ガンマ−セクレターゼ阻害剤としての置換Ｎ−アリールスルホニル複素環アミン
本発明は、式Ｉのガンマセクレターゼを阻害剤を開示しており：ここで、Ｌは、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ６）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、または−Ｓ（Ｏ２）−である；Ｒ１は、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択される；そしてＹは、−ＮＲ８Ｒ９、−Ｎ（Ｒ６）−（ＣＨ２）ｂ−ＮＲ８Ｒ９、アリール、ヘテロアリール、アルキル、シクロアルキル、アリールアルキル、アリールシクロアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールシクロアルキル、およびアリールヘテロシクロアルキルからなる群から選択される；あるいはＹは、式ＩＩおよび式ＩＩＩからなる群から選択される：式Ｉの１種またはそれ以上の化合物、またはこのような化合物を含有する処方は、例えば、アルツハイマー病を治療する際に有用であり得る。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は、２００４年６月３０日に出願された米国仮特許出願第６０／５８４，０１０号から優先権を主張している。
【背景技術】
【０００２】
（背景）
特許文献１（これは、２０００年８月１３日に公開された）は、アルツハイマー病およびアミロイドタンパク質の堆積に関連した他の疾患を治療し予防するのに有用なスルホンアミド部分を有する化合物を開示している。
【特許文献１】国際公開第００／５０３９１号パンフレット
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
神経変性疾患（例えば、アルツハイマー病）の治療または予防における現在の関心を考慮して、当該技術分野に好ましい寄与には、このような治療または予防で使用する化合物がある。本発明は、このような寄与を提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
（発明の要旨）
本発明は、ガンマ−セクレターゼ（これはまた、「γ−セクレターゼ」とも称する）の阻害剤（例えば、アンタゴニスト）である次式を有する化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩および／または溶媒和物を提供する：
【０００５】
【化４３】
ここで：
Ｌは、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ６）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、または−Ｓ（Ｏ２）−である；
Ｒ１は、非置換アリール、同一または異なり得る１個またはそれ以上の置換基Ｒ７で置換したアリール、非置換ヘテロアリール、および同一または異なり得る１個またはそれ以上の置換基Ｒ７で置換したヘテロアリールからなる群から選択される；
Ｒ２は、アルキル、同一または異なり得る１個またはそれ以上の置換基Ｒ７で置換したアルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｙ、−Ｘ−Ｃ（Ｏ）−Ｙ、−アルキレン−Ｘ−Ｃ（Ｏ）−Ｙ、−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｙ、−アルキレン−シクロアルキレン−Ｘ−Ｃ（Ｏ）−Ｙ、−アルキレン−シクロアルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｙ、−シクロアルキレン−アルキレン−Ｘ−Ｃ（Ｏ）−Ｙ、−シクロアルキレン−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｙ、アルキレン部分にて１個またはそれ以上のヒドロキシ基で置換した−シクロアルキレン−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｙ、−シクロアルキレン−Ｘ−Ｃ（Ｏ）−Ｙ、−シクロアルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｙ、−アルキレン−シクロアルキレン−アルキレン−Ｘ−Ｃ（Ｏ）−Ｙ、−アルキレン−シクロアルキレン−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｙ、非置換アリール、同一または異なり得る１個またはそれ以上の置換基Ｒ７で置換したアリール、非置換ヘテロアリール、および同一または異なり得る１個またはそれ以上の置換基Ｒ７で置換したヘテロアリールからなる群から選択される；
Ｒ３は、非置換アリール、同一または異なり得る１個またはそれ以上の置換基Ｒ７で置換したアリール、非置換ヘテロアリール、同一または異なり得る１個またはそれ以上の置換基Ｒ７で置換したヘテロアリール、非置換アルキル、同一または異なり得る１個またはそれ以上の置換基Ｒ７で置換したアルキル、非置換シクロアルキル、同一または異なり得る１個またはそれ以上の置換基Ｒ７で置換したシクロアルキル、アルキレン−シクロアルキル、シクロアルキル部分にて１個またはそれ以上の置換基Ｒ７で別個に置換したアルキレン−シクロアルキル、非置換アリールアルキル、アリール部分にて同一または異なり得る１個またはそれ以上の置換基Ｒ７で必要に応じて別個に置換したアリールアルキル、非置換アリールシクロアルキル、アリール部分にて同一または異なり得る１個またはそれ以上の置換基Ｒ７で別個に置換したアリールシクロアルキル、非置換ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリール部分にて同一または異なり得る１個またはそれ以上の置換基Ｒ７で別個に置換したヘテロアリールアルキル、非置換ヘテロアリールシクロアルキル、ヘテロアリール部分にて同一または異なり得る１個またはそれ以上の置換基Ｒ７で別個に置換したヘテロアリールシクロアルキル、非置換アリールヘテロシクロアルキル、アリール部分にて同一または異なり得る１個またはそれ以上の置換基Ｒ７で別個に置換したアリールヘテロシクロアルキル、および非置換アルコキシアルキルからなる群から選択される；
各Ｒ４およびＲ５は、別個に、Ｈ、アルキル、および同一または異なり得る１個またはそれ以上の置換基Ｒ７で別個に置換したアルキルからなる群から選択される；あるいは
Ｒ３およびＲ４は、それらが結合して示されている炭素原子と一緒になって、４員〜８員シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成する；
Ｒ６は、Ｈ、アルキル、同一または異なり得る１個またはそれ以上の置換基Ｒ７で別個に置換したアルキル、非置換アリール、および同一または異なり得る１個またはそれ以上の置換基Ｒ７で別個に置換したアリールからなる群から選択される；
Ｒ７は、ハロ、−ＣＦ３、−ＯＨ、アルキル、１個〜４個のヒドロキシ基で置換したアルキル、−Ｏ−アルキル、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＨ（アリール）、−Ｎ（アリール）２、−Ｎ（アリール）（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−アルキレン−ＮＨ（アルキル）、−アルキレン−Ｎ（アルキル）２、−アルキレン−ＮＨ（アリール）、−アルキレン−Ｎ（アリール）２、−アルキレン−Ｎ（アリール）（アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）−アルキル、−Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｎ（アリール）Ｃ（Ｏ）−アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）−アリール、−Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｎ（アリール）Ｃ（Ｏ）−アリール、−ＮＨＣ（Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｎ（アリール）Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＮＨ（アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｎ（アルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＮＨ（アリール）、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｎ（アリール）２、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｎ（アルキル）（アリール）、−Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）−Ｎ（アルキル）２、−Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（アリール）、−Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）−Ｎ（アリール）２、−Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）−Ｎ（アルキル）（アリール）、−Ｎ（アリール）Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｎ（アリール）Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アリール）Ｃ（Ｏ）−Ｎ（アルキル）２、−Ｎ（アリール）Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（アリール）、−Ｎ（アリール）Ｃ（Ｏ）−Ｎ（アリール）２、および−Ｎ（アリール）Ｃ（Ｏ）−Ｎ（アルキル）（アリール）からなる群から選択される；
Ｒ８およびＲ９は、それぞれ別個に、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、
【０００６】
【化４４】
からなる群から選択される；
各Ｒ１０は、別個に、Ｈ、−ＯＨ、アルキル、１個〜４個のヒドロキシ基で置換したアルキル、−Ｏ−アルキル、１個〜４個のヒドロキシ基で置換した−Ｏ−アルキル、シクロアルキル、１個〜４個のヒドロキシ基で置換したシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、非置換ヘテロシクロアルキル、１個またはそれ以上のＲ７基で置換したヘテロシクロアルキル、−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（アルキル）、−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（アルキル）２、−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（アリール）、−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（アリール）２、−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（アルキル）（アリール）、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（アリール）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（アリール）２、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（アルキル）（アリール）、−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−シクロアルキル、−Ｏ−シクロアルキル、および１個〜４個のヒドロキシ基で置換した−Ｏ−シクロアルキルからなる群から選択される；あるいは
２個のＲ１０基は、それらが結合して示されている環炭素原子と一緒になって、４員〜７員シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成する；あるいは
２個のＲ１０基は、それらが結合する環炭素原子と一緒になって、カルボニル基を形成する；
Ｒ１１は、Ｈ、アルキル、１個〜４個のヒドロキシ基で置換したアルキル、シクロアルキル、１個〜４個のヒドロキシ基で置換したシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−アルキル（ここで、該アルキル部分は、１個またはそれ以上のヒドロキシル基で置換されている）、−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（アリール）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（アリール）２、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（アルキル）（アリール）、−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−ＮＨ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−Ｎ（アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−ＮＨ（アリール）、−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−Ｎ（アリール）２、−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−Ｎ（アルキル）（アリール）、−Ｓ（Ｏ２）−アルキル、−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、アルキレン−Ｏ−アルキレン−ＯＨ、非置換アリール、１個またはそれ以上の置換基Ｒ７で別個に置換したアリール、非置換ヘテロアリール、１個またはそれ以上の置換基Ｒ７で別個に置換したヘテロアリール、および−アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルからなる群から選択される；
Ｘは、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ６）−、−Ｏ−アルキレン−および−アルキレン−Ｏ−からなる群から選択される；
Ｙは、−ＮＲ８Ｒ９、−Ｎ（Ｒ６）−（ＣＨ２）ｂ−ＮＲ８Ｒ９（ここで、ｂは、２〜６の整数である）、非置換アリール、同一または異なり得る１個またはそれ以上の置換基Ｒ７で別個に置換したアリール、非置換ヘテロアリール、同一または異なり得る１個またはそれ以上の置換基Ｒ７で別個に置換したヘテロアリール、アルキル、シクロアルキル、非置換アリールアルキル、アリール部分にて同一または異なり得る１個またはそれ以上の置換基Ｒ７で別個に置換したアリールアルキル、非置換アリールシクロアルキル、アリール部分にて同一または異なり得る１個またはそれ以上の置換基Ｒ７で別個に置換したアリールシクロアルキル、非置換ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリール部分にて同一または異なり得る１個またはそれ以上の置換基Ｒ７で別個に置換したヘテロアリールアルキル、非置換ヘテロアリールシクロアルキル、ヘテロアリール部分にて同一または異なり得る１個またはそれ以上の置換基Ｒ７で別個に置換したヘテロアリールシクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、同一または異なり得る１個またはそれ以上の置換基Ｒ７で別個に置換したヘテロシクロアルキル、非置換アリールヘテロシクロアルキル、およびアリール部分にて同一または異なり得る１個またはそれ以上の置換基Ｒ７で別個に置換したアリールヘテロシクロアルキルからなる群から選択される；あるいは
Ｙは、以下からなる群から選択される：
【０００７】
【化４５】
Ｚは、Ｈ、−ＯＨ、−Ｏ−アルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、同一または異なり得る１個またはそれ以上の置換基Ｒ１４で必要に応じて別個に置換したヘテロシクロアルキル、−ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｒ１３、非置換ベンゾ縮合ヘテロシクロアルキル、およびベンゾ部分またはヘテロシクロアルキル部分にて同一または異なり得る１個またはそれ以上の置換基Ｒ１４で必要に応じて別個に置換したベンゾ縮合ヘテロシクロアルキルからなる群から選択される；
各Ｒ１２は、別個に、Ｈまたはアルキルである；
Ｒ１３は、Ｈ、非置換ヘテロシクロアルキル、同一または異なり得る１個またはそれ以上の置換基Ｒ１４で置換したヘテロシクロアルキル、非置換アリールアルキル、アリール部分にて同一または異なり得る１個またはそれ以上の置換基Ｒ１４で別個に置換したアリールアルキル、非置換ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリール部分にて同一または異なり得る１個またはそれ以上の置換基Ｒ１４で必要に応じて別個に置換したヘテロアリールアルキル、非置換シクロアルキル、同一または異なり得る１個またはそれ以上の置換基Ｒ１４で必要に応じて別個に置換したシクロアルキル、非置換−アルキレン−シクロアルキル、シクロアルキル部分にて同一または異なり得る１個またはそれ以上の置換基Ｒ１４で別個に置換した−アルキレン−シクロアルキル、非置換−アルキレン−ヘテロシクロアルキル、およびヘテロシクロアルキル部分にて同一または異なり得る１個またはそれ以上の置換基Ｒ１４で別個に置換した−アルキレン−ヘテロシクロアルキルからなる群から選択される；
Ｒ１４は、ハロ、−ＣＦ３、−ＯＨ、−Ｏ−アルキル、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−アルキレン−ＮＲ８Ｒ９、−アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）−ＮＲ８Ｒ９、ピペリジニル、ピロリジニル、アリール、ヘテロアリール、および−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−からなる群から選択され、ここで、該−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−の両方の酸素原子は、同じ炭素原子に結合されているが、但し、アリールおよびヘテロアリール部分は、該−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−基で置換されていない；
ｍおよびｎは、同一または異なり得、そして０〜３の整数である；
ｐは、１〜４の整数である；
ｒは、１〜３の整数である；そして
ｔは、０〜２の整数である。
【０００８】
本発明はまた、式Ｉの１種またはそれ以上の化合物の有効量と少なくとも１種の薬学的に受容可能な担体とを含有する医薬組成物を提供する。
【０００９】
本発明はまた、γ−セクレアーゼを阻害する方法を提供し、該方法は、治療を必要とする患者に、式Ｉの１種またはそれ以上の化合物の有効量（すなわち、治療有効量）を投与する工程を包含する。
【００１０】
本発明はまた、１種またはそれ以上の神経変性疾患を治療する方法を提供し、該方法は、そのような治療を必要とする患者に、式Ｉの１種またはそれ以上の化合物の有効量（すなわち、治療有効量）を投与する工程を包含する。
【００１１】
本発明はまた、神経組織（例えば、脳）またはその周りのアミロイドタンパク質（例えば、β−アミロイドタンパク質）を阻害する方法を提供し、該方法は、治療を必要とする患者に、式Ｉの１種またはそれ以上の化合物の有効量（すなわち、治療有効量）を投与する工程を包含する。
【００１２】
本発明はまた、アルツハイマー病を治療する方法を提供し、該方法は、治療を必要とする患者に、式Ｉの１種またはそれ以上の化合物の有効量（すなわち、治療有効量）を投与する工程を包含する。
【００１３】
（発明の詳細な説明）
第一実施態様では、本発明は、上記のように、式Ｉの化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩および／または溶媒和物に関する。
【００１４】
式Ｉの化合物の別の実施態様では、Ｒ１は、１個またはそれ以上の置換基Ｒ７で置換したアリールまたはヘテロアリールである；
Ｒ２は、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキレン−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−Ｘ−Ｃ（Ｏ）−Ｙ、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキレン−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｙ、またはアルキレン部分にて１個またはそれ以上のヒドロキシ基で置換した−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキレン−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｙである；
Ｒ３は、アリール、アルキルまたはシクロアルキルであり、それらの各々は、非置換であり得るか、あるいは同一または異なり得る１個またはそれ以上の置換基Ｒ７で置換され得る；
Ｌは、−Ｏ−または−Ｎ（Ｒ６）−である；
Ｘは、−Ｏ−または−Ｎ（Ｒ６）−である；そして
ｍおよびｎは、別個に、０、１または２であるが、但し、ｍ＋ｎは、１または２である。
【００１５】
式Ｉの化合物の別の実施態様では、ｍおよびｎは、それぞれ、１である；
各Ｒ４およびＲ５は、Ｈである；そして
Ｒ１は、１個またはそれ以上の置換基Ｒ７で置換したフェニルである。
【００１６】
式Ｉの化合物の別の実施態様では、Ｒ１は、フェニル、ピリジル、または１個またはそれ以上の置換基Ｒ７で置換したチオフェニルである；
Ｒ２は、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−Ｘ−Ｃ（Ｏ）−Ｙ、−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキレン−Ｘ−Ｃ（Ｏ）−Ｙ、−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキレン−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｙ、または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン部分にて１個またはそれ以上のヒドロキシ基で置換した−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキレン−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｙである；
Ｒ３は、フェニル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、または−ＣＨ２−シクロプロピルであり、それらの各々は、非置換であり得るか、あるいは同一または異なり得る１個またはそれ以上の置換基Ｒ７で置換され得る；
Ｌは、−Ｏ−または−Ｎ（Ｒ６）−である；
Ｘは、−Ｏ−または−Ｎ（Ｒ６）−である；そして
ｍおよびｎは、それぞれ、１である。
【００１７】
式Ｉの化合物の別の実施態様では、Ｌは、−Ｏ−である。
【００１８】
式Ｉの化合物の別の実施態様では、Ｌは、−ＮＨ−である。
【００１９】
式Ｉの化合物の別の実施態様では、Ｌは、−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）である。
【００２０】
式Ｉの化合物の別の実施態様では、Ｌは、−Ｓ−である。
【００２１】
式Ｉの化合物の別の実施態様では、Ｌは、−Ｓ（Ｏ）−である。
【００２２】
式Ｉの化合物の別の実施態様では、Ｌは、−Ｓ（Ｏ）２−である。
【００２３】
式Ｉの化合物の別の実施態様では、Ｒ２は、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−Ｘ−Ｃ（Ｏ）−Ｙ、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキレン−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−Ｘ−Ｃ（Ｏ）−Ｙ、および−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキレン−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｙからなる群から選択される。
【００２４】
式Ｉの化合物の別の実施態様では、Ｒ２は、−ＣＨ２−Ｘ−Ｃ（Ｏ）−Ｙである。
【００２５】
式Ｉの化合物の別の実施態様では、Ｒ２は、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｙである。
【００２６】
式Ｉの化合物の別の実施態様では、Ｒ２は、−１，１−シクロプロピレン−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｙである。
【００２７】
式Ｉの化合物の別の実施態様では、Ｒ２は、−１，１−シクロプロピレン−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−Ｙまたは−１，１−シクロプロピレン−ＣＨ（ＯＨ）−Ｃ（Ｏ）−Ｙである。
【００２８】
式Ｉの化合物の別の実施態様では、Ｒ３は、１個またはそれ以上の置換基Ｒ７で置換したフェニルである。
【００２９】
式Ｉの化合物の別の実施態様では、Ｒ３は、シクロアルキルである。
【００３０】
式Ｉの化合物の別の実施態様では、Ｒ３は、シクロプロピルである。
【００３１】
式Ｉの化合物の別の実施態様では、Ｒ３は、アルキルである。
【００３２】
式Ｉの化合物の別の実施態様では、Ｒ３は、メチルである。
【００３３】
式Ｉの化合物の別の実施態様では、Ｒ３は、エチルである。
【００３４】
式Ｉの化合物の別の実施態様では、Ｒ３は、プロピルである。
【００３５】
式Ｉの化合物の別の実施態様では、Ｒ３は、イソプロピルである。
【００３６】
式Ｉの化合物の別の実施態様では、Ｒ３は、ｎ−プロピルである。
【００３７】
式Ｉの化合物の別の実施態様では、Ｒ３は、３，５−ジフルオロフェニルである。
【００３８】
式Ｉの化合物の別の実施態様では、Ｒ３は、シクロプロピルである。
【００３９】
式Ｉの化合物の別の実施態様では、Ｒ３は、−ＣＨ２−シクロプロピルである。
【００４０】
式Ｉの化合物の別の実施態様では、Ｒ３は、−ＣＨ２−（２，２−ジフロオロシクロプロピル）である。
【００４１】
式Ｉの化合物の別の実施態様では、Ｒ１は、４−クロロフェニルである。
【００４２】
式Ｉの化合物の別の実施態様では、Ｒ１は、ｐ−トリルである。
【００４３】
式Ｉの化合物の別の実施態様では、Ｙは、−ＮＲ８Ｒ９、
【００４４】
【化４６】
【００４５】
【化４７】
からなる群から選択される。
【００４６】
式Ｉのさらに別の実施態様では、各Ｒ４は、別個に、Ｈまたはメチルである。
【００４７】
式Ｉのさらに別の実施態様では、各Ｒ５は、別個に、Ｈまたはメチルである。
【００４８】
式Ｉのさらに別の実施態様では、各Ｒ４は、メチルである。
【００４９】
式Ｉのさらに別の実施態様では、各Ｒ４および各Ｒ５は、Ｈである。
【００５０】
式Ｉのさらに別の実施態様では、各Ｒ４および各Ｒ５は、別個に、Ｈ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、およびｔ−ブチルからなる群から選択される。
【００５１】
式Ｉのさらに別の実施態様では、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合して示されている炭素原子と一緒になって、４員〜８員シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成する。
【００５２】
式Ｉのさらに別の実施態様では、Ｒ６は、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、フェニル、クロロフェニル、フルオロフェニル、ジフルオロフェニル、トリフルオロメチルフェニル、およびビス（トリフルオロメチル）フェニルからなる群から選択される。
【００５３】
式Ｉのさらに別の実施態様では、Ｒ７は、クロロ、ブロモ、フルオロ、−ＣＦ３、−ＯＨ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシブチル、メトキシ、プロポキシ、ブトキシ、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＨ（メチル）、−Ｎ（メチル）２、−ＮＨ（エチル）、−Ｎ（エチル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−メチル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−エチル、−ＣＨ２−Ｎ（メチル）２、−ＣＨ２−Ｎ（エチル）２、−ＣＨ２−ＮＨ２、−Ｎ（メチル）Ｃ（Ｏ）−メチル、−ＮＨＣ（Ｏ）−メチル、−Ｎ（メチル）Ｃ（Ｏ）−フェニル、−ＮＨＣ（Ｏ）−フェニル、−Ｎ（メチル）Ｃ（Ｏ）−ピリジル、−ＮＨＣ（Ｏ）−ピリジル、−Ｎ（メチル）Ｃ（Ｏ）−Ｎ（メチル）２、−Ｎ（メチル）Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｎ（メチル）２、および−ＮＨＣ（Ｏ）−ＮＨ２からなる群から選択される。
【００５４】
式Ｉのさらに別の実施態様では、Ｒ８およびＲ９は、別個に、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ベンジル、
【００５５】
【化４８】
からなる群から選択される。
【００５６】
式Ｉのさらに別の実施態様では、各Ｒ１０は、別個に、Ｈ、−ＯＨ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ＨＯ−ＣＨ２−、ＨＯ−ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２−ＯＨ、メトキシ、エトキシ、ＨＯ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−、シクロペンチル、シクロヘキシル、ヒドロキシシクロペンチル、ヒドロキシシクロヘキシル、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、ヒドロキシシクロペンチルオキシ、ヒドロキシシクロヘキシルオキシ、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、非置換ピペリジニル、１個またはそれ以上のＲ７基で置換したピペリジニル、ピペラジニル、１個またはそれ以上のＲ７基で置換したピペラジニル、ジアゼパニル、１個またはそれ以上のＲ７基で置換したジアゼパニル、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（ＣＨ３）、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ３）、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（ＣＨ（ＣＨ３）２）、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（フェニル）、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）（フェニル）、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）（フェニル）、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（フェニル）２、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ３）、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（ＣＨ（ＣＨ３）２）、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（フェニル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）（フェニル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）（フェニル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（フェニル）２、および−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）２からなる群から選択される。
【００５７】
式Ｉの化合物のさらに別の実施態様では、２個のＲ１０は、それらが結合して示されている環炭素原子と一緒になって、４員〜７員シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成する。
【００５８】
式Ｉの化合物のさらに別の実施態様では、２個のＲ１０は、それらが結合して示されている環炭素原子と一緒になって、スピロ縮合ラクタム環を形成する。
【００５９】
式Ｉの化合物のさらに別の実施態様では、２個のＲ１０は、それらが結合して示されている環炭素原子と一緒になって、スピロ縮合４員ラクタム環を形成する。
【００６０】
式Ｉのさらに別の実施態様では、Ｒ１１は、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ＨＯ−ＣＨ２−、ＨＯ−ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２−ＯＨ、シクロペンチル、シクロヘキシル、ヒドロキシシクロペンチル、ヒドロキシシクロヘキシル、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、ヒドロキシシクロペンチルオキシ、ヒドロキシシクロヘキシルオキシ、ベンジル、
【００６１】
【化４９】
−Ｃ（Ｏ）Ｏ−メチル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−エチル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ｔ−ブチル、−Ｃ（Ｏ）−メチル、−Ｃ（Ｏ）−エチル、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ２−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−シクロプロピル、−Ｃ（Ｏ）−シクロブチル、−Ｃ（Ｏ）−シクロペンチル、−Ｃ（Ｏ）−シクロヘキシル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ３）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（フェニル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（フェニル）２、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）（フェニル）、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ３）、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＮＨ（フェニル）、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｎ（フェニル）２、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）（フェニル）、−Ｓ（Ｏ２）−メチル、−Ｓ（Ｏ２）−エチル、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−ＯＨ、フェニル、クロロフェニル、フルオロフェニル、ジフルオロフェニル、トリフルオロメチルフェニル、ビス（トリフルオロメチル）フェニル、ピリジル、トリフルオロメチルピリジル、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ２ＣＨ３、および−ＣＨ２ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ２ＣＨ３からなる群から選択される。
【００６２】
式Ｉのさらに別の実施態様では、各Ｒ１２は、別個に、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、およびブチルからなる群から選択される。
【００６３】
式Ｉのさらに別の実施態様では、Ｒ１３は、Ｈ、ピペラジニル、ピペリジニル、テトラヒドロチオフェニル、ベンジル、
【００６４】
【化５０】
シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、−ＣＨ２−シクロヘキシル、−ＣＨ２ＣＨ２−シクロヘキシル、−ＣＨ２−シクロペンチル、−ＣＨ２ＣＨ２−シクロペンチル、および−ＣＨ２−ピペリジニルからなる群から選択される。
【００６５】
式Ｉのさらに別の実施態様では、Ｒ１４は、クロロ、フルオロ、ブロモ、−ＣＦ３、−ＯＨ、メトキシ、エトキシ、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＨ（メチル）、−Ｎ（メチル）２、−ＮＨ（エチル）、−Ｎ（エチル）２、−Ｃ（Ｏ）−メチル、−Ｃ（Ｏ）−エチル、−Ｃ（Ｏ）−エチル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（メチル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−メチル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−エチル、−ＣＨ２−Ｎ（メチル）２、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｎ（メチル）２、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）Ｏ−メチル、−Ｎ（メチル）Ｃ（Ｏ）−メチル、−ＮＨＣ（Ｏ）−メチル、−Ｎ（メチル）Ｃ（Ｏ）−フェニル、−ＮＨＣ（Ｏ）−フェニル、−Ｎ（メチル）Ｃ（Ｏ）−ピリジル、−ＮＨＣ（Ｏ）−ピリジル、−Ｎ（メチル）Ｃ（Ｏ）−Ｎ（メチル）２、−Ｎ（メチル）Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｎ（メチル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＮＨ２、ピペリジニル、ピロリジニル、フェニル、およびピペリジニルからなる群から選択される；
式Ｉのさらに別の実施態様では、Ｒ１５は、クロロ、フルオロ、ブロモ、−ＣＦ３、−ＯＨ、メトキシ、エトキシ、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、メチル、エチル、プロピル、およびブチルからなる群から選択される。
【００６６】
式Ｉのさらに別の実施態様では、Ｘは、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｎ（メチル）−、−Ｎ（エチル）−、−Ｏ−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−、および−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−からなる群から選択される。
【００６７】
式Ｉのさらに別の実施態様では、Ｘは、−Ｏ−である。
【００６８】
式Ｉのさらに別の実施態様では、Ｙは、−ＮＨ（メチル）、−ＮＨ（エチル）、−Ｎ（メチル）２、−Ｎ（エチル）２、
【００６９】
【化５１】
【００７０】
【化５２】
からなる群から選択される。
【００７１】
さらに別の実施態様では、式Ｉの化合物は、式（ＩＩ）に従った構造を有し、ここで、Ｌ、Ｑ、Ｙ、およびＲ３は、表１で示したとおりである：
【００７２】
【化５３】
【００７３】
【化５４】
【００７４】
【化５５】
【００７５】
【化５６】
【００７６】
【化５７】
さらに別の実施態様では、式Ｉの化合物は、以下からなる群から選択される：
【００７７】
【化５８】
【００７８】
【化５９】
【００７９】
【化６０】
【００８０】
【化６１】
【００８１】
【化６２】
【００８２】
【化６３】
【００８３】
【化６４】
【００８４】
【化６５】
【００８５】
【化６６】
【００８６】
【化６７】
【００８７】
【化６８】
【００８８】
【化６９】
【００８９】
【化７０】
【００９０】
【化７１】
【００９１】
【化７２】
【００９２】
【化７３】
上でおよび本開示全体を通じて使用される以下の用語は、特に明記しない限り、以下の意味を有することが理解できるはずである：
「患者」としては、ヒトと他の哺乳動物との両方が挙げられる。
【００９３】
「哺乳動物」とは、ヒトおよび他の哺乳動物を意味する。
【００９４】
「アルキル」とは、脂肪族炭化水素基を意味し、これは、直鎖または分枝であり得、その鎖の中に、約１個〜約２０個の炭素原子を含有する。好ましいアルキル基は、その鎖の中に、約１個〜約１２個の炭素原子を含有する。さらに好ましいアルキル基は、その鎖の中に、約１個〜約６個の炭素原子を含有する。分枝とは、直鎖状のアルキル鎖に、１個またはそれ以上の低級アルキル基（例えば、メチル、エチルまたはプロピル）が結合されることを意味する。「低級アルキル」とは、その鎖内に、約１個〜約６個の炭素原子を有する基を意味し、直鎖または分枝であり得る。「置換アルキル」との用語は、このアルキル基が、必要に応じて、１個またはそれ以上の置換基（これらは、同一または異なり得る）で置換され得、各置換基が、別個に、ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、−ＮＨ（アルキル）、−ＮＨ（シクロアルキル）、−Ｎ（アルキル）２、カルボキシおよび−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルからなる群から選択されることを意味する（別に明白に定義されていなければ）。適当なアルキル基の非限定的な例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピルおよびｔ−ブチルが挙げられる。
【００９５】
「アルキレン」とは、上で定義したアルキル基から誘導される二価脂肪族炭化水素ラジカルを意味する。両方の「空いた」原子価は、同一炭素原子上または異なる炭素原子上にあり得る。アルキレンの非限定的な例には、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−などが挙げられる。
【００９６】
「アルキニル」とは、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を含有する脂肪族炭化水素基を意味し、これは、直鎖または分枝であり得、その鎖の中に、約２個〜約１５個の炭素原子を含有する。好ましいアルキニル基は、その鎖の中に、約２個〜約１２個の炭素原子を有する；さらに好ましくは、その鎖の中に、約２個〜約４個の炭素原子を有する。分枝とは、直鎖状のアルキニル鎖に、１個またはそれ以上の低級アルキル基（例えば、メチル、エチルまたはプロピル）が結合されることを意味する。「低級アルキニル」とは、その鎖内に、約２個〜約６個の炭素原子を有する基を意味し、直鎖または分枝であり得る。適当なアルキニル基の非限定的な例には、エチニル、プロピニル、２−ブチニルおよび３−メチルブチリルが挙げられる。「置換アルキニル」との用語は、このアルキニル基が、１個またはそれ以上の置換基（これらは、同一または異なり得る）で置換され得ることを意味し、各置換基は、別個に、アルキル、アリールおよびシクロアルキルからなる群から選択される。
【００９７】
「アリール」とは、芳香族の単環式または多環式の環系を意味し、これは、約６個〜約１４個の炭素原子、好ましくは、約６個〜約１０個の炭素原子を含有する。このアリール基は、必要に応じて、１個またはそれ以上の「環系置換基」で置換でき、これらの置換基は、同一または異なり得、そして本明細書中で定義したとおりである。適当なアリール基の非限定的な例には、フェニルおよびナフチルが挙げられる。
【００９８】
「ヘテロアリール」とは、芳香族の単環式または多環式の環系を意味し、これは、約５個〜約１４個の炭素原子、好ましくは、約５個〜約１０個の炭素原子を含有し、ここで、その環原子の１個またはそれ以上は、炭素以外の元素（例えば、窒素、酸素またはイオウ）単独またはその組合せである。好ましいヘテロアリールは、約５個〜約６個の環原子を含有する。この「ヘテロアリール」は、必要に応じて、１個またはそれ以上の「環系置換基」で置換でき、これは、同一または異なり得、そして本明細書中で定義したとおりである。このヘテロアリール根本名称の前の接頭辞アザ、オキサまたはチアは、それぞれ、環原子として、少なくとも、窒素原子、酸素原子またはイオウ原子が存在していることを意味している。ヘテロアリールの窒素原子は、必要に応じて、対応するＮ−オキシドに酸化できる。適当なヘテロアリールの非限定的な例には、ピリジル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、ピリドン（Ｎ−置換ピリドンを含めて）、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラザニル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、キノキサリニル、フタラジニル、オキシンドリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、ベンゾフラニル、インドリル、アザインドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、イミダゾリル、チエノピリジル、キナゾリニル、チエノピリミジル、ピロロピリジル、イミダゾピリジル、イソキノリニル、ベンゾアザインドリル、１，２，４−トリアジニル、ベンゾチアゾリルなどが挙げられる。「ヘテロアリール」との用語はまた、部分的に飽和のヘテロアリール部分（例えば、テトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロキノリルなど）を意味する。
【００９９】
「アリールアルキル」（または「アラルキル」）とは、アリール−アルキル基を意味し、ここで、このアリールおよびアルキルは、先に定義したとおりである。好ましいアリールアルキルは、低級アルキル基を含有する。適当なアリールアルキル基の非限定的な例には、ベンジル、２−フェネチルおよびナフテニルメチルが挙げられる。その親部分への結合は、アルキルを介している。
【０１００】
「アルキルアリール」とは、アルキル−アリール基を意味し、ここで、このアリールおよびアルキルは、先に記述したとおりである。好ましいアルキルアリールは、低級アルキル基を含有する。適当なアルキルアリール基の非限定的な例には、トリルがある。その親部分への結合は、アリールを介している。
【０１０１】
「シクロアルキル」とは、非芳香族の単環式または多環式環系を意味し、これは、約３個〜約１０個の炭素原子、好ましくは、約５個〜約１０個の炭素原子を含む。好ましいシクロアルキル環は、約５個〜約７個の環原子を含有する。このシクロアルキルは、必要に応じて、１個またはそれ以上の「環系置換基」で置換でき、これは、同一または異なり得、本明細書中で定義したとおりである。適当な飽和単環式シクロアルキルの非限定的な例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどが挙げられ、そして非芳香族不飽和単環式シクロアルキルの非限定的な例には、シクロペンテニル、シクロヘキセニルなどが挙げられる。適当な多環式シクロアルキルの非限定的な例には、１−デカリニル、ノルボルネニル、アダマンチルなどだけでなく、部分飽和種（例えば、インダニル、テトラヒドロナフチルなど）が挙げられる。
【０１０２】
「シクロアルキレン」とは、シクロアルキル基（これは、上で定義されている）から誘導された二価シクロアルキルラジカルを意味する。両方の空いた原子価は、同一環炭素原子上にあり得るか、または異なる環炭素原子上にあり得る。シクロアルキレンの非限定的な例には、
【０１０３】
【化７４】
などが挙げられる。
【０１０４】
「アリールシクロアルキル」とは、アリール−シクロアルキル−基を意味し、ここで、アリールおよびシクロアルキルは、先に記述したとおりである。適当なアリールシクロアルキル基の非限定的な例には、フェニルシクロペンチルおよびインダニルが挙げられる。
【０１０５】
「ヘテロアリールアルキル」とは、ヘテロアリール−アルキル−基を意味し、ここで、ヘテロアリールおよびアルキルは、先に記述したとおりである。好ましいヘテロアリールアルキルは、低級アルキル基を含む。その親部分への結合は、アルキル基を介している。
【０１０６】
「ヘテロアリールシクロアルキル」とは、ヘテロアリール−シクロアルキル−基を意味し、ここで、ヘテロアリールおよびシクロアルキルは、先に記述したとおりである。適当なヘテロアリールシクロアルキル基の非限定的な例には、
【０１０７】
【化７５】
が挙げられる。その親部分への結合は、シクロアルキル基を介している。
【０１０８】
「アリールヘテロシクロアルキル」とは、アリール−ヘテロシクロアルキル−基を意味し、ここで、アリールおよびヘテロシクロアルキルは、先に記述したとおりである。適当なアリールヘテロシクロアルキルの非限定的な例には、
【０１０９】
【化７６】
が挙げられる。その親部分への結合は、ヘテロシクロアルキル基を介している。
【０１１０】
「ベンゾ縮合ヘテロシクロアルキル」とは、アリール基のベンゼン環がヘテロシクロアルキル基と縮合された（すなわち、２個の環炭素原子を共有する）アリールヘテロシクロアルキル基（これは、先に定義された）を意味する。適当なベンゾ縮合ヘテロシクロアルキルには、
【０１１１】
【化７７】
などが挙げられる。
【０１１２】
「ハロゲン」または「ハロ」とは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。フッ素、塩素および臭素が好ましい。
【０１１３】
「環系置換基」とは、芳香族または非芳香族環系に結合した置換基を意味し、これは、例えば、その環系上の利用可能な水素を置き換える。環系置換基は、同一または異なり得、各々は、別個に、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルキルアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、アルキルヘテロアリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アシル、アロイル、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アリールアルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アリールアルキルチオ、ヘテロアリールアルキルチオ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ（アルキル）、Ｙ１Ｙ２Ｎ−、Ｙ１Ｙ２Ｎ−アルキル−、Ｙ１Ｙ２ＮＣ（Ｏ）−、Ｙ１Ｙ２ＮＳＯ２−および−ＳＯ２ＮＹ１Ｙ２からなる群から選択され、ここで、Ｙ１およびＹ２は、同一または異なり得、そして別個に、水素、アルキル、アリール、シクロアルキルおよびアラルキルからなる群から選択される（別に明白に定義されていなければ）。「環系置換基」との用語はまた、環系上の２個の隣接炭素原子にある２個の利用可能な水素を同時に置き換えた（例えば、各炭素上で１個のＨ）単一部分を意味し得る。このような部分の例には、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、−Ｃ（ＣＨ３）２−などがあり、これらは、例えば、以下のような部分を形成する：
【０１１４】
【化７８】
「ヘテロシクロアルキル」とは、非芳香族の単環式または多環式環系を意味し、これは、約３個〜約１０個の炭素原子、好ましくは、約５個〜約１０個の炭素原子を含み、ここで、その環系内の原子の１個またはそれ以上は、炭素以外の元素（例えば、窒素、酸素またはイオウ）単独またはその組合せである。この環系には、隣接した酸素原子および／またはイオウ原子は存在しない。好ましいヘテロシクロアルキルは、約５個〜約６個の環原子を含有する。そのヘテロシクロアルキル基礎名称の前のアザ、オキサまたはチアとの接頭語とは、環原子として、少なくとも、窒素原子、酸素原子またはイオウ原子がそれぞれ存在していることを意味する。ヘテロシクロアルキル中の任意の−ＮＨは、保護されて存在し得る（例えば、−Ｎ（Ｂｏｃ）、−Ｎ（ＣＢｚ）、−Ｎ（Ｔｏｓ）基など）；このような保護形状はまた、本発明の一部であると見なされる。このヘテロシクロアルキルは、必要に応じて、１個またはそれ以上の「環系置換基」で置換でき、これは、同一または異なり得、上で定義したとおりである。このヘテロシクロアルキルの窒素原子またはイオウ原子は、必要に応じて、対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシドまたはＳ，Ｓ−ジオキシドに酸化できる。適当な単環式ヘテロシクロアルキル環の非限定的な例には、ピペリジル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、１，４−ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ラクタム、ラクトンなどが挙げられる。非芳香族不飽和単環式ヘテロシクロアルキル環の非限定的な例には、チアゾリニル、２，３−ジヒドロフラニル、２，３−ジヒドロチオフェニルなどが挙げられる。
【０１１５】
本発明のヘテロ原子含有環系において、Ｎ、ＯまたはＳに隣接した炭素原子には、水酸基が存在しないだけでなく、他のヘテロ原子に隣接した炭素原子には、ＮまたはＳ基が存在しないことに注目すべきである。それゆえ、以下の環では、２番および５番の炭素に直接結合した−ＯＨは、存在しない：
【０１１６】
【化７９】
その互変異性形状（例えば、以下の部分）は、本発明において、同等物であると見なされることにも注目すべきである：
【０１１７】
【化８０】
「ヘテロアラルキル」とは、ヘテロアリール−アルキル基を意味し、ここで、このヘテロアリールおよびアルキル部分は、先に定義したとおりである。好ましいヘテロアラルキルは、低級アルキル基を含有する。適当なヘテロアラルキル基の非限定的な例には、ピリジルメチルおよびキノリン−３−イルメチルが挙げられる。その親部分への結合は、アルキルを介している。
【０１１８】
「ヒドロキシアルキル」とは、ＨＯ−アルキル基を意味し、ここで、アルキルは、先に定義したとおりである。好ましいヒドロキシアルキルは、低級アルキルを含有する。適当なヒドロキシアルキル基の非限定的な例には、ヒドロキシメチルおよび２−ヒドロキシエチルが挙げられる。
【０１１９】
「アシル」とは、Ｈ−Ｃ（Ｏ）−基、アルキル−Ｃ（Ｏ）−基またはシクロアルキルＣ（Ｏ）−基を意味し、ここで、これらの種々の基は、先に記述したとおりである。その親部分への結合は、カルボニルを介している。好ましいアシルは、低級アルキルを含有する。適当なアシル基の非限定的な例には、ホルミル、アセチルおよびプロパノールが挙げられる。
【０１２０】
「アロイル」とは、アリール−Ｃ（Ｏ）−基を意味し、ここで、そのアリール基は、先に記述したとおりである。その親部分への結合は、カルボニルを介している。適当な基の非限定的な例には、ベンゾイルおよび１−ナフトイルが挙げられる。
【０１２１】
「アルコキシ」とは、アルキル−Ｏ−基を意味し、ここで、そのアルキル基は、先に記述したとおりである。適当なアルコキシ基の非限定的な例には、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシおよびｎ−ブトキシが挙げられる。このアルキル基は、そのエーテル酸素を介して、隣接部分に結合している。
【０１２２】
「アリールオキシ」とは、アリール−Ｏ−基であり、ここで、そのアリール基は、先に記述したとおりである。適当なアリールオキシ基の非限定的な例には、フェノキシおよびナフトキシが挙げられる。その親部分への結合は、エーテル酸素を介している。
【０１２３】
「アルキルチオ」とは、アルキル−Ｓ−基を意味し、ここで、そのアルキル基は、先に記述したとおりである。適当なアルキルチオ基の非限定的な例には、メチルチオおよびエチルチオが挙げられる。その親部分への結合は、イオウを介している。
【０１２４】
「アリールチオ」とは、アリール−Ｓ−基を意味し、ここで、そのアリール基は、先に記述したとおりである。適当なアルキルチオ基の非限定的な例には、フエニルチオおよびナフチルチオが挙げられる。その親部分への結合は、イオウを介している。
【０１２５】
「アリールアルキルチオ」とは、アラルキル−Ｓ−基を意味し、ここで、そのアリールアルキル基は、先に記述したとおりである。適当なアリールアルキルチオ基の非限定的な例には、ベンジルチオが挙げられる。その親部分への結合は、イオウを介している。
【０１２６】
「アルコキシカルボニル」とは、アルキル−Ｏ−ＣＯ−基を意味する。適当なアルコキシカルボニル基の非限定的な例には、メトキシカルボニルおよびエトキシカルボニルが挙げられる。その親部分への結合は、カルボニルを介している。
【０１２７】
「アリールオキシカルボニル」とは、アリール−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。適当なアリールオキシカルボニル基の非限定的な例には、フェノキシカルボニルおよびナフトキシカルボニルが挙げられる。その親部分への結合は、カルボニルを介している。
【０１２８】
「アリールアルコキシカルボニル」とは、アリールアルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。適当なアリールアルコキシカルボニル基の非限定的な例には、ベンジルオキシカルボニルが挙げられる。その親部分への結合は、カルボニルを介している。
【０１２９】
「アルキルスルホニル」とは、アルキル−Ｓ（Ｏ２）−基を意味する。好ましい基には、そのアルキル基が低級アルキルであるものがある。その親部分への結合は、スルホニルを介している。
【０１３０】
「アリールスルホニル」とは、アリール−Ｓ（Ｏ２）−基を意味する。その親部分への結合は、スルホニルを介している。
【０１３１】
「置換した」との用語とは、指定原子上の１個またはそれ以上の水素が指示された基からの選択で置き換えられたことを意味するが、但し、既存状況下での指定原子の通常の原子価を超えず、その置換は、安定な化合物を生じる。置換基および／または変数の組合せは、このような組合せが安定な化合物を生じる場合にのみ、許容される。「安定な化合物」または「安定な構造」とは、反応混合物からの有用な純度までの単離および有効な治療剤への処方に耐えるのに十分に頑丈であることを意味する。ある基が「１個またはそれ以上の」置換基で置換されているとき、指定された基は、得られた置換した基が、上記のように、安定な構造を形成するという条件で、１個の置換基、２個の置換基などで置換され得る。
【０１３２】
「必要に応じて置換した」との用語は、特定の基、ラジカルまたは部分での任意の置換を意味する。例えば、指定した群の置換基で必要に応じて置換したアリールには、指定した置換基のいずれかで置換されたアリールだけでなく、非置換アリールも含まれる。
【０１３３】
ある化合物についての「単離した」または「単離形状」との用語は、合成プロセスまたは天然源またはそれらの組合せから単離した後の該化合物の物理的状態を意味する。ある化合物についての「精製した」または「精製形状」との用語は、本明細書中で記述したまたは当業者に周知の精製プロセスから、本明細書中で記述したまたは当業者に周知の標準的な分析技術により性質決定可能である程度に十分な純度で得た後の該化合物の物理的状態を意味する。
【０１３４】
本明細書中の教本、スキーム、実施例、表などにおける満たされていない原子価を有する任意のヘテロ原子だけでけなく任意の炭素原子は、それらの原子価を満たすのに十分な数の水素原子を有すると想定されることもまた、留意すべきである。
【０１３５】
ある化合物中の官能基が「保護」と呼ばれるとき、このことは、その化合物を反応にかけたとき、その保護部位で望ましくない副反応を防止するために、変性形状で存在していることを意味する。適当な保護基は、当業者に知られているだけでなく、標準的な教本（例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅら、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（１９９１），Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ；この内容は、その全体として、本明細書中で参考として援用されている）から分かる。
【０１３６】
任意の変数（例えば、アリール、ヘテロシクロアルキル、Ｒ２など）が、任意の成分または式Ｉにおいて、１回より多く現れるとき、各出現例でのその定義は、（別に明白に定義されていなければ）、いずれの他の出現例でのその定義とも無関係である。
【０１３７】
本明細書中で使用する「組成物」との用語は、特定量で特定の成分を含有する生成物だけでなく、特定量の特定成分の組合せから直接的または間接的に得られる任意の生成物を包含すると解釈される。
【０１３８】
本発明の化合物のプロドラッグおよび溶媒和物もまた、本明細書中で考慮される。「プロドラッグ」との用語は、本明細書中で使用するとき、薬剤前駆体である化合物を意味し、これは、被験体に投与すると、代謝または化学プロセスにより化学変換を受けて、式Ｉの化合物またはその塩および／または溶媒和物を生じる。プロドラッグの論述は、Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ ａｎｄ Ｖ．Ｓｔｅｌｌａ，Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ（１９８７） Ｖｏｌｕｍｅ １４ ｏｆ ｔｈｅ Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓおよびｉｎ Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ．Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ，（１９８７） Ｅｄｗａｒｄ Ｂ．Ｒｏｃｈｅ著、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓで提供されており、両文献の内容は、本明細書中で参考として援用されている。
【０１３９】
「溶媒和物」とは、１種またはそれ以上の溶媒分子による本発明の化合物の物理的会合を意味する。この物理的会合には、種々の程度のイオン結合および共有結合（水素結合を含めて）が関与している。ある場合には、この溶媒和物は、例えば、１種またはそれ以上の溶媒分子を結晶性固形物の結晶格子に取り込むとき、単離できる。「溶媒和物」は、溶液相および単離可能溶媒の両方を包含する。適当な溶媒和物の非限定的な例には、エタノレート、メタノレートなどが挙げられる。「水和物」とは、その溶媒分子がＨ２Ｏである溶媒和物である。
【０１４０】
「有効量」または「治療有効量」とは、アミロイドタンパク質の形成および／または堆積を阻止するのに有効な（それにより、所望の治療効果、改善効果、阻害効果または予防効果を生じる）本発明の化合物の量を意味する。
【０１４１】
式Ｉの化合物は、本発明の範囲内である塩を形成する。本明細書中での式Ｉの化合物の言及は、他に指示がなければ、その塩の言及を含むことが分かる。「塩」との用語は、本明細書中で使用するとき、無機酸および／または有機酸で形成された酸性塩だけでなく、無機塩基および／または有機塩基で形成された塩基性塩基を意味する。それに加えて、式Ｉの化合物が塩基性部分（例えば、ピリジンまたはイミダゾール（これらに限定されないが））または酸性部分（例えば、カルボン酸（これに限定されないが））の両方を含有するとき、両性イオン（「内部塩」）が形成され得、これは、本明細書中で使用する「塩」との用語に含まれる。薬学的に受容可能な（すなわち、非毒性で生理学的に受容可能な）塩が好ましいものの、他の塩もまた、有用である。式Ｉの化合物の塩は、例えば、式Ｉの化合物を、この塩が沈殿する媒体または水性媒体中にて、一定量（例えば、当量）の酸または塩基と反応させることに続いて、凍結乾燥することにより、形成され得る。
【０１４２】
代表的な酸付加塩には、酢酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ塩、ショウノウスルホン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、リン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩（これはまた、トシレートとしても知られている）などが挙げられる。さらに、塩基性医薬品化合物から薬学的に有用な塩を形成するのに適当と一般に考えられている酸は、例えば、Ｐ．Ｓｔａｈｌら、Ｃａｍｉｌｌｅ Ｇ．（著）Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ．Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｕｓｅ．（２００２）Ｚｕｒｉｃｈ：Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ；Ｓ．Ｂｅｒｇｅら、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９７７）６６（１） １〜１９；Ｐ．Ｇｏｕｌｄ，Ｉｎｔｅｍａｔｉｏｎａｌ Ｊ．ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ（１９８６）３３ ２０１〜２１７；Ａｎｄｅｒｓｏｎら、Ｔｈｅ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９６），Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ；およびｉｎ Ｔｈｅ Ｏｒａｎｇｅ Ｂｏｏｋ（Ｆｏｏｄ ＆ Ｄｒｕｇ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．ｏｎ ｔｈｅｉｒ ｗｅｂｓｉｔｅ）で論述されている。これらの開示内容は、本明細書中で参考として援用されている。
【０１４３】
代表的な塩基性塩には、アンモニウム塩、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩、リチウム塩およびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩およびマグネシウム塩）、有機塩基（例えば、有機アミン）を備えた塩（例えば、ジシクロヘキシルアミン、ｔ−ブチルアミン）、およびアミノ酸を備えた塩（例えば、アルギニン、リシンなど））が挙げられる。塩基性窒素含有基は、以下のような試薬で四級化され得る：低級アルキルハロゲン化物（例えば、塩化、臭化およびヨウ化メチル、エチルおよびブチル）、硫酸ジアルキル（例えば、硫酸ジメチル、ジエチルおよびジブチルおよび）、長鎖ハロゲン化物（例えば、塩化、臭化およびヨウ化デシル、ラウリルおよびステアリル）、ハロゲン化アラルキル（例えば、臭化ベンジルおよびフェネチル）など。
【０１４４】
このような酸塩および塩基塩の全ては、本発明の範囲内で、薬学的に受容可能な塩であると解釈され、全ての酸塩および塩基塩は、本発明の目的のために、対応する化合物の遊離形状と等価であると考えられる。
【０１４５】
式Ｉの化合物、それらの塩、溶媒和物およびプロドラッグは、それらの互変異性形状（例えば、アミドまたはイミノエーテル）の形状で存在し得る。このような互変異性形状の全ては、本明細書中では、本発明の一部であると考慮される。
【０１４６】
本発明の化合物（これらの化合物の塩、溶媒和物およびプロドラッグだけでなく、これらのプロドラッグの塩および溶媒和物も含めて）の全ての立体異性体（例えば、種々の置換基上の非対称炭素が原因で存在し得るもの）は、鏡像異性体（これは、非対称炭素なしで存在し得る）、回転異性体、アトロプ異性体およびジアステレオマー形状を含めて、位置異性体（例えば、４−ピリジルおよび３−ピリジン）と同様に、本発明の範囲内であると考慮される。本発明の化合物の個々の立体異性体は、例えば、他の異性体を実質的に含み得ないか、例えば、ラセミ体として混合され得るか、他の全ての立体異性体または他の選択した立体異性体であり得る。本発明のキラル中心は、ＩＵＰＡＣ １９７４ Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓにより定義されるＳまたはＲ立体配置を有し得る。「塩」、「溶媒和物」、「プロドラッグ」などの用語の使用は、本発明の化合物の鏡像異性体、立体異性体、回転異性体、互変異性体、位置異性体、ラセミ化合物またはプロドラッグの塩、溶媒和物およびプロドラッグにも、同様に適用すると解釈される。
【０１４７】
式Ｉの化合物、および式Ｉの化合物の塩、溶媒和物およびプロドラッグの多形形態は、本発明に含まれると解釈される。
【０１４８】
本発明に従った化合物は、薬理特性を有する；特に、式Ｉの化合物は、ガンマ−セクレターゼを阻害でき、従って、神経変性疾患（例えば、アルツハイマー病）の治療または予防に有用である。
【０１４９】
本発明の代表的な化合物には、実施例１〜３５の化合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１５０】
医薬組成物は、式Ｉの１種またはそれ以上の化合物を含有できる。本発明により記述された化合物から医薬組成物を調製するためには、不活性で薬学的に受容可能な担体は、固体または液体のいずれかであり得る。固体製剤には、粉末、錠剤、分散性顆粒、カプセル、カシュ剤および座剤が挙げられる。これらの粉末および錠剤は、約５％〜約９５％の活性化合物から構成され得る。適当な固体担体は、当該技術分野で公知であり、例えば、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ショ糖またはラクトースがある。錠剤、粉末、カシュ剤およびカプセルは、経口投与に適当な固形投薬形態として、使用できる。薬学的に受容可能な担体および種々の組成物の製造方法の例は、Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏ（著），Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８版、（１９９０），Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ（この内容は、その全体として、本明細書中で参考として援用されている）で見られ得る。
【０１５１】
液状製剤には、溶液、懸濁液および乳濁液が挙げられる。非経口注入用の水または水−プロピレングリコール溶液、また、経口溶液、懸濁液および乳濁液用の甘味料および乳白剤の添加は、例である。液状製剤には、また、鼻腔内投与用の溶液が挙げられ得る。
【０１５２】
吸入に適当なエアロゾル製剤には、溶液および粉末形状固体が挙げられ得、これは、薬学的に受容可能な担体（例えば、不活性圧縮気体（例えば、窒素））と組み合わせられ得る。
【０１５３】
また、使用直前に、経口投与または非経口投与のいずれか用の液状製剤に転化され得る固形製剤も含まれる。このような液体形状には、溶液、懸濁液および乳濁液が挙げられる。
【０１５４】
本発明の化合物はまた、経皮的に送達可能であり得る。これらの経皮組成物は、クリーム、ローション、エアロゾルおよび／または乳濁液の形状をとり得、この目的のために当該技術分野で通常のマトリックス型またはレザバ型の経皮パッチに含まれ得る。
【０１５５】
好ましくは、この医薬製剤は、単位投薬形状である。このような形状では、この製剤は、適当な量（例えば、所望の目的を達成する有効量）の活性成分を含有する適当なサイズの単位用量に細分される。
【０１５６】
単位用量の製剤中の活性化合物の量は、特定の用途に従って、約０．０１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、好ましくは、約０．０１ｍｇ〜約７５０ｍｇ、さらに好ましくは、約０．０１ｍｇ〜約５００ｍｇ、最も好ましくは、約０．０１ｍｇ〜約２５０ｍｇで変えられるか調整され得る。
【０１５７】
使用する本発明の化合物の実際の投薬量は、患者の要求および治療する病気の重症度に依存して、変えられ得る。特定の状況に適当な投薬レジメンの決定は、当該技術の範囲内である。便宜上、全１日投薬量は、必要な日にわたって、分割して少しずつ投与され得る。
【０１５８】
本発明の化合物および／またはそれらの薬学的に受容可能な塩を投与する量および頻度は、患者の年齢、状態および体格だけでなく治療する症状の重症度のような因子を考慮して、担当医（医師）の判断に従って、調節される。経口投与に典型的な推奨投薬レジメンは、１回〜４回に分割した用量で、約０．０４ｍｇ／日〜約４０００ｍｇ／日の範囲の範囲であり得る。
【実施例】
【０１５９】
本明細書中で開示した発明は、以下の調製例および実施例で例示されるが、これらは、本開示の範囲を限定するとは解釈すべきではない。代替的な機械的経路および類似の構造は、当業者に明らかであり得る。
【０１６０】
ＮＭＲデータを提示する場合、１Ｈスペクトルは、Ｖａｒｉａｎ Ｇｅｍｉｎｉ−３００（３００ＭＨｚ）またはＸＬ−４００（４００ＭＨｚ）のいずれかで得、括弧で示したヘルツにおいて、プロトン数、多重度および結合定数と共に、Ｍｅ４Ｓｉからのｐｐｍダウンフィールドとして報告される。ＬＣ／ＭＳを提示する場合、分析は、Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ ＡＰＩ−１００質量分析計およびＳｈｉｍａｄｚｕ ＳＣＬ−１０Ａ ＬＣカラムを使用して、実行した：Ａｌｌｔｅｃｈ白金Ｃ１８、３ミクロン、３３ｍｍ×７ｍｍ ＩＤ；勾配流れ：０分−水中の１０％ＣＨ３ＣＮ、５分−水中の９５％ＣＨ３ＣＮ、７分−水中の９５％ＣＨ３ＣＮ、７．５分−水中の１０％ＣＨ３ＣＮ、９分。保持時間および観測した親イオンを示す。
【０１６１】
以下の溶媒および試薬は、それらの括弧内の略語で呼ばれ得る：
「ＡｃＯＨ」は、酢酸を意味する。
【０１６２】
「Ｂｏｃ」は、第三級ブトキシカルボニルを意味する。
【０１６３】
「ＢＯＰ試薬」は、ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−（ジメチルアミノ）−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェートを意味する。
【０１６４】
「ＣＢｚ」は、保護基であるカルボベンジルオキシを意味する。
【０１６５】
「ＤＣＭ」は、ジクロロメタンを意味する。
【０１６６】
「ＤＣＥ」は、１，２−ジクロロエチレンを意味する。
【０１６７】
「ＤＤＱ」は、２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノンを意味する。
【０１６８】
「ＤＩＢＡＨ」は、水素化ジイソブチルアルミニウムを意味する。
【０１６９】
「ＤＥＡＤ」は、アゾジカルボン酸ジエチルを意味する。
【０１７０】
「ＤＭＦ」は、ジメチルホルムアミドを意味する。
【０１７１】
「ＥＤＣＩ」は、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドを意味する。
【０１７２】
「Ｅｔ２Ｏ」は、ジエチルエーテルを意味する。
【０１７３】
「ＥｔＯＡｃ」は、酢酸エチルを意味する。
【０１７４】
「ＥｔＯＨ」は、エチルアルコールを意味する。
【０１７５】
「ＨＯＢＴ」は、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールを意味する。
【０１７６】
「ＬＡＨ」または「ＬｉＡｌＨ４」は、水素化リチウムアルミニウムを意味する。
【０１７７】
「ＬＣＭＳ」は、液体クロマトグラフ低分解能質量分析法を意味する。
【０１７８】
「ｍＣＰＢＡ」は、メタ−クロロ過安息香酸を意味する。
【０１７９】
「Ｍｅ」は、メチルを意味する。
【０１８０】
「ＭｅＯＨ」は、メタノールを意味する。
【０１８１】
「ＭＳ」は、質量分析法を意味する。
【０１８２】
「ＮａＯＨ」は、水酸化ナトリウムを意味する。
【０１８３】
「ＮＭＲ」は、核磁気共鳴を意味する。
【０１８４】
「ＨＲＭＳ」は、高分解能質量分析法を意味する。
【０１８５】
「ＯＴＢＤＭＳ」は、ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ（またはｔ−ブチルジメチルシリルエーテル）を意味する。
【０１８６】
「ＯＴＢＤＰＳ」は、ｔ−ブチルジメチルフェニルオキシ（またはｔ−ブチルジフェニルシリルエーテル）を意味する。
【０１８７】
「Ｐ」は、保護基（特に明記しない限り、例えば、Ｐが、ＰＰｈ３中のように、リン原子を表わすとき以外）を意味する。
【０１８８】
「Ｐｈ」は、フェニルを意味する。
【０１８９】
「ＰＭＢＣｌ」は、塩化４−メトキシベンジルを意味する。
【０１９０】
「ＰＰｈ３」は、トリフェニルホスフィンを意味する。
【０１９１】
「ＲＴ」は、室温を意味する。
【０１９２】
「ＴＢＡＦ」は、フッ化テトラブチルアンモニウムを意味する。
【０１９３】
「ＴＢＤＭＳ」は、ｔ−ブチルジメチルシリルを意味する。
【０１９４】
「ＴＢＤＭＳＣｌ」は、塩化ｔ−ブチルジメチルシリルを意味する。
【０１９５】
「ＴＢＤＭＳＯＴｆ」は、トリフリック酸ｔ−ブチルジメチルシリルを意味する。
【０１９６】
「ＴＢＤＰＳＣｌ」は、塩化ｔ−ブチルジフェニルシリルを意味する。
【０１９７】
「ＴＢＤＭＳ」または「ＴＢＳ」は、ｔ−ブチルジメチルシリルを意味する。
【０１９８】
「ＴＦＡ」は、トリフルオロ酢酸を意味する。
【０１９９】
「ＴＨＦ」は、テトラヒドロフランを意味する。
【０２００】
「ＴＭＳ」は、トリメチルシランを意味する。
【０２０１】
「ＴＭＳＣｌ」は、塩化トリメチルシリルを意味する。
【０２０２】
「Ｔｏｓ」または「トシル」は、トルエンスルホニルを意味する。
【０２０３】
式Ｉの化合物は、当業者に周知の種々の方法により、また、下記の方法により、調製できる。次の方法は、典型的である：
（方法１）
方法１では、構造Ａを有する式Ｉの化合物が調製される。
【０２０４】
【化８１】
アミノアルコール１は、塩基（例えば、トリエチルアミンまたは炭酸カリウム）の存在下にて、ハロゲン化スルホニルと反応させることにより、スルホンアミド２に変換される。次いで、スルホンアミド２は、触媒（例えば、トリフリック酸インジウム（ＩＩＩ））の存在下にて、ジアゾケトン３と反応される。次いで、得られたケトン４は、（例えば、水素化ホウ素ナトリウム）を使用して還元され、そして中間体スルホンアミドアルコール５は、ホスフィン（例えば、トリフェニルホスフィン）およびジアゾエステル（例えば、ＤＥＡＤ）またはジアゾアミドを使用して、構造Ａの最終化合物に環化される。
【０２０５】
（方法２）
方法２では、構造Ｂを有する式Ｉの化合物が調製される。
【０２０６】
【化８２】
セリンエステル（例えば、セリンメチルエステル６）は、ハロゲン化スルホニルと反応させることにより、続いて、そのアルコールを典型的な保護基（例えば、ｔ−ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）エーテル）を使用して保護することにより、スルホンアミドに変換される。次いで、得られたエステル７は、典型的な還元剤（例えば、水素化リチウムアルミニウム）を使用して還元され、そして中間体８は、方法１で記述した工程順序にかけられて、環状モルホリンスルホンアミド９が得られる。次いで、そのアルコール保護基は、標準的な条件（例えば、ＴＢＡＦでの処理）下にて、除去される。得られたアルコール１０は、当業者に周知の方法を使用して、Ｂ型の種々の化合物に変換できる。例えば、カーバメートは、１０をクロロギ酸４−ニトロフェニルと反応させることにより、続いて、得られたカーボネートを第一級または第二級アミンと反応させることにより、調製できる。
【０２０７】
（方法３）
方法３は、構造Ｂを有する式Ｉの化合物を調製する他の方法を図示している。
【０２０８】
【化８３】
その窒素にて保護基（例えば、Ｂｏｃ）で保護されたセリンは、そのアルコールにて、典型的な保護基（例えば、ｔ−ブチルジフェニルシリルエーテル）で保護され、そして得られた酸は、活性化剤（例えば、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミドおよび４−ジメチルアミノピリジン）の存在下にて、塩基（例えば、水酸化カリウム）の存在下で、ハロアルキルケトン（例えば、１２−ａ）、あるいは、ヒドロキシアルキルケトン（例えば、１２−ｂ）のいずれかと反応されて、ケトエステル１３が得られる。次いで、このセリンＮ−保護基は、標準的な条件（例えば、Ｂｏｃ−保護基の場合、ＴＦＡ）下にて、除去され、続いて、必要に応じて、塩基（例えば、炭酸カリウム）で中和され、そして中間体１４は、活性化剤（例えば、ＴＭＳＣｌ）の助けを借りて、またはそれなしで、典型的な還元剤（例えば、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム）で還元されて、アミン１５が得られる。次いで、アミン１５は、ハロゲン化スルホニルと反応させることにより、あるいは、ハロゲン化スルフィニルと反応させることに続いて、酸化剤（例えば、ｍＣＰＢＡ）で酸化することにより、スルホンアミド１６に変換される。次いで、スルホンアミド１６のエステル部分は、開かれ、典型的な還元剤（例えば、塩化カルシウムと共に水素化ホウ素ナトリウム）で還元され、そして得られたジオールは、当業者に公知の種々の方法（例えば、トリフェニルホスフィンおよびＤＥＡＤ（光延型手順）、または塩基トシルおよびピリジンの使用）により、モルホリン１７に環化し戻される。次いで、モルホリン９は、方法２で記述した手順を使用して、構造Ｂの化合物に変換できる。
【０２０９】
（方法４）
方法４では、構造Ｃを有する式Ｉの化合物が調製される。
【０２１０】
【化８４】
保護アルコール中間体１７は、典型的な脱保護剤（例えば、ＴＢＡＦ）で脱保護され、次いで、標準的な手順（例えば、過ヨウ素酸ナトリウムおよび塩化ルテニウム）を使用して、酸１８に酸化される。次いで、この酸は、標準的なエステル化手順（例えば、塩化チオニルおよびメタノール）を使用して、エステル（例えば、メチルエステル１９）に変換される。次いで、エステル１９は、臭化エチルマグネシウムおよびチタンＩＶイソプロポキシドのような条件を使用し、標準的な手順（クリンコビッチ（Ｋｕｌｉｎｋｏｖｉｃｈ）反応）を使用して、シクロプロパノール２０に変換される。このアルコール２０は、最後に、方法２で記述した手順を使用して、構造Ｃの化合物に変換される。
【０２１１】
（方法５）
方法５では、構造Ｄを有する式Ｉの化合物が調製される。
【０２１２】
【化８５】
システインエステル（例えば、システインメチルエステル２１）は、塩基（例えば、水酸化カリウム）の存在下にて、ハロメチルケトン（例えば、ブロモケトン１２）と反応され、その中間体イミンは、典型的な還元剤（例えば、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム）で還元されて、チオモルホリン２２が得られる。次いで、このチオモルホリン２２は、ハロゲン化スルホニルと反応させることにより、スルホンアミド２３に変換され、次いで、この分子のエステル部分は、クリンコビッチ反応を使用して、シクロプロパンアルコール２４に変換される（Ｋｕｌｉｎｋｏｖｉｃｈ，Ｏ．Ｇ．Ｃｈｅｍ Ｒｅｖｉｅｗ １００（２０００），２７８９；この内容は、その全体として、本明細書中で参考として援用されている）。最後に、アルコール２４は、方法２で記述した手順を使用して、構造Ｄの化合物に変換される。
【０２１３】
本発明のキラル化合物は、例えば、キラル固定相のクロマトグラフィーにより、公知方法を使用して、分割できる。
【０２１４】
本明細書中で開示した発明は、以下の実施例でさらに例示されるが、これらは、本開示の範囲を限定すると解釈すべきではない。本発明の範囲内の代替的な機械的経路および類似の構造は、当業者に明らかとなる。
【０２１５】
（実施例１：４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ４−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−５−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−モルホリン−３−イルメチルエステル）
【０２１６】
【化８６】
（工程１）
ＤＬ−セリンメチルエステル塩酸塩（３０ｇ、０．１９ｍｏｌ）の水（１５０ｍｌ）溶液に、０℃で、炭酸カリウム（７９ｇ、０．５７ｍｏｌ）を加え、次いで、ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の塩化４−クロロベンゼンスルホニル（４４ｇ、０．２１ｍｏｌ）を加え、その反応物を、３時間にわたって、ＲＴまで温めた、次いで、この混合物を水で希釈し、そしてＥｔ２ＯおよびＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、５％クエン酸溶液、ブラインで洗浄し、次いで、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮して、４８．５ｇ（８８％）のスルホンアミドを得た。
【０２１７】
（工程２）
工程１から得たスルホンアミド生成物（１０ｇ、３４．０ｍｍｏｌ）、ＴＢＤＰＳＣｌ（１０．３ｇ、３７．４ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（２．８ｇ、４１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）溶液を、ＲＴで、一晩撹拌した。その混合物を、水およびブライン（１：１）の混合物に注ぎ、Ｅｔ２Ｏで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（これは、ヘキサン／ＤＣＭ １：１〜ＤＣＭで溶出する）で精製して、１６．０ｇ（８９％）のＯ−保護スルホンアミドを得た。
【０２１８】
（工程３）
工程２のＯ−保護スルホンアミド生成物（５５．８ｇ、０．１０ｍｏｌ）のＴＨＦ（６００ｍｌ）溶液に、０℃で、ＤＣＭ中の１Ｎ ＬＡＨ（１００ｍｌ、０．１０ｍｏｌ）を加え、その溶液を、１時間にわたって、ＲＴまで温めた。この混合物を過剰のＥｔＯＡｃおよび０．５Ｎ ＮａＯＨでクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈し、セライトで濾過し、次いで、ＥｔＯＡｃおよびＤＣＭで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（これは、ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ １００：０〜７０：３０で溶出する）で精製して、３９．５ｇ（７５％）のアルコールを得た。
【０２１９】
（工程４）
工程３のアルコール生成物（２８．８ｇ、０．０５７ｍｏｌ）のＤＣＭ（２００ｍｌ）溶液に、２−ジアゾ−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−エタノン（９．６ｇ、０．０５２ｍｏｌ）を加え、その反応混合物を、ＲＴで、１５分間撹拌した。次いで、４時間にわたって、毎時に、４つの等しい部分で、トリフリック酸インジウム（ＩＩＩ）（５．７ｇ、０．０１２ｍｏｌ）を加え、この混合物を、ＲＴで、一晩撹拌した。この反応物に、再度、前のように、４つの部分で、トリフリック酸インジウム（ＩＩＩ）（１．４ｇ、０．００２８ｍｏｌ）を追加し、その混合物を、室温で、一晩撹拌した。溶媒を濃縮した後、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（これは、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ １００：０〜１：１で溶出する）で精製して、４．０ｇのケトン生成物および２３．５ｇの回収アルコール出発物質（工程３に由来）を得た。次いで、このアルコール（２３．５ｇ）を、上記と同じ条件にかけて、３．３０ｇの別のケトン生成物および１８．５．ｇの回収アルコール出発物質（工程３に由来）を得た。このアルコール（１８．５ｇ）を、最後に、上記と同じ条件にかけて、２．６０ｇのケトン生成物および１４．８ｇの回収出発物質アルコール（工程３に由来）（５１％の回収率）を得た。９．９０ｇ（２６％）の合わせたケトン生成物を得た。
【０２２０】
（工程５）
工程４のケトン生成物（１２．２ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１５０ｍｌ）溶液に、０℃で、水素化ホウ素ナトリウム（７００ｍｇ、１８．５ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を１時間撹拌した。次いで、この混合物を半−ブラインで希釈し、ＤＣＭおよびＥｔＯＡｃで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（これは、ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ １００：０〜４０：６０）で精製して、８．０ｇ（６７％）のアルコールを得た。
【０２２１】
（工程６）
工程５のアルコール生成物（９．５ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（５．７ｇ、２１．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（９０ｍｌ）溶液に、ＤＥＡＤ（３．４ｍｌ、２１．７ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を、ＲＴで、一晩撹拌し、次いで、濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（これは、ヘキサン／ＥｔＯＡｃの勾配で溶出する）で精製して、６．０ｇ（６５％）のＯ−保護モルホリンを得た。
【０２２２】
（工程７）
工程６のＯ−保護モルホリン生成物（９．５ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍｌ）溶液に、ＴＨＦ（９．３ｍｌ、９．３ｍｍｏｌ）中の１Ｎ ＴＢＡＦを加え、その反応物を、ＲＴで、１時間撹拌した。次いで、それを濃縮し、ＤＣＭおよび５０％ＮａＨＣＯ３で希釈し、次いで、ＤＣＭおよびＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、そして残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（これは、ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃの勾配で溶出する）で精製して、溶出順序で、１．５ｇ（４１％）のシス−モルホリンアルコールに続いて、１．５ｇ（４１％）のトランス−モルホリンアルコールを得た。
【０２２３】
（工程８）
工程７のシス−モルホリンアルコール生成物（５２ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル／ＴＨＦ（１／１ｍｌ）溶液に、ピリジン（５０μｌ）を加え、次いで、クロロギ酸４−ニトロフェニル（４０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を加え、その反応物を、６５℃で、一晩加熱した。この混合物を濃縮し、次いで、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（これは、ヘキサン／ＤＣＭの勾配で溶出する）で精製して、６１ｍｇの炭酸ニトロフェニルを得た。
【０２２４】
（工程９）
工程８の炭酸ニトロフェニル生成物（１９ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（１ｍｌ）溶液に、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン（１００ｍｇ）を加え、その反応物を、ＲＴで、一晩撹拌した。最終混合物をＤＣＭおよび０．５Ｎ ＮａＯＨで希釈し、ＥｔＯＡｃおよびＤＣＭで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、そして残渣を分取シリカゲル（これは、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９：１で溶出する）で精製し、続いて、Ｅｔ２Ｏ中の１Ｎ ＨＣｌで処理して、塩酸塩として、２０．２ｍｇの生成物（すなわち、実施例１）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ４００ＭＨｚ）δ７．８２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２２（ｍ，２Ｈ），６．７７（ｍ，１Ｈ），４．８５（ｍ，１Ｈ），４．３８（ｄ，１Ｈ），４．１０（ｍ，１Ｈ），３．９１（ｍ，１Ｈ），３．４０−３．７５（ｍ，１０Ｈ），３．１５−３．３０（ｍ，２Ｈ），２．４０−２．６５（ｍ，５Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＭＨ＋）＝５６０．１４３４。
【０２２５】
実施例１の手順と類似の手順に従って、シス−モルホリンアルコールまたはトランス−モルホリンアルコール（すなわち、工程７の生成物）のいずれかを使用して、表２の化合物を調製した。
【０２２６】
【化８７】
（実施例６：４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸 １−［４−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−５−プロピル−モルホリン−３−イル］−シクロプロピル）
【０２２７】
【化８８】
米国特許公報第２００３２３６２９６号および第２００４０１４７５３号（これらの内容は、本明細書中で参考として援用されている）で記載された手順に従って、５−メトキシ−モルホリン−３，４−ジカルボン酸 ４−第三級ブチルエステル３−メチルエステル（工程１の生成物）を調製した。
【０２２８】
（工程１）
Ｎ−（第三級ブトキシカルボニル）−Ｏ−アリル−Ｄ−セリンメチルエステル（９．５５ｇ、３６．８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍｌ）およびＭｅＯＨ（５０ｍｌ）溶液を−７８℃まで冷却し、そして緑色が持続するまで、オゾンで処理した。次いで、この溶液を窒素ガスでパージし、硫化ジメチル（１１．２ｍｌ）で処理し、そしてＲＴで、一晩温めた。濃縮した後、粗生成物をＭｅＯＨ（１２０ｍｌ）に吸収させ、そして４時間にわたって、ｐ−トルエンスルホン酸（１５０ｍｇ）で処理し、次いで、濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（これは、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ９０：１０〜５０：５０で溶出する）で精製して、５．０２ｇ（５０％）のアミナールを得た。
【０２２９】
（工程２）
工程１のアミナール生成物（５．０２ｇ、１８．２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８０ｍｌ）溶液に、−７８℃で、アリルトリメチルシラン（６．００ｍｌ、３７．８ｍｍｏｌ）に次いで三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート（５６０μｌ）を連続的に加え、その反応物を、−７８℃で、１時間撹拌した。次いで、この溶液を水でクエンチし、ＤＣＭで２回抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（これは、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ９０：１０〜６０：４０で溶出する）で精製して、３．１６ｇ（６１％）のアリル生成物を得た。
【０２３０】
（工程３）
工程２から得たアリル生成物（３．００ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）および木炭上１０％パラジウム（３００ｍｇ）のＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）およびＭｅＯＨ（１０ｍｌ）溶液を、１ａｔｍで、６時間水素化し、セライトで濾過し、そして濃縮して、３．０２ｇ（１００％）のｎ−プロピル生成物を得た。
【０２３１】
（工程４）
工程３から得たｎ−プロピル生成物（１．９６ｇ、６．８２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍｌ）およびＴＦＡ（５ｍｌ）溶液を、ＲＴで、２時間撹拌し、次いで、濃縮した。残渣を、ＤＣＭおよび氷冷０．１Ｎ ＮａＯＨに吸収させ、ＤＣＭおよびＥｔＯＡｃで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。残渣をＤＣＭ（２０ｍＬ）に吸収させ、トリエチルアミン（２．００ｍＬ、１４．３ｍｍｏｌ）および塩化４−クロロベンゼンスルホニル（２．０７ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）で処理し、そしてＲＴで、一晩撹拌した。次いで、それを水で希釈し、ＤＣＭで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（これは、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ９５：５〜４０：６０で溶出する）で精製して、７１２ｍｇのスルホンアミド異性体Ａおよび４３４ｍｇの異性体Ｂ（全収率４９％）を得た。
【０２３２】
（工程５）
工程４のスルホンアミド異性体ＡおよびＢ生成物（１．１５ｇ、３．３３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液をｍＣＰＢＡ（１．２０ｇ、６．９６ｍｍｏｌ）で処理し、その反応物を、ＲＴで、一晩撹拌した。次いで、この溶液を５％炭酸ナトリウムに注ぎ、ＤＣＭで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（これは、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ９０：１０〜５０：５０で溶出する）で精製して、１．０８ｇ（８９％）のエステルスルホンアミドを得た。
【０２３３】
（工程６）
工程５のエステルスルホンアミド生成物（６５３ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２２ｍＬ）溶液に、０℃で、テベ試薬（Ｔｅｂｂｅ’ｓ ｒｅａｇｅｎｔ）（Ａｌｄｒｉｃｈ）（１４．５ｍＬ）の１Ｎトルエン溶液をゆっくりと加え、続いて、１０分後、ピリジン（１．２０ｍＬ、１４．５ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を、４時間にわたって、ＲＴまで温めた。次いで、この反応混合物をＥｔＯＡｃでクエンチし、そして氷上にゆっくりと注いだ。次いで、セライトおよびブラインを加え、そして得られたスラリーを、ＲＴで、３０分間撹拌した。次いで、このスラリーをセライトで濾過し、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（９：１）およびブラインでリンスし、次いで、ＥｔＯＡｃで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。得られた残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（これは、ヘキサン／ＤＣＭ ７５：２５〜０：１００で溶出する）で精製して、３５２ｍｇの中間体エノールエーテルを得た。このエノールエーテル（３５２ｍｇ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に吸収させ、そしてＲＴで、２時間にわたって、１Ｎ ＨＣｌ（１０ｍＬ）で処理した。次いで、粗生成物を水で希釈し、ＤＣＭおよびＥｔＯＡｃで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮して、３３５ｍｇ（５４％）のケトンを得た。
【０２３４】
（工程７）
工程６のケトン生成物（３４５ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３１０μＬ、０．２２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）溶液に、０℃で、トリフリック酸ｔ−ブチルジメチルシリル（２５０μＬ、１．１０ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、その反応物を、ＲＴで、一晩温めた。最終混合物を濃縮し、そしてシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（これは、ヘキサン／ＤＣＭ ７：３〜ＤＣＭで溶出する）で精製して、４１７ｍｇ（９１％）のエノールシリルエーテルを得た。
【０２３５】
（工程８）
ヘキサン（６．４ｍＬ、６．４ｍｍｏｌ）中の１Ｎジエチル亜鉛のＤＣＭ（１２ｍＬ）溶液に、０℃で、クロロヨードメタン（４６５μＬ、６．４ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、続いて、１０分後、ＤＣＭ（１２ｍＬ）中の工程７のエノールシリルエーテル生成物（４１７ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）を加えた。その溶液をＲＴまでゆっくりと温め、そして３時間撹拌した。次いで、それを２０％塩化アンモニウム溶液に注ぎ、ＤＣＭで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮して、４１７ｍｇ（９７％）のＯ−保護シクロプロパノールを得た。
【０２３６】
（工程９）
工程８のＯ−保護シクロプロパノール生成物（４１７ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）および１Ｎ ＴＢＡＦ（２．０ｍｌ、２．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍｌ）溶液を、ＲＴで、一晩撹拌し、次いで、濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（これは、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ８５：１５〜０：１００で溶出する）で直接精製して、２５７ｍｇ（８１％）のシクロプロパノールを得た。
【０２３７】
（工程１０）
工程９のシクロプロパノール生成物を、最後の工程において、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジンに代えて、４−ヒドロキシピペリジンを使用して、実施例１、工程８および９で記述した条件と類似の条件にかけて、所望生成物（すなわち、実施例６）を得た。
【０２３８】
【数１】
実施例６の手順と類似の手順に従って、表３の化合物を調製した：
【０２３９】
【化８９】
【０２４０】
【化９０】
【０２４１】
【化９１】
（実施例１６：４−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−ピペラジン−１−カルボン酸 １−［４−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−５−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−モルホリン−３−イル］−シクロプロピルエステル）
【０２４２】
【化９２】
（工程１）
実施例１、工程７のシス−モルホリンアルコール生成物（５２０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（４ｍｌ）、アセトニトリル（４ｍｌ）および水（８ｍｌ）溶液に、過ヨウ素酸ナトリウム（７７０ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）を加え、次いで、塩化ルテニウム（ＩＩＩ）水和物（５０ｍｇ）を加え、その混合物を、ＲＴで、一晩撹拌した。この反応物をセライトで濾過し、濾液をＥｔＯＡｃで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮して、５８０ｍｇの粗酸を得た。
【０２４３】
（工程２）
工程１から得た粗酸（４７７ｍｇ、１−１５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍｌ）溶液に、塩化チオニル（０．２５ｍｌ、３．５ｍｍｏｌ）を加え、その反応物を、６０℃で、２時間加熱した。次いで、この混合物を濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウムで中和し、ＤＣＭおよびＥｔＯＡｃで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮して、４５３ｍｇ（９２％）のエステルを得た。
【０２４４】
（工程３）
工程２のエステル生成物を、最後の工程において、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジンに代えて、２−メチル−２−ピペラジン−１−イル−プロパン−１−オールを使用して、実施例６、工程６〜１０で記述した条件と類似の条件にかけて、所望生成物（すなわち、実施例１６）を得た。
【０２４５】
【数２】
実施例１６の手順と類似の手順に従って、表４の化合物を調製した：
【０２４６】
【化９３】
【０２４７】
【化９４】
【０２４８】
【化９５】
（実施例２９：３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボン酸 ４−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−５−シクロプロピル−モルホリン−３−イルメチルエステル）
【０２４９】
【化９６】
（工程１）
Ｂｏｃ−Ｌ−セリン（１２．９５ｇ、６３．１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５０ｍｌ）溶液に、トリエチルアミン（１９．７ｍｌ、１４０ｍｍｏｌ）を加え、続いて、ＴＢＤＰＳＣｌ（１６．７ｍｌ、６５ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を、ＲＴで、２日間撹拌した。次いで、この混合物を氷冷５％クエン酸で処理し、ＤＣＭ、ＥｔＯＡｃで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮して、２８．０ｇ（１００％）のＯ−保護セリンを得た。
【０２５０】
（工程２）
工程１のＯ−保護セリン生成物（１８．７１ｇ、４２．２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１００ｍｌ）およびＤＣＭ（３０ｍＬ）溶液に、ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の水酸化カリウム（２．３７ｇ、４２．２ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、その反応混合物を濃縮した。得られた固形物およびヨウ化カリウム（７００ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（７０ｍＬ）に吸収させ、そして２−ブロモ−１−シクロプロピル−エタノン（６．８８ｇ、４２．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液をゆっくりと加えた。この反応物を、ＲＴで、２日間撹拌した。次いで、それを濃縮し、ＤＣＭで希釈し、水で２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（これは、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ８５：１５〜５０：５０で溶出する）で精製して、２２．３ｇ（１００％）のケトンを得た。
【０２５１】
（工程３）
工程２のケトン生成物の溶液（２２．３ｇ、４２．２ｍｍｏｌ）を、ＴＦＡ（３０ｍｌ）およびＤＣＭ（１００ｍＬ）中にて、２時間撹拌し、次いで、濃縮した。得られた残渣をＤＣＭ（２５０ｍＬ）に吸収させ、過剰の炭酸カリウムを加え、その反応物を、ＲＴで、一晩撹拌した。次いで、この混合物をセライトで濾過し、そして濃縮して、１６．７ｇ（９７％）のイミンを得た。
【０２５２】
（工程４）
アセトニトリル（２００ｍＬ）中の工程３のイミン生成物（１６．７ｇ、４１．０ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１２．２ｇ、５７．５ｍｍｏｌ）の混合物に、０℃で、ＴＭＳＣｌ（５．６ｍＬ、４４．０ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、次いで、その反応混合物をＲＴまで温め、そして３時間撹拌した。次いで、この反応混合物をセライトで濾過し、濃縮し、そして残渣を飽和炭酸水素ナトリウム溶液に吸収させ、ＥｔＯＡｃおよびＤＣＭで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮して、１６．３ｇ（９７％）のアミンを得た。
【０２５３】
（工程５）
ピリジン（１００ｍＬ）中の工程４のアミン生成物（１８．０７ｇ、４４．１ｍｍｏｌ）の混合物に、塩化４−クロロベンゼンスルホニル（１１．６０ｇ、５５ｍｍｏｌ）を加え、その反応物を、ＲＴで、６時間撹拌し、次いで、濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（これは、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ９０：１０〜７０：３０で溶出する）で精製して、１９．５０ｇ（７６％）のスルホンアミドを得た。
【０２５４】
（工程６）
工程５のスルホンアミド生成物（４．５０ｇ、７．７ｍｍｏｌ）および塩化カルシウム（５．１０ｇ、４６．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４５ｍＬ）およびＥｔＯＨ（６５ｍＬ）溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（０．８７ｇ、２３．１ｍｍｏｌ）を一度に加えた。その反応物を、０℃で、２０分間撹拌し、次いで、１時間にわたって、６０℃まで加熱した。最終混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、氷冷５％クエン酸水溶液で処理し、ＥｔＯＡｃおよびＤＣＭで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（これは、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ９８：２〜ＡｃＯＥｔで溶出する）で精製して、３．２１ｇ（７１％）のジオールを得た。
【０２５５】
（工程７）
工程６のジオール生成物（１．６８ｇ、２．８６ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（１．５７ｇ、６．００ｍｍｏｌ）のトルエン（２０ｍｌ）溶液に、ＤＥＡＤ（１．０５ｇ、６．００ｍｍｏｌ）を加え、その溶液を、ＲＴで、一晩撹拌した。次いで、この反応混合物を濃縮し、そしてシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（これは、ヘキサン／ＤＣＭ ７５：２５〜０：１００で溶出する）にかけて、１．０３ｇ（６３％）のモルホリン保護アルコールを得た。
【０２５６】
（工程８）
工程７のモルホリン保護アルコール生成物を、最後の工程において、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジンに代えて、（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジンを使用して、実施例１、工程７〜工程９で記述した条件と類似の条件にかけて、所望生成物（すなわち、実施例２８）を得た。
【０２５７】
【数３】
実施例２９の手順と類似の手順に従って、表５の化合物を調製した：
【０２５８】
【化９７】
【０２５９】
【化９８】
（実施例３５：４−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−ピペラジン−１−カルボン酸 １−［４−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−５−シクロプロピル−モルホリン−３−イル］−シクロプロピル）
【０２６０】
【化９９】
（工程１）
実施例２９、工程７のモルホリン保護アルコール生成物を、実施例１、工程７で記述した条件と類似の条件に従って脱保護し、そして得られたアルコールを、実施例１６、工程１〜２で記述した条件と類似の条件にかけて、エステルを得た。
【０２６１】
（工程２）
工程１のエステル生成物（１．９０ｇ、５．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍｌ）溶液に、チタン（ＩＶ）イソプロポキシド（１．５０ｇ、５．３ｍｍｏｌ）を加え、その溶液を０℃まで冷却した。注射器ポンプを経由して、１時間にわたって、エーテル（９．０ｍｌ、２６．５ｍｍｏｌ）中の３Ｎ臭化エチルマグネシウムを加え、その反応物を、この温度で、さらに３０分間撹拌した。最終混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で処理し、ＥｔＯＡｃおよびＤＣＭで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（これは、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ９５：５〜ＡｃＯＥｔで溶出する）で精製して、１．１６ｇ（６１％）のモルホリンシクロプロパノールを得た。
【０２６２】
（工程３）
工程２のモルホリンシクロプロパノール生成物を、最後の工程において、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジンに代えて、２−メチル−２−ピペラジン−１−イル−プロパン−１−オールを使用して、実施例１、工程８および９で記述した条件と類似の条件にかけて、所望生成物（すなわち、実施例３５）を得た。
【０２６３】
【数４】
実施例３５の手順と類似の手順に従って、表６の化合物を調製した：
【０２６４】
【化１００】
【０２６５】
【化１０１】
【０２６６】
【化１０２】
【０２６７】
【化１０３】
【０２６８】
【化１０４】
【０２６９】
【化１０５】
【０２７０】
【化１０６】
【０２７１】
【化１０７】
【０２７２】
【化１０８】
【０２７３】
【化１０９】
【０２７４】
【化１１０】
【０２７５】
【化１１１】
（実施例８１：３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボン酸 １−［４−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−５，６，６−トリメチル−モルホリン−３−イル］−シクロプロピルエステル）
【０２７６】
【化１１２】
（工程１）
ＤＣＭ（２００ｍｌ）中の実施例２９、工程１のＯ−保護Ｌ−セリン生成物（３７．８ｇ、８５．２ｍｍｏｌ）、３−ヒドロキシ−３−メチル−２−ブタノン（９．０５ｍｌ、８６ｍｍｏｌ）、ＤＣＣ（１７．８ｇ、８６ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１０．５ｇ、８６ｍｍｏｌ）を、ＲＴで、一晩撹拌した。次いで、その反応混合物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出し、乾燥し、そして濃縮した。残渣をフリット付きディスク（ｆｒｉｔｔｅｄ ｄｉｓｋ）で濾過し、そしてシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（これは、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ９５：５〜８０：２０で溶出する）で精製して、２９．９５ｇ（６７％）のケトンを得た。
【０２７７】
（工程２）
工程１のケトン生成物を、実施例２９、工程３〜７で記述した条件と類似の条件にかけ、そして得られた保護モルホリンアルコールを、最後の工程において、（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジンを使用して、実施例３５、工程１〜３で記述した条件と類似の条件にかけて、所望生成物（すなわち、実施例８１）を得た。
【０２７８】
【数５】
実施例８１の手順と類似の手順に従って、表７の化合物を調製した：
【０２７９】
【化１１３】
【０２８０】
【化１１４】
（実施例８９：３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボン酸 １−［４−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−５−エチル−チオモルホリン−３−イル］−シクロプロピルエステル、および実施例９０：３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボン酸 １−［４−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−５−エチル−１−オキソ−１，４−チオモルホリン−３−イル］−シクロプロピル）
【０２８１】
【化１１５】
サカイの方法（Ｋａｚｕｏ Ｓａｋａｉ ａｎｄ Ｎａｏｔｏ Ｙｏｎｅｄａ，Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．２９（１９８１），１５５４；この内容は、本明細書中で参考として援用されている）に従って、５（Ｒ）−エチル−１，４−チオモルホリニル−３（Ｓ）−カルボン酸メチルエステルを合成した。
【０２８２】
（工程１）
５（Ｒ）−エチル−１，４−チオモルホリニル−３（Ｓ）−カルボン酸メチルエステル（２．６ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）、塩化４−クロロベンゼンスルホニル（３．５ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）およびピリジン（１００ｍｌ）を、一晩にわたって、８０℃まで加熱した。ピリジンを除去し、そしてＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）を加えた。有機層を、飽和炭酸ナトリウム溶液（１００ｍＬ）、１Ｎ ＨＣｌ溶液（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、次いで、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を除去した後、得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（これは、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ １００：０〜７５：２５で溶出する）で精製した。生成物を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ混合物から再結晶することにより、さらに精製して、１．７５ｇ（３５％）のスルホンアミドを得た。
【０２８３】
（工程２）
工程１のスルホンアミド生成物（１．０ｇ、２．７５ｍｍｏｌ）およびチタン（ＩＶ）イソプロポキシド（２３４ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３０ｍＬ）に溶解し、その溶液を０℃まで冷却した。次いで、注射器ポンプを経由して、３０分間にわたって、臭化エチルマグネシウム（エーテル中で３．０Ｍ、２．８ｍＬ、８．３ｍｍｏｌ）を加えた。さらに３０分間撹拌した後、その反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を加えることにより、クエンチし、次いで、この混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（５０ｍＬ）に注いだ。沈殿物をセライトパッドで濾過した。有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を除去した後、得られた残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（これは、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ １００：０〜７５：２５で溶出する）で精製して、０．６０ｇ（６０％）のシクロプロパノールを得た。
【０２８４】
（工程３）
工程２のシクロプロパノール生成物（１．０ｇ、２．７５ｍｍｏｌ）およびチタン（ＩＶ）（４５０ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解した。その反応混合物に、ピリジン（４ｍＬ）と、トルエン（３ｍＬ）中の２０％ホスゲンとを加え、さらに３時間撹拌した。ＤＣＭ（５０ｍＬ）を加え、有機層を１Ｎ塩化水素溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を除去した後、得られた残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（これは、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ １００：０〜７５：２５で溶出する）で精製して、０．２０ｇの塩化カルボニル生成物および７０ｍｇの未反応出発物質（工程２のシクロプロパノール生成物）を得た。
【０２８５】
（工程４）
工程３の塩化カルボニル生成物（７０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍｌ）に溶解し、次いで、３（Ｓ）−ヒドロキシピロリジン（２８ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を加えた。室温で、１０分間撹拌した後、ＤＣＭ（５０ｍｌ）を加え、有機層をブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。生成物（すなわち、実施例８９）をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（これは、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ １００：０〜５０：５０で溶出する）で精製した。
【０２８６】
【数６】
（工程５）
工程４の生成物（３４ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解し、そしてｍＣＰＢＡ（７７％、１６．１ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、室温で、１０分間撹拌した。次いで、ＤＣＭ（４０ｍＬ）および１Ｎ水酸化ナトリウム溶液（４０ｍＬ）を加えた。有機層と水層とを分離し、そして有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。生成物（すなわち、実施例９０）をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（これは、ＥｔＯＡｃで溶出する）で精製した。
【０２８７】
【数７】
実施例８９および９０の手順と類似の手順に従って、表８の化合物を調製した：
【０２８８】
【化１１６】
（実施例９４：４−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−ピペラジン−１−カルボン酸 １−［４−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−５−シクロプロピルメチル−モルホリン−３−イル］−シクロプロピルエステル）
【０２８９】
【化１１７】
（工程１）
実施例６、工程２の生成物（６．９ｇ、２４．２ｍｍｏｌ）と、ジオキサン（５０ｍＬ）中の４Ｎ ＨＣｌとを、室温で、１時間撹拌した。溶媒を除去し、そして残渣をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）と飽和炭酸ナトリウム溶液（２００ｍＬ）の間で分配した。有機層を水（１００ｍＬ）で洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を除去し、そして残渣を２時間真空乾燥した。塩化４−クロロベンゼンスルホニル（７．６ｇ、３６．３ｍｍｏｌ）およびピリジン（１００ｍＬ）を加え、その反応物を、一晩にわたって、８０℃まで加熱した。溶媒を除去し、そして残渣を、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）と１Ｎ ＨＣｌ水溶液（１００ｍＬ）の間で分配した。有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（これは、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン ０：１００〜２５：７５の勾配で溶出する）で精製して、５．３ｇ（６１％）のスルホンアミドを得た。
【０２９０】
（工程２）
ヘキサン（４４．２ｍｌ、４４．２ｍｍｏｌ）中の１Ｎジエチル亜鉛を、０℃で、ＤＣＭ（２００ｍｌ）に加えた。１分間で、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のＴＦＡ（５．０ｇ、４４．２ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、その反応物を５分間撹拌した。次いで、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のジヨードメタン（１１．８ｇ、４４．２ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を、さらに５分間撹拌した。次いで、ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の工程１のスルホンアミド生成物（５．３ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）を加え、その反応物を、一晩にわたって、ＲＴまでゆっくりと温めた。飽和塩化アンモニウム溶液（１００ｍＬ）を加えて、この反応をクエンチし、そして有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（これは、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン ０：１００〜２５：７５の勾配で溶出する）で精製して、５．２ｇ（９４％）のシクロプロピルメチル生成物を得た。
【０２９１】
（工程３）
工程２のシクロプロピルメチル生成物（４．５ｇ、１２ｍｍｏｌ）を、実施例３５、工程２で記述した条件と類似の条件にかけて、２．７ｇ（６０％）のシクロプロパノールを得た。
【０２９２】
（工程４）
工程３のシクロプロパノール生成物（２．７ｇ、７．３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３０ｍＬ）に溶解し、そしてピリジン（２ｍＬ）およびホスゲン（トルエン中で２０％）を加え、その反応物を、室温で、１０分間撹拌した。ＤＣＭ（２０ｍＬ）を加え、この反応を、水（１０ｍＬ）をゆっくりと加えることにより、クエンチした。この反応物をＤＣＭ（５０ｍＬ）でさらに希釈し、有機層を１Ｎ ＨＣｌ水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を蒸発させた後、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（これは、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン ０：１００〜２５：７５の勾配で溶出する）で精製して、２．４ｇ（７６％）の塩化カルボニルを得た。
【０２９３】
（工程５）
工程４から得た塩化カルボニル生成物（４０ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌｅ）をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解し、そして４−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）−１−ピペラジン二塩酸塩（２３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌｅ）およびジイソプロピルエチルアミン数滴を加えた。その混合物を、室温で、３０分間撹拌し、次いで、ＤＣＭ（４０ｍＬ）および飽和炭酸ナトリウム溶液（４０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（これは、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン ５０：５０〜１００：０の勾配で溶出する）で精製して、所望生成物（例えば、実施例９４）を得た。
【０２９４】
【数８】
実施例９４の手順と類似の手順に従って、表９の化合物を調製した：
【０２９５】
【化１１８】
【０２９６】
【化１１９】
【０２９７】
【化１２０】
【０２９８】
【化１２１】
【０２９９】
【化１２２】
【０３００】
【化１２３】
【０３０１】
【化１２４】
【０３０２】
【化１２５】
【０３０３】
【化１２６】
（実施例１３８：［１，４］ビピペリジニル−１’−カルボン酸 １−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−６−（３．５−ジフルオロ−フェニル）−４−エチル−ピペラジン−２−イルメチルエステル）
【０３０４】
【化１２７】
（工程１）
１，３−ジフルオロ−５−（２−ニトロ−ビニル）−ベンゼン（１１．３ｇ、６１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍｌ）溶液を、ＲＴで、２時間にわたって、アリルアミン（１８．３ｍｌ、２４０ｍｍｏｌ）で処理した。次いで、その反応混合物を濃縮し、水で希釈し、、そして過剰の濃ＨＣｌで処理し、次いで、濃縮して、１６．０２ｇ（１００％）の粗ニトロアミン塩酸塩を得た。
【０３０５】
（工程２）
工程１のニトロアミン塩酸塩生成物（１６．０２ｇ、６１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１２０ｍｌ）および濃ＨＣｌ（１２０ｍｌ）懸濁液に、０℃で、亜鉛（２０．０ｇ）をゆっくりと加え、その反応混合物を、０℃で、５分間、次いで、ＲＴで、２時間撹拌した。次いで、この反応混合物をセライトで濾過し、そして濃縮した。残渣を水で希釈し、荷重の濃水酸化アンモニウムで処理し、ＤＣＭで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮して、１１．０８ｇ（８６％）のジアミンを得た。
【０３０６】
（工程３）
工程２のジアミン生成物（１０．３１ｇ、４８．６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）溶液に、二炭酸ジ−第三級ブチル（１１．２ｇ、５１ｍｍｏｌ）を加え、その反応物を、ＲＴで、９０分間撹拌し、次いで、濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（これは、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ８５：１５〜６０：４０で溶出する）で精製して、９．１２ｇ（６０％）のアリルモノ保護ジアミンを得た。
【０３０７】
（工程４）
ＮａＨ（ヘキサン中で６０％、１．２８ｇ、３２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）懸濁液に、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の工程３のアリルモノ保護ジアミン生成物（９．１０ｇ、２９．１ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を、ＲＴで、３０分間撹拌した。次いで、ブロモエタン（２．４５ｍＬ、３３ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を、ＲＴで、３０分間、そして７０℃で、２時間撹拌した。最終混合物をＥｔＯＡｃおよび水に注ぎもＥｔＯＡｃで抽出し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（これは、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ９０：１０〜７０：３０で溶出する）で精製して、７．３１ｇ（７４％）のアリルエチルモノ保護ジアミンを得た。
【０３０８】
（工程５）
工程４のアリルエチルモノ保護ジアミン生成物（７．３１ｇ、２１．４４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）およびＴＦＡ（１０ｍＬ）溶液を、ＲＴで、２時間撹拌した、次いで、濃縮した。得られた粗残渣を希ＮａＯＨで処理し、ＥｔＯＡｃで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮して、５．３５ｇ（１００％）のアリルエチルジアミンを得た。
【０３０９】
（工程６）
工程５のアリルエチルジアミン生成物（５．３５ｇ、２１．４４ｍｍｏｌ）およわびジイソプロピルエチルアミン（９．７５ｍＬ、５４ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（２５ｍＬ）溶液に、０℃で、ＤＣＥ（２５ｍＬ）中の２，３−ジブロモプロピオン酸エチル（３．４４ｍＬ、２３．６ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、その反応物を、ＲＴで、一晩撹拌した。ワークアップ後、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（これは、ヘキサン／エーテル ９０：１０〜１０：９０で溶出する）で精製して、溶出順序で、２．６８ｇ（３７％）のトランス−アリルピペラジンエステルおよび１．６９ｇ（２３％）のシス−アリルピペラジンエステルを得た。
【０３１０】
（工程７）
工程６のシス−アリルピペラジンエステル生成物（１．８０ｇ、５．３２ｍｍｏｌ）およびクロロトリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（Ｉ）（７００ｍｇ）のＥｔＯＨ（２０ｍＬ）および水（２ｍＬ）溶液を、１００℃で、３日間撹拌した。濾過および濃縮後、残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（これは、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ８５：１５〜４０：６０で溶出する）で精製して、１．２９ｇ（７５％）のシス−ピペラジンエステルを得た。
【０３１１】
（工程８）
工程７のシス−ピペラジンエステル生成物（１．２８ｇ、４．２９ｍｍｏｌ）、塩化４−クロロベンゼンスルホニル（１．１０ｇ、５．２ｍｍｏｌ）およびピリジン（８６５μｌ、１０．７ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（１５ｍｌ）溶液を、４０℃で、６時間加熱し、次いで、冷却した。その混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液に注ぎ、ＤＣＭおよびＥｔＯＡｃで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（これは、ＤＣＭ／ヘキサン ５０：５０〜ＤＣＭで溶出する）で精製して、６７４ｍｇ（３３％）のシス−ピペラジンスルホンアミドエステルを得た。
【０３１２】
（工程９）
工程８のシス−ピペラジンスルホンアミドエステル生成物（３０７ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍｌ）溶液を、０℃で、ＬＡＨ（ＴＨＦ中で１Ｎ、０．６５ｍｌ、０．６５ｍｍｏｌ）で処理し、その反応混合物を、３０分間にわたって、ＲＴまで温めた。次いで、それをＥｔＯＡｃでクエンチし、水で希釈し、セライトで濾過し、ＥｔＯＡｃで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（これは、ＤＣＭ ｔｏ ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ １：１で溶出する）で精製して、２５７．７ｍｇ（９２％）のシス−ピペラジンスルホンアミドアルコールを得た。
【０３１３】
（工程１０）
工程９のシス−ピペラジンスルホンアミドアルコール生成物を、最後の工程において、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジンに代えて、４−（Ｎ−ピペリジノ）ピペリジンを使用して、実施例１、工程８および工程９で記述した条件と類似の条件にかけて、所望生成物（例えば、実施例１３８）を得た。
【０３１４】
【数９】
（実施例１３９：４−［［１−［シス−４−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−５−シクロプロピル−３−モルホリニル］シクロプロピル］アセチル］−β，β−メチル−１−ピペラジンエタノール）
【０３１５】
【化１２８】
（工程１）
ＮａＨの６０％鉱油分散液１４．７ｇ（０．３６８ｍｏｌ）に、ＤＭＦ（３００ｍＬ）を素早く加えた。得られた懸濁液に、撹拌しながら、（１−ヒドロキシメチル−シクロプロピル）−メタノール（３５．８ｇ、０．３５０ｍｏｌ）のＤＭＦ（４００ｍＬ）溶液を加えた。その混合物を、水素の発生が止まるまで、さらに２０分間撹拌し、そして氷浴で冷却した。ＰＭＢＣｌのＤＭＦ（３００ｍＬ）溶液を滴下した。その混合物を、０℃で、２時間、次いで、ＲＴで、一晩撹拌した。次いで、それをセライトで濾過し、そして濃縮した。残渣をＤＣＭ（１０００ｍＬ）に溶解し、水（３００ｍＬ）およびブライン（３００ｍＬ）で２回洗浄した。次いで、水性洗浄液をＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで単離し、まず最初に、１０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出して、その反応のビス−アルキル化副生成物を溶出し、次いで、４３．９６ｇの所望のモノ保護アルコールを溶出した。
【０３１６】
（工程２）
塩化オキサリル２３．３ｍＬのＤＣＭ（７５０ｍＬ）溶液（これは、−６５℃〜−７０℃まで冷却した）に、ＤＭＳＯ（２３．６ｍＬ）のＤＣＭ（１０６ｍＬ）溶液を滴下した。その反応混合物をさらに１時間撹拌した後、工程１から得たモノ保護アルコール生成物（２９．６ｇ）のＤＣＭ（３７２ｍＬ）溶液を加え、内部温度を−６０℃未満で維持した。この混合物をさらに２０分間撹拌し、続いて、内部温度を−５５℃と−６０℃の間で維持しつつ、トリエチルアミン（１８６ｍＬ）を急速に加えた、その反応物を、１時間にわたって、０℃まで温め、次いで、ワークアップし、そしてシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（これは、ヘキサンの２０％ＥｔＯＡｃの混合物を使用して溶出する）で精製して、２３．６５ｇのアルデヒドを得た。
【０３１７】
（工程３）
工程２のアルデヒド生成物（１８．２ｇ、０．０８３ｍｏｌ）、シアン化カリウム（８．１ｇ、０．１２４ｍｏｌ）、炭酸アンモニウム（２３．９ｇ、０．２４９ｍｏｌ）、トリエチルアミン（５０ｍＬ）および５０％エタノール水溶液（１００ｍＬ）の混合物を、３５０ｍＬのガラス製圧力容器に入れた。２分間超音波処理した後、この混合物を、６０℃で、一晩撹拌し、続いて、冷却し、そしてＤＣＭ／水でワークアップした。工程２の新たに調製したアルデヒド生成物から出発する第二反応バッチを、同様に、処理した。２つを合わせたバッチの粗生成物を、ＭｅＯＨ、ＤＣＭおよびヘキサンを含有する溶媒から再結晶して、３２．９９ｇのヒダントインを得た。
【０３１８】
（工程４）
工程３のヒダントイン生成物（２１．４ｇ、７３．７ｍｍｏｌ）、水酸化バリウム（２０．８２ｇ、１４７．４ｍｍｏｌ）および水２７５ｍＬの混合物を、一晩還流した。得られた沈殿物を、この混合物が熱い間に、ガラス製フィルターで濾過した。濾液を６０℃まで冷却し、そして炭酸アンモニウム（１６．４ｇ、１７１ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を１時間沸騰させ、形成された水酸化バリウムの沈殿物を、この混合物が熱い間に、ガラス製フィルターで濾過した。濾液を、ヒュームフード内にて、口が開いたフラスコ中で、１時間沸騰させ、そして水を加えて蒸発を補うことにより溶液の容量を３００ｍＬで維持しつつ、過剰の炭酸アンモニウムを壊した。この混合物を５℃まで冷却するとすぐに、所望生成物が沈殿し、そして濾過により集めて、１１．６ｇのアミノ酸を得た。
【０３１９】
（工程５）
工程４から得たアミノ酸（２６．３ｇ、９９．２ｍｍｏｌ）のジオキサン（８０ｍＬ）および水（８０ｍＬ）の混合物中の懸濁液に、Ｂｏｃ２Ｏ（３８．９８ｇ、１７９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２７．９ｍＬ）を加えた。一晩撹拌した後、揮発性物質を蒸発させ、得られた残渣をＤＣＭに溶解し、２０％クエン酸で洗浄し、そして水相をＤＣＭで逆抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、ヘキサン〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出して、非極性混合物を溶出し、次いで、５〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出して、所望のＢｏｃ保護アミノ酸を溶出した。
【０３２０】
（工程６）
工程５から得たＢｏｃ保護アミノ酸（１１３．５ｇ、０．３９１ｍｏｌ）のＤＣＭ（２５０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（７５０ｍＬ）中の混合物に、０℃で、ＫＯＨ（２２．０ｇ、０．３９ｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５００ｍＬ）溶液を加えた。溶媒を濃縮した後、残渣をＤＭＦ（２５０ｍＬ）に溶解し、そしてＤＭＦ（１５０ｍＬ）中の２−ブロモ−１−シクロプロピル−エタノン（６３．８ｇ、０．３９１ｍｏｌ）の氷冷混合物を加えた。この混合物を、ＲＴで、一晩撹拌した。標準的な水性ワークアップ（ＤＣＭ／水）後、生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで単離し、３０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出して、１１４．７ｇのエステルを得た。
【０３２１】
（工程７）
工程６から得たエステル生成物（１５．２ｇ、３３．９６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２４０ｍＬ）および水（４．８ｍＬ）中の混合物に、ＤＤＱ（８．４ｇ、３７．０ｍｍｏｌ）を加えた。その反応物を一晩撹拌し、固形物を濾過して除き、その溶液を濃縮した。類似の様式で、さらに２つのバッチ（各々は、工程６から得たエステル生成物５０ｇを含有する）を調製した。粗生成物を合わせ、そしてシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（これは、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの０〜３０％の勾配に続いて、４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出する）で精製し、最終生成物を、ＤＣＭ、ＥｔＯＡｃおよびヘキサン中で再結晶して、６１．８８ｇのアルコールを得た。
【０３２２】
（工程８）
工程７から得たアルコール生成物（６１．８８ｇ、１８９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５００ｍｌ）溶液に、イミダゾール（２５．７５ｇ、３７８ｍｍｏｌ）を加え、続いて、ＴＨＦ（１００ｍｌ）中のＴＢＤＰＳＣｌ（６２．３８ｇ、２２７ｍｍｏｌ）を加えた。その反応物を、ＲＴで、一晩撹拌し、固形物を、セライトを使用して濾過して除き、そして濾液を濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃと水の間で分配した。水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃおよびヘキサンから再結晶して、８３ｇの保護アルコールを得た。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより、母液から、１２．５ｇの追加保護アルコールを単離した。
【０３２３】
（工程９）
工程８から得た保護アルコール（３０ｇ、５３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３００ｍｌ）中の混合物に、ＴＦＡ（９０ｍｌ）を加えた。１時間撹拌した後、揮発性物質を蒸発させた。生成物をＤＣＭ（３００ｍｌ）に再溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム２５０ｍｌと共に振盪し、そしてＤＣＭでさらに抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を蒸発させ、得られた残渣を、ＥｔＯＡｃと共に、２回蒸発させ、温浴（６０℃）にて、ロートベーパー（ｒｏｔｏｖａｐｏｒ）で、２０分間保持した。生成物をＥｔＯＡｃ／ヘキサンから再結晶して、１７．０ｇのイミンを得た。さらに、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより、母液から、４．４１ｇのイミンを単離した。
【０３２４】
（工程１０）
工程９のイミン生成物（４．４１ｇ、９．８６ｍｍｏｌ）およびＮａＨＢ（ＯＡｃ）３（２．１９ｇ、１０．３５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍｌ）中の混合物に、０℃で、ＴＭＳＣｌ（１．３７ｍｌ、１０．８４ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。その混合物を一晩撹拌し、飽和炭酸水素ナトリウムおよびＤＣＭを使用してワークアップし、そして得られたアミン（２．９０ｇ）をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（これは、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出する）で単離した。
【０３２５】
（工程１１）
工程１０から得たアミン生成物（１２．３ｇ、２７．４ｍｍｏｌ）および塩化４−クロロベンゼンスルホニル（２８．９ｇ、１３７ｍｍｏｌ）のピリジン２３０ｍＬ中の混合物を、圧力容器中にて、８５℃で、一晩加熱した。溶媒を濃縮し、続いて、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（これは、ヘキサン中の０〜３０％ＥｔＯＡｃで溶出する）にかけて、９．０１ｇのスルホンアミドを得た。
【０３２６】
（工程１２）
工程１１から得たスルホンアミド生成物（８．８２ｇ、１４．１５ｍｍｏｌ）、塩化カルシウム（９．４ｇ、８４．９ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（７０ｍＬ）およびエタノール１０５ｍＬの混合物に、水素化ホウ素ナトリウム（２．６７ｇ、７０．７６ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。その反応物を一晩撹拌し、２０％クエン酸水溶液でクエンチし、ＤＣＭで抽出し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮した。生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（これは、ヘキサン中の０〜３０％の勾配で溶出する）で精製して、８．２ｇのジオールを得た。
【０３２７】
（工程１３）
工程１２から得たジオール生成物（８．２ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１０．３ｇ、３９．３ｍｍｏｌ）およびモレキュラーシーブ（４Ａ）１．５ｇのトルエン（１２０ｍＬ）中の混合物を数分間撹拌した後、ＤＥＡＤをゆっくりと加えた。その反応物を、ＲＴで、一晩撹拌した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（これは、０〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配で溶出する）にかけた後、所望のモルホリン生成物（５．４４ｇ）を単離した。
【０３２８】
（工程１４）
工程１３から得たモルホリン生成物（５．４４ｇ、８．９３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７５ｍＬ）中の混合物に、ＴＨＦ（１７．８６ｍＬ、１７．８６ｍｍｏｌ）中の１Ｎ ＴＢＡＦ溶液を加えた。その混合物を一晩撹拌し、水でクエンチし、そして酢酸エチルで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（これは、０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配で溶出する）にかけた後、所望のモルホリンアルコール（３．４ｇ）を単離した。
【０３２９】
（工程１５）
工程１４から得たモルホリンアルコール生成物（４７８ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル４．０ｍＬおよびトルエン８．０ｍＬ中の混合物に、トリフェニルホスフィン（４０６ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）、ヨウ素（３９３ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（２６３．５、３．８７ｍｍｏｌ）を加えた。その反応物を、ＲＴで、１時間撹拌し、２０％塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、ジエチルエーテルで抽出した。有機相を飽和炭酸水素ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（これは、０〜８０％ＤＣＭ／ヘキサンの勾配で溶出する）で精製して、５５０ｍｇのヨウ化物を得た。
【０３３０】
（工程１６）
工程１５から得たヨウ化物生成物（５５０ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）およびシアン化テトラブチルアンモニウム（３７１ｍｇ（１．３８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル１０ｍｌ懸濁液を、１．５時間撹拌した。その反応混合物に水を加え、そしてＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濃縮した。生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（これは、０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配で溶出する）で精製して、３９３ｍｇのニトリルを得た。
【０３３１】
（工程１７）
工程１６から得たニトリル生成物（３９３ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（７．０ｍｌ）溶液を、−７８℃で、ＤＩＢＡＬの１Ｍ ＤＣＭ（１．５５ｍｌ）溶液で処理した。その反応物を、−７８℃で、４時間撹拌し、メタノール（２．０ｍｌ）でクエンチした。１０分間撹拌した後、１Ｍ硫酸（２．０ｍｌ）を加え、そして撹拌を４５分間継続した。生成物をＤＣＭで２回抽出し、水およびブラインで洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濃縮した。生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（これは、０〜３０％酢酸エチル／ヘキサンの勾配で溶出する）で精製して、３９３ｍｇのアルデヒドを得た。
【０３３２】
（工程１８）
工程１７から得たアルデヒド生成物（３２５ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）の第三級ブタノール（１２．０ｍｌ）および水（３．０ｍｌ）中の混合物に、２−メチル−２−ブテン（０．３６１ｍＬ、３．４ｍｍｏｌ）および亜塩素酸ナトリウム（２４６ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ）を加えた。その反応物を、ＲＴで、２時間撹拌し、次いで、飽和塩化アンモニウムでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濃縮して、３９０ｍｇの粗カルボン酸を得、これを、さらに精製することなく、次の工程で使用した。
【０３３３】
（工程１９）
ＤＣＭ（２．０ｍＬ）中の工程１８から得たカルボン酸生成物（６０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）に、塩化オキサリル（０．１０５ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を２０分間撹拌した。真空中で溶媒を除去した。残渣をバイアル（これは、ＤＣＭ（１．０ｍＬ）中の２−メチル−２−ピペラジン−１−イル−プロパン−１−オールの塩酸塩７０ｍｇ（０．３０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１２６ｍＬ）を含有する）に移した。その混合物を一晩撹拌し、ＤＣＭで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム、水およびブラインで洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮し、そして生成物を分取シリカゲルＴＬＣプレート（これは、溶媒として、７％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを使用する）で精製して、６２ｍｇの実施例１３９を得た。
【０３３４】
【数１０】
実施例１３９を調製するのに使用した手順と類似の手順に従って、表９の化合物を調製した：
【０３３５】
【化１２９】
【０３３６】
【化１３０】
（実施例１４６：α−Ｈ−［４−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−５（ｒ）−シクロプロピル−３（ｓ）−モルホリニル］シクロプロピル］−β−オキソ−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−エタノール）
【０３３７】
【化１３１】
（工程１）
ＤＣＭ（１２ｍｌ）中の実施例１３９、工程１４から得たモルホリンアルコール生成物に、固形物として、デス−マーチンペルヨージナン（６３３ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）を加えた。１時間撹拌した後、その混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム１５ｍｌおよび固形Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（６００ｍｇ）でクエンチした。この混合物を、透明な液−液二相混合物が得られるまで（１時間）、撹拌した。有機層を分離し、そして水相をＤＣＭで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮して、４３５ｍｇの粗アルデヒドを得、これを、精製することなく、次の工程で使用した。
【０３３８】
（工程２）
工程１から得た゜アルデヒド生成物（８００ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）、シアン化カリウム（８４３ｍｇ、１２．９８ｍｍｏｌ）、ＴＢＳＣｌ（４８８ｍｇ、３．２４ｍｍｏｌ）およびヨウ化亜鉛（３４．５ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１５ｍｌ）中の混合物を、５５℃で、一晩加熱した。上述の量のシアン化カリウム、ＴＢＳＣｌの追加部分、およびヨウ化亜鉛２００ｍｇ（０．６２７ｍｍｏｌ）を加え、その反応物を、５５℃で、さらに４８時間加熱した。標準的な水性ワークアップ（ＤＣＭ／水）後、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（これは、ヘキサン中の０〜３０％酢酸エチルの勾配で溶出する）で精製して、３９３ｍｇの保護シアノヒドリンを得た。
【０３３９】
（工程３）
工程２から得たシアノヒドリン生成物（３９３ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍｌ）溶液を、−７８℃で、ＤＩＢＡＬの１Ｎヘキサン（１．３８ｍｌ、１．３８ｍｍｏｌ）溶液で処理した。この温度で４時間撹拌した後、その反応物を酒石酸塩緩衝液４０ｍｌでクエンチした。この混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、そしてＲＴで、１時間撹拌して、中間体イミンを加水分解した。ＤＣＭで抽出してシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（これは、０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配で溶出する）にかけるとすぐに、このアルデヒド（１４０ｍｇ）を単離した。
【０３４０】
（工程４）
工程３から得たアルデヒド生成物（１４０ｍｇ、０．２７２ｍｍｏｌ）の第三級ブタノール（２．０ｍＬ）および水（０．４ｍＬ）中の混合物に、２−メチル−２−ブテンの２Ｎ ＴＨＦ（０．８７ｍＬ、１．７４ｍｍｏｌ）溶液、ＮａＨ２ＰＯ４・Ｈ２Ｏ（７５ｍｇ、０．５４４ｍｏｌ）およびＮａＣｌＯ２（７８．７ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を一晩撹拌し、そしてＤＣＭと２０％クエン酸の間で分配した。水相をＤＣＭで逆抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして蒸発させて、１２５ｍｇのカルボン酸を得た。
【０３４１】
（工程５）
工程４から得たカルボン酸生成物（１２５ｍｇ、０．２３６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液に、ＴＨＦ（０．５４ｍＬ、０．５４ｍｍｏｌ）中の１Ｎ ＴＢＡＦ溶液を加えた。その混合物を、ＲＴで、一晩撹拌し、２０％クエン酸で希釈し、そして酢酸エチルで抽出して、１２５ｍｇの粗ヒドロキシカルボン酸を得た。
【０３４２】
（工程６）
工程５から得たヒドロキシカルボン酸生成物（６０ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ）および３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸第三級ブチルエステル（６１ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１．０ｍＬ）中の混合物に、ＢＯＰ試薬（６５ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ）を加え、続いて、Ｎ−メチルモルホリン（４７μＬ、０．４３ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、ＲＴで、５時間撹拌した。この混合物をブラインでクエンチし、ＥｔＯＡｃおよびＤＣＭで抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（これは、ＤＣＭ中の４％ＭｅＯＨで溶出する）で精製して、６０ｍｇのヒドロキシアミドを得た。
【０３４３】
（工程７）
工程６から得たヒドロキシアミド生成物（６０ｍｇ、０．０９８４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍｌ）中の混合物に、ＴＦＡ（０．５ｍｌ）を加えた。その混合物を５０分間撹拌し、そして溶媒を除去した。残渣をＤＣＭに再溶解し、そして２Ｎ ＮａＯＨ、水およびブラインで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、そしてシリカゲル分取ＴＬＣ（これは、ＤＣＭ中の１０％ＭｅＯＨで溶出する）で精製して、ジアステレオマーの２：３混合物として、３７．９ｍｇの実施例１４６を得た。
【０３４４】
【数１１】
（実施例１４７：エキソ−α−Ｈ−［１−［４−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−５（ｒ）−シクロプロピル−３（ｓ）−モルホリニル］シクロプロピル］−β−オキソ−３−（１−ピペリジニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−エタノール）
【０３４５】
【化１３２】
実施例１４６の手順と類似の手順に従って、実施例１４７の化合物を調製した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋） ｍ／ｚ＝５９２．３、保持時間 ３．１１分間。
【０３４６】
（アッセイ）
本発明の化合物の薬理学的性質は、多数の薬理学的アッセイにより、評価され得る。例示した薬理学的アッセイ（これらは、後に記述する）は、本発明の化合物だけでなく、それらの塩を使って、実行した。
【０３４７】
Ｚｈａｎｇら（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，４０（１６），５０４９−５０５５，２００１）（この内容は、本明細書中で参考として援用されている）で記述されているようにして、γ−セクレターゼ活性を決定した。活性は、酵素活性の５０％阻害を生じる化合物の阻害パーセントまたは濃度のいずれかとして、表わす。
【０３４８】
（試薬）
抗体Ｗ０２、Ｇ２−１０およびＧ２−１１は、Ｄｒ．Ｋｏｎｒａｄ Ｂｅｙｒｅｕｔｈｅｒ（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｈｅｉｄｅｌｂｅｒｇ，Ｈｅｉｄｅｌｂｅｒｇ，Ｇｅｒｍａｎｙ）から得た。Ｗ０２は、Ａβペプチドの残基５〜８を認識するのに対して、Ｇ２−１０およびＧ２−１１は、それぞれ、Ａβ４０およびＡβ４２を認識する。Ｂｉｏｔｉｎ−４Ｇ８は、Ｓｅｎｅｔｅｃ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）から購入した。この研究で使用した全ての組織培養試薬は、特に明記しない限り、Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．から得た。ペプスタチンＡは、Ｒｏｃｈｅ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｓから購入した；ＤＦＫ１６７は、Ｅｎｚｙｍｅ Ｓｙｓｔｅｍｓ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ（Ｌｉｖｅｒｍｏｒｅ，ＣＡ）から得た。
【０３４９】
（ｃＤＮＡ構築物、組織培養物および細胞系構築物）
構築物ＳＰＣ９９−Ｌｏｎは、Ｌｏｎｄｏｎ変異を運ぶＡＰＰの第一１８残基およびＣ末端９９アミノ酸を含むが、記述されている（Ｚｈａｎｇ，Ｌ．，Ｓｏｎｇ，Ｌ．，ａｎｄ Ｐａｒｋｅｒ，Ｅ．（１９９９）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７４，８９６６−８９７２）。膜に挿入すると、その１７アミノ酸信号ペプチドを処理して、ＡβのＮ−末端にて、追加ロイシンが残る。ＳＰＣ９９−ｌｏｎをｐｃＤＮＡ４／ＴＯベクター（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）にクローン化し、そして２９３細胞に形質移入した（これは、ｐｃＤＮＡ６／ＴＲで安定に形質移入され、Ｔ−ＲＥｘ系（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）で提供される）。形質移入した細胞は、ダルベッコ変性イーグル培地（これは、１０％ウシ胎児血清、１００単位／ｍｌペニシリン、１００ｇ／ｍＬストレプトマイシン、２５０ｇ／ｍＬゼオシンおよび５ｇ／ｍＬブラスチシジン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）で補足した）で選択した。１６〜２０時間にわたって、０．１ｇ／ｍＬテトラサイクリンでＣ９９発現を誘発することにより、そしてサンドイッチイムノアッセイ（下記参照）で調節した培地を分析することにより、ＡＤ産生についてコロニーをスクリーニングした。これらのクローンの１個は、ｐＴＲＥと呼ばれているが、これらの研究で使用した。
【０３５０】
（膜調製）
細胞でのＣ９９発現は、２０時間にわたって、０．１ｇ／ｍＬテトラサイクリンで誘発した。これらの細胞を、３７℃で、５〜６時間にわたって、１１Ｍホルボール１２−ミリステート１３−アセテート（ＰＭＡ）および１ＭブレフェルジンＡ（ＢＦＡ）で処理した後、収穫した。これらの細胞を冷リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）で３回洗浄し、そして緩衝液Ａ（これは、２０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ（ｐＨ７．５）、２５０ｍＭスクロース、５０ｍＭ ＫＣｌ、２ｍＭ ＥＤＴＡ、２ｍＭ ＥＧＴＡおよび完全プロテアーゼ阻害剤錠剤（Ｒｏｃｈｅ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ）を含有する）中で収穫した。それらの細胞ペレットを液体窒素でフラッシュ凍結し、そして使用前に、−７０℃で保存した。
【０３５１】
膜を製造するために、これらの細胞を緩衝液Ａに懸濁し、そして窒素ボンベ内にて、６００ｐｓｉで分析した。それらの細胞溶解物を、１５００ｇで、１０分間遠心分離して、核および大細胞破片を除去した。その上澄み液を、１０００００ｇで１時間延伸分離した。この膜ペレットを緩衝液＋０．５Ｍ ＮａＣｌに懸濁し、その膜を、２０００００ｇで１時間遠心分離することにより、集めた。その塩洗浄膜ペレットを緩衝液Ａで再度洗浄し、そして１０００００ｇで１時間延伸分離した。その最終膜ペレットを、テフロン（登録商標）−ガラスホモジナイザーを使用して、少量の緩衝液Ａに再懸濁した。そのタンパク質部分を決定し、そして膜アリコートを液体窒素でフラッシュ凍結し、そして−７０℃で保存した。
【０３５２】
（γ−セクレターゼ反応およびＡβ分析）
γ−セクレターゼ活性を測定するために、膜を、３７℃で、５０Ｌの緩衝液（これは、２０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ（ｐＨ７．０）および２ｍＭ ＥＤＴＡを含有する）中にて、１時間インキュベートした。このインキュベーションの終わりに、電子化学発光（ＥＣＬ）ベースのイムノアッセイを使用して、Ａβ４０およびＡβ４２を測定した。Ａβ４０は、抗体対ＴＡＧ−Ｇ２−１０およびビオチン−Ｗ０２で同定したのに対して、Ａβ４２は、ＴＡＧ−Ｇ２−１１およびビオチン−４Ｇ８で同定した。業者の指示に従って、ＥＣＬ−Ｍ８機器（ＩＧＥＮ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，Ｉｎｃ．）を使用して、そのＥＣＬ信号を測定した。提示されたデータは、各実験において、二重または三重測定の手段であった。記載されたγ−セクレターゼ活性の特性は、５個より多い別個の膜調製物を使用して、確認した。
【０３５３】
実施例４、３４、９０および９１の化合物は、約１μＭより高いＩＣ５０を有していた。他の実施例から得た他の全ての化合物は、約１ｎＭ〜約１μＭの範囲内のＩＣ５０を有していた。実施例２、１５、１６、３０、３５、３６、４３、４７、５１、５９、６９、７５、７８、８８、９４、９８、９９、１１０、１２２、１３５、１４２、１４６の化合物は、約１ｎＭ〜約２５ｎＭの範囲内（すなわち、それぞれ、６．８、３．６、１．４、１１．１、９．５、１３．３、７．９、２４．５、６．２、８．９、５．２、０．９、３．９、６．７、２．１、３．６、０．９、５．７、４．２、４．２、１２．４および１０．１）のＩＣ５０を有していた。
【０３５４】
本発明は、上で述べた特定の実施態様に関連して記述されているものの、その多くの代替、改良および変更は、当業者に明らかである。このような全ての代替、改良および変更は、本発明の精神および範囲内に入ると解釈される。
【技術分野】
【０００１】
本願は、２００４年６月３０日に出願された米国仮特許出願第６０／５８４，０１０号から優先権を主張している。
【背景技術】
【０００２】
（背景）
特許文献１（これは、２０００年８月１３日に公開された）は、アルツハイマー病およびアミロイドタンパク質の堆積に関連した他の疾患を治療し予防するのに有用なスルホンアミド部分を有する化合物を開示している。
【特許文献１】国際公開第００／５０３９１号パンフレット
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
神経変性疾患（例えば、アルツハイマー病）の治療または予防における現在の関心を考慮して、当該技術分野に好ましい寄与には、このような治療または予防で使用する化合物がある。本発明は、このような寄与を提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
（発明の要旨）
本発明は、ガンマ−セクレターゼ（これはまた、「γ−セクレターゼ」とも称する）の阻害剤（例えば、アンタゴニスト）である次式を有する化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩および／または溶媒和物を提供する：
【０００５】
【化４３】
ここで：
Ｌは、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ６）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、または−Ｓ（Ｏ２）−である；
Ｒ１は、非置換アリール、同一または異なり得る１個またはそれ以上の置換基Ｒ７で置換したアリール、非置換ヘテロアリール、および同一または異なり得る１個またはそれ以上の置換基Ｒ７で置換したヘテロアリールからなる群から選択される；
Ｒ２は、アルキル、同一または異なり得る１個またはそれ以上の置換基Ｒ７で置換したアルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｙ、−Ｘ−Ｃ（Ｏ）−Ｙ、−アルキレン−Ｘ−Ｃ（Ｏ）−Ｙ、−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｙ、−アルキレン−シクロアルキレン−Ｘ−Ｃ（Ｏ）−Ｙ、−アルキレン−シクロアルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｙ、−シクロアルキレン−アルキレン−Ｘ−Ｃ（Ｏ）−Ｙ、−シクロアルキレン−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｙ、アルキレン部分にて１個またはそれ以上のヒドロキシ基で置換した−シクロアルキレン−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｙ、−シクロアルキレン−Ｘ−Ｃ（Ｏ）−Ｙ、−シクロアルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｙ、−アルキレン−シクロアルキレン−アルキレン−Ｘ−Ｃ（Ｏ）−Ｙ、−アルキレン−シクロアルキレン−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｙ、非置換アリール、同一または異なり得る１個またはそれ以上の置換基Ｒ７で置換したアリール、非置換ヘテロアリール、および同一または異なり得る１個またはそれ以上の置換基Ｒ７で置換したヘテロアリールからなる群から選択される；
Ｒ３は、非置換アリール、同一または異なり得る１個またはそれ以上の置換基Ｒ７で置換したアリール、非置換ヘテロアリール、同一または異なり得る１個またはそれ以上の置換基Ｒ７で置換したヘテロアリール、非置換アルキル、同一または異なり得る１個またはそれ以上の置換基Ｒ７で置換したアルキル、非置換シクロアルキル、同一または異なり得る１個またはそれ以上の置換基Ｒ７で置換したシクロアルキル、アルキレン−シクロアルキル、シクロアルキル部分にて１個またはそれ以上の置換基Ｒ７で別個に置換したアルキレン−シクロアルキル、非置換アリールアルキル、アリール部分にて同一または異なり得る１個またはそれ以上の置換基Ｒ７で必要に応じて別個に置換したアリールアルキル、非置換アリールシクロアルキル、アリール部分にて同一または異なり得る１個またはそれ以上の置換基Ｒ７で別個に置換したアリールシクロアルキル、非置換ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリール部分にて同一または異なり得る１個またはそれ以上の置換基Ｒ７で別個に置換したヘテロアリールアルキル、非置換ヘテロアリールシクロアルキル、ヘテロアリール部分にて同一または異なり得る１個またはそれ以上の置換基Ｒ７で別個に置換したヘテロアリールシクロアルキル、非置換アリールヘテロシクロアルキル、アリール部分にて同一または異なり得る１個またはそれ以上の置換基Ｒ７で別個に置換したアリールヘテロシクロアルキル、および非置換アルコキシアルキルからなる群から選択される；
各Ｒ４およびＲ５は、別個に、Ｈ、アルキル、および同一または異なり得る１個またはそれ以上の置換基Ｒ７で別個に置換したアルキルからなる群から選択される；あるいは
Ｒ３およびＲ４は、それらが結合して示されている炭素原子と一緒になって、４員〜８員シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成する；
Ｒ６は、Ｈ、アルキル、同一または異なり得る１個またはそれ以上の置換基Ｒ７で別個に置換したアルキル、非置換アリール、および同一または異なり得る１個またはそれ以上の置換基Ｒ７で別個に置換したアリールからなる群から選択される；
Ｒ７は、ハロ、−ＣＦ３、−ＯＨ、アルキル、１個〜４個のヒドロキシ基で置換したアルキル、−Ｏ−アルキル、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＨ（アリール）、−Ｎ（アリール）２、−Ｎ（アリール）（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−アルキレン−ＮＨ（アルキル）、−アルキレン−Ｎ（アルキル）２、−アルキレン−ＮＨ（アリール）、−アルキレン−Ｎ（アリール）２、−アルキレン−Ｎ（アリール）（アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）−アルキル、−Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｎ（アリール）Ｃ（Ｏ）−アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）−アリール、−Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｎ（アリール）Ｃ（Ｏ）−アリール、−ＮＨＣ（Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｎ（アリール）Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＮＨ（アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｎ（アルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＮＨ（アリール）、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｎ（アリール）２、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｎ（アルキル）（アリール）、−Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）−Ｎ（アルキル）２、−Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（アリール）、−Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）−Ｎ（アリール）２、−Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）−Ｎ（アルキル）（アリール）、−Ｎ（アリール）Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｎ（アリール）Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アリール）Ｃ（Ｏ）−Ｎ（アルキル）２、−Ｎ（アリール）Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（アリール）、−Ｎ（アリール）Ｃ（Ｏ）−Ｎ（アリール）２、および−Ｎ（アリール）Ｃ（Ｏ）−Ｎ（アルキル）（アリール）からなる群から選択される；
Ｒ８およびＲ９は、それぞれ別個に、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、
【０００６】
【化４４】
からなる群から選択される；
各Ｒ１０は、別個に、Ｈ、−ＯＨ、アルキル、１個〜４個のヒドロキシ基で置換したアルキル、−Ｏ−アルキル、１個〜４個のヒドロキシ基で置換した−Ｏ−アルキル、シクロアルキル、１個〜４個のヒドロキシ基で置換したシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、非置換ヘテロシクロアルキル、１個またはそれ以上のＲ７基で置換したヘテロシクロアルキル、−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（アルキル）、−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（アルキル）２、−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（アリール）、−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（アリール）２、−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（アルキル）（アリール）、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（アリール）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（アリール）２、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（アルキル）（アリール）、−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−シクロアルキル、−Ｏ−シクロアルキル、および１個〜４個のヒドロキシ基で置換した−Ｏ−シクロアルキルからなる群から選択される；あるいは
２個のＲ１０基は、それらが結合して示されている環炭素原子と一緒になって、４員〜７員シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成する；あるいは
２個のＲ１０基は、それらが結合する環炭素原子と一緒になって、カルボニル基を形成する；
Ｒ１１は、Ｈ、アルキル、１個〜４個のヒドロキシ基で置換したアルキル、シクロアルキル、１個〜４個のヒドロキシ基で置換したシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−アルキル（ここで、該アルキル部分は、１個またはそれ以上のヒドロキシル基で置換されている）、−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（アリール）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（アリール）２、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（アルキル）（アリール）、−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−ＮＨ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−Ｎ（アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−ＮＨ（アリール）、−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−Ｎ（アリール）２、−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−Ｎ（アルキル）（アリール）、−Ｓ（Ｏ２）−アルキル、−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、アルキレン−Ｏ−アルキレン−ＯＨ、非置換アリール、１個またはそれ以上の置換基Ｒ７で別個に置換したアリール、非置換ヘテロアリール、１個またはそれ以上の置換基Ｒ７で別個に置換したヘテロアリール、および−アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルからなる群から選択される；
Ｘは、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ６）−、−Ｏ−アルキレン−および−アルキレン−Ｏ−からなる群から選択される；
Ｙは、−ＮＲ８Ｒ９、−Ｎ（Ｒ６）−（ＣＨ２）ｂ−ＮＲ８Ｒ９（ここで、ｂは、２〜６の整数である）、非置換アリール、同一または異なり得る１個またはそれ以上の置換基Ｒ７で別個に置換したアリール、非置換ヘテロアリール、同一または異なり得る１個またはそれ以上の置換基Ｒ７で別個に置換したヘテロアリール、アルキル、シクロアルキル、非置換アリールアルキル、アリール部分にて同一または異なり得る１個またはそれ以上の置換基Ｒ７で別個に置換したアリールアルキル、非置換アリールシクロアルキル、アリール部分にて同一または異なり得る１個またはそれ以上の置換基Ｒ７で別個に置換したアリールシクロアルキル、非置換ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリール部分にて同一または異なり得る１個またはそれ以上の置換基Ｒ７で別個に置換したヘテロアリールアルキル、非置換ヘテロアリールシクロアルキル、ヘテロアリール部分にて同一または異なり得る１個またはそれ以上の置換基Ｒ７で別個に置換したヘテロアリールシクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、同一または異なり得る１個またはそれ以上の置換基Ｒ７で別個に置換したヘテロシクロアルキル、非置換アリールヘテロシクロアルキル、およびアリール部分にて同一または異なり得る１個またはそれ以上の置換基Ｒ７で別個に置換したアリールヘテロシクロアルキルからなる群から選択される；あるいは
Ｙは、以下からなる群から選択される：
【０００７】
【化４５】
Ｚは、Ｈ、−ＯＨ、−Ｏ−アルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、同一または異なり得る１個またはそれ以上の置換基Ｒ１４で必要に応じて別個に置換したヘテロシクロアルキル、−ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｒ１３、非置換ベンゾ縮合ヘテロシクロアルキル、およびベンゾ部分またはヘテロシクロアルキル部分にて同一または異なり得る１個またはそれ以上の置換基Ｒ１４で必要に応じて別個に置換したベンゾ縮合ヘテロシクロアルキルからなる群から選択される；
各Ｒ１２は、別個に、Ｈまたはアルキルである；
Ｒ１３は、Ｈ、非置換ヘテロシクロアルキル、同一または異なり得る１個またはそれ以上の置換基Ｒ１４で置換したヘテロシクロアルキル、非置換アリールアルキル、アリール部分にて同一または異なり得る１個またはそれ以上の置換基Ｒ１４で別個に置換したアリールアルキル、非置換ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリール部分にて同一または異なり得る１個またはそれ以上の置換基Ｒ１４で必要に応じて別個に置換したヘテロアリールアルキル、非置換シクロアルキル、同一または異なり得る１個またはそれ以上の置換基Ｒ１４で必要に応じて別個に置換したシクロアルキル、非置換−アルキレン−シクロアルキル、シクロアルキル部分にて同一または異なり得る１個またはそれ以上の置換基Ｒ１４で別個に置換した−アルキレン−シクロアルキル、非置換−アルキレン−ヘテロシクロアルキル、およびヘテロシクロアルキル部分にて同一または異なり得る１個またはそれ以上の置換基Ｒ１４で別個に置換した−アルキレン−ヘテロシクロアルキルからなる群から選択される；
Ｒ１４は、ハロ、−ＣＦ３、−ＯＨ、−Ｏ−アルキル、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−アルキレン−ＮＲ８Ｒ９、−アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）−ＮＲ８Ｒ９、ピペリジニル、ピロリジニル、アリール、ヘテロアリール、および−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−からなる群から選択され、ここで、該−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−の両方の酸素原子は、同じ炭素原子に結合されているが、但し、アリールおよびヘテロアリール部分は、該−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−基で置換されていない；
ｍおよびｎは、同一または異なり得、そして０〜３の整数である；
ｐは、１〜４の整数である；
ｒは、１〜３の整数である；そして
ｔは、０〜２の整数である。
【０００８】
本発明はまた、式Ｉの１種またはそれ以上の化合物の有効量と少なくとも１種の薬学的に受容可能な担体とを含有する医薬組成物を提供する。
【０００９】
本発明はまた、γ−セクレアーゼを阻害する方法を提供し、該方法は、治療を必要とする患者に、式Ｉの１種またはそれ以上の化合物の有効量（すなわち、治療有効量）を投与する工程を包含する。
【００１０】
本発明はまた、１種またはそれ以上の神経変性疾患を治療する方法を提供し、該方法は、そのような治療を必要とする患者に、式Ｉの１種またはそれ以上の化合物の有効量（すなわち、治療有効量）を投与する工程を包含する。
【００１１】
本発明はまた、神経組織（例えば、脳）またはその周りのアミロイドタンパク質（例えば、β−アミロイドタンパク質）を阻害する方法を提供し、該方法は、治療を必要とする患者に、式Ｉの１種またはそれ以上の化合物の有効量（すなわち、治療有効量）を投与する工程を包含する。
【００１２】
本発明はまた、アルツハイマー病を治療する方法を提供し、該方法は、治療を必要とする患者に、式Ｉの１種またはそれ以上の化合物の有効量（すなわち、治療有効量）を投与する工程を包含する。
【００１３】
（発明の詳細な説明）
第一実施態様では、本発明は、上記のように、式Ｉの化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩および／または溶媒和物に関する。
【００１４】
式Ｉの化合物の別の実施態様では、Ｒ１は、１個またはそれ以上の置換基Ｒ７で置換したアリールまたはヘテロアリールである；
Ｒ２は、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキレン−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−Ｘ−Ｃ（Ｏ）−Ｙ、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキレン−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｙ、またはアルキレン部分にて１個またはそれ以上のヒドロキシ基で置換した−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキレン−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｙである；
Ｒ３は、アリール、アルキルまたはシクロアルキルであり、それらの各々は、非置換であり得るか、あるいは同一または異なり得る１個またはそれ以上の置換基Ｒ７で置換され得る；
Ｌは、−Ｏ−または−Ｎ（Ｒ６）−である；
Ｘは、−Ｏ−または−Ｎ（Ｒ６）−である；そして
ｍおよびｎは、別個に、０、１または２であるが、但し、ｍ＋ｎは、１または２である。
【００１５】
式Ｉの化合物の別の実施態様では、ｍおよびｎは、それぞれ、１である；
各Ｒ４およびＲ５は、Ｈである；そして
Ｒ１は、１個またはそれ以上の置換基Ｒ７で置換したフェニルである。
【００１６】
式Ｉの化合物の別の実施態様では、Ｒ１は、フェニル、ピリジル、または１個またはそれ以上の置換基Ｒ７で置換したチオフェニルである；
Ｒ２は、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−Ｘ−Ｃ（Ｏ）−Ｙ、−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキレン−Ｘ−Ｃ（Ｏ）−Ｙ、−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキレン−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｙ、または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン部分にて１個またはそれ以上のヒドロキシ基で置換した−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキレン−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｙである；
Ｒ３は、フェニル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、または−ＣＨ２−シクロプロピルであり、それらの各々は、非置換であり得るか、あるいは同一または異なり得る１個またはそれ以上の置換基Ｒ７で置換され得る；
Ｌは、−Ｏ−または−Ｎ（Ｒ６）−である；
Ｘは、−Ｏ−または−Ｎ（Ｒ６）−である；そして
ｍおよびｎは、それぞれ、１である。
【００１７】
式Ｉの化合物の別の実施態様では、Ｌは、−Ｏ−である。
【００１８】
式Ｉの化合物の別の実施態様では、Ｌは、−ＮＨ−である。
【００１９】
式Ｉの化合物の別の実施態様では、Ｌは、−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）である。
【００２０】
式Ｉの化合物の別の実施態様では、Ｌは、−Ｓ−である。
【００２１】
式Ｉの化合物の別の実施態様では、Ｌは、−Ｓ（Ｏ）−である。
【００２２】
式Ｉの化合物の別の実施態様では、Ｌは、−Ｓ（Ｏ）２−である。
【００２３】
式Ｉの化合物の別の実施態様では、Ｒ２は、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−Ｘ−Ｃ（Ｏ）−Ｙ、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキレン−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−Ｘ−Ｃ（Ｏ）−Ｙ、および−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキレン−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｙからなる群から選択される。
【００２４】
式Ｉの化合物の別の実施態様では、Ｒ２は、−ＣＨ２−Ｘ−Ｃ（Ｏ）−Ｙである。
【００２５】
式Ｉの化合物の別の実施態様では、Ｒ２は、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｙである。
【００２６】
式Ｉの化合物の別の実施態様では、Ｒ２は、−１，１−シクロプロピレン−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｙである。
【００２７】
式Ｉの化合物の別の実施態様では、Ｒ２は、−１，１−シクロプロピレン−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−Ｙまたは−１，１−シクロプロピレン−ＣＨ（ＯＨ）−Ｃ（Ｏ）−Ｙである。
【００２８】
式Ｉの化合物の別の実施態様では、Ｒ３は、１個またはそれ以上の置換基Ｒ７で置換したフェニルである。
【００２９】
式Ｉの化合物の別の実施態様では、Ｒ３は、シクロアルキルである。
【００３０】
式Ｉの化合物の別の実施態様では、Ｒ３は、シクロプロピルである。
【００３１】
式Ｉの化合物の別の実施態様では、Ｒ３は、アルキルである。
【００３２】
式Ｉの化合物の別の実施態様では、Ｒ３は、メチルである。
【００３３】
式Ｉの化合物の別の実施態様では、Ｒ３は、エチルである。
【００３４】
式Ｉの化合物の別の実施態様では、Ｒ３は、プロピルである。
【００３５】
式Ｉの化合物の別の実施態様では、Ｒ３は、イソプロピルである。
【００３６】
式Ｉの化合物の別の実施態様では、Ｒ３は、ｎ−プロピルである。
【００３７】
式Ｉの化合物の別の実施態様では、Ｒ３は、３，５−ジフルオロフェニルである。
【００３８】
式Ｉの化合物の別の実施態様では、Ｒ３は、シクロプロピルである。
【００３９】
式Ｉの化合物の別の実施態様では、Ｒ３は、−ＣＨ２−シクロプロピルである。
【００４０】
式Ｉの化合物の別の実施態様では、Ｒ３は、−ＣＨ２−（２，２−ジフロオロシクロプロピル）である。
【００４１】
式Ｉの化合物の別の実施態様では、Ｒ１は、４−クロロフェニルである。
【００４２】
式Ｉの化合物の別の実施態様では、Ｒ１は、ｐ−トリルである。
【００４３】
式Ｉの化合物の別の実施態様では、Ｙは、−ＮＲ８Ｒ９、
【００４４】
【化４６】
【００４５】
【化４７】
からなる群から選択される。
【００４６】
式Ｉのさらに別の実施態様では、各Ｒ４は、別個に、Ｈまたはメチルである。
【００４７】
式Ｉのさらに別の実施態様では、各Ｒ５は、別個に、Ｈまたはメチルである。
【００４８】
式Ｉのさらに別の実施態様では、各Ｒ４は、メチルである。
【００４９】
式Ｉのさらに別の実施態様では、各Ｒ４および各Ｒ５は、Ｈである。
【００５０】
式Ｉのさらに別の実施態様では、各Ｒ４および各Ｒ５は、別個に、Ｈ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、およびｔ−ブチルからなる群から選択される。
【００５１】
式Ｉのさらに別の実施態様では、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合して示されている炭素原子と一緒になって、４員〜８員シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成する。
【００５２】
式Ｉのさらに別の実施態様では、Ｒ６は、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、フェニル、クロロフェニル、フルオロフェニル、ジフルオロフェニル、トリフルオロメチルフェニル、およびビス（トリフルオロメチル）フェニルからなる群から選択される。
【００５３】
式Ｉのさらに別の実施態様では、Ｒ７は、クロロ、ブロモ、フルオロ、−ＣＦ３、−ＯＨ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシブチル、メトキシ、プロポキシ、ブトキシ、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＨ（メチル）、−Ｎ（メチル）２、−ＮＨ（エチル）、−Ｎ（エチル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−メチル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−エチル、−ＣＨ２−Ｎ（メチル）２、−ＣＨ２−Ｎ（エチル）２、−ＣＨ２−ＮＨ２、−Ｎ（メチル）Ｃ（Ｏ）−メチル、−ＮＨＣ（Ｏ）−メチル、−Ｎ（メチル）Ｃ（Ｏ）−フェニル、−ＮＨＣ（Ｏ）−フェニル、−Ｎ（メチル）Ｃ（Ｏ）−ピリジル、−ＮＨＣ（Ｏ）−ピリジル、−Ｎ（メチル）Ｃ（Ｏ）−Ｎ（メチル）２、−Ｎ（メチル）Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｎ（メチル）２、および−ＮＨＣ（Ｏ）−ＮＨ２からなる群から選択される。
【００５４】
式Ｉのさらに別の実施態様では、Ｒ８およびＲ９は、別個に、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ベンジル、
【００５５】
【化４８】
からなる群から選択される。
【００５６】
式Ｉのさらに別の実施態様では、各Ｒ１０は、別個に、Ｈ、−ＯＨ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ＨＯ−ＣＨ２−、ＨＯ−ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２−ＯＨ、メトキシ、エトキシ、ＨＯ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−、シクロペンチル、シクロヘキシル、ヒドロキシシクロペンチル、ヒドロキシシクロヘキシル、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、ヒドロキシシクロペンチルオキシ、ヒドロキシシクロヘキシルオキシ、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、非置換ピペリジニル、１個またはそれ以上のＲ７基で置換したピペリジニル、ピペラジニル、１個またはそれ以上のＲ７基で置換したピペラジニル、ジアゼパニル、１個またはそれ以上のＲ７基で置換したジアゼパニル、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（ＣＨ３）、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ３）、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（ＣＨ（ＣＨ３）２）、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（フェニル）、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）（フェニル）、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）（フェニル）、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（フェニル）２、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ３）、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（ＣＨ（ＣＨ３）２）、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（フェニル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）（フェニル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）（フェニル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（フェニル）２、および−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）２からなる群から選択される。
【００５７】
式Ｉの化合物のさらに別の実施態様では、２個のＲ１０は、それらが結合して示されている環炭素原子と一緒になって、４員〜７員シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成する。
【００５８】
式Ｉの化合物のさらに別の実施態様では、２個のＲ１０は、それらが結合して示されている環炭素原子と一緒になって、スピロ縮合ラクタム環を形成する。
【００５９】
式Ｉの化合物のさらに別の実施態様では、２個のＲ１０は、それらが結合して示されている環炭素原子と一緒になって、スピロ縮合４員ラクタム環を形成する。
【００６０】
式Ｉのさらに別の実施態様では、Ｒ１１は、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ＨＯ−ＣＨ２−、ＨＯ−ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２−ＯＨ、シクロペンチル、シクロヘキシル、ヒドロキシシクロペンチル、ヒドロキシシクロヘキシル、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、ヒドロキシシクロペンチルオキシ、ヒドロキシシクロヘキシルオキシ、ベンジル、
【００６１】
【化４９】
−Ｃ（Ｏ）Ｏ−メチル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−エチル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ｔ−ブチル、−Ｃ（Ｏ）−メチル、−Ｃ（Ｏ）−エチル、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ２−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−シクロプロピル、−Ｃ（Ｏ）−シクロブチル、−Ｃ（Ｏ）−シクロペンチル、−Ｃ（Ｏ）−シクロヘキシル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ３）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（フェニル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（フェニル）２、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）（フェニル）、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ３）、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＮＨ（フェニル）、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｎ（フェニル）２、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）（フェニル）、−Ｓ（Ｏ２）−メチル、−Ｓ（Ｏ２）−エチル、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−ＯＨ、フェニル、クロロフェニル、フルオロフェニル、ジフルオロフェニル、トリフルオロメチルフェニル、ビス（トリフルオロメチル）フェニル、ピリジル、トリフルオロメチルピリジル、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ２ＣＨ３、および−ＣＨ２ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ２ＣＨ３からなる群から選択される。
【００６２】
式Ｉのさらに別の実施態様では、各Ｒ１２は、別個に、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、およびブチルからなる群から選択される。
【００６３】
式Ｉのさらに別の実施態様では、Ｒ１３は、Ｈ、ピペラジニル、ピペリジニル、テトラヒドロチオフェニル、ベンジル、
【００６４】
【化５０】
シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、−ＣＨ２−シクロヘキシル、−ＣＨ２ＣＨ２−シクロヘキシル、−ＣＨ２−シクロペンチル、−ＣＨ２ＣＨ２−シクロペンチル、および−ＣＨ２−ピペリジニルからなる群から選択される。
【００６５】
式Ｉのさらに別の実施態様では、Ｒ１４は、クロロ、フルオロ、ブロモ、−ＣＦ３、−ＯＨ、メトキシ、エトキシ、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＨ（メチル）、−Ｎ（メチル）２、−ＮＨ（エチル）、−Ｎ（エチル）２、−Ｃ（Ｏ）−メチル、−Ｃ（Ｏ）−エチル、−Ｃ（Ｏ）−エチル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（メチル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−メチル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−エチル、−ＣＨ２−Ｎ（メチル）２、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｎ（メチル）２、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）Ｏ−メチル、−Ｎ（メチル）Ｃ（Ｏ）−メチル、−ＮＨＣ（Ｏ）−メチル、−Ｎ（メチル）Ｃ（Ｏ）−フェニル、−ＮＨＣ（Ｏ）−フェニル、−Ｎ（メチル）Ｃ（Ｏ）−ピリジル、−ＮＨＣ（Ｏ）−ピリジル、−Ｎ（メチル）Ｃ（Ｏ）−Ｎ（メチル）２、−Ｎ（メチル）Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｎ（メチル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＮＨ２、ピペリジニル、ピロリジニル、フェニル、およびピペリジニルからなる群から選択される；
式Ｉのさらに別の実施態様では、Ｒ１５は、クロロ、フルオロ、ブロモ、−ＣＦ３、−ＯＨ、メトキシ、エトキシ、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、メチル、エチル、プロピル、およびブチルからなる群から選択される。
【００６６】
式Ｉのさらに別の実施態様では、Ｘは、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｎ（メチル）−、−Ｎ（エチル）−、−Ｏ−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−、および−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−からなる群から選択される。
【００６７】
式Ｉのさらに別の実施態様では、Ｘは、−Ｏ−である。
【００６８】
式Ｉのさらに別の実施態様では、Ｙは、−ＮＨ（メチル）、−ＮＨ（エチル）、−Ｎ（メチル）２、−Ｎ（エチル）２、
【００６９】
【化５１】
【００７０】
【化５２】
からなる群から選択される。
【００７１】
さらに別の実施態様では、式Ｉの化合物は、式（ＩＩ）に従った構造を有し、ここで、Ｌ、Ｑ、Ｙ、およびＲ３は、表１で示したとおりである：
【００７２】
【化５３】
【００７３】
【化５４】
【００７４】
【化５５】
【００７５】
【化５６】
【００７６】
【化５７】
さらに別の実施態様では、式Ｉの化合物は、以下からなる群から選択される：
【００７７】
【化５８】
【００７８】
【化５９】
【００７９】
【化６０】
【００８０】
【化６１】
【００８１】
【化６２】
【００８２】
【化６３】
【００８３】
【化６４】
【００８４】
【化６５】
【００８５】
【化６６】
【００８６】
【化６７】
【００８７】
【化６８】
【００８８】
【化６９】
【００８９】
【化７０】
【００９０】
【化７１】
【００９１】
【化７２】
【００９２】
【化７３】
上でおよび本開示全体を通じて使用される以下の用語は、特に明記しない限り、以下の意味を有することが理解できるはずである：
「患者」としては、ヒトと他の哺乳動物との両方が挙げられる。
【００９３】
「哺乳動物」とは、ヒトおよび他の哺乳動物を意味する。
【００９４】
「アルキル」とは、脂肪族炭化水素基を意味し、これは、直鎖または分枝であり得、その鎖の中に、約１個〜約２０個の炭素原子を含有する。好ましいアルキル基は、その鎖の中に、約１個〜約１２個の炭素原子を含有する。さらに好ましいアルキル基は、その鎖の中に、約１個〜約６個の炭素原子を含有する。分枝とは、直鎖状のアルキル鎖に、１個またはそれ以上の低級アルキル基（例えば、メチル、エチルまたはプロピル）が結合されることを意味する。「低級アルキル」とは、その鎖内に、約１個〜約６個の炭素原子を有する基を意味し、直鎖または分枝であり得る。「置換アルキル」との用語は、このアルキル基が、必要に応じて、１個またはそれ以上の置換基（これらは、同一または異なり得る）で置換され得、各置換基が、別個に、ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、−ＮＨ（アルキル）、−ＮＨ（シクロアルキル）、−Ｎ（アルキル）２、カルボキシおよび−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルからなる群から選択されることを意味する（別に明白に定義されていなければ）。適当なアルキル基の非限定的な例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピルおよびｔ−ブチルが挙げられる。
【００９５】
「アルキレン」とは、上で定義したアルキル基から誘導される二価脂肪族炭化水素ラジカルを意味する。両方の「空いた」原子価は、同一炭素原子上または異なる炭素原子上にあり得る。アルキレンの非限定的な例には、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−などが挙げられる。
【００９６】
「アルキニル」とは、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を含有する脂肪族炭化水素基を意味し、これは、直鎖または分枝であり得、その鎖の中に、約２個〜約１５個の炭素原子を含有する。好ましいアルキニル基は、その鎖の中に、約２個〜約１２個の炭素原子を有する；さらに好ましくは、その鎖の中に、約２個〜約４個の炭素原子を有する。分枝とは、直鎖状のアルキニル鎖に、１個またはそれ以上の低級アルキル基（例えば、メチル、エチルまたはプロピル）が結合されることを意味する。「低級アルキニル」とは、その鎖内に、約２個〜約６個の炭素原子を有する基を意味し、直鎖または分枝であり得る。適当なアルキニル基の非限定的な例には、エチニル、プロピニル、２−ブチニルおよび３−メチルブチリルが挙げられる。「置換アルキニル」との用語は、このアルキニル基が、１個またはそれ以上の置換基（これらは、同一または異なり得る）で置換され得ることを意味し、各置換基は、別個に、アルキル、アリールおよびシクロアルキルからなる群から選択される。
【００９７】
「アリール」とは、芳香族の単環式または多環式の環系を意味し、これは、約６個〜約１４個の炭素原子、好ましくは、約６個〜約１０個の炭素原子を含有する。このアリール基は、必要に応じて、１個またはそれ以上の「環系置換基」で置換でき、これらの置換基は、同一または異なり得、そして本明細書中で定義したとおりである。適当なアリール基の非限定的な例には、フェニルおよびナフチルが挙げられる。
【００９８】
「ヘテロアリール」とは、芳香族の単環式または多環式の環系を意味し、これは、約５個〜約１４個の炭素原子、好ましくは、約５個〜約１０個の炭素原子を含有し、ここで、その環原子の１個またはそれ以上は、炭素以外の元素（例えば、窒素、酸素またはイオウ）単独またはその組合せである。好ましいヘテロアリールは、約５個〜約６個の環原子を含有する。この「ヘテロアリール」は、必要に応じて、１個またはそれ以上の「環系置換基」で置換でき、これは、同一または異なり得、そして本明細書中で定義したとおりである。このヘテロアリール根本名称の前の接頭辞アザ、オキサまたはチアは、それぞれ、環原子として、少なくとも、窒素原子、酸素原子またはイオウ原子が存在していることを意味している。ヘテロアリールの窒素原子は、必要に応じて、対応するＮ−オキシドに酸化できる。適当なヘテロアリールの非限定的な例には、ピリジル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、ピリドン（Ｎ−置換ピリドンを含めて）、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラザニル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、キノキサリニル、フタラジニル、オキシンドリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、ベンゾフラニル、インドリル、アザインドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、イミダゾリル、チエノピリジル、キナゾリニル、チエノピリミジル、ピロロピリジル、イミダゾピリジル、イソキノリニル、ベンゾアザインドリル、１，２，４−トリアジニル、ベンゾチアゾリルなどが挙げられる。「ヘテロアリール」との用語はまた、部分的に飽和のヘテロアリール部分（例えば、テトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロキノリルなど）を意味する。
【００９９】
「アリールアルキル」（または「アラルキル」）とは、アリール−アルキル基を意味し、ここで、このアリールおよびアルキルは、先に定義したとおりである。好ましいアリールアルキルは、低級アルキル基を含有する。適当なアリールアルキル基の非限定的な例には、ベンジル、２−フェネチルおよびナフテニルメチルが挙げられる。その親部分への結合は、アルキルを介している。
【０１００】
「アルキルアリール」とは、アルキル−アリール基を意味し、ここで、このアリールおよびアルキルは、先に記述したとおりである。好ましいアルキルアリールは、低級アルキル基を含有する。適当なアルキルアリール基の非限定的な例には、トリルがある。その親部分への結合は、アリールを介している。
【０１０１】
「シクロアルキル」とは、非芳香族の単環式または多環式環系を意味し、これは、約３個〜約１０個の炭素原子、好ましくは、約５個〜約１０個の炭素原子を含む。好ましいシクロアルキル環は、約５個〜約７個の環原子を含有する。このシクロアルキルは、必要に応じて、１個またはそれ以上の「環系置換基」で置換でき、これは、同一または異なり得、本明細書中で定義したとおりである。適当な飽和単環式シクロアルキルの非限定的な例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどが挙げられ、そして非芳香族不飽和単環式シクロアルキルの非限定的な例には、シクロペンテニル、シクロヘキセニルなどが挙げられる。適当な多環式シクロアルキルの非限定的な例には、１−デカリニル、ノルボルネニル、アダマンチルなどだけでなく、部分飽和種（例えば、インダニル、テトラヒドロナフチルなど）が挙げられる。
【０１０２】
「シクロアルキレン」とは、シクロアルキル基（これは、上で定義されている）から誘導された二価シクロアルキルラジカルを意味する。両方の空いた原子価は、同一環炭素原子上にあり得るか、または異なる環炭素原子上にあり得る。シクロアルキレンの非限定的な例には、
【０１０３】
【化７４】
などが挙げられる。
【０１０４】
「アリールシクロアルキル」とは、アリール−シクロアルキル−基を意味し、ここで、アリールおよびシクロアルキルは、先に記述したとおりである。適当なアリールシクロアルキル基の非限定的な例には、フェニルシクロペンチルおよびインダニルが挙げられる。
【０１０５】
「ヘテロアリールアルキル」とは、ヘテロアリール−アルキル−基を意味し、ここで、ヘテロアリールおよびアルキルは、先に記述したとおりである。好ましいヘテロアリールアルキルは、低級アルキル基を含む。その親部分への結合は、アルキル基を介している。
【０１０６】
「ヘテロアリールシクロアルキル」とは、ヘテロアリール−シクロアルキル−基を意味し、ここで、ヘテロアリールおよびシクロアルキルは、先に記述したとおりである。適当なヘテロアリールシクロアルキル基の非限定的な例には、
【０１０７】
【化７５】
が挙げられる。その親部分への結合は、シクロアルキル基を介している。
【０１０８】
「アリールヘテロシクロアルキル」とは、アリール−ヘテロシクロアルキル−基を意味し、ここで、アリールおよびヘテロシクロアルキルは、先に記述したとおりである。適当なアリールヘテロシクロアルキルの非限定的な例には、
【０１０９】
【化７６】
が挙げられる。その親部分への結合は、ヘテロシクロアルキル基を介している。
【０１１０】
「ベンゾ縮合ヘテロシクロアルキル」とは、アリール基のベンゼン環がヘテロシクロアルキル基と縮合された（すなわち、２個の環炭素原子を共有する）アリールヘテロシクロアルキル基（これは、先に定義された）を意味する。適当なベンゾ縮合ヘテロシクロアルキルには、
【０１１１】
【化７７】
などが挙げられる。
【０１１２】
「ハロゲン」または「ハロ」とは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。フッ素、塩素および臭素が好ましい。
【０１１３】
「環系置換基」とは、芳香族または非芳香族環系に結合した置換基を意味し、これは、例えば、その環系上の利用可能な水素を置き換える。環系置換基は、同一または異なり得、各々は、別個に、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルキルアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、アルキルヘテロアリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アシル、アロイル、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アリールアルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アリールアルキルチオ、ヘテロアリールアルキルチオ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ（アルキル）、Ｙ１Ｙ２Ｎ−、Ｙ１Ｙ２Ｎ−アルキル−、Ｙ１Ｙ２ＮＣ（Ｏ）−、Ｙ１Ｙ２ＮＳＯ２−および−ＳＯ２ＮＹ１Ｙ２からなる群から選択され、ここで、Ｙ１およびＹ２は、同一または異なり得、そして別個に、水素、アルキル、アリール、シクロアルキルおよびアラルキルからなる群から選択される（別に明白に定義されていなければ）。「環系置換基」との用語はまた、環系上の２個の隣接炭素原子にある２個の利用可能な水素を同時に置き換えた（例えば、各炭素上で１個のＨ）単一部分を意味し得る。このような部分の例には、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、−Ｃ（ＣＨ３）２−などがあり、これらは、例えば、以下のような部分を形成する：
【０１１４】
【化７８】
「ヘテロシクロアルキル」とは、非芳香族の単環式または多環式環系を意味し、これは、約３個〜約１０個の炭素原子、好ましくは、約５個〜約１０個の炭素原子を含み、ここで、その環系内の原子の１個またはそれ以上は、炭素以外の元素（例えば、窒素、酸素またはイオウ）単独またはその組合せである。この環系には、隣接した酸素原子および／またはイオウ原子は存在しない。好ましいヘテロシクロアルキルは、約５個〜約６個の環原子を含有する。そのヘテロシクロアルキル基礎名称の前のアザ、オキサまたはチアとの接頭語とは、環原子として、少なくとも、窒素原子、酸素原子またはイオウ原子がそれぞれ存在していることを意味する。ヘテロシクロアルキル中の任意の−ＮＨは、保護されて存在し得る（例えば、−Ｎ（Ｂｏｃ）、−Ｎ（ＣＢｚ）、−Ｎ（Ｔｏｓ）基など）；このような保護形状はまた、本発明の一部であると見なされる。このヘテロシクロアルキルは、必要に応じて、１個またはそれ以上の「環系置換基」で置換でき、これは、同一または異なり得、上で定義したとおりである。このヘテロシクロアルキルの窒素原子またはイオウ原子は、必要に応じて、対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシドまたはＳ，Ｓ−ジオキシドに酸化できる。適当な単環式ヘテロシクロアルキル環の非限定的な例には、ピペリジル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、１，４−ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ラクタム、ラクトンなどが挙げられる。非芳香族不飽和単環式ヘテロシクロアルキル環の非限定的な例には、チアゾリニル、２，３−ジヒドロフラニル、２，３−ジヒドロチオフェニルなどが挙げられる。
【０１１５】
本発明のヘテロ原子含有環系において、Ｎ、ＯまたはＳに隣接した炭素原子には、水酸基が存在しないだけでなく、他のヘテロ原子に隣接した炭素原子には、ＮまたはＳ基が存在しないことに注目すべきである。それゆえ、以下の環では、２番および５番の炭素に直接結合した−ＯＨは、存在しない：
【０１１６】
【化７９】
その互変異性形状（例えば、以下の部分）は、本発明において、同等物であると見なされることにも注目すべきである：
【０１１７】
【化８０】
「ヘテロアラルキル」とは、ヘテロアリール−アルキル基を意味し、ここで、このヘテロアリールおよびアルキル部分は、先に定義したとおりである。好ましいヘテロアラルキルは、低級アルキル基を含有する。適当なヘテロアラルキル基の非限定的な例には、ピリジルメチルおよびキノリン−３−イルメチルが挙げられる。その親部分への結合は、アルキルを介している。
【０１１８】
「ヒドロキシアルキル」とは、ＨＯ−アルキル基を意味し、ここで、アルキルは、先に定義したとおりである。好ましいヒドロキシアルキルは、低級アルキルを含有する。適当なヒドロキシアルキル基の非限定的な例には、ヒドロキシメチルおよび２−ヒドロキシエチルが挙げられる。
【０１１９】
「アシル」とは、Ｈ−Ｃ（Ｏ）−基、アルキル−Ｃ（Ｏ）−基またはシクロアルキルＣ（Ｏ）−基を意味し、ここで、これらの種々の基は、先に記述したとおりである。その親部分への結合は、カルボニルを介している。好ましいアシルは、低級アルキルを含有する。適当なアシル基の非限定的な例には、ホルミル、アセチルおよびプロパノールが挙げられる。
【０１２０】
「アロイル」とは、アリール−Ｃ（Ｏ）−基を意味し、ここで、そのアリール基は、先に記述したとおりである。その親部分への結合は、カルボニルを介している。適当な基の非限定的な例には、ベンゾイルおよび１−ナフトイルが挙げられる。
【０１２１】
「アルコキシ」とは、アルキル−Ｏ−基を意味し、ここで、そのアルキル基は、先に記述したとおりである。適当なアルコキシ基の非限定的な例には、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシおよびｎ−ブトキシが挙げられる。このアルキル基は、そのエーテル酸素を介して、隣接部分に結合している。
【０１２２】
「アリールオキシ」とは、アリール−Ｏ−基であり、ここで、そのアリール基は、先に記述したとおりである。適当なアリールオキシ基の非限定的な例には、フェノキシおよびナフトキシが挙げられる。その親部分への結合は、エーテル酸素を介している。
【０１２３】
「アルキルチオ」とは、アルキル−Ｓ−基を意味し、ここで、そのアルキル基は、先に記述したとおりである。適当なアルキルチオ基の非限定的な例には、メチルチオおよびエチルチオが挙げられる。その親部分への結合は、イオウを介している。
【０１２４】
「アリールチオ」とは、アリール−Ｓ−基を意味し、ここで、そのアリール基は、先に記述したとおりである。適当なアルキルチオ基の非限定的な例には、フエニルチオおよびナフチルチオが挙げられる。その親部分への結合は、イオウを介している。
【０１２５】
「アリールアルキルチオ」とは、アラルキル−Ｓ−基を意味し、ここで、そのアリールアルキル基は、先に記述したとおりである。適当なアリールアルキルチオ基の非限定的な例には、ベンジルチオが挙げられる。その親部分への結合は、イオウを介している。
【０１２６】
「アルコキシカルボニル」とは、アルキル−Ｏ−ＣＯ−基を意味する。適当なアルコキシカルボニル基の非限定的な例には、メトキシカルボニルおよびエトキシカルボニルが挙げられる。その親部分への結合は、カルボニルを介している。
【０１２７】
「アリールオキシカルボニル」とは、アリール−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。適当なアリールオキシカルボニル基の非限定的な例には、フェノキシカルボニルおよびナフトキシカルボニルが挙げられる。その親部分への結合は、カルボニルを介している。
【０１２８】
「アリールアルコキシカルボニル」とは、アリールアルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。適当なアリールアルコキシカルボニル基の非限定的な例には、ベンジルオキシカルボニルが挙げられる。その親部分への結合は、カルボニルを介している。
【０１２９】
「アルキルスルホニル」とは、アルキル−Ｓ（Ｏ２）−基を意味する。好ましい基には、そのアルキル基が低級アルキルであるものがある。その親部分への結合は、スルホニルを介している。
【０１３０】
「アリールスルホニル」とは、アリール−Ｓ（Ｏ２）−基を意味する。その親部分への結合は、スルホニルを介している。
【０１３１】
「置換した」との用語とは、指定原子上の１個またはそれ以上の水素が指示された基からの選択で置き換えられたことを意味するが、但し、既存状況下での指定原子の通常の原子価を超えず、その置換は、安定な化合物を生じる。置換基および／または変数の組合せは、このような組合せが安定な化合物を生じる場合にのみ、許容される。「安定な化合物」または「安定な構造」とは、反応混合物からの有用な純度までの単離および有効な治療剤への処方に耐えるのに十分に頑丈であることを意味する。ある基が「１個またはそれ以上の」置換基で置換されているとき、指定された基は、得られた置換した基が、上記のように、安定な構造を形成するという条件で、１個の置換基、２個の置換基などで置換され得る。
【０１３２】
「必要に応じて置換した」との用語は、特定の基、ラジカルまたは部分での任意の置換を意味する。例えば、指定した群の置換基で必要に応じて置換したアリールには、指定した置換基のいずれかで置換されたアリールだけでなく、非置換アリールも含まれる。
【０１３３】
ある化合物についての「単離した」または「単離形状」との用語は、合成プロセスまたは天然源またはそれらの組合せから単離した後の該化合物の物理的状態を意味する。ある化合物についての「精製した」または「精製形状」との用語は、本明細書中で記述したまたは当業者に周知の精製プロセスから、本明細書中で記述したまたは当業者に周知の標準的な分析技術により性質決定可能である程度に十分な純度で得た後の該化合物の物理的状態を意味する。
【０１３４】
本明細書中の教本、スキーム、実施例、表などにおける満たされていない原子価を有する任意のヘテロ原子だけでけなく任意の炭素原子は、それらの原子価を満たすのに十分な数の水素原子を有すると想定されることもまた、留意すべきである。
【０１３５】
ある化合物中の官能基が「保護」と呼ばれるとき、このことは、その化合物を反応にかけたとき、その保護部位で望ましくない副反応を防止するために、変性形状で存在していることを意味する。適当な保護基は、当業者に知られているだけでなく、標準的な教本（例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅら、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（１９９１），Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ；この内容は、その全体として、本明細書中で参考として援用されている）から分かる。
【０１３６】
任意の変数（例えば、アリール、ヘテロシクロアルキル、Ｒ２など）が、任意の成分または式Ｉにおいて、１回より多く現れるとき、各出現例でのその定義は、（別に明白に定義されていなければ）、いずれの他の出現例でのその定義とも無関係である。
【０１３７】
本明細書中で使用する「組成物」との用語は、特定量で特定の成分を含有する生成物だけでなく、特定量の特定成分の組合せから直接的または間接的に得られる任意の生成物を包含すると解釈される。
【０１３８】
本発明の化合物のプロドラッグおよび溶媒和物もまた、本明細書中で考慮される。「プロドラッグ」との用語は、本明細書中で使用するとき、薬剤前駆体である化合物を意味し、これは、被験体に投与すると、代謝または化学プロセスにより化学変換を受けて、式Ｉの化合物またはその塩および／または溶媒和物を生じる。プロドラッグの論述は、Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ ａｎｄ Ｖ．Ｓｔｅｌｌａ，Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ（１９８７） Ｖｏｌｕｍｅ １４ ｏｆ ｔｈｅ Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓおよびｉｎ Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ．Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ，（１９８７） Ｅｄｗａｒｄ Ｂ．Ｒｏｃｈｅ著、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓで提供されており、両文献の内容は、本明細書中で参考として援用されている。
【０１３９】
「溶媒和物」とは、１種またはそれ以上の溶媒分子による本発明の化合物の物理的会合を意味する。この物理的会合には、種々の程度のイオン結合および共有結合（水素結合を含めて）が関与している。ある場合には、この溶媒和物は、例えば、１種またはそれ以上の溶媒分子を結晶性固形物の結晶格子に取り込むとき、単離できる。「溶媒和物」は、溶液相および単離可能溶媒の両方を包含する。適当な溶媒和物の非限定的な例には、エタノレート、メタノレートなどが挙げられる。「水和物」とは、その溶媒分子がＨ２Ｏである溶媒和物である。
【０１４０】
「有効量」または「治療有効量」とは、アミロイドタンパク質の形成および／または堆積を阻止するのに有効な（それにより、所望の治療効果、改善効果、阻害効果または予防効果を生じる）本発明の化合物の量を意味する。
【０１４１】
式Ｉの化合物は、本発明の範囲内である塩を形成する。本明細書中での式Ｉの化合物の言及は、他に指示がなければ、その塩の言及を含むことが分かる。「塩」との用語は、本明細書中で使用するとき、無機酸および／または有機酸で形成された酸性塩だけでなく、無機塩基および／または有機塩基で形成された塩基性塩基を意味する。それに加えて、式Ｉの化合物が塩基性部分（例えば、ピリジンまたはイミダゾール（これらに限定されないが））または酸性部分（例えば、カルボン酸（これに限定されないが））の両方を含有するとき、両性イオン（「内部塩」）が形成され得、これは、本明細書中で使用する「塩」との用語に含まれる。薬学的に受容可能な（すなわち、非毒性で生理学的に受容可能な）塩が好ましいものの、他の塩もまた、有用である。式Ｉの化合物の塩は、例えば、式Ｉの化合物を、この塩が沈殿する媒体または水性媒体中にて、一定量（例えば、当量）の酸または塩基と反応させることに続いて、凍結乾燥することにより、形成され得る。
【０１４２】
代表的な酸付加塩には、酢酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ塩、ショウノウスルホン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、リン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩（これはまた、トシレートとしても知られている）などが挙げられる。さらに、塩基性医薬品化合物から薬学的に有用な塩を形成するのに適当と一般に考えられている酸は、例えば、Ｐ．Ｓｔａｈｌら、Ｃａｍｉｌｌｅ Ｇ．（著）Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ．Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｕｓｅ．（２００２）Ｚｕｒｉｃｈ：Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ；Ｓ．Ｂｅｒｇｅら、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９７７）６６（１） １〜１９；Ｐ．Ｇｏｕｌｄ，Ｉｎｔｅｍａｔｉｏｎａｌ Ｊ．ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ（１９８６）３３ ２０１〜２１７；Ａｎｄｅｒｓｏｎら、Ｔｈｅ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９６），Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ；およびｉｎ Ｔｈｅ Ｏｒａｎｇｅ Ｂｏｏｋ（Ｆｏｏｄ ＆ Ｄｒｕｇ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．ｏｎ ｔｈｅｉｒ ｗｅｂｓｉｔｅ）で論述されている。これらの開示内容は、本明細書中で参考として援用されている。
【０１４３】
代表的な塩基性塩には、アンモニウム塩、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩、リチウム塩およびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩およびマグネシウム塩）、有機塩基（例えば、有機アミン）を備えた塩（例えば、ジシクロヘキシルアミン、ｔ−ブチルアミン）、およびアミノ酸を備えた塩（例えば、アルギニン、リシンなど））が挙げられる。塩基性窒素含有基は、以下のような試薬で四級化され得る：低級アルキルハロゲン化物（例えば、塩化、臭化およびヨウ化メチル、エチルおよびブチル）、硫酸ジアルキル（例えば、硫酸ジメチル、ジエチルおよびジブチルおよび）、長鎖ハロゲン化物（例えば、塩化、臭化およびヨウ化デシル、ラウリルおよびステアリル）、ハロゲン化アラルキル（例えば、臭化ベンジルおよびフェネチル）など。
【０１４４】
このような酸塩および塩基塩の全ては、本発明の範囲内で、薬学的に受容可能な塩であると解釈され、全ての酸塩および塩基塩は、本発明の目的のために、対応する化合物の遊離形状と等価であると考えられる。
【０１４５】
式Ｉの化合物、それらの塩、溶媒和物およびプロドラッグは、それらの互変異性形状（例えば、アミドまたはイミノエーテル）の形状で存在し得る。このような互変異性形状の全ては、本明細書中では、本発明の一部であると考慮される。
【０１４６】
本発明の化合物（これらの化合物の塩、溶媒和物およびプロドラッグだけでなく、これらのプロドラッグの塩および溶媒和物も含めて）の全ての立体異性体（例えば、種々の置換基上の非対称炭素が原因で存在し得るもの）は、鏡像異性体（これは、非対称炭素なしで存在し得る）、回転異性体、アトロプ異性体およびジアステレオマー形状を含めて、位置異性体（例えば、４−ピリジルおよび３−ピリジン）と同様に、本発明の範囲内であると考慮される。本発明の化合物の個々の立体異性体は、例えば、他の異性体を実質的に含み得ないか、例えば、ラセミ体として混合され得るか、他の全ての立体異性体または他の選択した立体異性体であり得る。本発明のキラル中心は、ＩＵＰＡＣ １９７４ Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓにより定義されるＳまたはＲ立体配置を有し得る。「塩」、「溶媒和物」、「プロドラッグ」などの用語の使用は、本発明の化合物の鏡像異性体、立体異性体、回転異性体、互変異性体、位置異性体、ラセミ化合物またはプロドラッグの塩、溶媒和物およびプロドラッグにも、同様に適用すると解釈される。
【０１４７】
式Ｉの化合物、および式Ｉの化合物の塩、溶媒和物およびプロドラッグの多形形態は、本発明に含まれると解釈される。
【０１４８】
本発明に従った化合物は、薬理特性を有する；特に、式Ｉの化合物は、ガンマ−セクレターゼを阻害でき、従って、神経変性疾患（例えば、アルツハイマー病）の治療または予防に有用である。
【０１４９】
本発明の代表的な化合物には、実施例１〜３５の化合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１５０】
医薬組成物は、式Ｉの１種またはそれ以上の化合物を含有できる。本発明により記述された化合物から医薬組成物を調製するためには、不活性で薬学的に受容可能な担体は、固体または液体のいずれかであり得る。固体製剤には、粉末、錠剤、分散性顆粒、カプセル、カシュ剤および座剤が挙げられる。これらの粉末および錠剤は、約５％〜約９５％の活性化合物から構成され得る。適当な固体担体は、当該技術分野で公知であり、例えば、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ショ糖またはラクトースがある。錠剤、粉末、カシュ剤およびカプセルは、経口投与に適当な固形投薬形態として、使用できる。薬学的に受容可能な担体および種々の組成物の製造方法の例は、Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏ（著），Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８版、（１９９０），Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ（この内容は、その全体として、本明細書中で参考として援用されている）で見られ得る。
【０１５１】
液状製剤には、溶液、懸濁液および乳濁液が挙げられる。非経口注入用の水または水−プロピレングリコール溶液、また、経口溶液、懸濁液および乳濁液用の甘味料および乳白剤の添加は、例である。液状製剤には、また、鼻腔内投与用の溶液が挙げられ得る。
【０１５２】
吸入に適当なエアロゾル製剤には、溶液および粉末形状固体が挙げられ得、これは、薬学的に受容可能な担体（例えば、不活性圧縮気体（例えば、窒素））と組み合わせられ得る。
【０１５３】
また、使用直前に、経口投与または非経口投与のいずれか用の液状製剤に転化され得る固形製剤も含まれる。このような液体形状には、溶液、懸濁液および乳濁液が挙げられる。
【０１５４】
本発明の化合物はまた、経皮的に送達可能であり得る。これらの経皮組成物は、クリーム、ローション、エアロゾルおよび／または乳濁液の形状をとり得、この目的のために当該技術分野で通常のマトリックス型またはレザバ型の経皮パッチに含まれ得る。
【０１５５】
好ましくは、この医薬製剤は、単位投薬形状である。このような形状では、この製剤は、適当な量（例えば、所望の目的を達成する有効量）の活性成分を含有する適当なサイズの単位用量に細分される。
【０１５６】
単位用量の製剤中の活性化合物の量は、特定の用途に従って、約０．０１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、好ましくは、約０．０１ｍｇ〜約７５０ｍｇ、さらに好ましくは、約０．０１ｍｇ〜約５００ｍｇ、最も好ましくは、約０．０１ｍｇ〜約２５０ｍｇで変えられるか調整され得る。
【０１５７】
使用する本発明の化合物の実際の投薬量は、患者の要求および治療する病気の重症度に依存して、変えられ得る。特定の状況に適当な投薬レジメンの決定は、当該技術の範囲内である。便宜上、全１日投薬量は、必要な日にわたって、分割して少しずつ投与され得る。
【０１５８】
本発明の化合物および／またはそれらの薬学的に受容可能な塩を投与する量および頻度は、患者の年齢、状態および体格だけでなく治療する症状の重症度のような因子を考慮して、担当医（医師）の判断に従って、調節される。経口投与に典型的な推奨投薬レジメンは、１回〜４回に分割した用量で、約０．０４ｍｇ／日〜約４０００ｍｇ／日の範囲の範囲であり得る。
【実施例】
【０１５９】
本明細書中で開示した発明は、以下の調製例および実施例で例示されるが、これらは、本開示の範囲を限定するとは解釈すべきではない。代替的な機械的経路および類似の構造は、当業者に明らかであり得る。
【０１６０】
ＮＭＲデータを提示する場合、１Ｈスペクトルは、Ｖａｒｉａｎ Ｇｅｍｉｎｉ−３００（３００ＭＨｚ）またはＸＬ−４００（４００ＭＨｚ）のいずれかで得、括弧で示したヘルツにおいて、プロトン数、多重度および結合定数と共に、Ｍｅ４Ｓｉからのｐｐｍダウンフィールドとして報告される。ＬＣ／ＭＳを提示する場合、分析は、Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ ＡＰＩ−１００質量分析計およびＳｈｉｍａｄｚｕ ＳＣＬ−１０Ａ ＬＣカラムを使用して、実行した：Ａｌｌｔｅｃｈ白金Ｃ１８、３ミクロン、３３ｍｍ×７ｍｍ ＩＤ；勾配流れ：０分−水中の１０％ＣＨ３ＣＮ、５分−水中の９５％ＣＨ３ＣＮ、７分−水中の９５％ＣＨ３ＣＮ、７．５分−水中の１０％ＣＨ３ＣＮ、９分。保持時間および観測した親イオンを示す。
【０１６１】
以下の溶媒および試薬は、それらの括弧内の略語で呼ばれ得る：
「ＡｃＯＨ」は、酢酸を意味する。
【０１６２】
「Ｂｏｃ」は、第三級ブトキシカルボニルを意味する。
【０１６３】
「ＢＯＰ試薬」は、ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−（ジメチルアミノ）−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェートを意味する。
【０１６４】
「ＣＢｚ」は、保護基であるカルボベンジルオキシを意味する。
【０１６５】
「ＤＣＭ」は、ジクロロメタンを意味する。
【０１６６】
「ＤＣＥ」は、１，２−ジクロロエチレンを意味する。
【０１６７】
「ＤＤＱ」は、２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノンを意味する。
【０１６８】
「ＤＩＢＡＨ」は、水素化ジイソブチルアルミニウムを意味する。
【０１６９】
「ＤＥＡＤ」は、アゾジカルボン酸ジエチルを意味する。
【０１７０】
「ＤＭＦ」は、ジメチルホルムアミドを意味する。
【０１７１】
「ＥＤＣＩ」は、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドを意味する。
【０１７２】
「Ｅｔ２Ｏ」は、ジエチルエーテルを意味する。
【０１７３】
「ＥｔＯＡｃ」は、酢酸エチルを意味する。
【０１７４】
「ＥｔＯＨ」は、エチルアルコールを意味する。
【０１７５】
「ＨＯＢＴ」は、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールを意味する。
【０１７６】
「ＬＡＨ」または「ＬｉＡｌＨ４」は、水素化リチウムアルミニウムを意味する。
【０１７７】
「ＬＣＭＳ」は、液体クロマトグラフ低分解能質量分析法を意味する。
【０１７８】
「ｍＣＰＢＡ」は、メタ−クロロ過安息香酸を意味する。
【０１７９】
「Ｍｅ」は、メチルを意味する。
【０１８０】
「ＭｅＯＨ」は、メタノールを意味する。
【０１８１】
「ＭＳ」は、質量分析法を意味する。
【０１８２】
「ＮａＯＨ」は、水酸化ナトリウムを意味する。
【０１８３】
「ＮＭＲ」は、核磁気共鳴を意味する。
【０１８４】
「ＨＲＭＳ」は、高分解能質量分析法を意味する。
【０１８５】
「ＯＴＢＤＭＳ」は、ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ（またはｔ−ブチルジメチルシリルエーテル）を意味する。
【０１８６】
「ＯＴＢＤＰＳ」は、ｔ−ブチルジメチルフェニルオキシ（またはｔ−ブチルジフェニルシリルエーテル）を意味する。
【０１８７】
「Ｐ」は、保護基（特に明記しない限り、例えば、Ｐが、ＰＰｈ３中のように、リン原子を表わすとき以外）を意味する。
【０１８８】
「Ｐｈ」は、フェニルを意味する。
【０１８９】
「ＰＭＢＣｌ」は、塩化４−メトキシベンジルを意味する。
【０１９０】
「ＰＰｈ３」は、トリフェニルホスフィンを意味する。
【０１９１】
「ＲＴ」は、室温を意味する。
【０１９２】
「ＴＢＡＦ」は、フッ化テトラブチルアンモニウムを意味する。
【０１９３】
「ＴＢＤＭＳ」は、ｔ−ブチルジメチルシリルを意味する。
【０１９４】
「ＴＢＤＭＳＣｌ」は、塩化ｔ−ブチルジメチルシリルを意味する。
【０１９５】
「ＴＢＤＭＳＯＴｆ」は、トリフリック酸ｔ−ブチルジメチルシリルを意味する。
【０１９６】
「ＴＢＤＰＳＣｌ」は、塩化ｔ−ブチルジフェニルシリルを意味する。
【０１９７】
「ＴＢＤＭＳ」または「ＴＢＳ」は、ｔ−ブチルジメチルシリルを意味する。
【０１９８】
「ＴＦＡ」は、トリフルオロ酢酸を意味する。
【０１９９】
「ＴＨＦ」は、テトラヒドロフランを意味する。
【０２００】
「ＴＭＳ」は、トリメチルシランを意味する。
【０２０１】
「ＴＭＳＣｌ」は、塩化トリメチルシリルを意味する。
【０２０２】
「Ｔｏｓ」または「トシル」は、トルエンスルホニルを意味する。
【０２０３】
式Ｉの化合物は、当業者に周知の種々の方法により、また、下記の方法により、調製できる。次の方法は、典型的である：
（方法１）
方法１では、構造Ａを有する式Ｉの化合物が調製される。
【０２０４】
【化８１】
アミノアルコール１は、塩基（例えば、トリエチルアミンまたは炭酸カリウム）の存在下にて、ハロゲン化スルホニルと反応させることにより、スルホンアミド２に変換される。次いで、スルホンアミド２は、触媒（例えば、トリフリック酸インジウム（ＩＩＩ））の存在下にて、ジアゾケトン３と反応される。次いで、得られたケトン４は、（例えば、水素化ホウ素ナトリウム）を使用して還元され、そして中間体スルホンアミドアルコール５は、ホスフィン（例えば、トリフェニルホスフィン）およびジアゾエステル（例えば、ＤＥＡＤ）またはジアゾアミドを使用して、構造Ａの最終化合物に環化される。
【０２０５】
（方法２）
方法２では、構造Ｂを有する式Ｉの化合物が調製される。
【０２０６】
【化８２】
セリンエステル（例えば、セリンメチルエステル６）は、ハロゲン化スルホニルと反応させることにより、続いて、そのアルコールを典型的な保護基（例えば、ｔ−ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）エーテル）を使用して保護することにより、スルホンアミドに変換される。次いで、得られたエステル７は、典型的な還元剤（例えば、水素化リチウムアルミニウム）を使用して還元され、そして中間体８は、方法１で記述した工程順序にかけられて、環状モルホリンスルホンアミド９が得られる。次いで、そのアルコール保護基は、標準的な条件（例えば、ＴＢＡＦでの処理）下にて、除去される。得られたアルコール１０は、当業者に周知の方法を使用して、Ｂ型の種々の化合物に変換できる。例えば、カーバメートは、１０をクロロギ酸４−ニトロフェニルと反応させることにより、続いて、得られたカーボネートを第一級または第二級アミンと反応させることにより、調製できる。
【０２０７】
（方法３）
方法３は、構造Ｂを有する式Ｉの化合物を調製する他の方法を図示している。
【０２０８】
【化８３】
その窒素にて保護基（例えば、Ｂｏｃ）で保護されたセリンは、そのアルコールにて、典型的な保護基（例えば、ｔ−ブチルジフェニルシリルエーテル）で保護され、そして得られた酸は、活性化剤（例えば、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミドおよび４−ジメチルアミノピリジン）の存在下にて、塩基（例えば、水酸化カリウム）の存在下で、ハロアルキルケトン（例えば、１２−ａ）、あるいは、ヒドロキシアルキルケトン（例えば、１２−ｂ）のいずれかと反応されて、ケトエステル１３が得られる。次いで、このセリンＮ−保護基は、標準的な条件（例えば、Ｂｏｃ−保護基の場合、ＴＦＡ）下にて、除去され、続いて、必要に応じて、塩基（例えば、炭酸カリウム）で中和され、そして中間体１４は、活性化剤（例えば、ＴＭＳＣｌ）の助けを借りて、またはそれなしで、典型的な還元剤（例えば、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム）で還元されて、アミン１５が得られる。次いで、アミン１５は、ハロゲン化スルホニルと反応させることにより、あるいは、ハロゲン化スルフィニルと反応させることに続いて、酸化剤（例えば、ｍＣＰＢＡ）で酸化することにより、スルホンアミド１６に変換される。次いで、スルホンアミド１６のエステル部分は、開かれ、典型的な還元剤（例えば、塩化カルシウムと共に水素化ホウ素ナトリウム）で還元され、そして得られたジオールは、当業者に公知の種々の方法（例えば、トリフェニルホスフィンおよびＤＥＡＤ（光延型手順）、または塩基トシルおよびピリジンの使用）により、モルホリン１７に環化し戻される。次いで、モルホリン９は、方法２で記述した手順を使用して、構造Ｂの化合物に変換できる。
【０２０９】
（方法４）
方法４では、構造Ｃを有する式Ｉの化合物が調製される。
【０２１０】
【化８４】
保護アルコール中間体１７は、典型的な脱保護剤（例えば、ＴＢＡＦ）で脱保護され、次いで、標準的な手順（例えば、過ヨウ素酸ナトリウムおよび塩化ルテニウム）を使用して、酸１８に酸化される。次いで、この酸は、標準的なエステル化手順（例えば、塩化チオニルおよびメタノール）を使用して、エステル（例えば、メチルエステル１９）に変換される。次いで、エステル１９は、臭化エチルマグネシウムおよびチタンＩＶイソプロポキシドのような条件を使用し、標準的な手順（クリンコビッチ（Ｋｕｌｉｎｋｏｖｉｃｈ）反応）を使用して、シクロプロパノール２０に変換される。このアルコール２０は、最後に、方法２で記述した手順を使用して、構造Ｃの化合物に変換される。
【０２１１】
（方法５）
方法５では、構造Ｄを有する式Ｉの化合物が調製される。
【０２１２】
【化８５】
システインエステル（例えば、システインメチルエステル２１）は、塩基（例えば、水酸化カリウム）の存在下にて、ハロメチルケトン（例えば、ブロモケトン１２）と反応され、その中間体イミンは、典型的な還元剤（例えば、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム）で還元されて、チオモルホリン２２が得られる。次いで、このチオモルホリン２２は、ハロゲン化スルホニルと反応させることにより、スルホンアミド２３に変換され、次いで、この分子のエステル部分は、クリンコビッチ反応を使用して、シクロプロパンアルコール２４に変換される（Ｋｕｌｉｎｋｏｖｉｃｈ，Ｏ．Ｇ．Ｃｈｅｍ Ｒｅｖｉｅｗ １００（２０００），２７８９；この内容は、その全体として、本明細書中で参考として援用されている）。最後に、アルコール２４は、方法２で記述した手順を使用して、構造Ｄの化合物に変換される。
【０２１３】
本発明のキラル化合物は、例えば、キラル固定相のクロマトグラフィーにより、公知方法を使用して、分割できる。
【０２１４】
本明細書中で開示した発明は、以下の実施例でさらに例示されるが、これらは、本開示の範囲を限定すると解釈すべきではない。本発明の範囲内の代替的な機械的経路および類似の構造は、当業者に明らかとなる。
【０２１５】
（実施例１：４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ４−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−５−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−モルホリン−３−イルメチルエステル）
【０２１６】
【化８６】
（工程１）
ＤＬ−セリンメチルエステル塩酸塩（３０ｇ、０．１９ｍｏｌ）の水（１５０ｍｌ）溶液に、０℃で、炭酸カリウム（７９ｇ、０．５７ｍｏｌ）を加え、次いで、ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の塩化４−クロロベンゼンスルホニル（４４ｇ、０．２１ｍｏｌ）を加え、その反応物を、３時間にわたって、ＲＴまで温めた、次いで、この混合物を水で希釈し、そしてＥｔ２ＯおよびＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、５％クエン酸溶液、ブラインで洗浄し、次いで、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮して、４８．５ｇ（８８％）のスルホンアミドを得た。
【０２１７】
（工程２）
工程１から得たスルホンアミド生成物（１０ｇ、３４．０ｍｍｏｌ）、ＴＢＤＰＳＣｌ（１０．３ｇ、３７．４ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（２．８ｇ、４１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）溶液を、ＲＴで、一晩撹拌した。その混合物を、水およびブライン（１：１）の混合物に注ぎ、Ｅｔ２Ｏで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（これは、ヘキサン／ＤＣＭ １：１〜ＤＣＭで溶出する）で精製して、１６．０ｇ（８９％）のＯ−保護スルホンアミドを得た。
【０２１８】
（工程３）
工程２のＯ−保護スルホンアミド生成物（５５．８ｇ、０．１０ｍｏｌ）のＴＨＦ（６００ｍｌ）溶液に、０℃で、ＤＣＭ中の１Ｎ ＬＡＨ（１００ｍｌ、０．１０ｍｏｌ）を加え、その溶液を、１時間にわたって、ＲＴまで温めた。この混合物を過剰のＥｔＯＡｃおよび０．５Ｎ ＮａＯＨでクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈し、セライトで濾過し、次いで、ＥｔＯＡｃおよびＤＣＭで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（これは、ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ １００：０〜７０：３０で溶出する）で精製して、３９．５ｇ（７５％）のアルコールを得た。
【０２１９】
（工程４）
工程３のアルコール生成物（２８．８ｇ、０．０５７ｍｏｌ）のＤＣＭ（２００ｍｌ）溶液に、２−ジアゾ−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−エタノン（９．６ｇ、０．０５２ｍｏｌ）を加え、その反応混合物を、ＲＴで、１５分間撹拌した。次いで、４時間にわたって、毎時に、４つの等しい部分で、トリフリック酸インジウム（ＩＩＩ）（５．７ｇ、０．０１２ｍｏｌ）を加え、この混合物を、ＲＴで、一晩撹拌した。この反応物に、再度、前のように、４つの部分で、トリフリック酸インジウム（ＩＩＩ）（１．４ｇ、０．００２８ｍｏｌ）を追加し、その混合物を、室温で、一晩撹拌した。溶媒を濃縮した後、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（これは、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ １００：０〜１：１で溶出する）で精製して、４．０ｇのケトン生成物および２３．５ｇの回収アルコール出発物質（工程３に由来）を得た。次いで、このアルコール（２３．５ｇ）を、上記と同じ条件にかけて、３．３０ｇの別のケトン生成物および１８．５．ｇの回収アルコール出発物質（工程３に由来）を得た。このアルコール（１８．５ｇ）を、最後に、上記と同じ条件にかけて、２．６０ｇのケトン生成物および１４．８ｇの回収出発物質アルコール（工程３に由来）（５１％の回収率）を得た。９．９０ｇ（２６％）の合わせたケトン生成物を得た。
【０２２０】
（工程５）
工程４のケトン生成物（１２．２ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１５０ｍｌ）溶液に、０℃で、水素化ホウ素ナトリウム（７００ｍｇ、１８．５ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を１時間撹拌した。次いで、この混合物を半−ブラインで希釈し、ＤＣＭおよびＥｔＯＡｃで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（これは、ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ １００：０〜４０：６０）で精製して、８．０ｇ（６７％）のアルコールを得た。
【０２２１】
（工程６）
工程５のアルコール生成物（９．５ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（５．７ｇ、２１．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（９０ｍｌ）溶液に、ＤＥＡＤ（３．４ｍｌ、２１．７ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を、ＲＴで、一晩撹拌し、次いで、濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（これは、ヘキサン／ＥｔＯＡｃの勾配で溶出する）で精製して、６．０ｇ（６５％）のＯ−保護モルホリンを得た。
【０２２２】
（工程７）
工程６のＯ−保護モルホリン生成物（９．５ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍｌ）溶液に、ＴＨＦ（９．３ｍｌ、９．３ｍｍｏｌ）中の１Ｎ ＴＢＡＦを加え、その反応物を、ＲＴで、１時間撹拌した。次いで、それを濃縮し、ＤＣＭおよび５０％ＮａＨＣＯ３で希釈し、次いで、ＤＣＭおよびＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、そして残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（これは、ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃの勾配で溶出する）で精製して、溶出順序で、１．５ｇ（４１％）のシス−モルホリンアルコールに続いて、１．５ｇ（４１％）のトランス−モルホリンアルコールを得た。
【０２２３】
（工程８）
工程７のシス−モルホリンアルコール生成物（５２ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル／ＴＨＦ（１／１ｍｌ）溶液に、ピリジン（５０μｌ）を加え、次いで、クロロギ酸４−ニトロフェニル（４０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を加え、その反応物を、６５℃で、一晩加熱した。この混合物を濃縮し、次いで、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（これは、ヘキサン／ＤＣＭの勾配で溶出する）で精製して、６１ｍｇの炭酸ニトロフェニルを得た。
【０２２４】
（工程９）
工程８の炭酸ニトロフェニル生成物（１９ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（１ｍｌ）溶液に、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン（１００ｍｇ）を加え、その反応物を、ＲＴで、一晩撹拌した。最終混合物をＤＣＭおよび０．５Ｎ ＮａＯＨで希釈し、ＥｔＯＡｃおよびＤＣＭで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、そして残渣を分取シリカゲル（これは、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９：１で溶出する）で精製し、続いて、Ｅｔ２Ｏ中の１Ｎ ＨＣｌで処理して、塩酸塩として、２０．２ｍｇの生成物（すなわち、実施例１）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ４００ＭＨｚ）δ７．８２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２２（ｍ，２Ｈ），６．７７（ｍ，１Ｈ），４．８５（ｍ，１Ｈ），４．３８（ｄ，１Ｈ），４．１０（ｍ，１Ｈ），３．９１（ｍ，１Ｈ），３．４０−３．７５（ｍ，１０Ｈ），３．１５−３．３０（ｍ，２Ｈ），２．４０−２．６５（ｍ，５Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＭＨ＋）＝５６０．１４３４。
【０２２５】
実施例１の手順と類似の手順に従って、シス−モルホリンアルコールまたはトランス−モルホリンアルコール（すなわち、工程７の生成物）のいずれかを使用して、表２の化合物を調製した。
【０２２６】
【化８７】
（実施例６：４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸 １−［４−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−５−プロピル−モルホリン−３−イル］−シクロプロピル）
【０２２７】
【化８８】
米国特許公報第２００３２３６２９６号および第２００４０１４７５３号（これらの内容は、本明細書中で参考として援用されている）で記載された手順に従って、５−メトキシ−モルホリン−３，４−ジカルボン酸 ４−第三級ブチルエステル３−メチルエステル（工程１の生成物）を調製した。
【０２２８】
（工程１）
Ｎ−（第三級ブトキシカルボニル）−Ｏ−アリル−Ｄ−セリンメチルエステル（９．５５ｇ、３６．８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍｌ）およびＭｅＯＨ（５０ｍｌ）溶液を−７８℃まで冷却し、そして緑色が持続するまで、オゾンで処理した。次いで、この溶液を窒素ガスでパージし、硫化ジメチル（１１．２ｍｌ）で処理し、そしてＲＴで、一晩温めた。濃縮した後、粗生成物をＭｅＯＨ（１２０ｍｌ）に吸収させ、そして４時間にわたって、ｐ−トルエンスルホン酸（１５０ｍｇ）で処理し、次いで、濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（これは、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ９０：１０〜５０：５０で溶出する）で精製して、５．０２ｇ（５０％）のアミナールを得た。
【０２２９】
（工程２）
工程１のアミナール生成物（５．０２ｇ、１８．２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８０ｍｌ）溶液に、−７８℃で、アリルトリメチルシラン（６．００ｍｌ、３７．８ｍｍｏｌ）に次いで三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート（５６０μｌ）を連続的に加え、その反応物を、−７８℃で、１時間撹拌した。次いで、この溶液を水でクエンチし、ＤＣＭで２回抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（これは、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ９０：１０〜６０：４０で溶出する）で精製して、３．１６ｇ（６１％）のアリル生成物を得た。
【０２３０】
（工程３）
工程２から得たアリル生成物（３．００ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）および木炭上１０％パラジウム（３００ｍｇ）のＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）およびＭｅＯＨ（１０ｍｌ）溶液を、１ａｔｍで、６時間水素化し、セライトで濾過し、そして濃縮して、３．０２ｇ（１００％）のｎ−プロピル生成物を得た。
【０２３１】
（工程４）
工程３から得たｎ−プロピル生成物（１．９６ｇ、６．８２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍｌ）およびＴＦＡ（５ｍｌ）溶液を、ＲＴで、２時間撹拌し、次いで、濃縮した。残渣を、ＤＣＭおよび氷冷０．１Ｎ ＮａＯＨに吸収させ、ＤＣＭおよびＥｔＯＡｃで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。残渣をＤＣＭ（２０ｍＬ）に吸収させ、トリエチルアミン（２．００ｍＬ、１４．３ｍｍｏｌ）および塩化４−クロロベンゼンスルホニル（２．０７ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）で処理し、そしてＲＴで、一晩撹拌した。次いで、それを水で希釈し、ＤＣＭで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（これは、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ９５：５〜４０：６０で溶出する）で精製して、７１２ｍｇのスルホンアミド異性体Ａおよび４３４ｍｇの異性体Ｂ（全収率４９％）を得た。
【０２３２】
（工程５）
工程４のスルホンアミド異性体ＡおよびＢ生成物（１．１５ｇ、３．３３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液をｍＣＰＢＡ（１．２０ｇ、６．９６ｍｍｏｌ）で処理し、その反応物を、ＲＴで、一晩撹拌した。次いで、この溶液を５％炭酸ナトリウムに注ぎ、ＤＣＭで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（これは、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ９０：１０〜５０：５０で溶出する）で精製して、１．０８ｇ（８９％）のエステルスルホンアミドを得た。
【０２３３】
（工程６）
工程５のエステルスルホンアミド生成物（６５３ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２２ｍＬ）溶液に、０℃で、テベ試薬（Ｔｅｂｂｅ’ｓ ｒｅａｇｅｎｔ）（Ａｌｄｒｉｃｈ）（１４．５ｍＬ）の１Ｎトルエン溶液をゆっくりと加え、続いて、１０分後、ピリジン（１．２０ｍＬ、１４．５ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を、４時間にわたって、ＲＴまで温めた。次いで、この反応混合物をＥｔＯＡｃでクエンチし、そして氷上にゆっくりと注いだ。次いで、セライトおよびブラインを加え、そして得られたスラリーを、ＲＴで、３０分間撹拌した。次いで、このスラリーをセライトで濾過し、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（９：１）およびブラインでリンスし、次いで、ＥｔＯＡｃで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。得られた残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（これは、ヘキサン／ＤＣＭ ７５：２５〜０：１００で溶出する）で精製して、３５２ｍｇの中間体エノールエーテルを得た。このエノールエーテル（３５２ｍｇ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に吸収させ、そしてＲＴで、２時間にわたって、１Ｎ ＨＣｌ（１０ｍＬ）で処理した。次いで、粗生成物を水で希釈し、ＤＣＭおよびＥｔＯＡｃで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮して、３３５ｍｇ（５４％）のケトンを得た。
【０２３４】
（工程７）
工程６のケトン生成物（３４５ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３１０μＬ、０．２２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）溶液に、０℃で、トリフリック酸ｔ−ブチルジメチルシリル（２５０μＬ、１．１０ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、その反応物を、ＲＴで、一晩温めた。最終混合物を濃縮し、そしてシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（これは、ヘキサン／ＤＣＭ ７：３〜ＤＣＭで溶出する）で精製して、４１７ｍｇ（９１％）のエノールシリルエーテルを得た。
【０２３５】
（工程８）
ヘキサン（６．４ｍＬ、６．４ｍｍｏｌ）中の１Ｎジエチル亜鉛のＤＣＭ（１２ｍＬ）溶液に、０℃で、クロロヨードメタン（４６５μＬ、６．４ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、続いて、１０分後、ＤＣＭ（１２ｍＬ）中の工程７のエノールシリルエーテル生成物（４１７ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）を加えた。その溶液をＲＴまでゆっくりと温め、そして３時間撹拌した。次いで、それを２０％塩化アンモニウム溶液に注ぎ、ＤＣＭで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮して、４１７ｍｇ（９７％）のＯ−保護シクロプロパノールを得た。
【０２３６】
（工程９）
工程８のＯ−保護シクロプロパノール生成物（４１７ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）および１Ｎ ＴＢＡＦ（２．０ｍｌ、２．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍｌ）溶液を、ＲＴで、一晩撹拌し、次いで、濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（これは、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ８５：１５〜０：１００で溶出する）で直接精製して、２５７ｍｇ（８１％）のシクロプロパノールを得た。
【０２３７】
（工程１０）
工程９のシクロプロパノール生成物を、最後の工程において、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジンに代えて、４−ヒドロキシピペリジンを使用して、実施例１、工程８および９で記述した条件と類似の条件にかけて、所望生成物（すなわち、実施例６）を得た。
【０２３８】
【数１】
実施例６の手順と類似の手順に従って、表３の化合物を調製した：
【０２３９】
【化８９】
【０２４０】
【化９０】
【０２４１】
【化９１】
（実施例１６：４−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−ピペラジン−１−カルボン酸 １−［４−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−５−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−モルホリン−３−イル］−シクロプロピルエステル）
【０２４２】
【化９２】
（工程１）
実施例１、工程７のシス−モルホリンアルコール生成物（５２０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（４ｍｌ）、アセトニトリル（４ｍｌ）および水（８ｍｌ）溶液に、過ヨウ素酸ナトリウム（７７０ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）を加え、次いで、塩化ルテニウム（ＩＩＩ）水和物（５０ｍｇ）を加え、その混合物を、ＲＴで、一晩撹拌した。この反応物をセライトで濾過し、濾液をＥｔＯＡｃで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮して、５８０ｍｇの粗酸を得た。
【０２４３】
（工程２）
工程１から得た粗酸（４７７ｍｇ、１−１５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍｌ）溶液に、塩化チオニル（０．２５ｍｌ、３．５ｍｍｏｌ）を加え、その反応物を、６０℃で、２時間加熱した。次いで、この混合物を濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウムで中和し、ＤＣＭおよびＥｔＯＡｃで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮して、４５３ｍｇ（９２％）のエステルを得た。
【０２４４】
（工程３）
工程２のエステル生成物を、最後の工程において、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジンに代えて、２−メチル−２−ピペラジン−１−イル−プロパン−１−オールを使用して、実施例６、工程６〜１０で記述した条件と類似の条件にかけて、所望生成物（すなわち、実施例１６）を得た。
【０２４５】
【数２】
実施例１６の手順と類似の手順に従って、表４の化合物を調製した：
【０２４６】
【化９３】
【０２４７】
【化９４】
【０２４８】
【化９５】
（実施例２９：３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボン酸 ４−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−５−シクロプロピル−モルホリン−３−イルメチルエステル）
【０２４９】
【化９６】
（工程１）
Ｂｏｃ−Ｌ−セリン（１２．９５ｇ、６３．１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５０ｍｌ）溶液に、トリエチルアミン（１９．７ｍｌ、１４０ｍｍｏｌ）を加え、続いて、ＴＢＤＰＳＣｌ（１６．７ｍｌ、６５ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を、ＲＴで、２日間撹拌した。次いで、この混合物を氷冷５％クエン酸で処理し、ＤＣＭ、ＥｔＯＡｃで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮して、２８．０ｇ（１００％）のＯ−保護セリンを得た。
【０２５０】
（工程２）
工程１のＯ−保護セリン生成物（１８．７１ｇ、４２．２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１００ｍｌ）およびＤＣＭ（３０ｍＬ）溶液に、ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の水酸化カリウム（２．３７ｇ、４２．２ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、その反応混合物を濃縮した。得られた固形物およびヨウ化カリウム（７００ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（７０ｍＬ）に吸収させ、そして２−ブロモ−１−シクロプロピル−エタノン（６．８８ｇ、４２．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液をゆっくりと加えた。この反応物を、ＲＴで、２日間撹拌した。次いで、それを濃縮し、ＤＣＭで希釈し、水で２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（これは、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ８５：１５〜５０：５０で溶出する）で精製して、２２．３ｇ（１００％）のケトンを得た。
【０２５１】
（工程３）
工程２のケトン生成物の溶液（２２．３ｇ、４２．２ｍｍｏｌ）を、ＴＦＡ（３０ｍｌ）およびＤＣＭ（１００ｍＬ）中にて、２時間撹拌し、次いで、濃縮した。得られた残渣をＤＣＭ（２５０ｍＬ）に吸収させ、過剰の炭酸カリウムを加え、その反応物を、ＲＴで、一晩撹拌した。次いで、この混合物をセライトで濾過し、そして濃縮して、１６．７ｇ（９７％）のイミンを得た。
【０２５２】
（工程４）
アセトニトリル（２００ｍＬ）中の工程３のイミン生成物（１６．７ｇ、４１．０ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１２．２ｇ、５７．５ｍｍｏｌ）の混合物に、０℃で、ＴＭＳＣｌ（５．６ｍＬ、４４．０ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、次いで、その反応混合物をＲＴまで温め、そして３時間撹拌した。次いで、この反応混合物をセライトで濾過し、濃縮し、そして残渣を飽和炭酸水素ナトリウム溶液に吸収させ、ＥｔＯＡｃおよびＤＣＭで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮して、１６．３ｇ（９７％）のアミンを得た。
【０２５３】
（工程５）
ピリジン（１００ｍＬ）中の工程４のアミン生成物（１８．０７ｇ、４４．１ｍｍｏｌ）の混合物に、塩化４−クロロベンゼンスルホニル（１１．６０ｇ、５５ｍｍｏｌ）を加え、その反応物を、ＲＴで、６時間撹拌し、次いで、濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（これは、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ９０：１０〜７０：３０で溶出する）で精製して、１９．５０ｇ（７６％）のスルホンアミドを得た。
【０２５４】
（工程６）
工程５のスルホンアミド生成物（４．５０ｇ、７．７ｍｍｏｌ）および塩化カルシウム（５．１０ｇ、４６．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４５ｍＬ）およびＥｔＯＨ（６５ｍＬ）溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（０．８７ｇ、２３．１ｍｍｏｌ）を一度に加えた。その反応物を、０℃で、２０分間撹拌し、次いで、１時間にわたって、６０℃まで加熱した。最終混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、氷冷５％クエン酸水溶液で処理し、ＥｔＯＡｃおよびＤＣＭで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（これは、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ９８：２〜ＡｃＯＥｔで溶出する）で精製して、３．２１ｇ（７１％）のジオールを得た。
【０２５５】
（工程７）
工程６のジオール生成物（１．６８ｇ、２．８６ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（１．５７ｇ、６．００ｍｍｏｌ）のトルエン（２０ｍｌ）溶液に、ＤＥＡＤ（１．０５ｇ、６．００ｍｍｏｌ）を加え、その溶液を、ＲＴで、一晩撹拌した。次いで、この反応混合物を濃縮し、そしてシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（これは、ヘキサン／ＤＣＭ ７５：２５〜０：１００で溶出する）にかけて、１．０３ｇ（６３％）のモルホリン保護アルコールを得た。
【０２５６】
（工程８）
工程７のモルホリン保護アルコール生成物を、最後の工程において、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジンに代えて、（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジンを使用して、実施例１、工程７〜工程９で記述した条件と類似の条件にかけて、所望生成物（すなわち、実施例２８）を得た。
【０２５７】
【数３】
実施例２９の手順と類似の手順に従って、表５の化合物を調製した：
【０２５８】
【化９７】
【０２５９】
【化９８】
（実施例３５：４−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−ピペラジン−１−カルボン酸 １−［４−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−５−シクロプロピル−モルホリン−３−イル］−シクロプロピル）
【０２６０】
【化９９】
（工程１）
実施例２９、工程７のモルホリン保護アルコール生成物を、実施例１、工程７で記述した条件と類似の条件に従って脱保護し、そして得られたアルコールを、実施例１６、工程１〜２で記述した条件と類似の条件にかけて、エステルを得た。
【０２６１】
（工程２）
工程１のエステル生成物（１．９０ｇ、５．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍｌ）溶液に、チタン（ＩＶ）イソプロポキシド（１．５０ｇ、５．３ｍｍｏｌ）を加え、その溶液を０℃まで冷却した。注射器ポンプを経由して、１時間にわたって、エーテル（９．０ｍｌ、２６．５ｍｍｏｌ）中の３Ｎ臭化エチルマグネシウムを加え、その反応物を、この温度で、さらに３０分間撹拌した。最終混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で処理し、ＥｔＯＡｃおよびＤＣＭで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（これは、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ９５：５〜ＡｃＯＥｔで溶出する）で精製して、１．１６ｇ（６１％）のモルホリンシクロプロパノールを得た。
【０２６２】
（工程３）
工程２のモルホリンシクロプロパノール生成物を、最後の工程において、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジンに代えて、２−メチル−２−ピペラジン−１−イル−プロパン−１−オールを使用して、実施例１、工程８および９で記述した条件と類似の条件にかけて、所望生成物（すなわち、実施例３５）を得た。
【０２６３】
【数４】
実施例３５の手順と類似の手順に従って、表６の化合物を調製した：
【０２６４】
【化１００】
【０２６５】
【化１０１】
【０２６６】
【化１０２】
【０２６７】
【化１０３】
【０２６８】
【化１０４】
【０２６９】
【化１０５】
【０２７０】
【化１０６】
【０２７１】
【化１０７】
【０２７２】
【化１０８】
【０２７３】
【化１０９】
【０２７４】
【化１１０】
【０２７５】
【化１１１】
（実施例８１：３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボン酸 １−［４−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−５，６，６−トリメチル−モルホリン−３−イル］−シクロプロピルエステル）
【０２７６】
【化１１２】
（工程１）
ＤＣＭ（２００ｍｌ）中の実施例２９、工程１のＯ−保護Ｌ−セリン生成物（３７．８ｇ、８５．２ｍｍｏｌ）、３−ヒドロキシ−３−メチル−２−ブタノン（９．０５ｍｌ、８６ｍｍｏｌ）、ＤＣＣ（１７．８ｇ、８６ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１０．５ｇ、８６ｍｍｏｌ）を、ＲＴで、一晩撹拌した。次いで、その反応混合物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出し、乾燥し、そして濃縮した。残渣をフリット付きディスク（ｆｒｉｔｔｅｄ ｄｉｓｋ）で濾過し、そしてシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（これは、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ９５：５〜８０：２０で溶出する）で精製して、２９．９５ｇ（６７％）のケトンを得た。
【０２７７】
（工程２）
工程１のケトン生成物を、実施例２９、工程３〜７で記述した条件と類似の条件にかけ、そして得られた保護モルホリンアルコールを、最後の工程において、（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジンを使用して、実施例３５、工程１〜３で記述した条件と類似の条件にかけて、所望生成物（すなわち、実施例８１）を得た。
【０２７８】
【数５】
実施例８１の手順と類似の手順に従って、表７の化合物を調製した：
【０２７９】
【化１１３】
【０２８０】
【化１１４】
（実施例８９：３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボン酸 １−［４−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−５−エチル−チオモルホリン−３−イル］−シクロプロピルエステル、および実施例９０：３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボン酸 １−［４−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−５−エチル−１−オキソ−１，４−チオモルホリン−３−イル］−シクロプロピル）
【０２８１】
【化１１５】
サカイの方法（Ｋａｚｕｏ Ｓａｋａｉ ａｎｄ Ｎａｏｔｏ Ｙｏｎｅｄａ，Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．２９（１９８１），１５５４；この内容は、本明細書中で参考として援用されている）に従って、５（Ｒ）−エチル−１，４−チオモルホリニル−３（Ｓ）−カルボン酸メチルエステルを合成した。
【０２８２】
（工程１）
５（Ｒ）−エチル−１，４−チオモルホリニル−３（Ｓ）−カルボン酸メチルエステル（２．６ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）、塩化４−クロロベンゼンスルホニル（３．５ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）およびピリジン（１００ｍｌ）を、一晩にわたって、８０℃まで加熱した。ピリジンを除去し、そしてＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）を加えた。有機層を、飽和炭酸ナトリウム溶液（１００ｍＬ）、１Ｎ ＨＣｌ溶液（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、次いで、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を除去した後、得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（これは、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ １００：０〜７５：２５で溶出する）で精製した。生成物を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ混合物から再結晶することにより、さらに精製して、１．７５ｇ（３５％）のスルホンアミドを得た。
【０２８３】
（工程２）
工程１のスルホンアミド生成物（１．０ｇ、２．７５ｍｍｏｌ）およびチタン（ＩＶ）イソプロポキシド（２３４ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３０ｍＬ）に溶解し、その溶液を０℃まで冷却した。次いで、注射器ポンプを経由して、３０分間にわたって、臭化エチルマグネシウム（エーテル中で３．０Ｍ、２．８ｍＬ、８．３ｍｍｏｌ）を加えた。さらに３０分間撹拌した後、その反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を加えることにより、クエンチし、次いで、この混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（５０ｍＬ）に注いだ。沈殿物をセライトパッドで濾過した。有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を除去した後、得られた残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（これは、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ １００：０〜７５：２５で溶出する）で精製して、０．６０ｇ（６０％）のシクロプロパノールを得た。
【０２８４】
（工程３）
工程２のシクロプロパノール生成物（１．０ｇ、２．７５ｍｍｏｌ）およびチタン（ＩＶ）（４５０ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解した。その反応混合物に、ピリジン（４ｍＬ）と、トルエン（３ｍＬ）中の２０％ホスゲンとを加え、さらに３時間撹拌した。ＤＣＭ（５０ｍＬ）を加え、有機層を１Ｎ塩化水素溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を除去した後、得られた残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（これは、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ １００：０〜７５：２５で溶出する）で精製して、０．２０ｇの塩化カルボニル生成物および７０ｍｇの未反応出発物質（工程２のシクロプロパノール生成物）を得た。
【０２８５】
（工程４）
工程３の塩化カルボニル生成物（７０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍｌ）に溶解し、次いで、３（Ｓ）−ヒドロキシピロリジン（２８ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を加えた。室温で、１０分間撹拌した後、ＤＣＭ（５０ｍｌ）を加え、有機層をブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。生成物（すなわち、実施例８９）をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（これは、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ １００：０〜５０：５０で溶出する）で精製した。
【０２８６】
【数６】
（工程５）
工程４の生成物（３４ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解し、そしてｍＣＰＢＡ（７７％、１６．１ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、室温で、１０分間撹拌した。次いで、ＤＣＭ（４０ｍＬ）および１Ｎ水酸化ナトリウム溶液（４０ｍＬ）を加えた。有機層と水層とを分離し、そして有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。生成物（すなわち、実施例９０）をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（これは、ＥｔＯＡｃで溶出する）で精製した。
【０２８７】
【数７】
実施例８９および９０の手順と類似の手順に従って、表８の化合物を調製した：
【０２８８】
【化１１６】
（実施例９４：４−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−ピペラジン−１−カルボン酸 １−［４−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−５−シクロプロピルメチル−モルホリン−３−イル］−シクロプロピルエステル）
【０２８９】
【化１１７】
（工程１）
実施例６、工程２の生成物（６．９ｇ、２４．２ｍｍｏｌ）と、ジオキサン（５０ｍＬ）中の４Ｎ ＨＣｌとを、室温で、１時間撹拌した。溶媒を除去し、そして残渣をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）と飽和炭酸ナトリウム溶液（２００ｍＬ）の間で分配した。有機層を水（１００ｍＬ）で洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を除去し、そして残渣を２時間真空乾燥した。塩化４−クロロベンゼンスルホニル（７．６ｇ、３６．３ｍｍｏｌ）およびピリジン（１００ｍＬ）を加え、その反応物を、一晩にわたって、８０℃まで加熱した。溶媒を除去し、そして残渣を、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）と１Ｎ ＨＣｌ水溶液（１００ｍＬ）の間で分配した。有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（これは、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン ０：１００〜２５：７５の勾配で溶出する）で精製して、５．３ｇ（６１％）のスルホンアミドを得た。
【０２９０】
（工程２）
ヘキサン（４４．２ｍｌ、４４．２ｍｍｏｌ）中の１Ｎジエチル亜鉛を、０℃で、ＤＣＭ（２００ｍｌ）に加えた。１分間で、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のＴＦＡ（５．０ｇ、４４．２ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、その反応物を５分間撹拌した。次いで、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のジヨードメタン（１１．８ｇ、４４．２ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を、さらに５分間撹拌した。次いで、ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の工程１のスルホンアミド生成物（５．３ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）を加え、その反応物を、一晩にわたって、ＲＴまでゆっくりと温めた。飽和塩化アンモニウム溶液（１００ｍＬ）を加えて、この反応をクエンチし、そして有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（これは、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン ０：１００〜２５：７５の勾配で溶出する）で精製して、５．２ｇ（９４％）のシクロプロピルメチル生成物を得た。
【０２９１】
（工程３）
工程２のシクロプロピルメチル生成物（４．５ｇ、１２ｍｍｏｌ）を、実施例３５、工程２で記述した条件と類似の条件にかけて、２．７ｇ（６０％）のシクロプロパノールを得た。
【０２９２】
（工程４）
工程３のシクロプロパノール生成物（２．７ｇ、７．３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３０ｍＬ）に溶解し、そしてピリジン（２ｍＬ）およびホスゲン（トルエン中で２０％）を加え、その反応物を、室温で、１０分間撹拌した。ＤＣＭ（２０ｍＬ）を加え、この反応を、水（１０ｍＬ）をゆっくりと加えることにより、クエンチした。この反応物をＤＣＭ（５０ｍＬ）でさらに希釈し、有機層を１Ｎ ＨＣｌ水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を蒸発させた後、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（これは、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン ０：１００〜２５：７５の勾配で溶出する）で精製して、２．４ｇ（７６％）の塩化カルボニルを得た。
【０２９３】
（工程５）
工程４から得た塩化カルボニル生成物（４０ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌｅ）をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解し、そして４−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）−１−ピペラジン二塩酸塩（２３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌｅ）およびジイソプロピルエチルアミン数滴を加えた。その混合物を、室温で、３０分間撹拌し、次いで、ＤＣＭ（４０ｍＬ）および飽和炭酸ナトリウム溶液（４０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（これは、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン ５０：５０〜１００：０の勾配で溶出する）で精製して、所望生成物（例えば、実施例９４）を得た。
【０２９４】
【数８】
実施例９４の手順と類似の手順に従って、表９の化合物を調製した：
【０２９５】
【化１１８】
【０２９６】
【化１１９】
【０２９７】
【化１２０】
【０２９８】
【化１２１】
【０２９９】
【化１２２】
【０３００】
【化１２３】
【０３０１】
【化１２４】
【０３０２】
【化１２５】
【０３０３】
【化１２６】
（実施例１３８：［１，４］ビピペリジニル−１’−カルボン酸 １−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−６−（３．５−ジフルオロ−フェニル）−４−エチル−ピペラジン−２−イルメチルエステル）
【０３０４】
【化１２７】
（工程１）
１，３−ジフルオロ−５−（２−ニトロ−ビニル）−ベンゼン（１１．３ｇ、６１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍｌ）溶液を、ＲＴで、２時間にわたって、アリルアミン（１８．３ｍｌ、２４０ｍｍｏｌ）で処理した。次いで、その反応混合物を濃縮し、水で希釈し、、そして過剰の濃ＨＣｌで処理し、次いで、濃縮して、１６．０２ｇ（１００％）の粗ニトロアミン塩酸塩を得た。
【０３０５】
（工程２）
工程１のニトロアミン塩酸塩生成物（１６．０２ｇ、６１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１２０ｍｌ）および濃ＨＣｌ（１２０ｍｌ）懸濁液に、０℃で、亜鉛（２０．０ｇ）をゆっくりと加え、その反応混合物を、０℃で、５分間、次いで、ＲＴで、２時間撹拌した。次いで、この反応混合物をセライトで濾過し、そして濃縮した。残渣を水で希釈し、荷重の濃水酸化アンモニウムで処理し、ＤＣＭで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮して、１１．０８ｇ（８６％）のジアミンを得た。
【０３０６】
（工程３）
工程２のジアミン生成物（１０．３１ｇ、４８．６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）溶液に、二炭酸ジ−第三級ブチル（１１．２ｇ、５１ｍｍｏｌ）を加え、その反応物を、ＲＴで、９０分間撹拌し、次いで、濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（これは、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ８５：１５〜６０：４０で溶出する）で精製して、９．１２ｇ（６０％）のアリルモノ保護ジアミンを得た。
【０３０７】
（工程４）
ＮａＨ（ヘキサン中で６０％、１．２８ｇ、３２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）懸濁液に、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の工程３のアリルモノ保護ジアミン生成物（９．１０ｇ、２９．１ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を、ＲＴで、３０分間撹拌した。次いで、ブロモエタン（２．４５ｍＬ、３３ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を、ＲＴで、３０分間、そして７０℃で、２時間撹拌した。最終混合物をＥｔＯＡｃおよび水に注ぎもＥｔＯＡｃで抽出し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（これは、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ９０：１０〜７０：３０で溶出する）で精製して、７．３１ｇ（７４％）のアリルエチルモノ保護ジアミンを得た。
【０３０８】
（工程５）
工程４のアリルエチルモノ保護ジアミン生成物（７．３１ｇ、２１．４４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）およびＴＦＡ（１０ｍＬ）溶液を、ＲＴで、２時間撹拌した、次いで、濃縮した。得られた粗残渣を希ＮａＯＨで処理し、ＥｔＯＡｃで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮して、５．３５ｇ（１００％）のアリルエチルジアミンを得た。
【０３０９】
（工程６）
工程５のアリルエチルジアミン生成物（５．３５ｇ、２１．４４ｍｍｏｌ）およわびジイソプロピルエチルアミン（９．７５ｍＬ、５４ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（２５ｍＬ）溶液に、０℃で、ＤＣＥ（２５ｍＬ）中の２，３−ジブロモプロピオン酸エチル（３．４４ｍＬ、２３．６ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、その反応物を、ＲＴで、一晩撹拌した。ワークアップ後、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（これは、ヘキサン／エーテル ９０：１０〜１０：９０で溶出する）で精製して、溶出順序で、２．６８ｇ（３７％）のトランス−アリルピペラジンエステルおよび１．６９ｇ（２３％）のシス−アリルピペラジンエステルを得た。
【０３１０】
（工程７）
工程６のシス−アリルピペラジンエステル生成物（１．８０ｇ、５．３２ｍｍｏｌ）およびクロロトリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（Ｉ）（７００ｍｇ）のＥｔＯＨ（２０ｍＬ）および水（２ｍＬ）溶液を、１００℃で、３日間撹拌した。濾過および濃縮後、残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（これは、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ８５：１５〜４０：６０で溶出する）で精製して、１．２９ｇ（７５％）のシス−ピペラジンエステルを得た。
【０３１１】
（工程８）
工程７のシス−ピペラジンエステル生成物（１．２８ｇ、４．２９ｍｍｏｌ）、塩化４−クロロベンゼンスルホニル（１．１０ｇ、５．２ｍｍｏｌ）およびピリジン（８６５μｌ、１０．７ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（１５ｍｌ）溶液を、４０℃で、６時間加熱し、次いで、冷却した。その混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液に注ぎ、ＤＣＭおよびＥｔＯＡｃで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（これは、ＤＣＭ／ヘキサン ５０：５０〜ＤＣＭで溶出する）で精製して、６７４ｍｇ（３３％）のシス−ピペラジンスルホンアミドエステルを得た。
【０３１２】
（工程９）
工程８のシス−ピペラジンスルホンアミドエステル生成物（３０７ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍｌ）溶液を、０℃で、ＬＡＨ（ＴＨＦ中で１Ｎ、０．６５ｍｌ、０．６５ｍｍｏｌ）で処理し、その反応混合物を、３０分間にわたって、ＲＴまで温めた。次いで、それをＥｔＯＡｃでクエンチし、水で希釈し、セライトで濾過し、ＥｔＯＡｃで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（これは、ＤＣＭ ｔｏ ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ １：１で溶出する）で精製して、２５７．７ｍｇ（９２％）のシス−ピペラジンスルホンアミドアルコールを得た。
【０３１３】
（工程１０）
工程９のシス−ピペラジンスルホンアミドアルコール生成物を、最後の工程において、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジンに代えて、４−（Ｎ−ピペリジノ）ピペリジンを使用して、実施例１、工程８および工程９で記述した条件と類似の条件にかけて、所望生成物（例えば、実施例１３８）を得た。
【０３１４】
【数９】
（実施例１３９：４−［［１−［シス−４−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−５−シクロプロピル−３−モルホリニル］シクロプロピル］アセチル］−β，β−メチル−１−ピペラジンエタノール）
【０３１５】
【化１２８】
（工程１）
ＮａＨの６０％鉱油分散液１４．７ｇ（０．３６８ｍｏｌ）に、ＤＭＦ（３００ｍＬ）を素早く加えた。得られた懸濁液に、撹拌しながら、（１−ヒドロキシメチル−シクロプロピル）−メタノール（３５．８ｇ、０．３５０ｍｏｌ）のＤＭＦ（４００ｍＬ）溶液を加えた。その混合物を、水素の発生が止まるまで、さらに２０分間撹拌し、そして氷浴で冷却した。ＰＭＢＣｌのＤＭＦ（３００ｍＬ）溶液を滴下した。その混合物を、０℃で、２時間、次いで、ＲＴで、一晩撹拌した。次いで、それをセライトで濾過し、そして濃縮した。残渣をＤＣＭ（１０００ｍＬ）に溶解し、水（３００ｍＬ）およびブライン（３００ｍＬ）で２回洗浄した。次いで、水性洗浄液をＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで単離し、まず最初に、１０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出して、その反応のビス−アルキル化副生成物を溶出し、次いで、４３．９６ｇの所望のモノ保護アルコールを溶出した。
【０３１６】
（工程２）
塩化オキサリル２３．３ｍＬのＤＣＭ（７５０ｍＬ）溶液（これは、−６５℃〜−７０℃まで冷却した）に、ＤＭＳＯ（２３．６ｍＬ）のＤＣＭ（１０６ｍＬ）溶液を滴下した。その反応混合物をさらに１時間撹拌した後、工程１から得たモノ保護アルコール生成物（２９．６ｇ）のＤＣＭ（３７２ｍＬ）溶液を加え、内部温度を−６０℃未満で維持した。この混合物をさらに２０分間撹拌し、続いて、内部温度を−５５℃と−６０℃の間で維持しつつ、トリエチルアミン（１８６ｍＬ）を急速に加えた、その反応物を、１時間にわたって、０℃まで温め、次いで、ワークアップし、そしてシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（これは、ヘキサンの２０％ＥｔＯＡｃの混合物を使用して溶出する）で精製して、２３．６５ｇのアルデヒドを得た。
【０３１７】
（工程３）
工程２のアルデヒド生成物（１８．２ｇ、０．０８３ｍｏｌ）、シアン化カリウム（８．１ｇ、０．１２４ｍｏｌ）、炭酸アンモニウム（２３．９ｇ、０．２４９ｍｏｌ）、トリエチルアミン（５０ｍＬ）および５０％エタノール水溶液（１００ｍＬ）の混合物を、３５０ｍＬのガラス製圧力容器に入れた。２分間超音波処理した後、この混合物を、６０℃で、一晩撹拌し、続いて、冷却し、そしてＤＣＭ／水でワークアップした。工程２の新たに調製したアルデヒド生成物から出発する第二反応バッチを、同様に、処理した。２つを合わせたバッチの粗生成物を、ＭｅＯＨ、ＤＣＭおよびヘキサンを含有する溶媒から再結晶して、３２．９９ｇのヒダントインを得た。
【０３１８】
（工程４）
工程３のヒダントイン生成物（２１．４ｇ、７３．７ｍｍｏｌ）、水酸化バリウム（２０．８２ｇ、１４７．４ｍｍｏｌ）および水２７５ｍＬの混合物を、一晩還流した。得られた沈殿物を、この混合物が熱い間に、ガラス製フィルターで濾過した。濾液を６０℃まで冷却し、そして炭酸アンモニウム（１６．４ｇ、１７１ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を１時間沸騰させ、形成された水酸化バリウムの沈殿物を、この混合物が熱い間に、ガラス製フィルターで濾過した。濾液を、ヒュームフード内にて、口が開いたフラスコ中で、１時間沸騰させ、そして水を加えて蒸発を補うことにより溶液の容量を３００ｍＬで維持しつつ、過剰の炭酸アンモニウムを壊した。この混合物を５℃まで冷却するとすぐに、所望生成物が沈殿し、そして濾過により集めて、１１．６ｇのアミノ酸を得た。
【０３１９】
（工程５）
工程４から得たアミノ酸（２６．３ｇ、９９．２ｍｍｏｌ）のジオキサン（８０ｍＬ）および水（８０ｍＬ）の混合物中の懸濁液に、Ｂｏｃ２Ｏ（３８．９８ｇ、１７９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２７．９ｍＬ）を加えた。一晩撹拌した後、揮発性物質を蒸発させ、得られた残渣をＤＣＭに溶解し、２０％クエン酸で洗浄し、そして水相をＤＣＭで逆抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、ヘキサン〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出して、非極性混合物を溶出し、次いで、５〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出して、所望のＢｏｃ保護アミノ酸を溶出した。
【０３２０】
（工程６）
工程５から得たＢｏｃ保護アミノ酸（１１３．５ｇ、０．３９１ｍｏｌ）のＤＣＭ（２５０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（７５０ｍＬ）中の混合物に、０℃で、ＫＯＨ（２２．０ｇ、０．３９ｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５００ｍＬ）溶液を加えた。溶媒を濃縮した後、残渣をＤＭＦ（２５０ｍＬ）に溶解し、そしてＤＭＦ（１５０ｍＬ）中の２−ブロモ−１−シクロプロピル−エタノン（６３．８ｇ、０．３９１ｍｏｌ）の氷冷混合物を加えた。この混合物を、ＲＴで、一晩撹拌した。標準的な水性ワークアップ（ＤＣＭ／水）後、生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで単離し、３０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出して、１１４．７ｇのエステルを得た。
【０３２１】
（工程７）
工程６から得たエステル生成物（１５．２ｇ、３３．９６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２４０ｍＬ）および水（４．８ｍＬ）中の混合物に、ＤＤＱ（８．４ｇ、３７．０ｍｍｏｌ）を加えた。その反応物を一晩撹拌し、固形物を濾過して除き、その溶液を濃縮した。類似の様式で、さらに２つのバッチ（各々は、工程６から得たエステル生成物５０ｇを含有する）を調製した。粗生成物を合わせ、そしてシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（これは、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの０〜３０％の勾配に続いて、４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出する）で精製し、最終生成物を、ＤＣＭ、ＥｔＯＡｃおよびヘキサン中で再結晶して、６１．８８ｇのアルコールを得た。
【０３２２】
（工程８）
工程７から得たアルコール生成物（６１．８８ｇ、１８９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５００ｍｌ）溶液に、イミダゾール（２５．７５ｇ、３７８ｍｍｏｌ）を加え、続いて、ＴＨＦ（１００ｍｌ）中のＴＢＤＰＳＣｌ（６２．３８ｇ、２２７ｍｍｏｌ）を加えた。その反応物を、ＲＴで、一晩撹拌し、固形物を、セライトを使用して濾過して除き、そして濾液を濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃと水の間で分配した。水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃおよびヘキサンから再結晶して、８３ｇの保護アルコールを得た。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより、母液から、１２．５ｇの追加保護アルコールを単離した。
【０３２３】
（工程９）
工程８から得た保護アルコール（３０ｇ、５３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３００ｍｌ）中の混合物に、ＴＦＡ（９０ｍｌ）を加えた。１時間撹拌した後、揮発性物質を蒸発させた。生成物をＤＣＭ（３００ｍｌ）に再溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム２５０ｍｌと共に振盪し、そしてＤＣＭでさらに抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を蒸発させ、得られた残渣を、ＥｔＯＡｃと共に、２回蒸発させ、温浴（６０℃）にて、ロートベーパー（ｒｏｔｏｖａｐｏｒ）で、２０分間保持した。生成物をＥｔＯＡｃ／ヘキサンから再結晶して、１７．０ｇのイミンを得た。さらに、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより、母液から、４．４１ｇのイミンを単離した。
【０３２４】
（工程１０）
工程９のイミン生成物（４．４１ｇ、９．８６ｍｍｏｌ）およびＮａＨＢ（ＯＡｃ）３（２．１９ｇ、１０．３５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍｌ）中の混合物に、０℃で、ＴＭＳＣｌ（１．３７ｍｌ、１０．８４ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。その混合物を一晩撹拌し、飽和炭酸水素ナトリウムおよびＤＣＭを使用してワークアップし、そして得られたアミン（２．９０ｇ）をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（これは、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出する）で単離した。
【０３２５】
（工程１１）
工程１０から得たアミン生成物（１２．３ｇ、２７．４ｍｍｏｌ）および塩化４−クロロベンゼンスルホニル（２８．９ｇ、１３７ｍｍｏｌ）のピリジン２３０ｍＬ中の混合物を、圧力容器中にて、８５℃で、一晩加熱した。溶媒を濃縮し、続いて、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（これは、ヘキサン中の０〜３０％ＥｔＯＡｃで溶出する）にかけて、９．０１ｇのスルホンアミドを得た。
【０３２６】
（工程１２）
工程１１から得たスルホンアミド生成物（８．８２ｇ、１４．１５ｍｍｏｌ）、塩化カルシウム（９．４ｇ、８４．９ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（７０ｍＬ）およびエタノール１０５ｍＬの混合物に、水素化ホウ素ナトリウム（２．６７ｇ、７０．７６ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。その反応物を一晩撹拌し、２０％クエン酸水溶液でクエンチし、ＤＣＭで抽出し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮した。生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（これは、ヘキサン中の０〜３０％の勾配で溶出する）で精製して、８．２ｇのジオールを得た。
【０３２７】
（工程１３）
工程１２から得たジオール生成物（８．２ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１０．３ｇ、３９．３ｍｍｏｌ）およびモレキュラーシーブ（４Ａ）１．５ｇのトルエン（１２０ｍＬ）中の混合物を数分間撹拌した後、ＤＥＡＤをゆっくりと加えた。その反応物を、ＲＴで、一晩撹拌した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（これは、０〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配で溶出する）にかけた後、所望のモルホリン生成物（５．４４ｇ）を単離した。
【０３２８】
（工程１４）
工程１３から得たモルホリン生成物（５．４４ｇ、８．９３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７５ｍＬ）中の混合物に、ＴＨＦ（１７．８６ｍＬ、１７．８６ｍｍｏｌ）中の１Ｎ ＴＢＡＦ溶液を加えた。その混合物を一晩撹拌し、水でクエンチし、そして酢酸エチルで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（これは、０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配で溶出する）にかけた後、所望のモルホリンアルコール（３．４ｇ）を単離した。
【０３２９】
（工程１５）
工程１４から得たモルホリンアルコール生成物（４７８ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル４．０ｍＬおよびトルエン８．０ｍＬ中の混合物に、トリフェニルホスフィン（４０６ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）、ヨウ素（３９３ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（２６３．５、３．８７ｍｍｏｌ）を加えた。その反応物を、ＲＴで、１時間撹拌し、２０％塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、ジエチルエーテルで抽出した。有機相を飽和炭酸水素ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（これは、０〜８０％ＤＣＭ／ヘキサンの勾配で溶出する）で精製して、５５０ｍｇのヨウ化物を得た。
【０３３０】
（工程１６）
工程１５から得たヨウ化物生成物（５５０ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）およびシアン化テトラブチルアンモニウム（３７１ｍｇ（１．３８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル１０ｍｌ懸濁液を、１．５時間撹拌した。その反応混合物に水を加え、そしてＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濃縮した。生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（これは、０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配で溶出する）で精製して、３９３ｍｇのニトリルを得た。
【０３３１】
（工程１７）
工程１６から得たニトリル生成物（３９３ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（７．０ｍｌ）溶液を、−７８℃で、ＤＩＢＡＬの１Ｍ ＤＣＭ（１．５５ｍｌ）溶液で処理した。その反応物を、−７８℃で、４時間撹拌し、メタノール（２．０ｍｌ）でクエンチした。１０分間撹拌した後、１Ｍ硫酸（２．０ｍｌ）を加え、そして撹拌を４５分間継続した。生成物をＤＣＭで２回抽出し、水およびブラインで洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濃縮した。生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（これは、０〜３０％酢酸エチル／ヘキサンの勾配で溶出する）で精製して、３９３ｍｇのアルデヒドを得た。
【０３３２】
（工程１８）
工程１７から得たアルデヒド生成物（３２５ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）の第三級ブタノール（１２．０ｍｌ）および水（３．０ｍｌ）中の混合物に、２−メチル−２−ブテン（０．３６１ｍＬ、３．４ｍｍｏｌ）および亜塩素酸ナトリウム（２４６ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ）を加えた。その反応物を、ＲＴで、２時間撹拌し、次いで、飽和塩化アンモニウムでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濃縮して、３９０ｍｇの粗カルボン酸を得、これを、さらに精製することなく、次の工程で使用した。
【０３３３】
（工程１９）
ＤＣＭ（２．０ｍＬ）中の工程１８から得たカルボン酸生成物（６０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）に、塩化オキサリル（０．１０５ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を２０分間撹拌した。真空中で溶媒を除去した。残渣をバイアル（これは、ＤＣＭ（１．０ｍＬ）中の２−メチル−２−ピペラジン−１−イル−プロパン−１−オールの塩酸塩７０ｍｇ（０．３０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１２６ｍＬ）を含有する）に移した。その混合物を一晩撹拌し、ＤＣＭで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム、水およびブラインで洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮し、そして生成物を分取シリカゲルＴＬＣプレート（これは、溶媒として、７％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを使用する）で精製して、６２ｍｇの実施例１３９を得た。
【０３３４】
【数１０】
実施例１３９を調製するのに使用した手順と類似の手順に従って、表９の化合物を調製した：
【０３３５】
【化１２９】
【０３３６】
【化１３０】
（実施例１４６：α−Ｈ−［４−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−５（ｒ）−シクロプロピル−３（ｓ）−モルホリニル］シクロプロピル］−β−オキソ−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−エタノール）
【０３３７】
【化１３１】
（工程１）
ＤＣＭ（１２ｍｌ）中の実施例１３９、工程１４から得たモルホリンアルコール生成物に、固形物として、デス−マーチンペルヨージナン（６３３ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）を加えた。１時間撹拌した後、その混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム１５ｍｌおよび固形Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（６００ｍｇ）でクエンチした。この混合物を、透明な液−液二相混合物が得られるまで（１時間）、撹拌した。有機層を分離し、そして水相をＤＣＭで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮して、４３５ｍｇの粗アルデヒドを得、これを、精製することなく、次の工程で使用した。
【０３３８】
（工程２）
工程１から得た゜アルデヒド生成物（８００ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）、シアン化カリウム（８４３ｍｇ、１２．９８ｍｍｏｌ）、ＴＢＳＣｌ（４８８ｍｇ、３．２４ｍｍｏｌ）およびヨウ化亜鉛（３４．５ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１５ｍｌ）中の混合物を、５５℃で、一晩加熱した。上述の量のシアン化カリウム、ＴＢＳＣｌの追加部分、およびヨウ化亜鉛２００ｍｇ（０．６２７ｍｍｏｌ）を加え、その反応物を、５５℃で、さらに４８時間加熱した。標準的な水性ワークアップ（ＤＣＭ／水）後、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（これは、ヘキサン中の０〜３０％酢酸エチルの勾配で溶出する）で精製して、３９３ｍｇの保護シアノヒドリンを得た。
【０３３９】
（工程３）
工程２から得たシアノヒドリン生成物（３９３ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍｌ）溶液を、−７８℃で、ＤＩＢＡＬの１Ｎヘキサン（１．３８ｍｌ、１．３８ｍｍｏｌ）溶液で処理した。この温度で４時間撹拌した後、その反応物を酒石酸塩緩衝液４０ｍｌでクエンチした。この混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、そしてＲＴで、１時間撹拌して、中間体イミンを加水分解した。ＤＣＭで抽出してシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（これは、０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配で溶出する）にかけるとすぐに、このアルデヒド（１４０ｍｇ）を単離した。
【０３４０】
（工程４）
工程３から得たアルデヒド生成物（１４０ｍｇ、０．２７２ｍｍｏｌ）の第三級ブタノール（２．０ｍＬ）および水（０．４ｍＬ）中の混合物に、２−メチル−２−ブテンの２Ｎ ＴＨＦ（０．８７ｍＬ、１．７４ｍｍｏｌ）溶液、ＮａＨ２ＰＯ４・Ｈ２Ｏ（７５ｍｇ、０．５４４ｍｏｌ）およびＮａＣｌＯ２（７８．７ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を一晩撹拌し、そしてＤＣＭと２０％クエン酸の間で分配した。水相をＤＣＭで逆抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして蒸発させて、１２５ｍｇのカルボン酸を得た。
【０３４１】
（工程５）
工程４から得たカルボン酸生成物（１２５ｍｇ、０．２３６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液に、ＴＨＦ（０．５４ｍＬ、０．５４ｍｍｏｌ）中の１Ｎ ＴＢＡＦ溶液を加えた。その混合物を、ＲＴで、一晩撹拌し、２０％クエン酸で希釈し、そして酢酸エチルで抽出して、１２５ｍｇの粗ヒドロキシカルボン酸を得た。
【０３４２】
（工程６）
工程５から得たヒドロキシカルボン酸生成物（６０ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ）および３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸第三級ブチルエステル（６１ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１．０ｍＬ）中の混合物に、ＢＯＰ試薬（６５ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ）を加え、続いて、Ｎ−メチルモルホリン（４７μＬ、０．４３ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、ＲＴで、５時間撹拌した。この混合物をブラインでクエンチし、ＥｔＯＡｃおよびＤＣＭで抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（これは、ＤＣＭ中の４％ＭｅＯＨで溶出する）で精製して、６０ｍｇのヒドロキシアミドを得た。
【０３４３】
（工程７）
工程６から得たヒドロキシアミド生成物（６０ｍｇ、０．０９８４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍｌ）中の混合物に、ＴＦＡ（０．５ｍｌ）を加えた。その混合物を５０分間撹拌し、そして溶媒を除去した。残渣をＤＣＭに再溶解し、そして２Ｎ ＮａＯＨ、水およびブラインで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、そしてシリカゲル分取ＴＬＣ（これは、ＤＣＭ中の１０％ＭｅＯＨで溶出する）で精製して、ジアステレオマーの２：３混合物として、３７．９ｍｇの実施例１４６を得た。
【０３４４】
【数１１】
（実施例１４７：エキソ−α−Ｈ−［１−［４−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−５（ｒ）−シクロプロピル−３（ｓ）−モルホリニル］シクロプロピル］−β−オキソ−３−（１−ピペリジニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−エタノール）
【０３４５】
【化１３２】
実施例１４６の手順と類似の手順に従って、実施例１４７の化合物を調製した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋） ｍ／ｚ＝５９２．３、保持時間 ３．１１分間。
【０３４６】
（アッセイ）
本発明の化合物の薬理学的性質は、多数の薬理学的アッセイにより、評価され得る。例示した薬理学的アッセイ（これらは、後に記述する）は、本発明の化合物だけでなく、それらの塩を使って、実行した。
【０３４７】
Ｚｈａｎｇら（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，４０（１６），５０４９−５０５５，２００１）（この内容は、本明細書中で参考として援用されている）で記述されているようにして、γ−セクレターゼ活性を決定した。活性は、酵素活性の５０％阻害を生じる化合物の阻害パーセントまたは濃度のいずれかとして、表わす。
【０３４８】
（試薬）
抗体Ｗ０２、Ｇ２−１０およびＧ２−１１は、Ｄｒ．Ｋｏｎｒａｄ Ｂｅｙｒｅｕｔｈｅｒ（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｈｅｉｄｅｌｂｅｒｇ，Ｈｅｉｄｅｌｂｅｒｇ，Ｇｅｒｍａｎｙ）から得た。Ｗ０２は、Ａβペプチドの残基５〜８を認識するのに対して、Ｇ２−１０およびＧ２−１１は、それぞれ、Ａβ４０およびＡβ４２を認識する。Ｂｉｏｔｉｎ−４Ｇ８は、Ｓｅｎｅｔｅｃ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）から購入した。この研究で使用した全ての組織培養試薬は、特に明記しない限り、Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．から得た。ペプスタチンＡは、Ｒｏｃｈｅ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｓから購入した；ＤＦＫ１６７は、Ｅｎｚｙｍｅ Ｓｙｓｔｅｍｓ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ（Ｌｉｖｅｒｍｏｒｅ，ＣＡ）から得た。
【０３４９】
（ｃＤＮＡ構築物、組織培養物および細胞系構築物）
構築物ＳＰＣ９９−Ｌｏｎは、Ｌｏｎｄｏｎ変異を運ぶＡＰＰの第一１８残基およびＣ末端９９アミノ酸を含むが、記述されている（Ｚｈａｎｇ，Ｌ．，Ｓｏｎｇ，Ｌ．，ａｎｄ Ｐａｒｋｅｒ，Ｅ．（１９９９）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７４，８９６６−８９７２）。膜に挿入すると、その１７アミノ酸信号ペプチドを処理して、ＡβのＮ−末端にて、追加ロイシンが残る。ＳＰＣ９９−ｌｏｎをｐｃＤＮＡ４／ＴＯベクター（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）にクローン化し、そして２９３細胞に形質移入した（これは、ｐｃＤＮＡ６／ＴＲで安定に形質移入され、Ｔ−ＲＥｘ系（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）で提供される）。形質移入した細胞は、ダルベッコ変性イーグル培地（これは、１０％ウシ胎児血清、１００単位／ｍｌペニシリン、１００ｇ／ｍＬストレプトマイシン、２５０ｇ／ｍＬゼオシンおよび５ｇ／ｍＬブラスチシジン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）で補足した）で選択した。１６〜２０時間にわたって、０．１ｇ／ｍＬテトラサイクリンでＣ９９発現を誘発することにより、そしてサンドイッチイムノアッセイ（下記参照）で調節した培地を分析することにより、ＡＤ産生についてコロニーをスクリーニングした。これらのクローンの１個は、ｐＴＲＥと呼ばれているが、これらの研究で使用した。
【０３５０】
（膜調製）
細胞でのＣ９９発現は、２０時間にわたって、０．１ｇ／ｍＬテトラサイクリンで誘発した。これらの細胞を、３７℃で、５〜６時間にわたって、１１Ｍホルボール１２−ミリステート１３−アセテート（ＰＭＡ）および１ＭブレフェルジンＡ（ＢＦＡ）で処理した後、収穫した。これらの細胞を冷リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）で３回洗浄し、そして緩衝液Ａ（これは、２０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ（ｐＨ７．５）、２５０ｍＭスクロース、５０ｍＭ ＫＣｌ、２ｍＭ ＥＤＴＡ、２ｍＭ ＥＧＴＡおよび完全プロテアーゼ阻害剤錠剤（Ｒｏｃｈｅ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ）を含有する）中で収穫した。それらの細胞ペレットを液体窒素でフラッシュ凍結し、そして使用前に、−７０℃で保存した。
【０３５１】
膜を製造するために、これらの細胞を緩衝液Ａに懸濁し、そして窒素ボンベ内にて、６００ｐｓｉで分析した。それらの細胞溶解物を、１５００ｇで、１０分間遠心分離して、核および大細胞破片を除去した。その上澄み液を、１０００００ｇで１時間延伸分離した。この膜ペレットを緩衝液＋０．５Ｍ ＮａＣｌに懸濁し、その膜を、２０００００ｇで１時間遠心分離することにより、集めた。その塩洗浄膜ペレットを緩衝液Ａで再度洗浄し、そして１０００００ｇで１時間延伸分離した。その最終膜ペレットを、テフロン（登録商標）−ガラスホモジナイザーを使用して、少量の緩衝液Ａに再懸濁した。そのタンパク質部分を決定し、そして膜アリコートを液体窒素でフラッシュ凍結し、そして−７０℃で保存した。
【０３５２】
（γ−セクレターゼ反応およびＡβ分析）
γ−セクレターゼ活性を測定するために、膜を、３７℃で、５０Ｌの緩衝液（これは、２０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ（ｐＨ７．０）および２ｍＭ ＥＤＴＡを含有する）中にて、１時間インキュベートした。このインキュベーションの終わりに、電子化学発光（ＥＣＬ）ベースのイムノアッセイを使用して、Ａβ４０およびＡβ４２を測定した。Ａβ４０は、抗体対ＴＡＧ−Ｇ２−１０およびビオチン−Ｗ０２で同定したのに対して、Ａβ４２は、ＴＡＧ−Ｇ２−１１およびビオチン−４Ｇ８で同定した。業者の指示に従って、ＥＣＬ−Ｍ８機器（ＩＧＥＮ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，Ｉｎｃ．）を使用して、そのＥＣＬ信号を測定した。提示されたデータは、各実験において、二重または三重測定の手段であった。記載されたγ−セクレターゼ活性の特性は、５個より多い別個の膜調製物を使用して、確認した。
【０３５３】
実施例４、３４、９０および９１の化合物は、約１μＭより高いＩＣ５０を有していた。他の実施例から得た他の全ての化合物は、約１ｎＭ〜約１μＭの範囲内のＩＣ５０を有していた。実施例２、１５、１６、３０、３５、３６、４３、４７、５１、５９、６９、７５、７８、８８、９４、９８、９９、１１０、１２２、１３５、１４２、１４６の化合物は、約１ｎＭ〜約２５ｎＭの範囲内（すなわち、それぞれ、６．８、３．６、１．４、１１．１、９．５、１３．３、７．９、２４．５、６．２、８．９、５．２、０．９、３．９、６．７、２．１、３．６、０．９、５．７、４．２、４．２、１２．４および１０．１）のＩＣ５０を有していた。
【０３５４】
本発明は、上で述べた特定の実施態様に関連して記述されているものの、その多くの代替、改良および変更は、当業者に明らかである。このような全ての代替、改良および変更は、本発明の精神および範囲内に入ると解釈される。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩および／または溶媒和物：
【化１】
ここで：
Ｌは、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ６）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、または−Ｓ（Ｏ２）−である；
Ｒ１は、非置換アリール、同一または異なり得る１個またはそれ以上の置換基Ｒ７で置換したアリール、非置換ヘテロアリール、および同一または異なり得る１個またはそれ以上の置換基Ｒ７で置換したヘテロアリールからなる群から選択される；
Ｒ２は、アルキル、同一または異なり得る１個またはそれ以上の置換基Ｒ７で置換したアルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｙ、−Ｘ−Ｃ（Ｏ）−Ｙ、−アルキレン−Ｘ−Ｃ（Ｏ）−Ｙ、−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｙ、−アルキレン−シクロアルキレン−Ｘ−Ｃ（Ｏ）−Ｙ、−アルキレン−シクロアルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｙ、−シクロアルキレン−アルキレン−Ｘ−Ｃ（Ｏ）−Ｙ、−シクロアルキレン−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｙ、アルキレン部分にて１個またはそれ以上のヒドロキシ基で置換した−シクロアルキレン−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｙ、−シクロアルキレン−Ｘ−Ｃ（Ｏ）−Ｙ、−シクロアルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｙ、−アルキレン−シクロアルキレン−アルキレン−Ｘ−Ｃ（Ｏ）−Ｙ、−アルキレン−シクロアルキレン−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｙ、非置換アリール、同一または異なり得る１個またはそれ以上の置換基Ｒ７で置換したアリール、非置換ヘテロアリール、および同一または異なり得る１個またはそれ以上の置換基Ｒ７で置換したヘテロアリールからなる群から選択される；
Ｒ３は、非置換アリール、同一または異なり得る１個またはそれ以上の置換基Ｒ７で置換したアリール、非置換ヘテロアリール、同一または異なり得る１個またはそれ以上の置換基Ｒ７で置換したヘテロアリール、非置換アルキル、同一または異なり得る１個またはそれ以上の置換基Ｒ７で置換したアルキル、非置換シクロアルキル、同一または異なり得る１個またはそれ以上の置換基Ｒ７で置換したシクロアルキル、アルキレン−シクロアルキル、シクロアルキル部分にて１個またはそれ以上の置換基Ｒ７で別個に置換したアルキレン−シクロアルキル、非置換アリールアルキル、アリール部分にて同一または異なり得る１個またはそれ以上の置換基Ｒ７で必要に応じて別個に置換したアリールアルキル、非置換アリールシクロアルキル、アリール部分にて同一または異なり得る１個またはそれ以上の置換基Ｒ７で別個に置換したアリールシクロアルキル、非置換ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリール部分にて同一または異なり得る１個またはそれ以上の置換基Ｒ７で別個に置換したヘテロアリールアルキル、非置換ヘテロアリールシクロアルキル、ヘテロアリール部分にて同一または異なり得る１個またはそれ以上の置換基Ｒ７で別個に置換したヘテロアリールシクロアルキル、非置換アリールヘテロシクロアルキル、アリール部分にて同一または異なり得る１個またはそれ以上の置換基Ｒ７で別個に置換したアリールヘテロシクロアルキル、および非置換アルコキシアルキルからなる群から選択される；
各Ｒ４およびＲ５は、別個に、Ｈ、アルキル、および同一または異なり得る１個またはそれ以上の置換基Ｒ７で別個に置換したアルキルからなる群から選択される；あるいは
Ｒ３およびＲ４は、それらが結合して示されている炭素原子と一緒になって連結でき、４員〜８員シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成する；
Ｒ６は、Ｈ、アルキル、同一または異なり得る１個またはそれ以上の置換基Ｒ７で別個に置換したアルキル、非置換アリール、および同一または異なり得る１個またはそれ以上の置換基Ｒ７で別個に置換したアリールからなる群から選択される；
Ｒ７は、ハロ、−ＣＦ３、−ＯＨ、アルキル、１個〜４個のヒドロキシ基で置換したアルキル、−Ｏ−アルキル、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＨ（アリール）、−Ｎ（アリール）２、−Ｎ（アリール）（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−アルキレン−ＮＨ（アルキル）、−アルキレン−Ｎ（アルキル）２、−アルキレン−ＮＨ（アリール）、−アルキレン−Ｎ（アリール）２、−アルキレン−Ｎ（アリール）（アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）−アルキル、−Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｎ（アリール）Ｃ（Ｏ）−アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）−アリール、−Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｎ（アリール）Ｃ（Ｏ）−アリール、−ＮＨＣ（Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｎ（アリール）Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＮＨ（アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｎ（アルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＮＨ（アリール）、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｎ（アリール）２、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｎ（アルキル）（アリール）、−Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）−Ｎ（アルキル）２、−Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（アリール）、−Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）−Ｎ（アリール）２、−Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）−Ｎ（アルキル）（アリール）、−Ｎ（アリール）Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｎ（アリール）Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アリール）Ｃ（Ｏ）−Ｎ（アルキル）２、−Ｎ（アリール）Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（アリール）、−Ｎ（アリール）Ｃ（Ｏ）−Ｎ（アリール）２、および−Ｎ（アリール）Ｃ（Ｏ）−Ｎ（アルキル）（アリール）からなる群から選択される；
Ｒ８およびＲ９は、それぞれ別個に、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、
【化２】
からなる群から選択される；
各Ｒ１０は、別個に、Ｈ、−ＯＨ、アルキル、１個〜４個のヒドロキシ基で置換したアルキル、−Ｏ−アルキル、１個〜４個のヒドロキシ基で置換した−Ｏ−アルキル、シクロアルキル、１個〜４個のヒドロキシ基で置換したシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、非置換ヘテロシクロアルキル、１個またはそれ以上のＲ７基で置換したヘテロシクロアルキル、−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（アルキル）、−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（アルキル）２、−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（アリール）、−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（アリール）２、−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（アルキル）（アリール）、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（アリール）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（アリール）２、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（アルキル）（アリール）、−Ｏ−シクロアルキル、および１個〜４個のヒドロキシ基で置換した−Ｏ−シクロアルキルからなる群から選択される；あるいは
２個のＲ１０基は、それらが結合して示されている環炭素原子と一緒になって、４員〜７員シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成する；あるいは
２個のＲ１０基は、それらが結合する環炭素原子と一緒になって、カルボニル基を形成する；
Ｒ１１は、Ｈ、アルキル、１個〜４個のヒドロキシ基で置換したアルキル、シクロアルキル、１個〜４個のヒドロキシ基で置換したシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−アルキル（ここで、該アルキル部分は、１個またはそれ以上のヒドロキシル基で置換されている）、−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（アリール）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（アリール）２、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（アルキル）（アリール）、−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−ＮＨ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−Ｎ（アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−ＮＨ（アリール）、−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−Ｎ（アリール）２、−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−Ｎ（アルキル）（アリール）、−Ｓ（Ｏ２）−アルキル、−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、アルキレン−Ｏ−アルキレン−ＯＨ、非置換アリール、１個またはそれ以上の置換基Ｒ７で別個に置換したアリール、非置換ヘテロアリール、１個またはそれ以上の置換基Ｒ７で別個に置換したヘテロアリール、および−アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルからなる群から選択される；
Ｘは、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ６）−、−Ｏ−アルキレン−および−アルキレン−Ｏ−からなる群から選択される；
Ｙは、−ＮＲ８Ｒ９、−Ｎ（Ｒ６）−（ＣＨ２）ｂ−ＮＲ８Ｒ９（ここで、ｂは、２〜６の整数である）、非置換アリール、同一または異なり得る１個またはそれ以上の置換基Ｒ７で別個に置換したアリール、非置換ヘテロアリール、同一または異なり得る１個またはそれ以上の置換基Ｒ７で別個に置換したヘテロアリール、アルキル、シクロアルキル、非置換アリールアルキル、アリール部分にて同一または異なり得る１個またはそれ以上の置換基Ｒ７で別個に置換したアリールアルキル、非置換アリールシクロアルキル、アリール部分にて同一または異なり得る１個またはそれ以上の置換基Ｒ７で別個に置換したアリールシクロアルキル、非置換ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリール部分にて同一または異なり得る１個またはそれ以上の置換基Ｒ７で別個に置換したヘテロアリールアルキル、非置換ヘテロアリールシクロアルキル、ヘテロアリール部分にて同一または異なり得る１個またはそれ以上の置換基Ｒ７で別個に置換したヘテロアリールシクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、同一または異なり得る１個またはそれ以上の置換基Ｒ７で別個に置換したヘテロシクロアルキル、非置換アリールヘテロシクロアルキル、およびアリール部分にて同一または異なり得る１個またはそれ以上の置換基Ｒ７で別個に置換したアリールヘテロシクロアルキルからなる群から選択される；あるいは
Ｙは、以下からなる群から選択される：
【化３】
Ｚは、Ｈ、−ＯＨ、−Ｏ−アルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、同一または異なり得る１個またはそれ以上の置換基Ｒ１４で必要に応じて別個に置換したヘテロシクロアルキル、−ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｒ１３、非置換ベンゾ縮合ヘテロシクロアルキル、およびベンゾ部分またはヘテロシクロアルキル部分にて同一または異なり得る１個またはそれ以上の置換基Ｒ１４で必要に応じて別個に置換したベンゾ縮合ヘテロシクロアルキルからなる群から選択される；
各Ｒ１２は、別個に、Ｈまたはアルキルである；
Ｒ１３は、Ｈ、非置換ヘテロシクロアルキル、同一または異なり得る１個またはそれ以上の置換基Ｒ１４で置換したヘテロシクロアルキル、非置換アリールアルキル、アリール部分にて同一または異なり得る１個またはそれ以上の置換基Ｒ１４で別個に置換したアリールアルキル、非置換ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリール部分にて同一または異なり得る１個またはそれ以上の置換基Ｒ１４で必要に応じて別個に置換したヘテロアリールアルキル、非置換シクロアルキル、同一または異なり得る１個またはそれ以上の置換基Ｒ１４で必要に応じて別個に置換したシクロアルキル、非置換−アルキレン−シクロアルキル、シクロアルキル部分にて同一または異なり得る１個またはそれ以上の置換基Ｒ１４で別個に置換した−アルキレン−シクロアルキル、非置換−アルキレン−ヘテロシクロアルキル、およびヘテロシクロアルキル部分にて同一または異なり得る１個またはそれ以上の置換基Ｒ１４で別個に置換した−アルキレン−ヘテロシクロアルキルからなる群から選択される；
Ｒ１４は、ハロ、−ＣＦ３、−ＯＨ、−Ｏ−アルキル、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−アルキレン−ＮＲ８Ｒ９、−アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）−ＮＲ８Ｒ９、ピペリジニル、ピロリジニル、アリール、ヘテロアリール、および−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−からなる群から選択され、ここで、該−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−の両方の酸素原子は、同じ炭素原子に結合されているが、但し、アリールおよびヘテロアリール部分は、該−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−基で置換されていない；
ｍおよびｎは、同一または異なり得、そして０〜３の整数である；
ｐは、１〜４の整数である；
ｒは、１〜３の整数である；そして
ｔは、０〜２の整数である、
化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩および／または溶媒和物。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩および／または溶媒和物であって、ここで：
Ｒ１は、１個またはそれ以上の置換基Ｒ７で置換したアリールまたはヘテロアリールである；
Ｒ２は、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキレン−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−Ｘ−Ｃ（Ｏ）−Ｙ、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキレン−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｙ、またはアルキレン部分にて１個またはそれ以上のヒドロキシ基で置換した−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキレン−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｙである；
Ｒ３は、アリール、アルキルまたはシクロアルキルであり、それらの各々は、非置換であり得るか、あるいは同一または異なり得る１個またはそれ以上の置換基Ｒ７で置換され得る；
Ｌは、−Ｏ−または−Ｎ（Ｒ６）−である；
Ｘは、−Ｏ−または−Ｎ（Ｒ６）−である；そして
ｍおよびｎは、別個に、０、１または２であるが、但し、ｍ＋ｎは、１または２である、
化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩および／または溶媒和物。
【請求項３】
請求項２に記載の化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩および／または溶媒和物であって、ここで：
Ｒ１は、フェニル、ピリジル、または１個またはそれ以上の置換基Ｒ７で置換したチオフェニルである；
Ｒ２は、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−Ｘ−Ｃ（Ｏ）−Ｙ、−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキレン−Ｘ−Ｃ（Ｏ）−Ｙ、−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキレン−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｙ、または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン部分にて１個またはそれ以上のヒドロキシ基で置換した−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキレン−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｙである；
Ｒ３は、フェニル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、または−ＣＨ２−シクロプロピルであり、それらの各々は、非置換であり得るか、あるいは同一または異なり得る１個またはそれ以上の置換基Ｒ７で置換され得る；そして
ｍおよびｎは、それぞれ、１である、
化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩および／または溶媒和物。
【請求項４】
Ｌが、−Ｏ−である、請求項１に記載の化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩および／または溶媒和物。
【請求項５】
Ｌが、−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）である、請求項１に記載の化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩および／または溶媒和物。
【請求項６】
Ｌが、−Ｓ−である、請求項１に記載の化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩および／または溶媒和物。
【請求項７】
Ｌが、−Ｓ（Ｏ）−である、請求項１に記載の化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩および／または溶媒和物。
【請求項８】
Ｒ２が、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−Ｘ−Ｃ（Ｏ）−Ｙ、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキレン−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−Ｘ−Ｃ（Ｏ）−Ｙ、および−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキレン−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｙからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩および／または溶媒和物。
【請求項９】
Ｒ２が、−ＣＨ２−Ｘ−Ｃ（Ｏ）−Ｙである、請求項１に記載の化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩および／または溶媒和物。
【請求項１０】
Ｒ２が、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｙである、請求項１に記載の化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩および／または溶媒和物。
【請求項１１】
Ｒ２が、−１，１−シクロプロピレン−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｙである、請求項１に記載の化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩および／または溶媒和物。
【請求項１２】
Ｒ２が、−１，１−シクロプロピレン−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−Ｙまたは−１，１−シクロプロピレン−ＣＨ（ＯＨ）−Ｃ（Ｏ）−Ｙである、請求項１に記載の化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩および／または溶媒和物。
【請求項１３】
Ｒ３が、３，５−ジフルオロフェニル、シクロプロピル、メチル、エチル、イソプロピル、ｎ−プロピル、−ＣＨ２−シクロプロピル、−ＣＨ２−（２，２−ジフロオロシクロプロピル）からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩および／または溶媒和物。
【請求項１４】
Ｒ１が、４−クロロフェニルである、請求項１に記載の化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩および／または溶媒和物。
【請求項１５】
Ｙが、−ＮＲ８Ｒ９、
【化４】
【化５】
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩および／または溶媒和物。
【請求項１６】
以下からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩および／または溶媒和物：
【化６】
【化７】
【化８】
【化９】
【化１０】
【化１１】
【化１２】
【化１３】
【化１４】
【化１５】
【化１６】
【化１７】
【化１８】
【化１９】
【化２０−１】
【化２０−２】
【請求項１７】
次の構造を有する化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩および／または溶媒和物：
【化２１】
【請求項１８】
次の構造を有する化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩および／または溶媒和物：
【化２２】
【請求項１９】
次の構造を有する化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩および／または溶媒和物：
【化２３】
【請求項２０】
次の構造を有する化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩および／または溶媒和物：
【化２４】
【請求項２１】
次の構造を有する化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩および／または溶媒和物：
【化２５】
【請求項２２】
次の構造を有する化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩および／または溶媒和物：
【化２６】
【請求項２３】
次の構造を有する化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩および／または溶媒和物：
【化２７】
【請求項２４】
次の構造を有する化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩および／または溶媒和物：
【化２８】
【請求項２５】
次の構造を有する化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩および／または溶媒和物：
【化２９】
【請求項２６】
次の構造を有する化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩および／または溶媒和物：
【化３０】
【請求項２７】
次の構造を有する化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩および／または溶媒和物：
【化３１】
【請求項２８】
次の構造を有する化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩および／または溶媒和物：
【化３２】
【請求項２９】
次の構造を有する化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩および／または溶媒和物：
【化３３】
【請求項３０】
次の構造を有する化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩および／または溶媒和物：
【化３４】
【請求項３１】
次の構造を有する化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩および／または溶媒和物：
【化３５】
【請求項３２】
次の構造を有する化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩および／または溶媒和物：
【化３６】
【請求項３３】
次の構造を有する化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩および／または溶媒和物：
【化３７】
【請求項３４】
次の構造を有する化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩および／または溶媒和物：
【化３８】
【請求項３５】
次の構造を有する化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩および／または溶媒和物：
【化３９】
【請求項３６】
次の構造を有する化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩および／または溶媒和物：
【化４０】
【請求項３７】
次の構造を有する化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩および／または溶媒和物：
【化４１】
【請求項３８】
次の構造を有する化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩および／または溶媒和物：
【化４２】
【請求項３９】
請求項１に記載の少なくとも１種の化合物と、少なくとも１種
薬学的に受容可能な担体とを含有する、医薬組成物。
【請求項４０】
そのような治療を必要とする患者において、ガンマ−セクレターゼを阻害する方法であって、該患者に、請求項１に記載の１種またはそれ以上の化合物の治療有効量を投与する工程を包含する、方法。
【請求項４１】
そのような治療を必要とする患者において、１種またはそれ以上の神経変性疾患を治療する方法であって、該患者に、請求項１に記載の１種またはそれ以上の化合物の治療有効量を投与する工程を包含する、方法。
【請求項４２】
そのような治療を必要とする患者において、β−アミロイドタンパク質を阻害する方法であって、該患者に、請求項１に記載の１種またはそれ以上の化合物の治療有効量を投与する工程を包含する、方法。
【請求項４３】
そのような治療を必要とする患者において、アルツハイマー病を治療する方法であって、該患者に、請求項１に記載の１種またはそれ以上の化合物の治療有効量を投与する工程を包含する、方法。
【請求項４４】
精製した形態の請求項１に記載の化合物。
【請求項１】
式Ｉの化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩および／または溶媒和物：
【化１】
ここで：
Ｌは、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ６）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、または−Ｓ（Ｏ２）−である；
Ｒ１は、非置換アリール、同一または異なり得る１個またはそれ以上の置換基Ｒ７で置換したアリール、非置換ヘテロアリール、および同一または異なり得る１個またはそれ以上の置換基Ｒ７で置換したヘテロアリールからなる群から選択される；
Ｒ２は、アルキル、同一または異なり得る１個またはそれ以上の置換基Ｒ７で置換したアルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｙ、−Ｘ−Ｃ（Ｏ）−Ｙ、−アルキレン−Ｘ−Ｃ（Ｏ）−Ｙ、−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｙ、−アルキレン−シクロアルキレン−Ｘ−Ｃ（Ｏ）−Ｙ、−アルキレン−シクロアルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｙ、−シクロアルキレン−アルキレン−Ｘ−Ｃ（Ｏ）−Ｙ、−シクロアルキレン−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｙ、アルキレン部分にて１個またはそれ以上のヒドロキシ基で置換した−シクロアルキレン−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｙ、−シクロアルキレン−Ｘ−Ｃ（Ｏ）−Ｙ、−シクロアルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｙ、−アルキレン−シクロアルキレン−アルキレン−Ｘ−Ｃ（Ｏ）−Ｙ、−アルキレン−シクロアルキレン−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｙ、非置換アリール、同一または異なり得る１個またはそれ以上の置換基Ｒ７で置換したアリール、非置換ヘテロアリール、および同一または異なり得る１個またはそれ以上の置換基Ｒ７で置換したヘテロアリールからなる群から選択される；
Ｒ３は、非置換アリール、同一または異なり得る１個またはそれ以上の置換基Ｒ７で置換したアリール、非置換ヘテロアリール、同一または異なり得る１個またはそれ以上の置換基Ｒ７で置換したヘテロアリール、非置換アルキル、同一または異なり得る１個またはそれ以上の置換基Ｒ７で置換したアルキル、非置換シクロアルキル、同一または異なり得る１個またはそれ以上の置換基Ｒ７で置換したシクロアルキル、アルキレン−シクロアルキル、シクロアルキル部分にて１個またはそれ以上の置換基Ｒ７で別個に置換したアルキレン−シクロアルキル、非置換アリールアルキル、アリール部分にて同一または異なり得る１個またはそれ以上の置換基Ｒ７で必要に応じて別個に置換したアリールアルキル、非置換アリールシクロアルキル、アリール部分にて同一または異なり得る１個またはそれ以上の置換基Ｒ７で別個に置換したアリールシクロアルキル、非置換ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリール部分にて同一または異なり得る１個またはそれ以上の置換基Ｒ７で別個に置換したヘテロアリールアルキル、非置換ヘテロアリールシクロアルキル、ヘテロアリール部分にて同一または異なり得る１個またはそれ以上の置換基Ｒ７で別個に置換したヘテロアリールシクロアルキル、非置換アリールヘテロシクロアルキル、アリール部分にて同一または異なり得る１個またはそれ以上の置換基Ｒ７で別個に置換したアリールヘテロシクロアルキル、および非置換アルコキシアルキルからなる群から選択される；
各Ｒ４およびＲ５は、別個に、Ｈ、アルキル、および同一または異なり得る１個またはそれ以上の置換基Ｒ７で別個に置換したアルキルからなる群から選択される；あるいは
Ｒ３およびＲ４は、それらが結合して示されている炭素原子と一緒になって連結でき、４員〜８員シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成する；
Ｒ６は、Ｈ、アルキル、同一または異なり得る１個またはそれ以上の置換基Ｒ７で別個に置換したアルキル、非置換アリール、および同一または異なり得る１個またはそれ以上の置換基Ｒ７で別個に置換したアリールからなる群から選択される；
Ｒ７は、ハロ、−ＣＦ３、−ＯＨ、アルキル、１個〜４個のヒドロキシ基で置換したアルキル、−Ｏ−アルキル、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＨ（アリール）、−Ｎ（アリール）２、−Ｎ（アリール）（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−アルキレン−ＮＨ（アルキル）、−アルキレン−Ｎ（アルキル）２、−アルキレン−ＮＨ（アリール）、−アルキレン−Ｎ（アリール）２、−アルキレン−Ｎ（アリール）（アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）−アルキル、−Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｎ（アリール）Ｃ（Ｏ）−アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）−アリール、−Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｎ（アリール）Ｃ（Ｏ）−アリール、−ＮＨＣ（Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｎ（アリール）Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＮＨ（アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｎ（アルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＮＨ（アリール）、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｎ（アリール）２、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｎ（アルキル）（アリール）、−Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）−Ｎ（アルキル）２、−Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（アリール）、−Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）−Ｎ（アリール）２、−Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）−Ｎ（アルキル）（アリール）、−Ｎ（アリール）Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｎ（アリール）Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アリール）Ｃ（Ｏ）−Ｎ（アルキル）２、−Ｎ（アリール）Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（アリール）、−Ｎ（アリール）Ｃ（Ｏ）−Ｎ（アリール）２、および−Ｎ（アリール）Ｃ（Ｏ）−Ｎ（アルキル）（アリール）からなる群から選択される；
Ｒ８およびＲ９は、それぞれ別個に、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、
【化２】
からなる群から選択される；
各Ｒ１０は、別個に、Ｈ、−ＯＨ、アルキル、１個〜４個のヒドロキシ基で置換したアルキル、−Ｏ−アルキル、１個〜４個のヒドロキシ基で置換した−Ｏ−アルキル、シクロアルキル、１個〜４個のヒドロキシ基で置換したシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、非置換ヘテロシクロアルキル、１個またはそれ以上のＲ７基で置換したヘテロシクロアルキル、−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（アルキル）、−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（アルキル）２、−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（アリール）、−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（アリール）２、−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（アルキル）（アリール）、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（アリール）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（アリール）２、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（アルキル）（アリール）、−Ｏ−シクロアルキル、および１個〜４個のヒドロキシ基で置換した−Ｏ−シクロアルキルからなる群から選択される；あるいは
２個のＲ１０基は、それらが結合して示されている環炭素原子と一緒になって、４員〜７員シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成する；あるいは
２個のＲ１０基は、それらが結合する環炭素原子と一緒になって、カルボニル基を形成する；
Ｒ１１は、Ｈ、アルキル、１個〜４個のヒドロキシ基で置換したアルキル、シクロアルキル、１個〜４個のヒドロキシ基で置換したシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−アルキル（ここで、該アルキル部分は、１個またはそれ以上のヒドロキシル基で置換されている）、−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（アリール）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（アリール）２、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（アルキル）（アリール）、−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−ＮＨ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−Ｎ（アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−ＮＨ（アリール）、−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−Ｎ（アリール）２、−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−Ｎ（アルキル）（アリール）、−Ｓ（Ｏ２）−アルキル、−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、アルキレン−Ｏ−アルキレン−ＯＨ、非置換アリール、１個またはそれ以上の置換基Ｒ７で別個に置換したアリール、非置換ヘテロアリール、１個またはそれ以上の置換基Ｒ７で別個に置換したヘテロアリール、および−アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルからなる群から選択される；
Ｘは、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ６）−、−Ｏ−アルキレン−および−アルキレン−Ｏ−からなる群から選択される；
Ｙは、−ＮＲ８Ｒ９、−Ｎ（Ｒ６）−（ＣＨ２）ｂ−ＮＲ８Ｒ９（ここで、ｂは、２〜６の整数である）、非置換アリール、同一または異なり得る１個またはそれ以上の置換基Ｒ７で別個に置換したアリール、非置換ヘテロアリール、同一または異なり得る１個またはそれ以上の置換基Ｒ７で別個に置換したヘテロアリール、アルキル、シクロアルキル、非置換アリールアルキル、アリール部分にて同一または異なり得る１個またはそれ以上の置換基Ｒ７で別個に置換したアリールアルキル、非置換アリールシクロアルキル、アリール部分にて同一または異なり得る１個またはそれ以上の置換基Ｒ７で別個に置換したアリールシクロアルキル、非置換ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリール部分にて同一または異なり得る１個またはそれ以上の置換基Ｒ７で別個に置換したヘテロアリールアルキル、非置換ヘテロアリールシクロアルキル、ヘテロアリール部分にて同一または異なり得る１個またはそれ以上の置換基Ｒ７で別個に置換したヘテロアリールシクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、同一または異なり得る１個またはそれ以上の置換基Ｒ７で別個に置換したヘテロシクロアルキル、非置換アリールヘテロシクロアルキル、およびアリール部分にて同一または異なり得る１個またはそれ以上の置換基Ｒ７で別個に置換したアリールヘテロシクロアルキルからなる群から選択される；あるいは
Ｙは、以下からなる群から選択される：
【化３】
Ｚは、Ｈ、−ＯＨ、−Ｏ−アルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、同一または異なり得る１個またはそれ以上の置換基Ｒ１４で必要に応じて別個に置換したヘテロシクロアルキル、−ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｒ１３、非置換ベンゾ縮合ヘテロシクロアルキル、およびベンゾ部分またはヘテロシクロアルキル部分にて同一または異なり得る１個またはそれ以上の置換基Ｒ１４で必要に応じて別個に置換したベンゾ縮合ヘテロシクロアルキルからなる群から選択される；
各Ｒ１２は、別個に、Ｈまたはアルキルである；
Ｒ１３は、Ｈ、非置換ヘテロシクロアルキル、同一または異なり得る１個またはそれ以上の置換基Ｒ１４で置換したヘテロシクロアルキル、非置換アリールアルキル、アリール部分にて同一または異なり得る１個またはそれ以上の置換基Ｒ１４で別個に置換したアリールアルキル、非置換ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリール部分にて同一または異なり得る１個またはそれ以上の置換基Ｒ１４で必要に応じて別個に置換したヘテロアリールアルキル、非置換シクロアルキル、同一または異なり得る１個またはそれ以上の置換基Ｒ１４で必要に応じて別個に置換したシクロアルキル、非置換−アルキレン−シクロアルキル、シクロアルキル部分にて同一または異なり得る１個またはそれ以上の置換基Ｒ１４で別個に置換した−アルキレン−シクロアルキル、非置換−アルキレン−ヘテロシクロアルキル、およびヘテロシクロアルキル部分にて同一または異なり得る１個またはそれ以上の置換基Ｒ１４で別個に置換した−アルキレン−ヘテロシクロアルキルからなる群から選択される；
Ｒ１４は、ハロ、−ＣＦ３、−ＯＨ、−Ｏ−アルキル、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−アルキレン−ＮＲ８Ｒ９、−アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）−ＮＲ８Ｒ９、ピペリジニル、ピロリジニル、アリール、ヘテロアリール、および−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−からなる群から選択され、ここで、該−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−の両方の酸素原子は、同じ炭素原子に結合されているが、但し、アリールおよびヘテロアリール部分は、該−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−基で置換されていない；
ｍおよびｎは、同一または異なり得、そして０〜３の整数である；
ｐは、１〜４の整数である；
ｒは、１〜３の整数である；そして
ｔは、０〜２の整数である、
化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩および／または溶媒和物。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩および／または溶媒和物であって、ここで：
Ｒ１は、１個またはそれ以上の置換基Ｒ７で置換したアリールまたはヘテロアリールである；
Ｒ２は、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキレン−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−Ｘ−Ｃ（Ｏ）−Ｙ、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキレン−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｙ、またはアルキレン部分にて１個またはそれ以上のヒドロキシ基で置換した−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキレン−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｙである；
Ｒ３は、アリール、アルキルまたはシクロアルキルであり、それらの各々は、非置換であり得るか、あるいは同一または異なり得る１個またはそれ以上の置換基Ｒ７で置換され得る；
Ｌは、−Ｏ−または−Ｎ（Ｒ６）−である；
Ｘは、−Ｏ−または−Ｎ（Ｒ６）−である；そして
ｍおよびｎは、別個に、０、１または２であるが、但し、ｍ＋ｎは、１または２である、
化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩および／または溶媒和物。
【請求項３】
請求項２に記載の化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩および／または溶媒和物であって、ここで：
Ｒ１は、フェニル、ピリジル、または１個またはそれ以上の置換基Ｒ７で置換したチオフェニルである；
Ｒ２は、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−Ｘ−Ｃ（Ｏ）−Ｙ、−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキレン−Ｘ−Ｃ（Ｏ）−Ｙ、−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキレン−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｙ、または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン部分にて１個またはそれ以上のヒドロキシ基で置換した−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキレン−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｙである；
Ｒ３は、フェニル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、または−ＣＨ２−シクロプロピルであり、それらの各々は、非置換であり得るか、あるいは同一または異なり得る１個またはそれ以上の置換基Ｒ７で置換され得る；そして
ｍおよびｎは、それぞれ、１である、
化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩および／または溶媒和物。
【請求項４】
Ｌが、−Ｏ−である、請求項１に記載の化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩および／または溶媒和物。
【請求項５】
Ｌが、−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）である、請求項１に記載の化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩および／または溶媒和物。
【請求項６】
Ｌが、−Ｓ−である、請求項１に記載の化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩および／または溶媒和物。
【請求項７】
Ｌが、−Ｓ（Ｏ）−である、請求項１に記載の化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩および／または溶媒和物。
【請求項８】
Ｒ２が、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−Ｘ−Ｃ（Ｏ）−Ｙ、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキレン−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−Ｘ−Ｃ（Ｏ）−Ｙ、および−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキレン−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｙからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩および／または溶媒和物。
【請求項９】
Ｒ２が、−ＣＨ２−Ｘ−Ｃ（Ｏ）−Ｙである、請求項１に記載の化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩および／または溶媒和物。
【請求項１０】
Ｒ２が、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｙである、請求項１に記載の化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩および／または溶媒和物。
【請求項１１】
Ｒ２が、−１，１−シクロプロピレン−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｙである、請求項１に記載の化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩および／または溶媒和物。
【請求項１２】
Ｒ２が、−１，１−シクロプロピレン−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−Ｙまたは−１，１−シクロプロピレン−ＣＨ（ＯＨ）−Ｃ（Ｏ）−Ｙである、請求項１に記載の化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩および／または溶媒和物。
【請求項１３】
Ｒ３が、３，５−ジフルオロフェニル、シクロプロピル、メチル、エチル、イソプロピル、ｎ−プロピル、−ＣＨ２−シクロプロピル、−ＣＨ２−（２，２−ジフロオロシクロプロピル）からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩および／または溶媒和物。
【請求項１４】
Ｒ１が、４−クロロフェニルである、請求項１に記載の化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩および／または溶媒和物。
【請求項１５】
Ｙが、−ＮＲ８Ｒ９、
【化４】
【化５】
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩および／または溶媒和物。
【請求項１６】
以下からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩および／または溶媒和物：
【化６】
【化７】
【化８】
【化９】
【化１０】
【化１１】
【化１２】
【化１３】
【化１４】
【化１５】
【化１６】
【化１７】
【化１８】
【化１９】
【化２０−１】
【化２０−２】
【請求項１７】
次の構造を有する化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩および／または溶媒和物：
【化２１】
【請求項１８】
次の構造を有する化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩および／または溶媒和物：
【化２２】
【請求項１９】
次の構造を有する化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩および／または溶媒和物：
【化２３】
【請求項２０】
次の構造を有する化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩および／または溶媒和物：
【化２４】
【請求項２１】
次の構造を有する化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩および／または溶媒和物：
【化２５】
【請求項２２】
次の構造を有する化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩および／または溶媒和物：
【化２６】
【請求項２３】
次の構造を有する化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩および／または溶媒和物：
【化２７】
【請求項２４】
次の構造を有する化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩および／または溶媒和物：
【化２８】
【請求項２５】
次の構造を有する化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩および／または溶媒和物：
【化２９】
【請求項２６】
次の構造を有する化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩および／または溶媒和物：
【化３０】
【請求項２７】
次の構造を有する化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩および／または溶媒和物：
【化３１】
【請求項２８】
次の構造を有する化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩および／または溶媒和物：
【化３２】
【請求項２９】
次の構造を有する化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩および／または溶媒和物：
【化３３】
【請求項３０】
次の構造を有する化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩および／または溶媒和物：
【化３４】
【請求項３１】
次の構造を有する化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩および／または溶媒和物：
【化３５】
【請求項３２】
次の構造を有する化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩および／または溶媒和物：
【化３６】
【請求項３３】
次の構造を有する化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩および／または溶媒和物：
【化３７】
【請求項３４】
次の構造を有する化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩および／または溶媒和物：
【化３８】
【請求項３５】
次の構造を有する化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩および／または溶媒和物：
【化３９】
【請求項３６】
次の構造を有する化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩および／または溶媒和物：
【化４０】
【請求項３７】
次の構造を有する化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩および／または溶媒和物：
【化４１】
【請求項３８】
次の構造を有する化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩および／または溶媒和物：
【化４２】
【請求項３９】
請求項１に記載の少なくとも１種の化合物と、少なくとも１種
薬学的に受容可能な担体とを含有する、医薬組成物。
【請求項４０】
そのような治療を必要とする患者において、ガンマ−セクレターゼを阻害する方法であって、該患者に、請求項１に記載の１種またはそれ以上の化合物の治療有効量を投与する工程を包含する、方法。
【請求項４１】
そのような治療を必要とする患者において、１種またはそれ以上の神経変性疾患を治療する方法であって、該患者に、請求項１に記載の１種またはそれ以上の化合物の治療有効量を投与する工程を包含する、方法。
【請求項４２】
そのような治療を必要とする患者において、β−アミロイドタンパク質を阻害する方法であって、該患者に、請求項１に記載の１種またはそれ以上の化合物の治療有効量を投与する工程を包含する、方法。
【請求項４３】
そのような治療を必要とする患者において、アルツハイマー病を治療する方法であって、該患者に、請求項１に記載の１種またはそれ以上の化合物の治療有効量を投与する工程を包含する、方法。
【請求項４４】
精製した形態の請求項１に記載の化合物。
【公表番号】特表２００８−５０５１００（Ｐ２００８−５０５１００Ａ）
【公表日】平成２０年２月２１日（２００８．２．２１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−５１９４１５（Ｐ２００７−５１９４１５）
【出願日】平成１７年６月２８日（２００５．６．２８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００５／０２３１８７
【国際公開番号】ＷＯ２００６／００４８８０
【国際公開日】平成１８年１月１２日（２００６．１．１２）
【出願人】（５９６１２９２１５）シェーリング コーポレイション (785)
【氏名又は名称原語表記】Ｓｃｈｅｒｉｎｇ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２０年２月２１日（２００８．２．２１）
【国際特許分類】
【出願日】平成１７年６月２８日（２００５．６．２８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００５／０２３１８７
【国際公開番号】ＷＯ２００６／００４８８０
【国際公開日】平成１８年１月１２日（２００６．１．１２）
【出願人】（５９６１２９２１５）シェーリング コーポレイション (785)
【氏名又は名称原語表記】Ｓｃｈｅｒｉｎｇ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ
【Ｆターム（参考）】
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