メチレン尿素誘導体
【課題】メチレン尿素誘導体、薬剤としてのメチレン尿素誘導体、ｒａｆ−キナーゼ阻害剤としてのメチレン尿素誘導体、医薬の製造のためのメチレン尿素誘導体の使用、前記メチレン尿素誘導体を含む医薬組成物を製造する方法、前記方法により得られる医薬組成物および前記医薬組成物を投与することを含む治療方法を提供すること。
【解決手段】本発明は、式（Ｉ）のメチレン尿素誘導体、ｒａｆ−キナーゼの阻害剤としての式（Ｉ）の化合物の使用、医薬組成物の製造のための式（Ｉ）の化合物の使用、および患者へ前記医薬組成物を投与することを含む治療方法に関する。
【解決手段】本発明は、式（Ｉ）のメチレン尿素誘導体、ｒａｆ−キナーゼの阻害剤としての式（Ｉ）の化合物の使用、医薬組成物の製造のための式（Ｉ）の化合物の使用、および患者へ前記医薬組成物を投与することを含む治療方法に関する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
Ａ−Ｄ−Ｂ （Ｉ）
（式中、
Ｄは、二価のメチレン尿素部位、またはこれらの誘導体であり、
Ａは、無置換または式：−Ｌ−（Ｍ−Ｌ'）αの炭素原子が４０個までの置換された部位であり、ここで、Ｌは、５，６または７員構造であり、好ましくはアリール、ヘテロアリール、アリーレンおよびヘテロアリーレンから成る群より選ばれ、Ｄに直接結合しており、Ｌ'は、少なくとも５員を有する場合により置換されている環状部位を含み、好ましくは、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、シクロアルキルおよびヘテロサイクリルから成る群より選ばれ、Ｍは結合であるか、または少なくとも１つの原子を有する架橋基であり、αは１〜４の整数であり、ＬおよびＬ'のそれぞれの環状構造は、窒素、酸素および硫黄から成る群の０〜４のメンバーを含み、ここで、Ｌ'は、好ましくは、−ＳＯβＲx、−Ｃ（Ｏ）Ｒxおよび−Ｃ（ＮＲy）Ｒzから成る群より選ばれる少なくとも１つの置換基により置換されており、
Ｂは、置換または無置換の、炭素原子が３０個まで、好ましくは炭素原子が２０個までの３環式までのアリールまたはヘテロアリール部位であり、少なくとも１つの５、６、または７員構造、好ましくは５または６員構造を含み、窒素、酸素および硫黄から成る群の０〜４のメンバーを含むＤに直接結合しており、ここで、Ｄに直接結合している前記環状構造は、好ましくは、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロサイクリルから成る群より選ばれ、Ｒyは、水素、またはＮ、ＳおよびＯから選ばれるヘテロ原子を場合により含み、かつパーハロまでのハロゲンで場合により置換されている炭素原子が２４個までの炭素ベースの部位であり、
Ｒzは、水素、またはＮ、ＳおよびＯから選ばれるヘテロ原子を場合により含み、およびハロゲン、ヒドロキシ、およびＮ、ＳおよびＯから選ばれるヘテロ原子を場合により含み、ハロゲンにより場合により置換されている、炭素原子が２４個までの炭素ベースの置換基により場合により置換されている、炭素原子が３０個までの炭素ベースの部位であり、
Ｒxは、ＲzまたはＮＲaＲbであり、ここでＲaおよびＲbは、
ａ）それぞれ独立して、水素、Ｎ、ＳおよびＯから選ばれるヘテロ原子を場合により含み、およびハロゲン、ヒドロキシ、およびＮ、ＳおよびＯから選ばれるヘテロ原子を場合により含み、およびハロゲンで場合により置換されている、炭素原子が２４個までの炭素ベースの置換基で場合により置換されている、炭素原子が３０個までの炭素ベースの部位、または−ＯＳｉ（Ｒf）3であり、ここで、Ｒfは、水素、またはＮ、ＳおよびＯから選ばれるヘテロ原子を場合により含み、およびハロゲン、ヒドロキシ、およびＮ、ＳおよびＯから選ばれるヘテロ原子を場合により含み、およびハロゲンで場合により置換されている、炭素原子が２４個までの炭素ベースの置換基で場合により置換されている炭素原子が２４個までの炭素ベースの部位であるか、
ｂ）ＲaおよびＲbは、一緒になって、Ｎ、ＳおよびＯから選ばれる１〜３個のヘテロ原子の５〜７員ヘテロ環状構造、またはハロゲン、ヒドロキシ、またはＮ、ＳおよびＯから選ばれるヘテロ原子を場合により含み、およびハロゲンで場合により置換されている、炭素原子が２４個までの炭素ベースの置換基で置換されている、Ｎ、ＳおよびＯから選ばれる１〜３個のヘテロ原子の置換５〜７員ヘテロ環状構造を形成しているか、または
ｃ）ＲaまたはＲbの１つは、−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ1〜Ｃ5の二価のアルキレン基、または少なくとも５員を有する環状構造を形成するように部位Ｌに結合している置換されたＣ1〜Ｃ5の二価のアルキレン基であり、ここで、置換されたＣ1〜Ｃ5の二価のアルキレン基の置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、およびＮ、ＳおよびＯから選ばれるヘテロ原子を場合により含み、およびハロゲンで場合により置換されている、炭素原子が２４個までの炭素ベースの置換基から成る群より選ばれ、
ここで、Ｂは置換されているか、Ｌは置換されているか、またはＬ'は更に置換されており、置換基はパーハロまでのハロゲンおよびＷγから成る群より選ばれ、ここでγは０〜３であり、
ここで、それぞれのＷは、それぞれ独立して、−ＣＮ、−ＣＯ2Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ5、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ5、−ＮＯ2、−ＯＲ5、−ＳＲ5、−ＮＲ5Ｒ5、−ＮＲ5Ｃ（Ｏ）ＯＲ5、−ＮＲ5Ｃ（Ｏ）Ｒ5、−Ｑ−Ａｒ、およびＮ、ＳおよびＯから選ばれるヘテロ原子を場合により含み、および−ＣＮ、−ＣＯ2Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ5、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ5、−ＮＯ2、−ＯＲ5、−ＳＲ5、−ＮＲ5Ｒ5、−ＮＲ5Ｃ（Ｏ）ＯＲ5、−ＮＲ5Ｃ（Ｏ）Ｒ5およびパーハロまでのハロゲンから成る群よりそれぞれ独立して選ばれる１つまたはそれ以上の置換基で場合により置換されている、炭素原子が２４個までの炭素ベースの置換基から成る群より選ばれ、それぞれのＲ5は、Ｈ、またはＮ、ＳおよびＯから選ばれるヘテロ原子を場合により含み、およびハロゲンで場合により置換されている、炭素原子が２４個までの炭素ベースの部位からそれぞれ独立に選択され、ここで、Ｑは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ5）−、−（ＣＨ2）β、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−（ＣＨ2）β−、−（ＣＨ2）βＳ−、−（ＣＨ2）βＮ（Ｒ5）−、−Ｏ（ＣＨ2）β−ＣＨＨａｌ−、−ＣＨａｌ2−、−Ｓ−（ＣＨ2）−および−Ｎ（Ｒ5）（ＣＨ2）β−であり、ここでβは１〜３であり、Ｈａｌはハロゲンであり、および、
Ａｒは、パーハロまでのハロゲンにより場合により置換されており、かつＺδ1により場合により置換されている、窒素、酸素および硫黄から成る群より選ばれる０〜２のメンバーを含む５または６員芳香族構造であり、ここで、δ１は０から３であり、それぞれのＺは、それぞれ独立して、−ＣＮ、−ＣＯ2Ｒ5、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ5、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ5、−ＮＯ2、−ＯＲ5、−ＳＲ5、−ＳＯ2Ｒ5、−ＳＯ3Ｈ、−ＮＲ5Ｒ5、−ＮＲ5Ｃ（Ｏ）ＯＲ5、−ＮＲ5Ｃ（Ｏ）Ｒ5、およびＮ、ＳおよびＯから選ばれるヘテロ原子を場合により含み、および−ＣＮ、−ＣＯ2Ｒ5、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ5、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ5、−ＮＯ2、−ＯＲ5、−ＳＲ5、−ＳＯ2Ｒ5、−ＳＯ3Ｈ、−ＮＲ5Ｒ5、−ＮＲ5Ｃ（Ｏ）ＯＲ5、−ＮＲ5Ｃ（Ｏ）Ｒ5から成る群より選ばれる１つまたはそれ以上の置換基により場合により置換されている、炭素原子が２４個までの炭素ベースの部位から成る群より選ばれる）
のメチレン尿素誘導体、ならびにこれらの薬学的に許容しうる誘導体、塩および溶媒和物。
【請求項２】
それぞれのＭが、互いにそれぞれ独立して、結合を示すか、または（ＣＲ5Ｒ5）hもしくは（ＣＨＲ5）h−Ｑ−（ＣＨＲ5）iから成る群より選ばれる架橋基であり、ここで、
Ｑは、Ｏ、Ｓ、Ｎ−Ｒ5、（ＣＨａｌ2）j、（Ｏ−ＣＨＲ5）j、（ＣＨＲ5−Ｏ）j、ＣＲ5＝ＣＲ5、（Ｏ−ＣＨＲ5ＣＨＲ5）j、（ＣＨＲ5ＣＨＲ5−Ｏ）j、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＮＲ5、ＣＨ（ＯＲ5）、Ｃ（ＯＲ5）（ＯＲ5）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、ＯＣ（＝Ｏ）、ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ、Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒ5）Ｃ（＝Ｏ）、ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ5）、Ｎ（Ｒ5）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、ＣＨ＝Ｎ−ＮＲ5、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ5、ＮＲ5Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｓ＝Ｏ、ＳＯ2、ＳＯ2ＮＲ5およびＮＲ5ＳＯ2から成る群より選ばれ、ここで、
Ｒ5は、それぞれの場合、それぞれ独立して、上記に示す意味から、好ましくは水素、ハロゲン、アルキル、アリール、アラルキルから選ばれ、
ｈ、ｉは、互いにそれぞれ独立して、０、１、２、３、４、５または６、好ましくは０、１、２または３であり、および
ｊは、１、２、３、４、５または６、好ましくは０、１、２または３であることを特徴とする、請求項１に記載のメチレン尿素誘導体。
【請求項３】
式ＩＩ
【化１】
（式中、
Ａｒ1、Ａｒ2は、互いにそれぞれ独立して、６から１４個の炭素原子を含む芳香族炭化水素、および３から１０個の炭素原子およびＮ、ＯおよびＳからそれぞれ独立して選ばれる１つまたは２つのヘテロ原子を含むエチレン性不飽和または芳香族ヘテロ環残基から選ばれ、
Ｒ6、Ｒ7は、それぞれ独立して、Ｒ8、Ｒ9およびＲ10について与えられる意味から選ばれるか、またはＲ6およびＲ7は、３から７個の炭素原子を含む炭素環残基、またはＯ、ＮおよびＳから成る群より選ばれる１，２または３個のヘテロ原子および２から６個の炭素原子を含むヘテロ環残基、無置換であるかまたはＲ8、Ｒ9およびＲ10について与えられる意味から選ばれる１、２、または３個の置換基を含む前記炭素環またはヘテロ環残基を一緒になって形成し、
Ｅ、Ｇ、Ｍ、ＱおよびＵは、互いにそれぞれ独立して、炭素原子および窒素原子から選ばれ、但し、Ｅ、Ｇ、Ｍ、ＱおよびＵの１つまたはそれ以上が炭素原子であり、Ｘが炭素原子に結合していることが条件であり、
Ｒ8、Ｒ9およびＲ10は、それぞれ独立して、Ｈ、Ａ、３から７個の炭素原子を含むシクロアルキル、Ｈａｌ、ＣＨ2Ｈａｌ、ＣＨ（Ｈａｌ）2、Ｃ（Ｈａｌ）3、ＮＯ2、（ＣＨ2）nＣＮ、（ＣＨ2）nＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＯ（ＣＨ2）kＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＮＲ11（ＣＨ2）kＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＯ（ＣＨ2）kＯＲ11、（ＣＨ2）nＮＲ11（ＣＨ2）kＯＲ12、（ＣＨ2）nＣＯＯＲ13、（ＣＨ2）nＣＯＲ13、（ＣＨ2）nＣＯＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＮＲ11ＣＯＲ13、（ＣＨ2）nＮＲ8ＣＯＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＮＲ11ＳＯ2Ａ、（ＣＨ2）nＳＯ2ＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＳ（Ｏ）uＲ13、（ＣＨ2）nＯＣ（Ｏ）Ｒ13、（ＣＨ2）nＣＯＲ13、（ＣＨ2）nＳＲ11、ＣＨ＝Ｎ−ＯＡ、ＣＨ2ＣＨ＝Ｎ−ＯＡ、（ＣＨ2）nＮＨＯＡ、（ＣＨ2）nＣＨ＝Ｎ−Ｒ11、（ＣＨ2）nＯＣ（Ｏ）ＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＮＲ11ＣＯＯＲ13、（ＣＨ2）nＮ（Ｒ11）ＣＨ2ＣＨ2ＯＲ13、（ＣＨ2）nＮ（Ｒ11）ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＦ3、（ＣＨ2）nＮ（Ｒ11）Ｃ（Ｒ13）ＨＣＯＯＲ8、（ＣＨ2）nＮ（Ｒ11）、Ｃ（Ｒ13）ＨＣＯＲ8、（ＣＨ2）nＮ（Ｒ11）ＣＨ2ＣＨ2Ｎ（Ｒ12）ＣＨ2ＣＯＯＲ8、（ＣＨ2）nＮ（Ｒ8）ＣＨ2ＣＨ2ＮＲ12Ｒ8、ＣＨ＝ＣＨＣＯＯＲ13、ＣＨ＝ＣＨＣＨ2ＮＲ11Ｒ12、ＣＨ＝ＣＨＣＨ2ＮＲ11Ｒ12、ＣＨ＝ＣＨＣＨ2ＯＲ13、（ＣＨ2）nＮ（ＣＯＯＲ13）ＣＯＯＲ14、（ＣＨ2）nＮ（ＣＯＮＨ2）ＣＯＯＲ13、（ＣＨ2）nＮ（ＣＯＮＨ2）ＣＯＮＨ2、（ＣＨ2）nＮ（ＣＨ2ＣＯＯＲ13）ＣＯＯＲ14、（ＣＨ2）nＮ（ＣＨ2ＣＯＮＨ2）ＣＯＯＲ13、（ＣＨ2）nＮ（ＣＨ2ＣＯＮＨ2）ＣＯＮＨ2、（ＣＨ2）nＣＨＲ13ＣＯＲ14、（ＣＨ2）nＣＨＲ13ＣＯＯＲ14、（ＣＨ2）nＣＨＲ13ＣＨ2ＯＲ14、（ＣＨ2）nＯＣＮおよび（ＣＨ2）nＮＣＯから成る群より選ばれ、ここで、
Ｒ11、Ｒ12は、それぞれ独立して、Ｈ、Ａ、（ＣＨ2）mＡｒ3および（ＣＨ2）mＨｅｔから成る群より選ばれるか、またはＮＲ11Ｒ12においては、
Ｒ11およびＲ12は、それらが結合するＮ原子と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから選ばれる１または２個の更なるヘテロ原子を場合により含む５、６または７員のヘテロ環を形成し、
Ｒ13、Ｒ14は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｈａｌ、Ａ、（ＣＨ2）mＡｒ4および（ＣＨ2）mＨｅｔから成る群より選ばれ、
Ａは、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アルキレンシクロアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキルおよび飽和ヘテロサイクリルから成る群より選ばれ、
Ａｒ3、Ａｒ4は、互いにそれぞれ独立して、Ａ、Ｈａｌ、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＲ15、ＮＲ15Ｒ16、ＣＯＯＲ15、ＣＯＮＲ15Ｒ16、ＮＲ15ＣＯＲ16、ＮＲ15ＣＯＮＲ15Ｒ16、ＮＲ16ＳＯ2Ａ、ＣＯＲ15、ＳＯ2Ｒ15Ｒ16、Ｓ（Ｏ）uＡおよびＯＯＣＲ15から成る群より選ばれる１つまたはそれ以上の置換基で場合により置換されている、５から１２個、好ましくは５から１０個の炭素原子を含む芳香族炭化水素残基であり、
Ｈｅｔは、Ａ、Ｈａｌ、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＲ15、ＮＲ15Ｒ16、ＣＯＯＲ15、ＣＯＮＲ15Ｒ16、ＮＲ15ＣＯＲ16、ＮＲ15ＣＯＮＲ15Ｒ16、ＮＲ16ＳＯ2Ａ、ＣＯＲ15、ＳＯ2Ｒ15Ｒ16、Ｓ（Ｏ）uＡおよびＯＯＣＲ15から成る群より選ばれる１つまたはそれ以上の置換基で場合により置換されている、飽和、不飽和または芳香族ヘテロ環残基であり、
Ｒ15、Ｒ16は、それぞれ独立して、Ｈ、Ａ、および（ＣＨ2）mＡｒ6から成る群より選ばれ、ここで、
Ａｒ6は、メチル、エチル、プロピル、２−プロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、Ｈａｌ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ2およびＣＦ3から成る群より選ばれる１つまたはそれ以上の置換基で場合により置換されている、５または６員芳香族炭化水素であり、
ｋ、ｎおよびｍは、互いにそれぞれ独立して、０、１、２、３、４または５であり、
Ｘは、結合を示すか、または（ＣＲ11Ｒ12）hまたは（ＣＨＲ11）h−Ｑ−（ＣＨＲ12）iであり、ここで、
Ｑは、Ｏ、Ｓ、Ｎ−Ｒ15、（ＣＨａｌ2）j、（Ｏ−ＣＨＲ18）j、（ＣＨＲ18−Ｏ）j、ＣＲ18＝ＣＲ19、（Ｏ−ＣＨＲ18ＣＨＲ19）j、ＣＨＲ18ＣＨＲ19−Ｏ）j、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＮＲ15、ＣＨ（ＯＲ15）、Ｃ（ＯＲ15）（ＯＲ20）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、ＯＣ（＝Ｏ）、ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ、Ｃ（＝）Ｎ（Ｒ15）、Ｎ（Ｒ15）Ｃ（＝Ｏ）、ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ15）、Ｎ（Ｒ15）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、ＣＨ＝Ｎ−Ｏ、ＣＨ＝Ｎ−ＮＲ15、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ15、ＮＲ15Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｓ＝Ｏ、ＳＯ2、ＳＯ2ＮＲ15およびＮＲ15ＳＯ2から成る群より選ばれ、ここで、
ｈ、ｉは、互いにそれぞれ独立して、０、１、２、３、４、５または６であり、および
ｊは、１、２、３、４、５または６であり、
Ｙは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ21、Ｃ（Ｒ22）−ＮＯ2、Ｃ（Ｒ22）−ＣＮおよびＣ（ＣＮ）2から選ばれ、ここで、
Ｒ21は、それぞれ独立して、Ｒ13、Ｒ14について与えられる意味から選ばれ、および、
Ｒ22は、それぞれ独立して、Ｒ11、Ｒ12について与えられる意味から選ばれ、
ｐ、ｒは、互いにそれぞれ独立して、０、１、２、３、４または５であり、
ｑは、０、１、２、３または４、好ましくは０、１または２であり、
ｕは、０、１、２または３、好ましくは０、１または２であり、および、
Ｈａｌは、それぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩから成る群より選ばれる）
の化合物、ならびにこれらの薬学的に許容しうる誘導体、塩および溶媒和物から選ばれる、請求項１または２に記載のメチレン尿素誘導体。
【請求項４】
式ＩＩｃ、ＩＩｄ、ＩＩｅ、ＩＩｆ、ＩＩｇ、ＩＩｈ、ＩＩｉ、ＩＩｊ、ＩＩｋ、ＩＩＬ、ＩＩｍ、ＩＩｎ、ＩＩｏ、ＩＩｐ、ＩＩｑ、ＩＩｒ、ＩＩｓ、ＩＩｔ、ＩＩｕ、ＩＩｖ、ＩＩｗおよびＩＩｘ
【化２】
【化３】
【化４】
【化５】
（式中、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、ｐ、Ａｒ1、Ｙ、Ｘ、Ｒ9およびｑは請求項３にて定義した通りであり、Ｒ10はＨまたは請求項３にて定義した通りである）の化合物、ならびにこれらの薬学的に許容しうる誘導体、塩および溶媒和物から選ばれる、請求項１から３の一項に記載のメチレン尿素誘導体。
【請求項５】
表１の化合物（１）から（２２４）、表２の化合物（２２５）から（４４９）および／または表３の化合物（４５０）から（６７２）、ならびにこれらの薬学的に許容しうる誘導体、塩および溶媒和物から選ばれる、請求項１、２または３の一項に記載のメチレン尿素誘導体。
【請求項６】
化合物（６７３）から（７５８）、化合物（７５９）から（８２５）および／または化合物（８２６）から（８７４）、ならびにこれらの薬学的に許容しうる誘導体、塩および溶媒和物から選ばれる、請求項１、２または３の一項に記載のメチレン尿素誘導体。
【請求項７】
薬剤としての請求項１から６の一項に記載のメチレン尿素誘導体。
【請求項８】
キナーゼ阻害剤としての請求項１から６の一項に記載のメチレン尿素誘導体。
【請求項９】
キナーゼがｒａｆ−キナーゼから選ばれることを特徴とする、請求項８に記載のメチレン尿素誘導体。
【請求項１０】
請求項１から６の一項に記載の１つまたはそれ以上の化合物を含むことを特徴とする医薬組成物。
【請求項１１】
生理学的に許容しうる賦形剤、助剤、アジュバント、担体、および請求項１から６の一項に記載の化合物以外の薬学的に活性な成分から成る群より選ばれる、１つまたはそれ以上の更なる化合物を含むことを特徴とする、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
請求項１から６の一項に記載の１つまたはそれ以上の化合物、および担体、賦形剤、助剤および請求項１から６の一項に記載の化合物以外の薬学的に活性な成分から成る群より選ばれる、１つまたはそれ以上の化合物を、機械的手段により患者への適用および／または投与のための剤形として適切な医薬組成物に処理することを特徴とする、医薬組成物の製造方法。
【請求項１３】
請求項１から６の一項に記載の化合物の医薬としての使用。
【請求項１４】
障害の治療および／または予防における、請求項１から６の一項に記載の化合物の使用。
【請求項１５】
障害の治療および／または予防のための医薬組成物を製造するための、請求項１から６の一項に記載の化合物の使用。
【請求項１６】
障害がｒａｆ−キナーゼにより引き起こされ、媒介されおよび／または進行することを特徴とする、請求項１４または１５に記載の使用。
【請求項１７】
障害が過剰増殖および非過剰増殖障害から成る群より選ばれることを特徴とする、請求項１４、１５または１６に記載の使用。
【請求項１８】
障害が癌であることを特徴とする、請求項１４、１５、１６または１７に記載の使用。
【請求項１９】
障害が非癌性であることを特徴とする、請求項１４、１５、１６または１７に記載の使用。
【請求項２０】
障害が、乾癬、関節炎、炎症、子宮内膜症、瘢痕、ヘリコバクターピロリ感染、インフルエンザＡ、良性前立腺肥大、免疫疾患、自己免疫疾患および免疫不全疾患から成る群より選ばれることを特徴とする、請求項１４、１５、１６、１７または１９に記載の使用。
【請求項２１】
障害が、メラノーマ、脳腫瘍、肺癌、扁平上皮癌、膀胱癌、胃癌、膵臓癌、肝臓癌、腎臓癌、結腸直腸癌、乳癌、頭部癌、頸部癌、食道癌、婦人科癌、卵巣癌、卵巣癌、子宮癌、前立腺癌、甲状腺癌、リンパ腫、慢性白血病および急性白血病から成る群より選ばれることを特徴とする、請求項１４から１８の一項に記載の使用。
【請求項２２】
障害が、関節炎、再狭窄、線維性障害、メサンギウム細胞増殖性障害、糖尿病性ネフロパシー、悪性腎硬化、血栓性微小血管症候群、移植臓器拒絶、糸球体症、代謝異常、炎症、固形腫瘍、リウマチ性関節炎、糖尿病性網膜症および神経変性疾患から成る群より選ばれることを特徴とする、請求項１４から１９の一項に記載の使用。
【請求項２３】
障害が、リウマチ様関節炎、炎症、自己免疫疾患、慢性閉塞性肺疾患、喘息、炎症性腸疾患、線維症、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、血管疾患、心疾患、炎症、腎疾患および血管形成障害から成る群より選ばれることを特徴とする、請求項１４から１７の一項に記載の使用。
【請求項２４】
ｒａｆ−キナーゼ阻害剤としての請求項１から６の一項に記載の化合物の使用。
【請求項２５】
ｒａｆ−キナーゼがＡ−Ｒａｆ、Ｂ−Ｒａｆおよびｃ−Ｒａｆ１から成る群より選ばれることを特徴とする、請求項２４に記載の使用。
【請求項２６】
請求項１から６の一項に記載の１つまたはそれ以上の化合物を、そのような治療が必要な患者に投与することを特徴とする、疾患の治療および／または予防方法。
【請求項２７】
請求項１から６の一項に記載の１つまたはそれ以上の化合物を、請求項１０または１１に記載の医薬組成物として投与することを特徴とする、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
障害が、請求項１６から２３の一項に定義された通りであることを特徴とする、請求項２７に記載の疾患の治療および／または予防方法。
【請求項２９】
障害が、ｒａｆ−キナーゼにより媒介される癌性細胞増殖であることを特徴とする、請求項２８に記載の治療方法。
【請求項３０】
ａ）式ＩＩＩ
【化６】
（式中、
ＦＧは、−Ｎ＝Ｃ＝Ｙおよび−ＮＨ−（Ｃ＝Ｙ）−ＬＧから選ばれる官能基であり、ここでＹは請求項３で定義された通りであり、ＬＧは脱離基である）の化合物を、
ｂ）式ＩＶ
【化７】
（式中、
Ｌ2、Ｌ3は、互いにそれぞれ独立して、Ｈまたは金属イオンであり、Ｒ6、Ｒ7、Ｅ、Ｇ、Ｍ、Ｑ、Ｕ、Ｒ9、ｑ、Ｘ、Ａｒ2、Ｒ10およびｒは請求項３での定義通りである）の化合物と反応させ、場合により、
ｃ）前記反応により得られる式ＩＩの化合物を酸を用いて単離および／または処理して、これらの塩を得ることを特徴とする、式ＩＩの化合物の製造方法。
【請求項３１】
式ＩＩＩ
【化８】
（式中、
ＦＧは、−Ｎ＝Ｃ＝Ｙおよび−ＮＨ−（Ｃ＝Ｙ）−ＬＧから選ばれる官能基であり、ここでＹは請求項３で定義された通りであり、ＬＧは脱離基である）の化合物。
【請求項３２】
式ＩＶ
【化９】
（式中、
Ｌ2、Ｌ3は、互いにそれぞれ独立して、Ｈまたは金属イオンであり、Ｒ6、Ｒ7、Ｅ、Ｇ、Ｍ、Ｑ、Ｕ、Ｒ9、ｑ、Ｘ、Ａｒ2、Ｒ10およびｒは請求項３で定義された通りである）の化合物。
【請求項１】
式Ｉ
Ａ−Ｄ−Ｂ （Ｉ）
（式中、
Ｄは、二価のメチレン尿素部位、またはこれらの誘導体であり、
Ａは、無置換または式：−Ｌ−（Ｍ−Ｌ'）αの炭素原子が４０個までの置換された部位であり、ここで、Ｌは、５，６または７員構造であり、好ましくはアリール、ヘテロアリール、アリーレンおよびヘテロアリーレンから成る群より選ばれ、Ｄに直接結合しており、Ｌ'は、少なくとも５員を有する場合により置換されている環状部位を含み、好ましくは、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、シクロアルキルおよびヘテロサイクリルから成る群より選ばれ、Ｍは結合であるか、または少なくとも１つの原子を有する架橋基であり、αは１〜４の整数であり、ＬおよびＬ'のそれぞれの環状構造は、窒素、酸素および硫黄から成る群の０〜４のメンバーを含み、ここで、Ｌ'は、好ましくは、−ＳＯβＲx、−Ｃ（Ｏ）Ｒxおよび−Ｃ（ＮＲy）Ｒzから成る群より選ばれる少なくとも１つの置換基により置換されており、
Ｂは、置換または無置換の、炭素原子が３０個まで、好ましくは炭素原子が２０個までの３環式までのアリールまたはヘテロアリール部位であり、少なくとも１つの５、６、または７員構造、好ましくは５または６員構造を含み、窒素、酸素および硫黄から成る群の０〜４のメンバーを含むＤに直接結合しており、ここで、Ｄに直接結合している前記環状構造は、好ましくは、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロサイクリルから成る群より選ばれ、Ｒyは、水素、またはＮ、ＳおよびＯから選ばれるヘテロ原子を場合により含み、かつパーハロまでのハロゲンで場合により置換されている炭素原子が２４個までの炭素ベースの部位であり、
Ｒzは、水素、またはＮ、ＳおよびＯから選ばれるヘテロ原子を場合により含み、およびハロゲン、ヒドロキシ、およびＮ、ＳおよびＯから選ばれるヘテロ原子を場合により含み、ハロゲンにより場合により置換されている、炭素原子が２４個までの炭素ベースの置換基により場合により置換されている、炭素原子が３０個までの炭素ベースの部位であり、
Ｒxは、ＲzまたはＮＲaＲbであり、ここでＲaおよびＲbは、
ａ）それぞれ独立して、水素、Ｎ、ＳおよびＯから選ばれるヘテロ原子を場合により含み、およびハロゲン、ヒドロキシ、およびＮ、ＳおよびＯから選ばれるヘテロ原子を場合により含み、およびハロゲンで場合により置換されている、炭素原子が２４個までの炭素ベースの置換基で場合により置換されている、炭素原子が３０個までの炭素ベースの部位、または−ＯＳｉ（Ｒf）3であり、ここで、Ｒfは、水素、またはＮ、ＳおよびＯから選ばれるヘテロ原子を場合により含み、およびハロゲン、ヒドロキシ、およびＮ、ＳおよびＯから選ばれるヘテロ原子を場合により含み、およびハロゲンで場合により置換されている、炭素原子が２４個までの炭素ベースの置換基で場合により置換されている炭素原子が２４個までの炭素ベースの部位であるか、
ｂ）ＲaおよびＲbは、一緒になって、Ｎ、ＳおよびＯから選ばれる１〜３個のヘテロ原子の５〜７員ヘテロ環状構造、またはハロゲン、ヒドロキシ、またはＮ、ＳおよびＯから選ばれるヘテロ原子を場合により含み、およびハロゲンで場合により置換されている、炭素原子が２４個までの炭素ベースの置換基で置換されている、Ｎ、ＳおよびＯから選ばれる１〜３個のヘテロ原子の置換５〜７員ヘテロ環状構造を形成しているか、または
ｃ）ＲaまたはＲbの１つは、−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ1〜Ｃ5の二価のアルキレン基、または少なくとも５員を有する環状構造を形成するように部位Ｌに結合している置換されたＣ1〜Ｃ5の二価のアルキレン基であり、ここで、置換されたＣ1〜Ｃ5の二価のアルキレン基の置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、およびＮ、ＳおよびＯから選ばれるヘテロ原子を場合により含み、およびハロゲンで場合により置換されている、炭素原子が２４個までの炭素ベースの置換基から成る群より選ばれ、
ここで、Ｂは置換されているか、Ｌは置換されているか、またはＬ'は更に置換されており、置換基はパーハロまでのハロゲンおよびＷγから成る群より選ばれ、ここでγは０〜３であり、
ここで、それぞれのＷは、それぞれ独立して、−ＣＮ、−ＣＯ2Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ5、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ5、−ＮＯ2、−ＯＲ5、−ＳＲ5、−ＮＲ5Ｒ5、−ＮＲ5Ｃ（Ｏ）ＯＲ5、−ＮＲ5Ｃ（Ｏ）Ｒ5、−Ｑ−Ａｒ、およびＮ、ＳおよびＯから選ばれるヘテロ原子を場合により含み、および−ＣＮ、−ＣＯ2Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ5、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ5、−ＮＯ2、−ＯＲ5、−ＳＲ5、−ＮＲ5Ｒ5、−ＮＲ5Ｃ（Ｏ）ＯＲ5、−ＮＲ5Ｃ（Ｏ）Ｒ5およびパーハロまでのハロゲンから成る群よりそれぞれ独立して選ばれる１つまたはそれ以上の置換基で場合により置換されている、炭素原子が２４個までの炭素ベースの置換基から成る群より選ばれ、それぞれのＲ5は、Ｈ、またはＮ、ＳおよびＯから選ばれるヘテロ原子を場合により含み、およびハロゲンで場合により置換されている、炭素原子が２４個までの炭素ベースの部位からそれぞれ独立に選択され、ここで、Ｑは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ5）−、−（ＣＨ2）β、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−（ＣＨ2）β−、−（ＣＨ2）βＳ−、−（ＣＨ2）βＮ（Ｒ5）−、−Ｏ（ＣＨ2）β−ＣＨＨａｌ−、−ＣＨａｌ2−、−Ｓ−（ＣＨ2）−および−Ｎ（Ｒ5）（ＣＨ2）β−であり、ここでβは１〜３であり、Ｈａｌはハロゲンであり、および、
Ａｒは、パーハロまでのハロゲンにより場合により置換されており、かつＺδ1により場合により置換されている、窒素、酸素および硫黄から成る群より選ばれる０〜２のメンバーを含む５または６員芳香族構造であり、ここで、δ１は０から３であり、それぞれのＺは、それぞれ独立して、−ＣＮ、−ＣＯ2Ｒ5、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ5、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ5、−ＮＯ2、−ＯＲ5、−ＳＲ5、−ＳＯ2Ｒ5、−ＳＯ3Ｈ、−ＮＲ5Ｒ5、−ＮＲ5Ｃ（Ｏ）ＯＲ5、−ＮＲ5Ｃ（Ｏ）Ｒ5、およびＮ、ＳおよびＯから選ばれるヘテロ原子を場合により含み、および−ＣＮ、−ＣＯ2Ｒ5、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ5、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ5、−ＮＯ2、−ＯＲ5、−ＳＲ5、−ＳＯ2Ｒ5、−ＳＯ3Ｈ、−ＮＲ5Ｒ5、−ＮＲ5Ｃ（Ｏ）ＯＲ5、−ＮＲ5Ｃ（Ｏ）Ｒ5から成る群より選ばれる１つまたはそれ以上の置換基により場合により置換されている、炭素原子が２４個までの炭素ベースの部位から成る群より選ばれる）
のメチレン尿素誘導体、ならびにこれらの薬学的に許容しうる誘導体、塩および溶媒和物。
【請求項２】
それぞれのＭが、互いにそれぞれ独立して、結合を示すか、または（ＣＲ5Ｒ5）hもしくは（ＣＨＲ5）h−Ｑ−（ＣＨＲ5）iから成る群より選ばれる架橋基であり、ここで、
Ｑは、Ｏ、Ｓ、Ｎ−Ｒ5、（ＣＨａｌ2）j、（Ｏ−ＣＨＲ5）j、（ＣＨＲ5−Ｏ）j、ＣＲ5＝ＣＲ5、（Ｏ−ＣＨＲ5ＣＨＲ5）j、（ＣＨＲ5ＣＨＲ5−Ｏ）j、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＮＲ5、ＣＨ（ＯＲ5）、Ｃ（ＯＲ5）（ＯＲ5）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、ＯＣ（＝Ｏ）、ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ、Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒ5）Ｃ（＝Ｏ）、ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ5）、Ｎ（Ｒ5）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、ＣＨ＝Ｎ−ＮＲ5、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ5、ＮＲ5Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｓ＝Ｏ、ＳＯ2、ＳＯ2ＮＲ5およびＮＲ5ＳＯ2から成る群より選ばれ、ここで、
Ｒ5は、それぞれの場合、それぞれ独立して、上記に示す意味から、好ましくは水素、ハロゲン、アルキル、アリール、アラルキルから選ばれ、
ｈ、ｉは、互いにそれぞれ独立して、０、１、２、３、４、５または６、好ましくは０、１、２または３であり、および
ｊは、１、２、３、４、５または６、好ましくは０、１、２または３であることを特徴とする、請求項１に記載のメチレン尿素誘導体。
【請求項３】
式ＩＩ
【化１】
（式中、
Ａｒ1、Ａｒ2は、互いにそれぞれ独立して、６から１４個の炭素原子を含む芳香族炭化水素、および３から１０個の炭素原子およびＮ、ＯおよびＳからそれぞれ独立して選ばれる１つまたは２つのヘテロ原子を含むエチレン性不飽和または芳香族ヘテロ環残基から選ばれ、
Ｒ6、Ｒ7は、それぞれ独立して、Ｒ8、Ｒ9およびＲ10について与えられる意味から選ばれるか、またはＲ6およびＲ7は、３から７個の炭素原子を含む炭素環残基、またはＯ、ＮおよびＳから成る群より選ばれる１，２または３個のヘテロ原子および２から６個の炭素原子を含むヘテロ環残基、無置換であるかまたはＲ8、Ｒ9およびＲ10について与えられる意味から選ばれる１、２、または３個の置換基を含む前記炭素環またはヘテロ環残基を一緒になって形成し、
Ｅ、Ｇ、Ｍ、ＱおよびＵは、互いにそれぞれ独立して、炭素原子および窒素原子から選ばれ、但し、Ｅ、Ｇ、Ｍ、ＱおよびＵの１つまたはそれ以上が炭素原子であり、Ｘが炭素原子に結合していることが条件であり、
Ｒ8、Ｒ9およびＲ10は、それぞれ独立して、Ｈ、Ａ、３から７個の炭素原子を含むシクロアルキル、Ｈａｌ、ＣＨ2Ｈａｌ、ＣＨ（Ｈａｌ）2、Ｃ（Ｈａｌ）3、ＮＯ2、（ＣＨ2）nＣＮ、（ＣＨ2）nＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＯ（ＣＨ2）kＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＮＲ11（ＣＨ2）kＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＯ（ＣＨ2）kＯＲ11、（ＣＨ2）nＮＲ11（ＣＨ2）kＯＲ12、（ＣＨ2）nＣＯＯＲ13、（ＣＨ2）nＣＯＲ13、（ＣＨ2）nＣＯＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＮＲ11ＣＯＲ13、（ＣＨ2）nＮＲ8ＣＯＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＮＲ11ＳＯ2Ａ、（ＣＨ2）nＳＯ2ＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＳ（Ｏ）uＲ13、（ＣＨ2）nＯＣ（Ｏ）Ｒ13、（ＣＨ2）nＣＯＲ13、（ＣＨ2）nＳＲ11、ＣＨ＝Ｎ−ＯＡ、ＣＨ2ＣＨ＝Ｎ−ＯＡ、（ＣＨ2）nＮＨＯＡ、（ＣＨ2）nＣＨ＝Ｎ−Ｒ11、（ＣＨ2）nＯＣ（Ｏ）ＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＮＲ11ＣＯＯＲ13、（ＣＨ2）nＮ（Ｒ11）ＣＨ2ＣＨ2ＯＲ13、（ＣＨ2）nＮ（Ｒ11）ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＦ3、（ＣＨ2）nＮ（Ｒ11）Ｃ（Ｒ13）ＨＣＯＯＲ8、（ＣＨ2）nＮ（Ｒ11）、Ｃ（Ｒ13）ＨＣＯＲ8、（ＣＨ2）nＮ（Ｒ11）ＣＨ2ＣＨ2Ｎ（Ｒ12）ＣＨ2ＣＯＯＲ8、（ＣＨ2）nＮ（Ｒ8）ＣＨ2ＣＨ2ＮＲ12Ｒ8、ＣＨ＝ＣＨＣＯＯＲ13、ＣＨ＝ＣＨＣＨ2ＮＲ11Ｒ12、ＣＨ＝ＣＨＣＨ2ＮＲ11Ｒ12、ＣＨ＝ＣＨＣＨ2ＯＲ13、（ＣＨ2）nＮ（ＣＯＯＲ13）ＣＯＯＲ14、（ＣＨ2）nＮ（ＣＯＮＨ2）ＣＯＯＲ13、（ＣＨ2）nＮ（ＣＯＮＨ2）ＣＯＮＨ2、（ＣＨ2）nＮ（ＣＨ2ＣＯＯＲ13）ＣＯＯＲ14、（ＣＨ2）nＮ（ＣＨ2ＣＯＮＨ2）ＣＯＯＲ13、（ＣＨ2）nＮ（ＣＨ2ＣＯＮＨ2）ＣＯＮＨ2、（ＣＨ2）nＣＨＲ13ＣＯＲ14、（ＣＨ2）nＣＨＲ13ＣＯＯＲ14、（ＣＨ2）nＣＨＲ13ＣＨ2ＯＲ14、（ＣＨ2）nＯＣＮおよび（ＣＨ2）nＮＣＯから成る群より選ばれ、ここで、
Ｒ11、Ｒ12は、それぞれ独立して、Ｈ、Ａ、（ＣＨ2）mＡｒ3および（ＣＨ2）mＨｅｔから成る群より選ばれるか、またはＮＲ11Ｒ12においては、
Ｒ11およびＲ12は、それらが結合するＮ原子と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから選ばれる１または２個の更なるヘテロ原子を場合により含む５、６または７員のヘテロ環を形成し、
Ｒ13、Ｒ14は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｈａｌ、Ａ、（ＣＨ2）mＡｒ4および（ＣＨ2）mＨｅｔから成る群より選ばれ、
Ａは、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アルキレンシクロアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキルおよび飽和ヘテロサイクリルから成る群より選ばれ、
Ａｒ3、Ａｒ4は、互いにそれぞれ独立して、Ａ、Ｈａｌ、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＲ15、ＮＲ15Ｒ16、ＣＯＯＲ15、ＣＯＮＲ15Ｒ16、ＮＲ15ＣＯＲ16、ＮＲ15ＣＯＮＲ15Ｒ16、ＮＲ16ＳＯ2Ａ、ＣＯＲ15、ＳＯ2Ｒ15Ｒ16、Ｓ（Ｏ）uＡおよびＯＯＣＲ15から成る群より選ばれる１つまたはそれ以上の置換基で場合により置換されている、５から１２個、好ましくは５から１０個の炭素原子を含む芳香族炭化水素残基であり、
Ｈｅｔは、Ａ、Ｈａｌ、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＲ15、ＮＲ15Ｒ16、ＣＯＯＲ15、ＣＯＮＲ15Ｒ16、ＮＲ15ＣＯＲ16、ＮＲ15ＣＯＮＲ15Ｒ16、ＮＲ16ＳＯ2Ａ、ＣＯＲ15、ＳＯ2Ｒ15Ｒ16、Ｓ（Ｏ）uＡおよびＯＯＣＲ15から成る群より選ばれる１つまたはそれ以上の置換基で場合により置換されている、飽和、不飽和または芳香族ヘテロ環残基であり、
Ｒ15、Ｒ16は、それぞれ独立して、Ｈ、Ａ、および（ＣＨ2）mＡｒ6から成る群より選ばれ、ここで、
Ａｒ6は、メチル、エチル、プロピル、２−プロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、Ｈａｌ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ2およびＣＦ3から成る群より選ばれる１つまたはそれ以上の置換基で場合により置換されている、５または６員芳香族炭化水素であり、
ｋ、ｎおよびｍは、互いにそれぞれ独立して、０、１、２、３、４または５であり、
Ｘは、結合を示すか、または（ＣＲ11Ｒ12）hまたは（ＣＨＲ11）h−Ｑ−（ＣＨＲ12）iであり、ここで、
Ｑは、Ｏ、Ｓ、Ｎ−Ｒ15、（ＣＨａｌ2）j、（Ｏ−ＣＨＲ18）j、（ＣＨＲ18−Ｏ）j、ＣＲ18＝ＣＲ19、（Ｏ−ＣＨＲ18ＣＨＲ19）j、ＣＨＲ18ＣＨＲ19−Ｏ）j、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＮＲ15、ＣＨ（ＯＲ15）、Ｃ（ＯＲ15）（ＯＲ20）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、ＯＣ（＝Ｏ）、ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ、Ｃ（＝）Ｎ（Ｒ15）、Ｎ（Ｒ15）Ｃ（＝Ｏ）、ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ15）、Ｎ（Ｒ15）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、ＣＨ＝Ｎ−Ｏ、ＣＨ＝Ｎ−ＮＲ15、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ15、ＮＲ15Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｓ＝Ｏ、ＳＯ2、ＳＯ2ＮＲ15およびＮＲ15ＳＯ2から成る群より選ばれ、ここで、
ｈ、ｉは、互いにそれぞれ独立して、０、１、２、３、４、５または６であり、および
ｊは、１、２、３、４、５または６であり、
Ｙは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ21、Ｃ（Ｒ22）−ＮＯ2、Ｃ（Ｒ22）−ＣＮおよびＣ（ＣＮ）2から選ばれ、ここで、
Ｒ21は、それぞれ独立して、Ｒ13、Ｒ14について与えられる意味から選ばれ、および、
Ｒ22は、それぞれ独立して、Ｒ11、Ｒ12について与えられる意味から選ばれ、
ｐ、ｒは、互いにそれぞれ独立して、０、１、２、３、４または５であり、
ｑは、０、１、２、３または４、好ましくは０、１または２であり、
ｕは、０、１、２または３、好ましくは０、１または２であり、および、
Ｈａｌは、それぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩから成る群より選ばれる）
の化合物、ならびにこれらの薬学的に許容しうる誘導体、塩および溶媒和物から選ばれる、請求項１または２に記載のメチレン尿素誘導体。
【請求項４】
式ＩＩｃ、ＩＩｄ、ＩＩｅ、ＩＩｆ、ＩＩｇ、ＩＩｈ、ＩＩｉ、ＩＩｊ、ＩＩｋ、ＩＩＬ、ＩＩｍ、ＩＩｎ、ＩＩｏ、ＩＩｐ、ＩＩｑ、ＩＩｒ、ＩＩｓ、ＩＩｔ、ＩＩｕ、ＩＩｖ、ＩＩｗおよびＩＩｘ
【化２】
【化３】
【化４】
【化５】
（式中、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、ｐ、Ａｒ1、Ｙ、Ｘ、Ｒ9およびｑは請求項３にて定義した通りであり、Ｒ10はＨまたは請求項３にて定義した通りである）の化合物、ならびにこれらの薬学的に許容しうる誘導体、塩および溶媒和物から選ばれる、請求項１から３の一項に記載のメチレン尿素誘導体。
【請求項５】
表１の化合物（１）から（２２４）、表２の化合物（２２５）から（４４９）および／または表３の化合物（４５０）から（６７２）、ならびにこれらの薬学的に許容しうる誘導体、塩および溶媒和物から選ばれる、請求項１、２または３の一項に記載のメチレン尿素誘導体。
【請求項６】
化合物（６７３）から（７５８）、化合物（７５９）から（８２５）および／または化合物（８２６）から（８７４）、ならびにこれらの薬学的に許容しうる誘導体、塩および溶媒和物から選ばれる、請求項１、２または３の一項に記載のメチレン尿素誘導体。
【請求項７】
薬剤としての請求項１から６の一項に記載のメチレン尿素誘導体。
【請求項８】
キナーゼ阻害剤としての請求項１から６の一項に記載のメチレン尿素誘導体。
【請求項９】
キナーゼがｒａｆ−キナーゼから選ばれることを特徴とする、請求項８に記載のメチレン尿素誘導体。
【請求項１０】
請求項１から６の一項に記載の１つまたはそれ以上の化合物を含むことを特徴とする医薬組成物。
【請求項１１】
生理学的に許容しうる賦形剤、助剤、アジュバント、担体、および請求項１から６の一項に記載の化合物以外の薬学的に活性な成分から成る群より選ばれる、１つまたはそれ以上の更なる化合物を含むことを特徴とする、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
請求項１から６の一項に記載の１つまたはそれ以上の化合物、および担体、賦形剤、助剤および請求項１から６の一項に記載の化合物以外の薬学的に活性な成分から成る群より選ばれる、１つまたはそれ以上の化合物を、機械的手段により患者への適用および／または投与のための剤形として適切な医薬組成物に処理することを特徴とする、医薬組成物の製造方法。
【請求項１３】
請求項１から６の一項に記載の化合物の医薬としての使用。
【請求項１４】
障害の治療および／または予防における、請求項１から６の一項に記載の化合物の使用。
【請求項１５】
障害の治療および／または予防のための医薬組成物を製造するための、請求項１から６の一項に記載の化合物の使用。
【請求項１６】
障害がｒａｆ−キナーゼにより引き起こされ、媒介されおよび／または進行することを特徴とする、請求項１４または１５に記載の使用。
【請求項１７】
障害が過剰増殖および非過剰増殖障害から成る群より選ばれることを特徴とする、請求項１４、１５または１６に記載の使用。
【請求項１８】
障害が癌であることを特徴とする、請求項１４、１５、１６または１７に記載の使用。
【請求項１９】
障害が非癌性であることを特徴とする、請求項１４、１５、１６または１７に記載の使用。
【請求項２０】
障害が、乾癬、関節炎、炎症、子宮内膜症、瘢痕、ヘリコバクターピロリ感染、インフルエンザＡ、良性前立腺肥大、免疫疾患、自己免疫疾患および免疫不全疾患から成る群より選ばれることを特徴とする、請求項１４、１５、１６、１７または１９に記載の使用。
【請求項２１】
障害が、メラノーマ、脳腫瘍、肺癌、扁平上皮癌、膀胱癌、胃癌、膵臓癌、肝臓癌、腎臓癌、結腸直腸癌、乳癌、頭部癌、頸部癌、食道癌、婦人科癌、卵巣癌、卵巣癌、子宮癌、前立腺癌、甲状腺癌、リンパ腫、慢性白血病および急性白血病から成る群より選ばれることを特徴とする、請求項１４から１８の一項に記載の使用。
【請求項２２】
障害が、関節炎、再狭窄、線維性障害、メサンギウム細胞増殖性障害、糖尿病性ネフロパシー、悪性腎硬化、血栓性微小血管症候群、移植臓器拒絶、糸球体症、代謝異常、炎症、固形腫瘍、リウマチ性関節炎、糖尿病性網膜症および神経変性疾患から成る群より選ばれることを特徴とする、請求項１４から１９の一項に記載の使用。
【請求項２３】
障害が、リウマチ様関節炎、炎症、自己免疫疾患、慢性閉塞性肺疾患、喘息、炎症性腸疾患、線維症、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、血管疾患、心疾患、炎症、腎疾患および血管形成障害から成る群より選ばれることを特徴とする、請求項１４から１７の一項に記載の使用。
【請求項２４】
ｒａｆ−キナーゼ阻害剤としての請求項１から６の一項に記載の化合物の使用。
【請求項２５】
ｒａｆ−キナーゼがＡ−Ｒａｆ、Ｂ−Ｒａｆおよびｃ−Ｒａｆ１から成る群より選ばれることを特徴とする、請求項２４に記載の使用。
【請求項２６】
請求項１から６の一項に記載の１つまたはそれ以上の化合物を、そのような治療が必要な患者に投与することを特徴とする、疾患の治療および／または予防方法。
【請求項２７】
請求項１から６の一項に記載の１つまたはそれ以上の化合物を、請求項１０または１１に記載の医薬組成物として投与することを特徴とする、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
障害が、請求項１６から２３の一項に定義された通りであることを特徴とする、請求項２７に記載の疾患の治療および／または予防方法。
【請求項２９】
障害が、ｒａｆ−キナーゼにより媒介される癌性細胞増殖であることを特徴とする、請求項２８に記載の治療方法。
【請求項３０】
ａ）式ＩＩＩ
【化６】
（式中、
ＦＧは、−Ｎ＝Ｃ＝Ｙおよび−ＮＨ−（Ｃ＝Ｙ）−ＬＧから選ばれる官能基であり、ここでＹは請求項３で定義された通りであり、ＬＧは脱離基である）の化合物を、
ｂ）式ＩＶ
【化７】
（式中、
Ｌ2、Ｌ3は、互いにそれぞれ独立して、Ｈまたは金属イオンであり、Ｒ6、Ｒ7、Ｅ、Ｇ、Ｍ、Ｑ、Ｕ、Ｒ9、ｑ、Ｘ、Ａｒ2、Ｒ10およびｒは請求項３での定義通りである）の化合物と反応させ、場合により、
ｃ）前記反応により得られる式ＩＩの化合物を酸を用いて単離および／または処理して、これらの塩を得ることを特徴とする、式ＩＩの化合物の製造方法。
【請求項３１】
式ＩＩＩ
【化８】
（式中、
ＦＧは、−Ｎ＝Ｃ＝Ｙおよび−ＮＨ−（Ｃ＝Ｙ）−ＬＧから選ばれる官能基であり、ここでＹは請求項３で定義された通りであり、ＬＧは脱離基である）の化合物。
【請求項３２】
式ＩＶ
【化９】
（式中、
Ｌ2、Ｌ3は、互いにそれぞれ独立して、Ｈまたは金属イオンであり、Ｒ6、Ｒ7、Ｅ、Ｇ、Ｍ、Ｑ、Ｕ、Ｒ9、ｑ、Ｘ、Ａｒ2、Ｒ10およびｒは請求項３で定義された通りである）の化合物。
【公開番号】特開２０１０−２５４７１４（Ｐ２０１０−２５４７１４Ａ）
【公開日】平成２２年１１月１１日（２０１０．１１．１１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−１７９０７４（Ｐ２０１０−１７９０７４）
【出願日】平成２２年８月９日（２０１０．８．９）
【分割の表示】特願２００５−５０１５１３（Ｐ２００５−５０１５１３）の分割
【原出願日】平成１５年１０月８日（２００３．１０．８）
【出願人】（５９１０３２５９６）メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング (1,043)
【氏名又は名称原語表記】Ｍｅｒｃｋ Ｐａｔｅｎｔ Ｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ ｍｉｔ ｂｅｓｃｈｒａｅｎｋｔｅｒ Ｈａｆｔｕｎｇ
【住所又は居所原語表記】Ｆｒａｎｋｆｕｒｔｅｒ Ｓｔｒ． ２５０，Ｄ−６４２９３ Ｄａｒｍｓｔａｄｔ，Ｆｅｄｅｒａｌ Ｒｅｐｕｂｌｉｃ ｏｆ Ｇｅｒｍａｎｙ
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２２年１１月１１日（２０１０．１１．１１）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年８月９日（２０１０．８．９）
【分割の表示】特願２００５−５０１５１３（Ｐ２００５−５０１５１３）の分割
【原出願日】平成１５年１０月８日（２００３．１０．８）
【出願人】（５９１０３２５９６）メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング (1,043)
【氏名又は名称原語表記】Ｍｅｒｃｋ Ｐａｔｅｎｔ Ｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ ｍｉｔ ｂｅｓｃｈｒａｅｎｋｔｅｒ Ｈａｆｔｕｎｇ
【住所又は居所原語表記】Ｆｒａｎｋｆｕｒｔｅｒ Ｓｔｒ． ２５０，Ｄ−６４２９３ Ｄａｒｍｓｔａｄｔ，Ｆｅｄｅｒａｌ Ｒｅｐｕｂｌｉｃ ｏｆ Ｇｅｒｍａｎｙ
【Ｆターム（参考）】
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