本発明は、式（Ｉ）の化合物、前記化合物を含む組成物、および患者における疼痛、糖尿病、糖尿病合併症、耐糖能異常（ＩＧＴ）または空腹時糖異常（ＩＦＧ）を治療または予防するために前記化合物を使用する方法に関する。別の態様において、本発明では、患者における疼痛、糖尿病、糖尿病合併症、耐糖能異常または空腹時糖異常を治療する方法であって、前記患者に有効量の１種または複数の式（Ｉ）の化合物を投与する工程を含む方法が提供される。

【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、ピペリジン誘導体、ピペリジン誘導体を含む組成物、および患者における疼痛、糖尿病、糖尿病合併症、耐糖能異常（ＩＧＴ）または空腹時糖異常（ＩＦＧ）を治療または予防するためにピペリジン誘導体を使用する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
糖尿病は、多数の原因因子に由来する疾患過程をいい、空腹時のまたは経口ブドウ糖負荷試験の間のグルコースの投与後の血漿グルコース濃度の上昇、または高血糖を特徴とする。持続性または制御されない高血糖は、増加した、および早発の罹患率および致死率に関連している。異常なグルコース恒常性は、脂質、リポタンパク質、およびアポリポタンパク質の代謝の変化ならびに他の代謝および血液動態の疾患を伴う。したがって、糖尿病患者は、冠動脈心疾患、卒中、末梢血管疾患、高血圧、腎症、神経障害、および網膜症を含む、大血管および微小血管の合併症の危険性が増加している。したがって、グルコース恒常性、脂質代謝および高血圧の治療的制御は、臨床管理および糖尿病の治療に非常に重要である。
【０００３】
糖尿病には、一般に２つの型が認められている。１型糖尿病またはインスリン依存性糖尿病（ＩＤＤＭ）においては、患者は、グルコース利用を調節するホルモンであるインスリンをほとんどまたはまったく産生しない。２型糖尿病またはインスリン非依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）においては、患者はしばしば、非糖尿病者と比較して同じまたはより上昇した血漿インスリン濃度を有しているが、これらの患者は、主要なインスリン−感受性組織（筋肉、肝臓および脂肪組織）でのグルコースおよび脂質代謝に対するインスリン刺激効果に対する抵抗性を生じており、血漿インスリン濃度は、上昇しているが、顕著なインスリン抵抗性を克服するには不十分である。
【０００４】
インスリン抵抗性は、インスリン受容体数の減少に関連せず、むしろよく理解されていないインスリン受容体結合後の欠陥に関連している。インスリン応答性に対するこの抵抗性は、筋肉におけるグルコース摂取、酸化および貯蔵の不十分なインスリン活性化、ならびに脂肪組織における脂肪分解および肝臓におけるグルコース産生と分泌の不適切なインスリン抑制をもたらす。
【０００５】
２型糖尿病の利用可能な治療は、長年、実質的に変化がなく、限界が認められている。運動およびカロリーの食物摂取の減少が糖尿病状態を劇的に改善し得る一方、この治療のコンプライアンスは、十分に定着した座りがちな生活様式および過剰な食物消費、特に、多量の飽和脂肪酸を含む食物のために非常に悪い。膵臓の［ベータ］−細胞を刺激してより多くのインスリンを分泌させるスルホニル尿素（例えば、トルブタミドおよびグリピジド）またはメグリチニドの投与によって、および／またはスルホニル尿素またはメグリチニドが有効でなくなる場合のインスリン注射によってインスリンの血漿濃度を増加させると、きわめてインスリン抵抗性の組織を刺激するのに十分なインスリン濃度を生じ得る。しかし、危険なまでに低い血漿グルコース濃度がインスリンまたはインスリン分泌促進物質（スルホニル尿素またはメグリチニド）の投与から生じる可能性があり、さらにより高い血漿インスリン濃度によるインスリン抵抗性のレベル増加が起こり得る。ビグアニドは、インスリン感受性を増加させ得る薬剤の別のクラスであり、ある程度の高血糖の改善をもたらす。しかし、これらの薬剤は、乳酸アシドーシス、嘔吐および下痢を誘発し得る。
【０００６】
グリタゾン（すなわち、５−ベンジルチアゾリジン−２，４−ジオン）は、２型糖尿病の治療に有用であることが証明された別のクラスの化合物である。これらの薬剤は、２型糖尿病のいくつかの動物モデルにおいて、筋肉、肝臓および脂肪組織のインスリン感受性を増加させ、低血糖を起こさずに上昇した血漿グルコース濃度の部分的または完全な改善をもたらす。現在市販されているグリタゾンは、ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体（ＰＰＡＲ）、主にＰＰＡＲ−ガンマのサブタイプのアゴニストである。ＰＰＡＲ−ガンマアゴニズムは一般に、グリタゾンに関して観察される改善されたインスリン感受性に関与していると考えられている。２型糖尿病の治療のために試験されているより新しいＰＰＡＲアゴニストは、アルファ、ガンマもしくはデルタサブタイプ、またはそれらの組合せのアゴニストであり、多くの場合、グリタゾンと化学的に異なる（すなわち、それらはチアゾリジンジオンではない）。重症な副作用（例えば、肝臓毒性）が、トログリタゾンなどのグリタゾン薬で治療された一部の患者に認められている。
【０００７】
この疾患を治療するさらなる方法が現在開発中である。新規な生化学的手法には、アルファ−グルコシダーゼ阻害剤（例えば、アカルボース）およびタンパク質チロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害剤での治療が含まれる。
【０００８】
ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ（ＤＰＰ−ＩＶ）酵素の阻害剤である化合物も、糖尿病、および特に２型糖尿病の治療に有用であり得る薬剤として開発中である。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
糖尿病の治療に関する拡大する一連の知識にもかかわらず、当該分野において糖尿病および関連の代謝性疾患の治療に有用である増大した安全プロファイルおよび／または改善された有効性を有する小分子薬剤に対する要求が依然として存在する。本発明はこの要求に対処するものである。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
（発明の要旨）
一態様において、本発明では、式（Ｉ）：
【００１１】
【化１】

の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグが提供され、式中：
Ｒ^１は、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アルキル、シクロアルキルまたはアルキルアリールであり、これらのそれぞれは、１から４個の置換基（これは同じかまたは異なっており、ハロ、−ＯＨ、−Ｏ−アルキル、ハロアルキル、−ＯＣＦ_３、−ＮＲ^４Ｒ^５、フェニル、−ＮＯ_２、−ＣＯ_２Ｒ^４、−ＣＯＮ（Ｒ^４）_２、−Ｓ（Ｏ）_ｍＮ（Ｒ^２０）_２および−ＣＮから独立して選択される）で場合によって置換され得るか、あるいはＲ^１およびＸは一緒になって、
【００１２】
【化２】

を形成し；
Ｘは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（ＮＯＲ^３）−、−Ｃ（ＮＮＲ^４Ｒ^５）−、
【００１３】
【化３】

であり；
Ｒ^２は、５または６員のヘテロアリール基であり、ここで、６員のヘテロアリール基は、１または２個の窒素環原子を含み、残りの環原子は炭素であり、５員のヘテロアリール基は、窒素、酸素、および硫黄から選択される１または２個のヘテロ環原子を含み、残りの環原子は炭素であり；ここで、５または６員のヘテロアリール基は、１から３個の置換基（これは同じかまたは異なっており、ハロ、−ＯＨ、アルキル、−Ｏ−アルキル、ハロアルキル、−ＯＣＦ_３、−ＮＲ^４Ｒ^５、フェニル、−ＮＯ_２、−ＣＯ_２Ｒ^４、−ＣＯＮ（Ｒ^４）_２、−ＣＨ_２ＮＲ^４Ｒ^５、−（Ｎ）Ｃ（ＮＲ^４Ｒ^５）_２および−ＣＮから独立して選択される）で場合によって置換され得；
Ｒ^３は、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ハロアルキル、−ＣＨ_２ＣＦ_３、−（ＣＨ_２）_ｅ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^４）_２、−（ＣＨ_２）_ｅ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^４または−（ＣＨ_２）_ｅ−Ｃ（Ｏ）Ｒ^３０であり、ここで、アリール、ヘテロアリールもしくはヘテロシクロアルキル基、またはアリールアルキル基のアリール部分は、１から３個の置換基（これは同じかまたは異なっており、ハロ、−ＯＨ、−ＯＣＦ_３、ハロアルキル、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ^４５）_２、−ＣＯ_２Ｒ^４５および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^４５）_２から独立して選択される）で場合によって置換され得；
Ｒ^４のそれぞれの存在は、独立して、水素、アルキル、アリールまたはアルキルアリールであり、ここで、アリール基またはアルキルアリール基のアリール部分は、１から３個の置換基（これは同じかまたは異なっており、ハロ、ハロアルキル、−ＯＣＦ_３、−ＯＨ、−Ｎ（Ｒ^４５）_２、−ＣＯ_２Ｒ^４５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^４５）_２および−ＣＮから独立して選択される）で場合によって置換され得；
Ｒ^５は、水素、アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^４、−Ｃ（Ｏ）_２Ｒ^４または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^４）_２であるか、あるいはＲ^４およびＲ^５はそれらが両方結合している窒素原子と一緒になって、連結して、５または６員のヘテロシクロアルキル基を形成し；
Ｒ^６は、アルキル、アリール、アルキルアリール、ハロ、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、ハロアルキル、−ＯＣＦ_３、−ＮＲ^４Ｒ^５、フェニル、−ＮＯ_２、−ＣＯ_２Ｒ^４、−ＣＯＮ（Ｒ^４）_２または−ＣＮであり；
Ｒ^１２は、アルキル、−ＯＨ、−Ｏ−アルキル、または−Ｆであり；
Ｒ^１３は、アルキル、−ＯＨ、−Ｏ−アルキル、または−Ｆであり；
Ｒ^２０のそれぞれの存在は、独立して、−ＨまたはＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり；
Ｒ^３０はヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ^４５のそれぞれの存在は、独立して、Ｈ、アルキル、アルキルアリール、またはアリールであり、ここで、アリール基またはアルキルアリール基のアリール部分は、１から３個の置換基（これは同じかまたは異なっており、ハロアルキル、−ＯＨ、ハロ、アルキル、−ＮＯ_２、および−ＣＮから独立して選択される）で場合によって置換され得；
Ｍ^１およびＭ^２は、それぞれ独立して、ＣＨ、ＣＦまたはＮであり；
Ｙは、−ＣＨ_２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（ＮＯＲ^２０）−または−Ｃ（Ｓ）−であり；
Ｚはアルキレンであり；
ａは、０、１または２であり；
ｂは、０、１または２であり；
ｃは、０、１または２であり；
ｅは、０から５の範囲の整数であり；
ｍは、１または２であり；
ｎは、１、２または３であり、Ｍ^１が窒素である場合、ｎは２または３であり；
ｐは、１、２または３であり、Ｍ^２が窒素である場合、ｐは２または３である。
【００１４】
別の態様において、本発明では、患者における疼痛、糖尿病、糖尿病合併症、耐糖能異常または空腹時糖異常（それぞれが「状態」である）を治療する方法であって、前記患者に有効量の１種または複数の式（Ｉ）の化合物を投与する工程を含む方法が提供される。
【００１５】
さらなる態様において、本発明では、１種または複数の式（Ｉ）の化合物、さらなる治療薬、および薬学的に許容される担体を含む組成物であって、１種または複数の式（Ｉ）の化合物およびさらなる治療薬の量が一緒になって患者における状態を治療するのに有効である組成物が提供される。
【図面の簡単な説明】
【００１６】
【図１】ＳＴＺ誘発２型糖尿病マウスの非空腹時グルコース濃度に対する化合物４４６およびロシグリタゾンの効果を示す図である。（■）で示される実線は、対照マウスを表し、（▼）で示される破線は、１０ｍｇ／ｋｇ／日で化合物４４６を用いて処置されたマウスを表し、（▲）で示される実線は、５ｍｇ／ｋｇ／日でロシグリタゾンを用いて処置されたマウスを表す。ｘ軸は、時間（週）を示し、ｙ軸は非空腹時グルコース濃度（ｍｇ／ｄｌ）を示す。
【図２】ＳＴＺ誘発２型糖尿病マウスのＨｂＡ１Ｃ濃度に対する化合物４４６およびロシグリタゾンの効果を示す図である。（■）で示される実線は、対照マウスを表し、（▼）で示される破線は、１０ｍｇ／ｋｇ／日で化合物４４６を用いて処置されたマウスを表し、（▲）で示される実線は、５ｍｇ／ｋｇ／日でロシグリタゾンを用いて処置されたマウスを表す。ｘ軸は、時間（週）を示し、ｙ軸はグリコシル化タンパク質％としてのＨｂＡ１Ｃ濃度を示す。
【図３】糖尿病のラットモデルの血漿グルコース濃度に対する化合物４４６の効果を示す図である。左の棒は、未処置の対照ラットを表し、右の棒は、化合物４４６で処置されたラットを表す（食餌中１０ｍｇ／ｋｇ／日、１週間の処置）。ｙ軸は処置のための試験動物のグルコース濃度（ｍｇ／ｄｌ）のパーセント変化を表す。
【図４】糖尿病のラットモデルの血漿ＨｂＡ１ｃ濃度に対する化合物２８７の効果を示す図である。最も左の棒は未処置対照ラットを表し、中間の灰色棒は化合物２８７で処置されたラットを表し（食餌中６８ｍｇ／ｋｇ／日、２週間の処置）、最も右の黒色棒は化合物２８７で処置されたラットを表す（食餌中６８ｍｇ／ｋｇ／日、２週間の処置）。ｙ軸は、処置による試験動物のＨｂＡ１ｃ濃度（ｍｇ／ｄｌ）のパーセント変化を表す。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
（発明の詳細な説明）
上に用いられるように、およびこの開示を通して、特に断らない限り、以下の用語は以下の意味を有するものと理解される。
【００１８】
「患者」は、ヒトまたは非ヒト哺乳動物である。一実施形態において、患者はヒトである。別の実施形態において、患者は、サル、イヌ、ヒヒ、アカゲザル、マウス、ラット、ウマ、ネコまたはウサギを含むがこれらに限定されない、非ヒト哺乳動物である。別の実施形態において、患者は、イヌ、ネコ、ウサギ、ウマまたはフェレットを含むがこれらに限定されない、コンパニオンアニマルである。一実施形態において、患者はイヌである。別の実施形態において、患者はネコである。
【００１９】
本明細書で用いられるような「肥満症」という用語は、太りすぎであり、２５またはそれを超える体重指数（ＢＭＩ）を有している患者を指す。一実施形態において、肥満患者は、２５またはそれを超えるＢＭＩを有する。別の実施形態において、肥満患者は、２５から３０のＢＭＩを有する。別の実施形態において、肥満患者は３０を超えるＢＭＩを有する。さらに別の実施形態において、肥満患者は４０を超えるＢＭＩを有する。
【００２０】
本明細書で用いられるような「耐糖能異常」という用語は、７５ｇ−経口ブドウ糖負荷試験を用いて測定して、１ｄＬ当たり１４０から１９９ｍｇ（７．８から１１．０ミリモル）の２時間グルコース濃度として定義される。患者は、濃度が２型糖尿病の条件を満たしたより低い、２時間後の中間的に上昇したグルコース濃度を有する場合、耐糖能異常の状態下にあるといわれる。
【００２１】
本明細書で用いられるような「空腹時糖異常」という用語は、１００から１２５ｍｇ／ｄＬの空腹時血漿グルコース濃度と定義され；正常な空腹時グルコース値は、１ｄＬ当たり１００ｍｇ未満である。
【００２２】
本明細書で用いられるような「有効量」という用語は、状態に罹っている患者に投与された場合、所望の治療、軽減、抑制または予防効果を生じるのに有効である、式（Ｉ）の化合物および／またはさらなる治療薬、あるいはその組成物の量を指す。本発明の併用療法において、有効量は、それぞれの個々の薬剤、または全体としての組合せに言及し得、ここで、投与されるすべての薬剤の量は一緒になって有効であるが、その組合せの成分薬剤は個々に有効量で存在していなくてもよい。
【００２３】
本明細書で用いられるような「アルキル」という用語は、直鎖または分枝鎖であってもよく、約１から約２０個の炭素原子を含む脂肪族炭化水素基を指す。一実施形態において、アルキル基は約１から約１２個の炭素原子を含む。別の実施形態において、アルキル基は、約１から約６個の炭素原子を含む。アルキル基の非限定的な例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ネオペンチル、イソペンチル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシルおよびネオヘキシルが含まれる。アルキル基は、非置換であっても、または同じであっても異なっていてもよい１個もしくは複数の置換基で場合によって置換されていてもよく、それぞれの置換基はハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シアノ、−ＯＨ、−Ｏ−アルキル、−アルキレン−Ｏ−アルキル、アルキルチオ、−ＮＨ_２、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）_２、−ＮＨ（シクロアルキル）、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨおよび−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルからなる群から独立して選択される。一実施形態において、アルキル基は非置換である。別の実施形態において、アルキル基は直鎖である。別の実施形態において、アルキル基は分枝鎖である。
【００２４】
本明細書で用いられるような「アルキレン」という用語は、アルキル基の水素原子の１個が結合で置き換えられた、上に定義されたとおりのアルキル基を指す。アルキレン基の非限定的な例には、−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_２−および−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２−が含まれる。一実施形態において、アルキレン基は、１から約６個の炭素原子を有する。別の実施形態において、アルキレン基は分枝鎖である。別の実施形態において、アルキレン基は直鎖である。
【００２５】
本明細書で用いられるような「アリール」という用語は、約６から約１４個の炭素原子を含む芳香族単環式または多環式環系を指す。一実施形態において、アリール基は約６から約１０個の炭素原子を含む。アリール基は、同じであっても異なってもよく、以下に本明細書で定義されたとおりの１個または複数の「環系置換基」で場合によって置換され得る。具体的なアリール基の非限定的な例には、フェニルおよびナフチルが含まれる。一実施形態において、アリール基は非置換である。別の実施形態において、アリール基はフェニルである。
【００２６】
本明細書で用いられるような「アルキルアリール」という用語は、アルキルアリール基がそのアリール部分を介して分子の残りに結合している、上に定義されたとおりのアルキル基に結合した上に定義されたとおりのアリール基を指す。
【００２７】
本明細書で用いられるような「アリールアルキル」という用語は、アリールアルキル基がそのアルキル部分を介して分子の残りに結合している、上に定義されたとおりのアルキル基に結合した上に定義されたとおりのアリール基を指す。一実施形態において、アリールアルキル基はベンジル基である。
【００２８】
本明細書で用いられるような「シクロアルキル」という用語は、約３から約１０個の環炭素原子を含む非芳香族単環式または多環式炭素環式環系を指す。一実施形態において、シクロアルキルは約５から約１０個の環炭素原子を含む。別の実施形態において、シクロアルキルは約５から約７個の環原子を含む。具体的な単環式シクロアルキルの非限定的な例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルが含まれる。具体的な多環式シクロアルキルの非限定的な例には、１−デカリニル、ノルボルニルおよびアダマンチルが含まれる。シクロアルキル基は、同じであっても異なってもよく、以下に本明細書で定義されるとおりである１個または複数の「環系置換基」で場合によって置換され得る。一実施形態において、シクロアルキル基は非置換である。
【００２９】
本明細書で用いられるような「ハロ」という用語は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−Ｉを指す。
【００３０】
本明細書で用いられるような「ハロアルキル」という用語は、アルキル基の水素原子の１個または複数が、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−Ｉで独立して置き換えられた、上に定義されたとおりのアルキル基を指す。ハロアルキル基の非限定的な具体例には、−ＣＨ_２Ｆ、−ＣＨＦ_２、−ＣＦ_３、−ＣＨ_２ＣＨＦ_２、−ＣＨ_２ＣＨＦ_３、−ＣＣｌ_３、−ＣＨＣｌ_２、−ＣＨ_２Ｃｌ、および−ＣＨ_２ＣＨＣｌ_３が含まれる。
【００３１】
本明細書で用いられるような「ヘテロアリール」という用語は、環原子の１から４個が独立してＯ、ＮまたはＳであり、環原子の残りが炭素原子である、約５から約１４個の環原子を含む芳香族単環式または多環式環系を指す。一実施形態において、ヘテロアリール基は５から１０個の環原子を有する。別の実施形態において、ヘテロアリール基は単環式であり、５または６個の環原子を有する。ヘテロアリール基は、同じであっても異なっていてもよく、以下に本明細書で定義されるとおりである１個または複数の「環系置換基」で場合によって置換され得る。ヘテロアリール基は環炭素原子または環窒素原子を介して結合され得、ヘテロアリール基の任意の環窒素原子は、対応するＮ−オキシドへと場合によって酸化され得る。「ヘテロアリール」という用語はまた、ベンゼン環に縮合した、上に定義されたとおりのヘテロアリール基も包含する。具体的なヘテロアリール基の非限定的な例には、ピリジル（例えば、２−、３−、または４−ピリジル）、ピリジルＮ−オキシド（例えば、２−、３−、または４−ピリジルＮ−オキシド）、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、ピリドン（Ｎ−置換ピリドンを含む）、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラザニル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、キノキサリニル、フタラジニル、オキシインドリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、ベンゾフラザニル、インドリル、アザインドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、イミダゾリル、チエノピリジル、キナゾリニル、チエノピリミジル、ピロロピリジル、イミダゾピリジル、イソキノリニル、ベンゾアザインドリル、１，２，４−トリアジニル、ベンゾチアゾリルなどが含まれる。「ヘテロアリール」という用語は、例えば、テトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロキノリルなどの部分的飽和ヘテロアリール部分も指す。一実施形態において、ヘテロアリールは５から７個の環原子を有する。別の実施形態において、ヘテロアリールは５または６個の環原子を有する。別の実施形態において、ヘテロアリールは５個の環原子を有する。さらに別の実施形態において、ヘテロアリールは６個の環原子を有する。
【００３２】
本明細書で用いられるような「ヘテロシクロアルキル」という用語は、環原子の１から４個が独立してＯ、ＳまたはＮであり、環原子の残りが炭素原子である、３から約１０個の環原子を含む非芳香族の飽和単環式または多環式環系を指す。一実施形態において、ヘテロシクロアルキル基は約５から約１０個の環原子を有する。別の実施形態において、ヘテロシクロアルキル基は５または６個の環原子を有する。環系に存在する隣接した酸素および／または硫黄原子はない。ヘテロシクロアルキル環の任意の−ＮＨ基は、例えば、−Ｎ（Ｂｏｃ）、−Ｎ（ＣＢｚ）、−Ｎ（Ｔｏｓ）基などとして保護されて存在し得；このような保護ヘテロシクロアルキル基は、本発明の一部と考えられる。ヘテロシクロアルキル基は、同じであっても異なっていてもよく、以下に本明細書で定義されるとおりである１個または複数の「環系置換基」で場合によって置換され得る。ヘテロシクリルの窒素または硫黄原子は、対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシドまたはＳ，Ｓ−ジオキシドへと場合によって酸化され得る。具体的な単環式ヘテロシクロアルキル環の非限定的な例には、ピペリジル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、１，４−ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ラクタム、ラクトンなどが含まれる。ヘテロシクロアルキル基の環炭素原子は、カルボニル基として官能化され得る。このようなヘテロシクロアルキル基の具体例は、ピロリドニル：
【００３３】
【化４】

である。
【００３４】
環内に存在する場合、符号
【００３５】
【化５】

は、環の非縮合炭素原子の１個が窒素原子で置き換えられていることを示す。例えば、構造：
【００３６】
【化６】

において、６員環内の符号
【００３７】
【化７】

の存在は、６員環の４つの非縮合位置の１つ、すなわち、窒素原子が以下：
【００３８】
【化８】

に示される位置１、２、３または４に位置していることを示す。
【００３９】
「置換された」という用語は、存在する状態下での指定された原子の通常の原子価を超えず、かつ置換が安定な化合物をもたらすことを条件に、指定された原子上の１個または複数の水素が、示された群からの選択で置き換えられることを意味する。置換基および／または可変要素の組合せは、そのような組合せが安定な化合物をもたらす場合のみ許容される。「安定な化合物」または「安定な構造」は、反応混合物から有用な程度の純度への単離、および有効な治療薬中への配合に耐えるのに十分に強固である化合物を意味する。
【００４０】
本明細書で用いられるような「環系置換基」という用語は、例えば、環系上の利用可能な水素を置き換える、芳香族または非芳香族の環系に結合した置換基を指す。環系置換基は同じであっても異なっていてもよく、それぞれは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、アルキルヘテロアリール、−ＯＨ、ヒドロキシアルキル、−Ｏ−アルキル、−アルキレン−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、アラルコキシ、アシル、アロイル、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アリールアルキルチオ、ヘテロアリールアルキルチオ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−ＮＨ_２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ_２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ（アルキル）、Ｙ_１Ｙ_２Ｎ−、Ｙ_１Ｙ_２Ｎ−アルキル−、Ｙ_１Ｙ_２ＮＣ（Ｏ）−およびＹ_１Ｙ_２ＮＳＯ_２−からなる群から独立して選択され、ここで、Ｙ_１およびＹ_２は同じであっても異なっていてもよく、水素、アルキル、アリール、シクロアルキル、およびアリールアルキルからなる群から独立して選択される。「環系置換基」はまた、環系上の２つの隣接した炭素原子上の２つの利用可能な水素（それぞれの炭素上に１個のＨ）を同時に置き換える単一部分も意味することができる。このような部分の例は、例えば、
【００４１】
【化９】

などの部分を形成するメチレンジオキシ、エチレンジオキシ、−Ｃ（ＣＨ_３）_２−などである。
【００４２】
本明細書における文章、スキーム、実施例および表中の不飽和の原子価を有する任意の原子は、その原子価を充足させるのに十分な数の水素原子を有すると考えられる。
【００４３】
患者における状態の治療または予防に関連して本明細書で用いられるような「１種または複数の式（Ｉ）の化合物」という用語は、少なくとも１種の式（Ｉ）の化合物がその患者に投与されることを意味する。一実施形態において、「１種または複数」という表現は、１種の式（Ｉ）の化合物を指す。別の実施形態において、「１種または複数」という表現は、２種の式（Ｉ）の化合物を指す。
【００４４】
本明細書で用いられるような「コキシブ」という用語は、ＣＯＸ−２酵素の阻害剤である薬剤を指す。コキシブは、ＣＯＸ−１酵素およびＣＯＸ−２酵素の両方を阻害し得るか、またはＣＯＸ−２酵素を選択的に阻害し得る。
【００４５】
化合物における官能基が「保護された」と称される場合、これは、化合物が反応下にあるときに、その基が、保護された部位で望まれない副反応を妨げるように改変された形態であることを意味する。適切な保護基は、当業者によって、ならびに、例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅら、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（１９９１年）、Ｗｉｌｅｙ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋなどの標準的な教科書を参照することによって認識される。
【００４６】
任意の可変要素（例えば、アリール、ヘテロ環、Ｒ^２など）が任意の成分または式（Ｉ）において２回以上現れる場合、それぞれの出現におけるその定義は、他のすべての出現におけるその定義から独立している。
【００４７】
本明細書で用いられるように、「組成物」という用語は、特定の量で特定の成分を含む生成物、ならびに特定の量での特定の成分の組合せから直接または間接に生じる任意の生成物を包含することが意図される。
【００４８】
本発明の化合物のプロドラッグおよび溶媒和物も本明細書において企図される。プロドラッグの検討は、Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ およびＶ．Ｓｔｅｌｌａ、Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ（１９８７年）、ｔｈｅ Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓの第１４巻、ならびにＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ、（１９８７年）Ｅｄｗａｒｄ Ｂ．Ｒｏｃｈｅ編、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓにおいて提供されている。「プロドラッグ」という用語は、インビボで変換されて、式（Ｉ）の化合物またはその化合物の薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物を生じる化合物（例えば、薬剤前駆体）を意味する。変換は、例えば、血中の加水分解によってなどの様々な機構によって（例えば、代謝過程または化学的過程によって）起こり得る。プロドラッグの使用の検討は、Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＷ．Ｓｔｅｌｌａ、「Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ」、ｔｈｅ Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓの第１４巻、ならびにＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ、Ｅｄｗａｒｄ Ｂ．Ｒｏｃｈｅ編、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ、１９８７年において提供されている。
【００４９】
例えば、式（Ｉ）の化合物またはその化合物の薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物がカルボン酸官能基を含む場合、プロドラッグは、その酸基の水素原子の、例えば、（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_１２）アルカノイルオキシメチル、４から９個の炭素原子を有する１−（アルカノイルオキシ）エチル、５から１０個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルカノイルオキシ）エチル、３から６個の炭素原子を有するアルコキシカルボニルオキシメチル、４から７個の炭素原子を有する１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、５から８個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、３から９個の炭素原子を有するＮ−（アルコキシカルボニル）アミノメチル、４から１０個の炭素原子を有する１−（Ｎ−（アルコキシカルボニル）アミノ）エチル、３−フタリジル、４−クロトノラクトニル、ガンマ−ブチロラクトン−４−イル、ジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ_１〜Ｃ_２）アルキルアミノ（Ｃ_２〜Ｃ_３）アルキル（例えば、β−ジメチルアミノエチル）、カルバモイル−（Ｃ_１〜Ｃ_２）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ_１〜Ｃ_２）アルキルカルバモイル−（Ｃ_１〜Ｃ_２）アルキルおよびピペリジノ−、ピロリジノ−またはモルホリノ（Ｃ_２〜Ｃ_３）アルキルなどの基での置換によって形成されるエステルを含み得る。
【００５０】
同様に、式（Ｉ）の化合物がアルコール官能基を含む場合、プロドラッグは、そのアルコール基の水素原子の、例えば、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルカノイルオキシメチル、１−（（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルカノイルオキシ）エチル、１−メチル−１−（（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルカノイルオキシ）エチル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシカルボニルオキシメチル、Ｎ−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシカルボニルアミノメチル、スクシノイル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルカノイル、α−アミノ（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルカニル、アリールアシルおよびα−アミノアシル、またはα−アミノアシル−α−アミノアシル（ここで、それぞれのα−アミノアシル基は、天然に存在するＬ−アミノ酸、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）_２、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル）_２またはグリコシル（炭水化物のヘミアセタール形態の−ＯＨ基の除去から生じる遊離基）から独立して選択される）などの基での置換によって形成され得る。
【００５１】
式（Ｉ）の化合物がアミン官能基を含む場合、プロドラッグは、そのアミン基における水素原子の、例えば、Ｒ−カルボニル、ＲＯ−カルボニル、ＮＲＲ’−カルボニル（ここで、ＲおよびＲ’は、それぞれ独立して、（Ｃ_１〜Ｃ_１０）アルキル、（Ｃ_３〜Ｃ_７）シクロアルキル、ベンジルであるか、またはＲ−カルボニルは、天然のα−アミノアシルもしくは天然のα−アミノアシル、−Ｃ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＯＹ^１（ここで、Ｙ^１はＨである）、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルもしくはベンジル、−Ｃ（ＯＹ^２）Ｙ^３（ここで、Ｙ^２は（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキルであり、Ｙ^３は（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、カルボキシ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、アミノ（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキルまたはモノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルアミノアルキルである）、−Ｃ（Ｙ^４）Ｙ^５（ここで、Ｙ^４はＨまたはメチルであり、Ｙ^５はモノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルアミノモルホリノ、ピペリジン−１−イル、またはピロリジン−１−イルである）などの基での置換によって形成され得る。
【００５２】
本発明の１種または複数の化合物は、非溶媒和形態、ならびに薬学的に許容される溶媒、例えば、水、エタノールなどとの溶媒和形態で存在し得、本発明は溶媒和および非溶媒和の両方の形態を包含することが意図される。「溶媒和物」は、本発明の化合物と１種または複数の溶媒分子との物理的会合を意味する。この物理的会合には、様々な程度のイオン結合および共有結合（水素結合を含む、）が含まれる。特定の場合には、溶媒和物は、例えば、１個以上の溶媒分子が結晶固体の結晶格子に取り込まれている場合、単離することができる。「溶媒和物」は、溶液相溶媒和物および単離可能な溶媒和物の両方を包含する。具体的な溶媒和物の非限定的な例には、エタノレート、メタノレートなどが含まれる。「水和物」は、溶媒分子がＨ_２Ｏである溶媒和物である。
【００５３】
本発明の１種または複数の化合物は、溶媒和物へと場合によって変換され得る。溶媒和物の調製は一般に知られている。したがって、例えば、Ｍ．Ｃａｉｒａら、Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉ．、第９３巻第３号、６０１〜６１１頁（２００４年）には、酢酸エチルにおけるならびに水からの抗真菌剤フルコナゾールの溶媒和物の調製が記載されている。溶媒和物、半溶媒和物、水和物などの同様の調製が、Ｅ．Ｃ．ｖａｎ Ｔｏｎｄｅｒら、ＡＡＰＳ ＰｈａｒｍＳｃｉＴｅｃｈ．、第５巻第１号、第１２項（２００４年）；およびＡ．Ｌ．Ｂｉｎｇｈａｍら、Ｃｈｅｍ． Ｃｏｍｍｕｎ．、６０３〜６０４頁（２００１年）により記載されている。典型的な、非限定的な方法には、発明化合物を所望の溶媒（有機溶媒もしくは水またはそれらの混合物）の所望の量で周囲より高い温度で溶解させる工程、およびその溶液を結晶を形成させるために十分な速度で冷却し、次いで、標準法によって単離する工程が含まれる。例えば、Ｉ．Ｒ．分光法などの分析技術により溶媒和物（または水和物）としての結晶中の溶媒（または水）の存在が示される。
【００５４】
式（Ｉ）の化合物は、これも本発明の範囲内にある塩を形成し得る。特に断りのない限り、本明細書における式（Ｉ）の化合物への言及にはその塩への言及が含まれることが理解される。本明細書で用いられるように、「塩」という用語は、無機酸および／または有機酸を用いて形成される酸性塩、ならびに無機塩基および／または有機塩基を用いて形成される塩基性塩を意味する。さらに、式（Ｉ）の化合物が、塩基性部分、例えば、ピリジンまたはイミダゾール（ただし、これに限定されない）、および酸性部分、例えば、カルボン酸（ただし、これに限定されない）の両方を含む場合、双性イオン（「分子内塩」）が形成され得、本明細書で用いられるような「塩」という用語の範囲内に含まれる。薬学的に許容される（すなわち、非毒性の、生理学的に許容される）塩が好ましいが、他の塩も有用である。式（Ｉ）の化合物の塩は、例えば、式（Ｉ）の化合物を、酸または塩基のある量（例えば、等量）と、塩が沈殿するものなどの媒体中で、または水系媒体において反応させ、その後凍結乾燥させることによって形成され得る。
【００５５】
代表的な酸付加塩には、酢酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、カンファースルホン酸塩、ギ酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、リン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩（トシレートとしても知られている）などが含まれる。さらに、塩基性の薬学的化合物由来の薬学的に有用な塩の形成に適切であると一般に考えられている酸は、例えば、Ｐ．Ｓｔａｈｌら、Ｃａｍｉｌｌｅ Ｇ．（編）、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ． Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ， Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｕｓｅ、（２００２年）Ｚｕｒｉｃｈ：Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ；Ｓ．Ｂｅｒｇｅら、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９７７年）第６６巻第１号、１〜１９頁；Ｐ．Ｇｏｕｌｄ、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊ． ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ（１９８６年）第３３巻、２０１〜２１７頁；Ａｎｄｅｒｓｏｎら、Ｔｈｅ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９６年）、Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋによって、およびウェブサイト上のＴｈｅ Ｏｒａｎｇｅ Ｂｏｏｋ（Ｆｏｏｄ ＆ Ｄｒｕｇ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．）において検討されている。これらの開示は参照によって本明細書に組み込まれる。
【００５６】
代表的な塩基性塩には、アンモニウム塩、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム、リチウムおよびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウムおよびマグネシウム塩）、有機塩基（例えば、有機アミン）（例えば、ジシクロヘキシルアミン、ｔ−ブチルアミン）との塩、およびアミノ酸（例えば、アルギニン、リシン）との塩などが含まれる。塩基性窒素含有基は、薬剤、例えば、ハロゲン化低級アルキル（例えば、塩化メチル、塩化エチル、塩化ブチル、臭化メチル、臭化エチル、臭化ブチル、ヨウ化メチル、ヨウ化エチル、およびヨウ化ブチル）、硫酸ジアルキル（例えば、硫酸ジメチル、硫酸ジエチル、および硫酸ジブチル）、長鎖ハロゲン化物（例えば、塩化デシル、塩化ラウリル、塩化ステアリル、臭化デシル、臭化ラウリル、臭化ステアリル、ヨウ化デシル、ヨウ化ラウリル、ヨウ化ステアリル）、ハロゲン化アリールアルキル（例えば、臭化ベンジルおよび臭化フェネチル）、およびその他のもので四級化され得る。
【００５７】
このような酸性塩および塩基性塩はすべて、本発明の範囲内の薬学的に許容される塩であることが意図され、酸性塩および塩基性塩はすべて、本発明の目的のための対応する化合物の遊離の形態と同等であると考えられる。
【００５８】
本化合物の薬学的に許容されるエステルには、以下の群が含まれる：（１）−ＯＨ基のエステル化によって得られるカルボン酸エステル、ここで、そのエステル反応基のカルボン酸部分の非カルボニル部分は、直鎖または分枝鎖のアルキル（例えば、アセチル、ｎ−プロピル、ｔ−ブチル、またはｎ−ブチル）、アルコキシアルキル（例えば、メトキシメチル）、アリールアルキル（例えば、ベンジル）、アリールオキシアルキル（例えば、フェノキシメチル）、アリール（例えば、（例えば、ハロ、Ｃ_１〜４アルキルもしくはＣ_１〜４アルコキシまたはアミノで）場合によって置換されたフェニル）から選択される；（２）スルホン酸エステル（例えば、アルキルまたはアリールアルキルスルホニル（例えば、メタンスルホニル））；（３）アミノ酸エステル（例えば、Ｌ−バリルまたはＬ−イソロイシル）；（４）ホスホン酸エステルおよび（５）モノ、ジまたはトリリン酸エステル。リン酸エステルは、例えば、Ｃ_１〜２０アルコールもしくはその反応性誘導体によって、または２，３−ジ（Ｃ_６〜２４）アシルグリセロールによってさらにエステル化され得る。
【００５９】
式（Ｉ）の化合物、ならびにその塩、溶媒和物、水和物、エステルおよびプロドラッグは、それらの互変異性形態で（例えば、アミドもしくはイミノエーテルとして、またはケト−エノール形態で）存在し得る。このような互変異性形態はすべて、同等と考えられ、本明細書において本発明の一部として企図される。
【００６０】
ジアステレオマー混合物は、当業者に周知の方法によって、例えば、クロマトグラフィーおよび／または分別結晶によって、それらの物理化学的な相違に基づいてそれらの個々のジアステレオマーに分離され得る。エナンチオマーは、適切な光学活性化合物（例えば、キラル助剤、例えば、キラルアルコールまたはモッシャーの酸塩化物との反応によってそのエナンチオマー混合物をジアステレオマー混合物に変換し、そのジアステレオマーを分離し、個々のジアステレオマーを対応する純エナンチオマーに変換（例えば、加水分解）することによって、分離され得る。また、式（Ｉ）の化合物の一部は、アトロプ異性体（例えば、置換ビアリール）であってもよく、本発明の一部と考えられる。エナンチオマーはキラルＨＰＬＣカラムの使用によっても分離され得る。
【００６１】
本化合物（その化合物の塩、溶媒和物、水和物、エステルおよびプロドラッグならびにプロドラッグの塩、溶媒和物およびエステルのそれらのものを含む）のすべての立体異性体（例えば、幾何異性体、光学異性体など）、例えば、種々の置換基上の不斉炭素により存在し得るもの（エナンチオマー形態（不斉炭素の非存在下でも存在し得る）、ラセミ体、アトロプ異性体、およびジアステレオマー形態を含む）は、位置異性体（例えば、４−ピリジルおよび３−ピリジルなど）と同様に、本発明の範囲内と企図される。（例えば、式（Ｉ）の化合物が二重結合または縮合環を組み込む場合、シスおよびトランス形態の両方、ならびに混合物は、本発明の範囲内に包含される。また、例えば、その化合物のケト−エノールおよびイミン−エナミン形態のすべては、本発明に含まれる）。
【００６２】
本発明の化合物の個々の立体異性体は、例えば、他の異性体を実質的に含まなくてもよく、あるいは、例えば、ラセミ酸塩としてまたはすべての他の、もしくは他の選択された立体異性体と混合されてもよい。本発明のキラル中心は、ＩＵＰＡＣ １９７４勧告によって定義されたとおりのＳまたはＲ立体配置を有し得る。「塩」、「溶媒和物」、「エステル」、「プロドラッグ」などという用語の使用は、本発明化合物のエナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体、位置異性体、ラセミ酸塩またはプロドラッグの塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグに同等に適用されることが意図される。
【００６３】
本発明はまた、１個または複数の原子が通常天然に見いだされる原子質量または質量数と異なる原子質量または質量数を有する原子で置き換えられることを別にすれば、本明細書で列挙されるものと同一である本発明の同位体標識化合物も包含する。本発明の化合物に組み込まれ得る同位体の例には、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体、例えば、それぞれ、^２Ｈ、^３Ｈ、^１３Ｃ、^１４Ｃ、^１５Ｎ、^１８Ｏ、^１７Ｏ、^３１Ｐ、^３２Ｐ、^３５Ｓ、^１８Ｆ、および^３６Ｃｌが含まれる。
【００６４】
式（Ｉ）のある種の同位体標識化合物（例えば、^３Ｈおよび^１４Ｃで標識されたもの）は、化合物および／または基質の組織分布アッセイに有用である。トリチウム化（すなわち、^３Ｈ）および炭素１４（すなわち、^１４Ｃ）同位体は、調製および検出能の容易さのために特に好ましい。さらに、重水素（すなわち、^２Ｈ）などの比較的重い同位体での置換は、より大きな代謝安定性から生じるある種の治療上の利点（例えば、インビボ半減期の増大または投薬要件の低減）を与えることができ、したがって、一部の状況において好ましいことがあり得る。式（Ｉ）の同位体標識化合物は一般に、非同位体標識出発物質または反応剤を適切な同位体標識出発物質または反応剤で置き換えることによって、式（Ｉ）の化合物を製造するために本明細書で開示されたものに類似の合成化学的手段を用いて調製され得る。
【００６５】
式（Ｉ）の化合物の多形、ならびに式（Ｉ）の化合物の塩、溶媒和物、水和物、エステルおよびプロドラッグの多形は、本発明に含まれることが意図される。
【００６６】
本発明の化合物は、ヒスタミンＨ_３受容体のためのリガンドであり得る。一実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、Ｈ_３受容体のアンタゴニストである。
【００６７】
以下の略語が本明細書で用いられ、以下の意味を有する：ＡｃＯＨは酢酸である；ｔ−ＢＯＣはｔ−ブチルオキシカルボニルである；Ｃｉ／ｍｍｏｌは、キューリー／ミリモル（比放射能の尺度）である；ｍ−ＣＰＢＡは、ｍ−クロロペル安息香酸である；ＣＳＡはカンファースルホン酸である；ＣＢＺはカルボニルベンジルオキシ（−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_２Ｃ_６Ｈ_５）である；ＤＢＵは１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エンである；ＤＢＮは１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エンである；ＤＣＣはジシクロヘキシルカルボジイミドである；Ｄｉｂａｌ−Ｈはジイソブチル水素化アルミニウムである；ＤＩＰＥＡは、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンである；ＤＭＡＰは４−（ジメチルアミノ）ピリジンである；ＤＥＣは２−ジエチルアミノエチルクロリド塩酸塩である；ＤＭＦは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである；ＥＤＣｌは１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドである；ＥｔＯＡｃは酢酸エチルである；ＥｔＯＨはエタノールである；ＦＭＯＣは９−フルオレニルメトキシカルボニルである；ＨＯＢＴは１−ヒドロキシベンゾトリアゾールである；ＨＰＬＣは高性能液体クロマトグラフィーである；ＨＲＭＳは高分解能質量分析である；Ｋｉは基質／受容体複合体の阻害定数である；ＬＡＨは水素化アルミニウムリチウムである；ＬＤＡはリチウムジイソプロピルアミドである；ＬＲＭＳは低分解能質量分析である；ＭｅＯＨはメタノールである；ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３はナトリウムトリアセトキシボロヒドリドである；ＮａＢＨ_４はナトリウムボロヒドリドである；ＮａＢＨ_３ＣＮはナトリウムシアノボロヒドリドである；ＮａＨＭＤＳはナトリウムヘキサメチルジシラジドである；ｐＡ２は、Ｊ．Ｈｅｙ、Ｅｕｒ． Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、（１９９５年）、第２９４巻、３２９〜３３５頁で定義されたとおりの−ｌｏｇＥＣ_５０である；ＰＣＣはクロロクロム酸ピリジニウムである；ＰｙＢＯＰはベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリスピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェートである；ＴＥＭＰＯは２，２，６，６−テトラメチル−１−ピペリジニルオキシ、遊離ラジカルである；ＴＦＡはトリフルオロ酢酸である；ＴＭＡＤはＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルアゾジカルボキサミドである；ＴＭＥＤＡはテトラメチルエチレンジアミンである；Ｔｒはトリフェニルメチルである；Ｔｒｉｓはトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンである；およびｐ−ＴｓＯＨはｐ−トルエンスルホン酸である。
【００６８】
式（Ｉ）の化合物
本発明では、式：
【００６９】
【化１０】

を有する化合物ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグの使用、ならびにそれらを含む組成物が提供され、式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^１２、Ｒ^１３、Ｍ^１、Ｍ^２、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ａ、ｂ、ｎおよびｐは式（Ｉ）の化合物について上に定義されたとおりである。
【００７０】
一実施形態において、Ｒ^１は非置換のアリールである。
【００７１】
別の実施形態において、Ｒ^１は、ハロ、アルキルまたはハロアルキルから独立して選択される１から３個の置換基で置換されているアリールである。
【００７２】
別の実施形態において、Ｒ^１はヘテロアリールである。
【００７３】
さらに別の実施形態において、Ｒ^１は、ハロ、アルキルまたはハロアルキルから独立して選択される１から３個の置換基で置換されているヘテロアリールである。
【００７４】
さらなる実施形態において、Ｒ^１はＸと一緒になって
【００７５】
【化１１】

を形成する。
【００７６】
一実施形態において、Ｒ^１はフェニルである。
【００７７】
別の実施形態において、Ｒ^１は、−Ｆ、−Ｃｌまたは−ＣＦ_３から独立して選択される１〜３個の基で置換されたフェニルである。
【００７８】
別の実施形態において、Ｒ^１は分枝鎖アルキル基で置換されたフェニルである。
【００７９】
さらに別の実施形態において、Ｒ^１は直鎖アルキル基で置換されたフェニルである。
【００８０】
さらに別の実施形態において、Ｒ^１はハロアルキル基で置換されたフェニルである。
【００８１】
一実施形態において、Ｒ^１は５または６員のヘテロアリールである。
【００８２】
別の実施形態において、Ｒ^１は６員のヘテロアリール環である。
【００８３】
別の実施形態において、Ｒ^１は、ピリジル、チエニル、ピリミジニル、チアゾリルまたはピリジルＮ−オキシドである。
【００８４】
一実施形態において、Ｒ^１はピリジルである。
【００８５】
さらに別の実施形態において、Ｒ^１は
【００８６】
【化１２】

である。
【００８７】
さらなる実施形態において、Ｒ^１は、ハロ置換またはアルキル置換ヘテロアリール基で置換されたヘテロアリールである。
【００８８】
一実施形態において、Ｒ^１はハロピリジルまたはアルキルチアゾリルである。
【００８９】
別の実施形態において、Ｒ^１は
【００９０】
【化１３】

である。
【００９１】
さらなる実施形態において、Ｒ^１は
【００９２】
【化１４】

である。
【００９３】
別の実施形態において、Ｒ^１は
【００９４】
【化１５】

であり、式中、Ｒ^６はフルオロであり、ｃは１である。
【００９５】
一実施形態において、Ｘは−Ｃ（ＮＯＲ^３）−である。
【００９６】
別の実施形態において、Ｘは−Ｃ（ＮＯ（アルキル））−である。
【００９７】
別の実施形態において、Ｘは−Ｃ（ＮＯＣＨ_３）−である。
【００９８】
さらに別の実施形態において、Ｘは−Ｃ（Ｏ）−である。
【００９９】
一実施形態において、Ｍ^１はＣＨである。
【０１００】
別の実施形態において、Ｍ^１はＮである。
【０１０１】
一実施形態において、Ｍ^２はＣＨである。
【０１０２】
別の実施形態において、Ｍ^２はＣＦである。
【０１０３】
別の実施形態において、Ｍ^２はＮである。
【０１０４】
別の実施形態において、Ｍ^１およびＭ^２はそれぞれＣＨである。
【０１０５】
さらに別の実施形態において、Ｍ^１およびＭ^２はそれぞれＮである。
【０１０６】
別の実施形態において、Ｍ^１はＮであり、Ｍ^２はＣＨである。
【０１０７】
さらなる実施形態において、Ｍ^１はＣＨであり、Ｍ^２はＮである。
【０１０８】
一実施形態において、ｎは２である。
【０１０９】
別の実施形態において、ａは０または１である。
【０１１０】
別の実施形態において、ａは０である。
【０１１１】
別の実施形態において、ｂは０または１である。
【０１１２】
さらに別の実施形態において、ｂは０である。
【０１１３】
さらに別の実施形態において、ｃは０または１である。
【０１１４】
別の実施形態において、ｃは０である。
【０１１５】
さらなる実施形態において、ｃは１であり、Ｒ^６はフルオロである。
【０１１６】
一実施形態において、ｅは１〜５である。
【０１１７】
一実施形態において、Ｙは−Ｃ（Ｏ）−である。
【０１１８】
別の実施形態において、Ｙは−ＣＨ_２−である。
【０１１９】
別の実施形態において、Ｙは−Ｃ（Ｓ）−である。
【０１２０】
一実施形態において、ｐは２である。
【０１２１】
一実施形態において、ＺはＣ_１〜Ｃ_３アルキルである。
【０１２２】
別の実施形態において、Ｚは−ＣＨ_２−である。
【０１２３】
別の実施形態において、Ｚは−ＣＨ（ＣＨ_３）−である。
【０１２４】
一実施形態において、Ｒ^２は６員のヘテロアリールである。
【０１２５】
別の実施形態において、Ｒ^２はピリジルである。
【０１２６】
別の実施形態において、Ｒ^２はピリミジニルである。
【０１２７】
別の実施形態において、Ｒ^２は−ＮＲ^４Ｒ^５で置換されたピリジルである。
【０１２８】
さらに別の実施形態において、Ｒ^２は−ＮＲ^４Ｒ^５で置換されたピリミジニルである。
【０１２９】
さらに別の実施形態において、Ｒ^２は−ＮＨ_２で置換されたピリジルである。
【０１３０】
別の一実施形態において、Ｒ^２は−ＮＨ_２で置換されたピリミジニルである。
【０１３１】
さらなる実施形態において、Ｒ^２は
【０１３２】
【化１６】

である。
【０１３３】
別の実施形態において、Ｒ^２は
【０１３４】
【化１７】

である。
【０１３５】
一実施形態において、Ｒ^３はＨである。
【０１３６】
別の実施形態において、Ｒ^３はアルキルである。
【０１３７】
別の実施形態において、Ｒ^３はメチルである。
【０１３８】
一実施形態において、Ｒ^４はＨである。
【０１３９】
別の実施形態において、Ｒ^４は低級アルキルである。
【０１４０】
別の実施形態において、Ｒ^４はメチルである。
【０１４１】
一実施形態において、Ｒ^５はＨである。
【０１４２】
別の実施形態において、Ｒ^５は低級アルキルである。
【０１４３】
別の実施形態において、Ｒ^５は−Ｃ（Ｏ）Ｒ^４である。
【０１４４】
さらに別の実施形態において、Ｒ^５はメチルである。
【０１４５】
一実施形態において、Ｒ^１２はアルキルである。
【０１４６】
別の実施形態において、Ｒ^１２はハロである。
【０１４７】
別の実施形態において、Ｒ^１２は−ＯＨである。
【０１４８】
さらに別の実施形態において、Ｒ^１２はＨである。
【０１４９】
さらに別の実施形態において、Ｒ^１２は−Ｆである。
【０１５０】
一実施形態において、Ｒ^１３はアルキルである。
【０１５１】
別の実施形態において、Ｒ^１３はハロである。
【０１５２】
別の実施形態において、Ｒ^１３は−ＯＨである。
【０１５３】
さらに別の実施形態において、Ｒ^１３はＨである。
【０１５４】
さらに別の実施形態において、Ｒ^１３は−Ｆである。
【０１５５】
一実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉａ）：
【０１５６】
【化１８】

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３は、式（Ｉ）の化合物について上に定義されたとおりである）を有する。
【０１５７】
一実施形態において、Ｒ^１はヘテロアリールである。
【０１５８】
別の実施形態において、Ｒ^１はピリジルである。
【０１５９】
別の実施形態において、Ｒ^１は２−ピリジルである。
【０１６０】
さらに別の実施形態において、Ｒ^１は
【０１６１】
【化１９】

である。
【０１６２】
一実施形態において、Ｒ^２は６員のヘテロアリールである。
【０１６３】
別の実施形態において、Ｒ^２は
【０１６４】
【化２０】

である。
【０１６５】
別の実施形態において、Ｒ^３はＨまたはアルキルである。
【０１６６】
別の実施形態において、Ｒ^３はアルキルである。
【０１６７】
さらに別の実施形態において、Ｒ^３はメチルである。
【０１６８】
別の実施形態において、Ｒ^１はヘテロアリールであり、Ｒ^２は６員のヘテロアリールである。
【０１６９】
別の実施形態において、Ｒ^１はヘテロアリールであり、Ｒ^３はＨまたはアルキルである。
【０１７０】
一実施形態において、Ｒ^１は２−ピリジルまたは
【０１７１】
【化２１】

であり、Ｒ^３はアルキルである。
【０１７２】
別の実施形態において、Ｒ^２は
【０１７３】
【化２２】

であり、Ｒ^３はアルキルである。
【０１７４】
さらなる実施形態において、Ｒ^１は２−ピリジルまたは
【０１７５】
【化２３】

であり、Ｒ^２は６員のヘテロアリールであり、Ｒ^３はアルキルである。
【０１７６】
さらに別の実施形態において、Ｒ^１はヘテロアリールであり、Ｒ^２は
【０１７７】
【化２４】

であり、Ｒ^３はアルキルである。
【０１７８】
さらなる実施形態において、Ｒ^１は２−ピリジルまたは
【０１７９】
【化２５】

であり、Ｒ^２は
【０１８０】
【化２６】

であり、Ｒ^３はアルキルである。
【０１８１】
さらに別の実施形態において、Ｒ^１は２−ピリジルまたは
【０１８２】
【化２７】

であり、Ｒ^２は
【０１８３】
【化２８】

であり、Ｒ^３はメチルである。
【０１８４】
式（Ｉ）の化合物の具体例は、以下の実施例において、および以下の表１、２および３において見いだされる。
【０１８５】
一実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、化合物３２またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグである。
【０１８６】
別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、化合物５４またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグである。
【０１８７】
別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、化合物５５またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグである。
【０１８８】
さらに別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、化合物２５３Ａまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグである。
【０１８９】
さらに別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、化合物２８７またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグである。
【０１９０】
別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、化合物３２０またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグである。
【０１９１】
さらなる実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、化合物４４６またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグである。
【０１９２】
一実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、単離形態または精製形態である。
【０１９３】
別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物について、可変要素Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^１２、Ｒ^１３、Ｍ^１、Ｍ^２、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ａ、ｂ、ｎおよびｐは互いに独立して選択される。
【０１９４】
式（Ｉ）の化合物を製造する方法
式（Ｉ）の化合物を製造するのに有用な方法は、以下の実施例において示され、スキーム１〜６において一般化される。
【０１９５】
スキーム１では、式８および式９の化合物を製造するのに有用な方法が示され、これは、式（Ｉ）の化合物を製造するための有用な中間体である。
【０１９６】
【化２９】

式中、Ｒ^１、Ｒ^１２、Ｘおよびａは、式（Ｉ）の化合物について上に定義されたとおりであり、ＰＧは窒素保護基（例えば、ＢＯＣ、ＣＢｚ、ＦＭＯＣ、メチルまたはベンジル）であり、ＭはＬｉ、ＭｇＣｌ、ＭｇＢｒまたはＭｇＩである。
【０１９７】
式２のグリニャール試薬は、式１のアルデヒドと反応させて、式３のヒドロキシ化合物をもたらし得、次いでこれは、酸化されて式８の化合物をもたらし得る。あるいは、式２のグリニャール試薬は、式４のニトリルと反応させて、これは、酸性後処理後に、式８の化合物を直接もたらし得る。別の代わりの手順において、式７のアミドは、式６の有機金属試薬と反応させて、式８の化合物を直接もたらし得る。次いで、式８の化合物のカルボニル基は、場合によってさらに合成されて、Ｘがカルボニル以外である化合物をもたらし得、その後、アミン保護基は除去されて式９の中間化合物をもたらし得る。
【０１９８】
スキーム２では、式１２の化合物を製造するのに有用な方法が示され、これは式（Ｉ）の化合物を製造するための有用な中間体である：
【０１９９】
【化３０】

式中、Ｒ^１、Ｒ^１２、Ｒ^１３、Ｘ、Ｙ、ａおよびｂは、式（Ｉ）の化合物について上に定義されたとおりであり、ＰＧは、窒素保護基（例えば、ＢＯＣ、ＣＢｚ、ＦＭＯＣ、メチルまたはベンジル）である。
【０２００】
式９のアミンは、有機合成の技術分野でよく知られているカップリング法を用いて、式１０（ここで、Ｒ’は、−ＯＨ、−Ｃｌまたは−ＯＣ（Ｏ）−アルキルである）の化合物とカップリングさせて、式１１の化合物をもたらし得る。次いで、式１１の化合物のカルボニル基は、場合によってさらに合成されて、Ｙがカルボニル以外である化合物をもたらし得、その後アミン保護基は除去されて式１２の中間化合物をもたらし得る。
【０２０１】
スキーム３では、式（Ｉ）の化合物に対応する式１４の化合物を製造するのに有用な方法が示される。
【０２０２】
【化３１】

式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^１２、Ｒ^１３、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ａおよびｂは、式（Ｉ）の化合物について上に定義されたとおりであり、Ｅは−Ｃ（Ｏ）−または脱離基、例えば、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｏ−メシル、−Ｏ−トシル、もしくは−Ｏ−トリフリルである。
【０２０３】
式１２の化合物の遊離のピペリジン窒素原子は、式１３の化合物を用いてアルキル化され、式１４の中間化合物をもたらし得る。Ｅがカルボニル基である場合、形成されるイミンは
ＮａＢＨ（ＯＡｃ）などの還元剤を用いて還元されて、式１４の化合物をもたらすはずであり、これは式（Ｉ）の化合物に対応し、式中、Ｚはメチレンである。あるいは、Ｅがハロ、メシレート、トシレートまたはトリフレートなどの離脱基である場合、化合物１２および１３を、三級アミン塩基の存在下に反応させて、式１４の化合物を直接もたらし得る。
【０２０４】
スキーム４では、式１６の化合物を製造するのに有用な方法が示され、これは式（Ｉ）の化合物に対応し、式中、Ｙはオキシムである。
【０２０５】
【化３２】

式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^１２、Ｒ^１３、Ｘ、Ｚ、ａおよびｂは、式（Ｉ）の化合物について上に定義されたとおりである。
【０２０６】
化合物１５（これは式１４の化合物であり、式中、Ｙは−Ｃ（Ｏ）−である）は、ピリジンなどの塩基中でＨ_２ＮＯＲ^３・ＨＣｌと反応して、式１６の化合物をもたらし得、これは式（Ｉ）の化合物に対応し、式中、Ｙはオキシムである。あるいは、式１５の化合物は、ＮａＯＡｃなどの塩基の存在下にアルコール溶媒中でＨ_２ＮＯＲ^３・ＨＣｌと反応して、式１６の化合物をもたらし得る。
【０２０７】
式（Ｉ）の化合物の合成への代替手法には、２つの部分の分子の合成、その後のその２つの部分のカップリング、すなわち、
Ａ＋Ｂ → ＡＢ
Ｃ＋Ｄ → ＣＤ
ＡＢ＋ＣＤ → ＡＢＣＤ
が含まれる。
【０２０８】
この場合、ＡＢ部分（化合物９）の合成は、上に記載されたものと同じである。ＣＤ部分（化合物１８）の合成は、下記にスキーム５において示される。
【０２０９】
【化３３】

式中、Ｒ^２、Ｒ^１３およびｂは、式（Ｉ）の化合物について上に定義されたとおりであり；Ｒ^３５はメチルまたはエチルであり；Ｅは脱離基であり；ＭはＬｉ、ＮａまたはＫである。
【０２１０】
式１７の化合物（化合物１４の合成に関して上に記載された方法を用いて、式１６の化合物と式１３の化合物とを反応させることによって調製された）は、例えば、ＬｉＯＨまたはＮａＯＨなどのアルカリ金属塩基を用いて、例えば、（１）ＥｔＯＨもしくはＭｅＯＨおよび水、または（２）ＴＨＦ、水、およびＭｅＯＨなどの混合溶媒中で鹸化して、式１８の化合物をもたらし得る。次いで、式１８の化合物は、上に記載されたとおりの式９の化合物と結合させて、式１４の中間化合物をもたらし得る。次いで、この合成法の残りのステップは同じである。
【０２１１】
式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ）の化合物をもたらす任意の順序でのスキーム１〜５において上に示された方法を用いて製造され得ることが留意されるべきである。スキーム１〜４は、直線的様式での式（Ｉ）の化合物の合成を提示するが、上記方法がまた収束様式で用いられて本発明の化合物を製造し得ることが有機合成の当業者には明らかである。
【０２１２】
スキーム６では、式（Ｉ）の化合物を製造するのに有用な代わりの方法が示され、式中、Ｘは−Ｃ（＝ＮＯＨ）−または−Ｃ（＝ＮＯ−アルキル）−である。
【０２１３】
【化３４】

式中、Ｒ^１、Ｒ^２は、式（Ｉ）の化合物について上に定義されたとおりであり、Ｒ^３はＨまたはアルキルである。
【０２１４】
式ｉのブロモメチル化合物は、トリエチルアミンの存在下で反応を受けて、式ｉｉのピペリジン化合物をもたらし得る。次いで、式ｉｉの化合物のエステル部分は、例えば、ＬｉＯＨなどのアルカリ金属水酸化物を用いて鹸化して、例えば、式ｉｉｉの金属カルボキシル化化合物をもたらし得る。
【０２１５】
別の反応順序において、式ｉｖの化合物は、アルコキシルアミン塩酸塩と反応して、二塩酸塩として式ｖのオキシム化合物をもたらし得る。次いで、式ｖの化合物は、４−エチルモルホリンおよびプロパンホスホン酸無水物の存在下で式ｉｉｉの化合物と反応して、式ｖｉの化合物をもたらすことができ、これは式（Ｉ）の化合物に対応し、式中、ＸＸは−Ｃ（＝ＮＯＨ）−または−Ｃ（＝ＮＯ−アルキル）−である。
【実施例】
【０２１６】
以下の実施例は本発明の化合物の具体例を例証するものであり、本開示の範囲を限定すると解釈されるべきではない。本発明の範囲内の代替の機構的経路および類似の構造は当業者に明らかであり得る。
【０２１７】
一般法
記載される化合物を調製するのに用いられる出発物質および反応剤は、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．（ウィスコンシン州、米国）およびＡｃｒｏｓ Ｏｒｇａｎｉｃｓ Ｃｏ．（ニュージャージー州、米国）などの商業的供給元から市販されているか、または有機合成の当業者によく知られている方法を用いて調製したかのいずれかである。商業的に購入した溶媒および反応剤はすべて、入手時に使用した。ＬＣＭＳ分析は、Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＳＣＬ−１０Ａ ＬＣカラムを備えたＡｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ ＡＰＩ−１００質量分析計：Ａｌｔｅｃｈ ｐｌａｔｉｎｕｍ Ｃ１８、３μｍ、３３ｍｍ×７ｍｍＩＤ；勾配流：０分、１０％ＣＨ_３ＣＮ；５分、９５％ＣＨ_３ＣＮ；７分、９５％ＣＨ_３ＣＮ；７．５分、１０％ＣＨ_３ＣＮ；９分、停止、を用いて行った。フラッシュカラムクロマトグラフィーは、Ｓｅｌｅｃｔｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ ｆｌａｓｈ ｓｉｌｉｃａ ｇｅｌ、３２〜６３メッシュを用いて行った。分析および分取ＴＬＣは、Ａｎａｌｔｅｃｈ Ｓｉｌｉｃａゲル ＧＦプレートを用いて行った。キラルＨＰＬＣは、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＯＤカラムを備えたＶａｒｉａｎ ＰｒｅｐＳｔａｒシステム（Ｃｈｉｒａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を用いて行った。
【０２１８】
（実施例１）
中間化合物５Ａの合成
ステップ１
【０２１９】
【化３５】

２５０ｍｌのｔｅｒｔ−ブタノール中１０．８１ｇ（１００ミリモル）の２−アミノ−４−メチルピリジンの溶液に、２６．１９ｇ（１２０ミリモル）のＢＯＣ無水物を添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌し、濃縮してシリカゲルに乾燥充填し、フラッシュクロマトグラフィー（３０％ヘキサン／ＣＨ_２Ｃｌ_２から０〜２％アセトン／ＣＨ_２Ｃｌ_２）にかけて、白色固体として１５．２５ｇ（７３．３２ミリモル；７３％）の１Ａを生成した。
【０２２０】
ステップ２
【０２２１】
【化３６】

ＴＨＦ（１．４Ｌ）中１Ａ（３５．９６ｇ、１７３ミリモル）の−７８℃溶液に、ヘキサン中１．４ＭのＢｕＬｉ溶液（２７２ｍｌ、３８１ミリモル）を複数回に分けて３０分かけて添加した。次いで、反応混合物を加温させ、次いで、室温で２時間攪拌し、オレンジ色の沈殿物の形成を生じた。この混合物を−７８℃に冷却して戻し、予め乾燥させた酸素（Ｄｒｉｅｒｉｔｅカラムを通過させて）を、温度を−７８℃に維持しながら６時間懸濁液に通して泡立てた。この時間の間に、反応混合物の色は黄色に変化した。次いで、５１．４ｍｌ（７００ミリモル）のＭｅ_２Ｓ、その後、２２ｍｌ（３８４ミリモル）のＡｃＯＨで−７８℃においてクエンチした。反応混合物を加温させ、室温で４８時間攪拌した。水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出して、その後、濃縮して、フラッシュクロマトグラフィー（０〜１５％アセトン／ＣＨ_２Ｃｌ_２）にかけて、浅黄色固体として２０．１５ｇ（９０ミリモル；５２％）のアルコール２Ａを得た。
【０２２２】
ステップ３
【０２２３】
【化３７】

６４０ｍｌのＣＨ_２Ｃｌ_２中１９．１５ｇ（８５．５ミリモル）のアルコール２Ａの溶液に、８．６２ｇ（１０３ミリモル）のＮａＨＣＯ_３および４４４ｍｇ（４．３ミリモル）のＮａＢｒの飽和水溶液を添加した。反応混合物を０℃に冷却し、１４０ｍｇ（０．９０ミリモル）のＴＥＭＰＯを加えた。激しい攪拌後、１２２ｍｌの０．７Ｍ（８５．４ミリモル）市販漂白溶液（ＮａＯＣｌ中５．２５％）を複数回に分けて４０分かけて添加した。０℃でさらなる２０分後、反応混合物を飽和Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３水溶液でクエンチし、室温まで加温させた。水で希釈し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出して、その後、濃縮して、フラッシュクロマトグラフィー（３０％ヘキサン／ＣＨ_２Ｃｌ_２から０〜２％アセトン／ＣＨ_２Ｃｌ_２）にかけて、オフホワイトの固体として１５．９７ｇ（７１．９ミリモル；８４％）のアルデヒド３Ａを得た。
【０２２４】
ステップ４
【０２２５】
【化３８】

３７０ｍｌのＣＨ_２Ｃｌ_２中１１．８７ｇ（５３．５ミリモル）のアルデヒド３Ａの溶液に、９．０７ｍｌ（５８．８ミリモル）のイソニペコチン酸エチル、その後、４滴のＡｃＯＨを添加した。次いで、反応混合物を室温で４０分攪拌し、その後、２２．６８ｇ（１０７ミリモル）のＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３を導入した。反応混合物を室温で一晩攪拌し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で中和し、水で希釈し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。濃縮およびフラッシュクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２中０〜４％飽和ＮＨ_３）により、オフホワイトの固体として１９．０９ｍｇ（５２．６ミリモル；９８％）の４Ａを得た。
【０２２６】
ステップ５
【０２２７】
【化３９】

ＴＨＦ−水−メタノールの３：１：１混合物１０ｍｌ中１．５７ｇ（４．３３ミリモル）のエステル４Ａの溶液に、０．１２５ｇ（５．２１ミリモル）のＬｉＯＨを添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌し、濃縮し、高真空に供し、黄色がかった固体として１．５９ｇの粗酸５Ａを得て、精製することなく用いた。
【０２２８】
（実施例２）
中間化合物７Ａの合成
【０２２９】
【化４０】

ＣＣｌ_４（４００ｍｌ）中化合物６Ａ（４２ミリモル）、ＮＢＳ（１２６ミリモル）およびＢｚ_２Ｏ_２（４．２ミリモル）の溶液を８０℃で５時間還流させ、冷却し、室温で一晩攪拌した。この反応液をろ過し、濃縮して、残渣をフラッシュカラム（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、所望の化合物７Ａ（３．１ｇ、２３％）を得た。
【０２３０】
（実施例３）
中間化合物１１Ａの合成
ステップ１
【０２３１】
【化４１】

０℃においてメチレンクロライド（１５０ｍＬ）中８Ａ（１０ｇ、７９．４ミリモル）およびＤＭＡＰ（０．０２９ｇ、０．２４ミリモル）の溶液に、フタロイルジクロライド（１６．１ｇ、７９．４ミリモル）を滴下した。この反応混合物を室温で一晩攪拌した。一晩攪拌後、反応液を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液、水で洗浄し、乾燥し、濃縮して、黄色固体として化合物９Ａ（２０ｇ、９９．８％）を得て、これをさらに精製することなく用いた。
【０２３２】
ステップ２
【０２３３】
【化４２】

実施例２に記載されたものと同様の方法で、化合物９Ａ（２０ｇ、７９．３ミリモル）を化合物９Ａに変換した。
【０２３４】
ステップ３
【０２３５】
【化４３】

化合物１０Ａ（０．５ｇ、１．５ミリモル）およびヒドラジン（エタノール中０．５Ｍ、５ｍＬ、２．５ミリモル）を混合して、室温で一晩攪拌した。この反応物を水で希釈し、メチレンクロライドで抽出した。有機層を乾燥させ、濃縮して、残渣をフラッシュカラム（酢酸エチル中３％メタノール）で精製し、化合物１１Ａ（０．２ｇ、６６％）を得た。
【０２３６】
（実施例４）
中間化合物１５Ａの合成
ステップ１
【０２３７】
【化４４】

化合物１２Ａ（２ｇ、１８．３ミリモル）および１３Ａ（３．５ｇ、２２ミリモル）をメチレンクロライドに溶解させ、室温で１時間攪拌した。Ｎａ（ＯＡｃ）_３ＢＨ（５．４ｇ、２５．６ミリモル）を添加し、この混合物を室温で５時間攪拌した。反応液を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で洗浄し、乾燥させ、濃縮して、残渣をフラッシュカラム（酢酸エチル中２％メタノール）で精製した。化合物１４Ａを得た（４．５ｇ、９９％）。
【０２３８】
ステップ２
【０２３９】
【化４５】

実施例１、ステップ５に記載されたものと同様の方法で、化合物１４Ａ（０．３５ｇ、１．４ミリモル）を化合物１５Ａ（０．３１ｇ、１００％）に変換した。
【０２４０】
（実施例５）
化合物２３の合成
ステップ１
【０２４１】
【化４６】

ＴＨＦ（１０ｍｌ）中２，４−ジフルオロベンジルアルデヒド（１６Ａ、２８．１ミリモル）の溶液に、グリニャール試薬１７Ａ（ＴＨＦ中１．３３Ｍ、３０ｍｌ）を添加し、この混合物を室温で一晩攪拌した。この反応物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ（１５０ｍｌ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）で３回抽出し、乾燥させ、ろ過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（２０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）により所望の化合物１８Ａ（１．８ｇ、２７％）を得た。
【０２４２】
ステップ２
【０２４３】
【化４７】

化合物１８Ａ（１．６ｇ、６．７ミリモル）、Ｈ_２ＮＨＯＨ・ＨＣｌ（０．９５ｇ、６．７ミリモル）およびピリジン（１０ｍＬ）を混合して、６０℃に一晩加熱した。ピリジンを真空下で除去し、残渣をメチレンクロライドおよび飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で処理した。有機層を分離し、乾燥させて、濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、化合物１９Ａ（１．４ｇ、８２％）を得た。
【０２４４】
ステップ３
【０２４５】
【化４８】

ＴＨＦ（１０ｍｌ）中ＮａＨ（０．４１ｇ、１０．２ミリモル）の懸濁液に、ＤＭＦ（５ｍｌ）中１９Ａ（１．３ｇ、５．１１ミリモル）の溶液をゆっくり滴下し、この反応物を７０〜７５℃で一晩攪拌した。この混合物を、ＥｔＯＡｃで２回、Ｈ_２Ｏ（３０ｍｌ）で３回抽出し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濃縮して、粗２０Ａを得て、これをさらに精製することなく用いた（１．０４ｇ、８７％）。
【０２４６】
ステップ４
【０２４７】
【化４９】

０℃においてジクロロエタン（２０ｍｌ）中化合物２０Ａ（４．３ミリモル）の溶液に、２−クロロエチルクロロホルメート（６．２ミリモル）およびトリエチルアミン（７．２ミリモル）を添加し、この反応物を室温で一晩攪拌した。溶媒を蒸発させ、Ｅｔ_２Ｏを残渣に添加し、未反応出発物質をろ過によって除去した。ろ過液を濃縮し、残渣をＭｅＯＨに再溶解させ、３０分間還流した。メタノールを除去して、生成物２１（０．３ｇ）を得て、これをさらに精製することなく用いた。
【０２４８】
ステップ５
【０２４９】
【化５０】

化合物２１（１．６４ミリモル）、化合物５Ａ（１．６４ミリモル）およびＰｙＢＯＰ（１．６４ミリモル）の混合物に、ＤＩＰＥＡ（４．９２ミリモル）およびＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍｌ）を添加し、この反応物を室温で週末にかけて攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ_３（１００ｍｌ）を添加し、反応物をＣＨ_２Ｃｌ_２（１００ｍｌ）で２回抽出し、固体ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濃縮して、フラッシュクロマトグラフ（７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にかけて、化合物２２（１．０４ミリモル、６４％）を得た。
【０２５０】
ステップ６
【０２５１】
【化５１】

化合物２２（０．２ｇ、０．３７ミリモル）をＣＦ_３ＣＯ_２Ｈ（３ｍＬ）およびメチレンクロライド（３ｍＬ）に溶解させ、室温で一晩攪拌した。溶媒を蒸発によって除去し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液を添加し、混合物をメチレンクロライドで抽出した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、ろ過し、濃縮して、残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、化合物２３（０．１１ｇ、６８％）を得た。
【０２５２】
（実施例６）
化合物３２および３３の合成
ステップ１
【０２５３】
【化５２】

４℃においてジオキサン（４００ｍＬ）中２４（５０ｇ、３８７ミリモル）およびトリエチルアミン（１１０ｍＬ）の溶液をＢｏｃ_２Ｏ（９３ｇ、４２６ミリモル）で処理した。冷浴を取り除いて、溶液を室温に加温させた。２１時間後、真空下で容積を３分の２減少させた。残渣を酢酸エチル（２５０ｍＬ）および水（２５０ｍＬ）に注ぎ入れた。飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（２５０ｍＬ）を添加し、有機相を分離して、廃棄した。水相を１０％ＨＣｌで酸性化し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を水、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮して、白色粉末として２５（８２ｇ、９４％）を得た。
【０２５４】
ステップ２
【０２５５】
【化５３】

４℃においてＤＭＦ（２５０ｍＬ）中化合物２５（４０ｇ、１７５ミリモル）の溶液に、Ｎ，Ｏ−ジメチル−ＯＨアミン、塩酸塩（３４ｇ）、ＥＤＣｌ（４４ｇ、０．２２８モル）、ＨＯＢＴ（２．４ｇ）、およびＤＩＰＥＡ（１２０ｍＬ）を添加した。この反応物を室温に加温し、一晩攪拌した。次いで、反応物を真空下で半分の容積に濃縮し、１：１酢酸エチル：水に注いだ。有機層を分離し、水層をさらなる酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液、水、およびブラインで洗浄し、乾燥させた。濃縮により、淡黄色油として２６（４６．７ｇ、９９％）を得た。
【０２５６】
ステップ３
【０２５７】
【化５４】

−７８℃においてＴＨＦ（６００ｍＬ）中２−ブロモピリジン（１７．６ｍＬ、０．１８４モル）の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６Ｍ溶液１１５ｍＬ、０．１８４モル）を１５分かけて滴下した。この温度でさらに３０分間攪拌後、ＴＨＦ（５００ｍＬ）中２６（２５ｇ、９１．９ミリモル）の溶液を１５分かけて滴下した。反応物を冷浴から取り除き、油浴中に置き、６０℃に１．５時間加熱した。次いで、反応物を４℃に冷却し、エーテル（５００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（□５ｍＬ）で処理した。この混合物をエーレンマイヤーフラスコに移し、さらなるエーテル（７００ｍＬ）で希釈した。さらなる飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液、その後固体ＮａＨＣＯ_３を添加した。この混合物を固体ＮａＨＣＯ_３のプラグ（ｐｌｕｇ）を通してろ過し、真空中で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜２０％酢酸エチル）により、黄色油として化合物２７（１６．８５ｇ、６３％）を得た。
【０２５８】
ステップ４
【０２５９】
【化５５】

メタノール（５０ｍＬ）中２７（３．３ｇ、１１．４ミリモル）の溶液を、ジオキサン（５０ｍＬ）中４Ｍ ＨＣｌで処理し、室温で１．５時間攪拌した。真空中で溶媒を除去し、黄褐色粉末として２８（３ｇ、１００％）を得た。
【０２６０】
ステップ５
【０２６１】
【化５６】

ＤＭＦ（１２５ｍＬ）中化合物５Ａ（１７．４ｇ、５０ミリモル）、化合物２８（１１ｇ、４２ミリモル）、およびジイソプロピルエチルアミン（３４．６ｍＬ、１９９ミリモル）の懸濁液に、ＨＯＢＴ（７．８３ｇ、５８ミリモル）、ＥＤＣ（１８．５４ｇ、９６．７ミリモル）、および４Åモレキュラーシーブを添加した。この混合物を室温で４０時間攪拌し、メチレンクロライド（６００ｍＬ）および０．５Ｎ ＮａＯＨ（４００ｍＬ）で希釈し、ろ過した。沈殿物をさらなる０．５Ｎ ＮａＯＨおよびメチレンクロライドで完全に洗浄した。合わせた有機相を濃縮し、シリカゲルでの２回のクロマトグラフ（１：１ヘキサン：メチレンクロライドからメチレンクロライド中、メタノール中６％飽和ＮＨ_３）にかけて、黄褐色固体（２２．３ｇ）として２９を生成し、これを次のステップにそのまま用いた。
【０２６２】
ステップ６
【０２６３】
【化５７】

メチレンクロライド（１２０ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（６０ｍＬ）中２９（２２．３ｇ、４４ミリモル）の溶液を室温で７時間攪拌した。この反応物を濃縮し、高真空に３時間かけて、トルエンに溶解させ、濃縮して、次いで、再び高真空にかけた。このようにして得た粗茶色油をさらに精製することなく次のステップで用いた。
【０２６４】
ステップ７
【０２６５】
【化５８】

化合物３０（□１７．９ｇ、４４ミリモル）をピリジン（４２０ｍＬ）に溶解させ、Ｈ_２ＮＯＣＨ_３・ＨＣｌ（２１．７８ｇ、２６４ミリモル）で処理し、９０℃に１４時間加熱した。次いで、この反応物を濃縮して、残渣をメチレンクロライド（５００ｍＬ）および２Ｎ ＮａＯＨ（５００ｍＬ）の混合物に溶解させた。有機相を分離し、水相をさらなるメチレンクロライド（３００ｍＬ）で抽出した。有機相を乾燥させ、濃縮して、残渣をＳｉＯ_２でのクロマトグラフ（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ中０〜１３％ＮＨ_３）にかけて、黄色固体（９．２６ｇ）を生成した。カラムからの混合画分を再度クロマトグラフにかけて、さらなる３．２３ｇの所望の物質を得た。全収量は１２．４９ｇ（最後の２つのステップで収率６５％）であった。
【０２６６】
ステップ８
【０２６７】
【化５９】

Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＡＤカラム（２０ｍｍ×５００ｍｍ）（溶離液：７５：２５ヘキサン：イソプロパノール＋０．５％Ｎ，Ｎ−ジエチルアミン；流量：５０ｍＬ／分；２５４ｎＭにおけるＵＶ検出）を用いて、エタノール（１５ｍＬ）中化合物３１（１ｇ）を純異性体に分離し、化合物３２（０．６ｇ）および化合物３３（０．４ｇ）を得た。３２および３３に対して［Ｍ＋Ｈ］^＋４３７。
【０２６８】
（実施例７）
化合物４１の合成
ステップ１
【０２６９】
【化６０】

ＴＨＦ（１５ｍＬ）中３４（２．４ｇ、１３．５ミリモル）の溶液に、化合物３５（２６ｍＬの１．３Ｍ溶液）を添加し、この反応物を室温で一晩攪拌した。次いで、２Ｎ ＨＣｌを、ｐＨ＜２まで添加し、ＴＨＦを減圧下で除去した。ｐＨを１Ｎ ＮａＯＨの添加によって中和し、水相をＥｔＯＡｃ中５％ＭｅＯＨで抽出した。有機相を乾燥させ、濃縮して、残渣をクロマトグラフ（ＥｔＯＡｃ中２０％ＭｅＯＨ）にかけて、３６（１．０３ｇ、２８％）を得た。
【０２７０】
ステップ２
【０２７１】
【化６１】

１，２−ジクロロエタン（３０ｍＬ）中３６（１．０３ｇ、３．７８ミリモル）の溶液に、１−クロロエチルクロロホルメート（０．７６ｍＬ、７．６ミリモル）を添加し、この反応液を室温で一晩攪拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣をエーテルで洗浄した。固体残渣をろ過によって除去し、エーテルを蒸発によって除去して、油を得て、これをＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中に溶解させ、２時間加熱還流させた。溶媒を除去して３７（１．４ｇ）を得て、これをさらに精製することなく次のステップで用いた。
【０２７２】
ステップ３
【０２７３】
【化６２】

化合物３７（０．９８ｇ、３．７８ミリモル）、Ｎ−Ｂｏｃイソニペコチン酸（０．８７ｇ、３．７８ミリモル）、ＤＥＣ（１．１１ｇ、５．７ミリモル）、ＨＯＢＴ（０．６８ｇ、４．９１ミリモル）およびＤＩＰＥＡ（３ｍＬ）をＣＨ_２Ｃｌ_２（４０ｍＬ）中で混合し、室温で一晩攪拌した。次いで、この反応液をＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で洗浄した。有機層を乾燥させ、濃縮して、残渣をクロマトグラフ（ＥｔＯＡｃ中１０％ヘキサン）にかけて、３８（１．６１ｇ、９１％）を得た。
【０２７４】
ステップ４
【０２７５】
【化６３】

ＣＨ_２Ｃｌ_２（１５ｍＬ）中化合物３８（１．６１ｇ、３．４３ミリモル）をジオキサン（５．２ｍＬ）中１Ｎ ＨＣｌで処理し、室温で一晩攪拌した。溶媒を真空中で除去して、３９（１．６５ｇ）を得て、これをさらに精製することなく用いた。
【０２７６】
ステップ５
【０２７７】
【化６４】

化合物３９（１．６５ｇ、４．０１ミリモル）、７（１．２９ｇ、４．０７ミリモル）およびＥｔ_３Ｎ（１．７ｍＬ）をＤＭＦ（４０ｍＬ）中で混合し、室温で一晩攪拌した。この反応物をＥｔＯＡｃに溶解させ、水で４回洗浄した。有機層を乾燥させ、濃縮して、残渣をクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ中５％ＭｅＯＨ）で精製して、４０（０．６ｇ、４７％）を得た。
【０２７８】
ステップ６
【０２７９】
【化６５】

ピリジン（５ｍＬ）中４０（０．３１ｇ、０．５１ミリモル）の溶液をＨ_２ＮＯＭｅ・ＨＣｌ（０．０９２ｇ、１．０８ミリモル）で処理し、６０℃に一晩加熱した。この反応物をＣＨ_２Ｃｌ_２中１０％ＭｅＯＨで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で洗浄し、乾燥させ、濃縮して、残渣をクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ中１０〜１５％ＭｅＯＨ）で精製して、４１（０．０９ｇ）を得た。
【０２８０】
（実施例８）
化合物４５の合成
ステップ１
【０２８１】
【化６６】

実施例７、ステップ３〜４に記載されたものと同様の方法で、化合物４２を化合物４３に変換した。
【０２８２】
ステップ２
【０２８３】
【化６７】

ＣＨ_２Ｃｌ_２（６０ｍＬ）中４３（２．３ｇ、６．３ミリモル）の溶液に、４Åモレキュラーシーブおよび４−ホルミルピリジン（０．６８ｍＬ、６．９ミリモル）を添加し、この混合物を室温で３時間攪拌した。次いで、Ｎａ（ＯＡｃ）_３ＢＨ（２．７ｇ、１２．７ミリモル）を添加し、この反応物を１時間攪拌した。この反応物をＮＨ_４Ｃｌの添加によってクエンチし、その後、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液を添加した。次いで、この反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層を乾燥させ、濃縮して、残渣を得て、これをクロマトグラフ（ＥｔＯＡｃ中２０％ＭｅＯＨ）にかけた。化合物４４を得た（２．３ｇ、８７％）。
【０２８４】
ステップ３
【０２８５】
【化６８】

実施例７、ステップ６に記載されたものと同様の方法で、化合物４４を化合物４５に変換した。
【０２８６】
（実施例９）
化合物５０の合成
ステップ１
【０２８７】
【化６９】

実施例８、ステップ２に記載されたものと同様の方法で、化合物４６（１．１３ｇ、６ミリモル）を化合物４７（１．７ｇ、１００％）に変換した。
【０２８８】
ステップ２
【０２８９】
【化７０】

実施例７、ステップ４に記載されたものと同様の方法で、化合物４７（１．７ｇ、６．１３ミリモル）を化合物４８（１．９ｇ、１００％）に変換した。
【０２９０】
ステップ３
【０２９１】
【化７１】

ＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍＬ）中化合物４８（０．５７ｇ、２ミリモル）および化合物４２（０．５２ｇ、２ミリモル）の混合物にＥｔ_３Ｎ（１．９５ｍＬ）を添加し、この反応物を−４０℃に冷却した。トリホスゲン（０．２ｇ）を添加し、反応物を−４０℃で２時間、室温で４８時間攪拌した。次いで、反応物を１Ｎ ＮａＯＨ、ブラインで洗浄し、有機層を乾燥させた。濃縮して残渣を得て、カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ中１０％ＭｅＯＨ）で精製し、４９（０．１４ｇ、５５％）を得た。
【０２９２】
ステップ４
【０２９３】
【化７２】

実施例７、ステップ６に記載されたものと同様の方法で、化合物４９（０．０９ｇ、０．２１ミリモル）を化合物５０に変換した。
【０２９４】
（実施例１０）
化合物５４、５５、５６および５７Ａの合成
ステップ１
【０２９５】
【化７３】

実施例７、ステップ３〜４に記載されたものと同様の方法で、化合物２８（２．６ｇ、９．９ミリモル）を化合物５１（１．１ｇ）に変換した。
【０２９６】
ステップ２
【０２９７】
【化７４】

実施例７、ステップ５に記載されたものと同様の方法で、化合物５１（１．１ｇ、２．９４ミリモル）を化合物１１（０．５９ｇ、２．９４ミリモル）と反応させて、化合物５２（０．５３ｇ）を得た。
【０２９８】
ステップ３
【０２９９】
【化７５】

実施例６、ステップ７に記載されたものと同様の方法で、化合物５２（０．５３ｇ、１．２６ミリモル）を化合物５３（０．４８ｇ）に変換した。
【０３００】
ステップ４
【０３０１】
【化７６】

【０３０２】
【化７７】

実施例６、ステップ８に記載されたものと同様の方法で、Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＡＤカラム（７５：２５ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＋０．５％Ｅｔ_２ＮＨ）を用いて、化合物５３の４つのジアステレオマーを得ることができた。この２つのより速い溶出化合物（５４および５５）はＥ−オキシム異性体であり、より遅い溶出化合物（５６および５７Ａ）はＺ−オキシム異性体であった。
【０３０３】
【化７８】

（実施例１１）
化合物５９の合成
ステップ１
【０３０４】
【化７９】

ＴＨＦ（２５ｍＬ）中ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６Ｍ溶液４．２ｍＬ）の溶液を（ｉ−Ｐｒ）_２ＮＨ（０．６９ｇ、６．８ミリモル）を用いて−２５℃で処理した。この反応物を０℃で１時間攪拌し、次いで、−７０℃に冷却した。ＴＨＦ（５ｍＬ）中化合物４Ａ（０．８２ｇ、２．２６ミリモル）を滴下し、反応物を−７０℃で２時間、−５０℃で２時間攪拌した。反応物を−７０℃に再冷却し、ＴＨＦ（５ｍＬ）中（１Ｓ）−（＋）−（１０−カンファースルホニル）オキサジリジン（１．０４ｇ、４．５２ミリモル）を添加した。反応物を−７０℃で２時間攪拌し、室温に一晩でゆっくり加温した。反応物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液の添加によってクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を乾燥させ、濃縮して、残渣をカラムクロマトグラフィー（１：１ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）で精製して５７（０．４４ｇ、５１％）を得た。
【０３０５】
ステップ２
【０３０６】
【化８０】

実施例１、ステップ５に記載されたものと同様の方法で、化合物５７（０．４２ｇ、１．１ミリモル）を化合物５８（０．４ｇ）に変換した。
【０３０７】
ステップ３
【０３０８】
【化８１】

実施例６、ステップ５〜８に記載されたものと同様の方法で、化合物５８（０．２５ｇ、０．７ミリモル）を化合物５９（０．１ｇ）に変換した。
【０３０９】
（実施例１２）
化合物６５の合成
ステップ１
【０３１０】
【化８２】

−７８℃においてエーテル（１５０ｍＬ）中化合物６０（１０ｇ、５０．７ミリモル）の溶液をＴＭＥＤＡ（１１．８ｇ、１０１．４ミリモル）およびｓ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．３Ｍ溶液５８．５ｍＬ、７６ミリモル）で連続的に処理し、この反応物をこの温度で６時間攪拌した。次いで、ニートでＣＨ_３ＳＯ_４ＣＨ_３（１２．８ｇ、１０１．４ミリモル）を添加し、反応物を室温に一晩でゆっくり加温させた。飽和ＮａＣｌ水溶液を添加し、有機層を分離した。水層をエーテルで３回抽出し、合わせた有機層を乾燥させ、濃縮して、残渣をクロマトグラフ（ヘキサン中５％ＥｔＯＡｃ）にかけて、６１（８．０ｇ、７５％）を得た。
【０３１１】
ステップ２
【０３１２】
【化８３】

０℃においてＴＨＦ（４０ｍＬ）中６１（８ｇ、３７．９ミリモル）の溶液をＢＨ_３・ＴＨＦ（ＴＨＦ中１．０Ｍ溶液４５．４ｍＬ、４５．４ミリモル）の溶液で滴下して処理し、この反応物を室温に一晩でゆっくり加温させた。反応物を０℃に再冷却し、ＥｔＯＨ（１３ｍＬ）、ｐＨ＝７緩衝液（２５ｍＬ）およびＨ_２Ｏ_２（２５ｍＬ）を添加して、反応物を室温で一晩攪拌させた。次いで、溶媒を真空中で除去して、残渣を水およびＣＨ_２Ｃｌ_２に注ぎ入れた。１０％ＮａＯＨ水溶液（１０ｍＬ）を添加し、有機層を分離した。水層をさらなるＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出し、合わせた有機層を乾燥させ、濃縮した。残渣をクロマトグラフ（ヘキサン中４０％ＥｔＯＡｃ）にかけて、６２（３ｇ）を得た。
【０３１３】
ステップ３
【０３１４】
【化８４】

ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）中６２（２．８ｇ、１２．２ミリモル）および飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（３０ｍＬ）中ＮａＢｒ（１．２６ｇ、０．１２ミリモル）の溶液を０℃に冷却し、ＴＥＭＰＯ（０．０２ｇ、０．１２ミリモル）で処理した。１５分後、ＮａＯＣｌ（１７．４４ｍＬ）を添加し、この混合物を３時間攪拌した。飽和Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３水溶液を添加し、ｐＨを１Ｎ ＨＣｌの添加によって５〜６に調整した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を乾燥させ、濃縮した。残渣をクロマトグラフ（ヘキサン中１０〜２０％ＥｔＯＡｃ）にかけて、化合物６３（２．１ｇ、７６％）を得た。
【０３１５】
ステップ４
【０３１６】
【化８５】

ＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍＬ）中ＰＣＣ（０．９５ｇ、４．４ミリモル）の冷却（０℃）懸濁液に、６３（０．５ｇ、２．２ミリモル）の溶液を滴下した。その後、この混合物を室温で一晩攪拌した。さらなるＰＣＣ（１当量）を添加して、混合物を２時間加熱還流した。
【０３１７】
反応物を冷却し、セライトを通してろ過し、濃縮して、粗６４（１．５ｇ）を得て、これをさらに精製することなく用いた。
【０３１８】
ステップ５
【０３１９】
【化８６】

実施例５、ステップ５、実施例７、ステップ４、実施例１、ステップ４、ならびに実施例６、ステップ６および７に記載されたものと同様の方法で、６４（０．７３ｇ、３ミリモル）を６５（０．１ｇ）に変換した。
【０３２０】
（実施例１３）
化合物７０の合成
ステップ１
【０３２１】
【化８７】

Ｃｏｌｌｅｃｔ． Ｃｚｅｃｈ． Ｃｈｅｍ． Ｃｏｍｍ．１９６１年、第２６巻、３０５１頁に記載されたように、マロン酸とＰＯＣｌ_３−ＤＭＦからジアルデヒド６６を調製した。
【０３２２】
ステップ２
【０３２３】
【化８８】

２０ｍＬの無水エタノール中９００ｍｇ（７．１ミリモル）のジアルデヒド６６および６７８ｍｇ（７．１ミリモル）のグアニジン塩酸塩の混合物に、４８３ｍｇ（７．１ミリモル）のナトリウムエトキシドを添加した。この反応混合物を９０℃で１２時間加熱し、室温に冷却し、濃縮してシリカゲルに乾燥充填し、フラッシュクロマトグラフ（０〜１０％ＭｅＯＨ／２０〜３０％アセトン／ＣＨ_２Ｃｌ_２）にかけて、黄色がかった固体として３５５ｍｇ（２．９ミリモル；４１％）の６７を生成した。
【０３２４】
ステップ３
【０３２５】
【化８９】

１０ｍＬのＴＨＦ中１６６ｍｇ（１．３５ミリモル）のアミノピリミジン６７、１７ｍｇ（０．１４ミリモル）のＤＭＡＰおよび４１８μＬ（３．００ミリモル）のＥｔ_３Ｎの混合物に、５８９ｍｇ（２．７ミリモル）の（ＢＯＣ）_２Ｏを添加した。この混合物を室温で５時間攪拌し、濃縮してシリカゲルに乾燥充填し、フラッシュクロマトグラフ（１〜３％アセトン／ＣＨ_２Ｃｌ_２）にかけて、透明油として１１７ｍｇ（０．３６ミリモル；２７％）の６８を生成した。
【０３２６】
ステップ４
【０３２７】
【化９０】

７ｍＬのＣＨ_２Ｃｌ_２中１１７ｍｇ（０．３６ミリモル）のアルデヒド６８の溶液に、６７μＬ（０．４３ミリモル）のイソニペコチン酸エチルおよび５μＬの酢酸を添加した。その３０分後、１５３ｍｇ（０．７２ミリモル）のＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３を導入した。この混合物を室温で一晩攪拌し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈し、ＮａＨＣＯ_３水溶液で洗浄し、乾燥させ、濃縮して、粗残渣をフラッシュクロマトグラフ（ＭｅＯＨ中０〜４％飽和ＮＨ_３／ＣＨ_２Ｃｌ_２）にかけて、白色フィルムとして１３３ｍｇ（０．２９ミリモル；８１％）の６９を生成した。
【０３２８】
ステップ５
【０３２９】
【化９１】

ＴＨＦ−水−メタノールの３：１：１混合物５ｍＬ中エステル６９の溶液に、１１ｍｇ（０．４４ミリモル）のＬｉＯＨを添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌し、濃縮乾燥して、高真空にかけ、黄色がかった固体として１３４ｍｇの粗酸７０を得て、これを精製することなく用いた。
【０３３０】
（実施例１４）
化合物７４の合成
ステップ１
【０３３１】
【化９２】

７０ｍＬのＴＨＦ中２．３６ｇ（１１．４ミリモル）のピコリン１Ａの−７８℃溶液に、ヘキサン中１．４Ｍ ＢｕＬｉ溶液１６．３ｍＬ（２２．８ミリモル）を複数回に分けて１０分かけて添加した。次いで、反応混合物を加温させ、次いで、室温で２時間攪拌して、オレンジ色の沈殿物の形成を生じた。この混合物を冷却して−７８℃に戻し、エチレンオキシドを１分間溶液に通して泡立たせ、その後、５分間攪拌した。この２段階の配列順を８回繰り返した。次いで、混合物を−５０℃に加温させ、その温度で４０分間攪拌し、１．３４ｍＬ（２３ミリモル）のＡｃＯＨでクエンチして、室温に加温させた。水で希釈して、その後、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機相を濃縮して、粗残渣のフラッシュクロマトグラフィー（１０〜１５％アセトン／ＣＨ_２Ｃｌ_２）により、白色固体として１．５０ｇ（５．９５ミリモル；５３％）の７１を生成した。
【０３３２】
ステップ２
【０３３３】
【化９３】

２０ｍＬのＣＨ_２Ｃｌ_２中６２８μＬ（７．２ミリモル）の塩化オキサリルの−６０℃溶液に、１．０３ｍＬ（１４．５ミリモル）のＤＭＳＯを滴下した。この混合物を−５５℃で１５分間攪拌後、２０ｍＬのＣＨ_２Ｃｌ_２中１．５０ｇ（５．９５ミリモル）のアルコール７１の溶液を１５分間かけて導入した。添加が終了後、混合物を−５５℃で３０分間攪拌し、その後、４．１８ｍＬ（３０．０ミリモル）のＥｔ_３Ｎを添加して、さらに１５分間攪拌した。次いで、反応混合物を室温まで加温し、水で希釈した。ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出して、その後、有機相を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（１〜１５％アセトン／ＣＨ_２Ｃｌ_２）により、オフホワイトの固体として１．００ｇ（４．００ミリモル；６７％）の７２を生成した。
【０３３４】
ステップ３
【０３３５】
【化９４】

２５ｍＬのＣＨ_２Ｃｌ_２中１．００ｇ（４．０ミリモル）のアルデヒド７２の溶液に、６１７μＬ（４．８ミリモル）のイソニペコチン酸エチル、その後、１滴のＡｃＯＨを添加した。次いで、反応混合物を室温で４０分間攪拌し、その後、１．７０ｇ（８．０ミリモル）のＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３を導入した。反応混合物を室温で一晩攪拌し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で中和し、水で希釈して、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。濃縮して、フラッシュクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ中０〜４％飽和ＮＨ_３／ＣＨ_２Ｃｌ_２）により、白色固体として１．４１ｇ（３．６ミリモル；９０％）の７３を得た。
【０３３６】
ステップ４
【０３３７】
【化９５】

ＴＨＦ−水−メタノールの３：１：１混合物４ｍＬ中５３４ｍｇ（１．４７ミリモル）のエステル７３の溶液に、６０ｍｇ（２．５０ミリモル）のＬｉＯＨを添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌し、濃縮乾燥して、高真空にかけて、白色固体として５４０ｍｇの粗酸７４を得て、これを精製することなく用いた。
【０３３８】
（実施例１５）
化合物７５の合成
【０３３９】
【化９６】

実施例６、ステップ５、６および７に記載されたものと同様の方法で、７０を７５に変換した。
【０３４０】
（実施例１６）
化合物７６の合成
【０３４１】
【化９７】

実施例６、ステップ５、６および７に記載されたものと同様の方法で、７４を７６に変換した。
【０３４２】
（実施例１７）
化合物８０の合成
ステップ１
【０３４３】
【化９８】

ＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）中７７（０．７３ｇ、３．８２ミリモル）の溶液に、（ＣＯＣｌ）_２（０．４１ｍＬ、４．５８ミリモル）、その後、ＤＭＦ（０．１ｍＬ）を添加し、この反応物を４０℃で３時間維持した。次いで、反応物を濃縮して、茶色の固体を得て、これをＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）に溶解させた。Ｎ，Ｏ−ジメチル−ＯＨアミン塩酸塩（０．５６ｇ、５．７３ミリモル）およびＤＩＰＥＡ（１．３３ｍＬ）を添加し、反応物を室温で一晩攪拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液の添加によってクエンチして、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、濃縮して、残渣をクロマトグラフィーで精製して７８（３．２ｇ、８４％）を得た。
【０３４４】
ステップ２
【０３４５】
【化９９】

実施例５、ステップ１および４に記載されたものと同様の方法で、７８（０．５７ｇ、２．４１ミリモル）を７９（０．５９ｇ）に変換した。
【０３４６】
ステップ３
【０３４７】
【化１００】

実施例６、ステップ５、６および７に記載されたものと同様の方法で、７９（０．３８ｇ、１．４９ミリモル）を８０（０．２４ｇ）に変換した。
【０３４８】
（実施例１８）
化合物８３の合成
ステップ１
【０３４９】
【化１０１】

実施例６、ステップ７に記載されたものと同様の方法で、８１（０．３６ｇ、０．５３ミリモル；化合物３０と同じ方法で合成）を８２（０．３４ｇ、６３％）に変換した。
【０３５０】
ステップ２
【０３５１】
【化１０２】

ＤＭＦ（４ｍＬ）中８２（０．１１５ｇ、０．２５ミリモル）の溶液に、ＮａＨ（鉱油中６０％分散物、０．０３ｇ、０．７６ミリモル）を添加した。室温で５時間後、ＣＦ_３ＣＨ_２ＯＳＯ_２ＣＦ_３（０．０６９ｇ、０．３ミリモル）を添加し、この反応液を室温で一晩攪拌した。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で３回抽出してＤＭＦを除いた。有機層を乾燥させ、濃縮して、残渣を得、これをクロマトグラフィー（１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ中ＮＨ_３）で精製して、８３（０．０８ｇ、３０％）を得た。
【０３５２】
（実施例１９）
化合物８８の合成
ステップ１
【０３５３】
【化１０３】

１７（０．２１モル、１００ｍｌ ＴＨＦ、−１０℃）の溶液に８４（０．１４モル）を５分かけて添加すると、この反応混合物はきわめて粘稠になった。さらなるＴＨＦ（１００ｍｌ）を添加し、黄色の懸濁液を−１０℃から１０℃に約２．５時間かけて加温した。この反応物を１００ｍｌの飽和ＮＨ_４Ｃｌおよび１００ｍｌのＨ_２Ｏの添加によってクエンチした。ＥｔＯＡｃ（３００ｍｌ）で１回およびＣＨ_２Ｃｌ_２（１５０ｍｌ）で８回抽出した。固体ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、ろ過した。濃縮して、シリカゲルクロマトグラフィー（３から１０％ＭｅＯＨ（ＮＨ_３）／ＣＨ_２Ｃｌ_２）にフラッシュして、８５（１１ｇ、収率：３８％）を得た。
【０３５４】
ステップ２
【０３５５】
【化１０４】

８５（９．２ｇ）およびＭｎＯ_２（４２ｇ）の混合物に、２００ｍｌのＣＨ_２Ｃｌ_２を添加し、この混合物を室温で一晩攪拌した。さらなるＭｎＯ_２（２０ｇ）を添加し、反応物をさらに２４時間攪拌した。ＭｎＯ_２をろ別し、反応物を濃縮して、シリカゲル（５％および１０％ＭｅＯＨ（ＮＨ_３）／ＣＨ_２Ｃｌ_２）でフラッシュして、８６（３．１ｇ、収率：３３％）を得た。
【０３５６】
ステップ３
【０３５７】
【化１０５】

実施例７、ステップ２に記載されたものと同様の方法で、８６（３．１ｇ）を８７（２．０ｇ、収率：６８％）に変換した。
【０３５８】
ステップ４
【０３５９】
【化１０６】

実施例７、ステップ３、４、５、および６に記載されたものと同様の方法で、８７を８８に変換した。
【０３６０】
（実施例２０）
化合物９２の合成
ステップ１
【０３６１】
【化１０７】

０℃においてＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍｌ）中化合物８９の溶液に、ｍ−ＣＰＢＡ（０．５４ｇ）を添加し、この反応物を０℃で２５分間攪拌し、次いで、室温で２時間攪拌した。４０％ＮＨ_４ＯＨ（１２ｍｌ）を添加し、この混合物を３０分間攪拌した。分離し、水層をＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍｌ）で抽出した。乾燥（ＭｇＳＯ_４）させて、ろ過し、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨ（ＮＨ_３）／ＣＨ_２Ｃｌ_２）により、９０（０．６７ｇ、８０％）を得た。
【０３６２】
ステップ２
【０３６３】
【化１０８】

−１０℃においてＣＨ_２Ｃｌ_２（６ｍｌ）中９０（０．６５ｇ）の溶液に、ＴＦＡ（６ｍｌ）を添加し、この反応物を−１０℃から０℃に１時間攪拌した。濃縮し、トルエン（２０ｍｌ）とともに２回共沸させ、濃縮乾燥して、粘着性油として９１を得て、これをそのまま用いた。
【０３６４】
ステップ３
【０３６５】
【化１０９】

実施例７、ステップ５および６に記載されたものと同様の方法で、９１を９２に変換した。
【０３６６】
（実施例２１）
化合物９９の合成
ステップ１
【０３６７】
【化１１０】

−５０℃においてＴＨＦ（１００ｍＬ）中９３（５．１７ｇ、２２．７ミリモル）の溶液に、ｓ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．３Ｍ溶液３８．４ｍＬ、４９．９ミリモル）を滴下した。−４０℃で１．５時間後、この反応物を−５０℃に再冷却し、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中９５（４．８４ｇ、２２．７ミリモル）を添加した。−５０℃で２．７５時間後、氷酢酸、その後飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液を添加した。この混合物を室温に加温し、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ_４）させ、ろ過し、濃縮して、残渣を得て、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２中、１％〜３％ＭｅＯＨ／ＮＨ_３）で精製して、９５（６．３５ｇ、６３％）を得た。
【０３６８】
ステップ２
【０３６９】
【化１１１】

実施例１２、ステップ３に記載されたものと同様の方法で、９５（５．３４ｇ、１２．１１ミリモル）を９６（４．７１ｇ、７５％）に変換した。
【０３７０】
ステップ３
【０３７１】
【化１１２】

実施例６、ステップ４に記載されたものと同様の方法で、９６（３．７ｇ、８．４３ミリモル）を９７（３．０８ｇ、＞１００％）に変換し、これを次のステップでそのまま用いた。
【０３７２】
ステップ４
【０３７３】
【化１１３】

化合物９７（０．７ｇ、２．２５ミリモル）、Ｈ_２ＮＯＣＨ_３・ＨＣｌ（０．９４ｇ、１１．２３ミリモル）およびＮａＯＡｃ（１．４７ｇ、１７．９７ミリモル）を１−ペンタノール（２０ｍＬ）および水（２ｍＬ）中で混合し、２日間加熱還流した。この反応物を室温に冷却し、０．５Ｎ ＮａＯＨを添加した。ＥｔＯＨを真空中で除去し、さらなる水（１５ｍＬ）を添加し、反応物をＣＨ_２Ｃｌ_２中１０％ＥｔＯＨ（総容積１８０ＭＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ、濃縮して、９８（０．５５ｇ、９２％）を得た。
【０３７４】
ステップ５
【０３７５】
【化１１４】

実施例６、ステップ５、６、および７に記載されたものと同様の方法で、９８を９９に変換した。
【０３７６】
（実施例２２）
化合物１０４の合成
ステップ１
【０３７７】
【化１１５】

７５ｍＬの氷酢酸中２．２ｇ（９．５ミリモル）の１００の溶液を、活性炭上１０％ｗ／ｗ白金０．５ｇの存在下で５時間水素化した。この反応混合物をろ過し、触媒を除去して、ろ過液を減圧下で蒸発によって濃縮し、固体の残渣を生成し、これを０．５Ｎ ＮａＯＨで塩基性化し、メチレンクロライド（ＣＨ_２Ｃｌ_２）で抽出した。メチレンクロライド抽出物を無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濃縮した。残渣を、ＣＨ_２Ｃｌ_２中１０〜３０％の７Ｎ ＮＨ_３−ＭｅＯＨで溶出させフラッシュクロマトグラフィーで精製し、０．８２ｇの１０１（融点１５８〜１６３℃）を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ２４０（Ｍ＋Ｈ）。
【０３７８】
ステップ２
【０３７９】
【化１１６】

７ｍＬの無水ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中０．１２ｇ（０．５２ミリモル）の１０１、０．２ｇ（０．５２ミリモル）の５Ａ、０．６７ｇ（０．５ミリモル）の１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（ＨＯＢｔ）、および０．１１ｇ（０．５７ミリモル）の１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＤＥＣ）の混合物を周囲温度で１８時間攪拌した。この混合物を水で希釈して、得られた沈殿物をろ過し、白色固体として０．２６ｇの１０２（融点１１０〜１１５℃）を生成した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ５５７（Ｍ＋Ｈ）。
【０３８０】
ステップ３
【０３８１】
【化１１７】

−７０℃において３ｍＬの無水ＣＨ_２Ｃｌ_２中０．３４ｇ（２．７ミリモル）の塩化オキサリルの攪拌溶液に、２ｍＬのＣＨ_２Ｃｌ_２中０．４４ｇ（５．７ミリモル）の無水メチルスルホキシドを添加した。−７０℃で１０分間攪拌後、この反応混合物に１０ｍＬのＣＨ_２Ｃｌ_２中１．２ｇ（２．１５ミリモル）の１０２を添加した。攪拌混合物を−７０℃で０．５時間保ち、１．８ｍＬ（１３ミリモル）のトリエチルアミンと混合し、次いで、それ自体で周囲温度に加温させた。混合物を水で希釈し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濃縮して、ガラス状物質として１．１８ｇの１０３を生成した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ５５５（Ｍ＋Ｈ）。
【０３８２】
ステップ４
【０３８３】
【化１１８】

４０ｍＬのエタノールおよび４０ｍＬのピリジン中０．８ｇ（１．４４ミリモル）の１０３および０．６ｇ（７．２ミリモル）のメトキシルアミン塩酸塩の溶液を１８時間還流下で加熱した。この混合物を濃縮して、残渣を酢酸エチル／エーテルに溶解させ、水で洗浄した。有機溶液を無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、０．６５ｇの粘稠残渣に濃縮して、これを８ｍＬのトリフルオロ酢酸および８ｍＬのＣＨ_２Ｃｌ_２に溶解させ、周囲温度で１８時間攪拌した。この溶液を濃縮して、残渣を１Ｎ ＮａＨＣＯ_３で塩基性化し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、粘着性残渣に濃縮した。この残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２中５〜８％の７Ｎ ＮＨ_３−ＭｅＯＨを用いるフラッシュクロマトグラフィーで精製して、粘性物質、ＬＣＭＳ ｍ／ｚ４８４（Ｍ＋Ｈ）として０．１５１ｇの１０４およびガラス状物質、ＬＣＭＳ ｍ／ｚ５５６（ｍＨ＋）として０．１４６ｇの１０５を生成した。
【０３８４】
酢酸エチル中１０４の遊離塩基０．０５６ｇの溶液を酢酸エチル中０．０４ｇのマレイン酸の溶液と混合して沈殿物を生成し、これをろ過により単離して、１０４のジマレイン酸塩０．０６ｇ（融点１５５〜１６０℃）を得た。
【０３８５】
（実施例２３）
化合物１１１の合成
ステップ１
【０３８６】
【化１１９】

２．４ｇ（１０．ミリモル）の１０６を実施例２２、ステップ１に記載されたものと同様の方法で還元し、半固体として１．５ｇの１０７を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ２４０（Ｍ＋Ｈ）。
【０３８７】
ステップ２
【０３８８】
【化１２０】

１．５ｇ（６．３１ミリモル）の１０７を実施例２２、ステップ２に記載されたものと同様の方法で３とカップリングさせ、固体として３ｇの１０８（融点１０４〜１０６℃）を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ５５７（Ｍ＋Ｈ）。
【０３８９】
ステップ３
【０３９０】
【化１２１】

１．１７ｇ（２．１ミリモル）の１０８を実施例２２、ステップ３に記載されたものと同様の方法で酸化して、ガラス状物質として０．７ｇの１０９を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ５５７（Ｍ＋Ｈ）。
【０３９１】
ステップ４
【０３９２】
【化１２２】

０．３２ｇ（０．５８ミリモル）の１０９を実施例２２、ステップ４に記載されたものと同じ方法で０．６ｇ（７．２ミリモル）のメトキシルアミン塩酸塩と反応させて、粘着物質、ＬＣＭＳ ｍ／ｚ４８４（Ｍ＋Ｈ）として０．０６５ｇの１１０およびガラス状物質、ＬＣＭＳ ｍ／ｚ５５６（Ｍ＋Ｈ）として０．１２ｇの１１１を得た。
【０３９３】
（実施例２４）
化合物１１７の合成
ステップ１
【０３９４】
【化１２３】

８０ｍＬの無水ＤＭＦ中１８ｇ（７４ミリモル）の１１２、７．２ｇ（７４ミリモル）のＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩、１９．４ｇ（１５ミリモル）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、１．１ｇ（８ミリモル）のＨＯＢｔおよび１４．２ｇ（７４ミリモル）のＤＥＣの混合物を周囲温度で１８時間攪拌した。この混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を１％ＮａＨＣＯ_３およびブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濃縮して、油として１５．５ｇの１１３を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ２８７（Ｍ＋Ｈ）。
【０３９５】
ステップ２
【０３９６】
【化１２４】

−７８℃において３０ｍＬの無水ＴＨＦ中２．９ｇ（１８ミリモル）の２−ブロモピリジンの攪拌溶液に、ヘキサン中ｎ−ＢｕＬｉの２．５Ｍ溶液７．５ｍＬを０．５時間滴下した。−７８℃で１時間攪拌後、この反応混合物に１５ｍＬのＴＨＦ中５．１ｇ（１７．８ミリモル）の１１３の溶液を添加した。混合物を周囲温度で４８時間攪拌させ、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液と混合し、エーテルで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濃縮して、油として５．７ｇの１１４を生成した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ３０５（Ｍ＋Ｈ）。
【０３９７】
ステップ３
【０３９８】
【化１２５】

３０ｍＬのエタノールおよび３０ｍＬのピリジン中３．１５ｇ（１０．４ミリモル）の１１４および３．４７ｇ（４１．６ミリモル）のメトキシルアミン塩酸塩の溶液を１８時間還流下で加熱した。この混合物を濃縮して、残渣をエーテルに溶解させ、水で洗浄した。有機溶液を無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濃縮して、油として２．５ｇの１１５を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ３３４（Ｍ＋Ｈ）。
【０３９９】
ステップ４
【０４００】
【化１２６】

２０ｍＬのＣＨ_２Ｃｌ_２および２０ｍＬのトリフルオロ酢酸中２．４ｇ（７．２ミリモル）の２２の溶液を周囲温度で１時間攪拌した。この溶液を濃縮した。残渣を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で塩基性化し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濃縮して、ガラス状物質として１．４１ｇの２３を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ２３４（Ｍ＋Ｈ）。
【０４０１】
ステップ５
【０４０２】
【化１２７】

２０ｍＬの無水ＤＭＦ中０．４６６ｇ（２ミリモル）の１１６、０．５１７ｇ（２．２ミリモル）の５Ａ、０．２７６ｇ（２ミリモル）のＨＯＢｔおよび０．４６ｇ（２．４ミリモル）のＤＥＣの混合物を周囲温度で１８時間攪拌した。この混合物を２５〜４５℃の浴温度で減圧下、蒸発によって濃縮し、残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２中４％（７Ｎ ＮＨ_３／ＣＨ_３ＯＨ）を用いてクロマトグラフにかけ、０．４８ｇのシロップを生成し、これを１５ｍＬのＥｔＡｃ−ＥｔＯＨ（３：１ｖ）に溶解させ、１０ｍＬのＥｔＡｃ−ＥｔＯＨ（１：１）中０．２６ｇのマレイン酸の溶液と混合した。得られた沈殿物をろ過し、１１７のマレイン酸塩０．３５ｇ（融点１６０〜１６３℃）を生成した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ４５１（Ｍ＋Ｈ）。
【０４０３】
（実施例２５）
化合物１２１の合成
ステップ１
【０４０４】
【化１２８】

−７８℃において８０ｍＬの無水ＴＨＦ中４．１６ｇ（２０ミリモル）の１Ａの攪拌溶液に、ヘキサン中ｎ−ＢｕＬｉの２．５Ｍ溶液１７ｍＬを２５分間滴下した。−７８℃から室温に１時間攪拌後、この反応混合物に１００ｍＬの無水ＴＨＦ中６ｇ（２２ミリモル）の２６の溶液を添加し、室温で１８時間保った。混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液と混合し、ＥｔＡｃで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濃縮して、６．１ｇの１１８（融点１４６〜１４９℃）を生成した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ４２０（Ｍ＋Ｈ）。
【０４０５】
ステップ２
【０４０６】
【化１２９】

４０ｍＬのピリジンおよび４０ｍＬのエタノール中３．７１ｇ（８．８ミリモル）の１１８および３．７ｇ（４４ミリモル）のメトキシルアミン塩酸塩の溶液を２日間還流下で加熱した。この混合物を濃縮して、残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２に溶解させ、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄した。有機溶液を無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濃縮して、ガラス状物質として２．６ｇの１１９を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ４２１（Ｍ＋Ｈ）。
【０４０７】
ステップ３
【０４０８】
【化１３０】

１０ｍＬのＣＨ_２Ｃｌ_２および１０ｍＬのトリフルオロ酢酸中０．９ｇ（２．１４ミリモル）の１１９の溶液を周囲温度で２時間攪拌した。この溶液を濃縮した。残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２に溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ_３およびブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、固体残渣に濃縮して、これをＣＨ_３ＣＮと一緒に粉末化し、ろ過して、０．２９ｇの１２０（融点２００〜２０５℃）を生成した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ３２１（Ｍ＋Ｈ）。
【０４０９】
ステップ４
【０４１０】
【化１３１】

０．１ｇ（０．３１ミリモル）の１２０および０．８３ｇ（０．３５）の５Ａを実施例２４、ステップ５に記載されたものと同じ方法でカップリングさせ、１２１のマレイン酸塩０．１２ｇ（融点１７０〜１７３℃）を生成した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ５３８（Ｍ＋Ｈ）。
【０４１１】
（実施例２６）
化合物１２３の合成
ステップ１
【０４１２】
【化１３２】

実施例６、ステップ７に記載された方法を用いて、化合物１２２（０．２６ｇ、０．４１ミリモル）を化合物１２３（０．０８ｇ、４０％）に変換した。
【０４１３】
（実施例２７）
化合物１２８の合成
ステップ１
【０４１４】
【化１３３】

０℃においてエーテル（２０ｍＬ）中ＬＡＨ（０．８３ｇ、２２ミリモル）の懸濁液に、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中１２４（３．２ｇ、１７．５ミリモル）を滴下した。この反応物を０℃で１．５時間攪拌し、水（０．８ｍＬ）、２０％ＮａＯＨ水溶液（０．８ｍＬ）、および水（２．４ｍＬ）の添加によってクエンチした。この混合物を１５分間攪拌し、ろ過し、ろ過ケーキをＣＨ_２Ｃｌ_２で洗浄した。ろ過液を濃縮して、油を得て、これをエーテル（３０ｍＬ）に溶解させ、ブラインで洗浄して乾燥（ＭｇＳＯ_４）させた。ろ過して、真空中で濃縮して、１２５（２．５ｇ）を得て、これをさらに精製することなく用いた。
【０４１５】
ステップ２
【０４１６】
【化１３４】

ステップ３
【０４１７】
【化１３５】

実施例２２、ステップ３および実施例１、ステップ４、５、および６に記載された方法を用いて、化合物１２５を化合物１２６に変換した。
【０４１８】
ステップ４
【０４１９】
【化１３６】

実施例６、ステップ５に記載された方法を用いて、化合物１２６を化合物１２７に変換した。
【０４２０】
ステップ５
【０４２１】
【化１３７】

実施例６、ステップ７に記載された方法を用いて、化合物１２７を化合物１２８に変換した。
【０４２２】
上に記載された実施例におけるのと実質的に同じ手順に従うことによって、表１中の化合物（第１列）を表１の最後列の化合物から調製する。表１中、「Ｃｍｐｄ．Ｎｏ．」は「化合物番号」を意味する。
【０４２３】
【表１−１】

【０４２４】
【表１−２】

【０４２５】
【表１−３】

【０４２６】
【表１−４】

【０４２７】
【表１−５】

【０４２８】
【表１−６】

【０４２９】
【表１−７】

【０４３０】
【表１−８】

【０４３１】
【表１−９】

【０４３２】
【表１−１０】

【０４３３】
【表１−１１】

【０４３４】
【表１−１２】

【０４３５】
【表１−１３】

【０４３６】
【表１−１４】

【０４３７】
【表１−１５】

【０４３８】
【表１−１６】

【０４３９】
【表１−１７】

（実施例２８）
化合物２８７の調製
ステップ１
【０４４０】
【化１３８】

４０ｍｌのＣＨ_２Ｃｌ_２中１．００ｇ（８．１３ミリモル）のピリミジンアルデヒド６７（実施例１３のステップ２）の溶液に、１．３６ｍＬ（１０．５８ミリモル）のイソニペコチン酸エチルおよび２滴の酢酸を添加した。この混合物を室温で４０分間攪拌し、その後、２．５８ｇ（１２．１７ミリモル）のＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３を添加した。次いで、この反応混合物を室温で２０時間攪拌し、ＮａＯＨ水溶液で希釈し（ｐＨを１１に調整）、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。有機相を乾燥させ、濃縮して、残渣をフラッシュクロマトグラフ（ＭｅＯＨ中４〜８％約３Ｎ ＮＨ_３／ＣＨ_２Ｃｌ_２）にかけて、黄色がかった固体として１．５５ｇ（５．８７ミリモル；７２％）のアミン２８５を生成した。
【０４４１】
ステップ２
【０４４２】
【化１３９】

ＴＨＦ−ＭｅＯＨ−Ｈ_２Ｏの３：１：１混合物６０ｍｌ中３．８３ｇ（１４．５１ミリモル）のエステル２８５の溶液に、１．２２ｇ（２９．０２ミリモル）のＬｉＯＨ一水和物を添加した。この反応混合物を室温で一晩攪拌し、濃縮して、残渣を高真空下で乾燥させ、黄色固体として３．８４ｇの粗酸２８６リチウム塩を生成した。物質を直接用いることができたか、またはＭｅＯＨ中約３Ｎ ＮＨ_３で溶出させるシリカゲルのプラグを通すことによって精製することができた。
【０４４３】
ステップ３
【０４４４】
【化１４０】

４０ｍＬのＤＭＦ中３．３２ｇ（１４．０５ミリモル）の酸２８６および４．０７ｇ（１４．０５ミリモル）の４−［（Ｅ）−（メトキシイミノ）−２−ピリジニルメチル］ピペリジン二塩酸塩（下記化合物４４７を参照）の混合物に、８．９４ｍＬ（７０．２５ミリモル）の４−エチルモルホリンおよび酢酸エチル中１−プロパンホスホン酸環状無水物の５０重量％溶液１４．０ｍＬ（２３．５２ミリモル）を添加した。この反応混合物を５０℃で４．５時間、その後室温で１４時間攪拌した。混合物を濃縮して、その後、高真空に２４時間かけて、残存するＤＭＦを除去した。残渣をＮａＯＨ水溶液およびＣＨ_２Ｃｌ_２間に分配して、有機相を分離し、乾燥させ、濃縮して、残渣をフラッシュクロマトグラフ（ＭｅＯＨ中５〜１５％約３Ｎ ＮＨ_３／ＣＨ_２Ｃｌ_２）にかけて、淡褐色泡状物として４．６０ｇ（１０．５１ミリモル；７５％）のアミド２８７を生成した。ＭＳ４３８（Ｍ＋１）。
【０４４５】
（実施例２９）
化合物２９６の調製
ステップ１
【０４４６】
【化１４１】

３，４ピリジン−ジカルボキシイミド２８８（１０．０ｇ；６７．５ミリモル）を１０％ＮａＯＨ水溶液１６２ｇに溶解させ、この溶液を氷−塩浴中、内部温度７℃に冷却した。臭素（３．６ｍｌ；７０ミリモル）を滴下した。添加後、溶液を８０〜８５℃の浴温で４５分間加熱した。次いで、この黄色溶液を内部温度３７℃に冷却し、次いで、１７ｍｌの氷酢酸を滴下してｐＨ５．５とした。得られた混合物を冷蔵庫に一晩保存した。形成された固体をろ過し、５ｍｌの水および５ｍｌのメタノールで洗浄した。この反応物は、２８０〜２８５℃（分解）で融解する６．３５ｇの生成物２８９を生成した。
【０４４７】
ステップ２
【０４４８】
【化１４２】

固体化合物２８９（９．５ｇ；６９ミリモル）を、２００ｍｌの乾燥テトラヒドロフラン中水素化アルミニウムリチウム（９．５ｇ；２５０ミリモル）のスラリーに３つのアリコートで注意深く添加した。得られた高温の混合物を室温で２日間攪拌した。氷浴中で冷却後、この反応物を１０ｍｌの水、その後、１０ｍｌの１５％ＮａＯＨ水溶液、次いで、３０ｍｌの水をきわめて注意深く連続的に滴下してクエンチした。得られた固体をセライトのパッドを通してろ過し、ＴＨＦで数回洗浄した。溶媒の蒸発後に得られた油を放置して固化させた。この反応混合物を、溶離液として５％ＭｅＯＨ（ＮＨ_３）／ＥｔＯＡｃを用いてシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーで精製して、６．２１（７２％）の化合物２９０を生成した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝１２５（Ｍ＋１）。
【０４４９】
ステップ３
【０４５０】
【化１４３】

よく攪拌した５００ｍｌのクロロホルム中３−アミノ−４−ヒドロキシメチルピリジン２９０（５．０ｇ；４０．３ミリモル）の懸濁液に、二酸化マンガン（２９ｇ；３３４ミリモル）を室温で、１回で添加した。２日後、固体をセライトのパッドを通してろ過し、クロロホルムで洗浄した。減圧により溶媒を除去し、黄色固体として４．２ｇ（８５％）の化合物２９１を生成した。
【０４５１】
ステップ４
【０４５２】
【化１４４】

イソニペコチン酸エチル（１２．５ｇ；７９．５ミリモル）および３−アミノピリジン４−カルボキシアルデヒド２９１（３．３３ｇ；２７．３ミリモル）の乾燥ジクロロメタン（４００ｍｌ）溶液を室温で１時間攪拌し、次いで、６０ｇの活性化３Åモレキュラーシーブを添加した。この混合物をさらに９０分間攪拌し、次いで、２０ｇ（９６．４ミリモル）のナトリウムトリアセトキシボロヒドリドを室温で、１回で添加した。３日間攪拌後、固体をセライトのパッドを通してろ過し、ジクロロメタンで洗浄した。この溶液を１００ｍｌの飽和重炭酸ナトリウム水溶液とともに１５分間攪拌して、次いで、水層から分離した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で、次いでブラインでさらに２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒の蒸発後、得られた油を溶離液としてＥｔＯＡｃ：ヘキサン：ＭｅＯＨ（ＮＨ_３）を用いてシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーで精製した。この操作により６．８ｇ（９４％）の化合物２９２を生成した。ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２６４（Ｍ＋１）。
【０４５３】
ステップ５
【０４５４】
【化１４５】

エチル１−［（３−アミノ−４−ピリジニル）メチル］−４−ピペリジンカルボキシレート２９２（４．７５ｇ；１８．０４ミリモル）を、７５ｍｌのメタノール中１．５１ｇ（３６ミリモル）の水酸化リチウム一水和物とともに室温で２４時間攪拌した。減圧して溶媒を除去して、白色固体として化合物２９３を生成した。
【０４５５】
ステップ６
【０４５６】
【化１４６】

４−（２−ピリジニルカルボニル）ピペリジン２８（実施例６中ステップ４）（０．３ｇ；１．５８ミリモル）、リチウム１−［（３−アミノ−４−ピリジニル）メチル］−４−ピペリジンカルボキシレート２９３（０．３４ｇ；１．４ミリモル）、ＤＥＣ（０．３８ｇ；２．０ミリモル）、およびＨＯＢＴ（０．２７ｇ；２．０ミリモル）を１０ｍｌの乾燥ＤＭＦ中、室温で２日間攪拌した。この反応物を５０ｍｌの０．５Ｎ ＮａＯＨ水溶液でクエンチし、次いで、この溶液をジクロロメタンで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶離液としてＥｔＯＡｃ：ヘキサン：ＭｅＯＨ（ＮＨ_３）（５０：４５：５）を用いてシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーで生成物２９５を単離した。収量：０．２７ｇ（４７％）。ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４０８（Ｍ＋１）。
【０４５７】
ステップ７
【０４５８】
【化１４７】

１−［［［１−［（３−アミノ−４−ピリジニル）メチル］−４−ピペリジニル］カルボニル］−４−（２−ピリジニルカルボニル）ピペリジン２９５（０．１９６ｇ；０．４８）およびメトキシアミン塩酸塩（０．４０１ｇ、４．８；ミリモル）をＮ_２下、６．０ｍｌの乾燥ピリジン中で７０℃の浴温度で２４時間加熱した。減圧によりピリジンを除去後、残渣を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で処理した。得られた混合物をジクロロメタンで数回抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。反応混合物をシリカゲル分取薄層クロマトグラフィーで精製した。プレートをＥｔＯＡｃ：ヘキサン：ＭｅＯＨ（ＮＨ_３）（６０：３５：５）で溶出させ、生成物２９６を１０％ＭｅＯＨ（ＮＨ_３）／ＥｔＯＡｃで抽出した。収量：０．１５ｇ（７１％）。ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４３７（Ｍ＋１）。
【０４５９】
（実施例３０）
化合物３０１の調製
ステップ１
【０４６０】
【化１４８】

１：１水−ジオキサン（５０ｍＬ）中２９７（１ｇ、１０ミリモル）の混合物をＥｔ_３Ｎ（４ｍＬ、１３ミリモル）およびＢＯＣ_２Ｏ（２．８ｇ、１３ミリモル）で４℃において処理し、１日間で２０℃に加温させた。次いで、溶媒を真空中で除去した。残渣を１：１水−酢酸エチルに溶解させ、有機層を廃棄した。水層を１Ｎ ＨＣｌ水溶液で酸性化して、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を水およびブラインで洗浄し、乾燥させて（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮して、白色固体として２９８（１．８ｇ、９０％）を得た。
【０４６１】
ステップ２
【０４６２】
【化１４９】

ＤＭＦ（３０ｍＬ）中２９８（１．８ｇ、９ミリモル）、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（２．６ｇ、２７ミリモル）、ＥＤＣｌ（５ｇ、２７ミリモル）、ＨＯＢｔ（０．１ｇ、１ミリモル）およびＤＩＰＥＡ（１２．５ｍＬ、７２ミリモル）の混合物を２０℃で一晩攪拌した。次いで、この反応物を真空中で半分の容積に濃縮し、水上に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液、水およびブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）させ、濃縮して、透明油として２９９（２．１ｇ、９８％）を得た。
【０４６３】
ステップ３
【０４６４】
【化１５０】

−７８℃においてＴＨＦ（６０ｍＬ）中２−ブロモピリジン（１．２ｍＬ、１２ミリモル）の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６Ｍ溶液８ｍＬ、１２ミリモル）を１５分かけて滴下した。−７８℃でさらに３０分間攪拌後、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中２９９（１ｇ、４ミリモル）の溶液をゆっくり添加した。次いで、この反応物を６０℃に１時間加熱した。２０℃に冷却後、反応物をエーテルで希釈し、飽和Ｎａ_２ＳＯ_４水溶液でクエンチし、固体Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。この混合物を固体Ｎａ_２ＳＯ_４のプラグを通してろ過し、真空中で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜２０％酢酸エチル−ヘキサン）により黄色油として３００（０．１２ｇ、１１％）を生成した。
【０４６５】
ステップ４
【０４６６】
【化１５１−１】

実施例６のステップ４から７のものと同様の手順に従って、化合物３０１を得た。ＭＳ４０９（Ｍ＋１）。
【０４６７】
上記実施例に記載されたものと同様の手順に従って、表２中の化合物を調製した。
【０４６８】
【表２−１】

【０４６９】
【表２−２】

【０４７０】
【表２−３】

【０４７１】
【表２−４】

【０４７２】
【表２−５】

【０４７３】
【表２−６】

【０４７４】
【表２−７】

【０４７５】
【表２−８】

【０４７６】
【表２−９】

【０４７７】
【表２−１０】

【０４７８】
【表２−１１】

【０４７９】
【表２−１２】

【０４８０】
【表２−１３】

【０４８１】
【表２−１４】

【０４８２】
【表２−１５】

【０４８３】
【表２−１６】

上記実施例に記載されたものと同様の手順に従う場合、表３の「構造」列の化合物は、表３に列挙された出発物質を用いて得られる。表３中のそれぞれの化合物は、オキシム窒素とＯＨまたはＯＣＨ_３部分との間の
【０４８４】
【化１５１−２】

で示されるように、オキシム異性体の混合物である。表３中、「ＣＭＰＤ」は「化合物」を意味する。
【０４８５】
【表３−１】

【０４８６】
【表３−２】

【０４８７】
【表３−３】

【０４８８】
【表３−４】

【０４８９】
【表３−５】

【０４９０】
【表３−６】

【０４９１】
【表３−７】

【０４９２】
【表３−８】

【０４９３】
【表３−９】

【０４９４】
【表３−１０】

【０４９５】
【表３−１１】

【０４９６】
【表３−１２】

（実施例３１）
化合物４４６の調製
ステップ１
【０４９７】
【化１５２】

０℃においてＴＨＦ（３００ｍＬ）中ＬＤＡ（２３３ｍＬ、ＴＨＦ／ヘプタン／エチルベンゼン中２．０Ｍ、０．４６６モル）の溶液に、ＴＨＦ（約４００ｍＬ）中化合物４４０（１００ｇ、０．３８９モル）の溶液を１．０時間かけて滴下した。赤−オレンジ色の溶液を０℃で３０分間攪拌し、次いで、乾燥ＴＨＦ（約６００ｍＬ）中Ｎ−フルオロベンゼンスルホンイミド（１５３ｇ、０．４８５モル）の予備冷却（０℃）した溶液にカニューレで移した。この反応混合物を０℃で３０分間、次いで室温で１８時間攪拌した。総溶媒容積を約３分の１に減らして、ＥｔＯＡｃ（約１Ｌ）を添加した。この溶液を水、０．１Ｎ ＨＣｌ水溶液、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液、およびブラインで連続的に洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗液体を生成した。フラッシュクロマトグラフィー（６：１ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）により分離して、化合物４４１（９３．５ｇ、８７％）を得た。
【０４９８】
ステップ２
【０４９９】
【化１５３】

実施例６、ステップ４に記載されたものと同様の方法で、化合物４４１を化合物４４２に変換した。
【０５００】
ステップ３
【０５０１】
【化１５４】

実施例１、ステップ４に記載されたものと同様の方法で、化合物４４２を化合物４４３に変換した。
【０５０２】
ステップ４
【０５０３】
【化１５５】

実施例１、ステップ５に記載されたものと同様の方法で、化合物４４３を化合物４４４に変換した。
【０５０４】
ステップ５
【０５０５】
【化１５６】

実施例６、ステップ５に記載されたものと同様の方法で、化合物４４４を化合物４４５に変換した。
【０５０６】
ステップ６
【０５０７】
【化１５７】

実施例６、ステップ６に記載されたものと同様の方法で、化合物４４５を化合物４４６に変換した。
【０５０８】
上記実施例において、化合物４−［（Ｅ）−（メトキシイミノ）−２−ピリジニルメチル］ピペリジン二塩酸塩：
【０５０９】
【化１５８】

を用いて、本発明の化合物を調製することができ、例えば、実施例６および２８を参照されたい。好ましくは、化合物４４７は、式：
【０５１０】
【化１５９】

の化合物から、および式４４９：
【０５１１】
【化１６０】

の化合物から調製される。
【０５１２】
Ｒ^５０はアルキルまたはアリール基であり、ｆは０から４であり、Ｒ^５１はアルキル基であり、Ｑはハロ基であり、ここで、前記アルキル、アリール、およびハロ基は上に定義されたとおりである。
【０５１３】
化合物４４７は、
（ａ）式４４９の化合物をそのグリニャール型（４４９Ａ）に変換する工程：
【０５１４】
【化１６１】

（ｂ）式４４８の化合物を式４４９Ａの化合物と反応させて、式４５０：
【０５１５】
【化１６２】

の化合物を得る工程、
（ｃ）式４５０の化合物を式４５１
【０５１６】
【化１６３】

の適切なアルキルクロロホルメートと反応させて、式４５２：
【０５１７】
【化１６４】

の化合物を生成する工程、
（ｄ）塩（式４５３）：
【０５１８】
【化１６５】

を形成すること、
（ｅ）式４５３の化合物をアルコキシアミン（ＮＨ_２ＯＲ^５１）またはその塩酸塩と反応させて、式４５４：
【０５１９】
【化１６６】

のオキシムを形成する工程
および
（ｆ）強酸での処理によって式４５４の化合物を異性化し、同時に、富化されたＥ異性体を有する式４５４の所望の酸塩に変換する工程（ここで、Ｅ異性体はＺ異性体に対して少なくとも９０：１０の比で優勢である）
によって、４４８および４４９から調製され得る。ｆ＝０の場合、Ｒ^５１はメチルであり、異性化のために用いられる酸は式４５４の化合物においてＨＣｌであり、最終生成物は式４４７の化合物である。
【０５２０】
この調製は以下のように表され得る：
【０５２１】
【化１６７】

上記方法に従って、化合物４４７は以下のように調製され得る：
【０５２２】
【化１６８】

【０５２３】
【化１６９】

化合物４６１から４４７への変換は、高い立体化学的純度および高収量で化合物４４７のＥ−異性体を優勢に生成する。酸触媒反応によるフェニル化合物の混合物の異性化は、Ｔ．Ｚｓｕｚｓａｎｎａら、Ｈｕｎｇ．Ｍａｇｙ．Ｋｍ．Ｆｏｌｙ．、第７４巻第３号、（１９６８年）、１１６〜１１９頁によって検討されている。
【０５２４】
上記方法は化合物４４９で出発する。ステップ１において、４−ハロ−１−アルキルピペリジン（または４−ハロ−１−アリールピペリジン）は、マグネシウムと反応させることによってそのグリニャール類似体（４４９Ａ）に変換される。この反応は一般に、還流させるために、約−１０℃の温度で行う。一般に、例えば、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼンなどの炭化水素溶媒、または、上に列挙された炭化水素と、例えば、Ｃ_５〜Ｃ_１２アルキルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、１，２−ジエトキシエタン、ジグリム、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフランなどのエーテルとの混合物は、この反応に好適である。この溶液を約−１０℃から約１０℃に冷却し、次いで、適切な２−シアノピリジン（４４８）と、約１０〜１２０分間反応させる。適切な２−シアノピリジンの例は、２−シアノピリジン、４−メチル−２−シアノピリジン、４−エチル−２−シアノピリジン、４−フェニル−２−シアノピリジンなどである。２−シアノピリジンおよび４−メチル−２−シアノピリジンが好ましい。グリニャール化合物は一般に、式４４８の化合物に関して約１〜４モル当量で、好ましくは約１〜３モル当量で、典型的には約１．５〜２．５モル当量で用いられる。式４５０の生成物は、当該分野でよく知られた操作、例えば、酸（例えば、ＨＣｌ）での処理によって、好ましくは適切な溶媒（例えば、テトラヒドロフランまたは酢酸エチル）中で単離され得る。
【０５２５】
次いで、式４５０の生成物は、次のステップでアルキルクロロホルメートと反応させ得る。適切なアルキルクロロホルメート、例えば、メチルクロロホルメート、エチルクロロホルメート、プロピルクロロホルメートなどであり、メチルクロロホルメートまたはエチルクロロホルメートが好ましい。一般に、例えば、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼンなどの炭化水素溶媒、または上に列挙された炭化水素と、例えば、Ｃ_５〜Ｃ_１２アルキルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、１，２−ジエトキシエタン、ジグリム、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフランなどのエーテルとの混合物はこの反応に好適である。反応は一般に、約２５〜１００℃、好ましくは約４０〜９０℃、典型的には約５０〜８０℃で約１〜５時間行われる。反応後、一般に、生成した酸は、洗い落とされ、式４５２の生成物は有機溶媒抽出によって単離され得る。
【０５２６】
次いで、式４５２の化合物は、一般に周囲と溶媒の還流との間の温度において溶媒中で、例えば、硫酸、塩酸、トリフルオロ酢酸などの酸での処理によって、その酸塩に変換され得る。適切な溶媒には、例えば、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼンなどの炭化水素が含まれる。式４５２の化合物中に２個の窒素原子が存在し、この塩は一般に１モルの化合物４５２に対して２モルの酸を有する。
【０５２７】
次いで、式４５３の化合物は、通常は水溶液形態で、それをアルコキシアミン（またはその塩酸塩）と反応させることによって式４５４のアルキルオキシムに変換され得る。好適なアルコキシアミンは、例えば、メトキシアミン、エトキシアミンなどである。メトキシアミンが好ましい。アルコキシアミン（またはその塩酸塩）は、一般に、約１から約４モル当量で、好ましくは約１から約３モル当量で、典型的には約１から約２モル当量で用いられる。一般に、この反応は、例えば、酢酸、ギ酸などの弱酸、またはそれらの混合物で触媒される。例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノールなど、またはそれらの混合物などの共溶媒が添加され得る。後処理後、式４５４の生成物は、Ｚ−およびＥ−異性体の混合物であり、その比は、当該分野でよく知られている技術、例えば、ＨＰＬＣを用いて、その立体化学構造に関して分析され得る。
【０５２８】
以下に記載される反応条件下で、式４５４の化合物を強酸で処理すると、ＺおよびＥ−異性体の混合物をＥ異性体優勢に異性化する。一般に、式４５４の化合物は、例えば、エタノール、メタノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノールなど、エーテル、例えば、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロフランなど、炭化水素、例えば、ヘプタン、ヘキサン、トルエンなど、ニトリル、例えば、アセトニトリル、ベンゾニトリルなどの溶媒、またはこのような溶媒の混合物に溶解され得る。次いで、溶解化合物は、２０から１００℃の範囲の温度で約１〜２０時間、強酸、例えば、ＨＣｌ、ＨＢｒ、Ｈ_２ＳＯ_４などで処理される。酸は一般に、約１から約８モル当量で、好ましくは約１から約６モル当量で、典型的には約２から約４モル当量で用いられる。後処理は典型的に、式４５４の化合物のＥ−異性体の酸塩を優勢に形成し、これは、実際は式４４７（ここで、Ｒ^５１＝メチル、ｎ＝０）の化合物であり、この酸塩は４５４においてＨＣｌである。
【０５２９】
上に記載された方法における様々なステップの生成物は、当業者に周知であるような従来の技術、例えば、ろ過、再結晶、溶媒抽出、蒸留、沈殿、昇華などによって単離および精製され得る。生成物は、当業者によく知られている従来の方法、例えば、薄層クロマトグラフィー、ＮＭＲ、ＨＰＬＣ、融点、質量スペクトル分析、元素分析などによって純度に関して分析および／または検査され得る。
【０５３０】
（実施例３２）
モルモットＨ_３受容体結合アッセイ
この実験におけるＨ_３受容体の供給源は、４００〜６００ｇの体重の動物から得たモルモット脳であった。この脳組織を、５０ｍＭのトリス（ｐＨ７．５）の溶液で均質化した。均質化緩衝液中の組織の最終濃度は１０％ｗ／ｖであった。組織および破片の塊を除去するために、このホモジネートを１，０００×ｇで１０分間遠心分離した。次いで、得られた上清を、その膜を沈降させるために５０，０００×ｇで２０分間遠心分離し、次いで、これを均質化緩衝液で３回洗浄した（各々５０，０００×ｇにて２０分間）。この膜を凍結させ、必要とするまで−７０℃で保存した。
【０５３１】
試験されるすべての化合物はＤＭＳＯに溶解させ、次いで、最終濃度が０．１％ＤＭＳＯを有して２μｇ／ｍＬになるように結合緩衝液（５０ｍＭトリス、ｐＨ７．５）中に希釈した。次いで、膜を反応管に加えた（４００μｇのタンパク質）。反応は３ｎＭ［^３Ｈ］Ｒ−α−メチルヒスタミン（８．８Ｃｉ／ミリモル）または３ｎＭ［^３Ｈ］Ｎ^α−メチルヒスタミン（８０Ｃｉ／ミリモル）を添加して開始させ、３０℃のインキュベーション下で３０分間継続した。結合リガンドをろ過によって未結合リガンドから分離し、膜に結合した放射性リガンドの量を液体シンチレーション分光分析によって定量した。すべてのインキュベーションを二連で行い、標準誤差は常に１０％未満であった。受容体への放射性リガンドの特異的結合の７０％超を阻害した化合物を連続的に希釈して、Ｋ_ｉ（ｎＭ）を決定した。
【０５３２】
この方法を用いて、以下のデータを式（Ｉ）の選択化合物について得た：
化合物４４、４５、４９、７５、７６、８３、８８、９９、１０４、１１０、１１７、１２８、２００、２０１、２０３〜２１１、２１３、２１４、２１７、２２０〜２２３、２２８、２３０〜２３２、２３４、２３６、２３９〜２４１、２４４〜２４５、２４９、２５０、２５２、２５４〜２６７、２７４および２８２は、約０．３ｎＭ〜約３７０ｎＭの範囲内のＫ_ｉを有した。
【０５３３】
化合物２３、５０、５３、５７Ａ、５９、９２、２１２、２１５、２１８、２１９、２２０、２２４、２２６、２２７、２２９、２３３、２３５、２３８、２４６、２４７、２４８、２５１、２５３、２６８〜２７２、２７５、２７８、２７９、２８１および２８７は、約０．３ｎＭ〜約３３ｎＭの範囲内のＫ_ｉを有した。
【０５３４】
化合物３０、３２ ３１、３３、５４、５５、５６、５６Ａ、２２５、２３７、２４６Ａ、２５３Ａ、２７３および２８０は、約０．８３ｎＭから約１６ｎＭの範囲内のＫ_ｉを有した。
【０５３５】
（実施例３３）
ヒトＨ_３受容体結合アッセイ
完全長ヒトヒスタミンＨ_３受容体は、公共データベース由来のプライマーを用いて、ヒト視床ｃＤＮＡライブラリーからＰＣＲによってクローン化し、ＣＭＶプロモーター駆動発現ベクターｐｃＤＮＡ−３．１（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）中に挿入した。ＨＥＫ−２９３ヒト胚腎細胞（ＡＴＣＣ）をＨ_３受容体プラスミドでトランスフェクトし、安定的に発現する細胞をＧ−４１８で選択した。５％ＣＯ_２の加湿雰囲気中３７℃で、高グルコース、２５ｍＭのＨｅｐｅｓ、ペニシリン（１００Ｕ／ｍｌ）、ストレプトマイシン（１００μｇ／ｍｌ）、２ｍＭグルタミン、および０．５ｍｇのＧ−４１８／ｍｌを含有するＤｕｌｂｅｃｃｏ改変Ｅａｇｌｅ培地／１０％ウシ胎仔血清中で細胞を培養した。
【０５３６】
膜調製のために、吸引手段を用いて細胞を採集し、それを５ｍＭ ＥＤＴＡ／０．０２％トリプシン／Ｈａｎｋ’ｓ ｂａｌａｎｃｅｄ ｓａｌｔ ｓｏｌｕｔｉｏｎで置き換え、その後、３７℃で５から１０分間インキュベートした。細胞をデカントして、１０００×ｇにて４℃で１０分間遠心分離し、次いで、５０ｍＭトリス・ＨＣｌ（ｐＨ７．４）中に再懸濁させ、Ｐｏｌｙｔｒｏｎ（設定６でＰＴ１０チップ）で３０秒間破壊した。次いで、ホモジェネートを１０００×ｇで１０分間遠心分離し、上清をデカントして、次いで、５０，０００×ｇでさらに１０分間遠心分離した。得られたペレットをトリス緩衝液に再懸濁させて、再度、５０，０００×ｇで１０分間遠心分離した。１ｍｇのタンパク質／ｍＬのトリス緩衝液の懸濁液として膜を−８０℃で保存した。
【０５３７】
結合アッセイのために、膜をＰｏｌｙｔｒｏｎで分散させ、１ｎＭの［３Ｈ］Ｎ−α−メチルヒスタミン、および各濃度２つずつ、５桁の範囲にわたり半桁に相当する各濃度で本発明の化合物を含む２００ｍＬの５０ｍＭトリス・ＨＣｌ（ｐＨ７．４）中でインキュベートした。非特異的結合を１０−５Ｍチオペルアミドの存在下で決定した。３０℃で３０分のインキュベーション後、アッセイ混合物を０．３％ポリエチレンイミン浸漬ＧＦ／Ｂガラス繊維フィルターを通してろ過し、次いで、これを緩衝液で３回すすぎ洗いし、乾燥させ、Ｍｅｌｔｉｌｅｘワックスシンチラントを含浸させ、計数した。ＩＣ_５０値を非線形最小二乗曲線フィッティングプログラムを用いてそのデータに曲線を当てはめて決定し、Ｋｉ値はＣｈｅｎｇ ａｎｄ Ｐｒｕｓｏｆｆの方法を用いて決定した。
【０５３８】
この方法を用いて、化合物２８７は２５±４ｎｍ（ｎ＝４）のＫｉ値を有することが測定した。
【０５３９】
（実施例３４）
糖尿病マウスのグルコース濃度に対する化合物４４６のインビボでの効果
５週齢の雄性ＩＣＲマウスをＴａｃｏｎｉｃ Ｆａｒｍ（Ｇｅｒｍａｎｔｏｗｎ、ＮＹ）から購入し、豚脂からの４５％（ｋｃａｌ）脂肪および０．１２％（ｗ／ｗ）コレステロールを含む「西洋風食餌」を給餌した。３週間の給餌後、マウスに低用量ストレプトゾシン（ＳＴＺ、ｉｐ８０ｍｇ／ｋｇ）を１回注射して、部分的なインスリン欠乏を誘発した。ＳＴＺ注射を受けて２週間後に、大部分のＳＴＺ処置マウスは２型糖尿病を発症し、高血糖、インスリン抵抗性、および耐糖能障害を示した。次いで、糖尿病マウスを以下の３群の１つに置いた：（１）非処置対照群、（２）ロシグリタゾンで処置した群（食餌中５ｍｇ／ｋｇ／日）；または（３）化合物４４６で処置した群（食餌中１０ｍｇ／ｋｇ／日）。すべての動物を４週間処置した。図１および図２に示されるように、化合物４４６（食餌中１０ｍｇ／ｋｇ／日）で処置したマウスは、対照マウスおよびロシグリタゾン（食餌中５ｍｇ／ｋｇ／日）で処置したマウスと比べて、有意に減少した非空腹時グルコース濃度およびＨｂＡ１Ｃ濃度を有した。
【０５４０】
したがって、式（Ｉ）の具体的な化合物である化合物４４６は、患者における糖尿病を治療するのに有効である。
【０５４１】
（実施例３５）
糖尿病ラットにおけるグルコース濃度に対する化合物４４６のインビボでの効果
糖尿病Ｇｏｔｏ−Ｋａｋｉｚａｋｉ成熟ラット（１４週齢）を、血糖計を用いて非空腹時グルコース濃度について試験した。１３０から３７０ｍｇ／ｄｌのグルコース濃度を有するラットを無作為に処置（Ｎ＝１０）群と対照（Ｎ＝１０）群とに分けた。処置群の動物に１０ｍｇ／ｋｇ／日の用量でそれらの食餌において化合物４４６を投与した。処置１週後、尾部切れ目を介して血液を収集し、血糖計を用いて非空腹時グルコース濃度を測定した。
【０５４２】
図３に示されるように、化合物４４６で処置したラットは、未処置ラットについて、３４ｍｇ／ｄｌの非空腹時グルコース濃度の平均減少に比べて、８１ｍｇ／ｄｌの非空腹時グルコース濃度の平均減少を示した。
【０５４３】
したがって、式（Ｉ）の具体的な化合物である化合物４４６は、患者における糖尿病を治療するのに有効である。
【０５４４】
（実施例３６）
糖尿病ラットにおけるグルコース濃度に対する化合物２８７のインビボでの効果
７０匹の雄性ＤＩＯ Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットに、ＨＦＤ（４５％Ｋｃａｌ脂肪）を離乳から３カ月間給餌し、２５ｍｇ／ｋｇで腹腔内にストレプトゾトシン（ＳＴＺ）を投与し、２型糖尿病（Ｔ２ＤＭ）を誘発させた。ＳＴＺ注射後２週に、研究のために４４匹のＴ２ＤＭラットを選択し（群当たりｎ＝１１、６３２から８３８ｇの体重、２２６から４２６ｍｇ／ｄｌの非空腹時グルコース、および８．７％から１０．９％のＨｂＡ１ｃを有した）、予め重量を量った４５％脂肪（ｋｃａｌ）ＨＦＤまたは化合物２８７（ＨＦＤ中１．４、２．９ｍｇ／ｇ）に２週間無制限に接近を許した。体重、非空腹時グルコースおよび食物摂取を毎日モニターした。身体組成およびＨｂＡ１ｃ濃度を、それぞれ、全身磁気共鳴アナライザーおよびＣｈｏｌｅｓｔｅｃｈ ＧＤＸアナライザー（Ｈａｙｗａｒｄ、ＣＡ）で２週試験の前後にモニターした。ＳＴＺ−ＤＩＯラットは、ＳＴＺ注射後２週に、非空腹時グルコース濃度およびＨｂＡ１ｃ濃度の上昇を示した（非空腹時グルコースは２２６から４２６ｍｇ／ｄｌであり；ＨｂＡ１ｃは８．７％から１０．９％であった）。低用量のＳＴＺは、血漿インスリン濃度の４８％減少をもたらし、これは、食餌規定食を給餌されたラットに高血糖を生じるには不十分であった。対照的に、このレベルの血漿インスリンはＨＦＤによって誘発されたインスリン抵抗性に直面して高血糖を誘発した。図４に示されるように、化合物２８７は２週の試験期間にわたってＨｂＡ１ｃ濃度の用量依存性減少を生じた。対照ＳＴＺ−ＤＩＯラットは、３５０ｍｇ／ｍｌ（＋１２ｍｇ／ｄｌ）を超える非空腹時グルコース濃度を維持し、これは、１４日間にわたってＨｂＡ１ｃの有意な０．９６％増加をもたらした。化合物２８７で処置したＳＴＺ−ＤＩＯラット（６８ｍｇ／ｋｇ／日、ＨＦＤ中２．９ｍｇ／ｇ）は、有意に減少した非空腹時グルコース（−４３ｍｇ／ｄｌ）を示し、これは２週でＨｂＡ１ｃ濃度の０．６％減少をもたらした。
【０５４５】
したがって、式（Ｉ）の具体的な化合物である化合物２８７は、患者における糖尿病を治療するのに有効である。
【０５４６】
式（Ｉ）の化合物を使用する方法
式（Ｉ）の化合物は、患者における状態を治療または予防するのに有用である。
【０５４７】
疼痛を治療または予防する方法
式（Ｉ）の化合物は、患者における疼痛を治療または予防するのに有用である。
【０５４８】
したがって、一実施形態において、本発明では、患者における疼痛を治療する方法であって、前記患者に有効量の１種または複数の式（Ｉ）の化合物を投与する段階を含む方法が提供される。
【０５４９】
本方法を用いて治療または予防可能な疼痛の具体的な例には、急性疼痛、慢性疼痛、神経因性疼痛、侵害受容性疼痛、皮膚痛覚、体性痛、内臓痛、幻肢痛、糖尿病性疼痛、癌性疼痛（突出痛を含む）、薬剤療法（例えば、癌化学療法）によって引き起こされる疼痛、頭痛（偏頭痛、緊張性頭痛、群発性頭痛、関節炎によって引き起こされる疼痛、損傷によって引き起こされる疼痛、歯痛、または医療処置（例えば、手術、物理療法または放射線療法）によって引き起こされる疼痛が含まれるが、これらに限定されない。
【０５５０】
一実施形態において、疼痛は神経因性疼痛である。
【０５５１】
別の実施形態において、疼痛は癌性疼痛である。
【０５５２】
別の実施形態において、疼痛は頭痛である。
【０５５３】
さらに別の実施形態において、疼痛は慢性疼痛である。
【０５５４】
さらなる実施形態において、疼痛は糖尿病性疼痛である。
【０５５５】
糖尿病を治療または予防する方法
式（Ｉ）の化合物は、患者における糖尿病を治療または予防するのに有用である。したがって、一実施形態において、本発明では、患者における糖尿病を治療する方法であって、前記患者に有効量の１種または複数の式（Ｉ）の化合物を投与する工程を含む方法が提供される。
【０５５６】
式（Ｉ）の化合物を用いて治療または予防可能な糖尿病の例には、１型糖尿病（インスリン依存性糖尿病）、２型糖尿病（インスリン非依存性糖尿病）、妊娠糖尿病、抗精神病薬の投与によって引き起こされる糖尿病、抗鬱薬の投与によって引き起こされる糖尿病、ステロイド薬の投与によって引き起こされる糖尿病、自己免疫糖尿病、異常インスリン症、膵臓疾患による糖尿病、他の内分泌腺疾患関連糖尿病（例えば、クッシング症候群、先端巨大症、クロム親和性細胞腫、グルカゴノーマ、原発性アルドステロン症またはソマトスタチン産生腫瘍）、Ａ型インスリン抵抗性症候群、Ｂ型インスリン抵抗性症候群、脂肪萎縮性糖尿病、β−細胞トキシンによって誘発される糖尿病、および薬剤療法によって誘発される糖尿病（例えば、抗精神病薬によって誘発される糖尿病）が含まれるが、これらに限定されない。
【０５５７】
一実施形態において、糖尿病はＩ型糖尿病である。
【０５５８】
別の実施形態において、糖尿病はＩＩ型糖尿病である。
【０５５９】
別の実施形態において、糖尿病は妊娠糖尿病である。
【０５６０】
糖尿病合併症を治療または予防する方法
式（Ｉ）の化合物は、患者における糖尿病合併症を治療または予防するのに有用である。したがって、一実施形態において、本発明では、患者における糖尿病合併症を治療する方法であって、前記患者に有効量の１種または複数の式（Ｉ）の化合物を投与する工程を含む方法が提供される。
【０５６１】
式（Ｉ）の化合物を用いて治療または予防可能な糖尿病合併症の例には、糖尿病性白内障、緑内障、網膜症、神経障害（例えば、糖尿病性神経障害、多発性神経障害、単発神経障害、自律性神経障害、微量アルブミン尿および進行性糖尿病性神経障害）、腎症、糖尿病性疼痛、足部壊疽、免疫複合体脈管炎、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、アテローム硬化性冠動脈疾患、末梢動脈疾患、非ケトン性高血糖性高浸透圧性昏睡、足部潰瘍、関節障害、皮膚または粘膜合併症（例えば、感染、脛斑点、カンジダ感染または糖尿病性リポイド類壊死症）、高脂血症、高血圧、インスリン抵抗性症候群、冠動脈疾患、真菌感染、細菌感染、および心筋症が含まれるが、これらに限定されない。
【０５６２】
一実施形態において、糖尿病合併症は神経障害である。
【０５６３】
別の実施形態において、糖尿病合併症は網膜症である。
【０５６４】
別の実施形態において、糖尿病合併症は腎症である。
【０５６５】
耐糖能異常を治療または予防する方法
式（Ｉ）の化合物は、患者における耐糖能異常を治療または予防するのに有用である。
【０５６６】
したがって、一実施形態において、本発明では、患者における耐糖能異常を治療する方法であって、前記患者に有効量の１種または複数の式（Ｉ）の化合物を投与する工程を含む方法が提供される。
【０５６７】
空腹時糖異常を治療または予防する方法
式（Ｉ）の化合物は、患者における空腹時糖異常を治療または予防するのに有用である。
【０５６８】
したがって、一実施形態において、本発明では、患者における空腹時糖異常を治療する方法であって、前記患者に有効量の１種または複数の式（Ｉ）の化合物を投与する工程を含む方法が提供される。
【０５６９】
併用療法
一実施形態において、本発明では、患者における状態を治療する方法であって、前記患者に１種もしくは複数の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグ、および式（Ｉ）の化合物ではない少なくとも１種のさらなる治療薬を投与する工程を含み、ここで、投与される量は一緒になって状態を治療または予防するのに有効である方法が提供される。
【０５７０】
このような投与を必要としている患者に併用療法を施す場合、併用における治療薬、または前記治療薬を含む薬学的組成物（単数または複数）は、任意の順序、例えば、連続的に、同時に（ｃｏｎｃｕｒｒｅｎｔｌｙ）、一緒に（ｔｏｇｅｔｈｅｒ）、同時に（ｓｉｍｕｌｔａｎｅｏｕｓｌｙ）投与され得る。このような併用療法における様々な活性剤の量は、異なる量（異なる投与量）であっても同じ量（同じ投与量）であってもよい。
【０５７１】
一実施形態において、１種または複数の式（Ｉ）の化合物は、さらなる治療薬がそれらの予防または治療効果を発揮する期間に投与され、逆もまた同様である。
【０５７２】
別の実施形態において、１種または複数の式（Ｉ）の化合物およびさらなる治療薬は、このような薬剤が状態を治療するために単剤療法として使用される場合に通常用いられる用量で投与される。
【０５７３】
別の実施形態において、１種または複数の式（Ｉ）の化合物およびさらなる治療薬は、このような薬剤が状態を治療するために単剤療法として使用される場合に通常用いられる用量よりも少ない用量で投与される。
【０５７４】
さらに別の実施形態において、１種または複数の式（Ｉ）の化合物およびさらなる治療薬は相乗的に作用し、このような薬剤が状態を治療するために単剤療法として使用される場合に通常用いられる用量よりも少ない用量で投与される。
【０５７５】
一実施形態において、１種または複数の式（Ｉ）の化合物およびさらなる治療薬は同じ組成物中に存在する。一実施形態において、この組成物は経口投与に好適である。別の実施形態において、この組成物は静脈内投与に好適である。
【０５７６】
１種または複数の式（Ｉ）の化合物およびさらなる治療薬は、追加的にまたは相乗的に作用し得る。相乗的併用は、併用療法の１種もしくは複数の薬剤のより少ない投与量の使用および／または１種または複数の薬剤のより少ない頻度の投与を可能にし得る。１種または複数の薬剤のより少ない投与量またはより少ない頻度の投与は、療法の効果を減少させることなく前記療法の毒性をより低下させ得る。
【０５７７】
一実施形態において、１種または複数の式（Ｉ）の化合物およびさらなる治療薬の投与は、これらの薬剤に対する状態の抵抗性を阻害し得る。
【０５７８】
一実施形態において、患者が糖尿病、糖尿病合併症、耐糖能異常または空腹時糖異常のために治療される場合、他の治療薬は、式（Ｉ）の化合物ではない抗糖尿病薬である。別の実施形態において、患者が疼痛のために治療される場合、他の治療薬は、式（Ｉ）の化合物ではない鎮痛薬である。
【０５７９】
別の実施形態において、他の治療薬は、式（Ｉ）の化合物の任意の潜在的な副作用を減少させるのに有用な薬剤である。このような潜在的な副作用には、悪心、嘔吐、頭痛、発熱、昏睡、筋痛、下痢、全身性疼痛、および注射部位における疼痛が含まれるが、これらには限定されない。
【０５８０】
一実施形態において、他の治療薬は、その知られている治療有効用量で用いられる。別の実施形態において、他の治療薬は、その通常処方される投与量で用いられる。別の実施形態において、他の治療薬は、その通常処方される投与量またはその知られている治療有効用量よりも少ない量で用いられる。
【０５８１】
糖尿病または糖尿病合併症を治療する本方法に有用な抗糖尿病薬の例には、スルホニル尿素；インスリン抵抗性改善薬；グルコシダーゼ阻害剤；インスリン分泌促進薬；肝グルコース放出低下薬；抗肥満薬；降圧薬；メグリチニド；インビボでデンプンおよび糖の分解を遅延させるまたは阻止する薬剤；ヒスタミンＨ_３受容体アンタゴニスト；降圧薬；ナトリウムグルコース取込み輸送体２（ＳＧＬＴ−２）阻害剤；インスリン産生を増加させるペプチド；およびインスリンまたは任意のインスリン含有組成物が含まれる。
【０５８２】
一実施形態において、抗糖尿病薬はインスリン抵抗性改善薬である。
【０５８３】
インスリン抵抗性改善薬の非限定的な例には、ＰＰＡＲ活性化剤、例えば、グリタゾンおよびチアゾルジンジオンクラスの薬剤（これらには、ロシグリタゾン、ロシグリタゾンマレエート（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ製ＡＶＡＮＤＩＡ（商標））、ピオグリタゾン、ピオグリタゾン塩酸塩（Ｔａｋｅｄａ製ＡＣＴＯＳ（商標））、シグリタゾンおよびＭＣＣ−５５５（Ｍｉｔｓｔｕｂｉｓｈｉ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．）、トログリタゾンならびにエングリタゾンが含まれる）；ビグアニド、例えば、フェンホルミン、メトホルミン、メトホルミン塩酸塩（例えば、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ製ＧＬＵＣＯＰＨＡＧＥ（登録商標））、グリブリド（例えば、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ製ＧＬＵＣＯＶＡＮＣＥ（商標））およびブホルミンを有するメトホルミン塩酸塩；ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤、例えば、シタグリプチン、サキサグリプチン（Ｊａｎｕｖｉａ（商標）、Ｍｅｒｃｋ）、デナグリプチン、ビルダグリプチン（Ｇａｌｖｕｓ（商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、アログリプチン、アログリプチンベンゾエート、ＡＢＴ−２７９およびＡＢＴ−３４１（Ａｂｂｏｔｔ）、ＡＬＳ−２−０４２６（Ａｌａｎｔｏｓ）、ＡＲＩ−２２４３（Ａｒｉｓａｐｈ）、ＢＩ−ＡおよびＢＩ−Ｂ（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、ＳＹＲ−３２２（Ｔａｋｅｄａ）、ＭＰ−５１３（Ｍｉｔｓｕｂｉｓｈｉ）、ＤＰ−８９３（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＲＯ−０７３０６９９（Ｒｏｃｈｅ）またはシタグリプチン／メトホルミンＨＣｌの組合せ（Ｊａｎｕｍｅｔ（商標）、Ｍｅｒｃｋ）；ＰＴＰ−１Ｂ阻害剤；ならびにα−グルコキナーゼ活性化剤、例えば、ミグリトール、アカルボース、およびボグリボースが含まれる。
【０５８４】
一実施形態において、抗糖尿病薬はＤＰＰ−ＩＶ阻害剤である。
【０５８５】
別の実施形態において、抗糖尿病薬はスルホニル尿素である。
【０５８６】
スルホニル尿素の非限定的な例には、グリピジド、トルブタミド、グリブリド、グリメピリド、クロルプロパミド、アセトヘキサミド、グリアミリド（ｇｌｉａｍｉｌｉｄｅ）、グリクラジド、グリベンクラミドおよびトラザミドが含まれる。
【０５８７】
一実施形態において、抗糖尿病薬はＳＧＬＴ−２阻害剤である。
【０５８８】
本方法に有用なＳＧＬＴ−２阻害剤の非限定的な例には、ダパグリフロジンおよびセルグリフロジン、ＡＶＥ２２６８（Ｓａｎｏｆｉ−Ａｖｅｎｔｉｓ）およびＴ−１０９５（Ｔａｎａｂｅ Ｓｅｉｙａｋｕ）が含まれる。
【０５８９】
別の実施形態において、抗糖尿病薬は肝グルコース放出低下薬である。
【０５９０】
肝グルコース放出低下薬の非限定的な例には、ＧｌｕｃｏｐｈａｇｅおよびＧｌｕｃｏｐｈａｇｅ ＸＲが含まれる。
【０５９１】
別の実施形態において、抗糖尿病薬はヒスタミンＨ_３受容体アンタゴニストからなる。
【０５９２】
ヒスタミンＨ_３受容体アンタゴニスト剤の非限定的な例には、以下の化合物：
【０５９３】
【化１７０】

が含まれる。
【０５９４】
一実施形態において、抗糖尿病薬はインスリン分泌促進薬である。
【０５９５】
インスリン分泌促進薬の非限定的な例には、ＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１模倣体、エキセンジン、ＧＩＰ、セクレチン、グリピジド、クロルプロパミド、ナテグリニド、メグリチニド、グリベンクラミド、レパグリニドおよびグリメピリドが含まれる。
【０５９６】
本方法に有用なＧＬＰ−１模倣体の非限定的な例には、Ｂｙｅｔｔａ−Ｅｘａｎａｔｉｄｅ、Ｌｉｒａｇｌｕｔｉｎｉｄｅ、ＣＪＣ−１１３１（ＣｏｎｊｕＣｈｅｍ、Ｅｘａｎａｔｉｄｅ−ＬＡＲ（Ａｍｙｌｉｎ）、ＢＩＭ−５１０７７（Ｉｐｓｅｎ／ＬａＲｏｃｈｅ）、ＺＰ−１０（Ｚｅａｌａｎｄ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、および国際公開ＷＯ００／０７６１７に開示された化合物が含まれる。
【０５９７】
別の実施形態において、抗糖尿病薬はインスリンまたはインスリン含有調製物である。
【０５９８】
本明細書において用いられるような「インスリン」という用語には、長時間作用型および短時間作用型のインスリンを含む、インスリンのすべての処方物が含まれる。
【０５９９】
経口投与可能なインスリンおよびインスリン含有組成物の非限定的な例には、ＡｕｔｏＩｍｍｕｎｅ製ＡＬ−４０１、およびそれらのそれぞれが参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第４，５７９，７３０号；同第４，８４９，４０５号；同第４，９６３，５２６号；同第５，６４２，８６８号；同第５，７６３，３９６号；同第５，８２４，６３８号；同第５，８４３，８６６号；同第６，１５３，６３２号；同第６，１９１，１０５号、および国際公開ＷＯ８５／０５０２９に開示された組成物が含まれる。
【０６００】
一実施形態において、抗糖尿病薬は抗肥満薬である。
【０６０１】
糖尿病を治療する本方法に有用な抗肥満薬の非限定的な例には、５−ＨＴ２Ｃアゴニスト、例えば、ロルカセリン；神経ペプチドＹアンタゴニスト；ＭＣＲ４アゴニスト；ＭＣＨ受容体アンタゴニスト；タンパク質ホルモン、例えば、レプチンまたはアジポネクチン；ＡＭＰキナーゼ活性化剤；およびリパーゼ阻害剤、例えば、オーリスタットが含まれる。食欲抑制剤は、本方法に有用な抗肥満薬の範囲内にあるとは考えられていない。
【０６０２】
別の実施形態において、抗糖尿病薬は降圧薬である。
【０６０３】
糖尿病を治療する本方法に有用な降圧薬の非限定的な例には、β−遮断薬およびカルシウムチャネル遮断薬（例えば、ジルチアゼム、ベラパミル、ニフェジピン、アムロピジン、およびミベフラジル）、ＡＣＥ阻害剤（例えば、カプトプリル、リシノプリル、エナラプリル、スピラプリル（ｓｐｉｒａｐｒｉｌ）、セラノプリル（ｃｅｒａｎｏｐｒｉｌ）、ゼフェノプリル（ｚｅｆｅｎｏｐｒｉｌ）、ホシノプリル（ｆｏｓｉｎｏｐｒｉｌ）、シラゾプリル（ｃｉｌａｚｏｐｒｉｌ）、およびキナプリル）、ＡＴ−１受容体アンタゴニスト（例えば、ロサルタン、イルベサルタン、およびバルサルタン）、レニン阻害剤およびエンドセリン受容体アンタゴニスト（例えば、シタクスセンタン（ｓｉｔａｘｓｅｎｔａｎ））が含まれる。
【０６０４】
別の実施形態において、抗糖尿病薬はメグリチニドである。
【０６０５】
糖尿病を治療する本方法に有用なメグリチニドの非限定的な例には、レパグリニドおよびナテグリニドが含まれる。
【０６０６】
さらに別の実施形態において、抗糖尿病薬はインビボでデンプンおよび糖の分解を遅延させるまたは阻止する薬剤である。
【０６０７】
インビボでデンプンおよび糖の分解を遅延させまたは阻止し、本発明の組成物および方法における使用に好適である抗糖尿病薬の非限定的な例には、アルファ−グルコシダーゼ阻害剤およびインスリン産生を増加させるある種のペプチドが含まれる。アルファ−グルコシダーゼ阻害剤は、摂取された炭水化物の消化を遅延させ、それにより食事に伴う血糖濃度の比較的小さい上昇をもたらすことによって、体が血糖を低下させるのに役立つ。好適なアルファ−グルコシダーゼ阻害剤の非限定的な例には、アカルボース；ミグリトール；カミグリボースボーゼ（ｃａｍｉｇｌｉｂｏｓｅ）；国際公開ＷＯ０１／４７５２８に開示されたようなある種のポリアミン（参照により本明細書に組み込まれる）；ボグリボースが含まれる。インスリン産生を増加させる好適なペプチドの非限定的な例には、アムリンチド（Ａｍｙｌｉｎ製ＣＡＳ登録番号１２２３８４−８８−７）；プラムリンチド（ｐｒａｍｌｉｎｔｉｄｅ）、エクセンジン、国際公開ＷＯ００／０７６１７（参照により本明細書に組み込まれる）に開示されたようなグルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）アゴニスト活性を有するある種の化合物が含まれる。
【０６０８】
疼痛を治療する本方法に有用な他の鎮痛薬の非限定的な例には、アセトアミノフェン、ＮＳＡＩＤ、アヘン剤または三環系抗鬱薬が含まれる。
【０６０９】
一実施形態において、他の鎮痛薬はアセトアミノフェンまたはＮＳＡＩＤである。
【０６１０】
別の実施形態において、他の鎮痛薬はアヘン剤である。
【０６１１】
別の実施形態において、他の鎮痛薬は三環系抗鬱薬である。
【０６１２】
疼痛を治療する本方法に有用なＮＳＡＩＤの非限定的な例には、サリチル酸塩、例えば、アスピリン、アモキシプリン、ベノリラート（ｂｅｎｏｒｉｌａｔｅ）またはジフルニサル；アリールアルカン酸、例えば、ジクロフェナク、エトドラック、インドメタシン、ケトロラック、ナブメトン、スリンダックもしくはトルメチン；２−アリールプロピオン酸（「プロフェン」）、例えば、イブプロフェン、カルプロフェン、フェノプロフェン、フルルビプロフェン、ロキソプロフェン、ナプロキセン、チアプロフェン酸もしくはスプロフェン；フェナム酸、例えば、メフェナム酸もしくはメクロフェナム酸；ピラゾリジン誘導体、例えば、フェニルブタゾン、アザプロパゾン、メタミゾールもしくはオキシフェンブタゾン；コキシブ、例えば、セレコキシブ、エトリコキシブ、ルミラコキシブもしくはパレコキシブ；オキシカム、例えば、ピロキシカム、ロルノキシカム、メロキシカムもしくはテノキシカム；またはスルホンアニリド、例えば、ニメスリドが含まれる。
【０６１３】
疼痛を治療する本方法に有用なアヘン剤の非限定的な例には、アニリドピペリジン、フェニルピペリジン、ジフェニルプロピルアミン誘導体、ベンゾモルファン誘導体、オリパビン誘導体およびモルフィナン誘導体が含まれる。アヘン剤のさらなる具体的な例には、モルヒネ、ジアモルヒネ、ヘロイン、ブプレノルフィン、ジピパノン（ｄｉｐｉｐａｎｏｎｅ）、ペチジン、デクストロモラミド（ｄｅｘｔｒｏｍｏｒａｍｉｄｅ）、アルフェンタニル、フェンタニル、レミフェンタニル、メタドン、コデイン、ジヒドロコデイン、トラマドール、ペンタゾシン、バイコジン（ｖｉｃｏｄｉｎ）、オキシコドン、ヒドロコドン、パーコセット（ｐｅｒｃｏｃｅｔ）、パーコダン（ｐｅｒｃｏｄａｎ）、ノルコ（ｎｏｒｃｏ）、ジラウジッド（ｄｉｌａｕｄｉｄ）、ダルボセットまたはロルセット（ｌｏｒｃｅｔ）が含まれる。
【０６１４】
疼痛を治療する本方法に有用な三環系抗鬱薬の非限定的な例には、アミトリプチリン、カルバマゼピン、ガバペンチンまたはプレガバリンが含まれる。
【０６１５】
状態の治療または予防のための本発明の併用療法において使用される他の薬剤の用量および投与計画は、添付文書における承認された用量および投与計画；患者の年齢、性別および全身の健康；ならびにウイルス感染または関連疾患もしくは障害の種類および重症度を考慮に入れて、担当臨床医によって決定され得る。併用投与された場合、上に列挙された疾患または状態を治療するための式（Ｉ）の化合物および他の薬剤は、同時にまたは連続的に投与され得る。併用の成分が異なる服薬スケジュール、例えば、１つの成分は毎日１回およびもう１つは６時間ごとに投与される場合、または好ましい薬学的組成物が異なっている、例えば、１つが錠剤であり１つがカプセルである場合、これは特に有用である。したがって、別個の剤形を含むキットは有利である。
【０６１６】
一般に、併用療法として投与される場合、１種または複数の式（Ｉ）の化合物およびさらなる治療薬の総１日投与量は、１日当たり約０．１から約２０００ｍｇの範囲であり得るが、変動は、治療の標的、患者および投与経路に依存して必然的に生じる。一実施形態において、投与量は、単回投与または２〜４回の分割投与で投与されて、約０．２から約１００ｍｇ／日である。別の実施形態において、投与量は、単回投与または２〜４回の分割投与で投与されて、約１から約５００ｍｇ／日である。別の実施形態において、投与量は、単回投与または２〜４回の分割投与で投与されて、約１から約２００ｍｇ／日である。さらに別の実施形態において、投与量は、単回投与または２〜４回の分割投与で投与されて、約１から約１００ｍｇ／日である。さらに別の実施形態において、投与量は、単回投与または２〜４回の分割投与で投与されて、約１から約５０ｍｇ／日である。さらなる実施形態において、投与量は、単回投与または２〜４回の分割投与で投与されて、約１から約２０ｍｇ／日である。
【０６１７】
組成物および投与
一実施形態において、本発明では、有効量の１種または複数の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグ、および薬学的に許容される担体を含む組成物が提供される。
【０６１８】
この発明によって記載される化合物から薬学的組成物を調製するために、不活性の薬学的に許容される担体は、固体または液体のいずれかであり得る。固体形態調製物には、粉末、錠剤、分散性顆粒、カプセル、カシェ剤および坐薬が含まれる。粉末および錠剤は、約５から約９５パーセントの活性成分から構成され得る。好適な固体担体は、当該分野で知られており、例えば、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖またはラクトースである。錠剤、粉末、カシェ剤およびカプセルは、経口投与に好適な固体剤形として使用され得る。薬学的に許容される担体および種々の組成物のための製造方法の例は、Ａ． Ｇｅｎｎａｒｏ（編）、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１８版、（１９９０年）、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．、Ｅａｓｔｏｎ、ＰＡに見いだされ得る。
【０６１９】
液体形態調製物には、溶液、懸濁液および乳濁液が含まれる。一例として、非経口注射のための水溶液もしくは水−プロピレングリコール溶液、または経口溶液、懸濁液および乳濁液のための甘味料および不透明化剤の添加が言及され得る。液体形態調製物には、鼻腔内投与のための溶液も含まれ得る。
【０６２０】
吸入に好適なエアロゾル調製物には、溶液および粉末形態の固体が含まれ、これらは、薬学的に許容される担体、例えば、不活性圧縮ガス、例えば、窒素と併用してもよい。
【０６２１】
使用直前に、経口または非経口投与のいずれかのための液体形態調製物に変換されることが意図される固体形態調製物も含まれる。このような液体形態には、溶液、懸濁液および乳濁液が含まれる。
【０６２２】
本発明の化合物は、経皮的に送達可能であってもよい。経皮組成物は、クリーム、ローション、エアロゾルおよび／または乳濁液の形態を取り得、この目的のために当該分野で従来式であるようなマトリックスの経皮パッチまたは容器型に含まれ得る。
【０６２３】
一実施形態において、式（Ｉ）の化合物は経口投与される。
【０６２４】
別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は非経口投与される。
【０６２５】
別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は静脈内投与される。
【０６２６】
一実施形態において、薬学的調製物は、単位剤形である。このような形態において、調製物は、活性成分の適当な量、例えば、所望の目的を達成するための有効量を含む適切な大きさにした単位用量に細分される。
【０６２７】
調製物の単位用量中の活性化合物の量は、約０．１から約２０００ｍｇである。変動は、治療の標的、患者および投与経路に依存して必然的に生じる。一実施形態において、単位用量投与量は、約０．２から約１０００ｍｇである。別の実施形態において、単位用量投与量は、約１から約５００ｍｇである。別の実施形態において、単位用量投与量は、約１から約１００ｍｇ／日である。さらに別の実施形態において、単位用量投与量は、約１から約５０ｍｇである。さらに別の実施形態において、単位用量投与量は、約１から約１０ｍｇである。
【０６２８】
用いられる実際の投与量は、患者の要件および治療されている状態の重症度に依存して変えられ得る。特定の状況のための適切な投与計画の決定は、当該分野の技術範囲内である。便宜のために、総１日投与量は、分割されて、必要とされる日の間に複数回に分けて投与され得る。
【０６２９】
本発明の化合物および／またはその薬学的に許容される塩の投与の量および頻度は、患者の年齢、状態および体格ならびに治療されている症状の重症度などの要因を考慮して、担当臨床医の判断によって調節される。経口投与のための典型的な推奨１日投与計画は、２〜４回の分割投与で、約１ｍｇ／日から約３００ｍｇ／日、好ましくは１ｍｇ／日から７５ｍｇ／日の範囲であり得る。
【０６３０】
本発明が少なくとも１種の式（Ｉ）の化合物およびさらなる治療薬の組合せを含む場合、これらの２つの活性成分は同時にもしくは連続的に共投与されてもよいか、または薬学的に許容される担体中に少なくとも１種の式（Ｉ）の化合物およびさらなる治療薬を含む単一の薬学的組成物が投与され得る。組合せの成分は、例えば、カプセル、錠剤、粉末、カシェ剤、懸濁液、溶液、坐薬、鼻スプレーなどの任意の従来の剤形で個々にまたは一緒に投与され得る。さらなる治療薬の投与量は、刊行物から決定することができ、用量当たり約１から約１０００ｍｇの範囲であり得る。一実施形態において、組合せで使用される場合、個々の成分の投与量レベルは、組合せの有利な効果のために推奨される個々の投与量より低い。
【０６３１】
一実施形態において、併用療法計画の成分は同時に投与されるべきであり、それらは薬学的に許容される担体と一緒の単一の組成物で投与され得る。
【０６３２】
別の実施形態において、併用療法計画の成分が別個にまたは連続的に投与される場合、それらは、それぞれ薬学的に許容される担体を含む別個の組成物で投与され得る。
【０６３３】
併用療法の成分は、例えば、カプセル、錠剤、粉末、カシェ剤、懸濁液、溶液、坐薬、鼻スプレーなどの任意の従来の剤形で個々にまたは一緒に投与され得る。
【０６３４】
キット
一態様において、本発明では、有効量の１種もしくは複数の式（Ｉ）の化合物、またはその化合物の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、および薬学的に許容される担体、ビヒクルもしくは希釈剤を含むキットが提供される。
【０６３５】
別の態様において、本発明では、ある量の１種もしくは複数の式（Ｉ）の化合物、またはその化合物の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、およびある量の少なくとも１種の上に列挙されたさらなる治療薬を含み、その合わせた量が患者における状態を治療または予防するのに有効であるキットが提供される。
【０６３６】
併用療法計画の成分が２つ以上の組成物で投与される場合、それらは、単一の包装に、薬学的に許容される担体中に式（Ｉ）の化合物を含む１つの容器、およびそれぞれが薬学的に許容される担体中に１種または複数のさらなる治療薬を含む１個または複数の別個の容器を含み、それぞれの組成物の活性成分がその組合せが治療上有効であるような量で存在しているキットで提供され得る。
【０６３７】
本発明は、本発明のいくつかの態様の説明として意図される実施例に開示された具体的実施形態によって限定されるべきではなく、および機能的に同等である任意の実施形態は本発明の範囲内にある。事実、本明細書で示されおよび記載されるものに加えて本発明の様々な変更は、当業者に明らかとなり、添付の特許請求の範囲の範囲内に入ることが意図される。
【０６３８】
多くの参考文献が本明細書において引用されてきたが、それらの全体の開示は参照により本明細書に組み込まれる。

【特許請求の範囲】
【請求項１】
患者における状態を治療する方法であって、該患者に有効量の１種もしくは複数の式：
【化１７１】

を有する化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグを投与する工程を含み、式中：
Ｒ^１は、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アルキル、シクロアルキルまたはアルキルアリールであり、これらのそれぞれは、１から４個の置換基（これは同じかまたは異なっており、ハロ、−ＯＨ、−Ｏ−アルキル、ハロアルキル、−ＯＣＦ_３、−ＮＲ^４Ｒ^５、フェニル、−ＮＯ_２、−ＣＯ_２Ｒ^４、−ＣＯＮ（Ｒ^４）_２、−Ｓ（Ｏ）_ｍＮ（Ｒ^２０）_２および−ＣＮから独立して選択される）で場合によって置換され得るか、あるいはＲ^１およびＸは一緒になって、
【化１７２】

を形成し；
Ｘは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（ＮＯＲ^３）−、−Ｃ（ＮＮＲ^４Ｒ^５）−、
【化１７３】

であり；
Ｒ^２は、５または６員のヘテロアリール基であり、ここで、６員のヘテロアリール基は、１または２個の窒素環原子を含み、残りの環原子は炭素であり、５員のヘテロアリール基は、窒素、酸素、および硫黄から選択される１または２個のヘテロ環原子を含み、残りの環原子は炭素であり；ここで、５または６員のヘテロアリール基は、１から３個の置換基（これは同じかまたは異なっており、ハロ、−ＯＨ、アルキル、−Ｏ−アルキル、ハロアルキル、−ＯＣＦ_３、−ＮＲ^４Ｒ^５、フェニル、−ＮＯ_２、−ＣＯ_２Ｒ^４、−ＣＯＮ（Ｒ^４）_２、−ＣＨ_２ＮＲ^４Ｒ^５、−（Ｎ）Ｃ（ＮＲ^４Ｒ^５）_２および−ＣＮから独立して選択される）で場合によって置換され得；
Ｒ^３は、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ハロアルキル、−ＣＨ_２ＣＦ_３、−（ＣＨ_２）_ｅ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^４）_２、−（ＣＨ_２）_ｅ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^４または−（ＣＨ_２）_ｅ−Ｃ（Ｏ）Ｒ^３０であり、ここで、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル基、あるいはアリールアルキル基のアリール部分は、１から３個の置換基（これは同じかまたは異なっており、ハロ、−ＯＨ、−ＯＣＦ_３、ハロアルキル、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ^４５）_２、−ＣＯ_２Ｒ^４５および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^４５）_２から独立して選択される）で場合によって置換され得；
Ｒ^４のそれぞれの存在は、独立して、水素、アルキル、アリールまたはアルキルアリールであり、ここで、アリール基またはアルキルアリール基のアリール部分は、１から３個の置換基（これは同じかまたは異なっており、ハロ、ハロアルキル、−ＯＣＦ_３、−ＯＨ、−Ｎ（Ｒ^４５）_２、−ＣＯ_２Ｒ^４５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^４５）_２および−ＣＮから独立して選択される）で場合によって置換され得；
Ｒ^５は、水素、アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^４、−Ｃ（Ｏ）_２Ｒ^４または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^４）_２であるか、あるいはＲ^４およびＲ^５はそれらが両方結合している窒素原子と一緒になって、連結して、５または６員のヘテロシクロアルキル基を形成し；
Ｒ^６は、アルキル、アリール、アルキルアリール、ハロ、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、ハロアルキル、−ＯＣＦ_３、−ＮＲ^４Ｒ^５、フェニル、−ＮＯ_２、−ＣＯ_２Ｒ^４、−ＣＯＮ（Ｒ^４）_２または−ＣＮであり；
Ｒ^１２は、アルキル、−ＯＨ、−Ｏ−アルキル、または−Ｆであり；
Ｒ^１３は、アルキル、−ＯＨ、−Ｏ−アルキル、または−Ｆであり；
Ｒ^２０のそれぞれの存在は、独立して、−ＨまたはＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり；
Ｒ^３０はヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ^４５のそれぞれの存在は、独立して、Ｈ、アルキル、アルキルアリール、またはアリールであり、ここで、該アリール基またはアルキルアリール基のアリール部分は、１から３個の置換基（これは同じかまたは異なっており、ハロアルキル、−ＯＨ、ハロ、アルキル、−ＮＯ_２、および−ＣＮから独立して選択される）で場合によって置換され得；
Ｍ^１およびＭ^２は、それぞれ独立して、ＣＨ、ＣＦまたはＮであり；
Ｙは、−ＣＨ_２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（ＮＯＲ^２０）−または−Ｃ（Ｓ）−であり；
Ｚはアルキレンであり；
ａは、０、１または２であり；
ｂは、０、１または２であり；
ｃは、０、１または２であり；
ｅは、０から５の範囲の整数であり；
ｍは、１または２であり；
ｎは、１、２または３であり、Ｍ^１が窒素である場合、ｎは２または３であり；
ｐは、１、２または３であり、Ｍ^２が窒素である場合、ｐは２または３であり、
該状態は、糖尿病、糖尿病合併症、耐糖能異常または空腹時糖異常である、方法。
【請求項２】
前記状態が糖尿病である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記式（Ｉ）の化合物に関して、Ｒ^１がアリールもしくはヘテロアリールであるか、またはＲ^１がＸと一緒になって、
【化１７４】

を形成し、ここで、アリールまたはヘテロアリール基は、ハロ、アルキルまたは置換アルキルで場合によって置換され得る、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記式（Ｉ）の化合物に関して、Ｒ^１がフェニル、
【化１７５】

であるか、またはＲ^１がＸと一緒になって、
【化１７６】

を形成し、ここで、ｃは０または１であり、ｃが１である場合に、Ｒ^６は−Ｆであり、フェニル基は−Ｃｌ、−Ｆまたはトリフルオロメチルの１個または複数で場合により、かつ独立して置換され得る、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
Ｒ^１が
【化１７７】

である、請求項６に記載の方法。
【請求項６】
前記式（Ｉ）の化合物に関して、Ｘが−Ｃ（ＮＯＲ^３）−であり、Ｒ^３がＨまたはアルキルである、請求項２に記載の方法。
【請求項７】
Ｒ^３が、Ｈ、メチルまたはエチルである、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
Ｒ^３がメチルである、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記式（Ｉ）の化合物に関して、Ｍ^１およびＭ^２がそれぞれＣＨである、請求項２に記載の方法。
【請求項１０】
前記式（Ｉ）の化合物に関して、ｎが２であり；ａが０または１であり；ｂが０または１であり；ｃが０または１であり、ｃが１である場合、Ｒ^６がハロであり；ｅが１から５の範囲の整数であり；ｐが２である、請求項２に記載の方法。
【請求項１１】
前記式（Ｉ）の化合物に関して、Ｙが−Ｃ（Ｏ）−である、請求項２に記載の方法。
【請求項１２】
前記式（Ｉ）の化合物に関して、Ｚが
【化１７８】

である、請求項２に記載の方法。
【請求項１３】
前記式（Ｉ）の化合物に関して、Ｒ^２が６員のヘテロアリール環である、請求項２に記載の方法。
【請求項１４】
Ｒ^２がピリジルまたはピリミジニルである、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
Ｒ^２が
【化１７９】

である、請求項２に記載の方法。
【請求項１６】
Ｒ^２が
【化１８０】

である、請求項２に記載の方法。
【請求項１７】
前記式（Ｉ）の化合物に関して、Ｒ^４がＨまたは低級アルキルであり；Ｒ^５が、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、または−Ｃ（Ｏ）Ｒ^４であり；Ｒ^１２が、Ｈ、アルキル、−ＯＨまたは−Ｆであり；Ｒ^１３が、Ｈ、アルキル、−ＯＨまたは−Ｆである、請求項２に記載の方法。
【請求項１８】
前記式（Ｉ）の化合物が、式（Ｉａ）：
【化１８１】

の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグであり、式中、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３は請求項１に定義されている、請求項２に記載の方法。
【請求項１９】
Ｒ^１がアリールまたはヘテロアリールである、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
Ｒ^１がフェニル、ピリジルまたは
【化１８２】

である、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
Ｒ^１がピリジルである、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
Ｒ^２が６員のヘテロアリールである、請求項１８に記載の方法。
【請求項２３】
Ｒ^２がピリジルまたはピリミジニルである、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
Ｒ^２が、
【化１８３】

である、請求項１８に記載の方法。
【請求項２５】
Ｒ^２が
【化１８４】

である、請求項１８に記載の方法。
【請求項２６】
Ｒ^３がアルキルである、請求項２０に記載の方法。
【請求項２７】
Ｒ^３がメチルである、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
Ｒ^２が６員のヘテロアリールであり、Ｒ^３がアルキルである、請求項１９に記載の方法。
【請求項２９】
前記１種または複数の式（Ｉ）の化合物が、
【化１８５】

【化１８６】

【化１８７】

【化１８８】

【化１８９】

【化１９０】

【化１９１】

【化１９２】

【化１９３】

【化１９４】

【化１９５】

【化１９６】

【化１９７】

またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグから選択される、請求項２に記載の方法。
【請求項３０】
前記式（Ｉ）の化合物が、
【化１９８】

またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグである、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
前記式（Ｉ）の化合物が、
【化１９９】

またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグである、請求項２９に記載の方法。
【請求項３２】
前記患者に、式（Ｉ）の化合物ではないさらなる抗糖尿病薬を投与する工程をさらに含み、ここで、該式（Ｉ）の化合物および該さらなる抗糖尿病薬の量が一緒になって糖尿病を治療するのに有効である、請求項２に記載の方法。
【請求項３３】
前記さらなる抗糖尿病薬が、スルホニル尿素、インスリン抵抗性改善薬、α−グルコシダーゼ阻害剤、インスリン分泌促進薬、抗肥満薬、メグリチニド、インスリンまたはインスリン含有組成物から選択される、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
前記さらなる抗糖尿病薬がインスリン抵抗性改善薬またはスルホニル尿素である、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
前記インスリン抵抗性改善薬がＰＰＡＲ活性化剤またはＤＰＰ−ＩＶ阻害剤である、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
前記さらなる抗糖尿病薬が抗肥満薬である、請求項３３に記載の方法。
【請求項３７】
前記抗肥満薬が、神経ペプチドＹアンタゴニスト、ＭＣＲ４アゴニスト、ＭＣＨ受容体アンタゴニスト、タンパク質ホルモン、ＡＭＰキナーゼ活性化剤、およびリパーゼ阻害剤から選択される、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
前記抗肥満薬が、オーリスタット、レプチン、またはアジポネクチンである、請求項３６に記載の方法。
【請求項３９】
前記糖尿病がＩ型糖尿病である、請求項２に記載の方法。
【請求項４０】
前記糖尿病がＩＩ型糖尿病である、請求項２に記載の方法。
【請求項４１】
前記治療される状態が、糖尿病合併症である、請求項１に記載の方法。
【請求項４２】
前記糖尿病合併症が、糖尿病性白内障、緑内障、網膜症、神経障害、腎症、足部壊疽、免疫複合体脈管炎、全身性エリテマトーデス、アテローム硬化性冠動脈疾患、末梢動脈疾患、非ケトン性高血糖性高浸透圧性昏睡、足部潰瘍、または関節障害である、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
前記糖尿病合併症が、神経障害、網膜症または腎症である、請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
前記治療される状態が耐糖能異常である、請求項１に記載の方法。
【請求項４５】
前記治療される状態が空腹時糖異常である、請求項１に記載の方法。
【請求項４６】
患者における疼痛を治療する方法であって、該患者に有効量の１種または複数の式
【化２００】

を有する化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグを投与する工程を含み、式中：
Ｒ^１は、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アルキル、シクロアルキルまたはアルキルアリールであり、これらのそれぞれは、１から４個の置換基（これは同じかまたは異なっており、ハロ、−ＯＨ、−Ｏ−アルキル、ハロアルキル、−ＯＣＦ_３、−ＮＲ^４Ｒ^５、フェニル、−ＮＯ_２、−ＣＯ_２Ｒ^４、−ＣＯＮ（Ｒ^４）_２、−Ｓ（Ｏ）_ｍＮ（Ｒ^２０）_２および−ＣＮから独立して選択される）で場合によって置換され得るか、あるいはＲ^１およびＸは一緒になって、
【化２０１】

を形成し；
Ｘは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（ＮＯＲ^３）−、−Ｃ（ＮＮＲ^４Ｒ^５）−、
【化２０２】

であり；
Ｒ^２は、５または６員のヘテロアリール基であり、ここで、６員のヘテロアリール基は、１または２個の窒素環原子を含み、残りの環原子は炭素であり、５員のヘテロアリール基は、窒素、酸素、および硫黄から選択される１または２個のヘテロ環原子を含み、残りの環原子は炭素であり；ここで、５または６員のヘテロアリール基は、１から３個の置換基（これは同じかまたは異なっており、ハロ、−ＯＨ、アルキル、−Ｏ−アルキル、ハロアルキル、−ＯＣＦ_３、−ＮＲ^４Ｒ^５、フェニル、−ＮＯ_２、−ＣＯ_２Ｒ^４、−ＣＯＮ（Ｒ^４）_２、−ＣＨ_２ＮＲ^４Ｒ^５、−（Ｎ）Ｃ（ＮＲ^４Ｒ^５）_２および−ＣＮから独立して選択される）で場合によって置換され得；
Ｒ^３は、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ハロアルキル、−ＣＨ_２ＣＦ_３、−（ＣＨ_２）_ｅ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^４）_２、−（ＣＨ_２）_ｅ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^４または−（ＣＨ_２）_ｅ−Ｃ（Ｏ）Ｒ^３０であり、ここで、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル基、あるいはアリールアルキル基のアリール部分は、１から３個の置換基（これは同じかまたは異なっており、ハロ、−ＯＨ、−ＯＣＦ_３、ハロアルキル、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ^４５）_２、−ＣＯ_２Ｒ^４５および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^４５）_２から独立して選択される）で場合によって置換され得；
Ｒ^４のそれぞれの存在は、独立して、水素、アルキル、アリールまたはアルキルアリールであり、ここで、アリール基またはアルキルアリール基のアリール部分は、１から３個の置換基（これは同じかまたは異なっており、ハロ、ハロアルキル、−ＯＣＦ_３、−ＯＨ、−Ｎ（Ｒ^４５）_２、−ＣＯ_２Ｒ^４５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^４５）_２および−ＣＮから独立して選択される）で場合によって置換され得；
Ｒ^５は、水素、アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^４、−Ｃ（Ｏ）_２Ｒ^４または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^４）_２であるか、あるいはＲ^４およびＲ^５はそれらが両方結合している窒素原子と一緒になって、連結して、５または６員のヘテロシクロアルキル基を形成し；
Ｒ^６は、アルキル、アリール、アルキルアリール、ハロ、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、ハロアルキル、−ＯＣＦ_３、−ＮＲ^４Ｒ^５、フェニル、−ＮＯ_２、−ＣＯ_２Ｒ^４、−ＣＯＮ（Ｒ^４）_２または−ＣＮであり；
Ｒ^１２は、アルキル、−ＯＨ、−Ｏ−アルキル、または−Ｆであり；
Ｒ^１３は、アルキル、−ＯＨ、−Ｏ−アルキル、または−Ｆであり；
Ｒ^２０のそれぞれの存在は、独立して、−ＨまたはＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり；
Ｒ^３０はヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ^４５のそれぞれの存在は、独立して、Ｈ、アルキル、アルキルアリール、またはアリールであり、ここで、アリール基またはアルキルアリール基のアリール部分は、１から３個の置換基（これは同じかまたは異なっており、ハロアルキル、−ＯＨ、ハロ、アルキル、−ＮＯ_２、および−ＣＮから独立して選択される）で場合によって置換され得；
Ｍ^１およびＭ^２は、それぞれ独立して、ＣＨ、ＣＦまたはＮであり；
Ｙは、−ＣＨ_２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（ＮＯＲ^２０）−または−Ｃ（Ｓ）−であり；
Ｚはアルキレンであり；
ａは、０、１または２であり；
ｂは、０、１または２であり；
ｃは、０、１または２であり；
ｅは、０から５の範囲の整数であり；
ｍは、１または２であり；
ｎは、１、２または３であり、Ｍ^１が窒素である場合、ｎは２または３であり；
ｐは、１、２または３であり、Ｍ^２が窒素である場合、ｐは２または３である、方法。
【請求項４７】
前記式（Ｉ）の化合物が、請求項２９に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグである、請求項４６に記載の方法。
【請求項４８】
前記式（Ｉ）の化合物が、
【化２０３】

またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグである、請求項４７に記載の方法。
【請求項４９】
前記式（Ｉ）の化合物が、
【化２０４】

またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグである、請求項４７に記載の方法。
【請求項５０】
前記患者に式（Ｉ）の化合物ではないさらなる鎮痛薬を投与する工程をさらに含み、前記１種または複数の式（Ｉ）の化合物および前記さらなる鎮痛薬の量が一緒になって糖尿病を治療するのに有効である、請求項４６に記載の方法。
【請求項５１】
前記さらなる鎮痛薬が、アセトアミノフェン、ＮＳＡＩＤ、アヘン剤または三環系抗鬱薬である、請求項５０に記載の方法。
【請求項５２】
前記ＮＳＡＩＤが、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、セレコキシブ、エトリコキシブ、ルミラコキシブまたはパレコキシブである、請求項５１に記載の方法。
【請求項５３】
前記アヘン剤が、アニリドピペリジン、フェニルピペリジン、ジフェニルプロピルアミン誘導体、ベンゾモルファン誘導体、オリパビン誘導体またはモルフィナン誘導体である、請求項５１に記載の方法。
【請求項５４】
前記アヘン剤が、モルヒネ、コデイン、オキシコドン、ヒドロコドン、ジアモルヒネ、ペチジン、バイコジン、パーコセット、パーコダン、ノルコ、ジラウジッド、ダルボセット、ロルセット、ペンタゾシン、トラマドールまたはフェンタニルである、請求項５３に記載の方法。
【請求項５５】
請求項１に記載の化合物、式（Ｉ）の化合物ではないさらなる抗糖尿病薬、および薬学的に許容される担体を含む組成物。
【請求項５６】
前記さらなる抗糖尿病薬が、スルホニル尿素、インスリン抵抗性改善薬、α−グルコシダーゼ阻害剤、インスリン分泌促進薬、抗肥満薬、メグリチニド、インスリンまたはインスリン含有組成物から選択される、請求項５５に記載の組成物。
【請求項５７】
前記さらなる抗糖尿病薬が、インスリン抵抗性改善薬またはスルホニル尿素である、請求項５６に記載の組成物。
【請求項５８】
前記インスリン抵抗性改善薬が、ＰＰＡＲ活性化剤またはＤＰＰ−ＩＶ阻害剤である、請求項５７に記載の組成物。
【請求項５９】
前記さらなる抗糖尿病薬が抗肥満薬である、請求項５５に記載の組成物。
【請求項６０】
前記抗肥満薬が、神経ペプチドＹアンタゴニスト、ＭＣＲ４アゴニスト、ＭＣＨ受容体アンタゴニスト、タンパク質ホルモン、ＡＭＰキナーゼ活性化剤、およびリパーゼ阻害剤から選択される、請求項５９に記載の組成物。
【請求項６１】
前記抗肥満薬が、オーリスタット、レプチン、またはアジポネクチンである、請求項６０に記載の組成物。
【請求項６２】
請求項１に記載の化合物、式（Ｉ）の化合物ではないさらなる鎮痛薬、および薬学的に許容される担体を含む組成物。
【請求項６３】
前記さらなる鎮痛薬が、アセトアミノフェン、ＮＳＡＩＤ、アヘン剤または三環系抗鬱薬である、請求項６２に記載の組成物。
【請求項６４】
前記ＮＳＡＩＤが、サリチル酸塩、アリールアルカン酸、プロフェン、フェナム酸、ピラゾリジン誘導体、コキシブ、オキシカムまたはスルホンアニリドである、請求項６３に記載の組成物。
【請求項６５】
前記ＮＳＡＩＤが、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、セレコキシブ、エトリコキシブ、ルミラコキシブまたはパレコキシブである、請求項６４に記載の組成物。
【請求項６６】
前記さらなる鎮痛薬がアヘン剤である、請求項６３に記載の組成物。
【請求項６７】
前記アヘン剤が、アニリドピペリジン、フェニルピペリジン、ジフェニルプロピルアミン誘導体、ベンゾモルファン誘導体、オリパビン誘導体またはモルフィナン誘導体である、請求項６６に記載の組成物。
【請求項６８】
前記アヘン剤が、モルヒネ、コデイン、オキシコドン、ヒドロコドン、ジアモルヒネ、ペチジン、バイコジン、パーコセット、パーコダン、ノルコ、ジラウジッド、ダルボセット、ロルセット、ペンタゾシン、トラマドールまたはフェンタニルである、請求項６７に記載の組成物。

【図１】

【図２】

【図３】

【図４】

【公表番号】特表２０１０−５２０１９９（Ｐ２０１０−５２０１９９Ａ）
【公表日】平成２２年６月１０日（２０１０．６．１０）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−５５１７１２（Ｐ２００９−５５１７１２）
【出願日】平成２０年２月２７日（２００８．２．２７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００８／００２５９０
【国際公開番号】ＷＯ２００８／１０８９５７
【国際公開日】平成２０年９月１２日（２００８．９．１２）
【出願人】（５９６１２９２１５）シェーリング　コーポレイション (785)
【氏名又は名称原語表記】Ｓｃｈｅｒｉｎｇ　Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ
【Ｆターム（参考）】