ブロモドメイン阻害剤としてのテトラヒドロキノリン誘導体
式（Ｉ）のテトラヒドロキノリン化合物
またはその塩、そのような化合物を含む医薬組成物、およびそれらの療法、特にブロモドメイン阻害剤が適応される疾患または病態の治療における使用。
またはその塩、そのような化合物を含む医薬組成物、およびそれらの療法、特にブロモドメイン阻害剤が適応される疾患または病態の治療における使用。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物またはその塩
【化１】
（式中、
Ａは、結合またはＣ１−４アルキルを表し、
Ｘは、
ｉ）６〜１０員芳香族基、または
ｉｉ）Ｏ、ＮおよびＳからなる群から選択される１つ、２つもしくは３つのヘテロ原子を含む５〜１０員複素芳香族
を表し、
Ｒ１は、
ｉ）独立に、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ＳＯ２Ｃ１−６アルキルおよび−ＣＯＲ７から選択される１つまたは２つの置換基により置換されていてもよいフェニル、
ｉｉ）独立に、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシおよび−ＣＯＲ７から選択される１つまたは２つの置換基により置換されていてもよい、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から選択される１つ、２つもしくは３つのヘテロ原子を含む５〜１０員複素芳香族、または
ｉｉｉ）シクロヘキシル
を表し、
Ｒ２は、Ｃ１−６アルキルを表し、
Ｒ３は、Ｃ１−６アルキルを表し、
Ｒ４は、
ｉ）Ｈ、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ０−６ヒドロキシアルキル、ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ０−６アルキル−ＮＲ１１Ｒ１２、または
ｉｉ）各々が、独立に、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１つ、２つ、３つもしくは４つのヘテロ原子を含む５もしくは６員ヘテロシクリルまたは複素芳香族によって置換された−ＯｍＣ０−６アルキルであって、前記ヘテロシクリルまたは複素芳香族は、独立に、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキルおよびＣ１−６アルコキシから選択される１つ、２つ、もしくは３つの基により置換されていてもよく、
前記ヘテロシクリルまたは複素芳香族がヘテロ原子を通して結合され、ｍが１である場合、得られる配置が不安定であるならば、前記ヘテロ原子およびＯは直接結合していない、−ＯｍＣ０−６アルキル、
を表し、
Ｒ４ａは、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシまたはＣ０−６ヒドロキシアルキルを表し、
Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、−Ｃ１−６アルキルまたは−Ｃ１−６アルコキシを表し、
Ｒ６は、Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ０−６アルキルシアノ、−Ｃ０−６アルキルＣ１−６アルコキシまたはＣ０−２アルキルＣＯＲ７を表し、
Ｒ７は、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−６アルキルまたはＮ（Ｃ１−６アルキル）２を表し、
Ｒ８およびＲ９は、独立に、
ｉ）Ｈ、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ０−６アルキルフェニル、−Ｃ０−６アルキル複素芳香族、Ｃ３−６シクロアルキルを表すか、または
ｉｉ）Ｒ８およびＲ９は、それらが結合するＮと一緒に５もしくは６員ヘテロシクリルまたは複素芳香族を形成し、ここで前記ヘテロシクリルまたは複素芳香族は、独立にＯ、ＮおよびＳから選択される１つ、２つもしくは３つのさらなるヘテロ原子を含んでもよく、
Ｒ１０は、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、またはＯ、ＮおよびＳから選択される１つ、２つ、３つもしくは４つのヘテロ原子を含む５もしくは６員ヘテロシクリルまたは複素芳香族を表し、
Ｒ１１およびＲ１２は、独立に、
（ｉ）Ｈ、Ｃ１−６アルキルを表すか、または
（ｉｉ）Ｒ１１およびＲ１２は、それらが結合するＮと一緒に５もしくは６員ヘテロシクリルまたは複素芳香族を形成し、ここで前記ヘテロシクリルまたは複素芳香族は、独立にＯ、ＮおよびＳから選択される１つ、２つもしくは３つのさらなるヘテロ原子を含んでもよく、
ｍは、０または１を表す）。
【請求項２】
Ａが、結合である、請求項１に記載の化合物またはその塩。
【請求項３】
Ｒ１が、フルオロ、クロロ、シアノ、−ＣＦ３、メチル−ＣＯＲ７、または−ＳＯ２ＣＨ３により置換されてもよいフェニルを表す、請求項１または請求項２に記載の化合物またはその塩。
【請求項４】
置換基が、フェニル環上のパラ位にある、請求項３に記載の化合物またはその塩。
【請求項５】
Ｒ１が、フルオロ、クロロ、メチルまたは−ＣＦ３により置換されてもよいピリジニル、ピラジニルもしくはピリミジニルを表す、請求項１または請求項２に記載の化合物またはその塩。
【請求項６】
Ｒ１が、非置換ピラジニルまたはピリミジニルを表す、請求項５に記載の化合物またはその塩。
【請求項７】
Ｒ１が、以下：
【化２】
から選択される置換されてもよいピリジニルを表す、請求項５に記載の化合物。
【請求項８】
Ｘが、フェニルである、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
【請求項９】
Ｘが、ピリジニル、イミダゾリル、ピラゾリルおよびトリアゾリルから選択される、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
【請求項１０】
Ｒ４ａが、Ｈを表す、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
【請求項１１】
Ｒ４が、メチル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ０−６アルキル−ＮＲ１１Ｒ１２および−Ｃ０−６ヒドロキシアルキルから選択される、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
【請求項１２】
Ｒ８およびＲ９が、独立に、ＨまたはＣ１−６アルキルを表す、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
【請求項１３】
Ｒ８およびＲ９が、それらが結合するＮと一緒に、独立にＯおよびＮから選択される１つのさらなるヘテロ原子を含む６員ヘテロシクリルを形成する、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
【請求項１４】
Ｒ１０が、ヒドロキシルまたはメトキシである、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
【請求項１５】
Ｒ１１およびＲ１２が、独立に、ＨまたはＣ１−６アルキルを表す、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
【請求項１６】
Ｒ１１およびＲ１２が、それらが結合するＮと一緒に、ＯおよびＮから選択される１つのさらなるヘテロ原子を含んでもよい６員ヘテロシクリルを形成する、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
【請求項１７】
Ｒ２が、メチルを表す、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
【請求項１８】
Ｒ３が、メチルを表す、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
【請求項１９】
Ｒ７が、ヒドロキシルまたはメトキシを表す、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
【請求項２０】
前記式（Ｉ）の化合物またはその塩が、（２Ｓ，４Ｒ）鏡像異性体である、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
【請求項２１】
実施例１〜１２１のいずれか一つの化合物またはその塩。
【請求項２２】
実施例１２２〜１９１のいずれか一つの化合物またはその塩。
【請求項２３】
４−（２Ｓ，４Ｒ）−｛−１−アセチル−４−［（４−クロロフェニル）アミノ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−キノリニル｝安息香酸である化合物
【化３】
またはその塩。
【請求項２４】
請求項１〜２３のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容可能な塩。
【請求項２５】
請求項２４に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩と、１種以上の薬学上許容可能な担体、希釈剤または賦形剤とを含む、医薬組成物。
【請求項２６】
１種以上の他の治療活性剤と共に、請求項２４に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩を含む、組合わせ医薬製剤。
【請求項２７】
療法に使用するための、請求項２４に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩。
【請求項２８】
ブロモドメイン阻害剤が適応される、疾患または病態の治療に使用するための、請求項２４に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩。
【請求項２９】
前記疾患または病態が、慢性の自己免疫および／または炎症性病態である、請求項２８に記載の使用のための化合物またはその薬学上許容可能な塩。
【請求項３０】
前記疾患または病態が、癌である、請求項２８に記載の使用のための化合物またはその薬学上許容可能な塩。
【請求項３１】
ブロモドメイン阻害剤が適応される疾患または病態を治療するための薬剤の製造における、請求項２４に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩の使用。
【請求項３２】
ブロモドメイン阻害剤が適応される疾患または病態を治療する方法であって、それを必要とする被験体において治療有効量の請求項２４に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩を投与することを含む、方法。
【請求項３３】
前記疾患または病態が、慢性の自己免疫および／または炎症性病態である、請求項３２に記載の治療する方法。
【請求項３４】
前記疾患または病態が、癌である、請求項３２に記載の治療する方法。
【請求項３５】
前記被験体がヒトである、請求項３２〜３４のいずれか一項に記載の治療する方法。
【請求項３６】
ブロモドメインと、請求項２４に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩とを接触させることを含む、ブロモドメインを阻害する方法。
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物またはその塩
【化１】
（式中、
Ａは、結合またはＣ１−４アルキルを表し、
Ｘは、
ｉ）６〜１０員芳香族基、または
ｉｉ）Ｏ、ＮおよびＳからなる群から選択される１つ、２つもしくは３つのヘテロ原子を含む５〜１０員複素芳香族
を表し、
Ｒ１は、
ｉ）独立に、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ＳＯ２Ｃ１−６アルキルおよび−ＣＯＲ７から選択される１つまたは２つの置換基により置換されていてもよいフェニル、
ｉｉ）独立に、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシおよび−ＣＯＲ７から選択される１つまたは２つの置換基により置換されていてもよい、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から選択される１つ、２つもしくは３つのヘテロ原子を含む５〜１０員複素芳香族、または
ｉｉｉ）シクロヘキシル
を表し、
Ｒ２は、Ｃ１−６アルキルを表し、
Ｒ３は、Ｃ１−６アルキルを表し、
Ｒ４は、
ｉ）Ｈ、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ０−６ヒドロキシアルキル、ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ０−６アルキル−ＮＲ１１Ｒ１２、または
ｉｉ）各々が、独立に、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１つ、２つ、３つもしくは４つのヘテロ原子を含む５もしくは６員ヘテロシクリルまたは複素芳香族によって置換された−ＯｍＣ０−６アルキルであって、前記ヘテロシクリルまたは複素芳香族は、独立に、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキルおよびＣ１−６アルコキシから選択される１つ、２つ、もしくは３つの基により置換されていてもよく、
前記ヘテロシクリルまたは複素芳香族がヘテロ原子を通して結合され、ｍが１である場合、得られる配置が不安定であるならば、前記ヘテロ原子およびＯは直接結合していない、−ＯｍＣ０−６アルキル、
を表し、
Ｒ４ａは、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシまたはＣ０−６ヒドロキシアルキルを表し、
Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、−Ｃ１−６アルキルまたは−Ｃ１−６アルコキシを表し、
Ｒ６は、Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ０−６アルキルシアノ、−Ｃ０−６アルキルＣ１−６アルコキシまたはＣ０−２アルキルＣＯＲ７を表し、
Ｒ７は、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−６アルキルまたはＮ（Ｃ１−６アルキル）２を表し、
Ｒ８およびＲ９は、独立に、
ｉ）Ｈ、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ０−６アルキルフェニル、−Ｃ０−６アルキル複素芳香族、Ｃ３−６シクロアルキルを表すか、または
ｉｉ）Ｒ８およびＲ９は、それらが結合するＮと一緒に５もしくは６員ヘテロシクリルまたは複素芳香族を形成し、ここで前記ヘテロシクリルまたは複素芳香族は、独立にＯ、ＮおよびＳから選択される１つ、２つもしくは３つのさらなるヘテロ原子を含んでもよく、
Ｒ１０は、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、またはＯ、ＮおよびＳから選択される１つ、２つ、３つもしくは４つのヘテロ原子を含む５もしくは６員ヘテロシクリルまたは複素芳香族を表し、
Ｒ１１およびＲ１２は、独立に、
（ｉ）Ｈ、Ｃ１−６アルキルを表すか、または
（ｉｉ）Ｒ１１およびＲ１２は、それらが結合するＮと一緒に５もしくは６員ヘテロシクリルまたは複素芳香族を形成し、ここで前記ヘテロシクリルまたは複素芳香族は、独立にＯ、ＮおよびＳから選択される１つ、２つもしくは３つのさらなるヘテロ原子を含んでもよく、
ｍは、０または１を表す）。
【請求項２】
Ａが、結合である、請求項１に記載の化合物またはその塩。
【請求項３】
Ｒ１が、フルオロ、クロロ、シアノ、−ＣＦ３、メチル−ＣＯＲ７、または−ＳＯ２ＣＨ３により置換されてもよいフェニルを表す、請求項１または請求項２に記載の化合物またはその塩。
【請求項４】
置換基が、フェニル環上のパラ位にある、請求項３に記載の化合物またはその塩。
【請求項５】
Ｒ１が、フルオロ、クロロ、メチルまたは−ＣＦ３により置換されてもよいピリジニル、ピラジニルもしくはピリミジニルを表す、請求項１または請求項２に記載の化合物またはその塩。
【請求項６】
Ｒ１が、非置換ピラジニルまたはピリミジニルを表す、請求項５に記載の化合物またはその塩。
【請求項７】
Ｒ１が、以下：
【化２】
から選択される置換されてもよいピリジニルを表す、請求項５に記載の化合物。
【請求項８】
Ｘが、フェニルである、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
【請求項９】
Ｘが、ピリジニル、イミダゾリル、ピラゾリルおよびトリアゾリルから選択される、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
【請求項１０】
Ｒ４ａが、Ｈを表す、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
【請求項１１】
Ｒ４が、メチル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ０−６アルキル−ＮＲ１１Ｒ１２および−Ｃ０−６ヒドロキシアルキルから選択される、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
【請求項１２】
Ｒ８およびＲ９が、独立に、ＨまたはＣ１−６アルキルを表す、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
【請求項１３】
Ｒ８およびＲ９が、それらが結合するＮと一緒に、独立にＯおよびＮから選択される１つのさらなるヘテロ原子を含む６員ヘテロシクリルを形成する、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
【請求項１４】
Ｒ１０が、ヒドロキシルまたはメトキシである、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
【請求項１５】
Ｒ１１およびＲ１２が、独立に、ＨまたはＣ１−６アルキルを表す、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
【請求項１６】
Ｒ１１およびＲ１２が、それらが結合するＮと一緒に、ＯおよびＮから選択される１つのさらなるヘテロ原子を含んでもよい６員ヘテロシクリルを形成する、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
【請求項１７】
Ｒ２が、メチルを表す、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
【請求項１８】
Ｒ３が、メチルを表す、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
【請求項１９】
Ｒ７が、ヒドロキシルまたはメトキシを表す、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
【請求項２０】
前記式（Ｉ）の化合物またはその塩が、（２Ｓ，４Ｒ）鏡像異性体である、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
【請求項２１】
実施例１〜１２１のいずれか一つの化合物またはその塩。
【請求項２２】
実施例１２２〜１９１のいずれか一つの化合物またはその塩。
【請求項２３】
４−（２Ｓ，４Ｒ）−｛−１−アセチル−４−［（４−クロロフェニル）アミノ］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−キノリニル｝安息香酸である化合物
【化３】
またはその塩。
【請求項２４】
請求項１〜２３のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容可能な塩。
【請求項２５】
請求項２４に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩と、１種以上の薬学上許容可能な担体、希釈剤または賦形剤とを含む、医薬組成物。
【請求項２６】
１種以上の他の治療活性剤と共に、請求項２４に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩を含む、組合わせ医薬製剤。
【請求項２７】
療法に使用するための、請求項２４に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩。
【請求項２８】
ブロモドメイン阻害剤が適応される、疾患または病態の治療に使用するための、請求項２４に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩。
【請求項２９】
前記疾患または病態が、慢性の自己免疫および／または炎症性病態である、請求項２８に記載の使用のための化合物またはその薬学上許容可能な塩。
【請求項３０】
前記疾患または病態が、癌である、請求項２８に記載の使用のための化合物またはその薬学上許容可能な塩。
【請求項３１】
ブロモドメイン阻害剤が適応される疾患または病態を治療するための薬剤の製造における、請求項２４に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩の使用。
【請求項３２】
ブロモドメイン阻害剤が適応される疾患または病態を治療する方法であって、それを必要とする被験体において治療有効量の請求項２４に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩を投与することを含む、方法。
【請求項３３】
前記疾患または病態が、慢性の自己免疫および／または炎症性病態である、請求項３２に記載の治療する方法。
【請求項３４】
前記疾患または病態が、癌である、請求項３２に記載の治療する方法。
【請求項３５】
前記被験体がヒトである、請求項３２〜３４のいずれか一項に記載の治療する方法。
【請求項３６】
ブロモドメインと、請求項２４に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩とを接触させることを含む、ブロモドメインを阻害する方法。
【公表番号】特表２０１３−５１０１２５（Ｐ２０１３−５１０１２５Ａ）
【公表日】平成２５年３月２１日（２０１３．３．２１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−５３７３８３（Ｐ２０１２−５３７３８３）
【出願日】平成２２年１１月３日（２０１０．１１．３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２０１０／０６６７０１
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／０５４８４８
【国際公開日】平成２３年５月１２日（２０１１．５．１２）
【出願人】（５０９３２９５２３）グラクソスミスクライン エルエルシー (38)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２５年３月２１日（２０１３．３．２１）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年１１月３日（２０１０．１１．３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２０１０／０６６７０１
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／０５４８４８
【国際公開日】平成２３年５月１２日（２０１１．５．１２）
【出願人】（５０９３２９５２３）グラクソスミスクライン エルエルシー (38)
【Ｆターム（参考）】
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