ピラジン誘導体およびその医薬的使用
下記式（Ｉ）
【化１】
（式中、
Ｒ１は水素または任意に置換された低級アルキル；
Ｘは水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アシル、またはアミノ、アリール、複素環基など；
Ｙは水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アシル、アミノなど；
Ｚはアリールまたはヘテロアリール、その各々は任意に置換される；
をそれぞれ意味する。）
で表されるピラジン誘導体またはその塩。
本発明のピラジン化合物（Ｉ）およびその塩はアデノシン拮抗剤であって、うつ病、痴呆（たとえばアルツハイマー病、脳血管性の痴呆、パーキンソン病に伴う痴呆など）、パーキンソン病、不安、疼痛、脳血管疾患（たとえば卒中など）、心不全などの予防および／または治療に有用である。
【化１】
（式中、
Ｒ１は水素または任意に置換された低級アルキル；
Ｘは水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アシル、またはアミノ、アリール、複素環基など；
Ｙは水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アシル、アミノなど；
Ｚはアリールまたはヘテロアリール、その各々は任意に置換される；
をそれぞれ意味する。）
で表されるピラジン誘導体またはその塩。
本発明のピラジン化合物（Ｉ）およびその塩はアデノシン拮抗剤であって、うつ病、痴呆（たとえばアルツハイマー病、脳血管性の痴呆、パーキンソン病に伴う痴呆など）、パーキンソン病、不安、疼痛、脳血管疾患（たとえば卒中など）、心不全などの予防および／または治療に有用である。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（Ｉ）
【化１】
（式中、
Ｒ１は水素または任意に置換された低級アルキル；
Ｘは水素、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、シアノまたはアシル；または低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルコキシ、シクロ（低級）アルコキシ、低級アルキルチオ、アリールオキシ、アリールチオ、アミノ、アリール、複素環基またはヘテロシクリルオキシ、その各々は任意に置換される；
Ｙは水素、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、アシル；または低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、アミノ、アリールまたはヘテロアリール、その各々は任意に置換される；
Ｚはアリールまたはヘテロアリール、その各々は任意に置換される；
をそれぞれ意味する。）
で表されるピラジン化合物またはその塩。
【請求項２】
Ｒ１が水素または低級アルキル；
Ｙが水素、ヒドロキシ、低級アルコキシ、シアノ、アシルまたは任意に置換されたアミノ；
である請求項１に記載のピラジン化合物またはその塩。
【請求項３】
Ｒ１が低級アルキル；
Ｙが水素、アミノまたはジメチルスルファニリデンアミノ；
Ｚがフェニル、ピリジルまたはチエニル、その各々は任意に置換される；
である請求項２に記載のピラジン化合物またはその塩。
【請求項４】
Ｘが水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、低級アルキルカルボニル、低級アルコキシカルボニル、低級アルキルスルフィニル、低級アルキルスルホニル；
である請求項３に記載のピラジン化合物またはその塩。
【請求項５】
Ｘが低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルコキシ、シクロ（低級）アルコキシ、低級アルキルチオ、カルバモイル、チオカルバモイル、アリールオキシ、アリールチオ、アミノ、アリール、複素環基またはヘテロシクリルオキシ、その各々は任意に置換される；
である請求項３に記載のピラジン化合物またはその塩。
【請求項６】
Ｙが水素またはアミノ；
Ｚがフェニルまたはチエニルであって任意に置換される；
である請求項３に記載のピラジン化合物またはその塩。
【請求項７】
Ｘが水素、クロロ、ブロモ、ヒドロキシ、シアノ、メチルカルボニル、メチルチオ、カルバモイル、フリル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、フェノキシ、フルオロフェノキシ、ピロリジニルオキシ、ベンジルピロリジニルオキシ、チアゾリル、メチルチアゾリルまたはフェニルチアゾリル；
である請求項６に記載のピラジン化合物またはその塩。
【請求項８】
Ｘがアミノ、ビニル、エチニルまたは低級アルコキシ、その各々は任意に置換される；
である請求項６に記載のピラジン化合物またはその塩。
【請求項９】
Ｒ１がメチル、エチルまたはイソプロピル；
Ｘが水素、クロロ、ブロモ、ヒドロキシ、シアノ、メチルカルボニル、カルバモイル、ピラゾリル、トリアゾリル、メチルチアゾリル、ピリジルメチルアミノ、メトキシエチルアミノ、フリルメチルアミノ、シクロヘキシルエチニル、トリフルオロメチルメトキシまたはブトキシ；
Ｙがアミノ；
Ｚがフェニルまたはフルオロフェニル；
である請求項１に記載のピラジン化合物またはその塩。
【請求項１０】
Ｒ１が低級アルキル；
Ｘが水素、カルバモイルまたはトリアゾリル；
Ｙがアミノ；
Ｚがフェニル；
である請求項１に記載のピラジン化合物またはその塩。
【請求項１１】
１） ３−アミノ−６−（１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリダジニル）−５−フェニル−２−ピラジンカルボキサミド、
２） ６−（５−アミノ−３−フェニル−２−ピラジニル）−２−イソプロピル−３（２Ｈ）−ピリダジノン、
３） ３−アミノ−６−（１−エチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリダジニル）−５−フェニル−２−ピラジンカルボキサミド、
４） ３−アミノ−６−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリダジニル）−５−フェニル−２−ピラジンカルボキサミド、
５） ６−（５−アミノ−３−フェニル−２−ピラジニル）−２−メチル−３（２Ｈ）−ピリダジノン、
６） ６−（５−アミノ−３−フェニル−２−ピラジニル）−２−エチル−３（２Ｈ）−ピリダジノン、
７） ６−［５−アミノ−３−フェニル−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−ピラジニル］−２−イソプロピル−３（２Ｈ）−ピリダジノン、
８） ６−［５−アミノ−３−フェニル−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−ピラジニル］−２−メチル−３（２Ｈ）−ピリダジノン、
よりなる群から選択された請求項１０に記載のピラジン化合物またはその塩。
【請求項１２】
下記式（Ｉ）
【化２】
（式中、
Ｒ１、Ｘ、ＹおよびＺはそれぞれ請求項１に定義の通りである。）
で表されるピラジン化合物またはその塩の製造法であって、
（１） 式（Ｉｄ）
【化３】
（式中、Ｒ１、ＹおよびＺはそれぞれ前記定義の通りである。）
で表される化合物またはその塩を、Ｎ−ハロスクシンイミドを用いるハロゲン化反応に付して、式（Ｉｅ）
【化４】
（式中、Ｒ１、Ｙ、ＺおよびＨａｌはそれぞれ前記定義の通りである。）
で表される化合物またはその塩を得て、
（２） 式（Ｖ）
【化５】
（式中、Ｒ１およびＺはそれぞれ前記定義の通りである。）
で表される化合物またはその塩、
［これは、式（ＸＶＩＩ）
【化６】
（式中、Ｚは前記定義の通りである。）
で表される化合物またはその塩から２工程で製造される。］
を、２，３−ジアミノ−２−ブテンジニトリルを用いるピラジン環化反応に付して、式（Ｉｆ）
【化７】
（式中、Ｒ１およびＺはそれぞれ前記定義の通りである。）
で表される化合物またはその塩を得て、
（３） 式（Ｉｇ）
【化８】
（式中、Ｒ１、ＸおよびＺはそれぞれ前記定義の通りである。）
で表される化合物またはその塩を、式（ＶＩ）
【化９】
（式中、Ｒ４は低級アルコキシである。）
で表される化合物またはその塩を用いる求核置換に付して、式（Ｉｈ）
【化１０】
（式中、Ｒ１、Ｒ４、ＸおよびＺはそれぞれ前記定義の通りである。）
で表される化合物またはその塩を得て、
（４） 式（ＶＩＩ）
【化１１】
（式中、Ｒ１は前記定義の通りである。）
で表される化合物またはその塩、
［これは、式（ＸＸＩ）
【化１２】
（式中、Ｒ１は前記定義の通りである。）
で表される化合物またはその塩から３工程で製造される。］
を、式（ＶＩＩＩ）
Ｚ−ＢＷ２ （ＶＩＩＩ）
（式中、Ｚは前記定義の通りであり、
ＢＷ２はホウ素酸の成分である。）
で表される有機ホウ素化合物またはその塩と反応させて、式（Ｉｉ）
【化１３】
（式中、Ｒ１およびＺはそれぞれ前記定義の通りである。）
で表される化合物またはその塩を得ることを特徴とする前記製造法。
【請求項１３】
請求項１に記載の化合物または医薬として許容されるその塩を、医薬として許容される担体と混合して含有する医薬組成物。
【請求項１４】
請求項１に記載の化合物または医薬として許容されるその塩をヒトまたは動物に投与することからなる、うつ病、痴呆、パーキンソン病、不安、疼痛、脳血管疾患、心不全、高血圧、循環不全、蘇生後の収縮不全、徐脈性不整脈、電気機械的機能不全、心血行動態不全、ＳＩＲＳ（全身性炎症反応症候群）、多臓器不全、腎不全（腎機能障害）、腎毒性、ネフローゼ、腎炎、浮腫、肥満症、痛風、気管支喘息、高尿酸血症、乳幼児突然死症候群、免疫抑制、糖尿病、潰瘍、貧血、膵炎、メニエール症候群、透析誘導性の低血圧、便秘症、虚血性の腸疾患、イレウス、心筋梗塞、血栓症、閉塞症、閉塞性動脈硬化症、血栓静脈炎、脳梗塞、一過性の虚血性発作および狭心症よりなる群から選択される疾患の予防または治療方法。
【請求項１５】
請求項１に記載の化合物または医薬として許容されるその塩をヒトまたは動物に投与することからなる、うつ病、痴呆、パーキンソン病、不安、脳血管疾患および脳梗塞よりなる群から選択される疾患の予防または治療方法。
【請求項１６】
請求項１に記載の化合物または医薬として許容されるその塩の医薬としての使用。
【請求項１７】
請求項１に記載の化合物または医薬として許容されるその塩のアデノシン拮抗剤としての使用。
【請求項１８】
請求項１に記載の化合物または医薬として許容されるその塩のＡ１受容体およびＡ２受容体デュアル拮抗剤としての使用。
【請求項１９】
請求項１に記載の化合物または医薬として許容されるその塩を、医薬として許容される担体と混合することからなる、医薬組成物の製造方法。
【請求項２０】
請求項１に記載の化合物または医薬として許容されるその塩の、アデノシン拮抗剤が治療上有効である疾患の治療用医薬組成物の製造への使用。
【請求項２１】
請求項１に記載の化合物または医薬として許容されるその塩を使用することからなる、アデノシン拮抗作用の評価方法。
【請求項１】
下記式（Ｉ）
【化１】
（式中、
Ｒ１は水素または任意に置換された低級アルキル；
Ｘは水素、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、シアノまたはアシル；または低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルコキシ、シクロ（低級）アルコキシ、低級アルキルチオ、アリールオキシ、アリールチオ、アミノ、アリール、複素環基またはヘテロシクリルオキシ、その各々は任意に置換される；
Ｙは水素、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、アシル；または低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、アミノ、アリールまたはヘテロアリール、その各々は任意に置換される；
Ｚはアリールまたはヘテロアリール、その各々は任意に置換される；
をそれぞれ意味する。）
で表されるピラジン化合物またはその塩。
【請求項２】
Ｒ１が水素または低級アルキル；
Ｙが水素、ヒドロキシ、低級アルコキシ、シアノ、アシルまたは任意に置換されたアミノ；
である請求項１に記載のピラジン化合物またはその塩。
【請求項３】
Ｒ１が低級アルキル；
Ｙが水素、アミノまたはジメチルスルファニリデンアミノ；
Ｚがフェニル、ピリジルまたはチエニル、その各々は任意に置換される；
である請求項２に記載のピラジン化合物またはその塩。
【請求項４】
Ｘが水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、低級アルキルカルボニル、低級アルコキシカルボニル、低級アルキルスルフィニル、低級アルキルスルホニル；
である請求項３に記載のピラジン化合物またはその塩。
【請求項５】
Ｘが低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルコキシ、シクロ（低級）アルコキシ、低級アルキルチオ、カルバモイル、チオカルバモイル、アリールオキシ、アリールチオ、アミノ、アリール、複素環基またはヘテロシクリルオキシ、その各々は任意に置換される；
である請求項３に記載のピラジン化合物またはその塩。
【請求項６】
Ｙが水素またはアミノ；
Ｚがフェニルまたはチエニルであって任意に置換される；
である請求項３に記載のピラジン化合物またはその塩。
【請求項７】
Ｘが水素、クロロ、ブロモ、ヒドロキシ、シアノ、メチルカルボニル、メチルチオ、カルバモイル、フリル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、フェノキシ、フルオロフェノキシ、ピロリジニルオキシ、ベンジルピロリジニルオキシ、チアゾリル、メチルチアゾリルまたはフェニルチアゾリル；
である請求項６に記載のピラジン化合物またはその塩。
【請求項８】
Ｘがアミノ、ビニル、エチニルまたは低級アルコキシ、その各々は任意に置換される；
である請求項６に記載のピラジン化合物またはその塩。
【請求項９】
Ｒ１がメチル、エチルまたはイソプロピル；
Ｘが水素、クロロ、ブロモ、ヒドロキシ、シアノ、メチルカルボニル、カルバモイル、ピラゾリル、トリアゾリル、メチルチアゾリル、ピリジルメチルアミノ、メトキシエチルアミノ、フリルメチルアミノ、シクロヘキシルエチニル、トリフルオロメチルメトキシまたはブトキシ；
Ｙがアミノ；
Ｚがフェニルまたはフルオロフェニル；
である請求項１に記載のピラジン化合物またはその塩。
【請求項１０】
Ｒ１が低級アルキル；
Ｘが水素、カルバモイルまたはトリアゾリル；
Ｙがアミノ；
Ｚがフェニル；
である請求項１に記載のピラジン化合物またはその塩。
【請求項１１】
１） ３−アミノ−６−（１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリダジニル）−５−フェニル−２−ピラジンカルボキサミド、
２） ６−（５−アミノ−３−フェニル−２−ピラジニル）−２−イソプロピル−３（２Ｈ）−ピリダジノン、
３） ３−アミノ−６−（１−エチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリダジニル）−５−フェニル−２−ピラジンカルボキサミド、
４） ３−アミノ−６−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリダジニル）−５−フェニル−２−ピラジンカルボキサミド、
５） ６−（５−アミノ−３−フェニル−２−ピラジニル）−２−メチル−３（２Ｈ）−ピリダジノン、
６） ６−（５−アミノ−３−フェニル−２−ピラジニル）−２−エチル−３（２Ｈ）−ピリダジノン、
７） ６−［５−アミノ−３−フェニル−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−ピラジニル］−２−イソプロピル−３（２Ｈ）−ピリダジノン、
８） ６−［５−アミノ−３−フェニル−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−ピラジニル］−２−メチル−３（２Ｈ）−ピリダジノン、
よりなる群から選択された請求項１０に記載のピラジン化合物またはその塩。
【請求項１２】
下記式（Ｉ）
【化２】
（式中、
Ｒ１、Ｘ、ＹおよびＺはそれぞれ請求項１に定義の通りである。）
で表されるピラジン化合物またはその塩の製造法であって、
（１） 式（Ｉｄ）
【化３】
（式中、Ｒ１、ＹおよびＺはそれぞれ前記定義の通りである。）
で表される化合物またはその塩を、Ｎ−ハロスクシンイミドを用いるハロゲン化反応に付して、式（Ｉｅ）
【化４】
（式中、Ｒ１、Ｙ、ＺおよびＨａｌはそれぞれ前記定義の通りである。）
で表される化合物またはその塩を得て、
（２） 式（Ｖ）
【化５】
（式中、Ｒ１およびＺはそれぞれ前記定義の通りである。）
で表される化合物またはその塩、
［これは、式（ＸＶＩＩ）
【化６】
（式中、Ｚは前記定義の通りである。）
で表される化合物またはその塩から２工程で製造される。］
を、２，３−ジアミノ−２−ブテンジニトリルを用いるピラジン環化反応に付して、式（Ｉｆ）
【化７】
（式中、Ｒ１およびＺはそれぞれ前記定義の通りである。）
で表される化合物またはその塩を得て、
（３） 式（Ｉｇ）
【化８】
（式中、Ｒ１、ＸおよびＺはそれぞれ前記定義の通りである。）
で表される化合物またはその塩を、式（ＶＩ）
【化９】
（式中、Ｒ４は低級アルコキシである。）
で表される化合物またはその塩を用いる求核置換に付して、式（Ｉｈ）
【化１０】
（式中、Ｒ１、Ｒ４、ＸおよびＺはそれぞれ前記定義の通りである。）
で表される化合物またはその塩を得て、
（４） 式（ＶＩＩ）
【化１１】
（式中、Ｒ１は前記定義の通りである。）
で表される化合物またはその塩、
［これは、式（ＸＸＩ）
【化１２】
（式中、Ｒ１は前記定義の通りである。）
で表される化合物またはその塩から３工程で製造される。］
を、式（ＶＩＩＩ）
Ｚ−ＢＷ２ （ＶＩＩＩ）
（式中、Ｚは前記定義の通りであり、
ＢＷ２はホウ素酸の成分である。）
で表される有機ホウ素化合物またはその塩と反応させて、式（Ｉｉ）
【化１３】
（式中、Ｒ１およびＺはそれぞれ前記定義の通りである。）
で表される化合物またはその塩を得ることを特徴とする前記製造法。
【請求項１３】
請求項１に記載の化合物または医薬として許容されるその塩を、医薬として許容される担体と混合して含有する医薬組成物。
【請求項１４】
請求項１に記載の化合物または医薬として許容されるその塩をヒトまたは動物に投与することからなる、うつ病、痴呆、パーキンソン病、不安、疼痛、脳血管疾患、心不全、高血圧、循環不全、蘇生後の収縮不全、徐脈性不整脈、電気機械的機能不全、心血行動態不全、ＳＩＲＳ（全身性炎症反応症候群）、多臓器不全、腎不全（腎機能障害）、腎毒性、ネフローゼ、腎炎、浮腫、肥満症、痛風、気管支喘息、高尿酸血症、乳幼児突然死症候群、免疫抑制、糖尿病、潰瘍、貧血、膵炎、メニエール症候群、透析誘導性の低血圧、便秘症、虚血性の腸疾患、イレウス、心筋梗塞、血栓症、閉塞症、閉塞性動脈硬化症、血栓静脈炎、脳梗塞、一過性の虚血性発作および狭心症よりなる群から選択される疾患の予防または治療方法。
【請求項１５】
請求項１に記載の化合物または医薬として許容されるその塩をヒトまたは動物に投与することからなる、うつ病、痴呆、パーキンソン病、不安、脳血管疾患および脳梗塞よりなる群から選択される疾患の予防または治療方法。
【請求項１６】
請求項１に記載の化合物または医薬として許容されるその塩の医薬としての使用。
【請求項１７】
請求項１に記載の化合物または医薬として許容されるその塩のアデノシン拮抗剤としての使用。
【請求項１８】
請求項１に記載の化合物または医薬として許容されるその塩のＡ１受容体およびＡ２受容体デュアル拮抗剤としての使用。
【請求項１９】
請求項１に記載の化合物または医薬として許容されるその塩を、医薬として許容される担体と混合することからなる、医薬組成物の製造方法。
【請求項２０】
請求項１に記載の化合物または医薬として許容されるその塩の、アデノシン拮抗剤が治療上有効である疾患の治療用医薬組成物の製造への使用。
【請求項２１】
請求項１に記載の化合物または医薬として許容されるその塩を使用することからなる、アデノシン拮抗作用の評価方法。
【公表番号】特表２００７−５３０４３４（Ｐ２００７−５３０４３４Ａ）
【公表日】平成１９年１１月１日（２００７．１１．１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−５２９４０２（Ｐ２００６−５２９４０２）
【出願日】平成１７年３月２２日（２００５．３．２２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＪＰ２００５／００５６６３
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０９５３８４
【国際公開日】平成１７年１０月１３日（２００５．１０．１３）
【出願人】（０００００６６７７）アステラス製薬株式会社 (274)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１９年１１月１日（２００７．１１．１）
【国際特許分類】
【出願日】平成１７年３月２２日（２００５．３．２２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＪＰ２００５／００５６６３
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０９５３８４
【国際公開日】平成１７年１０月１３日（２００５．１０．１３）
【出願人】（０００００６６７７）アステラス製薬株式会社 (274)
【Ｆターム（参考）】
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