル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの調製
【化３７】
表題化合物は、ヨードメタンを１−ヨードブタンに置換したのを除いて、実施例３０の基本手順に従い調製した。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤＣＩ３)：δ６．７８−７．２８（ｍ，８Ｈ）、４．１５（ｔ，２Ｈ）、２．９２−２．９９ （ｍ，４Ｈ）、２．６５（ｓ，３Ｈ）、１．６８−１．８２（ｍ， ２Ｈ）、１．４２−１．６１（ｍ，２Ｈ）、１．０３（ｔ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３８１．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１０６】
（実施例３３）２−（ジメチルアミノ）−６−（２−ヒドロキシフェニル）−５−（２−フェニルエチル）−４（１Ｈ）−ピリミジノンの調製
【化３８】
表題化合物は、アセトアミジンを１，１−ジメチル硫酸グアニジンに置換したこと及びアルキル化ステップ（１ｃ）を省いたのを除いて、実施例１の基本手順に従い調製した。 ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３３６（Ｍ＋Ｈ）。
【０１０７】
（実施例３４）６−（２−ヒドロキシフェニル）−２−メチル−３−フェニル−５−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノンの調製
【化３９】
表題化合物は、クロロプロピルアミンをアニリンに置換したことを除いて、実施例１７の基本手順に従い調製した。 ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３８３（Ｍ＋Ｈ）。
【０１０８】
（実施例３５）６−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−３−ヘプチル−２−メチル−５−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノンの調製
【化４０】
表題化合物は、１−ブロモプロパンを１−ブロモヘプタンに、また３−メトキシ安息香酸を３−フルオロ−２−メトキシ安息香酸に置換したのを除いて、実施例１の基本手順に従い調製した。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤＣＩ３)：δ１０．２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、７．２７（ｍ，３Ｈ）、７．２０（ｍ，４Ｈ）、６．８６（ｍ，１Ｈ）、４．０６（ｍ，２Ｈ）、２．９５（ｓ，３Ｈ）、１．７７（ｍ，２Ｈ）、１．４６（ｍ，６Ｈ）、１．３４（ｍ，６Ｈ）、０．９３（ｍ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４２３．４（Ｍ＋Ｈ）。
【０１０９】
（実施例３６）３−（１−ベンゾチエン−２−イル）−６−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−２−メチル−５−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノンの調製
【化４１】
【０１１０】
ａ．１，１−ジメチルエチル １−ベンゾチエン−２−イルカルバメート
【化４２】
１−ベンゾチオフェン−２−カルボン酸（５．０ｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）の乾燥ｔ−ＢｕＯＨ溶液（７０ｍｌ）にＴＥＡ（４．３ｍＬ、０．０３１ｍｏｌ）を加えた。５分間撹拌した後、ＤＰＰＡ（６．６７ｍｌ、０．０３１ｍｏｌ）を加え、反応物を１６時間還流した。かかる反応物を濃縮し、生成した残渣を酢酸エチルで希釈し、続けて飽和ＮａＣＯ３及び食塩水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し及び濃縮した後、シリカクロマトグラフィー（０−４０％ 酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、６２％の収率で純粋な生成物（４．３５ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６)δｐｐｍ １．５０（ｓ，９Ｈ）、６．７７（ｓ，１Ｈ）、７．１５（ｔ，Ｊ＝０．８５ Ｈｚ，１Ｈ）、７．２６（ｔ，Ｊ＝０．８５ Ｈｚ，１Ｈ）、７．５９（ｄ，Ｊ＝７．７９Ｈｚ，１Ｈ）、７．７６（ｄ，Ｊ＝７．７８Ｈｚ，１Ｈ）、１０．２（ｂｒｓ，１Ｈ）。
【０１１１】
ｂ．１−ベンゾチオフェン−２−アミン
【化４３】
１，１−ジメチルエチル １−ベンゾチエン−２−イルカルバメート（１．０ｇ、４．０１ｍｍｏｌｅｓ）のＤＣＭ溶液（１０ｍｌ）にＴＦＡ（２．０ｍＬ）を加え、１２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、生成した残渣をＤＣＭ中で再び溶解し、１Ｎ ＮａＯＨ（２×５０ｍｌ）、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。かかる反応物を濾過及び濃縮し、収率９１％で純粋な生成物（０．５４ｇ）を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：１５０．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０１１２】
ｃ．３−（１−ベンゾチエン−２−イル）−６−［３−フルオロ−２−（メチルオキシ）フェニル］−２−メチル−５−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン
【化４４】
表題化合物は、メチル ２−（メチルオキシ）安息香酸エステルを３−フルオロ−２−（メチルオキシ）安息香酸エステルに、またシクロプロパンアミンを２−アミノベンゾチオフェンに置換したのを除いて、実施例１７の基本手順に従い調製した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４７１．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１１３】
ｄ．３−（１−ベンゾチエン−２−イル）−６−［３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル］−２−メチル−５−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン
【化４５】
撹拌子及び冷却器を具える丸底フラスコに３−（−ベンゾチエン−２−イル）−６−［３−フルオロ−２−（メチルオキシ）フェニル］−２−メチル−５−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン（３．３３ｇ、７．０８ｍｍｏｌ）を投入した。ここに４５％ＨＢｒの酢酸溶液８０ｍＬ及び水１１ｍＬを加えた。反応物を９０℃で一晩加熱した。粗残渣をＤＣＭで希釈し、飽和炭酸ナトリウム及び食塩水で抽出した。有機層を濃縮し、シリカクロマトグラフィー（０−３０％ 酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、収率９７％で所望の生成物（３．１４ｇ）を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４５７．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１１４】
（実施例３７）６−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−２−メチル−３−（５−メチル−２−チエニル）−５−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノンの調製
【化４６】
表題化合物は、メチル ２−（メチルオキシ）安息香酸エステルを３−フルオロ−２−（メチルオキシ）安息香酸エステルに、またシクロプロパンアミンを２−アミノ−５−メチルチオフェンに置換したのを除いて、実施例１７の基本手順に従い調製した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）: ４２１．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０１１５】
（実施例３８）６−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−２−メチル−３−（４−メチル−２−チエニル）−５−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノンの調製
【化４７】
表題化合物は、メチル ２−（メチルオキシ）安息香酸エステルを３−フルオロ−２−（メチルオキシ）安息香酸エステルに、またシクロプロパンアミンを２−アミノ−４−メチルチオフェンに置換したのを除いて、実施例１７の基本手順に従い調製した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）: ４２１．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１１６】
（実施例３９）３−（４−ビフェニリル）−６−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−２−メチル−５−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノンの調製
【化４８】
【０１１７】
ａ．３−（４−ビフェニリル）−６−［３−フルオロ−２−（メチルオキシ）フェニル］−２−メチル−５−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン
【化４９】
４−アミノビフェニル（０．３４ｇ、２．０２ｍｍｏｌ）のトルエン溶液にクロロトリイソプロポキシチタン（０．４８ｍＬ、３．０３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を３０分間撹拌した。メチル （２Ｚ）−３−（アセチルアミノ）−３−［３−フルオロ−２−（メチルオキシ）フェニル］−２−（２−フェニルエチル）−２−プロパノエート（０．５ｇ、１．３５ｍｍｏｌｅｓ）のトルエン溶液を上記混合物に加え、反応物を加熱して還流した。終了時に反応物を真空中で濃縮し、酢酸エチルで希釈し、続けて１Ｎ ＨＣｌ及び食塩水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し且つ真空中で濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィー（０−３０％ 酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、表題化合物を得た（０．５５ｇ、８３％）。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４９１．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１１８】
ｂ．３−（４−ビフェニリル）−６−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−２−メチル−５−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン
【化５０】
表題化合物は、実施例３６ｄ記載の基本手順に従い調製した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）: ４７７．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１１９】
（実施例４０）６−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−２−メチル−５−（２−フェニルエチル）−３−（５−フェニル−２−チエニル）−４（３Ｈ）−ピリミジノンの調製
【化５１】
【０１２０】
ａ．Ｎ−（ジフェニルメチリデン）−５−フェニル−２−チオフェンアミン
【化５２】
２−ブロモ−５−フェニルチオフェン（３．００ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）及び１，１−ジフェニルメタンイミン（２．６ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）の脱気トルエン溶液（５５ｍＬ）に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１．１６ｇ、１．２７ｍｍｏｌｅｓ）及びＢＩＮＡＰ（２．３７ｇ、３．０ｍｍｏｌｅｓ）を加えた。生成した溶液を再び１０分間脱気した。かかる溶液にＮａＯｔＢｕ（１．７１ｇ、１７．７ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を８０℃で１２時間加熱した。反応混合物を真空中で濃縮し、シリカクロマトグラフィー（３０％ 酢酸エチル／ヘキサン）で精製して２．９７ｇの生成物を得た（６９％）。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）: ３４０．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１２１】
ｂ．５−フェニル−２−チオフェンアミン
【化５３】
実施例４０ａのイミン（２．９７ｇ、８．７６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（２０ｍＬ）に３Ｎ ＨＣｌ（１０ｍＬ）を加え、混合物を室温で１２時間撹拌した。その後、反応混合物を真空中で濃縮し、エーテルと共に砕いた。生成した白い固体を濾過によって分離し、その後、水に溶解した。この水溶液のｐＨを３Ｎ ＮａＯＨの添加によって１３に調整した。この水溶液をＤＣＭで抽出し、食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過及び濃縮して収率８１％で１．２５ｇの生成物を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）: １７６．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１２２】
ｃ．６−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−２−メチル−５−（２−フェニルエチル）−３−（５−フェニル−２−チエニル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン
【化５４】
表題化合物は、メチル ２−（メチルオキシ）ベンゾエートを３−フルオロ−２−（メチルオキシ）ベンゾエートに、またシクロプロパンアミンを５−フェニル−２−チオフェンアミンに置換したのを除いて、実施例１７の基本手順に従い調製した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）: ４８３．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１２３】
（相補ピリミジノンの生物活性の例）
式（Ｉ）の化合物の生物活性を以下の試験によって証明した。
【０１２４】
（Ｉ）カルシウム受容体阻害検定
カルシウム拮抗活性は、ヒトのカルシウム受容体を安定的に発現しているＨＥＫ ２９３ ４．０−７細胞中において、細胞外Ｃａ２＋によって誘引される細胞内Ｃａ２＋の増加を阻害する試験化合物のＩＣ５０を測定することによって評価した。ＨＥＫ ２９３ ４．０−７細胞は、ロジャー等著のジャーナルオブボーンアンドミネラルリサーチ、第１０巻、補遺１、ｐ．Ｓ４８３、１９９５年記載の通りに構築した（ここに引用して援用する）。細胞外Ｃａ2+の増加は１から１．７５ｍＭで細胞外Ｃａ2+が増加することによって誘引される。細胞外Ｃａ2+は、蛍光カルシウム指示薬であるｆｌｕｏ−３を用いて測定した。
【０１２５】
手順は以下の通りである。
【０１２６】
１，細胞を、３７℃、５％炭酸ガス、９５％空気の下、選択培地（１０％牛胎児血清及び２００ｕｇ／ｍＬのハイグロマイシンＢを補充したＤＭＥＭ）中、Ｔ−１５０フラスコ内で維持し、９０％密集度まで成長させた。
【０１２７】
２，培地をデカントし、細胞単層を３７℃に維持したリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）で２回洗浄した。二回目の洗浄後、０．０２％ＥＤＴＡのＰＢＳ溶液６ｍＬを加え、３７℃で４分間培養した。培養後、穏やかにかき混ぜることによって細胞を分散させた。
【０１２８】
３，２つ又は３つのフラスコの細胞をためてペレットにした（１００×ｇ）。細胞のペレットを１０−１５ｍＬのＳＰＦ−ＰＣＢ＋中で再懸濁し、遠心して再びペレットにした。この洗浄を２回行った。
【０１２９】
硫酸塩及びリン酸塩のない副甲状腺細胞緩衝液（ＳＰＦ−ＰＣＢ）は、２０ｍＭ Ｎａ−Ｈｅｐｅｓ，ｐＨ７．４、１２６ｍＭ ＮａＣｌ、５ｍＭ ＫＣｌ、及び１ｍＭ ＭｇＣl２を含む。ＳＰＦ−ＰＣＢを調製し４℃で貯蔵した。使用する日に、ＳＰＦ−ＰＣＢに１ｍｇ／ｍｌのグルコース及び１ｍＭ ＣａＣｌ２を補い、その後２画分に分けた。１画分に牛血清アルブミン（ＢＳＡ；フラクションＶ、ＩＣＮ社）を５ｍg／ｍＬで加えた（ＳＰＦ−ＰＣＢ＋）。この緩衝液を、細胞の洗浄、ローディング及び維持に使用した。ＢＳＡを含まない画分は、蛍光測定を行うためにキュベット内で細胞を希釈するために使用した。
【０１３０】
４，ペレットを、２．２ｕＭのｆｌｕｏ−３（モレキュラープローブス社）を含む１０ｍＬのＳＰＦ−ＰＣＢ＋中で再懸濁し、室温で３５分間培養した。
【０１３１】
５，培養終了後、細胞を遠心してペレットにした。生成したペレットをＳＰＦ−ＰＣＢ＋で洗浄した。かかる洗浄後に１−２×１０６細胞／ｍＬの密度でＳＰＦ−ＰＣＢ＋に再懸濁した。
【０１３２】
６，蛍光シグナルを記録するために、３００ｕＬの細胞懸濁液を、１ｍＭ ＣａＣｌ２及び１ｍｇ／ｍＬのＤ−グルコースを含む１．２ｍＬのＳＰＦ緩衝液中で希釈した。３７℃で常時撹拌しつつ、蛍光光度計を用いて蛍光測定を実行した。励起波長及び放射波長を、それぞれ４８５ｎｍ及び５３５ｎｍで測定した。蛍光信号を較正するためにジギトニン（５ｍg／ｍＬメタノール溶液）を加えてＦｍａｘを得、またＴｒｉｓ−ＥＧＴＡ（２．５ＭＴｒｉｓ−Ｂａｓｅ、０．３Ｍ ＥＧＴＡ）を加えることにより見かけのＦｍｉｎを決定した。細胞内カルシウム濃度は以下の式を用いて計算した：
細胞内カルシウム＝（Ｆ−Ｆｍｉｎ／Ｆｍａｘ）×Ｋｄ＝４００ｎＭ
【０１３３】
７，供試化合物の潜在的なカルシウム拮抗活性を測定するために、細胞外Ｃａ2+の濃度を１−２ｍＭで増加させる前に細胞を供試化合物（又はコントロールとして賦型剤）と共に９０分間培養した。カルシウム拮抗化合物は、細胞外Ｃａ2+に誘引された細胞内Ｃａ2+の濃度増加を濃度依存的な様式で阻害する能力により検出された。
【０１３４】
５０ｕＭを超えるカルシウム受容体阻害剤のＩＣ５０値を有する化合物は不活性であると見なされる。カルシウム受容体阻害検定において、化合物はより低いＩＣ５０値を有することが望ましいことに注意すること。例えば、化合物は１０ｕＭ以下のＩＣ５０値、１ｕＭ以下のＩＣ５０値、０．１ｕＭ以下のＩＣ５０値を有することが望ましい。
【０１３５】
（ＩＩ）カルシウム受容体結合検定
ヒト副甲状腺カルシウム受容体（“ＨｕＰＣａＲ”）で安定的に移入されたＨＥＫ ２９３ ４．０−７細胞をＴ１８０組織培養フラスコ内でスケールアップした。１ｕＭのロイペプチン、０．０４ｕＭのペプスタチン、及び１ｍＭのＰＭＳＦを含むプロテアーゼ阻害剤カクテルの存在下緩衝液（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ ｐＨ ７．４，１ｍＭ ＥＤＴＡ，３ｍＭ ＭｇＣｌ２）中でポリトロン均質化又はガラスダウンシングにより原形質膜を得る。等分した膜を素早く凍結し、−８０℃で貯蔵した。３Ｈ標識付け化合物を４４Ｃｉ／ｍｍｏｌｅの放射活性に放射標識付けし、放射化学的安定性のためにこれらを等分し液体窒素中で貯蔵した。
【０１３６】
典型的な反応混合物は、０．５ｍＬの反応容量において、０．１％ゼラチン及び１０％エタノールを含む均質化緩衝液中で２ｎＭの３Ｈ化合物である（（Ｒ，Ｒ）−Ｎ−４’−メトキシ−ｔ−３−３’−メチル−１’−エチルフェニル−（１−ナフチル）エチルアミン）、又は３Ｈ化合物である（Ｒ）−Ｎ−［２−ヒドロキシ−３−（３−クロロ−２−シアノフェノキシ）プロピル］−１，１−ジメチル−２−（４−メトキシフェニル）エチルアミンの膜４−１０ｕｇを含む。培養を氷水浴内において１２×７５のポリエチレンチューブ中で行った。それぞれのチューブに供試サンプルの１００％エタノール溶液２５ｕＬを加え、その後２ｎＭの最終濃度にするため４００ｕＬの冷培養緩衝液及び４０ｎＭ ３Ｈ−化合物の１００％エタノール溶液２５ｕＬを加えた。結合反応は、培養緩衝液中で希釈した５０ｕＬの８０−２００ｕｇ／ｍＬのＨＥＫ ２９３ ４．０−７の膜を加えることによって開始し、４℃で３０分間培養した。洗浄緩衝液は０．１％のＰＥＩを含む５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌである。非特異的な結合は１００倍過剰量の非ラベルの類似体を加えることによって測定し、概ね全結合量の２０％であった。かかる結合反応は、ブランデルハーベスターを用いて、１％ＰＥＩで前処理したＧＦ／Ｃフィルターで素早く濾過することによって終結させる。フィルターをシンチレーション液中に置き、放射活性を液体シンチレーションカウンターにより測定した。
【０１３７】
十分に説明をし、各個々の出版物を明確且つ個別的にここに引用することを示すが如くに、前述の特許及び特許文献に特に限定されない全出版物を本願に引用し援用する。
【０１３８】
上記明細書は、好ましい実施態様を含む本発明を十分に開示している。更なる詳述なしに、当業者は前記載を用いて本発明をその最も完全な程度で利用できると思われる。従って、ここで実施例は単なる説明として解釈され、決して本発明の範囲を限定しない。
【０１３９】
本発明の基本原則から逸脱することなく上記実施態様の細部に変更がなされうることは当業者には明らかであろう。排他的な特性又は恩恵を主張する本発明の実施態様は以下に定義される。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の式（I）：
【化１】
（式中、Ｒ４及びＲ３はそれぞれ独立してＨ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、低級アルキル基、シクロアルキル基もしくはアリール基；又はＲ４及びＲ３は共に−（ＣＨ２）ｎ−で、ｎは５、４、もしくは３であり；Ｒ２はアリール基であって、そのアリール環中に０から４の置換基を有し、置換基はそれぞれハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、低級アルキル基、Ｎ（低級アルキル基）２、低級アルコキシ基、ＯＨ、ＯＣ（Ｏ）−低級アルキル基、ＯＣ（Ｏ）−低級アルキルアミノ基、もしくはＯＣ（Ｏ）−低級アルキル−Ｎ（低級アルキル基）２の少なくとも一つであり；Ｒ１はＨ、低級アルキル基、アリール基、又はｎが０、１もしくは２である式−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ５の群の一つであり；Ｒ５はアリール基であって、そのアリール環上に０から３の置換基を有し、置換基はそれぞれ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ＮＨ−低級アリール基、ＮＨ−アルキルアリール基、Ｎ（低級アルキル基）２、ＯＨ、ＯＣ（Ｏ）−低級アルキル基、ＯＣ（Ｏ）−低級アルキルアミノ基、もしくはＯＣ（Ｏ）−低級アルキル−Ｎ（低級アルキル基）２からの内の少なくとも一つである）で表される化合物、或いはその製薬学的に許容される塩、水和物、互変異性体、溶媒和物又は複合体。
【請求項２】
前記化合物が、６−（２−ヒドロキシフェニル）−２−メチル−５−（２−フェニルエチル）−３−プロピル−４（３Ｈ）−ピリミジノン、６−（２−ヒドロキシフェニル）−２−メチル−５−（２−フェニルエチル）−３−エチル−４（３Ｈ）−ピリミジノン、６−（２−ヒドロキシフェニル）−２−メチル−５−（２−フェニルエチル）−３−メチル−４（３Ｈ）−ピリミジノン、６−（２−ヒドロキシフェニル）−２−メチル−５−（２−フェニルエチル）−３−［２−（２−ピリジニル）エチル］−４（３Ｈ）−ピリミジノン、６−（２−ヒドロキシフェニル）−２−メチル−５−（２−フェニルエチル）−３−ブチル−４（３Ｈ）−ピリミジノン、６−（２−ヒドロキシフェニル）−２−メチル−５−（２−フェニルエチル）−３−ペンチル−４（３Ｈ）−ピリミジノン、６−（２−ヒドロキシ−フェニル）−２−メチル−５−（２−フェネチル）−３−ヘキシル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン、３−シクロプロピルメチル−６−（２−ヒドロキシ−フェニル）−２−メチル−５−フェネチル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン、３−（２−メチルアリル）−６−（２−ヒドロキシ−フェニル）−２−メチル−５−フェネチル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン、３−（３−メチルブチル）−６−（２−ヒドロキシ−フェニル）−２−メチル−５−フェネチル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン、３−（２−シクロヘキシルエチル）−６−（２−ヒドロキシ−フェニル）−２−メチル−５−フェネチル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン、３−プロピル−６−（３−フルオロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−２−メチル−５−フェネチル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン、３−ヘキシル−６−（３−フルオロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−２−メチル−５−フェネチル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン、３−プロピル−６−（２−ヒドロキシ−フェニル）−２−メチル−５−（２−シクロヘキシルエチル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン、２−（２−ヒドロキシフェニル）−３−（２−フェニルエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン、３−（２−シクロヘキシルエチル）−２−（２−ヒドロキシフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン、３−シクロプロピル−６−（２−ヒドロキシフェニル）−２−メチル−５−（２−フェニルエチル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、６−（２−ヒドロキシフェニル）−２−メチル−３−［２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル］−５−（２−フェニルエチル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、３−（２，２−ジメチルプロピル）−６−（２−ヒドロキシフェニル）−２−メチル−５−（２−フェニルエチル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、３−ｓｅｃ−ブチル−６−（２−ヒドロキシフェニル）−２−メチル−５−（２−フェニルエチル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、３−シクロペンチル−６−（２−ヒドロキシフェニル）−２−メチル−５−（２−フェニルエチル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、６−（２−ヒドロキシフェニル）−３−イソブチル−２−メチル−５−（２−フェニルエチル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、３−シクロブチル−６−（２−ヒドロキシフェニル）−２−メチル−５−（２−フェニルエチル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、３−シクロヘキシル−６−（２−ヒドロキシフェニル）−２−メチル−５−（２−フェニルエチル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、６−（２−ヒドロキシフェニル）−３−イソプロピル−２−メチル−５−（２−フェニルエチル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、６−（２−ヒドロキシフェニル）−２−メチル−５−（２−フェニルエチル）−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、６−（２−ヒドロキシフェニル）−２−メチル−３−オクチル−５−（２−フェニルエチル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、３−ヘプチル−６−（２−ヒドロキシフェニル）−２−メチル−５−（２−フェニルエチル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、３−アリル−６−（２−ヒドロキシフェニル）−２−メチル−５−（２−フェニルエチル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、６−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−２、３−ジメチル−５−（２−フェニルエチル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、３−エチル−６−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−２−メチル−５−（２−フェニルエチル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、３−ブチル−６−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−２−メチル−５−（２−フェニルエチル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、２−（ジメチルアミノ）−６−（２−ヒドロキシフェニル）−５−（２−フェニルエチル）−４（１Ｈ）−ピリミジノン、６−（２−ヒドロキシフェニル）−２−メチル−３−フェニル−５−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン、６−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−３−ヘプチル−２−メチル−５−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン、３−（１−ベンゾチエン−２−イル）−６−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−２−メチル−５−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン、６−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−２−メチル−３−（５−メチル−２−チエニル）−５−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン、６−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−２−メチル−３−（４−メチル−２−チエニル）−５−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン、３−（４−ビフェニリル）−６−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−２−メチル−５−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン又は６−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−２−メチル−５−（２−フェニルエチル）−３−（５−フェニル−２−チエニル）−４（３Ｈ）−ピリミジノンの少なくとも一つであることを特徴とする請求項１記載の化合物。
【請求項３】
請求項１記載の化合物の有効量を必要としている患者に投与することからなるカルシウム受容体を拮抗する方法。
【請求項４】
骨又はミネラルの異常な恒常性によって特徴付けられる病気又は疾患を治療するに当たり、請求項１記載の化合物の有効量をこの治療を必要としている患者に投与することからなる治療方法。
【請求項５】
骨又はミネラルの病気又は疾患が、骨肉腫、歯周病、骨折治療、変形性関節炎、関節置換術、リウマチ様関節炎、パジェット病、液性高カルシウム血症、悪性腫瘍、又は骨粗鬆症の少なくとも一つであることを特徴とする請求項１記載の方法。
【請求項６】
骨又はミネラルの病気又は疾患が骨粗鬆症であることを特徴とする請求項１記載の方法。
【請求項７】
前記化合物を骨吸収抑制剤と共に投与することを特徴とする請求項６記載の方法。
【請求項８】
前記骨吸収抑制剤が、エストロゲン、１，２５（ＯＨ）２ビタミンＤ３、カルシトニン、エストロゲン受容体選択的修飾薬、ビトロネクチン受容体拮抗薬、Ｖ−Ｈ＋ＡＴＰアーゼ阻害剤、ｓｒｃ ＳＨ２拮抗薬、ビスホスホネート又はカテプシン Ｋ阻害剤の少なくとも一つであることを特徴とする請求項７記載の方法。
【請求項９】
請求項１記載の化合物の有効量を治療が必要な患者に投与することからなる血中の副甲状腺レベルを増加させる方法。
【請求項１０】
前記化合物を骨吸収抑制剤と共に投与することを特徴とする請求項９記載の方法。
【請求項１１】
前記骨吸収抑制剤が、エストロゲン、１，２５（ＯＨ）２ビタミンＤ３、カルシトニン、エストロゲン受容体選択的修飾薬、ビトロネクチン受容体拮抗薬、Ｖ−Ｈ＋ＡＴＰアーゼ阻害剤、ｓｒｃ ＳＨ２拮抗薬、ビスホスホネート又はカテプシン Ｋ阻害剤の少なくとも一つであることを特徴とする請求項１０記載の方法。
【請求項１２】
請求項１記載の化合物を備える薬学的組成物。
【請求項１】
下記の式（I）：
【化１】
（式中、Ｒ４及びＲ３はそれぞれ独立してＨ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、低級アルキル基、シクロアルキル基もしくはアリール基；又はＲ４及びＲ３は共に−（ＣＨ２）ｎ−で、ｎは５、４、もしくは３であり；Ｒ２はアリール基であって、そのアリール環中に０から４の置換基を有し、置換基はそれぞれハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、低級アルキル基、Ｎ（低級アルキル基）２、低級アルコキシ基、ＯＨ、ＯＣ（Ｏ）−低級アルキル基、ＯＣ（Ｏ）−低級アルキルアミノ基、もしくはＯＣ（Ｏ）−低級アルキル−Ｎ（低級アルキル基）２の少なくとも一つであり；Ｒ１はＨ、低級アルキル基、アリール基、又はｎが０、１もしくは２である式−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ５の群の一つであり；Ｒ５はアリール基であって、そのアリール環上に０から３の置換基を有し、置換基はそれぞれ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ＮＨ−低級アリール基、ＮＨ−アルキルアリール基、Ｎ（低級アルキル基）２、ＯＨ、ＯＣ（Ｏ）−低級アルキル基、ＯＣ（Ｏ）−低級アルキルアミノ基、もしくはＯＣ（Ｏ）−低級アルキル−Ｎ（低級アルキル基）２からの内の少なくとも一つである）で表される化合物、或いはその製薬学的に許容される塩、水和物、互変異性体、溶媒和物又は複合体。
【請求項２】
前記化合物が、６−（２−ヒドロキシフェニル）−２−メチル−５−（２−フェニルエチル）−３−プロピル−４（３Ｈ）−ピリミジノン、６−（２−ヒドロキシフェニル）−２−メチル−５−（２−フェニルエチル）−３−エチル−４（３Ｈ）−ピリミジノン、６−（２−ヒドロキシフェニル）−２−メチル−５−（２−フェニルエチル）−３−メチル−４（３Ｈ）−ピリミジノン、６−（２−ヒドロキシフェニル）−２−メチル−５−（２−フェニルエチル）−３−［２−（２−ピリジニル）エチル］−４（３Ｈ）−ピリミジノン、６−（２−ヒドロキシフェニル）−２−メチル−５−（２−フェニルエチル）−３−ブチル−４（３Ｈ）−ピリミジノン、６−（２−ヒドロキシフェニル）−２−メチル−５−（２−フェニルエチル）−３−ペンチル−４（３Ｈ）−ピリミジノン、６−（２−ヒドロキシ−フェニル）−２−メチル−５−（２−フェネチル）−３−ヘキシル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン、３−シクロプロピルメチル−６−（２−ヒドロキシ−フェニル）−２−メチル−５−フェネチル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン、３−（２−メチルアリル）−６−（２−ヒドロキシ−フェニル）−２−メチル−５−フェネチル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン、３−（３−メチルブチル）−６−（２−ヒドロキシ−フェニル）−２−メチル−５−フェネチル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン、３−（２−シクロヘキシルエチル）−６−（２−ヒドロキシ−フェニル）−２−メチル−５−フェネチル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン、３−プロピル−６−（３−フルオロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−２−メチル−５−フェネチル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン、３−ヘキシル−６−（３−フルオロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−２−メチル−５−フェネチル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン、３−プロピル−６−（２−ヒドロキシ−フェニル）−２−メチル−５−（２−シクロヘキシルエチル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン、２−（２−ヒドロキシフェニル）−３−（２−フェニルエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン、３−（２−シクロヘキシルエチル）−２−（２−ヒドロキシフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン、３−シクロプロピル−６−（２−ヒドロキシフェニル）−２−メチル−５−（２−フェニルエチル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、６−（２−ヒドロキシフェニル）−２−メチル−３−［２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル］−５−（２−フェニルエチル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、３−（２，２−ジメチルプロピル）−６−（２−ヒドロキシフェニル）−２−メチル−５−（２−フェニルエチル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、３−ｓｅｃ−ブチル−６−（２−ヒドロキシフェニル）−２−メチル−５−（２−フェニルエチル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、３−シクロペンチル−６−（２−ヒドロキシフェニル）−２−メチル−５−（２−フェニルエチル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、６−（２−ヒドロキシフェニル）−３−イソブチル−２−メチル−５−（２−フェニルエチル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、３−シクロブチル−６−（２−ヒドロキシフェニル）−２−メチル−５−（２−フェニルエチル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、３−シクロヘキシル−６−（２−ヒドロキシフェニル）−２−メチル−５−（２−フェニルエチル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、６−（２−ヒドロキシフェニル）−３−イソプロピル−２−メチル−５−（２−フェニルエチル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、６−（２−ヒドロキシフェニル）−２−メチル−５−（２−フェニルエチル）−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、６−（２−ヒドロキシフェニル）−２−メチル−３−オクチル−５−（２−フェニルエチル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、３−ヘプチル−６−（２−ヒドロキシフェニル）−２−メチル−５−（２−フェニルエチル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、３−アリル−６−（２−ヒドロキシフェニル）−２−メチル−５−（２−フェニルエチル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、６−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−２、３−ジメチル−５−（２−フェニルエチル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、３−エチル−６−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−２−メチル−５−（２−フェニルエチル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、３−ブチル−６−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−２−メチル−５−（２−フェニルエチル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、２−（ジメチルアミノ）−６−（２−ヒドロキシフェニル）−５−（２−フェニルエチル）−４（１Ｈ）−ピリミジノン、６−（２−ヒドロキシフェニル）−２−メチル−３−フェニル−５−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン、６−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−３−ヘプチル−２−メチル−５−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン、３−（１−ベンゾチエン−２−イル）−６−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−２−メチル−５−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン、６−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−２−メチル−３−（５−メチル−２−チエニル）−５−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン、６−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−２−メチル−３−（４−メチル−２−チエニル）−５−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン、３−（４−ビフェニリル）−６−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−２−メチル−５−（２−フェニルエチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン又は６−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−２−メチル−５−（２−フェニルエチル）−３−（５−フェニル−２−チエニル）−４（３Ｈ）−ピリミジノンの少なくとも一つであることを特徴とする請求項１記載の化合物。
【請求項３】
請求項１記載の化合物の有効量を必要としている患者に投与することからなるカルシウム受容体を拮抗する方法。
【請求項４】
骨又はミネラルの異常な恒常性によって特徴付けられる病気又は疾患を治療するに当たり、請求項１記載の化合物の有効量をこの治療を必要としている患者に投与することからなる治療方法。
【請求項５】
骨又はミネラルの病気又は疾患が、骨肉腫、歯周病、骨折治療、変形性関節炎、関節置換術、リウマチ様関節炎、パジェット病、液性高カルシウム血症、悪性腫瘍、又は骨粗鬆症の少なくとも一つであることを特徴とする請求項１記載の方法。
【請求項６】
骨又はミネラルの病気又は疾患が骨粗鬆症であることを特徴とする請求項１記載の方法。
【請求項７】
前記化合物を骨吸収抑制剤と共に投与することを特徴とする請求項６記載の方法。
【請求項８】
前記骨吸収抑制剤が、エストロゲン、１，２５（ＯＨ）２ビタミンＤ３、カルシトニン、エストロゲン受容体選択的修飾薬、ビトロネクチン受容体拮抗薬、Ｖ−Ｈ＋ＡＴＰアーゼ阻害剤、ｓｒｃ ＳＨ２拮抗薬、ビスホスホネート又はカテプシン Ｋ阻害剤の少なくとも一つであることを特徴とする請求項７記載の方法。
【請求項９】
請求項１記載の化合物の有効量を治療が必要な患者に投与することからなる血中の副甲状腺レベルを増加させる方法。
【請求項１０】
前記化合物を骨吸収抑制剤と共に投与することを特徴とする請求項９記載の方法。
【請求項１１】
前記骨吸収抑制剤が、エストロゲン、１，２５（ＯＨ）２ビタミンＤ３、カルシトニン、エストロゲン受容体選択的修飾薬、ビトロネクチン受容体拮抗薬、Ｖ−Ｈ＋ＡＴＰアーゼ阻害剤、ｓｒｃ ＳＨ２拮抗薬、ビスホスホネート又はカテプシン Ｋ阻害剤の少なくとも一つであることを特徴とする請求項１０記載の方法。
【請求項１２】
請求項１記載の化合物を備える薬学的組成物。
【公表番号】特表２００８−５１５９０２（Ｐ２００８−５１５９０２Ａ）
【公表日】平成２０年５月１５日（２００８．５．１５）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−５３５７９２（Ｐ２００７−５３５７９２）
【出願日】平成１７年１０月６日（２００５．１０．６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００５／０３５９０６
【国際公開番号】ＷＯ２００６／０４１９６８
【国際公開日】平成１８年４月２０日（２００６．４．２０）
【出願人】（５０５１６６３５１）エヌピーエス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド (13)
【氏名又は名称原語表記】ＮＰＳ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬＳ， ＩＮＣ．
【出願人】（５９１００２９５７）スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション (341)
【氏名又は名称原語表記】ＳＭＩＴＨＫＬＩＮＥ ＢＥＥＣＨＡＭ ＣＯＲＰＯＲＡＴＩＯＮ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２０年５月１５日（２００８．５．１５）
【国際特許分類】
【出願日】平成１７年１０月６日（２００５．１０．６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００５／０３５９０６
【国際公開番号】ＷＯ２００６／０４１９６８
【国際公開日】平成１８年４月２０日（２００６．４．２０）
【出願人】（５０５１６６３５１）エヌピーエス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド (13)
【氏名又は名称原語表記】ＮＰＳ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬＳ， ＩＮＣ．
【出願人】（５９１００２９５７）スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション (341)
【氏名又は名称原語表記】ＳＭＩＴＨＫＬＩＮＥ ＢＥＥＣＨＡＭ ＣＯＲＰＯＲＡＴＩＯＮ
【Ｆターム（参考）】
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