タチキニンＮＫ３受容体アンタゴニストとしてのキノリン誘導体
【課題】 公知のペプチド性ＮＫ３受容体アンタゴニストは、代謝的観点からは非常に不安定であり、実際の治療剤として用いることができない。
【解決手段】 本願明細書に特記される式（Ｉ）のキノリン誘導体は、公知のペプチド性アンタゴニストに比べて、代謝性の観点から非常に安定性に優れ、痙攣性疾患（例えば、癲癇）、腎不全、尿失禁、眼球炎症、炎症性痛、食事失調症（食物取り込み阻害）、アレルギー性鼻炎、神経性疾患（例えば、アルツハイマー病）、乾癬、ハンチントン舞踏病および鬱病の治療に用いることができる。
【解決手段】 本願明細書に特記される式（Ｉ）のキノリン誘導体は、公知のペプチド性アンタゴニストに比べて、代謝性の観点から非常に安定性に優れ、痙攣性疾患（例えば、癲癇）、腎不全、尿失禁、眼球炎症、炎症性痛、食事失調症（食物取り込み阻害）、アレルギー性鼻炎、神経性疾患（例えば、アルツハイマー病）、乾癬、ハンチントン舞踏病および鬱病の治療に用いることができる。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規なキノリン誘導体、その製法およびその医薬における使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
哺乳動物ペプチドであるニューロキニンＢ(Ｎeurokinin Ｂ、略してＮＫＢ)は、サブスタンスＰ(Ｓubstance Ｐ、略してＳＰ)およびニューロキニンＡ(Ｎeurokinin Ａ、略してＮＫＡ)も包含するタチキニン(Ｔachykinin、略してＴＫ)ペプチドファミリーに属する。薬理学的および分子生物学的な事実は、３サブタイプのＴＫ受容体(ＮＫ１、ＮＫ２およびＮＫ３)の存在を示しており、ＮＫＢは、他の２種の受容体も低親和性で認識するが、ＮＫ３受容体に優先的に結合する(Ｍaggiら，1993，Ｊ.Ａuton.Ｐharmacol.，13，23-93)。
選択的ペプチド性ＮＫ３受容体アンタゴニストは知られており(Ｄrapeau，1990 Ｒegul.Ｐept.，31，125-135)、ペプチド性ＮＫ３受容体アゴニストに関する知見は、ＮＫＢは、ＮＫ３受容体を活性化することによって、気道、皮膚、脊髄および黒色-線条体経路における神経入力の調節に重要な役割を有することを示している(ＭyersおよびＵndem，1993，Ｊ.Ｐhisiol.，470，665-679；Ｃountureら，1993，Ｒegul.Ｐeptides，46，426-429；ＭccarsonおよびＫrause，1994，Ｊ.Ｎeurosci.,14(2)，712-720；Ａrenasら，1991，Ｊ.Ｎeurosci.，11,2332-8)。
しかしながら、公知のアンタゴニストのペプチド-様特性は、実践的な治療剤として供するには、代謝的な観点から不安定すぎるようである。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
ここに本発明者らは、新規なクラスの選択的、非-ペプチドＮＫ３アンタゴニストを発見した。このアンタゴニストは、公知のペプチド性ＮＫ３受容体アンタゴニストより代謝的観点から遥かに安定で、肺疾患(喘息、慢性閉鎖性肺疾病-ＣＯＰＤ-、気道過敏感症、咳き)、(例えば、アトピー性皮膚炎ならびに皮膚じんま疹および発赤のような)皮膚疾患および痒疹（itch；麻疹）、神経性炎症ならびにＣＮＳ疾患(パーキンソン病、運動疾患、不安症および精神病)の治療において潜在的な治療有効性を有する。これらの疾患は、以後、一次疾患という。
本発明の新規なＮＫ３アンタゴニストは、(例えば、癲癇のような)痙攣性疾患、腎不全、尿失調症、眼球炎症、炎症性痛、食事失調症(食物取り込み阻害)、アレルギー性鼻炎、(例えば、アルツハイマー病のような)神経性疾患、乾癬、ハンチントン舞踏病および鬱病(以後、二次疾患という)の治療においても潜在的な治療有効性を有する。
【０００４】
本発明の新規な非ペプチドＮＫ３アンタゴニストは、従来のペプチド性ＮＫ３受容体アンタゴニストに比べて、代謝的な観点から極めて安定であり、アトピー性皮膚炎などの皮膚疾患および痒疹の治療に用いることができる。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明によれば、式(Ｉ)：
【化１】
【０００６】
[式中：
Ａｒは、所望により置換されていてもよいフェニル、ナフチルもしくはＣ５−７シクロアルカジエニル基、または所望により置換されていてもよい、芳香族特性を有し、５〜１２個の環原子を含み、Ｓ、Ｏ、Ｎから選択される４個までのヘテロ原子を環中または各環中に含む単または縮合複素環基；
Ｒは、直鎖または分岐鎖のＣ１−８アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ４−７シクロアルキルアルキル、所望により置換されていてもよいフェニルまたはフェニルＣ１−６アルキル、所望により置換されていてもよい、ＯおよびＮから選択される４個までのヘテロ原子を含む５-員複素芳香族環、ヒドロキシＣ１−６アルキル、アミノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルアミノアルキル、ジＣ１−６アルキルアミノアルキル、Ｃ１−６アシルアミノアルキル、Ｃ１−６アルコキシアルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、カルボキシ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニルＣ１−６アルキル、アミノカルボニル、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル、ジＣ１−６アルキルアミノカルボニル、ハロゲノＣ１−６アルキル；あるいは、Ａｒに環化した場合には、基-(ＣＨ２)ｐ-(ここにｐは２または３)を形成し；
Ｒ１およびＲ２は、同一または異なっていてもよく、独立して、水素またはＣ１−６の直鎖または分岐鎖のアルキル、または一緒になって-(ＣＨ２)ｎ-基(ここに、ｎは３、４または５を表す)を形成し；あるいは、Ｒ１はＲと一緒になって基-(ＣＨ２)ｑ-(ここに、ｑは２、３、４または５)を形成し；
Ｒ３およびＲ４は、同一または異なっていてもよく、独立して、水素、Ｃ１−６の直鎖または分岐鎖のアルキル、Ｃ１−６アルケニル、アリール、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルボキシアミド、スルホンアミド、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、トリフルオロメチル、アシルオキシ、フタルイミド、アミノ、モノ-およびジ-Ｃ１−６アルキルアミノ、-Ｏ(ＣＨ２)ｒ-ＮＴ２(ここにｒは２、３または４、Ｔは水素またはＣ１−６アルキル、あるいは隣接する窒素と一緒になって形成される基：
【０００７】
【化２】
【０００８】
ここで、ＶおよびＶ１は、独立して、水素または酸素、ｕは０、１または２である）；-Ｏ(ＣＨ２)ｓ-ＯＷ２(ここに、ｓは２、３または４で、Ｗは水素またはＣ１−６アルキル)；ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、モノ-もしくはジ-アルキルアミノアルキル、アシルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アミノアシルアミノ、モノ-もしくはジ-アルキルアミノアシルアミノである）であり；４個までのＲ３置換基がキノリン核中に存在し得；あるいは、Ｒ４がＲ５と共にアリールのように環化する場合はＲ４は基-(ＣＨ２)ｔ-(ここに、ｔは１、２または３)であり；
Ｒ５は、分岐鎖または直鎖のＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ４−７シクロアルキルアルキル、所望により置換されていてもよいアリール、または所望により置換されていてもよい、芳香族特性を有し、５〜１２個の環原子を含み、Ｓ、Ｏ、Ｎから選択される４個までのヘテロ原子を環中または各環中に含む単または縮合複素環基；
Ｘは、Ｏ、ＳまたはＮ-Ｃ≡Ｎ]
で示される化合物またはその溶媒和物もしくは塩が提供される。
【０００９】
Ａｒの例は、所望によりヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−６アルコキシまたはＣ１−６アルキルによって置換されていてもよいフェニルである。ハロゲンの例はクロリンおよびフルオリン、Ｃ１−６アルコキシの例はメトキシで、Ｃ１−６アルキルの例はメチルである。
複素環基としてのＡｒの例は、チエニルおよびピリジルである。
Ｃ５−７シクロアルカジエニル基としてのＡｒの例は、シクロヘキサジエニルである。
Ｒの例は以下の通りである：
Ｃ１−８アルキル：メチル、エチル、ｎ-プロピル、イソ-プロピル、ｎ-ブチル、ヘプチル；
フェニルＣ１−６アルキル：ベンジル；
ヒドロキシＣ１−６アルキル：-ＣＨ２ＯＨ、-ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ(Ｍｅ)ＯＨ；
アミノＣ１−６アルキル：-ＣＨ２ＮＨ２；
ジＣ１−６アルキルアミノアルキル：-ＣＨ２ＮＭｅ２；
Ｃ１−６アルコキシアルキル：ＣＨ２ＯＭｅ；
Ｃ１−６アルキルカルボニル：ＣＯＭｅ；
Ｃ１−６アルコキシカルボニル：ＣＯＯＭｅ；
Ｃ１−６アルコキシカルボニルＣ１−６アルキル：ＣＨ２ＣＯＯＭｅ；
Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル：ＣＯＮＨＭｅ；
ジＣ１−６アルキルアミノカルボニル：ＣＯＮＭｅ２、ＣＯ(１-ピロリジニル)；
ハロゲンＣ１−６アルキル：トリフルオロメチル；
Ａｒに環化した場合の-(ＣＨ２)ｐ-：
【化３】
である。
【００１０】
Ｃ１−６アルキルとしてのＲ１およびＲ２の例はメチル；
Ｒと一緒になって基-(ＣＨ２)ｑ-を形成するＲ１の例はスピロシクロペンタンである。
Ｒ３およびＲ４の例は、メチル、エチル、ｎ-プロピル、ｎ-ブチル、メトキシ、ヒドロキシ、アミノ、クロリン、フルオリン、ブロミン、アセチルオキシ、２-(ジメチルアミノ)エトキシ、２-(１-フタロイル)エトキシ、アミノエトキシ、２-(１-ピロリジニル)エトキシ、フタロイル、ジメチルアミノプロポキシ、ジメチルアミノアセチルアミノ、アセチルアミノ、ジメチルアミノメチルおよびフェニルである。
Ｒ５の例は、シクロヘキシル、前記定義のＡｒに所望により置換されてもよいフェニル；複素環基としてのＲ５の例はフリル、チエニル、ピリル、チアゾリル、ベンゾフリルおよびピリジルである。
【００１１】
式(Ｉ)で示される好ましい群の化合物は、式中：
Ａｒが、所望によりＣ１−６アルキルまたはハロゲンで置換されていてもよいフェニル；チエニルまたはＣ５−７シクロアルカジエニル基；
ＲがＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、ヒドロキシＣ１−６アルキル；
Ｒ１およびＲ２が、各々、水素またはＣ１−６アルキル；
Ｒ３が水素、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル；
Ｒ４が水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、アミノアルコキシ、モノ-もしくはジ-アルキルアミノアルコキシ、モノ-もしくはジ-アルキルアミノアルキル、フタロイルアルコキシ、モノ-もしくはジ-アルキルアミノアシルアミノおよびアシルアミノ；
Ｒ５がフェニル、チエニル、フリル、ピリルおよびチアゾリルのものである。
式(Ｉ)で示されるさらに好ましい群の化合物は、式中：
Ａｒがフェニル、２-クロロフェニル、２-チエニルまたはシクロヘキサジエニル；
Ｒがメチル、エチル、ｎ-プロピル、-ＣＯＯＭｅ、-ＣＯＭｅ；
Ｒ１およびＲ２が、各々、水素またはメチル；
Ｒ３が水素、メトキシまたはヒドロキシ；
Ｒ４が水素、メチル、エチル、メトキシ、ヒドロキシ、アミノ、クロリン、ブロミン、ジメチルアミノエトキシ、２-(１-フタロイル)エトキシ、アミノエトキシ、２-(１-ピロリジニル)エトキシ、ジメチルアミノプロポキシ、ジメチルアミノアセチルアミノ、アセチルアミノおよびジメチルアミノメチル；
Ｒ５がフェニル、２-チエニル、２-フリル、２-ピリル、２-チアゾリルおよび３-チエニル；および
Ｘが酸素であるものである。
【００１２】
前記の式(Ｉ)の範囲内の好ましい亜群の化合物は、式(Ｉａ)：
【化４】
[式中：
【００１３】
Ｒ、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、式(Ｉ)の定義に同じで、ＹおよびＺは、同一または異なっていてもよく、各々、式(Ｉ)定義に同じＡｒ]である。
式(Ｉａ)で示される特に好ましい群の化合物は、式(Ｉｂ)：
【００１４】
【化５】
[式中、Ｒは下方を、Ｈは上方を向いている]で示されるものである。
【００１５】
式(Ｉ)で示される化合物またはその塩もしくは溶媒和物は、好ましくは、医薬上許容される形態または実質的に純粋な形態である。医薬上許容される形態とは、とりわけ、希釈剤および担体のごとき通常の医薬添加剤を除いた、通常の投与量レベルで毒性が考えられる物質を全く含まない医薬上許容されるレベルの純度のものを意味する。
実質的に純粋な形態は、一般的に、(通常の医薬添加剤を除いて)少なくとも５０％、好ましくは７５％、さらに好ましくは９０％、よりさらに好ましくは９５％の式(Ｉ)で示される化合物またはその塩もしくは溶媒和物を含んでいるであろう。
１つの好ましい医薬上許容される形態は、医薬組成物中の結晶形態を含む、結晶形態である。塩および溶媒和物の場合においては、付加イオン基および溶媒基も非-毒性でなければならない。
式(Ｉ)で示される化合物の医薬上許容される塩の例には、例えば、マレイン酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、酢酸、フマル酸、サリチル酸、クエン酸、乳酸、マンデル酸、酒石酸、スクシン酸、安息香酸、アスコルビン酸およびメタンスルホン酸のような従来の医薬酸との酸付加塩が含まれる。
式(Ｉ)で示される化合物の医薬上許容される溶媒和物の例には、水和物が含まれる。
式(Ｉ)で示される化合物は、少なくとも１個の不斉中心を有し得、したがって、２個以上の立体異性体形が存在し得る。本発明は、ラセミ体を含むかかる形のすべておよびそれらの混合物まで広がっている。
【００１６】
また、本発明は、式(III)：
【化６】
【００１７】
[式中、Ｒ’、Ｒ’１、Ｒ'２およびＡｒ’は、式(Ｉ)定義に同じＲ、Ｒ１、Ｒ２およびＡｒ、またはＲ、Ｒ１、Ｒ２およびＡｒに変換可能な基または原子]
で示される化合物と、式(II)：
【００１８】
【化７】
【００１９】
[式中、Ｒ'３、Ｒ'４、Ｒ'５およびＸ'は、式(Ｉ)定義に同じＲ３、Ｒ４、Ｒ５およびＸ、またはＲ３、Ｒ４、Ｒ５およびＸに変換可能な基]
で示される化合物またはその活性誘導体とを反応させて、式(Ｉｃ)：
【００２０】
【化８】
【００２１】
で示される化合物を形成し、
その後、所望により、１またはそれ以上の以下の工程：
(ａ)Ｒ'、Ｒ'１ないしＲ'５、Ａｒ'およびＸ'がＲ、Ｒ１ないしＲ５、ＡｒおよびＸ以外である場合、Ｒ'、Ｒ'１ないしＲ'５、Ａｒ'およびＸ'のいずれか１個をＲ、Ｒ１ないしＲ５、ＡｒおよびＸに変換させて式(Ｉ)で示される化合物を得；
(ｂ)Ｒ'、Ｒ'１ないしＲ'５、Ａｒ'およびＸ'がＲ、Ｒ１ないしＲ５、ＡｒおよびＸである場合、Ｒ、Ｒ１ないしＲ５、ＡｒおよびＸのいずれかの１個を他のＲ、Ｒ１ないしＲ５、ＡｒおよびＸに変換させて式(Ｉ)で示される化合物を得；
(ｃ)得られた式(Ｉｃ)で示される化合物の塩および／または溶媒和物を形成させる：
ことを行ってもよいことを特徴とする式(Ｉ)で示される化合物の製法を提供する。
【００２２】
式(II)で示される化合物の適当な活性誘導体は、酸ハロゲン化物(好ましくは塩化物)、酸アジ化物または酸無水物である。他の適当な誘導体は、酸とアルキルクロロギ酸との間に形成される混合無水物で；他の適当な誘導体はシアノメチルエステル、チオフェニルエステル、ｐ-ニトロフェニルエステル、ｐ-ニトロチオフェニルエステル、２,４,６-トリクロロフェニルエステル、ペンタクロロフェニルエステル、ペンタフルオロフェニルエステル、Ｎ-ヒドロキシ-フタルイミドエステル、Ｎ-ヒドロキシピペリジンエステル、Ｎ-ヒドロキシスクシンイミドエステル、Ｎ-ヒドロキシベンゾトリアゾールエステルのごとき活性化エステルで；あるいは、カルボキシ基は、カルボジイミドまたはＮ,Ｎ’-カルボニルジイミダゾールを用いて活性化し得る。
【００２３】
例えば、当業者によく知られている標準的な方法において、式(III)で示される化合物は、
(ａ)ジメチルホルムアミド(ＤＭＦ)のごとき適当な非プロトン性溶媒中の無機または有機塩基存在下、-７０〜５０℃の範囲(好ましくは-１０〜２０℃の範囲)の温度にて、酸塩化物と、
(ｂ)各々１：９〜７：３の比のアセトニトリル(ＭｅＣＮ)およびテトラヒドロフラン(ＴＨＦ)の混合液のごとき非プロトン性溶媒中、収率を最大化しラセミ化プロセスを回避するために、例えば、Ｎ,Ｎ’-カルボニルジイミダゾール(ＣＤＩ)のごとき縮合剤、またはジクロロヘキシルカルボジイミド(ＤＣＣ)またはＮ-ジメチルアミノプロピル-Ｎ’-エチルカルボジイミドおよびＮ-ヒドロキシベンゾトリアゾール(ＨＯＢＴ)のごときカルボジイミド存在下、-７０〜５０℃の範囲(好ましくは、-１０〜２５℃の範囲)の温度にて、酸と(スキーム１参照)、
【００２４】
スキーム１
【化９】
【００２５】
(ｃ)ジクロロメタンのごとき適当な非プロトン性溶媒中、-７０〜５０℃の範囲(好ましくは-２０〜２０℃の範囲)の温度にて、酸およびアルキル(例えば、イソプロピル)クロロギ酸エステルからインｌサイチュ(in situ)で生成した混合無水物とカップリングし得る。
【００２６】
適当な置換基の相互変換(interconversion)によって、式(Ｉｃ)で示される化合物が式(Ｉ)で示される化合物に変換し得、あるいは式(Ｉ)で示される化合物が式(Ｉ)で示される他の化合物に変換し得ることは考えられるであろう。かくして、式(Ｉ)および(Ｉｃ)で示されるある種の化合物は、本発明の他の化合物の形成における有用な中間体である。
例えば、従来のアミドアルキル化法(Ｚabicky，Ｔhe chemistry of amides；Ｉnterscience，Ｌondon，1970，p.749)によって、Ｒ'２は水素であってもよく、Ｒ２アルキル基、例えば、メチルに変換し得る。Ｘ'が酸素である場合、それは、Ｐ２Ｓ５のごとき標準的なチオアミド形成試薬(Ｃhem.Ｒev.，61,45,1961またはＡngew.Ｃhem.,78,517，1966)またはローエッソン試薬(Ｔetrahedron，41,5061,1985)によってＸ硫黄に変換し得る。Ａｒ'またはＲ'５がメトキシ置換フェニルである場合、それは、三臭化ホウ素のごときルイス酸(Ｓynthesis，249，1983)、または臭化水素酸もしくはヨウ化水素酸のごとき鉱酸を介した標準的脱メチル化法によって他のＡｒ'またはＲ'５ヒドロキシ置換フェニルに変換し得る。Ｒが、例えば、メトキシカルボニルのようなアルコキシカルボニル基である場合、それは、２０〜１２０℃の範囲の温度にて、適当なアルコールとのトランスエステル化によってカルボキシエトキシカルボニル、１０〜１２０℃の範囲の温度、所望により、触媒量のＮａＣＮ(Ｊ.Ｏrg.Ｃhem，52,2033，1987)が存在していてもよい下、溶媒としての、酸性もしくは塩基性媒質中の加水分解によってカルボキシ、メタノール中のアンモニア、第一級アミンもしくは第二級アミンとのトランスアミド化、またはトリメチルアルミニウム(Ｍｅ３Ｃｌ)(Ｔetrahedron Ｌetters，48，4171，1977)によってアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニルもしくはジアルキルアミノカルボニル、酸性もしくは塩基性媒質中の加水分解によってカルボキシ、アンモニアとのトランスアミド化によってアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニルもしくはジアルキルアミノカルボニル、ホウ水素化リチウム還元(Ｔtrahdron，35，567，1979)またはＴＨＦ＋ＭｅＯＨ中のホウ水素化ナトリウム還元(Ｂull.Ｃhem.Ｓoc.Ｊapan，57，1948，1984またはＳynth.Ｃommun.，12，463，1982)によってヒドロキシメチル、塩化アシル形成につづくＴＨＦ中、-７８〜３０℃の範囲の温度にてのハロゲン化アルキルマグネシウムとの反応(Ｔetrahedron Ｌetters，4303，1979)またはＭｇＣｌ２もしくはＬｉＣｌ存在下のハロゲン化アルキルカドニウムもしくはジアルキルカドニウムとの反応(Ｊ.Ｏrg.Ｃhem.，47，2590，1982)によってアルキルカルボニル、のごとき他のＲに変換し得る。メトキシカルボニルとしてのＲ'である他の基は、オキサジアゾールのごとき置換複素環に変換し得る(Ｊ.Ｍed.Ｃhem.，34，2726，1991)。
スキーム２は、Ｘ'が酸素、Ｒ'がＣＯＯＭｅ、Ａｒ'およびＲ'１ないしＲ'５が式(Ｉ)記載に同じである式(Ｉｃ)または(Ｉ)で示される化合物を式(Ｉ)で示される他の化合物に変換するための幾つかの前記方法を要約している。
【００２７】
スキーム２
【化１０】
【００２８】
式(Ｉ)で示される化合物は、適当な有機酸または鉱酸との反応によってその医薬上許容される酸付加塩に変換し得る。
式(Ｉ)で示される化合物の溶媒和物は、適当な溶媒からの結晶化または再結晶化によって形成し得る。例えば、水和物は、水溶液、または有機溶媒を含有する水中の溶液からの結晶化または再結晶化によって形成し得る。
また、医薬上許容されない式(Ｉ)で示される化合物の塩また溶媒和物は、医薬上許容される塩または溶媒和物製造の中間体として有用であり得る。従って、かかる塩または溶媒和物も本発明の一部分をなす。
前記したごとく、式(Ｉ)で示される化合物は、２以上の立体異性体形として存在し得、本発明のプロセスは、ラセミ体ならびにエナンチオマー的に純粋な形を製造し得る。純粋なエナンチオマーを得るためには、式(IIIｄ)または(IIIｅ)：
【００２９】
【化１１】
で示される適当なエナンチオマー的に純粋な第一級または第二級アミンを式(II)で示される化合物と反応させて、式(Ｉ’ｄ)または(Ｉ’ｅ)：
【００３０】
【化１２】
で示される化合物を得る。
【００３１】
つづいて、式(Ｉ’ｄ)または(Ｉ’ｅ)で示される化合物は、前記した変換方法によって式(Ｉｄ)または(Ｉｅ)：
【化１３】
で示される化合物に変換し得る。
【００３２】
式(II)で示される化合物は、公知であり、または公知の方法によって公知化合物から調製し得る。
例えば、式(II)で示される化合物(式中、Ｘ'は酸素、Ｒ'３、Ｒ'４およびＲ'５は水素)は、Ｐfizinger、Ｊ.Ｐrakt.Ｃhem.，38，582，1882およびＰfitzinger,Ｊ.Ｐrakt.Ｃhem.，56，293，1987に記載されており；式(II)で示される化合物（式中、Ｘ'は酸素、Ｒ'３およびＲ'４は水素で、Ｒ'５は２-ピリジル）はＲisaliti，Ｒic.Ｓcient.，28，561，1958に記載されており；式(II)で示される化合物(式中、Ｘ'は酸素、Ｒ'３およびＲ'４は水素で、Ｒ'５はｏ-、ｍ-およびｐ-クロロフェニル、ｏ-フルオロフェニルおよび３,４-ジクロロフェニル)はＢrownら、Ｊ.Ａm.Ｃhem.Ｓoc.，68，2705，1946に記載されており；式(II)で示される化合物(式中、Ｘ'は酸素、Ｒ'３およびＲ'４は水素で、Ｒ'５はｐ-メトキシフェニル)はＣiusaおよびＬuzzatto，Ｇazz.Ｃhim.Ｉtal.，44，64，1914に記載されており;式(II)で示される化合物(式中、Ｘ'は酸素、Ｒ'３およびＲ'４は水素で、Ｒ'５はｍ-トリフルオロメチルフェニル)はＳhargierおよびＬalezari，Ｊ.Ｃhem.Ｅng.Ｄata，8，26，1963に記載されており；式(II)で示される化合物(式中、Ｘ'は酸素、Ｒ'３およびＲ'４は水素で、Ｒ'５はｐ-フルオロフェニル)はＢu Ｈoiら，Ｒec Ｔrav.Ｃhim.，68，781，1949に記載されており；式(II)で示される化合物（式中、Ｘ'は酸素、Ｒ'３およびＲ'４は水素で、Ｒ'５はｐ-メチルフェニル)は、Ｐrevostら，Ｃompt.Ｒend.Ａcad.Ｓci.，258，954，1964に記載されており；式(II)で示される化合物(式中、Ｘ'は酸素、Ｒ'３およびＲ'４は水素で、Ｒ'５はｐ-ブロモフェニル)はＮicolaiら，Ｅur.Ｊ.Ｍed.Ｃhem.，27，977，1992に記載されており；式(II)で示される化合物(式中、Ｘ'は酸素、Ｒ'４およびＲ'５は水素で、Ｒ'３は６-メチル)はＢuchmannおよびＨowton，Ｊ.Ａm.Ｃhem.Ｓoc.，68，2718，1946に記載されており；式(II)で示される化合物(式中、Ｘ'は酸素、Ｒ'４およびＲ'５は水素で、Ｒ'３は８-ニトロ)はＢuchmannら，Ｊ.Ａm.Ｃhe.Ｓoc.，69，380，1947に記載されており；式(II)で示される化合物(式中、Ｘ'は酸素、Ｒ'４は水素、Ｒ'３は６-クロロ、Ｒ'は５-ｐ-クロロフェニル)はＬutzら，Ｊ.Ａm.Ｃhem.Ｓoc.，68，1813，1946に；式(II)で示される化合物(式中、Ｘ'は酸素、Ｒ'３およびＲ'４は水素で、Ｒ'５は２-チアゾリル)は欧州特許出願ＥＰ112,776号に；式(II)で示される化合物(式中、Ｘ'は酸素、Ｒ'３は８-トリフルオロメチル、Ｒ'４は水素で、Ｒ'５はフェニル、ｏ-およびｐ-フルオロフェニル、３,４-ジクロロフェニル、ｐ-メトキシフェニル)はＮicolaiら，Ｅur.Ｊ.Ｍed.Ｃhem.，27，977，1992に；式(II)で示される化合物(式中、Ｘ'は酸素、Ｒ'３は６-ブロモ、Ｒ'４は水素で、Ｒ'５はフェニルまたはｐ-フルオロフェニル)はＧer.Ｏffen.ＤＥ3,721,222号および欧州特許出願ＥＰ384,313号に記載されている。
【００３３】
式(III)、(IIIｄ)および(IIIｅ)で示される化合物は、販売されているか、または公知の方法によって公知化合物から調製し得る。例えば、式(III)で示される化合物(式中、Ｒ'はアルコキシ、Ｒ'１およびＲ'２は水素で、Ａｒ'は式(Ｉ)で示される化合物の定義に同じ)は、Ｌiebigs Ａnn.der Ｃhemie，523，199，1936に記載されている。
標準的な試験におけるＮＫ３受容体アンタゴニストとしての式(Ｉ)で示される化合物の活性は、それが、前記に示した一次および二次疾患の両方の治療において潜在的な治療有用性を有することを示している。
ＮＫ３受容体アンタゴニストが二次疾患の治療に潜在的な治療有用性を有するという知見は新しく、本発明のさらなる態様において、二次疾患治療用のＮＫ３受容体アンタゴニストの使用を提供する。また、いずれかの二次疾患治療用の医薬製造におけるＮＫ３受容体アンタゴニストの使用を提供する。
【００３４】
また、本発明は、有効治療物質として使用するための式(Ｉ)で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
さらに、本発明は、式(Ｉ)で示される化合物、またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物、および医薬上許容される担体を含む医薬組成物を提供する。 また、本発明は、一次および二次疾患を治療するための医薬の製造における、式(Ｉ)で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物の使用を提供する。
本発明のかかる医薬および組成物は、本発明の化合物と適当な担体とを混合することによって調製し得る。それは、希釈剤、結合剤、充填剤、崩壊剤、賦香剤、着色剤、湿潤剤または保存料を従来の様式にて含有し得る。
これらの従来の賦形剤は、例えば、症状を治療するための公知剤の組成物の調製のごとく使用し得る。
好ましくは、本発明の医薬組成物は、単位投与形、および医学もしくは獣医学分野での使用に適合した形である。例えば、かかる調製物は、症状治療の剤として使用するための、記載または印刷した指示書を伴うパック形となり得る。
本発明の化合物の適当な投与量範囲は、用いる化合物および患者の症状に依存する。また、それは、とりわけ、吸収性に対する能力の関係ならびに投与の頻度および経路に依存するであろう。
【００３５】
本発明の化合物または組成物は、いずれの経路による投与用にも処方化し得、好ましくは、単位投与量形またはヒト患者が単一投与量を彼自身で投与し得る形であり得る。有利には、該組成物は、経口、直腸、局所、非経口、静脈内または筋肉内投与に適する。調製物は、有効成分を徐放するように設計し得る。
組成物は、例えば、錠剤、カプセル、小袋、バイアル、粉末、顆粒、トローチ、復元性粉末、または、例えば、溶液もしくは懸濁液のような液体調製物、または坐薬の形とし得る。
組成物、例えば経口投与に適したものは、例えば、シロップ、アカシア、ゼラチン、ソルビトール、トラガカントもしくはポリビニルピロリドンのような結合剤；例えば、ラクトース、砂糖、トウモロコシ-デンプン、リン酸カルシウム、ソルビトールもしくはグリシンのような充填剤；例えば、ステアリン酸マグネシウムのような錠剤湿潤剤；例えば、デンプン、ポリビニル-ピロリドン、グリコール酸ナトリウムデンプンもしくはマイクロクリスタリンセルロースのような崩壊剤；またはラウリル硫酸ナトリウムのごとき医薬上許容される硬化剤のごとき従来の賦形剤を含有し得る。
【００３６】
固形組成物は、ブレンド、充填、錠剤化などの従来の方法によって得ることができる。繰返しブレンド操作を用いて、大量の充填剤を用いたこれらの組成物全体を通して有効剤を分配し得る。組成物が錠剤、粉末剤またはトローチの形である場合、固形医薬組成物を処方化するのに適したいずれの担体も使用することができ、例えばそれは、ステアリン酸マグネシウム、デンプン、グルコース、ラクトース、スクロース、米粉およびチョークである。錠剤は、通常の医薬業務においてよく知られている方法に従って、特には腸溶性コートでコートし得る。また、組成物は、例えば、該化合物を含有するゼラチンのような、望むなら担体または他の賦形剤と一緒に食用カプセルの形ともし得る。
液体としての経口投与用組成物は、例えば、懸濁液、シロップまたはエリクシルのような形態とし得、あるいは使用する前に水または他の適当な担体で復元する乾燥製品として示し得る。かかる液体組成物は、例えば、ソルビトール、シロップ、メチルセルロース、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、アルミニウムステアレートゲル、水添食用油脂のような懸濁剤；例えば、レシチン、ソルビタンモノオレエートもしくはアカシアのような懸濁剤；例えば、アーモンド油、分画ココナッツオイルのような食用油、例えば、グリセリンもしくはプロピレングリコールのような油性エステル、またはエチルアルコール、グリセリン、水または生理食塩水のごとき水性または非水性担体；例えば、ｐ-ヒドロキシ安息香酸メチルもしくはｐ-ヒドロキシ安息香酸プロピルまたはソルビン酸のような保存料；のごとき従来の添加剤；および望むなら従来の賦香剤または着色剤を含有し得る。
【００３７】
また、本発明の化合物は、非-経口経路によって投与し得る。日常的医薬法によって、該組成物は、例えば、坐薬として直腸投与用に処方化し得る。また、それは、水性または非水性溶液中の注射形、例えば、滅菌発熱物質非含有水また非経口的に許容できる油または液体混合液のような医薬上許容される液体中の懸濁液、で示されるように処方化し得る。液体は、静菌剤、抗-酸化剤または他の保存料、当該溶液を血液と等張とする緩衝液または溶質、粘稠剤、懸濁剤または他の医薬上許容される添加剤を含有し得る。かかる形は、アンプルまたはディスポーザブル注射装置、または適量を引き出し得るボトル形または注射処方を調製するのに使用し得る固形もしくは濃縮物のようなマルチ-投与形のごとき単一投与形で示されるであろう。
また、本発明の化合物は、鼻または経口経路を介した吸入によって投与し得る。かかる投与は、本発明の化合物、および所望によりそれに懸濁した適当な担体、例えば、炭化水素高圧ガスを含むスプレー処方で行い得る。
好ましいスプレー処方は、表面活性剤、溶媒または懸濁粒子の沈殿を防止する分散剤を含む。好ましくは、化合物の粒子サイズは約２〜１０マイクロである。
【００３８】
本発明の化合物のさらなる投与様式は、皮膚-パッチ処方を用いた経皮デリバリーよりなることを特徴とする。好ましい処方は、皮膚に粘着し、それによって化合物をデリバリー用の皮膚を通して粘着物から拡散させ得る圧力感受性粘着剤中に分散した本発明の化合物を含む。一定速度の経皮吸収には、天然ゴムまたはシリコンのごとき当該分野で公知である圧力感受性粘着物を使用し得る。
前記したごとく、化合物の有効用量は、用いる特定の化合物、患者の状態、ならびに投与の頻度または経路に影響し得る。一般的に、単位用量は２０〜１０００ｍｇおよび好ましくは３０〜５００ｍｇ、特には５０、１００、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０または５００ｍｇを含有するであろう。組成物は、一日当たり１またはそれ以上、例えば、一日当たり２、３または４回投与し得る。別法として、単位投与量は、２〜２０ｍｇの有効成分含有し得、７０ｋｇ成人に対する日用量は通常２〜２０ｍｇの有効成分を含有し得、望むなら、日用量に先立って複数回で投与し得る。
本発明の化合物を本発明により投与した場合には、許容し得ない毒学的影響は全く予想されない。
【００３９】
また、本発明は、哺乳動物、特にヒトにおける一次および二次症状の治療および/または予防用の方法を提供する。該方法は、かかる治療および／予防を要する哺乳動物に有効量の式(Ｉ)で示される化合物またはその医薬上許容される塩または溶媒和物を投与することを特徴とする。
さらに、本発明は、哺乳動物、特にヒトにおける二次症状の治療および／または予防用の方法を提供する。該方法は、かかる治療および／または予防を要する哺乳動物に有効量のＮＫ３受容体アンタゴニストを投与することを特徴とする。
【００４０】
ＮＫ３リガンドとしての本発明の化合物の活性は、モルモットおよびヒトＮＫ３受容体に対する放射性同位体標識ＮＫ３リガンド[１２５Ｉ]-[Ｍe-Ｐhe７]-ＮＫＢまたは[３Ｈ]-センクタイド(Ｓenktide)の結合を阻害するその能力によって決定する(Ｒenzettiら，1991，Ｎeuropeptide，18，104-114；Ｂuellら，1992，FEBS，299(I)，90-95；Ｃhungら，1994，Ｂiochem.Ｂiophys.Ｒes.Ｃommun.，198(3)，967-972)。用いた結合アッセイにより、平衡条件におけるＮＫ３受容体に対する[１２５Ｉ]-[Ｍe-Ｐhe７]-ＮＫＢおよび[３Ｈ]-センクタイドの特異的結合を５０％低下させるのに要する個々の化合物の濃度(ＩＣ５０)が決定される。結合アッセイにより、２回または３回で２-５の別々に行った実験の平均ＩＣ５０が、試験した各化合物について供される。本発明の最も潜在的な化合物は、１-１０００ｎＭの範囲でＩＣ５０値を示した；特に、[３Ｈ]-センクタイドの置換によるモルモット髄膜において、実施例２２、４７、４８および８５の化合物は、各々、５.６、８.８、１２.０および４.８(ｎ＝３)のＫｉ(ｎＭ)を示す。本発明の化合物のＮＫ３-アンタゴニスト活性は、モルモット回腸のセンクタイド-誘導収縮(Ｍaggiら，1990,Ｂr.Ｊ.Ｐharmacol.,101,996-1000)およびウサギ単離虹彩括約筋(Ｈallら，1991，Ｅur.Ｊ.Ｐharmacol.，199，9-14)の収縮ならびにヒトＮＫ３受容体-媒介Ｃａ＋＋移動(Ｍochizukiら，1994，Ｊ.Ｂiol.Ｃhem.，269，9651-9658)を阻害するその能力によって決定する。モルモットおよびウサギイン・ビトロ(in-vitro)機能性アッセイにより、試験した各化合物について、３-８別々に実験した平均ＫＢ(ＫＢとは、センクタイドの濃度-応答曲線を２倍右方向にシフトさせるのに要した個々の化合物の濃度)が供される。ヒト受容体機能性アッセイにより、アゴニストＮＫＢによって誘導されたＣａ＋＋移動を５０％低下させるのに要した個々の化合物の濃度(ＩＣ５０値)が決定される。このアッセイにおいて、本発明の化合物は、アンタゴニストとしてふるまう。
症状を治療する本発明の化合物の治療能力は、齧歯類疾病モデルを用いて評価し得る。
以下の説明では中間体の調製を説明する一方、実施例では本発明の化合物の調製を説明する。実施例の化合物を表１〜６に要約する。
【００４１】
記載例１
塩化２-フェニルキノリン-４-カルボン酸
塩化オキサリル１１.７ｍｌ(１３６.３ミリモル)をＣＨ２Ｃｌ２１５０ｍｌ中に溶解した。その溶液を-１０℃に冷却し、販売されている２-フェニルキノリン-４-カルボン酸２０ｇ(８０.２ミリモル)を一部づつ添加した。反応混合物を室温にて一晩放置し、ついで、蒸発乾固させて、さらに精製することなく用いる標題化合物２２ｇを得た。
Ｃ１６Ｈ１０ＣｌＮＯとして
分子量＝267.76
【００４２】
記載例２
７-メトキシ-２-フェニルキノリン-４-カルボン酸
６-メトキシイサチン５ｇ(２８.２ミリモル)、アセトフェノン４ｍｌ(３３.８ミリモル)および水酸化カリウム５.２ｇ(９２.６ミリモル)を無水ＥｔＯＨ２２.９ｍｌ中に溶解し、そのスラリーを８０℃にて４２時間加熱した。反応混合物を冷却した後に、水５０ｍｌを添加し、Ｅｔ２Ｏ５０ｍｌでその溶液を抽出した。氷冷水性相を３７％ＨＣｌでｐＨ１まで酸性化し、濾過によって沈殿を採取し、水で洗浄した。
得られた固形物を真空下、４０℃にて乾燥させ、標題化合物７.０ｇを得た。
Ｃ１７Ｈ１３ＮＯ３として
融点＝226-228℃
分子量＝279.30
元素分析：計算値Ｃ,73.11;Ｈ,4.69;Ｎ,5.01；
実測値Ｃ,72.07;Ｈ,4.59;Ｎ,4.90
Ｉ.Ｒ.(KBr)：3420；1630cm-1
【００４３】
記載例３
塩化７-メトキシ-２-フェニルキノリン-４-カルボン酸
塩化オキサリル２.８ｍｌ(３２.３ミリモル)をＣＨ２Ｃｌ２６０ｍｌに溶解した。その溶液を-１０℃に冷却し、７-メトキシ-２-フェニルキノリン-４-カルボン酸６ｇ(１９.０ミリモル)を一部づつ添加した。反応混合物を室温にて一晩放置し、ついで蒸発乾固させて、さらに精製することなく用いる標題化合物７ｇを得た。
Ｃ１７Ｈ１２ＣｌＮＯ２として
分子量＝297.74
【００４４】
記載例４
７-ヒドロキシ-２-フェニルキノリン-４-カルボン酸ヨウ化水素酸塩
７-メトキシ-２-フェニルキノリン-４-カルボン酸１.５ｇ(５.４ミリモル)を５７％ＨＩ水溶液５０ｍｌに少量づつ添加した。その反応混合物を還流し５時間激しく撹拌し；ついで真空下(in-vacuo)にて蒸発乾固させて標題化合物２.１ｇを得た。
Ｃ１６Ｈ１１ＮＯ３.ＨＩ
分子量＝393.17
Ｉ.Ｒ.(KBr)：3120;1650;1620cm-1
【００４５】
記載例５
２-(２-チエニル)キノリン-４-カルボン酸
イサチン５ｇ(３４.０ミリモル)、２-アセチルチオフェン４.４ｍｌ(４０.８ミリモル)および水酸化カリウム６.３ｇ(１１２.２ミリモル)を無水ＥｔＯＨ４０ｍｌに溶解し、そのスラリーを８０℃にて１６時間加熱した。その反応混合物を冷却した後に、水５０ｍｌを添加し、その溶液をＥｔ２Ｏ５０ｍｌで抽出した。氷冷した水性相を３７％ＨＣｌでｐＨ１に酸性化し、沈殿を濾過によって採取し、水で洗浄した。
得られた粗製生成物を４０℃、真空下にて乾燥し、ＥｔＯＡｃでトリチュレートして標題化合物４.８ｇを得た。
Ｃ１４Ｈ９ＮＯ２Ｓとして
融点＝181-183℃
分子量＝255.29
Ｉ.Ｒ.(KBr):1620ｃｍ−１
300MHz １H-NMR(DMSO-ｄ６):δ8.60(d,1H);8.45(s,1H);8.10(m,2H)；7.78(m,2H);7.68(t,1H)；7.22(m,1H)
【００４６】
記載例６
２-(２-フリル)キノリン-４-カルボン酸
イサチン５ｇ(３４.０ミリモル)、２-アセチルフラン４ｍｌ(４０.８ミリモル)および水酸化カリウム６.３ｇ(１１２.２ミリモル)を、無水ＥｔＯＨ４０.９ｍｌに溶解し、そのスラリーを８０℃にて１２時間加熱した。反応混合物を冷却した後、水５０ｍｌを添加し、その溶液をＥｔ２Ｏ５０ｍｌで抽出した。氷冷した水性相を３７％ＨＣｌでｐＨ１まで酸性化し、濾過によって沈殿を採取し、水で洗浄した。得られた粗製生成物を４０℃、真空下にて乾燥して標題化合物８.５ｇを得た。
Ｃ１４Ｈ９ＮＯ３として
分子量＝239.23
【００４７】
記載例７
塩化２-(２-フリル)キノリン-４-カルボン酸
塩化オキサリル５.２ｍｌ(６０.４ミリモル)をＣＨ２Ｃｌ２７０ｍｌに溶解した。その溶液を-１０℃に冷却し、２-(２-フリル)キノリン-４-カルボン酸８.５ｇ(３５.５ミリモル)を少量づつ添加した。その反応混合物を室温にて一晩放置し、ついで蒸発乾固させて、さらに精製することなく用いる標題化合物９.２ｇを得た。
Ｃ１４Ｈ８ＣｌＮＯ２として
分子量＝257.78
【００４８】
記載例８
２-(４-ピリジル)キノリン-４-カルボン酸塩酸塩
イサチン５ｇ(３４.０ミリモル)、４-アセチルピリジン４.５ｍｌ(４０.８ミリモル)および水酸化カリウム６.３ｇ(１１２.２ミリモル)を無水ＥｔＯＨ４０ｍｌに溶解し、そのスラリーを８０℃にて１２時間加熱した。その反応混合物を冷却した後、水５０ｍｌを添加し、その溶液をＥｔ２Ｏ５０ｍｌで抽出した。氷冷水性相を３７％ＨＣｌでｐＨ１に酸性化し、沈殿を濾過によって採取し、水で洗浄した。
水溶液を真空下にて蒸発させ、その残渣をＥｔＯＨでトリチュレートして濾別した。溶媒を蒸発させて、粗製標題化合物６.０ｇを得た。この生成物を以前に得た沈殿と合わせ、微量のＭｅＯＨを含有するトルエンから再結晶化させて標題化合物４.５ｇを得た。
Ｃ１５Ｈ１０Ｎ２Ｏ２.ＨＣｌとして
融点＝297-301℃
分子量＝286.72
Ｉ.Ｒ.(KBr)：1705;1635;1610cm-1
300MHz １H-NMR(DMSO-ｄ６)：δ8.90(d,2H);8.70(m,2H);8.50(s,2H);8.28(d,1H);7.89(dt,2H)
【００４９】
記載例９
塩化２-(４-ピリジル)キノリン-４-カルボン酸塩酸塩
塩化オキサリル１.３ｍｌ(１０.４ミリモル)をＣＨ２Ｃｌ２６０ｍｌに溶解した。その溶液を-１０℃に冷却し、２-(４-ピリジル)キノリン-４-カルボン酸塩酸塩３.０ｇ(１４.４ミリモル)を少量づつ添加した。その反応混合物を室温にて７２時間放置し、ついで蒸発乾固させて、さらに精製することなく用いる標題化合物４.０ｇを得た。
Ｃ１５Ｈ９ＣｌＮ２Ｏ・ＨＣｌとして
分子量＝305.22
【００５０】
実施例１
(Ｒ,Ｓ)-Ｎ-(α-メチルベンジル)-２-フェニルキノリン-４-カルボキシアミド (Ｒ,Ｓ)α-メチルベンジルアミン１.２ｍｌ(９.４ミリモル)およびトリエチルアミン(ＴＥＡ)１.６ｍｌ(１１.７ミリモル)を、窒素雰囲気下にて、乾燥ＣＨ２Ｃｌ２およびＣＨ３ＣＮの１：１混合物５０ｍｌに溶解した。
乾燥ＣＨ２Ｃｌ２およびＤＭＦの１：４混合物５０ｍｌ中に溶解した２-フェニルキノリン-４-カルボニルクロリド２.０ｇ(７.８ミリモル)を、アミンの氷冷溶液に滴下し、その反応物を０-５℃にて１時間維持し、室温にて一晩放置した。
その反応混合物を真空下にて蒸発乾固させ、その残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液で２回洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空下にて蒸発乾固させた。
残渣油をＥtＯＡcから結晶化して標題化合物１.１ｇを白色固形物として得た。
Ｃ２４Ｈ２０Ｎ２Ｏとして
融点＝156-157℃
分子量＝352.43
元素分析：計算値Ｃ,81.79;Ｈ,5.72;Ｎ,7.95
実測値Ｃ,81.99;Ｈ,5.69;Ｎ,7.89
Ｉ.Ｒ.(KBr)：3240；1645cm-1
300MHz １H-NMR(DMSO-ｄ６):δ9.29(d,1H);8.32(d,2H);8.13(d,1H)；8.13(s,1H);8.06(d,1H);7.81(ddd,1H);7.68-7.52(m,4H);7.47(d,2H);7.39(dd,2H)；7.27(dd,1H);5.30(dq,1H);1.52(d,3H)
ＭＳ(EI;熱源200℃;70V;200mA)：352(M+);337;232;204;77
【００５１】
実施例２
Ｓ-(＋)-Ｎ-(α-メチルベンジル)-２-フェニルキノリン-４-カルボキシアミド ＣＨ２Ｃｌ２、ＣＨ３ＣＮおよびＤＭＦの混合液１００ｍｌ中のＳ-(-)-α-メチルベンジルアミン１.２ｍｌ(９.４ミリモル)、ＴＥＡ１.６ｍｌ(１１.７ミリモル)、２-フェニルキノリン-４-カルボニルクロリド２.０ｇ(７.８ミリモル)から実施例１のごとく調製した。反応混合物の仕上げ処理は、実施例１記載と同一の方法で行った。残渣油をＥtＯＡcから結晶化させて標題化合物１.１ｇを得た。
Ｃ２４Ｈ２０Ｎ２Ｏとして
融点＝161-162℃
分子量＝352.43
[α]Ｄ２０＝+25(C＝0.5,DMF)
Ｉ.Ｒ.(KBr)：3240;1645cm-1
300MHz １H-NMR(DMSO-ｄ６)：δ9.29(d,1H);8.32(d,2H);8.13(d,1H);8.13(s,1H);8.06(d,1H);7.81(ddd,1H);7.68-7.52(m,4H);7.47(d,2H);7.39(dd,2H);7.27(dd,1H);5.30(dq,1H);1.52(d,3H)
ＭＳスペクトルは実施例１と同一であった。
【００５２】
実施例３
Ｒ-(-)-Ｎ-(α-メチルベンジル)-２-フェニルキノリン-４-カルボキシアミド
ＣＨ２Ｃｌ２、ＣＨ３ＣＮおよびＤＭＦの混合液１００ｍｌ中のＲ-(+)-α-メチルベンジルアミン１.２ｍｌ(９.４ミリモル)、ＴＥＡ１.６ｍｌ(１１.７ミリモル)および塩化 ２-フェニルキノリン-４-カルボニル２.０ｇ(７.８ミリモル)から実施例１と同様に調製した。反応混合物の仕上げ処理は実施例１と同様に行った。残渣油をＥtＯＡcから結晶化して標題化合物１.１ｇを得た。
Ｃ２４Ｈ２０Ｎ２Ｏとして
融点＝158-160℃
分子量＝352.43
[α]Ｄ２０＝-25(C＝0.5,DMF)
Ｉ.Ｒ.(KBr)：3240;1645cm-1
１Ｈ ＮＭＲおよびＭＳスペクトルは実施例１および実施例２のものと同一であった。
【００５３】
実施例４
(Ｒ,Ｓ)-Ｎ-[α-(メトキシカルボニル)ベンジル]-２-フェニルキノリン-４-カルボキシアミド
窒素雰囲気下にて、２-フェニルキノリン-４-カルボン酸２.０ｇ(８.０ミリモル)を、乾燥ＴＨＦ１３０ｍｌおよびＣＨ３ＣＮ１００ｍｌ中に溶解した。
(Ｄ,Ｌ)メチルフェニルグリシド酸塩酸塩２.０ｇ(９.９ミリモル)およびＴＥＡ１.５ｍｌ(１０.７ミリモル)を添加し、その反応混合物を５℃に冷却した。乾燥ＣＨ２Ｃｌ２１０ｍｌに溶解したジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)２.５ｇ(１２.１ミリモル)を滴下し、その溶液を放置して室温とし、５時間撹拌し、一晩放置した。
沈殿したジシクロヘキシル尿素を濾別し、その溶液を真空下にて蒸発乾固させた。その残渣をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、ついでＨ２Ｏで洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空下にて蒸発乾固させて粗製生成物６.０ｇを得、これをＣＨ２Ｃｌ２２０ｍｌ中に溶解して一晩放置した。さらに幾分かのジシクロヘキシル尿素が沈殿し、これを濾別した。その溶液を真空下にて蒸発乾固させ、その残渣を、２３０-４００メッシュシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーに付し、０.５％ＮＨ４ＯＨを含有する３：２ヘキサン／酢酸エチルの混合液で溶出した。得られた粗製固形物を温ｉ-Ｐｒ２Ｏでトリチュレートし、濾過し、洗浄し、乾燥して標題化合物１.１ｇを得た。
Ｃ２５Ｈ２０Ｎ２Ｏ３として
融点＝170-172℃
分子量＝396.45
元素分析：計算値Ｃ,75.74;Ｈ,5.09;Ｎ,7.7；
実測値Ｃ,75.88;Ｈ,5.12;Ｎ,7.06
Ｉ.Ｒ.(ヌジョール)：3240;1750;1670cm-1
300MHz １H NMR(DMSO-ｄ６):δ9.72(d,1H);8.28(dd,2H);8.20(dd,1H);8.13(dd,1H);8.11(s,1H);7.83(ddd,1H);7.66(ddd,1H);7.60-7.50(m,5H);7.47-7.37(m,3H);5.78(d,1H);3.72(s,3H)
ＭＳ(EI;熱源200℃;70V;200mA):396(M+.);337;232;204
【００５４】
実施例５
(+)-(Ｓ)-Ｎ-[α-(メトキシカルボニル)ベンジル]-２-フェニルキノリン-４-カルボキシアミド
窒素雰囲気下にて、２-フェニルキノリン-４-カルボン酸２.０ｇ(８.０ミリモル)を乾燥ＴＨＦ７０ｍｌおよびＣＨ３ＣＮ３０ｍｌ中に溶解した。(Ｌ)メチルフェニルグリシド酸塩酸塩１.７ｇ(８.４ミリモル)、Ｎ-メチルモルホリン１.１ｍｌ(９.９ミリモル)およびＮ-ヒドロキシベンゾトリアゾール(ＨＯＢＴ)２.１ｇ(１５.５ミリモル)を添加し、その反応混合物を０℃に冷却した。
ＣＨ２Ｃｌ２１０ｍｌ中に溶解したＤＣＣ１.８５ｇ(９.０ミリモル)を滴下し、その溶液を０℃-５℃にて１時間、ついで室温にて２時間維持した。沈殿したジシクロヘキシル尿素を濾別し、その溶液を真空下にて蒸発乾固させた。その残渣をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、Ｈ２Ｏ、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、５％クエン酸、飽和ＮａＨＣＯ３溶液および飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄した。
有機層を分離し、ＮａＨＳＯ４上で乾燥し、真空下にて蒸発乾固させ；その残渣をＣＨ２Ｃｌ２２０ｍｌ中に溶解して一晩放置した。さらに幾分かのジシクロヘキシル尿素が沈殿し、それを濾別した。
溶液を真空下にて蒸発乾固させて、粗製生成物２.６ｇを得、これを石油エーテルでトリチュレートし、濾過し、ｉ-Ｐｒ２Ｏで洗浄し、ついでｉ-ＰｒＯＨ７０ｍｌから再結晶化させて標題化合物１.７ｇを得た。
Ｃ２５Ｈ２０Ｎ２Ｏ３として
融点＝180-181℃
分子量＝396.45
Ｉ.Ｒ.(ヌジョール):3300;1750;1640cm-1
[α]Ｄ２０＝+42.0(C＝0.5,MeOH)
１Ｈ ＮＭＲおよびＭＳスペクトルは実施例４のものと同一であった。
【００５５】
実施例６
(-)-(Ｒ)-Ｎ-[α-(メトキシカルボニル)ベンジル]-２-フェニルキノリン-４-カルボキシアミド
乾燥ＴＨＦ７０ｍｌおよびＣＨ３ＣＮ３０ｍｌ中の２-フェニルキノリン-４-カルボン酸２.０ｇ(８.０ミリモル)、(Ｄ)メチルフェニルグリシド酸塩酸塩１.７ｇ(８.４ミリモル)、Ｎ-メチルモルホリン１.１ｍｌ(９.９ミリモル)、ＨＯＢＴ２.１ｇ(１５.５ミリモル)およびＤＣＣ１.８５ｇ(９.０ミリモル)から実施例５と同様に調製した。
反応混合物の仕上げ処理は、実施例５に記載したのと同一の方法で行った。得られた粗製生成物(３.５ｇ)を温ｉ-Ｐｒ２Ｏで２回トリチュレートし、濾過し、洗浄し、ついでｉ-ＰｒＯＨ８０ｍｌから再結晶化させて標題化合物２.３ｇを得た。
Ｃ２５Ｈ２０Ｎ２Ｏ３として
融点＝180-181℃
分子量＝396.45
Ｉ.Ｒ.(ヌジョール)：3300;1750;1640cm-1
[α]Ｄ２０＝-42.0(C＝0.5,MeOH)
１Ｈ ＮＭＲおよびＭＳスペクトルは実施例４および５のものと同一であった。
【００５６】
実施例７
(Ｒ,Ｓ)-Ｎ-[α-(メトキシカルボニル)ベンジル]-７-メトキシ-２-フェニルキノリン-４-カルボキシアミド
窒素雰囲気下にて、(Ｄ,Ｌ)メチルフェニルグリシド酸塩酸塩１.０ｇ(５.０ミリモル)を乾燥ＤＭＦ３０ｍｌ中に溶解した。
無水炭酸カリウム２.５ｇ(１８.１ミリモル)を添加し、その溶液を０℃にて冷却した。
乾燥ＤＭＦ２５ｍｌに溶解した記載例３の化合物０.７ｇ(２.３ミリモル)を滴下し、その溶液を０℃-５℃にて１時間、室温にて一晩維持した。
反応混合物を真空下にて蒸発乾固させ、その残渣をＥtＯＡcに溶解し、Ｈ２Ｏで２回洗浄した。その有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空下にて蒸発乾固させた。
残渣油を、２３０-４００メッシュのシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーに付し、０.５％ＮＨ４ＯＨを含有するヘキサン／酢酸エチル３：２の混合液で溶出して、粗製生成物０.１ｇを得、これをｉ-Ｐｒ２Ｏでトリチュレートして標題化合物０.０８ｇを得た。
Ｃ２６Ｈ２２Ｎ２Ｏ４として
融点＝187-190℃
分子量＝426.48
Ｉ.Ｒ.(KBr):3220;1750;1660;1620cm-1
300MHz １H NMR(CDCl３):δ:8.13-8.08(m,3H);7.80(s,1H);7.55-7.38(m,9H);7.21(dd,1H);7.02(d ブロード,H);5.88(d,1H);3.97(s,3H);3.80(s,3H)
ＭＳ(EI;熱源 200℃;70V;200mA):426(M+.);367;262;234;191;77
【００５７】
実施例８
(Ｒ,Ｓ)-Ｎ-[α-(メトキシカルボニル)ベンジル]-７-ヒドロキシ-２-フェニルキノリン-４-カルボキシアミド
乾燥ＴＨＦ７０ｍｌおよびＣＨ３ＣＮ３０ｍｌ中の記載例４の化合物２.１ｇ(５.３ミリモル)、(Ｄ,Ｌ)メチルフェニルグリシド酸塩酸塩１.０８ｇ(５.３ミリモル)、ＴＥＡ１.５ｍｌ(１０.７ミリモル)、ＨＯＢＴ１.７ｇ(１２.５ミリモル)およびＤＣＣ１.２ｇ(５.８ミリモル)から実施例５と同様にして調製した。
反応混合物の仕上げ処理は実施例５記載と同一の方法で行った。得られた粗製生成物をｉ-Ｐｒ２Ｏでトリチュレートし、ついでｉ-ＰｒＯＨから２回再結晶化して標題化合物０.０６ｇを得た。
Ｃ２５Ｈ２０Ｎ２Ｏ４として
融点＝256-257℃
分子量＝412.45
Ｉ.Ｒ.(KBr):3270;1750;1650;1620cm-1
300MHz １H NMR(DMSO-ｄ６):δ10.30(s ブロード,1H);9.64(d,1H);8.22(d,2H);8.04(d,1H);7.85(s,1H);7.60-7.34(m,9H);7.21(dd,1H);5.74(d,1H);3.71(s,3H)
ＭＳ(EI;熱源200℃;70V;200mA):412(M+.);353;248;220;77
【００５８】
実施例９
(Ｒ,Ｓ)-Ｎ-[α-(カルボキシ)ベンジル]-７-メトキシ-２-フェニルキノリン-４-カルボキシアミド塩酸塩
実施例７の生成物０.１８ｇ(０.４ミリモル)を、１０％ＨＣｌ１０ｍｌおよびジオキサン５ｍｌに溶解した。その反応混合物を還流し、３時間撹拌し、ついで、真空下にて蒸発乾固させた。
その粗製生成物を(数滴のＥｔＯＨを含有する)温ＥtＯＡcでトリチュレートし、標題化合物０.１６ｇを得た。
Ｃ２５Ｈ２０Ｎ２Ｏ４.ＨＣｌとして
融点＝228-230℃
分子量＝448.91
Ｉ.Ｒ.(KBr):3180;1735;1655;1630cm-1
300MHz １H NMR(DMSO-ｄ６):δ9.6(d,1H);8.26(dd,2H);8.14(d,1H);7.98(s,1H);7.63-7.52(m,6H);7.46-7.36(m,3H);7.33(dd,1H);5.66(d,1H);3.98(s,3H)
ＭＳ(EI;熱源200℃;70V;200mA):412(M+.);368;262;234;191;77
【００５９】
実施例１０
(Ｒ,Ｓ)-Ｎ-[α-(メチルアミノカルボニル)ベンジル]-２-フェニルキノリン-４-カルボキシアミド
実施例４の生成物０.４５ｇ(１.１ミリモル)を３３％ＭｅＮＨ２／ＥｔＯＨ４０ｍｌに溶解し；触媒量のＮａＣＮを添加し、その反応混合物をパール装置中、７０℃にて１時間加熱した。内部圧を４０psiに上昇させた。その溶液を真空下にて蒸発乾固させ、その残渣を水でトリチュレートし、濾過し、乾燥し、ｉ-ＰｒＯＨ(５０ｍｌ)およびＥｔＯＨ(３０ｍｌ)の混合液から再結晶化させて標題化合物０.２ｇを得た。
Ｃ２５Ｈ２１Ｎ３Ｏ２として
融点＝261-263℃
分子量＝395.47
元素分析：計算値Ｃ,75.93;Ｈ,5.35;Ｎ,10.63;
実測値Ｃ,75.65;Ｈ,5.34;Ｎ,10.55
Ｉ.Ｒ.(KBr):3300;3270;1660;1635cm-1
300MHz １H NMR(DMSO-ｄ６):δ9.48(d,1H);8.33-8.25(m,3H);8.18-8.10(m,3H);7.80(ddd,1H);7.68-7.50(m,6H);7.40-7.28(m,3H);5.75(d,1H);2.63(d,3H)
ＭＳ(ＥＩ；熱源200℃;70V;200mA):395(M+);337;232;204;77
【００６０】
実施例１１
(Ｒ,Ｓ)-Ｎ-[α-(メトキシカルボニル)ベンジル]-２-(２-チエニル)キノリン-４-カルボキシアミド
乾燥ＴＨＦ７０ｍｌ、ＣＨ３ＣＮ３０ｍｌおよびＣＨ２Ｃｌ２１０ｍｌ中の２-(２-チエニル)キノリン-４-カルボン酸２.０ｇ(７.３ミリモル)、(Ｄ,Ｌ)メチルフェニルグリシド酸塩酸塩１.７ｇ(８.４ミリモル)、Ｎ-メチルモルホリン１.１ｍｌ(１０ミリモル)、ＨＯＢＴ２.１ｇ(１５.５ミリモル)およびＤＣＣ１.８５ｇ(９.０ミリモル)から実施例５と同様に調製した。反応混合物の仕上げ処理は、実施例５記載のものと同一の方法で行った。得られた粗製生成物をＥtＯＡcから結晶化し、ついで無水ＥｔＯＨから再結晶化させて標題化合物０.９ｇを得た。
Ｃ２３Ｈ１８Ｎ２Ｏ３Ｓとして
融点＝178-180℃
分子量＝402.47
元素分析：計算値Ｃ,68.64;Ｈ,4.51;Ｎ,6.96;
実測値Ｃ,67.50;Ｈ,4.99;Ｎ,7.43
Ｉ.Ｒ.(KBr):3300;1745;1645cm-1
300MHz １H NMR(DMSO-ｄ６):δ9.70(d,1H);8.12(d,1H);8.08(s,1H);8.04(d,1H);8.02(d,1H);7.19(t,1H);7.76(d,1H);7.62(t,1H);7.53(d,2H);7.46-7.37(m,3H);7.3(dd,1H);5.68(d,1H);3.68(s,3H)
ＭＳ(EI；熱源200℃;70V;200mA):402(M+.);343;238;210;77
【００６１】
実施例１２
(Ｒ,Ｓ)-Ｎ-[α-(メトキシカルボニル)ベンジル]-２-(２-フリル)キノリン-４-カルボキシアミド
ＣＨ２Ｃｌ２、ＣＨ３ＣＮおよびＤＭＦの混合液３５０ｍｌ中の(Ｄ,Ｌ)メチルフェニルグリシド酸塩酸塩７.２ｇ(３５.５ミリモル)、ＴＥＡ１２.４ｍｌ(８８.８ミリモル)および粗製塩化２-(２-フリル)キノリン-４-カルボニル９.１ｇ(３５.５ミリモル)から実施例１と同様にして調製した。反応混合物の仕上げ処理は、実施例１記載と同一の方法で行った。得られた粗製生成物をＭｅＯＨでトリチュレートして標題化合物３.３ｇを得た。
Ｃ２３Ｈ１８Ｎ２Ｏ４として
融点＝178-180℃
分子量＝386.405
元素分析：計算値Ｃ,71.49;Ｈ,4.70;Ｎ,7.25;
実測値Ｃ,71.67;Ｈ,4.74;Ｎ,7.17
Ｉ.Ｒ.(KBr):3300;1750;1650cm-1
300MHz １H NMR(DMSO-ｄ６):δ9.72(d,1H);8.12(d,1H);8.06(d,1H);7.96(dd,1H);7.92(s,1H);7.80(ddd,1H);7.62(ddd,1H);7.52(dd,2H);7.45-7.35(m,4H);6.73(dd,1H);5.77(d,1H);3.74(s,3H)
ＭＳ(EI;熱源200℃;70V;200mA):386(M+.);327;222;194;77
【００６２】
実施例１３
(Ｒ,Ｓ)-Ｎ-[α-(メトキシカルボニル)ベンジル]-２-(４-ピリジル)キノリン-４-カルボキシアミド
ＣＨ２Ｃｌ２、ＣＨ３ＣＮおよびＤＭＦの混合液１００ｍｌ中の(Ｄ,Ｌ)メチルフェニルグリシド酸塩酸塩３.４ｇ(１６.７ミリモル)、ＴＥＡ３.９ｍｌ(２７.８ミリモル)および塩化 ２-(４-ピリジル)キノリン-４-カルボニル３.０ｇ(１１.１ミリモル)から実施例１と同様にして調製した。反応混合物の仕上げ処理は、実施例１と同一の方法で行った。得られた粗製生成物をＥtＯＡcから３回再結晶させて標題化合物１.９ｇを得た。
Ｃ２４Ｈ１９Ｎ３Ｏ３として
融点＝172-174℃
分子量＝397.43
元素分析：計算値Ｃ,72.53;Ｈ,4.82;Ｎ,10.57；
実測値Ｃ,71.87;Ｈ,4.87;Ｎ,10.44
Ｉ.Ｒ.(KBr):3240;1750;1670cm-1
300MHz １H NMR(DMSO-ｄ６):δ9.74(d,1H);8.79(dd,2H);8.27-8.17(m,5H);7.89(ddd,1H);7.74(ddd,1H);7.54(dd,2H);7.47-7.38(m,3H);5.8(d,1H);3.75(s,3H)
ＭＳ(EI;熱源200℃;70V;200mA):397(M+.);338;233;205;77
【００６３】
実施例１４
(Ｒ,Ｓ)-Ｎ-[α-(メトキシカルボニル)-２-チエニルメチル]-２-フェニルキノリン-４-カルボキシアミド
ＣＨ２Ｃｌ２、ＣＨ３ＣＮおよびＤＭＦの混合液１００ｍｌ中の(Ｄ,Ｌ)メチルチエニルグリシド酸塩酸塩１.９４ｇ(９.４ミリモル)、ＴＥＡ２.７ｍｌ(１９.５ミリモル)および塩化２-フェニルキノリン-４-カルボニル２.０ｇ(７.８ミリモル)から実施例１記載のごとく調製した。反応混合物の仕上げ処理は、実施例１記載と同一の方法で行った。得られた粗製生成物をＥtＯＡcから３回再結晶化して、標題化合物０.６６ｇを得た。
Ｃ２３Ｈ１８Ｎ２Ｏ３Ｓとして
融点＝144-145℃
分子量＝402.47
元素分析：計算値Ｃ,68.64;Ｈ,4.51;Ｎ,6.96
実測値Ｃ,68.81;Ｈ,4.46;Ｎ,6.96
Ｉ.Ｒ.(KBr):3295;1745;1640cm-1
300MHz １H NMR(CDCl３):δ8.25(dd,1H);8.22(dd,1H);8.17(dd,2H);7.95(s,1H);7.78(ddd,1H);7.60(ddd,1H);7.56-7.45(m,3H);7.35(dd,1H);7.20(d,1H);7.05(dd,1H);7.05(s ブロード,1H);6.22(d,1H);3.9(s,3H)
ＭＳ(EI;熱源200℃;70V;200mA):402(M+.);343;232;204
【００６４】
実施例１５
(Ｒ,Ｓ)-Ｎ-[α-(メトキシカルボニルメチル)ベンジル]-２-フェニルキノリ
ン-４-カルボキシアミド
乾燥ＴＨＦ１０ｍｌ、ＣＨ３ＣＮ４ｍｌおよびＣＨ２Ｃｌ２７ｍｌ中の２-フェニルキノリン-４-カルボン酸１.３９ｇ(５.６０ミリモル)、(Ｒ,Ｓ)メチル ３-アミノ-３-フェニルプロピオン酸塩酸塩１.２ｇ(５.６０ミリモル)、ＴＥＡ０.７８ｍｌ(５.６０ミリモル)、ＨＯＢＴ１.５１ｇ(１１.２ミリモル)およびＤＣＣ２.３１ｇ(１１.２ミリモル)から実施例５と同様にして調製した。反応混合物の仕上げ処理は、実施例５記載と同一の方法で行った。得られた粗製生成物をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、０℃にて一晩放置した。さらに幾分かのジシクロヘキシル尿素が沈殿し、これを濾別した。
溶液を真空下にて蒸発乾固させて粗製生成物１.４ｇを得、これをｉ-Ｐｒ２Ｏ/アセトン９９：１の混合液でトリチュレートして標題化合物１.２ｇを白色固形物として得た。
Ｃ２６Ｈ２２Ｎ２Ｏ３として
融点＝156-158℃
分子量＝410.47
元素分析：計算値Ｃ,76.07;Ｈ,5.40;Ｎ,6.82;
実測値Ｃ,75.77;Ｈ,5.38;Ｎ,6.94
Ｉ.Ｒ.(KBr):3295;1755;1645;1590;1530cm-1
300MHz １H NMR(DMSO-ｄ６):δ9.40(d,1H);8.29(dd,2H);8.14(d,1H);8.07(d,1H);8.04(s,1H);7.83(ddd,1H);7.66-7.52(m,4H);7.50(d,2H);7.40(dd,2H);7.31(ddd,1H);5.60(dt,1H);3.65(s,3H);3.04-2.89(m,2H)
ＭＳ(EI；熱源200℃;70V;200mA):410(M+.);337;233;205
【００６５】
【表１】
【００６６】
一般式(Ｉ)で示される実施例１６-４９の(以下の表２にグループ化した)化合物は、表中に示す(II)で示される適当な塩化アシルと、式(III)で示されるアミンとから出発し、実施例１記載の合成法に従って合成した。塩化アシルは式(II)で示される対応する酸から出発し、記載例１に従って合成した。反応収率は、精製したが、再結晶化していない物質で算出した。実施例１６-４９の化合物の分析および分光分析データは表５にグループ化する。
【００６７】
【表２】
【００６８】
【表３】
【００６９】
【表４】
【００７０】
【表５】
【００７１】
【表６】
【００７２】
【表７】
【００７３】
【表８】
【００７４】
【表９】
【００７５】
一般式(Ｉ)で示される実施例５０-８８の(以下の表３にグループ化する)化合物は、表に示す適当な試薬(II)および(III)から出発して、実施例５記載の合成方法に従って合成した。反応収率は、精製したが、再結晶化していない物質で算出した。実施例５０-８８の化合物の分析および分光分析データは表５にグループ化する。
【００７６】
【表１０】
【００７７】
【表１１】
【００７８】
【表１２】
【００７９】
【表１３】
【００８０】
【表１４】
【００８１】
(ａ)フタルイミド保護基は、９５％ＥtＯＨ/１,２-ジクロロエタン、各々９:１中のヒドラジン水和物で４時間還流し、ついで、３７％ＨＣlを（ｐＨ＝１まで）添加し、さらなる時間還流することによって除去した。
【００８２】
【表１５】
【００８３】
【表１６】
【００８４】
【表１７】
【００８５】
【表１８】
【００８６】
【表１９】
【００８７】
一般式(Ｉ)で示される実施例８９-９２の(以下の表４にグループ化した)化合物は、式(Ｉ)で示される他の化合物(すなわち、式Ｉｃで示される化合物)から出発し、(実施例８９、９０および９１の化合物については)実施例１０記載の、および(実施例９２の化合物については)実施例９記載の合成法に従って合成した。反応収率は、精製したが、再結晶化していない物質で算出した。実施例８９-９２の分析および分光分析データは表５にグループ化する。
【００８８】
【表２０】
【００８９】
【表２１】
【００９０】
【表２２】
【００９１】
【表２３】
【００９２】
【表２４】
【００９３】
【表２５】
【００９４】
【表２６】
【００９５】
【表２７】
【００９６】
【表２８】
【００９７】
【表２９】
【００９８】
【表３０】
【００９９】
【表３１】
【０１００】
【表３２】
【０１０１】
【表３３】
【０１０２】
実施例９３
(Ｒ,Ｓ)-Ｎ-[α-(メトキシカルボニル)ベンジル]-２-(ｐ-クロロフェニル)
キノリン-４-カルボキシアミド
窒素雰囲気下、乾燥ＴＨＦ５０ｍｌ中に、２-(ｐ-クロロフェニル)キノリン-４-カルボン酸２ｇ(７.０ミリモル)およびＮ-メチルモルホリン１.７ｍｌ(１５.４ミリモル)を溶解した。その溶液を-２０℃に冷却し、クロロギ酸イソブチル０.９１ｍｌ(７.０ミリモル)を添加した。２０分後に、乾燥ＴＨＦ３０ｍｌに溶解したメチル(Ｒ,Ｓ)フェニルグリシド酸塩酸塩２.１２ｇ(１０.５ミリモル)およびＮ-メチルモルホリン１.３ｍｌ(１１.９ミリモル)を添加し、その反応混合物を室温にて一晩撹拌した。
Ｈ２Ｏ５ｍｌを添加し、その反応混合物を真空下にて蒸発乾固させた。その残渣をＥｔ２Ｏに溶解し、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液で洗浄し、分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空下にて蒸発乾固させた。残渣油を２３０-４００メッシュのシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーに付し、ヘキサン/イソプロピルエーテル７：３の混合液で溶出して粗製生成物０.９ｇを得、これをｉＰｒＯ２／トルエンから３回再結晶させて標題化合物０.５ｇを得た。
Ｃ２５Ｈ１９ＣｌＮ２Ｏ３として
融点＝170-172℃
分子量＝430.90
元素分析：計算値Ｃ,69.72;Ｈ,4.45;Ｎ,6.50；
実測値Ｃ,69.82;Ｈ,4.47;Ｎ,6.48
Ｉ.Ｒ.(KBr)：3280;1740;1670;1635;1590;1530cm-1
300MHz １H NMR(DMSO-ｄ６):9.71(d,1H);8.32(d,2H);8.21(d,1H);8.13(d,1H);8.13(s,1H);7.85(dd,1H);7.67(dd,1H);7.63(d,2H);7.53(dd,2H);7.46-7.38(m,3H);5.79(d,1H);3.74(s,2H)
ＭＳ(ＥＩ；熱源200℃;70eV;200μA):430(M+.);371;266;238;203
【０１０３】
実施例９４
(Ｒ)-Ｎ-[α-(メトキシカルボニル)-４-メトキシベンジル]-２-フェニルキノリン-４-カルボキシアミド
乾燥アセトン３０ｍｌおよび乾燥ＤＭＦ２ｍｌに(Ｒ)-Ｎ-[α-(メトキシカルボニル)-４-ヒドロキシベンジル]-２-フェニルキノリン-４-カルボキシアミド(実施例８３の化合物)０.６２ｇ(１.５ミリモル)を溶解し；Ｋ２ＣＯ３０.１４ｇ(０.７５ミリモル)を添加して、その反応混合物を３０分間撹拌した。ヨウ化メチル０.０９３ｍｌ(１.５ミリモル)を室温にて添加し、その反応混合物を４０℃にて４時間加熱した。Ｋ２ＣＯ３０.１０４ｇ(０.７５ミリモル)およびヨウ化メチル０.０９３ｍｌ(１.５ミリモル)を再度添加し、その反応混合物をさらに６時間還流した。
その混合物を真空下にて蒸発乾固させ、ＥtＯＡcに溶解し、Ｈ２Ｏで洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した有機層を真空下にて蒸発乾固させた。その残渣をＥｔ２Ｏから再結晶化して、標題化合物０.４５ｇを得た。
Ｃ２６Ｈ２２Ｎ２Ｏ４として
融点＝160-162℃
分子量＝426.48
元素分析：計算値Ｃ,73.22;Ｈ,5.20;Ｎ,6.57
実測値Ｃ,73.01;Ｈ,5.20;Ｎ,6.48
Ｉ.Ｒ.(KBr)：3210;1750;1635;1625;1590;1530;1515cm-1
300MHz １H NMR(DMSO-ｄ６):9.65(d,1H);8.28(d,2H);8.21(d,1H);8.14(d,1H);8.10(s,1H);7.84(dd,1H);7.67(dd,1H);7.61-7.49(m,3H);7.44(d,2H);6.98(d,2H);4.70(d,1H);3.79(s,3H);3.76(s,3H)
ＭＳ(EI;熱源200℃；70eV;200μA）:426(M+.);367;232;204
【０１０４】
実施例９５
(Ｒ,Ｓ)-Ｎ-[α-(メトキシカルボニル)-α-(メチル)ベンジル]-Ｎ-メチル-２-フェニルキノリン-４-カルボキシアミド塩酸塩
窒素雰囲気下、乾燥ＤＭＦ１０ｍｌ中に、(Ｒ,Ｓ)-Ｎ-[α-(メトキシカルボニル)ベンジル]-２-フェニルキノリン-４-カルボキシアミド０.５０ｇ(１.３ミリモル)を溶解した。
その溶液を０℃に冷却し、ＮａＨ(６０％)０.０５２ｇ(１.３ミリモル)を添加し；０℃にて２０分後に、温度を室温まで上昇させ、ＭｅＩ０.０９ｍｌ(１.４ミリモル)を添加した。その反応混合物を室温にて一晩撹拌し、ついで、さらに
ＮａＨ(６０％)０.０５２ｇ(１.３ミリモル)およびＭｅＩ０.１ｍｌ(１.６ミリモル)を添加することによってその工程を繰り返した。
室温にて６時間後に、ＮＨ４Ｃｌの飽和溶液１０ｍｌを添加し、その反応混合物を真空下にて蒸発乾固させた。その残渣をＣＨ２Ｃｌ２中に溶解し、水で洗浄し；有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥して蒸発乾固させた。
残渣油を２３０-４００メッシュのシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーに付し、０.５％濃ＮＨ４ＯＨを含有するヘキサン／酢酸エチル３：２混合液で溶出して粗製生成物０.１８ｇを得、これをＥｔ２Ｏに溶解し、ＨＣｌ／Ｅｔ２Ｏで処理して標題化合物０.１５ｇを得た。
Ｃ２７Ｈ２４Ｎ２Ｏ３.ＨＣｌとして
分子量＝460.96
Ｉ.Ｒ.(KBr):1745;1640;1610cm-1
ＭＳ(EI;熱源200℃;70eV;200μA)：424(M+.);365;232;204
【０１０５】
実施例９６
(Ｒ,Ｓ)-Ｎ-[α-(メチルカルボニル)ベンジル]-２-フェニルキノリン-４-カルボキシアミド
窒素雰囲気下にて、塩化オキサリル０.２７ｍｌ(3.1ミリモル)を乾燥ＣＨ２Ｃｌ２２.３ｍｌに溶解した。
その溶液を-５５℃に冷却し、温度を-５０℃未満に維持しつつ、乾燥ＣＨ２Ｃｌ２０.７ｍｌに溶解したＤＭＳＯ０.２２ｍｌ(３.１ミリモル)を滴下した。その反応物を-５５℃にて７分間撹拌し、ついで、温度を-５０〜-５５℃に維持しつつ、乾燥ＣＨ２Ｃｌ２２５ｍｌに溶解した(Ｒ,Ｓ)-Ｎ-[α-(１-ヒドロキシエチル)ベンジル]-２-フェニルキノリン-４-カルボキシアミド(実施例１７の化合物)０.９７ｇ(２.５ミリモル)を添加した。
-５５℃にて３０分後に、-４０℃を超えることなく、ＴＥＡ１.９ｍｌ(１３.６ミリモル)を添加し、ついでその反応混合物を放置して室温とし、さらに１５分間撹拌した。
その反応物をＨ２Ｏ５ｍｌでクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し；有機層をＨ２Ｏ、２０％クエン酸、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液およびブラインで洗浄し；有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下にて蒸発乾固させた。
残渣油を２３０-４００メッシュシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーに付し、０.５％濃ＮＨ４ＯＨを含有するヘキサン／酢酸エチル７０：３０の混合液で溶出して粗製生成物０.６４ｇを得、これを温ｉ-Ｐｒ２Ｏ／ｉ-ＰｒＯＨ２：１でトリチュレートし、濾過し、洗浄し、乾燥して標題化合物０.５ｇを得た。
Ｃ２５Ｈ２０Ｎ２Ｏ２
融点＝160-161℃
分子量＝380.45
元素分析：計算値Ｃ,78.93;Ｈ,5.30;Ｎ,7.36；
実測値Ｃ,79.01;Ｈ,5.31;Ｎ,7.27
Ｉ.Ｒ.(KBr):3400;3265;1725;1660;1640;1592cm-1
300MHz １H NMR(DMSO-ｄ６):9.60(d,1H);8.29(d,2H);8.17(d,1H);8.14(d,1H);8.12(s,1H);7.82(dd,1H);7.65(dd,1H);7.61-7.51(m,5H);7.48-7.36(m,3H);2.19(s,3H)
ＭＳ(EI；熱源200℃；70eV；200μA):380(M+.);337;232;204
【０１０６】
実施例９７
(Ｒ,Ｓ)-Ｎ-[α-(２-ヒドロキシエチル)ベンジル]-２-フェニルキノリン-４-カルボキシアミド
窒素雰囲気下にて、(Ｒ,Ｓ)-Ｎ-[α-(メトキシカルボニルメチル)ベンジル]-２-フェニルキノリン-４-カルボキシアミド(実施例１５の化合物)０.７ｇ(１.７ミリモル)をｔ-ＢｕＯＨ５０ｍｌおよびＭｅＯＨ２ｍｌ中に溶解した。ＮａＢＨ４６０ｍｇ(１.６ミリモル)を沸騰溶液に１５分で添加した。その反応混合物を６時間還流し、ＮＨ４Ｃｌの飽和溶液５ｍｌでクエンチし、ついで真空下にて蒸発乾固させた。その残渣をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、ブラインで洗浄し；有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して蒸発乾固させた。
その粗製生成物を２３０-４００メッシュシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーに付し、０.５％濃ＮＨ４ＯＨを含有するＥｔ２Ｏで溶出し、ついでｉ-ＰｒＯＨから結晶化させて標題化合物０.１９ｇを得た。
Ｃ２５Ｈ２２Ｎ２Ｏ２として
融点＝167-169℃
分子量＝382.47
元素分析：計算値Ｃ,78.52;Ｈ,5.80;Ｎ,7.32;
実測値Ｃ,78.49;Ｈ,5.79;Ｎ,7.29
Ｉ.Ｒ.(KBr):3360;1650;1592cm-1
300MHz １H NMR(DMSO-ｄ６):9.30(d,1H);8.31(d,2H);8.13(d,1H);8.10(s,1H);8.03(d,1H);7.81(dd,1H);7.64-7.51(m,4H);7.46(d,2H);7.39(dd,2H);7.29(dd,1H);5.30(dt,1H);4.61(t,1H);3.61-3.41(m,2H);2.11-1.86(m,2H)
ＭＳ(EI;熱源200℃;70eV;200μA):382(M+.);337;232;204
【０１０７】
実施例９８
(Ｓ)-Ｎ-(α-エチルベンジル)-３-(２-ジメチルアミノエトキシ)-２-フェニルキノリン-４-カルボキシアミド塩酸塩
(Ｓ)-Ｎ-(α-エチルベンジル)-３-ヒドロキシ-２-フェニルキノリン-４-カルボキシアミド(実施例８５の化合物)０.６２ｇ(１.６ミリモル)を乾燥ＤＭＦ３０ｍｌに溶解した。塩化ジメチルアミノエチル塩酸塩０.５８ｇ(４.０ミリモル)およびＫ２ＣＯ３０.５６ｇ(４.０ミリモル)を添加し、その反応混合物を２０時間還流した。Ｋ２ＣＯ３を濾別し、その混合物を真空下にて蒸発乾固させ、ＡcＯＥtに溶解し、Ｈ２Ｏおよび２０％クエン酸で洗浄した。その水性層を２Ｎ ＮａＯＨでアルカリ性とし、ＥtＯＡcで抽出し；有機層をブラインで洗浄し、分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下にて蒸発乾固させた。
その残渣を２３０-４００メッシュシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーに付し、０.４％濃ＮＨ４ＯＨを含有するＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ９８：２で、ついで０.６％濃ＮＨ４ＯＨを含有するＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ８６：１０で溶出して粗製生成物８５ｍｇを得、これをＥtＯＡcに溶解し、ＨＣｌ／Ｅｔ２Ｏで処理して標題化合物７５ｍｇを得た。
Ｃ２９Ｈ３１Ｎ３Ｏ２.ＨＣｌとして
融点＝70℃(分解)
分子量＝490.05
Ｉ.Ｒ.(ヌジョール):3600;3100;1650;1550cm-1
300MHz １H NMR(DMSO-ｄ６):10.28(s br,1H);9.50(d,1H);8.10(d,1H);7.96(dd,2H);7.78(m,1H);7.67-7.61(m,2H);7.61-7.51(m,3H);7.49-7.39(m,4H);7.33(dd,1H);5.08(dt,1H);3.90(t,2H);2.96(dt,2H);2.49(s,6H);1.85(m,2H);0.97(t,3H)
ＭＳ(FAB POS,チオグリセリンマトリックス,Xeガス,8keV,熱源50℃):454(MH+)
【０１０８】
実施例９９
(Ｓ)-Ｎ-(α-エチルベンジル)-３-アセチルアミノ-２-フェニルキノリン-４-カルボキシアミド
(Ｓ)-Ｎ-(α-エチルベンジル)-３-アミノ-２-フェニルキノリン-４-カルボキシアミド(実施例６９の化合物)０.４０ｇ(１.０５ミリモル)を、無水酢酸２５ｍｌ中、７０℃にて１時間、ついで１００℃にて３時間加熱した。
ついで、その反応混合物を真空下にて蒸発乾固させ、その残渣をＥtＯＡcに溶解し；その溶液を水、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して真空下にて蒸発乾固させた。
その粗製生成物(０.３９ｇ)をシリカゲル・フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、ヘキサン／ＥtＯＡc／濃ＮＨ４ＯＨ、各々、７０：３０：０.５の混合液で溶出して、純粋化合物０.２ｇを得、これをアセトンから再結晶化させて標題化合物０.１４ｇを得た。
Ｃ２７Ｈ２５Ｎ３Ｏ２として
融点＝268-269℃
分子量＝423.52
元素分析：計算値Ｃ,76.57;Ｈ,5.95;Ｎ,9.92；
実測値Ｃ,76.38;Ｈ,5.98;Ｎ,9.90
Ｉ.Ｒ.(KBr):3230;1670;1640;1555;1525cm-1
300MHz １H NMR(DMSO-ｄ６):9.65(s,1H);9.05(d,1H);8.10(d,1H);7.80(t,1H);7.70-7.50(m,4H);7.45-7.20(m,8H);5.08(dt,1H);1.85(m,2H);1.60(s,3H);0.97(t,3H)
ＭＳ(EI;熱源200℃;70eV;200μA):423(M+.);381;334;289;261;247;218
【０１０９】
実施例１００
(-)-(Ｓ)-Ｎ-(α-エチルベンジル)-３-(３-ジメチルアミノプロポキシ)-２-フェニルキノリン-４-カルボキシアミド塩酸塩
(-)-(Ｓ)-Ｎ-(α-エチルベンジル)-３-ヒドロキシ-２-フェニルキノリン-４-カルボキシアミド(実施例８５の化合物)１.２ｇ(３.１ミリモル)を乾燥ＴＨＦ
１５ｍｌに溶解した。Ｅｔ２Ｏ １０ｍｌに溶解した塩化 ３-ジメチルアミノプロピル１.０ｇ(８.２ミリモル)、Ｋ２ＣＯ３１.３ｇ(９.４ミリモル)およびＫＩ ０.１６ｇを添加し、その反応混合物を室温にて３０分間撹拌し、ついで２時間還流した。さらに、各時点でＥｔ２Ｏ １０ｍｌに溶解した０.７７ｇ(６.３ミリモル)、１.０ｇ(８.２ミリモル)、０.６ｇ(４.９ミリモル)およびさらなる０.６ｇ(４.９ミリモル)の塩化 ３-ジメチルアミノプロピルおよび幾分かのＫＩを１２時間毎に添加し、その反応物を還流した。
Ｋ２ＣＯ３を濾別し、その混合物を真空下にて蒸発乾固させ、ＥtＯＡcに溶解し、Ｈ２Ｏおよび２０％クエン酸で洗浄した。その水性層を２Ｎ ＮａＯＨでアルカリ性とし、ＥtＯＡcで抽出し；有機層をブラインで洗浄し、分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下にて蒸発乾固させた。
その残渣を２３０-４００メッシュシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーに付し、０.５％濃ＮＨ４ＯＨを含有するＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ９５：５で溶出して粗製生成物０.９ｇを得、これをＥtＯＡcに溶解し、ＨＣｌ／Ｅｔ２Ｏで処理して標題化合物０.６２ｇを得た。
Ｃ３０Ｈ３３Ｎ３Ｏ２.ＨＣｌとして
融点＝108℃(分解)
分子量＝504.08
[α]Ｄ２０＝-16.0(c＝0.5、MeOH)
Ｉ.Ｒ.(KBr):3400;3080;1655;1545cm-1
300MHz １H NMR(DMSO-ｄ６):δ10.55(s br,1H);9.35(d,1H);8.09(d,1H);7.92(dd,2H);7.76(ddd,1H);7.65-7.51(m,5H);7.48-7.40(m,4H);7.31(dd,1H);5.10(dt,1H);3.72-3.62(m,2H);2.75-2.60(m,2H);2.58(d,3H);2.56(d,3H);1.90-1.67(m,4H);1.00(t,3H)
ＭＳ(EI;熱源180℃;70V;200mA):467(M+.);466;395;58
【０１１０】
実施例１０１
(-)-(Ｓ)-Ｎ-(α-エチルベンジル)-３-[２-(１-フタロイル)エトキシ]-２-フェニルキノリン-４-カルボキシアミド塩酸塩
(-)-(Ｓ)-Ｎ-(α-エチルベンジル)-３-ヒドロキシ-２-フェニルキノリン-４-カルボキシアミド(実施例８５の化合物)１.９ｇ(５.０ミリモル)を乾燥ＴＨＦ２０ｍｌに溶解した。ＴＨＦ１５ｍｌに溶解した臭化 ２-フタルイミドエチル３.８ｇ(１４.９ミリモル)、Ｋ２ＣＯ３ ２.０ｇ(１４.５ミリモル)およびＫＩ ０.２５ｇを添加し、その反応混合物を室温にて２.５時間撹拌し、ついで２時間還流した。臭化２-フタルイミドエチル１.９ｇ(７.４ミリモル)および幾分かのＫＩを添加し、その反応物をさらに３.５時間還流した。
臭化２-フタルイミドエチル０.５ｇ(２.０ミリモル)および幾分かのＫＩを再度添加し、その混合物を５時間還流した。
Ｋ２ＣＯ３を濾別し、その混合物を真空下にて蒸発乾固させ、ＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、Ｈ２Ｏで洗浄した。その有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下にて蒸発乾固させた。
その残渣を２３０-４００メッシュシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーに付し、０.５％濃ＮＨ４ＯＨを含有するヘキサン／ＥtＯＡc８０：２０、ついで０.５％濃ＮＨ４ＯＨを含有するヘキサン／ＥtＯＡc６０：４０で溶出して精製生成物２.６ｇを得、これをｉＰｒ２Ｏでトリチュレートして標題化合物２.５ｇを得た。
Ｃ３５Ｈ２９Ｎ３Ｏ４として
融点＝172-175℃
分子量＝555.64
[α]Ｄ２０＝-16.3(c＝0.5,MeOH)
Ｉ.Ｒ.(KBr):3280;3060;2960;1780;1715;1660;1530cm-1
300MHz １H NMR(DMSO-ｄ６):δ9.27(d,1H);8.03(d,1H);7.92-7.84(m,4H);7.78-7.69(m,3H);7.60-7.53(m,2H);7.46-7.38(m,4H);7.27(dd,1H);7.13-7.04(m,3H);4.96(dt,1H);3.92-3.78(m,2H);3.72-3.55(m,2H);1.78(dq,2H);0.93(t,3H)
ＭＳ(EI;熱源180℃;70V;200mA):555(M+.),526,421,174
【０１１１】
実施例１０２
(-)-(Ｓ)-Ｎ-(α-エチルベンジル)-３-(２-アミノエトキシ)-２-フェニルキノリン-４-カルボキシアミド塩酸塩
(-)-(Ｓ)-Ｎ-(α-エチルベンジル)-３-[２-(１-フタロイル)エトキシ]-２-フェニルキノリン-４-カルボキシアミド塩酸塩(実施例１０１の化合物)２.２ｇ(３.９ミリモル)を９６％ＥｔＯＨ１５０ｍｌに溶解し、ヒドラジン水和物０.３８ｍｌ(７.８ミリモル)をその煮沸溶液に添加し、ついでそれを４時間還流した。 さらに、０.４ｍｌ(８.２ミリモル)、０.２ｍｌ(４.１ミリモル)、０.２ｍｌ(４.１ミリモル)、０.４ｍｌ(８.２ミリモル)および０.４ｍｌ(８.２ミリモル)のヒドラジン水和物を１２時間毎に添加し、その反応混合物を還流し続けた。
ついで、その反応混合物を真空下にて蒸発乾固させ、Ｈ２Ｏ ２０ｍｌに溶解し、冷却し、濃ＨＣｌ１０ｍｌで酸性化した。
その混合物を１時間煮沸し、冷却し；フタルヒドラジドを濾別した。水性層をＥtＯＡcで洗浄し、ついで２Ｎ ＮａＯＨでアルカリ性とし、ＥtＯＡcで抽出し；有機層をブラインで洗浄し、分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下にて蒸発乾固させた。
その残渣を２３０-４００メッシュシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーに付し、１.２％濃ＮＨ４ＯＨを含有するＥtＯＡc／ＭｅＯＨ９６：４で溶出して精製生成物を得、これをＥtＯＡcに溶解し、ＨＣｌ／Ｅｔ２Ｏで処理して、標題化合物１.２ｇを得た。
Ｃ２７Ｈ２７Ｎ３Ｏ２.ＨＣｌとして
融点＝119℃(分解)
分子量＝462.00
[α]Ｄ２０＝-19.4(c＝0.5，MeOH)
Ｉ.Ｒ.(KBr):3400;3080;1640;1545cm-1
300MHz １H NMR(DMSO-ｄ６):δ9.45(d,1H);8.09(d,1H);8.00(dd,1H);7.94(s br,3H);7.76(ddd,1H);7.65-7.51(m,4H);7.48-7.40(m,3H);7.31(dd,1H);5.09(dt,1H);3.83(t,2H);2.72(m,2H);1.93-1.80(m,2H);0.99(t,3H)
ＭＳ(FAB POS,チオグリセリンマトリックス;Xeガス,8keV；熱源50℃):426(MH+)
【０１１２】
実施例１０３
(+)-(Ｓ)-Ｎ-(α-エチルベンジル)-３-[２-(１-ピロリジニル)エトキシ]-２-フェニルキノリン-４-カルボキシアミド塩酸塩
(-)-(Ｓ)-Ｎ-(α-エチルベンジル)-３-ヒドロキシ-２-フェニルキノリン-４-カルボキシアミド(実施例８５の化合物)２.０ｇ(５.２ミリモル)を乾燥ＴＨＦ２５ｍｌに溶解した。塩化２-ピロリジノエチル１.０ｇ(７.５ミリモル)およびＫ２ＣＯ３２.２ｇ(１５.９ミリモル)を添加し、その反応混合物を室温にて３０分間撹拌し、ついで還流し；塩化２-ピロリジノエチル１.１ｇ(８.２ミリモル)を煮沸溶液に添加し、これを一晩還流した。
Ｋ２ＣＯ３を濾別し、その混合物を真空下にて蒸発乾固させ、ＥtＯＡcに溶解し、Ｈ２Ｏおよび２０％クエン酸で洗浄した。その水性層を２Ｎ ＮａＯＨでアルカリ性とし、ＥtＯＡcで抽出し；有機層をブラインで洗浄し、分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下にて蒸発乾固させた。
残渣を２３０-４００メッシュシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーに付し、０.５％濃ＮＨ４ＯＨを含有するＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ９７：３で溶出して精製生成物１.８ｇを得、これをＥtＯＡcに溶解し、ＨＣｌ／Ｅｔ２Ｏで処理して標題化合物２.０ｇを得た。
Ｃ３１Ｈ３３Ｎ３Ｏ２.ＨＣｌとして
融点＝110-115℃(分解)
分子量＝516.08
[α]Ｄ２０＝+4.5(c＝0.5,MeOH)
Ｉ.Ｒ.(KBr):3400;3080;1655;1545cm-1
300MHz １H NMR(DMSO-ｄ６):δ10.50(s br,1H);9.50(d,1H);8.10(d,1H);7.96(dd,2H);7.78(ddd,1H);7.68-7.30(m,10H);5.10(dt,1H);3.90(m,2H);3.20(m,2H);3.00(m,2H);2.65(m,2H);1.95-1.65(m,6H);1.94(t,3H)
ＭＳ(EI;熱源180℃;70V;200mA):479(M+.);478;383;97;84
【０１１３】
実施例１０４
(-)-(Ｓ)-Ｎ-(α-エチルベンジル)-３-(ジメチルアミノアセチルアミノ)-２-フェニルキノリン-４-カルボキシアミド
窒素雰囲気下にて、(-)-(Ｓ)-Ｎ-(α-エチルベンジル)-３-アミノ-２-フェニルキノリン-４-カルボキシアミド(実施例６９の化合物)１.１ｇ(２.８ミリモル)を温トルエン１０ｍｌに溶解した。トルエン５ｍｌに溶解した無水クロロ酢酸０.９６ｇ(５.６ミリモル)を滴下し、その溶液を１時間還流した。
その反応混合物を真空下にて蒸発乾固させ、ＣＨ２Ｃｌ２１０ｍｌに懸濁し、氷冷２８％Ｍｅ２ＮＨ／ＥｔＯＨ５ｍｌに滴下した。
その溶液を室温にて一晩撹拌し、ついで２８％Ｍｅ２ＮＨ／ＥｔＯＨ１５ｍｌを添加し、その反応混合物をパール装置中、６０℃にて加熱した。
その混合物を真空下にて蒸発乾固させ、２０％クエン酸に溶解し、ＥtＯＡcで洗浄した。水性層を２Ｎ ＮａＯＨで塩基性化し、ＥtＯＡcで抽出し；有機層をブラインで洗浄し、分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下にて蒸発乾固させて粗製生成物１.４ｇを得た。
この生成物を温ｉ-Ｐｒ２Ｏでトリチュレートして標題化合物０.８６ｇを得た。
Ｃ２９Ｈ３０Ｎ４Ｏ２として
融点＝189-191℃
分子量＝466.59
[α]Ｄ２０＝-63.1(ｃ＝0.5,MeOH)
Ｉ.Ｒ.(KBr):3230;3180;1670;1630;1540cm-1
300MHz １H NMR(DMSO-ｄ６):δ9.41(s,1H);8.97(d,1H);8.08(d,1H);7.81(dd,1H);7.70-7.59(m,4H);7.49-7.26(m,8H);5.00(dt,1H);2.55(s,2H);1.97(s,3H);1.90-1.65(m,2H);0.93(t,3H)
ＭＳ(EI;熱源180℃;70V;200mA):466(M+);331;58
【０１１４】
実施例１０５
Ｎ-(α,α-ジメチルベンジル)-３-ヒドロキシ-２-フェニルキノリン-４-カルボキシアミド
窒素雰囲気下にて、３-ヒドロキシ-２-フェニルキノリン-４-カルボン酸２.０ｇ(７.５ミリモル)を、乾燥ＴＨＦ７０ｍｌおよびＣＨ３ＣＮ３０ｍｌに溶解した。 クミルアミン１.０２ｇ(７.５ミリモル)およびＮ-ヒドロキシベンゾトリアゾール(ＨＯＢＴ)１.１２ｇ(８.３ミリモル)を添加し、その反応混合物を-１０℃にて冷却した。
ＣＨ２Ｃｌ２２０ｍｌに溶解したＤＣＣ１.７１ｇ(８.３ミリモル)を滴下し、その溶液を-５℃-０℃にて２時間、ついで室温にて一晩維持した。沈殿したジクロロヘキシル尿素を濾別し、その溶液を真空下にて蒸発乾固した。その残渣をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、Ｈ２Ｏ、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、５％クエン酸、飽和ＮａＨＣＯ３溶液およびブラインで洗浄した。
有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下にて蒸発乾固させ；その残渣をＣＨ２Ｃｌ２２０ｍｌに溶解し、一晩放置した。さらに幾分かのジシクロヘキシル尿素が沈殿し、これを濾別した。その溶液を真空下にて蒸発乾固させて、粗製生成物１.４ｇを得、これを、２３０-４００メッシュシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーに付し、最初にヘキサン／ＥtＯＡc ９／１で、ついでヘキサン／ＥtＯＡc ８／２で溶出して精製生成物０.４ｇを得、これをｉ-ＰｒＯＨから２回再結晶化させて標題化合物０.１５ｇを得た。
Ｃ２５Ｈ２２Ｎ２Ｏ２として
融点＝166-169℃(分解)
分子量＝382.47
Ｉ.Ｒ.(ヌジョール):3200;1650;1580;1535cm-1
300MHz １H NMR(DMSO-ｄ６):δ9.56(s,1H);8.92(s br,1H);8.00-7.94(m,3H);7.76(d br,1H);7.63-7.45(m,7H);7.36(dd,2H);7.24(dd,1H);1.72(s,6H)
ＭＳ(EI;熱源180℃;70V;200mA):382(M+.);264;247;219;119
【０１１５】
実施例１０６
Ｎ-(α,α-ジメチルベンジル)-３-アミノ-２-フェニルキノリン-４-カルボキシアミド
窒素雰囲気下にて、３-アミノ-２-フェニルキノリン-４-カルボン酸２.０ｇ(７.６ミリモル)を乾燥ＴＨＦ７０ｍｌおよびＣＨ３ＣＮ３０ｍｌに溶解した。クミルアミン１.０２ｇ(７.６ミリモル)およびＮ-ヒドロキシベンゾトリアゾール(ＨＯＢＴ)１.１２ｇ(８.３ミリモル)を添加し、その反応混合物を-１０℃にて冷却した。
ＣＨ２Ｃｌ２２０ｍｌに溶解したＤＣＣ１.７２ｇ(８.３ミリモル)を滴下し、その溶液を-５℃-０℃にて２時間、ついで室温にて一晩維持した。沈殿したジシクロヘキシル尿素を濾別し、その溶液を真空下にて蒸発乾固させた。残渣をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、Ｈ２Ｏ、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、５％クエン酸、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄した。
有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下にて蒸発乾固させ；その残渣をＣＨ２Ｃｌ２２０ｍｌに溶解し、一晩放置した。さらに幾分かのジシクロヘキシル尿素が沈殿し、これを濾別した。
その溶液を真空下にて蒸発乾固させて、粗製生成物２.０ｇを得、これを２３０-４００メッシュシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーに付し、１％濃ＮＨ４ＯＨを含有するヘキサン／ＥtＯＡc ６／４で溶出して精製生成物０.９ｇを得、これをヘキサン/ＥtＯＡc １/１、ついでｉ-ＰｒＯＨから再結晶化させて標題化合物０.４５ｇを得た。
Ｃ２５Ｈ２３Ｎ３Ｏとして
融点＝166-168℃
分子量＝381.48
Ｉ.Ｒ.(ヌジョール):3460;3360;3220;1667;1605;1527cm-1
300MHz １H NMR(DMSO-ｄ６):δ9.05(s,1H);7.87(dd,1H);7.74-7.68(m,3H);7.60-7.42(m,7H);7.37(dd,2H);7.24(dd,1H);4.74(s,2H);1.71(s,6H)
ＭＳ(EI；熱源180℃;70V;200mA):381(M+.);263;218;119
【０１１６】
実施例１０７
(-)-(Ｓ)-Ｎ-(α-エチルベンジル)-５-メチル-２-フェニルキノリン-４-カルボキシアミド
窒素雰囲気下にて、５-メチル-２-フェニルキノリン-４-カルボン酸０.８０ｇ(３.０４ミリモル)を乾燥ＴＨＦ３０ｍｌおよびＣＨ３ＣＮ１２ｍｌに溶解した。
(Ｓ)-(-)-α-エチルベンジルアミン０.４３ｇ(３.２０ミリモル)およびＮ-ヒドロキシべンゾトリアゾール(ＨＯＢＴ)０.７８ｇ(５.７８ミリモル)を添加し、その反応混合物を-１０℃にて冷却した。
ＣＨ２Ｃｌ２５ｍｌに溶解したＤＣＣ０.６９ｇ(３.３４ミリモル)を滴下し、その溶液を-５℃-０℃にて２時間、ついで室温にて一晩維持した。沈殿したジシクロヘキシル尿素を濾別し、その溶液を真空下にて蒸発乾固させた。残渣をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、Ｈ２Ｏ、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、５％クエン酸、飽和ＮａＨＣＯ３溶液およびブラインで洗浄した。
有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下にて蒸発乾固させ；その残渣をＣＨ２Ｃｌ２１０ｍｌに溶解し、一晩放置した。さらに幾分かのジシクロヘキシル尿素が沈殿し、これを濾別した。その溶液を真空下にて蒸発乾固させ、粗製生成物１.１５ｇを得、これを２３０-４００メッシュシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーに付し、０.５％濃ＮＨ４ＯＨを含有するヘキサン/ＥtＯＡc ６/２で溶出して精製生成物０.４７ｇを得、これを数滴のＥtＯＡcを含有するｉ-Ｐｒ２Ｏから再結晶化させて標題化合物０.３６ｇを白色粉末として得た。
Ｃ２６Ｈ２４Ｎ２Ｏとして
融点＝189-192℃
分子量＝380.49
[α]Ｄ２０＝-3.8(c＝0.5,MeOH)
Ｉ.Ｒ.(KBr):3280;3070;3020;1635;1545cm-1
300MHz １H NMR(DMSO-ｄ６):δ9.20(d,1H);8.23(d,2H);7.93(d,1H);7.78(s,1H);7.20-7.70(m,10H);5.00(dt,1H);2.38(s ブロード,3H);1.70-1.90(m,2H);0.95(t,3H)
ＭＳ(EI;熱源180℃;70V;200mA):380(M+.);246;218
【０１１７】
実施例１０８
(Ｒ,Ｓ)-Ｎ-[α-(１-ヒドロキシエチル)ベンジル]-３-メチル-２-フェニルキノリン-４-カルボキシアミド
乾燥ＣＨ２Ｃｌ２およびＣＨ３ＣＮの１：１混合液１５０ｍｌ中の粗製塩化 ３-メチル-２-フェニルキノリン-４-カルボニル１１.０８ｇ(３９.３３ミリモル)、１-フェニル-２-ヒドロキシプロピルアミン４.８７ｇ(３２.２０ミリモル)およびＴＥＡ１０.３３ｍｌ(７４.１４ミリモル)から出発して、実施例１記載と同様に調製した。
沈殿したＴＥＡ塩酸塩を濾別し、濾液を真空下にて蒸発乾固させ；その残渣をＣＨ２Ｃｌ２(１００ｍｌ)に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、２０％クエン酸およびブラインで洗浄した。有機溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下にて蒸発乾固させて油性物１３.２３ｇを得、これをｉ-ＰｒＯＨ６ｍｌを含有するｉ-ＰｒＯ２(１００ｍｌ)から結晶化させて標題化合物９.１４ｇを灰色がかった固形物として得た。
Ｃ２６Ｈ２４Ｎ２Ｏ２
融点＝163-165℃
分子量＝396.49
Ｉ.Ｒ.(ヌジョール)：3400;3260;1635;1580cm-1
【０１１８】
実施例１０９
(Ｒ,Ｓ)-Ｎ-[α-(メチルカルボニル)ベンジル]-３-メチル-２-フェニルキノリン-４-カルボキシアミド
乾燥ＣＨ２Ｃｌ２２３０ｍｌ中の塩化オキサリル３.２５ｇ(２５.６０ミリモル)、ＤＭＳＯ３.８８ｇ(４９.６６ミリモル)、(Ｒ,Ｓ)-Ｎ-[α-(１-ヒドロキシエチル)ベンジル]-３-メチル-２-フェニルキノリン-４-カルボキシアミド(実施例１０８の化合物)８.２ｇ(２０.６８ミリモル)およびＴＥＡ１５.７２ｍｌ(１１２.７６ミリモル)から出発して、実施例９６記載と同様に調製した。
その反応物をＨ２Ｏ４０ｍｌでクエンチし、その有機層を分離し、２０％クエン酸、飽和ＮａＨＣＯ３溶液およびブラインで洗浄した。有機溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下にて蒸発乾固させて粗製標題化合物９.４ｇを油性物として得る。この残渣油性物を２３０-４００メッシュシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーに付し、１％濃ＮＨ４ＯＨを含有するヘキサン／酢酸エチル７０：３０の混合液で溶出して精製生成物７.７ｇを得、これをＥtＯＡc／ヘキサン各々１：３の混合液から結晶化させて純粋な標題化合物６.０ｇを得た。
Ｃ２６Ｈ２２Ｎ２Ｏ２として
融点＝156-158℃
分子量＝394.48
Ｉ.Ｒ.(ヌジョール):3270;3180;1735;1725;1660;1630;1527;1460cm-1
300MHz １H NMR(DMSO-ｄ６):δ9.53(d,1H);8.01(d,1H);7.73(dd,1H);7.62-7.35(m,12H);5.97(d,1H);2.30(s br,3H);2.18(s,3H)
ＭＳ(EI;熱源180℃;70V;200mA):394(M+.);352;351;246;218;217
【０１１９】
実施例１１０
(Ｒ,Ｓ)-Ｎ-[α-(エチル)-４-ピリジルメチル]-２-フェニルキノリン-４-カルボキシアミド
窒素雰囲気下にて、２-フェニルキノリン-４-カルボン酸４.１２ｇ(１６.５２ミリモル)を乾燥ＣＨ２Ｃｌ２４０ｍｌおよびＴＨＦ３０ｍｌに溶解した。１-(４-ピリジル)-ｎ-プロピルアミン１.５０ｇ(１１.０１ミリモル)およびＮ-ヒドロキシベンゾトリアゾール(ＨＯＢＴ)２.２３ｇ(１６.５２ミリモル)を添加し、その反応混合物を０℃に冷却した。乾燥ＣＨ２Ｃｌ２２６ｍｌに溶解したＤＣＣ３.４１ｇ(１６.５２ミリモル)を滴下し、その溶液を０℃にて２時間維持し、ついで室温にて３６時間撹拌した。沈殿したジシクロヘキシル尿素を濾別し、溶液を真空下にて蒸発乾固させた。その残渣をＣＨ２Ｃｌ２１００ｍｌに溶解し、Ｈ２Ｏ、１０％Ｋ２ＣＯ３、５％クエン酸およびブラインで洗浄した。
有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下にて蒸発乾固させ；その残渣をＣＨ２Ｃｌ２３０ｍｌに溶解し、一晩放置した。さらに幾分かのジシクロヘキシル尿素が沈殿し、それを濾別した。溶液を真空下にて蒸発乾固させて粗製生成物３.５ｇを得、これをｉ-ＰｒＯＨから３回再結晶化させて標題化合物０.９１ｇを得た。
Ｃ２４Ｈ２１Ｎ３Ｏとして
融点＝218-219℃
分子量＝367.45
Ｉ.Ｒ.(KBr):3260;3060;1648;1595;1545;1350cm-1
300MHz １H NMR(DMSO-ｄ６):δ9.33(d,1H);8.58(d,2H);8.33(dd,2H);8.15(d,1H);8.14(s,1H);8.03(d,1H);7.82(dd,1H);7.66-7.52(m,4H);7.47(d,2H);5.05(dt,1H);1.85(dq,2H);1.00(t,3H)
ＭＳ(EI;熱源180℃;70V;200mA):367(M+.);338;232;204
【０１２０】
実施例１１１
(Ｒ,Ｓ)-Ｎ-[α-(エチル)-２-チエニルメチル]-２-フェニルキノリン-４-カルボキシアミド
窒素雰囲気下にて、１-(２-チエニル)-ｎ-プロピルアミン塩酸塩１.４０ｇ(８.００ミリモル)およびＴＥＡ２.４５ｍｌ(１７.６０ミリモル)を乾燥ＣＨ２Ｃｌ２５０ｍｌおよびＣＨ３ＣＮ３０ｍｌに溶解した。
２-フェニルキノリン-４-カルボン酸２.０ｇ(８.００ミリモル)およびＮ-ヒドロキシベンゾトリアゾール(ＨＯＢＴ)１.３０ｇ(９.６０ミリモル)を添加した。乾燥ＣＨ２Ｃｌ２３０ｍｌに溶解したＤＣＣ２.４８ｇ(１２.００ミリモル)を滴下し、その溶液を室温にて３６時間撹拌した。
１０％ＨＣｌ５０ｍｌを添加し、その溶液をさらに２時間撹拌した。沈殿したジシクロヘキシル尿素を濾別し、有機層を１０％クエン酸および１０％Ｋ２ＣＯ３で洗浄した。
有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下にて蒸発乾固させた。粗製生成物を２３０-４００メッシュシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーに付し、ヘキサン／ＥtＯＡc／ＣＨ２Ｃｌ２ ８０:１５:０.５の混合液で溶出して黄色油性物２.０ｇを得、これをトルエン／ヘキサンの混合液から結晶化させて純粋な標題化合物０.９ｇを白色結晶物として得た。
Ｃ２３Ｈ２０Ｎ２ＯＳとして
融点＝134-137℃
分子量＝372.49
Ｉ.Ｒ.(KBr):3230;3060;1630;1590;1545cm-1
300MHz １H NMR(DMSO-ｄ６):δ9.33(d,1H);8.30(dd,2H);8.15(d,1H);8.13(d,1H);8.08(s,1H);7.84(ddd,1H);7.68-7.51(m,4H);7.44(dd,1H);7.11(d,1H);7.02(dd,1H);5.33(dt,1H);2.10-1.88(m,2H);1.05(t,3H)
ＭＳ(EI;熱源180℃;70V;200mA):372(M+.);343;232;204
【０１２１】
実施例１１２
(+)-(Ｓ)-Ｎ-(α-エチルベンジル)-３-ジメチルアミノメチル-２-フェニルキノリン-４-カルボキシアミド塩酸塩
３-メチル-２-フェニルキノリン-４-カルボン酸５.６０ｇ(２１.２７ミリモル)をジクロロエタン１００ｍｌに溶解した。
Ｎ-ブロモスクシンイミド７.６０ｇ(４２.５０ミリモル)および過酸化ジベンゾイル０.５２ｇ(２.００ミリモル)を添加し、その溶液を２４時間還流した。その反応混合物を真空下にて蒸発乾固させ、３３％Ｍｅ２ＮＨ／ＥｔＯＨ １００ｍｌに懸濁し、室温にて一晩撹拌した。その溶液を真空下にて蒸発乾固させ、２０％Ｋ２ＣＯ３５０ｍｌに溶解し、再度、真空下にて蒸発乾固させた。水５０ｍｌを添加し、その残渣および溶液を３７％ＨＣｌで酸性化し、真空下にて蒸発乾固させた。
その粗製残渣およびＴＥＡ１０.８ｍｌ(７７.２０ミリモル)をＣＨ２Ｃｌ２５０ｍｌ、ＴＨＦ５０ｍｌおよびＣＨ３ＣＮ１００ｍｌに溶解した。(Ｓ)-(-)-α-エチルベンジルアミン３.００ｇ(２２.２０ミリモル)、Ｎ-ヒドロキシベンゾトリアゾール(ＨＯＢＴ)０.７８ｇ(５.７８ミリモル)およびＤＣＣ１１.９ｇ(５７.９０ミリモル)を添加し、その溶液を室温にて一晩撹拌した。
沈殿したジシクロヘキシル尿素を濾別し、有機層を真空下にて蒸発乾固させた。
その茶色油性物残渣をＣＨ２Ｃｌ２１００ｍｌに溶解し、沈殿物を濾別した。濾液を４０％クエン酸で３回抽出した。固形Ｋ２ＣＯ３で塩基性化した水性層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し；有機溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下にて蒸発乾固させて茶色油性物１０ｇを得た。
粗製生成物を２３０-４００メッシュシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーに付し、ｉ-Ｐｒ２Ｏ／ＣＨ２Ｃｌ２ ９：１の混合液で溶出して白色固形物２.５ｇを得、これをトルエンに溶解して一晩放置した。
ＤＣＵ沈殿を濾過し、その溶液をエタノールを含有するＨＣｌで処理し、真空下にて蒸発乾固させた。その粗製生成物をトルエン／ＥｔＯＨの混合液から再結晶化させて純粋な標題化合物０.７ｇを無色結晶物として得た。
Ｃ２８Ｈ２９Ｎ３Ｏ.ＨＣｌとして
融点＝１６４-１６７℃
分子量＝460.02
[α]Ｄ２０＝＋25.3(c＝1,MeOH)
Ｉ.Ｒ.(KBr)：3440;3150;3020;3560;1650;1540cm-1
300MHz １H NMR(DMSO-ｄ６,353K):δ9.70(s br,1H)；8.10(d,1H)；7.85(dd,1H);7.80(s br,1H);7.70-7.10(m,12H);5.15(dt,1H);4.38-4.20(m,2H);2.30(s,3H);2.22(s,6H);2.10-1.82(m,2H);1.00(t,3H)
ＭＳ(EI;熱源180℃;70V;200mA):423(M+.),380,288
【０１２２】
実施例１１３
(Ｓ)-Ｎ-(α-エチルベンジル)-３-メチル-７-メトキシ-２-フェニルキノリン-４-カルボキシアミド
乾燥ＣＨ２Ｃｌ２２４ｍｌおよびＤＭＦ１ｍｌに入れて溶解を補助した、粗製塩化 ３-メチル-７-メトキシ-２-フェニルキノリン-４-カルボニル１.２７ｇ(４.０９ミリモル)、(Ｓ)-(-)-α-エチルベンジルアミン０.５５ｇ(４.０９ミリモル)およびＴＥＡ１.７１ｍｌ(１２.２７ミリモル)から出発して実施例１記載と同様にして調製した。その反応混合物を室温にて１２時間撹拌した。
真空下にて濃縮乾固させた後、その残渣をＣＨ２Ｃｌ２(３０ｍｌ)に溶解し、１０％ＮａＨＣＯ３、５％クエン酸およびブラインで洗浄した。その有機溶液をＮa２ＳＯ４で乾燥し、真空下にて蒸発乾固させ、粗製生成物１.８７ｇを得、これを２３０-４００メッシュシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーに付して、ヘキサン／ＥtＯＡc７０：３０の混合液で溶出して黄色油性物０.３５０ｇを得た。
Ｃ２７Ｈ２６Ｎ２Ｏ２として
分子量＝410.51
Ｉ.Ｒ.(KBr):3240;2965;2930;1635;1535;1220cm-1
【０１２３】
実施例１１４
(Ｓ)-Ｎ-(α-エチルベンジル)-３-アミノ-５-メチル-２-フェニルキノリン-
４-カルボキシアミド
窒素雰囲気下にて、３-アミノ-５-メチル-２-フェニルキノリン-４-カルボン酸０.７５ｇ(２.６４ミリモル)を乾燥ＴＨＦ３０ｍｌおよびＣＨ３ＣＮ１０ｍｌに溶解した。
(Ｓ)-(-)-α-エチルベンジルアミン０.３８ｇ(２.８３ミリモル)およびＮ-ヒドロキシベンゾトリアゾール(ＨＯＢＴ)０.６９ｇ(５.１８ミリモル)を添加し、その反応混合物を-１０℃に冷却した。
ＣＨ２Ｃｌ２５ｍｌに溶解したＤＣＣ０.６１ｇ(２.９７ミリモル)を滴下し、その溶液を-５℃-０℃に２時間維持し、５０℃にて４時間加熱し、ついで室温にて一晩放置した。
沈殿したジシクロヘキシル尿素を濾別し、その溶液を真空下にて蒸発乾固させた。その残渣をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、Ｈ２Ｏ、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、５％クエン酸、飽和ＮａＨＣＯ３溶液およびブラインで洗浄した。
有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下にて蒸発乾固させ；その残渣をＣＨ２Ｃｌ２１０ｍｌに溶解し、一晩放置した。さらに幾分かのジシクロヘキシル尿素が沈殿し、これを濾別した。溶液を真空下にて蒸発乾固させて粗製生成物０.８６ｇを得、これを２３０-４００メッシュシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーに付し、ＣＨ２Ｃｌ２/ＭｅＯＨ/濃ＮＨ４ＯＨ、各々９０：１０：０.５で溶出して標題化合物０.４１ｇを油性物として得た。
Ｃ２６Ｈ２５Ｎ３Ｏとして
分子量＝395.50
Ｉ.Ｒ.(KBr):3480;3390;3230;3020;1635;1615;1545cm-1
【０１２４】
実施例１１５
(Ｓ)-Ｎ-(α-エチルベンジル)-３-メトキシ-５-メチル-２-フェニルキノリン-４-カルボキシアミド
窒素雰囲気下にて、３-メトキシ-５-メチル-２-フェニルキノリン-４-カルボン酸１.２９ｇ(４.４０ミリモル)を乾燥ＴＨＦ４０ｍｌおよびＣＨ３ＣＮ２０ｍｌに溶解した。
(Ｓ)-(-)-α-エチルベンジルアミン０.６３ｇ(４.６２ミリモル)およびＮ-ヒドロキシベンゾトリアゾール(ＨＯＢＴ)１.１３ｇ(８.３６ミリモル)を添加し、その反応混合物を-１０℃にて冷却した。
ＣＨ２Ｃｌ２５ｍｌに溶解したＤＣＣ１.０ｇ(４.８４ミリモル)を滴下し、その溶液を-５℃-０℃にて２時間維持し、５０℃にて４時間加熱し、ついで室温にて一晩放置した。
沈殿したジシクロヘキシル尿素を濾別し、その溶液を真空下にて蒸発乾固させた。その残渣をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、Ｈ２Ｏ、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、５％クエン酸、飽和ＮａＨＣＯ３溶液およびブラインで洗浄した。
有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下にて蒸発乾固させ；その残渣をＣＨ２Ｃｌ２２０ｍｌに溶解し、一晩放置した。さらに幾分かのジシクロヘキシル尿素が沈殿し、これを濾別した。その溶液を真空下にて蒸発乾固させて粗製生成物２.４５ｇを得、これを２３０-４００メッシュシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーに付し、０.５％濃ＮＨ４ＯＨを含有するヘキサン/ＥtＯＡc ７：２で溶出して標題化合物０.２８ｇを油性物として得た。
Ｃ２７Ｈ２６Ｎ２Ｏ２として
分子量＝410.52
Ｉ.Ｒ.(KBr):3270;3020;1635;1535cm-1
【０１２５】
【表３４】
【０１２６】
【表３５】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規なキノリン誘導体、その製法およびその医薬における使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
哺乳動物ペプチドであるニューロキニンＢ(Ｎeurokinin Ｂ、略してＮＫＢ)は、サブスタンスＰ(Ｓubstance Ｐ、略してＳＰ)およびニューロキニンＡ(Ｎeurokinin Ａ、略してＮＫＡ)も包含するタチキニン(Ｔachykinin、略してＴＫ)ペプチドファミリーに属する。薬理学的および分子生物学的な事実は、３サブタイプのＴＫ受容体(ＮＫ１、ＮＫ２およびＮＫ３)の存在を示しており、ＮＫＢは、他の２種の受容体も低親和性で認識するが、ＮＫ３受容体に優先的に結合する(Ｍaggiら，1993，Ｊ.Ａuton.Ｐharmacol.，13，23-93)。
選択的ペプチド性ＮＫ３受容体アンタゴニストは知られており(Ｄrapeau，1990 Ｒegul.Ｐept.，31，125-135)、ペプチド性ＮＫ３受容体アゴニストに関する知見は、ＮＫＢは、ＮＫ３受容体を活性化することによって、気道、皮膚、脊髄および黒色-線条体経路における神経入力の調節に重要な役割を有することを示している(ＭyersおよびＵndem，1993，Ｊ.Ｐhisiol.，470，665-679；Ｃountureら，1993，Ｒegul.Ｐeptides，46，426-429；ＭccarsonおよびＫrause，1994，Ｊ.Ｎeurosci.,14(2)，712-720；Ａrenasら，1991，Ｊ.Ｎeurosci.，11,2332-8)。
しかしながら、公知のアンタゴニストのペプチド-様特性は、実践的な治療剤として供するには、代謝的な観点から不安定すぎるようである。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
ここに本発明者らは、新規なクラスの選択的、非-ペプチドＮＫ３アンタゴニストを発見した。このアンタゴニストは、公知のペプチド性ＮＫ３受容体アンタゴニストより代謝的観点から遥かに安定で、肺疾患(喘息、慢性閉鎖性肺疾病-ＣＯＰＤ-、気道過敏感症、咳き)、(例えば、アトピー性皮膚炎ならびに皮膚じんま疹および発赤のような)皮膚疾患および痒疹（itch；麻疹）、神経性炎症ならびにＣＮＳ疾患(パーキンソン病、運動疾患、不安症および精神病)の治療において潜在的な治療有効性を有する。これらの疾患は、以後、一次疾患という。
本発明の新規なＮＫ３アンタゴニストは、(例えば、癲癇のような)痙攣性疾患、腎不全、尿失調症、眼球炎症、炎症性痛、食事失調症(食物取り込み阻害)、アレルギー性鼻炎、(例えば、アルツハイマー病のような)神経性疾患、乾癬、ハンチントン舞踏病および鬱病(以後、二次疾患という)の治療においても潜在的な治療有効性を有する。
【０００４】
本発明の新規な非ペプチドＮＫ３アンタゴニストは、従来のペプチド性ＮＫ３受容体アンタゴニストに比べて、代謝的な観点から極めて安定であり、アトピー性皮膚炎などの皮膚疾患および痒疹の治療に用いることができる。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明によれば、式(Ｉ)：
【化１】
【０００６】
[式中：
Ａｒは、所望により置換されていてもよいフェニル、ナフチルもしくはＣ５−７シクロアルカジエニル基、または所望により置換されていてもよい、芳香族特性を有し、５〜１２個の環原子を含み、Ｓ、Ｏ、Ｎから選択される４個までのヘテロ原子を環中または各環中に含む単または縮合複素環基；
Ｒは、直鎖または分岐鎖のＣ１−８アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ４−７シクロアルキルアルキル、所望により置換されていてもよいフェニルまたはフェニルＣ１−６アルキル、所望により置換されていてもよい、ＯおよびＮから選択される４個までのヘテロ原子を含む５-員複素芳香族環、ヒドロキシＣ１−６アルキル、アミノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルアミノアルキル、ジＣ１−６アルキルアミノアルキル、Ｃ１−６アシルアミノアルキル、Ｃ１−６アルコキシアルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、カルボキシ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニルＣ１−６アルキル、アミノカルボニル、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル、ジＣ１−６アルキルアミノカルボニル、ハロゲノＣ１−６アルキル；あるいは、Ａｒに環化した場合には、基-(ＣＨ２)ｐ-(ここにｐは２または３)を形成し；
Ｒ１およびＲ２は、同一または異なっていてもよく、独立して、水素またはＣ１−６の直鎖または分岐鎖のアルキル、または一緒になって-(ＣＨ２)ｎ-基(ここに、ｎは３、４または５を表す)を形成し；あるいは、Ｒ１はＲと一緒になって基-(ＣＨ２)ｑ-(ここに、ｑは２、３、４または５)を形成し；
Ｒ３およびＲ４は、同一または異なっていてもよく、独立して、水素、Ｃ１−６の直鎖または分岐鎖のアルキル、Ｃ１−６アルケニル、アリール、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルボキシアミド、スルホンアミド、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、トリフルオロメチル、アシルオキシ、フタルイミド、アミノ、モノ-およびジ-Ｃ１−６アルキルアミノ、-Ｏ(ＣＨ２)ｒ-ＮＴ２(ここにｒは２、３または４、Ｔは水素またはＣ１−６アルキル、あるいは隣接する窒素と一緒になって形成される基：
【０００７】
【化２】
【０００８】
ここで、ＶおよびＶ１は、独立して、水素または酸素、ｕは０、１または２である）；-Ｏ(ＣＨ２)ｓ-ＯＷ２(ここに、ｓは２、３または４で、Ｗは水素またはＣ１−６アルキル)；ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、モノ-もしくはジ-アルキルアミノアルキル、アシルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アミノアシルアミノ、モノ-もしくはジ-アルキルアミノアシルアミノである）であり；４個までのＲ３置換基がキノリン核中に存在し得；あるいは、Ｒ４がＲ５と共にアリールのように環化する場合はＲ４は基-(ＣＨ２)ｔ-(ここに、ｔは１、２または３)であり；
Ｒ５は、分岐鎖または直鎖のＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ４−７シクロアルキルアルキル、所望により置換されていてもよいアリール、または所望により置換されていてもよい、芳香族特性を有し、５〜１２個の環原子を含み、Ｓ、Ｏ、Ｎから選択される４個までのヘテロ原子を環中または各環中に含む単または縮合複素環基；
Ｘは、Ｏ、ＳまたはＮ-Ｃ≡Ｎ]
で示される化合物またはその溶媒和物もしくは塩が提供される。
【０００９】
Ａｒの例は、所望によりヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−６アルコキシまたはＣ１−６アルキルによって置換されていてもよいフェニルである。ハロゲンの例はクロリンおよびフルオリン、Ｃ１−６アルコキシの例はメトキシで、Ｃ１−６アルキルの例はメチルである。
複素環基としてのＡｒの例は、チエニルおよびピリジルである。
Ｃ５−７シクロアルカジエニル基としてのＡｒの例は、シクロヘキサジエニルである。
Ｒの例は以下の通りである：
Ｃ１−８アルキル：メチル、エチル、ｎ-プロピル、イソ-プロピル、ｎ-ブチル、ヘプチル；
フェニルＣ１−６アルキル：ベンジル；
ヒドロキシＣ１−６アルキル：-ＣＨ２ＯＨ、-ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ(Ｍｅ)ＯＨ；
アミノＣ１−６アルキル：-ＣＨ２ＮＨ２；
ジＣ１−６アルキルアミノアルキル：-ＣＨ２ＮＭｅ２；
Ｃ１−６アルコキシアルキル：ＣＨ２ＯＭｅ；
Ｃ１−６アルキルカルボニル：ＣＯＭｅ；
Ｃ１−６アルコキシカルボニル：ＣＯＯＭｅ；
Ｃ１−６アルコキシカルボニルＣ１−６アルキル：ＣＨ２ＣＯＯＭｅ；
Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル：ＣＯＮＨＭｅ；
ジＣ１−６アルキルアミノカルボニル：ＣＯＮＭｅ２、ＣＯ(１-ピロリジニル)；
ハロゲンＣ１−６アルキル：トリフルオロメチル；
Ａｒに環化した場合の-(ＣＨ２)ｐ-：
【化３】
である。
【００１０】
Ｃ１−６アルキルとしてのＲ１およびＲ２の例はメチル；
Ｒと一緒になって基-(ＣＨ２)ｑ-を形成するＲ１の例はスピロシクロペンタンである。
Ｒ３およびＲ４の例は、メチル、エチル、ｎ-プロピル、ｎ-ブチル、メトキシ、ヒドロキシ、アミノ、クロリン、フルオリン、ブロミン、アセチルオキシ、２-(ジメチルアミノ)エトキシ、２-(１-フタロイル)エトキシ、アミノエトキシ、２-(１-ピロリジニル)エトキシ、フタロイル、ジメチルアミノプロポキシ、ジメチルアミノアセチルアミノ、アセチルアミノ、ジメチルアミノメチルおよびフェニルである。
Ｒ５の例は、シクロヘキシル、前記定義のＡｒに所望により置換されてもよいフェニル；複素環基としてのＲ５の例はフリル、チエニル、ピリル、チアゾリル、ベンゾフリルおよびピリジルである。
【００１１】
式(Ｉ)で示される好ましい群の化合物は、式中：
Ａｒが、所望によりＣ１−６アルキルまたはハロゲンで置換されていてもよいフェニル；チエニルまたはＣ５−７シクロアルカジエニル基；
ＲがＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、ヒドロキシＣ１−６アルキル；
Ｒ１およびＲ２が、各々、水素またはＣ１−６アルキル；
Ｒ３が水素、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル；
Ｒ４が水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、アミノアルコキシ、モノ-もしくはジ-アルキルアミノアルコキシ、モノ-もしくはジ-アルキルアミノアルキル、フタロイルアルコキシ、モノ-もしくはジ-アルキルアミノアシルアミノおよびアシルアミノ；
Ｒ５がフェニル、チエニル、フリル、ピリルおよびチアゾリルのものである。
式(Ｉ)で示されるさらに好ましい群の化合物は、式中：
Ａｒがフェニル、２-クロロフェニル、２-チエニルまたはシクロヘキサジエニル；
Ｒがメチル、エチル、ｎ-プロピル、-ＣＯＯＭｅ、-ＣＯＭｅ；
Ｒ１およびＲ２が、各々、水素またはメチル；
Ｒ３が水素、メトキシまたはヒドロキシ；
Ｒ４が水素、メチル、エチル、メトキシ、ヒドロキシ、アミノ、クロリン、ブロミン、ジメチルアミノエトキシ、２-(１-フタロイル)エトキシ、アミノエトキシ、２-(１-ピロリジニル)エトキシ、ジメチルアミノプロポキシ、ジメチルアミノアセチルアミノ、アセチルアミノおよびジメチルアミノメチル；
Ｒ５がフェニル、２-チエニル、２-フリル、２-ピリル、２-チアゾリルおよび３-チエニル；および
Ｘが酸素であるものである。
【００１２】
前記の式(Ｉ)の範囲内の好ましい亜群の化合物は、式(Ｉａ)：
【化４】
[式中：
【００１３】
Ｒ、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、式(Ｉ)の定義に同じで、ＹおよびＺは、同一または異なっていてもよく、各々、式(Ｉ)定義に同じＡｒ]である。
式(Ｉａ)で示される特に好ましい群の化合物は、式(Ｉｂ)：
【００１４】
【化５】
[式中、Ｒは下方を、Ｈは上方を向いている]で示されるものである。
【００１５】
式(Ｉ)で示される化合物またはその塩もしくは溶媒和物は、好ましくは、医薬上許容される形態または実質的に純粋な形態である。医薬上許容される形態とは、とりわけ、希釈剤および担体のごとき通常の医薬添加剤を除いた、通常の投与量レベルで毒性が考えられる物質を全く含まない医薬上許容されるレベルの純度のものを意味する。
実質的に純粋な形態は、一般的に、(通常の医薬添加剤を除いて)少なくとも５０％、好ましくは７５％、さらに好ましくは９０％、よりさらに好ましくは９５％の式(Ｉ)で示される化合物またはその塩もしくは溶媒和物を含んでいるであろう。
１つの好ましい医薬上許容される形態は、医薬組成物中の結晶形態を含む、結晶形態である。塩および溶媒和物の場合においては、付加イオン基および溶媒基も非-毒性でなければならない。
式(Ｉ)で示される化合物の医薬上許容される塩の例には、例えば、マレイン酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、酢酸、フマル酸、サリチル酸、クエン酸、乳酸、マンデル酸、酒石酸、スクシン酸、安息香酸、アスコルビン酸およびメタンスルホン酸のような従来の医薬酸との酸付加塩が含まれる。
式(Ｉ)で示される化合物の医薬上許容される溶媒和物の例には、水和物が含まれる。
式(Ｉ)で示される化合物は、少なくとも１個の不斉中心を有し得、したがって、２個以上の立体異性体形が存在し得る。本発明は、ラセミ体を含むかかる形のすべておよびそれらの混合物まで広がっている。
【００１６】
また、本発明は、式(III)：
【化６】
【００１７】
[式中、Ｒ’、Ｒ’１、Ｒ'２およびＡｒ’は、式(Ｉ)定義に同じＲ、Ｒ１、Ｒ２およびＡｒ、またはＲ、Ｒ１、Ｒ２およびＡｒに変換可能な基または原子]
で示される化合物と、式(II)：
【００１８】
【化７】
【００１９】
[式中、Ｒ'３、Ｒ'４、Ｒ'５およびＸ'は、式(Ｉ)定義に同じＲ３、Ｒ４、Ｒ５およびＸ、またはＲ３、Ｒ４、Ｒ５およびＸに変換可能な基]
で示される化合物またはその活性誘導体とを反応させて、式(Ｉｃ)：
【００２０】
【化８】
【００２１】
で示される化合物を形成し、
その後、所望により、１またはそれ以上の以下の工程：
(ａ)Ｒ'、Ｒ'１ないしＲ'５、Ａｒ'およびＸ'がＲ、Ｒ１ないしＲ５、ＡｒおよびＸ以外である場合、Ｒ'、Ｒ'１ないしＲ'５、Ａｒ'およびＸ'のいずれか１個をＲ、Ｒ１ないしＲ５、ＡｒおよびＸに変換させて式(Ｉ)で示される化合物を得；
(ｂ)Ｒ'、Ｒ'１ないしＲ'５、Ａｒ'およびＸ'がＲ、Ｒ１ないしＲ５、ＡｒおよびＸである場合、Ｒ、Ｒ１ないしＲ５、ＡｒおよびＸのいずれかの１個を他のＲ、Ｒ１ないしＲ５、ＡｒおよびＸに変換させて式(Ｉ)で示される化合物を得；
(ｃ)得られた式(Ｉｃ)で示される化合物の塩および／または溶媒和物を形成させる：
ことを行ってもよいことを特徴とする式(Ｉ)で示される化合物の製法を提供する。
【００２２】
式(II)で示される化合物の適当な活性誘導体は、酸ハロゲン化物(好ましくは塩化物)、酸アジ化物または酸無水物である。他の適当な誘導体は、酸とアルキルクロロギ酸との間に形成される混合無水物で；他の適当な誘導体はシアノメチルエステル、チオフェニルエステル、ｐ-ニトロフェニルエステル、ｐ-ニトロチオフェニルエステル、２,４,６-トリクロロフェニルエステル、ペンタクロロフェニルエステル、ペンタフルオロフェニルエステル、Ｎ-ヒドロキシ-フタルイミドエステル、Ｎ-ヒドロキシピペリジンエステル、Ｎ-ヒドロキシスクシンイミドエステル、Ｎ-ヒドロキシベンゾトリアゾールエステルのごとき活性化エステルで；あるいは、カルボキシ基は、カルボジイミドまたはＮ,Ｎ’-カルボニルジイミダゾールを用いて活性化し得る。
【００２３】
例えば、当業者によく知られている標準的な方法において、式(III)で示される化合物は、
(ａ)ジメチルホルムアミド(ＤＭＦ)のごとき適当な非プロトン性溶媒中の無機または有機塩基存在下、-７０〜５０℃の範囲(好ましくは-１０〜２０℃の範囲)の温度にて、酸塩化物と、
(ｂ)各々１：９〜７：３の比のアセトニトリル(ＭｅＣＮ)およびテトラヒドロフラン(ＴＨＦ)の混合液のごとき非プロトン性溶媒中、収率を最大化しラセミ化プロセスを回避するために、例えば、Ｎ,Ｎ’-カルボニルジイミダゾール(ＣＤＩ)のごとき縮合剤、またはジクロロヘキシルカルボジイミド(ＤＣＣ)またはＮ-ジメチルアミノプロピル-Ｎ’-エチルカルボジイミドおよびＮ-ヒドロキシベンゾトリアゾール(ＨＯＢＴ)のごときカルボジイミド存在下、-７０〜５０℃の範囲(好ましくは、-１０〜２５℃の範囲)の温度にて、酸と(スキーム１参照)、
【００２４】
スキーム１
【化９】
【００２５】
(ｃ)ジクロロメタンのごとき適当な非プロトン性溶媒中、-７０〜５０℃の範囲(好ましくは-２０〜２０℃の範囲)の温度にて、酸およびアルキル(例えば、イソプロピル)クロロギ酸エステルからインｌサイチュ(in situ)で生成した混合無水物とカップリングし得る。
【００２６】
適当な置換基の相互変換(interconversion)によって、式(Ｉｃ)で示される化合物が式(Ｉ)で示される化合物に変換し得、あるいは式(Ｉ)で示される化合物が式(Ｉ)で示される他の化合物に変換し得ることは考えられるであろう。かくして、式(Ｉ)および(Ｉｃ)で示されるある種の化合物は、本発明の他の化合物の形成における有用な中間体である。
例えば、従来のアミドアルキル化法(Ｚabicky，Ｔhe chemistry of amides；Ｉnterscience，Ｌondon，1970，p.749)によって、Ｒ'２は水素であってもよく、Ｒ２アルキル基、例えば、メチルに変換し得る。Ｘ'が酸素である場合、それは、Ｐ２Ｓ５のごとき標準的なチオアミド形成試薬(Ｃhem.Ｒev.，61,45,1961またはＡngew.Ｃhem.,78,517，1966)またはローエッソン試薬(Ｔetrahedron，41,5061,1985)によってＸ硫黄に変換し得る。Ａｒ'またはＲ'５がメトキシ置換フェニルである場合、それは、三臭化ホウ素のごときルイス酸(Ｓynthesis，249，1983)、または臭化水素酸もしくはヨウ化水素酸のごとき鉱酸を介した標準的脱メチル化法によって他のＡｒ'またはＲ'５ヒドロキシ置換フェニルに変換し得る。Ｒが、例えば、メトキシカルボニルのようなアルコキシカルボニル基である場合、それは、２０〜１２０℃の範囲の温度にて、適当なアルコールとのトランスエステル化によってカルボキシエトキシカルボニル、１０〜１２０℃の範囲の温度、所望により、触媒量のＮａＣＮ(Ｊ.Ｏrg.Ｃhem，52,2033，1987)が存在していてもよい下、溶媒としての、酸性もしくは塩基性媒質中の加水分解によってカルボキシ、メタノール中のアンモニア、第一級アミンもしくは第二級アミンとのトランスアミド化、またはトリメチルアルミニウム(Ｍｅ３Ｃｌ)(Ｔetrahedron Ｌetters，48，4171，1977)によってアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニルもしくはジアルキルアミノカルボニル、酸性もしくは塩基性媒質中の加水分解によってカルボキシ、アンモニアとのトランスアミド化によってアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニルもしくはジアルキルアミノカルボニル、ホウ水素化リチウム還元(Ｔtrahdron，35，567，1979)またはＴＨＦ＋ＭｅＯＨ中のホウ水素化ナトリウム還元(Ｂull.Ｃhem.Ｓoc.Ｊapan，57，1948，1984またはＳynth.Ｃommun.，12，463，1982)によってヒドロキシメチル、塩化アシル形成につづくＴＨＦ中、-７８〜３０℃の範囲の温度にてのハロゲン化アルキルマグネシウムとの反応(Ｔetrahedron Ｌetters，4303，1979)またはＭｇＣｌ２もしくはＬｉＣｌ存在下のハロゲン化アルキルカドニウムもしくはジアルキルカドニウムとの反応(Ｊ.Ｏrg.Ｃhem.，47，2590，1982)によってアルキルカルボニル、のごとき他のＲに変換し得る。メトキシカルボニルとしてのＲ'である他の基は、オキサジアゾールのごとき置換複素環に変換し得る(Ｊ.Ｍed.Ｃhem.，34，2726，1991)。
スキーム２は、Ｘ'が酸素、Ｒ'がＣＯＯＭｅ、Ａｒ'およびＲ'１ないしＲ'５が式(Ｉ)記載に同じである式(Ｉｃ)または(Ｉ)で示される化合物を式(Ｉ)で示される他の化合物に変換するための幾つかの前記方法を要約している。
【００２７】
スキーム２
【化１０】
【００２８】
式(Ｉ)で示される化合物は、適当な有機酸または鉱酸との反応によってその医薬上許容される酸付加塩に変換し得る。
式(Ｉ)で示される化合物の溶媒和物は、適当な溶媒からの結晶化または再結晶化によって形成し得る。例えば、水和物は、水溶液、または有機溶媒を含有する水中の溶液からの結晶化または再結晶化によって形成し得る。
また、医薬上許容されない式(Ｉ)で示される化合物の塩また溶媒和物は、医薬上許容される塩または溶媒和物製造の中間体として有用であり得る。従って、かかる塩または溶媒和物も本発明の一部分をなす。
前記したごとく、式(Ｉ)で示される化合物は、２以上の立体異性体形として存在し得、本発明のプロセスは、ラセミ体ならびにエナンチオマー的に純粋な形を製造し得る。純粋なエナンチオマーを得るためには、式(IIIｄ)または(IIIｅ)：
【００２９】
【化１１】
で示される適当なエナンチオマー的に純粋な第一級または第二級アミンを式(II)で示される化合物と反応させて、式(Ｉ’ｄ)または(Ｉ’ｅ)：
【００３０】
【化１２】
で示される化合物を得る。
【００３１】
つづいて、式(Ｉ’ｄ)または(Ｉ’ｅ)で示される化合物は、前記した変換方法によって式(Ｉｄ)または(Ｉｅ)：
【化１３】
で示される化合物に変換し得る。
【００３２】
式(II)で示される化合物は、公知であり、または公知の方法によって公知化合物から調製し得る。
例えば、式(II)で示される化合物(式中、Ｘ'は酸素、Ｒ'３、Ｒ'４およびＲ'５は水素)は、Ｐfizinger、Ｊ.Ｐrakt.Ｃhem.，38，582，1882およびＰfitzinger,Ｊ.Ｐrakt.Ｃhem.，56，293，1987に記載されており；式(II)で示される化合物（式中、Ｘ'は酸素、Ｒ'３およびＲ'４は水素で、Ｒ'５は２-ピリジル）はＲisaliti，Ｒic.Ｓcient.，28，561，1958に記載されており；式(II)で示される化合物(式中、Ｘ'は酸素、Ｒ'３およびＲ'４は水素で、Ｒ'５はｏ-、ｍ-およびｐ-クロロフェニル、ｏ-フルオロフェニルおよび３,４-ジクロロフェニル)はＢrownら、Ｊ.Ａm.Ｃhem.Ｓoc.，68，2705，1946に記載されており；式(II)で示される化合物(式中、Ｘ'は酸素、Ｒ'３およびＲ'４は水素で、Ｒ'５はｐ-メトキシフェニル)はＣiusaおよびＬuzzatto，Ｇazz.Ｃhim.Ｉtal.，44，64，1914に記載されており;式(II)で示される化合物(式中、Ｘ'は酸素、Ｒ'３およびＲ'４は水素で、Ｒ'５はｍ-トリフルオロメチルフェニル)はＳhargierおよびＬalezari，Ｊ.Ｃhem.Ｅng.Ｄata，8，26，1963に記載されており；式(II)で示される化合物(式中、Ｘ'は酸素、Ｒ'３およびＲ'４は水素で、Ｒ'５はｐ-フルオロフェニル)はＢu Ｈoiら，Ｒec Ｔrav.Ｃhim.，68，781，1949に記載されており；式(II)で示される化合物（式中、Ｘ'は酸素、Ｒ'３およびＲ'４は水素で、Ｒ'５はｐ-メチルフェニル)は、Ｐrevostら，Ｃompt.Ｒend.Ａcad.Ｓci.，258，954，1964に記載されており；式(II)で示される化合物(式中、Ｘ'は酸素、Ｒ'３およびＲ'４は水素で、Ｒ'５はｐ-ブロモフェニル)はＮicolaiら，Ｅur.Ｊ.Ｍed.Ｃhem.，27，977，1992に記載されており；式(II)で示される化合物(式中、Ｘ'は酸素、Ｒ'４およびＲ'５は水素で、Ｒ'３は６-メチル)はＢuchmannおよびＨowton，Ｊ.Ａm.Ｃhem.Ｓoc.，68，2718，1946に記載されており；式(II)で示される化合物(式中、Ｘ'は酸素、Ｒ'４およびＲ'５は水素で、Ｒ'３は８-ニトロ)はＢuchmannら，Ｊ.Ａm.Ｃhe.Ｓoc.，69，380，1947に記載されており；式(II)で示される化合物(式中、Ｘ'は酸素、Ｒ'４は水素、Ｒ'３は６-クロロ、Ｒ'は５-ｐ-クロロフェニル)はＬutzら，Ｊ.Ａm.Ｃhem.Ｓoc.，68，1813，1946に；式(II)で示される化合物(式中、Ｘ'は酸素、Ｒ'３およびＲ'４は水素で、Ｒ'５は２-チアゾリル)は欧州特許出願ＥＰ112,776号に；式(II)で示される化合物(式中、Ｘ'は酸素、Ｒ'３は８-トリフルオロメチル、Ｒ'４は水素で、Ｒ'５はフェニル、ｏ-およびｐ-フルオロフェニル、３,４-ジクロロフェニル、ｐ-メトキシフェニル)はＮicolaiら，Ｅur.Ｊ.Ｍed.Ｃhem.，27，977，1992に；式(II)で示される化合物(式中、Ｘ'は酸素、Ｒ'３は６-ブロモ、Ｒ'４は水素で、Ｒ'５はフェニルまたはｐ-フルオロフェニル)はＧer.Ｏffen.ＤＥ3,721,222号および欧州特許出願ＥＰ384,313号に記載されている。
【００３３】
式(III)、(IIIｄ)および(IIIｅ)で示される化合物は、販売されているか、または公知の方法によって公知化合物から調製し得る。例えば、式(III)で示される化合物(式中、Ｒ'はアルコキシ、Ｒ'１およびＲ'２は水素で、Ａｒ'は式(Ｉ)で示される化合物の定義に同じ)は、Ｌiebigs Ａnn.der Ｃhemie，523，199，1936に記載されている。
標準的な試験におけるＮＫ３受容体アンタゴニストとしての式(Ｉ)で示される化合物の活性は、それが、前記に示した一次および二次疾患の両方の治療において潜在的な治療有用性を有することを示している。
ＮＫ３受容体アンタゴニストが二次疾患の治療に潜在的な治療有用性を有するという知見は新しく、本発明のさらなる態様において、二次疾患治療用のＮＫ３受容体アンタゴニストの使用を提供する。また、いずれかの二次疾患治療用の医薬製造におけるＮＫ３受容体アンタゴニストの使用を提供する。
【００３４】
また、本発明は、有効治療物質として使用するための式(Ｉ)で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
さらに、本発明は、式(Ｉ)で示される化合物、またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物、および医薬上許容される担体を含む医薬組成物を提供する。 また、本発明は、一次および二次疾患を治療するための医薬の製造における、式(Ｉ)で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物の使用を提供する。
本発明のかかる医薬および組成物は、本発明の化合物と適当な担体とを混合することによって調製し得る。それは、希釈剤、結合剤、充填剤、崩壊剤、賦香剤、着色剤、湿潤剤または保存料を従来の様式にて含有し得る。
これらの従来の賦形剤は、例えば、症状を治療するための公知剤の組成物の調製のごとく使用し得る。
好ましくは、本発明の医薬組成物は、単位投与形、および医学もしくは獣医学分野での使用に適合した形である。例えば、かかる調製物は、症状治療の剤として使用するための、記載または印刷した指示書を伴うパック形となり得る。
本発明の化合物の適当な投与量範囲は、用いる化合物および患者の症状に依存する。また、それは、とりわけ、吸収性に対する能力の関係ならびに投与の頻度および経路に依存するであろう。
【００３５】
本発明の化合物または組成物は、いずれの経路による投与用にも処方化し得、好ましくは、単位投与量形またはヒト患者が単一投与量を彼自身で投与し得る形であり得る。有利には、該組成物は、経口、直腸、局所、非経口、静脈内または筋肉内投与に適する。調製物は、有効成分を徐放するように設計し得る。
組成物は、例えば、錠剤、カプセル、小袋、バイアル、粉末、顆粒、トローチ、復元性粉末、または、例えば、溶液もしくは懸濁液のような液体調製物、または坐薬の形とし得る。
組成物、例えば経口投与に適したものは、例えば、シロップ、アカシア、ゼラチン、ソルビトール、トラガカントもしくはポリビニルピロリドンのような結合剤；例えば、ラクトース、砂糖、トウモロコシ-デンプン、リン酸カルシウム、ソルビトールもしくはグリシンのような充填剤；例えば、ステアリン酸マグネシウムのような錠剤湿潤剤；例えば、デンプン、ポリビニル-ピロリドン、グリコール酸ナトリウムデンプンもしくはマイクロクリスタリンセルロースのような崩壊剤；またはラウリル硫酸ナトリウムのごとき医薬上許容される硬化剤のごとき従来の賦形剤を含有し得る。
【００３６】
固形組成物は、ブレンド、充填、錠剤化などの従来の方法によって得ることができる。繰返しブレンド操作を用いて、大量の充填剤を用いたこれらの組成物全体を通して有効剤を分配し得る。組成物が錠剤、粉末剤またはトローチの形である場合、固形医薬組成物を処方化するのに適したいずれの担体も使用することができ、例えばそれは、ステアリン酸マグネシウム、デンプン、グルコース、ラクトース、スクロース、米粉およびチョークである。錠剤は、通常の医薬業務においてよく知られている方法に従って、特には腸溶性コートでコートし得る。また、組成物は、例えば、該化合物を含有するゼラチンのような、望むなら担体または他の賦形剤と一緒に食用カプセルの形ともし得る。
液体としての経口投与用組成物は、例えば、懸濁液、シロップまたはエリクシルのような形態とし得、あるいは使用する前に水または他の適当な担体で復元する乾燥製品として示し得る。かかる液体組成物は、例えば、ソルビトール、シロップ、メチルセルロース、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、アルミニウムステアレートゲル、水添食用油脂のような懸濁剤；例えば、レシチン、ソルビタンモノオレエートもしくはアカシアのような懸濁剤；例えば、アーモンド油、分画ココナッツオイルのような食用油、例えば、グリセリンもしくはプロピレングリコールのような油性エステル、またはエチルアルコール、グリセリン、水または生理食塩水のごとき水性または非水性担体；例えば、ｐ-ヒドロキシ安息香酸メチルもしくはｐ-ヒドロキシ安息香酸プロピルまたはソルビン酸のような保存料；のごとき従来の添加剤；および望むなら従来の賦香剤または着色剤を含有し得る。
【００３７】
また、本発明の化合物は、非-経口経路によって投与し得る。日常的医薬法によって、該組成物は、例えば、坐薬として直腸投与用に処方化し得る。また、それは、水性または非水性溶液中の注射形、例えば、滅菌発熱物質非含有水また非経口的に許容できる油または液体混合液のような医薬上許容される液体中の懸濁液、で示されるように処方化し得る。液体は、静菌剤、抗-酸化剤または他の保存料、当該溶液を血液と等張とする緩衝液または溶質、粘稠剤、懸濁剤または他の医薬上許容される添加剤を含有し得る。かかる形は、アンプルまたはディスポーザブル注射装置、または適量を引き出し得るボトル形または注射処方を調製するのに使用し得る固形もしくは濃縮物のようなマルチ-投与形のごとき単一投与形で示されるであろう。
また、本発明の化合物は、鼻または経口経路を介した吸入によって投与し得る。かかる投与は、本発明の化合物、および所望によりそれに懸濁した適当な担体、例えば、炭化水素高圧ガスを含むスプレー処方で行い得る。
好ましいスプレー処方は、表面活性剤、溶媒または懸濁粒子の沈殿を防止する分散剤を含む。好ましくは、化合物の粒子サイズは約２〜１０マイクロである。
【００３８】
本発明の化合物のさらなる投与様式は、皮膚-パッチ処方を用いた経皮デリバリーよりなることを特徴とする。好ましい処方は、皮膚に粘着し、それによって化合物をデリバリー用の皮膚を通して粘着物から拡散させ得る圧力感受性粘着剤中に分散した本発明の化合物を含む。一定速度の経皮吸収には、天然ゴムまたはシリコンのごとき当該分野で公知である圧力感受性粘着物を使用し得る。
前記したごとく、化合物の有効用量は、用いる特定の化合物、患者の状態、ならびに投与の頻度または経路に影響し得る。一般的に、単位用量は２０〜１０００ｍｇおよび好ましくは３０〜５００ｍｇ、特には５０、１００、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０または５００ｍｇを含有するであろう。組成物は、一日当たり１またはそれ以上、例えば、一日当たり２、３または４回投与し得る。別法として、単位投与量は、２〜２０ｍｇの有効成分含有し得、７０ｋｇ成人に対する日用量は通常２〜２０ｍｇの有効成分を含有し得、望むなら、日用量に先立って複数回で投与し得る。
本発明の化合物を本発明により投与した場合には、許容し得ない毒学的影響は全く予想されない。
【００３９】
また、本発明は、哺乳動物、特にヒトにおける一次および二次症状の治療および/または予防用の方法を提供する。該方法は、かかる治療および／予防を要する哺乳動物に有効量の式(Ｉ)で示される化合物またはその医薬上許容される塩または溶媒和物を投与することを特徴とする。
さらに、本発明は、哺乳動物、特にヒトにおける二次症状の治療および／または予防用の方法を提供する。該方法は、かかる治療および／または予防を要する哺乳動物に有効量のＮＫ３受容体アンタゴニストを投与することを特徴とする。
【００４０】
ＮＫ３リガンドとしての本発明の化合物の活性は、モルモットおよびヒトＮＫ３受容体に対する放射性同位体標識ＮＫ３リガンド[１２５Ｉ]-[Ｍe-Ｐhe７]-ＮＫＢまたは[３Ｈ]-センクタイド(Ｓenktide)の結合を阻害するその能力によって決定する(Ｒenzettiら，1991，Ｎeuropeptide，18，104-114；Ｂuellら，1992，FEBS，299(I)，90-95；Ｃhungら，1994，Ｂiochem.Ｂiophys.Ｒes.Ｃommun.，198(3)，967-972)。用いた結合アッセイにより、平衡条件におけるＮＫ３受容体に対する[１２５Ｉ]-[Ｍe-Ｐhe７]-ＮＫＢおよび[３Ｈ]-センクタイドの特異的結合を５０％低下させるのに要する個々の化合物の濃度(ＩＣ５０)が決定される。結合アッセイにより、２回または３回で２-５の別々に行った実験の平均ＩＣ５０が、試験した各化合物について供される。本発明の最も潜在的な化合物は、１-１０００ｎＭの範囲でＩＣ５０値を示した；特に、[３Ｈ]-センクタイドの置換によるモルモット髄膜において、実施例２２、４７、４８および８５の化合物は、各々、５.６、８.８、１２.０および４.８(ｎ＝３)のＫｉ(ｎＭ)を示す。本発明の化合物のＮＫ３-アンタゴニスト活性は、モルモット回腸のセンクタイド-誘導収縮(Ｍaggiら，1990,Ｂr.Ｊ.Ｐharmacol.,101,996-1000)およびウサギ単離虹彩括約筋(Ｈallら，1991，Ｅur.Ｊ.Ｐharmacol.，199，9-14)の収縮ならびにヒトＮＫ３受容体-媒介Ｃａ＋＋移動(Ｍochizukiら，1994，Ｊ.Ｂiol.Ｃhem.，269，9651-9658)を阻害するその能力によって決定する。モルモットおよびウサギイン・ビトロ(in-vitro)機能性アッセイにより、試験した各化合物について、３-８別々に実験した平均ＫＢ(ＫＢとは、センクタイドの濃度-応答曲線を２倍右方向にシフトさせるのに要した個々の化合物の濃度)が供される。ヒト受容体機能性アッセイにより、アゴニストＮＫＢによって誘導されたＣａ＋＋移動を５０％低下させるのに要した個々の化合物の濃度(ＩＣ５０値)が決定される。このアッセイにおいて、本発明の化合物は、アンタゴニストとしてふるまう。
症状を治療する本発明の化合物の治療能力は、齧歯類疾病モデルを用いて評価し得る。
以下の説明では中間体の調製を説明する一方、実施例では本発明の化合物の調製を説明する。実施例の化合物を表１〜６に要約する。
【００４１】
記載例１
塩化２-フェニルキノリン-４-カルボン酸
塩化オキサリル１１.７ｍｌ(１３６.３ミリモル)をＣＨ２Ｃｌ２１５０ｍｌ中に溶解した。その溶液を-１０℃に冷却し、販売されている２-フェニルキノリン-４-カルボン酸２０ｇ(８０.２ミリモル)を一部づつ添加した。反応混合物を室温にて一晩放置し、ついで、蒸発乾固させて、さらに精製することなく用いる標題化合物２２ｇを得た。
Ｃ１６Ｈ１０ＣｌＮＯとして
分子量＝267.76
【００４２】
記載例２
７-メトキシ-２-フェニルキノリン-４-カルボン酸
６-メトキシイサチン５ｇ(２８.２ミリモル)、アセトフェノン４ｍｌ(３３.８ミリモル)および水酸化カリウム５.２ｇ(９２.６ミリモル)を無水ＥｔＯＨ２２.９ｍｌ中に溶解し、そのスラリーを８０℃にて４２時間加熱した。反応混合物を冷却した後に、水５０ｍｌを添加し、Ｅｔ２Ｏ５０ｍｌでその溶液を抽出した。氷冷水性相を３７％ＨＣｌでｐＨ１まで酸性化し、濾過によって沈殿を採取し、水で洗浄した。
得られた固形物を真空下、４０℃にて乾燥させ、標題化合物７.０ｇを得た。
Ｃ１７Ｈ１３ＮＯ３として
融点＝226-228℃
分子量＝279.30
元素分析：計算値Ｃ,73.11;Ｈ,4.69;Ｎ,5.01；
実測値Ｃ,72.07;Ｈ,4.59;Ｎ,4.90
Ｉ.Ｒ.(KBr)：3420；1630cm-1
【００４３】
記載例３
塩化７-メトキシ-２-フェニルキノリン-４-カルボン酸
塩化オキサリル２.８ｍｌ(３２.３ミリモル)をＣＨ２Ｃｌ２６０ｍｌに溶解した。その溶液を-１０℃に冷却し、７-メトキシ-２-フェニルキノリン-４-カルボン酸６ｇ(１９.０ミリモル)を一部づつ添加した。反応混合物を室温にて一晩放置し、ついで蒸発乾固させて、さらに精製することなく用いる標題化合物７ｇを得た。
Ｃ１７Ｈ１２ＣｌＮＯ２として
分子量＝297.74
【００４４】
記載例４
７-ヒドロキシ-２-フェニルキノリン-４-カルボン酸ヨウ化水素酸塩
７-メトキシ-２-フェニルキノリン-４-カルボン酸１.５ｇ(５.４ミリモル)を５７％ＨＩ水溶液５０ｍｌに少量づつ添加した。その反応混合物を還流し５時間激しく撹拌し；ついで真空下(in-vacuo)にて蒸発乾固させて標題化合物２.１ｇを得た。
Ｃ１６Ｈ１１ＮＯ３.ＨＩ
分子量＝393.17
Ｉ.Ｒ.(KBr)：3120;1650;1620cm-1
【００４５】
記載例５
２-(２-チエニル)キノリン-４-カルボン酸
イサチン５ｇ(３４.０ミリモル)、２-アセチルチオフェン４.４ｍｌ(４０.８ミリモル)および水酸化カリウム６.３ｇ(１１２.２ミリモル)を無水ＥｔＯＨ４０ｍｌに溶解し、そのスラリーを８０℃にて１６時間加熱した。その反応混合物を冷却した後に、水５０ｍｌを添加し、その溶液をＥｔ２Ｏ５０ｍｌで抽出した。氷冷した水性相を３７％ＨＣｌでｐＨ１に酸性化し、沈殿を濾過によって採取し、水で洗浄した。
得られた粗製生成物を４０℃、真空下にて乾燥し、ＥｔＯＡｃでトリチュレートして標題化合物４.８ｇを得た。
Ｃ１４Ｈ９ＮＯ２Ｓとして
融点＝181-183℃
分子量＝255.29
Ｉ.Ｒ.(KBr):1620ｃｍ−１
300MHz １H-NMR(DMSO-ｄ６):δ8.60(d,1H);8.45(s,1H);8.10(m,2H)；7.78(m,2H);7.68(t,1H)；7.22(m,1H)
【００４６】
記載例６
２-(２-フリル)キノリン-４-カルボン酸
イサチン５ｇ(３４.０ミリモル)、２-アセチルフラン４ｍｌ(４０.８ミリモル)および水酸化カリウム６.３ｇ(１１２.２ミリモル)を、無水ＥｔＯＨ４０.９ｍｌに溶解し、そのスラリーを８０℃にて１２時間加熱した。反応混合物を冷却した後、水５０ｍｌを添加し、その溶液をＥｔ２Ｏ５０ｍｌで抽出した。氷冷した水性相を３７％ＨＣｌでｐＨ１まで酸性化し、濾過によって沈殿を採取し、水で洗浄した。得られた粗製生成物を４０℃、真空下にて乾燥して標題化合物８.５ｇを得た。
Ｃ１４Ｈ９ＮＯ３として
分子量＝239.23
【００４７】
記載例７
塩化２-(２-フリル)キノリン-４-カルボン酸
塩化オキサリル５.２ｍｌ(６０.４ミリモル)をＣＨ２Ｃｌ２７０ｍｌに溶解した。その溶液を-１０℃に冷却し、２-(２-フリル)キノリン-４-カルボン酸８.５ｇ(３５.５ミリモル)を少量づつ添加した。その反応混合物を室温にて一晩放置し、ついで蒸発乾固させて、さらに精製することなく用いる標題化合物９.２ｇを得た。
Ｃ１４Ｈ８ＣｌＮＯ２として
分子量＝257.78
【００４８】
記載例８
２-(４-ピリジル)キノリン-４-カルボン酸塩酸塩
イサチン５ｇ(３４.０ミリモル)、４-アセチルピリジン４.５ｍｌ(４０.８ミリモル)および水酸化カリウム６.３ｇ(１１２.２ミリモル)を無水ＥｔＯＨ４０ｍｌに溶解し、そのスラリーを８０℃にて１２時間加熱した。その反応混合物を冷却した後、水５０ｍｌを添加し、その溶液をＥｔ２Ｏ５０ｍｌで抽出した。氷冷水性相を３７％ＨＣｌでｐＨ１に酸性化し、沈殿を濾過によって採取し、水で洗浄した。
水溶液を真空下にて蒸発させ、その残渣をＥｔＯＨでトリチュレートして濾別した。溶媒を蒸発させて、粗製標題化合物６.０ｇを得た。この生成物を以前に得た沈殿と合わせ、微量のＭｅＯＨを含有するトルエンから再結晶化させて標題化合物４.５ｇを得た。
Ｃ１５Ｈ１０Ｎ２Ｏ２.ＨＣｌとして
融点＝297-301℃
分子量＝286.72
Ｉ.Ｒ.(KBr)：1705;1635;1610cm-1
300MHz １H-NMR(DMSO-ｄ６)：δ8.90(d,2H);8.70(m,2H);8.50(s,2H);8.28(d,1H);7.89(dt,2H)
【００４９】
記載例９
塩化２-(４-ピリジル)キノリン-４-カルボン酸塩酸塩
塩化オキサリル１.３ｍｌ(１０.４ミリモル)をＣＨ２Ｃｌ２６０ｍｌに溶解した。その溶液を-１０℃に冷却し、２-(４-ピリジル)キノリン-４-カルボン酸塩酸塩３.０ｇ(１４.４ミリモル)を少量づつ添加した。その反応混合物を室温にて７２時間放置し、ついで蒸発乾固させて、さらに精製することなく用いる標題化合物４.０ｇを得た。
Ｃ１５Ｈ９ＣｌＮ２Ｏ・ＨＣｌとして
分子量＝305.22
【００５０】
実施例１
(Ｒ,Ｓ)-Ｎ-(α-メチルベンジル)-２-フェニルキノリン-４-カルボキシアミド (Ｒ,Ｓ)α-メチルベンジルアミン１.２ｍｌ(９.４ミリモル)およびトリエチルアミン(ＴＥＡ)１.６ｍｌ(１１.７ミリモル)を、窒素雰囲気下にて、乾燥ＣＨ２Ｃｌ２およびＣＨ３ＣＮの１：１混合物５０ｍｌに溶解した。
乾燥ＣＨ２Ｃｌ２およびＤＭＦの１：４混合物５０ｍｌ中に溶解した２-フェニルキノリン-４-カルボニルクロリド２.０ｇ(７.８ミリモル)を、アミンの氷冷溶液に滴下し、その反応物を０-５℃にて１時間維持し、室温にて一晩放置した。
その反応混合物を真空下にて蒸発乾固させ、その残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液で２回洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空下にて蒸発乾固させた。
残渣油をＥtＯＡcから結晶化して標題化合物１.１ｇを白色固形物として得た。
Ｃ２４Ｈ２０Ｎ２Ｏとして
融点＝156-157℃
分子量＝352.43
元素分析：計算値Ｃ,81.79;Ｈ,5.72;Ｎ,7.95
実測値Ｃ,81.99;Ｈ,5.69;Ｎ,7.89
Ｉ.Ｒ.(KBr)：3240；1645cm-1
300MHz １H-NMR(DMSO-ｄ６):δ9.29(d,1H);8.32(d,2H);8.13(d,1H)；8.13(s,1H);8.06(d,1H);7.81(ddd,1H);7.68-7.52(m,4H);7.47(d,2H);7.39(dd,2H)；7.27(dd,1H);5.30(dq,1H);1.52(d,3H)
ＭＳ(EI;熱源200℃;70V;200mA)：352(M+);337;232;204;77
【００５１】
実施例２
Ｓ-(＋)-Ｎ-(α-メチルベンジル)-２-フェニルキノリン-４-カルボキシアミド ＣＨ２Ｃｌ２、ＣＨ３ＣＮおよびＤＭＦの混合液１００ｍｌ中のＳ-(-)-α-メチルベンジルアミン１.２ｍｌ(９.４ミリモル)、ＴＥＡ１.６ｍｌ(１１.７ミリモル)、２-フェニルキノリン-４-カルボニルクロリド２.０ｇ(７.８ミリモル)から実施例１のごとく調製した。反応混合物の仕上げ処理は、実施例１記載と同一の方法で行った。残渣油をＥtＯＡcから結晶化させて標題化合物１.１ｇを得た。
Ｃ２４Ｈ２０Ｎ２Ｏとして
融点＝161-162℃
分子量＝352.43
[α]Ｄ２０＝+25(C＝0.5,DMF)
Ｉ.Ｒ.(KBr)：3240;1645cm-1
300MHz １H-NMR(DMSO-ｄ６)：δ9.29(d,1H);8.32(d,2H);8.13(d,1H);8.13(s,1H);8.06(d,1H);7.81(ddd,1H);7.68-7.52(m,4H);7.47(d,2H);7.39(dd,2H);7.27(dd,1H);5.30(dq,1H);1.52(d,3H)
ＭＳスペクトルは実施例１と同一であった。
【００５２】
実施例３
Ｒ-(-)-Ｎ-(α-メチルベンジル)-２-フェニルキノリン-４-カルボキシアミド
ＣＨ２Ｃｌ２、ＣＨ３ＣＮおよびＤＭＦの混合液１００ｍｌ中のＲ-(+)-α-メチルベンジルアミン１.２ｍｌ(９.４ミリモル)、ＴＥＡ１.６ｍｌ(１１.７ミリモル)および塩化 ２-フェニルキノリン-４-カルボニル２.０ｇ(７.８ミリモル)から実施例１と同様に調製した。反応混合物の仕上げ処理は実施例１と同様に行った。残渣油をＥtＯＡcから結晶化して標題化合物１.１ｇを得た。
Ｃ２４Ｈ２０Ｎ２Ｏとして
融点＝158-160℃
分子量＝352.43
[α]Ｄ２０＝-25(C＝0.5,DMF)
Ｉ.Ｒ.(KBr)：3240;1645cm-1
１Ｈ ＮＭＲおよびＭＳスペクトルは実施例１および実施例２のものと同一であった。
【００５３】
実施例４
(Ｒ,Ｓ)-Ｎ-[α-(メトキシカルボニル)ベンジル]-２-フェニルキノリン-４-カルボキシアミド
窒素雰囲気下にて、２-フェニルキノリン-４-カルボン酸２.０ｇ(８.０ミリモル)を、乾燥ＴＨＦ１３０ｍｌおよびＣＨ３ＣＮ１００ｍｌ中に溶解した。
(Ｄ,Ｌ)メチルフェニルグリシド酸塩酸塩２.０ｇ(９.９ミリモル)およびＴＥＡ１.５ｍｌ(１０.７ミリモル)を添加し、その反応混合物を５℃に冷却した。乾燥ＣＨ２Ｃｌ２１０ｍｌに溶解したジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)２.５ｇ(１２.１ミリモル)を滴下し、その溶液を放置して室温とし、５時間撹拌し、一晩放置した。
沈殿したジシクロヘキシル尿素を濾別し、その溶液を真空下にて蒸発乾固させた。その残渣をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、ついでＨ２Ｏで洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空下にて蒸発乾固させて粗製生成物６.０ｇを得、これをＣＨ２Ｃｌ２２０ｍｌ中に溶解して一晩放置した。さらに幾分かのジシクロヘキシル尿素が沈殿し、これを濾別した。その溶液を真空下にて蒸発乾固させ、その残渣を、２３０-４００メッシュシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーに付し、０.５％ＮＨ４ＯＨを含有する３：２ヘキサン／酢酸エチルの混合液で溶出した。得られた粗製固形物を温ｉ-Ｐｒ２Ｏでトリチュレートし、濾過し、洗浄し、乾燥して標題化合物１.１ｇを得た。
Ｃ２５Ｈ２０Ｎ２Ｏ３として
融点＝170-172℃
分子量＝396.45
元素分析：計算値Ｃ,75.74;Ｈ,5.09;Ｎ,7.7；
実測値Ｃ,75.88;Ｈ,5.12;Ｎ,7.06
Ｉ.Ｒ.(ヌジョール)：3240;1750;1670cm-1
300MHz １H NMR(DMSO-ｄ６):δ9.72(d,1H);8.28(dd,2H);8.20(dd,1H);8.13(dd,1H);8.11(s,1H);7.83(ddd,1H);7.66(ddd,1H);7.60-7.50(m,5H);7.47-7.37(m,3H);5.78(d,1H);3.72(s,3H)
ＭＳ(EI;熱源200℃;70V;200mA):396(M+.);337;232;204
【００５４】
実施例５
(+)-(Ｓ)-Ｎ-[α-(メトキシカルボニル)ベンジル]-２-フェニルキノリン-４-カルボキシアミド
窒素雰囲気下にて、２-フェニルキノリン-４-カルボン酸２.０ｇ(８.０ミリモル)を乾燥ＴＨＦ７０ｍｌおよびＣＨ３ＣＮ３０ｍｌ中に溶解した。(Ｌ)メチルフェニルグリシド酸塩酸塩１.７ｇ(８.４ミリモル)、Ｎ-メチルモルホリン１.１ｍｌ(９.９ミリモル)およびＮ-ヒドロキシベンゾトリアゾール(ＨＯＢＴ)２.１ｇ(１５.５ミリモル)を添加し、その反応混合物を０℃に冷却した。
ＣＨ２Ｃｌ２１０ｍｌ中に溶解したＤＣＣ１.８５ｇ(９.０ミリモル)を滴下し、その溶液を０℃-５℃にて１時間、ついで室温にて２時間維持した。沈殿したジシクロヘキシル尿素を濾別し、その溶液を真空下にて蒸発乾固させた。その残渣をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、Ｈ２Ｏ、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、５％クエン酸、飽和ＮａＨＣＯ３溶液および飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄した。
有機層を分離し、ＮａＨＳＯ４上で乾燥し、真空下にて蒸発乾固させ；その残渣をＣＨ２Ｃｌ２２０ｍｌ中に溶解して一晩放置した。さらに幾分かのジシクロヘキシル尿素が沈殿し、それを濾別した。
溶液を真空下にて蒸発乾固させて、粗製生成物２.６ｇを得、これを石油エーテルでトリチュレートし、濾過し、ｉ-Ｐｒ２Ｏで洗浄し、ついでｉ-ＰｒＯＨ７０ｍｌから再結晶化させて標題化合物１.７ｇを得た。
Ｃ２５Ｈ２０Ｎ２Ｏ３として
融点＝180-181℃
分子量＝396.45
Ｉ.Ｒ.(ヌジョール):3300;1750;1640cm-1
[α]Ｄ２０＝+42.0(C＝0.5,MeOH)
１Ｈ ＮＭＲおよびＭＳスペクトルは実施例４のものと同一であった。
【００５５】
実施例６
(-)-(Ｒ)-Ｎ-[α-(メトキシカルボニル)ベンジル]-２-フェニルキノリン-４-カルボキシアミド
乾燥ＴＨＦ７０ｍｌおよびＣＨ３ＣＮ３０ｍｌ中の２-フェニルキノリン-４-カルボン酸２.０ｇ(８.０ミリモル)、(Ｄ)メチルフェニルグリシド酸塩酸塩１.７ｇ(８.４ミリモル)、Ｎ-メチルモルホリン１.１ｍｌ(９.９ミリモル)、ＨＯＢＴ２.１ｇ(１５.５ミリモル)およびＤＣＣ１.８５ｇ(９.０ミリモル)から実施例５と同様に調製した。
反応混合物の仕上げ処理は、実施例５に記載したのと同一の方法で行った。得られた粗製生成物(３.５ｇ)を温ｉ-Ｐｒ２Ｏで２回トリチュレートし、濾過し、洗浄し、ついでｉ-ＰｒＯＨ８０ｍｌから再結晶化させて標題化合物２.３ｇを得た。
Ｃ２５Ｈ２０Ｎ２Ｏ３として
融点＝180-181℃
分子量＝396.45
Ｉ.Ｒ.(ヌジョール)：3300;1750;1640cm-1
[α]Ｄ２０＝-42.0(C＝0.5,MeOH)
１Ｈ ＮＭＲおよびＭＳスペクトルは実施例４および５のものと同一であった。
【００５６】
実施例７
(Ｒ,Ｓ)-Ｎ-[α-(メトキシカルボニル)ベンジル]-７-メトキシ-２-フェニルキノリン-４-カルボキシアミド
窒素雰囲気下にて、(Ｄ,Ｌ)メチルフェニルグリシド酸塩酸塩１.０ｇ(５.０ミリモル)を乾燥ＤＭＦ３０ｍｌ中に溶解した。
無水炭酸カリウム２.５ｇ(１８.１ミリモル)を添加し、その溶液を０℃にて冷却した。
乾燥ＤＭＦ２５ｍｌに溶解した記載例３の化合物０.７ｇ(２.３ミリモル)を滴下し、その溶液を０℃-５℃にて１時間、室温にて一晩維持した。
反応混合物を真空下にて蒸発乾固させ、その残渣をＥtＯＡcに溶解し、Ｈ２Ｏで２回洗浄した。その有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空下にて蒸発乾固させた。
残渣油を、２３０-４００メッシュのシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーに付し、０.５％ＮＨ４ＯＨを含有するヘキサン／酢酸エチル３：２の混合液で溶出して、粗製生成物０.１ｇを得、これをｉ-Ｐｒ２Ｏでトリチュレートして標題化合物０.０８ｇを得た。
Ｃ２６Ｈ２２Ｎ２Ｏ４として
融点＝187-190℃
分子量＝426.48
Ｉ.Ｒ.(KBr):3220;1750;1660;1620cm-1
300MHz １H NMR(CDCl３):δ:8.13-8.08(m,3H);7.80(s,1H);7.55-7.38(m,9H);7.21(dd,1H);7.02(d ブロード,H);5.88(d,1H);3.97(s,3H);3.80(s,3H)
ＭＳ(EI;熱源 200℃;70V;200mA):426(M+.);367;262;234;191;77
【００５７】
実施例８
(Ｒ,Ｓ)-Ｎ-[α-(メトキシカルボニル)ベンジル]-７-ヒドロキシ-２-フェニルキノリン-４-カルボキシアミド
乾燥ＴＨＦ７０ｍｌおよびＣＨ３ＣＮ３０ｍｌ中の記載例４の化合物２.１ｇ(５.３ミリモル)、(Ｄ,Ｌ)メチルフェニルグリシド酸塩酸塩１.０８ｇ(５.３ミリモル)、ＴＥＡ１.５ｍｌ(１０.７ミリモル)、ＨＯＢＴ１.７ｇ(１２.５ミリモル)およびＤＣＣ１.２ｇ(５.８ミリモル)から実施例５と同様にして調製した。
反応混合物の仕上げ処理は実施例５記載と同一の方法で行った。得られた粗製生成物をｉ-Ｐｒ２Ｏでトリチュレートし、ついでｉ-ＰｒＯＨから２回再結晶化して標題化合物０.０６ｇを得た。
Ｃ２５Ｈ２０Ｎ２Ｏ４として
融点＝256-257℃
分子量＝412.45
Ｉ.Ｒ.(KBr):3270;1750;1650;1620cm-1
300MHz １H NMR(DMSO-ｄ６):δ10.30(s ブロード,1H);9.64(d,1H);8.22(d,2H);8.04(d,1H);7.85(s,1H);7.60-7.34(m,9H);7.21(dd,1H);5.74(d,1H);3.71(s,3H)
ＭＳ(EI;熱源200℃;70V;200mA):412(M+.);353;248;220;77
【００５８】
実施例９
(Ｒ,Ｓ)-Ｎ-[α-(カルボキシ)ベンジル]-７-メトキシ-２-フェニルキノリン-４-カルボキシアミド塩酸塩
実施例７の生成物０.１８ｇ(０.４ミリモル)を、１０％ＨＣｌ１０ｍｌおよびジオキサン５ｍｌに溶解した。その反応混合物を還流し、３時間撹拌し、ついで、真空下にて蒸発乾固させた。
その粗製生成物を(数滴のＥｔＯＨを含有する)温ＥtＯＡcでトリチュレートし、標題化合物０.１６ｇを得た。
Ｃ２５Ｈ２０Ｎ２Ｏ４.ＨＣｌとして
融点＝228-230℃
分子量＝448.91
Ｉ.Ｒ.(KBr):3180;1735;1655;1630cm-1
300MHz １H NMR(DMSO-ｄ６):δ9.6(d,1H);8.26(dd,2H);8.14(d,1H);7.98(s,1H);7.63-7.52(m,6H);7.46-7.36(m,3H);7.33(dd,1H);5.66(d,1H);3.98(s,3H)
ＭＳ(EI;熱源200℃;70V;200mA):412(M+.);368;262;234;191;77
【００５９】
実施例１０
(Ｒ,Ｓ)-Ｎ-[α-(メチルアミノカルボニル)ベンジル]-２-フェニルキノリン-４-カルボキシアミド
実施例４の生成物０.４５ｇ(１.１ミリモル)を３３％ＭｅＮＨ２／ＥｔＯＨ４０ｍｌに溶解し；触媒量のＮａＣＮを添加し、その反応混合物をパール装置中、７０℃にて１時間加熱した。内部圧を４０psiに上昇させた。その溶液を真空下にて蒸発乾固させ、その残渣を水でトリチュレートし、濾過し、乾燥し、ｉ-ＰｒＯＨ(５０ｍｌ)およびＥｔＯＨ(３０ｍｌ)の混合液から再結晶化させて標題化合物０.２ｇを得た。
Ｃ２５Ｈ２１Ｎ３Ｏ２として
融点＝261-263℃
分子量＝395.47
元素分析：計算値Ｃ,75.93;Ｈ,5.35;Ｎ,10.63;
実測値Ｃ,75.65;Ｈ,5.34;Ｎ,10.55
Ｉ.Ｒ.(KBr):3300;3270;1660;1635cm-1
300MHz １H NMR(DMSO-ｄ６):δ9.48(d,1H);8.33-8.25(m,3H);8.18-8.10(m,3H);7.80(ddd,1H);7.68-7.50(m,6H);7.40-7.28(m,3H);5.75(d,1H);2.63(d,3H)
ＭＳ(ＥＩ；熱源200℃;70V;200mA):395(M+);337;232;204;77
【００６０】
実施例１１
(Ｒ,Ｓ)-Ｎ-[α-(メトキシカルボニル)ベンジル]-２-(２-チエニル)キノリン-４-カルボキシアミド
乾燥ＴＨＦ７０ｍｌ、ＣＨ３ＣＮ３０ｍｌおよびＣＨ２Ｃｌ２１０ｍｌ中の２-(２-チエニル)キノリン-４-カルボン酸２.０ｇ(７.３ミリモル)、(Ｄ,Ｌ)メチルフェニルグリシド酸塩酸塩１.７ｇ(８.４ミリモル)、Ｎ-メチルモルホリン１.１ｍｌ(１０ミリモル)、ＨＯＢＴ２.１ｇ(１５.５ミリモル)およびＤＣＣ１.８５ｇ(９.０ミリモル)から実施例５と同様に調製した。反応混合物の仕上げ処理は、実施例５記載のものと同一の方法で行った。得られた粗製生成物をＥtＯＡcから結晶化し、ついで無水ＥｔＯＨから再結晶化させて標題化合物０.９ｇを得た。
Ｃ２３Ｈ１８Ｎ２Ｏ３Ｓとして
融点＝178-180℃
分子量＝402.47
元素分析：計算値Ｃ,68.64;Ｈ,4.51;Ｎ,6.96;
実測値Ｃ,67.50;Ｈ,4.99;Ｎ,7.43
Ｉ.Ｒ.(KBr):3300;1745;1645cm-1
300MHz １H NMR(DMSO-ｄ６):δ9.70(d,1H);8.12(d,1H);8.08(s,1H);8.04(d,1H);8.02(d,1H);7.19(t,1H);7.76(d,1H);7.62(t,1H);7.53(d,2H);7.46-7.37(m,3H);7.3(dd,1H);5.68(d,1H);3.68(s,3H)
ＭＳ(EI；熱源200℃;70V;200mA):402(M+.);343;238;210;77
【００６１】
実施例１２
(Ｒ,Ｓ)-Ｎ-[α-(メトキシカルボニル)ベンジル]-２-(２-フリル)キノリン-４-カルボキシアミド
ＣＨ２Ｃｌ２、ＣＨ３ＣＮおよびＤＭＦの混合液３５０ｍｌ中の(Ｄ,Ｌ)メチルフェニルグリシド酸塩酸塩７.２ｇ(３５.５ミリモル)、ＴＥＡ１２.４ｍｌ(８８.８ミリモル)および粗製塩化２-(２-フリル)キノリン-４-カルボニル９.１ｇ(３５.５ミリモル)から実施例１と同様にして調製した。反応混合物の仕上げ処理は、実施例１記載と同一の方法で行った。得られた粗製生成物をＭｅＯＨでトリチュレートして標題化合物３.３ｇを得た。
Ｃ２３Ｈ１８Ｎ２Ｏ４として
融点＝178-180℃
分子量＝386.405
元素分析：計算値Ｃ,71.49;Ｈ,4.70;Ｎ,7.25;
実測値Ｃ,71.67;Ｈ,4.74;Ｎ,7.17
Ｉ.Ｒ.(KBr):3300;1750;1650cm-1
300MHz １H NMR(DMSO-ｄ６):δ9.72(d,1H);8.12(d,1H);8.06(d,1H);7.96(dd,1H);7.92(s,1H);7.80(ddd,1H);7.62(ddd,1H);7.52(dd,2H);7.45-7.35(m,4H);6.73(dd,1H);5.77(d,1H);3.74(s,3H)
ＭＳ(EI;熱源200℃;70V;200mA):386(M+.);327;222;194;77
【００６２】
実施例１３
(Ｒ,Ｓ)-Ｎ-[α-(メトキシカルボニル)ベンジル]-２-(４-ピリジル)キノリン-４-カルボキシアミド
ＣＨ２Ｃｌ２、ＣＨ３ＣＮおよびＤＭＦの混合液１００ｍｌ中の(Ｄ,Ｌ)メチルフェニルグリシド酸塩酸塩３.４ｇ(１６.７ミリモル)、ＴＥＡ３.９ｍｌ(２７.８ミリモル)および塩化 ２-(４-ピリジル)キノリン-４-カルボニル３.０ｇ(１１.１ミリモル)から実施例１と同様にして調製した。反応混合物の仕上げ処理は、実施例１と同一の方法で行った。得られた粗製生成物をＥtＯＡcから３回再結晶させて標題化合物１.９ｇを得た。
Ｃ２４Ｈ１９Ｎ３Ｏ３として
融点＝172-174℃
分子量＝397.43
元素分析：計算値Ｃ,72.53;Ｈ,4.82;Ｎ,10.57；
実測値Ｃ,71.87;Ｈ,4.87;Ｎ,10.44
Ｉ.Ｒ.(KBr):3240;1750;1670cm-1
300MHz １H NMR(DMSO-ｄ６):δ9.74(d,1H);8.79(dd,2H);8.27-8.17(m,5H);7.89(ddd,1H);7.74(ddd,1H);7.54(dd,2H);7.47-7.38(m,3H);5.8(d,1H);3.75(s,3H)
ＭＳ(EI;熱源200℃;70V;200mA):397(M+.);338;233;205;77
【００６３】
実施例１４
(Ｒ,Ｓ)-Ｎ-[α-(メトキシカルボニル)-２-チエニルメチル]-２-フェニルキノリン-４-カルボキシアミド
ＣＨ２Ｃｌ２、ＣＨ３ＣＮおよびＤＭＦの混合液１００ｍｌ中の(Ｄ,Ｌ)メチルチエニルグリシド酸塩酸塩１.９４ｇ(９.４ミリモル)、ＴＥＡ２.７ｍｌ(１９.５ミリモル)および塩化２-フェニルキノリン-４-カルボニル２.０ｇ(７.８ミリモル)から実施例１記載のごとく調製した。反応混合物の仕上げ処理は、実施例１記載と同一の方法で行った。得られた粗製生成物をＥtＯＡcから３回再結晶化して、標題化合物０.６６ｇを得た。
Ｃ２３Ｈ１８Ｎ２Ｏ３Ｓとして
融点＝144-145℃
分子量＝402.47
元素分析：計算値Ｃ,68.64;Ｈ,4.51;Ｎ,6.96
実測値Ｃ,68.81;Ｈ,4.46;Ｎ,6.96
Ｉ.Ｒ.(KBr):3295;1745;1640cm-1
300MHz １H NMR(CDCl３):δ8.25(dd,1H);8.22(dd,1H);8.17(dd,2H);7.95(s,1H);7.78(ddd,1H);7.60(ddd,1H);7.56-7.45(m,3H);7.35(dd,1H);7.20(d,1H);7.05(dd,1H);7.05(s ブロード,1H);6.22(d,1H);3.9(s,3H)
ＭＳ(EI;熱源200℃;70V;200mA):402(M+.);343;232;204
【００６４】
実施例１５
(Ｒ,Ｓ)-Ｎ-[α-(メトキシカルボニルメチル)ベンジル]-２-フェニルキノリ
ン-４-カルボキシアミド
乾燥ＴＨＦ１０ｍｌ、ＣＨ３ＣＮ４ｍｌおよびＣＨ２Ｃｌ２７ｍｌ中の２-フェニルキノリン-４-カルボン酸１.３９ｇ(５.６０ミリモル)、(Ｒ,Ｓ)メチル ３-アミノ-３-フェニルプロピオン酸塩酸塩１.２ｇ(５.６０ミリモル)、ＴＥＡ０.７８ｍｌ(５.６０ミリモル)、ＨＯＢＴ１.５１ｇ(１１.２ミリモル)およびＤＣＣ２.３１ｇ(１１.２ミリモル)から実施例５と同様にして調製した。反応混合物の仕上げ処理は、実施例５記載と同一の方法で行った。得られた粗製生成物をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、０℃にて一晩放置した。さらに幾分かのジシクロヘキシル尿素が沈殿し、これを濾別した。
溶液を真空下にて蒸発乾固させて粗製生成物１.４ｇを得、これをｉ-Ｐｒ２Ｏ/アセトン９９：１の混合液でトリチュレートして標題化合物１.２ｇを白色固形物として得た。
Ｃ２６Ｈ２２Ｎ２Ｏ３として
融点＝156-158℃
分子量＝410.47
元素分析：計算値Ｃ,76.07;Ｈ,5.40;Ｎ,6.82;
実測値Ｃ,75.77;Ｈ,5.38;Ｎ,6.94
Ｉ.Ｒ.(KBr):3295;1755;1645;1590;1530cm-1
300MHz １H NMR(DMSO-ｄ６):δ9.40(d,1H);8.29(dd,2H);8.14(d,1H);8.07(d,1H);8.04(s,1H);7.83(ddd,1H);7.66-7.52(m,4H);7.50(d,2H);7.40(dd,2H);7.31(ddd,1H);5.60(dt,1H);3.65(s,3H);3.04-2.89(m,2H)
ＭＳ(EI；熱源200℃;70V;200mA):410(M+.);337;233;205
【００６５】
【表１】
【００６６】
一般式(Ｉ)で示される実施例１６-４９の(以下の表２にグループ化した)化合物は、表中に示す(II)で示される適当な塩化アシルと、式(III)で示されるアミンとから出発し、実施例１記載の合成法に従って合成した。塩化アシルは式(II)で示される対応する酸から出発し、記載例１に従って合成した。反応収率は、精製したが、再結晶化していない物質で算出した。実施例１６-４９の化合物の分析および分光分析データは表５にグループ化する。
【００６７】
【表２】
【００６８】
【表３】
【００６９】
【表４】
【００７０】
【表５】
【００７１】
【表６】
【００７２】
【表７】
【００７３】
【表８】
【００７４】
【表９】
【００７５】
一般式(Ｉ)で示される実施例５０-８８の(以下の表３にグループ化する)化合物は、表に示す適当な試薬(II)および(III)から出発して、実施例５記載の合成方法に従って合成した。反応収率は、精製したが、再結晶化していない物質で算出した。実施例５０-８８の化合物の分析および分光分析データは表５にグループ化する。
【００７６】
【表１０】
【００７７】
【表１１】
【００７８】
【表１２】
【００７９】
【表１３】
【００８０】
【表１４】
【００８１】
(ａ)フタルイミド保護基は、９５％ＥtＯＨ/１,２-ジクロロエタン、各々９:１中のヒドラジン水和物で４時間還流し、ついで、３７％ＨＣlを（ｐＨ＝１まで）添加し、さらなる時間還流することによって除去した。
【００８２】
【表１５】
【００８３】
【表１６】
【００８４】
【表１７】
【００８５】
【表１８】
【００８６】
【表１９】
【００８７】
一般式(Ｉ)で示される実施例８９-９２の(以下の表４にグループ化した)化合物は、式(Ｉ)で示される他の化合物(すなわち、式Ｉｃで示される化合物)から出発し、(実施例８９、９０および９１の化合物については)実施例１０記載の、および(実施例９２の化合物については)実施例９記載の合成法に従って合成した。反応収率は、精製したが、再結晶化していない物質で算出した。実施例８９-９２の分析および分光分析データは表５にグループ化する。
【００８８】
【表２０】
【００８９】
【表２１】
【００９０】
【表２２】
【００９１】
【表２３】
【００９２】
【表２４】
【００９３】
【表２５】
【００９４】
【表２６】
【００９５】
【表２７】
【００９６】
【表２８】
【００９７】
【表２９】
【００９８】
【表３０】
【００９９】
【表３１】
【０１００】
【表３２】
【０１０１】
【表３３】
【０１０２】
実施例９３
(Ｒ,Ｓ)-Ｎ-[α-(メトキシカルボニル)ベンジル]-２-(ｐ-クロロフェニル)
キノリン-４-カルボキシアミド
窒素雰囲気下、乾燥ＴＨＦ５０ｍｌ中に、２-(ｐ-クロロフェニル)キノリン-４-カルボン酸２ｇ(７.０ミリモル)およびＮ-メチルモルホリン１.７ｍｌ(１５.４ミリモル)を溶解した。その溶液を-２０℃に冷却し、クロロギ酸イソブチル０.９１ｍｌ(７.０ミリモル)を添加した。２０分後に、乾燥ＴＨＦ３０ｍｌに溶解したメチル(Ｒ,Ｓ)フェニルグリシド酸塩酸塩２.１２ｇ(１０.５ミリモル)およびＮ-メチルモルホリン１.３ｍｌ(１１.９ミリモル)を添加し、その反応混合物を室温にて一晩撹拌した。
Ｈ２Ｏ５ｍｌを添加し、その反応混合物を真空下にて蒸発乾固させた。その残渣をＥｔ２Ｏに溶解し、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液で洗浄し、分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空下にて蒸発乾固させた。残渣油を２３０-４００メッシュのシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーに付し、ヘキサン/イソプロピルエーテル７：３の混合液で溶出して粗製生成物０.９ｇを得、これをｉＰｒＯ２／トルエンから３回再結晶させて標題化合物０.５ｇを得た。
Ｃ２５Ｈ１９ＣｌＮ２Ｏ３として
融点＝170-172℃
分子量＝430.90
元素分析：計算値Ｃ,69.72;Ｈ,4.45;Ｎ,6.50；
実測値Ｃ,69.82;Ｈ,4.47;Ｎ,6.48
Ｉ.Ｒ.(KBr)：3280;1740;1670;1635;1590;1530cm-1
300MHz １H NMR(DMSO-ｄ６):9.71(d,1H);8.32(d,2H);8.21(d,1H);8.13(d,1H);8.13(s,1H);7.85(dd,1H);7.67(dd,1H);7.63(d,2H);7.53(dd,2H);7.46-7.38(m,3H);5.79(d,1H);3.74(s,2H)
ＭＳ(ＥＩ；熱源200℃;70eV;200μA):430(M+.);371;266;238;203
【０１０３】
実施例９４
(Ｒ)-Ｎ-[α-(メトキシカルボニル)-４-メトキシベンジル]-２-フェニルキノリン-４-カルボキシアミド
乾燥アセトン３０ｍｌおよび乾燥ＤＭＦ２ｍｌに(Ｒ)-Ｎ-[α-(メトキシカルボニル)-４-ヒドロキシベンジル]-２-フェニルキノリン-４-カルボキシアミド(実施例８３の化合物)０.６２ｇ(１.５ミリモル)を溶解し；Ｋ２ＣＯ３０.１４ｇ(０.７５ミリモル)を添加して、その反応混合物を３０分間撹拌した。ヨウ化メチル０.０９３ｍｌ(１.５ミリモル)を室温にて添加し、その反応混合物を４０℃にて４時間加熱した。Ｋ２ＣＯ３０.１０４ｇ(０.７５ミリモル)およびヨウ化メチル０.０９３ｍｌ(１.５ミリモル)を再度添加し、その反応混合物をさらに６時間還流した。
その混合物を真空下にて蒸発乾固させ、ＥtＯＡcに溶解し、Ｈ２Ｏで洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した有機層を真空下にて蒸発乾固させた。その残渣をＥｔ２Ｏから再結晶化して、標題化合物０.４５ｇを得た。
Ｃ２６Ｈ２２Ｎ２Ｏ４として
融点＝160-162℃
分子量＝426.48
元素分析：計算値Ｃ,73.22;Ｈ,5.20;Ｎ,6.57
実測値Ｃ,73.01;Ｈ,5.20;Ｎ,6.48
Ｉ.Ｒ.(KBr)：3210;1750;1635;1625;1590;1530;1515cm-1
300MHz １H NMR(DMSO-ｄ６):9.65(d,1H);8.28(d,2H);8.21(d,1H);8.14(d,1H);8.10(s,1H);7.84(dd,1H);7.67(dd,1H);7.61-7.49(m,3H);7.44(d,2H);6.98(d,2H);4.70(d,1H);3.79(s,3H);3.76(s,3H)
ＭＳ(EI;熱源200℃；70eV;200μA）:426(M+.);367;232;204
【０１０４】
実施例９５
(Ｒ,Ｓ)-Ｎ-[α-(メトキシカルボニル)-α-(メチル)ベンジル]-Ｎ-メチル-２-フェニルキノリン-４-カルボキシアミド塩酸塩
窒素雰囲気下、乾燥ＤＭＦ１０ｍｌ中に、(Ｒ,Ｓ)-Ｎ-[α-(メトキシカルボニル)ベンジル]-２-フェニルキノリン-４-カルボキシアミド０.５０ｇ(１.３ミリモル)を溶解した。
その溶液を０℃に冷却し、ＮａＨ(６０％)０.０５２ｇ(１.３ミリモル)を添加し；０℃にて２０分後に、温度を室温まで上昇させ、ＭｅＩ０.０９ｍｌ(１.４ミリモル)を添加した。その反応混合物を室温にて一晩撹拌し、ついで、さらに
ＮａＨ(６０％)０.０５２ｇ(１.３ミリモル)およびＭｅＩ０.１ｍｌ(１.６ミリモル)を添加することによってその工程を繰り返した。
室温にて６時間後に、ＮＨ４Ｃｌの飽和溶液１０ｍｌを添加し、その反応混合物を真空下にて蒸発乾固させた。その残渣をＣＨ２Ｃｌ２中に溶解し、水で洗浄し；有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥して蒸発乾固させた。
残渣油を２３０-４００メッシュのシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーに付し、０.５％濃ＮＨ４ＯＨを含有するヘキサン／酢酸エチル３：２混合液で溶出して粗製生成物０.１８ｇを得、これをＥｔ２Ｏに溶解し、ＨＣｌ／Ｅｔ２Ｏで処理して標題化合物０.１５ｇを得た。
Ｃ２７Ｈ２４Ｎ２Ｏ３.ＨＣｌとして
分子量＝460.96
Ｉ.Ｒ.(KBr):1745;1640;1610cm-1
ＭＳ(EI;熱源200℃;70eV;200μA)：424(M+.);365;232;204
【０１０５】
実施例９６
(Ｒ,Ｓ)-Ｎ-[α-(メチルカルボニル)ベンジル]-２-フェニルキノリン-４-カルボキシアミド
窒素雰囲気下にて、塩化オキサリル０.２７ｍｌ(3.1ミリモル)を乾燥ＣＨ２Ｃｌ２２.３ｍｌに溶解した。
その溶液を-５５℃に冷却し、温度を-５０℃未満に維持しつつ、乾燥ＣＨ２Ｃｌ２０.７ｍｌに溶解したＤＭＳＯ０.２２ｍｌ(３.１ミリモル)を滴下した。その反応物を-５５℃にて７分間撹拌し、ついで、温度を-５０〜-５５℃に維持しつつ、乾燥ＣＨ２Ｃｌ２２５ｍｌに溶解した(Ｒ,Ｓ)-Ｎ-[α-(１-ヒドロキシエチル)ベンジル]-２-フェニルキノリン-４-カルボキシアミド(実施例１７の化合物)０.９７ｇ(２.５ミリモル)を添加した。
-５５℃にて３０分後に、-４０℃を超えることなく、ＴＥＡ１.９ｍｌ(１３.６ミリモル)を添加し、ついでその反応混合物を放置して室温とし、さらに１５分間撹拌した。
その反応物をＨ２Ｏ５ｍｌでクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し；有機層をＨ２Ｏ、２０％クエン酸、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液およびブラインで洗浄し；有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下にて蒸発乾固させた。
残渣油を２３０-４００メッシュシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーに付し、０.５％濃ＮＨ４ＯＨを含有するヘキサン／酢酸エチル７０：３０の混合液で溶出して粗製生成物０.６４ｇを得、これを温ｉ-Ｐｒ２Ｏ／ｉ-ＰｒＯＨ２：１でトリチュレートし、濾過し、洗浄し、乾燥して標題化合物０.５ｇを得た。
Ｃ２５Ｈ２０Ｎ２Ｏ２
融点＝160-161℃
分子量＝380.45
元素分析：計算値Ｃ,78.93;Ｈ,5.30;Ｎ,7.36；
実測値Ｃ,79.01;Ｈ,5.31;Ｎ,7.27
Ｉ.Ｒ.(KBr):3400;3265;1725;1660;1640;1592cm-1
300MHz １H NMR(DMSO-ｄ６):9.60(d,1H);8.29(d,2H);8.17(d,1H);8.14(d,1H);8.12(s,1H);7.82(dd,1H);7.65(dd,1H);7.61-7.51(m,5H);7.48-7.36(m,3H);2.19(s,3H)
ＭＳ(EI；熱源200℃；70eV；200μA):380(M+.);337;232;204
【０１０６】
実施例９７
(Ｒ,Ｓ)-Ｎ-[α-(２-ヒドロキシエチル)ベンジル]-２-フェニルキノリン-４-カルボキシアミド
窒素雰囲気下にて、(Ｒ,Ｓ)-Ｎ-[α-(メトキシカルボニルメチル)ベンジル]-２-フェニルキノリン-４-カルボキシアミド(実施例１５の化合物)０.７ｇ(１.７ミリモル)をｔ-ＢｕＯＨ５０ｍｌおよびＭｅＯＨ２ｍｌ中に溶解した。ＮａＢＨ４６０ｍｇ(１.６ミリモル)を沸騰溶液に１５分で添加した。その反応混合物を６時間還流し、ＮＨ４Ｃｌの飽和溶液５ｍｌでクエンチし、ついで真空下にて蒸発乾固させた。その残渣をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、ブラインで洗浄し；有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して蒸発乾固させた。
その粗製生成物を２３０-４００メッシュシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーに付し、０.５％濃ＮＨ４ＯＨを含有するＥｔ２Ｏで溶出し、ついでｉ-ＰｒＯＨから結晶化させて標題化合物０.１９ｇを得た。
Ｃ２５Ｈ２２Ｎ２Ｏ２として
融点＝167-169℃
分子量＝382.47
元素分析：計算値Ｃ,78.52;Ｈ,5.80;Ｎ,7.32;
実測値Ｃ,78.49;Ｈ,5.79;Ｎ,7.29
Ｉ.Ｒ.(KBr):3360;1650;1592cm-1
300MHz １H NMR(DMSO-ｄ６):9.30(d,1H);8.31(d,2H);8.13(d,1H);8.10(s,1H);8.03(d,1H);7.81(dd,1H);7.64-7.51(m,4H);7.46(d,2H);7.39(dd,2H);7.29(dd,1H);5.30(dt,1H);4.61(t,1H);3.61-3.41(m,2H);2.11-1.86(m,2H)
ＭＳ(EI;熱源200℃;70eV;200μA):382(M+.);337;232;204
【０１０７】
実施例９８
(Ｓ)-Ｎ-(α-エチルベンジル)-３-(２-ジメチルアミノエトキシ)-２-フェニルキノリン-４-カルボキシアミド塩酸塩
(Ｓ)-Ｎ-(α-エチルベンジル)-３-ヒドロキシ-２-フェニルキノリン-４-カルボキシアミド(実施例８５の化合物)０.６２ｇ(１.６ミリモル)を乾燥ＤＭＦ３０ｍｌに溶解した。塩化ジメチルアミノエチル塩酸塩０.５８ｇ(４.０ミリモル)およびＫ２ＣＯ３０.５６ｇ(４.０ミリモル)を添加し、その反応混合物を２０時間還流した。Ｋ２ＣＯ３を濾別し、その混合物を真空下にて蒸発乾固させ、ＡcＯＥtに溶解し、Ｈ２Ｏおよび２０％クエン酸で洗浄した。その水性層を２Ｎ ＮａＯＨでアルカリ性とし、ＥtＯＡcで抽出し；有機層をブラインで洗浄し、分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下にて蒸発乾固させた。
その残渣を２３０-４００メッシュシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーに付し、０.４％濃ＮＨ４ＯＨを含有するＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ９８：２で、ついで０.６％濃ＮＨ４ＯＨを含有するＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ８６：１０で溶出して粗製生成物８５ｍｇを得、これをＥtＯＡcに溶解し、ＨＣｌ／Ｅｔ２Ｏで処理して標題化合物７５ｍｇを得た。
Ｃ２９Ｈ３１Ｎ３Ｏ２.ＨＣｌとして
融点＝70℃(分解)
分子量＝490.05
Ｉ.Ｒ.(ヌジョール):3600;3100;1650;1550cm-1
300MHz １H NMR(DMSO-ｄ６):10.28(s br,1H);9.50(d,1H);8.10(d,1H);7.96(dd,2H);7.78(m,1H);7.67-7.61(m,2H);7.61-7.51(m,3H);7.49-7.39(m,4H);7.33(dd,1H);5.08(dt,1H);3.90(t,2H);2.96(dt,2H);2.49(s,6H);1.85(m,2H);0.97(t,3H)
ＭＳ(FAB POS,チオグリセリンマトリックス,Xeガス,8keV,熱源50℃):454(MH+)
【０１０８】
実施例９９
(Ｓ)-Ｎ-(α-エチルベンジル)-３-アセチルアミノ-２-フェニルキノリン-４-カルボキシアミド
(Ｓ)-Ｎ-(α-エチルベンジル)-３-アミノ-２-フェニルキノリン-４-カルボキシアミド(実施例６９の化合物)０.４０ｇ(１.０５ミリモル)を、無水酢酸２５ｍｌ中、７０℃にて１時間、ついで１００℃にて３時間加熱した。
ついで、その反応混合物を真空下にて蒸発乾固させ、その残渣をＥtＯＡcに溶解し；その溶液を水、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して真空下にて蒸発乾固させた。
その粗製生成物(０.３９ｇ)をシリカゲル・フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、ヘキサン／ＥtＯＡc／濃ＮＨ４ＯＨ、各々、７０：３０：０.５の混合液で溶出して、純粋化合物０.２ｇを得、これをアセトンから再結晶化させて標題化合物０.１４ｇを得た。
Ｃ２７Ｈ２５Ｎ３Ｏ２として
融点＝268-269℃
分子量＝423.52
元素分析：計算値Ｃ,76.57;Ｈ,5.95;Ｎ,9.92；
実測値Ｃ,76.38;Ｈ,5.98;Ｎ,9.90
Ｉ.Ｒ.(KBr):3230;1670;1640;1555;1525cm-1
300MHz １H NMR(DMSO-ｄ６):9.65(s,1H);9.05(d,1H);8.10(d,1H);7.80(t,1H);7.70-7.50(m,4H);7.45-7.20(m,8H);5.08(dt,1H);1.85(m,2H);1.60(s,3H);0.97(t,3H)
ＭＳ(EI;熱源200℃;70eV;200μA):423(M+.);381;334;289;261;247;218
【０１０９】
実施例１００
(-)-(Ｓ)-Ｎ-(α-エチルベンジル)-３-(３-ジメチルアミノプロポキシ)-２-フェニルキノリン-４-カルボキシアミド塩酸塩
(-)-(Ｓ)-Ｎ-(α-エチルベンジル)-３-ヒドロキシ-２-フェニルキノリン-４-カルボキシアミド(実施例８５の化合物)１.２ｇ(３.１ミリモル)を乾燥ＴＨＦ
１５ｍｌに溶解した。Ｅｔ２Ｏ １０ｍｌに溶解した塩化 ３-ジメチルアミノプロピル１.０ｇ(８.２ミリモル)、Ｋ２ＣＯ３１.３ｇ(９.４ミリモル)およびＫＩ ０.１６ｇを添加し、その反応混合物を室温にて３０分間撹拌し、ついで２時間還流した。さらに、各時点でＥｔ２Ｏ １０ｍｌに溶解した０.７７ｇ(６.３ミリモル)、１.０ｇ(８.２ミリモル)、０.６ｇ(４.９ミリモル)およびさらなる０.６ｇ(４.９ミリモル)の塩化 ３-ジメチルアミノプロピルおよび幾分かのＫＩを１２時間毎に添加し、その反応物を還流した。
Ｋ２ＣＯ３を濾別し、その混合物を真空下にて蒸発乾固させ、ＥtＯＡcに溶解し、Ｈ２Ｏおよび２０％クエン酸で洗浄した。その水性層を２Ｎ ＮａＯＨでアルカリ性とし、ＥtＯＡcで抽出し；有機層をブラインで洗浄し、分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下にて蒸発乾固させた。
その残渣を２３０-４００メッシュシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーに付し、０.５％濃ＮＨ４ＯＨを含有するＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ９５：５で溶出して粗製生成物０.９ｇを得、これをＥtＯＡcに溶解し、ＨＣｌ／Ｅｔ２Ｏで処理して標題化合物０.６２ｇを得た。
Ｃ３０Ｈ３３Ｎ３Ｏ２.ＨＣｌとして
融点＝108℃(分解)
分子量＝504.08
[α]Ｄ２０＝-16.0(c＝0.5、MeOH)
Ｉ.Ｒ.(KBr):3400;3080;1655;1545cm-1
300MHz １H NMR(DMSO-ｄ６):δ10.55(s br,1H);9.35(d,1H);8.09(d,1H);7.92(dd,2H);7.76(ddd,1H);7.65-7.51(m,5H);7.48-7.40(m,4H);7.31(dd,1H);5.10(dt,1H);3.72-3.62(m,2H);2.75-2.60(m,2H);2.58(d,3H);2.56(d,3H);1.90-1.67(m,4H);1.00(t,3H)
ＭＳ(EI;熱源180℃;70V;200mA):467(M+.);466;395;58
【０１１０】
実施例１０１
(-)-(Ｓ)-Ｎ-(α-エチルベンジル)-３-[２-(１-フタロイル)エトキシ]-２-フェニルキノリン-４-カルボキシアミド塩酸塩
(-)-(Ｓ)-Ｎ-(α-エチルベンジル)-３-ヒドロキシ-２-フェニルキノリン-４-カルボキシアミド(実施例８５の化合物)１.９ｇ(５.０ミリモル)を乾燥ＴＨＦ２０ｍｌに溶解した。ＴＨＦ１５ｍｌに溶解した臭化 ２-フタルイミドエチル３.８ｇ(１４.９ミリモル)、Ｋ２ＣＯ３ ２.０ｇ(１４.５ミリモル)およびＫＩ ０.２５ｇを添加し、その反応混合物を室温にて２.５時間撹拌し、ついで２時間還流した。臭化２-フタルイミドエチル１.９ｇ(７.４ミリモル)および幾分かのＫＩを添加し、その反応物をさらに３.５時間還流した。
臭化２-フタルイミドエチル０.５ｇ(２.０ミリモル)および幾分かのＫＩを再度添加し、その混合物を５時間還流した。
Ｋ２ＣＯ３を濾別し、その混合物を真空下にて蒸発乾固させ、ＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、Ｈ２Ｏで洗浄した。その有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下にて蒸発乾固させた。
その残渣を２３０-４００メッシュシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーに付し、０.５％濃ＮＨ４ＯＨを含有するヘキサン／ＥtＯＡc８０：２０、ついで０.５％濃ＮＨ４ＯＨを含有するヘキサン／ＥtＯＡc６０：４０で溶出して精製生成物２.６ｇを得、これをｉＰｒ２Ｏでトリチュレートして標題化合物２.５ｇを得た。
Ｃ３５Ｈ２９Ｎ３Ｏ４として
融点＝172-175℃
分子量＝555.64
[α]Ｄ２０＝-16.3(c＝0.5,MeOH)
Ｉ.Ｒ.(KBr):3280;3060;2960;1780;1715;1660;1530cm-1
300MHz １H NMR(DMSO-ｄ６):δ9.27(d,1H);8.03(d,1H);7.92-7.84(m,4H);7.78-7.69(m,3H);7.60-7.53(m,2H);7.46-7.38(m,4H);7.27(dd,1H);7.13-7.04(m,3H);4.96(dt,1H);3.92-3.78(m,2H);3.72-3.55(m,2H);1.78(dq,2H);0.93(t,3H)
ＭＳ(EI;熱源180℃;70V;200mA):555(M+.),526,421,174
【０１１１】
実施例１０２
(-)-(Ｓ)-Ｎ-(α-エチルベンジル)-３-(２-アミノエトキシ)-２-フェニルキノリン-４-カルボキシアミド塩酸塩
(-)-(Ｓ)-Ｎ-(α-エチルベンジル)-３-[２-(１-フタロイル)エトキシ]-２-フェニルキノリン-４-カルボキシアミド塩酸塩(実施例１０１の化合物)２.２ｇ(３.９ミリモル)を９６％ＥｔＯＨ１５０ｍｌに溶解し、ヒドラジン水和物０.３８ｍｌ(７.８ミリモル)をその煮沸溶液に添加し、ついでそれを４時間還流した。 さらに、０.４ｍｌ(８.２ミリモル)、０.２ｍｌ(４.１ミリモル)、０.２ｍｌ(４.１ミリモル)、０.４ｍｌ(８.２ミリモル)および０.４ｍｌ(８.２ミリモル)のヒドラジン水和物を１２時間毎に添加し、その反応混合物を還流し続けた。
ついで、その反応混合物を真空下にて蒸発乾固させ、Ｈ２Ｏ ２０ｍｌに溶解し、冷却し、濃ＨＣｌ１０ｍｌで酸性化した。
その混合物を１時間煮沸し、冷却し；フタルヒドラジドを濾別した。水性層をＥtＯＡcで洗浄し、ついで２Ｎ ＮａＯＨでアルカリ性とし、ＥtＯＡcで抽出し；有機層をブラインで洗浄し、分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下にて蒸発乾固させた。
その残渣を２３０-４００メッシュシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーに付し、１.２％濃ＮＨ４ＯＨを含有するＥtＯＡc／ＭｅＯＨ９６：４で溶出して精製生成物を得、これをＥtＯＡcに溶解し、ＨＣｌ／Ｅｔ２Ｏで処理して、標題化合物１.２ｇを得た。
Ｃ２７Ｈ２７Ｎ３Ｏ２.ＨＣｌとして
融点＝119℃(分解)
分子量＝462.00
[α]Ｄ２０＝-19.4(c＝0.5，MeOH)
Ｉ.Ｒ.(KBr):3400;3080;1640;1545cm-1
300MHz １H NMR(DMSO-ｄ６):δ9.45(d,1H);8.09(d,1H);8.00(dd,1H);7.94(s br,3H);7.76(ddd,1H);7.65-7.51(m,4H);7.48-7.40(m,3H);7.31(dd,1H);5.09(dt,1H);3.83(t,2H);2.72(m,2H);1.93-1.80(m,2H);0.99(t,3H)
ＭＳ(FAB POS,チオグリセリンマトリックス;Xeガス,8keV；熱源50℃):426(MH+)
【０１１２】
実施例１０３
(+)-(Ｓ)-Ｎ-(α-エチルベンジル)-３-[２-(１-ピロリジニル)エトキシ]-２-フェニルキノリン-４-カルボキシアミド塩酸塩
(-)-(Ｓ)-Ｎ-(α-エチルベンジル)-３-ヒドロキシ-２-フェニルキノリン-４-カルボキシアミド(実施例８５の化合物)２.０ｇ(５.２ミリモル)を乾燥ＴＨＦ２５ｍｌに溶解した。塩化２-ピロリジノエチル１.０ｇ(７.５ミリモル)およびＫ２ＣＯ３２.２ｇ(１５.９ミリモル)を添加し、その反応混合物を室温にて３０分間撹拌し、ついで還流し；塩化２-ピロリジノエチル１.１ｇ(８.２ミリモル)を煮沸溶液に添加し、これを一晩還流した。
Ｋ２ＣＯ３を濾別し、その混合物を真空下にて蒸発乾固させ、ＥtＯＡcに溶解し、Ｈ２Ｏおよび２０％クエン酸で洗浄した。その水性層を２Ｎ ＮａＯＨでアルカリ性とし、ＥtＯＡcで抽出し；有機層をブラインで洗浄し、分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下にて蒸発乾固させた。
残渣を２３０-４００メッシュシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーに付し、０.５％濃ＮＨ４ＯＨを含有するＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ９７：３で溶出して精製生成物１.８ｇを得、これをＥtＯＡcに溶解し、ＨＣｌ／Ｅｔ２Ｏで処理して標題化合物２.０ｇを得た。
Ｃ３１Ｈ３３Ｎ３Ｏ２.ＨＣｌとして
融点＝110-115℃(分解)
分子量＝516.08
[α]Ｄ２０＝+4.5(c＝0.5,MeOH)
Ｉ.Ｒ.(KBr):3400;3080;1655;1545cm-1
300MHz １H NMR(DMSO-ｄ６):δ10.50(s br,1H);9.50(d,1H);8.10(d,1H);7.96(dd,2H);7.78(ddd,1H);7.68-7.30(m,10H);5.10(dt,1H);3.90(m,2H);3.20(m,2H);3.00(m,2H);2.65(m,2H);1.95-1.65(m,6H);1.94(t,3H)
ＭＳ(EI;熱源180℃;70V;200mA):479(M+.);478;383;97;84
【０１１３】
実施例１０４
(-)-(Ｓ)-Ｎ-(α-エチルベンジル)-３-(ジメチルアミノアセチルアミノ)-２-フェニルキノリン-４-カルボキシアミド
窒素雰囲気下にて、(-)-(Ｓ)-Ｎ-(α-エチルベンジル)-３-アミノ-２-フェニルキノリン-４-カルボキシアミド(実施例６９の化合物)１.１ｇ(２.８ミリモル)を温トルエン１０ｍｌに溶解した。トルエン５ｍｌに溶解した無水クロロ酢酸０.９６ｇ(５.６ミリモル)を滴下し、その溶液を１時間還流した。
その反応混合物を真空下にて蒸発乾固させ、ＣＨ２Ｃｌ２１０ｍｌに懸濁し、氷冷２８％Ｍｅ２ＮＨ／ＥｔＯＨ５ｍｌに滴下した。
その溶液を室温にて一晩撹拌し、ついで２８％Ｍｅ２ＮＨ／ＥｔＯＨ１５ｍｌを添加し、その反応混合物をパール装置中、６０℃にて加熱した。
その混合物を真空下にて蒸発乾固させ、２０％クエン酸に溶解し、ＥtＯＡcで洗浄した。水性層を２Ｎ ＮａＯＨで塩基性化し、ＥtＯＡcで抽出し；有機層をブラインで洗浄し、分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下にて蒸発乾固させて粗製生成物１.４ｇを得た。
この生成物を温ｉ-Ｐｒ２Ｏでトリチュレートして標題化合物０.８６ｇを得た。
Ｃ２９Ｈ３０Ｎ４Ｏ２として
融点＝189-191℃
分子量＝466.59
[α]Ｄ２０＝-63.1(ｃ＝0.5,MeOH)
Ｉ.Ｒ.(KBr):3230;3180;1670;1630;1540cm-1
300MHz １H NMR(DMSO-ｄ６):δ9.41(s,1H);8.97(d,1H);8.08(d,1H);7.81(dd,1H);7.70-7.59(m,4H);7.49-7.26(m,8H);5.00(dt,1H);2.55(s,2H);1.97(s,3H);1.90-1.65(m,2H);0.93(t,3H)
ＭＳ(EI;熱源180℃;70V;200mA):466(M+);331;58
【０１１４】
実施例１０５
Ｎ-(α,α-ジメチルベンジル)-３-ヒドロキシ-２-フェニルキノリン-４-カルボキシアミド
窒素雰囲気下にて、３-ヒドロキシ-２-フェニルキノリン-４-カルボン酸２.０ｇ(７.５ミリモル)を、乾燥ＴＨＦ７０ｍｌおよびＣＨ３ＣＮ３０ｍｌに溶解した。 クミルアミン１.０２ｇ(７.５ミリモル)およびＮ-ヒドロキシベンゾトリアゾール(ＨＯＢＴ)１.１２ｇ(８.３ミリモル)を添加し、その反応混合物を-１０℃にて冷却した。
ＣＨ２Ｃｌ２２０ｍｌに溶解したＤＣＣ１.７１ｇ(８.３ミリモル)を滴下し、その溶液を-５℃-０℃にて２時間、ついで室温にて一晩維持した。沈殿したジクロロヘキシル尿素を濾別し、その溶液を真空下にて蒸発乾固した。その残渣をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、Ｈ２Ｏ、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、５％クエン酸、飽和ＮａＨＣＯ３溶液およびブラインで洗浄した。
有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下にて蒸発乾固させ；その残渣をＣＨ２Ｃｌ２２０ｍｌに溶解し、一晩放置した。さらに幾分かのジシクロヘキシル尿素が沈殿し、これを濾別した。その溶液を真空下にて蒸発乾固させて、粗製生成物１.４ｇを得、これを、２３０-４００メッシュシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーに付し、最初にヘキサン／ＥtＯＡc ９／１で、ついでヘキサン／ＥtＯＡc ８／２で溶出して精製生成物０.４ｇを得、これをｉ-ＰｒＯＨから２回再結晶化させて標題化合物０.１５ｇを得た。
Ｃ２５Ｈ２２Ｎ２Ｏ２として
融点＝166-169℃(分解)
分子量＝382.47
Ｉ.Ｒ.(ヌジョール):3200;1650;1580;1535cm-1
300MHz １H NMR(DMSO-ｄ６):δ9.56(s,1H);8.92(s br,1H);8.00-7.94(m,3H);7.76(d br,1H);7.63-7.45(m,7H);7.36(dd,2H);7.24(dd,1H);1.72(s,6H)
ＭＳ(EI;熱源180℃;70V;200mA):382(M+.);264;247;219;119
【０１１５】
実施例１０６
Ｎ-(α,α-ジメチルベンジル)-３-アミノ-２-フェニルキノリン-４-カルボキシアミド
窒素雰囲気下にて、３-アミノ-２-フェニルキノリン-４-カルボン酸２.０ｇ(７.６ミリモル)を乾燥ＴＨＦ７０ｍｌおよびＣＨ３ＣＮ３０ｍｌに溶解した。クミルアミン１.０２ｇ(７.６ミリモル)およびＮ-ヒドロキシベンゾトリアゾール(ＨＯＢＴ)１.１２ｇ(８.３ミリモル)を添加し、その反応混合物を-１０℃にて冷却した。
ＣＨ２Ｃｌ２２０ｍｌに溶解したＤＣＣ１.７２ｇ(８.３ミリモル)を滴下し、その溶液を-５℃-０℃にて２時間、ついで室温にて一晩維持した。沈殿したジシクロヘキシル尿素を濾別し、その溶液を真空下にて蒸発乾固させた。残渣をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、Ｈ２Ｏ、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、５％クエン酸、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄した。
有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下にて蒸発乾固させ；その残渣をＣＨ２Ｃｌ２２０ｍｌに溶解し、一晩放置した。さらに幾分かのジシクロヘキシル尿素が沈殿し、これを濾別した。
その溶液を真空下にて蒸発乾固させて、粗製生成物２.０ｇを得、これを２３０-４００メッシュシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーに付し、１％濃ＮＨ４ＯＨを含有するヘキサン／ＥtＯＡc ６／４で溶出して精製生成物０.９ｇを得、これをヘキサン/ＥtＯＡc １/１、ついでｉ-ＰｒＯＨから再結晶化させて標題化合物０.４５ｇを得た。
Ｃ２５Ｈ２３Ｎ３Ｏとして
融点＝166-168℃
分子量＝381.48
Ｉ.Ｒ.(ヌジョール):3460;3360;3220;1667;1605;1527cm-1
300MHz １H NMR(DMSO-ｄ６):δ9.05(s,1H);7.87(dd,1H);7.74-7.68(m,3H);7.60-7.42(m,7H);7.37(dd,2H);7.24(dd,1H);4.74(s,2H);1.71(s,6H)
ＭＳ(EI；熱源180℃;70V;200mA):381(M+.);263;218;119
【０１１６】
実施例１０７
(-)-(Ｓ)-Ｎ-(α-エチルベンジル)-５-メチル-２-フェニルキノリン-４-カルボキシアミド
窒素雰囲気下にて、５-メチル-２-フェニルキノリン-４-カルボン酸０.８０ｇ(３.０４ミリモル)を乾燥ＴＨＦ３０ｍｌおよびＣＨ３ＣＮ１２ｍｌに溶解した。
(Ｓ)-(-)-α-エチルベンジルアミン０.４３ｇ(３.２０ミリモル)およびＮ-ヒドロキシべンゾトリアゾール(ＨＯＢＴ)０.７８ｇ(５.７８ミリモル)を添加し、その反応混合物を-１０℃にて冷却した。
ＣＨ２Ｃｌ２５ｍｌに溶解したＤＣＣ０.６９ｇ(３.３４ミリモル)を滴下し、その溶液を-５℃-０℃にて２時間、ついで室温にて一晩維持した。沈殿したジシクロヘキシル尿素を濾別し、その溶液を真空下にて蒸発乾固させた。残渣をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、Ｈ２Ｏ、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、５％クエン酸、飽和ＮａＨＣＯ３溶液およびブラインで洗浄した。
有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下にて蒸発乾固させ；その残渣をＣＨ２Ｃｌ２１０ｍｌに溶解し、一晩放置した。さらに幾分かのジシクロヘキシル尿素が沈殿し、これを濾別した。その溶液を真空下にて蒸発乾固させ、粗製生成物１.１５ｇを得、これを２３０-４００メッシュシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーに付し、０.５％濃ＮＨ４ＯＨを含有するヘキサン/ＥtＯＡc ６/２で溶出して精製生成物０.４７ｇを得、これを数滴のＥtＯＡcを含有するｉ-Ｐｒ２Ｏから再結晶化させて標題化合物０.３６ｇを白色粉末として得た。
Ｃ２６Ｈ２４Ｎ２Ｏとして
融点＝189-192℃
分子量＝380.49
[α]Ｄ２０＝-3.8(c＝0.5,MeOH)
Ｉ.Ｒ.(KBr):3280;3070;3020;1635;1545cm-1
300MHz １H NMR(DMSO-ｄ６):δ9.20(d,1H);8.23(d,2H);7.93(d,1H);7.78(s,1H);7.20-7.70(m,10H);5.00(dt,1H);2.38(s ブロード,3H);1.70-1.90(m,2H);0.95(t,3H)
ＭＳ(EI;熱源180℃;70V;200mA):380(M+.);246;218
【０１１７】
実施例１０８
(Ｒ,Ｓ)-Ｎ-[α-(１-ヒドロキシエチル)ベンジル]-３-メチル-２-フェニルキノリン-４-カルボキシアミド
乾燥ＣＨ２Ｃｌ２およびＣＨ３ＣＮの１：１混合液１５０ｍｌ中の粗製塩化 ３-メチル-２-フェニルキノリン-４-カルボニル１１.０８ｇ(３９.３３ミリモル)、１-フェニル-２-ヒドロキシプロピルアミン４.８７ｇ(３２.２０ミリモル)およびＴＥＡ１０.３３ｍｌ(７４.１４ミリモル)から出発して、実施例１記載と同様に調製した。
沈殿したＴＥＡ塩酸塩を濾別し、濾液を真空下にて蒸発乾固させ；その残渣をＣＨ２Ｃｌ２(１００ｍｌ)に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、２０％クエン酸およびブラインで洗浄した。有機溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下にて蒸発乾固させて油性物１３.２３ｇを得、これをｉ-ＰｒＯＨ６ｍｌを含有するｉ-ＰｒＯ２(１００ｍｌ)から結晶化させて標題化合物９.１４ｇを灰色がかった固形物として得た。
Ｃ２６Ｈ２４Ｎ２Ｏ２
融点＝163-165℃
分子量＝396.49
Ｉ.Ｒ.(ヌジョール)：3400;3260;1635;1580cm-1
【０１１８】
実施例１０９
(Ｒ,Ｓ)-Ｎ-[α-(メチルカルボニル)ベンジル]-３-メチル-２-フェニルキノリン-４-カルボキシアミド
乾燥ＣＨ２Ｃｌ２２３０ｍｌ中の塩化オキサリル３.２５ｇ(２５.６０ミリモル)、ＤＭＳＯ３.８８ｇ(４９.６６ミリモル)、(Ｒ,Ｓ)-Ｎ-[α-(１-ヒドロキシエチル)ベンジル]-３-メチル-２-フェニルキノリン-４-カルボキシアミド(実施例１０８の化合物)８.２ｇ(２０.６８ミリモル)およびＴＥＡ１５.７２ｍｌ(１１２.７６ミリモル)から出発して、実施例９６記載と同様に調製した。
その反応物をＨ２Ｏ４０ｍｌでクエンチし、その有機層を分離し、２０％クエン酸、飽和ＮａＨＣＯ３溶液およびブラインで洗浄した。有機溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下にて蒸発乾固させて粗製標題化合物９.４ｇを油性物として得る。この残渣油性物を２３０-４００メッシュシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーに付し、１％濃ＮＨ４ＯＨを含有するヘキサン／酢酸エチル７０：３０の混合液で溶出して精製生成物７.７ｇを得、これをＥtＯＡc／ヘキサン各々１：３の混合液から結晶化させて純粋な標題化合物６.０ｇを得た。
Ｃ２６Ｈ２２Ｎ２Ｏ２として
融点＝156-158℃
分子量＝394.48
Ｉ.Ｒ.(ヌジョール):3270;3180;1735;1725;1660;1630;1527;1460cm-1
300MHz １H NMR(DMSO-ｄ６):δ9.53(d,1H);8.01(d,1H);7.73(dd,1H);7.62-7.35(m,12H);5.97(d,1H);2.30(s br,3H);2.18(s,3H)
ＭＳ(EI;熱源180℃;70V;200mA):394(M+.);352;351;246;218;217
【０１１９】
実施例１１０
(Ｒ,Ｓ)-Ｎ-[α-(エチル)-４-ピリジルメチル]-２-フェニルキノリン-４-カルボキシアミド
窒素雰囲気下にて、２-フェニルキノリン-４-カルボン酸４.１２ｇ(１６.５２ミリモル)を乾燥ＣＨ２Ｃｌ２４０ｍｌおよびＴＨＦ３０ｍｌに溶解した。１-(４-ピリジル)-ｎ-プロピルアミン１.５０ｇ(１１.０１ミリモル)およびＮ-ヒドロキシベンゾトリアゾール(ＨＯＢＴ)２.２３ｇ(１６.５２ミリモル)を添加し、その反応混合物を０℃に冷却した。乾燥ＣＨ２Ｃｌ２２６ｍｌに溶解したＤＣＣ３.４１ｇ(１６.５２ミリモル)を滴下し、その溶液を０℃にて２時間維持し、ついで室温にて３６時間撹拌した。沈殿したジシクロヘキシル尿素を濾別し、溶液を真空下にて蒸発乾固させた。その残渣をＣＨ２Ｃｌ２１００ｍｌに溶解し、Ｈ２Ｏ、１０％Ｋ２ＣＯ３、５％クエン酸およびブラインで洗浄した。
有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下にて蒸発乾固させ；その残渣をＣＨ２Ｃｌ２３０ｍｌに溶解し、一晩放置した。さらに幾分かのジシクロヘキシル尿素が沈殿し、それを濾別した。溶液を真空下にて蒸発乾固させて粗製生成物３.５ｇを得、これをｉ-ＰｒＯＨから３回再結晶化させて標題化合物０.９１ｇを得た。
Ｃ２４Ｈ２１Ｎ３Ｏとして
融点＝218-219℃
分子量＝367.45
Ｉ.Ｒ.(KBr):3260;3060;1648;1595;1545;1350cm-1
300MHz １H NMR(DMSO-ｄ６):δ9.33(d,1H);8.58(d,2H);8.33(dd,2H);8.15(d,1H);8.14(s,1H);8.03(d,1H);7.82(dd,1H);7.66-7.52(m,4H);7.47(d,2H);5.05(dt,1H);1.85(dq,2H);1.00(t,3H)
ＭＳ(EI;熱源180℃;70V;200mA):367(M+.);338;232;204
【０１２０】
実施例１１１
(Ｒ,Ｓ)-Ｎ-[α-(エチル)-２-チエニルメチル]-２-フェニルキノリン-４-カルボキシアミド
窒素雰囲気下にて、１-(２-チエニル)-ｎ-プロピルアミン塩酸塩１.４０ｇ(８.００ミリモル)およびＴＥＡ２.４５ｍｌ(１７.６０ミリモル)を乾燥ＣＨ２Ｃｌ２５０ｍｌおよびＣＨ３ＣＮ３０ｍｌに溶解した。
２-フェニルキノリン-４-カルボン酸２.０ｇ(８.００ミリモル)およびＮ-ヒドロキシベンゾトリアゾール(ＨＯＢＴ)１.３０ｇ(９.６０ミリモル)を添加した。乾燥ＣＨ２Ｃｌ２３０ｍｌに溶解したＤＣＣ２.４８ｇ(１２.００ミリモル)を滴下し、その溶液を室温にて３６時間撹拌した。
１０％ＨＣｌ５０ｍｌを添加し、その溶液をさらに２時間撹拌した。沈殿したジシクロヘキシル尿素を濾別し、有機層を１０％クエン酸および１０％Ｋ２ＣＯ３で洗浄した。
有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下にて蒸発乾固させた。粗製生成物を２３０-４００メッシュシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーに付し、ヘキサン／ＥtＯＡc／ＣＨ２Ｃｌ２ ８０:１５:０.５の混合液で溶出して黄色油性物２.０ｇを得、これをトルエン／ヘキサンの混合液から結晶化させて純粋な標題化合物０.９ｇを白色結晶物として得た。
Ｃ２３Ｈ２０Ｎ２ＯＳとして
融点＝134-137℃
分子量＝372.49
Ｉ.Ｒ.(KBr):3230;3060;1630;1590;1545cm-1
300MHz １H NMR(DMSO-ｄ６):δ9.33(d,1H);8.30(dd,2H);8.15(d,1H);8.13(d,1H);8.08(s,1H);7.84(ddd,1H);7.68-7.51(m,4H);7.44(dd,1H);7.11(d,1H);7.02(dd,1H);5.33(dt,1H);2.10-1.88(m,2H);1.05(t,3H)
ＭＳ(EI;熱源180℃;70V;200mA):372(M+.);343;232;204
【０１２１】
実施例１１２
(+)-(Ｓ)-Ｎ-(α-エチルベンジル)-３-ジメチルアミノメチル-２-フェニルキノリン-４-カルボキシアミド塩酸塩
３-メチル-２-フェニルキノリン-４-カルボン酸５.６０ｇ(２１.２７ミリモル)をジクロロエタン１００ｍｌに溶解した。
Ｎ-ブロモスクシンイミド７.６０ｇ(４２.５０ミリモル)および過酸化ジベンゾイル０.５２ｇ(２.００ミリモル)を添加し、その溶液を２４時間還流した。その反応混合物を真空下にて蒸発乾固させ、３３％Ｍｅ２ＮＨ／ＥｔＯＨ １００ｍｌに懸濁し、室温にて一晩撹拌した。その溶液を真空下にて蒸発乾固させ、２０％Ｋ２ＣＯ３５０ｍｌに溶解し、再度、真空下にて蒸発乾固させた。水５０ｍｌを添加し、その残渣および溶液を３７％ＨＣｌで酸性化し、真空下にて蒸発乾固させた。
その粗製残渣およびＴＥＡ１０.８ｍｌ(７７.２０ミリモル)をＣＨ２Ｃｌ２５０ｍｌ、ＴＨＦ５０ｍｌおよびＣＨ３ＣＮ１００ｍｌに溶解した。(Ｓ)-(-)-α-エチルベンジルアミン３.００ｇ(２２.２０ミリモル)、Ｎ-ヒドロキシベンゾトリアゾール(ＨＯＢＴ)０.７８ｇ(５.７８ミリモル)およびＤＣＣ１１.９ｇ(５７.９０ミリモル)を添加し、その溶液を室温にて一晩撹拌した。
沈殿したジシクロヘキシル尿素を濾別し、有機層を真空下にて蒸発乾固させた。
その茶色油性物残渣をＣＨ２Ｃｌ２１００ｍｌに溶解し、沈殿物を濾別した。濾液を４０％クエン酸で３回抽出した。固形Ｋ２ＣＯ３で塩基性化した水性層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し；有機溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下にて蒸発乾固させて茶色油性物１０ｇを得た。
粗製生成物を２３０-４００メッシュシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーに付し、ｉ-Ｐｒ２Ｏ／ＣＨ２Ｃｌ２ ９：１の混合液で溶出して白色固形物２.５ｇを得、これをトルエンに溶解して一晩放置した。
ＤＣＵ沈殿を濾過し、その溶液をエタノールを含有するＨＣｌで処理し、真空下にて蒸発乾固させた。その粗製生成物をトルエン／ＥｔＯＨの混合液から再結晶化させて純粋な標題化合物０.７ｇを無色結晶物として得た。
Ｃ２８Ｈ２９Ｎ３Ｏ.ＨＣｌとして
融点＝１６４-１６７℃
分子量＝460.02
[α]Ｄ２０＝＋25.3(c＝1,MeOH)
Ｉ.Ｒ.(KBr)：3440;3150;3020;3560;1650;1540cm-1
300MHz １H NMR(DMSO-ｄ６,353K):δ9.70(s br,1H)；8.10(d,1H)；7.85(dd,1H);7.80(s br,1H);7.70-7.10(m,12H);5.15(dt,1H);4.38-4.20(m,2H);2.30(s,3H);2.22(s,6H);2.10-1.82(m,2H);1.00(t,3H)
ＭＳ(EI;熱源180℃;70V;200mA):423(M+.),380,288
【０１２２】
実施例１１３
(Ｓ)-Ｎ-(α-エチルベンジル)-３-メチル-７-メトキシ-２-フェニルキノリン-４-カルボキシアミド
乾燥ＣＨ２Ｃｌ２２４ｍｌおよびＤＭＦ１ｍｌに入れて溶解を補助した、粗製塩化 ３-メチル-７-メトキシ-２-フェニルキノリン-４-カルボニル１.２７ｇ(４.０９ミリモル)、(Ｓ)-(-)-α-エチルベンジルアミン０.５５ｇ(４.０９ミリモル)およびＴＥＡ１.７１ｍｌ(１２.２７ミリモル)から出発して実施例１記載と同様にして調製した。その反応混合物を室温にて１２時間撹拌した。
真空下にて濃縮乾固させた後、その残渣をＣＨ２Ｃｌ２(３０ｍｌ)に溶解し、１０％ＮａＨＣＯ３、５％クエン酸およびブラインで洗浄した。その有機溶液をＮa２ＳＯ４で乾燥し、真空下にて蒸発乾固させ、粗製生成物１.８７ｇを得、これを２３０-４００メッシュシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーに付して、ヘキサン／ＥtＯＡc７０：３０の混合液で溶出して黄色油性物０.３５０ｇを得た。
Ｃ２７Ｈ２６Ｎ２Ｏ２として
分子量＝410.51
Ｉ.Ｒ.(KBr):3240;2965;2930;1635;1535;1220cm-1
【０１２３】
実施例１１４
(Ｓ)-Ｎ-(α-エチルベンジル)-３-アミノ-５-メチル-２-フェニルキノリン-
４-カルボキシアミド
窒素雰囲気下にて、３-アミノ-５-メチル-２-フェニルキノリン-４-カルボン酸０.７５ｇ(２.６４ミリモル)を乾燥ＴＨＦ３０ｍｌおよびＣＨ３ＣＮ１０ｍｌに溶解した。
(Ｓ)-(-)-α-エチルベンジルアミン０.３８ｇ(２.８３ミリモル)およびＮ-ヒドロキシベンゾトリアゾール(ＨＯＢＴ)０.６９ｇ(５.１８ミリモル)を添加し、その反応混合物を-１０℃に冷却した。
ＣＨ２Ｃｌ２５ｍｌに溶解したＤＣＣ０.６１ｇ(２.９７ミリモル)を滴下し、その溶液を-５℃-０℃に２時間維持し、５０℃にて４時間加熱し、ついで室温にて一晩放置した。
沈殿したジシクロヘキシル尿素を濾別し、その溶液を真空下にて蒸発乾固させた。その残渣をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、Ｈ２Ｏ、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、５％クエン酸、飽和ＮａＨＣＯ３溶液およびブラインで洗浄した。
有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下にて蒸発乾固させ；その残渣をＣＨ２Ｃｌ２１０ｍｌに溶解し、一晩放置した。さらに幾分かのジシクロヘキシル尿素が沈殿し、これを濾別した。溶液を真空下にて蒸発乾固させて粗製生成物０.８６ｇを得、これを２３０-４００メッシュシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーに付し、ＣＨ２Ｃｌ２/ＭｅＯＨ/濃ＮＨ４ＯＨ、各々９０：１０：０.５で溶出して標題化合物０.４１ｇを油性物として得た。
Ｃ２６Ｈ２５Ｎ３Ｏとして
分子量＝395.50
Ｉ.Ｒ.(KBr):3480;3390;3230;3020;1635;1615;1545cm-1
【０１２４】
実施例１１５
(Ｓ)-Ｎ-(α-エチルベンジル)-３-メトキシ-５-メチル-２-フェニルキノリン-４-カルボキシアミド
窒素雰囲気下にて、３-メトキシ-５-メチル-２-フェニルキノリン-４-カルボン酸１.２９ｇ(４.４０ミリモル)を乾燥ＴＨＦ４０ｍｌおよびＣＨ３ＣＮ２０ｍｌに溶解した。
(Ｓ)-(-)-α-エチルベンジルアミン０.６３ｇ(４.６２ミリモル)およびＮ-ヒドロキシベンゾトリアゾール(ＨＯＢＴ)１.１３ｇ(８.３６ミリモル)を添加し、その反応混合物を-１０℃にて冷却した。
ＣＨ２Ｃｌ２５ｍｌに溶解したＤＣＣ１.０ｇ(４.８４ミリモル)を滴下し、その溶液を-５℃-０℃にて２時間維持し、５０℃にて４時間加熱し、ついで室温にて一晩放置した。
沈殿したジシクロヘキシル尿素を濾別し、その溶液を真空下にて蒸発乾固させた。その残渣をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、Ｈ２Ｏ、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、５％クエン酸、飽和ＮａＨＣＯ３溶液およびブラインで洗浄した。
有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下にて蒸発乾固させ；その残渣をＣＨ２Ｃｌ２２０ｍｌに溶解し、一晩放置した。さらに幾分かのジシクロヘキシル尿素が沈殿し、これを濾別した。その溶液を真空下にて蒸発乾固させて粗製生成物２.４５ｇを得、これを２３０-４００メッシュシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーに付し、０.５％濃ＮＨ４ＯＨを含有するヘキサン/ＥtＯＡc ７：２で溶出して標題化合物０.２８ｇを油性物として得た。
Ｃ２７Ｈ２６Ｎ２Ｏ２として
分子量＝410.52
Ｉ.Ｒ.(KBr):3270;3020;1635;1535cm-1
【０１２５】
【表３４】
【０１２６】
【表３５】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｎ−（α−エチルベンジル）−３−ヒドロキシ−２−フェニルキノリン−４−カルボキシアミド（Ｉ）：
【化１】
またはその塩もしくは溶媒和物の製造方法であって、式（ＩＩ）：
【化２】
で示される化合物を式（ＩＩＩ）：
【化３】
で示される化合物と反応させることを含み、ついで、形成した化合物の塩または溶媒和物を形成してもよい方法。
【請求項１】
Ｎ−（α−エチルベンジル）−３−ヒドロキシ−２−フェニルキノリン−４−カルボキシアミド（Ｉ）：
【化１】
またはその塩もしくは溶媒和物の製造方法であって、式（ＩＩ）：
【化２】
で示される化合物を式（ＩＩＩ）：
【化３】
で示される化合物と反応させることを含み、ついで、形成した化合物の塩または溶媒和物を形成してもよい方法。
【公開番号】特開２００７−１２６４７５（Ｐ２００７−１２６４７５Ａ）
【公開日】平成１９年５月２４日（２００７．５．２４）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−３５５６９４（Ｐ２００６−３５５６９４）
【出願日】平成１８年１２月２８日（２００６．１２．２８）
【分割の表示】特願２００１−３２６６２２（Ｐ２００１−３２６６２２）の分割
【原出願日】平成７年５月２３日（１９９５．５．２３）
【出願人】（５９９０８５３４５）スミスクライン・ビーチャム・ファーマシューティチ・ソシエタ・ペル・アチオニ (1)
【氏名又は名称原語表記】ＳＭＩＴＨＫＬＩＮＥ ＢＥＥＣＨＡＭ ＦＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＩ Ｓ．ｐ．Ａ．
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成１９年５月２４日（２００７．５．２４）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年１２月２８日（２００６．１２．２８）
【分割の表示】特願２００１−３２６６２２（Ｐ２００１−３２６６２２）の分割
【原出願日】平成７年５月２３日（１９９５．５．２３）
【出願人】（５９９０８５３４５）スミスクライン・ビーチャム・ファーマシューティチ・ソシエタ・ペル・アチオニ (1)
【氏名又は名称原語表記】ＳＭＩＴＨＫＬＩＮＥ ＢＥＥＣＨＡＭ ＦＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＩ Ｓ．ｐ．Ａ．
【Ｆターム（参考）】
[ Back to top ]