医薬化合物
【課題】ＣＢ１及び／又はＣＢ２カンナビノイド作動性受容体に対する親和性を有するピラゾール誘導体、それを含有する医薬組成物の提供。
【解決手段】式（Ｉ）で示される縮合三環式ピラゾール化合物、その溶媒和物及び医薬的に許容される塩並びにそれらを含有する医薬組成物。
（式中、Ａは、−（ＣＨ2）t−等の基を表し、Ｂはヘテロアリールであり、Ｒはヘテロアリール等の基であり、Ｒ’は、ケト基を有する置換基、ヒドロキシ官能基を有する置換基、アミド置換基を示す。）
【解決手段】式（Ｉ）で示される縮合三環式ピラゾール化合物、その溶媒和物及び医薬的に許容される塩並びにそれらを含有する医薬組成物。
（式中、Ａは、−（ＣＨ2）t−等の基を表し、Ｂはヘテロアリールであり、Ｒはヘテロアリール等の基であり、Ｒ’は、ケト基を有する置換基、ヒドロキシ官能基を有する置換基、アミド置換基を示す。）
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＣＢ１及び／又はＣＢ２カンナビノイド作動性受容体に対する親和性を有するピラゾール誘導体、対応する溶媒和物及び医薬的に許容される塩並びにそれらを含有する医薬組成物に関する。
より具体的には、本発明は、ＣＢ１及び／又はＣＢ２カンナビノイド作動性受容体に対する親和性を有し、末梢及び中枢の神経系の両方に作用し、かつマイクロエマルジョンの形態でも処方できる縮合三環式ピラゾール誘導体に関する。
【背景技術】
【０００２】
マイクロエマルジョンは時間が経過しても安定な製剤系を提供するので、マイクロエマルジョンが使用者に広く要望されていることが公知である。そのうえ、マイクロエマルジョンにおいて相分離が起こったときに、医薬化合物をマイクロエマルジョンとして処方すれば、元の系を穏やかな撹拌により回復できる。
【０００３】
カンナビノイド類は、マリファナとして通常知られるカンナビス サチバ(cannabis sativa)に由来する化合物である。マリファナを特徴付ける少なくとも６６種のカンナビノイド化合物のうち、テトラヒドロカンナビノール類（ＴＨＣ）とΔ9−テトラヒドロカンナビノール（Δ9−ＴＨＣ）が、特に、最も活性が高いと考えられている。マリファナが哺乳類及びヒトに天然起源の治療剤として使用されるようになった特性は、実際に、これらの化合物に関連する。これらの特性は、鎮痛作用、抗炎症活性、血圧と眼圧の低下、鎮吐活性である。マリファナを使用することに付随する負の作用、特に知覚心理的歪曲、運動協調の喪失、多幸症、鎮静作用に関するものは、テトラヒドロカンナビノール類が関連している。カンナビノイド類の薬理作用は、「Ｇタンパク質共役」受容体のファミリーに属する二つの異なるクラスの特定の受容体、すなわち末梢組織中の神経系に加えて中枢神経系中に存在するＣＢ１受容体、及び小脳中に見られるが(Q.J.Luら;Visual Neurosci.;2000,17,9,1〜95)、大部分は末梢組織中に見られる(M.Glass; Progr. Neuro- Psychopharmacol.& Biol.Psychiat.; 2001; 25, 743〜765)ＣＢ２受容体に対するカンナビノイド類の親和性に直接関連しているようである。脳において、ＣＢ１受容体は、海馬、皮質領域、小脳及び大脳基底核の中で豊富に発現されている。ＣＢ１受容体が見られる末梢組織としては、精巣、小腸、膀胱、精管がある。ＣＢ１受容体はさらに、ラットの眼とヒトの眼の網膜及び虹彩、並びに毛様体中で同定されている(A.Porcellaら;Molecular Brain Research; 1998, 58, 240〜245; A.Porcellaら;European Journal of Neuroscience; 2000, 12 ,1123〜1127)。一方、ＣＢ２受容体は、マクロファージ、単球、骨髄と胸腺と膵臓の細胞などの免疫系の幾種類もの細胞に加えて脾臓の周縁帯、扁桃腺中に優勢に存在している。ＣＢ２受容体が著しく存在している免疫系のその他の細胞は、Ｔ４細胞とＴ８細胞、多形核白血球、特に「ナチュラルキラー」と呼称される細胞及びＢリンパ球である。
【０００４】
したがって、アゴニスト又はアンタゴニストとしてＣＢ２受容体と相互作用できる化合物は、免疫系細胞又は免疫障害が関連する疾患を治療するのに使用できる。ＣＢ２受容体の活性化（調節）は、他の疾患の治療、例えば、骨粗しょう症、腎虚血、疼痛、神経因性疼痛、術後の疼痛、炎症性症状、筋萎縮性硬化症を治療するためにも重要である。
【０００５】
ＣＢ１受容体に対して親和性を有する化合物は、緑内障のような眼の疾患、喘息及び慢性気管支炎のような肺の疾患、関節炎のような炎症、アレルギー性鼻炎、接触性皮膚炎、アレルギー性結膜炎のようなアレルギー及びアレルギー反応の治療に使用できる。この化合物は、疼痛、不安症状、行動障害、譫妄症状、一般的な精神病の問題の治療、さらに、統合失調症、うつ病の治療、並びに薬物及び／又はアルコール中毒症（例えばアルコール中毒症とニコチン中毒症）の治療にも使用できる。同じ化合物は、特に化学療法を受けている患者の場合、嘔吐、悪心、めまいと闘うため、神経障害、片頭痛、ストレス、心身症由来の疾患、癲癇、トゥーレット症候群、パーキンソン病、ハンチントン病、アルツハイマー病、老人性認知症を治療するため、及び認知症と記憶喪失の場合にも使用できる。ＣＢ１受容体に対して親和性を有する化合物のさらなる用途は、食欲障害（肥満、大食症）に関連する病変、胃腸管及び膀胱の病変、心血管性疾患、泌尿器及び生殖能の障害、多発性硬化症、ギラン−バレー症候群、ウイルス性脳炎などの神経炎症病変の治療である。例えば、いくつかのＣＢ１アゴニストの有効成分は、化学療法に付随する嘔吐と悪心の治療と、エイズ患者の食欲促進に使用され成功している。ＣＢ１受容体に対してアンタゴニスト活性を有する化合物は、例えば、精神障害、不安、うつ病、統合失調症、肥満、神経疾患（例えば、認知症、パーキンソン病、アルツハイマー病、癲癇、トゥーレット症候群）、記憶喪失の症状、カンナビノイドの神経伝達に関連する中枢神経系の疾患の治療、生殖能及び勃起の障害、胃腸及び／又は心血管性障害の治療に使用できる。
【０００６】
カンナビノイド受容体を活性化するのに有効な化合物は、免疫抑制活性を示し、眼の炎症症状と自己免疫疾患、例えばブドウ膜炎及びブドウ膜網膜炎(uveoretinitis)の治療に使用されている(H.Xuら, J.Leukocyte Biology, 82, 2007, 532〜541)。これらの化合物は、網膜の神経変性の治療にも使用されている(G.Pryceら, Brain, 126, 2003, 2191〜2202)。
【０００７】
カンナビノイド類の広範な薬理学的用途に関連して、最近、エンドカンナビノイド類を見つけるため及びＣＢ１及びＣＢ２のカンナビノイド作動性受容体の二種のサブクラスと選択的に相互作用できる新しい化合物を合成するためのいくつかの研究が行なわれている。研究により、一方では、アナンダミドエンドカンナビノイド類（アラキドニルエタノールアミド）及び２−アラキドニルグリセロールが同定され、他方では、異なるクラスの合成化合物すなわちＣＢ１又はＣＢ２の受容体に対するアゴニスト又はアンタゴニストが製造されている。
【０００８】
ＣＢ１受容体に対してアゴニスト活性（カンナビ様(cannabimimetic)活性）を有するクラスの化合物としては、（−）−１１−ＯＨ−Δ8ＴＨＣ−ジメチルヘプチル（ＨＵ２１０）及びナビロンのようなΔ9−ＴＨＣから直接誘導される基本構造を有する合成化合物、並びにＷＩＮ５５，２１２−２シリーズのアミノアルキルインドール類(M. PachecoらJ.Pharmacol. Exp. Ther.; 1991, 257, 1701〜183)又は化合物ＣＰ５５，９４０を指す二環式カンナビノール類(古典的カンナビノイド類ではない)(M. Glass; Progr. Neuro-Psychopharmacol. & Biol. Psychiat. ;2001, 25, 743〜765)のようなΔ9−ＴＨＣとは構造が異なる化合物がある。カンナビ様活性を有する化合物は、インビボで、以下の作用：活動性低下、体温低下、痛覚消失及びカタレプシーを示す（B. R. Martinら; Pharmacol. Biochem. Behav.; 1991, 40, 471〜478; P. B. Smithら; J. Pharmacol. Exp. Ther. ; 1994, 270, 219〜227)。
【０００９】
ＣＢ１アンタゴニストのピラゾール化合物であるリモナバンが、メタボリックシンドローム及び／又は脂質異常症の患者の体重並びに代謝及び／又は心血管性のリスクファクターを減らすのに有効であることが、臨床データにより示されている(J. P. Despresら, the New England Journal of Medicine, 2005, 353, 2121〜2134; D. Tonstad, Nutrition, Metabolism and Cardiovascular Diseases 2006, 16, 156〜162)。リモナバンが代謝及び／又は心血管性のリスクファクターを減らすのに有効であることは、２型糖尿病の患者でも示されている(A. J. Scheenら, Lancet 2006, 368 1660〜1672)。
【００１０】
カンナビノイド作動性受容体に対して高い親和性を有し、特にＣＢ１受容体に対して高い選択性を有する縮合三環式化合物は、例えば、ＥＰ１，２３０，２４４号に記載されている。上記の化合物は、下記の一般構造を有する。
【００１１】
【化１】
（式中、Ｚ1、ｗ7、ｗ3、ｗ4、ｗ5、ｗ6、ｇ2、ｇ3、ｇ4、ｇ5は異なる意味を有し、Ｘ−Ｙ−は、−（ＣＨ2）d−ＣＨ2−、−ＣＨ2−Ｓ（Ｏ）g−、−Ｓ（Ｏ）g−ＣＨ2−から選択される基を表し、ｄは１又は２であり、ｇはゼロ、１又は２である）。
【００１２】
上記文献中に、記載された化合物がマイクロエマルジョンの形態で配合できるとは記載されていない。
【００１３】
カンナビノイド作動性受容体に対して高い親和性を有し、とりわけＣＢ２受容体に対して高い選択性を有する縮合三環式化合物は、ＥＰ１，２３０，２２２号に記載されている。特に、上記の化合物は、下記の一般構造を有する。
【００１４】
【化２】
（式中、−Ｔ−は−（ＣＨ2）m−基を表し、ｍは１又は２であり、Ｚ1、ｗ7、ｗ3、ｗ4、ｗ5、ｗ6、ｇ2、ｇ3、ｇ4、ｇ5は異なる意味を有する）。
【００１５】
この特許には、記載される化合物がマイクロエマルジョンの形態で配合できるとは記載されていない。
【００１６】
ピラゾール環が縮合三環式構造の一部分を形成するピラゾールの基本構造を有してＣＢ１及び／又はＣＢ２受容体に対する親和性を有する化合物の別のクラスは、米国特許出願第２００５／２８２，７９８号に記載される誘導体により代表される。これらの誘導体は、末梢レベルにてＣＢ１及び／又はＣＢ２カンナビノイド作動性受容体のみに作用する。化合物は、中枢神経系に対していずれの活性も示すことができない。これらは、血液脳脊髄関門(haematoencephalic barrier)を通過できない。
【００１７】
ベンゾピラノピラゾリル誘導体のあるクラスが米国特許第５，５４７，９７５号に記載されており、下記一般式で表されている。
【００１８】
【化３】
（式中、Ｂ2とＤ2は異なる意味を有し、Ｒ2は異なる置換基で任意に置換されていてもよいアリール及びヘテロアリールから選択される基であり、Ｒ3は水素、ハロゲン、ハロアルキル、シアノ、ニトロ、ホルミル、アルコキシカルボニル、カルボキシル、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アミジノ、シアノアミジノ、アミノカルボニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アミノカルボニルアルキル、Ｎ−アルキルアミノカルボニル、Ｎ−アリールアミノ−カルボニル、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノカルボニル、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノ−カルボニル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルチオアルキル、アルキルスルフィニルキル、アルキルスルホニルアルキル、Ｎ−アルキルスルファミル、Ｎ−アリールスルファミル、アリールスルホニル、Ｎ，Ｎ−ジアルキルスルファミル、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールスルファミル、複素環から選択される基である）。
【００１９】
これらの化合物は、炎症又は炎症に関連する障害の治療のためである。これら化合物がＣＢ１及び／又はＣＢ２カンビノイド受容体に対して親和性を有するとは記述されていない。この特許では、これら化合物の製剤がマイクロエマルジョンの形態にできるとは記載されていない。
ピラゾール環を含有する別のクラスの縮合三環式化合物が、ＷＯ０３／０７０７０６に記載されている。記載される化合物は、下記一般式を有する。
【００２０】
【化４】
（式中、Ｄ1は各種の意味を有し、Ｂ3はヘテロアリールであり、Ｒ4は５〜６個の原子を有する環をもつアリール又はヘテロアリールであり、Ｒ5はアミジン、アルキルアミノ、アミノアルキル、ＮＨ2、ＣＯＮＨＲ16、ＮＨＣＯＲ6、ＣＨ2−ＮＨ−ＣＯＲ6から選択される基であり、
Ｒ16は水素、アリール、アリールアルキル、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキルから選択される基であり、
Ｒ6は水素、アリール、ヘテロアリール、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアンモニアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ヘテロシクロアルキル、複素環から選択される基である）。
【００２１】
これらの化合物は、癌、炎症及びそれらに関連する疾患の治療用に記載されている。これら化合物の、ＣＢ１及び／又はＣＢ２カンナビノイド受容体に対する親和性については報告されていない。この特許では、これらの化合物がマイクロエマルジョンの形態で配合できることは記述されていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００２２】
【特許文献１】ＥＰ１，２３０，２４４号
【特許文献２】ＥＰ１，２３０，２２２号
【特許文献３】米国特許出願第２００５／２８２，７９８号明細書
【特許文献４】米国特許第５，５４７，９７５号明細書
【特許文献５】ＷＯ０３／０７０７０６
【非特許文献】
【００２３】
【非特許文献１】Q.J.Luら;Visual Neurosci.;2000,17,9,1〜95
【非特許文献２】M.Glass; Progr. Neuro- Psychopharmacol.& Biol.Psychiat.; 2001; 25, 743〜765
【非特許文献３】A.Porcellaら;Molecular Brain Research; 1998, 58, 240〜245
【非特許文献４】A.Porcellaら;European Journal of Neuroscience; 2000, 12 ,1123〜1127
【非特許文献５】H.Xuら, J.Leukocyte Biology, 82, 2007, 532〜541
【非特許文献６】G.Pryceら, Brain, 126, 2003, 2191〜2202
【非特許文献７】M. PachecoらJ.Pharmacol. Exp. Ther.; 1991, 257, 1701〜183
【非特許文献８】B. R. Martinら; Pharmacol. Biochem. Behav.; 1991, 40, 471〜478
【非特許文献９】P. B. Smithら; J. Pharmacol. Exp. Ther. ; 1994, 270, 219〜227
【非特許文献１０】J. P. Despresら, the New England Journal of Medicine, 2005, 353, 2121〜2134
【非特許文献１１】D. Tonstad, Nutrition, Metabolism and Cardiovascular Diseases 2006, 16, 156〜162
【非特許文献１２】A. J. Scheenら, Lancet 2006, 368 1660〜1672
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２４】
以下の特性の組み合わせを有する、ＣＢ１及び／又はＣＢ２カンナビノイド作動性受容体への親和性を有する化合物を入手可能とする必要性が感じられていた：
− 末梢及び中枢神経系に対するインビトロ及びインビボでの活性、
− 特にＣＢ１カンナビノイド作動性受容体への親和性を有する化合物についての従来技術の化合物と比較して末梢レベルで改善された活性、該改善された活性は、少なくとも眼圧の低下において示される、
− マイクロエマルジョンに処方されるのに適する。
【課題を解決するための手段】
【００２５】
本発明の目的は、式（Ｉ）を有する、ＣＢ１及び／又はＣＢ２カンナビノイド作動性受容体への親和性を有し、末梢及び中枢神経系の両方に対して活性を有する縮合三環式ピラゾール化合物である：
【化５】
【００２６】
（式中：
Ａは、−（ＣＨ2）t−、−（ＣＨ2）r−Ｏ−（ＣＨ2）s−及び−(ＣＨ2)r−Ｓ（Ｏ）p−（ＣＨ2）s−から選択される基を表し、ここで、
ｔは１、２又は３に等しい整数であり、
ｐは０、１又は２に等しい整数であり、
ｒ及びｓは、互いに等しいか又は異なって、０、１又は２に等しい整数であるが、但し、ｒ＋ｓは０、１、２又は３に等しく、
Ｂはヘテロアリールであり、
Ｒはヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル又は直鎖状若しくは可能であれば分岐鎖状で、窒素原子と結合していない鎖の末端がＷ（Ｗは、水素、ハロゲン、イソチオシアネート、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣＨ3、ＮＨ2、ＳＯ2ＮＨ2又は−ＣＨ＝ＣＨ2から選択される基である）と結合している二価のＣ1〜Ｃ10脂肪族鎖から選択される基であり、
【００２７】
Ｒ’は、以下から選択される基である：
Ｒ’1：式−Ｃ（Ｏ）−（Ｚ’）v−Ｚ”−のケト基を有する置換基
（式中、Ｚ’は二価のＣ1〜Ｃ8脂肪族鎖であり、Ｚ”は、Ｃ3〜Ｃ15シクロアルキル、飽和又は不飽和の複素環、アリール、ヘテロアリールから選択され、
ｖは１に等しい整数であり、
Ａが−（ＣＨ2）r−Ｏ−（ＣＨ2）s−のときに（ｒ及びｓは上記で定義されるとおりである）、ｖ＝０である）、
Ｒ’2：式−ＣＨ（ＯＨ）−（Ｚ’）v−Ｚ”−のヒドロキシ官能基を有する置換基
（Ｚ’、ｖ及びＺ”は上記で定義したとおりである）、
Ｒ’3：式−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｚ’）v−Ｔ’のアミド置換基
（Ｚ’及びｖは上記で定義したとおりであり、Ｔ’は、以下から選択される基である：
− Ｃ3〜Ｃ15シクロアルキル、
− ＮＲ1Ｒ2、
（式中、Ｒ1及びＲ2は、互いに等しいか又は異なって、以下の意味：水素、Ｃ1〜Ｃ7アルキル、Ｃ1〜Ｃ7ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリール、アリールアルキル又はアリールアルケニルを有するか、又は
Ｒ1及びＲ2は窒素原子とともに、５〜１０原子を含有する飽和又は不飽和の複素環を形成する）、
− 互いに等しいか又は異なるＮ、Ｏ、Ｓから選択される１種以上のヘテロ原子を含有するＣ3〜Ｃ15へテロシクロアルキル、但し、Ｚ’がヘテロシクロアルキル環の１つの炭素原子と結合しており、上記の式から、Ｚ’がＣ1〜Ｃ3直鎖状アルキレン鎖であり、かつＴ’が以下の式（ＩＢ）：
【化６】
（式中、Ｒ5は直鎖状又は可能であれば分岐鎖状のＣ1〜Ｃ3アルキルである）
を有する場合を除く、
− アリール又はヘテロアリール、但し、Ａが−（ＣＨ2）r−Ｏ−（ＣＨ2）s−基（ｒ及びｓは上記で定義されるとおりである）である））。
【図面の簡単な説明】
【００２８】
【図１】実施例７の精管の収縮の阻害に対する試験の結果を示すグラフである。
【図２】化合物３．１、化合物ＸＣ及び化合物ＸＤの精管の収縮の阻害に対する試験の結果を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００２９】
好ましくは、式（Ｉ）から、化合物（δα）は除く：
【化７】
【００３０】
式（Ｉ）の化合物は、対応する幾何異性体及び立体異性体の両方並びにその混合物も含む。さらに、式（Ｉ）の化合物に存在する異なる原子は、異なる同位元素の形であることにより、該化合物の放射性標識を可能にすることもできる。
【００３１】
Ｂは、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ7アルキル、Ｃ1〜Ｃ7アルキルチオ、Ｃ1〜Ｃ7アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ7ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ7ハロアルコキシ、ＳＯ2ＮＨ2、シアノ、ニトロ、イソチオシアネート、フェニル、シクロアルキル、飽和又は不飽和の複素環、ヘテロアリール、Ｃ1〜Ｃ7アルキル鎖で任意にモノ置換又はジ置換されていてもよいアミノから選択される、互いに等しいか又は異なる１種以上の基で置換され得る。置換基であるフェニル、シクロアルキル、飽和又は不飽和の複素環及びヘテロアリールは、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ7アルキル、Ｃ1〜Ｃ7アルキルチオ、Ｃ1〜Ｃ7アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ7ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ7ハロアルコキシ、ＳＯ2ＮＨ2、シアノ、イソチオシアネート、フェニル、シクロアルキル、飽和又は不飽和の複素環、ヘテロアリール、ニトロ、Ｃ1〜Ｃ7アルキル鎖で任意にモノ置換又はジ置換されていてもよいアミノから選択される、互いに等しいか又は異なる１種以上の基で任意に置換されていてもよい。
【００３２】
Ｒがヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリール、アリールアルキル又はアリールアルケニルである場合、Ｒは、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ7アルキル、Ｃ1〜Ｃ7アルキルチオ、Ｃ1〜Ｃ7アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ7ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ7ハロアルコキシ、ＳＯ2ＮＨ2、シアノ、ニトロ、フェニル、飽和又は不飽和の複素環、Ｃ1〜Ｃ7アルキル鎖で任意にモノ置換又はジ置換されていてもよいアミノから選択される、互いに等しいか又は異なる１種以上の置換基を有し得る。
【００３３】
Ｚ”は、ハロゲン、ＳＯ2ＮＨ2、Ｃ1〜Ｃ7アルキル、Ｃ1〜Ｃ7ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ7ハロアルコキシ、Ｃ1〜Ｃ7アルキルチオ、Ｃ1〜Ｃ7アルコキシから選択される、互いに等しいか又は異なる１種以上の置換基を有し得る。
【００３４】
Ｔ’がアリール、ヘテロアリール、Ｃ3〜Ｃ15シクロアルキル又はＣ3〜Ｃ15へテロシクロアルキルである場合、Ｔ’は、ハロゲン、ＳＯ2ＮＨ2、Ｃ1〜Ｃ7アルキル、Ｃ1〜Ｃ7ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ7ハロアルコキシ、Ｃ1〜Ｃ7アルキルチオ、Ｃ1〜Ｃ7アルコキシ、フェニル、ベンジルから選択される、互いに等しいか又は異なる１種以上の基で置換されることができ、このフェニル及びベンジル置換基は、ハロゲン、ＳＯ2ＮＨ2、Ｃ1〜Ｃ7アルキル、Ｃ1〜Ｃ7アルキルチオ、Ｃ1〜Ｃ7アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ7ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ7ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、イソチオシアネート、フェニル、シクロアルキル、飽和又は不飽和の複素環、Ｃ1〜Ｃ7アルキル鎖で任意にモノ置換又はジ置換されていてもよいアミノから選択される、互いに等しいか又は異なる１種以上の基で任意に置換されていてもよい。
【００３５】
Ｒ1及びＲ2がヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリール、アリールアルキル若しくはアリールアルケニルであるか、又はＲ1及びＲ2が窒素原子とともに１つの複素環を形成する場合、芳香族環又は複素環は、ハロゲン、ＳＯ2ＮＨ2、Ｃ1〜Ｃ7アルキル、Ｃ1〜Ｃ7ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ7ハロアルコキシ、Ｃ1〜Ｃ7アルキルチオ、Ｃ1〜Ｃ7アルコキシ、フェニル、ベンジル、シアノ、ニトロ、Ｃ1〜Ｃ7アルキル鎖で任意にモノ置換又はジ置換されていてもよいアミノから選択される、互いに等しいか又は異なる１種以上の基で置換されることができ、このフェニル及びベンジル置換基は、ハロゲン、ＳＯ2ＮＨ2、Ｃ1〜Ｃ7アルキル、Ｃ1〜Ｃ7アルキルチオ、Ｃ1〜Ｃ7アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ7ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ7ハロアルコキシ、シアノ、イソチオシアネート、フェニル、シクロアルキル、飽和又は不飽和の複素環、ヘテロアリール、ニトロ、Ｃ1〜Ｃ7アルキル鎖で任意にモノ置換又はジ置換されていてもよいアミノから選択される、互いに等しいか又は異なる１種以上の基で任意に置換されていてもよい。
【００３６】
そうでないと記載しない限り、本発明において以下の意味を有する：
アルキル又はアルキル鎖により、直鎖状又は可能であれば分岐鎖状の飽和Ｃ1〜Ｃ20炭化水素鎖を意味する。
アルケニル又はアルケニル鎖により、一不飽和又は多不飽和、好ましくは一不飽和で直鎖状又は可能であれば分岐鎖状のＣ2〜Ｃ20炭化水素鎖を意味する。
環が不飽和を含有しないシクロアルキルにより、３〜１０、好ましくは４〜９個の炭素原子を有する脂肪族単環式の環、又は７〜１９個の炭素原子の多環式構造を意味する。
【００３７】
ヘテロシクロアルキル及び飽和複素環により、１つ以上の炭素原子が、Ｓ、Ｏ、Ｎから選択される互いに等しいか又は異なるヘテロ原子により置換されている上記で定義されるシクロアルキルを意味する。環が単環式である場合、好ましくはヘテロ原子は２以下である。
不飽和複素環により、１つ以上の二重結合を有する上記で定義されるシクロアルキルを意味するが、但し、環構造は芳香族でなく、少なくとも１つの炭素原子は、Ｓ、Ｏ、Ｎから選択される１つのヘテロ原子で置換されている。
【００３８】
ハロゲンにより、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素から選択される１つの原子を意味する。
ハロアルキル又はハロアルキル鎖により、１つ以上の水素原子がハロゲン原子で置換されている上記で定義されるアルキルを意味する。ハロアルキルの例は、トリフルオロメチル、１−ブロモ−ｎ−ブチル、ペンタクロロエチルなどである。
アリールにより、芳香族単環式の基、又は６〜２０個の炭素原子を有する縮合芳香族多環式の基を意味する。
ヘテロアリールにより、単環式の基がＣ5〜Ｃ6であることを除いて、少なくとも１つ以上の炭素原子が、互いに等しいか又は異なってＳ、Ｏ、Ｎから選択される１種以上のヘテロ原子で置換された上記で定義されるアリールを意味し、この基が単環式である場合、好ましくはヘテロ原子は２以下である。
【００３９】
アリールアルキルにより、好ましくはＣ1〜Ｃ7の、上記で定義されるアリールと結合した上記で定義されるアルキル、例えばベンジルを意味する。
アリールアルケニルにより、上記で定義されるアリールと結合した上記で定義されるアルケニルを意味する。
ヘテロアリールアルキルにより、好ましくはＣ1〜Ｃ7の、上記で定義されるヘテロアリールと結合した上記で定義されるアルキルを意味する。
二価の脂肪族鎖により、飽和又は不飽和で、直鎖状又は可能であれば分岐鎖状のＣ1〜Ｃ20、好ましくはＣ1〜Ｃ8の、各末端に遊離の結合価を有する、鎖の１つ以上の水素原子がハロゲン原子で任意に置換されていてもよい脂肪族鎖を意味する。
【００４０】
受容体への親和性を有する化合物により、受容体に対して、インビトロ及び／又はインビボ及び／又はエクスビボのアゴニスト又はアンタゴニスト又は部分アゴニスト又は部分アンタゴニスト又はインバースアゴニスト又はインバースアンタゴニスト又はインバース部分アゴニストの活性を有する化合物を意味する。この用語の意味は、当業者に公知である。
【００４１】
式（Ｉ）の好ましい化合物は、Ａ、Ｒ及びＲ’が上記で定義されるとおりであり、Ｂが単環式へテロアリールであるものである。
【００４２】
式（Ｉ）のより好ましい化合物は：
Ａが上記で定義されるとおりであり、
Ｂが、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ7アルキル、Ｃ1〜Ｃ7アルキルチオ、Ｃ1〜Ｃ7アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ7ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ7ハロアルコキシ、ＳＯ2ＮＨ2、フェニル、ヘテロアリールから選択される、互いに等しいか又は異なる１種以上の基で任意に置換されていてもよい５又は６員環を有するヘテロアリールであり、該フェニル及びヘテロアリール置換基は、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ7アルキル、Ｃ1〜Ｃ7アルコキシ、ＳＯ2ＮＨ2、フェニル、ヘテロアリールから選択される互いに等しいか又は異なる１種以上の基で任意に置換されていてもよく、
Ｒが、以下の基：
− 単環式ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリール、アリールアルキル、
− 二価の直鎖状又は可能であれば分岐鎖状のＣ1〜Ｃ10脂肪族鎖であって、窒素原子と結合していない鎖の末端が、Ｗ（Ｗは上記で定義されるとおりである）と結合している脂肪族鎖
から選択され、
Ｒ’が、上記で定義されるＲ’1又はＲ’3基である
ものである。
【００４３】
式（Ｉ）のさらにより好ましい化合物は：
Ａが上記で定義されるとおりであるが、−(ＣＨ2)r−Ｓ（Ｏ）p−（ＣＨ2）s−を除き、
Ｂが、チオフェン、ピリジン、フラン、オキサゾール、チアゾール、イミダゾール、ピラゾール、イソキサゾール、イソチアゾール、トリアゾール、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、トリアジン、ピロールから選択されるヘテロアリールであり、該へテロアリールは、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、Ｃ1〜Ｃ3アルキルチオ、Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ3ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ3ハロアルコキシ、ＳＯ2ＮＨ2、フェニル、ヘテロアリール、Ｃ1〜Ｃ3アルキル鎖で任意にモノ置換又はジ置換されていてもよいアミノから選択される、互いに等しいか又は異なる１種以上の基で任意に置換されていてもよく、該フェニル及びヘテロアリールは、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、ＳＯ2ＮＨ2、フェニル、ヘテロアリールから選択される、互いに等しいか又は異なっている１種以上の基で任意に置換されていてもよく、
Ｒが、以下の基：
− ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、ＳＯ2ＮＨ2、Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ3アルキルチオ、Ｃ1〜Ｃ3ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ3ハロアルコキシ、Ｃ1〜Ｃ3アルキル鎖で任意にモノ置換又はジ置換されていてもよいアミノから選択される、互いに等しいか又は異なる１種以上の置換基で任意に置換されていてもよい、上記で定義される単環式アリール又は単環式アリールアルキル、
− 二価の直鎖状又は分岐鎖状のＣ4〜Ｃ10脂肪族鎖であって、窒素原子と結合していない鎖の末端が、Ｗ（Ｗは上記で定義されるとおりである）と結合している脂肪族鎖
から選択され、
Ｒ’が、Ｒ’1及びＲ’3基から選択されるが、但し、Ｚ’は二価のＣ1〜Ｃ3脂肪族鎖であり、Ｚ”は、Ｃ3〜Ｃ15シクロアルキル、飽和又は不飽和の複素環、単環式アリール又は単環式へテロアリールから選択される基であり、ｖ及びＴ’は上記で定義されるとおりである
ものである。
【００４４】
式（Ｉ）の特に好ましい化合物は：
Ａが上記で定義されるとおりであるが、−(ＣＨ2)r−Ｓ（Ｏ）p−（ＣＨ2）s−を除き、
Ｂが、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、Ｃ1〜Ｃ3アルキルチオ、Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ3ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ3ハロアルコキシ、ＳＯ2ＮＨ2、フェニル、ヘテロアリール、Ｃ1〜Ｃ3アルキル鎖で任意にモノ置換又はジ置換されていてもよいアミノから選択される、互いに等しいか又は異なる１種以上の基で任意に置換されていてもよいチオフェンであり、該フェニル及びヘテロアリールは、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、ＳＯ2ＮＨ2、フェニル、ヘテロアリールから選択される、互いに等しいか又は異なる１種以上の基で任意に置換されていてもよく、
Ｒが、以下の基：
− ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、ＳＯ2ＮＨ2、Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ3アルキルチオ、Ｃ1〜Ｃ3ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ3ハロアルコキシ、Ｃ1〜Ｃ3アルキル鎖で任意にモノ置換又はジ置換されていてもよいアミノから選択される、互いに等しいか又は異なる１種以上の置換基で任意に置換されていてもよいフェニル又はベンジル、
− 二価の直鎖状又は分岐鎖状のＣ4〜Ｃ10脂肪族鎖であって、窒素原子と結合していない鎖の末端が、Ｗ（Ｗは上記で定義されるとおりである）と結合している脂肪族鎖
から選択され、
Ｒ’が、Ｒ’1及びＲ’3基から選択されるが、但し、
Ｚ’は−ＣＨ2−又は−ＣＨ（ＣＨ3）−から選択され、
Ｚ”は、Ｃ3〜Ｃ15シクロアルキル、飽和又は不飽和の複素環、単環式アリール又は単環式へテロアリールから選択される基であり、
Ｔ’及びｖは上記で定義されるとおりである
ものである。
【００４５】
本発明の化合物の例は、以下の式（Ｘ’）〜（ＸＸＸＩＩＩ’）を有する式（Ｉ）の化合物である。
【化８】
【００４６】
【化９】
【００４７】
【化１０】
【００４８】
式（Ｘ’）〜（ＸＸＸＩＩＩ’）において：
Ｙ1は、２，４−ジクロロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、４−メチルベンジル又は５−クロロペンチルから選択され、
Ｘ1は、メチル、塩素、臭素、フッ素、フェニル、４−メチルフェニル、４−クロロフェニル、４−ブロモフェニル、４−フルオロフェニル、チオフェンから選択され、
Ｗ1は、水素又はメチルであり、
Ｗ2は、以下：
【化１１】
【００４９】
【化１２】
【００５０】
から選択される基である。
式（Ｘ’）〜（ＸＸＸＩＩＩ’）において、全ての幾何異性体及び／又は立体異性体が含まれる。
本発明のさらにより好ましい化合物は、以下のとおりである：
【化１３】
【００５１】
【化１４】
【００５２】
【化１５】
【００５３】
【化１６】
【００５４】
【化１７】
【００５５】
本発明の式（Ｉ）の化合物は、置換基に依存して、その構造中にキラル中心を含有できる。式（Ｉ）の化合物の全ての種々の異性体及び対応する混合物は、本発明に含まれる。式（Ｉ）の化合物において、幾何異性体、例えばシス−トランスと、光学異性体（立体異性体）の両方が存在し得る。
【００５６】
驚くべきことにそして予期せぬことに、本出願人は、式（Ｉ）の化合物が、ＣＢ１及び／又はＣＢ２カンナビノイド作動性受容体についての親和性を有し、末梢レベル及び中枢神経系の両方にて作用できることを見出した。
さらに、本出願人は、本発明の化合物が、従来技術の化合物と比較して、末梢レベルで改善された活性を示すことも、驚くべきことにそして予期せぬことに見出した。特に、アゴニスト活性とともにＣＢ１カンナビノイド作動性受容体についての親和性を有する化合物に関して、本発明の化合物は、従来技術の化合物と比較して、末梢レベルにて、少なくとも眼圧の低下において改善された活性を示す。さらに、本出願人は、ＣＢ１受容体についての親和性を示す本発明の化合物が、精管（vas deferens）に基づくエクスビボ薬理学的モデルに対して、末梢レベルで改善された活性を有することを、驚くべきことにそして予期せぬことに見出した。
上記のように、本発明の化合物は、中枢神経系に対しても活性であるので、例えば本発明のＣＢ１アゴニスト化合物は、実験動物において体温を低下させる活性を示し得る。実施例を参照されたい。
【００５７】
全ての種々の異性体、立体異性体及び対応する混合物を含む上記で定義される式（Ｉ）の化合物の対応する水和物、溶媒和物及び医薬的に許容される塩は、本発明のさらなる目的である。
水和物及び溶媒和物の用語の意味は、当業者に公知である。特に、水和物とは、１つ以上の水和水分子、一般的に１〜１０の水分子を含有する化合物を意味する。溶媒和物とは、化合物が１つ以上の水ではない溶媒分子を含有することを意味する。
【００５８】
本発明のさらなる目的は、以下のことを含む、一般式（Ｉ）の化合物を製造する方法である：
i）以下の一般式（ＩＩ）の化合物、又は任意に、ハロゲン化アシル、無水物、混合無水物、イミダゾリド（imidazolides）、エステル−アミド付加物、直鎖状又は分岐鎖状のＣ1〜Ｃ4アルキルエステルから選択されるその１つの反応性誘導体を合成し：
【化１８】
【００５９】
上記の合成は、以下のステップを含み：
− 式（ＩＩＩ）の化合物を、ナトリウムアルコキシド（ＲＯＮａ）及びシュウ酸ジエチルと、Ｃ1〜Ｃ3アルコール性溶媒中で還流下で反応させることにより、式（ＩＶ）のα−ヒドロキシ−γ−ケトエステル（式中、Ａ及びＢは上記で定義されるとおりである）を合成し（クライゼン縮合）：
【化１９】
【００６０】
− 式（ＩＶ）の化合物を、式（Ｖ）のヒドラジン（式中、Ｒは上記で定義されるとおりである）と、アルコール性溶媒又は酢酸中で還流下で反応させて、式（ＶＩ）の三環式化合物を得て（ここで、式（Ｖ）の化合物は任意に塩酸塩の形であってもよい）：
【化２０】
【００６１】
− 式（ＶＩ）の化合物を、アルカリ水酸化物を用いて、水性アルコール溶液中で還流下で塩基性加水分解して式（ＩＩ）の酸を得て：
− 任意に、一般式（ＩＩ）の酸の反応性誘導体（反応性誘導体は、上記で定義されるとおりである）を形成する；
【００６２】
ii）上記で定義されるようなＲ’＝Ｒ’1である場合、式（Ｉ）の化合物は、以下の２つのプロセスのうちの１つに従って得ることができる：
第１プロセス：
− 一般式（ＩＩ）の化合物の酸のエステルを、トリアルキルアルミニウム及びアミンの塩酸塩と、反応条件下で不活性な溶媒中で、エステルが完全に反応するまで反応させ、その後、反応混合物に、[Ｚ”−（Ｚ’）ｖ]ＭｇＢｒ（式中、Ｚ’、ｖ及びＺ”は上記で定義されるとおりである）を加え、その後、室温にて、式（Ｉ）（ここで、Ｒ’＝Ｒ’1である）の化合物を得るまで反応させるか、又は
第２プロセス：
− 式（ＩＩ）の酸又はその反応性誘導体を、式[Ｚ”−（Ｚ’）ｖ]-Ｍｅ+の有機金属塩（式中、Ｍｅ+はアルカリ金属カチオンである）と、反応条件下で不活性な溶媒中で反応させて、式（Ｉ）（ここで、Ｒ’＝Ｒ’1である）の化合物を得る；
【００６３】
iii）一般式（Ｉ）においてＲ’＝Ｒ’2である場合、式（Ｉ）の化合物は、次のようにして製造される：
− 式（Ｉ）の化合物（ここで、Ｒ’＝Ｒ’1である）を、ii）に記載される２つの合成経路のうちの１つを用いて作製し；
− 式（Ｉ）の化合物（ここで、Ｒ’＝Ｒ’1である）を室温にて還元して、式（Ｉ）の最終生成物（ここで、Ｒ’＝Ｒ’2である）を得る；
【００６４】
iv）一般式（Ｉ）においてＲ’＝Ｒ’3である場合、式（Ｉ）の化合物は、i）で定義される対応する反応性誘導体の形の式（ＩＩ）の酸を、一般式：
Ｈ2Ｎ−（Ｚ’）ｖ−Ｔ’ （ＶＩＩ）
（式中、Ｚ’、ｖ及びＴ’は上記で定義されるとおりである）の化合物と反応させることにより製造される。反応は、反応条件下で不活性な溶媒中で、室温にて行われる。
【００６５】
i）において、Ｒが、直鎖状又は可能であれば分岐鎖状で二価のＣ1〜Ｃ10脂肪族鎖（窒素原子と結合していない主鎖の末端がＷ（Ｗは上記で定義されるとおりである）と結合している）の意味を有する場合、化合物（ＶＩ）は、化合物（ＩＶ）を、ヒドラジン水和物と、アルコール性溶媒中で、還流下で反応させて、化合物（ＩＶ’）：
【化２１】
を得て、その後、化合物（ＩＶ’）を、不活性溶媒中で還流下で、好ましくは塩基の存在下で、化合物Ｗ−Ｒ−Ｔ”（Ｗ及びＲは上記で定義されるとおりであり、Ｔ”は例えばメシル、トシル、臭素などの脱離基である）によりアルキル化して、化合物（ＶＩ）を得ることにより製造される。
【００６６】
ii）において、２つの合成プロセスの１つ目が好ましい。
ii）において、一般式（Ｉ）の化合物（Ｒ’＝Ｒ’1）を得るための２つの合成プロセスの１つ目の最初の反応において、好ましくは、一般式（ＩＩ）の酸のエチルエステルと、Ａｌ（ＣＨ3）3と、ＨＮ（ＯＣＨ3）ＣＨ3・ＨＣｌと、反応溶媒としてのジクロロメタンとが用いられる。ii）に記載される２つの合成プロセスの１つ目の両方の反応は、好ましくは、最初は０℃の温度で行われ、次いで、室温（２０〜２５℃）で行われる。
ii）において、２つの合成プロセスの２つ目において、好ましくは、Ｍｅ+はリチウムカチオンである。
【００６７】
iii）において、好ましくは、還元反応は、水素化リチウム及びアルミニウム、又は水素化ホウ素ナトリウムを用いて行われる。
【００６８】
式（ＩＩＩ）及び（ＶＩＩ）の化合物は、市場で入手可能であるか、又は有機化学の文献に記載されている。
【００６９】
医薬的に許容される塩により、式（Ｉ）の化合物を、医薬的観点から許容される有機又は無機の酸で処理することにより得られる全ての塩を意味する。例えば、塩酸塩、硫酸塩、フマル酸塩、シュウ酸塩、クエン酸塩、硫酸水素塩、コハク酸塩、パラトルエンスルホン酸塩を挙げることができる。"Remington, The Science and Practice of Pharmacy"、第II巻、１９９５年、第１４５７頁を参照されたい。
【００７０】
本発明のさらなる目的は、異性体、対応する混合物、対応する水和物若しくは溶媒和物、又は医薬的に許容される塩を含む一般式（Ｉ）の化合物を含有する医薬組成物により表される。
医薬組成物調製物とは、全ての異なる異性体及びその混合物、対応する水和物若しくは溶媒和物又は医薬的に許容される塩を含む式（Ｉ）の有効成分が、賦形剤、担体、着色剤、防腐剤、芳香剤及び医薬分野で用いることが知られているその他の添加物と混合された製剤を意味する。
【００７１】
医薬組成物は、経口、皮下、舌下、筋肉内、静脈内、局所、経皮、直腸、眼、鼻腔内の経路により投与できる。上記の医薬組成物は、例えば、分散剤、液剤、エマルジョン、マイクロエマルジョン、散剤、カプセル剤、エアゾール剤、坐剤、錠剤、シロップ剤、エリキシル剤、クリーム、ゲル、軟膏剤、貼付剤を含む。
これらは、医薬技術の公知のプロセスに従って得ることができ、例えば、これらは、全ての異なる異性体及びその混合物、又は対応する水和物若しくは溶媒和物又は医薬的に許容される塩を含む式（Ｉ）の有効成分が、界面活性剤及びその他の添加物の存在下で、水相又は任意に油相と混合されたエマルジョン及びマイクロエマルジョンから出発することにより得ることができる。
【００７２】
本発明のさらなる目的は、以下の成分（重量％）を含む、マイクロエマルジョン若しくはエマルジョンで形成されたか又はマイクロエマルジョン若しくはエマルジョンを含む医薬組成物である（成分の合計は１００％である）：
Ｓ）以下のクラスから選択される１種以上の医薬的に許容される化合物０．０１〜９５％：
− フッ素原子を任意に含有していてもよい非イオン、アニオン、カチオン及び両性から選択される界面活性剤、
− 可溶化されている液体中で凝集体、ミセル、液晶、小胞のような組織化された構造を形成するポリマー
Ｏ）以下のクラスの医薬的に許容される化合物から選択される１種以上の油０〜９５％：
− Ｃ4〜Ｃ32の酸のエステル、この酸は、１つ以上のエチレンタイプの不飽和を任意に含有していてもよい、
− １つ以上のエチレンタイプの不飽和を任意に含有していてもよいＣ4〜Ｃ32の酸（これは、最終組成物が、この酸がその塩に変換されないようなｐＨを有する場合に含まれることができる）、
ＰＡ）異なる異性体及びその混合物の全て又は対応する水和物若しくは溶媒和物又は医薬的に許容される塩を含む式（Ｉ）の化合物０．００１〜９０％、
ＡＤ）以下のクラスから選択される１種以上の化合物０〜６０重量％：
− 水及び／又は油の極性の調整剤、
− 成分Ｓ）のフィルム曲率の調整剤、
− 補助界面活性剤（co-surfactants）
ＷＡ）任意に緩衝された水又は生理食塩水溶液０．００１〜９９．９％、
マイクロエマルジョン又はエマルジョンの成分の合計は１００％である。
【００７３】
本発明のマクロエマルジョンにおいて、成分Ｏ）の量は、重量％で、０．０１〜９５％、好ましくは０．０１〜９０％、さらにより好ましくは０．０１〜７０％、特に０．０１〜５０％の範囲であることが好ましい。
【００７４】
マイクロエマルジョンの形態の本発明の組成物は、澄んでおり透明で、好ましくは液体である。粘性が非常に高い場合、本発明のマイクロエマルジョンは、ゲルの形態であり、任意に液晶で形成される。
【００７５】
成分Ｓ）において、フッ素原子を含有する界面活性剤は、（ペル）フッ素化鎖、例えば(ペル)フルオロポリエーテル鎖を有し得る。
成分Ｓ）のポリマーが溶解されて組織化された構造を形成する液体は、水及び／又は油である。用い得る油の種類は、以下に述べ、天然及び合成の両方の起源であり得る。
【００７６】
マイクロエマルジョンにより、互いに非混和性の２つ以上の相で形成され、透明で、等方性で、少なくとも１つの水相と少なくとも１つの油相とを含み、種々の相が、任意に１種以上の化合物ＡＤ）、例えば補助界面活性剤の存在下で、成分Ｓ）により安定化されている系を意味する。例えばR.K. Mitra、Physicochemical investigations of microemulsification of eucalyptus oil and water using mixed surfactants (AOT + Brij-35) and butanol、J. colloid and Interface Science、２８３（２００５）５６５〜５７７を参照。医薬的な使用のためのマイクロエマルジョン中の油相は、ときに、それが親油性であり、よって水又は水相に不溶である場合に、有効成分そのもので形成される。
【００７７】
エマルジョンにより、マイクロエマルジョンと同じ成分で形成されているが、乳白色若しくは乳状の見かけを有するか、又はクリームの形態であり得る系を意味する。
【００７８】
本発明のマイクロエマルジョン又は本発明のエマルジョンを製造する方法は、以下に記載される。
本発明による好ましいマイクロエマルジョン又はマイクロエマルジョンは、以下の組成を有する（重量％）：
− 成分Ｓ）：０．０１〜９０％
− 成分Ｏ）の１種以上の油：０〜９０％
− 成分ＰＡ）の化合物：０．００１〜５０％
− 成分ＡＤ）：０〜３０％
− 成分ＷＡ）：０．１〜９９．９％
上記成分は合計で１００％である。
【００７９】
より好ましいマイクロエマルジョン又はエマルジョンは、以下の組成を有する（重量％）：
− 成分Ｓ）：０．０１〜８０％
− 成分Ｏ）の１種以上の油：０〜７０％
− 成分ＰＡ）の化合物：０．０５〜４０％
− 成分ＡＤ）：０〜２０％
− 成分ＷＡ）：１０〜９９．９％
上記成分は合計で１００％である。
【００８０】
さらにより好ましいマイクロエマルジョン又はエマルジョンは、以下の組成を有する（重量％）：
− 成分Ｓ）：０．０１〜７０％
− 成分Ｏ）の１種以上の油：０〜５０％
− 成分ＰＡ）の化合物：０．０５〜３０％
− 成分ＡＤ）：０〜１５％
− 成分ＷＡ）：２０〜９９．９％
上記成分は合計で１００％である。
【００８１】
好ましい界面活性剤の成分Ｓ）は、非イオン及びアニオンの界面活性剤である。非イオン界面活性剤の中で最も好ましいのは、ポリオキシアルキレン鎖、好ましくはポリオキシエチレン鎖を含有する界面活性剤である。例えば、以下のものを挙げることができる：
例えば、登録商標Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ ＥＬ（ＢＡＳＦ）で知られ、ひまし油をエトキシル化することによって製造されるポリオキシル３５ひまし油；
例えば、登録商標Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ ＲＨ４０（ＢＡＳＦ）で知られ、硬化ひまし油をエトキシル化することによって製造されるポリオキシル４０硬化ひまし油；
例えば、登録商標Ｓｏｌｕｔｏｌ ＨＳ１５（ＢＡＳＦ）で知られ、酸化エチレン１５モルと１２−ヒドロキシステアリン酸１モルを反応させて製造されるポリエチレングリコール１５ヒドロキシステアレート；
登録商標Ｔｗｅｅｎ８０、Ｔｗｅｅｎ２０、Ｔｗｅｅｎ６０、Ｔｗｅｅｎ８５などのポリオキシエチレンポリソルベート；
例えば、それぞれ登録商標Ｓｐａｎ２０及びＳｐａｎ６０で市販されているソルビタンモノラウレート及びソルビタンモノステアレートのような脂肪酸のソルビタンエステル類；
ビタミンＥ／ＴＰＧＳ：トコフェリルプロピレングリコール１０００スクシネート；
登録商標Ｂｒｉｊシリーズの登録商標Ｂｒｉｊ３５、Ｂｒｉｊ７６、Ｂｒｉｊ９８のような脂肪酸のポリオキシエチレンエーテル類；
ＰＥＧ−１２−アシルオキシ−ステアレート類(例えば、C.E.McNameeら , “Physicochemical Characterization of PEG 1500-12-acyloxy-stearate micelles and liquid cristalline phases", Langmuir, 2005, 21, 8146〜8154参照)、なかでも、例えば、
ＰＥＧ１５００モノ−１２−カプリロイルオキシステアレート（ＰＥＧ１５００−Ｃ18Ｃ8）、
ＰＥＧ１５００モノ−１２−カプロイルオキシステアレート（ＰＥＧ１５００−Ｃ18Ｃ10）、
ＰＥＧ１５００モノ−１２−ラウロイルオキシステアレート（ＰＥＧ１５００−Ｃ18Ｃ12）、
ＰＥＧ１５００モノ−１２−ミリストイルオキシステアレート（ＰＥＧ１５００−Ｃ18Ｃ14）、
ＰＥＧ１５００モノ−１２−パルミトイルオキシステアレート（ＰＥＧ１５００−Ｃ18Ｃ16）
が挙げられる。
【００８２】
アニオン界面活性剤としては、例えば登録商標Ｅｐｉｋｕｒｏｎ２００によって知られている大豆レシチン、ビス−２−エチルヘキシルスルホスクシネート（ＡＯＴ）、タウロコール酸ナトリウムを挙げることができる。
【００８３】
カチオン界面活性剤としては、例えば、ヘキサデシルトリメチルアンモニウムブロミド（ＣＴＡＢ）及びジドデシルアンモニウムブロミド（ＤＤＡＢ）を挙げることができる。
【００８４】
成分Ｓ）として使用できるポリマーは、水相及び／又は油性相に可溶性でなければならない。可溶性であるとは、このポリマーが、溶解可能な相において、凝集体、ミセル、液晶、小胞のような組織化された構造を形成させるのに少なくとも等しい濃度に到達するはずであることを意味する。この組織化された構造の存在は、分散系の物理化学の特定の技術で検出できる。例えば、レーザ光散乱法（ＬＬＳ）、中性子散乱法、顕微鏡法を挙げることができる。
【００８５】
上記のように、ポリマー成分Ｓ）は、上記界面活性剤と組み合わせて使用することもできる。またこの場合、液相中に溶解されるポリマーの濃度は、上記の組織化された構造を形成するような濃度でなければならない。
【００８６】
ポリマー成分Ｓ）は、例えばポリビニルピロリドン、及び例えば登録商標ＫｏｌｌｉｄｏｎでＫｏｌｌｉｄｏｎ１２ＰＦやＫｏｌｌｉｄｏｎ１７ＰＦ（ＢＡＳＦ）として市販されているビニルピロリドン／酢酸ビニルコポリマー類、並びにポリオキシアルキレン鎖、より好ましくはポリオキシエチレン鎖（ＰＥＯ）を含有するブロックコポリマー類、例えばＰＥＯ−ＰＰＯ−ＰＥＯ構造を特徴とするＰＥＯとポリオキシプロピレン鎖（ＰＰＯ）のブロックコポリマー類（例えば、登録商標Ｐｌｕｒｏｎｉｃ若しくはＰｏｌｏｘａｍｅｒで市販されているもの、又は登録商標ＬｕｔｒｏｌでＬｕｔｒｏｌＦ６８及びＬｕｔｒｏｌＦ１２７としてＢＡＳＦが市販しているもの）である。
【００８７】
成分Ｏ）中の有機酸エステルは、好ましくは、対応する酸、好ましくは脂肪族カルボン酸を、好ましくはＣ1〜Ｃ5の脂肪族鎖若しくはポリエチレン鎖を有するアルコール、又はグリセリンを用いてエステル化することによって得られる。この場合、モノ−、ジ−又はトリ−グリセリドが得られる。
【００８８】
例えば、以下のものを挙げることができる：
例えば登録商標Ｌａｂｒａｆｉｌ １９４４ ＣＳ（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ）で市販されているオレオイルマクロゴール６グリセリド（不飽和ポリグリコシル化グリセリド）、
例えば、登録商標Ｌａｂｒａｆａｃ ＰＧ（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ）によって知られているプロピレングリコールカプリレートカプレート、
例えば、登録商標Ｃａｐｍｕｌ ＰＧ−８（Ａｂｉｔｅｃ）で市販されているカプリル酸のプロピレングリコールモノエステル、
グリセリンオレエート（例えば、登録商標Ｐｅｃｅｏｌ（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ））、
中鎖モノ−及びジ−グリセリド、例えばカプリン酸及びカプリル酸のグリセリド類（例えば、登録商標Ｃａｐｍｕｌ ＭＣＭ（Ａｂｉｔｅｃ）、登録商標Ｉｍｗｉｔｏｒ ３０８（Ｓａｓｏｌ））、
ポリグリセロールオレエート（例えば、登録商標Ｐｌｕｒｏ ｏｌｅｉｃ（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ））、
カプリン酸／カプリル酸トリグリセリド類（例えば、登録商標Ｍｉｇｌｙｏｌ８１２及びＭｉｇｌｙｏｌ８１０（Ｓａｓｏｌ）、登録商標Ｌａｂｒａｆａｃ ＣＣ ＣＳ（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ））、
酪酸エチル、カプリル酸エチル、オレイン酸エチル、
例えば登録商標ＤＹＮＡＳＡＮ１１６でＳａｓｏｌが市販しているトリパルミチン。
【００８９】
一種又は二種以上の上記エステル類を含有する医薬用の植物油も利用できる。例えば大豆油を挙げることができる。
【００９０】
酸の成分Ｏ）は、好ましくは、脂肪族カルボン酸である。酸の成分Ｏ）のうち、ステアリン酸、オメガ−３及びオメガ−６の酸を挙げることができる。
【００９１】
成分ＡＤ）における水及び／又は油の極性の調整剤として、例えば、ポリエチレングリコール類を挙げることができる。登録商標Ｌｕｔｒｏｌ Ｅ３００及びＬｕｔｒｏｌ Ｅ４００（ＢＡＳＦ）を挙げることができる。脂肪族アルコール類、例えばエタノールも使用できる。
【００９２】
成分ＡＤ）における成分Ｓ）のフィルム曲率の調整剤は、例えば好ましくはＣ2〜Ｃ5の脂肪族アルコール類である。
【００９３】
成分ＡＤ）における補助界面活性剤は、例えば上記界面活性剤の化合物、又は好ましくは少なくとも６個の炭素原子を含む鎖を有する脂肪族アルコール類である。これらのものとしては例えば以下のものを挙げることができる：
例えば登録商標Ｃａｐｍｕｌ ＰＧ１２（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ）又は登録商標Ｌａｕｒｏｇｌｙｃｏｌ９０（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ）で知られているプロピレングリコールモノラウレート、
例えば登録商標Ｌａｂｒａｓｏｌ、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ４４−１４（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ）で市販されているカプリロカプロイルマクロゴール８グリセリド（飽和エチルジグリコシル化グリセリド）、
例えば登録商標Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ）で知られているジエチレングリコールモノエチルエーテル。
【００９４】
マイクロエマルジョンの形態の組成物は、広範囲の温度、一般に０℃〜８０℃、好ましくは４℃〜４５℃で安定である。
【００９５】
本発明のマイクロエマルジョンは、下記のステップを含む方法で製造できる：
（ＩＰ） 任意に、化合物成分ＰＡ）を、油中に可溶化して成分ＰＡ）の油状溶液を得る、
（ＩＩＰ） 成分Ｓ）を、成分ＰＡ）又は（ＩＰ）で得た対応する油状溶液に加えて、成分Ｓ）と成分ＰＡ）を含む液相を得る、
（ＩＩＩＰ） 任意に、成分ＡＤ）を、（ＩＩＰ）で得た液相に加えて、成分ＡＤ）、Ｓ）及びＰＡ）を含む液相を得る、
（ＩＶＰ） 水又は生理食塩水溶液を、（ＩＩＰ）又は任意のステップの（ＩＩＩＰ）で得た液相に撹拌しながら加えて、清澄な相、すなわちマイクロエマルジョンを得る。
【００９６】
この方法の各ステップは、０℃〜８０℃の範囲の温度で実施できる。
【００９７】
清澄な溶液の形態にあるマイクロエマルションはまた、上記ステップを実施する順序を変えることよって、又は例えば以下のように実行することによって得ることができる：
（ＩＰ’）任意に、化合物成分ＰＡ）を油中に可溶化して、成分ＰＡ）の油状溶液を得る、
（ＩＩＰ’）成分Ｓ）を水又は生理食塩水溶液に加えて、成分Ｓ）を含む水相を得る、
（ＩＩＩＰ’）任意に、成分ＡＤ）を水相に加えて、成分Ｓ）とＡＤ）とを含む水相を得る、
（ＩＶＰ’）成分ＰＡ）又はステップ（ＩＰ’）の油状溶液を、ステップ（ＩＩＰ’）又は任意のステップ（ＩＩＩＰ’）の水相と混合して、マイクロエマルジョンを得る。
【００９８】
各ステップを行う温度範囲は、上記で述べたことと同じである。
【００９９】
本発明のエマルジョンは、以下のステップを含む方法により製造できる：
（ＩＰ”）任意に、化合物成分ＰＡ）を、任意に成分ＡＤ）の存在下で油中に可溶化し、
（ＩＩＰ”）成分ＰＡ）又は任意のステップ（ＩＰ”）で得られた油状溶液を、３５℃〜８０℃、より好ましくは４５℃〜７０℃の範囲の温度に加熱し、
（ＩＩＩＰ”）成分Ｓ）を、任意に成分ＡＤ）を含む水又は生理食塩水溶液に加え、
（ＩＶＰ”）ステップ（ＩＩＩＰ”）の水相を、３５℃〜８０℃、より好ましくは４５℃〜７０℃の範囲の温度に加熱し、
（ＶＰ”）ステップ（ＩＩＰ”）で得られた液相を撹拌しながら、ステップ（ＩＶＰ”）で得られた水相に加えてエマルジョンを得て、
（ＶＩＰ”）エマルジョンを０℃〜３０℃の間の温度に冷却する。
【０１００】
ステップ（ＶＰ”）は、好ましくは、タービン乳化装置(turboemulsifiers)を用いることにより行われる。
ステップ（ＶＰ”）及び（ＩＶＰ”）で得られた液相(エマルジョン)は、高圧でのさらなるホモジナイズステップに任意に供することができる。
【０１０１】
エマルジョンは、水又は水溶液又は成分Ｏ）を用いてマイクロエマルジョンを希釈することにより製造することもできる。成分ＡＤ）は、以下の液相のそれぞれに含まれることができる：水、水溶液及び成分Ｏ）。さらなる医薬組成物は、本明細書に参照により組み込まれる米国特許第６，０２８，０８４号に記載される手順に従って得ることができる。
【０１０２】
医薬組成物は、米国特許出願第２００３／０００３１４５号に記載される方法及び添加物を用いることによって製造することもできる。これらの製剤において、アルキル硫酸ナトリウム又は医薬分野で通常用いられる別の界面活性剤を、用いることができる。例えば、式（Ｉ）の化合物、それらの異性体又は対応する水和物若しくは溶媒和物又は医薬的に許容される塩の経口投与用の医薬組成物は、以下のものを含む（重量％で）：
１種以上の式（Ｉ）の化合物０．５〜２０％、
アルキル硫酸ナトリウム又は別の界面活性剤０．０５〜０．５％、
分散剤(disgregating agent)、例えばセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム又はその他のセルロール誘導体２．５〜１０％、
１００％までの差は、経口投与用の剤形のための通常のアジュバントである。
【０１０３】
経口及び眼内の両方の投与用の医薬製剤は、式（Ｉ）の化合物とヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む。特に、これらは、以下のものを含む（重量％で）：
式（Ｉ）の化合物０．１〜２０％
ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）０．５〜１０％。
【０１０４】
カプセル剤又は錠剤の形態の経口投与用の特定の医薬組成物は、式（Ｉ）の化合物と、ヒドロキシプロピルメチルセルロースと、ラクトース１水和物、ステアリン酸マグネシウム、微結晶性セルロース、酸化チタンのようなその他の賦形剤を含む。これらの調製物において、ＨＰＭＣはカプセル剤若しくは錠剤のコア及び／又はシェルが製剤中に存在する場合は錠剤のシェルに存在できる。
【０１０５】
式（Ｉ）の化合物及び関連する医薬組成物は、ＣＢ１及び／又はＣＢ２カンナビノイド作動性受容体に対してインビトロにて高い親和性を有する（実施例を参照）。より具体的には、本発明の化合物は、０．５μＭ未満のＣＢ１及び／又はＣＢ２受容体についてのＫｉ値を有する。
【０１０６】
本発明は、式（Ｉ）の化合物又はそれらの医薬組成物の、ＣＢ１及び／又はＣＢ２受容体が関与する疾患及び障害を哺乳動物及び個体において治療するための製品を製造するための使用にも関する。
【０１０７】
特に、ＣＢ２受容体に対する親和性を有する式（Ｉ）の化合物及び対応する医薬組成物は、よって、免疫系の細胞若しくは免疫の障害が関与する疾患の治療、又は骨粗鬆症、腎虚血、疼痛、神経因性疼痛、術後の疼痛、炎症性症状、筋萎縮性側索硬化症のようなその他の病変の治療に用いることができる。
【０１０８】
ＣＢ２受容体に対する親和性を有する本発明の化合物及び関連する医薬組成物は、さらに、臓器移植に関連する疾患の治療及び同種移植片拒絶を予防するための療法、他の免疫抑制療法を受けている患者での移植片拒絶の治療、ＧＶＨＤ（移植片対宿主疾患）の治療及び予防、全身性エリテマトーデス、関節強直(ankilosant)脊椎炎、リウマチ性多発性関節炎、溶血性自己免疫性貧血、ベーチェット病、シェーグレン症候群、未分化脊椎関節炎、反応性関節炎、皮膚筋炎のような疾患の治療に用いることができる。
【０１０９】
ＣＢ１受容体に対する親和性を有する式（Ｉ）の化合物及び関連する医薬組成物は、眼の疾患、緑内障又は高眼圧、肺疾患、喘息及び慢性気管支炎、アレルギー及びアレルギー性反応（例えばアレルギー性鼻炎、接触性皮膚炎、アレルギー性結膜炎）、関節炎のような炎症の治療に用いることができる。
【０１１０】
ＣＢ１受容体に対する親和性を有する式（Ｉ）の化合物及び対応する医薬組成物は、疼痛の治療における鎮痛薬として、不安、行動障害、譫妄状態、一般的な精神病、統合失調症、うつ病の治療、薬物及び／又はアルコール中毒症、ニコチン中毒症の治療のために用いることができる。
【０１１１】
ＣＢ１受容体に対する親和性を有する式（Ｉ）の化合物及び対応する医薬組成物は、特に化学療法を受けている患者での嘔吐、悪心、めまいの治療、神経障害、片頭痛、ストレス、心身症由来の疾患、癲癇、トゥーレット症候群、パーキンソン病、ハンチントン病、アルツハイマー病、老年性認知症、認識障害及び記憶喪失の場合の治療、食欲障害（肥満、大食症）の治療、胃腸管及び膀胱の病変、心血管性障害、泌尿器、生殖能及び勃起の障害の治療、多発性硬化症、ギラン−バレー症候群、ウイルス性脳炎のような神経炎症性病変、脱ミネラル化(demineralization)に関連する症候群、骨粗鬆症の治療に用いることもできる。
【０１１２】
本発明の化合物及び医薬組成物は、メタボリックシンドローム及び／又は脂質異常症の患者及び２型糖尿病の患者における代謝及び／又は心血管のリスクファクターを低減させるために用いることもできる。
【０１１３】
式（Ｉ）の化合物及びその医薬組成物は、眼の炎症状態、眼の自己免疫疾患、ブドウ膜炎、ブドウ膜網膜炎及び網膜の神経変性の治療のために用いることもできる。
【０１１４】
ＣＢ１及び／又はＣＢ２受容体が関与する種々の病変の治療のための式（Ｉ）の化合物及び関連する医薬組成物の使用は、上記の治療のために用いられる既知の方法を行うことにより行うことができる。特に、化合物の投与は、特定の治療のために充分に効果的な量で行わなければならない。同様に、投与量、投与経路及び薬量は、病型学、病変の重篤度、身体の状態及び患者の特徴(例えば年齢、体重、薬物への応答)、特定の治療のための式（Ｉ）の選択された化合物の薬物動態学及び毒理学に依存して決定される。
【０１１５】
好ましい１日投与量は、治療される哺乳動物又は個体の体重１ｋｇあたり、本発明の式（Ｉ）の化合物０．０１〜１０００ｍｇである。ヒトにおいて、好ましい１日投与量の範囲は、体重１ｋｇあたり０．０１〜１０００ｍｇの化合物、さらにより好ましくは１〜８００ｍｇである。
【０１１６】
本発明のさらなる目的は、哺乳動物又はヒトにおけるＣＢ１又はＣＢ２カンナビノイド作動性受容体を同定し、標識するための放射性標識された式（Ｉ）の化合物の使用である。
【実施例】
【０１１７】
以下の実施例は、本発明のよりよい理解のために報告されるが、本発明の範囲を限定することを意味しない。
実施例１．１
エチル ６−メチル−１−（４’−メチルベンジル）−１，４−ジヒドロチエノ[３’，２’：４，５]シクロペンタ[１，２−ｃ]ピラゾール−３−カルボキシレートの製造
【化２２】
【０１１８】
１．１ａ エチル α−（２−メチル−６−オキソ−４Ｈ−５，６−ジヒドロシクロペンタ[ｂ]チオフェン−５−イル）−α−オキソ−アセテートの製造
金属ナトリウム（０．６０ｇ）を少しずつ、無水エタノール（１５ｍｌ）に、完全に溶解するまで撹拌しながら加えた。この混合物に、シュウ酸ジエチル（１．９２ｇ）と、滴下により２−メチル−４Ｈ−５，６−ジヒドロシクロペンタ[ｂ]チオフェン−６−オン（２．００ｇ、１３．１４ｍｍｏｌに相当）の無水エタノール（４０ｍｌ）中の溶液を加えた。反応混合物を、室温にて撹拌下に５時間維持し、次いで、氷及び１ＮのＨＣｌの混合物に注いだ。白色の沈殿物が形成され、これをろ過し、水で洗浄し、風乾した。２．３２ｇ（収率７０％）の化合物エチル α−（２−メチル−６−オキソ−４Ｈ−５，６−ジヒドロシクロペンタ[ｂ]チオフェン−５−イル）−α−オキソ−アセテートを回収した。
【化２３】
【０１１９】
１．１ｂ エチル ６−メチル−１−（４’−メチルベンジル）−１，４−ジヒドロチエノ[３’，２’：４，５]シクロペンタ[１，２−ｃ]ピラゾール−３−カルボキシレートの製造
実施例１．１ａで製造した化合物（１．０ｇ、３．９５ｍｍｏｌに相当）と４−メチルベンジルヒドラジン塩酸塩（０．７８ｇ、４．５５ｍｍｏｌに相当）とで形成される氷酢酸（８ｍｌ）中の混合物を、還流下で８時間加熱し、次いで室温に冷却した。沈殿物が得られ、これをろ過し、水で洗浄し、風乾して、１．１６ｇ（収率８３％）の化合物エチル ６−メチル−１−（４’−メチルベンジル）−１，４−ジヒドロチエノ[３’，２’：４，５]シクロペンタ[１，２−ｃ]ピラゾール−３−カルボキシレートを得た。
【化２４】
【０１２０】
実施例１．２
エチル １−(２’，４’−ジフルオロフェニル)−６−メチル−１，４−ジヒドロチエノ[３’，２’：４．５]シクロペンタ[１，２−ｃ]ピラゾール−３−カルボキシレートの製造
【化２５】
【０１２１】
実施例１．１ｂに記載したのと同じ手順を用いる。実施例１．１ａで製造した化合物（３．９５ｍｍｏｌ）を、２，４−ジフルオロフェニルヒドラジン塩酸塩（４．５５ｍｍｏｌ）と反応させる。収率は、定量的である。
【化２６】
【０１２２】
実施例１．３
エチル １−(２’，４’−ジクロロフェニル)−７−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−チエノ[２．３−ｇ]インダゾール−３−カルボキシレートの製造
【化２７】
【０１２３】
１．３ａ エチル α−（２−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチオフェン−５−イル）−α−オキソ−アセテートの製造
２−メチル−５Ｈ−６，７−ジヒドロ−ベンゾ[ｂ]チオフェン−４−オン（１３．１４ｍｍｏｌ）を、２−メチル−４Ｈ−５，６−ジヒドロ−シクロペンタ[ｂ]チオフェン−６−オンの代わりに用いた以外は、実施例１．１ａと同じ手順を繰り返した。収率：７６％。
【化２８】
【０１２４】
１．３ｂ エチル １−（２’，４’−ジクロロフェニル）−７−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−チエノ[２，３−ｇ]インダゾール−３−カルボキシレートの製造
実施例１．３ａで製造した化合物（３．９５ｍｍｏｌ）を、２，４−ジクロロフェニルヒドラジン塩酸塩（４．５５ｍｍｏｌ）と反応させた以外は、実施例１．１ｂと同じ手順を繰り返した。収率：７１％
【化２９】
【０１２５】
実施例１．４
エチル ７−クロロ−１−（２’，４’−ジフルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−チエノ[２，３−ｇ]インダゾール−３−カルボキシレートの製造
【化３０】
【０１２６】
１．４ａ エチル α−（２−クロロ−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチオフェン−５−イル）−α−オキソ−アセテートの製造
２−クロロ−５Ｈ−６，７−ジヒドロ−ベンゾ[ｂ]チオフェン−４−オンを、２−メチル−４Ｈ−５，６−ジヒドロ−シクロペンタ[ｂ]チオフェン−６−オンの代わりに用いた以外は、実施例１．１ａと同じ手順を繰り返した。反応の収率は、８２％である。
【化３１】
【０１２７】
１．４ｂ エチル ７−クロロ−１−（２’，４’−ジフルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−チエノ[２，３−ｇ]インダゾール−３−カルボキシレートの製造
実施例１．４ａで製造した化合物（３．９５ｍｍｏｌ）を、２，４−ジフルオロフェニルヒドラジン塩酸塩（４．５５ｍｍｏｌ）と反応させた以外は、実施例１．１ｂと同じ手順を繰り返した。反応の収率は、９７％である。
【化３２】
【０１２８】
実施例１．５
エチル ７−ブロモ−１−（２’，４’−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−チエノ[２，３−ｇ]インダゾール−３−カルボキシレートの製造
【化３３】
【０１２９】
１．５ａ ２−ブロモ−５Ｈ−６，７−ジヒドロベンゾ[ｂ]チオフェン−４−オンの製造
【化３４】
【０１３０】
１ｇの６，７−ジヒドロベンゾ[ｂ]チオフェン−４−オン（６．５７ｍｍｏｌ）を、５０重量％にて酢酸水溶液に４℃の温度で溶解した。濃酢酸（６ｍｌ）中の分子状臭素（Ｂｒ2）（０．３４ｍｌ、６．５７ｍｍｏｌ）の溶液を、得られた溶液に滴下した。このようにして得られた混合物を、撹拌しながら室温にて１時間反応させ、次いで、酢酸ナトリウムＡｃＯＮａの水溶液（３ｍｌ）に注いだ。白色沈殿が得られ、これを続いてろ過し、水で何回か洗浄し、風乾した。１．２７ｇ（収率８４％）の化合物２−ブロモ−５Ｈ−６，７−ジヒドロベンゾ[ｂ]チオフェン−４−オンを分離した。
【化３５】
【０１３１】
１．５ｂ エチル ２−（２−ブロモ−４，５，６，７−テトラヒドロ−４−オキソベンゾ[ｂ]チオフェン−５−イル）−２−オキソアセテートの製造
【化３６】
【０１３２】
小片の金属ナトリウム（０．２５ｇ；１０．８２ｍｍｏｌ）を、６ｍｌの無水エタノールに加えた。これを、撹拌しながら室温にて金属が完全に溶解するまで反応させる。このようにして得られた溶液に、シュウ酸ジエチル（１．１８ｇ；８．１１ｍｍｏｌ）と、滴下により、実施例１．５ａで得られた２−ブロモ−５Ｈ−６，７−ジヒドロベンゾ[ｂ]チオフェン−４−オン（１．２５ｇ；５．４１ｍｍｏｌ）の無水エタノール（１５ｍｌ）中の溶液を加える。反応混合物を、撹拌下に室温にて２２時間維持し、次いで、氷及び１ＮのＨＣｌの混合物に注ぐ。淡黄色の沈殿物が得られ、これを真空ろ過し、水で洗浄し、風乾する。１．７０グラム（収率９５％）の化合物エチル ２−（２−ブロモ−４，５，６，７−テトラヒドロ−４−オキソベンゾ[ｂ]チオフェン−５−イル）−２−オキソアセテートを、単離した。
【化３７】
【０１３３】
１．５ｃ エチル ７−ブロモ−１−（２’，４’−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−チエノ[２，３−ｇ]インダゾール−３−カルボキシレートの製造
【化３８】
【０１３４】
実施例１．５ｂで得られたエチル ２−（２−ブロモ−４，５，６，７−テトラヒドロ−４−オキソベンゾ[ｂ]チオフェン−５−イル）−２−オキソアセテート（１．５ｇ；３．１８ｍｍｏｌ）と、２，４−ジクロロフェニルヒドラジン塩酸塩（０．７５ｇ；３．４９ｍｍｏｌ）の無水エタノール（１５ｍｌ）中の混合物を、還流下で一晩加熱し、次いで冷水に注ぐ。白色固体が得られ、これをろ過し、水で洗浄し、風乾する。化合物エチル ７−ブロモ−１−（２’，４’−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−チエノ[２，３−ｇ]インダゾール−３−カルボキシレートを、このようにして得た。反応収率は７５％であった。
【化３９】
【０１３５】
実施例１．６
エチル １−(２’，４’−ジクロロフェニル)−５−メチル−１，４−ジヒドロ−チエノ[３’，２’：４，５]シクロペンタ[１，２−ｃ]ピラゾール−３−カルボキシレートの製造
【化４０】
【０１３６】
１．６ａ ３−クロロ−１−（４’−メチルチオフェン−２’−イル）−プロパン−１−オンの製造
【化４１】
【０１３７】
０℃に冷却した３−メチルチオフェン（０．５０ｇ；５．１ｍｍｏｌ）及び３−クロロプロピオニルクロライド（０．４９ｍｌ；５．１ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（４ｍｌ）中の溶液に、ＡｌＣｌ3（０．７７ｇ；５．８１ｍｍｏｌ）を加えた。このようにして得られた混合物を、室温にて１４時間撹拌し、氷（１０ｇ）に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出した（それぞれ１０ｍｌの３回の抽出）。合わせた有機相を、無水硫酸ナトリウムで脱水し、真空濃縮した。油の残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（オイルリグロイン／ジエチルテール ８．５：１．５ ｖ／ｖ）により精製して、０．３９グラムの３−クロロ−１−（４’−メチルチオフェン−２’−イル）−プロパン−１−オンを得た（収率４１％）。
【化４２】
【０１３８】
１．６ｂ １−（４’−メチルチオフェン−２’−イル）プロプ−２−エン−１−オンの製造
【化４３】
【０１３９】
実施例１．６ａで得た２．００グラムの３−クロロ−１−（４’−メチルチオフェン−２’−イル）プロパン−１−オンを、１４ｍｌの無水ジエチルエーテルに溶解した。このようにして製造した溶液を、室温にて撹拌しながら、Ｅｔ3Ｎ（１．７７ｍｌ）及び無水ジエチルエーテル（１６ｍｌ）とで形成された溶液に滴下した。混合物を、撹拌下に室温にて４０時間維持した。最後に、反応混合物を５重量％のＨＣｌ水溶液で洗浄した。有機相を、次いで分離し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を真空蒸発させた後に、定量的な収率でエノン １−（４’−メチルチオフェン−２’−イル）プロプ−２−エン−１−オンを得た。
【化４４】
【０１４０】
１．６ｃ ４，５−ジヒドロ−３−メチル−６Ｈ−シクロペンタ[ｂ]チオフェン−６−オンの製造
【化４５】
【０１４１】
実施例１．６ｂで得られた１．４グラムの１−（４’−メチルチオフェン−２’−イル）プロプ−２−エン−１−オンを、１４ｍｌの１，２−ジクロロエタンに溶解した。溶液を、１４ｍｌのＨ2ＳＯ4 ９８％／１，２−ジクロロエタン１：１（ｖ／ｖ）の混液に滴下した。得られた混合物を、撹拌下に８０℃にて７５分間維持し、次いで、室温にて冷却し、氷（５０グラム）に注いだ。有機相を分離し、５％ ＮａＨＣＯ3水溶液で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、真空濃縮した。油が得られ、これをフラッシュクロマトグラフィー（オイルリグロイン／ジエチルエーテル７：３ ｖ／ｖ）により精製した。精製プロセスの最後に、０．４９グラムの４，５−ジクロロ−３−メチル−６Ｈ−シクロペンタ[ｂ]チオフェン−６−オン（収率３５％）を得た。
【化４６】
【０１４２】
１．６ｄ ２−（３−メチル−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ[ｂ]チオフェン−５−イル）−２−エチル オキソアセテートの製造
１．５３グラムのシュウ酸ジエチル、実施例１．６ｃで得られた１．６０グラムの４，５−ジヒドロ−３−メチル−６Ｈ−シクロペンタ[ｂ]チオフェン−６−オンで形成された溶液及び最後に３２ｍｌの無水エタノールを、順次、０．４８グラムの金属ナトリウムを１２ｍｌの無水エタノールに溶解させることにより製造されたナトリウムエチラートの溶液に加えた。反応混合物を、室温にて５時間攪拌し、次いで、氷及び１ＮのＨＣｌ水溶液に注いだ。白色沈殿物を得て、これをろ過し、水で洗浄し、風乾した。１．９６グラムの２−（３−メチル−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ[ｂ]チオフェン−５−イル）−２−エチル オキソアセテート（収率７４％）を回収した。
【化４７】
【０１４３】
１．６ｅ エチル １−(２’，４’−ジクロロフェニル)−５−メチル−１，４−ジヒドロチエノ[３’，２’：４，５]シクロペンタ[１，２−ｃ]ピラゾール−３−カルボキシレートの製造
【化４８】
【０１４４】
実施例１．６ｄで得られたジケトエステル化合物（１．６グラム）、２，４−ジクロロフェニルヒドラジン塩酸塩（１．４９グラム）及び氷酢酸（１３ｍｌ）を含有する混合物を、還流下で８時間加熱し、次いで、室温に冷却した。懸濁物を得て、これをその後、１００ｍｌの蒸留水で希釈した。固体をろ過により回収し、水で洗浄し、風乾した。１．９９グラムの１−(２’，４’−ジクロロフェニル)−５−メチル−１，４−ジヒドロチエノ[３’，２’：４，５]シクロペンタ[１，２−ｃ]ピラゾール−３−エチルカルボキシレート（収率８０％）を得た。
【化４９】
【０１４５】
実施例１．７
エチル １−(２’，４’−ジクロロフェニル)−６−メチル−１，４−ジヒドロチエノ[３’，２’：４，５]シクロペンタ[１，２−ｃ]ピラゾール−３−カルボキシレートの製造
【化５０】
【０１４６】
実施例１．１ａで製造した化合物を、４−メチルベンジルヒドラジン塩酸塩の代わりに２，４−ジクロロフェニルヒドラジン塩酸塩と反応させる以外は実施例１．１ｂに記載されるのと同じ手順を繰り返した。収率：６４％。
【化５１】
【０１４７】
実施例１．８
エチル ６−ブロモ−１−(２’，４’−ジフルオロフェニル)−１，４−ジヒドロチエノ[３’，２’：４，５]シクロペンタ[１，２−ｃ]ピラゾール−３−カルボキシレートの製造
【化５２】
【０１４８】
１．８ａ エチル ２−（６−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ[ｂ]チオフェン−５−イル）−２−オキソアセテートの製造
２−メチル−４Ｈ−５，６−ジヒドロシクロペンタ[ｂ]チオフェン−６−オンの代わりに、４，５−ジヒドロシクロペンタ[ｂ]チオフェン−６−オンを用いる以外は、実施例１．１ａに記載されるのと同じ手順を繰り返した。収率５５％。
【化５３】
【０１４９】
１．８ｂ エチル １−(２’，４’−ジフルオロフェニル)−１，４−ジヒドロ−チエノ[３’，２’：４，５]シクロペンタ[１，２−ｃ]ピラゾール−３−カルボキシレートの製造
実施例１．１ａで得られた化合物の代わりに実施例１．８ａで得られた化合物を用いる以外は、実施例１．１ｂに記載されるのと同じ手順を繰り返した。さらに、４−メチルベンジルヒドラジン塩酸塩の代わりに、２，４−ジフルオロフェニルヒドラジン塩酸塩を用いた。収率９０％。
【化５４】
【０１５０】
１．８ｃ エチル ６−ブロモ−１−（２’，４’−ジフルオロフェニル)−１，４−ジヒドロ−チエノ[３’，２’：４，５]シクロペンタ[１，２−ｃ]ピラゾール−３−カルボキシレートの製造
実施例１．８ｂで製造した化合物（１．５０ｇ、４．３３ｍｍｏｌ）のＣＨ3ＣＮ（３５ｍｌ）中の懸濁物に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）（０．９２ｇ、５．２０ｍｍｏｌ）を少しずつ、窒素の下で０℃にて加えた。得られた混合物を、次いで、室温に温め、同じ温度で１６時間撹拌した。最後に、反応を、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液でクエンチした。沈殿物を得た。この沈殿物をろ過し、水で洗浄し、真空乾燥して、化合物エチル ６−ブロモ−１−（２’，４’−ジフルオロフェニル)−１，４−ジヒドロ−チエノ[３’，２’：４，５]シクロペンタ[１，２−ｃ]ピラゾール−３−カルボキシレートを、白色固体として得た（収率９９％）。
【化５５】
【０１５１】
実施例１．９
エチル ６−ブロモ−１−（２’，４’−ジクロロフェニル)−１，４−ジヒドロ−チエノ[３’，２’：４，５]シクロペンタ[１，２−ｃ]ピラゾール−３−カルボキシレートの製造
【化５６】
【０１５２】
１．９ａ エチル １−（２’，４’−ジクロロフェニル）−１，４−ジヒドロ−チエノ[３’，２’：４，５]シクロペンタ[１，２−ｃ]ピラゾール−３−カルボキシレートの製造
実施例１．１ａの化合物の代わりに実施例１．８ａの化合物を用い、４−メチルベンジルヒドラジン塩酸塩の代わりに、２，４−ジクロロフェニルヒドラジン塩酸塩を用いる以外は実施例１．１ｂに記載されるのと同じ手順を繰り返した。収率６８％。
【化５７】
【０１５３】
１．９ｂ エチル ６−ブロモ−１−（２’，４’−ジクロロフェニル)−１，４−ジヒドロ−チエノ[３’，２’：４，５]シクロペンタ[１，２−ｃ]ピラゾール−３−カルボキシレートの製造
実施例１．８ｂで製造された化合物の代わりに実施例１．９ａで得られた化合物を用いる以外は実施例１．８ｃと同じ手順を繰り返した。収率９９％。
【化５８】
【０１５４】
実施例２．１
６−メチル−１−（４’−メチルベンジル）−１，４−ジヒドロチエノ[３’，２’：４，５]シクロペンタ[１，２−ｃ]ピラゾール−３−カルボン酸の製造
【化５９】
【０１５５】
実施例１．１で得られた１．１ｇ（３．１５ｍｍｏｌ）のエステル化合物を、１６ｍｌのＥｔＯＨ／Ｈ2Ｏ溶液（１：１容量／容量）に溶解した。得られた溶液に、２．３０ｇの固形ＫＯＨを加えた。このようにして得られた混合物を、撹拌下に、還流温度にて４時間維持し、次いで、氷及び１ＮのＨＣｌに注いだ。分離した白色沈殿物をろ過し、水で洗浄し、風乾した。１．００ｇ（収率９８％）の６−メチル−１−（４’−メチルベンジル）−１，４−ジヒドロチエノ[３’，２’：４，５]シクロペンタ[１，２−ｃ]ピラゾール−３−カルボン酸を得る。
【化６０】
【０１５６】
実施例２．２
１−（２’，４’−ジフルオロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロチエノ[３’，２’：４，５]シクロペンタ[１，２−ｃ]ピラゾール−３−カルボン酸の製造
【化６１】
【０１５７】
実施例１．１の化合物の代わりに実施例１．２のエステル化合物を用いた以外は、実施例２．１に記載されるのと同じ手順に従った。収率は、定量的であった。
【化６２】
【０１５８】
実施例２．３
１−（２’，４’−ジクロロフェニル）−７−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−チエノ[２，３−ｇ]インダゾール−３−カルボン酸の製造
【化６３】
【０１５９】
実施例１．１で合成された化合物の代わりに実施例１．３で得られたエステル化合物を用いた以外は実施例２．１に記載されるのと同じ手順に従った。収率は９５％であった。
【化６４】
【０１６０】
実施例２．４
７−クロロ−１−（２’，４’−ジフルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−チエノ[２，３−ｇ]インダゾール−３−カルボン酸の製造
【化６５】
【０１６１】
実施例１．１の化合物の代わりに実施例１．４のエステル化合物を用いた以外は実施例２．１と同じ手順に従った。収率は９６％であった。
【化６６】
【０１６２】
実施例２．５
７−ブロモ−１−（２’，４’−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−チエノ[２，３−ｇ]インダゾール−３−カルボン酸の製造
【化６７】
【０１６３】
エチル ７−ブロモ−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−チエノ[２，３−ｇ]インダゾール−３−カルボキシレート（０．３２ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）及びＫＯＨ（０．１５ｇ；２．７１ｍｍｏｌ）のメタノール（７ｍｌ）中の混合物を、還流下で２０時間加熱し、最終的に溶液を得る。溶液を、次いで室温に冷却し、氷及び１ＮのＨＣｌに注いだ。白色固体が形成され、これをろ過し、水で洗浄し、風乾する。０．２９ｇ（収率９７％）の７−ブロモ−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−チエノ[２，３−ｇ]インダゾール−３−カルボン酸を得た。
【化６８】
【０１６４】
実施例２．６
１−（２’，４’−ジクロロフェニル）−５−メチル−１，４−ジヒドロチエノ[３’，２’：４，５]シクロペンタ[１，２−ｃ]ピラゾール−３−カルボン酸の製造
【化６９】
【０１６５】
実施例１．６で得られたエステル化合物（１．７０ｇ；４．３２ｍｍｏｌ）の、２５ｍｌのＥｔＯＨ／Ｈ2Ｏ １：１（ｖ／ｖ）中の溶液に、２．４２グラムの固形ＫＯＨを撹拌しながら加えた。混合物を還流下で４時間加熱し、次いで室温に冷却し、氷及び１ＮのＨＣｌ水溶液の混合物に注いだ。白色の沈殿が形成され、これをろ過し、水で洗浄し、風乾した。１．５１グラムの１−（２’，４’−ジクロロフェニル）−５−メチル−１，４−ジヒドロチエノ[３’，２’：４，５]シクロペンタ[１，２−ｃ]ピラゾール−３−カルボン酸（収率９６％）を得た。
【化７０】
【０１６６】
実施例２．７
１−（２’，４’−ジクロロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロチエノ[３’，２’：４，５]シクロペンタ[１，２−ｃ]ピラゾール−３−カルボン酸の製造
【化７１】
【０１６７】
合成に用いた出発化合物が実施例１．７で得られたエチルエステルであった以外は実施例２．１に記載されるのと同じ手順を繰り返した。収率８３％。
【化７２】
【０１６８】
実施例２．８
６−ブロモ−１−（２’，４’−ジフルオロフェニル）−１，４−ジヒドロチエノ[３’，２’：４，５]シクロペンタ[１，２−ｃ]ピラゾール−３−カルボン酸の製造
【化７３】
【０１６９】
合成に用いた出発化合物が、実施例１．１で得られた化合物の代わりに実施例１．８で得られたエチルエステルであった以外は実施例２．１に記載されるのと同じ手順を繰り返した。収率９９％。
【化７４】
【０１７０】
実施例２．９
６−ブロモ−１−（２’，４’−ジクロロフェニル）−１，４−ジヒドロチエノ[３’，２’：４，５]シクロペンタ[１，２−ｃ]ピラゾール−３−カルボン酸の製造
【化７５】
【０１７１】
合成に用いた出発化合物が、実施例１．１で得られた化合物の代わりに実施例１．９で得られたエチルエステルであった以外は実施例２．１に記載されるのと同じ手順を繰り返した。収率９９％。
【化７６】
【０１７２】
実施例３．１
Ｎ−ミルタニル−６−メチル−１−（４’−メチルベンジル）−１，４−ジヒドロチエノ[３’，２’：４，５]シクロペンタ[１，２−ｃ]ピラゾール−３−カルボキサミドの製造
【化７７】
【０１７３】
実施例２．１で得られた酸化合物（０．６２ｇ、１．９１ｍｍｏｌに相当）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）（１．２等量）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（ＨＯＢｔ）（１．２等量）及びＣＨ2Ｃｌ2（５ｍｌ）を含む混合物を、室温にて１時間撹拌した。得られた混合物に、（−）−シス−ミルタニルアミン（２等量）のＣＨ2Ｃｌ2（５ｍｌ）中の溶液を滴下した。このようにして得られた溶液を室温にて１４時間撹拌し、次いで、減圧下に濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（油リグロイン／ＡｃＯＥｔ ８．５：１．５）により精製して、化合物Ｎ−ミルタニル−６−メチル−１−（４’−メチルベンジル）−１，４−ジヒドロチエノ[３’，２’：４，５]シクロペンタ[１，２−ｃ]ピラゾール−３−カルボキサミドを収率７８％で得た。
【化７８】
【０１７４】
実施例３．２
Ｎ−ミルタニル−１−（２’，４’−ジフルオロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロチエノ[３’，２’：４，５]シクロペンタ[１，２−ｃ]ピラゾール−３−カルボキサミドの製造
【化７９】
【０１７５】
実施例２．１の化合物の代わりに実施例２．２の酸化合物を用いた以外は、実施例３．１と同じ手順に従った。収率は９６％であった。
【化８０】
【０１７６】
実施例３．３
Ｎ−ミルタニル−１−（２’，４’−ジクロロフェニル）−７−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−チエノ[２，３−ｇ]インダゾール−３−カルボキサミドの製造
【化８１】
実施例２．１の化合物の代わりに実施例２．３で得られた酸化合物を用いた以外は、実施例３．１に記載されるのと同じ手順に従った。収率は６０％である。
【化８２】
【０１７７】
実施例３．４
Ｎ−ミルタニル−７−クロロ−１−（２’，４’−ジフルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−チエノ[２，３−ｇ]インダゾール−３−カルボキサミドの製造
【化８３】
【０１７８】
実施例２．１の化合物の代わりに実施例２．４の酸化合物を用いた以外は、実施例３．１に記載されるのと同じ手順に従った。収率は４２％であった。
【化８４】
【０１７９】
実施例３．５
Ｎ−ミルタニル−７−ブロモ−１−（２’，４’−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−チエノ[２，３−ｇ]インダゾール−３−カルボキサミドの製造
【化８５】
【０１８０】
実施例２．１の化合物の代わりに実施例２．５の酸化合物を用いた以外は、実施例３．１に記載されるのと同じ手順に従った。合成の最後に、０．２１ｇ（収率５６％）の化合物Ｎ−ミルタニル−７−ブロモ−１−（２’，４’−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−チエノ[２，３−ｇ]インダゾール−３−カルボキサミドを得た。
【化８６】
【０１８１】
実施例３．６
Ｎ−ミルタニル−１−（２’，４’−ジクロロフェニル）−７−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−チエノ[２，３−ｇ]インダゾール−３−カルボキサミドの製造
【化８７】
【０１８２】
５ｍｌの溶媒ＴＨＦ／Ｈ2Ｏ ４：１ ｖ／ｖの中の、実施例３．５で得られたＮ−ミルタニル−７−ブロモ−１−（２’，４’−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−チエノ[２，３−ｇ]インダゾール−３−カルボキサミド（０．２ｇ；０．３４ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（０．０６ｇ；０．５２ｍｍｏｌ）及びＫ2ＣＯ3で形成された混合物に、触媒[（Ｐｈ）3Ｐ]2ＰｄＣｌ2（０．０１２ｇ）を加えた。次いで、これを還流下で４８時間加熱する。最後に、これを室温に冷却する。次いで、これを水で希釈し、エチルエーテルで抽出する。有機相を併せ、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄する。硫酸ナトリウムで乾燥させ、最後にろ過する。溶媒を蒸発して除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（オイルリグロイン／酢酸エチル９：１（容量／容量））により精製し、オイルリグロイン／エチルエーテル９８：２ ｖ／ｖにより再結晶させる。０．１５ｇ（収率７７％）の化合物Ｎ−ミルタニル−１−（２’，４’−ジクロロフェニル）−７−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−チエノ[２，３−ｇ]インダゾール−３−カルボキサミドを、白色の固体として得た。
【化８８】
【０１８３】
実施例３．７
Ｎ−ミルタニル−５−メチル−１−（２’，４’−ジクロロフェニル）−１，４−ジヒドロチエノ[３’，２’：４，５]シクロペンタ[１，２−ｃ]ピラゾール−３−カルボキサミドの製造
【化８９】
【０１８４】
実施例２．６で得られた酸化合物（０．２グラム）、１．２等量のジＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）及び１．２等量の１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（ＨＯＢｔ）で形成されたＣＨ2Ｃｌ2（５ｍｌ）中の混合物を、室温にて１時間撹拌した。得られた懸濁物に、（−）−シス−ミルタニルアミン（２等量）のＣＨ2Ｃｌ2（５ｍｌ）中の溶液を加えた。撹拌を室温にて６時間継続した。溶媒を蒸発させた後に、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ3）により精製して、０．１９グラムのＮ−ミルタニル−５−メチル−１−（２’，４’−ジクロロフェニル）−１，４−ジヒドロチエノ[３’，２’：４，５]シクロペンタ[１，２−ｃ]ピラゾール−３−カルボキサミド（収率７０％）を、白色固体として得た。
【化９０】
【０１８５】
実施例３．８
Ｎ−ミルタニル−１−（２’，４’−ジクロロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロチエノ[３’，２’：４，５]シクロペンタ[１，２−ｃ]ピラゾール−３−カルボキサミドの製造
【化９１】
【０１８６】
合成の出発化合物が、実施例２．１で製造されたカルボン酸の代わりに実施例２．７で製造されたカルボン酸であった以外は、実施例３．１に記載されたのと同じ手順を繰り返した。収率８３％。
【化９２】
【０１８７】
実施例３．９
Ｎ−テトラヒドロフルフリル−６−ブロモ−１−（２’，４’−ジフルオロフェニル）−１，４−ジヒドロチエノ[３’，２’：４，５]シクロペンタ[１，２−ｃ]ピラゾール−３−カルボキサミドの製造
【化９３】
【０１８８】
合成の出発化合物が、実施例２．１で製造されたカルボン酸の代わりに実施例２．８で製造されたカルボン酸であった以外は、実施例３．１に記載されたのと同じ手順を繰り返した。さらに、反応混合物に滴下したアミンは、（−）−シス−ミルタニルアミンの代わりにテトラヒドロフルフリルアミンであった。収率７１％。
【化９４】
【０１８９】
実施例３．１０
Ｎ−（１−シクロヘキシルエチル）−６−ブロモ−１−（２’，４’−ジフルオロフェニル）−１，４−ジヒドロチエノ[３’，２’：４，５]シクロペンタ[１，２−ｃ]ピラゾール−３−カルボキサミドの製造
【化９５】
【０１９０】
合成の出発化合物が、実施例２．１で製造されたカルボン酸の代わりに実施例２．８で製造されたカルボン酸であった以外は、実施例３．１に記載されたのと同じ手順を繰り返した。さらに、反応混合物に滴下したアミンは、（−）−シス−ミルタニルアミンの代わりにＲ−（−）−１−シクロヘキシルエチルアミンであった。収率５７％。
【化９６】
【０１９１】
実施例３．１１
Ｎ−シクロヘキシルメチル−６−ブロモ−１−（２’，４’−ジフルオロフェニル）−１，４−ジヒドロチエノ[３’，２’：４，５]シクロペンタ[１，２−ｃ]ピラゾール−３−カルボキサミドの製造
【化９７】
【０１９２】
合成の出発化合物が、実施例２．１で製造された化合物の代わりに実施例２．８で製造されたカルボン酸であった以外は、実施例３．１に記載されたのと同じ手順を繰り返した。さらに、反応混合物に滴下したアミンは、（−）−シス−ミルタニルアミンの代わりにシクロヘキシルメチルアミンであった。収率４５％。
【化９８】
【０１９３】
実施例３．１２
Ｎ−ミルタニル−６−ブロモ−１−（２’，４’−ジフルオロフェニル）−１，４−ジヒドロチエノ[３’，２’：４，５]シクロペンタ[１，２−ｃ]ピラゾール−３−カルボキサミドの製造
【化９９】
【０１９４】
合成の出発化合物が、実施例２．１で製造された化合物の代わりに実施例２．８で製造されたカルボン酸であった以外は、実施例３．１に記載されたのと同じ手順を繰り返した。収率４１％。
【化１００】
【０１９５】
実施例３．１３
Ｎ−ミルタニル−１−（２’，４’−ジフルオロフェニル）−６−フェニル−１，４−ジヒドロチエノ[３’，２’：４，５]シクロペンタ[１，２−ｃ]ピラゾール−３−カルボキサミドの製造
【化１０１】
【０１９６】
実施例３．１２で得られたＮ−ミルタニル−６−ブロモ−１−（２’，４’−ジフルオロフェニル）−１，４−ジヒドロチエノ[３’，２’：４，５]シクロペンタ[１，２−ｃ]ピラゾール−３−カルボキサミド（０．２５ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０３ｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）及びフェニルボロン酸（０．０７ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（５ｍｌ）中で形成された混合物に、炭酸ナトリウム（０．０７ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）の水（２．５ｍｌ）中の溶液を加えた。反応混合物を還流下で１８時間加熱し、室温まで冷却し、水に注ぎ、ＣＨ2Ｃｌ2を用いて抽出した。併せた有機抽出物を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で蒸発させた。このようにして得られた残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル ７．５／２．５ ｖ／ｖ）により精製した。０．２４ｇ（収率９２％）の化合物Ｎ−ミルタニル−１−（２’，４’−ジフルオロフェニル）−６−フェニル−１，４−ジヒドロチエノ[３’，２’：４，５]シクロペンタ[１，２−ｃ]ピラゾール−３−カルボキサミドを白色固体として回収した。
【化１０２】
【０１９７】
実施例３．１４
Ｎ−ミルタニル−１−（２’，４’−ジフルオロフェニル）−６−（２−チエニル）−１，４−ジヒドロチエノ[３’，２’：４，５]シクロペンタ[１，２−ｃ]ピラゾール−３−カルボキサミドの製造
【化１０３】
【０１９８】
フェニルボロン酸を、２−チエニルボロン酸に置き換えた以外は実施例３．１３に記載されるのと同じ手順を繰り返した。収率７９％。
【化１０４】
【０１９９】
実施例３．１５
１−（２’，４’−ジクロロフェニル）−６−メチル−３−（１−オキソ−２−シクロヘキシルエチ−１−イル）−１，４ジヒドロチエノ[３’，２’：４，５]シクロペンタ[１，２−ｃ]ピラゾールの製造
【化１０５】
【０２００】
３．１５ａ Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−１−（２’，４’−ジクロロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロチエノ[３’，２’：４，５]シクロペンタ[１，２−ｃ]ピラゾール−３−カルボキサミドの製造
【化１０６】
【０２０１】
トリメチルアルミニウム（ヘキサン中の２Ｍ溶液０．９２ｍｌ、１．８４ｍｍｏｌ）を、ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（０．１８ｇ、１．８４ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（３ｍｌ）中の懸濁物に０℃にて滴下した。反応混合物を０℃にて４５分間、次いで室温にて４０分間撹拌した。最後に、溶液が得られた。ＣＨ2Ｃｌ2（２ｍｌ）中の実施例１．７で得られた化合物（０．４ｇ、０．９２ｍｍｏｌ）の溶液を、撹拌しながら滴下した。撹拌をさらに４時間、室温にて継続した。反応混合物を、次いで、０℃まで冷却し、１０％ＨＣｌを、注意深く滴下した。混合物をＣＨ2Ｃｌ2で抽出し、水、食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過した。減圧下での溶媒の蒸発の後に得られた残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル ７／３ ｖ／ｖ）により精製して、化合物Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−１−（２’，４’−ジクロロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロチエノ[３’，２’：４，５]シクロペンタ[１，２−ｃ]ピラゾール−３−カルボキサミドを白色固体として得た。収率６６％。
【化１０７】
【０２０２】
３．１５ｂ １−（２’，４’−ジクロロフェニル）−６−メチル−３−（１−オキソ−２−シクロヘキシルエチ−１−イル）−１，４−ジヒドロチエノ[３’，２’：４，５]シクロペンタ[１，２−ｃ]ピラゾールの製造
ＴＨＦ中の臭化シクロヘキシルメチルマグネシウムの０．５Ｍ溶液３．８６ｍｌを、０℃にて、窒素の下で、実施例３．１５ａで得られた化合物０．２９ｇ（０．６４ｍｍｏｌ）を含有するＴＨＦ溶液６ｍｌに滴下した。反応混合物を室温までゆっくりと温め、この温度にて２４時間撹拌した。混合物の温度を、次いで、０℃まで低下させた。０℃に維持した１５ｍｌの飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液を滴下した。反応混合物を、室温まで再び温め、次いで、これを酢酸エチル（１５ｍｌ）で希釈した。水相と有機相を分けた。水層を、酢酸エチル（３×１０ｍｌ）で抽出し、併せた有機相を水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、
ろ過した。減圧下での溶媒の蒸発の後に得られた残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／ジエチルエーテル ９／１ ｖ／ｖ）により精製して、化合物１−（２’，４’−ジクロロフェニル）−６−メチル−３−（１−オキソ−２−シクロヘキシルエチ−１−イル）−１，４−ジヒドロチエノ[３’，２’：４，５]シクロペンタ[１，２−ｃ]ピラゾールを得た。収率４６％。
【化１０８】
【０２０３】
実施例３．１６
１−（２’，４’−ジクロロフェニル）−６−メチル−３−（１−ヒドロキシ−２−シクロヘキシルエチ−１−イル）−１，４−ジヒドロチエノ[３’，２’：４，５]シクロペンタ[１，２−ｃ]ピラゾールの製造
【化１０９】
【０２０４】
実施例３．１５で製造されたケト化合物（６０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のメチルアルコール（３ｍｌ）中の懸濁物に、水素化ホウ素ナトリウム（１０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温にて２時間撹拌した。反応混合物を、次いで、ＣＨＣｌ3で希釈し、水で洗浄した。有機相を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下に濃縮した。化合物１−（２’，４’−ジクロロフェニル）−６−メチル−３−（１−ヒドロキシ−２−シクロヘキシルエチ−１−イル）−１，４−ジヒドロチエノ[３’，２’：４，５]シクロペンタ[１，２−ｃ]ピラゾールが得られた。収率９５％。
【化１１０】
【０２０５】
実施例３．１７
Ｎ−ミルタニル−６−ブロモ−１−（２’，４’−ジクロロフェニル）−１，４−ジヒドロチエノ[３’，２’：４，５]シクロペンタ[１，２−ｃ]ピラゾール−３−カルボキサミドの製造
【化１１１】
【０２０６】
合成の出発化合物が、実施例２．１で製造された化合物の代わりに実施例２．９で製造されたカルボン酸であった以外は、実施例３．１に記載されたのと同じ手順を繰り返した。収率７４％。
【化１１２】
【０２０７】
実施例３．１８
Ｎ−ミルタニル−１−（２’，４’−ジクロロフェニル）−６−（３−アミノフェニル）−１，４−ジヒドロチエノ[３’，２’：４，５]シクロペンタ[１，２−ｃ]ピラゾール−３−カルボキサミドの製造
【化１１３】
【０２０８】
Ｎ−ミルタニル−６−ブロモ−１−（２’，４’−ジフルオロフェニル）−１，４−ジヒドロチエノ[３’，２’：４，５]シクロペンタ[１，２−ｃ]ピラゾール−３−カルボキサミドの代わりに、実施例３．１７で製造された化合物を用いた以外は、実施例３．１３に記載されたのと同じ手順を繰り返した。また、フェニルボロン酸を、３−アミノフェニルボロン酸で置き換えた。収率７９％。
【化１１４】
【０２０９】
実施例３．１９
Ｎ−ミルタニル−１−（２’，４’−ジクロロフェニル）−６−（４−メチルフェニル）−１，４−ジヒドロチエノ[３’，２’：４，５]シクロペンタ[１，２−ｃ]ピラゾール−３−カルボキサミドの製造
【化１１５】
【０２１０】
Ｎ−ミルタニル−６−ブロモ−１−（２’，４’−ジフルオロフェニル）−１，４−ジヒドロチエノ[３’，２’：４，５]シクロペンタ[１，２−ｃ]ピラゾール−３−カルボキサミドの代わりに、実施例３．１７で製造された化合物を用いた以外は、実施例３．１３に記載されたのと同じ手順を繰り返した。また、フェニルボロン酸を、４−メチルフェニルボロン酸で置き換えた。収率５１％。
【化１１６】
【０２１１】
実施例３．２０
Ｎ−ミルタニル−１−（２’，４’−ジクロロフェニル）−６−（２−メトキシフェニル）−１，４−ジヒドロチエノ[３’，２’：４，５]シクロペンタ[１，２−ｃ]ピラゾール−３−カルボキサミドの製造
【化１１７】
【０２１２】
Ｎ−ミルタニル−６−ブロモ−１−（２’，４’−ジフルオロフェニル）−１，４−ジヒドロチエノ[３’，２’：４，５]シクロペンタ[１，２−ｃ]ピラゾール−３−カルボキサミドの代わりに、実施例３．１７で製造された化合物を用いた以外は、実施例３．１３に記載されたのと同じ手順を繰り返した。また、フェニルボロン酸を、２−メトキシフェニルボロン酸に置き換えた。収率５１％。
【化１１８】
【０２１３】
実施例４
本発明の化合物の、ＣＢ１及びＣＢ２カンナビノイド作動性受容体に対する親和性
合成された化合物のＣＢ１及びＣＢ２カンナビノイド作動性受容体に対する親和性を、以下に報告する方法を用いる放射性受容体結合実験により、インビトロで評価した。
受容体結合の技術は、特定の化合物が特定の受容体に結合するか、並びにどのような親和性及び特異性で結合するかを確立することを可能にする。特定の受容体に対する特定の化合物の親和性を評価するために、これらの特定の受容体が存在する特定の組織調製物において、試験される化合物を、該受容体への親和性が既知である放射活性標識化合物で攻撃することが必要である。試験条件下で受容体部位から放射活性化合物を置き換える化合物の能力は、その特定の受容体について試験条件下での化合物の親和性の指標を与える。受容体−化合物複合体に存在する放射活性の量は、受容体に結合した化合物の量を非常に正確に評価することも可能にする。この方法により、特定の受容体に対する新しい化合物の親和性を迅速に確立することができ、よって、その薬理活性を決定することができる。同じ実験プロトコルを用いて、他の受容体に対する化合物の親和性を評価でき、よって、上記の他の受容体に対するその特異性の程度を確立することができる。
【０２１４】
薬理活性を有する新しい分子のスクリーニングのためにも用いられる受容体結合技術は、例えば、薬物に対する延長された曝露及び／又は特定の病変に関連する、受容体レベルでの可能性のある変更に対して有用な情報を与えることができる。これらの条件下で、実際に、受容体の量の変化、又はアゴニスト若しくはアンタゴニストの結合親和性を変更し、よって、受容体自身の機能性に影響するコンホメーション変化が起こり得る。
【０２１５】
実験は、動物実験についての欧州共同体のガイドライン（ＥＥＣ ｎ．８６／６０９）に従って、ケージあたり２０匹で収容した実験動物（マウス）を、標準的な飼育条件下（温度２２±２℃、相対湿度６０％、１２時間の明暗サイクルの人工的な照明）で用いて行った。食物及び水は自由に与えた。
【０２１６】
化合物[3Ｈ]−ＣＰ−５５，９４０（New England Nuclear, Boston, MA, USA）の使用に基づく、採用した手順は、ＣＢ１受容体に対する親和性の評価のために生体組織としてマウスの脳を用いることを必要とし、ＣＢ２受容体についての親和性アッセイのためにマウス脾臓を用いることを必要とする。
動物を、頸椎脱臼により殺し、完全な脳（小脳を除く）及び脾臓を迅速に解剖し、氷中に保存した。
組織を、１５容量（重量／容量）のＴＭＥバッファー（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ、１ｍＭ ＥＤＴＡ及び３ｍＭ ＭｇＣｌ2、ｐＨ７．４）中で、Ｕｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘによりホモジナイズし、その後、１０８６×ｇにて１０分間、４℃に冷却した遠心機で遠心分離した。回収した上清を、４５０００×ｇにて３０分間、４℃にて、Ｂｅｃｋｍａｎ ＳＷ４１ローターを用いて遠心分離し、得られたペレットを５０容量のＴＭＥに再懸濁した。
【０２１７】
このようにして得られた膜（５０〜８０μｇのタンパク質）を、１ｎＭの[3Ｈ]−ＣＰ５５．９４０の存在下で１時間、３０℃にて、５ｍｇ／ｍｌのウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）を含有するＴＭＥバッファー０．５ｍｌの最終容量中でインキュベートした。非特異的結合を、１μＭ濃度のＣＰ５５．９４０の存在下で測定した。
全ての実験は、非特異的結合を低減させるために、Ｓｉｇｍａ−Ｃｏｔｅ（Sigma Chemical Co. Ltd., Poole, UK）で前処理したポリプロピレン試験管中で行った。
結合の競合阻害曲線を決定するために、それぞれの化合物の８つの異なる濃度を用いた。参照化合物として、ＣＢ１受容体についてＳＲ１４１７１６Ａを用い、ＣＢ２受容体について化合物ＳＲ１４４５２８を用いた。
【０２１８】
インキュベーションは、５ｍｇ／ｍｌのＢＳＡを含有するＴＭＥバッファー（４℃）を加え、その後、０．５％のポリエチルアミン（ＰＥＩ）で前処理したＷｈａｔｍａｎ ＧＦＣフィルタ及びろ過デバイス（Brandell, Gaithersburg, MD, USA）を用いて真空ろ過することにより停止した。フィルタを、１ｍｇ／ｍｌのＢＳＡを含有する５ｍｌのＴｒｉｓ ＨＣｌバッファー（ｐＨ７．４、４℃）で３回洗浄し、４ｍｌのシンチレーション液（Ultima Gold MV, Packard）を含有するプラスチックバイアルに別々に入れた。
フィルタに存在する放射活性を、シンチレーションスペクトロフォトメーター（Ｔｒｉｃａｒｂ（登録商標）２１００、Packard, Meridien, USA）により決定した。
【０２１９】
タンパク質の測定は、Bio-Rad（Milano, Italy）により供給されるプロトコル及び反応試剤を用いるブラッドフォード法により行った。
実験は３重で行い、結果は５回の独立した実験において確認した。
【０２２０】
ＣＢ１及びＣＢ２受容体に対する化合物の親和性は、Ｋｉタームで表す。
インビトロ試験において本発明の化合物を用いて得られるＫｉ値を、表１に報告する。比較として、この表に、参照化合物であるＳＲ１４４５２８及びＳＲ１４１７１６Ａ（リモナバン（登録商標））の親和性の値を報告する。
この表は、本発明の化合物が、参照化合物のものと匹敵するＣＢ１及び／又はＣＢ２受容体に対する活性を有することを示す。
【０２２１】
実施例５
インビボ体温低下試験
大麻類似(cannabomimetic)活性を有する化合物は、インビボで以下の影響を示すことが知られている：活動性低下、体温低下、痛覚消失及びカタレプシー（B.R. Martinら、Pharmacol. Biochem. Behav.; 1991、40、471〜478; P.B. Smithら、J. Pharmacol. Exp. Ther.; 1994、270、219〜227）。体温調節活性を示すために、カンナビノイド作動性受容体に対して作用する化合物は、血液脳脊髄関門を通過できるはずである。なぜなら、この体温調節受容体の中央部は、視床下部の視索前核(preoptical front core)に位置するからである（S.M. Rawlsら、J. Pharmacol. Exp. Ther.; 2002、303、395〜402）。血液脳脊髄関門を通過するＣＢ１アゴニスト化合物を用いた処理の後に、大麻類似活性が、体温の低下により証明される。血液脳脊髄関門を通過するＣＢ１アンタゴニスト化合物は、体温に対して影響せず、ＷＩＮ５５．２１２−２のような参照ＣＢ１アゴニストに対するアンタゴニスト活性を示し、よって、後者により誘導される体温低下を妨げる。
【０２２２】
一般式（Ｉ）の化合物が血液脳脊髄関門を横切る能力を評価するために、該化合物が体温低下を誘発したかを確認するための試験を行った。試験は、FEBS Letters; 1994、350、240〜244でのM. Rinaldi-Carmonaらによる記載に従って、実験動物（マウス）で行った。マウスの直腸温度を、２ｍｍの深度で挿入した電気温度計により測定した。測定は、１時間順応させたマウスに対して行った。直腸温度を、試験される化合物をｉ．ｐ．投与した前後（３０〜１２０分）に測定した。
【０２２３】
実験は、実施例３．１の化合物を用いて行った。該化合物を、Ｔｗｅｅｎ８０（３滴）を加えた生理的溶液で形成された担体に分散させた。このようにして製造された試料を用いて、体重１ｋｇあたり４０ｍｇの化合物の用量で動物を処置した。ブランクは、担体であった。
それぞれの試験は、１０匹の動物に対して反復した。得られた結果は、１０匹の動物に対して行った測定の平均である。
【０２２４】
結果を表２に報告し、これは、ＣＢ１受容体に対して親和性を有する本発明の化合物（実施例４を参照）が、実験動物において体温低下を誘発するので、血液脳脊髄関門を通過できることを示す。
実際に、投与用量４０ｍｇ／ｋｇでの実施例３．１の化合物は、担体と比較して、体温を著しく低下させることができた。実施例３．１の化合物は、よって、ＣＢ１アゴニスト中枢神経系に対して効果的である。
【０２２５】
実施例６
眼圧の低下における本発明の化合物の活性の評価
緑内障における主要なリスクファクターは、高い眼圧（ＩＯＰ）により代表される。例えば、Libby R.T.ら、Vis Neurosci. 2005 Sep-Oct、22(5):637〜48及びTomida I.ら、Br. J. Ophthalmol. 2004 May、88(5):708〜13を参照されたい。緑内障に関連する高い眼圧が得られた種々の実験動物モデルのうち、高いＩＯＰを有する老齢の(old)ＤＢＡ／２Ｊマウス（６〜１０ヶ月齢）の使用に基づく動物モデルが、臨床的な使用のための可能性のある治療剤を選択するために最も効果的であると考えられる。なぜなら、マウスの眼の生理機能は、ヒトの眼の生理機能と類似するからである（Zhongら、Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2007 March、48(3); F.Schuettauffら、Acta Neuropathol. (2004) 107: 352〜358; S.W.M.Johnら、Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 1998 May、39(6): 951〜962及びF. Schuettaufら、Vision Res. 2002 September, 42(20): 2333〜2337）。
【０２２６】
薬理学的及び組織学的な研究は、カンナビノイド受容体がＩＯＰ低下に直接関与することを示す。Porcellaらは、毛様体において高いレベルのｍＲＮＡ ＣＢ１を見出している（Porcellaら、Brain Res. Mol. Brain Res.、1998 July 15、58(1-2):240〜245）が、Luらは、網膜でのｍＲＮＡ ＣＢ２の存在を指摘している（Q. Luら、Vis. Neurosci. 2000 January-February、17(1):91-95）。ＣＢ１及び／又はＣＢ２受容体の活性化は、よって、緑内障治療における治療的な利点のための眼圧の調節のための薬理学的な興味対象であるようである。非常に肯定的な結果が、例えばPorcellaらにより、European Journal of Neuroscience、2001、第13巻、409〜412に報告されており、ここで、カンナビノイド作動性化合物ＷＩＮ５５２１２−２を眼に局所投与した後の、ヒトにおける著しいＩＯＰ低下が記載されている。
【０２２７】
老齢のＤＢＡ／２Ｊマウス（上記を参照）の動物モデルを用いて、実施例３．１で得られた化合物がＩＯＰを低減させる効率を評価した。上記のように、この化合物は、インビトロにてＣＢ１受容体に対する良好な親和性（実施例４）と、インビボでのＣＢ１アゴニスト作用（実施例５）を有する。眼圧は、M.E.PeaseらによりJ. Glaucoma、2006 December、15(6):512〜519に報告されるようにして、ＴＯＮＯｌａｂ眼圧計（Tiolat Oy）により測定した。化合物を、市販のエマルジョンであるＴｏｃｒｉｓｏｌｖｅ（商標）（Tocris）に、５ｍｇ／ｍｌの濃度で分散させ、老齢のＤＢＡ／２Ｊマウスの眼に用いた（８〜１０ヶ月齢、基礎ＩＯＰは１９．０と２２．５ｍｍＨｇの間に含まれる）。用いたエマルジョンの容量は、化合物の用量がそれぞれ１００μｇ又は５０μｇをもたらすようなものであった。ＷＩＮ５５２１２−２は、Ｔｏｃｒｉｓｏｌｖｅ（商標）に５ｍｇ／ｍｌの濃度で分散させ、これは、参照カンナビノイド作動性化合物であった。眼圧の測定は、投与から開始して２時間後まで３０分毎に行った。得られた結果（用量あたり８〜１０匹の動物の実験群について各時間での６回の測定の平均）を、表３に報告する。ＩＯＰの低下は、基礎の値に対するパーセントで表した。
【０２２８】
結果は、市販のエマルジョンＴｏｃｒｉｓｏｌｖｅ（商標）（２０及び４０μｌ）がＩＯＰに対して影響しないことを示す。さらに、１００μｇの用量にて、実施例３．１の化合物は、参照化合物ＷＩＮ５５２１２−２と同様に眼圧を低下させる効果があった。さらに、５０μｇの用量にて、本発明の化合物は、参照化合物よりも効果的にＩＯＰを低下させた。
【０２２９】
実施例７
精管の使用に基づくエクスビボモデルにおける本発明の化合物の活性の評価
単離した精管器官を、アゴニストＣＢ１化合物の活性を評価するためのエクスビボモデルにおいて感受性が高い基底の系として用いることが、Pertweeらにより、Br. J. Pharmacol, 105: 980〜4、1992に記載されている。このモデルは、アンタゴニストＣＢ１化合物の特性を評価するため、及びアンタゴニストＣＢ１誘導体を、インバースアゴニストＣＢ１化合物と区別するためにも用いられている（Rinaldi-Carmonaら、FEBS Lett.、350:240〜4、1994; Pertweeら、Eur. J. Pharmacol.、456:99〜106、2002）。モデルは、アゴニストＣＢ１又は部分的アゴニストＣＢ１化合物が、マウス精管において電気的に誘発された収縮の振幅を用量依存的な様式で低下させる活性に基づく。この効果は、接合部前ニューロン性ＣＢ１受容体(prejunctional neuronal CB1 receptors)に対する作用と相関し、電気的刺激により誘発される、収縮性神経伝達物質（ノルアドレナリン及びＡＴＰ）の放出阻害をもたらす（Schlicker及びKathmann、Trands Pharmacol. Sci.、22:565〜72、2001）。アゴニスト（又は部分アゴニスト）ＣＢ１化合物の存在下での精管に対する電気的刺激により誘発された収縮の阻害は、収縮阻害の％として表す。この収縮の％阻害は、所定の濃度の化合物の存在下で測定された収縮の振幅と、その非存在下で測定された振幅（基底の値）との比により算出される。アゴニスト（又は部分アゴニスト）ＣＢ１化合物の濃度の対数の関数としての「％収縮阻害」の曲線は、シグモイド形である。アンタゴニストＣＢ１化合物の評価についてのモデルの使用は、アゴニスト（又は部分アゴニスト）ＣＢ１化合物の精管の作用を阻害する効力の評価に基づく。阻害は、アンタゴニストＣＢ１化合物の濃度の増加につれて、％収縮阻害／アゴニストＣＢ１化合物の濃度の対数の曲線が右側にシフトすることにより表される。
【０２３０】
文献に報告されるように、実験は、３０〜４０グラムの体重の色素欠乏症ＣＤ１マウスを用いて行った。マウスの精管を回収し、Ugo Basile社（Comerio、Italy）により供給される別々の器官についての装置に移した。最初の張力は、０．５ｇであった。採用した手順は、PertweeらによりBr. J. Pharmacol., 110:1483〜1490、1993に報告される。特に、S. Ruiuら、J.P.E.T.、第306巻、2003、363〜370に記載された手順及び装置を用いる。
【０２３１】
図１は、７回の異なる実験の平均として表し、試験した化合物が、電気的刺激により誘発された収縮を効率的に阻害することを示す。
その後の実験において、化合物の活性は、S.RuiuらによりJ.P.E.T.、第306巻、2003、363〜370に記載されるアンタゴニストＣＢ１化合物Ｎ−ピペリジニル−[８−クロロ−１−（２，４−ジクロロフェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロベンゾ[６，７]シクロヘプタ[１，２−ｃ]ピラゾール−３−カルボキサミド]により弱められたことが示された。実験は、本発明の化合物を最初に加える２０分前にアンタゴニスト（１ｎＭの浴濃度）を加えることにより行った。この実験モデルは、実施例３．１の化合物がＣＢ１アゴニストであることを示す。
【０２３２】
実施例８．１（比較）
エチル α−（４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−５−イル）−α−オキソ−アセテートの製造
実施例１．１ａに記載されるのと同じ手順に従ったが、２−メチル−４Ｈ−５，６−ジヒドロシクロペンタ[ｂ]チオフェン−６−オンの代わりに５Ｈ−６，７−ジヒドロベンゾ[ｂ]チオフェン４−オン（１３．１４ｍｍｏｌ）を用いた。収率は、定量的である。
【化１１９】
【０２３３】
１−（４’−スルホンアミドフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−チエノ[２，３−ｇ]インダゾール−３−エチルカルボキシレートの製造
【化１２０】
【０２３４】
化合物α−（４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチオフェン−５−イル）−α−オキソ−エチルアセテート（３．９５ｍｍｏｌ）を、４−スルホンアミドフェニルヒドラジン塩酸塩（４．５５ｍｍｏｌ）と反応させることにより、実施例１．１ｂに記載されるのと同じ手順を用いた。収率９０％。
【化１２１】
【０２３５】
実施例８．２（比較）
１−（４’−スルホンアミドフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−チエノ[２，３−ｇ]インダゾール−３−カルボキサミドの製造
【化１２２】
【０２３６】
１−（４’−スルホンアミドフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−チエノ[２，３−ｇ]インダゾール−３−エチルカルボキシレートのエステル（１．３ｇ、３．２２ｍｍｏｌに相当）と、メタノール（３０ｍｌ）中のＮＨ4ＯＨ ３３重量％（６０ｍｌ）との混合物を、室温にて７２時間撹拌した。得られた分散物をろ過した。固体を単離し、水で洗浄し、風乾して、０．８８ｇ（収率７３％）の化合物１−（４’−スルホンアミドフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−チエノ[２，３−ｇ]インダゾール−３−カルボキサミドを得た。
【化１２３】
【０２３７】
実施例８．３（比較）
ＣＢ１及びＣＢ２カンナビノイド作動性受容体に対する親和性
実施例４に記載される実験モデルを用いて、比較化合物（ＸＡ）及び（ＸＢ）のＣＢ１及びＣＢ２受容体に対する親和性を評価した。実施例４において本発明の化合物を用いて見出されたこととは異なって、化合物（ＸＡ）及び化合物（ＸＢ）はともに、両方のカンナビノイド受容体についての著しい親和性を示さなかった。５０００ｎＭより高いＫｉの値が、ＣＢ１受容体及びＣＢ２受容体の両方について得られた。
【０２３８】
実施例８．４（比較）
眼圧の低下における化合物の活性の評価
化合物（ＸＡ）及び（ＸＢ）を、Ｔｏｃｒｉｓｏｌｖｅ（商標）に分散させ、実施例６に記載されるのと同じ実験モデルにおいて評価した。用いた用量は同じであった。
本発明の化合物を用いて見出されたこととは異なって、比較化合物（ＸＡ）及び（ＸＢ）はともに、５０μｇ及び１００μｇの用量にて、眼圧を著しく低下させることはできなかった。表４を参照されたい。
【０２３９】
実施例８．５（比較）
精管の使用に基づくエクスビボモデルでの化合物の活性の評価
実施例７に記載される実験モデルを用いた。化合物（ＸＡ）及び（ＸＢ）を、１×１０-6Ｍと等しいか又はこれより低い濃度にて評価した。化合物はともに、電気的刺激により精管で誘発された収縮を著しくは阻害しなかった。さらに、１×１０-5Ｍと等しいか又はこれより低い濃度について、両方の比較化合物は、収縮の阻害の％／ＷＩＮ５５２１２−２濃度の対数の曲線の勾配を著しくは変更しなかった。
【０２４０】
この試験で得られた結果は、置換基−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ2−ＣＨ3又は−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ2、すなわち式（Ｉ）におけるＲ’について定義されたものとは異なるものをピラゾール環の３位に有する縮合ピラゾール三環式化合物が、ＣＢ１及び／又はＣＢ２カンナビノイド受容体について親和性を有さないことを示す。上記の化合物は、眼圧の低下において効果的でないばかりでなく、上記で定義される精管の使用に基づくエクスビボの試験でも活性を示さない。
【０２４１】
実施例９．１（比較）
Ｎ−メンチル−６−メチル−１−（４’−メチルベンジル）−１，４−ジヒドロチエノ[３’，２’：４，５]シクロペンタ[１，２−ｃ]ピラゾール−３−カルボキサミド（ＵＳ２００５／０２８２７９８）の合成
【化１２４】
【０２４２】
（−）−シス−ミルタニルアミンをメチルアミンに置換した以外は、実施例３．１に記載されるのと同じ手順に従った。粗反応物のクロマトグラフィー（溶媒ＣＨＣｌ3）により、化合物Ｎ−メンチル−６−メチル−１−（４’−メチルベンジル）−１，４−ジヒドロチエノ[３’，２’：４，５]シクロペンタ[１，２−ｃ]ピラゾール−３−カルボキサミドを、２８％の収率で分離した。
【化１２５】
【０２４３】
実施例９．２（比較）
Ｎ−フェンチル−１−（２’，４’−ジクロロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロ−チエノ[３’，２’：４，５]シクロペンタ[１，２−ｃ]ピラゾール−３−カルボキサミド（ＵＳ２００５／０２８２７９８）の製造
【化１２６】
【０２４４】
（−）−シス−ミルタニルアミンをフェンチルアミンに置換した以外は、実施例３．３に記載されるのと同じ手順に従った。反応の最後に得られた生成物のクロマトグラフィー（溶媒ＣＨＣｌ3）による精製により、化合物Ｎ−フェンチル−１−（２’，４’−ジクロロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロ−チエノ[３’，２’：４，５]シクロペンタ[１，２−ｃ]ピラゾール−３−カルボキサミドを得た（収率５８％）。
【化１２７】
【０２４５】
実施例９．３（比較）
カンナビノイド作動性ＣＢ１及びＣＢ２受容体に対する親和性
比較化合物（ＸＣ）及び（ＸＤ）のＣＢ１及びＣＢ２受容体に対する親和性を、実施例４に記載される実験モデルを用いて評価した。これらの化合物は、ＣＢ１受容体に対して良好な親和性を示した。得られたＫｉ値（ｎＭとして表す値）は、次のとおりである：
化合物（ＸＣ）：３３．０±８．２（ＣＢ１）及び２．５±０．３（ＣＢ２）；
化合物（ＸＤ）：４３．３±５．５（ＣＢ１）及び１５．０±３．２（ＣＢ２）。
【０２４６】
実施例９．４（比較）
眼圧の低下における化合物の活性の評価
比較化合物（ＸＣ）及び（ＸＤ）を、Ｔｏｃｒｉｓｏｌｖｅ（商標）に分散させ、実施例６に記載されるのと同じ実験モデルにより評価した。用いた用量は同じであった。
本発明の化合物とは異なって、比較化合物（ＸＣ）及び（ＸＤ）は、老齢ＤＢＡ／２Ｊマウス（８〜１０ヶ月齢）における眼圧を、１００μｇの試験した最高用量でのみ著しく低下させることができたことがわかった。表５を参照されたい。
【０２４７】
実施例９．５（比較）
精管の使用に基づくエクスビボモデルでの化合物の活性の評価
実施例７の実験モデルを反復した。比較化合物（ＸＣ）及び（ＸＤ）を、１×１０-6Ｍと等しいか又はこれより低い濃度にて評価した。化合物はともに、電気的刺激により精管で誘発された収縮を著しく阻害できた。しかし、図２に示すように、比較化合物（ＸＣ）及び（ＸＤ）の活性は、本発明の化合物のものよりも低かった。
【０２４８】
この実験の結果は、本発明の化合物の式（Ｉ）においてＲ’について定義されるものとは異なる置換基をピラゾール環の３位に有し、かつＣＢ１及び／又はＣＢ２カンナビノイド受容体についての親和性を示し、さらに血液脳脊髄関門を通過できないＵＳ２００５／０２８２７９８に記載される縮合ピラゾール三環式化合物が、眼圧の低下及び精管のエクスビボ実験の両方において本発明の化合物よりも効果が低いことを示す。
【０２４９】
実施例１０
本発明の化合物を含有するマイクロエマルジョンの製造
実施例３．１で得られた化合物１７．７ｍｇを、エタノール（４４．２ｍｇ）、Ｍｉｇｌｙｏｌ（登録商標）８１０Ｎ（８８．４ｍｇ）、Ｉｍｖｉｔｏｒ（登録商標）３０８（８８．４ｍｇ）の混合物中に可溶化した。得られた溶液に、６６３．１ｍｇの非イオン界面活性剤Ｓｏｌｕｔｏｌ（登録商標）ＨＳ１５及び９８．２ｍｇの生理的溶液を、撹拌しながら加えた。
【０２５０】
マイクロエマルジョンの形の組成物が得られた。２５℃〜３７℃の温度において、上記の組成物は、実際に、液体で等方性である。
マイクロエマルジョン組成物（重量％）は、以下のとおりである：
エタノール ４．４２
Ｍｉｇｌｙｏｌ（登録商標）８１０Ｎ ８．８４
Ｉｍｖｉｔｏｒ（登録商標）３０８ ８．８４
Ｓｏｌｕｔｏｌ（登録商標）ＨＳ１５ ６６．３１
実施例３．１の化合物 １．７７
生理的溶液 ９．８２
【０２５１】
実施例１１
本発明の化合物を含有するマイクロエマルジョンの製造
実施例１０のマイクロエマルジョンを、以下の成分（重量％）を含有する最終組成物まで、生理的溶液で希釈した：
エタノール ２．２３
Ｍｉｇｌｙｏｌ（登録商標）８１０Ｎ ４．４５
Ｉｍｖｉｔｏｒ（登録商標）３０８ ４．４５
Ｓｏｌｕｔｏｌ（登録商標）ＨＳ１５ ３３．３４
実施例３．１の化合物 ０．８９
生理的溶液 ５４．５４
【０２５２】
２５℃〜３７℃の温度において、得られた製剤は液体で等方性であるので、マイクロエマルジョンであることが見出された。
【０２５３】
実施例１２
本発明の化合物を含有するエマルジョンの製造
実施例１０のマイクロエマルジョンを、以下の成分（重量％）を含有する最終組成物まで、生理的溶液で希釈した：
エタノール ０．４９
Ｍｉｇｌｙｏｌ（登録商標）８１０Ｎ ０．９８
Ｉｍｖｉｔｏｒ（登録商標）３０８ ０．９８
Ｓｏｌｕｔｏｌ（登録商標）ＨＳ１５ ７．３５
実施例３．１の化合物 ０．２０
生理的溶液 ９０．００
【０２５４】
２５℃〜３７℃の温度において、得られた製剤は乳白色のエマルジョンであることが見出された。
【０２５５】
実施例１３
本発明の化合物を含有するマイクロエマルジョンの製造
９９．１ｍｇの実施例３．１で得られた化合物を、エタノール（５４．１ｍｇ）及びＭｉｇｌｙｏｌ（登録商標）８１０Ｎ（１０８．１ｍｇ）に可溶化した。得られた溶液に、６４８．６ｍｇの非イオン界面活性剤Ｓｏｌｕｔｏｌ（登録商標）ＨＳ１５及び９０．１ｍｇの生理的溶液を、撹拌しながら加えた。
マイクロエマルジョンの形の組成物が得られ、これは２５℃〜３７℃の温度において、液体で等方性である。
【０２５６】
マイクロエマルジョン組成物（重量％）は、次のとおりである：
エタノール ５．４１
Ｍｉｇｌｙｏｌ（登録商標）８１０Ｎ １０．８１
Ｓｏｌｕｔｏｌ（登録商標）ＨＳ１５ ６４．８６
実施例３．１の化合物 ９．９１
生理的溶液 ９．０１
【０２５７】
実施例１４
本発明の化合物を含有するマイクロエマルジョンの製造
実施例１３のマイクロエマルジョンを、以下の成分（重量％）を含有する最終組成物まで、生理的溶液で希釈した：
エタノール ０．６５
Ｍｉｇｌｙｏｌ（登録商標）８１０Ｎ １．２９
Ｓｏｌｕｔｏｌ（登録商標）ＨＳ１５ ７．７７
実施例３．１の化合物 １．１９
生理的溶液 ８９．１０
【０２５８】
得られた組成物は、２５℃〜３７℃の温度にて液体で等方性であるマイクロエマルジョンの形であることが見出された。
【０２５９】
【表１】
【０２６０】
【表２】
【０２６１】
【表３】
【０２６２】
【表４】
【０２６３】
【表５】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＣＢ１及び／又はＣＢ２カンナビノイド作動性受容体に対する親和性を有するピラゾール誘導体、対応する溶媒和物及び医薬的に許容される塩並びにそれらを含有する医薬組成物に関する。
より具体的には、本発明は、ＣＢ１及び／又はＣＢ２カンナビノイド作動性受容体に対する親和性を有し、末梢及び中枢の神経系の両方に作用し、かつマイクロエマルジョンの形態でも処方できる縮合三環式ピラゾール誘導体に関する。
【背景技術】
【０００２】
マイクロエマルジョンは時間が経過しても安定な製剤系を提供するので、マイクロエマルジョンが使用者に広く要望されていることが公知である。そのうえ、マイクロエマルジョンにおいて相分離が起こったときに、医薬化合物をマイクロエマルジョンとして処方すれば、元の系を穏やかな撹拌により回復できる。
【０００３】
カンナビノイド類は、マリファナとして通常知られるカンナビス サチバ(cannabis sativa)に由来する化合物である。マリファナを特徴付ける少なくとも６６種のカンナビノイド化合物のうち、テトラヒドロカンナビノール類（ＴＨＣ）とΔ9−テトラヒドロカンナビノール（Δ9−ＴＨＣ）が、特に、最も活性が高いと考えられている。マリファナが哺乳類及びヒトに天然起源の治療剤として使用されるようになった特性は、実際に、これらの化合物に関連する。これらの特性は、鎮痛作用、抗炎症活性、血圧と眼圧の低下、鎮吐活性である。マリファナを使用することに付随する負の作用、特に知覚心理的歪曲、運動協調の喪失、多幸症、鎮静作用に関するものは、テトラヒドロカンナビノール類が関連している。カンナビノイド類の薬理作用は、「Ｇタンパク質共役」受容体のファミリーに属する二つの異なるクラスの特定の受容体、すなわち末梢組織中の神経系に加えて中枢神経系中に存在するＣＢ１受容体、及び小脳中に見られるが(Q.J.Luら;Visual Neurosci.;2000,17,9,1〜95)、大部分は末梢組織中に見られる(M.Glass; Progr. Neuro- Psychopharmacol.& Biol.Psychiat.; 2001; 25, 743〜765)ＣＢ２受容体に対するカンナビノイド類の親和性に直接関連しているようである。脳において、ＣＢ１受容体は、海馬、皮質領域、小脳及び大脳基底核の中で豊富に発現されている。ＣＢ１受容体が見られる末梢組織としては、精巣、小腸、膀胱、精管がある。ＣＢ１受容体はさらに、ラットの眼とヒトの眼の網膜及び虹彩、並びに毛様体中で同定されている(A.Porcellaら;Molecular Brain Research; 1998, 58, 240〜245; A.Porcellaら;European Journal of Neuroscience; 2000, 12 ,1123〜1127)。一方、ＣＢ２受容体は、マクロファージ、単球、骨髄と胸腺と膵臓の細胞などの免疫系の幾種類もの細胞に加えて脾臓の周縁帯、扁桃腺中に優勢に存在している。ＣＢ２受容体が著しく存在している免疫系のその他の細胞は、Ｔ４細胞とＴ８細胞、多形核白血球、特に「ナチュラルキラー」と呼称される細胞及びＢリンパ球である。
【０００４】
したがって、アゴニスト又はアンタゴニストとしてＣＢ２受容体と相互作用できる化合物は、免疫系細胞又は免疫障害が関連する疾患を治療するのに使用できる。ＣＢ２受容体の活性化（調節）は、他の疾患の治療、例えば、骨粗しょう症、腎虚血、疼痛、神経因性疼痛、術後の疼痛、炎症性症状、筋萎縮性硬化症を治療するためにも重要である。
【０００５】
ＣＢ１受容体に対して親和性を有する化合物は、緑内障のような眼の疾患、喘息及び慢性気管支炎のような肺の疾患、関節炎のような炎症、アレルギー性鼻炎、接触性皮膚炎、アレルギー性結膜炎のようなアレルギー及びアレルギー反応の治療に使用できる。この化合物は、疼痛、不安症状、行動障害、譫妄症状、一般的な精神病の問題の治療、さらに、統合失調症、うつ病の治療、並びに薬物及び／又はアルコール中毒症（例えばアルコール中毒症とニコチン中毒症）の治療にも使用できる。同じ化合物は、特に化学療法を受けている患者の場合、嘔吐、悪心、めまいと闘うため、神経障害、片頭痛、ストレス、心身症由来の疾患、癲癇、トゥーレット症候群、パーキンソン病、ハンチントン病、アルツハイマー病、老人性認知症を治療するため、及び認知症と記憶喪失の場合にも使用できる。ＣＢ１受容体に対して親和性を有する化合物のさらなる用途は、食欲障害（肥満、大食症）に関連する病変、胃腸管及び膀胱の病変、心血管性疾患、泌尿器及び生殖能の障害、多発性硬化症、ギラン−バレー症候群、ウイルス性脳炎などの神経炎症病変の治療である。例えば、いくつかのＣＢ１アゴニストの有効成分は、化学療法に付随する嘔吐と悪心の治療と、エイズ患者の食欲促進に使用され成功している。ＣＢ１受容体に対してアンタゴニスト活性を有する化合物は、例えば、精神障害、不安、うつ病、統合失調症、肥満、神経疾患（例えば、認知症、パーキンソン病、アルツハイマー病、癲癇、トゥーレット症候群）、記憶喪失の症状、カンナビノイドの神経伝達に関連する中枢神経系の疾患の治療、生殖能及び勃起の障害、胃腸及び／又は心血管性障害の治療に使用できる。
【０００６】
カンナビノイド受容体を活性化するのに有効な化合物は、免疫抑制活性を示し、眼の炎症症状と自己免疫疾患、例えばブドウ膜炎及びブドウ膜網膜炎(uveoretinitis)の治療に使用されている(H.Xuら, J.Leukocyte Biology, 82, 2007, 532〜541)。これらの化合物は、網膜の神経変性の治療にも使用されている(G.Pryceら, Brain, 126, 2003, 2191〜2202)。
【０００７】
カンナビノイド類の広範な薬理学的用途に関連して、最近、エンドカンナビノイド類を見つけるため及びＣＢ１及びＣＢ２のカンナビノイド作動性受容体の二種のサブクラスと選択的に相互作用できる新しい化合物を合成するためのいくつかの研究が行なわれている。研究により、一方では、アナンダミドエンドカンナビノイド類（アラキドニルエタノールアミド）及び２−アラキドニルグリセロールが同定され、他方では、異なるクラスの合成化合物すなわちＣＢ１又はＣＢ２の受容体に対するアゴニスト又はアンタゴニストが製造されている。
【０００８】
ＣＢ１受容体に対してアゴニスト活性（カンナビ様(cannabimimetic)活性）を有するクラスの化合物としては、（−）−１１−ＯＨ−Δ8ＴＨＣ−ジメチルヘプチル（ＨＵ２１０）及びナビロンのようなΔ9−ＴＨＣから直接誘導される基本構造を有する合成化合物、並びにＷＩＮ５５，２１２−２シリーズのアミノアルキルインドール類(M. PachecoらJ.Pharmacol. Exp. Ther.; 1991, 257, 1701〜183)又は化合物ＣＰ５５，９４０を指す二環式カンナビノール類(古典的カンナビノイド類ではない)(M. Glass; Progr. Neuro-Psychopharmacol. & Biol. Psychiat. ;2001, 25, 743〜765)のようなΔ9−ＴＨＣとは構造が異なる化合物がある。カンナビ様活性を有する化合物は、インビボで、以下の作用：活動性低下、体温低下、痛覚消失及びカタレプシーを示す（B. R. Martinら; Pharmacol. Biochem. Behav.; 1991, 40, 471〜478; P. B. Smithら; J. Pharmacol. Exp. Ther. ; 1994, 270, 219〜227)。
【０００９】
ＣＢ１アンタゴニストのピラゾール化合物であるリモナバンが、メタボリックシンドローム及び／又は脂質異常症の患者の体重並びに代謝及び／又は心血管性のリスクファクターを減らすのに有効であることが、臨床データにより示されている(J. P. Despresら, the New England Journal of Medicine, 2005, 353, 2121〜2134; D. Tonstad, Nutrition, Metabolism and Cardiovascular Diseases 2006, 16, 156〜162)。リモナバンが代謝及び／又は心血管性のリスクファクターを減らすのに有効であることは、２型糖尿病の患者でも示されている(A. J. Scheenら, Lancet 2006, 368 1660〜1672)。
【００１０】
カンナビノイド作動性受容体に対して高い親和性を有し、特にＣＢ１受容体に対して高い選択性を有する縮合三環式化合物は、例えば、ＥＰ１，２３０，２４４号に記載されている。上記の化合物は、下記の一般構造を有する。
【００１１】
【化１】
（式中、Ｚ1、ｗ7、ｗ3、ｗ4、ｗ5、ｗ6、ｇ2、ｇ3、ｇ4、ｇ5は異なる意味を有し、Ｘ−Ｙ−は、−（ＣＨ2）d−ＣＨ2−、−ＣＨ2−Ｓ（Ｏ）g−、−Ｓ（Ｏ）g−ＣＨ2−から選択される基を表し、ｄは１又は２であり、ｇはゼロ、１又は２である）。
【００１２】
上記文献中に、記載された化合物がマイクロエマルジョンの形態で配合できるとは記載されていない。
【００１３】
カンナビノイド作動性受容体に対して高い親和性を有し、とりわけＣＢ２受容体に対して高い選択性を有する縮合三環式化合物は、ＥＰ１，２３０，２２２号に記載されている。特に、上記の化合物は、下記の一般構造を有する。
【００１４】
【化２】
（式中、−Ｔ−は−（ＣＨ2）m−基を表し、ｍは１又は２であり、Ｚ1、ｗ7、ｗ3、ｗ4、ｗ5、ｗ6、ｇ2、ｇ3、ｇ4、ｇ5は異なる意味を有する）。
【００１５】
この特許には、記載される化合物がマイクロエマルジョンの形態で配合できるとは記載されていない。
【００１６】
ピラゾール環が縮合三環式構造の一部分を形成するピラゾールの基本構造を有してＣＢ１及び／又はＣＢ２受容体に対する親和性を有する化合物の別のクラスは、米国特許出願第２００５／２８２，７９８号に記載される誘導体により代表される。これらの誘導体は、末梢レベルにてＣＢ１及び／又はＣＢ２カンナビノイド作動性受容体のみに作用する。化合物は、中枢神経系に対していずれの活性も示すことができない。これらは、血液脳脊髄関門(haematoencephalic barrier)を通過できない。
【００１７】
ベンゾピラノピラゾリル誘導体のあるクラスが米国特許第５，５４７，９７５号に記載されており、下記一般式で表されている。
【００１８】
【化３】
（式中、Ｂ2とＤ2は異なる意味を有し、Ｒ2は異なる置換基で任意に置換されていてもよいアリール及びヘテロアリールから選択される基であり、Ｒ3は水素、ハロゲン、ハロアルキル、シアノ、ニトロ、ホルミル、アルコキシカルボニル、カルボキシル、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アミジノ、シアノアミジノ、アミノカルボニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アミノカルボニルアルキル、Ｎ−アルキルアミノカルボニル、Ｎ−アリールアミノ−カルボニル、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノカルボニル、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノ−カルボニル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルチオアルキル、アルキルスルフィニルキル、アルキルスルホニルアルキル、Ｎ−アルキルスルファミル、Ｎ−アリールスルファミル、アリールスルホニル、Ｎ，Ｎ−ジアルキルスルファミル、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールスルファミル、複素環から選択される基である）。
【００１９】
これらの化合物は、炎症又は炎症に関連する障害の治療のためである。これら化合物がＣＢ１及び／又はＣＢ２カンビノイド受容体に対して親和性を有するとは記述されていない。この特許では、これら化合物の製剤がマイクロエマルジョンの形態にできるとは記載されていない。
ピラゾール環を含有する別のクラスの縮合三環式化合物が、ＷＯ０３／０７０７０６に記載されている。記載される化合物は、下記一般式を有する。
【００２０】
【化４】
（式中、Ｄ1は各種の意味を有し、Ｂ3はヘテロアリールであり、Ｒ4は５〜６個の原子を有する環をもつアリール又はヘテロアリールであり、Ｒ5はアミジン、アルキルアミノ、アミノアルキル、ＮＨ2、ＣＯＮＨＲ16、ＮＨＣＯＲ6、ＣＨ2−ＮＨ−ＣＯＲ6から選択される基であり、
Ｒ16は水素、アリール、アリールアルキル、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキルから選択される基であり、
Ｒ6は水素、アリール、ヘテロアリール、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアンモニアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ヘテロシクロアルキル、複素環から選択される基である）。
【００２１】
これらの化合物は、癌、炎症及びそれらに関連する疾患の治療用に記載されている。これら化合物の、ＣＢ１及び／又はＣＢ２カンナビノイド受容体に対する親和性については報告されていない。この特許では、これらの化合物がマイクロエマルジョンの形態で配合できることは記述されていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００２２】
【特許文献１】ＥＰ１，２３０，２４４号
【特許文献２】ＥＰ１，２３０，２２２号
【特許文献３】米国特許出願第２００５／２８２，７９８号明細書
【特許文献４】米国特許第５，５４７，９７５号明細書
【特許文献５】ＷＯ０３／０７０７０６
【非特許文献】
【００２３】
【非特許文献１】Q.J.Luら;Visual Neurosci.;2000,17,9,1〜95
【非特許文献２】M.Glass; Progr. Neuro- Psychopharmacol.& Biol.Psychiat.; 2001; 25, 743〜765
【非特許文献３】A.Porcellaら;Molecular Brain Research; 1998, 58, 240〜245
【非特許文献４】A.Porcellaら;European Journal of Neuroscience; 2000, 12 ,1123〜1127
【非特許文献５】H.Xuら, J.Leukocyte Biology, 82, 2007, 532〜541
【非特許文献６】G.Pryceら, Brain, 126, 2003, 2191〜2202
【非特許文献７】M. PachecoらJ.Pharmacol. Exp. Ther.; 1991, 257, 1701〜183
【非特許文献８】B. R. Martinら; Pharmacol. Biochem. Behav.; 1991, 40, 471〜478
【非特許文献９】P. B. Smithら; J. Pharmacol. Exp. Ther. ; 1994, 270, 219〜227
【非特許文献１０】J. P. Despresら, the New England Journal of Medicine, 2005, 353, 2121〜2134
【非特許文献１１】D. Tonstad, Nutrition, Metabolism and Cardiovascular Diseases 2006, 16, 156〜162
【非特許文献１２】A. J. Scheenら, Lancet 2006, 368 1660〜1672
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２４】
以下の特性の組み合わせを有する、ＣＢ１及び／又はＣＢ２カンナビノイド作動性受容体への親和性を有する化合物を入手可能とする必要性が感じられていた：
− 末梢及び中枢神経系に対するインビトロ及びインビボでの活性、
− 特にＣＢ１カンナビノイド作動性受容体への親和性を有する化合物についての従来技術の化合物と比較して末梢レベルで改善された活性、該改善された活性は、少なくとも眼圧の低下において示される、
− マイクロエマルジョンに処方されるのに適する。
【課題を解決するための手段】
【００２５】
本発明の目的は、式（Ｉ）を有する、ＣＢ１及び／又はＣＢ２カンナビノイド作動性受容体への親和性を有し、末梢及び中枢神経系の両方に対して活性を有する縮合三環式ピラゾール化合物である：
【化５】
【００２６】
（式中：
Ａは、−（ＣＨ2）t−、−（ＣＨ2）r−Ｏ−（ＣＨ2）s−及び−(ＣＨ2)r−Ｓ（Ｏ）p−（ＣＨ2）s−から選択される基を表し、ここで、
ｔは１、２又は３に等しい整数であり、
ｐは０、１又は２に等しい整数であり、
ｒ及びｓは、互いに等しいか又は異なって、０、１又は２に等しい整数であるが、但し、ｒ＋ｓは０、１、２又は３に等しく、
Ｂはヘテロアリールであり、
Ｒはヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル又は直鎖状若しくは可能であれば分岐鎖状で、窒素原子と結合していない鎖の末端がＷ（Ｗは、水素、ハロゲン、イソチオシアネート、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣＨ3、ＮＨ2、ＳＯ2ＮＨ2又は−ＣＨ＝ＣＨ2から選択される基である）と結合している二価のＣ1〜Ｃ10脂肪族鎖から選択される基であり、
【００２７】
Ｒ’は、以下から選択される基である：
Ｒ’1：式−Ｃ（Ｏ）−（Ｚ’）v−Ｚ”−のケト基を有する置換基
（式中、Ｚ’は二価のＣ1〜Ｃ8脂肪族鎖であり、Ｚ”は、Ｃ3〜Ｃ15シクロアルキル、飽和又は不飽和の複素環、アリール、ヘテロアリールから選択され、
ｖは１に等しい整数であり、
Ａが−（ＣＨ2）r−Ｏ−（ＣＨ2）s−のときに（ｒ及びｓは上記で定義されるとおりである）、ｖ＝０である）、
Ｒ’2：式−ＣＨ（ＯＨ）−（Ｚ’）v−Ｚ”−のヒドロキシ官能基を有する置換基
（Ｚ’、ｖ及びＺ”は上記で定義したとおりである）、
Ｒ’3：式−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｚ’）v−Ｔ’のアミド置換基
（Ｚ’及びｖは上記で定義したとおりであり、Ｔ’は、以下から選択される基である：
− Ｃ3〜Ｃ15シクロアルキル、
− ＮＲ1Ｒ2、
（式中、Ｒ1及びＲ2は、互いに等しいか又は異なって、以下の意味：水素、Ｃ1〜Ｃ7アルキル、Ｃ1〜Ｃ7ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリール、アリールアルキル又はアリールアルケニルを有するか、又は
Ｒ1及びＲ2は窒素原子とともに、５〜１０原子を含有する飽和又は不飽和の複素環を形成する）、
− 互いに等しいか又は異なるＮ、Ｏ、Ｓから選択される１種以上のヘテロ原子を含有するＣ3〜Ｃ15へテロシクロアルキル、但し、Ｚ’がヘテロシクロアルキル環の１つの炭素原子と結合しており、上記の式から、Ｚ’がＣ1〜Ｃ3直鎖状アルキレン鎖であり、かつＴ’が以下の式（ＩＢ）：
【化６】
（式中、Ｒ5は直鎖状又は可能であれば分岐鎖状のＣ1〜Ｃ3アルキルである）
を有する場合を除く、
− アリール又はヘテロアリール、但し、Ａが−（ＣＨ2）r−Ｏ−（ＣＨ2）s−基（ｒ及びｓは上記で定義されるとおりである）である））。
【図面の簡単な説明】
【００２８】
【図１】実施例７の精管の収縮の阻害に対する試験の結果を示すグラフである。
【図２】化合物３．１、化合物ＸＣ及び化合物ＸＤの精管の収縮の阻害に対する試験の結果を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００２９】
好ましくは、式（Ｉ）から、化合物（δα）は除く：
【化７】
【００３０】
式（Ｉ）の化合物は、対応する幾何異性体及び立体異性体の両方並びにその混合物も含む。さらに、式（Ｉ）の化合物に存在する異なる原子は、異なる同位元素の形であることにより、該化合物の放射性標識を可能にすることもできる。
【００３１】
Ｂは、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ7アルキル、Ｃ1〜Ｃ7アルキルチオ、Ｃ1〜Ｃ7アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ7ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ7ハロアルコキシ、ＳＯ2ＮＨ2、シアノ、ニトロ、イソチオシアネート、フェニル、シクロアルキル、飽和又は不飽和の複素環、ヘテロアリール、Ｃ1〜Ｃ7アルキル鎖で任意にモノ置換又はジ置換されていてもよいアミノから選択される、互いに等しいか又は異なる１種以上の基で置換され得る。置換基であるフェニル、シクロアルキル、飽和又は不飽和の複素環及びヘテロアリールは、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ7アルキル、Ｃ1〜Ｃ7アルキルチオ、Ｃ1〜Ｃ7アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ7ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ7ハロアルコキシ、ＳＯ2ＮＨ2、シアノ、イソチオシアネート、フェニル、シクロアルキル、飽和又は不飽和の複素環、ヘテロアリール、ニトロ、Ｃ1〜Ｃ7アルキル鎖で任意にモノ置換又はジ置換されていてもよいアミノから選択される、互いに等しいか又は異なる１種以上の基で任意に置換されていてもよい。
【００３２】
Ｒがヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリール、アリールアルキル又はアリールアルケニルである場合、Ｒは、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ7アルキル、Ｃ1〜Ｃ7アルキルチオ、Ｃ1〜Ｃ7アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ7ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ7ハロアルコキシ、ＳＯ2ＮＨ2、シアノ、ニトロ、フェニル、飽和又は不飽和の複素環、Ｃ1〜Ｃ7アルキル鎖で任意にモノ置換又はジ置換されていてもよいアミノから選択される、互いに等しいか又は異なる１種以上の置換基を有し得る。
【００３３】
Ｚ”は、ハロゲン、ＳＯ2ＮＨ2、Ｃ1〜Ｃ7アルキル、Ｃ1〜Ｃ7ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ7ハロアルコキシ、Ｃ1〜Ｃ7アルキルチオ、Ｃ1〜Ｃ7アルコキシから選択される、互いに等しいか又は異なる１種以上の置換基を有し得る。
【００３４】
Ｔ’がアリール、ヘテロアリール、Ｃ3〜Ｃ15シクロアルキル又はＣ3〜Ｃ15へテロシクロアルキルである場合、Ｔ’は、ハロゲン、ＳＯ2ＮＨ2、Ｃ1〜Ｃ7アルキル、Ｃ1〜Ｃ7ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ7ハロアルコキシ、Ｃ1〜Ｃ7アルキルチオ、Ｃ1〜Ｃ7アルコキシ、フェニル、ベンジルから選択される、互いに等しいか又は異なる１種以上の基で置換されることができ、このフェニル及びベンジル置換基は、ハロゲン、ＳＯ2ＮＨ2、Ｃ1〜Ｃ7アルキル、Ｃ1〜Ｃ7アルキルチオ、Ｃ1〜Ｃ7アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ7ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ7ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、イソチオシアネート、フェニル、シクロアルキル、飽和又は不飽和の複素環、Ｃ1〜Ｃ7アルキル鎖で任意にモノ置換又はジ置換されていてもよいアミノから選択される、互いに等しいか又は異なる１種以上の基で任意に置換されていてもよい。
【００３５】
Ｒ1及びＲ2がヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリール、アリールアルキル若しくはアリールアルケニルであるか、又はＲ1及びＲ2が窒素原子とともに１つの複素環を形成する場合、芳香族環又は複素環は、ハロゲン、ＳＯ2ＮＨ2、Ｃ1〜Ｃ7アルキル、Ｃ1〜Ｃ7ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ7ハロアルコキシ、Ｃ1〜Ｃ7アルキルチオ、Ｃ1〜Ｃ7アルコキシ、フェニル、ベンジル、シアノ、ニトロ、Ｃ1〜Ｃ7アルキル鎖で任意にモノ置換又はジ置換されていてもよいアミノから選択される、互いに等しいか又は異なる１種以上の基で置換されることができ、このフェニル及びベンジル置換基は、ハロゲン、ＳＯ2ＮＨ2、Ｃ1〜Ｃ7アルキル、Ｃ1〜Ｃ7アルキルチオ、Ｃ1〜Ｃ7アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ7ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ7ハロアルコキシ、シアノ、イソチオシアネート、フェニル、シクロアルキル、飽和又は不飽和の複素環、ヘテロアリール、ニトロ、Ｃ1〜Ｃ7アルキル鎖で任意にモノ置換又はジ置換されていてもよいアミノから選択される、互いに等しいか又は異なる１種以上の基で任意に置換されていてもよい。
【００３６】
そうでないと記載しない限り、本発明において以下の意味を有する：
アルキル又はアルキル鎖により、直鎖状又は可能であれば分岐鎖状の飽和Ｃ1〜Ｃ20炭化水素鎖を意味する。
アルケニル又はアルケニル鎖により、一不飽和又は多不飽和、好ましくは一不飽和で直鎖状又は可能であれば分岐鎖状のＣ2〜Ｃ20炭化水素鎖を意味する。
環が不飽和を含有しないシクロアルキルにより、３〜１０、好ましくは４〜９個の炭素原子を有する脂肪族単環式の環、又は７〜１９個の炭素原子の多環式構造を意味する。
【００３７】
ヘテロシクロアルキル及び飽和複素環により、１つ以上の炭素原子が、Ｓ、Ｏ、Ｎから選択される互いに等しいか又は異なるヘテロ原子により置換されている上記で定義されるシクロアルキルを意味する。環が単環式である場合、好ましくはヘテロ原子は２以下である。
不飽和複素環により、１つ以上の二重結合を有する上記で定義されるシクロアルキルを意味するが、但し、環構造は芳香族でなく、少なくとも１つの炭素原子は、Ｓ、Ｏ、Ｎから選択される１つのヘテロ原子で置換されている。
【００３８】
ハロゲンにより、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素から選択される１つの原子を意味する。
ハロアルキル又はハロアルキル鎖により、１つ以上の水素原子がハロゲン原子で置換されている上記で定義されるアルキルを意味する。ハロアルキルの例は、トリフルオロメチル、１−ブロモ−ｎ−ブチル、ペンタクロロエチルなどである。
アリールにより、芳香族単環式の基、又は６〜２０個の炭素原子を有する縮合芳香族多環式の基を意味する。
ヘテロアリールにより、単環式の基がＣ5〜Ｃ6であることを除いて、少なくとも１つ以上の炭素原子が、互いに等しいか又は異なってＳ、Ｏ、Ｎから選択される１種以上のヘテロ原子で置換された上記で定義されるアリールを意味し、この基が単環式である場合、好ましくはヘテロ原子は２以下である。
【００３９】
アリールアルキルにより、好ましくはＣ1〜Ｃ7の、上記で定義されるアリールと結合した上記で定義されるアルキル、例えばベンジルを意味する。
アリールアルケニルにより、上記で定義されるアリールと結合した上記で定義されるアルケニルを意味する。
ヘテロアリールアルキルにより、好ましくはＣ1〜Ｃ7の、上記で定義されるヘテロアリールと結合した上記で定義されるアルキルを意味する。
二価の脂肪族鎖により、飽和又は不飽和で、直鎖状又は可能であれば分岐鎖状のＣ1〜Ｃ20、好ましくはＣ1〜Ｃ8の、各末端に遊離の結合価を有する、鎖の１つ以上の水素原子がハロゲン原子で任意に置換されていてもよい脂肪族鎖を意味する。
【００４０】
受容体への親和性を有する化合物により、受容体に対して、インビトロ及び／又はインビボ及び／又はエクスビボのアゴニスト又はアンタゴニスト又は部分アゴニスト又は部分アンタゴニスト又はインバースアゴニスト又はインバースアンタゴニスト又はインバース部分アゴニストの活性を有する化合物を意味する。この用語の意味は、当業者に公知である。
【００４１】
式（Ｉ）の好ましい化合物は、Ａ、Ｒ及びＲ’が上記で定義されるとおりであり、Ｂが単環式へテロアリールであるものである。
【００４２】
式（Ｉ）のより好ましい化合物は：
Ａが上記で定義されるとおりであり、
Ｂが、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ7アルキル、Ｃ1〜Ｃ7アルキルチオ、Ｃ1〜Ｃ7アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ7ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ7ハロアルコキシ、ＳＯ2ＮＨ2、フェニル、ヘテロアリールから選択される、互いに等しいか又は異なる１種以上の基で任意に置換されていてもよい５又は６員環を有するヘテロアリールであり、該フェニル及びヘテロアリール置換基は、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ7アルキル、Ｃ1〜Ｃ7アルコキシ、ＳＯ2ＮＨ2、フェニル、ヘテロアリールから選択される互いに等しいか又は異なる１種以上の基で任意に置換されていてもよく、
Ｒが、以下の基：
− 単環式ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリール、アリールアルキル、
− 二価の直鎖状又は可能であれば分岐鎖状のＣ1〜Ｃ10脂肪族鎖であって、窒素原子と結合していない鎖の末端が、Ｗ（Ｗは上記で定義されるとおりである）と結合している脂肪族鎖
から選択され、
Ｒ’が、上記で定義されるＲ’1又はＲ’3基である
ものである。
【００４３】
式（Ｉ）のさらにより好ましい化合物は：
Ａが上記で定義されるとおりであるが、−(ＣＨ2)r−Ｓ（Ｏ）p−（ＣＨ2）s−を除き、
Ｂが、チオフェン、ピリジン、フラン、オキサゾール、チアゾール、イミダゾール、ピラゾール、イソキサゾール、イソチアゾール、トリアゾール、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、トリアジン、ピロールから選択されるヘテロアリールであり、該へテロアリールは、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、Ｃ1〜Ｃ3アルキルチオ、Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ3ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ3ハロアルコキシ、ＳＯ2ＮＨ2、フェニル、ヘテロアリール、Ｃ1〜Ｃ3アルキル鎖で任意にモノ置換又はジ置換されていてもよいアミノから選択される、互いに等しいか又は異なる１種以上の基で任意に置換されていてもよく、該フェニル及びヘテロアリールは、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、ＳＯ2ＮＨ2、フェニル、ヘテロアリールから選択される、互いに等しいか又は異なっている１種以上の基で任意に置換されていてもよく、
Ｒが、以下の基：
− ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、ＳＯ2ＮＨ2、Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ3アルキルチオ、Ｃ1〜Ｃ3ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ3ハロアルコキシ、Ｃ1〜Ｃ3アルキル鎖で任意にモノ置換又はジ置換されていてもよいアミノから選択される、互いに等しいか又は異なる１種以上の置換基で任意に置換されていてもよい、上記で定義される単環式アリール又は単環式アリールアルキル、
− 二価の直鎖状又は分岐鎖状のＣ4〜Ｃ10脂肪族鎖であって、窒素原子と結合していない鎖の末端が、Ｗ（Ｗは上記で定義されるとおりである）と結合している脂肪族鎖
から選択され、
Ｒ’が、Ｒ’1及びＲ’3基から選択されるが、但し、Ｚ’は二価のＣ1〜Ｃ3脂肪族鎖であり、Ｚ”は、Ｃ3〜Ｃ15シクロアルキル、飽和又は不飽和の複素環、単環式アリール又は単環式へテロアリールから選択される基であり、ｖ及びＴ’は上記で定義されるとおりである
ものである。
【００４４】
式（Ｉ）の特に好ましい化合物は：
Ａが上記で定義されるとおりであるが、−(ＣＨ2)r−Ｓ（Ｏ）p−（ＣＨ2）s−を除き、
Ｂが、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、Ｃ1〜Ｃ3アルキルチオ、Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ3ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ3ハロアルコキシ、ＳＯ2ＮＨ2、フェニル、ヘテロアリール、Ｃ1〜Ｃ3アルキル鎖で任意にモノ置換又はジ置換されていてもよいアミノから選択される、互いに等しいか又は異なる１種以上の基で任意に置換されていてもよいチオフェンであり、該フェニル及びヘテロアリールは、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、ＳＯ2ＮＨ2、フェニル、ヘテロアリールから選択される、互いに等しいか又は異なる１種以上の基で任意に置換されていてもよく、
Ｒが、以下の基：
− ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、ＳＯ2ＮＨ2、Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ3アルキルチオ、Ｃ1〜Ｃ3ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ3ハロアルコキシ、Ｃ1〜Ｃ3アルキル鎖で任意にモノ置換又はジ置換されていてもよいアミノから選択される、互いに等しいか又は異なる１種以上の置換基で任意に置換されていてもよいフェニル又はベンジル、
− 二価の直鎖状又は分岐鎖状のＣ4〜Ｃ10脂肪族鎖であって、窒素原子と結合していない鎖の末端が、Ｗ（Ｗは上記で定義されるとおりである）と結合している脂肪族鎖
から選択され、
Ｒ’が、Ｒ’1及びＲ’3基から選択されるが、但し、
Ｚ’は−ＣＨ2−又は−ＣＨ（ＣＨ3）−から選択され、
Ｚ”は、Ｃ3〜Ｃ15シクロアルキル、飽和又は不飽和の複素環、単環式アリール又は単環式へテロアリールから選択される基であり、
Ｔ’及びｖは上記で定義されるとおりである
ものである。
【００４５】
本発明の化合物の例は、以下の式（Ｘ’）〜（ＸＸＸＩＩＩ’）を有する式（Ｉ）の化合物である。
【化８】
【００４６】
【化９】
【００４７】
【化１０】
【００４８】
式（Ｘ’）〜（ＸＸＸＩＩＩ’）において：
Ｙ1は、２，４−ジクロロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、４−メチルベンジル又は５−クロロペンチルから選択され、
Ｘ1は、メチル、塩素、臭素、フッ素、フェニル、４−メチルフェニル、４−クロロフェニル、４−ブロモフェニル、４−フルオロフェニル、チオフェンから選択され、
Ｗ1は、水素又はメチルであり、
Ｗ2は、以下：
【化１１】
【００４９】
【化１２】
【００５０】
から選択される基である。
式（Ｘ’）〜（ＸＸＸＩＩＩ’）において、全ての幾何異性体及び／又は立体異性体が含まれる。
本発明のさらにより好ましい化合物は、以下のとおりである：
【化１３】
【００５１】
【化１４】
【００５２】
【化１５】
【００５３】
【化１６】
【００５４】
【化１７】
【００５５】
本発明の式（Ｉ）の化合物は、置換基に依存して、その構造中にキラル中心を含有できる。式（Ｉ）の化合物の全ての種々の異性体及び対応する混合物は、本発明に含まれる。式（Ｉ）の化合物において、幾何異性体、例えばシス−トランスと、光学異性体（立体異性体）の両方が存在し得る。
【００５６】
驚くべきことにそして予期せぬことに、本出願人は、式（Ｉ）の化合物が、ＣＢ１及び／又はＣＢ２カンナビノイド作動性受容体についての親和性を有し、末梢レベル及び中枢神経系の両方にて作用できることを見出した。
さらに、本出願人は、本発明の化合物が、従来技術の化合物と比較して、末梢レベルで改善された活性を示すことも、驚くべきことにそして予期せぬことに見出した。特に、アゴニスト活性とともにＣＢ１カンナビノイド作動性受容体についての親和性を有する化合物に関して、本発明の化合物は、従来技術の化合物と比較して、末梢レベルにて、少なくとも眼圧の低下において改善された活性を示す。さらに、本出願人は、ＣＢ１受容体についての親和性を示す本発明の化合物が、精管（vas deferens）に基づくエクスビボ薬理学的モデルに対して、末梢レベルで改善された活性を有することを、驚くべきことにそして予期せぬことに見出した。
上記のように、本発明の化合物は、中枢神経系に対しても活性であるので、例えば本発明のＣＢ１アゴニスト化合物は、実験動物において体温を低下させる活性を示し得る。実施例を参照されたい。
【００５７】
全ての種々の異性体、立体異性体及び対応する混合物を含む上記で定義される式（Ｉ）の化合物の対応する水和物、溶媒和物及び医薬的に許容される塩は、本発明のさらなる目的である。
水和物及び溶媒和物の用語の意味は、当業者に公知である。特に、水和物とは、１つ以上の水和水分子、一般的に１〜１０の水分子を含有する化合物を意味する。溶媒和物とは、化合物が１つ以上の水ではない溶媒分子を含有することを意味する。
【００５８】
本発明のさらなる目的は、以下のことを含む、一般式（Ｉ）の化合物を製造する方法である：
i）以下の一般式（ＩＩ）の化合物、又は任意に、ハロゲン化アシル、無水物、混合無水物、イミダゾリド（imidazolides）、エステル−アミド付加物、直鎖状又は分岐鎖状のＣ1〜Ｃ4アルキルエステルから選択されるその１つの反応性誘導体を合成し：
【化１８】
【００５９】
上記の合成は、以下のステップを含み：
− 式（ＩＩＩ）の化合物を、ナトリウムアルコキシド（ＲＯＮａ）及びシュウ酸ジエチルと、Ｃ1〜Ｃ3アルコール性溶媒中で還流下で反応させることにより、式（ＩＶ）のα−ヒドロキシ−γ−ケトエステル（式中、Ａ及びＢは上記で定義されるとおりである）を合成し（クライゼン縮合）：
【化１９】
【００６０】
− 式（ＩＶ）の化合物を、式（Ｖ）のヒドラジン（式中、Ｒは上記で定義されるとおりである）と、アルコール性溶媒又は酢酸中で還流下で反応させて、式（ＶＩ）の三環式化合物を得て（ここで、式（Ｖ）の化合物は任意に塩酸塩の形であってもよい）：
【化２０】
【００６１】
− 式（ＶＩ）の化合物を、アルカリ水酸化物を用いて、水性アルコール溶液中で還流下で塩基性加水分解して式（ＩＩ）の酸を得て：
− 任意に、一般式（ＩＩ）の酸の反応性誘導体（反応性誘導体は、上記で定義されるとおりである）を形成する；
【００６２】
ii）上記で定義されるようなＲ’＝Ｒ’1である場合、式（Ｉ）の化合物は、以下の２つのプロセスのうちの１つに従って得ることができる：
第１プロセス：
− 一般式（ＩＩ）の化合物の酸のエステルを、トリアルキルアルミニウム及びアミンの塩酸塩と、反応条件下で不活性な溶媒中で、エステルが完全に反応するまで反応させ、その後、反応混合物に、[Ｚ”−（Ｚ’）ｖ]ＭｇＢｒ（式中、Ｚ’、ｖ及びＺ”は上記で定義されるとおりである）を加え、その後、室温にて、式（Ｉ）（ここで、Ｒ’＝Ｒ’1である）の化合物を得るまで反応させるか、又は
第２プロセス：
− 式（ＩＩ）の酸又はその反応性誘導体を、式[Ｚ”−（Ｚ’）ｖ]-Ｍｅ+の有機金属塩（式中、Ｍｅ+はアルカリ金属カチオンである）と、反応条件下で不活性な溶媒中で反応させて、式（Ｉ）（ここで、Ｒ’＝Ｒ’1である）の化合物を得る；
【００６３】
iii）一般式（Ｉ）においてＲ’＝Ｒ’2である場合、式（Ｉ）の化合物は、次のようにして製造される：
− 式（Ｉ）の化合物（ここで、Ｒ’＝Ｒ’1である）を、ii）に記載される２つの合成経路のうちの１つを用いて作製し；
− 式（Ｉ）の化合物（ここで、Ｒ’＝Ｒ’1である）を室温にて還元して、式（Ｉ）の最終生成物（ここで、Ｒ’＝Ｒ’2である）を得る；
【００６４】
iv）一般式（Ｉ）においてＲ’＝Ｒ’3である場合、式（Ｉ）の化合物は、i）で定義される対応する反応性誘導体の形の式（ＩＩ）の酸を、一般式：
Ｈ2Ｎ−（Ｚ’）ｖ−Ｔ’ （ＶＩＩ）
（式中、Ｚ’、ｖ及びＴ’は上記で定義されるとおりである）の化合物と反応させることにより製造される。反応は、反応条件下で不活性な溶媒中で、室温にて行われる。
【００６５】
i）において、Ｒが、直鎖状又は可能であれば分岐鎖状で二価のＣ1〜Ｃ10脂肪族鎖（窒素原子と結合していない主鎖の末端がＷ（Ｗは上記で定義されるとおりである）と結合している）の意味を有する場合、化合物（ＶＩ）は、化合物（ＩＶ）を、ヒドラジン水和物と、アルコール性溶媒中で、還流下で反応させて、化合物（ＩＶ’）：
【化２１】
を得て、その後、化合物（ＩＶ’）を、不活性溶媒中で還流下で、好ましくは塩基の存在下で、化合物Ｗ−Ｒ−Ｔ”（Ｗ及びＲは上記で定義されるとおりであり、Ｔ”は例えばメシル、トシル、臭素などの脱離基である）によりアルキル化して、化合物（ＶＩ）を得ることにより製造される。
【００６６】
ii）において、２つの合成プロセスの１つ目が好ましい。
ii）において、一般式（Ｉ）の化合物（Ｒ’＝Ｒ’1）を得るための２つの合成プロセスの１つ目の最初の反応において、好ましくは、一般式（ＩＩ）の酸のエチルエステルと、Ａｌ（ＣＨ3）3と、ＨＮ（ＯＣＨ3）ＣＨ3・ＨＣｌと、反応溶媒としてのジクロロメタンとが用いられる。ii）に記載される２つの合成プロセスの１つ目の両方の反応は、好ましくは、最初は０℃の温度で行われ、次いで、室温（２０〜２５℃）で行われる。
ii）において、２つの合成プロセスの２つ目において、好ましくは、Ｍｅ+はリチウムカチオンである。
【００６７】
iii）において、好ましくは、還元反応は、水素化リチウム及びアルミニウム、又は水素化ホウ素ナトリウムを用いて行われる。
【００６８】
式（ＩＩＩ）及び（ＶＩＩ）の化合物は、市場で入手可能であるか、又は有機化学の文献に記載されている。
【００６９】
医薬的に許容される塩により、式（Ｉ）の化合物を、医薬的観点から許容される有機又は無機の酸で処理することにより得られる全ての塩を意味する。例えば、塩酸塩、硫酸塩、フマル酸塩、シュウ酸塩、クエン酸塩、硫酸水素塩、コハク酸塩、パラトルエンスルホン酸塩を挙げることができる。"Remington, The Science and Practice of Pharmacy"、第II巻、１９９５年、第１４５７頁を参照されたい。
【００７０】
本発明のさらなる目的は、異性体、対応する混合物、対応する水和物若しくは溶媒和物、又は医薬的に許容される塩を含む一般式（Ｉ）の化合物を含有する医薬組成物により表される。
医薬組成物調製物とは、全ての異なる異性体及びその混合物、対応する水和物若しくは溶媒和物又は医薬的に許容される塩を含む式（Ｉ）の有効成分が、賦形剤、担体、着色剤、防腐剤、芳香剤及び医薬分野で用いることが知られているその他の添加物と混合された製剤を意味する。
【００７１】
医薬組成物は、経口、皮下、舌下、筋肉内、静脈内、局所、経皮、直腸、眼、鼻腔内の経路により投与できる。上記の医薬組成物は、例えば、分散剤、液剤、エマルジョン、マイクロエマルジョン、散剤、カプセル剤、エアゾール剤、坐剤、錠剤、シロップ剤、エリキシル剤、クリーム、ゲル、軟膏剤、貼付剤を含む。
これらは、医薬技術の公知のプロセスに従って得ることができ、例えば、これらは、全ての異なる異性体及びその混合物、又は対応する水和物若しくは溶媒和物又は医薬的に許容される塩を含む式（Ｉ）の有効成分が、界面活性剤及びその他の添加物の存在下で、水相又は任意に油相と混合されたエマルジョン及びマイクロエマルジョンから出発することにより得ることができる。
【００７２】
本発明のさらなる目的は、以下の成分（重量％）を含む、マイクロエマルジョン若しくはエマルジョンで形成されたか又はマイクロエマルジョン若しくはエマルジョンを含む医薬組成物である（成分の合計は１００％である）：
Ｓ）以下のクラスから選択される１種以上の医薬的に許容される化合物０．０１〜９５％：
− フッ素原子を任意に含有していてもよい非イオン、アニオン、カチオン及び両性から選択される界面活性剤、
− 可溶化されている液体中で凝集体、ミセル、液晶、小胞のような組織化された構造を形成するポリマー
Ｏ）以下のクラスの医薬的に許容される化合物から選択される１種以上の油０〜９５％：
− Ｃ4〜Ｃ32の酸のエステル、この酸は、１つ以上のエチレンタイプの不飽和を任意に含有していてもよい、
− １つ以上のエチレンタイプの不飽和を任意に含有していてもよいＣ4〜Ｃ32の酸（これは、最終組成物が、この酸がその塩に変換されないようなｐＨを有する場合に含まれることができる）、
ＰＡ）異なる異性体及びその混合物の全て又は対応する水和物若しくは溶媒和物又は医薬的に許容される塩を含む式（Ｉ）の化合物０．００１〜９０％、
ＡＤ）以下のクラスから選択される１種以上の化合物０〜６０重量％：
− 水及び／又は油の極性の調整剤、
− 成分Ｓ）のフィルム曲率の調整剤、
− 補助界面活性剤（co-surfactants）
ＷＡ）任意に緩衝された水又は生理食塩水溶液０．００１〜９９．９％、
マイクロエマルジョン又はエマルジョンの成分の合計は１００％である。
【００７３】
本発明のマクロエマルジョンにおいて、成分Ｏ）の量は、重量％で、０．０１〜９５％、好ましくは０．０１〜９０％、さらにより好ましくは０．０１〜７０％、特に０．０１〜５０％の範囲であることが好ましい。
【００７４】
マイクロエマルジョンの形態の本発明の組成物は、澄んでおり透明で、好ましくは液体である。粘性が非常に高い場合、本発明のマイクロエマルジョンは、ゲルの形態であり、任意に液晶で形成される。
【００７５】
成分Ｓ）において、フッ素原子を含有する界面活性剤は、（ペル）フッ素化鎖、例えば(ペル)フルオロポリエーテル鎖を有し得る。
成分Ｓ）のポリマーが溶解されて組織化された構造を形成する液体は、水及び／又は油である。用い得る油の種類は、以下に述べ、天然及び合成の両方の起源であり得る。
【００７６】
マイクロエマルジョンにより、互いに非混和性の２つ以上の相で形成され、透明で、等方性で、少なくとも１つの水相と少なくとも１つの油相とを含み、種々の相が、任意に１種以上の化合物ＡＤ）、例えば補助界面活性剤の存在下で、成分Ｓ）により安定化されている系を意味する。例えばR.K. Mitra、Physicochemical investigations of microemulsification of eucalyptus oil and water using mixed surfactants (AOT + Brij-35) and butanol、J. colloid and Interface Science、２８３（２００５）５６５〜５７７を参照。医薬的な使用のためのマイクロエマルジョン中の油相は、ときに、それが親油性であり、よって水又は水相に不溶である場合に、有効成分そのもので形成される。
【００７７】
エマルジョンにより、マイクロエマルジョンと同じ成分で形成されているが、乳白色若しくは乳状の見かけを有するか、又はクリームの形態であり得る系を意味する。
【００７８】
本発明のマイクロエマルジョン又は本発明のエマルジョンを製造する方法は、以下に記載される。
本発明による好ましいマイクロエマルジョン又はマイクロエマルジョンは、以下の組成を有する（重量％）：
− 成分Ｓ）：０．０１〜９０％
− 成分Ｏ）の１種以上の油：０〜９０％
− 成分ＰＡ）の化合物：０．００１〜５０％
− 成分ＡＤ）：０〜３０％
− 成分ＷＡ）：０．１〜９９．９％
上記成分は合計で１００％である。
【００７９】
より好ましいマイクロエマルジョン又はエマルジョンは、以下の組成を有する（重量％）：
− 成分Ｓ）：０．０１〜８０％
− 成分Ｏ）の１種以上の油：０〜７０％
− 成分ＰＡ）の化合物：０．０５〜４０％
− 成分ＡＤ）：０〜２０％
− 成分ＷＡ）：１０〜９９．９％
上記成分は合計で１００％である。
【００８０】
さらにより好ましいマイクロエマルジョン又はエマルジョンは、以下の組成を有する（重量％）：
− 成分Ｓ）：０．０１〜７０％
− 成分Ｏ）の１種以上の油：０〜５０％
− 成分ＰＡ）の化合物：０．０５〜３０％
− 成分ＡＤ）：０〜１５％
− 成分ＷＡ）：２０〜９９．９％
上記成分は合計で１００％である。
【００８１】
好ましい界面活性剤の成分Ｓ）は、非イオン及びアニオンの界面活性剤である。非イオン界面活性剤の中で最も好ましいのは、ポリオキシアルキレン鎖、好ましくはポリオキシエチレン鎖を含有する界面活性剤である。例えば、以下のものを挙げることができる：
例えば、登録商標Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ ＥＬ（ＢＡＳＦ）で知られ、ひまし油をエトキシル化することによって製造されるポリオキシル３５ひまし油；
例えば、登録商標Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ ＲＨ４０（ＢＡＳＦ）で知られ、硬化ひまし油をエトキシル化することによって製造されるポリオキシル４０硬化ひまし油；
例えば、登録商標Ｓｏｌｕｔｏｌ ＨＳ１５（ＢＡＳＦ）で知られ、酸化エチレン１５モルと１２−ヒドロキシステアリン酸１モルを反応させて製造されるポリエチレングリコール１５ヒドロキシステアレート；
登録商標Ｔｗｅｅｎ８０、Ｔｗｅｅｎ２０、Ｔｗｅｅｎ６０、Ｔｗｅｅｎ８５などのポリオキシエチレンポリソルベート；
例えば、それぞれ登録商標Ｓｐａｎ２０及びＳｐａｎ６０で市販されているソルビタンモノラウレート及びソルビタンモノステアレートのような脂肪酸のソルビタンエステル類；
ビタミンＥ／ＴＰＧＳ：トコフェリルプロピレングリコール１０００スクシネート；
登録商標Ｂｒｉｊシリーズの登録商標Ｂｒｉｊ３５、Ｂｒｉｊ７６、Ｂｒｉｊ９８のような脂肪酸のポリオキシエチレンエーテル類；
ＰＥＧ−１２−アシルオキシ−ステアレート類(例えば、C.E.McNameeら , “Physicochemical Characterization of PEG 1500-12-acyloxy-stearate micelles and liquid cristalline phases", Langmuir, 2005, 21, 8146〜8154参照)、なかでも、例えば、
ＰＥＧ１５００モノ−１２−カプリロイルオキシステアレート（ＰＥＧ１５００−Ｃ18Ｃ8）、
ＰＥＧ１５００モノ−１２−カプロイルオキシステアレート（ＰＥＧ１５００−Ｃ18Ｃ10）、
ＰＥＧ１５００モノ−１２−ラウロイルオキシステアレート（ＰＥＧ１５００−Ｃ18Ｃ12）、
ＰＥＧ１５００モノ−１２−ミリストイルオキシステアレート（ＰＥＧ１５００−Ｃ18Ｃ14）、
ＰＥＧ１５００モノ−１２−パルミトイルオキシステアレート（ＰＥＧ１５００−Ｃ18Ｃ16）
が挙げられる。
【００８２】
アニオン界面活性剤としては、例えば登録商標Ｅｐｉｋｕｒｏｎ２００によって知られている大豆レシチン、ビス−２−エチルヘキシルスルホスクシネート（ＡＯＴ）、タウロコール酸ナトリウムを挙げることができる。
【００８３】
カチオン界面活性剤としては、例えば、ヘキサデシルトリメチルアンモニウムブロミド（ＣＴＡＢ）及びジドデシルアンモニウムブロミド（ＤＤＡＢ）を挙げることができる。
【００８４】
成分Ｓ）として使用できるポリマーは、水相及び／又は油性相に可溶性でなければならない。可溶性であるとは、このポリマーが、溶解可能な相において、凝集体、ミセル、液晶、小胞のような組織化された構造を形成させるのに少なくとも等しい濃度に到達するはずであることを意味する。この組織化された構造の存在は、分散系の物理化学の特定の技術で検出できる。例えば、レーザ光散乱法（ＬＬＳ）、中性子散乱法、顕微鏡法を挙げることができる。
【００８５】
上記のように、ポリマー成分Ｓ）は、上記界面活性剤と組み合わせて使用することもできる。またこの場合、液相中に溶解されるポリマーの濃度は、上記の組織化された構造を形成するような濃度でなければならない。
【００８６】
ポリマー成分Ｓ）は、例えばポリビニルピロリドン、及び例えば登録商標ＫｏｌｌｉｄｏｎでＫｏｌｌｉｄｏｎ１２ＰＦやＫｏｌｌｉｄｏｎ１７ＰＦ（ＢＡＳＦ）として市販されているビニルピロリドン／酢酸ビニルコポリマー類、並びにポリオキシアルキレン鎖、より好ましくはポリオキシエチレン鎖（ＰＥＯ）を含有するブロックコポリマー類、例えばＰＥＯ−ＰＰＯ−ＰＥＯ構造を特徴とするＰＥＯとポリオキシプロピレン鎖（ＰＰＯ）のブロックコポリマー類（例えば、登録商標Ｐｌｕｒｏｎｉｃ若しくはＰｏｌｏｘａｍｅｒで市販されているもの、又は登録商標ＬｕｔｒｏｌでＬｕｔｒｏｌＦ６８及びＬｕｔｒｏｌＦ１２７としてＢＡＳＦが市販しているもの）である。
【００８７】
成分Ｏ）中の有機酸エステルは、好ましくは、対応する酸、好ましくは脂肪族カルボン酸を、好ましくはＣ1〜Ｃ5の脂肪族鎖若しくはポリエチレン鎖を有するアルコール、又はグリセリンを用いてエステル化することによって得られる。この場合、モノ−、ジ−又はトリ−グリセリドが得られる。
【００８８】
例えば、以下のものを挙げることができる：
例えば登録商標Ｌａｂｒａｆｉｌ １９４４ ＣＳ（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ）で市販されているオレオイルマクロゴール６グリセリド（不飽和ポリグリコシル化グリセリド）、
例えば、登録商標Ｌａｂｒａｆａｃ ＰＧ（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ）によって知られているプロピレングリコールカプリレートカプレート、
例えば、登録商標Ｃａｐｍｕｌ ＰＧ−８（Ａｂｉｔｅｃ）で市販されているカプリル酸のプロピレングリコールモノエステル、
グリセリンオレエート（例えば、登録商標Ｐｅｃｅｏｌ（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ））、
中鎖モノ−及びジ−グリセリド、例えばカプリン酸及びカプリル酸のグリセリド類（例えば、登録商標Ｃａｐｍｕｌ ＭＣＭ（Ａｂｉｔｅｃ）、登録商標Ｉｍｗｉｔｏｒ ３０８（Ｓａｓｏｌ））、
ポリグリセロールオレエート（例えば、登録商標Ｐｌｕｒｏ ｏｌｅｉｃ（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ））、
カプリン酸／カプリル酸トリグリセリド類（例えば、登録商標Ｍｉｇｌｙｏｌ８１２及びＭｉｇｌｙｏｌ８１０（Ｓａｓｏｌ）、登録商標Ｌａｂｒａｆａｃ ＣＣ ＣＳ（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ））、
酪酸エチル、カプリル酸エチル、オレイン酸エチル、
例えば登録商標ＤＹＮＡＳＡＮ１１６でＳａｓｏｌが市販しているトリパルミチン。
【００８９】
一種又は二種以上の上記エステル類を含有する医薬用の植物油も利用できる。例えば大豆油を挙げることができる。
【００９０】
酸の成分Ｏ）は、好ましくは、脂肪族カルボン酸である。酸の成分Ｏ）のうち、ステアリン酸、オメガ−３及びオメガ−６の酸を挙げることができる。
【００９１】
成分ＡＤ）における水及び／又は油の極性の調整剤として、例えば、ポリエチレングリコール類を挙げることができる。登録商標Ｌｕｔｒｏｌ Ｅ３００及びＬｕｔｒｏｌ Ｅ４００（ＢＡＳＦ）を挙げることができる。脂肪族アルコール類、例えばエタノールも使用できる。
【００９２】
成分ＡＤ）における成分Ｓ）のフィルム曲率の調整剤は、例えば好ましくはＣ2〜Ｃ5の脂肪族アルコール類である。
【００９３】
成分ＡＤ）における補助界面活性剤は、例えば上記界面活性剤の化合物、又は好ましくは少なくとも６個の炭素原子を含む鎖を有する脂肪族アルコール類である。これらのものとしては例えば以下のものを挙げることができる：
例えば登録商標Ｃａｐｍｕｌ ＰＧ１２（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ）又は登録商標Ｌａｕｒｏｇｌｙｃｏｌ９０（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ）で知られているプロピレングリコールモノラウレート、
例えば登録商標Ｌａｂｒａｓｏｌ、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ４４−１４（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ）で市販されているカプリロカプロイルマクロゴール８グリセリド（飽和エチルジグリコシル化グリセリド）、
例えば登録商標Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ）で知られているジエチレングリコールモノエチルエーテル。
【００９４】
マイクロエマルジョンの形態の組成物は、広範囲の温度、一般に０℃〜８０℃、好ましくは４℃〜４５℃で安定である。
【００９５】
本発明のマイクロエマルジョンは、下記のステップを含む方法で製造できる：
（ＩＰ） 任意に、化合物成分ＰＡ）を、油中に可溶化して成分ＰＡ）の油状溶液を得る、
（ＩＩＰ） 成分Ｓ）を、成分ＰＡ）又は（ＩＰ）で得た対応する油状溶液に加えて、成分Ｓ）と成分ＰＡ）を含む液相を得る、
（ＩＩＩＰ） 任意に、成分ＡＤ）を、（ＩＩＰ）で得た液相に加えて、成分ＡＤ）、Ｓ）及びＰＡ）を含む液相を得る、
（ＩＶＰ） 水又は生理食塩水溶液を、（ＩＩＰ）又は任意のステップの（ＩＩＩＰ）で得た液相に撹拌しながら加えて、清澄な相、すなわちマイクロエマルジョンを得る。
【００９６】
この方法の各ステップは、０℃〜８０℃の範囲の温度で実施できる。
【００９７】
清澄な溶液の形態にあるマイクロエマルションはまた、上記ステップを実施する順序を変えることよって、又は例えば以下のように実行することによって得ることができる：
（ＩＰ’）任意に、化合物成分ＰＡ）を油中に可溶化して、成分ＰＡ）の油状溶液を得る、
（ＩＩＰ’）成分Ｓ）を水又は生理食塩水溶液に加えて、成分Ｓ）を含む水相を得る、
（ＩＩＩＰ’）任意に、成分ＡＤ）を水相に加えて、成分Ｓ）とＡＤ）とを含む水相を得る、
（ＩＶＰ’）成分ＰＡ）又はステップ（ＩＰ’）の油状溶液を、ステップ（ＩＩＰ’）又は任意のステップ（ＩＩＩＰ’）の水相と混合して、マイクロエマルジョンを得る。
【００９８】
各ステップを行う温度範囲は、上記で述べたことと同じである。
【００９９】
本発明のエマルジョンは、以下のステップを含む方法により製造できる：
（ＩＰ”）任意に、化合物成分ＰＡ）を、任意に成分ＡＤ）の存在下で油中に可溶化し、
（ＩＩＰ”）成分ＰＡ）又は任意のステップ（ＩＰ”）で得られた油状溶液を、３５℃〜８０℃、より好ましくは４５℃〜７０℃の範囲の温度に加熱し、
（ＩＩＩＰ”）成分Ｓ）を、任意に成分ＡＤ）を含む水又は生理食塩水溶液に加え、
（ＩＶＰ”）ステップ（ＩＩＩＰ”）の水相を、３５℃〜８０℃、より好ましくは４５℃〜７０℃の範囲の温度に加熱し、
（ＶＰ”）ステップ（ＩＩＰ”）で得られた液相を撹拌しながら、ステップ（ＩＶＰ”）で得られた水相に加えてエマルジョンを得て、
（ＶＩＰ”）エマルジョンを０℃〜３０℃の間の温度に冷却する。
【０１００】
ステップ（ＶＰ”）は、好ましくは、タービン乳化装置(turboemulsifiers)を用いることにより行われる。
ステップ（ＶＰ”）及び（ＩＶＰ”）で得られた液相(エマルジョン)は、高圧でのさらなるホモジナイズステップに任意に供することができる。
【０１０１】
エマルジョンは、水又は水溶液又は成分Ｏ）を用いてマイクロエマルジョンを希釈することにより製造することもできる。成分ＡＤ）は、以下の液相のそれぞれに含まれることができる：水、水溶液及び成分Ｏ）。さらなる医薬組成物は、本明細書に参照により組み込まれる米国特許第６，０２８，０８４号に記載される手順に従って得ることができる。
【０１０２】
医薬組成物は、米国特許出願第２００３／０００３１４５号に記載される方法及び添加物を用いることによって製造することもできる。これらの製剤において、アルキル硫酸ナトリウム又は医薬分野で通常用いられる別の界面活性剤を、用いることができる。例えば、式（Ｉ）の化合物、それらの異性体又は対応する水和物若しくは溶媒和物又は医薬的に許容される塩の経口投与用の医薬組成物は、以下のものを含む（重量％で）：
１種以上の式（Ｉ）の化合物０．５〜２０％、
アルキル硫酸ナトリウム又は別の界面活性剤０．０５〜０．５％、
分散剤(disgregating agent)、例えばセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム又はその他のセルロール誘導体２．５〜１０％、
１００％までの差は、経口投与用の剤形のための通常のアジュバントである。
【０１０３】
経口及び眼内の両方の投与用の医薬製剤は、式（Ｉ）の化合物とヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む。特に、これらは、以下のものを含む（重量％で）：
式（Ｉ）の化合物０．１〜２０％
ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）０．５〜１０％。
【０１０４】
カプセル剤又は錠剤の形態の経口投与用の特定の医薬組成物は、式（Ｉ）の化合物と、ヒドロキシプロピルメチルセルロースと、ラクトース１水和物、ステアリン酸マグネシウム、微結晶性セルロース、酸化チタンのようなその他の賦形剤を含む。これらの調製物において、ＨＰＭＣはカプセル剤若しくは錠剤のコア及び／又はシェルが製剤中に存在する場合は錠剤のシェルに存在できる。
【０１０５】
式（Ｉ）の化合物及び関連する医薬組成物は、ＣＢ１及び／又はＣＢ２カンナビノイド作動性受容体に対してインビトロにて高い親和性を有する（実施例を参照）。より具体的には、本発明の化合物は、０．５μＭ未満のＣＢ１及び／又はＣＢ２受容体についてのＫｉ値を有する。
【０１０６】
本発明は、式（Ｉ）の化合物又はそれらの医薬組成物の、ＣＢ１及び／又はＣＢ２受容体が関与する疾患及び障害を哺乳動物及び個体において治療するための製品を製造するための使用にも関する。
【０１０７】
特に、ＣＢ２受容体に対する親和性を有する式（Ｉ）の化合物及び対応する医薬組成物は、よって、免疫系の細胞若しくは免疫の障害が関与する疾患の治療、又は骨粗鬆症、腎虚血、疼痛、神経因性疼痛、術後の疼痛、炎症性症状、筋萎縮性側索硬化症のようなその他の病変の治療に用いることができる。
【０１０８】
ＣＢ２受容体に対する親和性を有する本発明の化合物及び関連する医薬組成物は、さらに、臓器移植に関連する疾患の治療及び同種移植片拒絶を予防するための療法、他の免疫抑制療法を受けている患者での移植片拒絶の治療、ＧＶＨＤ（移植片対宿主疾患）の治療及び予防、全身性エリテマトーデス、関節強直(ankilosant)脊椎炎、リウマチ性多発性関節炎、溶血性自己免疫性貧血、ベーチェット病、シェーグレン症候群、未分化脊椎関節炎、反応性関節炎、皮膚筋炎のような疾患の治療に用いることができる。
【０１０９】
ＣＢ１受容体に対する親和性を有する式（Ｉ）の化合物及び関連する医薬組成物は、眼の疾患、緑内障又は高眼圧、肺疾患、喘息及び慢性気管支炎、アレルギー及びアレルギー性反応（例えばアレルギー性鼻炎、接触性皮膚炎、アレルギー性結膜炎）、関節炎のような炎症の治療に用いることができる。
【０１１０】
ＣＢ１受容体に対する親和性を有する式（Ｉ）の化合物及び対応する医薬組成物は、疼痛の治療における鎮痛薬として、不安、行動障害、譫妄状態、一般的な精神病、統合失調症、うつ病の治療、薬物及び／又はアルコール中毒症、ニコチン中毒症の治療のために用いることができる。
【０１１１】
ＣＢ１受容体に対する親和性を有する式（Ｉ）の化合物及び対応する医薬組成物は、特に化学療法を受けている患者での嘔吐、悪心、めまいの治療、神経障害、片頭痛、ストレス、心身症由来の疾患、癲癇、トゥーレット症候群、パーキンソン病、ハンチントン病、アルツハイマー病、老年性認知症、認識障害及び記憶喪失の場合の治療、食欲障害（肥満、大食症）の治療、胃腸管及び膀胱の病変、心血管性障害、泌尿器、生殖能及び勃起の障害の治療、多発性硬化症、ギラン−バレー症候群、ウイルス性脳炎のような神経炎症性病変、脱ミネラル化(demineralization)に関連する症候群、骨粗鬆症の治療に用いることもできる。
【０１１２】
本発明の化合物及び医薬組成物は、メタボリックシンドローム及び／又は脂質異常症の患者及び２型糖尿病の患者における代謝及び／又は心血管のリスクファクターを低減させるために用いることもできる。
【０１１３】
式（Ｉ）の化合物及びその医薬組成物は、眼の炎症状態、眼の自己免疫疾患、ブドウ膜炎、ブドウ膜網膜炎及び網膜の神経変性の治療のために用いることもできる。
【０１１４】
ＣＢ１及び／又はＣＢ２受容体が関与する種々の病変の治療のための式（Ｉ）の化合物及び関連する医薬組成物の使用は、上記の治療のために用いられる既知の方法を行うことにより行うことができる。特に、化合物の投与は、特定の治療のために充分に効果的な量で行わなければならない。同様に、投与量、投与経路及び薬量は、病型学、病変の重篤度、身体の状態及び患者の特徴(例えば年齢、体重、薬物への応答)、特定の治療のための式（Ｉ）の選択された化合物の薬物動態学及び毒理学に依存して決定される。
【０１１５】
好ましい１日投与量は、治療される哺乳動物又は個体の体重１ｋｇあたり、本発明の式（Ｉ）の化合物０．０１〜１０００ｍｇである。ヒトにおいて、好ましい１日投与量の範囲は、体重１ｋｇあたり０．０１〜１０００ｍｇの化合物、さらにより好ましくは１〜８００ｍｇである。
【０１１６】
本発明のさらなる目的は、哺乳動物又はヒトにおけるＣＢ１又はＣＢ２カンナビノイド作動性受容体を同定し、標識するための放射性標識された式（Ｉ）の化合物の使用である。
【実施例】
【０１１７】
以下の実施例は、本発明のよりよい理解のために報告されるが、本発明の範囲を限定することを意味しない。
実施例１．１
エチル ６−メチル−１−（４’−メチルベンジル）−１，４−ジヒドロチエノ[３’，２’：４，５]シクロペンタ[１，２−ｃ]ピラゾール−３−カルボキシレートの製造
【化２２】
【０１１８】
１．１ａ エチル α−（２−メチル−６−オキソ−４Ｈ−５，６−ジヒドロシクロペンタ[ｂ]チオフェン−５−イル）−α−オキソ−アセテートの製造
金属ナトリウム（０．６０ｇ）を少しずつ、無水エタノール（１５ｍｌ）に、完全に溶解するまで撹拌しながら加えた。この混合物に、シュウ酸ジエチル（１．９２ｇ）と、滴下により２−メチル−４Ｈ−５，６−ジヒドロシクロペンタ[ｂ]チオフェン−６−オン（２．００ｇ、１３．１４ｍｍｏｌに相当）の無水エタノール（４０ｍｌ）中の溶液を加えた。反応混合物を、室温にて撹拌下に５時間維持し、次いで、氷及び１ＮのＨＣｌの混合物に注いだ。白色の沈殿物が形成され、これをろ過し、水で洗浄し、風乾した。２．３２ｇ（収率７０％）の化合物エチル α−（２−メチル−６−オキソ−４Ｈ−５，６−ジヒドロシクロペンタ[ｂ]チオフェン−５−イル）−α−オキソ−アセテートを回収した。
【化２３】
【０１１９】
１．１ｂ エチル ６−メチル−１−（４’−メチルベンジル）−１，４−ジヒドロチエノ[３’，２’：４，５]シクロペンタ[１，２−ｃ]ピラゾール−３−カルボキシレートの製造
実施例１．１ａで製造した化合物（１．０ｇ、３．９５ｍｍｏｌに相当）と４−メチルベンジルヒドラジン塩酸塩（０．７８ｇ、４．５５ｍｍｏｌに相当）とで形成される氷酢酸（８ｍｌ）中の混合物を、還流下で８時間加熱し、次いで室温に冷却した。沈殿物が得られ、これをろ過し、水で洗浄し、風乾して、１．１６ｇ（収率８３％）の化合物エチル ６−メチル−１−（４’−メチルベンジル）−１，４−ジヒドロチエノ[３’，２’：４，５]シクロペンタ[１，２−ｃ]ピラゾール−３−カルボキシレートを得た。
【化２４】
【０１２０】
実施例１．２
エチル １−(２’，４’−ジフルオロフェニル)−６−メチル−１，４−ジヒドロチエノ[３’，２’：４．５]シクロペンタ[１，２−ｃ]ピラゾール−３−カルボキシレートの製造
【化２５】
【０１２１】
実施例１．１ｂに記載したのと同じ手順を用いる。実施例１．１ａで製造した化合物（３．９５ｍｍｏｌ）を、２，４−ジフルオロフェニルヒドラジン塩酸塩（４．５５ｍｍｏｌ）と反応させる。収率は、定量的である。
【化２６】
【０１２２】
実施例１．３
エチル １−(２’，４’−ジクロロフェニル)−７−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−チエノ[２．３−ｇ]インダゾール−３−カルボキシレートの製造
【化２７】
【０１２３】
１．３ａ エチル α−（２−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチオフェン−５−イル）−α−オキソ−アセテートの製造
２−メチル−５Ｈ−６，７−ジヒドロ−ベンゾ[ｂ]チオフェン−４−オン（１３．１４ｍｍｏｌ）を、２−メチル−４Ｈ−５，６−ジヒドロ−シクロペンタ[ｂ]チオフェン−６−オンの代わりに用いた以外は、実施例１．１ａと同じ手順を繰り返した。収率：７６％。
【化２８】
【０１２４】
１．３ｂ エチル １−（２’，４’−ジクロロフェニル）−７−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−チエノ[２，３−ｇ]インダゾール−３−カルボキシレートの製造
実施例１．３ａで製造した化合物（３．９５ｍｍｏｌ）を、２，４−ジクロロフェニルヒドラジン塩酸塩（４．５５ｍｍｏｌ）と反応させた以外は、実施例１．１ｂと同じ手順を繰り返した。収率：７１％
【化２９】
【０１２５】
実施例１．４
エチル ７−クロロ−１−（２’，４’−ジフルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−チエノ[２，３−ｇ]インダゾール−３−カルボキシレートの製造
【化３０】
【０１２６】
１．４ａ エチル α−（２−クロロ−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチオフェン−５−イル）−α−オキソ−アセテートの製造
２−クロロ−５Ｈ−６，７−ジヒドロ−ベンゾ[ｂ]チオフェン−４−オンを、２−メチル−４Ｈ−５，６−ジヒドロ−シクロペンタ[ｂ]チオフェン−６−オンの代わりに用いた以外は、実施例１．１ａと同じ手順を繰り返した。反応の収率は、８２％である。
【化３１】
【０１２７】
１．４ｂ エチル ７−クロロ−１−（２’，４’−ジフルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−チエノ[２，３−ｇ]インダゾール−３−カルボキシレートの製造
実施例１．４ａで製造した化合物（３．９５ｍｍｏｌ）を、２，４−ジフルオロフェニルヒドラジン塩酸塩（４．５５ｍｍｏｌ）と反応させた以外は、実施例１．１ｂと同じ手順を繰り返した。反応の収率は、９７％である。
【化３２】
【０１２８】
実施例１．５
エチル ７−ブロモ−１−（２’，４’−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−チエノ[２，３−ｇ]インダゾール−３−カルボキシレートの製造
【化３３】
【０１２９】
１．５ａ ２−ブロモ−５Ｈ−６，７−ジヒドロベンゾ[ｂ]チオフェン−４−オンの製造
【化３４】
【０１３０】
１ｇの６，７−ジヒドロベンゾ[ｂ]チオフェン−４−オン（６．５７ｍｍｏｌ）を、５０重量％にて酢酸水溶液に４℃の温度で溶解した。濃酢酸（６ｍｌ）中の分子状臭素（Ｂｒ2）（０．３４ｍｌ、６．５７ｍｍｏｌ）の溶液を、得られた溶液に滴下した。このようにして得られた混合物を、撹拌しながら室温にて１時間反応させ、次いで、酢酸ナトリウムＡｃＯＮａの水溶液（３ｍｌ）に注いだ。白色沈殿が得られ、これを続いてろ過し、水で何回か洗浄し、風乾した。１．２７ｇ（収率８４％）の化合物２−ブロモ−５Ｈ−６，７−ジヒドロベンゾ[ｂ]チオフェン−４−オンを分離した。
【化３５】
【０１３１】
１．５ｂ エチル ２−（２−ブロモ−４，５，６，７−テトラヒドロ−４−オキソベンゾ[ｂ]チオフェン−５−イル）−２−オキソアセテートの製造
【化３６】
【０１３２】
小片の金属ナトリウム（０．２５ｇ；１０．８２ｍｍｏｌ）を、６ｍｌの無水エタノールに加えた。これを、撹拌しながら室温にて金属が完全に溶解するまで反応させる。このようにして得られた溶液に、シュウ酸ジエチル（１．１８ｇ；８．１１ｍｍｏｌ）と、滴下により、実施例１．５ａで得られた２−ブロモ−５Ｈ−６，７−ジヒドロベンゾ[ｂ]チオフェン−４−オン（１．２５ｇ；５．４１ｍｍｏｌ）の無水エタノール（１５ｍｌ）中の溶液を加える。反応混合物を、撹拌下に室温にて２２時間維持し、次いで、氷及び１ＮのＨＣｌの混合物に注ぐ。淡黄色の沈殿物が得られ、これを真空ろ過し、水で洗浄し、風乾する。１．７０グラム（収率９５％）の化合物エチル ２−（２−ブロモ−４，５，６，７−テトラヒドロ−４−オキソベンゾ[ｂ]チオフェン−５−イル）−２−オキソアセテートを、単離した。
【化３７】
【０１３３】
１．５ｃ エチル ７−ブロモ−１−（２’，４’−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−チエノ[２，３−ｇ]インダゾール−３−カルボキシレートの製造
【化３８】
【０１３４】
実施例１．５ｂで得られたエチル ２−（２−ブロモ−４，５，６，７−テトラヒドロ−４−オキソベンゾ[ｂ]チオフェン−５−イル）−２−オキソアセテート（１．５ｇ；３．１８ｍｍｏｌ）と、２，４−ジクロロフェニルヒドラジン塩酸塩（０．７５ｇ；３．４９ｍｍｏｌ）の無水エタノール（１５ｍｌ）中の混合物を、還流下で一晩加熱し、次いで冷水に注ぐ。白色固体が得られ、これをろ過し、水で洗浄し、風乾する。化合物エチル ７−ブロモ−１−（２’，４’−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−チエノ[２，３−ｇ]インダゾール−３−カルボキシレートを、このようにして得た。反応収率は７５％であった。
【化３９】
【０１３５】
実施例１．６
エチル １−(２’，４’−ジクロロフェニル)−５−メチル−１，４−ジヒドロ−チエノ[３’，２’：４，５]シクロペンタ[１，２−ｃ]ピラゾール−３−カルボキシレートの製造
【化４０】
【０１３６】
１．６ａ ３−クロロ−１−（４’−メチルチオフェン−２’−イル）−プロパン−１−オンの製造
【化４１】
【０１３７】
０℃に冷却した３−メチルチオフェン（０．５０ｇ；５．１ｍｍｏｌ）及び３−クロロプロピオニルクロライド（０．４９ｍｌ；５．１ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（４ｍｌ）中の溶液に、ＡｌＣｌ3（０．７７ｇ；５．８１ｍｍｏｌ）を加えた。このようにして得られた混合物を、室温にて１４時間撹拌し、氷（１０ｇ）に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出した（それぞれ１０ｍｌの３回の抽出）。合わせた有機相を、無水硫酸ナトリウムで脱水し、真空濃縮した。油の残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（オイルリグロイン／ジエチルテール ８．５：１．５ ｖ／ｖ）により精製して、０．３９グラムの３−クロロ−１−（４’−メチルチオフェン−２’−イル）−プロパン−１−オンを得た（収率４１％）。
【化４２】
【０１３８】
１．６ｂ １−（４’−メチルチオフェン−２’−イル）プロプ−２−エン−１−オンの製造
【化４３】
【０１３９】
実施例１．６ａで得た２．００グラムの３−クロロ−１−（４’−メチルチオフェン−２’−イル）プロパン−１−オンを、１４ｍｌの無水ジエチルエーテルに溶解した。このようにして製造した溶液を、室温にて撹拌しながら、Ｅｔ3Ｎ（１．７７ｍｌ）及び無水ジエチルエーテル（１６ｍｌ）とで形成された溶液に滴下した。混合物を、撹拌下に室温にて４０時間維持した。最後に、反応混合物を５重量％のＨＣｌ水溶液で洗浄した。有機相を、次いで分離し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を真空蒸発させた後に、定量的な収率でエノン １−（４’−メチルチオフェン−２’−イル）プロプ−２−エン−１−オンを得た。
【化４４】
【０１４０】
１．６ｃ ４，５−ジヒドロ−３−メチル−６Ｈ−シクロペンタ[ｂ]チオフェン−６−オンの製造
【化４５】
【０１４１】
実施例１．６ｂで得られた１．４グラムの１−（４’−メチルチオフェン−２’−イル）プロプ−２−エン−１−オンを、１４ｍｌの１，２−ジクロロエタンに溶解した。溶液を、１４ｍｌのＨ2ＳＯ4 ９８％／１，２−ジクロロエタン１：１（ｖ／ｖ）の混液に滴下した。得られた混合物を、撹拌下に８０℃にて７５分間維持し、次いで、室温にて冷却し、氷（５０グラム）に注いだ。有機相を分離し、５％ ＮａＨＣＯ3水溶液で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、真空濃縮した。油が得られ、これをフラッシュクロマトグラフィー（オイルリグロイン／ジエチルエーテル７：３ ｖ／ｖ）により精製した。精製プロセスの最後に、０．４９グラムの４，５−ジクロロ−３−メチル−６Ｈ−シクロペンタ[ｂ]チオフェン−６−オン（収率３５％）を得た。
【化４６】
【０１４２】
１．６ｄ ２−（３−メチル−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ[ｂ]チオフェン−５−イル）−２−エチル オキソアセテートの製造
１．５３グラムのシュウ酸ジエチル、実施例１．６ｃで得られた１．６０グラムの４，５−ジヒドロ−３−メチル−６Ｈ−シクロペンタ[ｂ]チオフェン−６−オンで形成された溶液及び最後に３２ｍｌの無水エタノールを、順次、０．４８グラムの金属ナトリウムを１２ｍｌの無水エタノールに溶解させることにより製造されたナトリウムエチラートの溶液に加えた。反応混合物を、室温にて５時間攪拌し、次いで、氷及び１ＮのＨＣｌ水溶液に注いだ。白色沈殿物を得て、これをろ過し、水で洗浄し、風乾した。１．９６グラムの２−（３−メチル−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ[ｂ]チオフェン−５−イル）−２−エチル オキソアセテート（収率７４％）を回収した。
【化４７】
【０１４３】
１．６ｅ エチル １−(２’，４’−ジクロロフェニル)−５−メチル−１，４−ジヒドロチエノ[３’，２’：４，５]シクロペンタ[１，２−ｃ]ピラゾール−３−カルボキシレートの製造
【化４８】
【０１４４】
実施例１．６ｄで得られたジケトエステル化合物（１．６グラム）、２，４−ジクロロフェニルヒドラジン塩酸塩（１．４９グラム）及び氷酢酸（１３ｍｌ）を含有する混合物を、還流下で８時間加熱し、次いで、室温に冷却した。懸濁物を得て、これをその後、１００ｍｌの蒸留水で希釈した。固体をろ過により回収し、水で洗浄し、風乾した。１．９９グラムの１−(２’，４’−ジクロロフェニル)−５−メチル−１，４−ジヒドロチエノ[３’，２’：４，５]シクロペンタ[１，２−ｃ]ピラゾール−３−エチルカルボキシレート（収率８０％）を得た。
【化４９】
【０１４５】
実施例１．７
エチル １−(２’，４’−ジクロロフェニル)−６−メチル−１，４−ジヒドロチエノ[３’，２’：４，５]シクロペンタ[１，２−ｃ]ピラゾール−３−カルボキシレートの製造
【化５０】
【０１４６】
実施例１．１ａで製造した化合物を、４−メチルベンジルヒドラジン塩酸塩の代わりに２，４−ジクロロフェニルヒドラジン塩酸塩と反応させる以外は実施例１．１ｂに記載されるのと同じ手順を繰り返した。収率：６４％。
【化５１】
【０１４７】
実施例１．８
エチル ６−ブロモ−１−(２’，４’−ジフルオロフェニル)−１，４−ジヒドロチエノ[３’，２’：４，５]シクロペンタ[１，２−ｃ]ピラゾール−３−カルボキシレートの製造
【化５２】
【０１４８】
１．８ａ エチル ２−（６−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ[ｂ]チオフェン−５−イル）−２−オキソアセテートの製造
２−メチル−４Ｈ−５，６−ジヒドロシクロペンタ[ｂ]チオフェン−６−オンの代わりに、４，５−ジヒドロシクロペンタ[ｂ]チオフェン−６−オンを用いる以外は、実施例１．１ａに記載されるのと同じ手順を繰り返した。収率５５％。
【化５３】
【０１４９】
１．８ｂ エチル １−(２’，４’−ジフルオロフェニル)−１，４−ジヒドロ−チエノ[３’，２’：４，５]シクロペンタ[１，２−ｃ]ピラゾール−３−カルボキシレートの製造
実施例１．１ａで得られた化合物の代わりに実施例１．８ａで得られた化合物を用いる以外は、実施例１．１ｂに記載されるのと同じ手順を繰り返した。さらに、４−メチルベンジルヒドラジン塩酸塩の代わりに、２，４−ジフルオロフェニルヒドラジン塩酸塩を用いた。収率９０％。
【化５４】
【０１５０】
１．８ｃ エチル ６−ブロモ−１−（２’，４’−ジフルオロフェニル)−１，４−ジヒドロ−チエノ[３’，２’：４，５]シクロペンタ[１，２−ｃ]ピラゾール−３−カルボキシレートの製造
実施例１．８ｂで製造した化合物（１．５０ｇ、４．３３ｍｍｏｌ）のＣＨ3ＣＮ（３５ｍｌ）中の懸濁物に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）（０．９２ｇ、５．２０ｍｍｏｌ）を少しずつ、窒素の下で０℃にて加えた。得られた混合物を、次いで、室温に温め、同じ温度で１６時間撹拌した。最後に、反応を、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液でクエンチした。沈殿物を得た。この沈殿物をろ過し、水で洗浄し、真空乾燥して、化合物エチル ６−ブロモ−１−（２’，４’−ジフルオロフェニル)−１，４−ジヒドロ−チエノ[３’，２’：４，５]シクロペンタ[１，２−ｃ]ピラゾール−３−カルボキシレートを、白色固体として得た（収率９９％）。
【化５５】
【０１５１】
実施例１．９
エチル ６−ブロモ−１−（２’，４’−ジクロロフェニル)−１，４−ジヒドロ−チエノ[３’，２’：４，５]シクロペンタ[１，２−ｃ]ピラゾール−３−カルボキシレートの製造
【化５６】
【０１５２】
１．９ａ エチル １−（２’，４’−ジクロロフェニル）−１，４−ジヒドロ−チエノ[３’，２’：４，５]シクロペンタ[１，２−ｃ]ピラゾール−３−カルボキシレートの製造
実施例１．１ａの化合物の代わりに実施例１．８ａの化合物を用い、４−メチルベンジルヒドラジン塩酸塩の代わりに、２，４−ジクロロフェニルヒドラジン塩酸塩を用いる以外は実施例１．１ｂに記載されるのと同じ手順を繰り返した。収率６８％。
【化５７】
【０１５３】
１．９ｂ エチル ６−ブロモ−１−（２’，４’−ジクロロフェニル)−１，４−ジヒドロ−チエノ[３’，２’：４，５]シクロペンタ[１，２−ｃ]ピラゾール−３−カルボキシレートの製造
実施例１．８ｂで製造された化合物の代わりに実施例１．９ａで得られた化合物を用いる以外は実施例１．８ｃと同じ手順を繰り返した。収率９９％。
【化５８】
【０１５４】
実施例２．１
６−メチル−１−（４’−メチルベンジル）−１，４−ジヒドロチエノ[３’，２’：４，５]シクロペンタ[１，２−ｃ]ピラゾール−３−カルボン酸の製造
【化５９】
【０１５５】
実施例１．１で得られた１．１ｇ（３．１５ｍｍｏｌ）のエステル化合物を、１６ｍｌのＥｔＯＨ／Ｈ2Ｏ溶液（１：１容量／容量）に溶解した。得られた溶液に、２．３０ｇの固形ＫＯＨを加えた。このようにして得られた混合物を、撹拌下に、還流温度にて４時間維持し、次いで、氷及び１ＮのＨＣｌに注いだ。分離した白色沈殿物をろ過し、水で洗浄し、風乾した。１．００ｇ（収率９８％）の６−メチル−１−（４’−メチルベンジル）−１，４−ジヒドロチエノ[３’，２’：４，５]シクロペンタ[１，２−ｃ]ピラゾール−３−カルボン酸を得る。
【化６０】
【０１５６】
実施例２．２
１−（２’，４’−ジフルオロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロチエノ[３’，２’：４，５]シクロペンタ[１，２−ｃ]ピラゾール−３−カルボン酸の製造
【化６１】
【０１５７】
実施例１．１の化合物の代わりに実施例１．２のエステル化合物を用いた以外は、実施例２．１に記載されるのと同じ手順に従った。収率は、定量的であった。
【化６２】
【０１５８】
実施例２．３
１−（２’，４’−ジクロロフェニル）−７−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−チエノ[２，３−ｇ]インダゾール−３−カルボン酸の製造
【化６３】
【０１５９】
実施例１．１で合成された化合物の代わりに実施例１．３で得られたエステル化合物を用いた以外は実施例２．１に記載されるのと同じ手順に従った。収率は９５％であった。
【化６４】
【０１６０】
実施例２．４
７−クロロ−１−（２’，４’−ジフルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−チエノ[２，３−ｇ]インダゾール−３−カルボン酸の製造
【化６５】
【０１６１】
実施例１．１の化合物の代わりに実施例１．４のエステル化合物を用いた以外は実施例２．１と同じ手順に従った。収率は９６％であった。
【化６６】
【０１６２】
実施例２．５
７−ブロモ−１−（２’，４’−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−チエノ[２，３−ｇ]インダゾール−３−カルボン酸の製造
【化６７】
【０１６３】
エチル ７−ブロモ−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−チエノ[２，３−ｇ]インダゾール−３−カルボキシレート（０．３２ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）及びＫＯＨ（０．１５ｇ；２．７１ｍｍｏｌ）のメタノール（７ｍｌ）中の混合物を、還流下で２０時間加熱し、最終的に溶液を得る。溶液を、次いで室温に冷却し、氷及び１ＮのＨＣｌに注いだ。白色固体が形成され、これをろ過し、水で洗浄し、風乾する。０．２９ｇ（収率９７％）の７−ブロモ−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−チエノ[２，３−ｇ]インダゾール−３−カルボン酸を得た。
【化６８】
【０１６４】
実施例２．６
１−（２’，４’−ジクロロフェニル）−５−メチル−１，４−ジヒドロチエノ[３’，２’：４，５]シクロペンタ[１，２−ｃ]ピラゾール−３−カルボン酸の製造
【化６９】
【０１６５】
実施例１．６で得られたエステル化合物（１．７０ｇ；４．３２ｍｍｏｌ）の、２５ｍｌのＥｔＯＨ／Ｈ2Ｏ １：１（ｖ／ｖ）中の溶液に、２．４２グラムの固形ＫＯＨを撹拌しながら加えた。混合物を還流下で４時間加熱し、次いで室温に冷却し、氷及び１ＮのＨＣｌ水溶液の混合物に注いだ。白色の沈殿が形成され、これをろ過し、水で洗浄し、風乾した。１．５１グラムの１−（２’，４’−ジクロロフェニル）−５−メチル−１，４−ジヒドロチエノ[３’，２’：４，５]シクロペンタ[１，２−ｃ]ピラゾール−３−カルボン酸（収率９６％）を得た。
【化７０】
【０１６６】
実施例２．７
１−（２’，４’−ジクロロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロチエノ[３’，２’：４，５]シクロペンタ[１，２−ｃ]ピラゾール−３−カルボン酸の製造
【化７１】
【０１６７】
合成に用いた出発化合物が実施例１．７で得られたエチルエステルであった以外は実施例２．１に記載されるのと同じ手順を繰り返した。収率８３％。
【化７２】
【０１６８】
実施例２．８
６−ブロモ−１−（２’，４’−ジフルオロフェニル）−１，４−ジヒドロチエノ[３’，２’：４，５]シクロペンタ[１，２−ｃ]ピラゾール−３−カルボン酸の製造
【化７３】
【０１６９】
合成に用いた出発化合物が、実施例１．１で得られた化合物の代わりに実施例１．８で得られたエチルエステルであった以外は実施例２．１に記載されるのと同じ手順を繰り返した。収率９９％。
【化７４】
【０１７０】
実施例２．９
６−ブロモ−１−（２’，４’−ジクロロフェニル）−１，４−ジヒドロチエノ[３’，２’：４，５]シクロペンタ[１，２−ｃ]ピラゾール−３−カルボン酸の製造
【化７５】
【０１７１】
合成に用いた出発化合物が、実施例１．１で得られた化合物の代わりに実施例１．９で得られたエチルエステルであった以外は実施例２．１に記載されるのと同じ手順を繰り返した。収率９９％。
【化７６】
【０１７２】
実施例３．１
Ｎ−ミルタニル−６−メチル−１−（４’−メチルベンジル）−１，４−ジヒドロチエノ[３’，２’：４，５]シクロペンタ[１，２−ｃ]ピラゾール−３−カルボキサミドの製造
【化７７】
【０１７３】
実施例２．１で得られた酸化合物（０．６２ｇ、１．９１ｍｍｏｌに相当）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）（１．２等量）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（ＨＯＢｔ）（１．２等量）及びＣＨ2Ｃｌ2（５ｍｌ）を含む混合物を、室温にて１時間撹拌した。得られた混合物に、（−）−シス−ミルタニルアミン（２等量）のＣＨ2Ｃｌ2（５ｍｌ）中の溶液を滴下した。このようにして得られた溶液を室温にて１４時間撹拌し、次いで、減圧下に濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（油リグロイン／ＡｃＯＥｔ ８．５：１．５）により精製して、化合物Ｎ−ミルタニル−６−メチル−１−（４’−メチルベンジル）−１，４−ジヒドロチエノ[３’，２’：４，５]シクロペンタ[１，２−ｃ]ピラゾール−３−カルボキサミドを収率７８％で得た。
【化７８】
【０１７４】
実施例３．２
Ｎ−ミルタニル−１−（２’，４’−ジフルオロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロチエノ[３’，２’：４，５]シクロペンタ[１，２−ｃ]ピラゾール−３−カルボキサミドの製造
【化７９】
【０１７５】
実施例２．１の化合物の代わりに実施例２．２の酸化合物を用いた以外は、実施例３．１と同じ手順に従った。収率は９６％であった。
【化８０】
【０１７６】
実施例３．３
Ｎ−ミルタニル−１−（２’，４’−ジクロロフェニル）−７−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−チエノ[２，３−ｇ]インダゾール−３−カルボキサミドの製造
【化８１】
実施例２．１の化合物の代わりに実施例２．３で得られた酸化合物を用いた以外は、実施例３．１に記載されるのと同じ手順に従った。収率は６０％である。
【化８２】
【０１７７】
実施例３．４
Ｎ−ミルタニル−７−クロロ−１−（２’，４’−ジフルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−チエノ[２，３−ｇ]インダゾール−３−カルボキサミドの製造
【化８３】
【０１７８】
実施例２．１の化合物の代わりに実施例２．４の酸化合物を用いた以外は、実施例３．１に記載されるのと同じ手順に従った。収率は４２％であった。
【化８４】
【０１７９】
実施例３．５
Ｎ−ミルタニル−７−ブロモ−１−（２’，４’−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−チエノ[２，３−ｇ]インダゾール−３−カルボキサミドの製造
【化８５】
【０１８０】
実施例２．１の化合物の代わりに実施例２．５の酸化合物を用いた以外は、実施例３．１に記載されるのと同じ手順に従った。合成の最後に、０．２１ｇ（収率５６％）の化合物Ｎ−ミルタニル−７−ブロモ−１−（２’，４’−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−チエノ[２，３−ｇ]インダゾール−３−カルボキサミドを得た。
【化８６】
【０１８１】
実施例３．６
Ｎ−ミルタニル−１−（２’，４’−ジクロロフェニル）−７−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−チエノ[２，３−ｇ]インダゾール−３−カルボキサミドの製造
【化８７】
【０１８２】
５ｍｌの溶媒ＴＨＦ／Ｈ2Ｏ ４：１ ｖ／ｖの中の、実施例３．５で得られたＮ−ミルタニル−７−ブロモ−１−（２’，４’−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−チエノ[２，３−ｇ]インダゾール−３−カルボキサミド（０．２ｇ；０．３４ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（０．０６ｇ；０．５２ｍｍｏｌ）及びＫ2ＣＯ3で形成された混合物に、触媒[（Ｐｈ）3Ｐ]2ＰｄＣｌ2（０．０１２ｇ）を加えた。次いで、これを還流下で４８時間加熱する。最後に、これを室温に冷却する。次いで、これを水で希釈し、エチルエーテルで抽出する。有機相を併せ、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄する。硫酸ナトリウムで乾燥させ、最後にろ過する。溶媒を蒸発して除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（オイルリグロイン／酢酸エチル９：１（容量／容量））により精製し、オイルリグロイン／エチルエーテル９８：２ ｖ／ｖにより再結晶させる。０．１５ｇ（収率７７％）の化合物Ｎ−ミルタニル−１−（２’，４’−ジクロロフェニル）−７−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−チエノ[２，３−ｇ]インダゾール−３−カルボキサミドを、白色の固体として得た。
【化８８】
【０１８３】
実施例３．７
Ｎ−ミルタニル−５−メチル−１−（２’，４’−ジクロロフェニル）−１，４−ジヒドロチエノ[３’，２’：４，５]シクロペンタ[１，２−ｃ]ピラゾール−３−カルボキサミドの製造
【化８９】
【０１８４】
実施例２．６で得られた酸化合物（０．２グラム）、１．２等量のジＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）及び１．２等量の１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（ＨＯＢｔ）で形成されたＣＨ2Ｃｌ2（５ｍｌ）中の混合物を、室温にて１時間撹拌した。得られた懸濁物に、（−）−シス−ミルタニルアミン（２等量）のＣＨ2Ｃｌ2（５ｍｌ）中の溶液を加えた。撹拌を室温にて６時間継続した。溶媒を蒸発させた後に、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ3）により精製して、０．１９グラムのＮ−ミルタニル−５−メチル−１−（２’，４’−ジクロロフェニル）−１，４−ジヒドロチエノ[３’，２’：４，５]シクロペンタ[１，２−ｃ]ピラゾール−３−カルボキサミド（収率７０％）を、白色固体として得た。
【化９０】
【０１８５】
実施例３．８
Ｎ−ミルタニル−１−（２’，４’−ジクロロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロチエノ[３’，２’：４，５]シクロペンタ[１，２−ｃ]ピラゾール−３−カルボキサミドの製造
【化９１】
【０１８６】
合成の出発化合物が、実施例２．１で製造されたカルボン酸の代わりに実施例２．７で製造されたカルボン酸であった以外は、実施例３．１に記載されたのと同じ手順を繰り返した。収率８３％。
【化９２】
【０１８７】
実施例３．９
Ｎ−テトラヒドロフルフリル−６−ブロモ−１−（２’，４’−ジフルオロフェニル）−１，４−ジヒドロチエノ[３’，２’：４，５]シクロペンタ[１，２−ｃ]ピラゾール−３−カルボキサミドの製造
【化９３】
【０１８８】
合成の出発化合物が、実施例２．１で製造されたカルボン酸の代わりに実施例２．８で製造されたカルボン酸であった以外は、実施例３．１に記載されたのと同じ手順を繰り返した。さらに、反応混合物に滴下したアミンは、（−）−シス−ミルタニルアミンの代わりにテトラヒドロフルフリルアミンであった。収率７１％。
【化９４】
【０１８９】
実施例３．１０
Ｎ−（１−シクロヘキシルエチル）−６−ブロモ−１−（２’，４’−ジフルオロフェニル）−１，４−ジヒドロチエノ[３’，２’：４，５]シクロペンタ[１，２−ｃ]ピラゾール−３−カルボキサミドの製造
【化９５】
【０１９０】
合成の出発化合物が、実施例２．１で製造されたカルボン酸の代わりに実施例２．８で製造されたカルボン酸であった以外は、実施例３．１に記載されたのと同じ手順を繰り返した。さらに、反応混合物に滴下したアミンは、（−）−シス−ミルタニルアミンの代わりにＲ−（−）−１−シクロヘキシルエチルアミンであった。収率５７％。
【化９６】
【０１９１】
実施例３．１１
Ｎ−シクロヘキシルメチル−６−ブロモ−１−（２’，４’−ジフルオロフェニル）−１，４−ジヒドロチエノ[３’，２’：４，５]シクロペンタ[１，２−ｃ]ピラゾール−３−カルボキサミドの製造
【化９７】
【０１９２】
合成の出発化合物が、実施例２．１で製造された化合物の代わりに実施例２．８で製造されたカルボン酸であった以外は、実施例３．１に記載されたのと同じ手順を繰り返した。さらに、反応混合物に滴下したアミンは、（−）−シス−ミルタニルアミンの代わりにシクロヘキシルメチルアミンであった。収率４５％。
【化９８】
【０１９３】
実施例３．１２
Ｎ−ミルタニル−６−ブロモ−１−（２’，４’−ジフルオロフェニル）−１，４−ジヒドロチエノ[３’，２’：４，５]シクロペンタ[１，２−ｃ]ピラゾール−３−カルボキサミドの製造
【化９９】
【０１９４】
合成の出発化合物が、実施例２．１で製造された化合物の代わりに実施例２．８で製造されたカルボン酸であった以外は、実施例３．１に記載されたのと同じ手順を繰り返した。収率４１％。
【化１００】
【０１９５】
実施例３．１３
Ｎ−ミルタニル−１−（２’，４’−ジフルオロフェニル）−６−フェニル−１，４−ジヒドロチエノ[３’，２’：４，５]シクロペンタ[１，２−ｃ]ピラゾール−３−カルボキサミドの製造
【化１０１】
【０１９６】
実施例３．１２で得られたＮ−ミルタニル−６−ブロモ−１−（２’，４’−ジフルオロフェニル）−１，４−ジヒドロチエノ[３’，２’：４，５]シクロペンタ[１，２−ｃ]ピラゾール−３−カルボキサミド（０．２５ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０３ｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）及びフェニルボロン酸（０．０７ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（５ｍｌ）中で形成された混合物に、炭酸ナトリウム（０．０７ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）の水（２．５ｍｌ）中の溶液を加えた。反応混合物を還流下で１８時間加熱し、室温まで冷却し、水に注ぎ、ＣＨ2Ｃｌ2を用いて抽出した。併せた有機抽出物を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で蒸発させた。このようにして得られた残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル ７．５／２．５ ｖ／ｖ）により精製した。０．２４ｇ（収率９２％）の化合物Ｎ−ミルタニル−１−（２’，４’−ジフルオロフェニル）−６−フェニル−１，４−ジヒドロチエノ[３’，２’：４，５]シクロペンタ[１，２−ｃ]ピラゾール−３−カルボキサミドを白色固体として回収した。
【化１０２】
【０１９７】
実施例３．１４
Ｎ−ミルタニル−１−（２’，４’−ジフルオロフェニル）−６−（２−チエニル）−１，４−ジヒドロチエノ[３’，２’：４，５]シクロペンタ[１，２−ｃ]ピラゾール−３−カルボキサミドの製造
【化１０３】
【０１９８】
フェニルボロン酸を、２−チエニルボロン酸に置き換えた以外は実施例３．１３に記載されるのと同じ手順を繰り返した。収率７９％。
【化１０４】
【０１９９】
実施例３．１５
１−（２’，４’−ジクロロフェニル）−６−メチル−３−（１−オキソ−２−シクロヘキシルエチ−１−イル）−１，４ジヒドロチエノ[３’，２’：４，５]シクロペンタ[１，２−ｃ]ピラゾールの製造
【化１０５】
【０２００】
３．１５ａ Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−１−（２’，４’−ジクロロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロチエノ[３’，２’：４，５]シクロペンタ[１，２−ｃ]ピラゾール−３−カルボキサミドの製造
【化１０６】
【０２０１】
トリメチルアルミニウム（ヘキサン中の２Ｍ溶液０．９２ｍｌ、１．８４ｍｍｏｌ）を、ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（０．１８ｇ、１．８４ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（３ｍｌ）中の懸濁物に０℃にて滴下した。反応混合物を０℃にて４５分間、次いで室温にて４０分間撹拌した。最後に、溶液が得られた。ＣＨ2Ｃｌ2（２ｍｌ）中の実施例１．７で得られた化合物（０．４ｇ、０．９２ｍｍｏｌ）の溶液を、撹拌しながら滴下した。撹拌をさらに４時間、室温にて継続した。反応混合物を、次いで、０℃まで冷却し、１０％ＨＣｌを、注意深く滴下した。混合物をＣＨ2Ｃｌ2で抽出し、水、食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過した。減圧下での溶媒の蒸発の後に得られた残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル ７／３ ｖ／ｖ）により精製して、化合物Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−１−（２’，４’−ジクロロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロチエノ[３’，２’：４，５]シクロペンタ[１，２−ｃ]ピラゾール−３−カルボキサミドを白色固体として得た。収率６６％。
【化１０７】
【０２０２】
３．１５ｂ １−（２’，４’−ジクロロフェニル）−６−メチル−３−（１−オキソ−２−シクロヘキシルエチ−１−イル）−１，４−ジヒドロチエノ[３’，２’：４，５]シクロペンタ[１，２−ｃ]ピラゾールの製造
ＴＨＦ中の臭化シクロヘキシルメチルマグネシウムの０．５Ｍ溶液３．８６ｍｌを、０℃にて、窒素の下で、実施例３．１５ａで得られた化合物０．２９ｇ（０．６４ｍｍｏｌ）を含有するＴＨＦ溶液６ｍｌに滴下した。反応混合物を室温までゆっくりと温め、この温度にて２４時間撹拌した。混合物の温度を、次いで、０℃まで低下させた。０℃に維持した１５ｍｌの飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液を滴下した。反応混合物を、室温まで再び温め、次いで、これを酢酸エチル（１５ｍｌ）で希釈した。水相と有機相を分けた。水層を、酢酸エチル（３×１０ｍｌ）で抽出し、併せた有機相を水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、
ろ過した。減圧下での溶媒の蒸発の後に得られた残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／ジエチルエーテル ９／１ ｖ／ｖ）により精製して、化合物１−（２’，４’−ジクロロフェニル）−６−メチル−３−（１−オキソ−２−シクロヘキシルエチ−１−イル）−１，４−ジヒドロチエノ[３’，２’：４，５]シクロペンタ[１，２−ｃ]ピラゾールを得た。収率４６％。
【化１０８】
【０２０３】
実施例３．１６
１−（２’，４’−ジクロロフェニル）−６−メチル−３−（１−ヒドロキシ−２−シクロヘキシルエチ−１−イル）−１，４−ジヒドロチエノ[３’，２’：４，５]シクロペンタ[１，２−ｃ]ピラゾールの製造
【化１０９】
【０２０４】
実施例３．１５で製造されたケト化合物（６０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のメチルアルコール（３ｍｌ）中の懸濁物に、水素化ホウ素ナトリウム（１０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温にて２時間撹拌した。反応混合物を、次いで、ＣＨＣｌ3で希釈し、水で洗浄した。有機相を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下に濃縮した。化合物１−（２’，４’−ジクロロフェニル）−６−メチル−３−（１−ヒドロキシ−２−シクロヘキシルエチ−１−イル）−１，４−ジヒドロチエノ[３’，２’：４，５]シクロペンタ[１，２−ｃ]ピラゾールが得られた。収率９５％。
【化１１０】
【０２０５】
実施例３．１７
Ｎ−ミルタニル−６−ブロモ−１−（２’，４’−ジクロロフェニル）−１，４−ジヒドロチエノ[３’，２’：４，５]シクロペンタ[１，２−ｃ]ピラゾール−３−カルボキサミドの製造
【化１１１】
【０２０６】
合成の出発化合物が、実施例２．１で製造された化合物の代わりに実施例２．９で製造されたカルボン酸であった以外は、実施例３．１に記載されたのと同じ手順を繰り返した。収率７４％。
【化１１２】
【０２０７】
実施例３．１８
Ｎ−ミルタニル−１−（２’，４’−ジクロロフェニル）−６−（３−アミノフェニル）−１，４−ジヒドロチエノ[３’，２’：４，５]シクロペンタ[１，２−ｃ]ピラゾール−３−カルボキサミドの製造
【化１１３】
【０２０８】
Ｎ−ミルタニル−６−ブロモ−１−（２’，４’−ジフルオロフェニル）−１，４−ジヒドロチエノ[３’，２’：４，５]シクロペンタ[１，２−ｃ]ピラゾール−３−カルボキサミドの代わりに、実施例３．１７で製造された化合物を用いた以外は、実施例３．１３に記載されたのと同じ手順を繰り返した。また、フェニルボロン酸を、３−アミノフェニルボロン酸で置き換えた。収率７９％。
【化１１４】
【０２０９】
実施例３．１９
Ｎ−ミルタニル−１−（２’，４’−ジクロロフェニル）−６−（４−メチルフェニル）−１，４−ジヒドロチエノ[３’，２’：４，５]シクロペンタ[１，２−ｃ]ピラゾール−３−カルボキサミドの製造
【化１１５】
【０２１０】
Ｎ−ミルタニル−６−ブロモ−１−（２’，４’−ジフルオロフェニル）−１，４−ジヒドロチエノ[３’，２’：４，５]シクロペンタ[１，２−ｃ]ピラゾール−３−カルボキサミドの代わりに、実施例３．１７で製造された化合物を用いた以外は、実施例３．１３に記載されたのと同じ手順を繰り返した。また、フェニルボロン酸を、４−メチルフェニルボロン酸で置き換えた。収率５１％。
【化１１６】
【０２１１】
実施例３．２０
Ｎ−ミルタニル−１−（２’，４’−ジクロロフェニル）−６−（２−メトキシフェニル）−１，４−ジヒドロチエノ[３’，２’：４，５]シクロペンタ[１，２−ｃ]ピラゾール−３−カルボキサミドの製造
【化１１７】
【０２１２】
Ｎ−ミルタニル−６−ブロモ−１−（２’，４’−ジフルオロフェニル）−１，４−ジヒドロチエノ[３’，２’：４，５]シクロペンタ[１，２−ｃ]ピラゾール−３−カルボキサミドの代わりに、実施例３．１７で製造された化合物を用いた以外は、実施例３．１３に記載されたのと同じ手順を繰り返した。また、フェニルボロン酸を、２−メトキシフェニルボロン酸に置き換えた。収率５１％。
【化１１８】
【０２１３】
実施例４
本発明の化合物の、ＣＢ１及びＣＢ２カンナビノイド作動性受容体に対する親和性
合成された化合物のＣＢ１及びＣＢ２カンナビノイド作動性受容体に対する親和性を、以下に報告する方法を用いる放射性受容体結合実験により、インビトロで評価した。
受容体結合の技術は、特定の化合物が特定の受容体に結合するか、並びにどのような親和性及び特異性で結合するかを確立することを可能にする。特定の受容体に対する特定の化合物の親和性を評価するために、これらの特定の受容体が存在する特定の組織調製物において、試験される化合物を、該受容体への親和性が既知である放射活性標識化合物で攻撃することが必要である。試験条件下で受容体部位から放射活性化合物を置き換える化合物の能力は、その特定の受容体について試験条件下での化合物の親和性の指標を与える。受容体−化合物複合体に存在する放射活性の量は、受容体に結合した化合物の量を非常に正確に評価することも可能にする。この方法により、特定の受容体に対する新しい化合物の親和性を迅速に確立することができ、よって、その薬理活性を決定することができる。同じ実験プロトコルを用いて、他の受容体に対する化合物の親和性を評価でき、よって、上記の他の受容体に対するその特異性の程度を確立することができる。
【０２１４】
薬理活性を有する新しい分子のスクリーニングのためにも用いられる受容体結合技術は、例えば、薬物に対する延長された曝露及び／又は特定の病変に関連する、受容体レベルでの可能性のある変更に対して有用な情報を与えることができる。これらの条件下で、実際に、受容体の量の変化、又はアゴニスト若しくはアンタゴニストの結合親和性を変更し、よって、受容体自身の機能性に影響するコンホメーション変化が起こり得る。
【０２１５】
実験は、動物実験についての欧州共同体のガイドライン（ＥＥＣ ｎ．８６／６０９）に従って、ケージあたり２０匹で収容した実験動物（マウス）を、標準的な飼育条件下（温度２２±２℃、相対湿度６０％、１２時間の明暗サイクルの人工的な照明）で用いて行った。食物及び水は自由に与えた。
【０２１６】
化合物[3Ｈ]−ＣＰ−５５，９４０（New England Nuclear, Boston, MA, USA）の使用に基づく、採用した手順は、ＣＢ１受容体に対する親和性の評価のために生体組織としてマウスの脳を用いることを必要とし、ＣＢ２受容体についての親和性アッセイのためにマウス脾臓を用いることを必要とする。
動物を、頸椎脱臼により殺し、完全な脳（小脳を除く）及び脾臓を迅速に解剖し、氷中に保存した。
組織を、１５容量（重量／容量）のＴＭＥバッファー（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ、１ｍＭ ＥＤＴＡ及び３ｍＭ ＭｇＣｌ2、ｐＨ７．４）中で、Ｕｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘによりホモジナイズし、その後、１０８６×ｇにて１０分間、４℃に冷却した遠心機で遠心分離した。回収した上清を、４５０００×ｇにて３０分間、４℃にて、Ｂｅｃｋｍａｎ ＳＷ４１ローターを用いて遠心分離し、得られたペレットを５０容量のＴＭＥに再懸濁した。
【０２１７】
このようにして得られた膜（５０〜８０μｇのタンパク質）を、１ｎＭの[3Ｈ]−ＣＰ５５．９４０の存在下で１時間、３０℃にて、５ｍｇ／ｍｌのウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）を含有するＴＭＥバッファー０．５ｍｌの最終容量中でインキュベートした。非特異的結合を、１μＭ濃度のＣＰ５５．９４０の存在下で測定した。
全ての実験は、非特異的結合を低減させるために、Ｓｉｇｍａ−Ｃｏｔｅ（Sigma Chemical Co. Ltd., Poole, UK）で前処理したポリプロピレン試験管中で行った。
結合の競合阻害曲線を決定するために、それぞれの化合物の８つの異なる濃度を用いた。参照化合物として、ＣＢ１受容体についてＳＲ１４１７１６Ａを用い、ＣＢ２受容体について化合物ＳＲ１４４５２８を用いた。
【０２１８】
インキュベーションは、５ｍｇ／ｍｌのＢＳＡを含有するＴＭＥバッファー（４℃）を加え、その後、０．５％のポリエチルアミン（ＰＥＩ）で前処理したＷｈａｔｍａｎ ＧＦＣフィルタ及びろ過デバイス（Brandell, Gaithersburg, MD, USA）を用いて真空ろ過することにより停止した。フィルタを、１ｍｇ／ｍｌのＢＳＡを含有する５ｍｌのＴｒｉｓ ＨＣｌバッファー（ｐＨ７．４、４℃）で３回洗浄し、４ｍｌのシンチレーション液（Ultima Gold MV, Packard）を含有するプラスチックバイアルに別々に入れた。
フィルタに存在する放射活性を、シンチレーションスペクトロフォトメーター（Ｔｒｉｃａｒｂ（登録商標）２１００、Packard, Meridien, USA）により決定した。
【０２１９】
タンパク質の測定は、Bio-Rad（Milano, Italy）により供給されるプロトコル及び反応試剤を用いるブラッドフォード法により行った。
実験は３重で行い、結果は５回の独立した実験において確認した。
【０２２０】
ＣＢ１及びＣＢ２受容体に対する化合物の親和性は、Ｋｉタームで表す。
インビトロ試験において本発明の化合物を用いて得られるＫｉ値を、表１に報告する。比較として、この表に、参照化合物であるＳＲ１４４５２８及びＳＲ１４１７１６Ａ（リモナバン（登録商標））の親和性の値を報告する。
この表は、本発明の化合物が、参照化合物のものと匹敵するＣＢ１及び／又はＣＢ２受容体に対する活性を有することを示す。
【０２２１】
実施例５
インビボ体温低下試験
大麻類似(cannabomimetic)活性を有する化合物は、インビボで以下の影響を示すことが知られている：活動性低下、体温低下、痛覚消失及びカタレプシー（B.R. Martinら、Pharmacol. Biochem. Behav.; 1991、40、471〜478; P.B. Smithら、J. Pharmacol. Exp. Ther.; 1994、270、219〜227）。体温調節活性を示すために、カンナビノイド作動性受容体に対して作用する化合物は、血液脳脊髄関門を通過できるはずである。なぜなら、この体温調節受容体の中央部は、視床下部の視索前核(preoptical front core)に位置するからである（S.M. Rawlsら、J. Pharmacol. Exp. Ther.; 2002、303、395〜402）。血液脳脊髄関門を通過するＣＢ１アゴニスト化合物を用いた処理の後に、大麻類似活性が、体温の低下により証明される。血液脳脊髄関門を通過するＣＢ１アンタゴニスト化合物は、体温に対して影響せず、ＷＩＮ５５．２１２−２のような参照ＣＢ１アゴニストに対するアンタゴニスト活性を示し、よって、後者により誘導される体温低下を妨げる。
【０２２２】
一般式（Ｉ）の化合物が血液脳脊髄関門を横切る能力を評価するために、該化合物が体温低下を誘発したかを確認するための試験を行った。試験は、FEBS Letters; 1994、350、240〜244でのM. Rinaldi-Carmonaらによる記載に従って、実験動物（マウス）で行った。マウスの直腸温度を、２ｍｍの深度で挿入した電気温度計により測定した。測定は、１時間順応させたマウスに対して行った。直腸温度を、試験される化合物をｉ．ｐ．投与した前後（３０〜１２０分）に測定した。
【０２２３】
実験は、実施例３．１の化合物を用いて行った。該化合物を、Ｔｗｅｅｎ８０（３滴）を加えた生理的溶液で形成された担体に分散させた。このようにして製造された試料を用いて、体重１ｋｇあたり４０ｍｇの化合物の用量で動物を処置した。ブランクは、担体であった。
それぞれの試験は、１０匹の動物に対して反復した。得られた結果は、１０匹の動物に対して行った測定の平均である。
【０２２４】
結果を表２に報告し、これは、ＣＢ１受容体に対して親和性を有する本発明の化合物（実施例４を参照）が、実験動物において体温低下を誘発するので、血液脳脊髄関門を通過できることを示す。
実際に、投与用量４０ｍｇ／ｋｇでの実施例３．１の化合物は、担体と比較して、体温を著しく低下させることができた。実施例３．１の化合物は、よって、ＣＢ１アゴニスト中枢神経系に対して効果的である。
【０２２５】
実施例６
眼圧の低下における本発明の化合物の活性の評価
緑内障における主要なリスクファクターは、高い眼圧（ＩＯＰ）により代表される。例えば、Libby R.T.ら、Vis Neurosci. 2005 Sep-Oct、22(5):637〜48及びTomida I.ら、Br. J. Ophthalmol. 2004 May、88(5):708〜13を参照されたい。緑内障に関連する高い眼圧が得られた種々の実験動物モデルのうち、高いＩＯＰを有する老齢の(old)ＤＢＡ／２Ｊマウス（６〜１０ヶ月齢）の使用に基づく動物モデルが、臨床的な使用のための可能性のある治療剤を選択するために最も効果的であると考えられる。なぜなら、マウスの眼の生理機能は、ヒトの眼の生理機能と類似するからである（Zhongら、Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2007 March、48(3); F.Schuettauffら、Acta Neuropathol. (2004) 107: 352〜358; S.W.M.Johnら、Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 1998 May、39(6): 951〜962及びF. Schuettaufら、Vision Res. 2002 September, 42(20): 2333〜2337）。
【０２２６】
薬理学的及び組織学的な研究は、カンナビノイド受容体がＩＯＰ低下に直接関与することを示す。Porcellaらは、毛様体において高いレベルのｍＲＮＡ ＣＢ１を見出している（Porcellaら、Brain Res. Mol. Brain Res.、1998 July 15、58(1-2):240〜245）が、Luらは、網膜でのｍＲＮＡ ＣＢ２の存在を指摘している（Q. Luら、Vis. Neurosci. 2000 January-February、17(1):91-95）。ＣＢ１及び／又はＣＢ２受容体の活性化は、よって、緑内障治療における治療的な利点のための眼圧の調節のための薬理学的な興味対象であるようである。非常に肯定的な結果が、例えばPorcellaらにより、European Journal of Neuroscience、2001、第13巻、409〜412に報告されており、ここで、カンナビノイド作動性化合物ＷＩＮ５５２１２−２を眼に局所投与した後の、ヒトにおける著しいＩＯＰ低下が記載されている。
【０２２７】
老齢のＤＢＡ／２Ｊマウス（上記を参照）の動物モデルを用いて、実施例３．１で得られた化合物がＩＯＰを低減させる効率を評価した。上記のように、この化合物は、インビトロにてＣＢ１受容体に対する良好な親和性（実施例４）と、インビボでのＣＢ１アゴニスト作用（実施例５）を有する。眼圧は、M.E.PeaseらによりJ. Glaucoma、2006 December、15(6):512〜519に報告されるようにして、ＴＯＮＯｌａｂ眼圧計（Tiolat Oy）により測定した。化合物を、市販のエマルジョンであるＴｏｃｒｉｓｏｌｖｅ（商標）（Tocris）に、５ｍｇ／ｍｌの濃度で分散させ、老齢のＤＢＡ／２Ｊマウスの眼に用いた（８〜１０ヶ月齢、基礎ＩＯＰは１９．０と２２．５ｍｍＨｇの間に含まれる）。用いたエマルジョンの容量は、化合物の用量がそれぞれ１００μｇ又は５０μｇをもたらすようなものであった。ＷＩＮ５５２１２−２は、Ｔｏｃｒｉｓｏｌｖｅ（商標）に５ｍｇ／ｍｌの濃度で分散させ、これは、参照カンナビノイド作動性化合物であった。眼圧の測定は、投与から開始して２時間後まで３０分毎に行った。得られた結果（用量あたり８〜１０匹の動物の実験群について各時間での６回の測定の平均）を、表３に報告する。ＩＯＰの低下は、基礎の値に対するパーセントで表した。
【０２２８】
結果は、市販のエマルジョンＴｏｃｒｉｓｏｌｖｅ（商標）（２０及び４０μｌ）がＩＯＰに対して影響しないことを示す。さらに、１００μｇの用量にて、実施例３．１の化合物は、参照化合物ＷＩＮ５５２１２−２と同様に眼圧を低下させる効果があった。さらに、５０μｇの用量にて、本発明の化合物は、参照化合物よりも効果的にＩＯＰを低下させた。
【０２２９】
実施例７
精管の使用に基づくエクスビボモデルにおける本発明の化合物の活性の評価
単離した精管器官を、アゴニストＣＢ１化合物の活性を評価するためのエクスビボモデルにおいて感受性が高い基底の系として用いることが、Pertweeらにより、Br. J. Pharmacol, 105: 980〜4、1992に記載されている。このモデルは、アンタゴニストＣＢ１化合物の特性を評価するため、及びアンタゴニストＣＢ１誘導体を、インバースアゴニストＣＢ１化合物と区別するためにも用いられている（Rinaldi-Carmonaら、FEBS Lett.、350:240〜4、1994; Pertweeら、Eur. J. Pharmacol.、456:99〜106、2002）。モデルは、アゴニストＣＢ１又は部分的アゴニストＣＢ１化合物が、マウス精管において電気的に誘発された収縮の振幅を用量依存的な様式で低下させる活性に基づく。この効果は、接合部前ニューロン性ＣＢ１受容体(prejunctional neuronal CB1 receptors)に対する作用と相関し、電気的刺激により誘発される、収縮性神経伝達物質（ノルアドレナリン及びＡＴＰ）の放出阻害をもたらす（Schlicker及びKathmann、Trands Pharmacol. Sci.、22:565〜72、2001）。アゴニスト（又は部分アゴニスト）ＣＢ１化合物の存在下での精管に対する電気的刺激により誘発された収縮の阻害は、収縮阻害の％として表す。この収縮の％阻害は、所定の濃度の化合物の存在下で測定された収縮の振幅と、その非存在下で測定された振幅（基底の値）との比により算出される。アゴニスト（又は部分アゴニスト）ＣＢ１化合物の濃度の対数の関数としての「％収縮阻害」の曲線は、シグモイド形である。アンタゴニストＣＢ１化合物の評価についてのモデルの使用は、アゴニスト（又は部分アゴニスト）ＣＢ１化合物の精管の作用を阻害する効力の評価に基づく。阻害は、アンタゴニストＣＢ１化合物の濃度の増加につれて、％収縮阻害／アゴニストＣＢ１化合物の濃度の対数の曲線が右側にシフトすることにより表される。
【０２３０】
文献に報告されるように、実験は、３０〜４０グラムの体重の色素欠乏症ＣＤ１マウスを用いて行った。マウスの精管を回収し、Ugo Basile社（Comerio、Italy）により供給される別々の器官についての装置に移した。最初の張力は、０．５ｇであった。採用した手順は、PertweeらによりBr. J. Pharmacol., 110:1483〜1490、1993に報告される。特に、S. Ruiuら、J.P.E.T.、第306巻、2003、363〜370に記載された手順及び装置を用いる。
【０２３１】
図１は、７回の異なる実験の平均として表し、試験した化合物が、電気的刺激により誘発された収縮を効率的に阻害することを示す。
その後の実験において、化合物の活性は、S.RuiuらによりJ.P.E.T.、第306巻、2003、363〜370に記載されるアンタゴニストＣＢ１化合物Ｎ−ピペリジニル−[８−クロロ−１−（２，４−ジクロロフェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロベンゾ[６，７]シクロヘプタ[１，２−ｃ]ピラゾール−３−カルボキサミド]により弱められたことが示された。実験は、本発明の化合物を最初に加える２０分前にアンタゴニスト（１ｎＭの浴濃度）を加えることにより行った。この実験モデルは、実施例３．１の化合物がＣＢ１アゴニストであることを示す。
【０２３２】
実施例８．１（比較）
エチル α−（４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−５−イル）−α−オキソ−アセテートの製造
実施例１．１ａに記載されるのと同じ手順に従ったが、２−メチル−４Ｈ−５，６−ジヒドロシクロペンタ[ｂ]チオフェン−６−オンの代わりに５Ｈ−６，７−ジヒドロベンゾ[ｂ]チオフェン４−オン（１３．１４ｍｍｏｌ）を用いた。収率は、定量的である。
【化１１９】
【０２３３】
１−（４’−スルホンアミドフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−チエノ[２，３−ｇ]インダゾール−３−エチルカルボキシレートの製造
【化１２０】
【０２３４】
化合物α−（４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチオフェン−５−イル）−α−オキソ−エチルアセテート（３．９５ｍｍｏｌ）を、４−スルホンアミドフェニルヒドラジン塩酸塩（４．５５ｍｍｏｌ）と反応させることにより、実施例１．１ｂに記載されるのと同じ手順を用いた。収率９０％。
【化１２１】
【０２３５】
実施例８．２（比較）
１−（４’−スルホンアミドフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−チエノ[２，３−ｇ]インダゾール−３−カルボキサミドの製造
【化１２２】
【０２３６】
１−（４’−スルホンアミドフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−チエノ[２，３−ｇ]インダゾール−３−エチルカルボキシレートのエステル（１．３ｇ、３．２２ｍｍｏｌに相当）と、メタノール（３０ｍｌ）中のＮＨ4ＯＨ ３３重量％（６０ｍｌ）との混合物を、室温にて７２時間撹拌した。得られた分散物をろ過した。固体を単離し、水で洗浄し、風乾して、０．８８ｇ（収率７３％）の化合物１−（４’−スルホンアミドフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−チエノ[２，３−ｇ]インダゾール−３−カルボキサミドを得た。
【化１２３】
【０２３７】
実施例８．３（比較）
ＣＢ１及びＣＢ２カンナビノイド作動性受容体に対する親和性
実施例４に記載される実験モデルを用いて、比較化合物（ＸＡ）及び（ＸＢ）のＣＢ１及びＣＢ２受容体に対する親和性を評価した。実施例４において本発明の化合物を用いて見出されたこととは異なって、化合物（ＸＡ）及び化合物（ＸＢ）はともに、両方のカンナビノイド受容体についての著しい親和性を示さなかった。５０００ｎＭより高いＫｉの値が、ＣＢ１受容体及びＣＢ２受容体の両方について得られた。
【０２３８】
実施例８．４（比較）
眼圧の低下における化合物の活性の評価
化合物（ＸＡ）及び（ＸＢ）を、Ｔｏｃｒｉｓｏｌｖｅ（商標）に分散させ、実施例６に記載されるのと同じ実験モデルにおいて評価した。用いた用量は同じであった。
本発明の化合物を用いて見出されたこととは異なって、比較化合物（ＸＡ）及び（ＸＢ）はともに、５０μｇ及び１００μｇの用量にて、眼圧を著しく低下させることはできなかった。表４を参照されたい。
【０２３９】
実施例８．５（比較）
精管の使用に基づくエクスビボモデルでの化合物の活性の評価
実施例７に記載される実験モデルを用いた。化合物（ＸＡ）及び（ＸＢ）を、１×１０-6Ｍと等しいか又はこれより低い濃度にて評価した。化合物はともに、電気的刺激により精管で誘発された収縮を著しくは阻害しなかった。さらに、１×１０-5Ｍと等しいか又はこれより低い濃度について、両方の比較化合物は、収縮の阻害の％／ＷＩＮ５５２１２−２濃度の対数の曲線の勾配を著しくは変更しなかった。
【０２４０】
この試験で得られた結果は、置換基−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ2−ＣＨ3又は−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ2、すなわち式（Ｉ）におけるＲ’について定義されたものとは異なるものをピラゾール環の３位に有する縮合ピラゾール三環式化合物が、ＣＢ１及び／又はＣＢ２カンナビノイド受容体について親和性を有さないことを示す。上記の化合物は、眼圧の低下において効果的でないばかりでなく、上記で定義される精管の使用に基づくエクスビボの試験でも活性を示さない。
【０２４１】
実施例９．１（比較）
Ｎ−メンチル−６−メチル−１−（４’−メチルベンジル）−１，４−ジヒドロチエノ[３’，２’：４，５]シクロペンタ[１，２−ｃ]ピラゾール−３−カルボキサミド（ＵＳ２００５／０２８２７９８）の合成
【化１２４】
【０２４２】
（−）−シス−ミルタニルアミンをメチルアミンに置換した以外は、実施例３．１に記載されるのと同じ手順に従った。粗反応物のクロマトグラフィー（溶媒ＣＨＣｌ3）により、化合物Ｎ−メンチル−６−メチル−１−（４’−メチルベンジル）−１，４−ジヒドロチエノ[３’，２’：４，５]シクロペンタ[１，２−ｃ]ピラゾール−３−カルボキサミドを、２８％の収率で分離した。
【化１２５】
【０２４３】
実施例９．２（比較）
Ｎ−フェンチル−１−（２’，４’−ジクロロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロ−チエノ[３’，２’：４，５]シクロペンタ[１，２−ｃ]ピラゾール−３−カルボキサミド（ＵＳ２００５／０２８２７９８）の製造
【化１２６】
【０２４４】
（−）−シス−ミルタニルアミンをフェンチルアミンに置換した以外は、実施例３．３に記載されるのと同じ手順に従った。反応の最後に得られた生成物のクロマトグラフィー（溶媒ＣＨＣｌ3）による精製により、化合物Ｎ−フェンチル−１−（２’，４’−ジクロロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロ−チエノ[３’，２’：４，５]シクロペンタ[１，２−ｃ]ピラゾール−３−カルボキサミドを得た（収率５８％）。
【化１２７】
【０２４５】
実施例９．３（比較）
カンナビノイド作動性ＣＢ１及びＣＢ２受容体に対する親和性
比較化合物（ＸＣ）及び（ＸＤ）のＣＢ１及びＣＢ２受容体に対する親和性を、実施例４に記載される実験モデルを用いて評価した。これらの化合物は、ＣＢ１受容体に対して良好な親和性を示した。得られたＫｉ値（ｎＭとして表す値）は、次のとおりである：
化合物（ＸＣ）：３３．０±８．２（ＣＢ１）及び２．５±０．３（ＣＢ２）；
化合物（ＸＤ）：４３．３±５．５（ＣＢ１）及び１５．０±３．２（ＣＢ２）。
【０２４６】
実施例９．４（比較）
眼圧の低下における化合物の活性の評価
比較化合物（ＸＣ）及び（ＸＤ）を、Ｔｏｃｒｉｓｏｌｖｅ（商標）に分散させ、実施例６に記載されるのと同じ実験モデルにより評価した。用いた用量は同じであった。
本発明の化合物とは異なって、比較化合物（ＸＣ）及び（ＸＤ）は、老齢ＤＢＡ／２Ｊマウス（８〜１０ヶ月齢）における眼圧を、１００μｇの試験した最高用量でのみ著しく低下させることができたことがわかった。表５を参照されたい。
【０２４７】
実施例９．５（比較）
精管の使用に基づくエクスビボモデルでの化合物の活性の評価
実施例７の実験モデルを反復した。比較化合物（ＸＣ）及び（ＸＤ）を、１×１０-6Ｍと等しいか又はこれより低い濃度にて評価した。化合物はともに、電気的刺激により精管で誘発された収縮を著しく阻害できた。しかし、図２に示すように、比較化合物（ＸＣ）及び（ＸＤ）の活性は、本発明の化合物のものよりも低かった。
【０２４８】
この実験の結果は、本発明の化合物の式（Ｉ）においてＲ’について定義されるものとは異なる置換基をピラゾール環の３位に有し、かつＣＢ１及び／又はＣＢ２カンナビノイド受容体についての親和性を示し、さらに血液脳脊髄関門を通過できないＵＳ２００５／０２８２７９８に記載される縮合ピラゾール三環式化合物が、眼圧の低下及び精管のエクスビボ実験の両方において本発明の化合物よりも効果が低いことを示す。
【０２４９】
実施例１０
本発明の化合物を含有するマイクロエマルジョンの製造
実施例３．１で得られた化合物１７．７ｍｇを、エタノール（４４．２ｍｇ）、Ｍｉｇｌｙｏｌ（登録商標）８１０Ｎ（８８．４ｍｇ）、Ｉｍｖｉｔｏｒ（登録商標）３０８（８８．４ｍｇ）の混合物中に可溶化した。得られた溶液に、６６３．１ｍｇの非イオン界面活性剤Ｓｏｌｕｔｏｌ（登録商標）ＨＳ１５及び９８．２ｍｇの生理的溶液を、撹拌しながら加えた。
【０２５０】
マイクロエマルジョンの形の組成物が得られた。２５℃〜３７℃の温度において、上記の組成物は、実際に、液体で等方性である。
マイクロエマルジョン組成物（重量％）は、以下のとおりである：
エタノール ４．４２
Ｍｉｇｌｙｏｌ（登録商標）８１０Ｎ ８．８４
Ｉｍｖｉｔｏｒ（登録商標）３０８ ８．８４
Ｓｏｌｕｔｏｌ（登録商標）ＨＳ１５ ６６．３１
実施例３．１の化合物 １．７７
生理的溶液 ９．８２
【０２５１】
実施例１１
本発明の化合物を含有するマイクロエマルジョンの製造
実施例１０のマイクロエマルジョンを、以下の成分（重量％）を含有する最終組成物まで、生理的溶液で希釈した：
エタノール ２．２３
Ｍｉｇｌｙｏｌ（登録商標）８１０Ｎ ４．４５
Ｉｍｖｉｔｏｒ（登録商標）３０８ ４．４５
Ｓｏｌｕｔｏｌ（登録商標）ＨＳ１５ ３３．３４
実施例３．１の化合物 ０．８９
生理的溶液 ５４．５４
【０２５２】
２５℃〜３７℃の温度において、得られた製剤は液体で等方性であるので、マイクロエマルジョンであることが見出された。
【０２５３】
実施例１２
本発明の化合物を含有するエマルジョンの製造
実施例１０のマイクロエマルジョンを、以下の成分（重量％）を含有する最終組成物まで、生理的溶液で希釈した：
エタノール ０．４９
Ｍｉｇｌｙｏｌ（登録商標）８１０Ｎ ０．９８
Ｉｍｖｉｔｏｒ（登録商標）３０８ ０．９８
Ｓｏｌｕｔｏｌ（登録商標）ＨＳ１５ ７．３５
実施例３．１の化合物 ０．２０
生理的溶液 ９０．００
【０２５４】
２５℃〜３７℃の温度において、得られた製剤は乳白色のエマルジョンであることが見出された。
【０２５５】
実施例１３
本発明の化合物を含有するマイクロエマルジョンの製造
９９．１ｍｇの実施例３．１で得られた化合物を、エタノール（５４．１ｍｇ）及びＭｉｇｌｙｏｌ（登録商標）８１０Ｎ（１０８．１ｍｇ）に可溶化した。得られた溶液に、６４８．６ｍｇの非イオン界面活性剤Ｓｏｌｕｔｏｌ（登録商標）ＨＳ１５及び９０．１ｍｇの生理的溶液を、撹拌しながら加えた。
マイクロエマルジョンの形の組成物が得られ、これは２５℃〜３７℃の温度において、液体で等方性である。
【０２５６】
マイクロエマルジョン組成物（重量％）は、次のとおりである：
エタノール ５．４１
Ｍｉｇｌｙｏｌ（登録商標）８１０Ｎ １０．８１
Ｓｏｌｕｔｏｌ（登録商標）ＨＳ１５ ６４．８６
実施例３．１の化合物 ９．９１
生理的溶液 ９．０１
【０２５７】
実施例１４
本発明の化合物を含有するマイクロエマルジョンの製造
実施例１３のマイクロエマルジョンを、以下の成分（重量％）を含有する最終組成物まで、生理的溶液で希釈した：
エタノール ０．６５
Ｍｉｇｌｙｏｌ（登録商標）８１０Ｎ １．２９
Ｓｏｌｕｔｏｌ（登録商標）ＨＳ１５ ７．７７
実施例３．１の化合物 １．１９
生理的溶液 ８９．１０
【０２５８】
得られた組成物は、２５℃〜３７℃の温度にて液体で等方性であるマイクロエマルジョンの形であることが見出された。
【０２５９】
【表１】
【０２６０】
【表２】
【０２６１】
【表３】
【０２６２】
【表４】
【０２６３】
【表５】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
（式中：
Ａは、−（ＣＨ2）t−、−（ＣＨ2）r−Ｏ−（ＣＨ2）s−及び−(ＣＨ2)r−Ｓ（Ｏ）p−（ＣＨ2）s−から選択される基を表し、ここで、
ｔは１、２又は３に等しい整数であり、
ｐは０、１又は２に等しい整数であり、
ｒ及びｓは、互いに等しいか又は異なって、０、１又は２の整数であるが、但し、ｒ＋ｓは０、１、２又は３に等しく、
Ｂはヘテロアリールであり、
Ｒはヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル又は直鎖状若しくは可能であれば分岐鎖状で二価のＣ1〜Ｃ10脂肪族鎖であって、窒素原子に結合していない鎖の末端がＷ（Ｗは、水素、ハロゲン、イソチオシアネート、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣＨ3、ＮＨ2、ＳＯ2ＮＨ2又は−ＣＨ＝ＣＨ2から選択される基である）に結合している脂肪族鎖から選択される基であり、
Ｒ’は、以下から選択される基である：
Ｒ’1：式−Ｃ（Ｏ）−（Ｚ’）v−Ｚ”−のケト基を有する置換基
（式中、Ｚ’は二価のＣ1〜Ｃ8脂肪族鎖であり、Ｚ”は、Ｃ3〜Ｃ15シクロアルキル、飽和又は不飽和の複素環、アリール、ヘテロアリールから選択され、
ｖは１に等しい整数であり、
Ａが−（ＣＨ2）r−Ｏ−（ＣＨ2）s−のときに（ｒ及びｓは上記で定義されるとおりである）、ｖ＝０である）、
Ｒ’2：式−ＣＨ（ＯＨ）−（Ｚ’）v−Ｚ”−のヒドロキシ基を有する置換基
（Ｚ’、ｖ及びＺ”は上記で定義したとおりである）、
Ｒ’3：式−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｚ’）v−Ｔ’のアミド置換基
（Ｚ’及びｖは上記で定義したとおりであり、Ｔ’は、以下から選択される基である：
− Ｃ3〜Ｃ15シクロアルキル、
− ＮＲ1Ｒ2、
（式中、Ｒ1及びＲ2は、互いに等しいか又は異なって、以下の意味：水素、Ｃ1〜Ｃ7アルキル、Ｃ1〜Ｃ7ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリール、アリールアルキル又はアリールアルケニルを有するか、又は
Ｒ1及びＲ2は窒素原子とともに、５〜１０原子を含有する飽和又は不飽和の複素環を形成する）、
− 互いに等しいか又は異なるＮ、Ｏ、Ｓから選択される１種以上のヘテロ原子を含有するＣ3〜Ｃ15へテロシクロアルキル、但し、Ｚ’はヘテロシクロアルキル環の１つの炭素原子と結合しており、Ｚ’がＣ1〜Ｃ3直鎖状アルキレン鎖であり、かつＴ’が以下の式（ＩＢ）：
【化２】
（式中、Ｒ5は直鎖状又は可能であれば分岐鎖状のＣ1〜Ｃ3アルキルである）
を有する場合を除く、
− アリール又はヘテロアリール、但し、Ａが−（ＣＨ2）r−Ｏ−（ＣＨ2）s−基（ｒ及びｓは上記で定義されるとおりである）である））
の、末梢神経系及び中枢神経系の両方に対する活性を有し、ＣＢ１及び／又はＣＢ２カンナビノイド作動性受容体に対して親和性を有する縮合三環式ピラゾール化合物。
【請求項２】
以下の化合物：
【化３】
が式（Ｉ）から除かれる請求項１に記載の縮合三環式ピラゾール化合物。
【請求項３】
Ｂが、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ7アルキル、Ｃ1〜Ｃ7アルキルチオ、Ｃ1〜Ｃ7アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ7ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ7ハロアルコキシ、ＳＯ2ＮＨ2、シアノ、ニトロ、イソチオシアネート、フェニル、シクロアルキル、飽和又は不飽和の複素環、ヘテロアリール、Ｃ1〜Ｃ7アルキル鎖で任意にモノ置換又はジ置換されていてもよいアミノから選択される、互いに等しいか又は異なる１種以上の基で置換され、該フェニル、シクロアルキル、飽和又は不飽和の複素環及びヘテロアリールが、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ7アルキル、Ｃ1〜Ｃ7アルキルチオ、Ｃ1〜Ｃ7アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ7ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ7ハロアルコキシ、ＳＯ2ＮＨ2、シアノ、イソチオシアネート、フェニル、シクロアルキル、飽和又は不飽和の複素環、ヘテロアリール、ニトロ、Ｃ1〜Ｃ7アルキル鎖で任意にモノ置換又はジ置換されていてもよいアミノから選択される、互いに等しいか又は異なる１種以上の基で任意に置換されていてもよい請求項１又は２に記載の三環式ピラゾール誘導体。
【請求項４】
Ｒがヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリール、アリールアルキル又はアリールアルケニルであり、かつハロゲン、Ｃ1〜Ｃ7アルキル、Ｃ1〜Ｃ7アルキルチオ、Ｃ1〜Ｃ7アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ7ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ7ハロアルコキシ、ＳＯ2ＮＨ2、シアノ、ニトロ、フェニル、飽和又は不飽和の複素環、Ｃ1〜Ｃ7アルキル鎖で任意にモノ置換又はジ置換されていてもよいアミノから選択される、互いに等しいか又は異なる１種以上の置換基で置換されている請求項１〜３のいずれか１項に記載の三環式ピラゾール化合物。
【請求項５】
Ｚ”が、ハロゲン、ＳＯ2ＮＨ2、Ｃ1〜Ｃ7アルキル、Ｃ1〜Ｃ7ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ7ハロアルコキシ、Ｃ1〜Ｃ7アルキルチオ、Ｃ1〜Ｃ7アルコキシから選択される、互いに等しいか又は異なる１種以上の置換基で置換されている請求項１〜４のいずれか１項に記載の三環式ピラゾール化合物。
【請求項６】
Ｔ’がアリール、ヘテロアリール、Ｃ3〜Ｃ15シクロアルキル又はＣ3〜Ｃ15へテロシクロアルキルであり、かつハロゲン、ＳＯ2ＮＨ2、Ｃ1〜Ｃ7アルキル、Ｃ1〜Ｃ7ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ7ハロアルコキシ、Ｃ1〜Ｃ7アルキルチオ、Ｃ1〜Ｃ7アルコキシ、フェニル、ベンジルから選択される、互いに等しいか又は異なる１種以上の基で置換されており、該フェニル及びベンジル置換基が、ハロゲン、ＳＯ2ＮＨ2、Ｃ1〜Ｃ7アルキル、Ｃ1〜Ｃ7アルキルチオ、Ｃ1〜Ｃ7アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ7ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ7ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、イソチオシアネート、フェニル、シクロアルキル、飽和又は不飽和の複素環、Ｃ1〜Ｃ7アルキル鎖で任意にモノ置換又はジ置換されていてもよいアミノから選択される、互いに等しいか又は異なる１種以上の基で任意に置換されていてもよい請求項１〜５のいずれか１項に記載の三環式ピラゾール化合物。
【請求項７】
Ｒ1及びＲ2がヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリール、アリールアルキル若しくはアリールアルケニルであるか、又はＲ1及びＲ2が窒素原子とともに１つの複素環を形成し、該芳香族環又は複素環が、ハロゲン、ＳＯ2ＮＨ2、Ｃ1〜Ｃ7アルキル、Ｃ1〜Ｃ7ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ7ハロアルコキシ、Ｃ1〜Ｃ7アルキルチオ、Ｃ1〜Ｃ7アルコキシ、フェニル、ベンジル、シアノ、ニトロ、Ｃ1〜Ｃ7アルキル鎖で任意にモノ置換又はジ置換されていてもよいアミノから選択される、互いに等しいか又は異なる１種以上の基で置換され、該フェニル及びベンジル置換基が、ハロゲン、ＳＯ2ＮＨ2、Ｃ1〜Ｃ7アルキル、Ｃ1〜Ｃ7アルキルチオ、Ｃ1〜Ｃ7アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ7ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ7ハロアルコキシ、シアノ、イソチオシアネート、フェニル、シクロアルキル、飽和又は不飽和の複素環、ヘテロアリール、ニトロ、Ｃ1〜Ｃ7アルキル鎖で任意にモノ置換又はジ置換されていてもよいアミノから選択される、互いに等しいか又は異なる１種以上の基で任意に置換されていてもよい請求項１〜６のいずれか１項に記載の三環式ピラゾール化合物。
【請求項８】
Ａ、Ｒ及びＲ’が前記で規定されるとおりであり、Ｂが単環式へテロアリールである請求項１〜７のいずれか１項に記載の三環式ピラゾール化合物。
【請求項９】
Ａが前記で規定されるとおりであり、
Ｂが、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ7アルキル、Ｃ1〜Ｃ7アルキルチオ、Ｃ1〜Ｃ7アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ7ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ7ハロアルコキシ、ＳＯ2ＮＨ2、フェニル、ヘテロアリールから選択される、互いに等しいか又は異なる１種以上の基で任意に置換されていてもよい５又は６員環を有するヘテロアリールであり、該フェニル及びヘテロアリール置換基が、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ7アルキル、Ｃ1〜Ｃ7アルコキシ、ＳＯ2ＮＨ2、フェニル、ヘテロアリールから選択される、互いに等しいか又は異なる１種以上の基で任意に置換されていてもよく、
Ｒが、以下の基：
− 単環式ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリール、アリールアルキル、
− 二価の直鎖状又は可能であれば分岐鎖状のＣ1〜Ｃ10脂肪族鎖であって、窒素原子と結合していない鎖の末端が、Ｗ（Ｗは上記で定義されるとおりである）と結合している脂肪族鎖
から選択され、
Ｒ’が、前記で定義されるＲ’1又はＲ’3基である、
請求項１〜８のいずれか１項に記載の三環式ピラゾール化合物。
【請求項１０】
Ａが上記で定義されるとおりであるが、−(ＣＨ2)r−Ｓ（Ｏ）p−（ＣＨ2）s−の意味を除き、
Ｂが、チオフェン、ピリジン、フラン、オキサゾール、チアゾール、イミダゾール、ピラゾール、イソキサゾール、イソチアゾール、トリアゾール、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、トリアジン、ピロールから選択されるヘテロアリールであり、該へテロアリールが、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、Ｃ1〜Ｃ3アルキルチオ、Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ3ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ3ハロアルコキシ、ＳＯ2ＮＨ2、フェニル、ヘテロアリール、Ｃ1〜Ｃ3アルキル鎖で任意にモノ置換又はジ置換されていてもよいアミノから選択される、互いに等しいか又は異なる１種以上の基で任意に置換されていてもよく、該フェニル及びヘテロアリールが、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、ＳＯ2ＮＨ2、フェニル、ヘテロアリールから選択される、互いに等しいか又は異なる１種以上の基で任意に置換されていてもよく、
Ｒが、以下の基：
− ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、ＳＯ2ＮＨ2、Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ3アルキルチオ、Ｃ1〜Ｃ3ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ3ハロアルコキシ、Ｃ1〜Ｃ3アルキル鎖で任意にモノ置換又はジ置換されていてもよいアミノから選択される、互いに等しいか又は異なる１種以上の置換基で任意に置換されていてもよい、単環式アリール又は単環式アリールアルキル、
− 二価の直鎖状又は分岐鎖状のＣ4〜Ｃ10脂肪族鎖であって、窒素原子と結合していない鎖の末端が、Ｗ（Ｗは上記で定義されるとおりである）と結合している脂肪族鎖
から選択され、
Ｒ’が、Ｒ’1及びＲ’3から選択されるが、但し、Ｚ’は二価のＣ1〜Ｃ3脂肪族鎖であり、Ｚ”は、Ｃ3〜Ｃ15シクロアルキル、飽和又は不飽和の複素環、単環式アリール又は単環式へテロアリールから選択される基であり、ｖ及びＴ’は前記で規定されるとおりである、
請求項１〜９のいずれか１項に記載の三環式ピラゾール化合物。
【請求項１１】
Ａが前記で規定されるとおりであるが、−(ＣＨ2)r−Ｓ（Ｏ）p−（ＣＨ2）s−の意味を除き、
Ｂが、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、Ｃ1〜Ｃ3アルキルチオ、Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ3ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ3ハロアルコキシ、ＳＯ2ＮＨ2、フェニル、ヘテロアリール、Ｃ1〜Ｃ3アルキル鎖で任意にモノ置換又はジ置換されていてもよいアミノから選択される、互いに等しいか又は異なる１種以上の基で任意に置換されていてもよいチオフェンであり、該フェニル及びヘテロアリールが、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、ＳＯ2ＮＨ2、フェニル、ヘテロアリールから選択される、互いに等しいか又は異なる１種以上の基で任意に置換されていてもよく、
Ｒが、以下の基：
− ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、ＳＯ2ＮＨ2、Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ3アルキルチオ、Ｃ1〜Ｃ3ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ3ハロアルコキシ、Ｃ1〜Ｃ3アルキル鎖で任意にモノ置換又はジ置換されていてもよいアミノから選択される、互いに等しいか又は異なる１種以上の置換基で任意に置換されていてもよいフェニル又はベンジル、
− 二価の直鎖状又は分岐鎖状のＣ4〜Ｃ10脂肪族鎖であって、窒素原子と結合していない鎖の末端が、Ｗ（Ｗは上記で定義されるとおりである）と結合している脂肪族鎖
から選択され、
Ｒ’が、Ｒ’1及びＲ’3基から選択されるが、但し、
Ｚ’は−ＣＨ2−又は−ＣＨ（ＣＨ3）−から選択され、
Ｚ”は、Ｃ3〜Ｃ15シクロアルキル、飽和又は不飽和の複素環、単環式アリール又は単環式へテロアリールから選択される基であり、
Ｔ’及びｖは前記で規定されるとおりである
請求項１〜１０のいずれか１項に記載の三環式ピラゾール化合物。
【請求項１２】
以下の式（Ｘ’）〜（ＸＸＸＩＩＩ’）：
【化４】
【化５】
【化６】
（式中、
Ｙ1は、２，４−ジクロロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、４−メチルベンジル又は５−クロロペンチルから選択され、
Ｘ1は、メチル、塩素、臭素、フッ素、フェニル、４−メチルフェニル、４−クロロフェニル、４−ブロモフェニル、４−フルオロフェニル又はチオフェンから選択され、
Ｗ1は、水素又はメチルであり、
Ｗ2は、以下：
【化７】
【化８】
から選択される基である）
を有する請求項１〜１１のいずれか１項に記載の三環式ピラゾール化合物。
【請求項１３】
以下の式（ＸＸ”）〜（ＬＸＩＸ”）：
【化９】
【化１０】
【化１１】
【化１２】
【化１３】
を有する請求項１〜１２のいずれか１項に記載の三環式ピラゾール化合物。
【請求項１４】
その構造にキラル中心を含む請求項１〜１３のいずれか１項に記載の三環式ピラゾール化合物。
【請求項１５】
化合物が、幾何異性体又は立体異性体である請求項１〜１４のいずれか１項に記載の三環式ピラゾール化合物。
【請求項１６】
対応する水和物、溶媒和物及び医薬的に許容される塩の形態にある請求項１〜１５のいずれか１項に記載の三環式ピラゾール化合物。
【請求項１７】
i）一般式（ＩＩ）の酸：
【化１４】
又は任意にその１つの反応性誘導体を、以下のステップを含む合成により合成し：
− 式（ＩＩＩ）の化合物を、ナトリウムアルコキシドＲＯＮａ及びシュウ酸ジエチルと、Ｃ1〜Ｃ3アルコール性溶媒中で還流下で反応させることにより、式（ＩＶ）のα−ヒドロキシ−γ−ケトエステル（式中、Ａ及びＢは前記で規定されるとおりである）を合成し：
【化１５】
− 式（ＩＶ）の化合物を、式（Ｖ）のヒドラジン（式中、Ｒは上記で定義されるとおりである）と、アルコール性溶媒又は酢酸中で還流下で反応させて、式（ＶＩ）の三環式化合物を得て：
【化１６】
− 式（ＶＩ）の化合物を、アルカリ水酸化物を用いて、水性アルコール溶液中で還流下で加水分解して式（ＩＩ）の酸を得て：
− 任意に、一般式（ＩＩ）の酸の反応性誘導体を形成する、
ii）前記で規定されるＲ’＝Ｒ’1である場合、式（Ｉ）の化合物は、以下の２つのプロセスのうちの１つに従って得られる：
− 式（ＩＩ）の酸のエステルを、トリアルキルアルミニウム及びアミンの塩酸塩と、反応条件下で不活性な溶媒中で、エステルが完全に反応するまで反応させ、その後、反応混合物に、[Ｚ”−（Ｚ’）ｖ]ＭｇＢｒ（式中、Ｚ’、ｖ及びＺ”は上記で定義されるとおりである）を加え、その後、室温にて反応させるか、又は
− 式（ＩＩ）の酸又はその反応性誘導体を、式[Ｚ”−（Ｚ’）ｖ]-Ｍｅ+の有機金属塩（式中、Ｍｅ+はアルカリ金属カチオンである）と、反応条件下で不活性な溶媒中で反応させる、
iii）式（Ｉ）においてＲ’＝Ｒ’2である場合、式（Ｉ）の化合物は、次の反応により得られる：
− 式（Ｉ）の化合物（ここで、Ｒ’＝Ｒ’1である）を、ii）に記載される２つの反応のうちの１つを用いて作製し；
− 式（Ｉ）の化合物（ここで、Ｒ’＝Ｒ’1である）を室温にて還元する、
iv）式（Ｉ）においてＲ’＝Ｒ’3である場合、式（Ｉ）の化合物は、反応性誘導体の形の式（ＩＩ）の酸を、一般式：
Ｈ2Ｎ−（Ｚ’）ｖ−Ｔ’ （ＶＩＩ）
（式中、Ｚ’、ｖ及びＴ’は上記で定義されるとおりである）の化合物と、反応条件下で不活性な溶媒中で、室温にて操作することにより反応させることにより製造される、
ことを含む請求項１〜１６のいずれか１項に記載の三環式ピラゾール化合物を製造する方法。
【請求項１８】
i）において、Ｒが、一端に置換基Ｗを有する二価のＣ1〜Ｃ10脂肪族鎖の意味を有する場合、化合物（ＶＩ）が、化合物（ＩＶ）を、ヒドラジン水和物と、アルコール性溶媒中で、還流下で反応させて、化合物（ＩＶ’）：
【化１７】
を得て、その後、化合物（ＩＶ’）を、不活性溶媒中で還流下で、化合物Ｗ−Ｒ−Ｔ”（Ｗ及びＲは上記で定義されるとおりであり、Ｔ”は脱離基である）によりアルキル化することにより製造される、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
請求項１〜１６のいずれか１項に記載の三環式ピラゾール化合物を含む医薬組成物。
【請求項２０】
エマルジョン若しくはマイクロエマルジョンで形成されるか又はエマルジョン若しくはマイクロエマルジョンを含む請求項１９に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
エマルジョン又はマイクロエマルジョンが、以下の成分（重量％）（エマルジョン又はマイクロエマルジョンの成分の合計は１００％である）：
Ｓ）以下のクラスから選択される１種以上の医薬的に許容される化合物０．０１〜９５％：
− フッ素原子を任意に含有していてもよい非イオン、アニオン、カチオン及び両性から選択される界面活性剤、
− 可溶化されている液体中で凝集体、ミセル、液晶、小胞のような組織化された構造を形成するポリマー
Ｏ）以下のクラスの医薬的に許容される化合物から選択される１種以上の油０〜９５％：
− １つ以上のエチレンタイプの不飽和を任意に含有していてもよいＣ4〜Ｃ32の酸のエステル、
− １つ以上のエチレンタイプの不飽和を任意に含有していてもよいＣ4〜Ｃ32の酸（これは、最終組成物が、この酸がその塩に変換されないようなｐＨを有する場合に含まれる）、
ＰＡ）請求項１〜１６のいずれか１項に記載の三環式ピラゾール誘導体０．００１〜９０％、
ＡＤ）以下のクラスから選択される１種以上の化合物０〜６０重量％：
− 水及び／又は油の極性の調整剤、
− 成分Ｓ）のフィルム曲率の調整剤、
− 補助界面活性剤、
ＷＡ）任意に緩衝されていてもよい水又は生理食塩水溶液０．００１〜９９．９％
を含む請求項２０に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
以下の組成：
− 成分Ｓ）：０．０１〜９０％
− 成分Ｏ）：０〜９０％
− 成分ＰＡ）：０．００１〜５０％
− 成分ＡＤ）：０〜３０％
− 成分ＷＡ）：０．１〜９９．９％
（上記成分は合計で１００％である）
を有する請求項２０又は２１に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
以下の組成：
− 成分Ｓ）：０．０１〜８０％
− 成分Ｏ）：０〜７０％
− 成分ＰＡ）：０．０５〜４０％
− 成分ＡＤ）：０〜２０％
− 成分ＷＡ）：１０〜９９．９％
（上記成分は合計で１００％である）
を有する請求項２０〜２２のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
以下の組成：
− 成分Ｓ）：０．０１〜７０％
− 成分Ｏ）：０〜５０％
− 成分ＰＡ）：０．０５〜３０％
− 成分ＡＤ）：０〜１５％
− 成分ＷＡ）：２０〜９９．９％
（上記成分は合計で１００％である）
を有する請求項２０〜２３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
以下の：
（ＩＰ） 任意に、成分ＰＡ）を油中に可溶化し、
（ＩＩＰ） 成分Ｓ）を、成分ＰＡ）又は（ＩＰ）で得た対応する油状溶液に加え、
（ＩＩＩＰ） 任意に、成分ＡＤ）を（ＩＩＰ）で得た液相に加え、
（ＩＶＰ） 水又は生理食塩水溶液を、（ＩＩＰ）又は任意のステップの（ＩＩＩＰ）で得た液相に撹拌しながら加えて、清澄な溶液を得る
ステップを含む、マイクロエマルジョンの形態の医薬組成物を製造する方法。
【請求項２６】
重量％で：
請求項１〜１６のいずれか１項に記載の１種以上の三環式ピラゾール化合物０．５〜２０％、
アルキル硫酸ナトリウム又は別の界面活性剤０．０５〜０．５％、
分散剤２．５〜１０％、
（１００％までの差は、経口投与用の剤形に用いられる通常のアジュバントである）
を含む経口投与用の請求項１９に記載の医薬製剤。
【請求項２７】
請求項１〜１６のいずれか１項に記載の１種以上の三環式ピラゾール化合物を、ヒドロキシプロピルメチルセルロースとともに含み、ヒドロキシプロピルメチルセルロースが、医薬製剤のコア及び／又は製剤中に存在する場合はシェル中にある、経口及び眼内投与用の請求項２１に記載の医薬組成物。
【請求項２８】
医薬品として用いるための請求項１〜１６のいずれか１項に記載の三環式ピラゾール誘導体。
【請求項２９】
ＣＢ１及び／又はＣＢ２受容体が関与する疾患及び障害を哺乳動物及び個体で治療するための医薬品を製造するための、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の三環式ピラゾール誘導体及びその医薬組成物の使用。
【請求項３０】
前記疾患及び障害が、免疫系の細胞が関与する疾患、免疫障害、骨粗鬆症、腎虚血、疼痛、神経因性疼痛、術後の疼痛、炎症性症状、筋萎縮性側索硬化症、臓器移植に関連する疾患、同種移植片拒絶を予防するための療法、他の免疫抑制療法を受けている患者での移植片拒絶の治療、ＧＶＨＤ（移植片対宿主疾患）の治療及び予防、全身性エリテマトーデス、関節強直脊椎炎、リウマチ性多発性関節炎、溶血性自己免疫性貧血、ベーチェット病、シェーグレン症候群、未分化脊椎関節炎、反応性関節炎、皮膚筋炎である請求項２９に記載の使用。
【請求項３１】
前記疾患及び障害が、緑内障又は高眼圧、肺疾患、喘息、慢性気管支炎、アレルギー、アレルギー性反応、アレルギー性鼻炎、接触性皮膚炎、アレルギー性結膜炎、炎症、関節炎、疼痛、不安、行動障害、譫妄状態、一般的な精神病、統合失調症、うつ病、薬物及び／又はアルコール中毒症、ニコチン中毒症の治療、嘔吐、悪心、めまい、神経障害、片頭痛、ストレス、心身症由来の疾患、癲癇、トゥーレット症候群、パーキンソン病、ハンチントン病、アルツハイマー病、老年性認知症、認識障害及び記憶喪失の場合、食欲障害、肥満、大食症、胃腸管及び膀胱の病変、心血管性疾患、泌尿器障害、生殖能及び勃起の障害、神経炎症性の病変、多発性硬化症、ギラン−バレー症候群、ウイルス性脳炎、脱ミネラル化に関連する症候群、骨粗鬆症、メタボリックシンドローム及び／又は脂質異常症の患者及び２型糖尿病の患者における代謝及び／又は心血管のリスクファクターの低下、眼の炎症状態、眼の自己免疫疾患、ブドウ膜炎、ブドウ膜網膜炎及び網膜の神経変性である請求項２９に記載の使用。
【請求項３２】
放射性標識された請求項１〜１６のいずれか１項に記載の三環式ピラゾール化合物。
【請求項３３】
哺乳動物及びヒトにおいてＣＢ１又はＣＢ２カンナビノイド作動性受容体を同定及び標識するための請求項３２に記載の化合物の使用。
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
（式中：
Ａは、−（ＣＨ2）t−、−（ＣＨ2）r−Ｏ−（ＣＨ2）s−及び−(ＣＨ2)r−Ｓ（Ｏ）p−（ＣＨ2）s−から選択される基を表し、ここで、
ｔは１、２又は３に等しい整数であり、
ｐは０、１又は２に等しい整数であり、
ｒ及びｓは、互いに等しいか又は異なって、０、１又は２の整数であるが、但し、ｒ＋ｓは０、１、２又は３に等しく、
Ｂはヘテロアリールであり、
Ｒはヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル又は直鎖状若しくは可能であれば分岐鎖状で二価のＣ1〜Ｃ10脂肪族鎖であって、窒素原子に結合していない鎖の末端がＷ（Ｗは、水素、ハロゲン、イソチオシアネート、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣＨ3、ＮＨ2、ＳＯ2ＮＨ2又は−ＣＨ＝ＣＨ2から選択される基である）に結合している脂肪族鎖から選択される基であり、
Ｒ’は、以下から選択される基である：
Ｒ’1：式−Ｃ（Ｏ）−（Ｚ’）v−Ｚ”−のケト基を有する置換基
（式中、Ｚ’は二価のＣ1〜Ｃ8脂肪族鎖であり、Ｚ”は、Ｃ3〜Ｃ15シクロアルキル、飽和又は不飽和の複素環、アリール、ヘテロアリールから選択され、
ｖは１に等しい整数であり、
Ａが−（ＣＨ2）r−Ｏ−（ＣＨ2）s−のときに（ｒ及びｓは上記で定義されるとおりである）、ｖ＝０である）、
Ｒ’2：式−ＣＨ（ＯＨ）−（Ｚ’）v−Ｚ”−のヒドロキシ基を有する置換基
（Ｚ’、ｖ及びＺ”は上記で定義したとおりである）、
Ｒ’3：式−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｚ’）v−Ｔ’のアミド置換基
（Ｚ’及びｖは上記で定義したとおりであり、Ｔ’は、以下から選択される基である：
− Ｃ3〜Ｃ15シクロアルキル、
− ＮＲ1Ｒ2、
（式中、Ｒ1及びＲ2は、互いに等しいか又は異なって、以下の意味：水素、Ｃ1〜Ｃ7アルキル、Ｃ1〜Ｃ7ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリール、アリールアルキル又はアリールアルケニルを有するか、又は
Ｒ1及びＲ2は窒素原子とともに、５〜１０原子を含有する飽和又は不飽和の複素環を形成する）、
− 互いに等しいか又は異なるＮ、Ｏ、Ｓから選択される１種以上のヘテロ原子を含有するＣ3〜Ｃ15へテロシクロアルキル、但し、Ｚ’はヘテロシクロアルキル環の１つの炭素原子と結合しており、Ｚ’がＣ1〜Ｃ3直鎖状アルキレン鎖であり、かつＴ’が以下の式（ＩＢ）：
【化２】
（式中、Ｒ5は直鎖状又は可能であれば分岐鎖状のＣ1〜Ｃ3アルキルである）
を有する場合を除く、
− アリール又はヘテロアリール、但し、Ａが−（ＣＨ2）r−Ｏ−（ＣＨ2）s−基（ｒ及びｓは上記で定義されるとおりである）である））
の、末梢神経系及び中枢神経系の両方に対する活性を有し、ＣＢ１及び／又はＣＢ２カンナビノイド作動性受容体に対して親和性を有する縮合三環式ピラゾール化合物。
【請求項２】
以下の化合物：
【化３】
が式（Ｉ）から除かれる請求項１に記載の縮合三環式ピラゾール化合物。
【請求項３】
Ｂが、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ7アルキル、Ｃ1〜Ｃ7アルキルチオ、Ｃ1〜Ｃ7アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ7ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ7ハロアルコキシ、ＳＯ2ＮＨ2、シアノ、ニトロ、イソチオシアネート、フェニル、シクロアルキル、飽和又は不飽和の複素環、ヘテロアリール、Ｃ1〜Ｃ7アルキル鎖で任意にモノ置換又はジ置換されていてもよいアミノから選択される、互いに等しいか又は異なる１種以上の基で置換され、該フェニル、シクロアルキル、飽和又は不飽和の複素環及びヘテロアリールが、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ7アルキル、Ｃ1〜Ｃ7アルキルチオ、Ｃ1〜Ｃ7アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ7ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ7ハロアルコキシ、ＳＯ2ＮＨ2、シアノ、イソチオシアネート、フェニル、シクロアルキル、飽和又は不飽和の複素環、ヘテロアリール、ニトロ、Ｃ1〜Ｃ7アルキル鎖で任意にモノ置換又はジ置換されていてもよいアミノから選択される、互いに等しいか又は異なる１種以上の基で任意に置換されていてもよい請求項１又は２に記載の三環式ピラゾール誘導体。
【請求項４】
Ｒがヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリール、アリールアルキル又はアリールアルケニルであり、かつハロゲン、Ｃ1〜Ｃ7アルキル、Ｃ1〜Ｃ7アルキルチオ、Ｃ1〜Ｃ7アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ7ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ7ハロアルコキシ、ＳＯ2ＮＨ2、シアノ、ニトロ、フェニル、飽和又は不飽和の複素環、Ｃ1〜Ｃ7アルキル鎖で任意にモノ置換又はジ置換されていてもよいアミノから選択される、互いに等しいか又は異なる１種以上の置換基で置換されている請求項１〜３のいずれか１項に記載の三環式ピラゾール化合物。
【請求項５】
Ｚ”が、ハロゲン、ＳＯ2ＮＨ2、Ｃ1〜Ｃ7アルキル、Ｃ1〜Ｃ7ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ7ハロアルコキシ、Ｃ1〜Ｃ7アルキルチオ、Ｃ1〜Ｃ7アルコキシから選択される、互いに等しいか又は異なる１種以上の置換基で置換されている請求項１〜４のいずれか１項に記載の三環式ピラゾール化合物。
【請求項６】
Ｔ’がアリール、ヘテロアリール、Ｃ3〜Ｃ15シクロアルキル又はＣ3〜Ｃ15へテロシクロアルキルであり、かつハロゲン、ＳＯ2ＮＨ2、Ｃ1〜Ｃ7アルキル、Ｃ1〜Ｃ7ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ7ハロアルコキシ、Ｃ1〜Ｃ7アルキルチオ、Ｃ1〜Ｃ7アルコキシ、フェニル、ベンジルから選択される、互いに等しいか又は異なる１種以上の基で置換されており、該フェニル及びベンジル置換基が、ハロゲン、ＳＯ2ＮＨ2、Ｃ1〜Ｃ7アルキル、Ｃ1〜Ｃ7アルキルチオ、Ｃ1〜Ｃ7アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ7ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ7ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、イソチオシアネート、フェニル、シクロアルキル、飽和又は不飽和の複素環、Ｃ1〜Ｃ7アルキル鎖で任意にモノ置換又はジ置換されていてもよいアミノから選択される、互いに等しいか又は異なる１種以上の基で任意に置換されていてもよい請求項１〜５のいずれか１項に記載の三環式ピラゾール化合物。
【請求項７】
Ｒ1及びＲ2がヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリール、アリールアルキル若しくはアリールアルケニルであるか、又はＲ1及びＲ2が窒素原子とともに１つの複素環を形成し、該芳香族環又は複素環が、ハロゲン、ＳＯ2ＮＨ2、Ｃ1〜Ｃ7アルキル、Ｃ1〜Ｃ7ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ7ハロアルコキシ、Ｃ1〜Ｃ7アルキルチオ、Ｃ1〜Ｃ7アルコキシ、フェニル、ベンジル、シアノ、ニトロ、Ｃ1〜Ｃ7アルキル鎖で任意にモノ置換又はジ置換されていてもよいアミノから選択される、互いに等しいか又は異なる１種以上の基で置換され、該フェニル及びベンジル置換基が、ハロゲン、ＳＯ2ＮＨ2、Ｃ1〜Ｃ7アルキル、Ｃ1〜Ｃ7アルキルチオ、Ｃ1〜Ｃ7アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ7ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ7ハロアルコキシ、シアノ、イソチオシアネート、フェニル、シクロアルキル、飽和又は不飽和の複素環、ヘテロアリール、ニトロ、Ｃ1〜Ｃ7アルキル鎖で任意にモノ置換又はジ置換されていてもよいアミノから選択される、互いに等しいか又は異なる１種以上の基で任意に置換されていてもよい請求項１〜６のいずれか１項に記載の三環式ピラゾール化合物。
【請求項８】
Ａ、Ｒ及びＲ’が前記で規定されるとおりであり、Ｂが単環式へテロアリールである請求項１〜７のいずれか１項に記載の三環式ピラゾール化合物。
【請求項９】
Ａが前記で規定されるとおりであり、
Ｂが、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ7アルキル、Ｃ1〜Ｃ7アルキルチオ、Ｃ1〜Ｃ7アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ7ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ7ハロアルコキシ、ＳＯ2ＮＨ2、フェニル、ヘテロアリールから選択される、互いに等しいか又は異なる１種以上の基で任意に置換されていてもよい５又は６員環を有するヘテロアリールであり、該フェニル及びヘテロアリール置換基が、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ7アルキル、Ｃ1〜Ｃ7アルコキシ、ＳＯ2ＮＨ2、フェニル、ヘテロアリールから選択される、互いに等しいか又は異なる１種以上の基で任意に置換されていてもよく、
Ｒが、以下の基：
− 単環式ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリール、アリールアルキル、
− 二価の直鎖状又は可能であれば分岐鎖状のＣ1〜Ｃ10脂肪族鎖であって、窒素原子と結合していない鎖の末端が、Ｗ（Ｗは上記で定義されるとおりである）と結合している脂肪族鎖
から選択され、
Ｒ’が、前記で定義されるＲ’1又はＲ’3基である、
請求項１〜８のいずれか１項に記載の三環式ピラゾール化合物。
【請求項１０】
Ａが上記で定義されるとおりであるが、−(ＣＨ2)r−Ｓ（Ｏ）p−（ＣＨ2）s−の意味を除き、
Ｂが、チオフェン、ピリジン、フラン、オキサゾール、チアゾール、イミダゾール、ピラゾール、イソキサゾール、イソチアゾール、トリアゾール、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、トリアジン、ピロールから選択されるヘテロアリールであり、該へテロアリールが、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、Ｃ1〜Ｃ3アルキルチオ、Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ3ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ3ハロアルコキシ、ＳＯ2ＮＨ2、フェニル、ヘテロアリール、Ｃ1〜Ｃ3アルキル鎖で任意にモノ置換又はジ置換されていてもよいアミノから選択される、互いに等しいか又は異なる１種以上の基で任意に置換されていてもよく、該フェニル及びヘテロアリールが、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、ＳＯ2ＮＨ2、フェニル、ヘテロアリールから選択される、互いに等しいか又は異なる１種以上の基で任意に置換されていてもよく、
Ｒが、以下の基：
− ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、ＳＯ2ＮＨ2、Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ3アルキルチオ、Ｃ1〜Ｃ3ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ3ハロアルコキシ、Ｃ1〜Ｃ3アルキル鎖で任意にモノ置換又はジ置換されていてもよいアミノから選択される、互いに等しいか又は異なる１種以上の置換基で任意に置換されていてもよい、単環式アリール又は単環式アリールアルキル、
− 二価の直鎖状又は分岐鎖状のＣ4〜Ｃ10脂肪族鎖であって、窒素原子と結合していない鎖の末端が、Ｗ（Ｗは上記で定義されるとおりである）と結合している脂肪族鎖
から選択され、
Ｒ’が、Ｒ’1及びＲ’3から選択されるが、但し、Ｚ’は二価のＣ1〜Ｃ3脂肪族鎖であり、Ｚ”は、Ｃ3〜Ｃ15シクロアルキル、飽和又は不飽和の複素環、単環式アリール又は単環式へテロアリールから選択される基であり、ｖ及びＴ’は前記で規定されるとおりである、
請求項１〜９のいずれか１項に記載の三環式ピラゾール化合物。
【請求項１１】
Ａが前記で規定されるとおりであるが、−(ＣＨ2)r−Ｓ（Ｏ）p−（ＣＨ2）s−の意味を除き、
Ｂが、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、Ｃ1〜Ｃ3アルキルチオ、Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ3ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ3ハロアルコキシ、ＳＯ2ＮＨ2、フェニル、ヘテロアリール、Ｃ1〜Ｃ3アルキル鎖で任意にモノ置換又はジ置換されていてもよいアミノから選択される、互いに等しいか又は異なる１種以上の基で任意に置換されていてもよいチオフェンであり、該フェニル及びヘテロアリールが、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、ＳＯ2ＮＨ2、フェニル、ヘテロアリールから選択される、互いに等しいか又は異なる１種以上の基で任意に置換されていてもよく、
Ｒが、以下の基：
− ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、ＳＯ2ＮＨ2、Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ3アルキルチオ、Ｃ1〜Ｃ3ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ3ハロアルコキシ、Ｃ1〜Ｃ3アルキル鎖で任意にモノ置換又はジ置換されていてもよいアミノから選択される、互いに等しいか又は異なる１種以上の置換基で任意に置換されていてもよいフェニル又はベンジル、
− 二価の直鎖状又は分岐鎖状のＣ4〜Ｃ10脂肪族鎖であって、窒素原子と結合していない鎖の末端が、Ｗ（Ｗは上記で定義されるとおりである）と結合している脂肪族鎖
から選択され、
Ｒ’が、Ｒ’1及びＲ’3基から選択されるが、但し、
Ｚ’は−ＣＨ2−又は−ＣＨ（ＣＨ3）−から選択され、
Ｚ”は、Ｃ3〜Ｃ15シクロアルキル、飽和又は不飽和の複素環、単環式アリール又は単環式へテロアリールから選択される基であり、
Ｔ’及びｖは前記で規定されるとおりである
請求項１〜１０のいずれか１項に記載の三環式ピラゾール化合物。
【請求項１２】
以下の式（Ｘ’）〜（ＸＸＸＩＩＩ’）：
【化４】
【化５】
【化６】
（式中、
Ｙ1は、２，４−ジクロロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、４−メチルベンジル又は５−クロロペンチルから選択され、
Ｘ1は、メチル、塩素、臭素、フッ素、フェニル、４−メチルフェニル、４−クロロフェニル、４−ブロモフェニル、４−フルオロフェニル又はチオフェンから選択され、
Ｗ1は、水素又はメチルであり、
Ｗ2は、以下：
【化７】
【化８】
から選択される基である）
を有する請求項１〜１１のいずれか１項に記載の三環式ピラゾール化合物。
【請求項１３】
以下の式（ＸＸ”）〜（ＬＸＩＸ”）：
【化９】
【化１０】
【化１１】
【化１２】
【化１３】
を有する請求項１〜１２のいずれか１項に記載の三環式ピラゾール化合物。
【請求項１４】
その構造にキラル中心を含む請求項１〜１３のいずれか１項に記載の三環式ピラゾール化合物。
【請求項１５】
化合物が、幾何異性体又は立体異性体である請求項１〜１４のいずれか１項に記載の三環式ピラゾール化合物。
【請求項１６】
対応する水和物、溶媒和物及び医薬的に許容される塩の形態にある請求項１〜１５のいずれか１項に記載の三環式ピラゾール化合物。
【請求項１７】
i）一般式（ＩＩ）の酸：
【化１４】
又は任意にその１つの反応性誘導体を、以下のステップを含む合成により合成し：
− 式（ＩＩＩ）の化合物を、ナトリウムアルコキシドＲＯＮａ及びシュウ酸ジエチルと、Ｃ1〜Ｃ3アルコール性溶媒中で還流下で反応させることにより、式（ＩＶ）のα−ヒドロキシ−γ−ケトエステル（式中、Ａ及びＢは前記で規定されるとおりである）を合成し：
【化１５】
− 式（ＩＶ）の化合物を、式（Ｖ）のヒドラジン（式中、Ｒは上記で定義されるとおりである）と、アルコール性溶媒又は酢酸中で還流下で反応させて、式（ＶＩ）の三環式化合物を得て：
【化１６】
− 式（ＶＩ）の化合物を、アルカリ水酸化物を用いて、水性アルコール溶液中で還流下で加水分解して式（ＩＩ）の酸を得て：
− 任意に、一般式（ＩＩ）の酸の反応性誘導体を形成する、
ii）前記で規定されるＲ’＝Ｒ’1である場合、式（Ｉ）の化合物は、以下の２つのプロセスのうちの１つに従って得られる：
− 式（ＩＩ）の酸のエステルを、トリアルキルアルミニウム及びアミンの塩酸塩と、反応条件下で不活性な溶媒中で、エステルが完全に反応するまで反応させ、その後、反応混合物に、[Ｚ”−（Ｚ’）ｖ]ＭｇＢｒ（式中、Ｚ’、ｖ及びＺ”は上記で定義されるとおりである）を加え、その後、室温にて反応させるか、又は
− 式（ＩＩ）の酸又はその反応性誘導体を、式[Ｚ”−（Ｚ’）ｖ]-Ｍｅ+の有機金属塩（式中、Ｍｅ+はアルカリ金属カチオンである）と、反応条件下で不活性な溶媒中で反応させる、
iii）式（Ｉ）においてＲ’＝Ｒ’2である場合、式（Ｉ）の化合物は、次の反応により得られる：
− 式（Ｉ）の化合物（ここで、Ｒ’＝Ｒ’1である）を、ii）に記載される２つの反応のうちの１つを用いて作製し；
− 式（Ｉ）の化合物（ここで、Ｒ’＝Ｒ’1である）を室温にて還元する、
iv）式（Ｉ）においてＲ’＝Ｒ’3である場合、式（Ｉ）の化合物は、反応性誘導体の形の式（ＩＩ）の酸を、一般式：
Ｈ2Ｎ−（Ｚ’）ｖ−Ｔ’ （ＶＩＩ）
（式中、Ｚ’、ｖ及びＴ’は上記で定義されるとおりである）の化合物と、反応条件下で不活性な溶媒中で、室温にて操作することにより反応させることにより製造される、
ことを含む請求項１〜１６のいずれか１項に記載の三環式ピラゾール化合物を製造する方法。
【請求項１８】
i）において、Ｒが、一端に置換基Ｗを有する二価のＣ1〜Ｃ10脂肪族鎖の意味を有する場合、化合物（ＶＩ）が、化合物（ＩＶ）を、ヒドラジン水和物と、アルコール性溶媒中で、還流下で反応させて、化合物（ＩＶ’）：
【化１７】
を得て、その後、化合物（ＩＶ’）を、不活性溶媒中で還流下で、化合物Ｗ−Ｒ−Ｔ”（Ｗ及びＲは上記で定義されるとおりであり、Ｔ”は脱離基である）によりアルキル化することにより製造される、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
請求項１〜１６のいずれか１項に記載の三環式ピラゾール化合物を含む医薬組成物。
【請求項２０】
エマルジョン若しくはマイクロエマルジョンで形成されるか又はエマルジョン若しくはマイクロエマルジョンを含む請求項１９に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
エマルジョン又はマイクロエマルジョンが、以下の成分（重量％）（エマルジョン又はマイクロエマルジョンの成分の合計は１００％である）：
Ｓ）以下のクラスから選択される１種以上の医薬的に許容される化合物０．０１〜９５％：
− フッ素原子を任意に含有していてもよい非イオン、アニオン、カチオン及び両性から選択される界面活性剤、
− 可溶化されている液体中で凝集体、ミセル、液晶、小胞のような組織化された構造を形成するポリマー
Ｏ）以下のクラスの医薬的に許容される化合物から選択される１種以上の油０〜９５％：
− １つ以上のエチレンタイプの不飽和を任意に含有していてもよいＣ4〜Ｃ32の酸のエステル、
− １つ以上のエチレンタイプの不飽和を任意に含有していてもよいＣ4〜Ｃ32の酸（これは、最終組成物が、この酸がその塩に変換されないようなｐＨを有する場合に含まれる）、
ＰＡ）請求項１〜１６のいずれか１項に記載の三環式ピラゾール誘導体０．００１〜９０％、
ＡＤ）以下のクラスから選択される１種以上の化合物０〜６０重量％：
− 水及び／又は油の極性の調整剤、
− 成分Ｓ）のフィルム曲率の調整剤、
− 補助界面活性剤、
ＷＡ）任意に緩衝されていてもよい水又は生理食塩水溶液０．００１〜９９．９％
を含む請求項２０に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
以下の組成：
− 成分Ｓ）：０．０１〜９０％
− 成分Ｏ）：０〜９０％
− 成分ＰＡ）：０．００１〜５０％
− 成分ＡＤ）：０〜３０％
− 成分ＷＡ）：０．１〜９９．９％
（上記成分は合計で１００％である）
を有する請求項２０又は２１に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
以下の組成：
− 成分Ｓ）：０．０１〜８０％
− 成分Ｏ）：０〜７０％
− 成分ＰＡ）：０．０５〜４０％
− 成分ＡＤ）：０〜２０％
− 成分ＷＡ）：１０〜９９．９％
（上記成分は合計で１００％である）
を有する請求項２０〜２２のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
以下の組成：
− 成分Ｓ）：０．０１〜７０％
− 成分Ｏ）：０〜５０％
− 成分ＰＡ）：０．０５〜３０％
− 成分ＡＤ）：０〜１５％
− 成分ＷＡ）：２０〜９９．９％
（上記成分は合計で１００％である）
を有する請求項２０〜２３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
以下の：
（ＩＰ） 任意に、成分ＰＡ）を油中に可溶化し、
（ＩＩＰ） 成分Ｓ）を、成分ＰＡ）又は（ＩＰ）で得た対応する油状溶液に加え、
（ＩＩＩＰ） 任意に、成分ＡＤ）を（ＩＩＰ）で得た液相に加え、
（ＩＶＰ） 水又は生理食塩水溶液を、（ＩＩＰ）又は任意のステップの（ＩＩＩＰ）で得た液相に撹拌しながら加えて、清澄な溶液を得る
ステップを含む、マイクロエマルジョンの形態の医薬組成物を製造する方法。
【請求項２６】
重量％で：
請求項１〜１６のいずれか１項に記載の１種以上の三環式ピラゾール化合物０．５〜２０％、
アルキル硫酸ナトリウム又は別の界面活性剤０．０５〜０．５％、
分散剤２．５〜１０％、
（１００％までの差は、経口投与用の剤形に用いられる通常のアジュバントである）
を含む経口投与用の請求項１９に記載の医薬製剤。
【請求項２７】
請求項１〜１６のいずれか１項に記載の１種以上の三環式ピラゾール化合物を、ヒドロキシプロピルメチルセルロースとともに含み、ヒドロキシプロピルメチルセルロースが、医薬製剤のコア及び／又は製剤中に存在する場合はシェル中にある、経口及び眼内投与用の請求項２１に記載の医薬組成物。
【請求項２８】
医薬品として用いるための請求項１〜１６のいずれか１項に記載の三環式ピラゾール誘導体。
【請求項２９】
ＣＢ１及び／又はＣＢ２受容体が関与する疾患及び障害を哺乳動物及び個体で治療するための医薬品を製造するための、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の三環式ピラゾール誘導体及びその医薬組成物の使用。
【請求項３０】
前記疾患及び障害が、免疫系の細胞が関与する疾患、免疫障害、骨粗鬆症、腎虚血、疼痛、神経因性疼痛、術後の疼痛、炎症性症状、筋萎縮性側索硬化症、臓器移植に関連する疾患、同種移植片拒絶を予防するための療法、他の免疫抑制療法を受けている患者での移植片拒絶の治療、ＧＶＨＤ（移植片対宿主疾患）の治療及び予防、全身性エリテマトーデス、関節強直脊椎炎、リウマチ性多発性関節炎、溶血性自己免疫性貧血、ベーチェット病、シェーグレン症候群、未分化脊椎関節炎、反応性関節炎、皮膚筋炎である請求項２９に記載の使用。
【請求項３１】
前記疾患及び障害が、緑内障又は高眼圧、肺疾患、喘息、慢性気管支炎、アレルギー、アレルギー性反応、アレルギー性鼻炎、接触性皮膚炎、アレルギー性結膜炎、炎症、関節炎、疼痛、不安、行動障害、譫妄状態、一般的な精神病、統合失調症、うつ病、薬物及び／又はアルコール中毒症、ニコチン中毒症の治療、嘔吐、悪心、めまい、神経障害、片頭痛、ストレス、心身症由来の疾患、癲癇、トゥーレット症候群、パーキンソン病、ハンチントン病、アルツハイマー病、老年性認知症、認識障害及び記憶喪失の場合、食欲障害、肥満、大食症、胃腸管及び膀胱の病変、心血管性疾患、泌尿器障害、生殖能及び勃起の障害、神経炎症性の病変、多発性硬化症、ギラン−バレー症候群、ウイルス性脳炎、脱ミネラル化に関連する症候群、骨粗鬆症、メタボリックシンドローム及び／又は脂質異常症の患者及び２型糖尿病の患者における代謝及び／又は心血管のリスクファクターの低下、眼の炎症状態、眼の自己免疫疾患、ブドウ膜炎、ブドウ膜網膜炎及び網膜の神経変性である請求項２９に記載の使用。
【請求項３２】
放射性標識された請求項１〜１６のいずれか１項に記載の三環式ピラゾール化合物。
【請求項３３】
哺乳動物及びヒトにおいてＣＢ１又はＣＢ２カンナビノイド作動性受容体を同定及び標識するための請求項３２に記載の化合物の使用。
【図１】
【図２】
【図２】
【公開番号】特開２０１０−１９５７８３（Ｐ２０１０−１９５７８３Ａ）
【公開日】平成２２年９月９日（２０１０．９．９）
【国際特許分類】
【外国語出願】
【出願番号】特願２０１０−３８７８０（Ｐ２０１０−３８７８０）
【出願日】平成２２年２月２４日（２０１０．２．２４）
【出願人】（５０９２１５６５１）ニューロサイエンス ファーマネス エス．シー． エー アール．エル． (7)
【氏名又は名称原語表記】ＮＥＵＲＯＳＣＩＥＮＺＥ ＰＨＡＲＭＡＮＥＳＳ Ｓ．Ｃ． Ａ Ｒ．Ｌ．
【住所又は居所原語表記】Ｌｏｃ． Ｐｉｓｃｉｎａｍａｎｎａ， Ｅｄｉｆｉｃｉｏ ５， ０９０１０ Ｐｕｌａ， Ｃａｇｌｉａｒｉ， ＩＴＡＬＹ
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２２年９月９日（２０１０．９．９）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−３８７８０（Ｐ２０１０−３８７８０）
【出願日】平成２２年２月２４日（２０１０．２．２４）
【出願人】（５０９２１５６５１）ニューロサイエンス ファーマネス エス．シー． エー アール．エル． (7)
【氏名又は名称原語表記】ＮＥＵＲＯＳＣＩＥＮＺＥ ＰＨＡＲＭＡＮＥＳＳ Ｓ．Ｃ． Ａ Ｒ．Ｌ．
【住所又は居所原語表記】Ｌｏｃ． Ｐｉｓｃｉｎａｍａｎｎａ， Ｅｄｉｆｉｃｉｏ ５， ０９０１０ Ｐｕｌａ， Ｃａｇｌｉａｒｉ， ＩＴＡＬＹ
【Ｆターム（参考）】
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