キナゾリン誘導体
本発明は、式(Ｉ)
【化１】
〔式中、置換基は明細書に定義の通りである。〕
の１Ｈ−キナゾリン−２,４−ジオン誘導体、その製造法、医薬としてのその使用、およびそれらを含む医薬組成物に関する。
【化１】
〔式中、置換基は明細書に定義の通りである。〕
の１Ｈ−キナゾリン−２,４−ジオン誘導体、その製造法、医薬としてのその使用、およびそれらを含む医薬組成物に関する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(Ｉ)
【化１】
〔式中、
ＧはＮＲ３Ｒ４またはＯＲ５であり、ここでＲ３、Ｒ４およびＲ５は独立して水素、アリール、アラルキル、アシルまたはアルキルであり、所望によりアリール、ヘテロシクリル、アリールオキシ、アラルキルオキシまたはアルコキシカルボニルアミノで置換されていてよく、
または
Ｒ３およびＲ４は、隣接窒素原子と一体となって少なくとも１個の窒素環原子を含むヘテロアリールまたはヘテロシクリルを形成し、そしてこの窒素環原子を介して結合しており、ここでヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、所望によりアリール、アラルキル、アリールオキシアルキル、アミノカルボニルアルキル、モノ−またはジアルキルアミノカルボニルアルキルまたはモルホリノカルボニルアルキルで置換されていてよく、
Ｒ１はニトロまたはトリフルオロメチルであり、
そして
Ｒ２はアルキル、アリールまたはアラルキルである。〕
の化合物およびそれらの塩。
【請求項２】
Ｇがベンズピリミジン−ジオンの６位にあり、そしてＲ１が７位にある、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
ＧがＮＲ３Ｒ４またはＯＲ５であり、ここでＲ３が水素、アラルキルまたはアルキルであり、所望によりアリール、ヘテロシクリル、アリールオキシ、アラルキルオキシまたはアルコキシカルボニルアミノで置換されていてよく、Ｒ４が水素またはアルキルであるか、
または
Ｒ３およびＲ４が、隣接窒素原子と一体となって少なくとも１個の窒素環原子を含むヘテロアリールまたはヘテロシクリルを形成しそしてこの窒素環原子を介して結合しており、ここで、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは所望によりアリール、アミノカルボニルアルキル、モノ−またはジアルキルアミノカルボニルアルキルまたはモルホリノカルボニルアルキルで置換されていてよく、
そしてＲ５がアルキルであり、
Ｒ１がニトロまたはトリフルオロメチルであり、
そして
Ｒ２がアルキルである、
請求項１または２記載の化合物、およびそれらの塩。
【請求項４】
(ａ)式(Ｉｂ)
【化２】
〔式中、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、請求項１で同定した意味を有する。〕
の化合物の製造法であって、式(II)
【化３】
〔式中、Ｒ２は、上記で同定した意味を有する。〕
の化合物を、式(III)
Ｒ３Ｒ４Ｎ−Ｈ(III)
〔式中、Ｒ３およびＲ４は、上記で同定した意味を有する。〕
の化合物と反応させることを特徴とする方法；
(ｂ)式(Ｉｃ)
【化４】
〔式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ５は、請求項１で同定した意味を有する。〕
の化合物の製造法であって、式(VII)
【化５】
〔式中、Ｒ１およびＲ５は、上記で同定した意味を有し、
そしてＲ７はアルキルである。〕
の化合物を、式(VI)
Ｈ２Ｎ−ＮＨ−ＳＯ２−Ｒ２(VI)
〔式中、Ｒ２は、上記で同定した意味を有する。〕
の化合物と反応させることを特徴とする方法；
(ｃ)式(Ｉｄ)
【化６】
〔式中、ＧおよびＲ２は、請求項１で同定した意味を有する。〕
の化合物の製造法であって、式(XI)
【化７】
〔式中、Ｇは、上記で同定した意味を有する。〕
の化合物を、式(VI)
Ｈ２Ｎ−ＮＨ−ＳＯ２−Ｒ２(VI)
〔式中、Ｒ２は、上記で同定した意味を有する。〕
の化合物と反応させることを特徴とする方法；
(ｄ)式(Ｉｅ)
【化８】
〔式中、Ｒ１およびＲ２は、上記で同定した意味を有し、そして
Ｇ'はＲ３'Ｒ４'ＮまたはＲ５'Ｏであり、ここでＲ３'、Ｒ４'、およびＲ５'は上記で定義の通りのＲ３、Ｒ４、およびＲ５の意味を各々有する。ただし、Ｒ３'Ｒ４'ＮおよびＲ５'Ｏの窒素および酸素の各々に隣接したＲ３'、Ｒ４'、およびＲ５'の炭素原子は１級または２級炭素原子である。〕
の化合物の製造法であって、式(Ｉｆ)
【化９】
〔式中、Ｒ１およびＲ２は、上記で同定した意味を有し、そして
Ｒ８はアミノまたはヒドロキシルである。〕
の化合物を、Ｒ３'、Ｒ４'、またはＲ５'の適当なハライドまたはアルデヒド前駆体と、各々縮合触媒、塩基または還元剤の存在下で縮合、アルキル化または還元的アルキル化することを特徴とする方法；または
(ｅ)式(Ｉｈ)
【化１０】
〔式中、ＧおよびＲ２は、上記で同定した意味を有する。〕
の化合物を、式(XVI)
【化１１】
〔式中、Ｇは、上記で同定した意味を有し、Ｒ１１は所望によりハロゲンまたはＣ１−Ｃ４アルキルで置換されていてよいフェニルである。〕
の化合物を、式(VI)の化合物と反応させることを特徴とする方法。
【請求項５】
請求項１から３のいずれかに記載の化合物を含む、医薬組成物。
【請求項６】
ＡＭＰＡ受容体が介在する状態の予防、処置または進行遅延用医薬の製造のための、請求項１から３のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項７】
癲癇または統合失調症の予防、処置または進行遅延用医薬の製造のための、請求項１から３のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項８】
処置を必要とする対象におけるＡＭＰＡ受容体が介在する状態の予防、処置または進行遅延の方法であって、該対象に治療的有効量の請求項１から３のいずれかに記載の化合物を投与することを含む、方法。
【請求項９】
請求項１記載の遊離形または薬学的に許容される塩形の式(Ｉ)の化合物を活性剤として含む、神経障害性疼痛、感情および注意障害、統合失調症、耳鳴り、近視および他の眼疾患の予防、処置または進行遅延に使用するための、医薬組成物。
【請求項１０】
神経障害性疼痛、感情および注意障害、統合失調症、耳鳴り、近視および他の眼疾患の予防、処置または進行遅延用医薬組成物の製造のための、請求項１記載の遊離形または薬学的に許容される塩形の式(Ｉ)の化合物の使用。
【請求項１１】
処置を必要とする対象における神経障害性疼痛、感情および注意障害、統合失調症、耳鳴り、近視および他の眼疾患の予防、処置または進行遅延の方法であって、該対象に治療的有効量の請求項１記載の遊離形または薬学的に許容される塩形の式(Ｉ)の化合物を投与することを含む、方法。
【請求項１２】
多発性硬化症および関連する脱髄疾患の予防、処置または進行遅延に使用するための、請求項１記載の遊離形または薬学的に許容される塩形の式(Ｉ)の化合物を活性剤として含む、医薬組成物。
【請求項１３】
多発性硬化症および関連する脱髄疾患の予防、処置または進行遅延用医薬組成物の製造のための、請求項１記載の遊離形または薬学的に許容される塩形の式(Ｉ)の化合物の使用。
【請求項１４】
処置を必要とする対象における多発性硬化症および関連する脱髄疾患の予防、処置または進行遅延の方法であって、治療的有効量の請求項１記載の遊離形または薬学的に許容される塩形の式(Ｉ)の化合物を投与することを含む、方法。
【請求項１５】
認知症の予防、処置または進行遅延に使用するための、請求項１記載の遊離形または薬学的に許容される塩形の式(Ｉ)の化合物を活性剤として含む、医薬組成物。
【請求項１６】
認知症の予防、処置または進行遅延用医薬組成物の製造のための、請求項１記載の遊離形または薬学的に許容される塩形の式(Ｉ)の化合物の使用。
【請求項１７】
処置を必要とする対象における認知症の予防、処置または進行遅延の方法であって、該対象に治療的有効量の請求項１記載の遊離形または薬学的に許容される塩形の式(Ｉ)の化合物を投与することを含む、方法。
【請求項１８】
認知症で観察される行動障害の予防、処置または進行遅延において使用するための、請求項１記載の遊離形または薬学的に許容される塩形の式(Ｉ)の化合物を活性剤として含む、医薬組成物。
【請求項１９】
認知症で観察される行動障害の予防、処置または進行遅延用医薬組成物の製造のための、請求項１記載の遊離形または薬学的に許容される塩形の式(Ｉ)の化合物の使用。
【請求項２０】
処置を必要とする対象における認知症で観察される行動障害の予防、処置または進行遅延の方法であって、該対象に治療的有効量の請求項１記載の遊離形または薬学的に許容される塩形の式(Ｉ)の化合物を投与することを含む、方法。
【請求項１】
式(Ｉ)
【化１】
〔式中、
ＧはＮＲ３Ｒ４またはＯＲ５であり、ここでＲ３、Ｒ４およびＲ５は独立して水素、アリール、アラルキル、アシルまたはアルキルであり、所望によりアリール、ヘテロシクリル、アリールオキシ、アラルキルオキシまたはアルコキシカルボニルアミノで置換されていてよく、
または
Ｒ３およびＲ４は、隣接窒素原子と一体となって少なくとも１個の窒素環原子を含むヘテロアリールまたはヘテロシクリルを形成し、そしてこの窒素環原子を介して結合しており、ここでヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、所望によりアリール、アラルキル、アリールオキシアルキル、アミノカルボニルアルキル、モノ−またはジアルキルアミノカルボニルアルキルまたはモルホリノカルボニルアルキルで置換されていてよく、
Ｒ１はニトロまたはトリフルオロメチルであり、
そして
Ｒ２はアルキル、アリールまたはアラルキルである。〕
の化合物およびそれらの塩。
【請求項２】
Ｇがベンズピリミジン−ジオンの６位にあり、そしてＲ１が７位にある、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
ＧがＮＲ３Ｒ４またはＯＲ５であり、ここでＲ３が水素、アラルキルまたはアルキルであり、所望によりアリール、ヘテロシクリル、アリールオキシ、アラルキルオキシまたはアルコキシカルボニルアミノで置換されていてよく、Ｒ４が水素またはアルキルであるか、
または
Ｒ３およびＲ４が、隣接窒素原子と一体となって少なくとも１個の窒素環原子を含むヘテロアリールまたはヘテロシクリルを形成しそしてこの窒素環原子を介して結合しており、ここで、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは所望によりアリール、アミノカルボニルアルキル、モノ−またはジアルキルアミノカルボニルアルキルまたはモルホリノカルボニルアルキルで置換されていてよく、
そしてＲ５がアルキルであり、
Ｒ１がニトロまたはトリフルオロメチルであり、
そして
Ｒ２がアルキルである、
請求項１または２記載の化合物、およびそれらの塩。
【請求項４】
(ａ)式(Ｉｂ)
【化２】
〔式中、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、請求項１で同定した意味を有する。〕
の化合物の製造法であって、式(II)
【化３】
〔式中、Ｒ２は、上記で同定した意味を有する。〕
の化合物を、式(III)
Ｒ３Ｒ４Ｎ−Ｈ(III)
〔式中、Ｒ３およびＲ４は、上記で同定した意味を有する。〕
の化合物と反応させることを特徴とする方法；
(ｂ)式(Ｉｃ)
【化４】
〔式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ５は、請求項１で同定した意味を有する。〕
の化合物の製造法であって、式(VII)
【化５】
〔式中、Ｒ１およびＲ５は、上記で同定した意味を有し、
そしてＲ７はアルキルである。〕
の化合物を、式(VI)
Ｈ２Ｎ−ＮＨ−ＳＯ２−Ｒ２(VI)
〔式中、Ｒ２は、上記で同定した意味を有する。〕
の化合物と反応させることを特徴とする方法；
(ｃ)式(Ｉｄ)
【化６】
〔式中、ＧおよびＲ２は、請求項１で同定した意味を有する。〕
の化合物の製造法であって、式(XI)
【化７】
〔式中、Ｇは、上記で同定した意味を有する。〕
の化合物を、式(VI)
Ｈ２Ｎ−ＮＨ−ＳＯ２−Ｒ２(VI)
〔式中、Ｒ２は、上記で同定した意味を有する。〕
の化合物と反応させることを特徴とする方法；
(ｄ)式(Ｉｅ)
【化８】
〔式中、Ｒ１およびＲ２は、上記で同定した意味を有し、そして
Ｇ'はＲ３'Ｒ４'ＮまたはＲ５'Ｏであり、ここでＲ３'、Ｒ４'、およびＲ５'は上記で定義の通りのＲ３、Ｒ４、およびＲ５の意味を各々有する。ただし、Ｒ３'Ｒ４'ＮおよびＲ５'Ｏの窒素および酸素の各々に隣接したＲ３'、Ｒ４'、およびＲ５'の炭素原子は１級または２級炭素原子である。〕
の化合物の製造法であって、式(Ｉｆ)
【化９】
〔式中、Ｒ１およびＲ２は、上記で同定した意味を有し、そして
Ｒ８はアミノまたはヒドロキシルである。〕
の化合物を、Ｒ３'、Ｒ４'、またはＲ５'の適当なハライドまたはアルデヒド前駆体と、各々縮合触媒、塩基または還元剤の存在下で縮合、アルキル化または還元的アルキル化することを特徴とする方法；または
(ｅ)式(Ｉｈ)
【化１０】
〔式中、ＧおよびＲ２は、上記で同定した意味を有する。〕
の化合物を、式(XVI)
【化１１】
〔式中、Ｇは、上記で同定した意味を有し、Ｒ１１は所望によりハロゲンまたはＣ１−Ｃ４アルキルで置換されていてよいフェニルである。〕
の化合物を、式(VI)の化合物と反応させることを特徴とする方法。
【請求項５】
請求項１から３のいずれかに記載の化合物を含む、医薬組成物。
【請求項６】
ＡＭＰＡ受容体が介在する状態の予防、処置または進行遅延用医薬の製造のための、請求項１から３のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項７】
癲癇または統合失調症の予防、処置または進行遅延用医薬の製造のための、請求項１から３のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項８】
処置を必要とする対象におけるＡＭＰＡ受容体が介在する状態の予防、処置または進行遅延の方法であって、該対象に治療的有効量の請求項１から３のいずれかに記載の化合物を投与することを含む、方法。
【請求項９】
請求項１記載の遊離形または薬学的に許容される塩形の式(Ｉ)の化合物を活性剤として含む、神経障害性疼痛、感情および注意障害、統合失調症、耳鳴り、近視および他の眼疾患の予防、処置または進行遅延に使用するための、医薬組成物。
【請求項１０】
神経障害性疼痛、感情および注意障害、統合失調症、耳鳴り、近視および他の眼疾患の予防、処置または進行遅延用医薬組成物の製造のための、請求項１記載の遊離形または薬学的に許容される塩形の式(Ｉ)の化合物の使用。
【請求項１１】
処置を必要とする対象における神経障害性疼痛、感情および注意障害、統合失調症、耳鳴り、近視および他の眼疾患の予防、処置または進行遅延の方法であって、該対象に治療的有効量の請求項１記載の遊離形または薬学的に許容される塩形の式(Ｉ)の化合物を投与することを含む、方法。
【請求項１２】
多発性硬化症および関連する脱髄疾患の予防、処置または進行遅延に使用するための、請求項１記載の遊離形または薬学的に許容される塩形の式(Ｉ)の化合物を活性剤として含む、医薬組成物。
【請求項１３】
多発性硬化症および関連する脱髄疾患の予防、処置または進行遅延用医薬組成物の製造のための、請求項１記載の遊離形または薬学的に許容される塩形の式(Ｉ)の化合物の使用。
【請求項１４】
処置を必要とする対象における多発性硬化症および関連する脱髄疾患の予防、処置または進行遅延の方法であって、治療的有効量の請求項１記載の遊離形または薬学的に許容される塩形の式(Ｉ)の化合物を投与することを含む、方法。
【請求項１５】
認知症の予防、処置または進行遅延に使用するための、請求項１記載の遊離形または薬学的に許容される塩形の式(Ｉ)の化合物を活性剤として含む、医薬組成物。
【請求項１６】
認知症の予防、処置または進行遅延用医薬組成物の製造のための、請求項１記載の遊離形または薬学的に許容される塩形の式(Ｉ)の化合物の使用。
【請求項１７】
処置を必要とする対象における認知症の予防、処置または進行遅延の方法であって、該対象に治療的有効量の請求項１記載の遊離形または薬学的に許容される塩形の式(Ｉ)の化合物を投与することを含む、方法。
【請求項１８】
認知症で観察される行動障害の予防、処置または進行遅延において使用するための、請求項１記載の遊離形または薬学的に許容される塩形の式(Ｉ)の化合物を活性剤として含む、医薬組成物。
【請求項１９】
認知症で観察される行動障害の予防、処置または進行遅延用医薬組成物の製造のための、請求項１記載の遊離形または薬学的に許容される塩形の式(Ｉ)の化合物の使用。
【請求項２０】
処置を必要とする対象における認知症で観察される行動障害の予防、処置または進行遅延の方法であって、該対象に治療的有効量の請求項１記載の遊離形または薬学的に許容される塩形の式(Ｉ)の化合物を投与することを含む、方法。
【公表番号】特表２００８−５０８２１６（Ｐ２００８−５０８２１６Ａ）
【公表日】平成２０年３月２１日（２００８．３．２１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−５２３０００（Ｐ２００７−５２３０００）
【出願日】平成１７年７月２６日（２００５．７．２６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００５／００８１１３
【国際公開番号】ＷＯ２００６／０１０５９１
【国際公開日】平成１８年２月２日（２００６．２．２）
【公序良俗違反の表示】
（特許庁注：以下のものは登録商標）
１．ＴＥＦＬＯＮ
【出願人】（５９７０１１４６３）ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト (942)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２０年３月２１日（２００８．３．２１）
【国際特許分類】
【出願日】平成１７年７月２６日（２００５．７．２６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００５／００８１１３
【国際公開番号】ＷＯ２００６／０１０５９１
【国際公開日】平成１８年２月２日（２００６．２．２）
【公序良俗違反の表示】
（特許庁注：以下のものは登録商標）
１．ＴＥＦＬＯＮ
【出願人】（５９７０１１４６３）ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト (942)
【Ｆターム（参考）】
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