ジペプチジルペプチダーゼ阻害剤としてのフルオロピロリジン類
【課題】新規なジペプチジルペプチダーゼ阻害活性化合物の提供。
【解決手段】下式で表されるピロリジン化合物を用いる。
［式中、Ｘは、Ｆ又はＨであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３はＨ、アルキル、置換されていてもよいアリール若しくはヘテロアリール等である］
【効果】ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ−ＩＶ）等のジペプチジルペプチダーゼ等のセリンプロテアーゼを阻害するために使用出来、治療用途に用いられる。
【解決手段】下式で表されるピロリジン化合物を用いる。
［式中、Ｘは、Ｆ又はＨであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３はＨ、アルキル、置換されていてもよいアリール若しくはヘテロアリール等である］
【効果】ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ−ＩＶ）等のジペプチジルペプチダーゼ等のセリンプロテアーゼを阻害するために使用出来、治療用途に用いられる。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I):
【化１】
［式中、
Xは、F又はHであり;
R1及びR2のそれぞれは、
(i) H;
(ii) アルキル;
(iii)任意に置換されていてもよいアリール若しくはヘテロアリールか; 又は、
(iv) 任意に１個以上のヘテロ原子を含んでもよく且つ任意に１以上の不飽和度を含んでもよい3〜14員環系に結合している;かのいずれかであり、
R1及びR2が(iii)のときは、R3はH又はアルキルであり;
R1及びR2が(i)、(ii)、又は(iv)のときは、R3は：
【化２】
（式中、
nは0〜5であり;
mは0〜12であり;
Yは、S(O)p、O、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、又は結合であり;
pは0〜2であり;
YがS、O、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、又は結合のときは、R4はR5（ここで、R5は任意に置換されていてもよいアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルである）であり;
YがS(O)又はS(O)2のときは、R4はR6（ここで、R6は任意に置換されていてもよいアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、又はシクロアルキルアミノである）である。）
である。］
の化合物（但し、(2S,4S)-1-[(2S)-2-アミノ-3,3-ビス(4-フルオロフェニル)プロパノイル]-4-フルオロピロリジン-2-カルボニトリルを除く）及びその塩、溶媒和物、薬学的に機能的な誘導体（pharmaceutically functional derivatives）。
【請求項２】
任意の置換基がアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ハロゲン、ハロアルキル、シアノ、アルキルスルホニル、又はアリールの１個以上である請求項１記載の化合物。
【請求項３】
任意の置換基がC1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、フェノキシ、ベンゾキシ、フッ素、塩素、C1-C6ハロアルキル、シアノ、C1-C6アルキルスルホニル、フェニル、又はベンジルの１個以上である請求項２記載の化合物。
【請求項４】
R1及びR2がそれぞれアリールであり、R3がHである請求項１記載の化合物。
【請求項５】
前記アリールのそれぞれがフェニルである請求項４記載の化合物。
【請求項６】
前記フェニルのそれぞれがハロゲンで置換されている請求項５記載の化合物。
【請求項７】
前記ハロゲンのそれぞれがフッ素である請求項６記載の化合物。
【請求項８】
R1及びR2がそれぞれアルキルであり、R3が：
【化３】
である請求項１記載の化合物。
【請求項９】
前記アルキルのそれぞれがC1-C6アルキルである請求項８記載の化合物。
【請求項１０】
前記アルキルのそれぞれがメチルである請求項９記載の化合物。
【請求項１１】
nが0であり、mが1であり、そしてYがS(O)pである請求項１０記載の化合物。
【請求項１２】
pが0であり、R4がR5であり、そしてR5が任意に置換されていてもよいアリールである請求項１１記載の化合物。
【請求項１３】
R5がアルコキシで置換されたフェニルである請求項１２記載の化合物。
【請求項１４】
前記アルコキシがメトキシである請求項１３記載の化合物。
【請求項１５】
pが1又は2であり、R4がR6であり、そしてR6が任意に置換されていてもよいアリールである請求項１１記載の化合物。
【請求項１６】
R6がアルコキシで置換されたフェニルである請求項１５記載の化合物。
【請求項１７】
前記アルコキシがメトキシである請求項１６記載の化合物。
【請求項１８】
pが１である請求項１７記載の化合物。
【請求項１９】
pが２である請求項１７記載の化合物。
【請求項２０】
示したNH2基が示したニトリルに対してシスである請求項１記載の化合物。
【請求項２１】
示したNH2基が示したニトリルに対してトランスである請求項１記載の化合物。
【請求項２２】
AがHである請求項１記載の化合物。
【請求項２３】
示したFが示したニトリルに対してシスである請求項１記載の化合物。
【請求項２４】
式(I):
【化４】
［式中、
Xは、F又はHであり;
R1及びR2のそれぞれは、任意に置換されていてもよいアリール若しくはヘテロアリールであり; そして、
R3は、H又はアルキルである。］
の化合物（但し、(2S,4S)-1-[(2S)-2-アミノ-3,3-ビス(4-フルオロフェニル)プロパノイル]-4-フルオロピロリジン-2-カルボニトリルを除く）及びその塩、溶媒和物、薬学的に機能的な誘導体。
【請求項２５】
式(I):
【化５】
［式中、
Xは、F又はHであり;
R1及びR2のそれぞれは、
(iii) アルキル; か、又は、
(iv)任意に１個以上のヘテロ原子を含んでもよく且つ任意に１以上の不飽和度を含んでもよい3〜14員環系に結合している;かのいずれかであり、
R3は：
【化６】
（式中、
nは0〜5であり;
mは0〜12であり;
Yは、S(O)p、O、アルキレン、アルケニレン、又はアルキニレンであり;
pは0〜2であり;
YがS、O、アルキレン、アルケニレン、又はアルキニレンのときは、R4はR5（ここで、R5は任意に置換されていてもよいアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルである）であり;
YがS(O)又はS(O)2のときは、R4はR6（ここで、R6は任意に置換されていてもよいアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、又はシクロアルキルアミノである）である。）
である。］
の化合物及びその塩、溶媒和物、薬学的に機能的な誘導体。
【請求項２６】
pが1又は2である請求項２５記載の化合物。
【請求項２７】
pが2である請求項２６記載の化合物。
【請求項２８】
R1及びR2のそれぞれがアルキルである請求項２５記載の化合物。
【請求項２９】
R1及びR2がそれぞれC1-C6アルキルである請求項２８記載の化合物。
【請求項３０】
R1及びR2がそれぞれメチルである請求項２９記載の化合物。
【請求項３１】
【化７】
で表される化合物。
【請求項３２】
【化８】
より選択される化合物。
【請求項３３】
(2S,4S)-1-[(2S)-2-アミノ-3,3-ジフェニルプロパノイル]-4-フルオロピロリジン-2-カルボニトリル 塩酸塩;
(2S,4S)-1-[(2S)-2-アミノ-5-(4-フルオロフェニル)-3,3-ジメチルペンタノイル]-4-フルオロ-2-ピロリジンカルボニトリル 塩酸塩;
(2S,4R)-1-[(2S)-2-アミノ-4-(4-フルオロフェニル)-3,3-ジメチルブタノイル]-4-フルオロピロリジン-2-カルボニトリル 塩酸塩;
(2S,4S)-1-{(2R)-2-アミノ-3-[(4-メトキシベンジル)チオ]-3-メチルブタノイル}-4-フルオロピロリジン-2-カルボニトリル 塩酸塩;
(2S,4S)-1-{(2R)-2-アミノ-3-メチル-3-[(3-フェニルプロピル)チオ]ブタノイル}-4-フルオロピロリジン-2-カルボニトリル 塩酸塩;
(2S,4S)-1-{(2R)-2-アミノ-3-メチル-3-[(2-フェニルエチル)チオ]ブタノイル}-4-フルオロピロリジン-2-カルボニトリル 塩酸塩;
(2S,4S)-1-((2R)-2-アミノ-3-{[3-(4-フルオロフェニル)プロピル]チオ}-3-メチルブタノイル)-4-フルオロピロリジン-2-カルボニトリル 塩酸塩;
(2S,4S)-1-{(2R)-2-アミノ-3-[(4-メトキシベンジル)スルホニル]-3-メチルブタノイル}-4-フルオロピロリジン-2-カルボニトリル 塩酸塩;
(2S,4S)-1-{(2R)-2-アミノ-3-[(4-メトキシベンジル)スルフィニル]-3-メチルブタノイル}-4-フルオロピロリジン-2-カルボニトリル 塩酸塩;
(2S,4S)-1-((2R)-2-アミノ-3-メチル-3-{[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]チオ}ブタノイル)-4-フルオロピロリジン-2-カルボニトリル 塩酸塩;
(2S,4S)-1-[(2S)-2-アミノ-2-(1-ビニルシクロペンチル)エタノイル]-4-フルオロピロリジン-2-カルボニトリル 塩酸塩;
(2S,4S)-1-[(2S)-2-アミノ-5-(4-メトキシフェニル)-3,3-ジメチルペンタノイル]-4-フルオロピロリジン-2-カルボニトリル 塩酸塩;
(2S,4S)-1-{(2R)-2-アミノ-3-メチル-3-[(3-フェニルプロピル)スルホニル]ブタノイル}-4-フルオロピロリジン-2-カルボニトリル;
(2S,4S)-1-{(2R)-2-アミノ-3-メチル-3-[(4-メチルベンジル)スルホニル]ブタノイル}-4-フルオロピロリジン-2-カルボニトリル;
(2S,4S)-1-((2R)-2-アミノ-3-{[4-(ベンジルオキシ)ベンジル]スルホニル}-3-メチルブタノイル)-4-フルオロピロリジン-2-カルボニトリル;
(2S,4S)-1-{(2R)-2-アミノ-3-[(4-シアノベンジル)スルホニル]-3-メチルブタノイル}-4-フルオロピロリジン-2-カルボニトリル;
(2S,4S)-1-((2R)-2-アミノ-3-メチル-3-{[4-(メチルスルホニル)ベンジル]スルホニル}ブタノイル)-4-フルオロピロリジン-2-カルボニトリル;
(2S,4S)-1-{(2S)-2-アミノ-2-[1-(4-フルオロベンジル)シクロペンチル]エタノイル}-4-フルオロピロリジン-2-カルボニトリル 塩酸塩;
(2S,4S)-1-((2S)-2-アミノ-2-{1-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]シクロペンチル}エタノイル)-4-フルオロピロリジン-2-カルボニトリル 塩酸塩;
(2S,4S)-1-{(2S)-2-アミノ-2-[1-(4-フルオロベンジル)シクロプロピル]エタノイル}-4-フルオロピロリジン-2-カルボニトリル 塩酸塩;
(2S,4S)-1-[(2R)-2-アミノ-3- (ベンジルスルホニル)-3-メチルブタノイル]-4-フルオロピロリジン-2-カルボニトリル 塩酸塩;
(2S,4S)-1-{(2R)-2-アミノ-3-[(3-メトキシベンジル)スルホニル]-3-メチルブタノイル}-4-フルオロピロリジン-2-カルボニトリル 塩酸塩;
(2S,4S)-1-{(2R)-2-アミノ-3-[(1,1'-ビフェニル-4-イルメチル)スルホニル]-3-メチルブタノイル}-4-フルオロピロリジン-2-カルボニトリル 塩酸塩;
(2S,4S)-1-{(2R)-2-アミノ-3-[(2-メトキシベンジル)スルホニル]-3-メチルブタノイル}-4-フルオロピロリジン-2-カルボニトリル 塩酸塩;
(2S,4S)-1-{(2R)-2-アミノ-3-メチル-3-[(ピリジン-3-イルメチル)チオ]ブタノイル}-4-フルオロピロリジン-2-カルボニトリル;
(2S,4S)-1-{(2R)-2-アミノ-3-メチル-3-[(ピリジン-2-イルメチル)チオ]ブタノイル}-4-フルオロピロリジン-2-カルボニトリル 塩酸塩;
(2S,4S)-1-{(2R)-2-アミノ-3-メチル-3-[(ピリジン-4-イルメチル)チオ]ブタノイル}-4-フルオロピロリジン-2-カルボニトリル 塩酸塩;
(2S,4S)-1-{(2R)-2-アミノ-3-[(4-フルオロベンジル)スルホニル]-3-メチルブタノイル}-4-フルオロピロリジン-2-カルボニトリル 塩酸塩;
(2S,4S)-1-{(2R)-2-アミノ-3-メチル-3-[(3-フェノキシベンジル)スルホニル]ブタノイル}-4-フルオロピロリジン-2-カルボニトリル 塩酸塩;
(2S,4S)-1-{(2R)-2-アミノ-3-メチル-3-[(3-フェノキシベンジル)チオ]ブタノイル}-4-フルオロピロリジン-2-カルボニトリル 塩酸塩;
(2S,4S)-1-((2R)-2-アミノ-3-{[(5-クロロ-1,1-ジオキシド-1-ベンゾチエン-3-イル)メチル]スルホニル}-3-メチルブタノイル)-4-フルオロピロリジン-2-カルボニトリル 塩酸塩;
(2S,4S)-1-{(2R)-2-アミノ-3-[(2,1,3-ベンゾオキサジアゾール-5-イルメチル)チオ]-3-メチルブタノイル}-4-フルオロピロリジン-2-カルボニトリル 塩酸塩;
(2S,4S)-1-{(2R)-2-アミノ-3-メチル-3-[(ピリジン-4-イルメチル)スルホニル]ブタノイル}-4-フルオロピロリジン-2-カルボニトリル 塩酸塩;
(2S,4S)-1-[(2S)-2-アミノ-3-ピリジン-4-イルプロパノイル]-4-フルオロピロリジン-2-カルボニトリル 塩酸塩;
(2S,4S)-1-[(2S)-2-アミノ-3-ピリジン-3-イルプロパノイル]-4-フルオロピロリジン-2-カルボニトリル 塩酸塩;
(2S,4S)-1-[(2S)-2-アミノ-3-ピペリジン-4-イルプロパノイル]-4-フルオロピロリジン-2-カルボニトリル 二塩酸塩;
(2S,4S)-1-[(2S)-2-アミノ-3-ピペリジン-3-イルプロパノイル]-4-フルオロピロリジン-2-カルボニトリル 二塩酸塩;
(2S,4S)-1-[(2S)-2-アミノ-3-ピペリジン-2-イルプロパノイル]-4-フルオロピロリジン-2-カルボニトリル 二塩酸塩;
(2S,4S)-1-{(2S)-2-アミノ-3-[1-(イソプロピルスルホニル)ピペリジン-4-イル]プロパノイル}-4-フルオロピロリジン-2-カルボニトリル 塩酸塩;
(2S,4S)-1-{(2S)-2-アミノ-3-[1-(4-メチルフェニルスルホニル)ピペリジン-4-イル]プロパノイル}-4-フルオロピロリジン-2-カルボニトリル 塩酸塩;
(2S,4S)-1-{(2S)-2-アミノ-3-[1-(イソプロピルスルホニル)ピペリジン-3-イル]プロパノイル}-4-フルオロピロリジン-2-カルボニトリル 塩酸塩;
(2S,4S)-1-{(2S)-2-アミノ-3-[1-(4-メチルフェニルスルホニル)ピペリジン-3-イル]プロパノイル}-4-フルオロピロリジン-2-カルボニトリル 塩酸塩;
(2S,4S)-1-[(2S)-2-アミノ-3-(1-ベンゾチエン-3-イル)プロパノイル]-4-フルオロピロリジン-2-カルボニトリル 塩酸塩; 及び、
(2S,4S)-1-{(2S)-2-アミノ-3-メチル-3-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ブタノイル}-4-フルオロピロリジン-2-カルボニトリル 塩酸塩：
より選択される化合物。
【請求項３４】
請求項１〜３３のいずれかに記載の化合物を含む医薬製剤。
【請求項３５】
さらに薬学的に許容される担体を含む請求項３４記載の医薬製剤。
【請求項３６】
ポスト-プロリン/アラニン開裂プロテアーゼの阻害のための医薬の製造における請求項１〜３３のいずれか記載の化合物の使用。
【請求項３７】
該ポスト-プロリン/アラニン開裂プロテアーゼがセリンプロテアーゼである請求項３６記載の使用。
【請求項３８】
該セリンプロテアーゼがジペプチジルペプチダーゼである請求項３７記載の使用。
【請求項３９】
該ジペプチジルペプチダーゼがDPP-IIである請求項３８記載の使用。
【請求項４０】
該ジペプチジルペプチダーゼがDPP-IVである請求項３８記載の使用。
【請求項４１】
代謝性疾患、胃腸疾患、ウイルス性疾患、炎症性疾患、糖尿病、肥満、高脂血症、皮膚若しくは粘膜疾患、乾癬、腸疾患、便秘、自己免疫疾患、脳脊髄炎、補体介在性疾患、糸球体腎炎、脂肪異栄養症、組織損傷、心身性の、抑鬱性の、及び神経精神医学的疾患、HIV感染、アレルギー、炎症、関節炎、移植拒絶、高血圧、うっ血性心不全、腫瘍、及びストレス誘発性発育不全の治療又は予防のための医薬の製造における請求項１〜３３のいずれか記載の化合物の使用。
【請求項４２】
活性治療物質として使用するための請求項１〜３３のいずれか記載の化合物。
【請求項４３】
セリンプロテアーゼの阻害のための医薬の製造に使用するための請求項１〜３３のいずれか記載の化合物。
【請求項４４】
代謝性疾患、胃腸疾患、ウイルス性疾患、炎症性疾患、糖尿病、肥満、高脂血症、皮膚若しくは粘膜疾患、乾癬、腸疾患、便秘、自己免疫疾患、脳脊髄炎、補体介在性疾患、糸球体腎炎、脂肪異栄養症、組織損傷、心身性の、抑鬱性の、及び神経精神医学的疾患、HIV感染、アレルギー、炎症、関節炎、移植拒絶、高血圧、うっ血性心不全、腫瘍、及びストレス誘発性発育不全の治療又は予防のための医薬の製造に使用するための請求項１〜３３のいずれか記載の化合物。
【請求項４５】
請求項１〜３３のいずれかに記載の化合物および1種以上の追加の抗糖尿病薬を含んでなる、医薬製剤。
【請求項４６】
該抗糖尿病薬が、インスリン、α-グルコシダーゼ阻害剤、ビグアナイド、インスリン分泌促進物質、インスリン感作物質、またはその組み合わから選択される、請求項４５に記載の医薬製剤。
【請求項４７】
該抗糖尿病薬が、インスリンメトホルミン、PPAR-γアゴニスト、またはその組み合わせから選択される、請求項４６に記載の医薬製剤。
【請求項４８】
請求項１〜３３のいずれかに記載の化合物およびメトホルミンを含んでなる、医薬製剤。
【請求項４９】
請求項１〜３３のいずれかに記載の化合物およびAvandia(商標)を含んでなる、医薬製剤。
【請求項５０】
請求項１〜３３のいずれかに記載の化合物、メトホルミン、およびAvandia(商標)を含んでなる、医薬製剤。
【請求項１】
式(I):
【化１】
［式中、
Xは、F又はHであり;
R1及びR2のそれぞれは、
(i) H;
(ii) アルキル;
(iii)任意に置換されていてもよいアリール若しくはヘテロアリールか; 又は、
(iv) 任意に１個以上のヘテロ原子を含んでもよく且つ任意に１以上の不飽和度を含んでもよい3〜14員環系に結合している;かのいずれかであり、
R1及びR2が(iii)のときは、R3はH又はアルキルであり;
R1及びR2が(i)、(ii)、又は(iv)のときは、R3は：
【化２】
（式中、
nは0〜5であり;
mは0〜12であり;
Yは、S(O)p、O、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、又は結合であり;
pは0〜2であり;
YがS、O、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、又は結合のときは、R4はR5（ここで、R5は任意に置換されていてもよいアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルである）であり;
YがS(O)又はS(O)2のときは、R4はR6（ここで、R6は任意に置換されていてもよいアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、又はシクロアルキルアミノである）である。）
である。］
の化合物（但し、(2S,4S)-1-[(2S)-2-アミノ-3,3-ビス(4-フルオロフェニル)プロパノイル]-4-フルオロピロリジン-2-カルボニトリルを除く）及びその塩、溶媒和物、薬学的に機能的な誘導体（pharmaceutically functional derivatives）。
【請求項２】
任意の置換基がアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ハロゲン、ハロアルキル、シアノ、アルキルスルホニル、又はアリールの１個以上である請求項１記載の化合物。
【請求項３】
任意の置換基がC1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、フェノキシ、ベンゾキシ、フッ素、塩素、C1-C6ハロアルキル、シアノ、C1-C6アルキルスルホニル、フェニル、又はベンジルの１個以上である請求項２記載の化合物。
【請求項４】
R1及びR2がそれぞれアリールであり、R3がHである請求項１記載の化合物。
【請求項５】
前記アリールのそれぞれがフェニルである請求項４記載の化合物。
【請求項６】
前記フェニルのそれぞれがハロゲンで置換されている請求項５記載の化合物。
【請求項７】
前記ハロゲンのそれぞれがフッ素である請求項６記載の化合物。
【請求項８】
R1及びR2がそれぞれアルキルであり、R3が：
【化３】
である請求項１記載の化合物。
【請求項９】
前記アルキルのそれぞれがC1-C6アルキルである請求項８記載の化合物。
【請求項１０】
前記アルキルのそれぞれがメチルである請求項９記載の化合物。
【請求項１１】
nが0であり、mが1であり、そしてYがS(O)pである請求項１０記載の化合物。
【請求項１２】
pが0であり、R4がR5であり、そしてR5が任意に置換されていてもよいアリールである請求項１１記載の化合物。
【請求項１３】
R5がアルコキシで置換されたフェニルである請求項１２記載の化合物。
【請求項１４】
前記アルコキシがメトキシである請求項１３記載の化合物。
【請求項１５】
pが1又は2であり、R4がR6であり、そしてR6が任意に置換されていてもよいアリールである請求項１１記載の化合物。
【請求項１６】
R6がアルコキシで置換されたフェニルである請求項１５記載の化合物。
【請求項１７】
前記アルコキシがメトキシである請求項１６記載の化合物。
【請求項１８】
pが１である請求項１７記載の化合物。
【請求項１９】
pが２である請求項１７記載の化合物。
【請求項２０】
示したNH2基が示したニトリルに対してシスである請求項１記載の化合物。
【請求項２１】
示したNH2基が示したニトリルに対してトランスである請求項１記載の化合物。
【請求項２２】
AがHである請求項１記載の化合物。
【請求項２３】
示したFが示したニトリルに対してシスである請求項１記載の化合物。
【請求項２４】
式(I):
【化４】
［式中、
Xは、F又はHであり;
R1及びR2のそれぞれは、任意に置換されていてもよいアリール若しくはヘテロアリールであり; そして、
R3は、H又はアルキルである。］
の化合物（但し、(2S,4S)-1-[(2S)-2-アミノ-3,3-ビス(4-フルオロフェニル)プロパノイル]-4-フルオロピロリジン-2-カルボニトリルを除く）及びその塩、溶媒和物、薬学的に機能的な誘導体。
【請求項２５】
式(I):
【化５】
［式中、
Xは、F又はHであり;
R1及びR2のそれぞれは、
(iii) アルキル; か、又は、
(iv)任意に１個以上のヘテロ原子を含んでもよく且つ任意に１以上の不飽和度を含んでもよい3〜14員環系に結合している;かのいずれかであり、
R3は：
【化６】
（式中、
nは0〜5であり;
mは0〜12であり;
Yは、S(O)p、O、アルキレン、アルケニレン、又はアルキニレンであり;
pは0〜2であり;
YがS、O、アルキレン、アルケニレン、又はアルキニレンのときは、R4はR5（ここで、R5は任意に置換されていてもよいアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルである）であり;
YがS(O)又はS(O)2のときは、R4はR6（ここで、R6は任意に置換されていてもよいアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、又はシクロアルキルアミノである）である。）
である。］
の化合物及びその塩、溶媒和物、薬学的に機能的な誘導体。
【請求項２６】
pが1又は2である請求項２５記載の化合物。
【請求項２７】
pが2である請求項２６記載の化合物。
【請求項２８】
R1及びR2のそれぞれがアルキルである請求項２５記載の化合物。
【請求項２９】
R1及びR2がそれぞれC1-C6アルキルである請求項２８記載の化合物。
【請求項３０】
R1及びR2がそれぞれメチルである請求項２９記載の化合物。
【請求項３１】
【化７】
で表される化合物。
【請求項３２】
【化８】
より選択される化合物。
【請求項３３】
(2S,4S)-1-[(2S)-2-アミノ-3,3-ジフェニルプロパノイル]-4-フルオロピロリジン-2-カルボニトリル 塩酸塩;
(2S,4S)-1-[(2S)-2-アミノ-5-(4-フルオロフェニル)-3,3-ジメチルペンタノイル]-4-フルオロ-2-ピロリジンカルボニトリル 塩酸塩;
(2S,4R)-1-[(2S)-2-アミノ-4-(4-フルオロフェニル)-3,3-ジメチルブタノイル]-4-フルオロピロリジン-2-カルボニトリル 塩酸塩;
(2S,4S)-1-{(2R)-2-アミノ-3-[(4-メトキシベンジル)チオ]-3-メチルブタノイル}-4-フルオロピロリジン-2-カルボニトリル 塩酸塩;
(2S,4S)-1-{(2R)-2-アミノ-3-メチル-3-[(3-フェニルプロピル)チオ]ブタノイル}-4-フルオロピロリジン-2-カルボニトリル 塩酸塩;
(2S,4S)-1-{(2R)-2-アミノ-3-メチル-3-[(2-フェニルエチル)チオ]ブタノイル}-4-フルオロピロリジン-2-カルボニトリル 塩酸塩;
(2S,4S)-1-((2R)-2-アミノ-3-{[3-(4-フルオロフェニル)プロピル]チオ}-3-メチルブタノイル)-4-フルオロピロリジン-2-カルボニトリル 塩酸塩;
(2S,4S)-1-{(2R)-2-アミノ-3-[(4-メトキシベンジル)スルホニル]-3-メチルブタノイル}-4-フルオロピロリジン-2-カルボニトリル 塩酸塩;
(2S,4S)-1-{(2R)-2-アミノ-3-[(4-メトキシベンジル)スルフィニル]-3-メチルブタノイル}-4-フルオロピロリジン-2-カルボニトリル 塩酸塩;
(2S,4S)-1-((2R)-2-アミノ-3-メチル-3-{[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]チオ}ブタノイル)-4-フルオロピロリジン-2-カルボニトリル 塩酸塩;
(2S,4S)-1-[(2S)-2-アミノ-2-(1-ビニルシクロペンチル)エタノイル]-4-フルオロピロリジン-2-カルボニトリル 塩酸塩;
(2S,4S)-1-[(2S)-2-アミノ-5-(4-メトキシフェニル)-3,3-ジメチルペンタノイル]-4-フルオロピロリジン-2-カルボニトリル 塩酸塩;
(2S,4S)-1-{(2R)-2-アミノ-3-メチル-3-[(3-フェニルプロピル)スルホニル]ブタノイル}-4-フルオロピロリジン-2-カルボニトリル;
(2S,4S)-1-{(2R)-2-アミノ-3-メチル-3-[(4-メチルベンジル)スルホニル]ブタノイル}-4-フルオロピロリジン-2-カルボニトリル;
(2S,4S)-1-((2R)-2-アミノ-3-{[4-(ベンジルオキシ)ベンジル]スルホニル}-3-メチルブタノイル)-4-フルオロピロリジン-2-カルボニトリル;
(2S,4S)-1-{(2R)-2-アミノ-3-[(4-シアノベンジル)スルホニル]-3-メチルブタノイル}-4-フルオロピロリジン-2-カルボニトリル;
(2S,4S)-1-((2R)-2-アミノ-3-メチル-3-{[4-(メチルスルホニル)ベンジル]スルホニル}ブタノイル)-4-フルオロピロリジン-2-カルボニトリル;
(2S,4S)-1-{(2S)-2-アミノ-2-[1-(4-フルオロベンジル)シクロペンチル]エタノイル}-4-フルオロピロリジン-2-カルボニトリル 塩酸塩;
(2S,4S)-1-((2S)-2-アミノ-2-{1-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]シクロペンチル}エタノイル)-4-フルオロピロリジン-2-カルボニトリル 塩酸塩;
(2S,4S)-1-{(2S)-2-アミノ-2-[1-(4-フルオロベンジル)シクロプロピル]エタノイル}-4-フルオロピロリジン-2-カルボニトリル 塩酸塩;
(2S,4S)-1-[(2R)-2-アミノ-3- (ベンジルスルホニル)-3-メチルブタノイル]-4-フルオロピロリジン-2-カルボニトリル 塩酸塩;
(2S,4S)-1-{(2R)-2-アミノ-3-[(3-メトキシベンジル)スルホニル]-3-メチルブタノイル}-4-フルオロピロリジン-2-カルボニトリル 塩酸塩;
(2S,4S)-1-{(2R)-2-アミノ-3-[(1,1'-ビフェニル-4-イルメチル)スルホニル]-3-メチルブタノイル}-4-フルオロピロリジン-2-カルボニトリル 塩酸塩;
(2S,4S)-1-{(2R)-2-アミノ-3-[(2-メトキシベンジル)スルホニル]-3-メチルブタノイル}-4-フルオロピロリジン-2-カルボニトリル 塩酸塩;
(2S,4S)-1-{(2R)-2-アミノ-3-メチル-3-[(ピリジン-3-イルメチル)チオ]ブタノイル}-4-フルオロピロリジン-2-カルボニトリル;
(2S,4S)-1-{(2R)-2-アミノ-3-メチル-3-[(ピリジン-2-イルメチル)チオ]ブタノイル}-4-フルオロピロリジン-2-カルボニトリル 塩酸塩;
(2S,4S)-1-{(2R)-2-アミノ-3-メチル-3-[(ピリジン-4-イルメチル)チオ]ブタノイル}-4-フルオロピロリジン-2-カルボニトリル 塩酸塩;
(2S,4S)-1-{(2R)-2-アミノ-3-[(4-フルオロベンジル)スルホニル]-3-メチルブタノイル}-4-フルオロピロリジン-2-カルボニトリル 塩酸塩;
(2S,4S)-1-{(2R)-2-アミノ-3-メチル-3-[(3-フェノキシベンジル)スルホニル]ブタノイル}-4-フルオロピロリジン-2-カルボニトリル 塩酸塩;
(2S,4S)-1-{(2R)-2-アミノ-3-メチル-3-[(3-フェノキシベンジル)チオ]ブタノイル}-4-フルオロピロリジン-2-カルボニトリル 塩酸塩;
(2S,4S)-1-((2R)-2-アミノ-3-{[(5-クロロ-1,1-ジオキシド-1-ベンゾチエン-3-イル)メチル]スルホニル}-3-メチルブタノイル)-4-フルオロピロリジン-2-カルボニトリル 塩酸塩;
(2S,4S)-1-{(2R)-2-アミノ-3-[(2,1,3-ベンゾオキサジアゾール-5-イルメチル)チオ]-3-メチルブタノイル}-4-フルオロピロリジン-2-カルボニトリル 塩酸塩;
(2S,4S)-1-{(2R)-2-アミノ-3-メチル-3-[(ピリジン-4-イルメチル)スルホニル]ブタノイル}-4-フルオロピロリジン-2-カルボニトリル 塩酸塩;
(2S,4S)-1-[(2S)-2-アミノ-3-ピリジン-4-イルプロパノイル]-4-フルオロピロリジン-2-カルボニトリル 塩酸塩;
(2S,4S)-1-[(2S)-2-アミノ-3-ピリジン-3-イルプロパノイル]-4-フルオロピロリジン-2-カルボニトリル 塩酸塩;
(2S,4S)-1-[(2S)-2-アミノ-3-ピペリジン-4-イルプロパノイル]-4-フルオロピロリジン-2-カルボニトリル 二塩酸塩;
(2S,4S)-1-[(2S)-2-アミノ-3-ピペリジン-3-イルプロパノイル]-4-フルオロピロリジン-2-カルボニトリル 二塩酸塩;
(2S,4S)-1-[(2S)-2-アミノ-3-ピペリジン-2-イルプロパノイル]-4-フルオロピロリジン-2-カルボニトリル 二塩酸塩;
(2S,4S)-1-{(2S)-2-アミノ-3-[1-(イソプロピルスルホニル)ピペリジン-4-イル]プロパノイル}-4-フルオロピロリジン-2-カルボニトリル 塩酸塩;
(2S,4S)-1-{(2S)-2-アミノ-3-[1-(4-メチルフェニルスルホニル)ピペリジン-4-イル]プロパノイル}-4-フルオロピロリジン-2-カルボニトリル 塩酸塩;
(2S,4S)-1-{(2S)-2-アミノ-3-[1-(イソプロピルスルホニル)ピペリジン-3-イル]プロパノイル}-4-フルオロピロリジン-2-カルボニトリル 塩酸塩;
(2S,4S)-1-{(2S)-2-アミノ-3-[1-(4-メチルフェニルスルホニル)ピペリジン-3-イル]プロパノイル}-4-フルオロピロリジン-2-カルボニトリル 塩酸塩;
(2S,4S)-1-[(2S)-2-アミノ-3-(1-ベンゾチエン-3-イル)プロパノイル]-4-フルオロピロリジン-2-カルボニトリル 塩酸塩; 及び、
(2S,4S)-1-{(2S)-2-アミノ-3-メチル-3-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ブタノイル}-4-フルオロピロリジン-2-カルボニトリル 塩酸塩：
より選択される化合物。
【請求項３４】
請求項１〜３３のいずれかに記載の化合物を含む医薬製剤。
【請求項３５】
さらに薬学的に許容される担体を含む請求項３４記載の医薬製剤。
【請求項３６】
ポスト-プロリン/アラニン開裂プロテアーゼの阻害のための医薬の製造における請求項１〜３３のいずれか記載の化合物の使用。
【請求項３７】
該ポスト-プロリン/アラニン開裂プロテアーゼがセリンプロテアーゼである請求項３６記載の使用。
【請求項３８】
該セリンプロテアーゼがジペプチジルペプチダーゼである請求項３７記載の使用。
【請求項３９】
該ジペプチジルペプチダーゼがDPP-IIである請求項３８記載の使用。
【請求項４０】
該ジペプチジルペプチダーゼがDPP-IVである請求項３８記載の使用。
【請求項４１】
代謝性疾患、胃腸疾患、ウイルス性疾患、炎症性疾患、糖尿病、肥満、高脂血症、皮膚若しくは粘膜疾患、乾癬、腸疾患、便秘、自己免疫疾患、脳脊髄炎、補体介在性疾患、糸球体腎炎、脂肪異栄養症、組織損傷、心身性の、抑鬱性の、及び神経精神医学的疾患、HIV感染、アレルギー、炎症、関節炎、移植拒絶、高血圧、うっ血性心不全、腫瘍、及びストレス誘発性発育不全の治療又は予防のための医薬の製造における請求項１〜３３のいずれか記載の化合物の使用。
【請求項４２】
活性治療物質として使用するための請求項１〜３３のいずれか記載の化合物。
【請求項４３】
セリンプロテアーゼの阻害のための医薬の製造に使用するための請求項１〜３３のいずれか記載の化合物。
【請求項４４】
代謝性疾患、胃腸疾患、ウイルス性疾患、炎症性疾患、糖尿病、肥満、高脂血症、皮膚若しくは粘膜疾患、乾癬、腸疾患、便秘、自己免疫疾患、脳脊髄炎、補体介在性疾患、糸球体腎炎、脂肪異栄養症、組織損傷、心身性の、抑鬱性の、及び神経精神医学的疾患、HIV感染、アレルギー、炎症、関節炎、移植拒絶、高血圧、うっ血性心不全、腫瘍、及びストレス誘発性発育不全の治療又は予防のための医薬の製造に使用するための請求項１〜３３のいずれか記載の化合物。
【請求項４５】
請求項１〜３３のいずれかに記載の化合物および1種以上の追加の抗糖尿病薬を含んでなる、医薬製剤。
【請求項４６】
該抗糖尿病薬が、インスリン、α-グルコシダーゼ阻害剤、ビグアナイド、インスリン分泌促進物質、インスリン感作物質、またはその組み合わから選択される、請求項４５に記載の医薬製剤。
【請求項４７】
該抗糖尿病薬が、インスリンメトホルミン、PPAR-γアゴニスト、またはその組み合わせから選択される、請求項４６に記載の医薬製剤。
【請求項４８】
請求項１〜３３のいずれかに記載の化合物およびメトホルミンを含んでなる、医薬製剤。
【請求項４９】
請求項１〜３３のいずれかに記載の化合物およびAvandia(商標)を含んでなる、医薬製剤。
【請求項５０】
請求項１〜３３のいずれかに記載の化合物、メトホルミン、およびAvandia(商標)を含んでなる、医薬製剤。
【公開番号】特開２００６−３０６８８６（Ｐ２００６−３０６８８６Ａ）
【公開日】平成１８年１１月９日（２００６．１１．９）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−１７７１９３（Ｐ２００６−１７７１９３）
【出願日】平成１８年６月２７日（２００６．６．２７）
【分割の表示】特願２００３−５０８７１４（Ｐ２００３−５０８７１４）の分割
【原出願日】平成１４年６月２６日（２００２．６．２６）
【出願人】（５９７１７３６８０）スミスクライン ビーチャム コーポレーション (157)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成１８年１１月９日（２００６．１１．９）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年６月２７日（２００６．６．２７）
【分割の表示】特願２００３−５０８７１４（Ｐ２００３−５０８７１４）の分割
【原出願日】平成１４年６月２６日（２００２．６．２６）
【出願人】（５９７１７３６８０）スミスクライン ビーチャム コーポレーション (157)
【Ｆターム（参考）】
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