医薬組成物
3'-アジド-3'-デオキシチミジンおよび(2R,cis)-4-アミノ-1-(2-ヒドロキシメチル-1,3-オキサチオラン-5-イル)-(1H)-ピリミジン-2-オンを含んでなる、1日1回投与に適した医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、3'-アジド-3'-デオキシチミジンおよび(2R, cis)-4-アミノ-1-(2-ヒドロキシメチル-1,3-オキサチオラン-5-イル)-(1H)-ピリミジン-2-オンの2つの薬剤を単一の製剤中に組み合わせた、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)感染の治療に有用な医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
レトロビル(登録商標)(ジドブジン)は、3'-アジド-3'-デオキシチミジンとしても知られている、他の抗レトロウイルス剤と組み合わせてHIV感染の治療用として承認されているものである。また、この薬剤はHIVの母児間感染の予防のための薬剤投与レジメンの一部としての効能も認められており、その方法には、妊娠14週から34週の間に開始するジドブジンの経口投与、分娩の際のジドブジンの静脈内投与、および出生後の新生児へのジドブジンシロップの投与が含まれている。
【０００３】
レトロビル(登録商標)での治療は、進行したHIV疾患患者で生存期間を延長し、日和見感染の発生を減少させ、無症候性HIV感染患者で疾患への進行を遅らせることが示されている。
【０００４】
レトロビル(登録商標)の推奨経口投与量は1日あたり600 mgで、それを何回かに分け、他の抗レトロウイルス剤と組み合わせる。生後6週から12歳までの小児患者では、推奨投与量は他の抗レトロウイルス剤と組み合わせて、8時間毎に160 mg/m2である。
【０００５】
ジドブジンは急速に吸収され体内に分布し、その血清中濃度のピークは0.5時間から1.5時間以内である。排泄は急速で、消失相の半減期は約1.5-2時間である。ジドブジンは肝臓での代謝によって腎臓から排泄される。
【０００６】
(2R,cis)-4-アミノ-1-(2-ヒドロキシメチル-1,3-オキサチオラン-5-イル)-(1H)-ピリミジン-2-オン(これは、ラミブジン、エピビル(登録商標)、3TC(登録商標)、-cis-1-[2-(ヒドロキシメチル)-1,3-オキサチオラン-5-イル]シトシン、(-)2',3'-ジデオキシ、3'-チアシチジンとしても知られている)は、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)およびB型肝炎ウイルスなどのその他のウイルスに対して抗ウイルス活性を有することが証明されている。(2R,cis)-4-アミノ-1-(2-ヒドロキシメチル-1,3-オキサチオラン-5-イル)-(1H)-ピリミジン-2-オンおよびそれのHIVに対しての使用については、EP 0382526およびWO 91/17159に記載されている。(2R,cis)-4-アミノ-1-(2-ヒドロキシメチル-1,3-オキサチオラン-5-イル)-(1H)-ピリミジン-2-オンの結晶体についてはWO 92/21676に記載されている。(2R,cis)-4-アミノ-1-(2-ヒドロキシメチル-1,3-オキサチオラン-5-イル)-(1H)-ピリミジン-2-オンとその他の逆転写酵素阻害剤の組み合わせについてはWO 92/20344に記載されている。
【０００７】
近年行われているHIVの多剤療法が成功を収めるには、多種多様な薬剤を、正確な時間間隔で、食事に注意を払いつつ毎日投与することを必要とする複雑な投与レジメンに厳格に従うことを要求されることが多い。患者が投与レジメンに従わないことは、このような複雑な投与レジメンに伴って生ずることがよく知られている問題点である。HIVの治療においては、このような投与レジメンに従わないことがHIVの多剤耐性株の出現をもたらす可能性があるので、きわめて重要な問題である。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明はこの投与レジメンに従わない、という問題点に対して、複数の有効成分、3'-アジド-3'-デオキシチミジンおよび(2R,cis)-4-アミノ-1-(2-ヒドロキシメチル-1,3-オキサチオラン-5-イル)-(1H)-ピリミジン-2-オンを、1日1回投与用の単一の錠剤に製剤化することによって解決しようとするものである。しかし、この2種類の薬剤を単に組み合わせて1日1回投与で足りる治療用投与量を単一の錠剤にすると、錠剤が大きすぎて飲み込む際に困難を伴うこととなる。さらに、製剤中の薬剤の量が多くなるほど、薬剤の混合物を1個の錠剤に圧縮成形するためにより多量の添加剤が必要となる。添加剤はその種類によっては量が増加すると錠剤の性質に悪影響を与える可能性があり、例えば、溶解、内容物の不均一性、硬度、および内容物の分離などの問題が生ずる可能性がある。
【０００９】
さらに、3'-アジド-3'-デオキシチミジンは血中での半減期が短く、この薬剤の吸収が主として消化管上部で起こるため1日1回投与が困難であると考えられていた。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
我々は、ジドブジンの生体内での吸収速度を消化管での吸収領域とつり合うものとし、そのことによってジドブジンの血中濃度を調節し副作用の起こる可能性を低減させた、ジドブジンとラミブジンを含んでなる医薬組成物を見出した。本発明の組成物は1日1回投与が可能であり、そのことによって患者の服薬指示非遵守の問題、および多数の錠剤を服用しなくてはならないという負荷(pill burden)を解決しようとするものである。
【００１１】
本発明の要旨
有効成分3'-アジド-3'-デオキシチミジン(ジドブジン)および(2R,cis)-4-アミノ-1-(2-ヒドロキシメチル-1,3-オキサチオラン-5-イル)-(1H)-ピリミジン-2-オン(ラミブジン)、またはそれらの製薬上許容される誘導体を含んでなる医薬組成物を、それらの有効成分の放出に差を付けた1個の錠剤の形態で提供することが、本発明の特色である。
【００１２】
本発明のさらに別の特色は、それらの医薬組成物を用いる方法を提供することである。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１３】
本発明の詳細な説明
本発明は、有効成分3'-アジド-3'-デオキシチミジン(ジドブジン)および(2R,cis)-4-アミノ-1-(2-ヒドロキシメチル-1,3-オキサチオラン-5-イル)-(1H)-ピリミジン-2-オン(ラミブジン)、またはそれらの製薬上許容される誘導体を含んでなる医薬組成物を、それらの有効成分の放出に差を付けた1個の錠剤の形態で提供する。
【００１４】
本発明のさらに別の特色はそれらの医薬組成物を用いる方法を提供することである。
【００１５】
本発明は、ジドブジンの安全で治療上有効な量とラミブジンの安全で治療上有効な量とを含有している1層と；ジドブジンまたはそれの製薬上許容される誘導体の安全で治療上有効な量、および製薬上許容される担体を含有している第2の層を含んでなる医薬組成物を特色とする。
【００１６】
本明細書で用いている「安全で治療上有効な量」という語句は、薬剤または医薬品製剤が投与されるヒトまたはその他の哺乳類の組織を著しく害することなくヒトまたはその他の哺乳類の疾病を軽減させる、または逆行させる、または治療するために十分な、薬剤、化合物、組成物、または医薬品製剤の量を意味する。
【００１７】
本明細書で用いている「製薬上許容される誘導体」という語句は、レシピエントに投与した際に、意図した有効成分またはそれの活性代謝物もしくは残留物を提供(直接的にまたは間接的に)することのできる何らかの製薬上許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはそのようなエステルの塩、またはその他の何らかの化合物を意味する。
【００１８】
本明細書で用いている「ジドブジンの製薬上許容される誘導体」という語句は、レシピエントに投与した際に、ジドブジンまたはそれの抗ウイルス活性を有する代謝物もしくは残留物を提供(直接的にまたは間接的に)することのできるジドブジンの製薬上許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはそのようなエステルの塩、またはその他の何らかの化合物を意味する。
【００１９】
本明細書で用いている「ラミブジンの製薬上許容される誘導体」という語句は、レシピエントに投与した際に、ラミブジンまたはそれの抗ウイルス活性を有する代謝物もしくは残留物を提供(直接的にまたは間接的に)することのできるラミブジンの製薬上許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはそのようなエステルの塩、またはその他の何らかの化合物を意味する。ラミブジンの塩の例としては塩酸塩およびメシル酸塩が挙げられる。
【００２０】
好ましくは、(2R,cis)-4-アミノ-1-(2-ヒドロキシメチル-1,3-オキサチオラン-5-イル)-(1H)-ピリミジン-2-オンは対応する(＋)-エナンチオマーを実質的に含まない。本明細書で用いている「実質的に含まない」という用語は、(2R,cis)-4-アミノ-1-(2-ヒドロキシメチル-1,3-オキサチオラン-5-イル)-(1H)-ピリミジン-2-オンの量と比較するとき存在している(＋)-エナンチオマーが約10% w/w未満であることを意味する。好ましくは、(2R,cis)-4-アミノ-1-(2-ヒドロキシメチル-1,3-オキサチオラン-5-イル)-(1H)-ピリミジン-2-オンの量と比較するとき存在している(＋)-エナンチオマーが約5% w/w未満である。
【００２１】
本発明は3'-アジド-3'-デオキシチミジンまたはそれの製薬上許容される誘導体の放出制御剤、ならびに3'-アジド-3'-デオキシチミジンまたはそれの製薬上許容される誘導体および(2R,cis)-4-アミノ-1-(2-ヒドロキシメチル-1,3-オキサチオラン-5-イル)-(1H)-ピリミジン-2-オンまたはそれの製薬上許容される誘導体の即時放出剤を含んでなる医薬組成物を特色とする。1層が3'-アジド-3'-デオキシチミジンまたはそれの製薬上許容される誘導体の放出制御剤を含み；第2層が(2R,cis)-4-アミノ-1-(2-ヒドロキシメチル-1,3-オキサチオラン-5-イル)-(1H)-ピリミジン-2-オンまたはそれの製薬上許容される誘導体および3'-アジド-3'-デオキシチミジンまたはそれの製薬上許容される誘導体の即時放出剤を含んでいる医薬組成物が有利である。好ましくは、該組成物は3'-アジド-3'-デオキシチミジンおよび(2R,cis)-4-アミノ-1-(2-ヒドロキシメチル-1,3-オキサチオラン-5-イル)-(1H)-ピリミジン-2-オンを含んでなるものである。
【００２２】
本発明の組成物は、第1の放出期におけるジドブジンとラミブジンの即時的な放出、それによって薬剤投与における安全性が確保されるが、その放出と、その後、大腸でのジドブジンの吸収は非常に少ないので、小腸内でのジドブジンの吸収を最大限とするために、消化管のその部分でのジドブジンの放出制御性の放出を提供する。従って、薬剤の治療に必要な血中濃度を達成するためには、ジドブジンが約3-6時間で放出されることが有利であり、最も有利なのは4-5時間で該組成物から放出されることである。本発明に従って即時放出剤を放出制御剤と組み合わせると、長時間にわたって吸収が行われ治療上必要な血中濃度に到達した状態を長時間保持させておくことができる。薬剤の放出時間の合計は放出開始から3-6時間にかけて、好ましくは放出開始から4-5時間にかけての範囲である。本発明の組成物はこの範囲の早期および後期の時間帯で、薬剤を放出することができる。
【００２３】
本発明の1実施形態は二層錠である。すなわち、1層に放出制御剤のジドブジンが含まれ、第2層に即時放出剤のジドブジンとラミブジンが含まれる。別の実施形態としては錠剤の内部に錠剤が含まれる剤形、多層の錠剤(すなわち3層以上)、薬剤含有の放出制御性ビーズ、浸透ポンプタイプの錠剤中に見られるような浸透剤、および放出速度調節性フィルムコーティングが挙げられる。該組成物の即時放出部分には、非晶質の形態、結晶の形態、またはそれらの混合したものの形態で有効成分を含有することができ、有利なのは、微細に破砕した形態、または微結晶性の形態である。良好な水溶性を有する添加剤の添加によって、および有効成分の粒子径分布を変えることによって、放出速度を変えることができる。
【００２４】
通常は、該組成物の即時放出部分中のジドブジンの50-100%、およびラミブジンの50-100%が0.5-2時間以下(約5-30分以下が有利であるが)で放出される。ラミブジンとジドブジンの溶出試験は米国薬局方の装置II (パドル)(USP Apparatus II (paddles))を75 RPMで用いて、あらかじめ37℃で平衡化しておいた0.1N HCl溶出液で行うことができる。
【００２５】
該組成物の即時放出部分には小腸内および大腸内での溶解性と透過性を増大させる添加剤を含有させることができ、それによって該組成物の即時放出部分のバイオアベイラビリティーを増加させることができる。一般的には、そのような添加剤の例としては、溶解性を変えるpH調整剤、水溶性を増加させるための吸湿または潮解剤、CO2と水を産生させるための発泡成分、溶解のための水を作り出すための水和物、および/または、例えば溶解性を増強するための共溶媒を挙げることができる。
【００２６】
該組成物の即時放出部分に非晶質の活性化合物を用いる場合には、その化合物を水もしくは有機溶媒、またはその混合物中に、当業者には既知の技法とポリマーを用いて、1種以上のポリマーと共に溶解することができる。
【００２７】
結晶性の活性薬剤成分を該組成物の即時放出部分に用いる場合には、容易に水に溶ける補助剤、例えば、乳糖を添加することが望ましいであろう。放出速度は、例えば、架橋したポリビニルピロリドン(PVP)などの崩壊剤、または例えば、ラウリル硫酸ナトリウムなどの界面活性剤の使用によって加速することができる。
【００２８】
該組成物の即時放出部分の調製は当業者には既知の方法で行うことができる。通常は、有効成分、微結晶セルロース、ステアリン酸マグネシウムなどの所望の成分をグラニュレーターまたはローラーコンパクター中で、任意で水および/または結合剤を含有している水と共に顆粒化して乾燥混合粉末または湿潤顆粒とする。乾燥混合粉末または湿潤顆粒をウスでひき、その粉がふるいにかけるかまたは圧縮することができるようになるまで1回または数回乾燥する。あるいはまた、直接的圧縮、乾燥混合プロセスを用いることができる。
【００２９】
該組成物の放出制御部分は、親水性ゲル形成ポリマー、水に不溶の透過性ポリマー、およびそれらの混合物からなる群から選択された少なくとも1種の放出制御性付与剤を含有することができる。放出制御部分にはそのようなポリマーを重量比で約10%から約70%含有させることができる。適切なポリマーとしては、限定はされないが、修飾したデンプン、または例えばメチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、およびカルボキシメチルセルロースなどのセルロース様物質が挙げられる。有利なのは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを用いることである。
【００３０】
本発明は、3'-アジド-3'-デオキシチミジンまたはそれの製薬上許容される誘導体の放出制御剤、ならびに3'-アジド-3'-デオキシチミジンまたはそれの製薬上許容される誘導体および(2R,cis)-4-アミノ-1-(2-ヒドロキシメチル-1,3-オキサチオラン-5-イル)-(1H)-ピリミジン-2-オンまたはそれの製薬上許容される誘導体の即時放出剤を含んでなる医薬組成物を特色とし、該放出制御剤にはポリマーの混合物が含まれる。ジドブジンの放出が約4時間から6時間、好ましくは4時間から5時間で行われるようにするために、ポリマーはその粘性ならびに親水性および疎水性を考慮して選択することができる。該組成物の放出制御部分の約10%から約15%w/wの量のポリマーがあることが有利である。ポリマーは、加工の容易性、マトリクスの強固性、および患者に投与するための合理的な錠剤の大きさを維持しつつ、上記で定義した薬剤の放出制御性付与が可能な量であるようにする。種々の粘度のヒドロキシプロピルメチルセルロースの混合物を用いることが有利である。
【００３１】
該製剤の放出制御部分の調製は当業者に既知の何らかの方法で行うことができる。そのような方法は、例えば、Sheskey, P.J.ら, 「メチルセルロースとヒドロキシプロピルメチルセルロースポリマーを含有する放出制御性親水性マトリクス錠剤の調製におけるローラー圧縮法の使用」"Use of Roller Compaction in the Preparation of Controlled-Release Hydrophilic Matrix Tablets Containing Methylcellulose and Hydroxypropyl Methylcellulose Polymers", Pharmaceutical Technology, September 1994、およびSheskey, P.J.ら, 「HPMCおよび高度に水溶性の薬剤の高投与量を含有する放出制御マトリクス錠剤の調製における低剪断および高剪断湿式造粒法の比較と水分添加率の影響」"Comparison of Low-Shear and High-Shear Wet Granulation Techniques and the Influence of Percent Water addition in the Preparation of a Controlled-Release Matrix Tablet Containing HPMC and a High-Dose, Highly Water-Soluble Drug", Pharmaceutical Technology, March 1996に開示されている。
【００３２】
通常は、該組成物の放出制御部分を調製するために、有効成分、例えばジドブジンの粒子を放出制御性付与成分、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)および任意で微結晶セルロースと混合する。任意で、結合剤、例えばポリビニルピロリドンまたはヒドロキシプロピルセルロースを水に溶解して、造粒溶液を作る。その後、その造粒溶液を混合粉末上にスプレーした後、乾燥することができる。任意で、滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウムを添加して、あらかじめ混合し、造粒溶液をその上に乾燥させてある粉末と混合することができる。その他の適切な充填剤としては、限定はされないが、乳糖、デンプン、およびリン酸一水素カルシウムが挙げられる。安定化剤または結合剤は該組成物の即時放出部分および放出制御部分の双方に添加されていなくとも良く、または、安定化剤もしくは結合剤を、該組成物の即時放出部分および放出制御部分のいずれかもしくは双方に用いることができる。
【００３３】
本発明の組成物にはさらに別の成分を含有させることができる。そのような成分としては、限定はされないが、結合剤、コーティング材料、浸透剤、賦形剤、滑沢剤、充填剤、流動促進剤、可塑剤、崩壊剤、および類似のものが挙げられる。
【００３４】
結合剤としては、限定はされないが、加工デンプン、ゼラチン、およびその他のポリマーが挙げられる。適切な結合剤としては、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、またはその他のデンプン、ゼラチン、天然および合成ゴム、例えば、アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、またはその他のアルギン酸塩、粉末トラガカント、グアルガム、セルロース、およびその誘導体、例えば、エチルセルロース、酢酸セルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、アルファ化デンプン、微結晶セルロースおよびそれらの混合物が挙げられる。
【００３５】
錠剤は外側をフィルムコーティングするかまたは即時放出部分と放出制御部分を隔てるためにフィルムコーティングすることができる。腸溶性、識別、外観、および味をマスクするためのコーティングならびに即時放出能または放出制御能を増大させるコーティングを行うことができる。コーティングは圧縮またはスプレー乾燥で施すことができる。スプレー乾燥で錠剤の外側をコーティングすることは、より小さく嚥下しやすい錠剤の製造にはより有利であろう。
【００３６】
典型的なフィルムコーティングとしては、限定はされないが、セルロースエーテル、エチルセルロース、セルロースエステル、例えば酢酸セルロース、およびポリビニルアルコールが挙げられる。その他のコーティング材料としては、限定はされないが、水溶性ポリマー、例えば、ポリエチレングリコール、またはソルビン酸塩誘導体などの多糖をフィルム形成用コーティングに使用することができ、また、エチルセルロースなどのセルロースエーテルが挙げられる。
【００３７】
浸透剤としては、限定はされないが、塩化ナトリウム、塩化カリウム、硫酸マグネシウム、塩化マグネシウム、硫酸ナトリウム、硫酸リチウム、尿素、イノシトール、ショ糖、乳糖、ブドウ糖、ソルビトール、果糖、マンニトール、デキストロース、コハク酸マグネシウム、リン酸二水素カリウム、および類似のものが挙げられる。
【００３８】
その他の添加剤としては、限定はされないが、アクリル酸誘導体、カルナバロウなどのロウ、メチルセルロースなどの水に不溶性-半透性ポリマー、微結晶セルロース、水に不溶性-pH依存性ポリマー、例えばアクリル酸-アクリル酸エステルの組み合わせおよびメタクリル酸-メタクリル酸エステルの組み合わせ、および類似のものが挙げられる。
【００３９】
滑沢剤としては、限定はされないが、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、鉱油、軽質鉱油、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、ポリエチレングリコール、その他のグリコール、ステアリン酸、ラウリル硫酸ナトリウム、タルク、硬化植物油、例えば落花生油、綿実油、ヒマワリ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油、および大豆油など、ステアリン酸亜鉛、オレイン酸エチル、ラウリル酸エチル、寒天、syloidシリカゲル、合成シリカの凝集エアロゾル(coagulated aerosol)、Cab-o-sil(登録商標)(Cabot Co.)、またはそれらの混合物が挙げられる。
【００４０】
充填剤としては、限定はされないが、タルク、炭酸カルシウム、微結晶セルロース、粉末セルロース、デキストロース、カオリン、マンニトール、ケイ酸、ソルビトール、乳糖、デンプン、アルファ化デンプン、およびそれらの混合物が挙げられる。本発明の医薬組成物中の結合剤/充填剤はその組成物の重量比で約5%から65%の量とすることができる。
【００４１】
流動促進剤としては、限定はされないが、二酸化シリコン、例えばコロイド状二酸化シリコンが挙げられる。
【００４２】
可塑剤としては、限定はされないが、クエン酸エステル、油脂、例えばヒマシ油、ポリアルキレングリコール、例えばポリエチレングリコール、フタル酸エステル、例えば、フタル酸ジエチル、クエン酸エステル、例えばクエン酸トリエチルが挙げあられる。
【００４３】
崩壊剤としては、限定はされないが、寒天、アルギン酸、炭酸カルシウム、微結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム(croscarmellose sodium)、クロスポビドン(crospovidone)、ポラクリリンカリウム(polacrilin potassium)、グリコール酸ナトリウムデンプン、バレイショまたはタピオカのデンプン、その他のデンプン、アルファ化デンプン、クレー、その他のアルギン、その他のセルロース、ゴム、またはそれらの混合物が挙げられる。
【００４４】
本発明のもう一つの特色は、製薬上許容される量の3'-アジド-3'-デオキシチミジンおよび(2R,cis)-4-アミノ-1-(2-ヒドロキシメチル-1,3-オキサチオラン-5-イル)-(1H)-ピリミジン-2-オンまたはそれらの製薬上許容される誘導体を含有している、単純化された投与形態を提供することによって、患者のコンプライアンスを増大させることをゴールとして、HIVおよびその他のウイルスに対する治療レジメンが単純化されることである。
【００４５】
本発明はまた、哺乳類、特にヒトにおけるレトロウイルス感染、特にHIV感染を治療、逆行、軽減、または阻止するための方法を特色とし、その方法は、該哺乳類に対して安全で有効な量の本発明の組成物を投与することを含んでなる。
【００４６】
当業者であれば、本明細書中で「治療」と述べているのは、ある確定診断された疾患、感染、またはその症状の予防および治療の双方にわたるものであることは理解されよう。
【００４７】
本発明の組成物には、0から約5%のステアリン酸マグネシウム；約0.05から約10%の流動促進剤；0から約15%のグリコール酸ナトリウムデンプン；および約10から約60%の微結晶セルロースを含有させることができる。
【００４８】
本発明の医薬組成物には、任意で二酸化ケイ素(SiO2)(これはコロイド状シリカ、乾式二酸化ケイ素、乾式シリカ、軽質無水ケイ酸、ケイ酸無水物、AEROSIL(商標)、またはCAB-O-SIL(商標)とも呼ばれる)、アスベスト不含のタルク、アルミン酸ケイ酸ナトリウム、ケイ酸カルシウム、粉末セルロース、微結晶セルロース、トウモロコシデンプン、安息香酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、ステアリン酸金属塩、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸亜鉛、stearowet C、デンプン、デンプン1500、ラウリル硫酸マグネシウム、酸化マグネシウム、コロイド状二酸化ケイ素を微結晶セルロースまたはProSolve(商標)と組み合わせて含有させることができる。
【００４９】
ラミブジンの調製方法はとりわけWO91/171159、WO92/21676、WO92/20669、WO95/29174中に記載されており、これらは参照により本明細書中に組み入れる。
【００５０】
ジドブジンは、例えば、米国特許第4,724,232号、これは本明細書中に参照により組み入れるが、これに記載されているとおり調製することができる。また、ジドブジンはAldrich Chemical Co., Milwaukee, WI 53233, USAから入手することができる。
【００５１】
本発明の医薬組成物は経口投与に適した医薬組成物とすることが有利である。そのような組成物は、錠剤、カプレット、カプセル剤、または経口投与に適し本発明の組成物と両立しうるその他の何らかの形態などの個別のユニットとし、それらの各々はあらかじめ定められた量の有効成分を含有するものであることが好都合である。特に適切な組成物は、直接的な圧縮成形、または造粒工程を用いて調製することができる。そのような組成物には、結合剤、充填剤、滑沢剤、または崩壊剤などの従来から用いられている添加剤の安全で効果的な量を含有させることができる。錠剤は、本発明の錠剤の放出性またはその他の物理的もしくは化学的性質を妨害しない、当業者には既知の何らかの方法でコーティングすることもできる。錠剤のコーティングについてはさらに、Remington, The Science & Practice of Pharmacy 第19版、これは本明細書中に参照により組み入れるが、この文献に述べられている。この組成物は、抗微生物剤または保存剤などの、その他の有効成分の安全で有効な量を含んだものとすることもできる。
【００５２】
本発明のこれらの組成物はヒトまたはその他の哺乳類への、特に経口経路での投与に適している。しかし、医師やその他の医薬品投与の当業者、例えば薬剤師や看護師などによって用いられているその他の経路もその使用は妨げない。
【００５３】
当業者であれば、治療に用いるために必要な有効成分の量は種々の因子、そのような因子としては、治療しようとする状態の性質、ならびに患者の年齢および状態が挙げられるが、それらの因子によって変わり、究極的には、担当医、担当獣医、またはヘルスケア実施者の判断によるものであることは理解されよう。
【００５４】
エピビル(登録商標)(ラミブジン)の現在の推奨経口投与量は成人および青年では、その他の抗レトロウイルス剤と組み合わせて、150 mgを1日2回である。体重の少ない(50 kgすなわち110 lb未満の)成人に対しては、ラミブジンの現在の推奨経口投与量は2 mg/kgを1日2回、他の抗レトロウイルス剤と組み合わせることである。年齢が3ヶ月から12歳までの小児患者でのラミブジンの推奨経口投与量は、4 mg/kg、最高で150 mgを1日2回、他の抗レトロウイルス剤と組み合わせることである。
【００５５】
レトロビル(登録商標)(ジドブジン)の推奨経口投与量は1日あたり600 mgを何回かに分け、他の抗レトロウイルス剤と組み合わせることである。年齢が6週から12歳までの小児患者での推奨投与量は、8時間毎に160 mg/m2を、他の抗レトロウイルス剤と組み合わせることである。
【００５６】
本発明の組成物は1層に20-60%w/wのジドブジンと20-60%w/wのラミブジン、およびもう一方の層に40-80%w/wのジドブジンを含有するものとすることができる。該組成物が1層に40%w/wのラミブジンと40%w/wのジドブジン、もう一方の層に60%w/wのジドブジンを含有することが有利である。
【００５７】
本発明の組成物によって、患者が多数回投与の投与レジメンを免れることとなり、日々の複雑な摂取回数とスケジュールを覚えておく必要がなくなる。ジドブジンとラミブジンを単一の投与形態中で異なる放出速度を持つように組み合わせることによって、所望の1日投与量が単回の投与で行いうる。本発明の組成物は1日1回の単回投与に適している。有利なことに、本発明の組成物は1日1回投与とすることができる。
【００５８】
好都合なことに、本発明の組成物では、2種類の別々の化合物を1つの単位投与剤形中に含んだ形で、例えば、単位投与剤形あたり、約100 mgから約750 mgのジドブジン、特に約450 mgから約600 mgのジドブジン、および最も特定すれば約600 mgのジドブジン、ならびに約50 mgから約450 mgのラミブジン、特に約200 mgから約400 mgのラミブジン、ならびに最も特定すれば約300 mgのラミブジンを含有する形での投与が可能である。本発明の組成物は他の医薬品製剤と組み合わせて、複数薬剤での治療レジメンの構成要素として用いることができる。
【００５９】
本発明の組成物はまた、安全で治療上有効な量のジドブジン、またはそれの製薬上許容される誘導体；および安全で治療上有効な量のラミブジン、またはそれの製薬上許容される誘導体を含んでなる製品として包装することができる。
【００６０】
本発明の組成物を崩壊させないような、経口投与に適した錠剤、カプレット、またはその他の固形の投与形態を包装する業界の当業者には既知の種々の方法のいずれであっても、包装に用いるために適切である。経口投与に適した錠剤、カプレット、またはその他の固形の投与形態は単位投与剤形のブリスターパックを含む種々の包装材料、特にガラスおよびプラスチックの瓶に入れた包装形態とすることができる。その包装材料にはその表面に印刷された、表示事項および該医薬組成物に関連する情報もある。さらに、製品は製品情報を記載しているブロシュア、レポート、通知事項、パンフレット、またはリーフレットを含んだものとすることができる。このような形態の医薬情報は製薬業界では「添付文書」と呼ばれている。添付文書は医薬品製剤に添付するか、またはその包装中に含めることができる。添付文書および製品の表示事項は、該医薬組成物に関連する情報を提供する。該情報と表示事項は、ヘルスケアの専門家および患者によって用いられる種々の形態の情報を提供し、それには、米国食品医薬品庁(FDA)などの薬事当局によって要求されている、組成、投与量、およびその他の種々のパラメーターが記載されている。
【００６１】
本発明の組成物は、該組成物の物理的および化学的性質に適した方法と技法であって、直接圧縮成形または造粒工程を用いて経口投与形態を調製する業界の当業者に一般的に用いられている方法と技法を用いて製剤化することができる。Remington, The Science & Practice of Pharmacy, 第19版(1995)のp.1615-1623、1625-1648、およびその他の適用可能なセクションを参照せよ。
【００６２】
本発明の組成物はその方法に関する態様においては、本明細書に記載のとおり、安全で有効な量がヒトまたはその他の哺乳類に投与される。それらの安全で有効な量は治療しようとする哺乳類のタイプと体の大きさ、およびその治療で所望する結果の如何によって変わることとなろう。
【実施例】
【００６３】
下記の実施例は本発明の範囲内の特定の実施形態をさらに説明して示すものである。これらの実施例は説明の目的でのみ示したものであり、本発明の精神と範囲から乖離することなく多数の改変が可能であるので、限定するものと見なすべきでない。
【００６４】
実施例１
製造法
【表１】
【００６５】
秤量と混合
1. 適切な量(上記の表参照)のジドブジン、ラミブジン、アビセル、グリコール酸ナトリウムデンプン、およびコロイド状二酸化ケイ素を秤量し、上記の表に記録した。
【００６６】
2. コロイド状二酸化ケイ素およびアビセルをふるいにかける目的で混合した。
【００６７】
3. 材料を次の順でふるいにかけた：ジドブジン、ラミブジン、アビセルとコロイド状二酸化ケイ素との混合物、およびグリコール酸ナトリウムデンプン。
【００６８】
4. 上記のステップ3でふるいにかけた成分を16クォートのV-shell型ブレンダーに添加した。
【００６９】
5. それらの成分を15分間混合した。
【００７０】
6. 適切な量のステアリン酸マグネシウムを秤量し、その重量を上記の表に記録した。
【００７１】
7. そのステアリン酸マグネシウムをふるいにかけた。
【００７２】
8. そのステアリン酸マグネシウムを既に混合しておいた材料と混合し、2分間滑沢化した。
【００７３】
製造法
【表２】
【００７４】
秤量と混合
9. 適切な量(上記の表参照)のジドブジン、K100LVP、E4M、アビセル、およびコロイド状二酸化ケイ素を秤量し、上記の表に記録した。
【００７５】
10. コロイド状二酸化ケイ素およびアビセルをふるいにかける目的で混合した。
【００７６】
11. 材料を次の順でふるいにかけた：ジドブジン、K100LVP、E4M、およびアビセルとコロイド状二酸化ケイ素との混合物。
【００７７】
12. 上記のステップ11でふるいにかけた成分を16クォートのV-shell型ブレンダーに添加した。
【００７８】
13. それらの成分を15分間混合した。
【００７９】
14. 適切な量のステアリン酸マグネシウムを秤量し、その重量を上記の表に記録した。
【００８０】
15. そのステアリン酸マグネシウムをふるいにかけた。
【００８１】
16. そのステアリン酸マグネシウムを既に混合しておいた材料と混合し、2分間滑沢化した。
【００８２】
圧縮成形：
即時放出用錠剤混合物および放出制御用錠剤混合物を適切な二層錠用圧縮機または多層錠用圧縮機で圧縮して最終製剤の錠剤を得た。
【００８３】
あるいはまた、即時放出層または放出制御層のいずれかを湿式造粒法で加工することができ、その方法では、薬剤は添加剤と混合されるか、または結合剤溶液もしくは造粒溶媒中に溶解もしくは懸濁することができる。
【００８４】
あるいはまた、即時放出層または放出制御層のいずれかをローラー圧縮で加工することができ、その装置では添加剤と薬剤物質が種々の圧力下で圧縮されて錠剤の打錠に適切な顆粒が作られる。打錠は標準的な打錠機または二層錠用打錠機で行うことができる。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、3'-アジド-3'-デオキシチミジンおよび(2R, cis)-4-アミノ-1-(2-ヒドロキシメチル-1,3-オキサチオラン-5-イル)-(1H)-ピリミジン-2-オンの2つの薬剤を単一の製剤中に組み合わせた、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)感染の治療に有用な医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
レトロビル(登録商標)(ジドブジン)は、3'-アジド-3'-デオキシチミジンとしても知られている、他の抗レトロウイルス剤と組み合わせてHIV感染の治療用として承認されているものである。また、この薬剤はHIVの母児間感染の予防のための薬剤投与レジメンの一部としての効能も認められており、その方法には、妊娠14週から34週の間に開始するジドブジンの経口投与、分娩の際のジドブジンの静脈内投与、および出生後の新生児へのジドブジンシロップの投与が含まれている。
【０００３】
レトロビル(登録商標)での治療は、進行したHIV疾患患者で生存期間を延長し、日和見感染の発生を減少させ、無症候性HIV感染患者で疾患への進行を遅らせることが示されている。
【０００４】
レトロビル(登録商標)の推奨経口投与量は1日あたり600 mgで、それを何回かに分け、他の抗レトロウイルス剤と組み合わせる。生後6週から12歳までの小児患者では、推奨投与量は他の抗レトロウイルス剤と組み合わせて、8時間毎に160 mg/m2である。
【０００５】
ジドブジンは急速に吸収され体内に分布し、その血清中濃度のピークは0.5時間から1.5時間以内である。排泄は急速で、消失相の半減期は約1.5-2時間である。ジドブジンは肝臓での代謝によって腎臓から排泄される。
【０００６】
(2R,cis)-4-アミノ-1-(2-ヒドロキシメチル-1,3-オキサチオラン-5-イル)-(1H)-ピリミジン-2-オン(これは、ラミブジン、エピビル(登録商標)、3TC(登録商標)、-cis-1-[2-(ヒドロキシメチル)-1,3-オキサチオラン-5-イル]シトシン、(-)2',3'-ジデオキシ、3'-チアシチジンとしても知られている)は、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)およびB型肝炎ウイルスなどのその他のウイルスに対して抗ウイルス活性を有することが証明されている。(2R,cis)-4-アミノ-1-(2-ヒドロキシメチル-1,3-オキサチオラン-5-イル)-(1H)-ピリミジン-2-オンおよびそれのHIVに対しての使用については、EP 0382526およびWO 91/17159に記載されている。(2R,cis)-4-アミノ-1-(2-ヒドロキシメチル-1,3-オキサチオラン-5-イル)-(1H)-ピリミジン-2-オンの結晶体についてはWO 92/21676に記載されている。(2R,cis)-4-アミノ-1-(2-ヒドロキシメチル-1,3-オキサチオラン-5-イル)-(1H)-ピリミジン-2-オンとその他の逆転写酵素阻害剤の組み合わせについてはWO 92/20344に記載されている。
【０００７】
近年行われているHIVの多剤療法が成功を収めるには、多種多様な薬剤を、正確な時間間隔で、食事に注意を払いつつ毎日投与することを必要とする複雑な投与レジメンに厳格に従うことを要求されることが多い。患者が投与レジメンに従わないことは、このような複雑な投与レジメンに伴って生ずることがよく知られている問題点である。HIVの治療においては、このような投与レジメンに従わないことがHIVの多剤耐性株の出現をもたらす可能性があるので、きわめて重要な問題である。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明はこの投与レジメンに従わない、という問題点に対して、複数の有効成分、3'-アジド-3'-デオキシチミジンおよび(2R,cis)-4-アミノ-1-(2-ヒドロキシメチル-1,3-オキサチオラン-5-イル)-(1H)-ピリミジン-2-オンを、1日1回投与用の単一の錠剤に製剤化することによって解決しようとするものである。しかし、この2種類の薬剤を単に組み合わせて1日1回投与で足りる治療用投与量を単一の錠剤にすると、錠剤が大きすぎて飲み込む際に困難を伴うこととなる。さらに、製剤中の薬剤の量が多くなるほど、薬剤の混合物を1個の錠剤に圧縮成形するためにより多量の添加剤が必要となる。添加剤はその種類によっては量が増加すると錠剤の性質に悪影響を与える可能性があり、例えば、溶解、内容物の不均一性、硬度、および内容物の分離などの問題が生ずる可能性がある。
【０００９】
さらに、3'-アジド-3'-デオキシチミジンは血中での半減期が短く、この薬剤の吸収が主として消化管上部で起こるため1日1回投与が困難であると考えられていた。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
我々は、ジドブジンの生体内での吸収速度を消化管での吸収領域とつり合うものとし、そのことによってジドブジンの血中濃度を調節し副作用の起こる可能性を低減させた、ジドブジンとラミブジンを含んでなる医薬組成物を見出した。本発明の組成物は1日1回投与が可能であり、そのことによって患者の服薬指示非遵守の問題、および多数の錠剤を服用しなくてはならないという負荷(pill burden)を解決しようとするものである。
【００１１】
本発明の要旨
有効成分3'-アジド-3'-デオキシチミジン(ジドブジン)および(2R,cis)-4-アミノ-1-(2-ヒドロキシメチル-1,3-オキサチオラン-5-イル)-(1H)-ピリミジン-2-オン(ラミブジン)、またはそれらの製薬上許容される誘導体を含んでなる医薬組成物を、それらの有効成分の放出に差を付けた1個の錠剤の形態で提供することが、本発明の特色である。
【００１２】
本発明のさらに別の特色は、それらの医薬組成物を用いる方法を提供することである。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１３】
本発明の詳細な説明
本発明は、有効成分3'-アジド-3'-デオキシチミジン(ジドブジン)および(2R,cis)-4-アミノ-1-(2-ヒドロキシメチル-1,3-オキサチオラン-5-イル)-(1H)-ピリミジン-2-オン(ラミブジン)、またはそれらの製薬上許容される誘導体を含んでなる医薬組成物を、それらの有効成分の放出に差を付けた1個の錠剤の形態で提供する。
【００１４】
本発明のさらに別の特色はそれらの医薬組成物を用いる方法を提供することである。
【００１５】
本発明は、ジドブジンの安全で治療上有効な量とラミブジンの安全で治療上有効な量とを含有している1層と；ジドブジンまたはそれの製薬上許容される誘導体の安全で治療上有効な量、および製薬上許容される担体を含有している第2の層を含んでなる医薬組成物を特色とする。
【００１６】
本明細書で用いている「安全で治療上有効な量」という語句は、薬剤または医薬品製剤が投与されるヒトまたはその他の哺乳類の組織を著しく害することなくヒトまたはその他の哺乳類の疾病を軽減させる、または逆行させる、または治療するために十分な、薬剤、化合物、組成物、または医薬品製剤の量を意味する。
【００１７】
本明細書で用いている「製薬上許容される誘導体」という語句は、レシピエントに投与した際に、意図した有効成分またはそれの活性代謝物もしくは残留物を提供(直接的にまたは間接的に)することのできる何らかの製薬上許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはそのようなエステルの塩、またはその他の何らかの化合物を意味する。
【００１８】
本明細書で用いている「ジドブジンの製薬上許容される誘導体」という語句は、レシピエントに投与した際に、ジドブジンまたはそれの抗ウイルス活性を有する代謝物もしくは残留物を提供(直接的にまたは間接的に)することのできるジドブジンの製薬上許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはそのようなエステルの塩、またはその他の何らかの化合物を意味する。
【００１９】
本明細書で用いている「ラミブジンの製薬上許容される誘導体」という語句は、レシピエントに投与した際に、ラミブジンまたはそれの抗ウイルス活性を有する代謝物もしくは残留物を提供(直接的にまたは間接的に)することのできるラミブジンの製薬上許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはそのようなエステルの塩、またはその他の何らかの化合物を意味する。ラミブジンの塩の例としては塩酸塩およびメシル酸塩が挙げられる。
【００２０】
好ましくは、(2R,cis)-4-アミノ-1-(2-ヒドロキシメチル-1,3-オキサチオラン-5-イル)-(1H)-ピリミジン-2-オンは対応する(＋)-エナンチオマーを実質的に含まない。本明細書で用いている「実質的に含まない」という用語は、(2R,cis)-4-アミノ-1-(2-ヒドロキシメチル-1,3-オキサチオラン-5-イル)-(1H)-ピリミジン-2-オンの量と比較するとき存在している(＋)-エナンチオマーが約10% w/w未満であることを意味する。好ましくは、(2R,cis)-4-アミノ-1-(2-ヒドロキシメチル-1,3-オキサチオラン-5-イル)-(1H)-ピリミジン-2-オンの量と比較するとき存在している(＋)-エナンチオマーが約5% w/w未満である。
【００２１】
本発明は3'-アジド-3'-デオキシチミジンまたはそれの製薬上許容される誘導体の放出制御剤、ならびに3'-アジド-3'-デオキシチミジンまたはそれの製薬上許容される誘導体および(2R,cis)-4-アミノ-1-(2-ヒドロキシメチル-1,3-オキサチオラン-5-イル)-(1H)-ピリミジン-2-オンまたはそれの製薬上許容される誘導体の即時放出剤を含んでなる医薬組成物を特色とする。1層が3'-アジド-3'-デオキシチミジンまたはそれの製薬上許容される誘導体の放出制御剤を含み；第2層が(2R,cis)-4-アミノ-1-(2-ヒドロキシメチル-1,3-オキサチオラン-5-イル)-(1H)-ピリミジン-2-オンまたはそれの製薬上許容される誘導体および3'-アジド-3'-デオキシチミジンまたはそれの製薬上許容される誘導体の即時放出剤を含んでいる医薬組成物が有利である。好ましくは、該組成物は3'-アジド-3'-デオキシチミジンおよび(2R,cis)-4-アミノ-1-(2-ヒドロキシメチル-1,3-オキサチオラン-5-イル)-(1H)-ピリミジン-2-オンを含んでなるものである。
【００２２】
本発明の組成物は、第1の放出期におけるジドブジンとラミブジンの即時的な放出、それによって薬剤投与における安全性が確保されるが、その放出と、その後、大腸でのジドブジンの吸収は非常に少ないので、小腸内でのジドブジンの吸収を最大限とするために、消化管のその部分でのジドブジンの放出制御性の放出を提供する。従って、薬剤の治療に必要な血中濃度を達成するためには、ジドブジンが約3-6時間で放出されることが有利であり、最も有利なのは4-5時間で該組成物から放出されることである。本発明に従って即時放出剤を放出制御剤と組み合わせると、長時間にわたって吸収が行われ治療上必要な血中濃度に到達した状態を長時間保持させておくことができる。薬剤の放出時間の合計は放出開始から3-6時間にかけて、好ましくは放出開始から4-5時間にかけての範囲である。本発明の組成物はこの範囲の早期および後期の時間帯で、薬剤を放出することができる。
【００２３】
本発明の1実施形態は二層錠である。すなわち、1層に放出制御剤のジドブジンが含まれ、第2層に即時放出剤のジドブジンとラミブジンが含まれる。別の実施形態としては錠剤の内部に錠剤が含まれる剤形、多層の錠剤(すなわち3層以上)、薬剤含有の放出制御性ビーズ、浸透ポンプタイプの錠剤中に見られるような浸透剤、および放出速度調節性フィルムコーティングが挙げられる。該組成物の即時放出部分には、非晶質の形態、結晶の形態、またはそれらの混合したものの形態で有効成分を含有することができ、有利なのは、微細に破砕した形態、または微結晶性の形態である。良好な水溶性を有する添加剤の添加によって、および有効成分の粒子径分布を変えることによって、放出速度を変えることができる。
【００２４】
通常は、該組成物の即時放出部分中のジドブジンの50-100%、およびラミブジンの50-100%が0.5-2時間以下(約5-30分以下が有利であるが)で放出される。ラミブジンとジドブジンの溶出試験は米国薬局方の装置II (パドル)(USP Apparatus II (paddles))を75 RPMで用いて、あらかじめ37℃で平衡化しておいた0.1N HCl溶出液で行うことができる。
【００２５】
該組成物の即時放出部分には小腸内および大腸内での溶解性と透過性を増大させる添加剤を含有させることができ、それによって該組成物の即時放出部分のバイオアベイラビリティーを増加させることができる。一般的には、そのような添加剤の例としては、溶解性を変えるpH調整剤、水溶性を増加させるための吸湿または潮解剤、CO2と水を産生させるための発泡成分、溶解のための水を作り出すための水和物、および/または、例えば溶解性を増強するための共溶媒を挙げることができる。
【００２６】
該組成物の即時放出部分に非晶質の活性化合物を用いる場合には、その化合物を水もしくは有機溶媒、またはその混合物中に、当業者には既知の技法とポリマーを用いて、1種以上のポリマーと共に溶解することができる。
【００２７】
結晶性の活性薬剤成分を該組成物の即時放出部分に用いる場合には、容易に水に溶ける補助剤、例えば、乳糖を添加することが望ましいであろう。放出速度は、例えば、架橋したポリビニルピロリドン(PVP)などの崩壊剤、または例えば、ラウリル硫酸ナトリウムなどの界面活性剤の使用によって加速することができる。
【００２８】
該組成物の即時放出部分の調製は当業者には既知の方法で行うことができる。通常は、有効成分、微結晶セルロース、ステアリン酸マグネシウムなどの所望の成分をグラニュレーターまたはローラーコンパクター中で、任意で水および/または結合剤を含有している水と共に顆粒化して乾燥混合粉末または湿潤顆粒とする。乾燥混合粉末または湿潤顆粒をウスでひき、その粉がふるいにかけるかまたは圧縮することができるようになるまで1回または数回乾燥する。あるいはまた、直接的圧縮、乾燥混合プロセスを用いることができる。
【００２９】
該組成物の放出制御部分は、親水性ゲル形成ポリマー、水に不溶の透過性ポリマー、およびそれらの混合物からなる群から選択された少なくとも1種の放出制御性付与剤を含有することができる。放出制御部分にはそのようなポリマーを重量比で約10%から約70%含有させることができる。適切なポリマーとしては、限定はされないが、修飾したデンプン、または例えばメチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、およびカルボキシメチルセルロースなどのセルロース様物質が挙げられる。有利なのは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを用いることである。
【００３０】
本発明は、3'-アジド-3'-デオキシチミジンまたはそれの製薬上許容される誘導体の放出制御剤、ならびに3'-アジド-3'-デオキシチミジンまたはそれの製薬上許容される誘導体および(2R,cis)-4-アミノ-1-(2-ヒドロキシメチル-1,3-オキサチオラン-5-イル)-(1H)-ピリミジン-2-オンまたはそれの製薬上許容される誘導体の即時放出剤を含んでなる医薬組成物を特色とし、該放出制御剤にはポリマーの混合物が含まれる。ジドブジンの放出が約4時間から6時間、好ましくは4時間から5時間で行われるようにするために、ポリマーはその粘性ならびに親水性および疎水性を考慮して選択することができる。該組成物の放出制御部分の約10%から約15%w/wの量のポリマーがあることが有利である。ポリマーは、加工の容易性、マトリクスの強固性、および患者に投与するための合理的な錠剤の大きさを維持しつつ、上記で定義した薬剤の放出制御性付与が可能な量であるようにする。種々の粘度のヒドロキシプロピルメチルセルロースの混合物を用いることが有利である。
【００３１】
該製剤の放出制御部分の調製は当業者に既知の何らかの方法で行うことができる。そのような方法は、例えば、Sheskey, P.J.ら, 「メチルセルロースとヒドロキシプロピルメチルセルロースポリマーを含有する放出制御性親水性マトリクス錠剤の調製におけるローラー圧縮法の使用」"Use of Roller Compaction in the Preparation of Controlled-Release Hydrophilic Matrix Tablets Containing Methylcellulose and Hydroxypropyl Methylcellulose Polymers", Pharmaceutical Technology, September 1994、およびSheskey, P.J.ら, 「HPMCおよび高度に水溶性の薬剤の高投与量を含有する放出制御マトリクス錠剤の調製における低剪断および高剪断湿式造粒法の比較と水分添加率の影響」"Comparison of Low-Shear and High-Shear Wet Granulation Techniques and the Influence of Percent Water addition in the Preparation of a Controlled-Release Matrix Tablet Containing HPMC and a High-Dose, Highly Water-Soluble Drug", Pharmaceutical Technology, March 1996に開示されている。
【００３２】
通常は、該組成物の放出制御部分を調製するために、有効成分、例えばジドブジンの粒子を放出制御性付与成分、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)および任意で微結晶セルロースと混合する。任意で、結合剤、例えばポリビニルピロリドンまたはヒドロキシプロピルセルロースを水に溶解して、造粒溶液を作る。その後、その造粒溶液を混合粉末上にスプレーした後、乾燥することができる。任意で、滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウムを添加して、あらかじめ混合し、造粒溶液をその上に乾燥させてある粉末と混合することができる。その他の適切な充填剤としては、限定はされないが、乳糖、デンプン、およびリン酸一水素カルシウムが挙げられる。安定化剤または結合剤は該組成物の即時放出部分および放出制御部分の双方に添加されていなくとも良く、または、安定化剤もしくは結合剤を、該組成物の即時放出部分および放出制御部分のいずれかもしくは双方に用いることができる。
【００３３】
本発明の組成物にはさらに別の成分を含有させることができる。そのような成分としては、限定はされないが、結合剤、コーティング材料、浸透剤、賦形剤、滑沢剤、充填剤、流動促進剤、可塑剤、崩壊剤、および類似のものが挙げられる。
【００３４】
結合剤としては、限定はされないが、加工デンプン、ゼラチン、およびその他のポリマーが挙げられる。適切な結合剤としては、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、またはその他のデンプン、ゼラチン、天然および合成ゴム、例えば、アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、またはその他のアルギン酸塩、粉末トラガカント、グアルガム、セルロース、およびその誘導体、例えば、エチルセルロース、酢酸セルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、アルファ化デンプン、微結晶セルロースおよびそれらの混合物が挙げられる。
【００３５】
錠剤は外側をフィルムコーティングするかまたは即時放出部分と放出制御部分を隔てるためにフィルムコーティングすることができる。腸溶性、識別、外観、および味をマスクするためのコーティングならびに即時放出能または放出制御能を増大させるコーティングを行うことができる。コーティングは圧縮またはスプレー乾燥で施すことができる。スプレー乾燥で錠剤の外側をコーティングすることは、より小さく嚥下しやすい錠剤の製造にはより有利であろう。
【００３６】
典型的なフィルムコーティングとしては、限定はされないが、セルロースエーテル、エチルセルロース、セルロースエステル、例えば酢酸セルロース、およびポリビニルアルコールが挙げられる。その他のコーティング材料としては、限定はされないが、水溶性ポリマー、例えば、ポリエチレングリコール、またはソルビン酸塩誘導体などの多糖をフィルム形成用コーティングに使用することができ、また、エチルセルロースなどのセルロースエーテルが挙げられる。
【００３７】
浸透剤としては、限定はされないが、塩化ナトリウム、塩化カリウム、硫酸マグネシウム、塩化マグネシウム、硫酸ナトリウム、硫酸リチウム、尿素、イノシトール、ショ糖、乳糖、ブドウ糖、ソルビトール、果糖、マンニトール、デキストロース、コハク酸マグネシウム、リン酸二水素カリウム、および類似のものが挙げられる。
【００３８】
その他の添加剤としては、限定はされないが、アクリル酸誘導体、カルナバロウなどのロウ、メチルセルロースなどの水に不溶性-半透性ポリマー、微結晶セルロース、水に不溶性-pH依存性ポリマー、例えばアクリル酸-アクリル酸エステルの組み合わせおよびメタクリル酸-メタクリル酸エステルの組み合わせ、および類似のものが挙げられる。
【００３９】
滑沢剤としては、限定はされないが、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、鉱油、軽質鉱油、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、ポリエチレングリコール、その他のグリコール、ステアリン酸、ラウリル硫酸ナトリウム、タルク、硬化植物油、例えば落花生油、綿実油、ヒマワリ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油、および大豆油など、ステアリン酸亜鉛、オレイン酸エチル、ラウリル酸エチル、寒天、syloidシリカゲル、合成シリカの凝集エアロゾル(coagulated aerosol)、Cab-o-sil(登録商標)(Cabot Co.)、またはそれらの混合物が挙げられる。
【００４０】
充填剤としては、限定はされないが、タルク、炭酸カルシウム、微結晶セルロース、粉末セルロース、デキストロース、カオリン、マンニトール、ケイ酸、ソルビトール、乳糖、デンプン、アルファ化デンプン、およびそれらの混合物が挙げられる。本発明の医薬組成物中の結合剤/充填剤はその組成物の重量比で約5%から65%の量とすることができる。
【００４１】
流動促進剤としては、限定はされないが、二酸化シリコン、例えばコロイド状二酸化シリコンが挙げられる。
【００４２】
可塑剤としては、限定はされないが、クエン酸エステル、油脂、例えばヒマシ油、ポリアルキレングリコール、例えばポリエチレングリコール、フタル酸エステル、例えば、フタル酸ジエチル、クエン酸エステル、例えばクエン酸トリエチルが挙げあられる。
【００４３】
崩壊剤としては、限定はされないが、寒天、アルギン酸、炭酸カルシウム、微結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム(croscarmellose sodium)、クロスポビドン(crospovidone)、ポラクリリンカリウム(polacrilin potassium)、グリコール酸ナトリウムデンプン、バレイショまたはタピオカのデンプン、その他のデンプン、アルファ化デンプン、クレー、その他のアルギン、その他のセルロース、ゴム、またはそれらの混合物が挙げられる。
【００４４】
本発明のもう一つの特色は、製薬上許容される量の3'-アジド-3'-デオキシチミジンおよび(2R,cis)-4-アミノ-1-(2-ヒドロキシメチル-1,3-オキサチオラン-5-イル)-(1H)-ピリミジン-2-オンまたはそれらの製薬上許容される誘導体を含有している、単純化された投与形態を提供することによって、患者のコンプライアンスを増大させることをゴールとして、HIVおよびその他のウイルスに対する治療レジメンが単純化されることである。
【００４５】
本発明はまた、哺乳類、特にヒトにおけるレトロウイルス感染、特にHIV感染を治療、逆行、軽減、または阻止するための方法を特色とし、その方法は、該哺乳類に対して安全で有効な量の本発明の組成物を投与することを含んでなる。
【００４６】
当業者であれば、本明細書中で「治療」と述べているのは、ある確定診断された疾患、感染、またはその症状の予防および治療の双方にわたるものであることは理解されよう。
【００４７】
本発明の組成物には、0から約5%のステアリン酸マグネシウム；約0.05から約10%の流動促進剤；0から約15%のグリコール酸ナトリウムデンプン；および約10から約60%の微結晶セルロースを含有させることができる。
【００４８】
本発明の医薬組成物には、任意で二酸化ケイ素(SiO2)(これはコロイド状シリカ、乾式二酸化ケイ素、乾式シリカ、軽質無水ケイ酸、ケイ酸無水物、AEROSIL(商標)、またはCAB-O-SIL(商標)とも呼ばれる)、アスベスト不含のタルク、アルミン酸ケイ酸ナトリウム、ケイ酸カルシウム、粉末セルロース、微結晶セルロース、トウモロコシデンプン、安息香酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、ステアリン酸金属塩、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸亜鉛、stearowet C、デンプン、デンプン1500、ラウリル硫酸マグネシウム、酸化マグネシウム、コロイド状二酸化ケイ素を微結晶セルロースまたはProSolve(商標)と組み合わせて含有させることができる。
【００４９】
ラミブジンの調製方法はとりわけWO91/171159、WO92/21676、WO92/20669、WO95/29174中に記載されており、これらは参照により本明細書中に組み入れる。
【００５０】
ジドブジンは、例えば、米国特許第4,724,232号、これは本明細書中に参照により組み入れるが、これに記載されているとおり調製することができる。また、ジドブジンはAldrich Chemical Co., Milwaukee, WI 53233, USAから入手することができる。
【００５１】
本発明の医薬組成物は経口投与に適した医薬組成物とすることが有利である。そのような組成物は、錠剤、カプレット、カプセル剤、または経口投与に適し本発明の組成物と両立しうるその他の何らかの形態などの個別のユニットとし、それらの各々はあらかじめ定められた量の有効成分を含有するものであることが好都合である。特に適切な組成物は、直接的な圧縮成形、または造粒工程を用いて調製することができる。そのような組成物には、結合剤、充填剤、滑沢剤、または崩壊剤などの従来から用いられている添加剤の安全で効果的な量を含有させることができる。錠剤は、本発明の錠剤の放出性またはその他の物理的もしくは化学的性質を妨害しない、当業者には既知の何らかの方法でコーティングすることもできる。錠剤のコーティングについてはさらに、Remington, The Science & Practice of Pharmacy 第19版、これは本明細書中に参照により組み入れるが、この文献に述べられている。この組成物は、抗微生物剤または保存剤などの、その他の有効成分の安全で有効な量を含んだものとすることもできる。
【００５２】
本発明のこれらの組成物はヒトまたはその他の哺乳類への、特に経口経路での投与に適している。しかし、医師やその他の医薬品投与の当業者、例えば薬剤師や看護師などによって用いられているその他の経路もその使用は妨げない。
【００５３】
当業者であれば、治療に用いるために必要な有効成分の量は種々の因子、そのような因子としては、治療しようとする状態の性質、ならびに患者の年齢および状態が挙げられるが、それらの因子によって変わり、究極的には、担当医、担当獣医、またはヘルスケア実施者の判断によるものであることは理解されよう。
【００５４】
エピビル(登録商標)(ラミブジン)の現在の推奨経口投与量は成人および青年では、その他の抗レトロウイルス剤と組み合わせて、150 mgを1日2回である。体重の少ない(50 kgすなわち110 lb未満の)成人に対しては、ラミブジンの現在の推奨経口投与量は2 mg/kgを1日2回、他の抗レトロウイルス剤と組み合わせることである。年齢が3ヶ月から12歳までの小児患者でのラミブジンの推奨経口投与量は、4 mg/kg、最高で150 mgを1日2回、他の抗レトロウイルス剤と組み合わせることである。
【００５５】
レトロビル(登録商標)(ジドブジン)の推奨経口投与量は1日あたり600 mgを何回かに分け、他の抗レトロウイルス剤と組み合わせることである。年齢が6週から12歳までの小児患者での推奨投与量は、8時間毎に160 mg/m2を、他の抗レトロウイルス剤と組み合わせることである。
【００５６】
本発明の組成物は1層に20-60%w/wのジドブジンと20-60%w/wのラミブジン、およびもう一方の層に40-80%w/wのジドブジンを含有するものとすることができる。該組成物が1層に40%w/wのラミブジンと40%w/wのジドブジン、もう一方の層に60%w/wのジドブジンを含有することが有利である。
【００５７】
本発明の組成物によって、患者が多数回投与の投与レジメンを免れることとなり、日々の複雑な摂取回数とスケジュールを覚えておく必要がなくなる。ジドブジンとラミブジンを単一の投与形態中で異なる放出速度を持つように組み合わせることによって、所望の1日投与量が単回の投与で行いうる。本発明の組成物は1日1回の単回投与に適している。有利なことに、本発明の組成物は1日1回投与とすることができる。
【００５８】
好都合なことに、本発明の組成物では、2種類の別々の化合物を1つの単位投与剤形中に含んだ形で、例えば、単位投与剤形あたり、約100 mgから約750 mgのジドブジン、特に約450 mgから約600 mgのジドブジン、および最も特定すれば約600 mgのジドブジン、ならびに約50 mgから約450 mgのラミブジン、特に約200 mgから約400 mgのラミブジン、ならびに最も特定すれば約300 mgのラミブジンを含有する形での投与が可能である。本発明の組成物は他の医薬品製剤と組み合わせて、複数薬剤での治療レジメンの構成要素として用いることができる。
【００５９】
本発明の組成物はまた、安全で治療上有効な量のジドブジン、またはそれの製薬上許容される誘導体；および安全で治療上有効な量のラミブジン、またはそれの製薬上許容される誘導体を含んでなる製品として包装することができる。
【００６０】
本発明の組成物を崩壊させないような、経口投与に適した錠剤、カプレット、またはその他の固形の投与形態を包装する業界の当業者には既知の種々の方法のいずれであっても、包装に用いるために適切である。経口投与に適した錠剤、カプレット、またはその他の固形の投与形態は単位投与剤形のブリスターパックを含む種々の包装材料、特にガラスおよびプラスチックの瓶に入れた包装形態とすることができる。その包装材料にはその表面に印刷された、表示事項および該医薬組成物に関連する情報もある。さらに、製品は製品情報を記載しているブロシュア、レポート、通知事項、パンフレット、またはリーフレットを含んだものとすることができる。このような形態の医薬情報は製薬業界では「添付文書」と呼ばれている。添付文書は医薬品製剤に添付するか、またはその包装中に含めることができる。添付文書および製品の表示事項は、該医薬組成物に関連する情報を提供する。該情報と表示事項は、ヘルスケアの専門家および患者によって用いられる種々の形態の情報を提供し、それには、米国食品医薬品庁(FDA)などの薬事当局によって要求されている、組成、投与量、およびその他の種々のパラメーターが記載されている。
【００６１】
本発明の組成物は、該組成物の物理的および化学的性質に適した方法と技法であって、直接圧縮成形または造粒工程を用いて経口投与形態を調製する業界の当業者に一般的に用いられている方法と技法を用いて製剤化することができる。Remington, The Science & Practice of Pharmacy, 第19版(1995)のp.1615-1623、1625-1648、およびその他の適用可能なセクションを参照せよ。
【００６２】
本発明の組成物はその方法に関する態様においては、本明細書に記載のとおり、安全で有効な量がヒトまたはその他の哺乳類に投与される。それらの安全で有効な量は治療しようとする哺乳類のタイプと体の大きさ、およびその治療で所望する結果の如何によって変わることとなろう。
【実施例】
【００６３】
下記の実施例は本発明の範囲内の特定の実施形態をさらに説明して示すものである。これらの実施例は説明の目的でのみ示したものであり、本発明の精神と範囲から乖離することなく多数の改変が可能であるので、限定するものと見なすべきでない。
【００６４】
実施例１
製造法
【表１】
【００６５】
秤量と混合
1. 適切な量(上記の表参照)のジドブジン、ラミブジン、アビセル、グリコール酸ナトリウムデンプン、およびコロイド状二酸化ケイ素を秤量し、上記の表に記録した。
【００６６】
2. コロイド状二酸化ケイ素およびアビセルをふるいにかける目的で混合した。
【００６７】
3. 材料を次の順でふるいにかけた：ジドブジン、ラミブジン、アビセルとコロイド状二酸化ケイ素との混合物、およびグリコール酸ナトリウムデンプン。
【００６８】
4. 上記のステップ3でふるいにかけた成分を16クォートのV-shell型ブレンダーに添加した。
【００６９】
5. それらの成分を15分間混合した。
【００７０】
6. 適切な量のステアリン酸マグネシウムを秤量し、その重量を上記の表に記録した。
【００７１】
7. そのステアリン酸マグネシウムをふるいにかけた。
【００７２】
8. そのステアリン酸マグネシウムを既に混合しておいた材料と混合し、2分間滑沢化した。
【００７３】
製造法
【表２】
【００７４】
秤量と混合
9. 適切な量(上記の表参照)のジドブジン、K100LVP、E4M、アビセル、およびコロイド状二酸化ケイ素を秤量し、上記の表に記録した。
【００７５】
10. コロイド状二酸化ケイ素およびアビセルをふるいにかける目的で混合した。
【００７６】
11. 材料を次の順でふるいにかけた：ジドブジン、K100LVP、E4M、およびアビセルとコロイド状二酸化ケイ素との混合物。
【００７７】
12. 上記のステップ11でふるいにかけた成分を16クォートのV-shell型ブレンダーに添加した。
【００７８】
13. それらの成分を15分間混合した。
【００７９】
14. 適切な量のステアリン酸マグネシウムを秤量し、その重量を上記の表に記録した。
【００８０】
15. そのステアリン酸マグネシウムをふるいにかけた。
【００８１】
16. そのステアリン酸マグネシウムを既に混合しておいた材料と混合し、2分間滑沢化した。
【００８２】
圧縮成形：
即時放出用錠剤混合物および放出制御用錠剤混合物を適切な二層錠用圧縮機または多層錠用圧縮機で圧縮して最終製剤の錠剤を得た。
【００８３】
あるいはまた、即時放出層または放出制御層のいずれかを湿式造粒法で加工することができ、その方法では、薬剤は添加剤と混合されるか、または結合剤溶液もしくは造粒溶媒中に溶解もしくは懸濁することができる。
【００８４】
あるいはまた、即時放出層または放出制御層のいずれかをローラー圧縮で加工することができ、その装置では添加剤と薬剤物質が種々の圧力下で圧縮されて錠剤の打錠に適切な顆粒が作られる。打錠は標準的な打錠機または二層錠用打錠機で行うことができる。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
医薬組成物であって：
i)3'-アジド-3'-デオキシチミジンまたはそれの製薬上許容される誘導体の放出制御剤；および
ii)3'-アジド-3'-デオキシチミジンまたはそれの製薬上許容される誘導体、および(2R,cis)-4-アミノ-1-(2-ヒドロキシメチル-1,3-オキサチオラン-5-イル)-(1H)-ピリミジン-2-オンまたはそれの製薬上許容される誘導体の即時放出剤、
を含んでなる、医薬組成物。
【請求項２】
医薬組成物であって：
i)3'-アジド-3'-デオキシチミジンまたはそれの製薬上許容される誘導体の放出制御剤を含有する1層；および
ii)(2R,cis)-4-アミノ-1-(2-ヒドロキシメチル-1,3-オキサチオラン-5-イル)-(1H)-ピリミジン-2-オンまたはそれの製薬上許容される誘導体、および3'-アジド-3'-デオキシチミジンまたはそれの製薬上許容される誘導体の即時放出剤を含有する第2の層、
を含んでなる医薬組成物。
【請求項３】
該放出制御剤が3'-アジド-3'-デオキシチミジンを3-6時間で放出するものである、請求項１または２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
該放出制御剤がポリマーの混合物を含んでなる、請求項１〜３のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項５】
該ポリマーがヒドロキシプロピルメチルセルロースである、請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項６】
(2R,cis)-4-アミノ-1-(2-ヒドロキシメチル-1,3-オキサチオラン-5-イル)-(1H)-ピリミジン-2-オンの量が、単位投与剤形あたり約150から約450 mgである、請求項１〜５のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項７】
3'-アジド-3'-デオキシチミジンの量が、単位投与剤形あたり約100から約750 mgである、請求項１〜５のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項８】
(2R,cis)-4-アミノ-1-(2-ヒドロキシメチル-1,3-オキサチオラン-5-イル)-(1H)-ピリミジン-2-オンが対応する(+)-エナンチオマーを実質的に含まない形で提供される、請求項１〜６のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項９】
(2R,cis)-4-アミノ-1-(2-ヒドロキシメチル-1,3-オキサチオラン-5-イル)-(1H)-ピリミジン-2-オンが、対応する(+)-エナンチオマーが(2R,cis)-4-アミノ-1-(2-ヒドロキシメチル-1,3-オキサチオラン-5-イル)-(1H)-ピリミジン-2-オンの量の約5%w/w以下の量存在する形で提供される、請求項１〜６のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１０】
1日1回投与用である、請求項１〜９のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１１】
二層錠または多層錠の形態である、請求項１〜９のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１２】
二層錠の形態である、請求項１〜９のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１３】
錠剤内部に錠剤がある形態である、請求項１〜９のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１４】
請求項１〜１３のいずれかに記載の医薬組成物を投与することを含んでなる、哺乳類におけるHIV感染の治療または予防のための方法。
【請求項１】
医薬組成物であって：
i)3'-アジド-3'-デオキシチミジンまたはそれの製薬上許容される誘導体の放出制御剤；および
ii)3'-アジド-3'-デオキシチミジンまたはそれの製薬上許容される誘導体、および(2R,cis)-4-アミノ-1-(2-ヒドロキシメチル-1,3-オキサチオラン-5-イル)-(1H)-ピリミジン-2-オンまたはそれの製薬上許容される誘導体の即時放出剤、
を含んでなる、医薬組成物。
【請求項２】
医薬組成物であって：
i)3'-アジド-3'-デオキシチミジンまたはそれの製薬上許容される誘導体の放出制御剤を含有する1層；および
ii)(2R,cis)-4-アミノ-1-(2-ヒドロキシメチル-1,3-オキサチオラン-5-イル)-(1H)-ピリミジン-2-オンまたはそれの製薬上許容される誘導体、および3'-アジド-3'-デオキシチミジンまたはそれの製薬上許容される誘導体の即時放出剤を含有する第2の層、
を含んでなる医薬組成物。
【請求項３】
該放出制御剤が3'-アジド-3'-デオキシチミジンを3-6時間で放出するものである、請求項１または２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
該放出制御剤がポリマーの混合物を含んでなる、請求項１〜３のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項５】
該ポリマーがヒドロキシプロピルメチルセルロースである、請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項６】
(2R,cis)-4-アミノ-1-(2-ヒドロキシメチル-1,3-オキサチオラン-5-イル)-(1H)-ピリミジン-2-オンの量が、単位投与剤形あたり約150から約450 mgである、請求項１〜５のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項７】
3'-アジド-3'-デオキシチミジンの量が、単位投与剤形あたり約100から約750 mgである、請求項１〜５のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項８】
(2R,cis)-4-アミノ-1-(2-ヒドロキシメチル-1,3-オキサチオラン-5-イル)-(1H)-ピリミジン-2-オンが対応する(+)-エナンチオマーを実質的に含まない形で提供される、請求項１〜６のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項９】
(2R,cis)-4-アミノ-1-(2-ヒドロキシメチル-1,3-オキサチオラン-5-イル)-(1H)-ピリミジン-2-オンが、対応する(+)-エナンチオマーが(2R,cis)-4-アミノ-1-(2-ヒドロキシメチル-1,3-オキサチオラン-5-イル)-(1H)-ピリミジン-2-オンの量の約5%w/w以下の量存在する形で提供される、請求項１〜６のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１０】
1日1回投与用である、請求項１〜９のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１１】
二層錠または多層錠の形態である、請求項１〜９のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１２】
二層錠の形態である、請求項１〜９のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１３】
錠剤内部に錠剤がある形態である、請求項１〜９のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１４】
請求項１〜１３のいずれかに記載の医薬組成物を投与することを含んでなる、哺乳類におけるHIV感染の治療または予防のための方法。
【公表番号】特表２００６−５０８１３４（Ｐ２００６−５０８１３４Ａ）
【公表日】平成１８年３月９日（２００６．３．９）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００４−５５２０１０（Ｐ２００４−５５２０１０）
【出願日】平成１５年１１月７日（２００３．１１．７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００３／０３５８３０
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０４３４３３
【国際公開日】平成１６年５月２７日（２００４．５．２７）
【出願人】（３９７００９９３４）グラクソ グループ リミテッド (832)
【氏名又は名称原語表記】ＧＬＡＸＯ ＧＲＯＵＰ ＬＩＭＩＴＥＤ
【住所又は居所原語表記】Ｇｌａｘｏ Ｗｅｌｌｃｏｍｅ Ｈｏｕｓｅ，Ｂｅｒｋｅｌｅｙ Ａｖｅｎｕｅ Ｇｒｅｅｎｆｏｒｄ，Ｍｉｄｄｌｅｓｅｘ ＵＢ６ ０ＮＮ，Ｇｒｅａｔ Ｂｒｉｔａｉｎ
【出願人】（５９７１７３６８０）スミスクライン ビーチャム コーポレーション (157)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１８年３月９日（２００６．３．９）
【国際特許分類】
【出願日】平成１５年１１月７日（２００３．１１．７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００３／０３５８３０
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０４３４３３
【国際公開日】平成１６年５月２７日（２００４．５．２７）
【出願人】（３９７００９９３４）グラクソ グループ リミテッド (832)
【氏名又は名称原語表記】ＧＬＡＸＯ ＧＲＯＵＰ ＬＩＭＩＴＥＤ
【住所又は居所原語表記】Ｇｌａｘｏ Ｗｅｌｌｃｏｍｅ Ｈｏｕｓｅ，Ｂｅｒｋｅｌｅｙ Ａｖｅｎｕｅ Ｇｒｅｅｎｆｏｒｄ，Ｍｉｄｄｌｅｓｅｘ ＵＢ６ ０ＮＮ，Ｇｒｅａｔ Ｂｒｉｔａｉｎ
【出願人】（５９７１７３６８０）スミスクライン ビーチャム コーポレーション (157)
【Ｆターム（参考）】
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