嗜癖の処置におけるALDH−2インヒビター
嗜癖性薬物、例えば、ドパミン生成因子(例えば、コカイン、モルヒネ、アンフェタミン、ニコチン、およびアルコール)に対する依存症の哺乳類を処置するためのALDH−2インヒビターとして有用である、式Iの構造を有する新規イソフラボン誘導体が開示される。ALDH−2インヒビターはまた肥満の処置においても有効であることが示されてきた。本発明はまた、そのような化合物、およびそれらを含有する薬学的組成物を調製するための方法に関する。
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【特許請求の範囲】
【請求項1】
以下の式:
【化45】
の化合物であって、ここで:
R1は必要に応じて置換されるフェニル、必要に応じて置換されるヘテロアリール、または必要に応じて置換されるヘテロシクリルであり;
R2は水素、ヒドロキシ、ハロゲン、必要に応じて置換される低級アルコキシ、必要に応じて置換される低級アルキル、シアノ、必要に応じて置換されるヘテロアリール、-C(O)OR5、−C(O)R5、−SO2R15、−B(OH)2、−OP(O)(OR5)2、-C(NR20)NHR22、−NHR4、または-C(O)NHR5であり、ここで
R4は水素、−C(O)NHR5、または−SO2R15、または−C(O)R5であり;
R5は水素、必要に応じて置換される低級アルキルであり;
R15は必要に応じて置換される低級アルキル、または必要に応じて置換されるフェニルであり;または
R2は−O−Q−R6であり、ここでQは共有結合または低級アルキレンであり、R6は必要に応じて置換されるヘテロアリールであり;
R3は水素、シアノ、必要に応じて置換されるアミノ、低級アルキル、低級アルコキシ、またはハロであり;
X、Y、およびZは−CR7−および−N−から選択され(ここでR7は水素、低級アルキル、低級アルコキシ、またはハロである);
Vは酸素、硫黄、または−NH−であり;および
Wは−Q1−T−Q2−であり、ここで
Q1は共有結合あるいは、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、シアノ、または=Oで必要に応じて置換されるC1−6直鎖状または分枝鎖状アルキレンであり;
Q2はヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、シアノ、または=Oで必要に応じて置換されるC1−6直鎖状または分枝鎖状アルキレンであり;および
Tは共有結合、−O−、または−NH−、あるいは
TおよびQ1は一緒に共有結合を形成し得、
R20およびR22は水素、ヒドロキシ、C1−15アルキル、C2−15アルケニル、C2−15アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ベンジル、およびヘテロアリールからなる群から独立して選択され;
ここで該アルキル部分、アルケニル部分、アルキニル部分、シクロアルキル部分、ヘテロシクリル部分、アリール部分、ベンジル部分、およびヘテロアリール部分は、ハロ、アルキル、モノアルキルアミノもしくはジアルキルアミノ、アルキルもしくはアリールもしくはヘテロアリールアミド、CN、O−C1−6アルキル、CF3、COOH、OCF3、B(OH)2、Si(CH3)3、ヘテロシクリル、アリール、および ヘテロアリールから独立して選択される1〜3個の置換基で必要に応じて置換される、
化合物。
【請求項2】
請求項1に記載の化合物であって、ここで、
R1はアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、=O、B(OH)2、NO2、CF3、OCF3、CN、OR20、SR20、N(R20)2、S(O)R22、SO2R22、SO2N(R20)2、S(O)3R20、P(O)(OR20)2、SO2NR20COR22、SO2NR20CO2R22、SO2NR20CON(R20)2、NR20COR22、NR20CO2R22、NR20CON(R20)2、NR20C(NR20)NHR22、COR20、CO2R20、CON(R20)2、C(O)N(R20)2、C(S)N(R20)2、C(O)NR20SO2R22、NR20SO2R22、SO2NR20CO2R22、OCONR20SO2R22、OC(O)R20、C(O)OCH2OC(O)R20、およびOCON(R20)2からなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で必要に応じて置換され、
さらにここで、各必要に応じたアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、アリール、およびヘテロシクリル置換基は、アリール、ヘテロアリール、ハロ、NO2、アルキル、=O、B(OH)2、CF3、OCF3、Si(CH3)3、アミノ、モノアルキルアミノもしくはジアルキルアミノ、アルキル、またはアリール、またはヘテロアリールアミド、NR20COR22、NR20SO2R22、COR20、CO2R20、CON(R20)2、C(O)N(R20)2、C(S)N(R20)2、NR20CON(R20)2、OC(O)R20、OC(O)N(R20)2、S(O)3R20、P(O)(OR20)2、SR20、S(O)R22、SO2R22、SO2N(R20)2、CN、またはOR20で必要に応じてさらに置換される、
化合物。
【請求項3】
X、Y、およびZが−CH−である、請求項2に記載の化合物。
【請求項4】
請求項3に記載の化合物であって、ここで、
R2およびR3は独立してアルキル、アミノ、−B(OH)2、−C(NR20)NHR22、−C(O)NHR5、−C(O)R5、−C(O)OR5、シアノ、水素、ハロゲン、低級アルコキシ、−NHSO2R15、ヒドロキシ、−OP(O)(OR5)2、または−SO2R5である、化合物。
【請求項5】
Vが−O−である、請求項4に記載の化合物。
【請求項6】
Q1および/またはQ2は分枝鎖状アルキレンである、請求項5に記載の化合物。
【請求項7】
Q1およびTが一緒に共有結合を形成し、Q2がメチレンであり、その結果Wがメチレンである、請求項5に記載の化合物。
【請求項8】
R2がヒドロキシまたは−NHSO2CH3であり、R3が水素である、請求項7に記載の化合物。
【請求項9】
R1がCOOR20で必要に応じて置換されるフェニルである、請求項8に記載の化合物。
【請求項10】
請求項9に記載の化合物であって、ここでR20は、ハロ、モノアルキルアミノまたはジアルキルアミノ、およびハロ、CF3、C1−4低級アルキル、およびC1−3アルコキシから独立して選択される1〜3個の置換基で必要に応じて置換されるアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクリルから独立して選択される1〜3個の置換基で必要に応じて置換されるC1−3アルキルである、化合物。
【請求項11】
請求項10に記載の化合物であって、ここでR20はハロ、CF3、C1−4低級アルキル、およびC1−3アルコキシから独立して選択される1〜3個の置換基で必要に応じて置換される5員または6員単環式ヘテロシクリルで必要に応じて置換されるC1−3アルキルである、化合物。
【請求項12】
請求項11に記載の化合物であって、ここでR20はハロ、CF3、C1−4低級アルキル、およびC1−3アルコキシから独立して選択される1〜3個の置換基で必要に応じて置換される5員または6員環単環式ヘテロシクリルで必要に応じて置換されるエチルである、化合物。
【請求項13】
請求項12に記載の化合物であって、ここで前記5員または6員環単環式ヘテロシクリルはテトラヒドロフラニル、モルホリノ、オキサチアン(oxathiane)、チオモルホリノ、テトラヒドロ(ydrop)チオフェニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジニル、トリアゾリジニル、ピペラジニル、ジヒドロピリジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ヘキサ(heyxa)ヒドロピリミジン、ヘキサヒドロピリダジン、およびイミダゾリンからなる群から選択される、化合物。
【請求項14】
請求項13に記載の化合物であって、以下:
2−モルホリノエチル 3−((3−(4−(メチルスルホンアミド)フェニル)−4−オキソ−4H−クロメン−7−イロキシ)メチル)ベンゾエート;および
2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル 3−((3−(4−(メチルスルホンアミド)フェニル)−4−オキソ−4H−クロメン−7−イロキシ)メチル)ベンゾエート、
からなる群から選択される、化合物。
【請求項15】
R20がモノアルキルアミノまたはジアルキルアミノで必要に応じて置換されるC1−3アルキルである、請求項10に記載の化合物。
【請求項16】
R20がジアルキルアミノで置換されるエチルである、請求項15に記載の化合物。
【請求項17】
R20がジメチルアミノで置換されるエチルである、請求項16に記載の化合物、すなわち、2−(ジメチルアミノ)エチル 3−((3−(4−(メチルスルホンアミド)フェニル)−4−オキソ−4H−クロメン−7−イロキシ)メチル)ベンゾエートである、化合物。
【請求項18】
R20が非置換アルキルである、請求項10に記載の化合物。
【請求項19】
R20がエチルである、請求項18に記載の化合物、すなわち、エチル 3−((3−(4−(メチルスルホンアミド)フェニル)−4−オキソ−4H−クロメン−7−イロキシ)メチル)ベンゾエートである、化合物。
【請求項20】
治療有効量の請求項1に記載の化合物および薬学的に受容可能なキャリアを含む、薬学的組成物。
【請求項21】
嗜癖を処置する方法であって、治療有効投与量の請求項1に記載の化合物を、それを必要とする哺乳類に投与する工程を包含する、方法。
【請求項22】
請求項21に記載の方法であって、ここで前記嗜癖はコカイン、アヘン剤、アンフェタミン、ニコチン、およびアルコールからなる群から選択される薬剤に対するものである、方法。
【請求項23】
請求項1に記載の化合物が3−[(3−{4−[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}−4−オキソクロメン−7−イロキシ)メチル]安息香酸である、請求項21に記載の方法。
【請求項24】
請求項14に記載の化合物であって、前記化合物が2−モルホリノエチル 3−((3−(4−(メチルスルホンアミド)フェニル)−4−オキソ−4H−クロメン−7−イロキシ)メチル)ベンゾエートである、化合物。
【請求項25】
請求項20に記載の薬学的組成物であって、請求項1に記載の化合物が2−モルホリノエチル 3−((3−(4−(メチルスルホンアミド)フェニル)−4−オキソ−4H−クロメン−7−イロキシ)メチル)ベンゾエートである、薬学的組成物。
【請求項1】
以下の式:
【化45】
の化合物であって、ここで:
R1は必要に応じて置換されるフェニル、必要に応じて置換されるヘテロアリール、または必要に応じて置換されるヘテロシクリルであり;
R2は水素、ヒドロキシ、ハロゲン、必要に応じて置換される低級アルコキシ、必要に応じて置換される低級アルキル、シアノ、必要に応じて置換されるヘテロアリール、-C(O)OR5、−C(O)R5、−SO2R15、−B(OH)2、−OP(O)(OR5)2、-C(NR20)NHR22、−NHR4、または-C(O)NHR5であり、ここで
R4は水素、−C(O)NHR5、または−SO2R15、または−C(O)R5であり;
R5は水素、必要に応じて置換される低級アルキルであり;
R15は必要に応じて置換される低級アルキル、または必要に応じて置換されるフェニルであり;または
R2は−O−Q−R6であり、ここでQは共有結合または低級アルキレンであり、R6は必要に応じて置換されるヘテロアリールであり;
R3は水素、シアノ、必要に応じて置換されるアミノ、低級アルキル、低級アルコキシ、またはハロであり;
X、Y、およびZは−CR7−および−N−から選択され(ここでR7は水素、低級アルキル、低級アルコキシ、またはハロである);
Vは酸素、硫黄、または−NH−であり;および
Wは−Q1−T−Q2−であり、ここで
Q1は共有結合あるいは、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、シアノ、または=Oで必要に応じて置換されるC1−6直鎖状または分枝鎖状アルキレンであり;
Q2はヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、シアノ、または=Oで必要に応じて置換されるC1−6直鎖状または分枝鎖状アルキレンであり;および
Tは共有結合、−O−、または−NH−、あるいは
TおよびQ1は一緒に共有結合を形成し得、
R20およびR22は水素、ヒドロキシ、C1−15アルキル、C2−15アルケニル、C2−15アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ベンジル、およびヘテロアリールからなる群から独立して選択され;
ここで該アルキル部分、アルケニル部分、アルキニル部分、シクロアルキル部分、ヘテロシクリル部分、アリール部分、ベンジル部分、およびヘテロアリール部分は、ハロ、アルキル、モノアルキルアミノもしくはジアルキルアミノ、アルキルもしくはアリールもしくはヘテロアリールアミド、CN、O−C1−6アルキル、CF3、COOH、OCF3、B(OH)2、Si(CH3)3、ヘテロシクリル、アリール、および ヘテロアリールから独立して選択される1〜3個の置換基で必要に応じて置換される、
化合物。
【請求項2】
請求項1に記載の化合物であって、ここで、
R1はアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、=O、B(OH)2、NO2、CF3、OCF3、CN、OR20、SR20、N(R20)2、S(O)R22、SO2R22、SO2N(R20)2、S(O)3R20、P(O)(OR20)2、SO2NR20COR22、SO2NR20CO2R22、SO2NR20CON(R20)2、NR20COR22、NR20CO2R22、NR20CON(R20)2、NR20C(NR20)NHR22、COR20、CO2R20、CON(R20)2、C(O)N(R20)2、C(S)N(R20)2、C(O)NR20SO2R22、NR20SO2R22、SO2NR20CO2R22、OCONR20SO2R22、OC(O)R20、C(O)OCH2OC(O)R20、およびOCON(R20)2からなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で必要に応じて置換され、
さらにここで、各必要に応じたアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、アリール、およびヘテロシクリル置換基は、アリール、ヘテロアリール、ハロ、NO2、アルキル、=O、B(OH)2、CF3、OCF3、Si(CH3)3、アミノ、モノアルキルアミノもしくはジアルキルアミノ、アルキル、またはアリール、またはヘテロアリールアミド、NR20COR22、NR20SO2R22、COR20、CO2R20、CON(R20)2、C(O)N(R20)2、C(S)N(R20)2、NR20CON(R20)2、OC(O)R20、OC(O)N(R20)2、S(O)3R20、P(O)(OR20)2、SR20、S(O)R22、SO2R22、SO2N(R20)2、CN、またはOR20で必要に応じてさらに置換される、
化合物。
【請求項3】
X、Y、およびZが−CH−である、請求項2に記載の化合物。
【請求項4】
請求項3に記載の化合物であって、ここで、
R2およびR3は独立してアルキル、アミノ、−B(OH)2、−C(NR20)NHR22、−C(O)NHR5、−C(O)R5、−C(O)OR5、シアノ、水素、ハロゲン、低級アルコキシ、−NHSO2R15、ヒドロキシ、−OP(O)(OR5)2、または−SO2R5である、化合物。
【請求項5】
Vが−O−である、請求項4に記載の化合物。
【請求項6】
Q1および/またはQ2は分枝鎖状アルキレンである、請求項5に記載の化合物。
【請求項7】
Q1およびTが一緒に共有結合を形成し、Q2がメチレンであり、その結果Wがメチレンである、請求項5に記載の化合物。
【請求項8】
R2がヒドロキシまたは−NHSO2CH3であり、R3が水素である、請求項7に記載の化合物。
【請求項9】
R1がCOOR20で必要に応じて置換されるフェニルである、請求項8に記載の化合物。
【請求項10】
請求項9に記載の化合物であって、ここでR20は、ハロ、モノアルキルアミノまたはジアルキルアミノ、およびハロ、CF3、C1−4低級アルキル、およびC1−3アルコキシから独立して選択される1〜3個の置換基で必要に応じて置換されるアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクリルから独立して選択される1〜3個の置換基で必要に応じて置換されるC1−3アルキルである、化合物。
【請求項11】
請求項10に記載の化合物であって、ここでR20はハロ、CF3、C1−4低級アルキル、およびC1−3アルコキシから独立して選択される1〜3個の置換基で必要に応じて置換される5員または6員単環式ヘテロシクリルで必要に応じて置換されるC1−3アルキルである、化合物。
【請求項12】
請求項11に記載の化合物であって、ここでR20はハロ、CF3、C1−4低級アルキル、およびC1−3アルコキシから独立して選択される1〜3個の置換基で必要に応じて置換される5員または6員環単環式ヘテロシクリルで必要に応じて置換されるエチルである、化合物。
【請求項13】
請求項12に記載の化合物であって、ここで前記5員または6員環単環式ヘテロシクリルはテトラヒドロフラニル、モルホリノ、オキサチアン(oxathiane)、チオモルホリノ、テトラヒドロ(ydrop)チオフェニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジニル、トリアゾリジニル、ピペラジニル、ジヒドロピリジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ヘキサ(heyxa)ヒドロピリミジン、ヘキサヒドロピリダジン、およびイミダゾリンからなる群から選択される、化合物。
【請求項14】
請求項13に記載の化合物であって、以下:
2−モルホリノエチル 3−((3−(4−(メチルスルホンアミド)フェニル)−4−オキソ−4H−クロメン−7−イロキシ)メチル)ベンゾエート;および
2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル 3−((3−(4−(メチルスルホンアミド)フェニル)−4−オキソ−4H−クロメン−7−イロキシ)メチル)ベンゾエート、
からなる群から選択される、化合物。
【請求項15】
R20がモノアルキルアミノまたはジアルキルアミノで必要に応じて置換されるC1−3アルキルである、請求項10に記載の化合物。
【請求項16】
R20がジアルキルアミノで置換されるエチルである、請求項15に記載の化合物。
【請求項17】
R20がジメチルアミノで置換されるエチルである、請求項16に記載の化合物、すなわち、2−(ジメチルアミノ)エチル 3−((3−(4−(メチルスルホンアミド)フェニル)−4−オキソ−4H−クロメン−7−イロキシ)メチル)ベンゾエートである、化合物。
【請求項18】
R20が非置換アルキルである、請求項10に記載の化合物。
【請求項19】
R20がエチルである、請求項18に記載の化合物、すなわち、エチル 3−((3−(4−(メチルスルホンアミド)フェニル)−4−オキソ−4H−クロメン−7−イロキシ)メチル)ベンゾエートである、化合物。
【請求項20】
治療有効量の請求項1に記載の化合物および薬学的に受容可能なキャリアを含む、薬学的組成物。
【請求項21】
嗜癖を処置する方法であって、治療有効投与量の請求項1に記載の化合物を、それを必要とする哺乳類に投与する工程を包含する、方法。
【請求項22】
請求項21に記載の方法であって、ここで前記嗜癖はコカイン、アヘン剤、アンフェタミン、ニコチン、およびアルコールからなる群から選択される薬剤に対するものである、方法。
【請求項23】
請求項1に記載の化合物が3−[(3−{4−[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}−4−オキソクロメン−7−イロキシ)メチル]安息香酸である、請求項21に記載の方法。
【請求項24】
請求項14に記載の化合物であって、前記化合物が2−モルホリノエチル 3−((3−(4−(メチルスルホンアミド)フェニル)−4−オキソ−4H−クロメン−7−イロキシ)メチル)ベンゾエートである、化合物。
【請求項25】
請求項20に記載の薬学的組成物であって、請求項1に記載の化合物が2−モルホリノエチル 3−((3−(4−(メチルスルホンアミド)フェニル)−4−オキソ−4H−クロメン−7−イロキシ)メチル)ベンゾエートである、薬学的組成物。
【図1】
【公表番号】特表2011−510072(P2011−510072A)
【公表日】平成23年3月31日(2011.3.31)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2010−544284(P2010−544284)
【出願日】平成20年1月24日(2008.1.24)
【国際出願番号】PCT/US2008/051862
【国際公開番号】WO2009/094028
【国際公開日】平成21年7月30日(2009.7.30)
【出願人】(504003226)ギリアード・パロ・アルト・インコーポレイテッド (62)
【氏名又は名称原語表記】Gilead Palo Alto,Inc.
【出願人】(510203005)ジ エンドウメント フォー リサーチ イン ヒューマン バイオロジー, インコーポレイテッド (1)
【Fターム(参考)】
【公表日】平成23年3月31日(2011.3.31)
【国際特許分類】
【出願日】平成20年1月24日(2008.1.24)
【国際出願番号】PCT/US2008/051862
【国際公開番号】WO2009/094028
【国際公開日】平成21年7月30日(2009.7.30)
【出願人】(504003226)ギリアード・パロ・アルト・インコーポレイテッド (62)
【氏名又は名称原語表記】Gilead Palo Alto,Inc.
【出願人】(510203005)ジ エンドウメント フォー リサーチ イン ヒューマン バイオロジー, インコーポレイテッド (1)
【Fターム(参考)】
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