キノリンカリウムチャネル阻害剤
本発明は、心不整脈などを治療するカリウムチャネル阻害剤として有用な、構造式（Ｉ）
【化１】
を有する化合物に関連する。
【化１】
を有する化合物に関連する。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
本発明は、カリウムチャネル阻害剤として有用な化合物に広く関係する。このクラスの化合物は、心不整脈等の治療と予防に用いられるＫｖ１．５アンタゴニストとして、また免疫抑制疾患や自己免疫疾患等の治療に用いられるＫｖ１．３阻害剤として有用である可能性がある。
【０００２】
電位依存性カリウムチャネル（Ｋｖ）は、４つのαサブユニットによって構成される多量体膜タンパク質であり、しばしばアクセサリーβサブユニットを伴う。典型的にＫｖチャネルは、膜電位が静止中は閉ざされているが、膜の脱分極があると開かれる。それらは活動電位の再分極に関係しており、したがって神経及び筋肉繊維の電気興奮性に関係する。カリウムチャネルのＫｖ１クラスには少なくとも７つの同族Ｋｖ１が含まれ、それらはＫｖ１．１、Ｋｖ１．３、Ｋｖ１．５などである。機能的電位依存性Ｋ＋チャネルは、同一のサブユニットから成るホモオリゴマーか、若しくは異なるサブユニット組成のヘテロオリゴマーとして存在し得る。この現象は、Ｋ＋チャネルの広範な多様性によるものと考えられている。しかし、本来のＫ＋チャネルのサブユニット組成と、それら特定のチャネルが果たす生理的な役割は、ほとんどの場合まだ明らかにされていない。
【０００３】
Ｋｖ１．３電位依存性カリウムチャネルは、ニューロン、血球、破骨細胞及びＴリンパ球の中に存在する。Ｋｖ１．３阻害による膜の脱分極は、Ｔ細胞増殖を防ぐ効果的な方法であることが示されたため、多くの自己免疫病状への適用が可能である。ヒトのＴリンパ球の細胞膜におけるＫ＋チャネルの阻害は、Ｔ細胞の活性化において重要とされる細胞内Ｃａ＋＋ホメオスタシスを調整することによって免疫抑制反応を引き起こす上で、何らかの役割を果たしているものと考えられている。Ｋｖ１．３チャネルの遮断は、免疫抑制反応を引き起こすための新規メカニズムとして、すでに提案されている（Ｃｈａｎｄｙら、Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１６０：３６９，１９８４；Ｄｅｃｏｕｒｓｅｙら、Ｎａｔｕｒｅ，３０７：４６５，１９８４）。しかし、これら初期の研究で採用されたＫ＋チャネル遮断剤（ブロッカー）は非選択性であった。のちの研究で、Ｔ細胞においてＫｖ１．３のみを遮断するマルガトキシンが、ｉｎ ｖｉｔｒｏ及びｉｎ ｖｉｖｏモデルにおいて免疫抑制活性を示した（Ｌｉｎら、Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ，１７７：６３７，１９９３）。しかし、この化合物の治療上の有用性は、その強力な毒性により制限される。最近になり、１つのクラスの化合物が、上述の薬物に代わる魅力的な代替候補として報告されている（米国特許第５，６７０，５０４号、第５，６３１，２８２号、第５，６９６，１５６号、第５，６７９，７０５号、及び第 ５，６９６，１５６号）。これらの化合物は、従来の薬物が持つ活性／毒性の問題にある程度対処するが、分子量が高く、一般に、単離が面倒であり、労力のかかる天然物の合成操作により調製される。
【０００４】
心房細動（ＡＦ）は、臨床において最も一般的な心不整脈であり、人口の老齢化によって今後ますます増えるものと見込まれる。少なめに見積もっても、２００万人を超すアメリカ人が患っており、ＡＦは心臓血管系疾患による入院患者全体の５％以上にあたり、また、ＡＦは卒中の危険を３倍から５倍増すと見込まれている（Ｋａｎｎｅｌら、Ａｍ．Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｌ．，８２：２Ｎ−９Ｎ，１９９８）。ＡＦによって死に至ることは稀だが、心機能を損ない、鬱血心不全、血栓塞栓症、心室細動などの合併症に至ることがある。
【０００５】
再入励起（リエントリー）は、ヒトの上室性不整脈の原因となる重要なメカニズムであることが示されている（Ｎａｔｔｅｌ，Ｓ．，Ｎａｔｕｒｅ，４１５：２１９−２２６，２００２）。再入励起は、複数のリエントリー回路の開始と維持が同時に存在し、ＡＦを維持させるため、遅い伝導速度と十分短い不応期との微妙なバランスが必要である。活動電位持続期間（ＡＰＤ）を長引かせることによる心筋の不応期の増加は、再入性不整脈を予防及び／または終結できる。活動電位維持期間は、再分極するカリウム電流ＩＫｒ、ＩＫｓ、ＩＫｕｒと、一過性外向き電流Ｉｔｏの貢献度によって決まる。したがって、これらの電流のいずれかに作用する遮断剤は、ＡＰＤを増し、抗不整脈効果をもたらすことが期待される。
【０００６】
現在利用できる抗不整脈剤は、心室不整脈及び心房または上室性不整脈の治療薬として開発されたものである。悪性心室不整脈は直ちに生命を脅かすものであり、緊急治療が必要である。心室不整脈の薬剤治療には、クラスＩａ（例えばプロカインアミド、キニジン）、クラスＩｃ（例えばフレカイニド、プロパフェノン）、クラスＩＩＩ（アミオダロン）の薬剤が含まれるが、前記薬剤は重大な催不整脈作用の危険を呈する。これらのクラスＩ及びＩＩＩの薬剤はＡＦを洞律動に変換してＡＦの再発を予防することが示されている（Ｍｏｕｎｓｅｙ，ＪＰ，ＤｉＭａｒｃｏ，ＪＰ，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，１０２：２６６５−２６７０）が、致死の可能性を持つ心室性催不整脈という容認できない危険を呈し、したがって死亡率を増す可能性がある（Ｐｒａｔｔ，ＣＭ，Ｍｏｙｅ，ＬＡ，Ａｍ．Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｌ．，６５：２０Ｂ−２９Ｂ，１９９０；Ｗａｌｄｏら、Ｌａｎｃｅｔ，３４８：７−１２，１９９６；Ｔｏｒｐ−Ｐｅｄｅｒｓｅｎら、Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ，９：２６９５−２７０４，２０００）。これらの所見は、より安全でより効能の優れた心房不整脈治療薬の開発という、いまだに満たされていない医療上の必要が明らかに存在することを示している。
【０００７】
クラスＩＩＩの抗不整脈剤は、心伝導または収縮機能の有意な低下を伴わずにＡＰＤを選択的に延長する作用を持つ。唯一承認されている選択的クラスＩＩＩ心房細動薬はドフェチリドであり、前記薬剤は、ヒトの心房及び心室に存在するＩＫの急速な活性化成分であるＩＫｒを遮断することによって抗不整脈効果を与える（Ｍｏｕｎｓｅｙ，ＪＰ，ＤｉＭａｒｃｏ，ＪＰ，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，１０２：２６６５−２６７０）。ＩＫｒ遮断剤は、伝導そのものに影響を与えずに心房と心室の両方でＡＰＤと不応期を増すため、理論的には、ＡＦのような不整脈の治療に有用な薬剤となる可能性を示す（Ｔｏｒｐ−Ｐｅｄｅｒｓｅｎら、Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ，９：２６９５−２７０４，２０００）。しかし、これらの薬剤は遅い心拍数での催不整脈作用の危険を高める主な原因となる。例えば、これらの化合物を利用した場合に、多形性心室性頻拍（トルサード・ト・ポワント）が見られた（Ｒｏｄｅｎ，Ｄ．Ｍ．“クラスＩＩＩ抗不整脈薬治療の現状”，Ａｍ Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｌ．，７２：４４Ｂ−４９Ｂ，１９９３）。遅い心拍数でのこの過度の影響は「逆頻度依存」と呼ばれ、非頻度依存または前方頻度依存作用と対照的である（Ｈｏｎｄｅｇｈｅｍ，Ｌ．Ｍ．“Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ Ｃｌａｓｓ ＩＩＩ Ａｎｔｉａｒｒｈｙｔｈｍｉｃ Ａｇｅｎｔｓ”Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｃａｒｄｉｏｌ．，２０（Ｓｕｐｐｌ．２）：Ｓ１７−Ｓ２２）。
【０００８】
アミオダロンは、興味深いクラスＩＩＩ特性を有することが示されている（Ｓｉｎｇｈ Ｂ．Ｎ．，Ｖａｕｇｈａｎ Ｗｉｌｌｉａｍｓ Ｅ．Ｍ．“抗不整脈作用の第三のクラス：心房及び心室の細胞内電位ならびに心筋に対する他の他の薬理学的作用に対するＭＪ１９９９及びＡＨ３７４７の作用”Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，３９：６７５−６８９，１９７０；Ｓｉｎｇｈ Ｂ．Ｎ．，Ｖａｕｇｈａｎ Ｗｉｌｌｉａｍｓ Ｅ．Ｍ，“新しい抗狭心薬、アミオダロンの心筋に対する作用”，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，３９：６５７−６６７，１９７０）。ただし、アミオダロンは複数のイオンチャネルに影響するため、選択的なクラスＩＩＩ薬剤ではない。また、その副作用プロフィールのため、アミオダロンの使用は厳しく制限されている（Ｎａｄｅｍａｎｅｅ，Ｋ．“アミオダロンへの道のり”．Ｊ．Ａｍ．Ｃｏｌｌ．Ｃａｒｄｉｏｌ．，２０：１０６３−１０６５，１９９２；Ｆｕｓｔｅｒら、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，１０４：２１１８−２１５０，２００１；Ｂｒｉｌ，Ａ．Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２：１５４−１５９，２００２）。したがって、アミオダロンやクラスＩＩＩ薬剤など現在利用できる薬剤は、致死の可能性を持つ心室性催不整脈作用の発症を含む、重大な副作用の危険を呈する。
【０００９】
超急速活性化遅延整流Ｋ＋電流、すなわちＩＫｕｒは、ヒトの心室にはなく、心房に特異的に見られた。ヒトの心房におけるＩＫｕｒの分子相関は、Ｋｖ１．５と名付けられたカリウムチャネルである。Ｋｖ１．５ｍＲＮＡ（Ｂｅｒｔａｓｏ，Ｓｈａｒｐｅ，Ｈｅｎｄｒｙ及びＪａｍｅｓ，Ｂａｓｉｃ Ｒｅｓ．Ｃａｒｄｉｏｌ．，９７：４２４−４３３，２００２）及びタンパク質（Ｍａｙｓ，Ｆｏｏｓｅ，Ｐｈｉｌｉｐｓｏｎ及びＴａｍｋｕｎ，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，９６：２８２−２９２，１９９５）が、ヒト心房組織で検出されている。無傷のヒト心房筋細胞で、持続性外向き電流、すなわちＩｓｕｓまたはＩｓｏとしても知られる超急速活性化遅延整流Ｋ＋ 電流（ＩＫｕｒ）が同定されており、この電流はヒトＫ＋チャネルクローン（ｈＫｖ１．５，ＨＫ２）［Ｗａｎｇ，Ｆｅｒｍｉｎｉ及びＮａｔｔｅｌ，Ｃｉｒｃ．Ｒｅｓ．，７３：１０６１−１０７６，１９９３；Ｆｅｄｉｄａら、Ｃｉｒｃ．Ｒｅｓ．７３：２１０−２１６，１９９３；Ｓｎｙｄｅｒｓ，Ｔａｍｋｕｎ及びＢｅｎｎｅｔｔ，Ｊ．Ｇｅｎ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．，１０１：５１３−５４３，１９９３］及びラットの脳からの類似したクローン（Ｓｗａｎｓｏｎら、Ｎｅｕｒｏｎ，４：９２９−９３９，１９９０）によって発現されるものと同一の特性及び動態を有する。更に、ＩＫｕｒはその急速な活性化と、限定された遅い不活性により、ヒト心房における再分極に大きく寄与するものと考えられている。結果的に、特定のＩＫｕｒ遮断剤、すなわちＫｖ１．５を遮断する化合物は、現在のクラスＩＩＩ薬剤での治療中に見られる脱分極後の後天性長い不整脈惹起性のＱＴ症候群の原因となる他の化合物の欠点を、心室再分極の遅延を来たさずに心室における不応期を延長することなく、ヒトの心房における不応性を延長することによって克服する。これらの特性を示すＫｖ１．５遮断剤については記載されている（Ｐｅｕｋｅｒｔら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４６：４８６−４９８，２００３；Ｋｎｏｂｌｏｃｈら、Ｎａｕｎｙｎ−Ｓｃｈｍｅｄｉｅｂｅｒｇ’ｓ Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．３６６：４８２−２８７，２００２；Ｍｅｒｃｋ＆Ｃｏ．，Ｉｎｃ．ＷＯ０２２４６５５，２００２）。
【００１０】
本発明において説明される化合物は、Ｋｖ１．５アンタゴニストの新規構造のクラスである。
【００１１】
（発明の要約）
本発明は、一般構造式Ｉのカリウムチャネル阻害剤に関係する。
【００１２】
【化１】
【００１３】
本発明の化合物は、心不整脈等の治療と予防に有用である。また、式Ｉの化合物及び医薬担体を包含する医薬製剤も本発明の範囲に含まれる。
【発明の開示】
【００１４】
（発明の詳細な説明）
本発明は、式Ｉ
【００１５】
【化２】
の化合物または医薬的に許容されるその塩であり、式中、
Ａは
ａ） アリール環であり、前記アリール環において安定したアリール環原子は、独立して、未置換であるか、以下によって置換され、
１） ハロゲン、
２） ＮＯ２、
３） ＣＮ、
４） ＣＲ４６＝Ｃ（Ｒ４７Ｒ４８）２、
５）
【００１６】
【化３】
６） （ＣＲｉＲｊ）ｒＯＲ４６、
７） （ＣＲｉＲｊ）ｒＮ（Ｒ４６Ｒ４７）、
８） （ＣＲｉＲｊ）ｒＣ（Ｏ）Ｒ４６、
９） （ＣＲｉＲｊ）ｒＣ（Ｏ）ＯＲ４６、
１０） （ＣＲｉＲｊ）ｒＲ４６、
１１） （ＣＲｉＲｊ）ｒＳ（Ｏ）０−２Ｒ６１、
１２） （ＣＲｉＲｊ）ｒＳ（Ｏ）０−２Ｎ（Ｒ４６Ｒ４７）、
１３） ＯＳ（Ｏ）０−２Ｒ６１、
１４） Ｎ（Ｒ４６）Ｃ（Ｏ）Ｒ４７、
１５） Ｎ（Ｒ４６）Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ６１、
１６） （ＣＲｉＲｊ）ｒＮ（Ｒ４６）Ｒ６１、
１７） （ＣＲｉＲｊ）ｒＮ（Ｒ４６）Ｒ６１ＯＲ４７、
１８） （ＣＲｉＲｊ）ｒＮ（Ｒ４６）（ＣＲｋＲｌ）ｓＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４７Ｒ４８）、
１９） Ｎ（Ｒ４６）（ＣＲｉＲｊ）ｒＲ６１、
２０） Ｎ（Ｒ４６）（ＣＲｉＲｊ）ｒＮ（Ｒ４７Ｒ４８）、
２１） （ＣＲｉＲｊ）ｒＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４７Ｒ４８）、または
２２） オキソ、若しくは
ｂ）ヘテロアリール環であり、
Ｎ、ＯまたはＳから成る一群から選択される、１つ、２つ、３つ、または４つの環上へテロ原子を有する不飽和５員環
Ｎ、Ｏ及びＳから成る一群から選択される、１つ、２つ、３つ、または４つの環上へテロ原子を有する不飽和６員環、及び
Ｎ、ＯまたはＳから成る一群から選択される、１つ、２つ、３つ、または４つの環上へテロ原子を有する不飽和９員または１０員二環、から成る一群から選択され、
前記環において、安定なＳヘテロアリール環原子は、未置換であるか、オキソで単置換または二置換され、安定なＣまたはＮヘテロアリール環原子は、独立して、未置換であるか、以下によって置換され、
１） ハロゲン、
２） ＮＯ２、
３） ＣＮ、
４） ＣＲ４６＝Ｃ（Ｒ４７Ｒ４８）２、
５）
【００１７】
【化４】
６） （ＣＲｉＲｊ）ｒＯＲ４６、
７） （ＣＲｉＲｊ）ｒＮ（Ｒ４６Ｒ４７）、
８） （ＣＲｉＲｊ）ｒＣ（Ｏ）Ｒ４６、
９） （ＣＲｉＲｊ）ｒＣ（Ｏ）ＯＲ４６、
１０） （ＣＲｉＲｊ）ｒＲ４６、
１１） （ＣＲｉＲｊ）ｒＳ（Ｏ）０−２Ｒ６１、
１２） （ＣＲｉＲｊ）ｒＳ（Ｏ）０−２Ｎ（Ｒ４６Ｒ４７）、
１３） ＯＳ（Ｏ）０−２Ｒ６１、
１４） Ｎ（Ｒ４６）Ｃ（Ｏ）Ｒ４７、
１５） Ｎ（Ｒ４６）Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ６１、
１６） （ＣＲｉＲｊ）ｒＮ（Ｒ４６）Ｒ６１、
１７） （ＣＲｉＲｊ）ｒＮ（Ｒ４６）Ｒ６１ＯＲ４７、
１８） （ＣＲｉＲｊ）ｒＮ（Ｒ４６）（ＣＲｋＲｌ）ｓＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４７Ｒ４８）、
１９） Ｎ（Ｒ４６）（ＣＲｉＲｊ）ｒＲ６１、
２０） Ｎ（Ｒ４６）（ＣＲｉＲｊ）ｒＮ（Ｒ４７Ｒ４８）、
２１） （ＣＲｉＲｊ）ｒＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４７Ｒ４８）、または
２２） オキソ
Ｙは、ＣＨ２、ＮＲ５３、ＮＣ（Ｏ）Ｒ５３、Ｓ（Ｏ）０−２またはＯであり、
Ｇは、Ｈ２またはＯであり、
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒｈ、Ｒｉ、Ｒｊ、Ｒｋ及びＲｌは、独立して、
１） 水素、
２） Ｃ１−Ｃ６アルキル、
３） ハロゲン、
４） アリール、
５） Ｒ８０、
６） Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、及び
７） ＯＲ４、から成る一群から選択され、
前記のアルキル、アリール及びシクロアルキルは、未置換であるか、Ｒ７で単置換されるか、Ｒ７及びＲ１５で二置換されるか、Ｒ７、Ｒ１５及びＲ１６で三置換されるか、またはＲ７、Ｒ１５、Ｒ１６及びＲ１７で四置換され、
Ｒ１は、独立して、
１） 水素、
２） ハロゲン、
３） ＮＯ２、
４） ＣＮ、
５） ＣＲ４０＝Ｃ（Ｒ４１Ｒ４２）、
６）
【００１８】
【化５】
７） （ＣＲａＲｂ）ｎＯＲ４０、
８） （ＣＲａＲｂ）ｎＮ（Ｒ４０Ｒ４１）、
９） （ＣＲａＲｂ）ｎＣ（Ｏ）Ｒ４０、
１０） （ＣＲａＲｂ）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ４０、
１１） （ＣＲａＲｂ）ｎＲ４０、
１２） （ＣＲａＲｂ）ｎＳ（Ｏ）０−２Ｒ６、
１３） （ＣＲａＲｂ）ｎＳ（Ｏ）０−２Ｎ（Ｒ４０Ｒ４１）、
１４） ＯＳ（Ｏ）０−２Ｒ６、
１５） Ｎ（Ｒ４０）Ｃ（Ｏ）Ｒ４１、
１６） Ｎ（Ｒ４０）Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ６、
１７） （ＣＲａＲｂ）ｎＮ（Ｒ４０）Ｒ６、
１８） （ＣＲａＲｂ）ｎＮ（Ｒ４０）Ｒ６ＯＲ４１、
１９） （ＣＲａＲｂ）ｎＮ（Ｒ４０）（ＣＲｃＲｄ）ｔＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４１Ｒ４２）、
２０） Ｎ（Ｒ４０）（ＣＲａＲｂ）ｎＲ６、
２１） Ｎ（Ｒ４０）（ＣＲａＲｂ）ｎＮ（Ｒ４１Ｒ４２）、
２２）
【００１９】
【化６】
２３）
【００２０】
【化７】
２４）
【００２１】
【化８】
２５） （ＣＲａＲｂ）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４１Ｒ４２）、及び
２６） 未置換か、若しくは−ＯＨで単置換か二置換か三置換された、４員、５員または６員の含窒素へテロ環、から選択され、
Ｒ２、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は、独立して
１） 水素、
２） ハロゲン、
３） ＮＯ２、
４） ＣＮ、
５） ＣＲ４３＝Ｃ（Ｒ４４Ｒ４５）、
６）
【００２２】
【化９】
７） （ＣＲｅＲｆ）ｐＯＲ４３、
８） （ＣＲｅＲｆ）ｐＮ（Ｒ４３Ｒ４４）、
９） （ＣＲｅＲｆ）ｐＣ（Ｏ）Ｒ４３、
１０） （ＣＲｅＲｆ）ｐＣ（Ｏ）ＯＲ４３、
１１） （ＣＲｅＲｆ）ｐＲ４３、
１２） （ＣＲｅＲｆ）ｐＳ（Ｏ）０−２Ｒ６０、
１３） （ＣＲｅＲｆ）ｐＳ（Ｏ）０−２Ｎ（Ｒ４３Ｒ４４）、
１４） ＯＳ（Ｏ）０−２Ｒ６０、
１５） Ｎ（Ｒ４３）Ｃ（Ｏ）Ｒ４４、
１６） Ｎ（Ｒ４３）Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ６０、
１７） （ＣＲｅＲｆ）ｐＮ（Ｒ４３）Ｒ６０、
１８） （ＣＲｅＲｆ）ｐＮ（Ｒ４３）Ｒ６０ＯＲ４４、
１９） （ＣＲｅＲｆ）ｐＮ（Ｒ４３）（ＣＲｇＲｈ）ｑＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４４Ｒ４５）、
２０） Ｎ（Ｒ４３）（ＣＲｅＲｆ）ｐＲ６０、
２１） Ｎ（Ｒ４３）（ＣＲｅＲｆ）ｐＮ（Ｒ４４Ｒ４５）、及び
２２） （ＣＲｅＲｆ）ｐＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４３Ｒ４４）、から選択されるか、若しくは、Ｒ２及びＲ８は、独立して、上記に定義したものであり、Ｒ９及びＲ１０は、それらが結合する原子とともに環
【００２３】
【化１０】
を形成し、ここでＲｍは、Ｃ１−６アルキルであり、
Ｒ４、Ｒ４０、Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ４３、Ｒ４４、Ｒ４５、Ｒ４６、Ｒ４７、Ｒ４８、Ｒ４９、Ｒ５０、Ｒ５１、Ｒ５２及びＲ５３は、独立して、
１） 水素、
２） Ｃ１−Ｃ６アルキル、
３） Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、
４） アリール、
５） Ｒ８１、
６） ＣＦ３、
７） Ｃ２−Ｃ６アルケニル、及び
８） Ｃ２−Ｃ６アルキニル、から選択され、
前記のアルキル、アリール及びシクロアルキルは、未置換であるか、Ｒ１８で単置換されるか、Ｒ１８及びＲ１９で二置換されるか、Ｒ１８、Ｒ１９及びＲ２０で三置換されるか、またはＲ１８、Ｒ１９、Ｒ２０及びＲ２１で四置換され、
Ｒ５は、独立して、
１） 水素、
２） ハロゲン、
３） ＣＮ、
４） Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４９Ｒ５０）、
５） Ｃ（Ｏ）ＯＲ４９、
６） Ｓ（Ｏ）０−２Ｎ（Ｒ４９Ｒ５０）、
７） Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ６２、
８） Ｃ１−Ｃ６アルキル、
９） Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、
１０） Ｒ８２、から選択され、
前記のアルキル、アリール及びシクロアルキルは、未置換であるか、Ｒ２２で単置換されるか、Ｒ２２及びＲ２３で二置換されるか、Ｒ２２、Ｒ２３及びＲ２４で三置換されるか、またはＲ２２、Ｒ２３、Ｒ２４及びＲ２５で四置換され、
Ｒ６、Ｒ６０、Ｒ６１、Ｒ６２及びＲ６３は、独立して、
１） Ｃ１−Ｃ６アルキル、
２） アリール、
３） Ｒ８３、及び
４） Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、から選択され、
前記のアルキル、アリール及びシクロアルキルは、未置換であるか、Ｒ２６で単置換されるか、Ｒ２６及びＲ２７で二置換されるか、Ｒ２６、Ｒ２７及びＲ２８で三置換されるか、またはＲ２６、Ｒ２７、Ｒ２８及びＲ２９で四置換され、
Ｒ７、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９及びＲ７０は、独立して、
１） Ｃ１−Ｃ６アルキル、
２） ハロゲン、
３） ＯＲ５１、
４） ＣＦ３、
５） アリール、
６） Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、
７） Ｒ８４、
８） Ｓ（Ｏ）０−２Ｎ（Ｒ５１Ｒ５２）、
９） Ｃ（Ｏ）ＯＲ５１、
１０） Ｃ（Ｏ）Ｒ５１、
１１） ＣＮ、
１２） Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５１Ｒ５２）、
１３） Ｎ（Ｒ５１）Ｃ（Ｏ）Ｒ５２、
１４） Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ６３、
１５） ＮＯ２、及び
１６） Ｎ（Ｒ５１Ｒ５２）、から選択され、
Ｒ８０、Ｒ８１、Ｒ８２、Ｒ８３及びＲ８４は、独立して、Ｎ、Ｏ及びＳの一群から選択される１つ、２つ、３つ、または４つの環上へテロ原子を有する不飽和または飽和４員〜６員単環、及びＮ、ＯまたはＳの一群から選択される１つ、２つ、３つまたは４つの環上へテロ原子を有する不飽和または飽和９員または１０員二環、から成る未置換または置換のへテロ環の一群より選択され、
ｎ、ｐ、ｑ、ｒ、ｓ及びｔは、独立して、０、１、２、３、４、５または６であり、
ｕは、０、１、または２であり、そして、
ｖは、０、１、または２である。
【００２４】
本発明の化合物若しくは医薬的に許容されるその塩の１クラスとして、
Ａは、未置換であるか若しくは上記に定義した置換基を有するフェニルから選択されるアリール環であるか、またはピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、インドール、ピロロピリジン、ベンズイミダゾール、ベンゾキサゾール、ベンゾチアゾール及びベンゾキサジアゾールから成る一群から選択される、未置換であるか若しくは上記に定義した置換基を有するヘテロアリール環であり、
Ｒ２、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は、独立して、
１） 水素、
２） ハロゲン、
３） ＯＲ４３、及び
４） （ＣＲｅＲｆ）ｐＲ４３、からなる一群から選択されるか、
若しくは、Ｒ２及びＲ８は、独立して、上記に定義したものであり、Ｒ９及びＲ１０は、それらが結合する原子とともに環
【００２５】
【化１１】
を形成し、ここでＲｍは、Ｃ１−６アルキルであり、そして
Ｒ１は、独立して、
１） 水素、
２） ハロゲン、
３） ＣＮ、
４） ＯＲ４０、
５） Ｎ（Ｒ４０Ｒ４１）、
６） Ｃ（Ｏ）ＯＲ４０、
７） Ｒ８１、
８） Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ６、
９） Ｎ（Ｒ４０）（ＣＲａＲｂ）ｎＲ６、式中、Ｒ６＝Ｒ８３であり、
１０） Ｎ（Ｒ４０）（ＣＲａＲｂ）ｎＮ（Ｒ４１Ｒ４２）、
１１）
【００２６】
【化１２】
１２）
【００２７】
【化１３】
１３） Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４１Ｒ４２）、及び
１４） 未置換か、若しくは−ＯＨで単置換か二置換か三置換された、４員、５員または６員の含窒素ヘテロ環、から選択される。
【００２８】
当該クラスの本発明化合物若しくは医薬的に許容されるその塩の１のサブクラスにおいて、Ｒ２、Ｒ８及びＲ１０は水素であり、Ｒ９はＯＲ４３である。
【００２９】
当該サブクラスの化合物若しくは医薬的に許容されるその塩の１のグループにおいて、Ｒ１は、Ｃｌ、ＯＲ４０及びＮＨＲ４０から成る一群から選択される。
【００３０】
当該グループの化合物若しくは医薬的に許容されるその塩の１のサブグループにおいて、Ａは、未置換またはハロゲンで置換されたアリール環である。
【００３１】
該サブグループの化合物若しくは医薬的に許容されるその塩の１のファミリーにおいて、Ｒ５は、ＣＮである。
【００３２】
当該ファミリーの化合物若しくは医薬的に許容されるその塩のサブファミリーにおいて、Ａは、フルオロフェニルまたはクロロフェニルであり、
Ｒ１は、以下の一群から選択され、
−ＯＣＨ２ＣＨＣＨ２、−ＯＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、−Ｏ（ＣＨ２）３ＣＨＣＨ２、−ＯＣＨ３、−Ｏ（ＣＨ２）３ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、Ｃｌ、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＮＨＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、−ＮＨＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、
【００３３】
【化１４】
Ｒ９は、−ＯＣＨ３である。
【００３４】
好ましい実施形態は、以下から成る一群から選択される化合物である。
２−（アリルオキシ）−４−（３−フルオロフェニル）−６−メトキシキノリン−３−カルボニトリル、
（±）−２−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−４−（３−フルオロフェニル）−６−メトキシキノリン−３−カルボニトリル、
４−（３−フルオロフェニル）−６−メトキシ−２−［（３−ピリジン−３−イル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メトキシ］キノリン−３−カルボニトリル、
４−（３−フルオロフェニル）−６−メトキシ−２−［（３−ピリジン−３−イル）メトキシ］キノリン−３−カルボニトリル、
（±）−４−（３−フルオロフェニル）−６−メトキシ−２−［（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メトキシ］キノリン−３−カルボニトリル、
４−（３−フルオロフェニル）−６−メトキシ−２−（ペント−４−エンイルオキシ）キノリン−３−カルボニトリル、
（±）−２−［（４，５−ジヒドロキシペンチル）オキシ］−４−（３−フルオロフェニル）−６−メトキシキノリン−３−カルボニトリル、
２−クロロ−４−（３−フルオロフェニル）−６−メトキシキノリン−３−カルボニトリル、
２−クロロ−４−（３−クロロフェニル）−６−メトキシキノリン−３−カルボニトリル、
（２Ｓ）−２−［（２，３−ジヒドロキシプロピル）アミノ］−４−（３−フルオロフェニル）−６−メトキシキノリン−３−カルボニトリル、
（２Ｒ）−２−［（２，３−ジヒドロキシプロピル）アミノ］−４−（３−フルオロフェニル）−６−メトキシキノリン−３−カルボニトリル、
（３Ｒ，４Ｒ）−２−（３，４−ジヒドロキシピロリジン−１−イル）−４−（３−フルオロフェニル）−６−メトキシキノリン−３−カルボニトリル、
（３Ｓ，４Ｓ）−２−（３，４−ジヒドロキシピロリジン−１−イル）−４−（３−フルオロフェニル）−６−メトキシキノリン−３−カルボニトリル、
４−（３−フルオロフェニル）−６−メトキシ−２−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）キノリン−３−カルボニトリル、
２−（２−（Ｎ−モルホリニル）エチルアミノ）−６−メトキシ−４−（３−フルオロフェニル）キノリン−３−カルボニトリル、
２−（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）エチルアミノ）−６−メトキシ−４−（３−フルオロフェニル）キノリン−３−カルボニトリル、
２−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−６−メトキシ−４−（３−クロロフェニル）キノリン−３−カルボニトリル、及び、
２−（テトラヒドロフラニルメチルアミノ）−６−メトキシ−４−（３−クロロフェニル）キノリン−３−カルボニトリル、
２−（アリルオキシ）−４−（３−フルオロフェニル）−６−メトキシキノリン−３−カルボニトリル、
（±）−２−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−４−（３−フルオロフェニル）−６−メトキシキノリン−３−カルボニトリル、
４−（３−フルオロフェニル）−６−メトキシ−２−［（３−ピリジン−３−イル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メトキシ］キノリン−３−カルボニトリル、
４−（３−フルオロフェニル）−６−メトキシ−２−［（３−ピリジン−３−イル）メトキシ］キノリン−３−カルボニトリル、
（±）−４−（３−フルオロフェニル）−６−メトキシ−２−［（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メトキシ］キノリン−３−カルボニトリル、
４−（３−フルオロフェニル）−６−メトキシ−２−（ペント−４−エンイルオキシ）キノリン−３−カルボニトリル、
（±）−２−［（４，５−ジヒドロキシペンチル）オキシ］−４−（３−フルオロフェニル）−６−メトキシキノリン−３−カルボニトリル、
２−クロロ−４−（３−フルオロフェニル）−６−メトキシキノリン−３−カルボニトリル、
（２Ｓ）−２−［（２，３−ジヒドロキシプロピル）アミノ］−４−（３−フルオロフェニル）−６−メトキシキノリン−３−カルボニトリル、
（２Ｒ）−２−［（２，３−ジヒドロキシプロピル）アミノ］−４−（３−フルオロフェニル）−６−メトキシキノリン−３−カルボニトリル、
（３Ｒ，４Ｒ）−２−（３，４−ジヒドロキシピロリジン−１−イル）−４−（３−フルオロフェニル）−６−メトキシキノリン−３−カルボニトリル、
（３Ｓ，４Ｓ）−２−（３，４−ジヒドロキシピロリジン−１−イル）−４−（３−フルオロフェニル）−６−メトキシキノリン−３−カルボニトリル、及び
４−（３−フルオロフェニル）−６−メトキシ−２−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）キノリン−３−カルボニトリル、または医薬的に許容されるその塩。
【００３５】
上記の化合物は下記に説明するＫｖ１．５のアッセイの１つ以上において活性がある。
【００３６】
本発明の別の実施形態は、哺乳動物におけるある病状を治療または予防する方法であり、前記状態の治療または予防はＫｖ１．５の阻害によって有効または可能となり、前記方法は、Ｋｖ１．５の阻害に有効な量の式Ｉの化合物を投与する過程を包含する。
【００３７】
１つの好ましい実施形態は、例えば心房細動、心房粗動、心房不整脈及び上室性頻拍症など、哺乳動物の心不整脈の治療または予防の方法であり、前記方法は式Ｉの化合物を治療有効量投与する過程を包含する。
【００３８】
別の好ましい実施形態は、卒中など血栓塞栓症を予防する方法である。
【００３９】
別の好ましい実施形態は、鬱血心不全を予防する方法である。
【００４０】
別の好ましい実施形態は、エイズ、癌、老年性認知症、外傷（傷の治癒、手術、ショックを含む）、慢性細菌感染症、一部の中枢神経系疾患及び臓器または組織移植に対する抵抗、骨髄移植により発症する移植片対宿主疾患を含む病状など、免疫抑制が関係する免疫不全または免疫抑制を治療または予防する方法である。
【００４１】
この実施形態には、本発明の化合物を免疫抑制剤（ｉｍｍｕｎｏｓｕｐｐｒｅｓａｎｔ）とともに投与することによって免疫抑制（ｉｍｍｕｎｏｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ）を治療または予防するための方法が含まれる。
【００４２】
別の好ましい実施形態は、悪性度の低いグリオーマから高いものまで含むグリオーマの治療と予防の方法であり、好ましくは悪性度の高いものである。
【００４３】
別の好ましい実施形態は、心房細動を患う患者に正常な洞律動状態を誘発するための方法であり、前記方法において誘発された律動は、類似した体格と年齢的特徴を有する個人にとり正常なものと考えられ、前記方法は前記患者を本発明の化合物で治療する過程を包含する。
【００４４】
別の好ましい実施形態は、患者の頻拍症（すなわち、例えば毎分１００回のように急速な心拍数）を治療する方法であり、前記方法は、該患者を抗頻拍装置（例えば心臓細動除去器またはペースメーカー）と本発明の化合物とを組み合わせて治療する過程を包含する。
【００４５】
また、本発明には、医薬的に許容される担体と、式Ｉの化合物若しくは医薬的に許容される結晶形または水和物とを含む医薬製剤も含まれる。
【００４６】
１つの好ましい実施形態は、式Ｉの化合物の医薬的組成物であり、この組成にはさらに２つ目の作用物質が含まれる。
【００４７】
本発明の化合物は非対称中心または非対称軸を有する場合があり、本発明にはすべての光学異性体とそれらの混合物が含まれる。特に言及しない限り、１つの異性体に関する説明は両方の異性体に適用する。
【００４８】
加えて、炭素−炭素二重結合を伴う化合物はＺ−及びＥ−型を生ずる可能性があり、これらのすべての異性体形が本発明に含まれる。
【００４９】
特に注記しない限り、「アルキル」とは、特定の数の炭素原子を持つすべての異性体を含む分岐鎖及び直鎖の飽和脂肪族炭化水素基を含む。本明細書全般にわたり、アルキル基に一般に用いられる略語が使われており、例えばメチルを「Ｍｅ」またはＣＨ３とし、エチルを「Ｅｔ」またはＣＨ２ＣＨ３とし、プロピルを「Ｐｒ」またはＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３とし、ブチルを「Ｂｕ」またはＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３とするなどである。例えば、「Ｃ１−６アルキル」（またはＣ１−Ｃ６アルキル）は直鎖または分岐鎖アルキル基を表し、特定の数の炭素原子を持つ全ての異性体が含まれる。Ｃ１−６アルキルは、すべてのヘキシルアルキル及びペンチルアルキルの異性体を含み、また、ｎ−、イソ、ｓｅｃ及びｔ−ブチル、ｎ−及びイソプロピル、エチル及びメチルを含む。「Ｃ１−４アルキル」とはｎ−、イソ、ｓｅｃ及びｔ−ブチル、ｎ−及びイソプロピル、エチル及びメチルを示す。
【００５０】
「アルコキシ」とは、指示された炭素原子数が酸素橋を介して結合している直鎖または分岐鎖アルキル基を表す。
【００５１】
「アルキレン」という用語は、特定の数の炭素原子を有する二価炭化水素ラジカルを示し、例えばＣ３アルキレンは−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−によって表されるプロピレン部分である。
【００５２】
「アルケニル」という用語は、二重結合によって結合した炭素原子を少なくとも２つ含む分岐鎖及び直鎖不飽和炭化水素基を含む。アルケンエチレンは、例えば「ＣＨ２ＣＨ２」または「Ｈ２Ｃ＝ＣＨ２」として表される。例えば「Ｃ２−５アルケニル」（または「Ｃ２−Ｃ５アルケニル」）は、２つから５つの炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルケニル基を示し、すべてのペンテニル異性体と、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、１−プロペニル、２−プロペニル及びエテニル（またはエチレニル）を含む。「Ｃ２−３アルケニル」など類似した用語は、類似した意味を持つ。
【００５３】
「アルキニル」という用語は、三重結合によって結合した炭素原子を少なくとも２つ含む分岐鎖及び直鎖不飽和炭化水素基を含む。アルキンアセチレンは、例えば「ＣＨＣＨ」または
【００５４】
【化１５】
として表される。例えば「Ｃ２−５アルキニル」（または「Ｃ２−Ｃ５アルキニル」）は、２つから５つの炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルキニル基を示し、すべてのペンチニル異性体と、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−プロピニル、２−プロピニル及びエチニル（またはアセチレニル）を含む。「Ｃ２−３アルキニル」など類似した用語は、類似した意味を持つ。
【００５５】
特に注記しない限り、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル及びアルキレン基は、未置換であるか、またはハロ、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、ＣＦ３、ＮＨ２、Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、ＮＯ２、オキソ、ＣＮ、Ｎ３、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）０−２−、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）０−２（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、Ｈ２Ｎ−Ｃ（ＮＨ）−、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＣＦ３、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）ＯＣ（Ｏ）−、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）１−２（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、アリール、アラルキル、ヘテロ環、ヘテロ環アルキル、ハロアリール、ハロアラルキル、ハロヘテロ環、ハロヘテロ環アルキル、シアノアリール、シアノアラルキル、シアノヘテロ環及びシアノヘテロ環アルキルにより各炭素原子上の１つから３つの置換基で置換される。
【００５６】
「Ｃ０−６アルキル」などの表現で使われる「Ｃ０」という用語は、直接共有結合を表す。同様に、ある基における一定の原子数の存在を定義する整数がゼロに等しいということは、そこに隣接する原子が結合によって直接に結合していることを示す。例えば、構造
【００５７】
【化１６】
において、ｗはゼロ、１または２に等しい整数を表し、ｗがゼロであるとき、構造は
【００５８】
【化１７】
となる。
【００５９】
「Ｃ３−８シクロアルキル」（またはＣ３−Ｃ８「シクロアルキル」）という用語は、合計３つから８つの炭素原子を有するアルカン環を表す（すなわち、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチル）。「Ｃ３−７シクロアルキル」、「Ｃ３−６シクロアルキル」、「Ｃ５−７シクロアルキル」という用語などは、類似した意味を持つ。
【００６０】
「ハロゲン」（または「ハロ」）という用語は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素（若しくはフルオロ（Ｆ）、クロロ（Ｃｌ）、ブロモ（Ｂｒ）及びヨード（Ｉ）とも表される）を示す。
【００６１】
「Ｃ１−６ハロアルキル」（若しくは「Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル」または「ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６アルキル」とも表される）という用語は、上記において定義したように、ハロゲン置換基を１つ以上有するＣ１からＣ６の直鎖または分岐鎖アルキル基を表す。「Ｃ１−４ハロアルキル」という用語は、類似した意味を持つ。「Ｃ１−６フルオロアルキル」という用語は類似した意味を持つが、そのハロゲン置換基がフッ素（フルオロ）に限られる点で異なる。適したフルオロアルキルとして、（ＣＨ２）０−４ＣＦ３系（すなわちトリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、３，３，３−トリフルオロ−ｎ−プロピル等）が含まれる。
【００６２】
本書において用いられる「炭素環」（及び「ｃａｒｂｏｃｙｃｌｉｃ」または「ｃａｒｂｏｃｙｃｌｙｌ」など、そのバリエーション）は、特に言及しない限り、（ｉ）Ｃ３〜Ｃ８単環式飽和または不飽和環、または（ｉｉ）Ｃ７〜Ｃ１２二環式飽和または不飽和環の系を表す。（ｉｉ）の各環は、もう一方の環から独立しているか、縮合し、各環は飽和または不飽和である。前記炭素環は、任意の炭素原子で残りの分子と結合することができ、それにより安定な化合物となる。前記縮合二環式炭素環は、前記炭素環のサブセットであり、すなわち、「縮合二環式炭素環」という用語は、一般にＣ７〜Ｃ１０二環式環系を示し、前記系において、各環は飽和または不飽和であり、前記環系の各環は２つの隣接する炭素原子を共有する。１つの環が飽和でありもう一方も飽和である縮合二環式炭素環は飽和二環式環系である。１つの環がベンゼンでありもう一方が飽和である縮合二環式炭素環は不飽和二環式環系である。１つの環がベンゼンでありもう一方が不飽和である縮合二環式炭素環は不飽和環系である。飽和炭素環は、シクロアルキル環とも呼ばれ、例えばシクロプロピル、シクロブチルなどである。特に注記しない限り、炭素環は未置換であるか、またはＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルケニル、Ｃ１−６アルキニル、アリール、ハロゲン、ＮＨ２またはＯＨで置換される。前記縮合二環式不飽和炭素環の１つのサブセットは、１つの環がベンゼン環でありもう一方の環が飽和または不飽和であり、任意の炭素原子を介した結合によって安定な化合物がもたらされる二環式炭素環である。このサブセットの代表例として、以下が含まれる。
【００６３】
【化１８】
【００６４】
「アリール」という用語は、芳香族単式炭素環及び多環炭素環系を示し、前記アリールにおいて、多環系の個々の炭素環は縮合しているか、単一結合を介して互いに結合している。適したアリール基として、フェニル、ナフチル及びビフェニレニルが含まれる。
【００６５】
「ヘテロ環」（及び「ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ」または「ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｙｌ」など、そのバリエーション）という用語は、広く（ｉ）安定な４員〜８員の飽和または不飽和の単環か、（ｉｉ）安定な７員〜１２員の二環式環系を示し、（ｉｉ）の各環はその他の１つ以上の環から独立しているか、またはそれらと縮合しており、各環は飽和または不飽和であり、前記単環式または二環式環系は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１つ以上のヘテロ原子（例えば１つから６つのヘテロ原子または１つから４つのヘテロ原子）と残りの炭素原子を含み（前記単環は典型的に少なくとも１つの炭素原子を含み、前記環系は典型的に少なくとも２つの炭素原子を含む）、前記ヘテロ環において任意の１つ以上の窒素または硫黄のヘテロ原子は場合により酸化され、任意の１つ以上の窒素へテロ原子は場合により四級化される。前記へテロ環は、その結合によって安定な構造が生成される限り、いずれのヘテロ環原子または炭素原子と結合することもできる。前記へテロ環が置換基を有する場合、結果的に安定な化学構造が生成される限り、それらの置換基は、ヘテロ環原子であれ炭素原子であれ、前記環のどの原子とも結合し得るものと理解される。
【００６６】
本書において「置換Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル」、「置換アリール」及び「置換へテロ環」は、前記化合物の残りの部分との結合点に加え、１つから３つの置換基を有する環基を含むものと意図される。好ましくは、前記置換基は以下の一群から選択されるが、これらに限定されない。ハロ、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、ＣＦ３、ＮＨ２、Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、ＮＯ２、オキソ、ＣＮ、Ｎ３、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）０−２−、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）０−２（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、Ｈ２Ｎ−Ｃ（ＮＨ）−、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＣＦ３、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）ＯＣ（Ｏ）−、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）１−２（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロ環アルキル、ハロアリール、ハロアラルキル、ハロへテロ環、ハロヘテロ環アルキル、シアノアリール、シアノアラルキル、シアノへテロ環及びシアノへテロ環アルキル。
【００６７】
飽和へテロ環はヘテロ環のサブセットを成し、すなわち「飽和へテロ環」という用語は、一般に上記に定義したヘテロ環を示し、前記ヘテロ環において、その環系全体が（単環であるか多環であるかに関わらず）飽和されている。「飽和へテロ環」という用語は、４員〜８員の単環式飽和環または安定な７員〜１２員の二環式環系を示し、前記飽和へテロ環は炭素原子と、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１つ以上のヘテロ原子とを含む。代表例として、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼパニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル及びテトラヒドロフリル（またはテトラヒドロフラニル）が含まれる。
【００６８】
ヘテロ芳香族はヘテロ環の別のサブセットを成し、すなわち「ヘテロ芳香族」（若しくは「ヘテロアリール」）という用語は、一般に上記に定義したヘテロ環を示し、前記へテロ環において、その環系全体が（単環であるか多環であるかに関わらず）芳香族環系である。「ヘテロ芳香族環」という用語は、５員〜６員の単環式芳香族環または７員〜１２員の二環を示し、炭素原子と、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１つ以上のヘテロ原子とを含む。ヘテロ芳香族環の代表例として、ピリジル、ピロリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チエニル（またはチオフェニル）、チアゾリル、フラニル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル及びチアジアゾリルが含まれる。
【００６９】
二環へテロ環の代表例として、ベンゾトリアゾリル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、インドリニル、イソインドリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、クロマニル、イソクロマニル、テトラヒドロキノリニル、キノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、２，３ジヒドロベンゾフラニル、２，３−ジヒドロベンゾ−１，４−ジオキシニル（すなわち、
【００７０】
【化１９】
）、イミダゾ（２，１−ｂ）（１，３）チアゾール（すなわち、
【００７１】
【化２０】
）、及びベンゾ−１，３−ジオキソリル（すなわち、
【００７２】
【化２１】
）が挙げられる。本書の一部の文脈において、
【００７３】
【化２２】
は、その代わりに、隣接する２つの炭素原子に結合したメチレンジオキシを置換基として有するフェニルとも表現される。
【００７４】
特に明確に否定しない限り、「不飽和」環は、部分的または完全に不飽和な環である。例えば、「不飽和単環式Ｃ６炭素環」は、シクロヘキセン、シクロヘキサジエン及びベンゼンを示す。
【００７５】
特に明確に否定しない限り、本書において表される範囲は、その範囲内のものをすべて含む。例えば、「１つから４つのヘテロ原子」を含むヘテロ環という場合、そのヘテロ環は１つ、２つ、３つまたは４つのヘテロ原子を含むことができることを示す。
【００７６】
本発明の化合物を表し説明するいずれかの化学式かいずれかの構成要素において１回を越す変化が発生する場合は、各発生におけるその定義は、その他すべての発生でのその定義に依存しない。また、置換基及び／または変数の組み合わせは、前述の組み合わせの結果として安定な化合物が与えられる場合のみ許可される。
【００７７】
（例えば、「場合により１つ以上の置換基で置換されたアリール…」という表現での）「置換された」という用語は、命名済みの置換基による単置換及び多置換から、化学的に許容される単置換及び多置換（同一位置における複数の置換を含め）までを含む。
【００７８】
ピリジル Ｎ−オキシド部分を有する本発明の化合物においては、前記ピリジルＮ−オキシド部分の構造は、次のような従来の表記を用いて表され、
【００７９】
【化２３】
これらは同等の意味を持つ。
【００８０】
繰り返される用語を含む可変定義の場合、例えば（ＣＲｉＲｊ）ｒにおいて、ｒは整数２、Ｒｉは定義された変数、Ｒｊは定義された変数であり、Ｒｉの値はそれを含む各事例により異なる場合があり、Ｒｊの値はそれを含む各事例により異なる場合がある。例えば、Ｒｉ及びＲｊは、独立して、メチル、エチル、プロピル及びブチルから成る一群から選択される場合、（ＣＲｉＲｊ）２は、次のようになり得る。
【００８１】
【化２４】
【００８２】
医薬的に許容される塩は、金属（無機）塩と有機塩の両方を含む。それら塩の一覧は、『Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ』第１７版、１４１８頁（１９８５）に記載されている。当業者であれば、物理・化学的安定性、流動性、含水性、溶解性に基づき適切な塩が選択されることがよく理解される。当業者であれば、医薬的に許容される塩として、塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、二リン酸塩、臭化水素酸塩、及び硝酸塩などの無機酸塩、若しくはリンゴ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩またはパルモエート、サリチル酸塩及びステアリン酸塩などの有機酸塩が含まれることが理解され、これらに限定されない。
【００８３】
同様に、医薬的に許容されるカチオンとして、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アルミニウム、リチウム及びアンモニウム（特に第二級アミンを有するアンモニウム塩）が含まれるが、これらに限定されない。上述の理由により、本発明にとって好ましい塩として、カリウム塩、ナトリウム塩、カルシウム塩及びアンモニウム塩が含まれる。また、式Ｉの化合物の結晶形、水和物、溶媒和物も本発明の範囲に含まれる。
【００８４】
本発明の化合物を調製する方法を、以下のスキームに示す。特に説明しない限り、すべての変数は上記にて定義したとおりである。当業者にとり、その他の合成プロトコルは明白である。
【００８５】
【化２５】
【００８６】
【化２６】
【実施例】
【００８７】
以下の例は式Ｉの化合物の調製を示すものであるが、これらの例は、ここに添付した請求項にて説明される本発明を限定するものではない。提供される実施例は本発明の更なる理解を深めることを目的とする。採用された具体的な材料、種、条件は本発明を更に詳しく例証することを目的とし、本発明の合理的な範囲を限定するものではない。すべての事例において、各生成物のプロトンＮＭＲは、示された構造のそれと一致する。
【００８８】
実施例１
２−（アリルオキシ）−４−（３−フルオロフェニル）−６−メトキシキノリン−３−カルボニトリル
【００８９】
【化２７】
段階Ａ： （２−アミノ−５−メトキシフェニル）（３−フルオロフェニル）メタノン
０℃のパラアニシジン（８．１３ｇ、６６．０ｍｍｏｌ）のクロロベンゼン溶液（２５ｍＬ）に、ＢＣｌ３のジクロロメタン溶液（１Ｍ溶液７４．３ｍＬ、７４．３ｍｍｏｌ）を滴下した。混合液を室温で１時間攪拌したのち、３−フルオロベンゾニトリル（４．００ｇ、３３．０ｍｍｏｌ）とＡｌＣｌ３（５．０６ｇ、３７．９ｍｍｏｌ）のクロロベンゼン溶液（５０ｍＬ）に６０℃にてシリンジでゆっくりと移し入れた。すべて加え終えたのち、反応液を７０℃で３時間攪拌し、室温まで冷却し一晩攪拌した。水（１２５ｍＬ）を加え、混合液を８５℃で６時間攪拌した。室温まで冷却し、混合液を水に注ぎ入れ、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液及び食塩水で抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥後、ろ過し、真空濃縮した。得られた粗残留物をＳｉＯ２（５０−１００％ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサン）に通しフラッシュクロマトグラフィーで精製し、表題の生成物（１．８３ｇ、収率２３％）を赤色のオイルとして得た。生成物のプロトンＮＭＲは、表題化合物と一致した。
ＨＲＭＳ （ＥＳ） 精密質量計算値 Ｃ１４Ｈ１３ＦＮＯ２ （Ｍ＋Ｈ＋）：２４６．０９２９、測定値２４６．０９２５
【００９０】
段階Ｂ： ｛２−［（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ］−５−メトキシフェニル｝（３−フルオロフェニル）メタノン
（２−アミノ−５−メトキシフェニル）（３−フルオロフェニル）メタノン（０．９８４ｇ、４．０１ｍｍｏｌ）のジクロロエタン溶液（１５ｍＬ）に、４Ａ粉末モレキュラーシーブ（１ｇ）を加えたのち、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２．５５ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）及び酢酸（０．６９ｍＬ、１２．０ｍｍｏｌ）を加えた。２，４−ジメトキシベンズアルデヒド（０．６６７ｇ、４．０１ｍｍｏｌ）を加え、混合液を室温で３時間攪拌した。反応液を酢酸エチル及び飽和炭酸水素ナトリウム溶液に分配し、有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥後、ろ過し、真空濃縮した。表題生成物を赤色のオイル（１．６６ｇ）として単離し、追加精製を行わずに次の段階で用いた。
ＥＳＩ＋ ＭＳ： ３９６．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋
【００９１】
段階Ｃ： ２−シアノ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−［２−（３−フルオロベンゾイル）−４−メトキシフェニル］アセトアミド
室温のシアノ酢酸（４３．０ｍｇ、０．５１１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（１ｍＬ）に、ＰＣｌ５（１０６ｍｇ、０．５１１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合液を加熱して１０分間還流した。｛２−［（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ］−５−メトキシフェニル｝（３−フルオロフェニル）メタノン（１０１ｍｇ、０．２５５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（１ｍＬ）をそこに加え、反応液を更に１．５時間還流した。反応液を酢酸エチル及び飽和炭酸水素ナトリウム溶液に分配し、有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥後、ろ過し、真空濃縮した。表題生成物を黄色の泡状物質（１１７ｍｇ、収率９９％）として単離し、追加精製を行わずに次の段階で用いた。生成物のプロトンＮＭＲは、表題化合物と一致した。
ＥＳＩ＋ ＭＳ： ４６３．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋
【００９２】
段階Ｄ： １−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−（３−フルオロフェニル）−６−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボニトリル
２−シアノ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−［２−（３−フルオロベンゾイル）−４−メトキシフェニル］アセトアミド（５６．０ｍｇ、０．１２１ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（１ｍＬ）に、ナトリウムメトキシドのメタノール溶液（４．３７Ｍ溶液０．０８３ｍＬ、０．３６３ｍｍｏｌ）を加えた。混合液を加熱して、５分間還流したのち、室温まで冷却した。反応液を酢酸エチルと水に分配し、有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥後、ろ過し、真空濃縮した。粗残留物をＳｉＯ２（３０−５０％酢酸エチル／ヘキサン）に通しフラッシュクロマトグラフィーで精製し、表題生成物を黄色の泡状物質として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７．５６−７．６０（ｍ、１Ｈ）、７．３９（ｄ、Ｊ＝９．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５−７．３１（ｍ、２Ｈ）、７．１７−７．２１（ｍ、２Ｈ）、６．９１（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．７４（ｂｒｓ、１Ｈ）、６．５２（ｂｒｓ、１Ｈ）、６．３８（ｂｒｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．５４（ｓ、２Ｈ）、３．９５（ｓ、３Ｈ）、３．７７（ｓ、３Ｈ）、３．６７（ｓ、３Ｈ）ｐｐｍ。
ＨＲＭＳ （ＥＳ） 精密質量計算値 Ｃ２６Ｈ２２ＦＮ２Ｏ４ （Ｍ＋Ｈ＋）４４５．１５５８、測定値４４５．１５７４
【００９３】
段階Ｅ： ４−（３−フルオロフェニル）−６−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボニトリル
１−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−（３−フルオロフェニル）−６−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボニトリル（４２ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）の溶液（０．５ｍＬのジクロロメタンと１ｍＬのトリフルオロ酢酸）に、硫化ジメチル（０．１０ｍＬ）を加えた。反応物を２日間攪拌したのち、加熱して１０時間還流し、続いて真空濃縮した。その粗生成物を酢酸エチルを用いて粉砕し、表題生成物を淡黄色の固形物として得た。生成物のプロトンＮＭＲは、表題化合物と一致した。
ＨＲＭＳ （ＥＳ） 精密質量計算値 Ｃ１７Ｈ１１ＦＮ２Ｏ２ （Ｍ＋Ｈ＋） ２９５．０８７８、測定値２９５．０８７９
【００９４】
段階Ｆ： ２−（アリルオキシ）−４−（３−フルオロフェニル）−６−メトキシキノリン−３−カルボニトリル
０℃にて４−（３−フルオロフェニル）−６−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボニトリル（１．００ｇ、３．４０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（２０ｍＬ）に、水素化ナトリウム（鉱物油中６０％分散液１６３ｍｇ、４．０８ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、ヨウ化アリル（０．３４２ｍＬ、３．７４ｍｍｏｌ）を加え、反応液を２時間攪拌した。反応液を水でクエンチし、酢酸エチルと水に分配し、有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥後、ろ過し、真空濃縮した。得られた粗残留物をＳｉＯ２（５−６０％酢酸エチル／ヘキサン）に通しフラッシュクロマトグラフィーに供し、第２の溶出生成物を表題化合物として得た。生成物の１Ｈ ＮＭＲ、差異ｎＯｅ及びＨＭＱＣ ＮＭＲスペクトルデータは表題化合物のものと一致した。
ＥＳＩ＋ ＭＳ： ３３５．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋
【００９５】
実施例２
（±）−２−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−４−（３−フルオロフェニル）−６−メトキシキノリン−３−カルボニトリル、鏡像異性体Ａ
【００９６】
【化２８】
２−（アリルオキシ）−４−（３−フルオロフェニル）−６−メトキシキノリン−３−カルボニトリル（１４０ｍｇ、０．４１９ｍｍｏｌ）の溶液［ｔＢｕＯＨ：ＴＨＦ：水（１０：３：１）、１０ｍＬ］に、Ｎ−メチルモルホリンＮ−オキシド（４９ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を加え、続いてＯｓＯ４（１０６ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）水溶液（約０．５ｍＬ）を加えた。１８時間攪拌したのち、反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、１０％クエン酸溶液及び食塩水で洗浄し、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥後、ろ過し、真空濃縮した。得られた粗残留物（１４４ｍｇ）をＣｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ カラムに通しキラル分取ＨＰＬＣに供した（０．１％ジエチルアミンを含む８５％ヘキサン：ＥｔＯＨ）。第１溶出ピークを採取し、真空濃縮して表題の生成物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ （５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７．８１（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０（ｄｄｄ、Ｊ＝８．１、８．１、５．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４（ｄｄ、Ｊ＝９．０、２．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０（ｄｄｄ、Ｊ＝８．６、２．４、１．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５（ｍ、１Ｈ）、７．１９（ｂｒｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．８３（ｄ、Ｊ＝２．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．６８−４．７６（ｍ、２Ｈ）、４．１９（ｍ、１Ｈ）、３．８４（ｄｄ、Ｊ＝１１．６、４．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．７９（ｄｄ、Ｊ＝１１．６、５．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．７４（ｓ、３Ｈ）ｐｐｍ。
ＨＲＭＳ （ＥＳ） 精密質量計算値 Ｃ２０Ｈ１８ＦＮ２Ｏ４ （Ｍ＋Ｈ＋） ３６９．１２４５、測定値３６９．１１９５
【００９７】
実施例３
（±）−２−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−４−（３−フルオロフェニル）−６−メトキシキノリン−３−カルボニトリル、鏡像異性体Ｂ
【００９８】
【化２９】
実施例２の粗残留物をＣｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤカラムに通しキラル分取ＨＰＬＣに供した（０．１％ジエチルアミンを含む８５％ヘキサン：ＥｔＯＨ）。第２溶出ピークを採取し、真空濃縮して表題生成物を得た。生成物のプロトンＮＭＲは、表題化合物と一致した。
ＨＲＭＳ （ＥＳ） 精密質量計算値Ｃ２０Ｈ１８ＦＮ２Ｏ４ （Ｍ＋Ｈ＋） ３６９．１２４５、測定値３６９．１２３９
【００９９】
実施例４
４−（３−フルオロフェニル）−６−メトキシ−２−［（３−ピリジン−３−イル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メトキシ］キノリン−３−カルボニトリル
【０１００】
【化３０】
実施例１の段階Ｆの手順に従い、ヨウ化アリルの代わりに５−クロロメチル−３−（ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾールを用い、シリカゲル（酢酸エチル：ヘキサン）に通すフラッシュクロマトグラフィーによる精製ののち、第１溶出生成物として表題化合物を得た。生成物のプロトンＮＭＲは、表題化合物と一致した。生成物の１Ｈ ＮＭＲ、差異ｎＯｅ及びＨＭＱＣ ＮＭＲスペクトルデータは表題化合物のものと一致した。
ＨＲＭＳ （ＥＳ） 精密質量計算値Ｃ２５Ｈ１７ＦＮ５Ｏ３ （Ｍ＋Ｈ＋） ４５４．１３１０、測定値４５４．１３１３
【０１０１】
実施例５
４−（３−フルオロフェニル）−６−メトキシ−２−［（３−ピリジン−３−イル）メトキシ］キノリン−３−カルボニトリル
【０１０２】
【化３１】
４−（３−フルオロフェニル）−６−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボニトリル（５０．０ｍｇ、３．４０ｍｍｏｌ）の溶液（２ｍＬの１，２−ジメトキシエタン及び０．５ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）に、０℃にて水素化ナトリウム（鉱物油中６０％分散液１０．０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を加えた。１０分後、臭化リチウム（３０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を加え、反応液を１時間攪拌した。そこに２−（クロロメチル）ピリジン塩酸塩（３３ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を加えて反応を行い、室温まで昇温した。１８時間後、追加量の水素化ナトリウム（鉱物油中６０％分散液１０．０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を加えた。２４時間後、反応液を水でクエンチし、酢酸エチルと水に分配し、有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥後、ろ過し、真空濃縮した。分取逆相ＨＰＬＣによる精製ののち、第２溶出生成物として表題化合物を得た。生成物のプロトンＮＭＲは、表題化合物と一致した。生成物の１Ｈ ＮＭＲ、差異ｎＯｅ及びＨＭＱＣ ＮＭＲスペクトルデータは表題化合物のものと一致した。
ＨＲＭＳ （ＥＳ） 精密質量計算値 Ｃ２３Ｈ１７ＦＮ３Ｏ２ （Ｍ＋Ｈ＋） ３８６．１２９９、測定値３８６．１３０３
【０１０３】
実施例６
（±）−４−（３−フルオロフェニル）−６−メトキシ−２−［（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メトキシ］キノリン−３−カルボニトリル
【０１０４】
【化３２】
実施例１の段階Ｆの手順に従い、ヨウ化アリルの代わりに５−（クロロメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オンを用い、圧力管中、反応液を１２０℃で１６時間加熱し、分取逆相ＨＰＬＣによる精製ののち、表題化合物を得た（第１溶出生成物）。生成物の１Ｈ ＮＭＲ、差異ｎＯｅ、ＣＯＳＹ、ＨＭＢＣ及びＨＭＱＣ ＮＭＲスペクトルデータは表題化合物のものと一致した。
ＨＲＭＳ （ＥＳ） 精密質量計算値Ｃ２１Ｈ１７ＦＮ３Ｏ４ （Ｍ＋Ｈ＋） ３９４．１１９８、測定値３９４．１２０２
【０１０５】
実施例７
４−（３−フルオロフェニル）−６−メトキシ−２−（ペント−４−エンイルオキシ）キノリン−３−カルボニトリル
【０１０６】
【化３３】
実施例１の段階Ｆの手順に従い、ヨウ化アリルの代わりに５−ブロモペンテンを用い、酢酸エチル／ヘキサンを用いる結晶化による精製を行ったのち、更に分取逆相ＨＰＬＣにより精製を行い、表題化合物を得た（第１溶出生成物）。生成物の１Ｈ ＮＭＲ、差異ｎＯｅ及びＨＭＱＣ ＮＭＲスペクトルデータは表題化合物のものと一致した。
ＨＲＭＳ （ＥＳ） 精密質量計算値 Ｃ２２Ｈ２０ＦＮ２Ｏ２ （Ｍ＋Ｈ＋） ３６３．１５０４、測定値３６３．１５００
【０１０７】
実施例８
（±）−２−［（４，５−ジヒドロキシペンチル）オキシ］−４−（３−フルオロフェニル）−６−メトキシキノリン−３−カルボニトリル
【０１０８】
【化３４】
実施例２の手順に従い、２−（アリルオキシ）−４−（３−フルオロフェニル）−６−メトキシキノリン−３−カルボニトリルの代わりに４−（３−フルオロフェニル）−６−メトキシ−２−（ペント−４−エンイルオキシ）キノリン−３−カルボニトリルを用い、酢酸エチル／ヘキサンを用いて粗生成物を沈殿させて表題化合物を得た。生成物のプロトンＮＭＲは、表題化合物と一致した。
ＨＲＭＳ （ＥＳ） 精密質量計算値 Ｃ２２Ｈ２２ＦＮ２Ｏ４ （Ｍ＋Ｈ＋） ３９７．１５５８、測定値３９７．１５２０
【０１０９】
実施例９
２−クロロ−４−（３−フルオロフェニル）−６−メトキシキノリン−３−カルボニトリル
【０１１０】
【化３５】
４−（３−フルオロフェニル）−６−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボニトリル（１．１０ｇ、３．７４ｍｍｏｌ）のオキシ三塩化リン溶液（３０ｍＬ）を密閉圧力管中で、９０℃で２時間加熱した。溶液を室温まで冷却し、一晩放置した。混合液を酢酸エチルで希釈して０℃に冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を慎重に加えてクエンチした。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥したのち、ろ過し、真空濃縮して表題化合物を得た。
ＥＳＩ＋ ＭＳ： ３１３．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１１１】
実施例１０
（２Ｓ）−２−［（２，３−ジヒドロキシプロピル）アミノ］−４−（３−フルオロフェニル）−６−メトキシキノリン−３−カルボニトリル
【０１１２】
【化３６】
２−クロロ−４−（３−フルオロフェニル）−６−メトキシキノリン−３−カルボニトリル（６５．０ｍｇ、０．２０８ｍｍｏｌ）と（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピルアミン（１１４ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）の２−プロパノール溶液（１０ｍＬ）を密閉管中、１２０℃で６３時間加熱した。そこに追加量の（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピルアミン（５０ｍｇ）を加え、反応液を更に１２時間攪拌した。溶液を真空濃縮した。得られた粗残留物を分取逆相ＨＰＬＣで精製し、表題生成物を得た。生成物のプロトンＮＭＲは、表題化合物と一致した。
ＨＲＭＳ （ＥＳ） 精密質量計算値 Ｃ２０Ｈ１９ＦＮ３Ｏ３ （Ｍ＋Ｈ＋） ３６８．１４０５、測定値３６８．１３９８
【０１１３】
実施例１１
（２Ｒ）−２−［（２，３−ジヒドロキシプロピル）アミノ］−４−（３−フルオロフェニル）−６−メトキシキノリン−３−カルボニトリル
【０１１４】
【化３７】
実施例１０の手順に従い、（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピルアミンの代わりに（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピルアミンを用い、そして酢酸エチル／ヘキサンを用いて沈殿させ生成物を得て、続いて酢酸エチル／ヘキサンを用いて粉砕し、表題化合物を得た。生成物のプロトンＮＭＲは、表題化合物と一致した。
ＨＲＭＳ （ＥＳ） 精密質量計算値 Ｃ２０Ｈ１９ＦＮ３Ｏ３ （Ｍ＋Ｈ＋） ３６８．１４０５、測定値３６８．１４０５
【０１１５】
実施例１２
（３Ｒ，４Ｒ）−２−（３，４−ジヒドロキシピロリジン−１−イル）−４−（３−フルオロフェニル）−６−メトキシキノリン−３−カルボニトリル
【０１１６】
【化３８】
２−クロロ−４−（３−フルオロフェニル）−６−メトキシキノリン−３−カルボニトリル（６１．０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、（３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ジヒドロキシピロリジン（４３ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．０５５ｍＬ、０．４２ｍｍｏｌ）の２−プロパノール溶液（３ｍＬ）を、密閉管中、１２０℃で３日間加熱した。温度を１５０℃に昇温した。３日後、追加量の（３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ジヒドロキシピロリジン（４０ｍｇ）とトリエチルアミン（０．０５５ｍＬ）を加えた。合計１１日後、前記溶液を冷却し、酢酸エチルで希釈した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液及び食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥後、ろ過し、真空濃縮した。得られた粗残留物を酢酸エチル／ヘキサンを用いて再結晶化して精製した（４０ｍｇ、５４％）。生成物のプロトンＮＭＲは、表題化合物と一致した。
ＨＲＭＳ （ＥＳ） 精密質量計算値 Ｃ２１Ｈ１９ＦＮ３Ｏ３ （Ｍ＋Ｈ＋） ３８０．１４０５、測定値３８０．１４０１
【０１１７】
実施例１３
（３Ｓ，４Ｓ）−２−（３，４−ジヒドロキシピロリジン−１−イル）−４−（３−フルオロフェニル）−６−メトキシキノリン−３−カルボニトリル
【０１１８】
【化３９】
実施例１２の手順に従い、（３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ジヒドロキシピロリジンの代わりに（３Ｓ，４Ｓ）−３，４−ジヒドロキシピロリジンを用いて表題化合物を得た。生成物のプロトンＮＭＲは、表題化合物と一致した。
ＨＲＭＳ （ＥＳ） 精密質量計算値 Ｃ２０Ｈ１９ＦＮ３Ｏ３ （Ｍ＋Ｈ＋） ３６８．１４０５、測定値３６８．１４０１
【０１１９】
実施例１４
４−（３−フルオロフェニル）−６−メトキシ−２−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）キノリン−３−カルボニトリル
【０１２０】
【化４０】
実施例１２の手順に従い、（３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ジヒドロキシピロリジンの代わりに４−メチルイミダゾールを用い、トリエチルアミンの代わりにＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを用いて、表題化合物を得た。生成物のプロトンＮＭＲは、表題化合物と一致した。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ ８．３０（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｍ，１Ｈ），７．７２（ｄｄ，Ｊ＝９．３，３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｂｒｓ，１Ｈ），７．６０（ｍ，１Ｈ），７．５０−７．５５（ｍ，２Ｈ）６．８８（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ。
ＨＲＭＳ （ＥＳ） 精密質量計算値 Ｃ２１Ｈ１６ＦＮ４Ｏ （Ｍ＋Ｈ＋） ３５９．１３０３、測定値３５９．１３０５
【０１２１】
実施例１５
２−（アリルオキシ）−４−（３−フルオロフェニル）−６−メトキシキノリン−３−カルボニトリル
【０１２２】
【化４１】
段階Ａ：（２−アミノ−５−メトキシフェニル）（３−フルオロフェニル）メタノン
０℃のパラアニシジン（８．１３ｇ、６６．０ｍｍｏｌ）のクロロベンゼン溶液（２５ｍＬ）に、ＢＣｌ３のジクロロメタン溶液（１Ｍ７４．３ｍＬ、７４．３ｍｍｏｌ）を滴下した。混合液を室温で１時間攪拌したのち、該反応液を６０℃にて３−フルオロベンゾニトリル（４．００ｇ、３３．０ｍｍｏｌ）及びＡｌＣｌ３（５．０６ｇ、３７．９ｍｍｏｌ）のクロロベンゼン溶液（５０ｍＬ）にシリンジでゆっくりと移し入れた。すべて加え終えたのち、反応液を７０℃で３時間攪拌し、室温まで冷却し一晩攪拌した。水（１２５ｍＬ）を加え、混合液を８５℃で６時間攪拌した。室温まで冷却後、混合液を水に注ぎ入れ、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液及び食塩水で抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥後、ろ過し、真空濃縮した。得られた粗残留物をＳｉＯ２（５０−１００％ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサン）に通しフラッシュクロマトグラフィーで精製し、表題生成物（１．８３ｇ、収率２３％）を赤色のオイルとして得た。生成物のプロトンＮＭＲは、表題化合物と一致した。
ＨＲＭＳ （ＥＳ） 精密質量計算値 Ｃ１４Ｈ１３ＦＮＯ２ （Ｍ＋Ｈ＋） ２４６．０９２９、測定値２４６．０９２５
【０１２３】
段階Ｂ：｛２−［（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ］−５−メトキシフェニル｝（３−フルオロフェニル）メタノン
（２−アミノ−５−メトキシフェニル）（３−フルオロフェニル）メタノン（０．９８４ｇ、４．０１ｍｍｏｌ）のジクロロエタン溶液（１５ｍＬ）に、４Ａ粉末モレキュラーシーブ（１ｇ）を加えたのち、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２．５５ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）及び酢酸（０．６９ｍＬ、１２．０ｍｍｏｌ）を加えた。そこに２，４−ジメトキシベンズアルデヒド（０．６６７ｇ、４．０１ｍｍｏｌ）を加え、混合液を室温で３時間攪拌した。反応液を酢酸エチル及び飽和炭酸水素ナトリウム溶液に分配し、有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥後、ろ過し、真空濃縮した。表題生成物を赤色のオイル（１．６６ｇ）として単離し、追加精製を行わずに次の段階で用いた。
ＥＳＩ＋ ＭＳ： ３９６．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１２４】
段階Ｃ：２−シアノ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−［２−（３−フルオロベンゾイル）−４−メトキシフェニル］アセトアミド
シアノ酢酸（４３．０ｍｇ、０．５１１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（１ｍＬ）に、室温にてＰＣｌ５（１０６ｍｇ、０．５１１ｍｍｏｌ）を加えた。混合液を加熱し、１０分間還流した。｛２−［（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ］−５−メトキシフェニル｝（３−フルオロフェニル）メタノン（１０１ｍｇ、０．２５５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（１ｍＬ）をそこに加え、得られた反応液を更に１．５時間還流した。反応液を酢酸エチル及び飽和炭酸水素ナトリウム溶液に分配し、有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥後、ろ過し、真空濃縮した。表題生成物を黄色の泡状物質（１１７ｍｇ、収率９９％）として単離し、追加精製を行わずに次の段階で用いた。生成物のプロトンＮＭＲは、表題化合物と一致した。
ＥＳＩ＋ ＭＳ： ４６３．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１２５】
段階Ｄ：１−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−（３−フルオロフェニル）−６−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボニトリル
２−シアノ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−［２−（３−フルオロベンゾイル）−４−メトキシフェニル］アセトアミド（５６．０ｍｇ、０．１２１ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（１ｍＬ）に、ナトリウムメトキシドのメタノール溶液（４．３７Ｍ０．０８３ｍＬ、０．３６３ｍｍｏｌ）を加えた。前記溶液を加熱し、５分間還流したのち、室温まで冷却した。反応液を酢酸エチル及び水に分配し、有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥後、ろ過し、真空濃縮した。得られた粗残留物をＳｉＯ２（３０−５０％酢酸エチル／ヘキサン）に通しフラッシュクロマトグラフィーで精製し、表題生成物（５１ｍｇ、収率９５％）を黄色の泡状物質として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ （５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．５６−７．６０（ｍ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２５−７．３１（ｍ，２Ｈ），７．１７−７．２１（ｍ，２Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｂｒｓ，１Ｈ），６．５２（ｂｒｓ，１Ｈ），６．３８（ｂｒｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），５．５４（ｓ，２Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ。
ＨＲＭＳ （ＥＳ） 精密質量計算値 Ｃ２６Ｈ２２ＦＮ２Ｏ４ （Ｍ＋Ｈ＋） ４４５．１５５８、測定値４４５．１５７４
【０１２６】
段階Ｅ： ４−（３−フルオロフェニル）−６−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボニトリル
１−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−（３−フルオロフェニル）−６−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボニトリル（４２ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）の溶液（０．５ｍＬのジクロロメタンと１ｍＬのトリフルオロ酢酸）に、硫化ジメチル（０．１０ｍＬ）を加えた。２日間攪拌したのち、反応液を加熱し、１０時間還流し、真空濃縮した。得られた粗生成物を酢酸エチルを用いて粉砕し、表題生成物を淡黄色の固形物として得た。生成物のプロトンＮＭＲは、表題化合物と一致した。
ＨＲＭＳ （ＥＳ） 精密質量計算値 Ｃ１７Ｈ１１ＦＮ２Ｏ２ （Ｍ＋Ｈ＋）２９５．０８７８、測定値２９５．０８７９
【０１２７】
段階Ｆ：２−（アリルオキシ）−４−（３−フルオロフェニル）−６−メトキシキノリン−３−カルボニトリル
０℃の４−（３−フルオロフェニル）−６−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボニトリル（１．００ｇ、３．４０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（２０ｍＬ）に、水素化ナトリウム（鉱物油中６０％分散液１６３ｍｇ、４．０８ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、ヨウ化アリル（０．３４２ｍＬ、３．７４ｍｍｏｌ）を加え、反応液を２時間攪拌した。反応液を水でクエンチし、酢酸エチルと水に分配し、有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥後、ろ過し、真空濃縮した。得られた粗残留物をＳｉＯ２（５−６０％酢酸エチル／ヘキサン）を通したフラッシュクロマトグラフィーに供し、第２の溶出生成物を表題化合物として得た（１５１ｍｇ、収率１３％）。生成物の１Ｈ ＮＭＲ、差異ｎＯｅ及びＨＭＱＣ ＮＭＲスペクトルデータは、表題化合物のものと一致した。
ＥＳＩ＋ ＭＳ： ３３５．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１２８】
実施例１６
（±）−２−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−４−（３−フルオロフェニル）−６−メトキシキノリン−３−カルボニトリル、鏡像異性体Ａ
【０１２９】
【化４２】
２−（アリルオキシ）−４−（３−フルオロフェニル）−６−メトキシキノリン−３−カルボニトリル（１４０ｍｇ、０．４１９ｍｍｏｌ）の溶液［ｔＢｕＯＨ：ＴＨＦ：水（１０：３：１） １０ｍＬ］に、Ｎ−メチルモルホリンＮ−オキシド（４９ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を加えたのち、ＯｓＯ４（１０６ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）水溶液（約０．５ｍＬ）を加えた。１８時間攪拌したのち、反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、１０％クエン酸溶液及び食塩水で洗浄し、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥後、ろ過し、真空濃縮した。得られた粗残留物（１４４ｍｇ）をＣｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤカラムに通しキラル分取ＨＰＬＣに供した（０．１％ジエチルアミンを含む８５％ヘキサン：ＥｔＯＨ）。第１溶出ピークを採取し、真空濃縮して表題の生成物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ （５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．８１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄｄｄ，Ｊ＝８．１，８．１，５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄｄｄ，Ｊ＝８．６，２．４，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｍ，１Ｈ），７．１９（ｂｒｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），４．６８−４．７６（ｍ，２Ｈ），４．１９（ｍ，１Ｈ），３．８４（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，４．１Ｈｚ，１Ｈ），３．７９（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，５．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ。
ＨＲＭＳ （ＥＳ） 精密質量計算値 Ｃ２０Ｈ１８ＦＮ２Ｏ４ （Ｍ＋Ｈ＋）３６９．１２４５、測定値３６９．１１９５
【０１３０】
実施例１７
（±）−２−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−４−（３−フルオロフェニル）−６−メトキシキノリン−３−カルボニトリル、鏡像異性体Ｂ
【０１３１】
【化４３】
実施例１６の粗残留物をＣｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤカラムに通しキラル分取ＨＰＬＣに供した（０．１％ジエチルアミンを含む８５％ヘキサン：ＥｔＯＨ）。第２溶出ピークを採取し、真空濃縮して表題の生成物を得た。生成物のプロトンＮＭＲは、表題化合物と一致した。
ＨＲＭＳ （ＥＳ） 精密質量計算値 Ｃ２０Ｈ１８ＦＮ２Ｏ４ （Ｍ＋Ｈ＋） ３６９．１２４５、測定値３６９．１２３９
【０１３２】
実施例１８
４−（３−フルオロフェニル）−６−メトキシ−２−［（３−ピリジン−３−イル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メトキシ］キノリン−３−カルボニトリル
【０１３３】
【化４４】
実施例１５の段階Ｆの手順に従い、ヨウ化アリルの代わりに５−クロロメチル−３−（ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾールを用い、シリカゲル（酢酸エチル：ヘキサン）に通すフラッシュクロマトグラフィーによる精製ののち、第１溶出生成物として表題化合物を得た。生成物のプロトンＮＭＲは、表題化合物と一致した。生成物の１Ｈ ＮＭＲ、差異ｎＯｅ及びＨＭＱＣ ＮＭＲスペクトルデータは表題化合物のものと一致した。
ＨＲＭＳ （ＥＳ） 精密質量計算値 Ｃ２５Ｈ１７ＦＮ５Ｏ３ （Ｍ＋Ｈ＋） ４５４．１３１０、測定値４５４．１３１３
【０１３４】
実施例１９
４−（３−フルオロフェニル）−６−メトキシ−２−［（３−ピリジン−３−イル）メトキシ］キノリン−３−カルボニトリル
【０１３５】
【化４５】
４−（３−フルオロフェニル）−６−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボニトリル（５０．０ｍｇ、０．１７０ｍｍｏｌ）の溶液（２ｍＬの１，２−ジメトキシエタン及び０．５ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）に、０℃にて水素化ナトリウム（鉱物油中６０％分散液１０．０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を加えた。１０分後、臭化リチウム（３０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を加え、反応液を１時間攪拌した。そこに２−（クロロメチル）ピリジン塩酸塩（３３ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温まで昇温した。１８時間後、追加量の水素化ナトリウム（鉱物油中６０％分散液１０．０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を加えた。２４時間後、反応液を水でクエンチし、酢酸エチルと水に分配し、有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥後、ろ過し、真空濃縮した。分取逆相ＨＰＬＣによる精製ののち、第２溶出生成物として表題化合物を得た。生成物のプロトンＮＭＲは、表題化合物と一致した。生成物の１Ｈ ＮＭＲ、差異ｎＯｅ及びＨＭＱＣ ＮＭＲスペクトルデータは表題化合物のものと一致した。
ＨＲＭＳ （ＥＳ） 精密質量計算値 Ｃ２３Ｈ１７ＦＮ３Ｏ２ （Ｍ＋Ｈ＋） ３８６．１２９９、測定値３８６．１３０３
【０１３６】
実施例２０
（±）−４−（３−フルオロフェニル）−６−メトキシ−２−［（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メトキシ］キノリン−３−カルボニトリル
【０１３７】
【化４６】
実施例１５の段階Ｆの手順に従い、ヨウ化アリルの代わりに５−（クロロメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オンを用い、圧力管中で反応液を１２０℃で１６時間加熱し、分取逆相ＨＰＬＣによる精製ののち、表題化合物を得た（第１溶出生成物）。生成物の１Ｈ ＮＭＲ、差異ｎＯｅ、ＣＯＳＹ、ＨＭＢＣ及びＨＭＱＣ ＮＭＲスペクトルデータは表題化合物のものと一致した。
ＨＲＭＳ （ＥＳ） 精密質量計算値 Ｃ２１Ｈ１７ＦＮ３Ｏ４ （Ｍ＋Ｈ＋） ３９４．１１９８、測定値３９４．１２０２
【０１３８】
実施例２１
４−（３−フルオロフェニル）−６−メトキシ−２−（ペント−４−エンイルオキシ）キノリン−３−カルボニトリル
【０１３９】
【化４７】
実施例１５の段階Ｆの手順に従い、ヨウ化アリルの代わりに５−ブロモペンテンを用い、酢酸エチル／ヘキサンより結晶化精製を行い、表題化合物を得、更に分取逆相ＨＰＬＣによる精製を行い、表題化合物を得た（第１溶出生成物）。生成物の１Ｈ ＮＭＲ、差異ｎＯｅ及びＨＭＱＣ ＮＭＲスペクトルデータは表題化合物のものと一致した。
ＨＲＭＳ （ＥＳ） 精密質量計算値 Ｃ２２Ｈ２０ＦＮ２Ｏ２ （Ｍ＋Ｈ＋） ３６３．１５０４、測定値３６３．１５００
【０１４０】
実施例２２
（±）−２−［（４，５−ジヒドロキシペンチル）オキシ］−４−（３−フルオロフェニル）−６−メトキシキノリン−３−カルボニトリル
【０１４１】
【化４８】
実施例１６の手順に従い、２−（アリルオキシ）−４−（３−フルオロフェニル）−６−メトキシキノリン−３−カルボニトリルの代わりに４−（３−フルオロフェニル）−６−メトキシ−２−（ペント−４−エニロキシ）キノリン−３−カルボニトリルを用い、酢酸エチル／ヘキサンより粗生成物を沈殿させて表題化合物を得た。生成物のプロトンＮＭＲは、表題化合物と一致した。
ＨＲＭＳ （ＥＳ） 精密質量計算値 Ｃ２２Ｈ２２ＦＮ２Ｏ４ （Ｍ＋Ｈ＋） ３９７．１５５８、測定値３９７．１５２０
【０１４２】
実施例２３
２−クロロ−４−（３−フルオロフェニル）−６−メトキシキノリン−３−カルボニトリル
【０１４３】
【化４９】
４−（３−フルオロフェニル）−６−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボニトリル（１．１０ｇ、３．７４ｍｍｏｌ）のオキシ三塩化リン溶液（３０ｍＬ）を、密閉圧力管中、９０℃で２時間加熱した。該溶液を室温まで冷却し、一晩放置した。混合液を酢酸エチルで希釈して０℃に冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を慎重に加えてクエンチした。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥したのち、ろ過し、真空濃縮して表題化合物を得た（７７４ｍｇ、６６％）。
ＥＳＩ＋ ＭＳ： ３１３．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１４４】
実施例２４
（２Ｓ）−２−［（２，３−ジヒドロキシプロピル）アミノ］−４−（３−フルオロフェニル）−６−メトキシキノリン−３−カルボニトリル
【０１４５】
【化５０】
２−クロロ−４−（３−フルオロフェニル）−６−メトキシキノリン−３−カルボニトリル（６５．０ｍｇ、０．２０８ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシアミン（１１４ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）の２−プロパノール溶液（１０ｍＬ）を、密閉管中、１２０℃で６３時間加熱した。そこに追加量の（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシアミン（５０ｍｇ）を加え、反応液を更に１２時間攪拌した。溶液を真空濃縮した。得られた粗残留物を分取逆相ＨＰＬＣで精製し、表題生成物を得た（１７ｍｇ、２２％）。生成物のプロトンＮＭＲは、表題化合物と一致した。
ＨＲＭＳ （ＥＳ） 精密質量計算値 Ｃ２０Ｈ１９ＦＮ３Ｏ３ （Ｍ＋Ｈ＋） ３６８．１４０５、測定値３６８．１３９８
【０１４６】
実施例２５
（２Ｒ）−２−［（２，３−ジヒドロキシプロピル）アミノ］−４−（３−フルオロフェニル）−６−メトキシキノリン−３−カルボニトリル
【０１４７】
【化５１】
実施例２４の手順に従い、（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシアミンの代わりに（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピルアミンを用いて、酢酸エチル／ヘキサンより粗生成物を沈殿させ、続いて酢酸エチル／ヘキサンを用いて粉砕し、表題化合物を得た。生成物のプロトンＮＭＲは、表題化合物と一致した。
ＨＲＭＳ （ＥＳ） 精密質量計算値 Ｃ２０Ｈ１９ＦＮ３Ｏ３ （Ｍ＋Ｈ＋） ３６８．１４０５、測定値３６８．１４０５
【０１４８】
実施例２６
（３Ｒ，４Ｒ）−２−（３，４−ジヒドロキシピロリジン−１−イル）−４−（３−フルオロフェニル）−６−メトキシキノリン−３−カルボニトリル
【０１４９】
【化５２】
２−クロロ−４−（３−フルオロフェニル）−６−メトキシキノリン−３−カルボニトリル（６１．０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、（３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ジヒドロキシピロリジン（４３ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．０５５ｍＬ、０．４２ｍｍｏｌ）の２−プロパノール溶液（３ｍＬ）を、密閉管中、１２０℃で３日間加熱した。温度を１５０℃に昇温した。３日後、追加量の（３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ジヒドロキシピロリジン（４０ｍｇ）及びトリエチルアミン（０．０５５ｍＬ）を加えた。合計１１日後、前記溶液を冷却し、酢酸エチルで希釈した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液及び食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥後、ろ過し、真空濃縮した。得られた粗残留物を酢酸エチル／ヘキサンより再結晶化して精製した（４０ｍｇ、５４％）。生成物のプロトンＮＭＲは、表題化合物と一致した。
ＨＲＭＳ （ＥＳ） 精密質量計算値 Ｃ２１Ｈ１９ＦＮ３Ｏ３ （Ｍ＋Ｈ＋） ３８０．１４０５、測定値３８０．１４０１
【０１５０】
実施例２７
（３Ｓ，４Ｓ）−２−（３，４−ジヒドロキシピロリジン−１−イル）−４−（３−フルオロフェニル）−６−メトキシキノリン−３−カルボニトリル
【０１５１】
【化５３】
実施例２６で説明した手順に従い、（３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ジヒドロキシピロリジンの代わりに（３Ｓ，４Ｓ）−３，４−ジヒドロキシピロリジンを用いて表題化合物を得た。生成物のプロトンＮＭＲは、表題化合物と一致した。
ＨＲＭＳ （ＥＳ） 精密質量計算値 Ｃ２０Ｈ１９ＦＮ３Ｏ３ （Ｍ＋Ｈ＋） ３６８．１４０５、測定値３６８．１４０１
【０１５２】
実施例２８
４−（３−フルオロフェニル）−６−メトキシ−２−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）キノリン−３−カルボニトリル
【０１５３】
【化５４】
実施例２６で説明した手順に従い、（３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ジヒドロキシピロリジンの代わりに４−メチルイミダゾールを用い、トリエチルアミンの代わりにＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを用いて、表題化合物を得た。生成物のプロトンＮＭＲは、表題化合物と一致した。
１Ｈ−ＮＭＲ （５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ ８．３０（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｍ，１Ｈ），７．７２（ｄｄ，Ｊ＝９．３，３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｂｒｓ，１Ｈ），７．６０（ｍ，１Ｈ），７．５０−７．５５（ｍ，２Ｈ）６．８８（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ。
ＨＲＭＳ （ＥＳ） 精密質量計算値 Ｃ２１Ｈ１６ＦＮ４Ｏ （Ｍ＋Ｈ＋） ３５９．１３０３、測定値３５９．１３０５
【０１５４】
上述の手順の類似した手順に従い、文献の方法に従って中間体を変更し、以下の化合物を生成した。実施例４５の生成物は、実施例３５の生成物を塩化リン酸塩ジメチルとチタニウムｔ−ブトキシドで反応させた反応物を硫化ジメチルとメタンスルホン酸で脱メチルすることにより生成した。
【０１５５】
実施例２９〜４５
下表は実施例２９〜４５を示す。完全な構造が示されていない限り、前記実施例の生成物は、下表にて定義される可変部ＸＸ１を持つ以下の構造式を有する。
【０１５６】
【化５５】
【０１５７】
【表１】
【０１５８】
【表２】
【０１５９】
【表３】
【０１６０】
【表４】
【０１６１】
【表５】
【０１６２】
以下に説明する方法を用い、本発明を代表する化合物を評価したところ、Ｋｖ１．５アッセイにおける活性が示されたことから、Ｋｖ１．５阻害剤及び抗不整脈剤としての本発明化合物の有用性が示され、確認された。このタイプの化合物は前方頻度（フォワードレート）依存性を示す可能性があり、より速い脱分極または心拍数でより強くまたは優先的に外向きＫ＋電流を遮断する。以下に説明する電気生理学的検査によって、前述の化合物を同定することができる。例えば、１Ｈｚと３Ｈｚの周波数で送られる一連（トレイン）脱分極の間、３Ｈｚでの一連１０秒間に観察される遮断量が１Ｈｚでの一連１０秒間での遮断量よりも大きいならば、その遮断は「頻度依存性」である。Ｋｖ１．５遮断剤は、使用依存性を示す可能性もあり、その間、外向きＫ＋電流の遮断は、使用とともに若しくは心臓細胞脱分極の繰り返しの間、増す。遮断の使用依存性は、それぞれの連続的な一連の脱分極とともに、または一定の頻度（レート）または周波数でのそれぞれの連続的なパルス系列または脱分極系列とともに、より強く発生する。例えば、１Ｈｚの周波数での１０回の一連脱分極の間、その一連の最初のパルス遮断量よりも１０回目のパルスの遮断量が大きいならば、その遮断は「使用依存性」である。Ｋｖ１．５遮断剤は、使用依存性と頻度依存性の両方を示す可能性がある。
【０１６３】
様々な種からの心筋細胞または他の組織を用いたネイティブＩＫｕｒの電気生理学的検査によってＫｖ１．５遮断剤を同定することもでき、前記の種として、ヒト、ラット、マウス、犬、サル、フェレット、ウサギ、モルモット、ヤギなどが含まれるが、これらに限定されない。ネイティブ組織においてＫｖ１．５はホモオリゴマーとして、若しくは他のＫｖ同族類とともにヘテロオリゴマーとして存在することがあり、また、βサブユニットを持つ複合体中に存在することがある。本発明の化合物はＫｖ１．５ホモオリゴマーまたはヘテロオリゴマーまたはβサブユニットを持つ複合体中のＫｖ１．５を遮断することもある。
【０１６４】
Ｋｖ１．５アッセイ
ハイスループットのＫｖ１．５プラナーパッチクランプアッセイは、系統的一次スクリーニング法である。このアッセイにより活性を確認でき、Ｋｖ１．５カリウムチャネルに特異的に作用する薬剤の効能の機能的測定ができる。Ｋｉｓｓら（Ａｓｓａｙ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｖ． Ｔｅｃｈ．，１（１−２）：１２７−１３５，２００３）及びＳｃｈｒｏｅｄｅｒら（Ｊ．ｏｆＢｉｏｍｏｌ．Ｓｃｒｅｅｎ．，８（１）；５０−６４，２００３）は、Ｋｖ１．５及び他の電位依存性イオンチャネルに用いる方法としてこのアッセイを説明している。
【０１６５】
ヒトの心臓からクローンした、ヒトＫｖ１．５カリウムチャネルのαサブユニットを安定して発現するチャイニーズハムスター卵巣細胞（ＣＨＯ）を、ＦＢＳ１０％、ペニシリン１００Ｕ／ｍｌ、ストレプトマイシン１００μｇ／ｍｌ、Ｇ−４１８硫酸塩１，０００μｇ／ｍｌを追加したハムのＦ１２培地で９０〜１００％コンフルエンスに培養する。細胞をＶｅｒｓｅｎｅで処置して継代培養したのち、リン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）に懸濁して遠心分離する。その細胞ペレットをＰＢＳに再懸濁して得た懸濁液をＩｏｎＷｏｒｋｓＴＭ ＨＴ装置の細胞リザバーに配置する。
【０１６６】
以下（各単位ｍＭ）を含む細胞内溶液を用いて電気生理学的記録を取る。グルコン酸カリウム塩 １００、ＫＣｌ ４０、ＭｇＣｌ２ ３．２、ＥＧＴＡ ３、ｐＨ７．３に調製したＮ−２−ヒドロキシルエチルピペラジン−Ｎ１−２−エタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ） ５。アンフォテリシン（シグマ）を３０ｍｇ／ｍｌ原液として調製し、内部緩衝液中へ最終使用濃度０．１ｍｇ／ｍｌに希釈する。外部溶液はダルベッコのＰＢＳ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）であり、 ＣａＣｌ２ ０．９０、ＫＣｌ ２．６７、ＫＰＯ４ １．４７、ＭｇＣｌ２ ０．５０、ＮａＣｌ １３８、ＮａＰＯ４ ８．１０（ｍＭ）を含み、ｐＨ７．４である。すべての化合物は１０ｍＭの原液としてＤＭＳＯで調製される。実験中、化合物を外部緩衝液へ希釈したのち、薬剤プレートからパッチプレートに移す（最終ＤＭＳＯ濃度＜０．６６％（体積百分率））。
【０１６７】
Ｋｖ１．５イオン電流を室温で記録する。膜電流を増幅（ＲＭＳ約１０ｐＡ）して１０ｋＨｚでサンプル採集する。試験パルスの適用以前に１６０ｍｓ過分極（１０ｍＶ）前置パルス２００ｍｓを適用することにより、すべての実験においてリーク減算を行い、リーク伝導性を測定する。パッチクランプ刺激プロトコルは、以下のとおり。
【０１６８】
１． パッチプレートウェルに外部緩衝液３．５μＬを載せる。
２． 各ホールに１０ｍＶの電位差を１６０ｍｓで適用することによって、プラナーマイクロピペットホール抵抗（Ｒｐ）を求める（ホール試験）。
3. ピペットを用いてパッチプレートに細胞を播種し、各パッチプレートウェルの底部に１〜２μｍの穴を持つ高抵抗のシールを形成する。シール試験スキャンを実行し、シールを形成した細胞を有するパッチプレートウェルの数を求める。
４. それらの細胞への電気的アクセスを得るために、アンフォテリシンを含む細胞内溶液を、パッチプレートの底部に４分間循環させる。
５． 化合物適用前の添加試験パルスをパッチプレートの各ウェルに適用する。プロトコルは以下のとおり。８０ｍＶの膜保持電圧で１５秒間、細胞電圧固定法を行う。そののち、一連の５Ｈｚ刺激（＋４０ｍＶまで、１５０ｍｓの脱分極を２７回）を適用する。前記膜の電位が＋４０ｍＶになり、外向き（陽）イオン電流を起こす。
６． パッチプレートの各ウェルに化合物を追加する。化合物を５分間インキュベートする。
７． 化合物適用後の添加試験パルスプロトコルを適用する。プロトコルは以下のとおり。８０ｍＶの膜保持電圧で１５秒間、細胞電圧固定法を行う。そののち、一連の５Ｈｚ刺激（＋４０ｍＶまで、１５０ｍｓの脱分極を２７回）を適用する。
【０１６９】
データ解析はオフラインで行う。薬剤添加前と薬剤添加後の一対比較法を用いて、各化合物の阻害効果を測定する。２７回目の脱分極間の＋４０ｍＶ（一連の５Ｈｚにおいて）へのピーク対照電流の阻害率（％）を、アンタゴニスト濃度の関数としてプロットする。前記濃度反応データにＨｉｌｌ等式を適合することにより、電流を５０％阻害するために必要な薬物濃度（ＩＣ５０）を求める。
対照の％＝１００Ｘ（１＋（［薬剤］／ＩＣ５０）ｐ ）−１
【０１７０】
各細胞につき、４つの計算測定値を入手する。
１． シール抵抗
２． ベースライン測定値（＋４０ｍＶへの最初の脱分極前５〜４５ｍｓの７０ｍＶでの平均電流）
３． 電流上昇測定値（＋４０ｍＶへの最初の脱分極中の化合物添加前平均電流振幅から、＋４０ｍＶへの２７回目の分極中の化合物添加前平均電流振幅を差し引いたもの）
４． ピーク電流（一連の５Ｈｚ中の＋４０ｍＶへの２７回目の脱分極中の最大電流振幅）
【０１７１】
測定値はすべて、化合物添加前及び化合物添加後のトレース中にて入手される。次の条件を満たす場合、細胞はその後の解析から外される。
１． シール抵抗が＜５０ＭΩである。
２． 化合物添加前において、ベースライン測定値が＞±１００ｐＡである。
３． 電流上昇測定値が＞−０．２ｎＡである。
４． 読み取り前のピーク測定値が＜４００ｐＡである。
【０１７２】
上記の化合物は、上述のハイスループットＫｖ１．５プラナーパッチクランプアッセイにおいて、３３μＭ以下の濃度で阻害率＞２０％である。
【０１７３】
原子吸光分光プロトコル
このアッセイは、フレーム原子吸光分光法（ＦＡＡＳ）を用いてＲｂ＋流出を測定し、ＣＨＯ細胞において非相同発現されるヒトＫｖ１．５Ｋ＋チャネルを特異的に遮断する薬剤を同定する。ＦＡＡＳを用いたイオンチャネル活性の測定法は、Ｔｅｒｓｔａｐｐｅｎら（Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，２７２：１４９−１５５，１９９９）の方法を適用した。
【０１７４】
上述の方法でヒトＫｖ１．５を発現するＣＨＯ細胞を培養し、トリプシン−ＥＤＴＡで採取し、培養液で洗浄する。
【０１７５】
１．９６個のウェルのある細胞培養プレート（アッセイプレート）に、ウェル当たり４０，０００細胞を播種し、３７℃で４８時間培養する。
２． 前記培養液を除去し、５％ＣＯ２下、３７℃でＲｂ Ｌｏａｄ Ｂｕｆｆｅｒ（Ａｕｒｏｒａ Ｂｉｏｍｅｄ製、ブリティッシュコロンビア州バンクーバー市（カナダ））２００μｌを３時間加えた状態にする。
３． 前記細胞をＨａｎｋ’ｓ Ｂａｌａｎｃｅｄ Ｓａｌｔ Ｓｏｌｕｔｉｏｎ （ＨＢＳＳ、ハンクス液）２００μｌで５回洗浄したのち、試験化合物または０．５％ＤＭＳＯを含むＨＢＳＳ１００μｌを加える。
４． １０分後、１４０ｍＭのＫＣｌを含むＨＥＰＥＳ緩衝食塩水１００μｌを加え、プレートをゆっくり振とうしながら室温で５分間インキュベートする。
５． その後直ちに、上清１５０μｌを新しい９６個ウェルプレートに移し、残りの上清を吸引する。
６． 前記アッセイプレートにＣｅｌｌ Ｌｙｓｉｓ Ｂｕｆｆｅｒ（Ａｕｒｏｒａ Ｂｉｏｍｅｄ製 ブリティッシュコロンビア州バンクーバー市（カナダ）、細胞溶解緩衝液）１２０μｌを加え、１０分間振とう後、解析を行う。
７． ＩＣＲ−８０００自動ＡＡＳ装置（Ａｕｒｏｒａ Ｂｉｏｍｅｄ製 ブリティッシュコロンビア州バンクーバー市（カナダ））を用いて上清（ＳＵＰ）と溶解物（ＬＹＳ）のサンプルにおいてＲｂ含有量を測定する。
％ ＦＬＵＸ（フラックス）＝１００％＊（ＳＵＰ／（ＬＹＳ＋ＳＵＰ））。
％ ＩＮＨ＝１００％＊（１−（Ａ−Ｂ）／（Ｃ−Ｂ））であり、前記式においてＡは被験化合物存在下での％ＦＬＵＸであり、Ｂは１０ｍＭ（６−メトキシ−２−メチル−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−塩化ジメチルメタンアミニウム）存在下での％ＦＬＵＸであり、Ｃは０．２５％ＤＭＳＯ存在下での％ＦＬＵＸである。
【０１７６】
上記の化合物は、上述のＡＡＳアッセイにおいて、２５μＭ以下の濃度で阻害率＞２５％である。
【０１７７】
本発明に従い、温血動物の体内の作用位置と当該有効成分化合物との接触を可能にするあらゆる手段で、苦悩、病気、疾病の治療と予防のために本発明の化合物を投与することができる。例えば、経口及び局所投与が可能であり、経皮、点眼、口腔、鼻腔、吸入、経膣、直腸、槽内、非経口による投与を含む。本書における「非経口」とは、皮下、静脈内、筋肉内、関節内注射または注入、胸骨内及び腹腔内投与を含む投与形態を示す。
【０１７８】
当該化合物は、医薬品との併用において利用可能なあらゆる従来手法によって、個別の治療薬として、若しくは治療薬の組み合わせとして投与することが可能である。当該化合物は単独投与もできるが、一般には、選択された投与経路と標準的な医薬実務に基づき医薬担体とともに投与される。
【０１７９】
本発明の開示の目的において、温血動物とは、恒常性（ホメオスタティック）維持機構を有する動物界に属し、哺乳類及び鳥類を含む。
【０１８０】
投与量は、被投与者の年齢、健康状態、体重、病状、併用療法がある場合はその種類、治療頻度、望まれる効果によって異なる。通常、活性成分化合物の１日の投与量は約１〜５００ミリグラムとなるであろう。通常は、１日に１０〜１００ミリグラムの１回以上の投与が、望ましい結果を得るために有効である。これらの投与量は、上述の苦悩、病気と疾病、すなわち例えば心房細動、心房粗動、心房不整脈など心不整脈、上室性頻拍症、卒中及び鬱血心不全など血栓塞栓症、免疫抑制の治療と予防の有効量である。
【０１８１】
その有効成分は、カプセル、錠剤、トローチ、糖剤、顆粒、粉末など固形剤型にて経口投与することもでき、エリキシル、シロップ、乳濁液、分散液及び懸濁液など液体剤型にて投与することもできる。前記有効成分は、分散液、懸濁液または溶液などの滅菌液体剤型にて非経口投与することもできる。前記有効成分の投与に用いることのできる他の剤型として、局所投与のための軟膏、クリーム、ドロップ（滴剤）、経皮パッチまたは粉末、若しくは点眼投与のための点眼液または点眼懸濁液（すなわち点眼薬）、若しくは吸入または経鼻腔投与のためのエアゾールスプレーまたは粉末組成、若しくは経直腸または経膣投与のためのクリーム、軟膏、スプレーまたは坐薬が挙げられる。
【０１８２】
ゼラチンカプセルは、前記有効成分と、ラクトース、デンプン、セルロース誘導体、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸などの粉末担体とを含む。同様の希釈剤を用いて圧縮錠剤を作ることもできる。錠剤もカプセルも、何時間かにわたり薬剤を持続放出するよう、徐放性製剤として製造することができる。不快な味を隠し、空気との接触から錠剤を保護するために、圧縮錠剤を砂衣またはフィルムでコーティングすること、若しくは胃腸器管で選択的に溶解するように腸溶性コーティングを圧縮錠剤に適用することができる。
【０１８３】
患者が薬剤を受け入れやすくなるよう、経口投与のための液体剤型に着色料及び香味料を含んでもよい。
【０１８４】
一般に、水、適切なオイル、食塩水、水性ブドウ糖（グルコース）及び関連する砂糖溶液、及びプロピレングリコール若しくはポリエチレングリコールなどのグリコールが非経口溶液の担体として適している。好ましくは、非経口投与の溶液は、前記有効成分の水溶性塩と適切な分解防止剤とを含み、必要に応じて緩衝用物質を含む。亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウムまたはアスコルビン酸などの酸化防止剤の単独または組み合わせは、安定剤として好ましいものである。また、クエン酸及びその塩、ＥＤＴＡナトリウムも用いられる。更に、非経口溶液は、塩化ベンザルコニウム、メチルパラベンまたはプロピルパラベン及びクロロブタノールのような保存剤を含んでもよい。
【０１８５】
適切な医薬品担体については、当該分野で標準参考文献とされている『Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ』（Ａ． Ｏｓｏｌ）に説明されている。
【０１８６】
吸入投与の場合、便利な加圧パックまたは医用吸入器（ネビュライザ）を利用したエアゾールスプレーの形で本発明の化合物を提供することができる。前記化合物はまた、製剤可能な粉末として提供することもでき、前記粉末組成は吹送粉末吸入装置を利用して吸入することができる。吸入投与のための好ましい伝達系は定量噴霧吸入器（ＭＤＩ）エアゾールであり、フッ化炭素や炭化水素のような適切な噴射剤を使い、式Ｉの化合物の懸濁液または溶液として製剤することができる。
【０１８７】
点眼投与については、眼の角膜と内部領域に前記化合物が浸透するために十分な時間にかけて前記化合物と眼の表面との接触状態が維持されるよう、適切な点眼担体を使い、式Ｉの化合物の適切な重量百分率の溶液または懸濁液で眼用製剤を調製することができる。
【０１８８】
本発明の化合物の投与に有用な医薬剤型として、硬ゼラチン及び軟ゼラチンカプセル、錠剤、非経口注射剤及び経口懸濁液が含まれるが、これらに限定されない。
【０１８９】
多数のユニットカプセルは、粉末有効成分１００ミリグラム、ラクトース１５０ミリグラム、セルロース５０ミリグラム、ステアリン酸マグネシウム６ミリグラムを含む標準的な２片式硬ゼラチンカプセルを充填して調製される。
【０１９０】
大豆オイル、綿実油またはオリーブオイルのような可消化オイル中に有効成分混合物を調製し、容積移送式ポンプを用いてゼラチンに注入することにより、前記有効成分を１００ミリグラム含む軟ゼラチンカプセルを形成する。前記カプセルを、洗浄及び乾燥する。
【０１９１】
多数の錠剤は、投与単位として有効成分１００ミリグラム、コロイド性二酸化ケイ素０．２ミリグラム、ステアリン酸マグネシウム５ミリグラム、微結晶性セルロース２７５ミリグラム、デンプン１１ミリグラム、ラクトース９８．８ミリグラムを含む従来の手順で調製される。し好性の改善または吸収の遅延のために、適切なコーティングを適用することができる。
【０１９２】
注入投与に適した非経口組成は、１０％体積百分率のプロピレングリコール中で１．５％（重量百分率）有効成分になるように攪拌して調製される。注入投与のために前記溶液に水を加え容積を調整し、滅菌する。
【０１９３】
経口投与のための水性懸濁液は、５ミリリットルにつき、微細分割した有効成分１００ミリグラム、カルボキシメチルセルロースナトリウム１００ミリグラム、安息香酸ナトリウム５ミリグラム、米国薬局方ソルビトール溶液１．０グラム、ヴァニリン０．０２５ミリリットルを含むように調製される。
【０１９４】
本発明の化合物を段階投与する場合も、若しくは別の治療薬と併せて投与する場合も、一般にこれと同じ剤型を用いることができる。物理的組み合わせにおいて薬剤を投与する場合、その剤型と投与経路は、組み合わされた薬剤の適合性に基づいて選択されるべきである。したがって、併用という用語は、２つの薬剤の同時または連続投与、若しくは２つの有効成分の固定投与量組み合わせとしての投与を含むものと理解される。
【０１９５】
本発明の化合物は、単独有効成分としても、第２の有効成分との組合せとしても投与可能であり、前記第２有効成分として、キニジン、プロパフェノン、アンバシリド、アミオダロン、フレカイニド、ソタロール、ブレチリウム、ドフェチリド、アルモカラント、ベプリジル、クロフィリウムなどＫｖ１．５遮断活性を有する他の抗不整脈剤、またはクロトリマゾール、ケトコナゾール、ブピヴァカイン、エリスロマイシン、ヴェラパミール、ニフェジピン、ザテブラジン、ビスインドリルマレイミドなどＫｖ１．５遮断活性を有する他の化合物、または他の心臓血管系薬剤として、ベナゼプリル、カプトプリル、エナラプリル、フォシノプリル、リシノプリル、モエキシプリル、ペリンドプリルエルブミン、キナプリル、ラミプリル、トランドラプリルなどＡＣＥ阻害剤、カンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、オルメサルタン、テルミサルタン、ヴァルサルタンなどアンギオテンシンＩＩアンタゴニスト、ジゴキシンなど強心配糖体、Ｌ型カルシウムチャネル遮断剤、Ｔ型カルシウムチャネル遮断剤、選択性及び非選択性β遮断剤、免疫抑制化合物、エンドセリンアンタゴニスト、トロンビン阻害剤、アスピリン、ナプロキセンなどアスピリン以外の非選択性ＮＳＡＩＤ、ワルファリン、Ｘａ因子阻害剤、低分子量ヘパリン、非分画ヘパリン、クロピドグレル、チクロピジン、チロフィバンなどＩＩｂ／ＩＩＩａ受容体アンタゴニスト、５ＨＴ受容体アンタゴニスト、インテグリン受容体アンタゴニスト、トロンボキサン受容体アンタゴニスト、ＴＡＦＩ阻害剤、Ｐ２Ｔ受容体アンタゴニストが含まれるが、これらに限定されない。また、本発明の化合物を単独有効成分として投与することも、ペースメーカーまたは心臓細動除去器との組合せにおいて投与することもできる。
【背景技術】
【０００１】
本発明は、カリウムチャネル阻害剤として有用な化合物に広く関係する。このクラスの化合物は、心不整脈等の治療と予防に用いられるＫｖ１．５アンタゴニストとして、また免疫抑制疾患や自己免疫疾患等の治療に用いられるＫｖ１．３阻害剤として有用である可能性がある。
【０００２】
電位依存性カリウムチャネル（Ｋｖ）は、４つのαサブユニットによって構成される多量体膜タンパク質であり、しばしばアクセサリーβサブユニットを伴う。典型的にＫｖチャネルは、膜電位が静止中は閉ざされているが、膜の脱分極があると開かれる。それらは活動電位の再分極に関係しており、したがって神経及び筋肉繊維の電気興奮性に関係する。カリウムチャネルのＫｖ１クラスには少なくとも７つの同族Ｋｖ１が含まれ、それらはＫｖ１．１、Ｋｖ１．３、Ｋｖ１．５などである。機能的電位依存性Ｋ＋チャネルは、同一のサブユニットから成るホモオリゴマーか、若しくは異なるサブユニット組成のヘテロオリゴマーとして存在し得る。この現象は、Ｋ＋チャネルの広範な多様性によるものと考えられている。しかし、本来のＫ＋チャネルのサブユニット組成と、それら特定のチャネルが果たす生理的な役割は、ほとんどの場合まだ明らかにされていない。
【０００３】
Ｋｖ１．３電位依存性カリウムチャネルは、ニューロン、血球、破骨細胞及びＴリンパ球の中に存在する。Ｋｖ１．３阻害による膜の脱分極は、Ｔ細胞増殖を防ぐ効果的な方法であることが示されたため、多くの自己免疫病状への適用が可能である。ヒトのＴリンパ球の細胞膜におけるＫ＋チャネルの阻害は、Ｔ細胞の活性化において重要とされる細胞内Ｃａ＋＋ホメオスタシスを調整することによって免疫抑制反応を引き起こす上で、何らかの役割を果たしているものと考えられている。Ｋｖ１．３チャネルの遮断は、免疫抑制反応を引き起こすための新規メカニズムとして、すでに提案されている（Ｃｈａｎｄｙら、Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１６０：３６９，１９８４；Ｄｅｃｏｕｒｓｅｙら、Ｎａｔｕｒｅ，３０７：４６５，１９８４）。しかし、これら初期の研究で採用されたＫ＋チャネル遮断剤（ブロッカー）は非選択性であった。のちの研究で、Ｔ細胞においてＫｖ１．３のみを遮断するマルガトキシンが、ｉｎ ｖｉｔｒｏ及びｉｎ ｖｉｖｏモデルにおいて免疫抑制活性を示した（Ｌｉｎら、Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ，１７７：６３７，１９９３）。しかし、この化合物の治療上の有用性は、その強力な毒性により制限される。最近になり、１つのクラスの化合物が、上述の薬物に代わる魅力的な代替候補として報告されている（米国特許第５，６７０，５０４号、第５，６３１，２８２号、第５，６９６，１５６号、第５，６７９，７０５号、及び第 ５，６９６，１５６号）。これらの化合物は、従来の薬物が持つ活性／毒性の問題にある程度対処するが、分子量が高く、一般に、単離が面倒であり、労力のかかる天然物の合成操作により調製される。
【０００４】
心房細動（ＡＦ）は、臨床において最も一般的な心不整脈であり、人口の老齢化によって今後ますます増えるものと見込まれる。少なめに見積もっても、２００万人を超すアメリカ人が患っており、ＡＦは心臓血管系疾患による入院患者全体の５％以上にあたり、また、ＡＦは卒中の危険を３倍から５倍増すと見込まれている（Ｋａｎｎｅｌら、Ａｍ．Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｌ．，８２：２Ｎ−９Ｎ，１９９８）。ＡＦによって死に至ることは稀だが、心機能を損ない、鬱血心不全、血栓塞栓症、心室細動などの合併症に至ることがある。
【０００５】
再入励起（リエントリー）は、ヒトの上室性不整脈の原因となる重要なメカニズムであることが示されている（Ｎａｔｔｅｌ，Ｓ．，Ｎａｔｕｒｅ，４１５：２１９−２２６，２００２）。再入励起は、複数のリエントリー回路の開始と維持が同時に存在し、ＡＦを維持させるため、遅い伝導速度と十分短い不応期との微妙なバランスが必要である。活動電位持続期間（ＡＰＤ）を長引かせることによる心筋の不応期の増加は、再入性不整脈を予防及び／または終結できる。活動電位維持期間は、再分極するカリウム電流ＩＫｒ、ＩＫｓ、ＩＫｕｒと、一過性外向き電流Ｉｔｏの貢献度によって決まる。したがって、これらの電流のいずれかに作用する遮断剤は、ＡＰＤを増し、抗不整脈効果をもたらすことが期待される。
【０００６】
現在利用できる抗不整脈剤は、心室不整脈及び心房または上室性不整脈の治療薬として開発されたものである。悪性心室不整脈は直ちに生命を脅かすものであり、緊急治療が必要である。心室不整脈の薬剤治療には、クラスＩａ（例えばプロカインアミド、キニジン）、クラスＩｃ（例えばフレカイニド、プロパフェノン）、クラスＩＩＩ（アミオダロン）の薬剤が含まれるが、前記薬剤は重大な催不整脈作用の危険を呈する。これらのクラスＩ及びＩＩＩの薬剤はＡＦを洞律動に変換してＡＦの再発を予防することが示されている（Ｍｏｕｎｓｅｙ，ＪＰ，ＤｉＭａｒｃｏ，ＪＰ，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，１０２：２６６５−２６７０）が、致死の可能性を持つ心室性催不整脈という容認できない危険を呈し、したがって死亡率を増す可能性がある（Ｐｒａｔｔ，ＣＭ，Ｍｏｙｅ，ＬＡ，Ａｍ．Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｌ．，６５：２０Ｂ−２９Ｂ，１９９０；Ｗａｌｄｏら、Ｌａｎｃｅｔ，３４８：７−１２，１９９６；Ｔｏｒｐ−Ｐｅｄｅｒｓｅｎら、Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ，９：２６９５−２７０４，２０００）。これらの所見は、より安全でより効能の優れた心房不整脈治療薬の開発という、いまだに満たされていない医療上の必要が明らかに存在することを示している。
【０００７】
クラスＩＩＩの抗不整脈剤は、心伝導または収縮機能の有意な低下を伴わずにＡＰＤを選択的に延長する作用を持つ。唯一承認されている選択的クラスＩＩＩ心房細動薬はドフェチリドであり、前記薬剤は、ヒトの心房及び心室に存在するＩＫの急速な活性化成分であるＩＫｒを遮断することによって抗不整脈効果を与える（Ｍｏｕｎｓｅｙ，ＪＰ，ＤｉＭａｒｃｏ，ＪＰ，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，１０２：２６６５−２６７０）。ＩＫｒ遮断剤は、伝導そのものに影響を与えずに心房と心室の両方でＡＰＤと不応期を増すため、理論的には、ＡＦのような不整脈の治療に有用な薬剤となる可能性を示す（Ｔｏｒｐ−Ｐｅｄｅｒｓｅｎら、Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ，９：２６９５−２７０４，２０００）。しかし、これらの薬剤は遅い心拍数での催不整脈作用の危険を高める主な原因となる。例えば、これらの化合物を利用した場合に、多形性心室性頻拍（トルサード・ト・ポワント）が見られた（Ｒｏｄｅｎ，Ｄ．Ｍ．“クラスＩＩＩ抗不整脈薬治療の現状”，Ａｍ Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｌ．，７２：４４Ｂ−４９Ｂ，１９９３）。遅い心拍数でのこの過度の影響は「逆頻度依存」と呼ばれ、非頻度依存または前方頻度依存作用と対照的である（Ｈｏｎｄｅｇｈｅｍ，Ｌ．Ｍ．“Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ Ｃｌａｓｓ ＩＩＩ Ａｎｔｉａｒｒｈｙｔｈｍｉｃ Ａｇｅｎｔｓ”Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｃａｒｄｉｏｌ．，２０（Ｓｕｐｐｌ．２）：Ｓ１７−Ｓ２２）。
【０００８】
アミオダロンは、興味深いクラスＩＩＩ特性を有することが示されている（Ｓｉｎｇｈ Ｂ．Ｎ．，Ｖａｕｇｈａｎ Ｗｉｌｌｉａｍｓ Ｅ．Ｍ．“抗不整脈作用の第三のクラス：心房及び心室の細胞内電位ならびに心筋に対する他の他の薬理学的作用に対するＭＪ１９９９及びＡＨ３７４７の作用”Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，３９：６７５−６８９，１９７０；Ｓｉｎｇｈ Ｂ．Ｎ．，Ｖａｕｇｈａｎ Ｗｉｌｌｉａｍｓ Ｅ．Ｍ，“新しい抗狭心薬、アミオダロンの心筋に対する作用”，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，３９：６５７−６６７，１９７０）。ただし、アミオダロンは複数のイオンチャネルに影響するため、選択的なクラスＩＩＩ薬剤ではない。また、その副作用プロフィールのため、アミオダロンの使用は厳しく制限されている（Ｎａｄｅｍａｎｅｅ，Ｋ．“アミオダロンへの道のり”．Ｊ．Ａｍ．Ｃｏｌｌ．Ｃａｒｄｉｏｌ．，２０：１０６３−１０６５，１９９２；Ｆｕｓｔｅｒら、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，１０４：２１１８−２１５０，２００１；Ｂｒｉｌ，Ａ．Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２：１５４−１５９，２００２）。したがって、アミオダロンやクラスＩＩＩ薬剤など現在利用できる薬剤は、致死の可能性を持つ心室性催不整脈作用の発症を含む、重大な副作用の危険を呈する。
【０００９】
超急速活性化遅延整流Ｋ＋電流、すなわちＩＫｕｒは、ヒトの心室にはなく、心房に特異的に見られた。ヒトの心房におけるＩＫｕｒの分子相関は、Ｋｖ１．５と名付けられたカリウムチャネルである。Ｋｖ１．５ｍＲＮＡ（Ｂｅｒｔａｓｏ，Ｓｈａｒｐｅ，Ｈｅｎｄｒｙ及びＪａｍｅｓ，Ｂａｓｉｃ Ｒｅｓ．Ｃａｒｄｉｏｌ．，９７：４２４−４３３，２００２）及びタンパク質（Ｍａｙｓ，Ｆｏｏｓｅ，Ｐｈｉｌｉｐｓｏｎ及びＴａｍｋｕｎ，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，９６：２８２−２９２，１９９５）が、ヒト心房組織で検出されている。無傷のヒト心房筋細胞で、持続性外向き電流、すなわちＩｓｕｓまたはＩｓｏとしても知られる超急速活性化遅延整流Ｋ＋ 電流（ＩＫｕｒ）が同定されており、この電流はヒトＫ＋チャネルクローン（ｈＫｖ１．５，ＨＫ２）［Ｗａｎｇ，Ｆｅｒｍｉｎｉ及びＮａｔｔｅｌ，Ｃｉｒｃ．Ｒｅｓ．，７３：１０６１−１０７６，１９９３；Ｆｅｄｉｄａら、Ｃｉｒｃ．Ｒｅｓ．７３：２１０−２１６，１９９３；Ｓｎｙｄｅｒｓ，Ｔａｍｋｕｎ及びＢｅｎｎｅｔｔ，Ｊ．Ｇｅｎ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．，１０１：５１３−５４３，１９９３］及びラットの脳からの類似したクローン（Ｓｗａｎｓｏｎら、Ｎｅｕｒｏｎ，４：９２９−９３９，１９９０）によって発現されるものと同一の特性及び動態を有する。更に、ＩＫｕｒはその急速な活性化と、限定された遅い不活性により、ヒト心房における再分極に大きく寄与するものと考えられている。結果的に、特定のＩＫｕｒ遮断剤、すなわちＫｖ１．５を遮断する化合物は、現在のクラスＩＩＩ薬剤での治療中に見られる脱分極後の後天性長い不整脈惹起性のＱＴ症候群の原因となる他の化合物の欠点を、心室再分極の遅延を来たさずに心室における不応期を延長することなく、ヒトの心房における不応性を延長することによって克服する。これらの特性を示すＫｖ１．５遮断剤については記載されている（Ｐｅｕｋｅｒｔら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４６：４８６−４９８，２００３；Ｋｎｏｂｌｏｃｈら、Ｎａｕｎｙｎ−Ｓｃｈｍｅｄｉｅｂｅｒｇ’ｓ Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．３６６：４８２−２８７，２００２；Ｍｅｒｃｋ＆Ｃｏ．，Ｉｎｃ．ＷＯ０２２４６５５，２００２）。
【００１０】
本発明において説明される化合物は、Ｋｖ１．５アンタゴニストの新規構造のクラスである。
【００１１】
（発明の要約）
本発明は、一般構造式Ｉのカリウムチャネル阻害剤に関係する。
【００１２】
【化１】
【００１３】
本発明の化合物は、心不整脈等の治療と予防に有用である。また、式Ｉの化合物及び医薬担体を包含する医薬製剤も本発明の範囲に含まれる。
【発明の開示】
【００１４】
（発明の詳細な説明）
本発明は、式Ｉ
【００１５】
【化２】
の化合物または医薬的に許容されるその塩であり、式中、
Ａは
ａ） アリール環であり、前記アリール環において安定したアリール環原子は、独立して、未置換であるか、以下によって置換され、
１） ハロゲン、
２） ＮＯ２、
３） ＣＮ、
４） ＣＲ４６＝Ｃ（Ｒ４７Ｒ４８）２、
５）
【００１６】
【化３】
６） （ＣＲｉＲｊ）ｒＯＲ４６、
７） （ＣＲｉＲｊ）ｒＮ（Ｒ４６Ｒ４７）、
８） （ＣＲｉＲｊ）ｒＣ（Ｏ）Ｒ４６、
９） （ＣＲｉＲｊ）ｒＣ（Ｏ）ＯＲ４６、
１０） （ＣＲｉＲｊ）ｒＲ４６、
１１） （ＣＲｉＲｊ）ｒＳ（Ｏ）０−２Ｒ６１、
１２） （ＣＲｉＲｊ）ｒＳ（Ｏ）０−２Ｎ（Ｒ４６Ｒ４７）、
１３） ＯＳ（Ｏ）０−２Ｒ６１、
１４） Ｎ（Ｒ４６）Ｃ（Ｏ）Ｒ４７、
１５） Ｎ（Ｒ４６）Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ６１、
１６） （ＣＲｉＲｊ）ｒＮ（Ｒ４６）Ｒ６１、
１７） （ＣＲｉＲｊ）ｒＮ（Ｒ４６）Ｒ６１ＯＲ４７、
１８） （ＣＲｉＲｊ）ｒＮ（Ｒ４６）（ＣＲｋＲｌ）ｓＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４７Ｒ４８）、
１９） Ｎ（Ｒ４６）（ＣＲｉＲｊ）ｒＲ６１、
２０） Ｎ（Ｒ４６）（ＣＲｉＲｊ）ｒＮ（Ｒ４７Ｒ４８）、
２１） （ＣＲｉＲｊ）ｒＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４７Ｒ４８）、または
２２） オキソ、若しくは
ｂ）ヘテロアリール環であり、
Ｎ、ＯまたはＳから成る一群から選択される、１つ、２つ、３つ、または４つの環上へテロ原子を有する不飽和５員環
Ｎ、Ｏ及びＳから成る一群から選択される、１つ、２つ、３つ、または４つの環上へテロ原子を有する不飽和６員環、及び
Ｎ、ＯまたはＳから成る一群から選択される、１つ、２つ、３つ、または４つの環上へテロ原子を有する不飽和９員または１０員二環、から成る一群から選択され、
前記環において、安定なＳヘテロアリール環原子は、未置換であるか、オキソで単置換または二置換され、安定なＣまたはＮヘテロアリール環原子は、独立して、未置換であるか、以下によって置換され、
１） ハロゲン、
２） ＮＯ２、
３） ＣＮ、
４） ＣＲ４６＝Ｃ（Ｒ４７Ｒ４８）２、
５）
【００１７】
【化４】
６） （ＣＲｉＲｊ）ｒＯＲ４６、
７） （ＣＲｉＲｊ）ｒＮ（Ｒ４６Ｒ４７）、
８） （ＣＲｉＲｊ）ｒＣ（Ｏ）Ｒ４６、
９） （ＣＲｉＲｊ）ｒＣ（Ｏ）ＯＲ４６、
１０） （ＣＲｉＲｊ）ｒＲ４６、
１１） （ＣＲｉＲｊ）ｒＳ（Ｏ）０−２Ｒ６１、
１２） （ＣＲｉＲｊ）ｒＳ（Ｏ）０−２Ｎ（Ｒ４６Ｒ４７）、
１３） ＯＳ（Ｏ）０−２Ｒ６１、
１４） Ｎ（Ｒ４６）Ｃ（Ｏ）Ｒ４７、
１５） Ｎ（Ｒ４６）Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ６１、
１６） （ＣＲｉＲｊ）ｒＮ（Ｒ４６）Ｒ６１、
１７） （ＣＲｉＲｊ）ｒＮ（Ｒ４６）Ｒ６１ＯＲ４７、
１８） （ＣＲｉＲｊ）ｒＮ（Ｒ４６）（ＣＲｋＲｌ）ｓＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４７Ｒ４８）、
１９） Ｎ（Ｒ４６）（ＣＲｉＲｊ）ｒＲ６１、
２０） Ｎ（Ｒ４６）（ＣＲｉＲｊ）ｒＮ（Ｒ４７Ｒ４８）、
２１） （ＣＲｉＲｊ）ｒＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４７Ｒ４８）、または
２２） オキソ
Ｙは、ＣＨ２、ＮＲ５３、ＮＣ（Ｏ）Ｒ５３、Ｓ（Ｏ）０−２またはＯであり、
Ｇは、Ｈ２またはＯであり、
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒｈ、Ｒｉ、Ｒｊ、Ｒｋ及びＲｌは、独立して、
１） 水素、
２） Ｃ１−Ｃ６アルキル、
３） ハロゲン、
４） アリール、
５） Ｒ８０、
６） Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、及び
７） ＯＲ４、から成る一群から選択され、
前記のアルキル、アリール及びシクロアルキルは、未置換であるか、Ｒ７で単置換されるか、Ｒ７及びＲ１５で二置換されるか、Ｒ７、Ｒ１５及びＲ１６で三置換されるか、またはＲ７、Ｒ１５、Ｒ１６及びＲ１７で四置換され、
Ｒ１は、独立して、
１） 水素、
２） ハロゲン、
３） ＮＯ２、
４） ＣＮ、
５） ＣＲ４０＝Ｃ（Ｒ４１Ｒ４２）、
６）
【００１８】
【化５】
７） （ＣＲａＲｂ）ｎＯＲ４０、
８） （ＣＲａＲｂ）ｎＮ（Ｒ４０Ｒ４１）、
９） （ＣＲａＲｂ）ｎＣ（Ｏ）Ｒ４０、
１０） （ＣＲａＲｂ）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ４０、
１１） （ＣＲａＲｂ）ｎＲ４０、
１２） （ＣＲａＲｂ）ｎＳ（Ｏ）０−２Ｒ６、
１３） （ＣＲａＲｂ）ｎＳ（Ｏ）０−２Ｎ（Ｒ４０Ｒ４１）、
１４） ＯＳ（Ｏ）０−２Ｒ６、
１５） Ｎ（Ｒ４０）Ｃ（Ｏ）Ｒ４１、
１６） Ｎ（Ｒ４０）Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ６、
１７） （ＣＲａＲｂ）ｎＮ（Ｒ４０）Ｒ６、
１８） （ＣＲａＲｂ）ｎＮ（Ｒ４０）Ｒ６ＯＲ４１、
１９） （ＣＲａＲｂ）ｎＮ（Ｒ４０）（ＣＲｃＲｄ）ｔＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４１Ｒ４２）、
２０） Ｎ（Ｒ４０）（ＣＲａＲｂ）ｎＲ６、
２１） Ｎ（Ｒ４０）（ＣＲａＲｂ）ｎＮ（Ｒ４１Ｒ４２）、
２２）
【００１９】
【化６】
２３）
【００２０】
【化７】
２４）
【００２１】
【化８】
２５） （ＣＲａＲｂ）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４１Ｒ４２）、及び
２６） 未置換か、若しくは−ＯＨで単置換か二置換か三置換された、４員、５員または６員の含窒素へテロ環、から選択され、
Ｒ２、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は、独立して
１） 水素、
２） ハロゲン、
３） ＮＯ２、
４） ＣＮ、
５） ＣＲ４３＝Ｃ（Ｒ４４Ｒ４５）、
６）
【００２２】
【化９】
７） （ＣＲｅＲｆ）ｐＯＲ４３、
８） （ＣＲｅＲｆ）ｐＮ（Ｒ４３Ｒ４４）、
９） （ＣＲｅＲｆ）ｐＣ（Ｏ）Ｒ４３、
１０） （ＣＲｅＲｆ）ｐＣ（Ｏ）ＯＲ４３、
１１） （ＣＲｅＲｆ）ｐＲ４３、
１２） （ＣＲｅＲｆ）ｐＳ（Ｏ）０−２Ｒ６０、
１３） （ＣＲｅＲｆ）ｐＳ（Ｏ）０−２Ｎ（Ｒ４３Ｒ４４）、
１４） ＯＳ（Ｏ）０−２Ｒ６０、
１５） Ｎ（Ｒ４３）Ｃ（Ｏ）Ｒ４４、
１６） Ｎ（Ｒ４３）Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ６０、
１７） （ＣＲｅＲｆ）ｐＮ（Ｒ４３）Ｒ６０、
１８） （ＣＲｅＲｆ）ｐＮ（Ｒ４３）Ｒ６０ＯＲ４４、
１９） （ＣＲｅＲｆ）ｐＮ（Ｒ４３）（ＣＲｇＲｈ）ｑＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４４Ｒ４５）、
２０） Ｎ（Ｒ４３）（ＣＲｅＲｆ）ｐＲ６０、
２１） Ｎ（Ｒ４３）（ＣＲｅＲｆ）ｐＮ（Ｒ４４Ｒ４５）、及び
２２） （ＣＲｅＲｆ）ｐＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４３Ｒ４４）、から選択されるか、若しくは、Ｒ２及びＲ８は、独立して、上記に定義したものであり、Ｒ９及びＲ１０は、それらが結合する原子とともに環
【００２３】
【化１０】
を形成し、ここでＲｍは、Ｃ１−６アルキルであり、
Ｒ４、Ｒ４０、Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ４３、Ｒ４４、Ｒ４５、Ｒ４６、Ｒ４７、Ｒ４８、Ｒ４９、Ｒ５０、Ｒ５１、Ｒ５２及びＲ５３は、独立して、
１） 水素、
２） Ｃ１−Ｃ６アルキル、
３） Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、
４） アリール、
５） Ｒ８１、
６） ＣＦ３、
７） Ｃ２−Ｃ６アルケニル、及び
８） Ｃ２−Ｃ６アルキニル、から選択され、
前記のアルキル、アリール及びシクロアルキルは、未置換であるか、Ｒ１８で単置換されるか、Ｒ１８及びＲ１９で二置換されるか、Ｒ１８、Ｒ１９及びＲ２０で三置換されるか、またはＲ１８、Ｒ１９、Ｒ２０及びＲ２１で四置換され、
Ｒ５は、独立して、
１） 水素、
２） ハロゲン、
３） ＣＮ、
４） Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４９Ｒ５０）、
５） Ｃ（Ｏ）ＯＲ４９、
６） Ｓ（Ｏ）０−２Ｎ（Ｒ４９Ｒ５０）、
７） Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ６２、
８） Ｃ１−Ｃ６アルキル、
９） Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、
１０） Ｒ８２、から選択され、
前記のアルキル、アリール及びシクロアルキルは、未置換であるか、Ｒ２２で単置換されるか、Ｒ２２及びＲ２３で二置換されるか、Ｒ２２、Ｒ２３及びＲ２４で三置換されるか、またはＲ２２、Ｒ２３、Ｒ２４及びＲ２５で四置換され、
Ｒ６、Ｒ６０、Ｒ６１、Ｒ６２及びＲ６３は、独立して、
１） Ｃ１−Ｃ６アルキル、
２） アリール、
３） Ｒ８３、及び
４） Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、から選択され、
前記のアルキル、アリール及びシクロアルキルは、未置換であるか、Ｒ２６で単置換されるか、Ｒ２６及びＲ２７で二置換されるか、Ｒ２６、Ｒ２７及びＲ２８で三置換されるか、またはＲ２６、Ｒ２７、Ｒ２８及びＲ２９で四置換され、
Ｒ７、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９及びＲ７０は、独立して、
１） Ｃ１−Ｃ６アルキル、
２） ハロゲン、
３） ＯＲ５１、
４） ＣＦ３、
５） アリール、
６） Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、
７） Ｒ８４、
８） Ｓ（Ｏ）０−２Ｎ（Ｒ５１Ｒ５２）、
９） Ｃ（Ｏ）ＯＲ５１、
１０） Ｃ（Ｏ）Ｒ５１、
１１） ＣＮ、
１２） Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５１Ｒ５２）、
１３） Ｎ（Ｒ５１）Ｃ（Ｏ）Ｒ５２、
１４） Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ６３、
１５） ＮＯ２、及び
１６） Ｎ（Ｒ５１Ｒ５２）、から選択され、
Ｒ８０、Ｒ８１、Ｒ８２、Ｒ８３及びＲ８４は、独立して、Ｎ、Ｏ及びＳの一群から選択される１つ、２つ、３つ、または４つの環上へテロ原子を有する不飽和または飽和４員〜６員単環、及びＮ、ＯまたはＳの一群から選択される１つ、２つ、３つまたは４つの環上へテロ原子を有する不飽和または飽和９員または１０員二環、から成る未置換または置換のへテロ環の一群より選択され、
ｎ、ｐ、ｑ、ｒ、ｓ及びｔは、独立して、０、１、２、３、４、５または６であり、
ｕは、０、１、または２であり、そして、
ｖは、０、１、または２である。
【００２４】
本発明の化合物若しくは医薬的に許容されるその塩の１クラスとして、
Ａは、未置換であるか若しくは上記に定義した置換基を有するフェニルから選択されるアリール環であるか、またはピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、インドール、ピロロピリジン、ベンズイミダゾール、ベンゾキサゾール、ベンゾチアゾール及びベンゾキサジアゾールから成る一群から選択される、未置換であるか若しくは上記に定義した置換基を有するヘテロアリール環であり、
Ｒ２、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は、独立して、
１） 水素、
２） ハロゲン、
３） ＯＲ４３、及び
４） （ＣＲｅＲｆ）ｐＲ４３、からなる一群から選択されるか、
若しくは、Ｒ２及びＲ８は、独立して、上記に定義したものであり、Ｒ９及びＲ１０は、それらが結合する原子とともに環
【００２５】
【化１１】
を形成し、ここでＲｍは、Ｃ１−６アルキルであり、そして
Ｒ１は、独立して、
１） 水素、
２） ハロゲン、
３） ＣＮ、
４） ＯＲ４０、
５） Ｎ（Ｒ４０Ｒ４１）、
６） Ｃ（Ｏ）ＯＲ４０、
７） Ｒ８１、
８） Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ６、
９） Ｎ（Ｒ４０）（ＣＲａＲｂ）ｎＲ６、式中、Ｒ６＝Ｒ８３であり、
１０） Ｎ（Ｒ４０）（ＣＲａＲｂ）ｎＮ（Ｒ４１Ｒ４２）、
１１）
【００２６】
【化１２】
１２）
【００２７】
【化１３】
１３） Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４１Ｒ４２）、及び
１４） 未置換か、若しくは−ＯＨで単置換か二置換か三置換された、４員、５員または６員の含窒素ヘテロ環、から選択される。
【００２８】
当該クラスの本発明化合物若しくは医薬的に許容されるその塩の１のサブクラスにおいて、Ｒ２、Ｒ８及びＲ１０は水素であり、Ｒ９はＯＲ４３である。
【００２９】
当該サブクラスの化合物若しくは医薬的に許容されるその塩の１のグループにおいて、Ｒ１は、Ｃｌ、ＯＲ４０及びＮＨＲ４０から成る一群から選択される。
【００３０】
当該グループの化合物若しくは医薬的に許容されるその塩の１のサブグループにおいて、Ａは、未置換またはハロゲンで置換されたアリール環である。
【００３１】
該サブグループの化合物若しくは医薬的に許容されるその塩の１のファミリーにおいて、Ｒ５は、ＣＮである。
【００３２】
当該ファミリーの化合物若しくは医薬的に許容されるその塩のサブファミリーにおいて、Ａは、フルオロフェニルまたはクロロフェニルであり、
Ｒ１は、以下の一群から選択され、
−ＯＣＨ２ＣＨＣＨ２、−ＯＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、−Ｏ（ＣＨ２）３ＣＨＣＨ２、−ＯＣＨ３、−Ｏ（ＣＨ２）３ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、Ｃｌ、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＮＨＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、−ＮＨＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、
【００３３】
【化１４】
Ｒ９は、−ＯＣＨ３である。
【００３４】
好ましい実施形態は、以下から成る一群から選択される化合物である。
２−（アリルオキシ）−４−（３−フルオロフェニル）−６−メトキシキノリン−３−カルボニトリル、
（±）−２−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−４−（３−フルオロフェニル）−６−メトキシキノリン−３−カルボニトリル、
４−（３−フルオロフェニル）−６−メトキシ−２−［（３−ピリジン−３−イル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メトキシ］キノリン−３−カルボニトリル、
４−（３−フルオロフェニル）−６−メトキシ−２−［（３−ピリジン−３−イル）メトキシ］キノリン−３−カルボニトリル、
（±）−４−（３−フルオロフェニル）−６−メトキシ−２−［（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メトキシ］キノリン−３−カルボニトリル、
４−（３−フルオロフェニル）−６−メトキシ−２−（ペント−４−エンイルオキシ）キノリン−３−カルボニトリル、
（±）−２−［（４，５−ジヒドロキシペンチル）オキシ］−４−（３−フルオロフェニル）−６−メトキシキノリン−３−カルボニトリル、
２−クロロ−４−（３−フルオロフェニル）−６−メトキシキノリン−３−カルボニトリル、
２−クロロ−４−（３−クロロフェニル）−６−メトキシキノリン−３−カルボニトリル、
（２Ｓ）−２−［（２，３−ジヒドロキシプロピル）アミノ］−４−（３−フルオロフェニル）−６−メトキシキノリン−３−カルボニトリル、
（２Ｒ）−２−［（２，３−ジヒドロキシプロピル）アミノ］−４−（３−フルオロフェニル）−６−メトキシキノリン−３−カルボニトリル、
（３Ｒ，４Ｒ）−２−（３，４−ジヒドロキシピロリジン−１−イル）−４−（３−フルオロフェニル）−６−メトキシキノリン−３−カルボニトリル、
（３Ｓ，４Ｓ）−２−（３，４−ジヒドロキシピロリジン−１−イル）−４−（３−フルオロフェニル）−６−メトキシキノリン−３−カルボニトリル、
４−（３−フルオロフェニル）−６−メトキシ−２−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）キノリン−３−カルボニトリル、
２−（２−（Ｎ−モルホリニル）エチルアミノ）−６−メトキシ−４−（３−フルオロフェニル）キノリン−３−カルボニトリル、
２−（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）エチルアミノ）−６−メトキシ−４−（３−フルオロフェニル）キノリン−３−カルボニトリル、
２−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−６−メトキシ−４−（３−クロロフェニル）キノリン−３−カルボニトリル、及び、
２−（テトラヒドロフラニルメチルアミノ）−６−メトキシ−４−（３−クロロフェニル）キノリン−３−カルボニトリル、
２−（アリルオキシ）−４−（３−フルオロフェニル）−６−メトキシキノリン−３−カルボニトリル、
（±）−２−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−４−（３−フルオロフェニル）−６−メトキシキノリン−３−カルボニトリル、
４−（３−フルオロフェニル）−６−メトキシ−２−［（３−ピリジン−３−イル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メトキシ］キノリン−３−カルボニトリル、
４−（３−フルオロフェニル）−６−メトキシ−２−［（３−ピリジン−３−イル）メトキシ］キノリン−３−カルボニトリル、
（±）−４−（３−フルオロフェニル）−６−メトキシ−２−［（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メトキシ］キノリン−３−カルボニトリル、
４−（３−フルオロフェニル）−６−メトキシ−２−（ペント−４−エンイルオキシ）キノリン−３−カルボニトリル、
（±）−２−［（４，５−ジヒドロキシペンチル）オキシ］−４−（３−フルオロフェニル）−６−メトキシキノリン−３−カルボニトリル、
２−クロロ−４−（３−フルオロフェニル）−６−メトキシキノリン−３−カルボニトリル、
（２Ｓ）−２−［（２，３−ジヒドロキシプロピル）アミノ］−４−（３−フルオロフェニル）−６−メトキシキノリン−３−カルボニトリル、
（２Ｒ）−２−［（２，３−ジヒドロキシプロピル）アミノ］−４−（３−フルオロフェニル）−６−メトキシキノリン−３−カルボニトリル、
（３Ｒ，４Ｒ）−２−（３，４−ジヒドロキシピロリジン−１−イル）−４−（３−フルオロフェニル）−６−メトキシキノリン−３−カルボニトリル、
（３Ｓ，４Ｓ）−２−（３，４−ジヒドロキシピロリジン−１−イル）−４−（３−フルオロフェニル）−６−メトキシキノリン−３−カルボニトリル、及び
４−（３−フルオロフェニル）−６−メトキシ−２−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）キノリン−３−カルボニトリル、または医薬的に許容されるその塩。
【００３５】
上記の化合物は下記に説明するＫｖ１．５のアッセイの１つ以上において活性がある。
【００３６】
本発明の別の実施形態は、哺乳動物におけるある病状を治療または予防する方法であり、前記状態の治療または予防はＫｖ１．５の阻害によって有効または可能となり、前記方法は、Ｋｖ１．５の阻害に有効な量の式Ｉの化合物を投与する過程を包含する。
【００３７】
１つの好ましい実施形態は、例えば心房細動、心房粗動、心房不整脈及び上室性頻拍症など、哺乳動物の心不整脈の治療または予防の方法であり、前記方法は式Ｉの化合物を治療有効量投与する過程を包含する。
【００３８】
別の好ましい実施形態は、卒中など血栓塞栓症を予防する方法である。
【００３９】
別の好ましい実施形態は、鬱血心不全を予防する方法である。
【００４０】
別の好ましい実施形態は、エイズ、癌、老年性認知症、外傷（傷の治癒、手術、ショックを含む）、慢性細菌感染症、一部の中枢神経系疾患及び臓器または組織移植に対する抵抗、骨髄移植により発症する移植片対宿主疾患を含む病状など、免疫抑制が関係する免疫不全または免疫抑制を治療または予防する方法である。
【００４１】
この実施形態には、本発明の化合物を免疫抑制剤（ｉｍｍｕｎｏｓｕｐｐｒｅｓａｎｔ）とともに投与することによって免疫抑制（ｉｍｍｕｎｏｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ）を治療または予防するための方法が含まれる。
【００４２】
別の好ましい実施形態は、悪性度の低いグリオーマから高いものまで含むグリオーマの治療と予防の方法であり、好ましくは悪性度の高いものである。
【００４３】
別の好ましい実施形態は、心房細動を患う患者に正常な洞律動状態を誘発するための方法であり、前記方法において誘発された律動は、類似した体格と年齢的特徴を有する個人にとり正常なものと考えられ、前記方法は前記患者を本発明の化合物で治療する過程を包含する。
【００４４】
別の好ましい実施形態は、患者の頻拍症（すなわち、例えば毎分１００回のように急速な心拍数）を治療する方法であり、前記方法は、該患者を抗頻拍装置（例えば心臓細動除去器またはペースメーカー）と本発明の化合物とを組み合わせて治療する過程を包含する。
【００４５】
また、本発明には、医薬的に許容される担体と、式Ｉの化合物若しくは医薬的に許容される結晶形または水和物とを含む医薬製剤も含まれる。
【００４６】
１つの好ましい実施形態は、式Ｉの化合物の医薬的組成物であり、この組成にはさらに２つ目の作用物質が含まれる。
【００４７】
本発明の化合物は非対称中心または非対称軸を有する場合があり、本発明にはすべての光学異性体とそれらの混合物が含まれる。特に言及しない限り、１つの異性体に関する説明は両方の異性体に適用する。
【００４８】
加えて、炭素−炭素二重結合を伴う化合物はＺ−及びＥ−型を生ずる可能性があり、これらのすべての異性体形が本発明に含まれる。
【００４９】
特に注記しない限り、「アルキル」とは、特定の数の炭素原子を持つすべての異性体を含む分岐鎖及び直鎖の飽和脂肪族炭化水素基を含む。本明細書全般にわたり、アルキル基に一般に用いられる略語が使われており、例えばメチルを「Ｍｅ」またはＣＨ３とし、エチルを「Ｅｔ」またはＣＨ２ＣＨ３とし、プロピルを「Ｐｒ」またはＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３とし、ブチルを「Ｂｕ」またはＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３とするなどである。例えば、「Ｃ１−６アルキル」（またはＣ１−Ｃ６アルキル）は直鎖または分岐鎖アルキル基を表し、特定の数の炭素原子を持つ全ての異性体が含まれる。Ｃ１−６アルキルは、すべてのヘキシルアルキル及びペンチルアルキルの異性体を含み、また、ｎ−、イソ、ｓｅｃ及びｔ−ブチル、ｎ−及びイソプロピル、エチル及びメチルを含む。「Ｃ１−４アルキル」とはｎ−、イソ、ｓｅｃ及びｔ−ブチル、ｎ−及びイソプロピル、エチル及びメチルを示す。
【００５０】
「アルコキシ」とは、指示された炭素原子数が酸素橋を介して結合している直鎖または分岐鎖アルキル基を表す。
【００５１】
「アルキレン」という用語は、特定の数の炭素原子を有する二価炭化水素ラジカルを示し、例えばＣ３アルキレンは−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−によって表されるプロピレン部分である。
【００５２】
「アルケニル」という用語は、二重結合によって結合した炭素原子を少なくとも２つ含む分岐鎖及び直鎖不飽和炭化水素基を含む。アルケンエチレンは、例えば「ＣＨ２ＣＨ２」または「Ｈ２Ｃ＝ＣＨ２」として表される。例えば「Ｃ２−５アルケニル」（または「Ｃ２−Ｃ５アルケニル」）は、２つから５つの炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルケニル基を示し、すべてのペンテニル異性体と、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、１−プロペニル、２−プロペニル及びエテニル（またはエチレニル）を含む。「Ｃ２−３アルケニル」など類似した用語は、類似した意味を持つ。
【００５３】
「アルキニル」という用語は、三重結合によって結合した炭素原子を少なくとも２つ含む分岐鎖及び直鎖不飽和炭化水素基を含む。アルキンアセチレンは、例えば「ＣＨＣＨ」または
【００５４】
【化１５】
として表される。例えば「Ｃ２−５アルキニル」（または「Ｃ２−Ｃ５アルキニル」）は、２つから５つの炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルキニル基を示し、すべてのペンチニル異性体と、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−プロピニル、２−プロピニル及びエチニル（またはアセチレニル）を含む。「Ｃ２−３アルキニル」など類似した用語は、類似した意味を持つ。
【００５５】
特に注記しない限り、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル及びアルキレン基は、未置換であるか、またはハロ、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、ＣＦ３、ＮＨ２、Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、ＮＯ２、オキソ、ＣＮ、Ｎ３、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）０−２−、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）０−２（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、Ｈ２Ｎ−Ｃ（ＮＨ）−、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＣＦ３、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）ＯＣ（Ｏ）−、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）１−２（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、アリール、アラルキル、ヘテロ環、ヘテロ環アルキル、ハロアリール、ハロアラルキル、ハロヘテロ環、ハロヘテロ環アルキル、シアノアリール、シアノアラルキル、シアノヘテロ環及びシアノヘテロ環アルキルにより各炭素原子上の１つから３つの置換基で置換される。
【００５６】
「Ｃ０−６アルキル」などの表現で使われる「Ｃ０」という用語は、直接共有結合を表す。同様に、ある基における一定の原子数の存在を定義する整数がゼロに等しいということは、そこに隣接する原子が結合によって直接に結合していることを示す。例えば、構造
【００５７】
【化１６】
において、ｗはゼロ、１または２に等しい整数を表し、ｗがゼロであるとき、構造は
【００５８】
【化１７】
となる。
【００５９】
「Ｃ３−８シクロアルキル」（またはＣ３−Ｃ８「シクロアルキル」）という用語は、合計３つから８つの炭素原子を有するアルカン環を表す（すなわち、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチル）。「Ｃ３−７シクロアルキル」、「Ｃ３−６シクロアルキル」、「Ｃ５−７シクロアルキル」という用語などは、類似した意味を持つ。
【００６０】
「ハロゲン」（または「ハロ」）という用語は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素（若しくはフルオロ（Ｆ）、クロロ（Ｃｌ）、ブロモ（Ｂｒ）及びヨード（Ｉ）とも表される）を示す。
【００６１】
「Ｃ１−６ハロアルキル」（若しくは「Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル」または「ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６アルキル」とも表される）という用語は、上記において定義したように、ハロゲン置換基を１つ以上有するＣ１からＣ６の直鎖または分岐鎖アルキル基を表す。「Ｃ１−４ハロアルキル」という用語は、類似した意味を持つ。「Ｃ１−６フルオロアルキル」という用語は類似した意味を持つが、そのハロゲン置換基がフッ素（フルオロ）に限られる点で異なる。適したフルオロアルキルとして、（ＣＨ２）０−４ＣＦ３系（すなわちトリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、３，３，３−トリフルオロ−ｎ−プロピル等）が含まれる。
【００６２】
本書において用いられる「炭素環」（及び「ｃａｒｂｏｃｙｃｌｉｃ」または「ｃａｒｂｏｃｙｃｌｙｌ」など、そのバリエーション）は、特に言及しない限り、（ｉ）Ｃ３〜Ｃ８単環式飽和または不飽和環、または（ｉｉ）Ｃ７〜Ｃ１２二環式飽和または不飽和環の系を表す。（ｉｉ）の各環は、もう一方の環から独立しているか、縮合し、各環は飽和または不飽和である。前記炭素環は、任意の炭素原子で残りの分子と結合することができ、それにより安定な化合物となる。前記縮合二環式炭素環は、前記炭素環のサブセットであり、すなわち、「縮合二環式炭素環」という用語は、一般にＣ７〜Ｃ１０二環式環系を示し、前記系において、各環は飽和または不飽和であり、前記環系の各環は２つの隣接する炭素原子を共有する。１つの環が飽和でありもう一方も飽和である縮合二環式炭素環は飽和二環式環系である。１つの環がベンゼンでありもう一方が飽和である縮合二環式炭素環は不飽和二環式環系である。１つの環がベンゼンでありもう一方が不飽和である縮合二環式炭素環は不飽和環系である。飽和炭素環は、シクロアルキル環とも呼ばれ、例えばシクロプロピル、シクロブチルなどである。特に注記しない限り、炭素環は未置換であるか、またはＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルケニル、Ｃ１−６アルキニル、アリール、ハロゲン、ＮＨ２またはＯＨで置換される。前記縮合二環式不飽和炭素環の１つのサブセットは、１つの環がベンゼン環でありもう一方の環が飽和または不飽和であり、任意の炭素原子を介した結合によって安定な化合物がもたらされる二環式炭素環である。このサブセットの代表例として、以下が含まれる。
【００６３】
【化１８】
【００６４】
「アリール」という用語は、芳香族単式炭素環及び多環炭素環系を示し、前記アリールにおいて、多環系の個々の炭素環は縮合しているか、単一結合を介して互いに結合している。適したアリール基として、フェニル、ナフチル及びビフェニレニルが含まれる。
【００６５】
「ヘテロ環」（及び「ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ」または「ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｙｌ」など、そのバリエーション）という用語は、広く（ｉ）安定な４員〜８員の飽和または不飽和の単環か、（ｉｉ）安定な７員〜１２員の二環式環系を示し、（ｉｉ）の各環はその他の１つ以上の環から独立しているか、またはそれらと縮合しており、各環は飽和または不飽和であり、前記単環式または二環式環系は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１つ以上のヘテロ原子（例えば１つから６つのヘテロ原子または１つから４つのヘテロ原子）と残りの炭素原子を含み（前記単環は典型的に少なくとも１つの炭素原子を含み、前記環系は典型的に少なくとも２つの炭素原子を含む）、前記ヘテロ環において任意の１つ以上の窒素または硫黄のヘテロ原子は場合により酸化され、任意の１つ以上の窒素へテロ原子は場合により四級化される。前記へテロ環は、その結合によって安定な構造が生成される限り、いずれのヘテロ環原子または炭素原子と結合することもできる。前記へテロ環が置換基を有する場合、結果的に安定な化学構造が生成される限り、それらの置換基は、ヘテロ環原子であれ炭素原子であれ、前記環のどの原子とも結合し得るものと理解される。
【００６６】
本書において「置換Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル」、「置換アリール」及び「置換へテロ環」は、前記化合物の残りの部分との結合点に加え、１つから３つの置換基を有する環基を含むものと意図される。好ましくは、前記置換基は以下の一群から選択されるが、これらに限定されない。ハロ、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、ＣＦ３、ＮＨ２、Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、ＮＯ２、オキソ、ＣＮ、Ｎ３、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）０−２−、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）０−２（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、Ｈ２Ｎ−Ｃ（ＮＨ）−、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＣＦ３、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）ＯＣ（Ｏ）−、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）１−２（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロ環アルキル、ハロアリール、ハロアラルキル、ハロへテロ環、ハロヘテロ環アルキル、シアノアリール、シアノアラルキル、シアノへテロ環及びシアノへテロ環アルキル。
【００６７】
飽和へテロ環はヘテロ環のサブセットを成し、すなわち「飽和へテロ環」という用語は、一般に上記に定義したヘテロ環を示し、前記ヘテロ環において、その環系全体が（単環であるか多環であるかに関わらず）飽和されている。「飽和へテロ環」という用語は、４員〜８員の単環式飽和環または安定な７員〜１２員の二環式環系を示し、前記飽和へテロ環は炭素原子と、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１つ以上のヘテロ原子とを含む。代表例として、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼパニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル及びテトラヒドロフリル（またはテトラヒドロフラニル）が含まれる。
【００６８】
ヘテロ芳香族はヘテロ環の別のサブセットを成し、すなわち「ヘテロ芳香族」（若しくは「ヘテロアリール」）という用語は、一般に上記に定義したヘテロ環を示し、前記へテロ環において、その環系全体が（単環であるか多環であるかに関わらず）芳香族環系である。「ヘテロ芳香族環」という用語は、５員〜６員の単環式芳香族環または７員〜１２員の二環を示し、炭素原子と、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１つ以上のヘテロ原子とを含む。ヘテロ芳香族環の代表例として、ピリジル、ピロリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チエニル（またはチオフェニル）、チアゾリル、フラニル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル及びチアジアゾリルが含まれる。
【００６９】
二環へテロ環の代表例として、ベンゾトリアゾリル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、インドリニル、イソインドリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、クロマニル、イソクロマニル、テトラヒドロキノリニル、キノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、２，３ジヒドロベンゾフラニル、２，３−ジヒドロベンゾ−１，４−ジオキシニル（すなわち、
【００７０】
【化１９】
）、イミダゾ（２，１−ｂ）（１，３）チアゾール（すなわち、
【００７１】
【化２０】
）、及びベンゾ−１，３−ジオキソリル（すなわち、
【００７２】
【化２１】
）が挙げられる。本書の一部の文脈において、
【００７３】
【化２２】
は、その代わりに、隣接する２つの炭素原子に結合したメチレンジオキシを置換基として有するフェニルとも表現される。
【００７４】
特に明確に否定しない限り、「不飽和」環は、部分的または完全に不飽和な環である。例えば、「不飽和単環式Ｃ６炭素環」は、シクロヘキセン、シクロヘキサジエン及びベンゼンを示す。
【００７５】
特に明確に否定しない限り、本書において表される範囲は、その範囲内のものをすべて含む。例えば、「１つから４つのヘテロ原子」を含むヘテロ環という場合、そのヘテロ環は１つ、２つ、３つまたは４つのヘテロ原子を含むことができることを示す。
【００７６】
本発明の化合物を表し説明するいずれかの化学式かいずれかの構成要素において１回を越す変化が発生する場合は、各発生におけるその定義は、その他すべての発生でのその定義に依存しない。また、置換基及び／または変数の組み合わせは、前述の組み合わせの結果として安定な化合物が与えられる場合のみ許可される。
【００７７】
（例えば、「場合により１つ以上の置換基で置換されたアリール…」という表現での）「置換された」という用語は、命名済みの置換基による単置換及び多置換から、化学的に許容される単置換及び多置換（同一位置における複数の置換を含め）までを含む。
【００７８】
ピリジル Ｎ−オキシド部分を有する本発明の化合物においては、前記ピリジルＮ−オキシド部分の構造は、次のような従来の表記を用いて表され、
【００７９】
【化２３】
これらは同等の意味を持つ。
【００８０】
繰り返される用語を含む可変定義の場合、例えば（ＣＲｉＲｊ）ｒにおいて、ｒは整数２、Ｒｉは定義された変数、Ｒｊは定義された変数であり、Ｒｉの値はそれを含む各事例により異なる場合があり、Ｒｊの値はそれを含む各事例により異なる場合がある。例えば、Ｒｉ及びＲｊは、独立して、メチル、エチル、プロピル及びブチルから成る一群から選択される場合、（ＣＲｉＲｊ）２は、次のようになり得る。
【００８１】
【化２４】
【００８２】
医薬的に許容される塩は、金属（無機）塩と有機塩の両方を含む。それら塩の一覧は、『Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ』第１７版、１４１８頁（１９８５）に記載されている。当業者であれば、物理・化学的安定性、流動性、含水性、溶解性に基づき適切な塩が選択されることがよく理解される。当業者であれば、医薬的に許容される塩として、塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、二リン酸塩、臭化水素酸塩、及び硝酸塩などの無機酸塩、若しくはリンゴ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩またはパルモエート、サリチル酸塩及びステアリン酸塩などの有機酸塩が含まれることが理解され、これらに限定されない。
【００８３】
同様に、医薬的に許容されるカチオンとして、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アルミニウム、リチウム及びアンモニウム（特に第二級アミンを有するアンモニウム塩）が含まれるが、これらに限定されない。上述の理由により、本発明にとって好ましい塩として、カリウム塩、ナトリウム塩、カルシウム塩及びアンモニウム塩が含まれる。また、式Ｉの化合物の結晶形、水和物、溶媒和物も本発明の範囲に含まれる。
【００８４】
本発明の化合物を調製する方法を、以下のスキームに示す。特に説明しない限り、すべての変数は上記にて定義したとおりである。当業者にとり、その他の合成プロトコルは明白である。
【００８５】
【化２５】
【００８６】
【化２６】
【実施例】
【００８７】
以下の例は式Ｉの化合物の調製を示すものであるが、これらの例は、ここに添付した請求項にて説明される本発明を限定するものではない。提供される実施例は本発明の更なる理解を深めることを目的とする。採用された具体的な材料、種、条件は本発明を更に詳しく例証することを目的とし、本発明の合理的な範囲を限定するものではない。すべての事例において、各生成物のプロトンＮＭＲは、示された構造のそれと一致する。
【００８８】
実施例１
２−（アリルオキシ）−４−（３−フルオロフェニル）−６−メトキシキノリン−３−カルボニトリル
【００８９】
【化２７】
段階Ａ： （２−アミノ−５−メトキシフェニル）（３−フルオロフェニル）メタノン
０℃のパラアニシジン（８．１３ｇ、６６．０ｍｍｏｌ）のクロロベンゼン溶液（２５ｍＬ）に、ＢＣｌ３のジクロロメタン溶液（１Ｍ溶液７４．３ｍＬ、７４．３ｍｍｏｌ）を滴下した。混合液を室温で１時間攪拌したのち、３−フルオロベンゾニトリル（４．００ｇ、３３．０ｍｍｏｌ）とＡｌＣｌ３（５．０６ｇ、３７．９ｍｍｏｌ）のクロロベンゼン溶液（５０ｍＬ）に６０℃にてシリンジでゆっくりと移し入れた。すべて加え終えたのち、反応液を７０℃で３時間攪拌し、室温まで冷却し一晩攪拌した。水（１２５ｍＬ）を加え、混合液を８５℃で６時間攪拌した。室温まで冷却し、混合液を水に注ぎ入れ、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液及び食塩水で抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥後、ろ過し、真空濃縮した。得られた粗残留物をＳｉＯ２（５０−１００％ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサン）に通しフラッシュクロマトグラフィーで精製し、表題の生成物（１．８３ｇ、収率２３％）を赤色のオイルとして得た。生成物のプロトンＮＭＲは、表題化合物と一致した。
ＨＲＭＳ （ＥＳ） 精密質量計算値 Ｃ１４Ｈ１３ＦＮＯ２ （Ｍ＋Ｈ＋）：２４６．０９２９、測定値２４６．０９２５
【００９０】
段階Ｂ： ｛２−［（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ］−５−メトキシフェニル｝（３−フルオロフェニル）メタノン
（２−アミノ−５−メトキシフェニル）（３−フルオロフェニル）メタノン（０．９８４ｇ、４．０１ｍｍｏｌ）のジクロロエタン溶液（１５ｍＬ）に、４Ａ粉末モレキュラーシーブ（１ｇ）を加えたのち、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２．５５ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）及び酢酸（０．６９ｍＬ、１２．０ｍｍｏｌ）を加えた。２，４−ジメトキシベンズアルデヒド（０．６６７ｇ、４．０１ｍｍｏｌ）を加え、混合液を室温で３時間攪拌した。反応液を酢酸エチル及び飽和炭酸水素ナトリウム溶液に分配し、有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥後、ろ過し、真空濃縮した。表題生成物を赤色のオイル（１．６６ｇ）として単離し、追加精製を行わずに次の段階で用いた。
ＥＳＩ＋ ＭＳ： ３９６．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋
【００９１】
段階Ｃ： ２−シアノ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−［２−（３−フルオロベンゾイル）−４−メトキシフェニル］アセトアミド
室温のシアノ酢酸（４３．０ｍｇ、０．５１１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（１ｍＬ）に、ＰＣｌ５（１０６ｍｇ、０．５１１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合液を加熱して１０分間還流した。｛２−［（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ］−５−メトキシフェニル｝（３−フルオロフェニル）メタノン（１０１ｍｇ、０．２５５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（１ｍＬ）をそこに加え、反応液を更に１．５時間還流した。反応液を酢酸エチル及び飽和炭酸水素ナトリウム溶液に分配し、有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥後、ろ過し、真空濃縮した。表題生成物を黄色の泡状物質（１１７ｍｇ、収率９９％）として単離し、追加精製を行わずに次の段階で用いた。生成物のプロトンＮＭＲは、表題化合物と一致した。
ＥＳＩ＋ ＭＳ： ４６３．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋
【００９２】
段階Ｄ： １−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−（３−フルオロフェニル）−６−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボニトリル
２−シアノ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−［２−（３−フルオロベンゾイル）−４−メトキシフェニル］アセトアミド（５６．０ｍｇ、０．１２１ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（１ｍＬ）に、ナトリウムメトキシドのメタノール溶液（４．３７Ｍ溶液０．０８３ｍＬ、０．３６３ｍｍｏｌ）を加えた。混合液を加熱して、５分間還流したのち、室温まで冷却した。反応液を酢酸エチルと水に分配し、有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥後、ろ過し、真空濃縮した。粗残留物をＳｉＯ２（３０−５０％酢酸エチル／ヘキサン）に通しフラッシュクロマトグラフィーで精製し、表題生成物を黄色の泡状物質として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７．５６−７．６０（ｍ、１Ｈ）、７．３９（ｄ、Ｊ＝９．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５−７．３１（ｍ、２Ｈ）、７．１７−７．２１（ｍ、２Ｈ）、６．９１（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．７４（ｂｒｓ、１Ｈ）、６．５２（ｂｒｓ、１Ｈ）、６．３８（ｂｒｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．５４（ｓ、２Ｈ）、３．９５（ｓ、３Ｈ）、３．７７（ｓ、３Ｈ）、３．６７（ｓ、３Ｈ）ｐｐｍ。
ＨＲＭＳ （ＥＳ） 精密質量計算値 Ｃ２６Ｈ２２ＦＮ２Ｏ４ （Ｍ＋Ｈ＋）４４５．１５５８、測定値４４５．１５７４
【００９３】
段階Ｅ： ４−（３−フルオロフェニル）−６−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボニトリル
１−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−（３−フルオロフェニル）−６−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボニトリル（４２ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）の溶液（０．５ｍＬのジクロロメタンと１ｍＬのトリフルオロ酢酸）に、硫化ジメチル（０．１０ｍＬ）を加えた。反応物を２日間攪拌したのち、加熱して１０時間還流し、続いて真空濃縮した。その粗生成物を酢酸エチルを用いて粉砕し、表題生成物を淡黄色の固形物として得た。生成物のプロトンＮＭＲは、表題化合物と一致した。
ＨＲＭＳ （ＥＳ） 精密質量計算値 Ｃ１７Ｈ１１ＦＮ２Ｏ２ （Ｍ＋Ｈ＋） ２９５．０８７８、測定値２９５．０８７９
【００９４】
段階Ｆ： ２−（アリルオキシ）−４−（３−フルオロフェニル）−６−メトキシキノリン−３−カルボニトリル
０℃にて４−（３−フルオロフェニル）−６−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボニトリル（１．００ｇ、３．４０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（２０ｍＬ）に、水素化ナトリウム（鉱物油中６０％分散液１６３ｍｇ、４．０８ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、ヨウ化アリル（０．３４２ｍＬ、３．７４ｍｍｏｌ）を加え、反応液を２時間攪拌した。反応液を水でクエンチし、酢酸エチルと水に分配し、有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥後、ろ過し、真空濃縮した。得られた粗残留物をＳｉＯ２（５−６０％酢酸エチル／ヘキサン）に通しフラッシュクロマトグラフィーに供し、第２の溶出生成物を表題化合物として得た。生成物の１Ｈ ＮＭＲ、差異ｎＯｅ及びＨＭＱＣ ＮＭＲスペクトルデータは表題化合物のものと一致した。
ＥＳＩ＋ ＭＳ： ３３５．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋
【００９５】
実施例２
（±）−２−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−４−（３−フルオロフェニル）−６−メトキシキノリン−３−カルボニトリル、鏡像異性体Ａ
【００９６】
【化２８】
２−（アリルオキシ）−４−（３−フルオロフェニル）−６−メトキシキノリン−３−カルボニトリル（１４０ｍｇ、０．４１９ｍｍｏｌ）の溶液［ｔＢｕＯＨ：ＴＨＦ：水（１０：３：１）、１０ｍＬ］に、Ｎ−メチルモルホリンＮ−オキシド（４９ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を加え、続いてＯｓＯ４（１０６ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）水溶液（約０．５ｍＬ）を加えた。１８時間攪拌したのち、反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、１０％クエン酸溶液及び食塩水で洗浄し、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥後、ろ過し、真空濃縮した。得られた粗残留物（１４４ｍｇ）をＣｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ カラムに通しキラル分取ＨＰＬＣに供した（０．１％ジエチルアミンを含む８５％ヘキサン：ＥｔＯＨ）。第１溶出ピークを採取し、真空濃縮して表題の生成物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ （５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７．８１（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０（ｄｄｄ、Ｊ＝８．１、８．１、５．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４（ｄｄ、Ｊ＝９．０、２．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０（ｄｄｄ、Ｊ＝８．６、２．４、１．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５（ｍ、１Ｈ）、７．１９（ｂｒｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．８３（ｄ、Ｊ＝２．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．６８−４．７６（ｍ、２Ｈ）、４．１９（ｍ、１Ｈ）、３．８４（ｄｄ、Ｊ＝１１．６、４．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．７９（ｄｄ、Ｊ＝１１．６、５．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．７４（ｓ、３Ｈ）ｐｐｍ。
ＨＲＭＳ （ＥＳ） 精密質量計算値 Ｃ２０Ｈ１８ＦＮ２Ｏ４ （Ｍ＋Ｈ＋） ３６９．１２４５、測定値３６９．１１９５
【００９７】
実施例３
（±）−２−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−４−（３−フルオロフェニル）−６−メトキシキノリン−３−カルボニトリル、鏡像異性体Ｂ
【００９８】
【化２９】
実施例２の粗残留物をＣｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤカラムに通しキラル分取ＨＰＬＣに供した（０．１％ジエチルアミンを含む８５％ヘキサン：ＥｔＯＨ）。第２溶出ピークを採取し、真空濃縮して表題生成物を得た。生成物のプロトンＮＭＲは、表題化合物と一致した。
ＨＲＭＳ （ＥＳ） 精密質量計算値Ｃ２０Ｈ１８ＦＮ２Ｏ４ （Ｍ＋Ｈ＋） ３６９．１２４５、測定値３６９．１２３９
【００９９】
実施例４
４−（３−フルオロフェニル）−６−メトキシ−２−［（３−ピリジン−３−イル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メトキシ］キノリン−３−カルボニトリル
【０１００】
【化３０】
実施例１の段階Ｆの手順に従い、ヨウ化アリルの代わりに５−クロロメチル−３−（ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾールを用い、シリカゲル（酢酸エチル：ヘキサン）に通すフラッシュクロマトグラフィーによる精製ののち、第１溶出生成物として表題化合物を得た。生成物のプロトンＮＭＲは、表題化合物と一致した。生成物の１Ｈ ＮＭＲ、差異ｎＯｅ及びＨＭＱＣ ＮＭＲスペクトルデータは表題化合物のものと一致した。
ＨＲＭＳ （ＥＳ） 精密質量計算値Ｃ２５Ｈ１７ＦＮ５Ｏ３ （Ｍ＋Ｈ＋） ４５４．１３１０、測定値４５４．１３１３
【０１０１】
実施例５
４−（３−フルオロフェニル）−６−メトキシ−２−［（３−ピリジン−３−イル）メトキシ］キノリン−３−カルボニトリル
【０１０２】
【化３１】
４−（３−フルオロフェニル）−６−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボニトリル（５０．０ｍｇ、３．４０ｍｍｏｌ）の溶液（２ｍＬの１，２−ジメトキシエタン及び０．５ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）に、０℃にて水素化ナトリウム（鉱物油中６０％分散液１０．０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を加えた。１０分後、臭化リチウム（３０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を加え、反応液を１時間攪拌した。そこに２−（クロロメチル）ピリジン塩酸塩（３３ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を加えて反応を行い、室温まで昇温した。１８時間後、追加量の水素化ナトリウム（鉱物油中６０％分散液１０．０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を加えた。２４時間後、反応液を水でクエンチし、酢酸エチルと水に分配し、有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥後、ろ過し、真空濃縮した。分取逆相ＨＰＬＣによる精製ののち、第２溶出生成物として表題化合物を得た。生成物のプロトンＮＭＲは、表題化合物と一致した。生成物の１Ｈ ＮＭＲ、差異ｎＯｅ及びＨＭＱＣ ＮＭＲスペクトルデータは表題化合物のものと一致した。
ＨＲＭＳ （ＥＳ） 精密質量計算値 Ｃ２３Ｈ１７ＦＮ３Ｏ２ （Ｍ＋Ｈ＋） ３８６．１２９９、測定値３８６．１３０３
【０１０３】
実施例６
（±）−４−（３−フルオロフェニル）−６−メトキシ−２−［（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メトキシ］キノリン−３−カルボニトリル
【０１０４】
【化３２】
実施例１の段階Ｆの手順に従い、ヨウ化アリルの代わりに５−（クロロメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オンを用い、圧力管中、反応液を１２０℃で１６時間加熱し、分取逆相ＨＰＬＣによる精製ののち、表題化合物を得た（第１溶出生成物）。生成物の１Ｈ ＮＭＲ、差異ｎＯｅ、ＣＯＳＹ、ＨＭＢＣ及びＨＭＱＣ ＮＭＲスペクトルデータは表題化合物のものと一致した。
ＨＲＭＳ （ＥＳ） 精密質量計算値Ｃ２１Ｈ１７ＦＮ３Ｏ４ （Ｍ＋Ｈ＋） ３９４．１１９８、測定値３９４．１２０２
【０１０５】
実施例７
４−（３−フルオロフェニル）−６−メトキシ−２−（ペント−４−エンイルオキシ）キノリン−３−カルボニトリル
【０１０６】
【化３３】
実施例１の段階Ｆの手順に従い、ヨウ化アリルの代わりに５−ブロモペンテンを用い、酢酸エチル／ヘキサンを用いる結晶化による精製を行ったのち、更に分取逆相ＨＰＬＣにより精製を行い、表題化合物を得た（第１溶出生成物）。生成物の１Ｈ ＮＭＲ、差異ｎＯｅ及びＨＭＱＣ ＮＭＲスペクトルデータは表題化合物のものと一致した。
ＨＲＭＳ （ＥＳ） 精密質量計算値 Ｃ２２Ｈ２０ＦＮ２Ｏ２ （Ｍ＋Ｈ＋） ３６３．１５０４、測定値３６３．１５００
【０１０７】
実施例８
（±）−２−［（４，５−ジヒドロキシペンチル）オキシ］−４−（３−フルオロフェニル）−６−メトキシキノリン−３−カルボニトリル
【０１０８】
【化３４】
実施例２の手順に従い、２−（アリルオキシ）−４−（３−フルオロフェニル）−６−メトキシキノリン−３−カルボニトリルの代わりに４−（３−フルオロフェニル）−６−メトキシ−２−（ペント−４−エンイルオキシ）キノリン−３−カルボニトリルを用い、酢酸エチル／ヘキサンを用いて粗生成物を沈殿させて表題化合物を得た。生成物のプロトンＮＭＲは、表題化合物と一致した。
ＨＲＭＳ （ＥＳ） 精密質量計算値 Ｃ２２Ｈ２２ＦＮ２Ｏ４ （Ｍ＋Ｈ＋） ３９７．１５５８、測定値３９７．１５２０
【０１０９】
実施例９
２−クロロ−４−（３−フルオロフェニル）−６−メトキシキノリン−３−カルボニトリル
【０１１０】
【化３５】
４−（３−フルオロフェニル）−６−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボニトリル（１．１０ｇ、３．７４ｍｍｏｌ）のオキシ三塩化リン溶液（３０ｍＬ）を密閉圧力管中で、９０℃で２時間加熱した。溶液を室温まで冷却し、一晩放置した。混合液を酢酸エチルで希釈して０℃に冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を慎重に加えてクエンチした。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥したのち、ろ過し、真空濃縮して表題化合物を得た。
ＥＳＩ＋ ＭＳ： ３１３．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１１１】
実施例１０
（２Ｓ）−２−［（２，３−ジヒドロキシプロピル）アミノ］−４−（３−フルオロフェニル）−６−メトキシキノリン−３−カルボニトリル
【０１１２】
【化３６】
２−クロロ−４−（３−フルオロフェニル）−６−メトキシキノリン−３−カルボニトリル（６５．０ｍｇ、０．２０８ｍｍｏｌ）と（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピルアミン（１１４ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）の２−プロパノール溶液（１０ｍＬ）を密閉管中、１２０℃で６３時間加熱した。そこに追加量の（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピルアミン（５０ｍｇ）を加え、反応液を更に１２時間攪拌した。溶液を真空濃縮した。得られた粗残留物を分取逆相ＨＰＬＣで精製し、表題生成物を得た。生成物のプロトンＮＭＲは、表題化合物と一致した。
ＨＲＭＳ （ＥＳ） 精密質量計算値 Ｃ２０Ｈ１９ＦＮ３Ｏ３ （Ｍ＋Ｈ＋） ３６８．１４０５、測定値３６８．１３９８
【０１１３】
実施例１１
（２Ｒ）−２−［（２，３−ジヒドロキシプロピル）アミノ］−４−（３−フルオロフェニル）−６−メトキシキノリン−３−カルボニトリル
【０１１４】
【化３７】
実施例１０の手順に従い、（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピルアミンの代わりに（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピルアミンを用い、そして酢酸エチル／ヘキサンを用いて沈殿させ生成物を得て、続いて酢酸エチル／ヘキサンを用いて粉砕し、表題化合物を得た。生成物のプロトンＮＭＲは、表題化合物と一致した。
ＨＲＭＳ （ＥＳ） 精密質量計算値 Ｃ２０Ｈ１９ＦＮ３Ｏ３ （Ｍ＋Ｈ＋） ３６８．１４０５、測定値３６８．１４０５
【０１１５】
実施例１２
（３Ｒ，４Ｒ）−２−（３，４−ジヒドロキシピロリジン−１−イル）−４−（３−フルオロフェニル）−６−メトキシキノリン−３−カルボニトリル
【０１１６】
【化３８】
２−クロロ−４−（３−フルオロフェニル）−６−メトキシキノリン−３−カルボニトリル（６１．０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、（３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ジヒドロキシピロリジン（４３ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．０５５ｍＬ、０．４２ｍｍｏｌ）の２−プロパノール溶液（３ｍＬ）を、密閉管中、１２０℃で３日間加熱した。温度を１５０℃に昇温した。３日後、追加量の（３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ジヒドロキシピロリジン（４０ｍｇ）とトリエチルアミン（０．０５５ｍＬ）を加えた。合計１１日後、前記溶液を冷却し、酢酸エチルで希釈した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液及び食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥後、ろ過し、真空濃縮した。得られた粗残留物を酢酸エチル／ヘキサンを用いて再結晶化して精製した（４０ｍｇ、５４％）。生成物のプロトンＮＭＲは、表題化合物と一致した。
ＨＲＭＳ （ＥＳ） 精密質量計算値 Ｃ２１Ｈ１９ＦＮ３Ｏ３ （Ｍ＋Ｈ＋） ３８０．１４０５、測定値３８０．１４０１
【０１１７】
実施例１３
（３Ｓ，４Ｓ）−２−（３，４−ジヒドロキシピロリジン−１−イル）−４−（３−フルオロフェニル）−６−メトキシキノリン−３−カルボニトリル
【０１１８】
【化３９】
実施例１２の手順に従い、（３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ジヒドロキシピロリジンの代わりに（３Ｓ，４Ｓ）−３，４−ジヒドロキシピロリジンを用いて表題化合物を得た。生成物のプロトンＮＭＲは、表題化合物と一致した。
ＨＲＭＳ （ＥＳ） 精密質量計算値 Ｃ２０Ｈ１９ＦＮ３Ｏ３ （Ｍ＋Ｈ＋） ３６８．１４０５、測定値３６８．１４０１
【０１１９】
実施例１４
４−（３−フルオロフェニル）−６−メトキシ−２−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）キノリン−３−カルボニトリル
【０１２０】
【化４０】
実施例１２の手順に従い、（３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ジヒドロキシピロリジンの代わりに４−メチルイミダゾールを用い、トリエチルアミンの代わりにＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを用いて、表題化合物を得た。生成物のプロトンＮＭＲは、表題化合物と一致した。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ ８．３０（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｍ，１Ｈ），７．７２（ｄｄ，Ｊ＝９．３，３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｂｒｓ，１Ｈ），７．６０（ｍ，１Ｈ），７．５０−７．５５（ｍ，２Ｈ）６．８８（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ。
ＨＲＭＳ （ＥＳ） 精密質量計算値 Ｃ２１Ｈ１６ＦＮ４Ｏ （Ｍ＋Ｈ＋） ３５９．１３０３、測定値３５９．１３０５
【０１２１】
実施例１５
２−（アリルオキシ）−４−（３−フルオロフェニル）−６−メトキシキノリン−３−カルボニトリル
【０１２２】
【化４１】
段階Ａ：（２−アミノ−５−メトキシフェニル）（３−フルオロフェニル）メタノン
０℃のパラアニシジン（８．１３ｇ、６６．０ｍｍｏｌ）のクロロベンゼン溶液（２５ｍＬ）に、ＢＣｌ３のジクロロメタン溶液（１Ｍ７４．３ｍＬ、７４．３ｍｍｏｌ）を滴下した。混合液を室温で１時間攪拌したのち、該反応液を６０℃にて３−フルオロベンゾニトリル（４．００ｇ、３３．０ｍｍｏｌ）及びＡｌＣｌ３（５．０６ｇ、３７．９ｍｍｏｌ）のクロロベンゼン溶液（５０ｍＬ）にシリンジでゆっくりと移し入れた。すべて加え終えたのち、反応液を７０℃で３時間攪拌し、室温まで冷却し一晩攪拌した。水（１２５ｍＬ）を加え、混合液を８５℃で６時間攪拌した。室温まで冷却後、混合液を水に注ぎ入れ、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液及び食塩水で抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥後、ろ過し、真空濃縮した。得られた粗残留物をＳｉＯ２（５０−１００％ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサン）に通しフラッシュクロマトグラフィーで精製し、表題生成物（１．８３ｇ、収率２３％）を赤色のオイルとして得た。生成物のプロトンＮＭＲは、表題化合物と一致した。
ＨＲＭＳ （ＥＳ） 精密質量計算値 Ｃ１４Ｈ１３ＦＮＯ２ （Ｍ＋Ｈ＋） ２４６．０９２９、測定値２４６．０９２５
【０１２３】
段階Ｂ：｛２−［（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ］−５−メトキシフェニル｝（３−フルオロフェニル）メタノン
（２−アミノ−５−メトキシフェニル）（３−フルオロフェニル）メタノン（０．９８４ｇ、４．０１ｍｍｏｌ）のジクロロエタン溶液（１５ｍＬ）に、４Ａ粉末モレキュラーシーブ（１ｇ）を加えたのち、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２．５５ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）及び酢酸（０．６９ｍＬ、１２．０ｍｍｏｌ）を加えた。そこに２，４−ジメトキシベンズアルデヒド（０．６６７ｇ、４．０１ｍｍｏｌ）を加え、混合液を室温で３時間攪拌した。反応液を酢酸エチル及び飽和炭酸水素ナトリウム溶液に分配し、有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥後、ろ過し、真空濃縮した。表題生成物を赤色のオイル（１．６６ｇ）として単離し、追加精製を行わずに次の段階で用いた。
ＥＳＩ＋ ＭＳ： ３９６．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１２４】
段階Ｃ：２−シアノ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−［２−（３−フルオロベンゾイル）−４−メトキシフェニル］アセトアミド
シアノ酢酸（４３．０ｍｇ、０．５１１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（１ｍＬ）に、室温にてＰＣｌ５（１０６ｍｇ、０．５１１ｍｍｏｌ）を加えた。混合液を加熱し、１０分間還流した。｛２−［（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ］−５−メトキシフェニル｝（３−フルオロフェニル）メタノン（１０１ｍｇ、０．２５５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（１ｍＬ）をそこに加え、得られた反応液を更に１．５時間還流した。反応液を酢酸エチル及び飽和炭酸水素ナトリウム溶液に分配し、有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥後、ろ過し、真空濃縮した。表題生成物を黄色の泡状物質（１１７ｍｇ、収率９９％）として単離し、追加精製を行わずに次の段階で用いた。生成物のプロトンＮＭＲは、表題化合物と一致した。
ＥＳＩ＋ ＭＳ： ４６３．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１２５】
段階Ｄ：１−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−（３−フルオロフェニル）−６−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボニトリル
２−シアノ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−［２−（３−フルオロベンゾイル）−４−メトキシフェニル］アセトアミド（５６．０ｍｇ、０．１２１ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（１ｍＬ）に、ナトリウムメトキシドのメタノール溶液（４．３７Ｍ０．０８３ｍＬ、０．３６３ｍｍｏｌ）を加えた。前記溶液を加熱し、５分間還流したのち、室温まで冷却した。反応液を酢酸エチル及び水に分配し、有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥後、ろ過し、真空濃縮した。得られた粗残留物をＳｉＯ２（３０−５０％酢酸エチル／ヘキサン）に通しフラッシュクロマトグラフィーで精製し、表題生成物（５１ｍｇ、収率９５％）を黄色の泡状物質として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ （５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．５６−７．６０（ｍ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２５−７．３１（ｍ，２Ｈ），７．１７−７．２１（ｍ，２Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｂｒｓ，１Ｈ），６．５２（ｂｒｓ，１Ｈ），６．３８（ｂｒｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），５．５４（ｓ，２Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ。
ＨＲＭＳ （ＥＳ） 精密質量計算値 Ｃ２６Ｈ２２ＦＮ２Ｏ４ （Ｍ＋Ｈ＋） ４４５．１５５８、測定値４４５．１５７４
【０１２６】
段階Ｅ： ４−（３−フルオロフェニル）−６−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボニトリル
１−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−（３−フルオロフェニル）−６−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボニトリル（４２ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）の溶液（０．５ｍＬのジクロロメタンと１ｍＬのトリフルオロ酢酸）に、硫化ジメチル（０．１０ｍＬ）を加えた。２日間攪拌したのち、反応液を加熱し、１０時間還流し、真空濃縮した。得られた粗生成物を酢酸エチルを用いて粉砕し、表題生成物を淡黄色の固形物として得た。生成物のプロトンＮＭＲは、表題化合物と一致した。
ＨＲＭＳ （ＥＳ） 精密質量計算値 Ｃ１７Ｈ１１ＦＮ２Ｏ２ （Ｍ＋Ｈ＋）２９５．０８７８、測定値２９５．０８７９
【０１２７】
段階Ｆ：２−（アリルオキシ）−４−（３−フルオロフェニル）−６−メトキシキノリン−３−カルボニトリル
０℃の４−（３−フルオロフェニル）−６−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボニトリル（１．００ｇ、３．４０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（２０ｍＬ）に、水素化ナトリウム（鉱物油中６０％分散液１６３ｍｇ、４．０８ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、ヨウ化アリル（０．３４２ｍＬ、３．７４ｍｍｏｌ）を加え、反応液を２時間攪拌した。反応液を水でクエンチし、酢酸エチルと水に分配し、有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥後、ろ過し、真空濃縮した。得られた粗残留物をＳｉＯ２（５−６０％酢酸エチル／ヘキサン）を通したフラッシュクロマトグラフィーに供し、第２の溶出生成物を表題化合物として得た（１５１ｍｇ、収率１３％）。生成物の１Ｈ ＮＭＲ、差異ｎＯｅ及びＨＭＱＣ ＮＭＲスペクトルデータは、表題化合物のものと一致した。
ＥＳＩ＋ ＭＳ： ３３５．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１２８】
実施例１６
（±）−２−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−４−（３−フルオロフェニル）−６−メトキシキノリン−３−カルボニトリル、鏡像異性体Ａ
【０１２９】
【化４２】
２−（アリルオキシ）−４−（３−フルオロフェニル）−６−メトキシキノリン−３−カルボニトリル（１４０ｍｇ、０．４１９ｍｍｏｌ）の溶液［ｔＢｕＯＨ：ＴＨＦ：水（１０：３：１） １０ｍＬ］に、Ｎ−メチルモルホリンＮ−オキシド（４９ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を加えたのち、ＯｓＯ４（１０６ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）水溶液（約０．５ｍＬ）を加えた。１８時間攪拌したのち、反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、１０％クエン酸溶液及び食塩水で洗浄し、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥後、ろ過し、真空濃縮した。得られた粗残留物（１４４ｍｇ）をＣｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤカラムに通しキラル分取ＨＰＬＣに供した（０．１％ジエチルアミンを含む８５％ヘキサン：ＥｔＯＨ）。第１溶出ピークを採取し、真空濃縮して表題の生成物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ （５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．８１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄｄｄ，Ｊ＝８．１，８．１，５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄｄｄ，Ｊ＝８．６，２．４，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｍ，１Ｈ），７．１９（ｂｒｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），４．６８−４．７６（ｍ，２Ｈ），４．１９（ｍ，１Ｈ），３．８４（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，４．１Ｈｚ，１Ｈ），３．７９（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，５．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ。
ＨＲＭＳ （ＥＳ） 精密質量計算値 Ｃ２０Ｈ１８ＦＮ２Ｏ４ （Ｍ＋Ｈ＋）３６９．１２４５、測定値３６９．１１９５
【０１３０】
実施例１７
（±）−２−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−４−（３−フルオロフェニル）−６−メトキシキノリン−３−カルボニトリル、鏡像異性体Ｂ
【０１３１】
【化４３】
実施例１６の粗残留物をＣｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤカラムに通しキラル分取ＨＰＬＣに供した（０．１％ジエチルアミンを含む８５％ヘキサン：ＥｔＯＨ）。第２溶出ピークを採取し、真空濃縮して表題の生成物を得た。生成物のプロトンＮＭＲは、表題化合物と一致した。
ＨＲＭＳ （ＥＳ） 精密質量計算値 Ｃ２０Ｈ１８ＦＮ２Ｏ４ （Ｍ＋Ｈ＋） ３６９．１２４５、測定値３６９．１２３９
【０１３２】
実施例１８
４−（３−フルオロフェニル）−６−メトキシ−２−［（３−ピリジン−３−イル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メトキシ］キノリン−３−カルボニトリル
【０１３３】
【化４４】
実施例１５の段階Ｆの手順に従い、ヨウ化アリルの代わりに５−クロロメチル−３−（ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾールを用い、シリカゲル（酢酸エチル：ヘキサン）に通すフラッシュクロマトグラフィーによる精製ののち、第１溶出生成物として表題化合物を得た。生成物のプロトンＮＭＲは、表題化合物と一致した。生成物の１Ｈ ＮＭＲ、差異ｎＯｅ及びＨＭＱＣ ＮＭＲスペクトルデータは表題化合物のものと一致した。
ＨＲＭＳ （ＥＳ） 精密質量計算値 Ｃ２５Ｈ１７ＦＮ５Ｏ３ （Ｍ＋Ｈ＋） ４５４．１３１０、測定値４５４．１３１３
【０１３４】
実施例１９
４−（３−フルオロフェニル）−６−メトキシ−２−［（３−ピリジン−３−イル）メトキシ］キノリン−３−カルボニトリル
【０１３５】
【化４５】
４−（３−フルオロフェニル）−６−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボニトリル（５０．０ｍｇ、０．１７０ｍｍｏｌ）の溶液（２ｍＬの１，２−ジメトキシエタン及び０．５ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）に、０℃にて水素化ナトリウム（鉱物油中６０％分散液１０．０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を加えた。１０分後、臭化リチウム（３０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を加え、反応液を１時間攪拌した。そこに２−（クロロメチル）ピリジン塩酸塩（３３ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温まで昇温した。１８時間後、追加量の水素化ナトリウム（鉱物油中６０％分散液１０．０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を加えた。２４時間後、反応液を水でクエンチし、酢酸エチルと水に分配し、有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥後、ろ過し、真空濃縮した。分取逆相ＨＰＬＣによる精製ののち、第２溶出生成物として表題化合物を得た。生成物のプロトンＮＭＲは、表題化合物と一致した。生成物の１Ｈ ＮＭＲ、差異ｎＯｅ及びＨＭＱＣ ＮＭＲスペクトルデータは表題化合物のものと一致した。
ＨＲＭＳ （ＥＳ） 精密質量計算値 Ｃ２３Ｈ１７ＦＮ３Ｏ２ （Ｍ＋Ｈ＋） ３８６．１２９９、測定値３８６．１３０３
【０１３６】
実施例２０
（±）−４−（３−フルオロフェニル）−６−メトキシ−２−［（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メトキシ］キノリン−３−カルボニトリル
【０１３７】
【化４６】
実施例１５の段階Ｆの手順に従い、ヨウ化アリルの代わりに５−（クロロメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オンを用い、圧力管中で反応液を１２０℃で１６時間加熱し、分取逆相ＨＰＬＣによる精製ののち、表題化合物を得た（第１溶出生成物）。生成物の１Ｈ ＮＭＲ、差異ｎＯｅ、ＣＯＳＹ、ＨＭＢＣ及びＨＭＱＣ ＮＭＲスペクトルデータは表題化合物のものと一致した。
ＨＲＭＳ （ＥＳ） 精密質量計算値 Ｃ２１Ｈ１７ＦＮ３Ｏ４ （Ｍ＋Ｈ＋） ３９４．１１９８、測定値３９４．１２０２
【０１３８】
実施例２１
４−（３−フルオロフェニル）−６−メトキシ−２−（ペント−４−エンイルオキシ）キノリン−３−カルボニトリル
【０１３９】
【化４７】
実施例１５の段階Ｆの手順に従い、ヨウ化アリルの代わりに５−ブロモペンテンを用い、酢酸エチル／ヘキサンより結晶化精製を行い、表題化合物を得、更に分取逆相ＨＰＬＣによる精製を行い、表題化合物を得た（第１溶出生成物）。生成物の１Ｈ ＮＭＲ、差異ｎＯｅ及びＨＭＱＣ ＮＭＲスペクトルデータは表題化合物のものと一致した。
ＨＲＭＳ （ＥＳ） 精密質量計算値 Ｃ２２Ｈ２０ＦＮ２Ｏ２ （Ｍ＋Ｈ＋） ３６３．１５０４、測定値３６３．１５００
【０１４０】
実施例２２
（±）−２−［（４，５−ジヒドロキシペンチル）オキシ］−４−（３−フルオロフェニル）−６−メトキシキノリン−３−カルボニトリル
【０１４１】
【化４８】
実施例１６の手順に従い、２−（アリルオキシ）−４−（３−フルオロフェニル）−６−メトキシキノリン−３−カルボニトリルの代わりに４−（３−フルオロフェニル）−６−メトキシ−２−（ペント−４−エニロキシ）キノリン−３−カルボニトリルを用い、酢酸エチル／ヘキサンより粗生成物を沈殿させて表題化合物を得た。生成物のプロトンＮＭＲは、表題化合物と一致した。
ＨＲＭＳ （ＥＳ） 精密質量計算値 Ｃ２２Ｈ２２ＦＮ２Ｏ４ （Ｍ＋Ｈ＋） ３９７．１５５８、測定値３９７．１５２０
【０１４２】
実施例２３
２−クロロ−４−（３−フルオロフェニル）−６−メトキシキノリン−３−カルボニトリル
【０１４３】
【化４９】
４−（３−フルオロフェニル）−６−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボニトリル（１．１０ｇ、３．７４ｍｍｏｌ）のオキシ三塩化リン溶液（３０ｍＬ）を、密閉圧力管中、９０℃で２時間加熱した。該溶液を室温まで冷却し、一晩放置した。混合液を酢酸エチルで希釈して０℃に冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を慎重に加えてクエンチした。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥したのち、ろ過し、真空濃縮して表題化合物を得た（７７４ｍｇ、６６％）。
ＥＳＩ＋ ＭＳ： ３１３．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１４４】
実施例２４
（２Ｓ）−２−［（２，３−ジヒドロキシプロピル）アミノ］−４−（３−フルオロフェニル）−６−メトキシキノリン−３−カルボニトリル
【０１４５】
【化５０】
２−クロロ−４−（３−フルオロフェニル）−６−メトキシキノリン−３−カルボニトリル（６５．０ｍｇ、０．２０８ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシアミン（１１４ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）の２−プロパノール溶液（１０ｍＬ）を、密閉管中、１２０℃で６３時間加熱した。そこに追加量の（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシアミン（５０ｍｇ）を加え、反応液を更に１２時間攪拌した。溶液を真空濃縮した。得られた粗残留物を分取逆相ＨＰＬＣで精製し、表題生成物を得た（１７ｍｇ、２２％）。生成物のプロトンＮＭＲは、表題化合物と一致した。
ＨＲＭＳ （ＥＳ） 精密質量計算値 Ｃ２０Ｈ１９ＦＮ３Ｏ３ （Ｍ＋Ｈ＋） ３６８．１４０５、測定値３６８．１３９８
【０１４６】
実施例２５
（２Ｒ）−２−［（２，３−ジヒドロキシプロピル）アミノ］−４−（３−フルオロフェニル）−６−メトキシキノリン−３−カルボニトリル
【０１４７】
【化５１】
実施例２４の手順に従い、（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシアミンの代わりに（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピルアミンを用いて、酢酸エチル／ヘキサンより粗生成物を沈殿させ、続いて酢酸エチル／ヘキサンを用いて粉砕し、表題化合物を得た。生成物のプロトンＮＭＲは、表題化合物と一致した。
ＨＲＭＳ （ＥＳ） 精密質量計算値 Ｃ２０Ｈ１９ＦＮ３Ｏ３ （Ｍ＋Ｈ＋） ３６８．１４０５、測定値３６８．１４０５
【０１４８】
実施例２６
（３Ｒ，４Ｒ）−２−（３，４−ジヒドロキシピロリジン−１−イル）−４−（３−フルオロフェニル）−６−メトキシキノリン−３−カルボニトリル
【０１４９】
【化５２】
２−クロロ−４−（３−フルオロフェニル）−６−メトキシキノリン−３−カルボニトリル（６１．０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、（３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ジヒドロキシピロリジン（４３ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．０５５ｍＬ、０．４２ｍｍｏｌ）の２−プロパノール溶液（３ｍＬ）を、密閉管中、１２０℃で３日間加熱した。温度を１５０℃に昇温した。３日後、追加量の（３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ジヒドロキシピロリジン（４０ｍｇ）及びトリエチルアミン（０．０５５ｍＬ）を加えた。合計１１日後、前記溶液を冷却し、酢酸エチルで希釈した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液及び食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥後、ろ過し、真空濃縮した。得られた粗残留物を酢酸エチル／ヘキサンより再結晶化して精製した（４０ｍｇ、５４％）。生成物のプロトンＮＭＲは、表題化合物と一致した。
ＨＲＭＳ （ＥＳ） 精密質量計算値 Ｃ２１Ｈ１９ＦＮ３Ｏ３ （Ｍ＋Ｈ＋） ３８０．１４０５、測定値３８０．１４０１
【０１５０】
実施例２７
（３Ｓ，４Ｓ）−２−（３，４−ジヒドロキシピロリジン−１−イル）−４−（３−フルオロフェニル）−６−メトキシキノリン−３−カルボニトリル
【０１５１】
【化５３】
実施例２６で説明した手順に従い、（３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ジヒドロキシピロリジンの代わりに（３Ｓ，４Ｓ）−３，４−ジヒドロキシピロリジンを用いて表題化合物を得た。生成物のプロトンＮＭＲは、表題化合物と一致した。
ＨＲＭＳ （ＥＳ） 精密質量計算値 Ｃ２０Ｈ１９ＦＮ３Ｏ３ （Ｍ＋Ｈ＋） ３６８．１４０５、測定値３６８．１４０１
【０１５２】
実施例２８
４−（３−フルオロフェニル）−６−メトキシ−２−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）キノリン−３−カルボニトリル
【０１５３】
【化５４】
実施例２６で説明した手順に従い、（３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ジヒドロキシピロリジンの代わりに４−メチルイミダゾールを用い、トリエチルアミンの代わりにＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを用いて、表題化合物を得た。生成物のプロトンＮＭＲは、表題化合物と一致した。
１Ｈ−ＮＭＲ （５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ ８．３０（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｍ，１Ｈ），７．７２（ｄｄ，Ｊ＝９．３，３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｂｒｓ，１Ｈ），７．６０（ｍ，１Ｈ），７．５０−７．５５（ｍ，２Ｈ）６．８８（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ。
ＨＲＭＳ （ＥＳ） 精密質量計算値 Ｃ２１Ｈ１６ＦＮ４Ｏ （Ｍ＋Ｈ＋） ３５９．１３０３、測定値３５９．１３０５
【０１５４】
上述の手順の類似した手順に従い、文献の方法に従って中間体を変更し、以下の化合物を生成した。実施例４５の生成物は、実施例３５の生成物を塩化リン酸塩ジメチルとチタニウムｔ−ブトキシドで反応させた反応物を硫化ジメチルとメタンスルホン酸で脱メチルすることにより生成した。
【０１５５】
実施例２９〜４５
下表は実施例２９〜４５を示す。完全な構造が示されていない限り、前記実施例の生成物は、下表にて定義される可変部ＸＸ１を持つ以下の構造式を有する。
【０１５６】
【化５５】
【０１５７】
【表１】
【０１５８】
【表２】
【０１５９】
【表３】
【０１６０】
【表４】
【０１６１】
【表５】
【０１６２】
以下に説明する方法を用い、本発明を代表する化合物を評価したところ、Ｋｖ１．５アッセイにおける活性が示されたことから、Ｋｖ１．５阻害剤及び抗不整脈剤としての本発明化合物の有用性が示され、確認された。このタイプの化合物は前方頻度（フォワードレート）依存性を示す可能性があり、より速い脱分極または心拍数でより強くまたは優先的に外向きＫ＋電流を遮断する。以下に説明する電気生理学的検査によって、前述の化合物を同定することができる。例えば、１Ｈｚと３Ｈｚの周波数で送られる一連（トレイン）脱分極の間、３Ｈｚでの一連１０秒間に観察される遮断量が１Ｈｚでの一連１０秒間での遮断量よりも大きいならば、その遮断は「頻度依存性」である。Ｋｖ１．５遮断剤は、使用依存性を示す可能性もあり、その間、外向きＫ＋電流の遮断は、使用とともに若しくは心臓細胞脱分極の繰り返しの間、増す。遮断の使用依存性は、それぞれの連続的な一連の脱分極とともに、または一定の頻度（レート）または周波数でのそれぞれの連続的なパルス系列または脱分極系列とともに、より強く発生する。例えば、１Ｈｚの周波数での１０回の一連脱分極の間、その一連の最初のパルス遮断量よりも１０回目のパルスの遮断量が大きいならば、その遮断は「使用依存性」である。Ｋｖ１．５遮断剤は、使用依存性と頻度依存性の両方を示す可能性がある。
【０１６３】
様々な種からの心筋細胞または他の組織を用いたネイティブＩＫｕｒの電気生理学的検査によってＫｖ１．５遮断剤を同定することもでき、前記の種として、ヒト、ラット、マウス、犬、サル、フェレット、ウサギ、モルモット、ヤギなどが含まれるが、これらに限定されない。ネイティブ組織においてＫｖ１．５はホモオリゴマーとして、若しくは他のＫｖ同族類とともにヘテロオリゴマーとして存在することがあり、また、βサブユニットを持つ複合体中に存在することがある。本発明の化合物はＫｖ１．５ホモオリゴマーまたはヘテロオリゴマーまたはβサブユニットを持つ複合体中のＫｖ１．５を遮断することもある。
【０１６４】
Ｋｖ１．５アッセイ
ハイスループットのＫｖ１．５プラナーパッチクランプアッセイは、系統的一次スクリーニング法である。このアッセイにより活性を確認でき、Ｋｖ１．５カリウムチャネルに特異的に作用する薬剤の効能の機能的測定ができる。Ｋｉｓｓら（Ａｓｓａｙ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｖ． Ｔｅｃｈ．，１（１−２）：１２７−１３５，２００３）及びＳｃｈｒｏｅｄｅｒら（Ｊ．ｏｆＢｉｏｍｏｌ．Ｓｃｒｅｅｎ．，８（１）；５０−６４，２００３）は、Ｋｖ１．５及び他の電位依存性イオンチャネルに用いる方法としてこのアッセイを説明している。
【０１６５】
ヒトの心臓からクローンした、ヒトＫｖ１．５カリウムチャネルのαサブユニットを安定して発現するチャイニーズハムスター卵巣細胞（ＣＨＯ）を、ＦＢＳ１０％、ペニシリン１００Ｕ／ｍｌ、ストレプトマイシン１００μｇ／ｍｌ、Ｇ−４１８硫酸塩１，０００μｇ／ｍｌを追加したハムのＦ１２培地で９０〜１００％コンフルエンスに培養する。細胞をＶｅｒｓｅｎｅで処置して継代培養したのち、リン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）に懸濁して遠心分離する。その細胞ペレットをＰＢＳに再懸濁して得た懸濁液をＩｏｎＷｏｒｋｓＴＭ ＨＴ装置の細胞リザバーに配置する。
【０１６６】
以下（各単位ｍＭ）を含む細胞内溶液を用いて電気生理学的記録を取る。グルコン酸カリウム塩 １００、ＫＣｌ ４０、ＭｇＣｌ２ ３．２、ＥＧＴＡ ３、ｐＨ７．３に調製したＮ−２−ヒドロキシルエチルピペラジン−Ｎ１−２−エタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ） ５。アンフォテリシン（シグマ）を３０ｍｇ／ｍｌ原液として調製し、内部緩衝液中へ最終使用濃度０．１ｍｇ／ｍｌに希釈する。外部溶液はダルベッコのＰＢＳ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）であり、 ＣａＣｌ２ ０．９０、ＫＣｌ ２．６７、ＫＰＯ４ １．４７、ＭｇＣｌ２ ０．５０、ＮａＣｌ １３８、ＮａＰＯ４ ８．１０（ｍＭ）を含み、ｐＨ７．４である。すべての化合物は１０ｍＭの原液としてＤＭＳＯで調製される。実験中、化合物を外部緩衝液へ希釈したのち、薬剤プレートからパッチプレートに移す（最終ＤＭＳＯ濃度＜０．６６％（体積百分率））。
【０１６７】
Ｋｖ１．５イオン電流を室温で記録する。膜電流を増幅（ＲＭＳ約１０ｐＡ）して１０ｋＨｚでサンプル採集する。試験パルスの適用以前に１６０ｍｓ過分極（１０ｍＶ）前置パルス２００ｍｓを適用することにより、すべての実験においてリーク減算を行い、リーク伝導性を測定する。パッチクランプ刺激プロトコルは、以下のとおり。
【０１６８】
１． パッチプレートウェルに外部緩衝液３．５μＬを載せる。
２． 各ホールに１０ｍＶの電位差を１６０ｍｓで適用することによって、プラナーマイクロピペットホール抵抗（Ｒｐ）を求める（ホール試験）。
3. ピペットを用いてパッチプレートに細胞を播種し、各パッチプレートウェルの底部に１〜２μｍの穴を持つ高抵抗のシールを形成する。シール試験スキャンを実行し、シールを形成した細胞を有するパッチプレートウェルの数を求める。
４. それらの細胞への電気的アクセスを得るために、アンフォテリシンを含む細胞内溶液を、パッチプレートの底部に４分間循環させる。
５． 化合物適用前の添加試験パルスをパッチプレートの各ウェルに適用する。プロトコルは以下のとおり。８０ｍＶの膜保持電圧で１５秒間、細胞電圧固定法を行う。そののち、一連の５Ｈｚ刺激（＋４０ｍＶまで、１５０ｍｓの脱分極を２７回）を適用する。前記膜の電位が＋４０ｍＶになり、外向き（陽）イオン電流を起こす。
６． パッチプレートの各ウェルに化合物を追加する。化合物を５分間インキュベートする。
７． 化合物適用後の添加試験パルスプロトコルを適用する。プロトコルは以下のとおり。８０ｍＶの膜保持電圧で１５秒間、細胞電圧固定法を行う。そののち、一連の５Ｈｚ刺激（＋４０ｍＶまで、１５０ｍｓの脱分極を２７回）を適用する。
【０１６９】
データ解析はオフラインで行う。薬剤添加前と薬剤添加後の一対比較法を用いて、各化合物の阻害効果を測定する。２７回目の脱分極間の＋４０ｍＶ（一連の５Ｈｚにおいて）へのピーク対照電流の阻害率（％）を、アンタゴニスト濃度の関数としてプロットする。前記濃度反応データにＨｉｌｌ等式を適合することにより、電流を５０％阻害するために必要な薬物濃度（ＩＣ５０）を求める。
対照の％＝１００Ｘ（１＋（［薬剤］／ＩＣ５０）ｐ ）−１
【０１７０】
各細胞につき、４つの計算測定値を入手する。
１． シール抵抗
２． ベースライン測定値（＋４０ｍＶへの最初の脱分極前５〜４５ｍｓの７０ｍＶでの平均電流）
３． 電流上昇測定値（＋４０ｍＶへの最初の脱分極中の化合物添加前平均電流振幅から、＋４０ｍＶへの２７回目の分極中の化合物添加前平均電流振幅を差し引いたもの）
４． ピーク電流（一連の５Ｈｚ中の＋４０ｍＶへの２７回目の脱分極中の最大電流振幅）
【０１７１】
測定値はすべて、化合物添加前及び化合物添加後のトレース中にて入手される。次の条件を満たす場合、細胞はその後の解析から外される。
１． シール抵抗が＜５０ＭΩである。
２． 化合物添加前において、ベースライン測定値が＞±１００ｐＡである。
３． 電流上昇測定値が＞−０．２ｎＡである。
４． 読み取り前のピーク測定値が＜４００ｐＡである。
【０１７２】
上記の化合物は、上述のハイスループットＫｖ１．５プラナーパッチクランプアッセイにおいて、３３μＭ以下の濃度で阻害率＞２０％である。
【０１７３】
原子吸光分光プロトコル
このアッセイは、フレーム原子吸光分光法（ＦＡＡＳ）を用いてＲｂ＋流出を測定し、ＣＨＯ細胞において非相同発現されるヒトＫｖ１．５Ｋ＋チャネルを特異的に遮断する薬剤を同定する。ＦＡＡＳを用いたイオンチャネル活性の測定法は、Ｔｅｒｓｔａｐｐｅｎら（Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，２７２：１４９−１５５，１９９９）の方法を適用した。
【０１７４】
上述の方法でヒトＫｖ１．５を発現するＣＨＯ細胞を培養し、トリプシン−ＥＤＴＡで採取し、培養液で洗浄する。
【０１７５】
１．９６個のウェルのある細胞培養プレート（アッセイプレート）に、ウェル当たり４０，０００細胞を播種し、３７℃で４８時間培養する。
２． 前記培養液を除去し、５％ＣＯ２下、３７℃でＲｂ Ｌｏａｄ Ｂｕｆｆｅｒ（Ａｕｒｏｒａ Ｂｉｏｍｅｄ製、ブリティッシュコロンビア州バンクーバー市（カナダ））２００μｌを３時間加えた状態にする。
３． 前記細胞をＨａｎｋ’ｓ Ｂａｌａｎｃｅｄ Ｓａｌｔ Ｓｏｌｕｔｉｏｎ （ＨＢＳＳ、ハンクス液）２００μｌで５回洗浄したのち、試験化合物または０．５％ＤＭＳＯを含むＨＢＳＳ１００μｌを加える。
４． １０分後、１４０ｍＭのＫＣｌを含むＨＥＰＥＳ緩衝食塩水１００μｌを加え、プレートをゆっくり振とうしながら室温で５分間インキュベートする。
５． その後直ちに、上清１５０μｌを新しい９６個ウェルプレートに移し、残りの上清を吸引する。
６． 前記アッセイプレートにＣｅｌｌ Ｌｙｓｉｓ Ｂｕｆｆｅｒ（Ａｕｒｏｒａ Ｂｉｏｍｅｄ製 ブリティッシュコロンビア州バンクーバー市（カナダ）、細胞溶解緩衝液）１２０μｌを加え、１０分間振とう後、解析を行う。
７． ＩＣＲ−８０００自動ＡＡＳ装置（Ａｕｒｏｒａ Ｂｉｏｍｅｄ製 ブリティッシュコロンビア州バンクーバー市（カナダ））を用いて上清（ＳＵＰ）と溶解物（ＬＹＳ）のサンプルにおいてＲｂ含有量を測定する。
％ ＦＬＵＸ（フラックス）＝１００％＊（ＳＵＰ／（ＬＹＳ＋ＳＵＰ））。
％ ＩＮＨ＝１００％＊（１−（Ａ−Ｂ）／（Ｃ−Ｂ））であり、前記式においてＡは被験化合物存在下での％ＦＬＵＸであり、Ｂは１０ｍＭ（６−メトキシ−２−メチル−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−塩化ジメチルメタンアミニウム）存在下での％ＦＬＵＸであり、Ｃは０．２５％ＤＭＳＯ存在下での％ＦＬＵＸである。
【０１７６】
上記の化合物は、上述のＡＡＳアッセイにおいて、２５μＭ以下の濃度で阻害率＞２５％である。
【０１７７】
本発明に従い、温血動物の体内の作用位置と当該有効成分化合物との接触を可能にするあらゆる手段で、苦悩、病気、疾病の治療と予防のために本発明の化合物を投与することができる。例えば、経口及び局所投与が可能であり、経皮、点眼、口腔、鼻腔、吸入、経膣、直腸、槽内、非経口による投与を含む。本書における「非経口」とは、皮下、静脈内、筋肉内、関節内注射または注入、胸骨内及び腹腔内投与を含む投与形態を示す。
【０１７８】
当該化合物は、医薬品との併用において利用可能なあらゆる従来手法によって、個別の治療薬として、若しくは治療薬の組み合わせとして投与することが可能である。当該化合物は単独投与もできるが、一般には、選択された投与経路と標準的な医薬実務に基づき医薬担体とともに投与される。
【０１７９】
本発明の開示の目的において、温血動物とは、恒常性（ホメオスタティック）維持機構を有する動物界に属し、哺乳類及び鳥類を含む。
【０１８０】
投与量は、被投与者の年齢、健康状態、体重、病状、併用療法がある場合はその種類、治療頻度、望まれる効果によって異なる。通常、活性成分化合物の１日の投与量は約１〜５００ミリグラムとなるであろう。通常は、１日に１０〜１００ミリグラムの１回以上の投与が、望ましい結果を得るために有効である。これらの投与量は、上述の苦悩、病気と疾病、すなわち例えば心房細動、心房粗動、心房不整脈など心不整脈、上室性頻拍症、卒中及び鬱血心不全など血栓塞栓症、免疫抑制の治療と予防の有効量である。
【０１８１】
その有効成分は、カプセル、錠剤、トローチ、糖剤、顆粒、粉末など固形剤型にて経口投与することもでき、エリキシル、シロップ、乳濁液、分散液及び懸濁液など液体剤型にて投与することもできる。前記有効成分は、分散液、懸濁液または溶液などの滅菌液体剤型にて非経口投与することもできる。前記有効成分の投与に用いることのできる他の剤型として、局所投与のための軟膏、クリーム、ドロップ（滴剤）、経皮パッチまたは粉末、若しくは点眼投与のための点眼液または点眼懸濁液（すなわち点眼薬）、若しくは吸入または経鼻腔投与のためのエアゾールスプレーまたは粉末組成、若しくは経直腸または経膣投与のためのクリーム、軟膏、スプレーまたは坐薬が挙げられる。
【０１８２】
ゼラチンカプセルは、前記有効成分と、ラクトース、デンプン、セルロース誘導体、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸などの粉末担体とを含む。同様の希釈剤を用いて圧縮錠剤を作ることもできる。錠剤もカプセルも、何時間かにわたり薬剤を持続放出するよう、徐放性製剤として製造することができる。不快な味を隠し、空気との接触から錠剤を保護するために、圧縮錠剤を砂衣またはフィルムでコーティングすること、若しくは胃腸器管で選択的に溶解するように腸溶性コーティングを圧縮錠剤に適用することができる。
【０１８３】
患者が薬剤を受け入れやすくなるよう、経口投与のための液体剤型に着色料及び香味料を含んでもよい。
【０１８４】
一般に、水、適切なオイル、食塩水、水性ブドウ糖（グルコース）及び関連する砂糖溶液、及びプロピレングリコール若しくはポリエチレングリコールなどのグリコールが非経口溶液の担体として適している。好ましくは、非経口投与の溶液は、前記有効成分の水溶性塩と適切な分解防止剤とを含み、必要に応じて緩衝用物質を含む。亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウムまたはアスコルビン酸などの酸化防止剤の単独または組み合わせは、安定剤として好ましいものである。また、クエン酸及びその塩、ＥＤＴＡナトリウムも用いられる。更に、非経口溶液は、塩化ベンザルコニウム、メチルパラベンまたはプロピルパラベン及びクロロブタノールのような保存剤を含んでもよい。
【０１８５】
適切な医薬品担体については、当該分野で標準参考文献とされている『Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ』（Ａ． Ｏｓｏｌ）に説明されている。
【０１８６】
吸入投与の場合、便利な加圧パックまたは医用吸入器（ネビュライザ）を利用したエアゾールスプレーの形で本発明の化合物を提供することができる。前記化合物はまた、製剤可能な粉末として提供することもでき、前記粉末組成は吹送粉末吸入装置を利用して吸入することができる。吸入投与のための好ましい伝達系は定量噴霧吸入器（ＭＤＩ）エアゾールであり、フッ化炭素や炭化水素のような適切な噴射剤を使い、式Ｉの化合物の懸濁液または溶液として製剤することができる。
【０１８７】
点眼投与については、眼の角膜と内部領域に前記化合物が浸透するために十分な時間にかけて前記化合物と眼の表面との接触状態が維持されるよう、適切な点眼担体を使い、式Ｉの化合物の適切な重量百分率の溶液または懸濁液で眼用製剤を調製することができる。
【０１８８】
本発明の化合物の投与に有用な医薬剤型として、硬ゼラチン及び軟ゼラチンカプセル、錠剤、非経口注射剤及び経口懸濁液が含まれるが、これらに限定されない。
【０１８９】
多数のユニットカプセルは、粉末有効成分１００ミリグラム、ラクトース１５０ミリグラム、セルロース５０ミリグラム、ステアリン酸マグネシウム６ミリグラムを含む標準的な２片式硬ゼラチンカプセルを充填して調製される。
【０１９０】
大豆オイル、綿実油またはオリーブオイルのような可消化オイル中に有効成分混合物を調製し、容積移送式ポンプを用いてゼラチンに注入することにより、前記有効成分を１００ミリグラム含む軟ゼラチンカプセルを形成する。前記カプセルを、洗浄及び乾燥する。
【０１９１】
多数の錠剤は、投与単位として有効成分１００ミリグラム、コロイド性二酸化ケイ素０．２ミリグラム、ステアリン酸マグネシウム５ミリグラム、微結晶性セルロース２７５ミリグラム、デンプン１１ミリグラム、ラクトース９８．８ミリグラムを含む従来の手順で調製される。し好性の改善または吸収の遅延のために、適切なコーティングを適用することができる。
【０１９２】
注入投与に適した非経口組成は、１０％体積百分率のプロピレングリコール中で１．５％（重量百分率）有効成分になるように攪拌して調製される。注入投与のために前記溶液に水を加え容積を調整し、滅菌する。
【０１９３】
経口投与のための水性懸濁液は、５ミリリットルにつき、微細分割した有効成分１００ミリグラム、カルボキシメチルセルロースナトリウム１００ミリグラム、安息香酸ナトリウム５ミリグラム、米国薬局方ソルビトール溶液１．０グラム、ヴァニリン０．０２５ミリリットルを含むように調製される。
【０１９４】
本発明の化合物を段階投与する場合も、若しくは別の治療薬と併せて投与する場合も、一般にこれと同じ剤型を用いることができる。物理的組み合わせにおいて薬剤を投与する場合、その剤型と投与経路は、組み合わされた薬剤の適合性に基づいて選択されるべきである。したがって、併用という用語は、２つの薬剤の同時または連続投与、若しくは２つの有効成分の固定投与量組み合わせとしての投与を含むものと理解される。
【０１９５】
本発明の化合物は、単独有効成分としても、第２の有効成分との組合せとしても投与可能であり、前記第２有効成分として、キニジン、プロパフェノン、アンバシリド、アミオダロン、フレカイニド、ソタロール、ブレチリウム、ドフェチリド、アルモカラント、ベプリジル、クロフィリウムなどＫｖ１．５遮断活性を有する他の抗不整脈剤、またはクロトリマゾール、ケトコナゾール、ブピヴァカイン、エリスロマイシン、ヴェラパミール、ニフェジピン、ザテブラジン、ビスインドリルマレイミドなどＫｖ１．５遮断活性を有する他の化合物、または他の心臓血管系薬剤として、ベナゼプリル、カプトプリル、エナラプリル、フォシノプリル、リシノプリル、モエキシプリル、ペリンドプリルエルブミン、キナプリル、ラミプリル、トランドラプリルなどＡＣＥ阻害剤、カンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、オルメサルタン、テルミサルタン、ヴァルサルタンなどアンギオテンシンＩＩアンタゴニスト、ジゴキシンなど強心配糖体、Ｌ型カルシウムチャネル遮断剤、Ｔ型カルシウムチャネル遮断剤、選択性及び非選択性β遮断剤、免疫抑制化合物、エンドセリンアンタゴニスト、トロンビン阻害剤、アスピリン、ナプロキセンなどアスピリン以外の非選択性ＮＳＡＩＤ、ワルファリン、Ｘａ因子阻害剤、低分子量ヘパリン、非分画ヘパリン、クロピドグレル、チクロピジン、チロフィバンなどＩＩｂ／ＩＩＩａ受容体アンタゴニスト、５ＨＴ受容体アンタゴニスト、インテグリン受容体アンタゴニスト、トロンボキサン受容体アンタゴニスト、ＴＡＦＩ阻害剤、Ｐ２Ｔ受容体アンタゴニストが含まれるが、これらに限定されない。また、本発明の化合物を単独有効成分として投与することも、ペースメーカーまたは心臓細動除去器との組合せにおいて投与することもできる。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造式
【化１】
の化合物若しくは医薬的に許容されるその塩であり、
式中、
Ａは
ａ） アリール環であり、前記アリール環において安定したアリール環原子は、独立して、未置換であるか、以下によって置換され、
１） ハロゲン、
２） ＮＯ２、
３） ＣＮ、
４） ＣＲ４６＝Ｃ（Ｒ４７Ｒ４８）２、
５）
【化２】
６） （ＣＲｉＲｊ）ｒＯＲ４６、
７） （ＣＲｉＲｊ）ｒＮ（Ｒ４６Ｒ４７）、
８） （ＣＲｉＲｊ）ｒＣ（Ｏ）Ｒ４６、
９） （ＣＲｉＲｊ）ｒＣ（Ｏ）ＯＲ４６、
１０） （ＣＲｉＲｊ）ｒＲ４６、
１１） （ＣＲｉＲｊ）ｒＳ（Ｏ）０−２Ｒ６１、
１２） （ＣＲｉＲｊ）ｒＳ（Ｏ）０−２Ｎ（Ｒ４６Ｒ４７）、
１３） ＯＳ（Ｏ）０−２Ｒ６１、
１４） Ｎ（Ｒ４６）Ｃ（Ｏ）Ｒ４７、
１５） Ｎ（Ｒ４６）Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ６１、
１６） （ＣＲｉＲｊ）ｒＮ（Ｒ４６）Ｒ６１、
１７） （ＣＲｉＲｊ）ｒＮ（Ｒ４６）Ｒ６１ＯＲ４７、
１８） （ＣＲｉＲｊ）ｒＮ（Ｒ４６）（ＣＲｋＲｌ）ｓＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４７Ｒ４８）、
１９） Ｎ（Ｒ４６）（ＣＲｉＲｊ）ｒＲ６１、
２０） Ｎ（Ｒ４６）（ＣＲｉＲｊ）ｒＮ（Ｒ４７Ｒ４８）、
２１） （ＣＲｉＲｊ）ｒＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４７Ｒ４８）、若しくは
２２） オキソ、または、
ｂ）ヘテロアリール環であり、
Ｎ、ＯまたはＳから成る一群から選択される、１つ、２つ、３つ、または４つの環上ヘテロ原子を有する不飽和５員環、
Ｎ、Ｏ及びＳから成る一群から選択される、１つ、２つ、３つ、または４つの環上ヘテロ原子を有する不飽和６員環、及び
Ｎ、ＯまたはＳから成る一群から選択される、１つ、２つ、３つ、または４つの環上ヘテロ原子を有する不飽和９員または１０員二環、から成る一群から選択され、
前記環において、安定なＳヘテロアリール環原子は、未置換であるか、オキソで単置換または二置換され、安定なＣまたはＮヘテロアリール環原子は、独立して、未置換であるか、以下によって置換され、
１） ハロゲン、
２） ＮＯ２、
３） ＣＮ、
４） ＣＲ４６＝Ｃ（Ｒ４７Ｒ４８）２、
５）
【化３】
６） （ＣＲｉＲｊ）ｒＯＲ４６、
７） （ＣＲｉＲｊ）ｒＮ（Ｒ４６Ｒ４７）、
８） （ＣＲｉＲｊ）ｒＣ（Ｏ）Ｒ４６、
９） （ＣＲｉＲｊ）ｒＣ（Ｏ）ＯＲ４６、
１０） （ＣＲｉＲｊ）ｒＲ４６、
１１） （ＣＲｉＲｊ）ｒＳ（Ｏ）０−２Ｒ６１、
１２） （ＣＲｉＲｊ）ｒＳ（Ｏ）０−２Ｎ（Ｒ４６Ｒ４７）、
１３） ＯＳ（Ｏ）０−２Ｒ６１、
１４） Ｎ（Ｒ４６）Ｃ（Ｏ）Ｒ４７、
１５） Ｎ（Ｒ４６）Ｓ（Ｏ）ｘＲ６１、
１６） （ＣＲｉＲｊ）ｒＮ（Ｒ４６）Ｒ６１、
１７） （ＣＲｉＲｊ）ｒＮ（Ｒ４６）Ｒ６１ＯＲ４７、
１８） （ＣＲｉＲｊ）ｒＮ（Ｒ４６）（ＣＲｋＲｌ）ｓＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４７Ｒ４８）、
１９） Ｎ（Ｒ４６）（ＣＲｉＲｊ）ｒＲ６１、
２０） Ｎ（Ｒ４６）（ＣＲｉＲｊ）ｒＮ（Ｒ４７Ｒ４８）、
２１） （ＣＲｉＲｊ）ｒＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４７Ｒ４８）、若しくは
２２） オキソ、
Ｙは、ＣＨ２、ＮＲ５３、ＮＣ（Ｏ）Ｒ５３、Ｓ（Ｏ）０−２またはＯであり、
Ｇは、Ｈ２またはＯであり、
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒｈ、Ｒｉ、Ｒｊ、Ｒｋ及びＲｌは、独立して、
１） 水素、
２） Ｃ１−Ｃ６アルキル、
３） ハロゲン、
４） アリール、
５） Ｒ８０、
６） Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、及び
７） ＯＲ４、から成る一群から選択され、
前記のアルキル、アリール及びシクロアルキルは、未置換であるか、Ｒ７で単置換されるか、Ｒ７及びＲ１５で二置換されるか、Ｒ７、Ｒ１５及びＲ１６で三置換されるか、またはＲ７、Ｒ１５、Ｒ１６及びＲ１７で四置換され、
Ｒ１は、独立して、
１） 水素、
２） ハロゲン、
３） ＮＯ２、
４） ＣＮ、
５） ＣＲ４０＝Ｃ（Ｒ４１Ｒ４２）、
６）
【化４】
７） （ＣＲａＲｂ）ｎＯＲ４０、
８） （ＣＲａＲｂ）ｎＮ（Ｒ４０Ｒ４１）、
９） （ＣＲａＲｂ）ｎＣ（Ｏ）Ｒ４０、
１０） （ＣＲａＲｂ）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ４０、
１１） （ＣＲａＲｂ）ｎＲ４０、
１２） （ＣＲａＲｂ）ｎＳ（Ｏ）０−２Ｒ６、
１３） （ＣＲａＲｂ）ｎＳ（Ｏ）０−２Ｎ（Ｒ４０Ｒ４１）、
１４） ＯＳ（Ｏ）０−２Ｒ６、
１５） Ｎ（Ｒ４０）Ｃ（Ｏ）Ｒ４１、
１６） Ｎ（Ｒ４０）Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ６、
１７） （ＣＲａＲｂ）ｎＮ（Ｒ４０）Ｒ６、
１８） （ＣＲａＲｂ）ｎＮ（Ｒ４０）Ｒ６ＯＲ４１、
１９） （ＣＲａＲｂ）ｎＮ（Ｒ４０）（ＣＲｃＲｄ）ｔＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４１Ｒ４２）、
２０） Ｎ（Ｒ４０）（ＣＲａＲｂ）ｎＲ６、
２１） Ｎ（Ｒ４０）（ＣＲａＲｂ）ｎＮ（Ｒ４１Ｒ４２）、
２２）
【化５】
２３）
【化６】
２４）
【化７】
２５） （ＣＲａＲｂ）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４１Ｒ４２）、及び
２６） 未置換か、若しくは−ＯＨで単置換か二置換か三置換された、４員、５員または６員の含窒素へテロ環、から選択され、
Ｒ２、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は、独立して、
１） 水素、
２） ハロゲン、
３） ＮＯ２、
４） ＣＮ、
５） ＣＲ４３＝Ｃ（Ｒ４４Ｒ４５）、
６）
【化８】
７） （ＣＲｅＲｆ）ｐＯＲ４３、
８） （ＣＲｅＲｆ）ｐＮ（Ｒ４３Ｒ４４）、
９） （ＣＲｅＲｆ）ｐＣ（Ｏ）Ｒ４３、
１０） （ＣＲｅＲｆ）ｐＣ（Ｏ）ＯＲ４３、
１１） （ＣＲｅＲｆ）ｐＲ４３、
１２） （ＣＲｅＲｆ）ｐＳ（Ｏ）０−２Ｒ６０、
１３） （ＣＲｅＲｆ）ｐＳ（Ｏ）０−２Ｎ（Ｒ４３Ｒ４４）、
１４） ＯＳ（Ｏ）０−２Ｒ６０、
１５） Ｎ（Ｒ４３）Ｃ（Ｏ）Ｒ４４、
１６） Ｎ（Ｒ４３）Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ６０、
１７） （ＣＲｅＲｆ）ｐＮ（Ｒ４３）Ｒ６０、
１８） （ＣＲｅＲｆ）ｐＮ（Ｒ４３）Ｒ６０ＯＲ４４、
１９） （ＣＲｅＲｆ）ｐＮ（Ｒ４３）（ＣＲｇＲｈ）ｑＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４４Ｒ４５）、
２０） Ｎ（Ｒ４３）（ＣＲｅＲｆ）ｐＲ６０、
２１） Ｎ（Ｒ４３）（ＣＲｅＲｆ）ｐＮ（Ｒ４４Ｒ４５）、及び
２２） （ＣＲｅＲｆ）ｐＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４３Ｒ４４）、から選択されるか、若しくは、Ｒ２及びＲ８は、独立して、上記に定義したものであり、Ｒ９及びＲ１０は、それらが結合する原子とともに環
【化９】
を形成し、ここでＲｍは、Ｃ１−６アルキルであり、
Ｒ４、Ｒ４０、Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ４３、Ｒ４４、Ｒ４５、Ｒ４６、Ｒ４７、Ｒ４８、Ｒ４９、Ｒ５０、Ｒ５１、Ｒ５２及びＲ５３は、独立して、
１） 水素、
２） Ｃ１−Ｃ６アルキル、
３） Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、
４） アリール、
５） Ｒ８１、
６） ＣＦ３、
７） Ｃ２−Ｃ６アルケニル、及び
８） Ｃ２−Ｃ６アルキニル、から選択され、
前記のアルキル、アリール及びシクロアルキルは、未置換であるか、Ｒ１８で単置換されるか、Ｒ１８及びＲ１９で二置換されるか、Ｒ１８、Ｒ１９及びＲ２０で三置換されるかまたはＲ１８、Ｒ１９、Ｒ２０及びＲ２１で四置換され、
Ｒ５は、独立して、
１） 水素、
２） ハロゲン、
３） ＣＮ、
４） Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４９Ｒ５０）、
５） Ｃ（Ｏ）ＯＲ４９、
６） Ｓ（Ｏ）０−２Ｎ（Ｒ４９Ｒ５０）、
７） Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ６２、
８） Ｃ１−Ｃ６アルキル、
９） Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、
１０） Ｒ８２、から選択され、
前記のアルキル、アリール及びシクロアルキルは、未置換であるか、Ｒ２２で単置換されるか、Ｒ２２及びＲ２３で二置換されるか、Ｒ２２、Ｒ２３及びＲ２４で三置換されるか、またはＲ２２、Ｒ２３、Ｒ２４及びＲ２５で四置換され、
Ｒ６、Ｒ６０、Ｒ６１、Ｒ６２及びＲ６３は、独立して、
１） Ｃ１−Ｃ６アルキル、
２） アリール、
３） Ｒ８３、及び
４） Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、から選択され、
前記のアルキル、アリール及びシクロアルキルは、未置換であるか、Ｒ２６で単置換されるか、Ｒ２６及びＲ２７で二置換されるか、Ｒ２６、Ｒ２７及びＲ２８で三置換されるか、またはＲ２６、Ｒ２７、Ｒ２８及びＲ２９で四置換され、
Ｒ７、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９及びＲ７０は、独立して、
１） Ｃ１−Ｃ６アルキル、
２） ハロゲン、
３） ＯＲ５１、
４） ＣＦ３、
５） アリール、
６） Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、
７） Ｒ８４、
８） Ｓ（Ｏ）０−２Ｎ（Ｒ５１Ｒ５２）、
９） Ｃ（Ｏ）ＯＲ５１、
１０） Ｃ（Ｏ）Ｒ５１、
１１） ＣＮ、
１２） Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５１Ｒ５２）、
１３） Ｎ（Ｒ５１）Ｃ（Ｏ）Ｒ５２、
１４） Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ６３、
１５） ＮＯ２、及び
１６） Ｎ（Ｒ５１Ｒ５２）、から選択され、
Ｒ８０、Ｒ８１、Ｒ８２、Ｒ８３及びＲ８４は、独立して、Ｎ、Ｏ及びＳの一群から選択される１つ、２つ、３つ、または４つの環上へテロ原子を有する不飽和または飽和４員〜６員単環、及びＮ、ＯまたはＳの一群から選択される１つ、２つ、３つまたは４つの環上へテロ原子を有する不飽和または飽和９員または１０員二環、から成る未置換または置換のへテロ環の一群より選択され、
ｎ、ｐ、ｑ、ｒ、ｓ及びｔは、独立して、０、１、２、３、４、５または６であり、
ｕは、０、１、または２であり、そして
ｖは、０、１、または２である。
【請求項２】
Ａが、未置換であるか若しくは請求項１に定義した置換基を有するフェニルから選択されるアリール環であるか、またはピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、インドール、ピロロピリジン、ベンズイミダゾール、ベンゾキサゾール、ベンゾチアゾール及びベンゾキサジアゾールから成る一群から選択される、未置換であるか若しくは請求項１に定義した置換基を有するヘテロアリール環であり、
Ｒ２、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は、独立して、
１） 水素、
２） ハロゲン、
３） ＯＲ４３、及び
４） （ＣＲｅＲｆ）ｐＲ４３からなる一群から選択されるか、若しくは、Ｒ２及びＲ８は、独立して、上記に定義したものであり、Ｒ９及びＲ１０は、それらが結合する原子とともに環
【化１０】
を形成し、ここでＲｍは、Ｃ１−６アルキルであり、そして
Ｒ１は、独立して
１） 水素、
２） ハロゲン、
３） ＣＮ、
４） ＯＲ４０、
５） Ｎ（Ｒ４０Ｒ４１）、
６） Ｃ（Ｏ）ＯＲ４０、
７） Ｒ８１、
８） Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ６、
９） Ｎ（Ｒ４０）（ＣＲａＲｂ）ｎＲ６、ここでＲ６＝Ｒ８３であり、
１０） Ｎ（Ｒ４０）（ＣＲａＲｂ）ｎＮ（Ｒ４１Ｒ４２）、
１１）
【化１１】
１２）
【化１２】
１３） Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４１Ｒ４２）、及び
１４） 未置換か、若しくは−ＯＨで単置換か二置換か三置換された、４員、５員または６員の含窒素ヘテロ環、から選択される、請求項１に記載の化合物または医薬的に許容されるその塩。
【請求項３】
Ｒ２、Ｒ８及びＲ１０が水素であり、Ｒ９がＯＲ４３である、請求項２に記載の化合物または医薬的に許容されるその塩。
【請求項４】
Ｒ１が、Ｃｌ、ＯＲ４０及びＮＨＲ４０の一群から選択される、請求項３に記載の化合物または医薬的に許容されるその塩。
【請求項５】
Ａが、未置換またはハロゲンで置換されたアリール環である、請求項４に記載の化合物または医薬的に許容されるその塩。
【請求項６】
Ｒ５が、ＣＮである、請求項５に記載の化合物または医薬的に許容されるその塩。
【請求項７】
Ａは、フルオロフェニルまたはクロロフェニルであり、
Ｒ１は、
−ＯＣＨ２ＣＨＣＨ２、−ＯＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、−Ｏ（ＣＨ２）３ＣＨＣＨ２、−ＯＣＨ３、−Ｏ（ＣＨ２）３ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、Ｃｌ、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＮＨＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、−ＮＨＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、
【化１３】
から成る一群から選択され、そしてＲ９は、−ＯＣＨ３である、請求項６に記載の化合物または医薬的に許容されるその塩。
【請求項８】
２−（アリルオキシ）−４−（３−フルオロフェニル）−６−メトキシキノリン−３−カルボニトリル、
（±）−２−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−４−（３−フルオロフェニル）−６−メトキシキノリン−３−カルボニトリル、
４−（３−フルオロフェニル）−６−メトキシ−２−［（３−ピリジン−３−イル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メトキシ］キノリン−３−カルボニトリル、
４−（３−フルオロフェニル）−６−メトキシ−２−［（３−ピリジン−３−イル）メトキシ］キノリン−３−カルボニトリル、
（±）−４−（３−フルオロフェニル）−６−メトキシ−２−［（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メトキシ］キノリン−３−カルボニトリル、
４−（３−フルオロフェニル）−６−メトキシ−２−（ペント−４−エンイルオキシ）キノリン−３−カルボニトリル、
（±）−２−［（４，５−ジヒドロキシペンチル）オキシ］−４−（３−フルオロフェニル）−６−メトキシキノリン−３−カルボニトリル、
２−クロロ−４−（３−フルオロフェニル）−６−メトキシキノリン−３−カルボニトリル、
２−クロロ−４−（３−クロロフェニル）−６−メトキシキノリン−３−カルボニトリル、
（２Ｓ）−２−［（２，３−ジヒドロキシプロピル）アミノ］−４−（３−フルオロフェニル）−６−メトキシキノリン−３−カルボニトリル、
（２Ｒ）−２−［（２，３−ジヒドロキシプロピル）アミノ］−４−（３−フルオロフェニル）−６−メトキシキノリン−３−カルボニトリル、
（３Ｒ，４Ｒ）−２−（３，４−ジヒドロキシピロリジン−１−イル）−４−（３−フルオロフェニル）−６−メトキシキノリン−３−カルボニトリル、
（３Ｓ，４Ｓ）−２−（３，４−ジヒドロキシピロリジン−１−イル）−４−（３−フルオロフェニル）−６−メトキシキノリン−３−カルボニトリル、
４−（３−フルオロフェニル）−６−メトキシ−２−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）キノリン−３−カルボニトリル、
２−（２−（Ｎ−モルホリニル）エチルアミノ）−６−メトキシ−４−（３−フルオロフェニル）キノリン−３−カルボニトリル、
２−（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）エチルアミノ）−６−メトキシ−４−（３−フルオロフェニル）キノリン−３−カルボニトリル、
２−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−６−メトキシ−４−（３−クロロフェニル）キノリン−３−カルボニトリル、
２−（テトラヒドロフラニルメチルアミノ）−６−メトキシ−４−（３−クロロフェニル）キノリン−３−カルボニトリル、
２−（アリルオキシ）−４−（３−フルオロフェニル）−６−メトキシキノリン−３−カルボニトリル、
（±）−２−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−４−（３−フルオロフェニル）−６−メトキシキノリン−３−カルボニトリル、
４−（３−フルオロフェニル）−６−メトキシ−２−［（３−ピリジン−３−イル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メトキシ］キノリン−３−カルボニトリル、
４−（３−フルオロフェニル）−６−メトキシ−２−［（３−ピリジン−３−イル）メトキシ］キノリン−３−カルボニトリル、
（±）−４−（３−フルオロフェニル）−６−メトキシ−２−［（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メトキシ］キノリン−３−カルボニトリル、
４−（３−フルオロフェニル）−６−メトキシ−２−（ペント−４−エンイルオキシ）キノリン−３−カルボニトリル、
（±）−２−［（４，５−ジヒドロキシペンチル）オキシ］−４−（３−フルオロフェニル）−６−メトキシキノリン−３−カルボニトリル、
２−クロロ−４−（３−フルオロフェニル）−６−メトキシキノリン−３−カルボニトリル、
（２Ｓ）−２−［（２，３−ジヒドロキシプロピル）アミノ］−４−（３−フルオロフェニル）−６−メトキシキノリン−３−カルボニトリル、
（２Ｒ）−２−［（２，３−ジヒドロキシプロピル）アミノ］−４−（３−フルオロフェニル）−６−メトキシキノリン−３−カルボニトリル、
（３Ｒ，４Ｒ）−２−（３，４−ジヒドロキシピロリジン−１−イル）−４−（３−フルオロフェニル）−６−メトキシキノリン−３−カルボニトリル、
（３Ｓ，４Ｓ）−２−（３，４−ジヒドロキシピロリジン−１−イル）−４−（３−フルオロフェニル）−６−メトキシキノリン−３−カルボニトリル、及び、
４−（３−フルオロフェニル）−６−メトキシ−２−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）キノリン−３−カルボニトリル、からなる一群から選択される、請求項７に記載の化合物または医薬的に許容されるその塩。
【請求項９】
哺乳動物におけるある病状を治療する方法であって、前記病状の治療はＫｖ１．５の阻害によって有効または可能となり、前記方法は、Ｋｖ１．５の阻害に有効な量の請求項１に記載の化合物を投与する過程を包含する方法。
【請求項１０】
その病状が心不整脈である、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
その心不整脈が心房細動である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
その心不整脈が心房粗動、心房不整脈及び上室性頻拍症から成る一群から選択される、請求項１０に記載の方法。
【請求項１３】
哺乳動物におけるある病状を予防する方法であって、前記病状の予防はＫｖ１．５の阻害によって有効または可能となり、前記方法は、Ｋｖ１．５の阻害に有効な量の請求項１に記載の化合物を投与する過程を包含する方法。
【請求項１４】
その病状が心不整脈である、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
その心不整脈が心房細動である、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
その心不整脈が心房粗動、心房不整脈及び上室性頻拍症から成る一群から選択される請求項１４に記載の方法。
【請求項１７】
その病状が血栓塞栓症である、請求項１３に記載の方法。
【請求項１８】
その血栓塞栓症が卒中である、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
その病状が鬱血心不全である、請求項１３に記載の方法。
【請求項２０】
医薬的に許容される担体と、請求項１に記載の化合物若しくは医薬的に許容されるその結晶形または水和物を包含する医薬製剤。
【請求項２１】
請求項１に記載の化合物と医薬的に許容される担体とを組み合わせて調製される医薬組成物。
【請求項２２】
請求項１に記載の化合物と、Ｋｖ１．５遮断活性を有する抗不整脈剤、ＡＣＥ阻害剤、アンギオテンシンＩＩアンタゴニスト、強心配糖体、Ｌ型カルシウムチャネル遮断剤、Ｔ型カルシウムチャネル遮断剤、選択性及び非選択性ベータ遮断剤、エンドセリンアンタゴニスト、トロンビン阻害剤、アスピリン、非選択性ＮＳＡＩＤ、ワルファリン、第Ｘａ因子阻害剤、低分子量ヘパリン、非分画ヘパリン、クロピドグレル、チクロピジン、ＩＩｂ／ＩＩＩａ受容体アンタゴニスト、５ＨＴ受容体アンタゴニスト、インテグリン受容体アンタゴニスト、トロンボキサン受容体アンタゴニスト、ＴＡＦＩ阻害剤及びＰ２Ｔ受容体アンタゴニストから成る化合物クラスの１つから選択される化合物、とを投与する過程を包含する心不整脈の治療方法。
【請求項２３】
心房細動を患う患者に正常な洞律動状態を誘導する方法であって、請求項１に記載の化合物で前記患者を治療する過程を包含する方法。
【請求項１】
構造式
【化１】
の化合物若しくは医薬的に許容されるその塩であり、
式中、
Ａは
ａ） アリール環であり、前記アリール環において安定したアリール環原子は、独立して、未置換であるか、以下によって置換され、
１） ハロゲン、
２） ＮＯ２、
３） ＣＮ、
４） ＣＲ４６＝Ｃ（Ｒ４７Ｒ４８）２、
５）
【化２】
６） （ＣＲｉＲｊ）ｒＯＲ４６、
７） （ＣＲｉＲｊ）ｒＮ（Ｒ４６Ｒ４７）、
８） （ＣＲｉＲｊ）ｒＣ（Ｏ）Ｒ４６、
９） （ＣＲｉＲｊ）ｒＣ（Ｏ）ＯＲ４６、
１０） （ＣＲｉＲｊ）ｒＲ４６、
１１） （ＣＲｉＲｊ）ｒＳ（Ｏ）０−２Ｒ６１、
１２） （ＣＲｉＲｊ）ｒＳ（Ｏ）０−２Ｎ（Ｒ４６Ｒ４７）、
１３） ＯＳ（Ｏ）０−２Ｒ６１、
１４） Ｎ（Ｒ４６）Ｃ（Ｏ）Ｒ４７、
１５） Ｎ（Ｒ４６）Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ６１、
１６） （ＣＲｉＲｊ）ｒＮ（Ｒ４６）Ｒ６１、
１７） （ＣＲｉＲｊ）ｒＮ（Ｒ４６）Ｒ６１ＯＲ４７、
１８） （ＣＲｉＲｊ）ｒＮ（Ｒ４６）（ＣＲｋＲｌ）ｓＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４７Ｒ４８）、
１９） Ｎ（Ｒ４６）（ＣＲｉＲｊ）ｒＲ６１、
２０） Ｎ（Ｒ４６）（ＣＲｉＲｊ）ｒＮ（Ｒ４７Ｒ４８）、
２１） （ＣＲｉＲｊ）ｒＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４７Ｒ４８）、若しくは
２２） オキソ、または、
ｂ）ヘテロアリール環であり、
Ｎ、ＯまたはＳから成る一群から選択される、１つ、２つ、３つ、または４つの環上ヘテロ原子を有する不飽和５員環、
Ｎ、Ｏ及びＳから成る一群から選択される、１つ、２つ、３つ、または４つの環上ヘテロ原子を有する不飽和６員環、及び
Ｎ、ＯまたはＳから成る一群から選択される、１つ、２つ、３つ、または４つの環上ヘテロ原子を有する不飽和９員または１０員二環、から成る一群から選択され、
前記環において、安定なＳヘテロアリール環原子は、未置換であるか、オキソで単置換または二置換され、安定なＣまたはＮヘテロアリール環原子は、独立して、未置換であるか、以下によって置換され、
１） ハロゲン、
２） ＮＯ２、
３） ＣＮ、
４） ＣＲ４６＝Ｃ（Ｒ４７Ｒ４８）２、
５）
【化３】
６） （ＣＲｉＲｊ）ｒＯＲ４６、
７） （ＣＲｉＲｊ）ｒＮ（Ｒ４６Ｒ４７）、
８） （ＣＲｉＲｊ）ｒＣ（Ｏ）Ｒ４６、
９） （ＣＲｉＲｊ）ｒＣ（Ｏ）ＯＲ４６、
１０） （ＣＲｉＲｊ）ｒＲ４６、
１１） （ＣＲｉＲｊ）ｒＳ（Ｏ）０−２Ｒ６１、
１２） （ＣＲｉＲｊ）ｒＳ（Ｏ）０−２Ｎ（Ｒ４６Ｒ４７）、
１３） ＯＳ（Ｏ）０−２Ｒ６１、
１４） Ｎ（Ｒ４６）Ｃ（Ｏ）Ｒ４７、
１５） Ｎ（Ｒ４６）Ｓ（Ｏ）ｘＲ６１、
１６） （ＣＲｉＲｊ）ｒＮ（Ｒ４６）Ｒ６１、
１７） （ＣＲｉＲｊ）ｒＮ（Ｒ４６）Ｒ６１ＯＲ４７、
１８） （ＣＲｉＲｊ）ｒＮ（Ｒ４６）（ＣＲｋＲｌ）ｓＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４７Ｒ４８）、
１９） Ｎ（Ｒ４６）（ＣＲｉＲｊ）ｒＲ６１、
２０） Ｎ（Ｒ４６）（ＣＲｉＲｊ）ｒＮ（Ｒ４７Ｒ４８）、
２１） （ＣＲｉＲｊ）ｒＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４７Ｒ４８）、若しくは
２２） オキソ、
Ｙは、ＣＨ２、ＮＲ５３、ＮＣ（Ｏ）Ｒ５３、Ｓ（Ｏ）０−２またはＯであり、
Ｇは、Ｈ２またはＯであり、
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒｈ、Ｒｉ、Ｒｊ、Ｒｋ及びＲｌは、独立して、
１） 水素、
２） Ｃ１−Ｃ６アルキル、
３） ハロゲン、
４） アリール、
５） Ｒ８０、
６） Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、及び
７） ＯＲ４、から成る一群から選択され、
前記のアルキル、アリール及びシクロアルキルは、未置換であるか、Ｒ７で単置換されるか、Ｒ７及びＲ１５で二置換されるか、Ｒ７、Ｒ１５及びＲ１６で三置換されるか、またはＲ７、Ｒ１５、Ｒ１６及びＲ１７で四置換され、
Ｒ１は、独立して、
１） 水素、
２） ハロゲン、
３） ＮＯ２、
４） ＣＮ、
５） ＣＲ４０＝Ｃ（Ｒ４１Ｒ４２）、
６）
【化４】
７） （ＣＲａＲｂ）ｎＯＲ４０、
８） （ＣＲａＲｂ）ｎＮ（Ｒ４０Ｒ４１）、
９） （ＣＲａＲｂ）ｎＣ（Ｏ）Ｒ４０、
１０） （ＣＲａＲｂ）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ４０、
１１） （ＣＲａＲｂ）ｎＲ４０、
１２） （ＣＲａＲｂ）ｎＳ（Ｏ）０−２Ｒ６、
１３） （ＣＲａＲｂ）ｎＳ（Ｏ）０−２Ｎ（Ｒ４０Ｒ４１）、
１４） ＯＳ（Ｏ）０−２Ｒ６、
１５） Ｎ（Ｒ４０）Ｃ（Ｏ）Ｒ４１、
１６） Ｎ（Ｒ４０）Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ６、
１７） （ＣＲａＲｂ）ｎＮ（Ｒ４０）Ｒ６、
１８） （ＣＲａＲｂ）ｎＮ（Ｒ４０）Ｒ６ＯＲ４１、
１９） （ＣＲａＲｂ）ｎＮ（Ｒ４０）（ＣＲｃＲｄ）ｔＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４１Ｒ４２）、
２０） Ｎ（Ｒ４０）（ＣＲａＲｂ）ｎＲ６、
２１） Ｎ（Ｒ４０）（ＣＲａＲｂ）ｎＮ（Ｒ４１Ｒ４２）、
２２）
【化５】
２３）
【化６】
２４）
【化７】
２５） （ＣＲａＲｂ）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４１Ｒ４２）、及び
２６） 未置換か、若しくは−ＯＨで単置換か二置換か三置換された、４員、５員または６員の含窒素へテロ環、から選択され、
Ｒ２、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は、独立して、
１） 水素、
２） ハロゲン、
３） ＮＯ２、
４） ＣＮ、
５） ＣＲ４３＝Ｃ（Ｒ４４Ｒ４５）、
６）
【化８】
７） （ＣＲｅＲｆ）ｐＯＲ４３、
８） （ＣＲｅＲｆ）ｐＮ（Ｒ４３Ｒ４４）、
９） （ＣＲｅＲｆ）ｐＣ（Ｏ）Ｒ４３、
１０） （ＣＲｅＲｆ）ｐＣ（Ｏ）ＯＲ４３、
１１） （ＣＲｅＲｆ）ｐＲ４３、
１２） （ＣＲｅＲｆ）ｐＳ（Ｏ）０−２Ｒ６０、
１３） （ＣＲｅＲｆ）ｐＳ（Ｏ）０−２Ｎ（Ｒ４３Ｒ４４）、
１４） ＯＳ（Ｏ）０−２Ｒ６０、
１５） Ｎ（Ｒ４３）Ｃ（Ｏ）Ｒ４４、
１６） Ｎ（Ｒ４３）Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ６０、
１７） （ＣＲｅＲｆ）ｐＮ（Ｒ４３）Ｒ６０、
１８） （ＣＲｅＲｆ）ｐＮ（Ｒ４３）Ｒ６０ＯＲ４４、
１９） （ＣＲｅＲｆ）ｐＮ（Ｒ４３）（ＣＲｇＲｈ）ｑＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４４Ｒ４５）、
２０） Ｎ（Ｒ４３）（ＣＲｅＲｆ）ｐＲ６０、
２１） Ｎ（Ｒ４３）（ＣＲｅＲｆ）ｐＮ（Ｒ４４Ｒ４５）、及び
２２） （ＣＲｅＲｆ）ｐＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４３Ｒ４４）、から選択されるか、若しくは、Ｒ２及びＲ８は、独立して、上記に定義したものであり、Ｒ９及びＲ１０は、それらが結合する原子とともに環
【化９】
を形成し、ここでＲｍは、Ｃ１−６アルキルであり、
Ｒ４、Ｒ４０、Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ４３、Ｒ４４、Ｒ４５、Ｒ４６、Ｒ４７、Ｒ４８、Ｒ４９、Ｒ５０、Ｒ５１、Ｒ５２及びＲ５３は、独立して、
１） 水素、
２） Ｃ１−Ｃ６アルキル、
３） Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、
４） アリール、
５） Ｒ８１、
６） ＣＦ３、
７） Ｃ２−Ｃ６アルケニル、及び
８） Ｃ２−Ｃ６アルキニル、から選択され、
前記のアルキル、アリール及びシクロアルキルは、未置換であるか、Ｒ１８で単置換されるか、Ｒ１８及びＲ１９で二置換されるか、Ｒ１８、Ｒ１９及びＲ２０で三置換されるかまたはＲ１８、Ｒ１９、Ｒ２０及びＲ２１で四置換され、
Ｒ５は、独立して、
１） 水素、
２） ハロゲン、
３） ＣＮ、
４） Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４９Ｒ５０）、
５） Ｃ（Ｏ）ＯＲ４９、
６） Ｓ（Ｏ）０−２Ｎ（Ｒ４９Ｒ５０）、
７） Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ６２、
８） Ｃ１−Ｃ６アルキル、
９） Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、
１０） Ｒ８２、から選択され、
前記のアルキル、アリール及びシクロアルキルは、未置換であるか、Ｒ２２で単置換されるか、Ｒ２２及びＲ２３で二置換されるか、Ｒ２２、Ｒ２３及びＲ２４で三置換されるか、またはＲ２２、Ｒ２３、Ｒ２４及びＲ２５で四置換され、
Ｒ６、Ｒ６０、Ｒ６１、Ｒ６２及びＲ６３は、独立して、
１） Ｃ１−Ｃ６アルキル、
２） アリール、
３） Ｒ８３、及び
４） Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、から選択され、
前記のアルキル、アリール及びシクロアルキルは、未置換であるか、Ｒ２６で単置換されるか、Ｒ２６及びＲ２７で二置換されるか、Ｒ２６、Ｒ２７及びＲ２８で三置換されるか、またはＲ２６、Ｒ２７、Ｒ２８及びＲ２９で四置換され、
Ｒ７、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９及びＲ７０は、独立して、
１） Ｃ１−Ｃ６アルキル、
２） ハロゲン、
３） ＯＲ５１、
４） ＣＦ３、
５） アリール、
６） Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、
７） Ｒ８４、
８） Ｓ（Ｏ）０−２Ｎ（Ｒ５１Ｒ５２）、
９） Ｃ（Ｏ）ＯＲ５１、
１０） Ｃ（Ｏ）Ｒ５１、
１１） ＣＮ、
１２） Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５１Ｒ５２）、
１３） Ｎ（Ｒ５１）Ｃ（Ｏ）Ｒ５２、
１４） Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ６３、
１５） ＮＯ２、及び
１６） Ｎ（Ｒ５１Ｒ５２）、から選択され、
Ｒ８０、Ｒ８１、Ｒ８２、Ｒ８３及びＲ８４は、独立して、Ｎ、Ｏ及びＳの一群から選択される１つ、２つ、３つ、または４つの環上へテロ原子を有する不飽和または飽和４員〜６員単環、及びＮ、ＯまたはＳの一群から選択される１つ、２つ、３つまたは４つの環上へテロ原子を有する不飽和または飽和９員または１０員二環、から成る未置換または置換のへテロ環の一群より選択され、
ｎ、ｐ、ｑ、ｒ、ｓ及びｔは、独立して、０、１、２、３、４、５または６であり、
ｕは、０、１、または２であり、そして
ｖは、０、１、または２である。
【請求項２】
Ａが、未置換であるか若しくは請求項１に定義した置換基を有するフェニルから選択されるアリール環であるか、またはピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、インドール、ピロロピリジン、ベンズイミダゾール、ベンゾキサゾール、ベンゾチアゾール及びベンゾキサジアゾールから成る一群から選択される、未置換であるか若しくは請求項１に定義した置換基を有するヘテロアリール環であり、
Ｒ２、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は、独立して、
１） 水素、
２） ハロゲン、
３） ＯＲ４３、及び
４） （ＣＲｅＲｆ）ｐＲ４３からなる一群から選択されるか、若しくは、Ｒ２及びＲ８は、独立して、上記に定義したものであり、Ｒ９及びＲ１０は、それらが結合する原子とともに環
【化１０】
を形成し、ここでＲｍは、Ｃ１−６アルキルであり、そして
Ｒ１は、独立して
１） 水素、
２） ハロゲン、
３） ＣＮ、
４） ＯＲ４０、
５） Ｎ（Ｒ４０Ｒ４１）、
６） Ｃ（Ｏ）ＯＲ４０、
７） Ｒ８１、
８） Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ６、
９） Ｎ（Ｒ４０）（ＣＲａＲｂ）ｎＲ６、ここでＲ６＝Ｒ８３であり、
１０） Ｎ（Ｒ４０）（ＣＲａＲｂ）ｎＮ（Ｒ４１Ｒ４２）、
１１）
【化１１】
１２）
【化１２】
１３） Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４１Ｒ４２）、及び
１４） 未置換か、若しくは−ＯＨで単置換か二置換か三置換された、４員、５員または６員の含窒素ヘテロ環、から選択される、請求項１に記載の化合物または医薬的に許容されるその塩。
【請求項３】
Ｒ２、Ｒ８及びＲ１０が水素であり、Ｒ９がＯＲ４３である、請求項２に記載の化合物または医薬的に許容されるその塩。
【請求項４】
Ｒ１が、Ｃｌ、ＯＲ４０及びＮＨＲ４０の一群から選択される、請求項３に記載の化合物または医薬的に許容されるその塩。
【請求項５】
Ａが、未置換またはハロゲンで置換されたアリール環である、請求項４に記載の化合物または医薬的に許容されるその塩。
【請求項６】
Ｒ５が、ＣＮである、請求項５に記載の化合物または医薬的に許容されるその塩。
【請求項７】
Ａは、フルオロフェニルまたはクロロフェニルであり、
Ｒ１は、
−ＯＣＨ２ＣＨＣＨ２、−ＯＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、−Ｏ（ＣＨ２）３ＣＨＣＨ２、−ＯＣＨ３、−Ｏ（ＣＨ２）３ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、Ｃｌ、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＮＨＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、−ＮＨＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、
【化１３】
から成る一群から選択され、そしてＲ９は、−ＯＣＨ３である、請求項６に記載の化合物または医薬的に許容されるその塩。
【請求項８】
２−（アリルオキシ）−４−（３−フルオロフェニル）−６−メトキシキノリン−３−カルボニトリル、
（±）−２−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−４−（３−フルオロフェニル）−６−メトキシキノリン−３−カルボニトリル、
４−（３−フルオロフェニル）−６−メトキシ−２−［（３−ピリジン−３−イル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メトキシ］キノリン−３−カルボニトリル、
４−（３−フルオロフェニル）−６−メトキシ−２−［（３−ピリジン−３−イル）メトキシ］キノリン−３−カルボニトリル、
（±）−４−（３−フルオロフェニル）−６−メトキシ−２−［（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メトキシ］キノリン−３−カルボニトリル、
４−（３−フルオロフェニル）−６−メトキシ−２−（ペント−４−エンイルオキシ）キノリン−３−カルボニトリル、
（±）−２−［（４，５−ジヒドロキシペンチル）オキシ］−４−（３−フルオロフェニル）−６−メトキシキノリン−３−カルボニトリル、
２−クロロ−４−（３−フルオロフェニル）−６−メトキシキノリン−３−カルボニトリル、
２−クロロ−４−（３−クロロフェニル）−６−メトキシキノリン−３−カルボニトリル、
（２Ｓ）−２−［（２，３−ジヒドロキシプロピル）アミノ］−４−（３−フルオロフェニル）−６−メトキシキノリン−３−カルボニトリル、
（２Ｒ）−２−［（２，３−ジヒドロキシプロピル）アミノ］−４−（３−フルオロフェニル）−６−メトキシキノリン−３−カルボニトリル、
（３Ｒ，４Ｒ）−２−（３，４−ジヒドロキシピロリジン−１−イル）−４−（３−フルオロフェニル）−６−メトキシキノリン−３−カルボニトリル、
（３Ｓ，４Ｓ）−２−（３，４−ジヒドロキシピロリジン−１−イル）−４−（３−フルオロフェニル）−６−メトキシキノリン−３−カルボニトリル、
４−（３−フルオロフェニル）−６−メトキシ−２−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）キノリン−３−カルボニトリル、
２−（２−（Ｎ−モルホリニル）エチルアミノ）−６−メトキシ−４−（３−フルオロフェニル）キノリン−３−カルボニトリル、
２−（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）エチルアミノ）−６−メトキシ−４−（３−フルオロフェニル）キノリン−３−カルボニトリル、
２−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−６−メトキシ−４−（３−クロロフェニル）キノリン−３−カルボニトリル、
２−（テトラヒドロフラニルメチルアミノ）−６−メトキシ−４−（３−クロロフェニル）キノリン−３−カルボニトリル、
２−（アリルオキシ）−４−（３−フルオロフェニル）−６−メトキシキノリン−３−カルボニトリル、
（±）−２−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−４−（３−フルオロフェニル）−６−メトキシキノリン−３−カルボニトリル、
４−（３−フルオロフェニル）−６−メトキシ−２−［（３−ピリジン−３−イル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メトキシ］キノリン−３−カルボニトリル、
４−（３−フルオロフェニル）−６−メトキシ−２−［（３−ピリジン−３−イル）メトキシ］キノリン−３−カルボニトリル、
（±）−４−（３−フルオロフェニル）−６−メトキシ−２−［（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メトキシ］キノリン−３−カルボニトリル、
４−（３−フルオロフェニル）−６−メトキシ−２−（ペント−４−エンイルオキシ）キノリン−３−カルボニトリル、
（±）−２−［（４，５−ジヒドロキシペンチル）オキシ］−４−（３−フルオロフェニル）−６−メトキシキノリン−３−カルボニトリル、
２−クロロ−４−（３−フルオロフェニル）−６−メトキシキノリン−３−カルボニトリル、
（２Ｓ）−２−［（２，３−ジヒドロキシプロピル）アミノ］−４−（３−フルオロフェニル）−６−メトキシキノリン−３−カルボニトリル、
（２Ｒ）−２−［（２，３−ジヒドロキシプロピル）アミノ］−４−（３−フルオロフェニル）−６−メトキシキノリン−３−カルボニトリル、
（３Ｒ，４Ｒ）−２−（３，４−ジヒドロキシピロリジン−１−イル）−４−（３−フルオロフェニル）−６−メトキシキノリン−３−カルボニトリル、
（３Ｓ，４Ｓ）−２−（３，４−ジヒドロキシピロリジン−１−イル）−４−（３−フルオロフェニル）−６−メトキシキノリン−３−カルボニトリル、及び、
４−（３−フルオロフェニル）−６−メトキシ−２−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）キノリン−３−カルボニトリル、からなる一群から選択される、請求項７に記載の化合物または医薬的に許容されるその塩。
【請求項９】
哺乳動物におけるある病状を治療する方法であって、前記病状の治療はＫｖ１．５の阻害によって有効または可能となり、前記方法は、Ｋｖ１．５の阻害に有効な量の請求項１に記載の化合物を投与する過程を包含する方法。
【請求項１０】
その病状が心不整脈である、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
その心不整脈が心房細動である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
その心不整脈が心房粗動、心房不整脈及び上室性頻拍症から成る一群から選択される、請求項１０に記載の方法。
【請求項１３】
哺乳動物におけるある病状を予防する方法であって、前記病状の予防はＫｖ１．５の阻害によって有効または可能となり、前記方法は、Ｋｖ１．５の阻害に有効な量の請求項１に記載の化合物を投与する過程を包含する方法。
【請求項１４】
その病状が心不整脈である、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
その心不整脈が心房細動である、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
その心不整脈が心房粗動、心房不整脈及び上室性頻拍症から成る一群から選択される請求項１４に記載の方法。
【請求項１７】
その病状が血栓塞栓症である、請求項１３に記載の方法。
【請求項１８】
その血栓塞栓症が卒中である、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
その病状が鬱血心不全である、請求項１３に記載の方法。
【請求項２０】
医薬的に許容される担体と、請求項１に記載の化合物若しくは医薬的に許容されるその結晶形または水和物を包含する医薬製剤。
【請求項２１】
請求項１に記載の化合物と医薬的に許容される担体とを組み合わせて調製される医薬組成物。
【請求項２２】
請求項１に記載の化合物と、Ｋｖ１．５遮断活性を有する抗不整脈剤、ＡＣＥ阻害剤、アンギオテンシンＩＩアンタゴニスト、強心配糖体、Ｌ型カルシウムチャネル遮断剤、Ｔ型カルシウムチャネル遮断剤、選択性及び非選択性ベータ遮断剤、エンドセリンアンタゴニスト、トロンビン阻害剤、アスピリン、非選択性ＮＳＡＩＤ、ワルファリン、第Ｘａ因子阻害剤、低分子量ヘパリン、非分画ヘパリン、クロピドグレル、チクロピジン、ＩＩｂ／ＩＩＩａ受容体アンタゴニスト、５ＨＴ受容体アンタゴニスト、インテグリン受容体アンタゴニスト、トロンボキサン受容体アンタゴニスト、ＴＡＦＩ阻害剤及びＰ２Ｔ受容体アンタゴニストから成る化合物クラスの１つから選択される化合物、とを投与する過程を包含する心不整脈の治療方法。
【請求項２３】
心房細動を患う患者に正常な洞律動状態を誘導する方法であって、請求項１に記載の化合物で前記患者を治療する過程を包含する方法。
【公表番号】特表２００７−５０６６８０（Ｐ２００７−５０６６８０Ａ）
【公表日】平成１９年３月２２日（２００７．３．２２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−５２７０５４（Ｐ２００６−５２７０５４）
【出願日】平成１６年９月１７日（２００４．９．１７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００４／０３０４８５
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０３０１２９
【国際公開日】平成１７年４月７日（２００５．４．７）
【出願人】（３９００２３５２６）メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド (924)
【氏名又は名称原語表記】ＭＥＲＣＫ ＆ ＣＯＭＰＡＮＹ ＩＮＣＯＰＯＲＡＴＥＤ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１９年３月２２日（２００７．３．２２）
【国際特許分類】
【出願日】平成１６年９月１７日（２００４．９．１７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００４／０３０４８５
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０３０１２９
【国際公開日】平成１７年４月７日（２００５．４．７）
【出願人】（３９００２３５２６）メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド (924)
【氏名又は名称原語表記】ＭＥＲＣＫ ＆ ＣＯＭＰＡＮＹ ＩＮＣＯＰＯＲＡＴＥＤ
【Ｆターム（参考）】
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