ヒドロキシル化されたネビボロールを含む薬学的組成物
ヒドロキシル化されたネビボロール代謝産物は、急性投与後に濃度依存的様式で、ヒト内皮細胞調製物からのＮＯ放出を増加させる。さらに、ヒドロキシル化されたネビボロール代謝産物（４−ヒドロキシ−６，６’−ジフルオロ−、４−ヒドロキシ−５−フェノール−６，６’−ジフルオロ−、及び４−ヒドロキシ−８−フェノ−６，６’−ジフルオロ−が挙げられるがこれらに限定されない）は、慢性投与後にヒト内皮細胞におけるＮＯ放出に関する容量を増大させる能力を有する。本発明は、ヒドロキシル化されたネビボロール代謝産物、並びにネビボロール及び／又はネビボロールの少なくとも１つのヒドロキシル化された代謝産物及び／又は心血管疾患を治療するのに使用される少なくとも１つのさらなる化合物、或いはそれらの薬学的に許容可能な塩を含む組成物を提供する。さらに、本発明は、血管疾患により罹患された標的部位へ、治療上有効な量の酸化窒素を放出することが可能であるネビボロールの少なくとも１つのヒドロキシル化された代謝産物を投与することにより、血管疾患を少なくとも治療または防止する方法を提供する。また、本発明は、ネビボロールの少なくとも１つのヒドロキシル化された代謝産物を投与することを含む、片頭痛の少なくとも治療または防止に関する。本発明はまた、併用して代謝症候群障害に、又は代謝症候群障害の単独治療として使用され得る。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒドロキシル置換された、次式で表されるネビボロール代謝産物の少なくとも１つの立体異性体、
【化１】
（式中、３位〜５位、７位、８位及び３’位〜５’位、７’位、８’位の１つ又は複数は、それぞれ独立してヒドロキシル基、又はそれぞれ独立して水素原子である）、又はそれらの薬学的に許容可能な塩、及び薬学的に許容可能なキャリアを含む、薬学的組成物。
【請求項２】
前記ネビボロールの４位は、ヒドロキシル基で置換される、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項３】
前記ネビボロールの４’位は、ヒドロキシル基で置換される、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項４】
前記ネビボロールは、４位及び８位、４位及び８’位、４’位及び８位、又は４’位及び８’位にてヒドロキシル基で二置換される、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項５】
前記ネビボロールの４位及び５’位、又は該ネビボロールの４’位及び５位は、ヒドロキシル基で置換される、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項６】
少なくとも治療または防止を必要とする患者において、治療上有効な量の請求項１に記載の組成物を投与することを含む、心血管疾患を少なくとも治療または防止する方法。
【請求項７】
前記心血管疾患は、うっ血性心不全、高血圧、肺高血圧、心筋梗塞及び脳梗塞、アテローム性動脈硬化症、アテローム発生、血栓症、虚血性心疾患、血管形成後再狭窄、冠動脈疾患、腎不全、安定狭心症、不安定狭心症及び異型（プリンツメタル型）狭心症、心臓性浮腫、腎機能不全、ネフローゼ性浮腫、肝性浮腫、発作、一過性脳虚血発作、脳血管障害、再狭窄、高血圧における血圧の制御、血小板粘着、血小板凝集、平滑筋細胞増殖、肺水腫、ステントを含む医療用具の使用に関連する血管合併症、医療用具の使用に関連する創傷、肺血栓性塞栓症、脳血栓閉塞症、血栓静脈炎、血小板減少症並びに出血性障害から成る群から選択される、請求項６に記載の心血管疾患を少なくとも治療または防止する方法。
【請求項８】
前記心血管疾患は、うっ血性心不全、高血圧、再狭窄及びアテローム性動脈硬化症から成る群から選択される、請求項７に記載の心血管疾患を少なくとも治療または防止する方法。
【請求項９】
各単位が、薬学的キャリアと関連して所望の治療上の効果を生じるのに必要とされる既定量の該ネビボロール代謝産物を含有する、単位投薬形態でのヒドロキシル化されたネビボロール代謝産物。
【請求項１０】
前記組成物は、静脈内に、経口的に、口腔的に、非経口的に、吸入スプレーにより、局所塗布により、又は経皮的に投与される、請求項６に記載の心血管疾患を少なくとも治療または防止する方法。
【請求項１１】
ヒドロキシル置換され、次式で表されるネビボロール代謝産物の少なくとも１つの立体異性体、
【化２】
（式中、３位〜５位、７位、８位及び３’位〜５’位、７’位、８’位の１つ又は複数は、それぞれ独立してヒドロキシル基、又はそれぞれ独立して水素原子である）、又はそれらの薬学的に許容可能な塩、及び少なくとも１つの他の活性剤を含む、薬学的組成物。
【請求項１２】
前記他の活性剤の少なくとも１つは心血管剤である、請求項１１に記載の薬学的組成物。
【請求項１３】
前記心血管剤は、ＡＣＥ阻害剤、ＡＲＢ、アドレナリン遮断薬、アドレナリン作動薬、褐色細胞腫用の作用物質、抗不整脈薬、抗血小板剤、抗凝固薬、抗高血圧薬、抗高脂血症剤、抗糖尿病薬、抗炎症剤、カルシウムチャネル遮断薬、ＣＥＴＰ阻害剤、ＣＯＸ−２阻害剤、直接トロンビン阻害剤、利尿薬、エンドセリン受容体拮抗薬、ＨＭＧ Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害剤、強心剤、レンニン阻害剤、血管拡張薬、血管収縮薬、ＡＧＥ架橋切断薬、ＡＧＥ形成阻害剤及びそれらの混合物から成る群から選択される、請求項１２に記載の薬学的組成物。
【請求項１４】
前記心血管剤は、ＡＣＥ阻害剤、ＡＲＢ及びそれらの混合物から成る群から選択される、請求項１２に記載の薬学的組成物。
【請求項１５】
前記心血管剤はＡＣＥ阻害剤である、請求項１４に記載の薬学的組成物。
【請求項１６】
前記ＡＣＥ阻害剤は、アラセプリル、ベナゼプリル、カプトプリル、セロナプリル、シラザプリル、デラプリル、エナラプリル、エナラプリラート、ホシノプリル、イミダプリル、リシノプリル、ペリンドプリル、キナプリル、ラミプリル、ラミプリラート、スピラプリル、テモカプリル、トランドラプリル及びそれらの混合物から成る群から選択される、請求項１５に記載の薬学的組成物。
【請求項１７】
前記ＡＣＥ阻害剤は、エナプリル、ラミプリル及びラミプリラート並びにそれらの混合物から成る群から選択される、請求項１５に記載の薬学的組成物。
【請求項１８】
前記心血管剤はＡＲＢである、請求項１４に記載の薬学的組成物。
【請求項１９】
前記ＡＲＢは、カンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、バルサルタン及びそれらの混合物から成る群から選択される、請求項１８に記載の薬学的組成物。
【請求項２０】
前記心血管剤は、ＡＧＥ架橋切断薬、ＡＧＥ形成阻害剤及びそれらの混合物から成る群から選択される、請求項１２に記載の薬学的組成物。
【請求項２１】
ヒドロキシル置換され、次式で表されるネビボロール代謝産物の少なくとも１つの立体異性体、
【化３】
（式中、３位〜５位、７位、８位及び３’位〜５’位、７’位、８’位の１つ又は複数は、それぞれ独立してヒドロキシル基、又はそれぞれ独立して水素原子である）、又はそれらの薬学的に許容可能な塩、及び１つのみの他の活性剤を含む、組成物。
【請求項２２】
前記他の活性剤は心血管剤である、請求項２１に記載の組成物。
【請求項２３】
前記心血管剤は、ＡＣＥ阻害剤、ＡＲＢ、アドレナリン遮断薬、アドレナリン作動薬、褐色細胞腫用の作用物質、抗不整脈薬、抗血小板剤、抗凝固薬、抗高血圧薬、抗高脂血症剤、抗糖尿病薬、抗炎症剤、カルシウムチャネル遮断薬、ＣＥＴＰ阻害剤、ＣＯＸ−２阻害剤、直接トロンビン阻害剤、利尿薬、エンドセリン受容体拮抗薬、ＨＭＧ Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害剤、強心剤、レンニン阻害剤、血管拡張薬、血管収縮薬、ＡＧＥ架橋切断薬、ＡＧＥ形成阻害剤及びそれらの混合物から成る群から選択される、請求項２２に記載の組成物。
【請求項２４】
前記心血管剤は、ＡＣＥ阻害剤及びＡＲＢから成る群から選択される、請求項２２に記載の組成物。
【請求項２５】
前記心血管剤は、アラセプリル、ベナゼプリル、カプトプリル、セロナプリル、シラザプリル、デラプリル、エナラプリル、エナラプリラート、ホシノプリル、イミダプリル、リシノプリル、ペリンドプリル、キナプリル、ラミプリル、ラミプリラート、スピラプリル、テモカプリル及びトランドラプリルから成る群から選択されるＡＣＥ阻害剤である、請求項２２に記載の組成物。
【請求項２６】
前記心血管剤は、カンデルサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン及びバルサルタンから成る群から選択されるＡＲＢである、請求項２２に記載の組成物。
【請求項２７】
前記心血管剤は、ＡＧＥ架橋切断薬及びＡＧＥ形成阻害剤から成る群から選択される、請求項２２に記載の組成物。
【請求項２８】
ヒドロキシル置換され、次式で表されるネビボロール代謝産物の少なくとも１つの立体異性体、
【化４】
（式中、３位〜５位、７位、８位及び３’位〜５’位、７’位、８’位の１つ又は複数は、それぞれ独立してヒドロキシル基、又はそれぞれ独立して水素原子である）、又はそれらの薬学的に許容可能な塩、及び少なくとも１つの他の活性剤、並びに薬学的に許容可能なキャリアを含む、薬学的組成物。
【請求項２９】
前記他の活性剤の少なくとも１つは心血管剤である請求項２８に記載の薬学的組成物。
【請求項３０】
前記心血管剤は、ＡＣＥ阻害剤、ＡＲＢ、アドレナリン遮断薬、アドレナリン作動薬、褐色細胞腫用の作用物質、抗不整脈薬、抗血小板剤、抗凝固薬、抗高血圧薬、抗高脂血症剤、抗糖尿病薬、抗炎症剤、カルシウムチャネル遮断薬、ＣＥＴＰ阻害剤、ＣＯＸ−２阻害剤、直接トロンビン阻害剤、利尿薬、エンドセリン受容体拮抗薬、ＨＭＧ Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害剤、強心剤、レンニン阻害剤、血管拡張薬、血管収縮薬、ＡＧＥ架橋切断薬、ＡＧＥ形成阻害剤及びそれらの混合物から成る群から選択される、請求項２９に記載の薬学的組成物。
【請求項３１】
前記心血管剤は、ＡＣＥ阻害剤、ＡＲＢ及びそれらの混合物から成る群から選択される、請求項２９に記載の薬学的組成物。
【請求項３２】
前記心血管剤はＡＣＥ阻害剤である、請求項３１に記載の薬学的組成物。
【請求項３３】
前記ＡＣＥ阻害剤は、アラセプリル、ベナゼプリル、カプトプリル、セロナプリル、シラザプリル、デラプリル、エナラプリル、エナラプリラート、ホシノプリル、イミダプリル、リシノプリル、ペリンドプリル、キナプリル、ラミプリル、ラミプリラート、スピラプリル、テモカプリル、トランドラプリル及びそれらの混合物から成る群から選択される、請求項３２に記載の薬学的組成物。
【請求項３４】
前記ＡＣＥ阻害剤は、エナプリル、ラミプリル及びラミプリラート並びにそれらの混合物から成る群から選択される、請求項３３に記載の薬学的組成物。
【請求項３５】
前記心血管剤はＡＲＢである、請求項３１に記載の薬学的組成物。
【請求項３６】
前記ＡＲＢは、カンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、バルサルタン及びそれらの混合物から成る群から選択される、請求項３５に記載の薬学的組成物。
【請求項３７】
前記心血管剤は、ＡＧＥ架橋切断薬、ＡＧＥ形成阻害剤及びそれらの混合物から成る群から選択される、請求項２９に記載の薬学的組成物。
【請求項３８】
治療上安全且つ有効な量のヒドロキシル置換され、次式で表されるネビボロール代謝産物の少なくとも１つの立体異性体、
【化５】
（式中、３位〜５位、７位、８位及び３’位〜５’位、７’位、８’位の１つ又は複数は、それぞれ独立してヒドロキシル基、又はそれぞれ独立して水素原子である）、又はそれらの薬学的に許容可能な塩、及び前記状態を治療するのに十分である混合物を形成するための少なくとも１つの他の活性剤を、被験体へ投与することを含む、心血管障害を少なくとも治療または防止する方法。
【請求項３９】
前記少なくとも１つの他の活性剤は心血管剤である、請求項３８に記載の心血管障害を少なくとも治療または防止する方法。
【請求項４０】
前記心血管剤は、ＡＣＥ阻害剤、ＡＲＢ、アドレナリン遮断薬、アドレナリン作動薬、褐色細胞腫用の作用物質、抗不整脈薬、抗血小板剤、抗凝固薬、抗高血圧薬、抗高脂血症剤、抗糖尿病薬、抗炎症剤、カルシウムチャネル遮断薬、ＣＥＴＰ阻害剤、ＣＯＸ−２阻害剤、直接トロンビン阻害剤、利尿薬、エンドセリン受容体拮抗薬、ＨＭＧ Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害剤、強心剤、レンニン阻害剤、血管拡張薬、血管収縮薬、ＡＧＥ架橋切断薬、ＡＧＥ形成阻害剤及びそれらの混合物から成る群から選択される、請求項３９に記載の心血管障害を少なくとも治療または防止する方法。
【請求項４１】
前記心血管障害は、うっ血性心不全、高血圧、肺高血圧、心筋梗塞及び脳梗塞、アテローム性動脈硬化症、アテローム発生、血栓症、虚血性心疾患、血管形成後再狭窄、冠動脈疾患、腎不全、安定狭心症、不安定狭心症及び異型（プリンツメタル型）狭心症、心臓性浮腫、腎機能不全、ネフローゼ性浮腫、肝性浮腫、発作、一過性脳虚血発作、脳血管障害、再狭窄、高血圧における血圧の制御、血小板粘着、血小板凝集、平滑筋細胞増殖、肺水腫、ステントを含む医療用具の使用に関連する血管合併症、医療用具の使用に関連する創傷、肺血栓性塞栓症、脳血栓閉塞症、血栓静脈炎、血小板減少症並びに出血性障害から成る群から選択される請求項３８に記載の血管疾患を少なくとも治療または防止する方法。
【請求項４２】
前記心血管剤は、ＡＣＥ阻害剤、ＡＲＢ及びそれらの混合物から成る群から選択される、請求項４０に記載の心血管障害を少なくとも治療または防止する方法。
【請求項４３】
前記心血管剤はＡＣＥ阻害剤である、請求項４２に記載の心血管障害を少なくとも治療または防止する方法。
【請求項４４】
前記心血管剤はＡＲＢである、請求項４２に記載の心血管障害を少なくとも治療または防止する方法。
【請求項４５】
前記心血管剤は、ＡＧＥ架橋切断薬、ＡＧＥ形成阻害剤及びそれらの混合物から成る群から選択される、請求項４０に記載の心血管障害を少なくとも治療または防止する方法。
【請求項４６】
前記組成物は、薬学的キットを含む、請求項２８に記載の薬学的組成物。
【請求項４７】
前記心血管剤は血管拡張薬である、請求項１２に記載の薬学的組成物。
【請求項４８】
前記血管拡張薬は、イソソルビドジニトレート、イソソルビドモノニトレート及びヒドララジン化合物並びにそれらの混合物から成る群から選択される、請求項４７に記載の薬学的組成物。
【請求項４９】
前記他の活性剤の少なくとも１つはフラボノイドである、請求項１１に記載の薬学的組成物。
【請求項５０】
前記フラボノイドは、（−）−エピカテキン、（＋）−カテキン、プロシアニジンＢ２、ケルセチン脱水物、タキシフォリン及びリスベラトロール並びにそれらの混合物から成る群から選択される、請求項４９に記載の薬学的組成物。
【請求項５１】
前記少なくとも１つの他の活性剤は、フラボノイド、カルテノイド、スルホニル尿素並びにナイアシン及び関連誘導体、並びにそれらの混合物から成る群から選択される、請求項１１に記載の薬学的組成物。
【請求項５２】
少なくとも１つの活性剤はカロテノイドである、請求項５１に記載の薬学的組成物。
【請求項５３】
前記カロテノイドは、アスタキサンチン、ゼアキサンチン、ルテイン、リコペン、ベータ−カロテン及びそれらの混合物から成る群から選択される、請求項５２に記載の薬学的組成物。
【請求項５４】
前記少なくとも１つの他の活性剤はスルホニル尿素である、請求項５１に記載の薬学的組成物。
【請求項５５】
前記スルホニル尿素は、アセトヘキサミド、ＤｉａＢｅｔａ、グリベンクラミド、グリクラジド、グリピジド、グリコピラミド、クロルプロパミド、トラザミド、トルブタミド、グリメピリド、トルブタミド類似体及びメグリチニド類似体並びにそれらの混合物から成る群から選択される、請求項５４に記載の薬学的組成物。
【請求項５６】
前記心血管剤は血管拡張薬である、請求項３９に記載の心血管障害を少なくとも治療または防止する方法。
【請求項５７】
前記血管拡張薬は、イソソルビドジニトレート、イソソルビドモノニトレート、イソソルビドモノニトレート及びヒドララジン化合物並びにそれらの混合物から成る群から選択される、請求項５６に記載の薬学的組成物。
【請求項５８】
前記ヒドララジン化合物は、ブドララジン、カドララジン、ジヒドララジン、エンドラジン、ヒドララジン、ピルドララジン及びトドララジン又はそれらの薬学的に許容可能な塩、及びそれらの混合物から成る群から選択される、請求項５７に記載の心血管障害を少なくとも治療または防止する方法。
【請求項５９】
前記少なくとも１つの他の活性剤はフラボノイドである、請求項３８に記載の心血管障害を少なくとも治療または防止する方法。
【請求項６０】
前記フラボノイドは、（−）−エピカテキン、（＋）−カテキン、プロシアニジンＢ２、ケルセチン脱水物、タキシフォリン及びリスベラトロール並びにそれらの混合物から成る群から選択される、請求項５９に記載の心血管障害を少なくとも治療または防止する方法。
【請求項６１】
前記少なくとも１つの他の活性剤は、フラボノイド、カルテノイド、スルホニル尿素並びにナイアシン及び関連誘導体、並びにそれらの混合物から成る群から選択される、請求項３８に記載の心血管障害を少なくとも治療または防止する方法。
【請求項６２】
治療上安全且つ有効な量のヒドロキシル置換され、次式で表されるネビボロール代謝産物の少なくとも１つの立体異性体、
【化６】
（式中、３位〜５位、７位、８位及び３’位〜５’位、７’位、８’位の１つ又は複数は、それぞれ独立してヒドロキシル基、又はそれぞれ独立して水素原子である）、又はそれらの薬学的に許容可能な塩、及びＮＯ放出を改善するのに十分である混合物を形成するための少なくとも１つの他の心血管剤を、黒人患者へ投与することを含む、改善を必要とする黒人患者においてＮＯ放出を改善する方法。
【請求項６３】
前記少なくとも１つの他の心血管剤は、ＡＣＥ阻害剤、ＡＲＢ、アドレナリン遮断薬、アドレナリン作動薬、褐色細胞腫用の作用物質、抗不整脈薬、抗血小板剤、抗凝固薬、抗高血圧薬、抗高脂血症剤、抗糖尿病薬、抗炎症剤、カルシウムチャネル遮断薬、ＣＥＴＰ阻害剤、ＣＯＸ−２阻害剤、直接トロンビン阻害剤、利尿薬、エンドセリン受容体拮抗薬、ＨＭＧ Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害剤、強心剤、レンニン阻害剤、血管拡張薬、血管収縮薬、ＡＧＥ架橋切断薬、ＡＧＥ形成阻害剤及びそれらの混合物から成る群から選択される、請求項６２に記載の改善を必要とする黒人患者においてＮＯ放出を改善する方法。
【請求項６４】
前記少なくとも１つの他の心血管剤は血管拡張薬である、請求項６３に記載の改善を必要とする黒人患者においてＮＯ放出を改善する方法。
【請求項６５】
前記血管拡張薬は、イソソルビドジニトレート、イソソルビドモノニトレート及びヒドララジン化合物並びにそれらの混合物から成る群から選択される、請求項６４に記載の改善を必要とする黒人患者においてＮＯ放出を改善する方法。
【請求項６６】
前記ヒドララジン化合物は、ブドララジン、カドララジン、ジヒドララジン、エンドラジン、ヒドララジン、ピドララジン及びトドララジン又はそれらの薬学的に許容可能な塩、及びそれらの混合物から成る群から選択される、請求項６５に記載の改善を必要とする黒人患者においてＮＯ放出を改善する方法。
【請求項６７】
（ｉ）ヒドロキシル置換され、次式で表されるネビボロール代謝産物の少なくとも１つの立体異性体、
【化７】
（式中、３位〜５位、７位、８位及び３’位〜５’位、７’位、８’位の１つ又は複数は、それぞれ独立してヒドロキシル基、又はそれぞれ独立して水素原子である）、又はそれらの薬学的に許容可能な塩、
（ｉｉ）少なくとも１つのヒドララジン化合物又はそれらの薬学的に許容可能な塩、
（ｉｉｉ）イソソルビドジニトレートとイソソルビドモノニトレートの少なくとも１つ、
（ｉｖ）任意選択で、ジギタリス化合物、利尿化合物、カリウム、アンギオテンシン変換酵素阻害剤、ベータ−アドレナリン遮断薬、コレステロール低下薬、カルシウムチャネル遮断薬、アンギオテンシンＩＩ受容体拮抗薬及びエンドセリン拮抗薬から成る群から選択される１つ又は複数の化合物、
のそれぞれを治療上有効な量、黒人患者へ投与することを含む、黒人患者において心血管疾患に関連する死亡率を低減させる方法。
【請求項６８】
前記心血管障害は、うっ血性心不全、高血圧、肺高血圧、心筋梗塞及び脳梗塞、アテローム性動脈硬化症、アテローム発生、血栓症、虚血性心疾患、血管形成後再狭窄、冠動脈疾患、腎不全、安定狭心症、不安定狭心症及び異型（プリンツメタル型）狭心症、心臓性浮腫、腎機能不全、ネフローゼ性浮腫、肝性浮腫、発作、一過性脳虚血発作、脳血管障害、再狭窄、高血圧における血圧の制御、血小板粘着、血小板凝集、平滑筋細胞増殖、肺水腫、医療用具の使用に関連する血管合併症、医療用具の使用に関連する創傷、肺血栓性塞栓症、脳血栓閉塞症、血栓静脈炎、血小板減少症並びに出血性障害から成る群から選択される、請求項６７に記載の黒人患者において心血管疾患に関連する死亡率を低減させる方法。
【請求項６９】
前記心血管障害は高血圧である、請求項６８に記載の黒人患者において心血管疾患に関連する死亡率を低減させる方法。
【請求項７０】
前記ヒドララジン化合物は、ブドララジン、カドララジン、ジヒドララジン、エンドラジン、ヒドララジン、ピドララジン及びトドララジン又はそれらの薬学的に許容可能な塩、及びそれらの混合物から成る群から選択される、請求項６９に記載の黒人患者において心血管疾患に関連する死亡率を低減させる方法。
【請求項７１】
前記ネビボロールは、１日当たり約１ｍｇ〜１日当たり約１０ｍｇの量で投与される、請求項６７に記載の黒人患者において心血管疾患に関連する死亡率を低減させる方法。
【請求項７２】
（ｉ）ヒドロキシル置換され、次式で表されるネビボロール代謝産物の少なくとも１つの立体異性体、
【化８】
（式中、３位〜５位、７位、８位及び３’位〜５’位、７’位、８’位の１つ又は複数は、それぞれ独立してヒドロキシル基、又はそれぞれ独立して水素原子である）、又はそれらの薬学的に許容可能な塩、
（ｉｉ）少なくとも１つのヒドララジン化合物又はそれらの薬学的に許容可能な塩、
（ｉｉｉ）イソソルビドジニトレート及び／又はイソソルビドモノニトレートの少なくとも１つ、
（ｉｖ）任意選択で、ジギタリス化合物、利尿化合物、カリウム、アンギオテンシン変換酵素阻害剤、ベータ−アドレナリン遮断薬、コレステロール低下薬、カルシウムチャネル遮断薬、アンギオテンシンＩＩ受容体拮抗薬及びエンドセリン拮抗薬から成る群から選択される１つ又は複数の化合物、
のそれぞれを、安全且つ治療上有効な量、黒人患者へ投与することを含む、改善を必要とする黒人患者においてＮＰＯ放出を改善する方法。
【請求項７３】
前記ヒドララジン化合物は、ブドララジン、カドララジン、ジヒドララジン、エンドラジン、ヒドララジン、ピドララジン及びトドララジン又はそれらの薬学的に許容可能な塩、及びそれらの混合物から成る群から選択される、請求項７２に記載の改善を必要とする黒人患者においてＮＰＯ放出を改善する方法。
【請求項７４】
前記ヒドララジン化合物は塩酸ヒドララジンである、請求項７３に記載の改善を必要とする黒人患者においてＮＯ放出を改善する方法。
【請求項７５】
（ｉ）ヒドロキシル置換され、次式で表されるネビボロール代謝産物の少なくとも１つの立体異性体、
【化９】
（式中、３位〜５位、７位、８位及び３’位〜５’位、７’位、８’位の１つ又は複数は、それぞれ独立してヒドロキシル基、又はそれぞれ独立して水素原子である）、又はそれらの薬学的に許容可能な塩、
（ｉｉ）少なくとも１つのヒドララジン化合物又はそれらの薬学的に許容可能な塩、
（ｉｉｉ）イソソルビドジニトレート及び／又はイソソルビドモノニトレートの少なくとも１つ、
（ｉｖ）任意選択で、ジギタリス化合物、利尿化合物、カリウム、アンギオテンシン変換酵素阻害剤、ベータ−アドレナリン遮断薬、コレステロール低下薬、カルシウムチャネル遮断薬、アンギオテンシンＩＩ受容体拮抗薬及びエンドセリン拮抗薬から成る群から選択される１つ又は複数の化合物、
のそれぞれを、安全且つ治療上有効な量、該黒人患者へ投与することを含む、改善を必要とする黒人患者において運動耐容を改善する方法又は生活の質を改善する方法。
【請求項７６】
前記ヒドララジン化合物は、ブドララジン、カドララジン、ジヒドララジン、エンドラジン、塩酸ヒドララジン、ピドララジン及びトドララジン又はそれらの薬学的に許容可能な塩、及びそれらの混合物から成る群から選択される、請求項７５に記載の改善を必要とする黒人患者において運動耐容を改善する方法又は生活の質を改善する方法。
【請求項７７】
前記ヒドララジン化合物は塩酸ヒドララジンである、請求項７６に記載の改善を必要とする黒人患者において運動耐容を改善する方法又は生活の質を改善する方法。
【請求項７８】
１日当たり約１ｍｇ〜１日当たり約１０ｍｇの量の、ヒドロキシル置換され、次式で表されるネビボロール代謝産物の少なくとも１つの立体異性体、
【化１０】
（式中、３位〜５位、７位、８位及び３’位〜５’位、７’位、８’位の１つ又は複数は、それぞれ独立してヒドロキシル基、又はそれぞれ独立して水素原子である）、又はそれらの薬学的に許容可能な塩、並びに安全且つ治療上有効な量の少なくとも１つの他の心血管剤を、該黒人患者へ投与することを含む、改善を必要とする黒人患者においてＮＯ放出を改善する方法。
【請求項７９】
前記心血管剤は、イソソルビドジニトレート、イソソルビドモノニトレート、ヒドララジン化合物及びそれらの混合物から成る群から選択される、請求項７８に記載の改善を必要とする黒人患者においてＮＯ放出を改善する方法。
【請求項８０】
１日当たり約１ｍｇ〜１日当たり約１０ｍｇの量のヒドロキシル置換され、次式で表されるネビボロール代謝産物の少なくとも１つの立体異性体、
【化１１】
（式中、３位〜５位、７位、８位及び３’位〜５’位、７’位、８’位の１つ又は複数は、それぞれ独立してヒドロキシル基、又はそれぞれ独立して水素原子である）、又はそれらの薬学的に許容可能な塩、並びに安全且つ治療上有効な量のイソソルビドジニトレート、イソソルビドモノニトレート、ヒドララジン化合物及びそれらの混合物から成る群から選択される少なくとも１つの他の心血管剤を、患者へ投与することを含む、心血管疾患の少なくとも治療または防止に関する方法。
【請求項８１】
（ｉ）１日当たり約１ｍｇ〜１日当たり約１０ｍｇの量のヒドロキシル置換され、次式で表されるネビボロール代謝産物の少なくとも１つの立体異性体、
【化１２】
（式中、３位〜５位、７位、８位及び３’位〜５’位、７’位、８’位の１つ又は複数は、それぞれ独立してヒドロキシル基、又はそれぞれ独立して水素原子である）、又はそれらの薬学的に許容可能な塩、
（ｉｉ）安全且つ治療上有効な量の少なくとも１つの心血管剤、
（ｉｉｉ）任意選択で、ジギタリス化合物、利尿化合物、カリウム、アンギオテンシン変換酵素阻害剤、ベータ−アドレナリン遮断薬、コレステロール低下薬、カルシウムチャネル遮断薬、アンギオテンシンＩＩ受容体拮抗薬及びエンドセリン拮抗薬から成る群から選択される安全且つ治療上有効な量の１つ又は複数の化合物、
のそれぞれを、治療上有効な量、該黒人患者へ投与することを含む、改善を必要とする黒人患者において運動耐容を改善する方法又は生活の質を改善する方法。
【請求項８２】
前記心血管剤は、ＡＣＥ阻害剤、ＡＲＢ、アドレナリン遮断薬、アドレナリン作動薬、褐色細胞腫用の作用物質、抗不整脈薬、抗血小板剤、抗凝固薬、抗高血圧薬、抗高脂血症剤、抗糖尿病薬、抗炎症剤、カルシウムチャネル遮断薬、ＣＥＴＰ阻害剤、ＣＯＸ−２阻害剤、直接トロンビン阻害剤、利尿薬、エンドセリン受容体拮抗薬、ＨＭＧ Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害剤、強心剤、レンニン阻害剤、血管拡張薬、血管収縮薬、ＡＧＥ架橋切断薬、ＡＧＥ形成阻害剤及びそれらの混合物から成る群から選択される、請求項８１に記載の改善を必要とする黒人患者において運動耐容を改善する方法又は生活の質を改善する方法。
【請求項１】
ヒドロキシル置換された、次式で表されるネビボロール代謝産物の少なくとも１つの立体異性体、
【化１】
（式中、３位〜５位、７位、８位及び３’位〜５’位、７’位、８’位の１つ又は複数は、それぞれ独立してヒドロキシル基、又はそれぞれ独立して水素原子である）、又はそれらの薬学的に許容可能な塩、及び薬学的に許容可能なキャリアを含む、薬学的組成物。
【請求項２】
前記ネビボロールの４位は、ヒドロキシル基で置換される、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項３】
前記ネビボロールの４’位は、ヒドロキシル基で置換される、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項４】
前記ネビボロールは、４位及び８位、４位及び８’位、４’位及び８位、又は４’位及び８’位にてヒドロキシル基で二置換される、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項５】
前記ネビボロールの４位及び５’位、又は該ネビボロールの４’位及び５位は、ヒドロキシル基で置換される、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項６】
少なくとも治療または防止を必要とする患者において、治療上有効な量の請求項１に記載の組成物を投与することを含む、心血管疾患を少なくとも治療または防止する方法。
【請求項７】
前記心血管疾患は、うっ血性心不全、高血圧、肺高血圧、心筋梗塞及び脳梗塞、アテローム性動脈硬化症、アテローム発生、血栓症、虚血性心疾患、血管形成後再狭窄、冠動脈疾患、腎不全、安定狭心症、不安定狭心症及び異型（プリンツメタル型）狭心症、心臓性浮腫、腎機能不全、ネフローゼ性浮腫、肝性浮腫、発作、一過性脳虚血発作、脳血管障害、再狭窄、高血圧における血圧の制御、血小板粘着、血小板凝集、平滑筋細胞増殖、肺水腫、ステントを含む医療用具の使用に関連する血管合併症、医療用具の使用に関連する創傷、肺血栓性塞栓症、脳血栓閉塞症、血栓静脈炎、血小板減少症並びに出血性障害から成る群から選択される、請求項６に記載の心血管疾患を少なくとも治療または防止する方法。
【請求項８】
前記心血管疾患は、うっ血性心不全、高血圧、再狭窄及びアテローム性動脈硬化症から成る群から選択される、請求項７に記載の心血管疾患を少なくとも治療または防止する方法。
【請求項９】
各単位が、薬学的キャリアと関連して所望の治療上の効果を生じるのに必要とされる既定量の該ネビボロール代謝産物を含有する、単位投薬形態でのヒドロキシル化されたネビボロール代謝産物。
【請求項１０】
前記組成物は、静脈内に、経口的に、口腔的に、非経口的に、吸入スプレーにより、局所塗布により、又は経皮的に投与される、請求項６に記載の心血管疾患を少なくとも治療または防止する方法。
【請求項１１】
ヒドロキシル置換され、次式で表されるネビボロール代謝産物の少なくとも１つの立体異性体、
【化２】
（式中、３位〜５位、７位、８位及び３’位〜５’位、７’位、８’位の１つ又は複数は、それぞれ独立してヒドロキシル基、又はそれぞれ独立して水素原子である）、又はそれらの薬学的に許容可能な塩、及び少なくとも１つの他の活性剤を含む、薬学的組成物。
【請求項１２】
前記他の活性剤の少なくとも１つは心血管剤である、請求項１１に記載の薬学的組成物。
【請求項１３】
前記心血管剤は、ＡＣＥ阻害剤、ＡＲＢ、アドレナリン遮断薬、アドレナリン作動薬、褐色細胞腫用の作用物質、抗不整脈薬、抗血小板剤、抗凝固薬、抗高血圧薬、抗高脂血症剤、抗糖尿病薬、抗炎症剤、カルシウムチャネル遮断薬、ＣＥＴＰ阻害剤、ＣＯＸ−２阻害剤、直接トロンビン阻害剤、利尿薬、エンドセリン受容体拮抗薬、ＨＭＧ Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害剤、強心剤、レンニン阻害剤、血管拡張薬、血管収縮薬、ＡＧＥ架橋切断薬、ＡＧＥ形成阻害剤及びそれらの混合物から成る群から選択される、請求項１２に記載の薬学的組成物。
【請求項１４】
前記心血管剤は、ＡＣＥ阻害剤、ＡＲＢ及びそれらの混合物から成る群から選択される、請求項１２に記載の薬学的組成物。
【請求項１５】
前記心血管剤はＡＣＥ阻害剤である、請求項１４に記載の薬学的組成物。
【請求項１６】
前記ＡＣＥ阻害剤は、アラセプリル、ベナゼプリル、カプトプリル、セロナプリル、シラザプリル、デラプリル、エナラプリル、エナラプリラート、ホシノプリル、イミダプリル、リシノプリル、ペリンドプリル、キナプリル、ラミプリル、ラミプリラート、スピラプリル、テモカプリル、トランドラプリル及びそれらの混合物から成る群から選択される、請求項１５に記載の薬学的組成物。
【請求項１７】
前記ＡＣＥ阻害剤は、エナプリル、ラミプリル及びラミプリラート並びにそれらの混合物から成る群から選択される、請求項１５に記載の薬学的組成物。
【請求項１８】
前記心血管剤はＡＲＢである、請求項１４に記載の薬学的組成物。
【請求項１９】
前記ＡＲＢは、カンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、バルサルタン及びそれらの混合物から成る群から選択される、請求項１８に記載の薬学的組成物。
【請求項２０】
前記心血管剤は、ＡＧＥ架橋切断薬、ＡＧＥ形成阻害剤及びそれらの混合物から成る群から選択される、請求項１２に記載の薬学的組成物。
【請求項２１】
ヒドロキシル置換され、次式で表されるネビボロール代謝産物の少なくとも１つの立体異性体、
【化３】
（式中、３位〜５位、７位、８位及び３’位〜５’位、７’位、８’位の１つ又は複数は、それぞれ独立してヒドロキシル基、又はそれぞれ独立して水素原子である）、又はそれらの薬学的に許容可能な塩、及び１つのみの他の活性剤を含む、組成物。
【請求項２２】
前記他の活性剤は心血管剤である、請求項２１に記載の組成物。
【請求項２３】
前記心血管剤は、ＡＣＥ阻害剤、ＡＲＢ、アドレナリン遮断薬、アドレナリン作動薬、褐色細胞腫用の作用物質、抗不整脈薬、抗血小板剤、抗凝固薬、抗高血圧薬、抗高脂血症剤、抗糖尿病薬、抗炎症剤、カルシウムチャネル遮断薬、ＣＥＴＰ阻害剤、ＣＯＸ−２阻害剤、直接トロンビン阻害剤、利尿薬、エンドセリン受容体拮抗薬、ＨＭＧ Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害剤、強心剤、レンニン阻害剤、血管拡張薬、血管収縮薬、ＡＧＥ架橋切断薬、ＡＧＥ形成阻害剤及びそれらの混合物から成る群から選択される、請求項２２に記載の組成物。
【請求項２４】
前記心血管剤は、ＡＣＥ阻害剤及びＡＲＢから成る群から選択される、請求項２２に記載の組成物。
【請求項２５】
前記心血管剤は、アラセプリル、ベナゼプリル、カプトプリル、セロナプリル、シラザプリル、デラプリル、エナラプリル、エナラプリラート、ホシノプリル、イミダプリル、リシノプリル、ペリンドプリル、キナプリル、ラミプリル、ラミプリラート、スピラプリル、テモカプリル及びトランドラプリルから成る群から選択されるＡＣＥ阻害剤である、請求項２２に記載の組成物。
【請求項２６】
前記心血管剤は、カンデルサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン及びバルサルタンから成る群から選択されるＡＲＢである、請求項２２に記載の組成物。
【請求項２７】
前記心血管剤は、ＡＧＥ架橋切断薬及びＡＧＥ形成阻害剤から成る群から選択される、請求項２２に記載の組成物。
【請求項２８】
ヒドロキシル置換され、次式で表されるネビボロール代謝産物の少なくとも１つの立体異性体、
【化４】
（式中、３位〜５位、７位、８位及び３’位〜５’位、７’位、８’位の１つ又は複数は、それぞれ独立してヒドロキシル基、又はそれぞれ独立して水素原子である）、又はそれらの薬学的に許容可能な塩、及び少なくとも１つの他の活性剤、並びに薬学的に許容可能なキャリアを含む、薬学的組成物。
【請求項２９】
前記他の活性剤の少なくとも１つは心血管剤である請求項２８に記載の薬学的組成物。
【請求項３０】
前記心血管剤は、ＡＣＥ阻害剤、ＡＲＢ、アドレナリン遮断薬、アドレナリン作動薬、褐色細胞腫用の作用物質、抗不整脈薬、抗血小板剤、抗凝固薬、抗高血圧薬、抗高脂血症剤、抗糖尿病薬、抗炎症剤、カルシウムチャネル遮断薬、ＣＥＴＰ阻害剤、ＣＯＸ−２阻害剤、直接トロンビン阻害剤、利尿薬、エンドセリン受容体拮抗薬、ＨＭＧ Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害剤、強心剤、レンニン阻害剤、血管拡張薬、血管収縮薬、ＡＧＥ架橋切断薬、ＡＧＥ形成阻害剤及びそれらの混合物から成る群から選択される、請求項２９に記載の薬学的組成物。
【請求項３１】
前記心血管剤は、ＡＣＥ阻害剤、ＡＲＢ及びそれらの混合物から成る群から選択される、請求項２９に記載の薬学的組成物。
【請求項３２】
前記心血管剤はＡＣＥ阻害剤である、請求項３１に記載の薬学的組成物。
【請求項３３】
前記ＡＣＥ阻害剤は、アラセプリル、ベナゼプリル、カプトプリル、セロナプリル、シラザプリル、デラプリル、エナラプリル、エナラプリラート、ホシノプリル、イミダプリル、リシノプリル、ペリンドプリル、キナプリル、ラミプリル、ラミプリラート、スピラプリル、テモカプリル、トランドラプリル及びそれらの混合物から成る群から選択される、請求項３２に記載の薬学的組成物。
【請求項３４】
前記ＡＣＥ阻害剤は、エナプリル、ラミプリル及びラミプリラート並びにそれらの混合物から成る群から選択される、請求項３３に記載の薬学的組成物。
【請求項３５】
前記心血管剤はＡＲＢである、請求項３１に記載の薬学的組成物。
【請求項３６】
前記ＡＲＢは、カンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、バルサルタン及びそれらの混合物から成る群から選択される、請求項３５に記載の薬学的組成物。
【請求項３７】
前記心血管剤は、ＡＧＥ架橋切断薬、ＡＧＥ形成阻害剤及びそれらの混合物から成る群から選択される、請求項２９に記載の薬学的組成物。
【請求項３８】
治療上安全且つ有効な量のヒドロキシル置換され、次式で表されるネビボロール代謝産物の少なくとも１つの立体異性体、
【化５】
（式中、３位〜５位、７位、８位及び３’位〜５’位、７’位、８’位の１つ又は複数は、それぞれ独立してヒドロキシル基、又はそれぞれ独立して水素原子である）、又はそれらの薬学的に許容可能な塩、及び前記状態を治療するのに十分である混合物を形成するための少なくとも１つの他の活性剤を、被験体へ投与することを含む、心血管障害を少なくとも治療または防止する方法。
【請求項３９】
前記少なくとも１つの他の活性剤は心血管剤である、請求項３８に記載の心血管障害を少なくとも治療または防止する方法。
【請求項４０】
前記心血管剤は、ＡＣＥ阻害剤、ＡＲＢ、アドレナリン遮断薬、アドレナリン作動薬、褐色細胞腫用の作用物質、抗不整脈薬、抗血小板剤、抗凝固薬、抗高血圧薬、抗高脂血症剤、抗糖尿病薬、抗炎症剤、カルシウムチャネル遮断薬、ＣＥＴＰ阻害剤、ＣＯＸ−２阻害剤、直接トロンビン阻害剤、利尿薬、エンドセリン受容体拮抗薬、ＨＭＧ Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害剤、強心剤、レンニン阻害剤、血管拡張薬、血管収縮薬、ＡＧＥ架橋切断薬、ＡＧＥ形成阻害剤及びそれらの混合物から成る群から選択される、請求項３９に記載の心血管障害を少なくとも治療または防止する方法。
【請求項４１】
前記心血管障害は、うっ血性心不全、高血圧、肺高血圧、心筋梗塞及び脳梗塞、アテローム性動脈硬化症、アテローム発生、血栓症、虚血性心疾患、血管形成後再狭窄、冠動脈疾患、腎不全、安定狭心症、不安定狭心症及び異型（プリンツメタル型）狭心症、心臓性浮腫、腎機能不全、ネフローゼ性浮腫、肝性浮腫、発作、一過性脳虚血発作、脳血管障害、再狭窄、高血圧における血圧の制御、血小板粘着、血小板凝集、平滑筋細胞増殖、肺水腫、ステントを含む医療用具の使用に関連する血管合併症、医療用具の使用に関連する創傷、肺血栓性塞栓症、脳血栓閉塞症、血栓静脈炎、血小板減少症並びに出血性障害から成る群から選択される請求項３８に記載の血管疾患を少なくとも治療または防止する方法。
【請求項４２】
前記心血管剤は、ＡＣＥ阻害剤、ＡＲＢ及びそれらの混合物から成る群から選択される、請求項４０に記載の心血管障害を少なくとも治療または防止する方法。
【請求項４３】
前記心血管剤はＡＣＥ阻害剤である、請求項４２に記載の心血管障害を少なくとも治療または防止する方法。
【請求項４４】
前記心血管剤はＡＲＢである、請求項４２に記載の心血管障害を少なくとも治療または防止する方法。
【請求項４５】
前記心血管剤は、ＡＧＥ架橋切断薬、ＡＧＥ形成阻害剤及びそれらの混合物から成る群から選択される、請求項４０に記載の心血管障害を少なくとも治療または防止する方法。
【請求項４６】
前記組成物は、薬学的キットを含む、請求項２８に記載の薬学的組成物。
【請求項４７】
前記心血管剤は血管拡張薬である、請求項１２に記載の薬学的組成物。
【請求項４８】
前記血管拡張薬は、イソソルビドジニトレート、イソソルビドモノニトレート及びヒドララジン化合物並びにそれらの混合物から成る群から選択される、請求項４７に記載の薬学的組成物。
【請求項４９】
前記他の活性剤の少なくとも１つはフラボノイドである、請求項１１に記載の薬学的組成物。
【請求項５０】
前記フラボノイドは、（−）−エピカテキン、（＋）−カテキン、プロシアニジンＢ２、ケルセチン脱水物、タキシフォリン及びリスベラトロール並びにそれらの混合物から成る群から選択される、請求項４９に記載の薬学的組成物。
【請求項５１】
前記少なくとも１つの他の活性剤は、フラボノイド、カルテノイド、スルホニル尿素並びにナイアシン及び関連誘導体、並びにそれらの混合物から成る群から選択される、請求項１１に記載の薬学的組成物。
【請求項５２】
少なくとも１つの活性剤はカロテノイドである、請求項５１に記載の薬学的組成物。
【請求項５３】
前記カロテノイドは、アスタキサンチン、ゼアキサンチン、ルテイン、リコペン、ベータ−カロテン及びそれらの混合物から成る群から選択される、請求項５２に記載の薬学的組成物。
【請求項５４】
前記少なくとも１つの他の活性剤はスルホニル尿素である、請求項５１に記載の薬学的組成物。
【請求項５５】
前記スルホニル尿素は、アセトヘキサミド、ＤｉａＢｅｔａ、グリベンクラミド、グリクラジド、グリピジド、グリコピラミド、クロルプロパミド、トラザミド、トルブタミド、グリメピリド、トルブタミド類似体及びメグリチニド類似体並びにそれらの混合物から成る群から選択される、請求項５４に記載の薬学的組成物。
【請求項５６】
前記心血管剤は血管拡張薬である、請求項３９に記載の心血管障害を少なくとも治療または防止する方法。
【請求項５７】
前記血管拡張薬は、イソソルビドジニトレート、イソソルビドモノニトレート、イソソルビドモノニトレート及びヒドララジン化合物並びにそれらの混合物から成る群から選択される、請求項５６に記載の薬学的組成物。
【請求項５８】
前記ヒドララジン化合物は、ブドララジン、カドララジン、ジヒドララジン、エンドラジン、ヒドララジン、ピルドララジン及びトドララジン又はそれらの薬学的に許容可能な塩、及びそれらの混合物から成る群から選択される、請求項５７に記載の心血管障害を少なくとも治療または防止する方法。
【請求項５９】
前記少なくとも１つの他の活性剤はフラボノイドである、請求項３８に記載の心血管障害を少なくとも治療または防止する方法。
【請求項６０】
前記フラボノイドは、（−）−エピカテキン、（＋）−カテキン、プロシアニジンＢ２、ケルセチン脱水物、タキシフォリン及びリスベラトロール並びにそれらの混合物から成る群から選択される、請求項５９に記載の心血管障害を少なくとも治療または防止する方法。
【請求項６１】
前記少なくとも１つの他の活性剤は、フラボノイド、カルテノイド、スルホニル尿素並びにナイアシン及び関連誘導体、並びにそれらの混合物から成る群から選択される、請求項３８に記載の心血管障害を少なくとも治療または防止する方法。
【請求項６２】
治療上安全且つ有効な量のヒドロキシル置換され、次式で表されるネビボロール代謝産物の少なくとも１つの立体異性体、
【化６】
（式中、３位〜５位、７位、８位及び３’位〜５’位、７’位、８’位の１つ又は複数は、それぞれ独立してヒドロキシル基、又はそれぞれ独立して水素原子である）、又はそれらの薬学的に許容可能な塩、及びＮＯ放出を改善するのに十分である混合物を形成するための少なくとも１つの他の心血管剤を、黒人患者へ投与することを含む、改善を必要とする黒人患者においてＮＯ放出を改善する方法。
【請求項６３】
前記少なくとも１つの他の心血管剤は、ＡＣＥ阻害剤、ＡＲＢ、アドレナリン遮断薬、アドレナリン作動薬、褐色細胞腫用の作用物質、抗不整脈薬、抗血小板剤、抗凝固薬、抗高血圧薬、抗高脂血症剤、抗糖尿病薬、抗炎症剤、カルシウムチャネル遮断薬、ＣＥＴＰ阻害剤、ＣＯＸ−２阻害剤、直接トロンビン阻害剤、利尿薬、エンドセリン受容体拮抗薬、ＨＭＧ Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害剤、強心剤、レンニン阻害剤、血管拡張薬、血管収縮薬、ＡＧＥ架橋切断薬、ＡＧＥ形成阻害剤及びそれらの混合物から成る群から選択される、請求項６２に記載の改善を必要とする黒人患者においてＮＯ放出を改善する方法。
【請求項６４】
前記少なくとも１つの他の心血管剤は血管拡張薬である、請求項６３に記載の改善を必要とする黒人患者においてＮＯ放出を改善する方法。
【請求項６５】
前記血管拡張薬は、イソソルビドジニトレート、イソソルビドモノニトレート及びヒドララジン化合物並びにそれらの混合物から成る群から選択される、請求項６４に記載の改善を必要とする黒人患者においてＮＯ放出を改善する方法。
【請求項６６】
前記ヒドララジン化合物は、ブドララジン、カドララジン、ジヒドララジン、エンドラジン、ヒドララジン、ピドララジン及びトドララジン又はそれらの薬学的に許容可能な塩、及びそれらの混合物から成る群から選択される、請求項６５に記載の改善を必要とする黒人患者においてＮＯ放出を改善する方法。
【請求項６７】
（ｉ）ヒドロキシル置換され、次式で表されるネビボロール代謝産物の少なくとも１つの立体異性体、
【化７】
（式中、３位〜５位、７位、８位及び３’位〜５’位、７’位、８’位の１つ又は複数は、それぞれ独立してヒドロキシル基、又はそれぞれ独立して水素原子である）、又はそれらの薬学的に許容可能な塩、
（ｉｉ）少なくとも１つのヒドララジン化合物又はそれらの薬学的に許容可能な塩、
（ｉｉｉ）イソソルビドジニトレートとイソソルビドモノニトレートの少なくとも１つ、
（ｉｖ）任意選択で、ジギタリス化合物、利尿化合物、カリウム、アンギオテンシン変換酵素阻害剤、ベータ−アドレナリン遮断薬、コレステロール低下薬、カルシウムチャネル遮断薬、アンギオテンシンＩＩ受容体拮抗薬及びエンドセリン拮抗薬から成る群から選択される１つ又は複数の化合物、
のそれぞれを治療上有効な量、黒人患者へ投与することを含む、黒人患者において心血管疾患に関連する死亡率を低減させる方法。
【請求項６８】
前記心血管障害は、うっ血性心不全、高血圧、肺高血圧、心筋梗塞及び脳梗塞、アテローム性動脈硬化症、アテローム発生、血栓症、虚血性心疾患、血管形成後再狭窄、冠動脈疾患、腎不全、安定狭心症、不安定狭心症及び異型（プリンツメタル型）狭心症、心臓性浮腫、腎機能不全、ネフローゼ性浮腫、肝性浮腫、発作、一過性脳虚血発作、脳血管障害、再狭窄、高血圧における血圧の制御、血小板粘着、血小板凝集、平滑筋細胞増殖、肺水腫、医療用具の使用に関連する血管合併症、医療用具の使用に関連する創傷、肺血栓性塞栓症、脳血栓閉塞症、血栓静脈炎、血小板減少症並びに出血性障害から成る群から選択される、請求項６７に記載の黒人患者において心血管疾患に関連する死亡率を低減させる方法。
【請求項６９】
前記心血管障害は高血圧である、請求項６８に記載の黒人患者において心血管疾患に関連する死亡率を低減させる方法。
【請求項７０】
前記ヒドララジン化合物は、ブドララジン、カドララジン、ジヒドララジン、エンドラジン、ヒドララジン、ピドララジン及びトドララジン又はそれらの薬学的に許容可能な塩、及びそれらの混合物から成る群から選択される、請求項６９に記載の黒人患者において心血管疾患に関連する死亡率を低減させる方法。
【請求項７１】
前記ネビボロールは、１日当たり約１ｍｇ〜１日当たり約１０ｍｇの量で投与される、請求項６７に記載の黒人患者において心血管疾患に関連する死亡率を低減させる方法。
【請求項７２】
（ｉ）ヒドロキシル置換され、次式で表されるネビボロール代謝産物の少なくとも１つの立体異性体、
【化８】
（式中、３位〜５位、７位、８位及び３’位〜５’位、７’位、８’位の１つ又は複数は、それぞれ独立してヒドロキシル基、又はそれぞれ独立して水素原子である）、又はそれらの薬学的に許容可能な塩、
（ｉｉ）少なくとも１つのヒドララジン化合物又はそれらの薬学的に許容可能な塩、
（ｉｉｉ）イソソルビドジニトレート及び／又はイソソルビドモノニトレートの少なくとも１つ、
（ｉｖ）任意選択で、ジギタリス化合物、利尿化合物、カリウム、アンギオテンシン変換酵素阻害剤、ベータ−アドレナリン遮断薬、コレステロール低下薬、カルシウムチャネル遮断薬、アンギオテンシンＩＩ受容体拮抗薬及びエンドセリン拮抗薬から成る群から選択される１つ又は複数の化合物、
のそれぞれを、安全且つ治療上有効な量、黒人患者へ投与することを含む、改善を必要とする黒人患者においてＮＰＯ放出を改善する方法。
【請求項７３】
前記ヒドララジン化合物は、ブドララジン、カドララジン、ジヒドララジン、エンドラジン、ヒドララジン、ピドララジン及びトドララジン又はそれらの薬学的に許容可能な塩、及びそれらの混合物から成る群から選択される、請求項７２に記載の改善を必要とする黒人患者においてＮＰＯ放出を改善する方法。
【請求項７４】
前記ヒドララジン化合物は塩酸ヒドララジンである、請求項７３に記載の改善を必要とする黒人患者においてＮＯ放出を改善する方法。
【請求項７５】
（ｉ）ヒドロキシル置換され、次式で表されるネビボロール代謝産物の少なくとも１つの立体異性体、
【化９】
（式中、３位〜５位、７位、８位及び３’位〜５’位、７’位、８’位の１つ又は複数は、それぞれ独立してヒドロキシル基、又はそれぞれ独立して水素原子である）、又はそれらの薬学的に許容可能な塩、
（ｉｉ）少なくとも１つのヒドララジン化合物又はそれらの薬学的に許容可能な塩、
（ｉｉｉ）イソソルビドジニトレート及び／又はイソソルビドモノニトレートの少なくとも１つ、
（ｉｖ）任意選択で、ジギタリス化合物、利尿化合物、カリウム、アンギオテンシン変換酵素阻害剤、ベータ−アドレナリン遮断薬、コレステロール低下薬、カルシウムチャネル遮断薬、アンギオテンシンＩＩ受容体拮抗薬及びエンドセリン拮抗薬から成る群から選択される１つ又は複数の化合物、
のそれぞれを、安全且つ治療上有効な量、該黒人患者へ投与することを含む、改善を必要とする黒人患者において運動耐容を改善する方法又は生活の質を改善する方法。
【請求項７６】
前記ヒドララジン化合物は、ブドララジン、カドララジン、ジヒドララジン、エンドラジン、塩酸ヒドララジン、ピドララジン及びトドララジン又はそれらの薬学的に許容可能な塩、及びそれらの混合物から成る群から選択される、請求項７５に記載の改善を必要とする黒人患者において運動耐容を改善する方法又は生活の質を改善する方法。
【請求項７７】
前記ヒドララジン化合物は塩酸ヒドララジンである、請求項７６に記載の改善を必要とする黒人患者において運動耐容を改善する方法又は生活の質を改善する方法。
【請求項７８】
１日当たり約１ｍｇ〜１日当たり約１０ｍｇの量の、ヒドロキシル置換され、次式で表されるネビボロール代謝産物の少なくとも１つの立体異性体、
【化１０】
（式中、３位〜５位、７位、８位及び３’位〜５’位、７’位、８’位の１つ又は複数は、それぞれ独立してヒドロキシル基、又はそれぞれ独立して水素原子である）、又はそれらの薬学的に許容可能な塩、並びに安全且つ治療上有効な量の少なくとも１つの他の心血管剤を、該黒人患者へ投与することを含む、改善を必要とする黒人患者においてＮＯ放出を改善する方法。
【請求項７９】
前記心血管剤は、イソソルビドジニトレート、イソソルビドモノニトレート、ヒドララジン化合物及びそれらの混合物から成る群から選択される、請求項７８に記載の改善を必要とする黒人患者においてＮＯ放出を改善する方法。
【請求項８０】
１日当たり約１ｍｇ〜１日当たり約１０ｍｇの量のヒドロキシル置換され、次式で表されるネビボロール代謝産物の少なくとも１つの立体異性体、
【化１１】
（式中、３位〜５位、７位、８位及び３’位〜５’位、７’位、８’位の１つ又は複数は、それぞれ独立してヒドロキシル基、又はそれぞれ独立して水素原子である）、又はそれらの薬学的に許容可能な塩、並びに安全且つ治療上有効な量のイソソルビドジニトレート、イソソルビドモノニトレート、ヒドララジン化合物及びそれらの混合物から成る群から選択される少なくとも１つの他の心血管剤を、患者へ投与することを含む、心血管疾患の少なくとも治療または防止に関する方法。
【請求項８１】
（ｉ）１日当たり約１ｍｇ〜１日当たり約１０ｍｇの量のヒドロキシル置換され、次式で表されるネビボロール代謝産物の少なくとも１つの立体異性体、
【化１２】
（式中、３位〜５位、７位、８位及び３’位〜５’位、７’位、８’位の１つ又は複数は、それぞれ独立してヒドロキシル基、又はそれぞれ独立して水素原子である）、又はそれらの薬学的に許容可能な塩、
（ｉｉ）安全且つ治療上有効な量の少なくとも１つの心血管剤、
（ｉｉｉ）任意選択で、ジギタリス化合物、利尿化合物、カリウム、アンギオテンシン変換酵素阻害剤、ベータ−アドレナリン遮断薬、コレステロール低下薬、カルシウムチャネル遮断薬、アンギオテンシンＩＩ受容体拮抗薬及びエンドセリン拮抗薬から成る群から選択される安全且つ治療上有効な量の１つ又は複数の化合物、
のそれぞれを、治療上有効な量、該黒人患者へ投与することを含む、改善を必要とする黒人患者において運動耐容を改善する方法又は生活の質を改善する方法。
【請求項８２】
前記心血管剤は、ＡＣＥ阻害剤、ＡＲＢ、アドレナリン遮断薬、アドレナリン作動薬、褐色細胞腫用の作用物質、抗不整脈薬、抗血小板剤、抗凝固薬、抗高血圧薬、抗高脂血症剤、抗糖尿病薬、抗炎症剤、カルシウムチャネル遮断薬、ＣＥＴＰ阻害剤、ＣＯＸ−２阻害剤、直接トロンビン阻害剤、利尿薬、エンドセリン受容体拮抗薬、ＨＭＧ Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害剤、強心剤、レンニン阻害剤、血管拡張薬、血管収縮薬、ＡＧＥ架橋切断薬、ＡＧＥ形成阻害剤及びそれらの混合物から成る群から選択される、請求項８１に記載の改善を必要とする黒人患者において運動耐容を改善する方法又は生活の質を改善する方法。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５】
【図１６】
【図１７】
【図１８ａ】
【図１８ｂ】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５】
【図１６】
【図１７】
【図１８ａ】
【図１８ｂ】
【公表番号】特表２００８−５２８６２６（Ｐ２００８−５２８６２６Ａ）
【公表日】平成２０年７月３１日（２００８．７．３１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−５５３３３１（Ｐ２００７−５５３３３１）
【出願日】平成１８年１月３０日（２００６．１．３０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００６／００３２５２
【国際公開番号】ＷＯ２００６／０８３７７９
【国際公開日】平成１８年８月１０日（２００６．８．１０）
【出願人】（５０７２５７１８３）マイラン ラボラトリーズ インク． (3)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２０年７月３１日（２００８．７．３１）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年１月３０日（２００６．１．３０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００６／００３２５２
【国際公開番号】ＷＯ２００６／０８３７７９
【国際公開日】平成１８年８月１０日（２００６．８．１０）
【出願人】（５０７２５７１８３）マイラン ラボラトリーズ インク． (3)
【Ｆターム（参考）】
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