炎症の治療に有用なインドール類
Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６が記載した意味を有する式(Ｉ)の化合物、及びその薬学的に許容可能な塩を提供するもので、該化合物は、ミクロソームプロスタグランジンＥシンターゼ-１の活性阻害が所望され及び／又は必要とされる疾患の処置、特に炎症の治療に有用である。
【化１】
【化１】
【発明の詳細な説明】
【発明の開示】
【０００１】
(発明の分野)
この発明は、エイコサノイド及びグルタチオン代謝における膜結合タンパク質(ＭＡＰＥＧ)ファミリーに属する酵素の阻害剤として有用な化合物である、新規の薬学的に有用な化合物に関する。ＭＡＰＥＧファミリーのメンバーには、ミクロソームプロスタグランジンＥシンターゼ-１(ｍＰＧＥＳ-１)、５-リポキシゲナーゼ-活性化タンパク質(ＦＬＡＰ)、ロイコトリエンＣ４シンターゼ及びミクロソームグルタチオンＳ-トランスフェラーゼ(ＭＧＳＴ１、ＭＧＳＴ２及びＭＧＳＴ３)が含まれる。本化合物は、呼吸器系疾患を含む炎症性疾患の処置における潜在的有用性を有する。また本発明は、医薬としてのこのような化合物の使用、それらを含有する薬学的組成物、及びそれらを生産するための合成経路にも関する。
【０００２】
(発明の背景)
その性質が炎症性である多くの疾患／障害がある。炎症症状の現在の治療に伴う主要な問題の一つは効能の欠落及び／又は副作用(実際の又はそのように思われているもの)の発生である。
人々に影響を与える炎症疾患には、喘息、炎症性大腸炎、関節リウマチ、変形性関節症、鼻炎、結膜炎及び皮膚炎が含まれる。
また炎症は、痛覚の一般的な原因でもある。炎症性痛覚は多くの理由、例えば感染、外科処置又は他の外傷によっても生じるおそれがある。さらに、悪性腫瘍及び心臓血管病を含むいくつかの疾患は、患者の総合的症状に加えて、炎症性要素も有することが知られている。
【０００３】
喘息は、炎症及び気管支収縮の双方の要素を含む気道疾患である。喘息の処置方法は症状の重篤度に基づく。軽いケースでは処置しないか、あるいは気管支収縮の要素に影響を及ぼすβ-アゴニストを吸入することによってのみ治療されるが、より重症の喘息を患っている患者は、典型的には、かなりの程度で本質的に抗炎症性であるコルチコステロイド類を吸入することで、定期的に処置される。
炎症及び気管支収縮の要素を有する気道の他の一般的疾患は、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)である。この疾患は致死的であり、この症状からの罹患率及び死亡率はかなりのものである。現在、この疾患の経過を変えることのできる薬理学的処置法は知られていない。
【０００４】
シクロオキシゲナーゼ(ＣＯＸ)酵素には２つの形態があり、一つは、多くの細胞及び組織で構造的に発現するもの(ＣＯＸ-１)で、もう一つは、炎症反応中、サイトカイン類等の炎症誘導刺激物により誘発されるもの(ＣＯＸ-２)である。
ＣＯＸはアラキドン酸を不安定な中間プロスタグランジンＨ２(ＰＧＨ２)に代謝する。ＰＧＨ２は、ＰＧＥ２、ＰＧＦ２α、ＰＧＤ２、プロスタサイクリン及びトロンボキサンＡ２を含む、他のプロスタグランジン類にさらに代謝される。これらのアラキドン酸代謝産物は、炎症誘導効果を含む、明白な生理学的及び病態生理学的活性を有することが知られている。
特に、ＰＧＥ２は強力な炎症誘導媒介物であること、さらには発熱や痛覚を誘発することが知られている。従って、「ＮＳＡＩＤｓ」(非ステロイド性抗炎症剤)及び「コキシブ(coxibs)」(選択的ＣＯＸ-２阻害剤)を含む多くの薬剤が、ＰＧＥ２の形成を阻害するために開発されている。これらの薬剤は、ＣＯＸ-１及び／又はＣＯＸ-２を阻害し、よってＰＧＥ２の形成を低減させることにより、主として作用する。
【０００５】
しかしながら、ＣＯＸを阻害することで、アラキドン酸の全ての代謝産物の形成が低減してしまう結果になり、該代謝産物のいくつかは有益な効果を有していることが知られているために、不具合を有する。この点を考慮し、ＣＯＸを阻害することにより作用する薬剤は、生物学的効果に悪影響を与える原因となることが知られている／推察される。例えば、ＮＳＡＩＤにより、ＣＯＸを非選択的に阻害すると、胃腸に副作用が生じ、血小板及び腎機能に影響を与えるおそれがある。さらに、コキシブによりＣＯＸ-２が選択的に阻害されると、このような胃腸での副作用は低減するが、心臓血管に問題が生じると考えられる。
【０００６】
よって、上述したような副作用を生じることのない炎症疾患の代替治療は、病院においてはまさに有益なこととなる。
特に、ＰＧＨ２の炎症誘導媒介物であるＰＧＥ２への変形を(好ましくは選択的に)阻害する薬剤により、他の有益なアラキドン酸代謝産物の形成を低減させることなく、炎症反応が低下すると期待される。従って、このような阻害により、上述した所望しない副作用が軽減すると期待される。
【０００７】
ＰＧＨ２は、プロスタグランジンＥシンターゼ(ＰＧＥＳ)により、ＰＧＥ２に変形し得る。２つのミクロソームプロスタグランジンＥシンターゼ(ｍＰＧＥＳ-１及びｍＰＧＥＳ-２)、及び１つの細胞質プロスタグランジンＥシンターゼ(ｃＰＧＥＳ)が記載されている。
【０００８】
ロイコトリエン類(ＬＴｓ)は、ＣＯＸ／ＰＧＥＳ経路のものとは異なる一連の酵素により、アラキドン酸から形成される。ロイコトリエンＢ４は強力な炎症誘導媒介物であることが知られており、一方システイニル含有ロイコトリエンＣ４、Ｄ４及びＥ４(ＣｙｓＬＴｓ)は、主として非常に強力な気管支収縮剤であり、喘息の病理に関連している。ＣｙｓＬＴｓの生物学的活性は、ＣｙｓＬＴ１及びＣｙｓＬＴ２と称される２つのレセプターを介して媒介される。ステロイドの代替として、ロイコトリエンレセプターアンタゴニスト(ＬＴＲａｓ)が、喘息の処置に開発されている。これらの薬剤は経口的に付与されるが、炎症を満足のいく程度にはコントロールしない。現在使用されているＬＴＲａｓはＣｙｓＬＴ１に対して高度に選択的である。喘息、場合によってはＣＯＰＤの良好なコントロールは、双方のＣｙｓＬＴレセプターの活性を低減できる場合に達成され得ると仮定される。このことは、非選択的ＬＴＲａｓを開発するばかりでなく、ＣｙｓＬＴｓの合成に関与している酵素等のタンパク質の活性を阻害することによっても達成され得る。これらのタンパク質としては、５-リポキシゲナーゼ、５-リポキシゲナーゼ-活性化タンパク質(ＦＬＡＰ)及びロイコトリエンＣ４シンターゼを挙げることができる。またＦＬＡＰ阻害剤は、炎症誘導性ＬＴＢ４の形成も低減させる。
【０００９】
ｍＰＧＥＳ-１、ＦＬＡＰ及びロイコトリエンＣ４シンターゼは、エイコサノイド及びグルタチオン代謝ファミリーにおける膜結合タンパク質(ＭＡＰＥＧ)に属する。このファミリーの他のメンバーには、ミクロソームグルタチオンＳ-トランスフェラーゼ(ＭＧＳＴ１、ＭＧＳＴ２及びＭＧＳＴ３)が含まれる。例えば、P.-J. Jacobssonら, Am. J. Respir. Crit. Care Med. 161, S20(2000)が参照される。ＭＡＰＥＧの一つに対するアンタゴニストとして調製される化合物が、他のファミリーのメンバーに対する阻害活性を示すこともよく知られている、例えばJ. H Hutchinsonら, J. Med. Chem. 38, 4538(1995)、及びD. Claveauら, J. Immunol. 170, 4738(2003)。また先の文献には、このような化合物が、５-リポキシゲナーゼ等のＭＡＰＥＧファミリーに属さないアラキドン酸カスケードにおいて、タンパク質と顕著な交差反応することが示されている、ということが記載されている。
【００１０】
よって、ｍＰＧＥＳ-１の作用を阻害し、ひいては特定のアラキドン酸代謝産物ＰＧＥ２の形成を低減可能な薬剤は、炎症の処置において有益であると思われる。さらに、ロイコトリエンの合成に関与するタンパク質の作用を阻害可能な薬剤は、喘息及びＣＯＰＤの処置においても有益であると思われる。
【００１１】
(従来技術)
種々のインドール-２-カルボキシラート類とその誘導体は、国際公開第０１／３０３４３号、国際公開第９６／０３３７７号、国際公開第０１／００１９７号、及び国際公開第９９／３３８００号、米国特許第５１８９０５４号及び同４９６０７８６号、欧州特許出願第４８３８８１号、及びイタリア国特許第１３０３２６０号に開示されている。しかしながら、これらの文献のいずれにも、インドール-２-カルボキシラート類が炎症の治療に使用されることについては、開示も示唆もされていない。
同様のインドール-２-カルボキシラートは、国際公開第９９／０７６７８号、国際公開第９９／０７３５１号、国際公開第００／４６１９８号、国際公開第００／４６１９７号、国際公開第００／４６１９５号、国際公開第００／４６１９９号、国際公開第９６／１８３９３号、国際公開第０２／３０８９５号、国際公開第９９／０５１０４号、国際公開第０１／３２６２１号及び国際公開第２００５／００５４１５号、米国特許第５０８１１４５号及び同５０８１１３８号、及び欧州特許出願第１６６５９１号及び欧州特許第９８５６６６号にて、炎症の処置における使用可能性について開示されている。しかしながら、これらの文献のいずれにも、芳香族基がインドール窒素を介して環系に直接結合している化合物については開示されていない。
【００１２】
また国際公開第９４／１３６６２号及び欧州特許第１８６３６７号には、炎症の処置におけるインドール類の使用可能性について記載されている。しかしながら、これらの公報には、インドールのベンゼノイド部分が芳香環で置換されている化合物については、記載も示唆もされていない。
国際公開第９４／１４４３４号、国際公開第９９／４３６７２号、国際公開第９８／０８８１８号、国際公開第９９／４３６５４号及び国際公開第９９／４３６５１号、及び米国特許第６５００８５３号及び同６６３０４９６号には、構造的に類似したインドール類の、このような使用可能性について記載されている。しかしながら、芳香族基がインドール窒素を介して直接結合しているインドール-２-カルボキシラートについては、これらの公報のいずれにも特定の開示はない。
【００１３】
(発明の開示)
本発明は、次の式Ｉ：
【化１】
[上式中、
Ｘ及びＲ１は独立して、アリール基又はヘテロアリール基で、その双方の基がＡから選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよいものを表し；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５基の一つは、アリール基又はヘテロアリール基(その双方がＡから選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよいもの)を表し；また
ａ）他の基は独立して、水素、Ｇｌ、アリール基、ヘテロアリール基(後者の２つの基はＡから選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよい)、Ｃ１−８アルキル、及びヘテロシクロアルキル基(後者の２つの基は、Ｇ１及び／又はＺ１から選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよい)から選択され；及び／又は
ｂ）互いに隣接する任意の２つの他の基は、場合によっては結合して、式Ｉの化合物に必須のベンゼン環の２つの原子と共に、１〜３のヘテロ原子及び／又は１〜３の二重結合を有していてもよい３員ないし８員環を形成し、該環はハロ、-Ｒ６、-ＯＲ６及び=Ｏから選択される一又は複数の置換基によりそれ自身置換されていてもよく；
Ａは、上述したそのたびごとに：
Ｉ）アリール基又はヘテロアリール基で、その双方がＢから選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよいもの；
ＩＩ）Ｃ１−８アルキル又はヘテロシクロアルキル基で、その双方がＧ１及び／又はＺ１から選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよいもの；
ＩＩＩ）Ｇ１基；
を表し、又は
ＩＶ）２つのＡ置換基は、互いに結合して、２つのＡ置換基が結合しているアリール又はヘテロアリール基の少なくとも二の(例えば隣接している)原子と共に、さらなる３員ないし５員環を形成してよく、該環は１〜３(例えば１又は２)のヘテロ原子及び／又は１〜２(例えば１)の二重結合を有していてよく、またハロで置換されていてもよいＣ１−８アルキル、又はハロにより置換されていてもよく；
Ｒ６は、上述したそのたびごとに：
Ｉ）水素；
ＩＩ）アリール基又はヘテロアリール基で、その双方がＢから選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよいもの；又は
ＩＩＩ）Ｃ１−８アルキル又はヘテロシクロアルキル基で、その双方がＧ１及び／又はＺ１から選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよいもの；
を表し；
Ｇ１は、上述したそのたびごとに、ハロ、シアノ、-Ｎ３、-ＮＯ２、-ＯＮＯ２、又は-Ａ１-Ｒ７を表し；
ここでＡ１は、-Ｃ(Ｏ)Ａ２-、-Ｓ(Ｏ)ｎＡ３-、-Ｎ(Ｒ８)Ａ４-、又は-ＯＡ５-から選択されるスペーサー基、又は単結合を表し；
Ａ２及びＡ３は独立して、単結合、-Ｏ-、-Ｎ(Ｒ８)-又は-Ｃ(Ｏ)-を表し；
Ａ４及びＡ５は独立して、単結合、-Ｃ(Ｏ)-、-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ８)-、-Ｃ(Ｏ)Ｏ-、-Ｓ(Ｏ)ｎ-又は-Ｓ(Ｏ)ｎＮ(Ｒ８)-を表し；
Ｚ１は上述したそのたびごとに、=Ｏ、=Ｓ、=ＮＯＲ７、=ＮＳ(Ｏ)ｎＮ(Ｒ８)(Ｒ７)、=ＮＣＮ、又は=Ｃ(Ｈ)ＮＯ２を表し；
Ｂは、上述したそのたびごとに：
Ｉ）アリール基又はヘテロアリール基で、その双方がＧ２、メチレンジオキシ、ジフルオロメチレンジオキシ及び／又はジメチルメチレンジオキシから選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよいもの；
ＩＩ）Ｃ１−８アルキル又はヘテロシクロアルキル基で、その双方がＧ２及び／又はＺ２から選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよいもの；
ＩＩＩ）Ｇ２基；又は
ＩＶ）メチレンジオキシ、ジフルオロメチレンジオキシ又はジメチルメチレンジオキシ；
を表し；
Ｇ２は、上述したそのたびごとに、ハロ、シアノ、-Ｎ３、-ＮＯ２、-ＯＮＯ２、又は-Ａ６-Ｒ９を表し；
ここでＡ６は、-Ｃ(Ｏ)Ａ７-、-Ｓ(Ｏ)ｎＡ８-、-Ｎ(Ｒ１０)Ａ９-、又は-ＯＡ１０-から選択されるスペーサー基、又は単結合を表し；
Ａ７及びＡ８は独立して、単結合、-Ｏ-、-Ｎ(Ｒ１０)-又は-Ｃ(Ｏ)-を表し；
Ａ９及びＡ１０は独立して、単結合、-Ｃ(Ｏ)-、-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１０)-、-Ｃ(Ｏ)Ｏ-、-Ｓ(Ｏ)ｎ-又は-Ｓ(Ｏ)ｎＮ(Ｒ１０)-を表し；
Ｚ２は、上述したそのたびごとに、=Ｏ、=Ｓ、=ＮＯＲ９、=ＮＳ(Ｏ)ｎＮ(Ｒ１０)(Ｒ９)、=ＮＣＮ、又は=Ｃ(Ｈ)ＮＯ２を表し；
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は独立して：
ｉ）水素；
ｉｉ）Ｇ３、メチレンジオキシ、ジフルオロメチレンジオキシ及び／又はジメチルメチレンジオキシから選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよいアリール基又はヘテロアリール基；
ｉｉｉ）Ｃ１−８アルキル又はヘテロシクロアルキル基で、その双方がＧ３及び／又はＺ３で置換されていてもよいもの；
から選択され；
Ｒ７及びＲ８、又はＲ９及びＲ１０の任意の対は、例えば同一又は隣接原子上に存在する場合は、互いに結合して、それら又は他の関連原子と共に、１〜３のヘテロ原子及び／又は１〜３の二重結合を有していてもよい、さらなる３員ないし８員環を形成してよく、該環はＧ３及び／又はＺ３から選択される一又は複数の置換基により置換されていてもよく；
Ｇ３は、上述したそのたびごとに、ハロ、シアノ、-Ｎ３、-ＮＯ２、-ＯＮＯ２、又は-Ａ１１-Ｒ１１を表し；
ここでＡ１１は、-Ｃ(Ｏ)Ａ１２-、-Ｓ(Ｏ)ｎＡ１３-、-Ｎ(Ｒ１２)Ａ１４-、又は-ＯＡ１５-から選択されるスペーサー基、又は単結合を表し；
Ａ１２及びＡ１３は独立して、単結合、-Ｏ-、-Ｎ(Ｒ１２)-又は-Ｃ(Ｏ)-を表し；
Ａ１４及びＡ１５は独立して、単結合、-Ｃ(Ｏ)-、-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１２)-、-Ｃ(Ｏ)Ｏ-、-Ｓ(Ｏ)ｎ-又は-Ｓ(Ｏ)ｎＮ(Ｒ１２)-を表し；
Ｚ３は上述したそのたびごとに、=Ｏ、=Ｓ、=ＮＯＲ１１、=ＮＳ(Ｏ)ｎＮ(Ｒ１２)(Ｒ１１)、=ＮＣＮ、又は=Ｃ(Ｈ)ＮＯ２を表し；
ｎは上述したそのたびごとに、１又は２を表し；
Ｒ１１及びＲ１２は独立して：
ｉ）水素；
ｉｉ）Ｃ１−６アルキル又はヘテロシクロアルキル基で、その双方の基がハロ、Ｃ１−４アルキル、-Ｎ(Ｒ１３)(Ｒ１４)、-Ｏ(Ｒ１３)及び=Ｏから選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよいもの；
ｉｉｉ）アリール又はヘテロアリール基で、その双方がハロ、Ｃ１−４アルキル、-Ｎ(Ｒ１３)(Ｒ１４)及び-Ｏ(Ｒ１３)から選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよいもの；
から選択され；又は
任意の対のＲ１１及びＲ１２は、例えば同一又は隣接原子上に存在する場合は、互いに結合して、それら又は他の関連原子と共に、１〜３のヘテロ原子及び／又は１〜３の二重結合を有していてもよい、さらなる３員ないし８員環を形成してよく、該環はハロ、Ｃ１−４アルキル、-Ｎ(Ｒ１３)(Ｒ１４)、-Ｏ(Ｒ１３)及び=Ｏから選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ１３及びＲ１４は独立して、水素及びＣ１−４アルキルから選択され、後者の基は一又は複数のハロ基置換されていてもよい]
の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで該化合物及び塩は、以下「本発明の化合物」と称される。
【００１４】
薬学的に許容可能な塩には、酸付加塩及び塩基付加塩が含まれる。そのような塩は従来からの手段、場合によっては溶媒、又は塩が不溶性である媒質中において、例えば式Ｉの化合物の遊離酸又は遊離塩基形態ものと、適切な酸又は塩基の一又は複数の等価物とを反応させ、続いて標準的な技術(例えば真空中、凍結乾燥又は濾過)を使用して、前記溶媒又は前記媒体を除去することによって形成され得る。また塩は、塩の形態の本発明の化合物の対イオンを、例えば適切なイオン交換樹脂を使用して、他の対イオンと交換することによって調製することもできる。
本発明の化合物は二重結合を含んでいてもよく、よって各個々の二重結合についてＥ(entgegen 反対側)及びＺ(zusammen 同じ側)幾何異性体として存在しうる。全てのそのような異性体とその混合物が本発明の範囲に含まれる。
さらに本発明の化合物はまた互変異性を示しうる。全ての互変異性形態とその混合物が本発明の範囲に含まれる。
【００１５】
本発明の化合物はまた一又は複数の不斉炭素原子を含んでいてもよく、従って光学的及び／又はジアステレオ異性を示しうる。ジアステレオ異性体は、従来からの技術、例えばクロマトグラフィー又は分別晶出を使用して分離することができる。様々な立体異性体は、例えば分別晶出又はＨＰＬＣのような従来からの技術を使用して化合物のラセミ又は他の混合物の分離によって単離することができる。あるいは、所望の光学異性体は、ラセミ化又はエピマー化を引き起こさない条件で適切な光学的に活性な出発材料を反応させ(すなわち「キラルプール」法)、続いて適切な段階で除去可能な「キラル補助基」と適切な出発材料とを反応させ、例えばホモキラル酸で誘導体化させ(すなわち、動力学的分割を含む分割)、その後に従来からの手段、例えばクロマトグラフィーにより、ジアステレオ異性誘導体を分離させ、又は当業者に知られている全ての条件下で、適切なキラル試薬又はキラル触媒と反応させることにより作製され得る。全ての立体異性体とその混合物が本発明の範囲に含まれる。
【００１６】
他に特定されない限り、ここで定義されるＣ１−ｑアルキル基(ここでｑは範囲の上限である)は直鎖状鎖であり得、あるいは炭素原子の数が十分な場合(つまり、適切であるならば最小２又は３個)は分枝状鎖、及び／又は環状(Ｃ３−ｑシクロアルキル基を形成)であり得る。挙げることのできるＣ３−ｑシクロアルキル基には単環又は二環のアルキル基が含まれ、ここでシクロアルキル基はさらに架橋していてもよい。さらに十分な数(つまり、最小４個)の炭素原子が存在する場合、このような基は部分的に環状であってよい。このようなアルキル基は飽和していてもよく、又は十分な数(つまり、最小で２個)の炭素原子が存在する場合、不飽和(例えばＣ３−ｑシクロアルケニル、Ｃ８シクロアルキニル、特にＣ２−ｑアルケニル、又はＣ２−ｑアルキニル基)であってよい。さらに、置換基が他の環状化合物であるケースにおいては、環状置換基がシクロアルキル基上の単一原子を介して結合して、いわゆる「スピロ」-化合物を形成していてよい。
ここで使用される場合、「ハロ」なる用語には、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードが含まれる。
【００１７】
挙げることができるヘテロシクロアルキル基には、環系の少なくとも一つ(例えば１〜４)の原子が炭素以外(つまりヘテロ原子)であるものが含まれ、環系の原子の全数は、３〜１２(例えば５〜１０)である。さらに、このようなヘテロシクロアルキル基は、飽和又は不飽和であってよく、一又は複数の二重及び／又は三重結合を含み、例えばＣ２−ｑ(特にＣ３−ｑ)ヘテロシクロアルケニル(ここでｑは範囲の上限である)又はＣ３−ｑヘテロシクロアルキニル基を形成するものであってもよい。挙げることができるＣ２−ｑヘテロシクロアルキル基には、アジリジニル、アゼチジニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロピリジル、ジヒドロピロリル(２,５-ジヒドロピロリルを含む)、ジオキソラニル(１,３-ジオキソラニルを含む)、ジオキサニル(１,３-ジオキサニル及び１,４-ジオキサニルを含む)、ジチアニル(１,４-ジチアニルを含む)、ジチオラニル(１,３-ジチオラニルを含む)、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、モルホリニル、オキセタニル、オキシラニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラニル、ピラゾリジニル、ピロリジノニル、ピロリジニル、ピロリニル、キヌクリジニル、スルホラニル、３-スルホレニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピリジル、チエタニル、チイラニル、チオラニル、チオモルホリニル、トリチアニル(１,３,５-トリチアニルを含む)、トロパニル等々が含まれる。挙げることができる他のヘテロシクロアルキル基には、７-アザビシクロ[２.２.１]ヘプタニル、６-アザビシクロ[３.１.１]ヘプタニル、６-アザビシクロ-[３.２.１]オクタニル、８-アザビシクロ[３.２.１]オクタニル、７-オキサビシクロ[２.２.１]ヘプタニル、及び６-オキサビシクロ[３.２.１]-オクタニルが含まれる。挙げることができるヘテロシクロアルキル基には、単環及び二環のヘテロシクロアルキル基が含まれ、該基はさらに架橋していてもよい。ヘテロシクロアルキル基上の置換基は、適切ならば、ヘテロ原子を含む環系の任意の原子上に位置し得る。さらに、他の置換基が他の環状化合物である場合は、環状置換基は単一原子を介してヘテロシクロアルキル基に結合し、いわゆる「スピロ」化合物を形成していてもよい。ヘテロシクロアルキル基の結合点は、(適切ならば)ヘテロ原子を含む環系の任意の原子(例えば窒素原子)、又は環系の一部として存在し得る任意の縮合炭素環上の原子を介するものであり得る。ヘテロシクロアルキル基はまたＮ-又はＳ-酸化形態であってもよい。
【００１８】
疑念を避けるために、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基において使用される場合、「二環」なる用語は、第２環が第１環の隣接する２つの原子の間に形成される基を称する。シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル基において使用される場合、「架橋」なる用語は、２つの隣接しない原子がアルキレン又はヘテロアルキレン鎖(適切であるならば)のいずれかにより連結している単環又は二環基を称する。
【００１９】
挙げることができるアリール基はＣ６−１３(例えばＣ６−１０)アリール基を含む。そのような基は単環又は二環であってよく、６〜１３(例えば１０)の環炭素原子を有し、その少なくとも一つの環が芳香族性である。Ｃ６−１３アリール基には、フェニル、ナフチル等々、例えばフルオレニル、特に１,２,３,４-テトラヒドロナフチル、インダニル及びインデニルが含まれる。アリール基の結合点は環系の任意の原子を介しうる。
しかしながら、アリール基が二環又は三環である場合、それらは、芳香環を介して残りの分子に好ましくは結合している。
【００２０】
挙げることができるヘテロアリール基には、５及び１０員のものが含まれる。そのような基は単環、二環又は三環であり得、環の少なくとも一つが芳香族性であり、環系の原子の少なくとも一つ(例えば１〜４)が炭素以外(つまりヘテロ原子)である。挙げることができる複素環基には、アクリジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾジオキサニル、ベンゾジオキセピニル、ベンゾジオキソリル(１,３-ベンゾジオキソリルを含む)、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチアゾリル(２,１,３-ベンゾチアゾリルを含む)、ベンゾオキサジアゾリル(２,１,３-ベンゾオキサジアゾリルを含む)、ベンゾオキサジニル(３,４-ジヒドロ-２Ｈ-１,４-ベンゾオキサジニルを含む)、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾモルホリニル、ベンゾセレナジアゾリル(２,１,３-ベンゾセレナジアゾリルを含む)、ベンゾチエニル、カルバゾリル、クロマニル、シノリニル、フラニル、イミダゾリル、イミダゾ[１,２-ａ]ピリジル、インダゾリル、インドリニル、インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアジオリル、イソオキサゾリル、ナフチリジニル(１,５-ナフチリジニル及び１,８-ナフチリジニルを含む)、オキサジアゾリル(１,２,３-オキサジアゾリル、１,２,４-オキサジアゾリル及び１,３,４-オキサジアゾリルを含む)、オキサゾリル、フェナジニル、フェノチアジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、キノリジニル、キノキサリニル、テトラヒドロイソキノリニル(１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリニル及び５,６,７,８-テトラヒドロイソキノリニルを含む)、テトラヒドロキノリニル(１,２,３,４-テトラヒドロキノリニル及び５,６,７,８-テトラヒドロキノリニルを含む)、テトラゾリル、チアジアゾリル(１,２,３-チアジアゾリル、１,２,４-チアジアゾリル及び１,３,４-チアジアゾリルを含む)、チアゾリル、チオクロマニル、チエニル、トリアゾリル(１,２,３-トリアゾリル、１,２,４-トリアゾリル及び１,３,４-トリアゾリルを含む)等々が含まれる。ヘテロアリール基上の置換基は、適切ならば、ヘテロ原子を含む環系の任意の原子上に位置し得る。ヘテロアリール基の結合点は、(適切ならば)ヘテロ原子(例えば窒素原子)を含む環系の任意の原子、又は環系の一部として存在し得る任意の縮合炭素環上の原子を介するものであり得る。しかしながら、ヘテロアリール基が二環又は三環である場合、それらは、芳香環を介して残りの分子に好ましくは結合している。ヘテロアリール基はまたＮ-又はＳ-酸化形態であってもよい。
【００２１】
挙げることができるヘテロ原子には、リン、ケイ素、ホウ素、テルル、好ましくはセレン、さらに好ましくは酸素、窒素及び／又は硫黄が含まれる。
疑念を避けるために、置換されていてもよいメチレンジオキシ基は、環系に結合している場合、環系の任意の２つの隣接する原子の間に形成される。
疑念を避けるために、本発明の化合物における２又はそれ以上の置換基が同一でありうる場合には、各置換基の実際の同一性は、何らの方法においても互いに依存しない。例えば、Ｒ１とＸが、双方とも一又は複数のＣ１−８アルキル基によって置換されたアリール基を表す状況では、問題のアルキル基は同一か又は異なっていてもよい。同様に、基がここで定義された一を越える置換基によって置換されている場合は、個々の置換基の同一性は相互に依存していると見なされることはない。例えばＸ及び／又はＲ１が、Ｃ１−８アルキルに加えてＧ１で置換されたアリール基を表す場合、Ｃ１−８アルキル基はＧ１で置換されており、２つのＧ１基の同一性は相互に依存していると見なされることはない。
【００２２】
挙げることのできる本発明の化合物には：
Ａ２及びＡ３が独立して、単結合、-Ｏ-、又は-Ｎ(Ｒ８)-を表し；
Ｚ１が上述したそのたびごとに、=Ｏ、=ＮＯＲ７、=ＮＳ(Ｏ)ｎＮ(Ｒ８)(Ｒ７)、=ＮＣＮ、又は=Ｃ(Ｈ)ＮＯ２を表し；
Ａ７及びＡ８が独立して、単結合、-Ｏ-、又は-Ｎ(Ｒ１０)-を表し；
Ｚ２が上述したそのたびごとに、=Ｏ、=ＮＯＲ９、=ＮＳ(Ｏ)ｎＮ(Ｒ１０)(Ｒ９)、=ＮＣＮ、又は=Ｃ(Ｈ)ＮＯ２を表し；
Ａ１２及びＡ１３が独立して、単結合、-Ｏ-、又は-Ｎ(Ｒ１２)-を表し；及び／又は
Ｚ３が上述したそのたびごとに、=Ｏ、=ＮＯＲ１１、=ＮＳ(Ｏ)ｎＮ(Ｒ１２)(Ｒ１１)、=ＮＣＮ、又は=Ｃ(Ｈ)ＮＯ２を表す；
ものが含まれる。
【００２３】
本発明の好ましい化合物には：
Ｇ１が、ハロ、シアノ、-Ｎ３、-ＮＯ２、又は-Ａ１-Ｒ７を表し；
Ａ４及びＡ５が独立して、単結合、-Ｃ(Ｏ)-、-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ８)-、又は-Ｃ(Ｏ)Ｏ-を表し；
Ｚ１が、=ＮＯＲ７、=ＮＣＮ、又は好ましくは=Ｏを表し；
Ｇ２が、シアノ、-Ｎ３、又は好ましくはハロ、-ＮＯ２、又は-Ａ６-Ｒ９を表し；
Ａ６が、-Ｎ(Ｒ１０)Ａ９-、又は-ＯＡ１０を表し；
Ａ９が、-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１０)-、-Ｃ(Ｏ)Ｏ-、又は好ましくは単結合又は-Ｃ(Ｏ)-を表し；
Ａ１０が、Ａ９、好ましくは単結合を表し；
Ｚ２が、=ＮＯＲ９又は=ＮＣＮ、又は好ましくは=Ｏを表し；
Ｇ３が、ハロ、-ＮＯ２、又は-Ａ１１-Ｒ１１を表し；
Ａ１１が、-Ｎ(Ｒ１２)-、又は-Ｏ-を表し；
Ｚ３が、=Ｏを表し；
ｎが２を表し；
Ｒ１１及びＲ１２のいずれかが置換されていてもよいＣ１−６アルキルを表す場合、任意の置換基が一又は複数のハロ基であり；
Ｒ１３及びＲ１４のいずれかが置換されていてもよいＣ１−４アルキルを表す場合、任意の置換基が一又は複数のフルオロ基である；
ものが含まれる。
【００２４】
本発明の好ましい化合物には、Ｒ１、Ｘ、及び(それらがアリール又はヘテロアリール基を表す場合に)Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及び／又はＲ５は、置換されていてもよいフェニル、ナフチル、ピロリル、フラニル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル(例えば、１-イミダゾリル、２-イミダゾリル又は４-イミダゾリル)、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピリジル(例えば２-ピリジル、３-ピリジル又は４-ピリジル)、インダゾリル、インドリル、インドリニル、イソインドリニル、キノリニル、１,２,３,４-テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル、１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリニル、キノリジニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、クロマニル、ベンゾチエニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、１,３-ベンゾジオキソリル、ベンゾチアゾリル、及び／又はベンゾジオキサニル基を表すものが含まれる。挙げることのできる他の基には、置換されていてもよい５,６,７,８-テトラヒドロキノリニル、５,６,７,８-テトラヒドロイソキノリニル及びテトラゾリルが含まれる。
【００２５】
Ｒ１の好ましい真意には、置換されていてもよいフェニル、ナフチル及びピリジルが含まれる。
Ｘの好ましい真意には、置換されていてもよいフェニル及びピリジルが含まれる。
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５の好ましい真意には、任意の一つがアリール又はヘテロアリール基を表す場合、置換されていてもよいフェニル及びピリジルが含まれる。
【００２６】
Ｒ１、Ｘ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５基における任意の置換基は、好ましくは：
シアノ；
ヘテロシクロアルキル、例えばさらなるヘテロ原子(例えば窒素又は酸素ヘテロ原子)を有していてもよく、一又は複数のハロ又はＣ１−３アルキル(例えばメチル)基で置換されていてもよい、４〜８(例えば５又は６)員の窒素含有ヘテロシクロアルキル基で、例えばピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、又はモルホリニル基を形成するものから選択され；好ましくは
ハロ(例えば、フルオロ、クロロ又はブロモ)；
-ＮＯ２；
Ｃ１−６アルキルで、該アルキル基が直鎖状又は分枝状(例えばＣ１−４アルキル(メチル、エチル、ｎ-プロピル、イソプロピル、ｎ-ブチル又はｔ-ブチルを含む)、ｎ-ペンチル、イソペンチル、ｎ-ヘキシル又はイソヘキシル)、環状(例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシル)、部分的に環状(例えばシクロプロピルメチル)、不飽和(例えば１-プロペニル、２-プロペニル、１-ブテニル、２-ブテニル、３-ブテニル、１-ペンテニル、２-ペンテニル、４-ペンテニル又は５-ヘキセニル)であってよく、及び／又は一又は複数のハロ(例えばフルオロ)基で置換されていてもよいもの(例えばフルオロメチル、ジフルオロメチル又はトリフルオロメチルを形成)；
-ＯＲ１５；
-Ｎ(Ｒ１５)Ｒ１６；で、
Ｒ１５及びＲ１６が独立して、上述したそのたびごとに、Ｈ、又はＣ１−６アルキル、例えばメチル、エチル、ｎ-プロピル、イソプロピル、ｎ-ブチル又はｔ-ブチルを表すもの(アルキル基が一又は複数のハロ(例えばフルオロ)基で置換されていてもよいもの(例えばトリフルオロメチルを形成))：
から選択される。
Ｒ６の好ましい真意には、Ｃ１−４アルキル、特に水素が含まれる。
【００２７】
より好ましい化合物には：
Ｘが、アリール基、例えばフェニル基、又はヘテロアリール基、例えばピリジル基で、その双方が一又は二のＡ基で置換されていてもよいものを表し；
Ｒ１が、アリール基、例えばフェニル又はナフチル基、又はヘテロアリール基、例えばピリジル基で、その双方が一又は二のＡ基で置換されていてもよいものを表し；
Ｒ３及びＲ４は独立して、Ｇ１、又は好ましくは水素、アリール基、例えばフェニル基、又はヘテロアリール基、例えばピリジル基で、後者の２つの基が一又は二のＡ基で置換されていてもよいものを表し；
Ｒ３及びＲ４の少なくとも一方は、置換されていてもよいアリール又はヘテロアリールを表し、他方はＧ１、又は好ましくは水素を表し；
Ｒ３又はＲ４がアリール又はヘテロアリール基を表す場合、式Ｉの化合物の必須ベンゼン環における他の置換基(すなわち、Ｒ２、Ｒ５及びＲ３又はＲ４(適切であるならば))は独立して、Ｇ１(例えば、ハロ(特にクロロ)、シアノ、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル又はトリフルオロメトキシ)、又は好ましくは水素を表し；
ＡがＧ１を表し；
Ｇ１が、ハロ(例えばクロロ)、シアノ、又は好ましくは-ＮＯ２又は-Ａ１-Ｒ７を表し；
Ａ１が、単結合、-Ｎ(Ｒ８)Ａ４-又は-ＯＡ５-を表し；
Ａ４及びＡ５が独立して、単結合を表し；
Ｒ７及びＲ８が独立して、水素及びＣ１−６アルキルから選択され、後者の基がＧ３から選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよく；
Ｇ３がハロ(特にフルオロ)を表す；
ものが含まれる。
【００２８】
本発明の特に好ましい化合物は：
Ｘが、単一の-Ａ１-Ｒ７基で、例えば３-、又は好ましくは４位が置換されたフェニル基を表し；この場合、Ａ１は-ＯＡ５-を表し、ここでＡ５は上述したもの、好ましくは単結合であり、Ｒ７が、例えばＣ１−４アルキル、特に分枝状であってもよいプロピルを表してよく、それで、例えば４-イソプロポキシフェニル基を形成し；又はＸは、単一の-Ａ１-Ｒ７基で、インドール環へのＸの結合点に対して、例えばメタ、又は好ましくはパラ基が置換されていてもよいピリジル基(例えば３-ピリジル基)を表してよく、この場合、Ａ１は-ＯＡ５-を表し、Ａ５が上述したもの、好ましくは単結合であり、Ｒ７がＣ１−４アルキル、例えば分枝状であってもよいプロピルを表してよく、それで、例えば６-イソプロポキシピリド-３-イル又は３-ピリジル基を形成し；
Ｒ６が水素を表し；
Ｒ１がナフチル基(例えば２-ナフチル)、好ましくは不飽和のもの、又はフェニル基で、-Ａ１-Ｒ７基で置換されたもの、場合によってはさらに-ＮＯ２基を表し、ここで、Ａ１は-ＯＡ５-、単結合又は-Ｎ(Ｒ８)Ａ４-を表してよく、Ａ４及びＡ５は上述したもの、好ましくは単結合であり、Ａ１が-ＯＡ５-を表す場合、Ｒ７は好ましくはＣ１−４アルキル基、例えば一又は複数のＧ３基で置換されていてもよい、分枝状であってもよいプロピル基又はメチル基であり、Ｇ３が好ましくはハロ(特にフルオロ)であり、Ａ１が単結合を表す場合、Ｒ７は好ましくはＣ１−２アルキル基、例えばメチルであり、Ａ１が-Ｎ(Ｒ８)Ａ４-を表す場合、Ｒ８はＨ又はＣ１−２アルキル、例えばメチルを表してよく、Ｒ７はＣ１−４アルキル、例えばエチル、又は好ましくはメチルもしくは分枝状であってもよいプロピルを表してよく、よって、Ｒ１はイソプロピルフェニル(例えば、２-、３-及び４-イソプロポキシフェニル)、４-ジメチルアミノフェニル、４-イソプロピルアミノフェニル、４-トリフルオロメトキシフェニル又は４-メチル-３-ニトロフェニルを表してよく；
又はＲ１は、例えば-Ａ１-Ｒ７基で置換されていてもよいピリジル(例えば、２-ピリジル又は３-ピリジル)基を表してよく、この場合、Ａ１は-ＯＡ５-又は単結合を表してよく、ここでＡ５が上述したもの、好ましくは単結合であり、Ａ１が-ＯＡ５-を表す場合、Ｒ７は好ましくはＣ１−４アルキル基、例えばＣ１−３アルキル基、例えば分枝状であってもよいプロピル基であり、Ａ１が単結合を表す場合、Ｒ７は好ましくはＣ１−２アルキル基、例えばメチルで、一又は複数のＧ３基で置換されていてもよいものであり、ここでＧ３は上述したもの、好ましくはフルオロ基であり、よって、Ｒ１は５-トリフルオロメチルピリド-２-イル、６-イソプロポキシピリド-３-イル又は３-ピリジルを表してよく；
Ｒ２がＨを表し；
Ｒ３がＨ、フェニル又はピリジルを表し、後者の２つの基は置換されていてもよく、例えばフェニル基は単一の-Ａ１-Ｒ７基で、例えば３-、又は好ましくは４位が置換されていてよく、この場合、Ａ１は単結合又は-ＯＡ５-を表してよく、ここでＡ５は好ましくは単結合であり、Ｒ７はＣ１−４アルキル基、例えばメチル又は分枝状であってもよいブチルで、一又は複数のＧ３基で置換されていてもよいものを表してよく、ここでＧ３はハロ、例えばフルオロであり、よって、Ｒ３は４-tert-ブチルフェニル又は４-トリフルオロメチルフェニルを表してよく；
Ｒ４が、Ｈ、フェニル又はピリジルを表し、後者の２つの基は置換されていてもよく、例えばフェニル基は単一の-Ａ１-Ｒ７基で、例えば３-、又は好ましくは４位が置換されていてよく、この場合、Ａ１は-ＯＡ５-を表してよく、ここでＡ５は単結合であり、Ｒ７はＣ１−４アルキル基、好ましくはＣ１−３アルキル基、例えば分枝状であってもよいプロピル基を表し、アルキル基は一又は複数のＧ３基で置換されていてもよいものであり、ここでＧ３はハロ、例えばフルオロであり、よって、Ｒ４は４-イソプロポキシフェニル基を表してよく；
Ｒ５が水素を表す；
ものである。
【００２９】
本発明の特に好ましい化合物には、以下に記載する実施例のものが含まれる。
また本発明の化合物は、例えば以下に記載されているような、当業者によく知られている技術に従い作製され得る。
本発明のさらなる態様では、式Ｉの化合物の調製方法が提供されており、該方法には以下のことが含まれる：
(ｉ)次の式ＩＩ：
【化２】
[上式中、Ｘ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は上で定義したものである]
の化合物と、次の式ＩＩＩ：
Ｒ１Ｌ１ ＩＩＩ
[上式中、Ｌ１は適切な離脱基、例えばクロロ、ブロモ、ヨード、スルホナート基(例えば-ＯＳ(Ｏ)２ＣＦ３、-ＯＳ(Ｏ)２ＣＨ３、-ＯＳ(Ｏ)２ＰｈＭｅ又はノナフラート(nonaflate))、又は-Ｂ(ＯＨ)２を表し、Ｒ１は上で定義したものである]
の化合物とを、例えば場合によっては適切な金属触媒(又はそれらの塩又は錯体)、例えばＣｕ、Ｃｕ(ＯＡｃ)２、ＣｕＩ(又はＣｕＩ／ジアミン錯体)、Ｐｄ(ＯＡｃ)２、Ｐｄ２(ｄｂａ)３又はＮｉＣｌ２、及び付加的な添加剤、例えばＰｈ３Ｐ、２,２'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-１,１'-ビナフチル、キサントフォス(xantphos)、ＮａＩ、又は適切なクラウンエーテル、例えば１８-クラウン-６-ベンゼンの存在下、また適切な塩基、例えばＮａＨ、Ｅｔ３Ｎ、ピリジン、Ｎ,Ｎ'-ジメチルエチレンジアミン、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、Ｋ３ＰＯ４、Ｃｓ２ＣＯ３、ｔ-ＢｕＯＮａ、又はｔ-ＢｕＯＫ(又はそれらの混合物)の存在下、適切な溶媒(例えば、ジクロロメタン、ジオキサン、トルエン、エタノール、イソプロパノール、ジメチルホルムアミド、エチレングリコール、エチレングリコールジメチルエーテル、水、ジメチルスルホシド、アセトニトリル、ジメチルアセトアミド、Ｎ-メチルピロリジノン、テトラヒドロフラン又はそれらの混合物)において、又は試薬自体が溶媒として作用する場合(例えば、Ｒ１がフェニルを表し、Ｌ１がブロモを表す、例えばブロモベンゼンの場合)には、付加的な溶媒の不在下で反応させる。
この反応は、室温又はそれ以上(例えば高温、特に使用される溶媒系の還流温度)で、又はマイクロ波照射を使用して実施してよい。
【００３０】
(ｉｉ)次の式ＩＶ：
【化３】
[上式中、Ｌ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は上で定義したものである]
の化合物と、次の式Ｖ：
ＸＬ２ Ｖ
[上式中、Ｌ２は適切な離脱基、例えばクロロ、ブロモ、ヨード、-Ｂ(ＯＨ)２、又はその保護された誘導体、例えば４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン-２-イル基、９-ボラビシクロ[３.３.１]ノナン(９-ＢＢＮ)、-Ｓｎ(アルキル)３(例えば、-ＳｎＭｅ３又は-ＳｎＢｕ３)、又は当業者に知られている類似した基を表し、Ｘは上で定義したものである]
の化合物とを反応させる。当業者であるならば、Ｌ１とＬ２とが、互いに融和性があるであろうことを理解しているであろう。この反応は、例えば適切な溶媒、例えばジオキサン、トルエン、エタノール、ジメチルホルムアミド、エチレングリコールジメチルエーテル、水、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、ジメチルアセトアミド、Ｎ-メチルピロリジノン、テトラヒドロフラン又はそれらの混合物中、適切な塩基、例えばＮａ２ＣＯ３、Ｋ３ＰＯ４、Ｃｓ２ＣＯ３、ＫＯＨ、ＮａＯＨ、Ｋ２ＣＯ３、ＣｓＦ、Ｅｔ３Ｎ、(ｉ-Ｐｒ)２ＮＥｔ、ｔ-ＢｕＯＮａ、又はｔ-ＢｕＯＫ(又はそれらの混合物)と共に、適切な触媒系、例えば金属(又はその塩もしくは錯体)、例えばＣｕＩ、ＰｄＣｌ２、Ｐｄ／Ｃ、Ｐｄ(ＯＡｃ)２、Ｐｄ(Ｐｈ３Ｐ)２Ｃｌ２、Ｐｄ(Ｐｈ３Ｐ)４、Ｐｄ２(ｄｂａ)３又はＮｉＣｌ２、及び添加剤、例えばｔ-Ｂｕ３Ｐ、(Ｃ６Ｈ１１)３Ｐ、Ｐｈ３Ｐ、ＡｓＰｈ３、Ｐ(ｏ-Ｔｏｌ)３、１,２-ビス(ジフェニルホスフィノ)エタン、２,２'-ビス(ジ-tert-ブチルホスフィノ)-１,１'-ビフェニル、２,２'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-１,１'-ビナフチル、１,１'-ビス(ジフェニルホスフィノフェロセン)、１,３-ビス(ジフェニル-ホスフィノ)プロパン又はキサントフォスの存在下で実施してよい。また反応は、例えば室温又はそれ以上(例えば高温、特に溶媒系の還流温度)で、又はマイクロ波照射を使用して実施してもよい。当業者であるならば、(式ＩＶ及びＶの化合物の)Ｌ１又はＬ２がそれぞれハロを表す場合、このような化合物は、まず
(Ｉ)当業者に知られている標準的な条件下(例えば、マグネシウム、又は適切な試薬、例えばＣ１−６アルキル-Ｍｇ-ハライド及びＺｎＣｌ２又はＬｉＣｌの混合物を使用)で、対応するグリニャール試薬を形成させ、続いて、当業者に知られている条件下で、場合によっては触媒(例えばＦｅＣｌ３)の存在において、式ＩＶ又はＶ(適切であるならば)の化合物と反応させる；又は
(ＩＩ)(適切な溶媒(例えばＴＨＦ等の極性のある非プロトン性溶媒)の存在下でｎ-ＢｕＬｉ又はｔ-ＢｕＬｉを用いて)当業者に知られているハロゲン-リチウム交換反応条件下で、対応するリチオ化化合物を形成し、続いて式ＩＶ又はＶ(適切な場合)の化合物と反応させる；
ことにより活性化されてよい、ということを理解しているであろう。
グリニャール試薬のマグネシウム又はリチオ化種のリチウムを、異なる金属、例えば亜鉛(ＺｎＣｌ２を使用)に交換し(金属交換反応を実施することができる)、そのようにして形成された中間生成物をついで例えば上述したような当業者に知られている条件下で式ＩＶ又はＶ(適切ならば)の化合物と反応させることができることを当業者であればまた理解できるであろう。
【００３１】
(ｉｉｉ)次の式ＶＩ：
【化４】
[上式中、Ｌ３は、上で定義したＬ１又はＬ２を表し、該基は、インドールのベンゼノイド環の一又は複数の炭素原子に結合しており、ベンゼノイド環の残りの位置は、１〜３(Ｌ３置換基の数に依存する)のＲ２-Ｒ５置換基で置換されており、Ｒ２-Ｒ５は、既に環に存在している置換基、すなわちＲ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５の任意の一つを表し(適切であるならば)、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は上で定義したものである]
の化合物と、次の式ＶＩＩ：
Ｒ１７Ｌ４ ＶＩＩ
[上式中、Ｒ１７はＲ２、Ｒ３、Ｒ４又はＲ５(適切であるならば)を表し、上で定義したように、Ｌ４はＬ１(Ｌ３がＬ２である場合)又はＬ２(Ｌ３がＬ１である場合)を表す]
の化合物とを反応させる。このような反応は、上述した方法工程(ｉｉ)に関して上述したような条件下で実施されてもよい。
【００３２】
式ＩＩの化合物は、以下のようにして調製され得る：
(ａ)次の式ＶＩＩＩ：
【化５】
[上式中、Ｌ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は上で定義したものである]
の化合物と、上述した式Ｖの化合物とを、例えば上述した方法工程(ｉｉ)等の、式Ｉの化合物の調製について記載した条件下で反応させる。
(ｂ)次の式ＩＸ：
【化６】
[上式中、Ｘ、Ｌ３、Ｒ２-Ｒ５及びＲ６は上で定義したものである]
の化合物と、上述した式ＶＩＩの化合物とを、例えば上述した方法工程(ｉｉｉ)等の、式Ｉの化合物の調製について記載した条件下で反応させる。
【００３３】
式ＩＶの化合物は、以下のようにして調製され得る：
(ａ)上で定義した式ＶＩＩＩの化合物と、次の式Ｘ：
Ｒ１Ｌ２ Ｘ
[上式中、Ｒ１及びＬ２は上で定義したものである]
の化合物とを、例えば上述した方法工程(ｉｉ)等の、式Ｉの化合物の調製について記載した条件下で反応させる。
(ｂ)上で定義した式ＶＩＩＩの化合物と、上で定義した式ＩＩＩの化合物とを、例えば方法工程(ｉ)等の、式Ｉの化合物の調製について記載した反応条件下で反応させる；又は
(ｃ)Ｌ１がスルホナート基を表す式ＩＶの化合物と、次の式ＸＩ：
【化７】
[上式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は上で定義したものである]
の化合物とを、当業者に知られている条件下、(例えば塩化トシル、塩化メシル、トリフルオロメタンスルホン酸無水物等の)スルホナート基にヒドロキシル基を転換させる適切な試薬を用いて反応させる。
【００３４】
式ＶＩの化合物は、上で定義した式ＩＸの化合物と、上で定義した式ＩＩＩの化合物とを、例えば方法工程(ｉ)等の、式Ｉの化合物の調製について記載した反応条件下で反応させることにより調製され得る。
【００３５】
Ｌ３がＬ２を表す式ＶＩの化合物は、Ｌ３がＬ１を表す式ＶＩの化合物と、Ｌ１基をＬ２基に転換させる適切な試薬とを反応させることにより調製され得る。この転換は、当業者に知られている方法により実施されてよく、例えば；
ｉ）Ｌ３が４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン-２-イルである式ＶＩの化合物は、試薬ビス(ピナコラト)ジボロンと、Ｌ３がＬ１を表す式ＶＩの化合物とを、例えば上述した方法工程(ｉｉ)等の、式Ｉの化合物の調製について記載した反応条件下で反応させることにより調製され；
ｉｉ）Ｌ３が-Ｂ(ＯＨ)２を表す式ＶＩの化合物は、Ｌ３がハロを表す式ＶＩの対応する化合物と、例えばボロン酸又はその保護誘導体(例えば、ビス(ピナコラト)ジボロン又はホウ酸トリエチル)とを反応させ、続いて(必要ならば)標準的な条件下で脱保護することにより調製され；ここで当業者であれば、Ｌ３がハロを表す式ＶＩの化合物は、まず、例えば上述した方法工程(ｉｉ)等の、式Ｉの化合物の調製について記載した条件下で、対応するグリニャール試薬又は他の金属に(例えば、金属交換反応を介して)転換させる必要があり；又は
ｉｉｉ）Ｌ３がハロ基を表す式ＶＩの化合物は、当業者に知られている条件下、例えば工程(ａ)等の、式ＶＩＩＩの化合物の調製について記載したような、ハロゲン化物イオンの適切な供給源を使用することにより、Ｌ３が異なるハロ基を表す式ＶＩの対応する化合物を反応させることにより調製され、例えばブロモ基のヨード基への転換は、場合によっては適切な触媒(例えばＣｕＩ)、及び／又は触媒量の塩基(例えば、Ｎ',Ｎ-ジメチル-１,２-ジアミノエタン)の存在下、また適切な溶媒、例えば方法工程(ｉ)等の、式Ｉの化合物の調製について記載したものの存在下で実施されてよい。
【００３６】
それぞれ式ＩＶ、ＶＩＩ及びＩＸの化合物における、Ｌ１、Ｌ４基及びＬ３基の転換は、式ＶＩの化合物におけるＬ３基の転換について記載したものに類似した方法で実施されてよい。
【００３７】
式ＶＩＩＩの化合物は、標準的な技術により調製されてよい。例えば：
(ａ)Ｌ１がブロモ又はヨードを表す式ＶＩＩＩの化合物は、次の式ＸＩＩ：
【化８】
[上式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は上で定義したものである]
の化合物と、(例えばＮ-ブロモスクシンイミド、ヨウ素、又はＮａＩとＮ-クロロスクシンイミドの混合物等の)臭化物又はヨウ化物イオンの供給源であることが公知の試薬又は試薬の混合物とを反応させることにより調製されてよく、この反応は、例えば適切な溶媒(例えばアセトン又はベンゼン)中、室温で実施されてよく；
(ｂ)次の式ＸＩＩＩ：
【化９】
[上式中、Ｌ１、Ｌ３、Ｒ２-Ｒ５及びＲ６は上で定義したものである]
の化合物と、上で定義した式ＶＩＩの化合物とを、例えば上述した方法工程(ｉｉｉ)等の、式Ｉの化合物の調製について記載した反応条件下で反応させることによっても調製され；又は
(ｃ)Ｌ１がスルホナート基を表す式ＶＩＩＩの化合物は、次の式ＸＩＶ：
【化１０】
[上式中、Ｙ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は上で定義したものである]
の化合物を、上述したように、スルホナート基にヒドロキシル基を転換させるための適切な試薬と反応させることにより調製されてもよい。
【００３８】
式ＩＩＩ、Ｖ、ＶＩＩ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩ及びＸＩＶの化合物は、いずれも商業的に入手可能であり、文献においても公知であり、又は適切な試薬及び反応条件を使用して、市販されている出発物質から標準的な技術に従い、従来からの合成手順により、又はここに記載したプロセスに類似した方法で得られ得る。この点において、当業者は、とりわけ「Comprehensive Organic Synthesis」, B. M. Trost、及びI. Fleming, Pergamon Press, 1991を参考にすることができる。
【００３９】
式ＩＩ、ＩＶ、ＶＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、ＸＩ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩ及びＸＩＶのインドール類は、標準的な複素環化学テキスト(例えば「Heterocyclic Chemistry」、J. A. Joule, K. Mills 及び G. F. Smith, 第3版, Chapman & Hallから出版、又は「Comprehensive Heterocyclic Chemistry II」, A. R. Katritzky, C. W. Rees及びE. F. V. Scriven, Pergamon Press, 1996)を参照にして調製される、及び／又は次の一般的手順に従い作製され得る。
【００４０】
例えば、式ＩＩ、ＩＸ及びＸＩＩの化合物は、次の式ＸＶ：
【化１１】
[上式中、ＳＵＢは、形成される式ＩＩ、ＩＸ又はＸＩＩの化合物に存在する置換パターンを表し、(Ｘ)は、上で定義した置換基Ｘ(式ＩＩ及びＩＸの化合物の形成に必要)又は水素(式ＸＩＩの化合物の形成に必要)のいずれかを表し、Ｒ６は上で定義したものである]
の化合物を、当業者に知られているフィッシャーインドール合成条件下で反応させることにより調製され得る。
【００４１】
また式ＸＩＩの化合物は、次の式ＸＶＩ：
【化１２】
[上式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は上で定義したものである]
の化合物と、次の式ＸＶＩＩ：
Ｎ３ＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＯＲ６ ＸＶＩＩ
[上式中、Ｒ６は上で定義したものであり、好ましくは水素を表さない]
の化合物とを、当業者に知られている条件(すなわち、縮合反応を誘発させ、続いて熱的に誘発される環化がなされる条件)下で反応させることにより調製され得る。
【００４２】
式ＸＩとＸＩＶの化合物は、次の式ＸＶＩＩＩ：
【化１３】
[上式中、ＲｘはＣ１−６アルキル基を表し、Ｒｙは上で定義したＲ１(式ＸＩの化合物の形成に必要)、又は水素(式ＸＩＶの化合物の形成に必要)、又はその窒素保護誘導体のいずれかを表し、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は上で定義したものである]
の化合物を、当業者に知られている標準的な環化条件下で反応させることにより調製され得る。
【００４３】
式ＩＩ及びＩＸの化合物は、次の式ＸＩＸ：
【化１４】
[上式中、Ｑは-Ｃ(Ｏ)-又は-ＣＨ２-のいずれかを表し、ＳＵＢ、Ｘ及びＲ６は上で定義したものである]
の化合物を反応させることにより調製され得る。Ｑが-Ｃ(Ｏ)-を表す場合、分子内環化は、当業者に知られている条件、例えば極性のある非プロトン性溶媒(例えばＴＨＦ)の存在下、室温で、ＴｉＣｌ３／Ｃ８Ｋ、ＴｉＣｌ４／Ｚｎ又はＳｍＩ２等の還元剤により誘発され得る。Ｑが-ＣＨ２-を表す場合、反応は当業者に知られている分子内縮合反応条件下、塩基の存在において実施され得る。
【００４４】
式ＸＶの化合物は、以下のようにして調製され得る：
(ａ)次の式ＸＸ：
【化１５】
[上式中、ＳＵＢは上で定義したものである]
の化合物と、次の式ＸＸＩ：
【化１６】
[上式中、(Ｘ)及びＲ６は上で定義したものである]
の化合物とを、当業者に知られている縮合条件下で反応させる；又は
(ｂ)次の式ＸＸＩＩ：
【化１７】
[上式中、ＳＵＢは上で定義したものである]
の化合物と、次の式ＸＸＩＩＩ：
【化１８】
[上式中、ＲｍはＯＨ、Ｏ-Ｃ１−６アルキル、又はＣ１−６アルキルを表し、(Ｘ)及びＲ６は上で定義したものである]
の化合物とを、例えば当業者に知られているジャップ-クリンゲマン(Japp-Klingemann)条件下で反応させる。
【００４５】
式ＸＶＩ、ＸＶＩＩ、ＸＶＩＩＩ、ＸＩＸ、ＸＸ、ＸＸＩ、ＸＸＩＩ及びＸＸＩＩＩの化合物は、商業的に入手可能であり、文献において知られているか、又は適切な試薬及び反応条件を使用して入手可能な出発材料から標準的な技術に従い、従来からの合成手順により、又はここに記載したプロセスに類似した方法で得られ得る。この点において、当業者は、とりわけ「Comprehensive Organic Synthesis」, B. M. Trost、及びI. Fleming, Pergamon Press, 1991を参考にすることができる。
【００４６】
本発明の最終的な化合物又は関連した中間体における置換基Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、当業者によく知られている方法により、上述した方法の後又は間に、一又は複数回、修飾されてもよい。そのような方法の例には、置換、還元、酸化、アルキル化、加水分解、エステル化、及びエーテル化が含まれる。前駆体基は、異なったその基に、又は式Ｉに定義した基に、反応列の間の任意の時間に変化させることができる。例えば、Ｒ６が最初に水素を表さない(それでエステル官能基が提供される)場合に、当業者であれば、合成中の任意の段階(例えば最終工程)において、関連した置換基が加水分解されて、カルボン酸官能基(Ｒ６が水素である場合)を形成すると理解するであろう。この点に関し、当業者は、「Comprehensive Organic Functional Group Transformations」, A. R. Katritzky, O. Meth-Cohn及びC. W. Rees, Pergamon Press, 1995を参考にすることができる。
本発明の化合物は従来からの技術を使用して、その反応混合物から単離することができる。
【００４７】
上述及び以下に記載のプロセスにおいて、中間化合物の官能基は保護基によって保護することが必要でありうることは当業者によって理解されるであろう。
官能基の保護及び脱保護は上述のスキームの反応の前又は後に起こりうる。
保護基は当業者によく知られ以下に記載するような技術に従って取り除くことができる。例えば、ここで記載された保護化合物／中間体は標準的な脱保護技術を使用して非保護化合物に化学的に転換されうる。
関連する化学のタイプが保護基の必要性及びタイプ並びに合成を達成するためのシーケンスに影響するであろう。
保護基の使用は、「Protective Groups in Organic Chemistry」, J W F McOmie編, Plenum Press (1973)、及び「Protective Groups in Organic Synthesis」, ３版, T.W. Greene及びP.G.M. Wutz, Wiley-Interscience (1999)に十分に記載されている。
【００４８】
医療及び医薬用途
本発明の化合物は医薬として表示される。本発明のさらなる側面では、医薬としての使用のための本発明の化合物が提供される。
本発明の化合物は薬理学的活性を有しているが、このような活性を有していないが、非経口的に又は経口的に投与された後、体内で代謝されて本発明の化合物を形成しうる、本発明の化合物のある種の薬学的に許容可能な(例えば「保護された」)誘導体が存在し得、又は調製され得る。(そのような活性が代謝されて生じる「活性」化合物の活性よりもかなり低いという条件で、ある薬理学的活性を持ちうる)そのような化合物は、従って本発明の化合物の「プロドラッグ」として記述されうる。
【００４９】
「本発明の化合物のプロドラッグ」に、我々は、経口又は非経口投与後に、予め定めた時間(例えば、約１時間)内に実験的に検出可能な量で本発明の化合物を形成する化合物を含める。本発明の化合物の全てのプロドラッグは、本発明の範囲内に含まれる。
【００５０】
さらに、本発明のある種の化合物(限定するものではないが、Ｒ６が水素以外である式Ｉの化合物を含む)は、薬理学的活性を有していないか又は最小であるが、非経口的に又は経口的に投与された後、体内で代謝されて、このような薬理学的活性を有する本発明の化合物を形成しうる(限定するものではないが、Ｒ６が水素を表す式Ｉの対応化合物を含む)。そのような化合物(それらが代謝されて生じる、本発明の「活性」化合物の活性よりもかなり低いが、ある薬理学的活性を持ちうる化合物を含む)も「プロドラッグ」として記述され得る。
よって、本発明の化合物は、薬理学的活性を有し、及び／又は非経口的に又は経口的に投与された後、体内で代謝されて、薬理学的活性を有する化合物が形成されるために、有用である。
【００５１】
本発明の化合物は、プロスタグランジンＥシンターゼ活性(特に、ミクロソームプロスタグランジンＥシンターゼ-１(ｍＰＧＥＳ-１)活性)を(例えば選択的に)阻害し得る、すなわち、例えば以下のテストに示されうるように、ｍＰＧＥＳ-１又はｍＰＧＥＳ-１酵素が一部を形成する錯体の作用を妨げ、及び／又はｍＰＧＥＳ-１調節効果を発現し得るために、特に有用である。よって、本発明の化合物は、ＰＧＥＳ、特にｍＰＧＥＳ-１の阻害が必要な症状の処置に有用であり得る。
本発明の化合物は、例えばEur. J. Biochem., 208, 725-734(1992)に記載されているようなテストに示されるように、ロイコトリエンＣ４(ＬＴＣ４)の活性を阻害し、よってＬＴＣ４の阻害が必要とされる症状の処置に有用であり得る。また本発明の化合物は、例えばMol. Pharmacol., 41, 873-879(1992)に記載されているテストに示されるように、５-リポキシゲナーゼ-活性化タンパク質(ＦＬＡＰ)の活性も阻害し得る。
よって、本発明の化合物は、炎症の治療に有用であると期待される。
【００５２】
「炎症」という用語は、上で述べたもののような身体外傷、感染、慢性疾患によって誘発されうる局所的又は全身性保護反応、及び／又は外部刺激に対する化学的及び／又は生理学的反応(例えばアレルギー反応の一部として)によって特徴付けられる任意の症状を含むと当業者に理解される。有害因子と傷ついた組織の双方を破壊、希釈又は隔離する作用をするあらゆるそのような応答は、例えば発熱、腫れ、痛み、発赤、血管拡張及び／又は血流増加、白血球の罹患領域への侵入、機能喪失及び／又は炎症症状に伴うことが知られている任意の他の徴候に顕れうる。
【００５３】
よって、「炎症」という用語は、任意の炎症疾患、障害又は症状自体、それを伴う炎症要素を持つ任意の症状、及び／又はとりわけ急性、慢性、潰瘍、特異性、アレルギー性及び壊死性炎症、及び当業者に知られている炎症の他の形態を含む、徴候として炎症を特徴とする任意の症状を含むものとまた理解される。よって、その用語はまた本発明の目的に対して炎症痛、一般的な痛み及び／又は発熱を含む。
従って、本発明の化合物は、炎症性大腸炎、過敏性腸症候群、偏頭痛、頭痛、腰痛、線維筋痛、筋膜障害、ウィルス感染症(Ｃ型肝炎、特にインフルエンザ、風邪、帯状疱疹、及びＡＩＤＳ)、細菌感染症、真菌感染症、月経困難症、火傷、外科又は歯科処置、悪性腫瘍(例えば乳癌、大腸癌、及び前立腺癌)、アテローム性動脈硬化症、痛風、関節炎、骨関節炎、若年性関節炎、関節リウマチ、発熱(例えばリウマチ熱)、強直性脊椎炎、全身性エリテマトーデス、脈管炎、膵炎、腎炎、滑液包炎、結膜炎、虹彩炎、強膜炎、ブドウ膜炎、創傷治癒、皮膚炎、湿疹、乾癬、脳卒中、真性糖尿病、神経変性疾患、例えばアルツハイマー病及び多発性硬化症、自己免疫疾患、骨粗鬆症、喘息、慢性閉塞性肺疾患、肺線維症、アレルギー性疾患、鼻炎、潰瘍、冠状動脈性心臓病、サルコイドーシス、並びに炎症要素を伴う任意の他の疾患の処置に有用であり得る。挙げることのできる他の疾患には、炎症痛、過剰プロスタグランジンＥ症候群(hyperprostaglandin E syndrome)、古典的バーター症候群、ホジキン病及び管遺残症(persistent ductus(PDA))が含まれる。
【００５４】
本発明の化合物は、主題における骨減少の低減等、炎症メカニズムに関連していない効果も有している。この関連において挙げることができる症状には、骨粗鬆症、骨関節炎、パジェット病及び／又は歯周病が含まれる。よって、本発明の化合物は、主題における骨塩量の増加、並びに罹患率の減少、及び／又は骨折の治癒にも有用であり得る。
本発明の化合物は、上述した症状の治療及び／又は予防処置の双方を示す。
【００５５】
本発明のさらなる側面では、ＬＴＣ４、ＦＬＡＰ、及び／又は好ましくはＰＧＥＳ(例えばｍＰＧＥＳ-１)の阻害によって調節可能な、及び／又はそれらに伴う疾患の処置方法、及び／又はＬＴＣ４、ＦＬＡＰ、及び／又は好ましくはＰＧＥＳ(特にｍＰＧＥＳ-１)の活性の阻害が望まれる、及び／又は必要とされる疾患(例えば炎症)の処置方法であって、該方法が、上で定義した本発明の化合物の治療的有効量を、そのような症状を患っている、又はそのような症状に罹りやすい患者に投与することを含む方法が提供される。
【００５６】
「患者」は哺乳動物(ヒトを含む)の患者を含む。
「有効量」という用語は、処置された患者に治療効果を付与する化合物の量を称する。効果は客観的(すなわち、ある試験又はマーカーで測定可能)でありうるか、又は主観的(すなわち、主体が効果の顕れを示すか又は効果を感じる)でありうる。
本発明の化合物は通常は経口的、静脈内、皮下的、口腔的、経直腸的、皮膚的、経鼻的、経気管的、経気管支的、舌下的、任意の他の非経口経路によって又は吸入を介して、 薬学的に許容可能な投薬形態で投与されるであろう。
【００５７】
本発明の化合物は単独で投与されてもよいが、好ましくは、経口投与のための錠剤、カプセル剤又はエリキシル剤、直腸投与のための坐薬、非経口又は筋肉内投与のための滅菌液又は懸濁液等々を含む既知の薬学的製剤によって投与される。
そのような製剤は標準的な、及び／又は認められている薬学的実務に従って調製することができる。
【００５８】
本発明のさらなる側面では、よって、上で定義した本発明の化合物を、薬学的に許容可能なアジュバント、希釈剤又は担体と混合して含む薬学的製剤が提供される。
本発明の化合物は、炎症の処置に有用な他の治療剤(例えば、ＮＳＡＩＤｓ及びコキシブ)と組み合わせてもよい。
【００５９】
本発明のさらなる側面では、
(Ａ)上で定義した本発明の化合物；及び
(Ｂ)炎症の処置に有用な他の治療剤；
を含む組み合わせ品であって、成分(Ａ)及び(Ｂ)の各々が薬学的に許容可能なアジュバント、希釈剤又は担体と混合されて製剤化されている組み合わせ品が提供される。
そのような組み合わせ品は他の治療剤との併用での本発明の化合物の投与をもたらし、よって、その製剤の少なくとも一つが本発明の化合物を含み、少なくとも一つが他の治療剤を含む別個の製剤として提供でき、あるいは組み合わせ(すなわち、本発明の化合物と他の治療剤を含む単一製剤として提供される)調製品として提供(製剤化)され得る。
【００６０】
よって、さらに次のものが提供される：
(１) 上で定義した本発明の化合物、炎症の処置に有用な他の治療剤、及び薬学的に許容可能なアジュバント、希釈剤又は担体を含む薬学的製剤；及び
(２)(ａ)上で定義した本発明の化合物を、薬学的に許容可能なアジュバント、希釈剤又は担体と混合して含む薬学的製剤；及び
(ｂ)炎症の処置に有用な他の治療剤を、薬学的に許容可能なアジュバント、希釈剤又は担体と混合して含む薬学的製剤；
の成分を含むパーツのキットであって、成分(ａ)及び(ｂ)がそれぞれ他方と併用して投与するのに適した形態で提供されるキット。
【００６１】
本発明の化合物は様々な用量で投与できる。経口、肺及び局所用量は、毎日体重当たり約０．０１(ｍｇ／ｋｇ／日)〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは約０．０１〜約１０ｍｇ／ｋｇ／日、より好ましくは約０．１〜約５．０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲であり得る。例えば、経口投与では、組成物は典型的には約０．０１ｍｇ〜約５００ｍｇ、好ましくは約１ｍｇ〜約１００ｍｇの活性成分を含む。経静脈的には、最も好ましい用量は一定速度の注入の間、約０．００１〜約１０ｍｇ／ｋｇ／時間の範囲である。有利には、化合物は単一の毎日の用量で投与することができ、又は毎日の全用量を、毎日２回、３回又は４回の分割量で投与してもよい。
とにかく、医師又は当業者であれば、個々の患者に最も適し、投与経路、治療されるべき症状のタイプと重症度、並びに処置される特定の患者の種、年齢、体重、性別、腎機能、肝機能及び応答によって変わり得る実際の用量を決定することができるであろう。上記の用量は平均的な場合の例である；より高い又は低い用量範囲が有利となる個々の場合ももちろん有り得、それも本発明の範囲内である。
【００６２】
本発明の化合物は、それらが、プロスタグランジンＥシンターゼ(ＰＧＥＳ)、特にミクロソームプロスタグランジンＥシンターゼ-１(ｍＰＧＥＳ-１)の、効果的、好ましくは選択的阻害剤であるという利点を持っている。本発明の化合物は、他のＣＯＸ生成アラキドン酸代謝産物の形成を低減させることなく、特定のアラキドン酸代謝産物ＰＧＥ２の形成を低減させ、よって上述した関連する副作用が生じるおそれがない。
また本発明の化合物は、それらが、上述した兆候又は他のものに用いられるかどうかにかかわらず、従来技術で知られている化合物に対して、より効能があり、毒性が少なく、より長く作用し、より強力で、副作用が少なく、より吸収されやすく、及び／又はより良好な薬物動態学的特性を有し(例えばより高い経口バイオアベイラビリティ及び／又はより低いクリアランス)を持ち、及び／又は他の有用な薬理学的、物理的、又は化学的性質を有しうるという利点を持っている。
【００６３】
生物学的試験
アッセイにおいて、ヒトｍＰＧＥＳ-１は、基質ＰＧＨ２がＰＧＥ２に転換される反応を触媒する。ｍＰＧＥＳ-１を大腸菌で発現させ、膜画分を、２０ｍＭのＮａＰｉ-バッファーｐＨ８．０に溶解させ、−８０℃で保存する。アッセイにおいて、ヒトｍＰＧＥＳ-１を、２．５ｍＭのグルタチオンと共に、０．１ＭのＫＰｉバッファーｐＨ７．３５に溶解させる。停止溶液は、ＦｅＣｌ２(２５ｍＭ)及びＨＣｌ(０．１５Ｍ)を含有する、Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ(７／３)からなる。アッセイを室温で９６ウェルプレートで実施する。ＰＧＥ２量の分析は逆相ＨＰＬＣ(３．９ｘ１５０ｍｍのＣ１８カラムを具備するウォーターズ(Waters)２７９５)を用いて実施する。移動相は、ＴＦＡ(０．０５６％)を含有するＨ２Ｏ／ＭｅＣＮ(７／３)からなり、ウォーターズ２４８７ＵＶ-検出器を用い、１９５ｎｍで吸光度を測定する。
次のものを順に各ウェルに添加する：
１．グルタチオンと、１００μＬのヒトｍＰＧＥＳ-１がＫＰｉ-バッファーに入ったもの。全タンパク質濃度：０．０２ｍｇ／ｍＬ。
２．ＤＭＳＯに１μＬの阻害剤が入ったもの。室温で２５分間、プレートをインキュベート。
３．４μＬの０．２５ｍＭのＰＧＨ２溶液。室温で６０秒、プレートをインキュベート。
４．１００μＬの停止溶液。
サンプル当たり１８０μＬをＨＰＬＣで分析。
【実施例】
【００６４】
本発明を次の実施例によって例証するが、そこでは次の省略を用られる：
ｃｙ シクロヘキシル
ｄｂａ ジベンジリデンアセトン
ＤＩＢＡＬ ジイソブチルアルミニウム水素化物
ＤＭＡＰ ４,４-ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ＨＰＬＣ 高圧液体クロマトグラフィー
ＭｅＣＮ アセトニトリル
ＭＳ 質量スペクトル
ＮＭＲ 核磁気共鳴
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
キサントフォス ９,９-ジメチル-４,５-ビス(ジフェニルホスフィノ)キサンテン
以下に記載した合成において特定される出発材料と化学試薬は、例えばシグマ-アルドリッチファインケミカルズ社(Sigma-Aldrich Fine Chemicals)から商業的に入手可能である。
【００６５】
実施例１
５-(４-tert-ブチルフェニル)-１,３-ビス(４-イソプロポキシフェニル)-インドール-２-カルボン酸
(ａ)５-(４-tert-ブチルフェニル)インドール-２-カルボン酸エチルエステル
５-ブロモインドール-２-カルボン酸エチルエステル(３．４８ｇ、１３ｍｍｏｌ)、４-tert-ブチルフェニルボロン酸(４．６３ｇ、２６ｍｍｏｌ)、Ｋ３ＰＯ４(９．９３ｇ、４５ｍｍｏｌ)、Ｐｄ(ＯＡｃ)２(１４６ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ)、トリ-ｏ-トリルホスフィン(３９６ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ)、ＥｔＯＨ(２０ｍｌ)及びトルエン(１０ｍＬ)の混合物を、アルゴン下、室温で２０分間攪拌し、ついで１００℃で２４時間加熱した。混合物を放置して冷却させ、ＮａＨＣＯ３(飽和水溶液)に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。組合せた抽出物を水及びブラインで洗浄し、ついでＮａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濃縮し、クロマトグラフィーによる精製を行ったところ、副題の化合物(３．２７ｇ、７８％)が得られた。
【００６６】
(ｂ)５-(４-tert-ブチルフェニル)-３-ヨードインドール-２-カルボン酸エチルエステル
光を除外して、この反応を実施した。アセトン(１５ｍＬ)にＮａｌ(３００ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ)が入った溶液を、アセトン(４ｍＬ)にＮ-クロロスクシンイミド(２７０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ)が入った攪拌溶液に滴下し、１５分後、アセトン(２０ｍＬ)に、５-(４-tert-ブチルフェニル)インドール-２-カルボン酸エチルエステル(６５０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ；上述した工程(ａ)を参照)を滴下した。室温で３０分後、混合物をＮａ２Ｓ２Ｏ３(１０％水溶液、４０ｍＬ)に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた抽出物を水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。ついで、有機相を濃縮し、クロマトグラフィーで精製したところ、副題の化合物が得られた。この生成物を、さらに精製することなく、次の工程で使用した。
【００６７】
(ｃ)５-(４-tert-ブチルフェニル)-３-(４-イソプロポキシフェニル)-インドール-２-カルボン酸エチルエステル
５-(４-tert-ブチルフェニル)-３-ヨードインドール-２-カルボン酸エチルエステル(１４６ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ；上述した工程(ｂ)を参照)、４-イソプロポキシフェニルボロン酸(８６ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ)、Ｋ３ＰＯ４(２３８ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ)、Ｐｄ(ＯＡｃ)２(３．６ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ)、及びトルエン(３ｍＬ)を、室温で２０分、８０℃で４時間攪拌した。混合物をＮａＨＣＯ３(飽和水溶液)に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた抽出物を水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製したところ、副題の化合物が得られた。
【００６８】
(ｄ)５-(４-tert-ブチルフェニル)-１,３-ビス(４-イソプロポキシフェニル)-インドール-２-カルボン酸エチルエステル
無水ＣＨ２Ｃｌ２(１５ｍＬ)、続いてトリエチルアミン(４９０μＬ、３５２ｍｇ、３．４８ｍｍｏｌ)、ピリジン(２８０μＬ、２７５ｍｇ、３．４８ｍｍｏｌ)及び３Å分子ふるい(約２ｇ)を、５-(４-tert-ブチルフェニル)-３-(４-イソプロポキシフェニル)インドール-２-カルボン酸エチルエステル(７９３ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ；上述の工程(ｃ)を参照)、Ｃｕ(ＯＡｃ)２(６３２ｍｇ、３．４８ｍｍｏｌ)、及び４-イソプロポキシフェニルボロン酸(６２６ｍｇ、３．４８ｍｍｏｌ)に添加した。周囲温度で３０時間、混合物を激しく攪拌し、ついでセライト(Celite)(登録商標)を通して濾過した。濾過ケーキをＥｔＯＡｃで洗浄し、濃縮し、クロマトグラフィーで精製したところ、副題の化合物が提供された。
【００６９】
(ｅ)５-(４-tert-ブチルフェニル)-１,３-ビス(４-イソプロポキシフェニル)-インドール-２-カルボン酸
５-(４-tert-ブチルフェニル)-１,３-ビス(４-イソプロポキシフェニル)-インドール-２-カルボン酸エチルエステル(１６６ｍｇ、０．２８１ｍｍｏｌ；上述した工程(ｄ)を参照)、ＮａＯＨ水(１Ｍ、１０ｍＬ)及びＭｅＣＮ(４０ｍＬ)の混合物を還流にて４時間加熱し、放置して冷却し、１ＭのＨＣｌでｐＨ２に酸性化させ、ＥｔＯＡｃで抽出した。組合せた抽出物を水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濃縮し、クロマトグラフィーで精製し、ＥｔＯＨついでＭｅＣＮから連続して再結晶化させたところ、表題の化合物が得られた。
２００ＭＨｚ １Ｈ-ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６、ｐｐｍ)δ１３．１-１２．５(１Ｈ、ｂｒ ｓ)、７．６９(１Ｈ、ｓ)、７．５９-７．３７(７Ｈ、ｍ)、７．３６-７．２５(２Ｈ、ｍ)、７．１９-７．１１(１Ｈ、ｍ)、７．１０-６．９４(４Ｈ、ｍ)、４．６７(１Ｈ、７重線、Ｊ＝６．１Ｈｚ)、４．６５(１Ｈ、７重線、Ｊ＝６．１Ｈｚ)、１．３１(６Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ)、１．３０(６Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ)、１．２７(９Ｈ、ｓ)。
【００７０】
実施例２
５-(４-tert-ブチルフェニル)-１-(３-イソプロポキシフェニル)-３-(４-イソプロポキシフェニル)-インドール-２-カルボン酸
５-ブロモインドール-２-カルボン酸エチルエステル、４-tert-ブチルフェニルボロン酸、４-イソプロポキシフェニルボロン酸、及び３-イソプロポキシフェニルボロン酸を使用し、実施例１に従い、表題の化合物を調製した。
２００ＭＨｚ １Ｈ-ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６、ｐｐｍ)δ１２．９-１２．８(１Ｈ、ｂｒ ｓ)、７．７２-７．７０(１Ｈ、ｍ)、７．６２-７．３５(８Ｈ、ｍ)、７．３０-７．２１(１Ｈ、ｍ)、７．０７-６．９０(５Ｈ、ｍ)、４．７７-４．５５(２Ｈ、ｍ)、１．３８-１．２３(２１Ｈ、ｍ)。
【００７１】
実施例３
５-(４-tert-ブチルフェニル)-１-(２-イソプロポキシフェニル)-３-(４-イソプロポキシフェニル)-インドール-２-カルボン酸
５-ブロモインドール-２-カルボン酸エチルエステル、４-tert-ブチルフェニルボロン酸、４-イソプロポキシフェニルボロン酸、及び２-イソプロポキシフェニルボロン酸を使用し、実施例１に従い、表題の化合物を調製した。
２００ＭＨｚ １Ｈ-ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６、ｐｐｍ)δ１２．５-１２．４(１Ｈ、ｂｒ ｓ)、７．６５(１Ｈ、ｓ)、７．５８-７．３３(９Ｈ、ｍ)、７．２４-６．９３(５Ｈ、ｍ)、４．６６(１Ｈ、７重線、Ｊ＝６．０Ｈｚ)、４．４６(１Ｈ、７重線、Ｊ＝６．０Ｈｚ)、１．３１(６Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ)、１．２８(９Ｈ、ｓ)、１．１０(３Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ)、１．０２(３Ｈ、ｄ、Ｊ＝６.０Ｈｚ)。
【００７２】
実施例４
５-(４-tert-ブチルフェニル)-３-(４-イソプロポキシフェニル)-１-(５-(トリフルオロメチル)-ピリド-２-イル)インドール-２-カルボン酸
(ａ)５-(４-tert-ブチルフェニル)-３-(４-イソプロポキシフェニル)-１-(５-(トリフルオロメチル)-ピリド-２-イル)インドール-２-カルボン酸エチルエステル
ＣｕＩ(７．６ｍｇ、４０ｎｍｏｌ)、Ｎ,Ｎ'-ジメチル-１,２-ジアミノエタン(１３μＬ、１２０ｎｍｏｌ)及びトルエン(０．５ｍＬ)を、５-(４-tert-ブチルフェニル)-３-(４-イソプロポキシフェニル)インドール-２-カルボン酸エチルエステル(１８２ｍｇ、４００ｎｍｏｌ；実施例１(ｃ)を参照)、２-ブロモ-５-(トリフルオロメチル)ピリジン(１８１ｍｇ、８００ｍｍｏｌ)、Ｋ３ＰＯ４(１９６ｍｇ、８００ｎｍｏｌ)及びトルエン(２ｍＬ)の混合物に、アルゴン下で添加した。混合物を１１０℃で２７時間加熱した。ＣｕＩの付加的な部分(７．６ｍｇ、４０ｎｍｏｌ)及びＮ,Ｎ'-ジメチル-１,２-ジアミノエタン(１３μＬ、１２０ｎｍｏｌ)を添加し、さらに２２時間加熱し続けた。混合物をセライト(登録商標)を通して濾過し、濾過ケーキをＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を濃縮し、クロマトグラフィーで精製したところ、副題の化合物(６６ｍｇ、２８％)が得られた。
【００７３】
(ｂ)５-(４-tert-ブチルフェニル)-３-(４-イソプロポキシフェニル)-１-(５-(トリフルオロメチル)-ピリド-２-イル)インドール-２-カルボン酸
実施例１(ｅ)に記載の手順に従い、５-(４-tert-ブチルフェニル)-３-(４-イソプロポキシフェニル)-１-(５-(トリフルオロメチル)ピリド-２-イル)インドール-２-カルボン酸エチルエステル(上述の工程(ａ)を参照)を加水分解することにより、表題の化合物を調製した。
２００ＭＨｚ １Ｈ-ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６、ｐｐｍ)δ１３．２-１３．０(１Ｈ、ｂｒ ｓ)、９．０３(１Ｈ，ｓ)、８．４７(１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．６、２．２Ｈｚ)、７．９０(１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ)、７．７５-７．６５(３Ｈ、ｍ)、７．６０-６．４０(６Ｈ，ｍ)、７．０９-６．９８(２Ｈ、ｍ)、４．６８(１Ｈ、７重線、Ｊ＝６．０Ｈｚ)、１．３１(６Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ)、１．２８(９Ｈ、ｓ)。
【００７４】
実施例５
５-(４-tert-ブチルフェニル)-１-(４-(ジメチルアミノ)フェニル)-３-(４-イソプロポキシフェニル)インドール-２-カルボン酸
５-ブロモインドール-２-カルボン酸エチルエステル、４-tert-ブチルフェニルボロン酸、４-イソプロポキシフェニルボロン酸、及び１-ブロモ-４-(ジメチルアミノ)ベンゼンを使用し、実施例４に従い、表題の化合物を調製した。
２００ＭＨｚ １Ｈ-ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６、ｐｐｍ)δ１２．９-１２．８(１Ｈ、ｂｒ ｓ)、７．７８(１Ｈ，ｓ)、７．６６-７．４５(７Ｈ、ｍ)、７．３５-７．１９(３Ｈ、ｍ)、７．１４-７．０２(２Ｈ、ｍ)、６．９９-６．８５(２Ｈ、ｍ)、４．７４(１Ｈ、７重線、Ｊ＝６．０Ｈｚ)、３．０６(６Ｈ、ｓ)、１．３９(６Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ)、１．３７(９Ｈ、ｓ)。
【００７５】
実施例６
５-(４-tert-ブチルフェニル)-３-(４-イソプロポキシフェニル)-１-(４-(イソプロピルアミノ)フェニル)インドール-２-カルボン酸
５-ブロモインドール-２-カルボン酸エチルエステル、４-tert-ブチルフェニルボロン酸、４-イソプロポキシフェニルボロン酸、及び１-ブロモ-４-(イソプロピルアミノ)ベンゼンを使用し、実施例４に従い、表題の化合物を調製した。
２００ＭＨｚ １Ｈ-ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６、ｐｐｍ)δ７．７０(１Ｈ，ｓ)、７．６２-７．３６(７Ｈ、ｍ)、７．１９-７．０５(３Ｈ、ｍ)、７．０４-６．９２(２Ｈ、ｍ)、６．７０-６．５８(２Ｈ、ｍ)、５．８-５．６(１Ｈ、ｂｒ ｓ)、４．６５(１Ｈ、７重線、Ｊ＝６．１Ｈｚ)、３．６５-３．４７(１Ｈ、ｍ)、１．３０(６Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ)、１．２８(９Ｈ、ｓ)、１．１７(６Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ)。
【００７６】
実施例６Ａ
５-(４-tert-ブチルフェニル)-３-(４-イソプロポキシフェニル)-１-(４-(イソプロピルアミノ)フェニル)インドール-２-カルボン酸ヒドロクロリド
ジオキサン(１．５当量)に４ＭのＨＣｌが入ったものを、無水Ｅｔ２Ｏに５-(４-tert-ブチルフェニル)-３-(４-イソプロポキシフェニル)-１-(４-(イソプロピルアミノ)フェニル)インドール-２-カルボン酸(０．１ｍｍｏｌ／ｍＬ；実施例６を参照)が入ったものに添加した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を無水Ｅｔ２Ｏと共に粉砕した。濾過により固形物を収集し、真空中で乾燥させた。
２００ＭＨｚ １Ｈ-ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６、ｐｐｍ)δ７．６９(１Ｈ，ｓ)、７．６４-６．９４(１４Ｈ、ｍ)、４．６６(１Ｈ、７重線、Ｊ＝６．１Ｈｚ)、３．５４-３．５５(１Ｈ、ｍ)、１．３０(６Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ)、１．２８(９Ｈ、ｓ)、１．２２(６Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ)。
【００７７】
実施例７
５-(４-tert-ブチルフェニル)-３-(４-イソプロポキシフェニル)-１-(６-(イソプロポキシピリド-３-イル)インドール-２-カルボン酸
５-ブロモインドール-２-カルボン酸エチルエステル、４-tert-ブチルフェニルボロン酸、４-イソプロポキシフェニルボロン酸、及び５-ブロモ-２-イソプロポキシピリジンを使用し、実施例４に従い、表題の化合物を調製した。
２００ＭＨｚ １Ｈ-ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６、ｐｐｍ)δ１３．０-１２．８(１Ｈ、ｂｒ ｓ)、８．２３(１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ)、７．７９(１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．７、２．７Ｈｚ)、７．６８(１Ｈ、ｓ)、７．５８-７．３７(７Ｈ、ｍ)、７．１４(１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ)、７．０４-６．９４(２Ｈ、ｍ)、６．８９(１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ)、５．２５(１Ｈ、７重線、Ｊ＝６．２Ｈｚ)、４．６５(１Ｈ、７重線、Ｊ＝６．０Ｈｚ)、１．３４(６Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ)、１．３０(６Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ)、１．２８(９Ｈ、ｓ)。
【００７８】
実施例７Ａ
５-(４-tert-ブチルフェニル)-３-(４-イソプロポキシフェニル)-１-(６-イソプロポキシピリド-３-イル)インドール-２-カルボン酸ヒドロクロリド
５-(４-tert-ブチルフェニル)-３-(４-イソプロポキシフェニル)-１-(６-イソプロポキシピリド-３-イル)インドール-２-カルボン酸(実施例７を参照)から、実施例６Ａに従い、表題の化合物を調製した。
２００ＭＨｚ １Ｈ-ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６、ｐｐｍ)δ８．２３(１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ)、７．７９(１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．７、２．７Ｈｚ)、７．６７(１Ｈ、ｓ)、７．６２-７．３４(７Ｈ、ｍ)、７．１５(１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ)、７．０５-６．９６(２Ｈ、ｍ)、６．９１(１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ)、５．３０(１Ｈ、７重線、Ｊ＝６．２Ｈｚ)、４．６６(１Ｈ、７重線、Ｊ＝６．０Ｈｚ)、１．３４(６Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ)、１．３０(６Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ)、１．２８(９Ｈ、ｓ)。
【００７９】
実施例８
５-(４-tert-ブチルフェニル)-３-(４-イソプロポキシフェニル)-１-(４-メチル-３-ニトロフェニル)インドール-２-カルボン酸
５-ブロモインドール-２-カルボン酸エチルエステル、４-tert-ブチルフェニルボロン酸、４-イソプロポキシフェニルボロン酸、及び４-ブロモ-１-メチル-２-ニトロベンゼンを使用し、実施例４に従い、表題の化合物を調製した。
２００ＭＨｚ １Ｈ-ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６、ｐｐｍ)δ１３．０(１Ｈ、ｂｒ ｓ)、８．１０(１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ)、７．７６(１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．２、２．０Ｈｚ)、７．７２-７．６５(２Ｈ、ｍ)、７．６１(１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．７、１．４Ｈｚ)、７．５６-７．３８(６Ｈ、ｍ)、７．２５(１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ)、７．０６-６．９６(２Ｈ、ｍ)、４．６７(１Ｈ、７重線、Ｊ＝６．０Ｈｚ)、２．６１(３Ｈ、ｓ)、１．３１(６Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ)、１．３０(９Ｈ、ｓ)。
【００８０】
実施例９
３,６-ビス(４-イソプロポキシフェニル)-１-(ナフタレン-２-イル)インドール-２-カルボン酸
６-ブロモインドール-２-カルボン酸エチルエステル、４-イソプロポキシフェニルボロン酸、及びナフタレン-２-イルボロン酸を使用し、実施例１に従い、表題の化合物を調製した。
２００ＭＨｚ １Ｈ-ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６、ｐｐｍ)δ８．１２-７．９５(４Ｈ、ｍ)、７．７０-７．３６(９Ｈ、ｍ)、７．３３-７．２８(１Ｈ、ｍ)、７．０５-６．８４(４Ｈ、ｍ)、４．６４(１Ｈ、７重線、Ｊ＝６．０Ｈｚ)、４．５６(１Ｈ、７重線、Ｊ＝６．０Ｈｚ)、１．３０(６Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ)、１．２２(６Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ)。
【００８１】
実施例９Ａ
３,６-ビス(４-イソプロポキシフェニル)-１-(ナフタレン-２-イル)インドール-２-カルボン酸ナトリウム
ＣＨ２Ｃｌ２に３,６-ビス(４-イソプロポキシフェニル)-１-(ナフタレン-２-イル)-インドール-２-カルボン酸(３７ｍｇ、６７ｍｍｏｌ)が入った溶液に、ＭｅＯＮａの保存溶液(３．３７Ｍ、１９．９μＬ)を添加した。混合物を、室温で２０分攪拌した。濾過により沈殿物を収集し、真空中で乾燥させたところ、表題の化合物(２５ｍｇ、６５％)が提供された。
２００ＭＨｚ １Ｈ-ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６、ｐｐｍ)δ８．１２-７．９５(４Ｈ、ｍ)、７．７６-７．６５(４Ｈ、ｍ)、７．６２-７．６１(６Ｈ、ｍ)、７．００-６．８７(４Ｈ、ｍ)、４．６３(１Ｈ、７重線、Ｊ＝６．０Ｈｚ)、４．５７(１Ｈ、７重線、Ｊ＝６．０Ｈｚ)、１．３１(６Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ)、１．２５(６Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ)。
【００８２】
実施例１０
１,３,６-トリス(４-イソプロポキシフェニル)インドール-２-カルボン酸
６-ブロモインドール-２-カルボン酸エチルエステル、及び４-イソプロポキシフェニルボロニックを使用し、実施例１に従い、表題の化合物を調製した。
【００８３】
実施例１０Ａ
１,３,６-トリス(４-イソプロポキシフェニル)-インドール-２-カルボン酸ナトリウム
１,３,６-トリス(４-イソプロポキシフェニル)インドール-２-カルボン酸(実施例１０を参照)から、実施例９Ａに従い、表題の化合物を調製した。
２００ＭＨｚ １Ｈ-ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６、ｐｐｍ)δ７．７１-５．５９(３Ｈ、ｍ)、７．５３-７．３９(４Ｈ、ｍ)、７．３２-７．２７(１Ｈ、ｍ)、７．２３-７．２２(１Ｈ、ｍ)、７．０６-６．８９(６Ｈ、ｍ)、４．７３-４．５４(３Ｈ、ｍ)、１．３５-１．２３(１８Ｈ、ｍ)。
【００８４】
実施例１１
１-(６-イソプロポキシピリド-３-イル)-３-(ピリド-３-イル)-５-(４-(トリフルオロメチル)フェニル)インドール-２-カルボン酸
(ａ)３-ヨード-５-(４-(トリフルオロメチル)フェニル)インドール-２-カルボン酸エチルエステル
５-ブロモインドール-２-カルボン酸エチルエステル、４-(トリフルオロメチル)フェニルボロン酸、ＮａＩ、及びＮ-クロロスクシンイミドを使用し、実施例１(ａ)及び１(ｂ)に従い、副題の化合物を調製した。
(ｂ)３-(ピリド-３-イル)-５-(４-(トリフルオロメチル)フェニル)インドール-２-カルボン酸エチルエステル
ジオキサンにＰｄ(ＰＣｙ３)２(０．０５５ｍｍｏｌ、５．５ｍＬ、５ｍｏｌ％)が入ったものを、３-ヨード-５-(４-(トリフルオロメチル)フェニル)インドール-２-カルボン酸エチルエステル(４８０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ；工程(ａ)を参照)、３-(４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン-２-イル)ピリジン(２４８ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ)、Ｎａ２ＣＯ３(２Ｍの水溶液、２．７５μＬ、５．５ｍｍｏｌ)及びジオキサン(１３ｍＬ)の攪拌混合物に室温で添加した。混合物を８０℃で１６時間攪拌し、放置して冷却させ、ＥｔＯＡｃで希釈し、ついでブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、クロマトグラフィーで精製したところ、副題の化合物(３７６ｍｇ、７９％)が生じた。
【００８５】
(ｃ)５-ブロモ-２-イソプロポキシピリジン
ＡｇＣＯ３(１．３ｇ、５ｍｍｏｌ)、トルエン(１５ｍＬ)及び２-ヨードプロパン(１．２ｍＬ、１２ｍｍｏｌ)を、５-ブロモピリジン-２(１Ｈ)-オン(１．７４ｇ、１０ｍｍｏｌ)に添加した。混合物を５０℃で１６時間攪拌し、その後、放置して冷却させ、ついでＥｔＯＡｃで希釈し、セライト(登録商標)を通して濾過した。濾過ケーキをＥｔＯＡｃで洗浄し、組合せた濾液を濃縮し、蒸留により精製したところ、副題の化合物(１．１２ｇ、５２％)が生じた。
(ｄ)１-(６-イソプロポキシピリド-３-イル)-３-(ピリド-３-イル)-５-(４-(トリフルオロメチル)フェニル)インドール-２-カルボン酸エチルエステル
トルエン(０．５ｍＬ)に、ＣｕＩ(７．６ｍｇ、４０ｎｍｏｌ)及びＮ,Ｎ'-ジメチル-１,２-ジアミノエタン(１３μＬ、１２０ｎｍｏｌ)の混合物が入ったものを、３-(ピリド-３-イル)-５-(４-(トリフルオロメチル)フェニル)インドール-２-カルボン酸エチルエステル(１６４ｍｇ、４００ｎｍｏｌ；工程(ｂ)を参照)、５-ブロモ-２-イソプロポキシピリジン(２１６ｍｇ、１ｍｍｏｌ；工程(ｃ)を参照)、Ｋ３ＰＯ４(１９６ｍｇ、８００ｎｍｏｌ)及びトルエン(２ｍＬ)の攪拌混合物に、アルゴン下、室温で添加した。混合物を１１０℃で５時間、１４０℃で１６時間攪拌し、その後、放置して冷却させ、セライト(登録商標)を通して濾過した。濾過ケーキをＥｔＯＡｃで洗浄し、組合せた濾液を濃縮し、クロマトグラフィーにより精製したところ、副題の化合物(５７ｍｇ、２９％)が生じた。
【００８６】
(ｅ)１-(６-イソプロポキシピリド-３-イル)-３-(ピリド-３-イル)-５-(４-(トリフルオロメチル)フェニル)インドール-２-カルボン酸
実施例１(ｅ)に記載の手順に従い、１-(６-イソプロポキシピリド-３-イル)-３-(ピリド-３-イル)-５-(４-(トリフルオロメチル)フェニル)インドール-２-カルボン酸エチルエステル(工程(ｄ)を参照)を加水分解することにより、表題の化合物を調製した。
２００ＭＨｚ １Ｈ-ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６、ｐｐｍ)δ８．９０-８．７１(１Ｈ、ｍ)、８．６５-８．４３(１Ｈ、ｍ)、８．２６(１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ)、８．１０-７．９９(１Ｈ、ｍ)、７．９４-７．７１(６Ｈ、ｍ)、７．６６(１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ)、７．５６-７．４１(１Ｈ、ｍ)、７．２３(１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ)、６．９１(１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ)、５．３０(１Ｈ、７重線、Ｊ＝６．０Ｈｚ)、１．３４(６Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ)。
【００８７】
実施例１２
３-(６-イソプロポキシピリド-３-イル)-１-(４-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-５-(４-(トリフルオロメチル)フェニル)インドール-２-カルボン酸
(ａ)２-イソプロポキシ-５-(４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン-２-イル)ピリジン
ジオキサン(１０ｍＬ)に、５-ブロモ-２-イソプロポキシピリジン(３００ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ；実施例１１(ｃ)を参照)、ＫＯＡｃ(２０６ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ)及びビスピナコラートジボラン(３９１ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ)の混合物が入ったものを、アルゴン下、８０℃で攪拌した。Ｐｄ２(ｄｂａ)３(４６ｍｇ、５０ｎｍｏｌ)、ＰＣｙ３(８４ｍｇ、３００ｎｍｏｌ)及び無水ジオキサン(５ｍＬ)の混合物を添加した。組合せた混合物を８０℃で１６時間攪拌し、その後、放置して冷却し、セライト(登録商標)を通して濾過した。濾過ケーキをＥｔＯＡｃで洗浄し、組合せた濾液を濃縮し、クロマトグラフィーで精製したところ、副題の化合物(２１６ｍｇ、５９％)が生じた。
【００８８】
(ｂ)３-(６-イソプロポキシピリド-３-イル)-５-(４-(トリフルオロメチル)フェニル)インドール-２-カルボン酸エチルエステル
無水ジオキサン(５ｍ)にＰｄ２(ｄｂａ)３(２３ｍｇ、２５ｎｍｏｌ)及びＰＣｙ３(４２ｍｇ、１５０ｎｍｏｌ)の混合物が入ったものを攪拌し、ついで、３-ヨード-５-(４-(トリフルオロメチル)フェニル)インドール-２-カルボン酸エチルエステル(３２６ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ；実施例１１(ａ)を参照)、２-イソプロポキシ-５-(４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン-２-イル)ピリジン(２０５ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ；上述の工程(ａ)を参照)、Ｎａ２ＣＯ３(２Ｍの水溶液、１．１７ｍＬ、２．３４ｍｍｏｌ)及びジオキサンの混合物に、アルゴン下、８０℃で添加した。混合物を８０℃で１６時間攪拌し、その後、放置して冷却させ、ＥｔＯＡｃで抽出した。組合せた抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、クロマトグラフィーで濾過したところ、副題の化合物(２１９ｍｇ、６６％)が生じた。
【００８９】
(ｃ)３-(６-イソプロポキシピリド-３-イル)-１-(４-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-５-(４-(トリフルオロメチル)フェニル)インドール-２-カルボン酸エチルエステル
３-(６-イソプロポキシピリド-３-イル)-５-(４-(トリフルオロメチル)フェニル)インドール-２-カルボン酸エチルエステル(工程(ｂ)を参照)及び４-(トリフルオロメトキシ)フェニルボロン酸から、実施例１(ｄ)に記載の手順に従い、副題の化合物を調製した。
(ｄ)３-(６-イソプロポキシピリド-３-イル)-１-(４-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-５-(４-(トリフルオロメチル)フェニル)インドール-２-カルボン酸
実施例１(ｅ)に記載の手順に従い、３-(６-イソプロポキシピリド-３-イル)-１-(４-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-５-(４-(トリフルオロメチル)フェニル)インドール-２-カルボン酸エチルエステル(工程(ｃ)を参照)を加水分解することにより、表題の化合物を調製した。
２００ＭＨｚ １Ｈ-ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６、ｐｐｍ)δ８．４６-８．３３(１Ｈ、ｍ)、７．９８-７．７１(６Ｈ、ｍ)、７．６８-７．５１(５Ｈ、ｍ)、７．２６(１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ)、６．８７-６．７９(１Ｈ、ｍ)、５．３０(１Ｈ、７重線、Ｊ＝５．９Ｈｚ)、１．３２(６Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ)。
【００９０】
実施例１３
５-(４-tert-ブチルフェニル)-３-(４-イソプロポキシフェニル)-１-ピリド-３-イル-１Ｈ-インドール-２-カルボン酸
５-(４-tert-ブチルフェニル)-３-(４-イソ-プロポキシフェニル)-１Ｈ-インドール-２-カルボン酸エチルエステル(実施例１(ｃ)を参照)及び３-(４,４,５,５-テトラメチル[１,３,２]ジオキサボロラン-２-イル)-ピリジンから実施例１(ｄ)に従い、続いて実施例１(ｅ)に記載の手順に従いエステルを加水分解することにより、表題の化合物を調製した。
２００ＭＨｚ １Ｈ-ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６、ｐｐｍ)δ８．７２-８．５２(２Ｈ、ｍ)、８．０１-７．９１(１Ｈ、ｍ)、７．７２-７．３８(９Ｈ、ｍ)、７．１７(１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ)、７．０７-６．９５(２Ｈ、ｍ)、４．７０(１Ｈ、７重線、Ｊ＝６．１Ｈｚ)、１．３１(６Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ)、１．２８(９Ｈ、ｓ)。
【００９１】
実施例１４
実施例の表題の化合物を上述した生物学的試験で試験したところ、１０μＭ又はそれ以下の濃度で、ｍＰＧＥＳ-１を５０％阻害することが見出された。例えば、次の実施例の化合物に対して、５０％阻害は、以下の濃度で観察された：
実施例２： ３５０ｎＭ
実施例５： ２１０ｎＭ
実施例６： ７０ｎＭ
実施例１１：１８００ｎＭ
実施例１３： ９５０ｎＭ
【発明の開示】
【０００１】
(発明の分野)
この発明は、エイコサノイド及びグルタチオン代謝における膜結合タンパク質(ＭＡＰＥＧ)ファミリーに属する酵素の阻害剤として有用な化合物である、新規の薬学的に有用な化合物に関する。ＭＡＰＥＧファミリーのメンバーには、ミクロソームプロスタグランジンＥシンターゼ-１(ｍＰＧＥＳ-１)、５-リポキシゲナーゼ-活性化タンパク質(ＦＬＡＰ)、ロイコトリエンＣ４シンターゼ及びミクロソームグルタチオンＳ-トランスフェラーゼ(ＭＧＳＴ１、ＭＧＳＴ２及びＭＧＳＴ３)が含まれる。本化合物は、呼吸器系疾患を含む炎症性疾患の処置における潜在的有用性を有する。また本発明は、医薬としてのこのような化合物の使用、それらを含有する薬学的組成物、及びそれらを生産するための合成経路にも関する。
【０００２】
(発明の背景)
その性質が炎症性である多くの疾患／障害がある。炎症症状の現在の治療に伴う主要な問題の一つは効能の欠落及び／又は副作用(実際の又はそのように思われているもの)の発生である。
人々に影響を与える炎症疾患には、喘息、炎症性大腸炎、関節リウマチ、変形性関節症、鼻炎、結膜炎及び皮膚炎が含まれる。
また炎症は、痛覚の一般的な原因でもある。炎症性痛覚は多くの理由、例えば感染、外科処置又は他の外傷によっても生じるおそれがある。さらに、悪性腫瘍及び心臓血管病を含むいくつかの疾患は、患者の総合的症状に加えて、炎症性要素も有することが知られている。
【０００３】
喘息は、炎症及び気管支収縮の双方の要素を含む気道疾患である。喘息の処置方法は症状の重篤度に基づく。軽いケースでは処置しないか、あるいは気管支収縮の要素に影響を及ぼすβ-アゴニストを吸入することによってのみ治療されるが、より重症の喘息を患っている患者は、典型的には、かなりの程度で本質的に抗炎症性であるコルチコステロイド類を吸入することで、定期的に処置される。
炎症及び気管支収縮の要素を有する気道の他の一般的疾患は、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)である。この疾患は致死的であり、この症状からの罹患率及び死亡率はかなりのものである。現在、この疾患の経過を変えることのできる薬理学的処置法は知られていない。
【０００４】
シクロオキシゲナーゼ(ＣＯＸ)酵素には２つの形態があり、一つは、多くの細胞及び組織で構造的に発現するもの(ＣＯＸ-１)で、もう一つは、炎症反応中、サイトカイン類等の炎症誘導刺激物により誘発されるもの(ＣＯＸ-２)である。
ＣＯＸはアラキドン酸を不安定な中間プロスタグランジンＨ２(ＰＧＨ２)に代謝する。ＰＧＨ２は、ＰＧＥ２、ＰＧＦ２α、ＰＧＤ２、プロスタサイクリン及びトロンボキサンＡ２を含む、他のプロスタグランジン類にさらに代謝される。これらのアラキドン酸代謝産物は、炎症誘導効果を含む、明白な生理学的及び病態生理学的活性を有することが知られている。
特に、ＰＧＥ２は強力な炎症誘導媒介物であること、さらには発熱や痛覚を誘発することが知られている。従って、「ＮＳＡＩＤｓ」(非ステロイド性抗炎症剤)及び「コキシブ(coxibs)」(選択的ＣＯＸ-２阻害剤)を含む多くの薬剤が、ＰＧＥ２の形成を阻害するために開発されている。これらの薬剤は、ＣＯＸ-１及び／又はＣＯＸ-２を阻害し、よってＰＧＥ２の形成を低減させることにより、主として作用する。
【０００５】
しかしながら、ＣＯＸを阻害することで、アラキドン酸の全ての代謝産物の形成が低減してしまう結果になり、該代謝産物のいくつかは有益な効果を有していることが知られているために、不具合を有する。この点を考慮し、ＣＯＸを阻害することにより作用する薬剤は、生物学的効果に悪影響を与える原因となることが知られている／推察される。例えば、ＮＳＡＩＤにより、ＣＯＸを非選択的に阻害すると、胃腸に副作用が生じ、血小板及び腎機能に影響を与えるおそれがある。さらに、コキシブによりＣＯＸ-２が選択的に阻害されると、このような胃腸での副作用は低減するが、心臓血管に問題が生じると考えられる。
【０００６】
よって、上述したような副作用を生じることのない炎症疾患の代替治療は、病院においてはまさに有益なこととなる。
特に、ＰＧＨ２の炎症誘導媒介物であるＰＧＥ２への変形を(好ましくは選択的に)阻害する薬剤により、他の有益なアラキドン酸代謝産物の形成を低減させることなく、炎症反応が低下すると期待される。従って、このような阻害により、上述した所望しない副作用が軽減すると期待される。
【０００７】
ＰＧＨ２は、プロスタグランジンＥシンターゼ(ＰＧＥＳ)により、ＰＧＥ２に変形し得る。２つのミクロソームプロスタグランジンＥシンターゼ(ｍＰＧＥＳ-１及びｍＰＧＥＳ-２)、及び１つの細胞質プロスタグランジンＥシンターゼ(ｃＰＧＥＳ)が記載されている。
【０００８】
ロイコトリエン類(ＬＴｓ)は、ＣＯＸ／ＰＧＥＳ経路のものとは異なる一連の酵素により、アラキドン酸から形成される。ロイコトリエンＢ４は強力な炎症誘導媒介物であることが知られており、一方システイニル含有ロイコトリエンＣ４、Ｄ４及びＥ４(ＣｙｓＬＴｓ)は、主として非常に強力な気管支収縮剤であり、喘息の病理に関連している。ＣｙｓＬＴｓの生物学的活性は、ＣｙｓＬＴ１及びＣｙｓＬＴ２と称される２つのレセプターを介して媒介される。ステロイドの代替として、ロイコトリエンレセプターアンタゴニスト(ＬＴＲａｓ)が、喘息の処置に開発されている。これらの薬剤は経口的に付与されるが、炎症を満足のいく程度にはコントロールしない。現在使用されているＬＴＲａｓはＣｙｓＬＴ１に対して高度に選択的である。喘息、場合によってはＣＯＰＤの良好なコントロールは、双方のＣｙｓＬＴレセプターの活性を低減できる場合に達成され得ると仮定される。このことは、非選択的ＬＴＲａｓを開発するばかりでなく、ＣｙｓＬＴｓの合成に関与している酵素等のタンパク質の活性を阻害することによっても達成され得る。これらのタンパク質としては、５-リポキシゲナーゼ、５-リポキシゲナーゼ-活性化タンパク質(ＦＬＡＰ)及びロイコトリエンＣ４シンターゼを挙げることができる。またＦＬＡＰ阻害剤は、炎症誘導性ＬＴＢ４の形成も低減させる。
【０００９】
ｍＰＧＥＳ-１、ＦＬＡＰ及びロイコトリエンＣ４シンターゼは、エイコサノイド及びグルタチオン代謝ファミリーにおける膜結合タンパク質(ＭＡＰＥＧ)に属する。このファミリーの他のメンバーには、ミクロソームグルタチオンＳ-トランスフェラーゼ(ＭＧＳＴ１、ＭＧＳＴ２及びＭＧＳＴ３)が含まれる。例えば、P.-J. Jacobssonら, Am. J. Respir. Crit. Care Med. 161, S20(2000)が参照される。ＭＡＰＥＧの一つに対するアンタゴニストとして調製される化合物が、他のファミリーのメンバーに対する阻害活性を示すこともよく知られている、例えばJ. H Hutchinsonら, J. Med. Chem. 38, 4538(1995)、及びD. Claveauら, J. Immunol. 170, 4738(2003)。また先の文献には、このような化合物が、５-リポキシゲナーゼ等のＭＡＰＥＧファミリーに属さないアラキドン酸カスケードにおいて、タンパク質と顕著な交差反応することが示されている、ということが記載されている。
【００１０】
よって、ｍＰＧＥＳ-１の作用を阻害し、ひいては特定のアラキドン酸代謝産物ＰＧＥ２の形成を低減可能な薬剤は、炎症の処置において有益であると思われる。さらに、ロイコトリエンの合成に関与するタンパク質の作用を阻害可能な薬剤は、喘息及びＣＯＰＤの処置においても有益であると思われる。
【００１１】
(従来技術)
種々のインドール-２-カルボキシラート類とその誘導体は、国際公開第０１／３０３４３号、国際公開第９６／０３３７７号、国際公開第０１／００１９７号、及び国際公開第９９／３３８００号、米国特許第５１８９０５４号及び同４９６０７８６号、欧州特許出願第４８３８８１号、及びイタリア国特許第１３０３２６０号に開示されている。しかしながら、これらの文献のいずれにも、インドール-２-カルボキシラート類が炎症の治療に使用されることについては、開示も示唆もされていない。
同様のインドール-２-カルボキシラートは、国際公開第９９／０７６７８号、国際公開第９９／０７３５１号、国際公開第００／４６１９８号、国際公開第００／４６１９７号、国際公開第００／４６１９５号、国際公開第００／４６１９９号、国際公開第９６／１８３９３号、国際公開第０２／３０８９５号、国際公開第９９／０５１０４号、国際公開第０１／３２６２１号及び国際公開第２００５／００５４１５号、米国特許第５０８１１４５号及び同５０８１１３８号、及び欧州特許出願第１６６５９１号及び欧州特許第９８５６６６号にて、炎症の処置における使用可能性について開示されている。しかしながら、これらの文献のいずれにも、芳香族基がインドール窒素を介して環系に直接結合している化合物については開示されていない。
【００１２】
また国際公開第９４／１３６６２号及び欧州特許第１８６３６７号には、炎症の処置におけるインドール類の使用可能性について記載されている。しかしながら、これらの公報には、インドールのベンゼノイド部分が芳香環で置換されている化合物については、記載も示唆もされていない。
国際公開第９４／１４４３４号、国際公開第９９／４３６７２号、国際公開第９８／０８８１８号、国際公開第９９／４３６５４号及び国際公開第９９／４３６５１号、及び米国特許第６５００８５３号及び同６６３０４９６号には、構造的に類似したインドール類の、このような使用可能性について記載されている。しかしながら、芳香族基がインドール窒素を介して直接結合しているインドール-２-カルボキシラートについては、これらの公報のいずれにも特定の開示はない。
【００１３】
(発明の開示)
本発明は、次の式Ｉ：
【化１】
[上式中、
Ｘ及びＲ１は独立して、アリール基又はヘテロアリール基で、その双方の基がＡから選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよいものを表し；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５基の一つは、アリール基又はヘテロアリール基(その双方がＡから選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよいもの)を表し；また
ａ）他の基は独立して、水素、Ｇｌ、アリール基、ヘテロアリール基(後者の２つの基はＡから選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよい)、Ｃ１−８アルキル、及びヘテロシクロアルキル基(後者の２つの基は、Ｇ１及び／又はＺ１から選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよい)から選択され；及び／又は
ｂ）互いに隣接する任意の２つの他の基は、場合によっては結合して、式Ｉの化合物に必須のベンゼン環の２つの原子と共に、１〜３のヘテロ原子及び／又は１〜３の二重結合を有していてもよい３員ないし８員環を形成し、該環はハロ、-Ｒ６、-ＯＲ６及び=Ｏから選択される一又は複数の置換基によりそれ自身置換されていてもよく；
Ａは、上述したそのたびごとに：
Ｉ）アリール基又はヘテロアリール基で、その双方がＢから選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよいもの；
ＩＩ）Ｃ１−８アルキル又はヘテロシクロアルキル基で、その双方がＧ１及び／又はＺ１から選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよいもの；
ＩＩＩ）Ｇ１基；
を表し、又は
ＩＶ）２つのＡ置換基は、互いに結合して、２つのＡ置換基が結合しているアリール又はヘテロアリール基の少なくとも二の(例えば隣接している)原子と共に、さらなる３員ないし５員環を形成してよく、該環は１〜３(例えば１又は２)のヘテロ原子及び／又は１〜２(例えば１)の二重結合を有していてよく、またハロで置換されていてもよいＣ１−８アルキル、又はハロにより置換されていてもよく；
Ｒ６は、上述したそのたびごとに：
Ｉ）水素；
ＩＩ）アリール基又はヘテロアリール基で、その双方がＢから選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよいもの；又は
ＩＩＩ）Ｃ１−８アルキル又はヘテロシクロアルキル基で、その双方がＧ１及び／又はＺ１から選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよいもの；
を表し；
Ｇ１は、上述したそのたびごとに、ハロ、シアノ、-Ｎ３、-ＮＯ２、-ＯＮＯ２、又は-Ａ１-Ｒ７を表し；
ここでＡ１は、-Ｃ(Ｏ)Ａ２-、-Ｓ(Ｏ)ｎＡ３-、-Ｎ(Ｒ８)Ａ４-、又は-ＯＡ５-から選択されるスペーサー基、又は単結合を表し；
Ａ２及びＡ３は独立して、単結合、-Ｏ-、-Ｎ(Ｒ８)-又は-Ｃ(Ｏ)-を表し；
Ａ４及びＡ５は独立して、単結合、-Ｃ(Ｏ)-、-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ８)-、-Ｃ(Ｏ)Ｏ-、-Ｓ(Ｏ)ｎ-又は-Ｓ(Ｏ)ｎＮ(Ｒ８)-を表し；
Ｚ１は上述したそのたびごとに、=Ｏ、=Ｓ、=ＮＯＲ７、=ＮＳ(Ｏ)ｎＮ(Ｒ８)(Ｒ７)、=ＮＣＮ、又は=Ｃ(Ｈ)ＮＯ２を表し；
Ｂは、上述したそのたびごとに：
Ｉ）アリール基又はヘテロアリール基で、その双方がＧ２、メチレンジオキシ、ジフルオロメチレンジオキシ及び／又はジメチルメチレンジオキシから選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよいもの；
ＩＩ）Ｃ１−８アルキル又はヘテロシクロアルキル基で、その双方がＧ２及び／又はＺ２から選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよいもの；
ＩＩＩ）Ｇ２基；又は
ＩＶ）メチレンジオキシ、ジフルオロメチレンジオキシ又はジメチルメチレンジオキシ；
を表し；
Ｇ２は、上述したそのたびごとに、ハロ、シアノ、-Ｎ３、-ＮＯ２、-ＯＮＯ２、又は-Ａ６-Ｒ９を表し；
ここでＡ６は、-Ｃ(Ｏ)Ａ７-、-Ｓ(Ｏ)ｎＡ８-、-Ｎ(Ｒ１０)Ａ９-、又は-ＯＡ１０-から選択されるスペーサー基、又は単結合を表し；
Ａ７及びＡ８は独立して、単結合、-Ｏ-、-Ｎ(Ｒ１０)-又は-Ｃ(Ｏ)-を表し；
Ａ９及びＡ１０は独立して、単結合、-Ｃ(Ｏ)-、-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１０)-、-Ｃ(Ｏ)Ｏ-、-Ｓ(Ｏ)ｎ-又は-Ｓ(Ｏ)ｎＮ(Ｒ１０)-を表し；
Ｚ２は、上述したそのたびごとに、=Ｏ、=Ｓ、=ＮＯＲ９、=ＮＳ(Ｏ)ｎＮ(Ｒ１０)(Ｒ９)、=ＮＣＮ、又は=Ｃ(Ｈ)ＮＯ２を表し；
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は独立して：
ｉ）水素；
ｉｉ）Ｇ３、メチレンジオキシ、ジフルオロメチレンジオキシ及び／又はジメチルメチレンジオキシから選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよいアリール基又はヘテロアリール基；
ｉｉｉ）Ｃ１−８アルキル又はヘテロシクロアルキル基で、その双方がＧ３及び／又はＺ３で置換されていてもよいもの；
から選択され；
Ｒ７及びＲ８、又はＲ９及びＲ１０の任意の対は、例えば同一又は隣接原子上に存在する場合は、互いに結合して、それら又は他の関連原子と共に、１〜３のヘテロ原子及び／又は１〜３の二重結合を有していてもよい、さらなる３員ないし８員環を形成してよく、該環はＧ３及び／又はＺ３から選択される一又は複数の置換基により置換されていてもよく；
Ｇ３は、上述したそのたびごとに、ハロ、シアノ、-Ｎ３、-ＮＯ２、-ＯＮＯ２、又は-Ａ１１-Ｒ１１を表し；
ここでＡ１１は、-Ｃ(Ｏ)Ａ１２-、-Ｓ(Ｏ)ｎＡ１３-、-Ｎ(Ｒ１２)Ａ１４-、又は-ＯＡ１５-から選択されるスペーサー基、又は単結合を表し；
Ａ１２及びＡ１３は独立して、単結合、-Ｏ-、-Ｎ(Ｒ１２)-又は-Ｃ(Ｏ)-を表し；
Ａ１４及びＡ１５は独立して、単結合、-Ｃ(Ｏ)-、-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１２)-、-Ｃ(Ｏ)Ｏ-、-Ｓ(Ｏ)ｎ-又は-Ｓ(Ｏ)ｎＮ(Ｒ１２)-を表し；
Ｚ３は上述したそのたびごとに、=Ｏ、=Ｓ、=ＮＯＲ１１、=ＮＳ(Ｏ)ｎＮ(Ｒ１２)(Ｒ１１)、=ＮＣＮ、又は=Ｃ(Ｈ)ＮＯ２を表し；
ｎは上述したそのたびごとに、１又は２を表し；
Ｒ１１及びＲ１２は独立して：
ｉ）水素；
ｉｉ）Ｃ１−６アルキル又はヘテロシクロアルキル基で、その双方の基がハロ、Ｃ１−４アルキル、-Ｎ(Ｒ１３)(Ｒ１４)、-Ｏ(Ｒ１３)及び=Ｏから選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよいもの；
ｉｉｉ）アリール又はヘテロアリール基で、その双方がハロ、Ｃ１−４アルキル、-Ｎ(Ｒ１３)(Ｒ１４)及び-Ｏ(Ｒ１３)から選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよいもの；
から選択され；又は
任意の対のＲ１１及びＲ１２は、例えば同一又は隣接原子上に存在する場合は、互いに結合して、それら又は他の関連原子と共に、１〜３のヘテロ原子及び／又は１〜３の二重結合を有していてもよい、さらなる３員ないし８員環を形成してよく、該環はハロ、Ｃ１−４アルキル、-Ｎ(Ｒ１３)(Ｒ１４)、-Ｏ(Ｒ１３)及び=Ｏから選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ１３及びＲ１４は独立して、水素及びＣ１−４アルキルから選択され、後者の基は一又は複数のハロ基置換されていてもよい]
の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで該化合物及び塩は、以下「本発明の化合物」と称される。
【００１４】
薬学的に許容可能な塩には、酸付加塩及び塩基付加塩が含まれる。そのような塩は従来からの手段、場合によっては溶媒、又は塩が不溶性である媒質中において、例えば式Ｉの化合物の遊離酸又は遊離塩基形態ものと、適切な酸又は塩基の一又は複数の等価物とを反応させ、続いて標準的な技術(例えば真空中、凍結乾燥又は濾過)を使用して、前記溶媒又は前記媒体を除去することによって形成され得る。また塩は、塩の形態の本発明の化合物の対イオンを、例えば適切なイオン交換樹脂を使用して、他の対イオンと交換することによって調製することもできる。
本発明の化合物は二重結合を含んでいてもよく、よって各個々の二重結合についてＥ(entgegen 反対側)及びＺ(zusammen 同じ側)幾何異性体として存在しうる。全てのそのような異性体とその混合物が本発明の範囲に含まれる。
さらに本発明の化合物はまた互変異性を示しうる。全ての互変異性形態とその混合物が本発明の範囲に含まれる。
【００１５】
本発明の化合物はまた一又は複数の不斉炭素原子を含んでいてもよく、従って光学的及び／又はジアステレオ異性を示しうる。ジアステレオ異性体は、従来からの技術、例えばクロマトグラフィー又は分別晶出を使用して分離することができる。様々な立体異性体は、例えば分別晶出又はＨＰＬＣのような従来からの技術を使用して化合物のラセミ又は他の混合物の分離によって単離することができる。あるいは、所望の光学異性体は、ラセミ化又はエピマー化を引き起こさない条件で適切な光学的に活性な出発材料を反応させ(すなわち「キラルプール」法)、続いて適切な段階で除去可能な「キラル補助基」と適切な出発材料とを反応させ、例えばホモキラル酸で誘導体化させ(すなわち、動力学的分割を含む分割)、その後に従来からの手段、例えばクロマトグラフィーにより、ジアステレオ異性誘導体を分離させ、又は当業者に知られている全ての条件下で、適切なキラル試薬又はキラル触媒と反応させることにより作製され得る。全ての立体異性体とその混合物が本発明の範囲に含まれる。
【００１６】
他に特定されない限り、ここで定義されるＣ１−ｑアルキル基(ここでｑは範囲の上限である)は直鎖状鎖であり得、あるいは炭素原子の数が十分な場合(つまり、適切であるならば最小２又は３個)は分枝状鎖、及び／又は環状(Ｃ３−ｑシクロアルキル基を形成)であり得る。挙げることのできるＣ３−ｑシクロアルキル基には単環又は二環のアルキル基が含まれ、ここでシクロアルキル基はさらに架橋していてもよい。さらに十分な数(つまり、最小４個)の炭素原子が存在する場合、このような基は部分的に環状であってよい。このようなアルキル基は飽和していてもよく、又は十分な数(つまり、最小で２個)の炭素原子が存在する場合、不飽和(例えばＣ３−ｑシクロアルケニル、Ｃ８シクロアルキニル、特にＣ２−ｑアルケニル、又はＣ２−ｑアルキニル基)であってよい。さらに、置換基が他の環状化合物であるケースにおいては、環状置換基がシクロアルキル基上の単一原子を介して結合して、いわゆる「スピロ」-化合物を形成していてよい。
ここで使用される場合、「ハロ」なる用語には、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードが含まれる。
【００１７】
挙げることができるヘテロシクロアルキル基には、環系の少なくとも一つ(例えば１〜４)の原子が炭素以外(つまりヘテロ原子)であるものが含まれ、環系の原子の全数は、３〜１２(例えば５〜１０)である。さらに、このようなヘテロシクロアルキル基は、飽和又は不飽和であってよく、一又は複数の二重及び／又は三重結合を含み、例えばＣ２−ｑ(特にＣ３−ｑ)ヘテロシクロアルケニル(ここでｑは範囲の上限である)又はＣ３−ｑヘテロシクロアルキニル基を形成するものであってもよい。挙げることができるＣ２−ｑヘテロシクロアルキル基には、アジリジニル、アゼチジニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロピリジル、ジヒドロピロリル(２,５-ジヒドロピロリルを含む)、ジオキソラニル(１,３-ジオキソラニルを含む)、ジオキサニル(１,３-ジオキサニル及び１,４-ジオキサニルを含む)、ジチアニル(１,４-ジチアニルを含む)、ジチオラニル(１,３-ジチオラニルを含む)、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、モルホリニル、オキセタニル、オキシラニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラニル、ピラゾリジニル、ピロリジノニル、ピロリジニル、ピロリニル、キヌクリジニル、スルホラニル、３-スルホレニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピリジル、チエタニル、チイラニル、チオラニル、チオモルホリニル、トリチアニル(１,３,５-トリチアニルを含む)、トロパニル等々が含まれる。挙げることができる他のヘテロシクロアルキル基には、７-アザビシクロ[２.２.１]ヘプタニル、６-アザビシクロ[３.１.１]ヘプタニル、６-アザビシクロ-[３.２.１]オクタニル、８-アザビシクロ[３.２.１]オクタニル、７-オキサビシクロ[２.２.１]ヘプタニル、及び６-オキサビシクロ[３.２.１]-オクタニルが含まれる。挙げることができるヘテロシクロアルキル基には、単環及び二環のヘテロシクロアルキル基が含まれ、該基はさらに架橋していてもよい。ヘテロシクロアルキル基上の置換基は、適切ならば、ヘテロ原子を含む環系の任意の原子上に位置し得る。さらに、他の置換基が他の環状化合物である場合は、環状置換基は単一原子を介してヘテロシクロアルキル基に結合し、いわゆる「スピロ」化合物を形成していてもよい。ヘテロシクロアルキル基の結合点は、(適切ならば)ヘテロ原子を含む環系の任意の原子(例えば窒素原子)、又は環系の一部として存在し得る任意の縮合炭素環上の原子を介するものであり得る。ヘテロシクロアルキル基はまたＮ-又はＳ-酸化形態であってもよい。
【００１８】
疑念を避けるために、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基において使用される場合、「二環」なる用語は、第２環が第１環の隣接する２つの原子の間に形成される基を称する。シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル基において使用される場合、「架橋」なる用語は、２つの隣接しない原子がアルキレン又はヘテロアルキレン鎖(適切であるならば)のいずれかにより連結している単環又は二環基を称する。
【００１９】
挙げることができるアリール基はＣ６−１３(例えばＣ６−１０)アリール基を含む。そのような基は単環又は二環であってよく、６〜１３(例えば１０)の環炭素原子を有し、その少なくとも一つの環が芳香族性である。Ｃ６−１３アリール基には、フェニル、ナフチル等々、例えばフルオレニル、特に１,２,３,４-テトラヒドロナフチル、インダニル及びインデニルが含まれる。アリール基の結合点は環系の任意の原子を介しうる。
しかしながら、アリール基が二環又は三環である場合、それらは、芳香環を介して残りの分子に好ましくは結合している。
【００２０】
挙げることができるヘテロアリール基には、５及び１０員のものが含まれる。そのような基は単環、二環又は三環であり得、環の少なくとも一つが芳香族性であり、環系の原子の少なくとも一つ(例えば１〜４)が炭素以外(つまりヘテロ原子)である。挙げることができる複素環基には、アクリジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾジオキサニル、ベンゾジオキセピニル、ベンゾジオキソリル(１,３-ベンゾジオキソリルを含む)、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチアゾリル(２,１,３-ベンゾチアゾリルを含む)、ベンゾオキサジアゾリル(２,１,３-ベンゾオキサジアゾリルを含む)、ベンゾオキサジニル(３,４-ジヒドロ-２Ｈ-１,４-ベンゾオキサジニルを含む)、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾモルホリニル、ベンゾセレナジアゾリル(２,１,３-ベンゾセレナジアゾリルを含む)、ベンゾチエニル、カルバゾリル、クロマニル、シノリニル、フラニル、イミダゾリル、イミダゾ[１,２-ａ]ピリジル、インダゾリル、インドリニル、インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアジオリル、イソオキサゾリル、ナフチリジニル(１,５-ナフチリジニル及び１,８-ナフチリジニルを含む)、オキサジアゾリル(１,２,３-オキサジアゾリル、１,２,４-オキサジアゾリル及び１,３,４-オキサジアゾリルを含む)、オキサゾリル、フェナジニル、フェノチアジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、キノリジニル、キノキサリニル、テトラヒドロイソキノリニル(１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリニル及び５,６,７,８-テトラヒドロイソキノリニルを含む)、テトラヒドロキノリニル(１,２,３,４-テトラヒドロキノリニル及び５,６,７,８-テトラヒドロキノリニルを含む)、テトラゾリル、チアジアゾリル(１,２,３-チアジアゾリル、１,２,４-チアジアゾリル及び１,３,４-チアジアゾリルを含む)、チアゾリル、チオクロマニル、チエニル、トリアゾリル(１,２,３-トリアゾリル、１,２,４-トリアゾリル及び１,３,４-トリアゾリルを含む)等々が含まれる。ヘテロアリール基上の置換基は、適切ならば、ヘテロ原子を含む環系の任意の原子上に位置し得る。ヘテロアリール基の結合点は、(適切ならば)ヘテロ原子(例えば窒素原子)を含む環系の任意の原子、又は環系の一部として存在し得る任意の縮合炭素環上の原子を介するものであり得る。しかしながら、ヘテロアリール基が二環又は三環である場合、それらは、芳香環を介して残りの分子に好ましくは結合している。ヘテロアリール基はまたＮ-又はＳ-酸化形態であってもよい。
【００２１】
挙げることができるヘテロ原子には、リン、ケイ素、ホウ素、テルル、好ましくはセレン、さらに好ましくは酸素、窒素及び／又は硫黄が含まれる。
疑念を避けるために、置換されていてもよいメチレンジオキシ基は、環系に結合している場合、環系の任意の２つの隣接する原子の間に形成される。
疑念を避けるために、本発明の化合物における２又はそれ以上の置換基が同一でありうる場合には、各置換基の実際の同一性は、何らの方法においても互いに依存しない。例えば、Ｒ１とＸが、双方とも一又は複数のＣ１−８アルキル基によって置換されたアリール基を表す状況では、問題のアルキル基は同一か又は異なっていてもよい。同様に、基がここで定義された一を越える置換基によって置換されている場合は、個々の置換基の同一性は相互に依存していると見なされることはない。例えばＸ及び／又はＲ１が、Ｃ１−８アルキルに加えてＧ１で置換されたアリール基を表す場合、Ｃ１−８アルキル基はＧ１で置換されており、２つのＧ１基の同一性は相互に依存していると見なされることはない。
【００２２】
挙げることのできる本発明の化合物には：
Ａ２及びＡ３が独立して、単結合、-Ｏ-、又は-Ｎ(Ｒ８)-を表し；
Ｚ１が上述したそのたびごとに、=Ｏ、=ＮＯＲ７、=ＮＳ(Ｏ)ｎＮ(Ｒ８)(Ｒ７)、=ＮＣＮ、又は=Ｃ(Ｈ)ＮＯ２を表し；
Ａ７及びＡ８が独立して、単結合、-Ｏ-、又は-Ｎ(Ｒ１０)-を表し；
Ｚ２が上述したそのたびごとに、=Ｏ、=ＮＯＲ９、=ＮＳ(Ｏ)ｎＮ(Ｒ１０)(Ｒ９)、=ＮＣＮ、又は=Ｃ(Ｈ)ＮＯ２を表し；
Ａ１２及びＡ１３が独立して、単結合、-Ｏ-、又は-Ｎ(Ｒ１２)-を表し；及び／又は
Ｚ３が上述したそのたびごとに、=Ｏ、=ＮＯＲ１１、=ＮＳ(Ｏ)ｎＮ(Ｒ１２)(Ｒ１１)、=ＮＣＮ、又は=Ｃ(Ｈ)ＮＯ２を表す；
ものが含まれる。
【００２３】
本発明の好ましい化合物には：
Ｇ１が、ハロ、シアノ、-Ｎ３、-ＮＯ２、又は-Ａ１-Ｒ７を表し；
Ａ４及びＡ５が独立して、単結合、-Ｃ(Ｏ)-、-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ８)-、又は-Ｃ(Ｏ)Ｏ-を表し；
Ｚ１が、=ＮＯＲ７、=ＮＣＮ、又は好ましくは=Ｏを表し；
Ｇ２が、シアノ、-Ｎ３、又は好ましくはハロ、-ＮＯ２、又は-Ａ６-Ｒ９を表し；
Ａ６が、-Ｎ(Ｒ１０)Ａ９-、又は-ＯＡ１０を表し；
Ａ９が、-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１０)-、-Ｃ(Ｏ)Ｏ-、又は好ましくは単結合又は-Ｃ(Ｏ)-を表し；
Ａ１０が、Ａ９、好ましくは単結合を表し；
Ｚ２が、=ＮＯＲ９又は=ＮＣＮ、又は好ましくは=Ｏを表し；
Ｇ３が、ハロ、-ＮＯ２、又は-Ａ１１-Ｒ１１を表し；
Ａ１１が、-Ｎ(Ｒ１２)-、又は-Ｏ-を表し；
Ｚ３が、=Ｏを表し；
ｎが２を表し；
Ｒ１１及びＲ１２のいずれかが置換されていてもよいＣ１−６アルキルを表す場合、任意の置換基が一又は複数のハロ基であり；
Ｒ１３及びＲ１４のいずれかが置換されていてもよいＣ１−４アルキルを表す場合、任意の置換基が一又は複数のフルオロ基である；
ものが含まれる。
【００２４】
本発明の好ましい化合物には、Ｒ１、Ｘ、及び(それらがアリール又はヘテロアリール基を表す場合に)Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及び／又はＲ５は、置換されていてもよいフェニル、ナフチル、ピロリル、フラニル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル(例えば、１-イミダゾリル、２-イミダゾリル又は４-イミダゾリル)、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピリジル(例えば２-ピリジル、３-ピリジル又は４-ピリジル)、インダゾリル、インドリル、インドリニル、イソインドリニル、キノリニル、１,２,３,４-テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル、１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリニル、キノリジニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、クロマニル、ベンゾチエニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、１,３-ベンゾジオキソリル、ベンゾチアゾリル、及び／又はベンゾジオキサニル基を表すものが含まれる。挙げることのできる他の基には、置換されていてもよい５,６,７,８-テトラヒドロキノリニル、５,６,７,８-テトラヒドロイソキノリニル及びテトラゾリルが含まれる。
【００２５】
Ｒ１の好ましい真意には、置換されていてもよいフェニル、ナフチル及びピリジルが含まれる。
Ｘの好ましい真意には、置換されていてもよいフェニル及びピリジルが含まれる。
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５の好ましい真意には、任意の一つがアリール又はヘテロアリール基を表す場合、置換されていてもよいフェニル及びピリジルが含まれる。
【００２６】
Ｒ１、Ｘ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５基における任意の置換基は、好ましくは：
シアノ；
ヘテロシクロアルキル、例えばさらなるヘテロ原子(例えば窒素又は酸素ヘテロ原子)を有していてもよく、一又は複数のハロ又はＣ１−３アルキル(例えばメチル)基で置換されていてもよい、４〜８(例えば５又は６)員の窒素含有ヘテロシクロアルキル基で、例えばピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、又はモルホリニル基を形成するものから選択され；好ましくは
ハロ(例えば、フルオロ、クロロ又はブロモ)；
-ＮＯ２；
Ｃ１−６アルキルで、該アルキル基が直鎖状又は分枝状(例えばＣ１−４アルキル(メチル、エチル、ｎ-プロピル、イソプロピル、ｎ-ブチル又はｔ-ブチルを含む)、ｎ-ペンチル、イソペンチル、ｎ-ヘキシル又はイソヘキシル)、環状(例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシル)、部分的に環状(例えばシクロプロピルメチル)、不飽和(例えば１-プロペニル、２-プロペニル、１-ブテニル、２-ブテニル、３-ブテニル、１-ペンテニル、２-ペンテニル、４-ペンテニル又は５-ヘキセニル)であってよく、及び／又は一又は複数のハロ(例えばフルオロ)基で置換されていてもよいもの(例えばフルオロメチル、ジフルオロメチル又はトリフルオロメチルを形成)；
-ＯＲ１５；
-Ｎ(Ｒ１５)Ｒ１６；で、
Ｒ１５及びＲ１６が独立して、上述したそのたびごとに、Ｈ、又はＣ１−６アルキル、例えばメチル、エチル、ｎ-プロピル、イソプロピル、ｎ-ブチル又はｔ-ブチルを表すもの(アルキル基が一又は複数のハロ(例えばフルオロ)基で置換されていてもよいもの(例えばトリフルオロメチルを形成))：
から選択される。
Ｒ６の好ましい真意には、Ｃ１−４アルキル、特に水素が含まれる。
【００２７】
より好ましい化合物には：
Ｘが、アリール基、例えばフェニル基、又はヘテロアリール基、例えばピリジル基で、その双方が一又は二のＡ基で置換されていてもよいものを表し；
Ｒ１が、アリール基、例えばフェニル又はナフチル基、又はヘテロアリール基、例えばピリジル基で、その双方が一又は二のＡ基で置換されていてもよいものを表し；
Ｒ３及びＲ４は独立して、Ｇ１、又は好ましくは水素、アリール基、例えばフェニル基、又はヘテロアリール基、例えばピリジル基で、後者の２つの基が一又は二のＡ基で置換されていてもよいものを表し；
Ｒ３及びＲ４の少なくとも一方は、置換されていてもよいアリール又はヘテロアリールを表し、他方はＧ１、又は好ましくは水素を表し；
Ｒ３又はＲ４がアリール又はヘテロアリール基を表す場合、式Ｉの化合物の必須ベンゼン環における他の置換基(すなわち、Ｒ２、Ｒ５及びＲ３又はＲ４(適切であるならば))は独立して、Ｇ１(例えば、ハロ(特にクロロ)、シアノ、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル又はトリフルオロメトキシ)、又は好ましくは水素を表し；
ＡがＧ１を表し；
Ｇ１が、ハロ(例えばクロロ)、シアノ、又は好ましくは-ＮＯ２又は-Ａ１-Ｒ７を表し；
Ａ１が、単結合、-Ｎ(Ｒ８)Ａ４-又は-ＯＡ５-を表し；
Ａ４及びＡ５が独立して、単結合を表し；
Ｒ７及びＲ８が独立して、水素及びＣ１−６アルキルから選択され、後者の基がＧ３から選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよく；
Ｇ３がハロ(特にフルオロ)を表す；
ものが含まれる。
【００２８】
本発明の特に好ましい化合物は：
Ｘが、単一の-Ａ１-Ｒ７基で、例えば３-、又は好ましくは４位が置換されたフェニル基を表し；この場合、Ａ１は-ＯＡ５-を表し、ここでＡ５は上述したもの、好ましくは単結合であり、Ｒ７が、例えばＣ１−４アルキル、特に分枝状であってもよいプロピルを表してよく、それで、例えば４-イソプロポキシフェニル基を形成し；又はＸは、単一の-Ａ１-Ｒ７基で、インドール環へのＸの結合点に対して、例えばメタ、又は好ましくはパラ基が置換されていてもよいピリジル基(例えば３-ピリジル基)を表してよく、この場合、Ａ１は-ＯＡ５-を表し、Ａ５が上述したもの、好ましくは単結合であり、Ｒ７がＣ１−４アルキル、例えば分枝状であってもよいプロピルを表してよく、それで、例えば６-イソプロポキシピリド-３-イル又は３-ピリジル基を形成し；
Ｒ６が水素を表し；
Ｒ１がナフチル基(例えば２-ナフチル)、好ましくは不飽和のもの、又はフェニル基で、-Ａ１-Ｒ７基で置換されたもの、場合によってはさらに-ＮＯ２基を表し、ここで、Ａ１は-ＯＡ５-、単結合又は-Ｎ(Ｒ８)Ａ４-を表してよく、Ａ４及びＡ５は上述したもの、好ましくは単結合であり、Ａ１が-ＯＡ５-を表す場合、Ｒ７は好ましくはＣ１−４アルキル基、例えば一又は複数のＧ３基で置換されていてもよい、分枝状であってもよいプロピル基又はメチル基であり、Ｇ３が好ましくはハロ(特にフルオロ)であり、Ａ１が単結合を表す場合、Ｒ７は好ましくはＣ１−２アルキル基、例えばメチルであり、Ａ１が-Ｎ(Ｒ８)Ａ４-を表す場合、Ｒ８はＨ又はＣ１−２アルキル、例えばメチルを表してよく、Ｒ７はＣ１−４アルキル、例えばエチル、又は好ましくはメチルもしくは分枝状であってもよいプロピルを表してよく、よって、Ｒ１はイソプロピルフェニル(例えば、２-、３-及び４-イソプロポキシフェニル)、４-ジメチルアミノフェニル、４-イソプロピルアミノフェニル、４-トリフルオロメトキシフェニル又は４-メチル-３-ニトロフェニルを表してよく；
又はＲ１は、例えば-Ａ１-Ｒ７基で置換されていてもよいピリジル(例えば、２-ピリジル又は３-ピリジル)基を表してよく、この場合、Ａ１は-ＯＡ５-又は単結合を表してよく、ここでＡ５が上述したもの、好ましくは単結合であり、Ａ１が-ＯＡ５-を表す場合、Ｒ７は好ましくはＣ１−４アルキル基、例えばＣ１−３アルキル基、例えば分枝状であってもよいプロピル基であり、Ａ１が単結合を表す場合、Ｒ７は好ましくはＣ１−２アルキル基、例えばメチルで、一又は複数のＧ３基で置換されていてもよいものであり、ここでＧ３は上述したもの、好ましくはフルオロ基であり、よって、Ｒ１は５-トリフルオロメチルピリド-２-イル、６-イソプロポキシピリド-３-イル又は３-ピリジルを表してよく；
Ｒ２がＨを表し；
Ｒ３がＨ、フェニル又はピリジルを表し、後者の２つの基は置換されていてもよく、例えばフェニル基は単一の-Ａ１-Ｒ７基で、例えば３-、又は好ましくは４位が置換されていてよく、この場合、Ａ１は単結合又は-ＯＡ５-を表してよく、ここでＡ５は好ましくは単結合であり、Ｒ７はＣ１−４アルキル基、例えばメチル又は分枝状であってもよいブチルで、一又は複数のＧ３基で置換されていてもよいものを表してよく、ここでＧ３はハロ、例えばフルオロであり、よって、Ｒ３は４-tert-ブチルフェニル又は４-トリフルオロメチルフェニルを表してよく；
Ｒ４が、Ｈ、フェニル又はピリジルを表し、後者の２つの基は置換されていてもよく、例えばフェニル基は単一の-Ａ１-Ｒ７基で、例えば３-、又は好ましくは４位が置換されていてよく、この場合、Ａ１は-ＯＡ５-を表してよく、ここでＡ５は単結合であり、Ｒ７はＣ１−４アルキル基、好ましくはＣ１−３アルキル基、例えば分枝状であってもよいプロピル基を表し、アルキル基は一又は複数のＧ３基で置換されていてもよいものであり、ここでＧ３はハロ、例えばフルオロであり、よって、Ｒ４は４-イソプロポキシフェニル基を表してよく；
Ｒ５が水素を表す；
ものである。
【００２９】
本発明の特に好ましい化合物には、以下に記載する実施例のものが含まれる。
また本発明の化合物は、例えば以下に記載されているような、当業者によく知られている技術に従い作製され得る。
本発明のさらなる態様では、式Ｉの化合物の調製方法が提供されており、該方法には以下のことが含まれる：
(ｉ)次の式ＩＩ：
【化２】
[上式中、Ｘ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は上で定義したものである]
の化合物と、次の式ＩＩＩ：
Ｒ１Ｌ１ ＩＩＩ
[上式中、Ｌ１は適切な離脱基、例えばクロロ、ブロモ、ヨード、スルホナート基(例えば-ＯＳ(Ｏ)２ＣＦ３、-ＯＳ(Ｏ)２ＣＨ３、-ＯＳ(Ｏ)２ＰｈＭｅ又はノナフラート(nonaflate))、又は-Ｂ(ＯＨ)２を表し、Ｒ１は上で定義したものである]
の化合物とを、例えば場合によっては適切な金属触媒(又はそれらの塩又は錯体)、例えばＣｕ、Ｃｕ(ＯＡｃ)２、ＣｕＩ(又はＣｕＩ／ジアミン錯体)、Ｐｄ(ＯＡｃ)２、Ｐｄ２(ｄｂａ)３又はＮｉＣｌ２、及び付加的な添加剤、例えばＰｈ３Ｐ、２,２'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-１,１'-ビナフチル、キサントフォス(xantphos)、ＮａＩ、又は適切なクラウンエーテル、例えば１８-クラウン-６-ベンゼンの存在下、また適切な塩基、例えばＮａＨ、Ｅｔ３Ｎ、ピリジン、Ｎ,Ｎ'-ジメチルエチレンジアミン、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、Ｋ３ＰＯ４、Ｃｓ２ＣＯ３、ｔ-ＢｕＯＮａ、又はｔ-ＢｕＯＫ(又はそれらの混合物)の存在下、適切な溶媒(例えば、ジクロロメタン、ジオキサン、トルエン、エタノール、イソプロパノール、ジメチルホルムアミド、エチレングリコール、エチレングリコールジメチルエーテル、水、ジメチルスルホシド、アセトニトリル、ジメチルアセトアミド、Ｎ-メチルピロリジノン、テトラヒドロフラン又はそれらの混合物)において、又は試薬自体が溶媒として作用する場合(例えば、Ｒ１がフェニルを表し、Ｌ１がブロモを表す、例えばブロモベンゼンの場合)には、付加的な溶媒の不在下で反応させる。
この反応は、室温又はそれ以上(例えば高温、特に使用される溶媒系の還流温度)で、又はマイクロ波照射を使用して実施してよい。
【００３０】
(ｉｉ)次の式ＩＶ：
【化３】
[上式中、Ｌ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は上で定義したものである]
の化合物と、次の式Ｖ：
ＸＬ２ Ｖ
[上式中、Ｌ２は適切な離脱基、例えばクロロ、ブロモ、ヨード、-Ｂ(ＯＨ)２、又はその保護された誘導体、例えば４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン-２-イル基、９-ボラビシクロ[３.３.１]ノナン(９-ＢＢＮ)、-Ｓｎ(アルキル)３(例えば、-ＳｎＭｅ３又は-ＳｎＢｕ３)、又は当業者に知られている類似した基を表し、Ｘは上で定義したものである]
の化合物とを反応させる。当業者であるならば、Ｌ１とＬ２とが、互いに融和性があるであろうことを理解しているであろう。この反応は、例えば適切な溶媒、例えばジオキサン、トルエン、エタノール、ジメチルホルムアミド、エチレングリコールジメチルエーテル、水、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、ジメチルアセトアミド、Ｎ-メチルピロリジノン、テトラヒドロフラン又はそれらの混合物中、適切な塩基、例えばＮａ２ＣＯ３、Ｋ３ＰＯ４、Ｃｓ２ＣＯ３、ＫＯＨ、ＮａＯＨ、Ｋ２ＣＯ３、ＣｓＦ、Ｅｔ３Ｎ、(ｉ-Ｐｒ)２ＮＥｔ、ｔ-ＢｕＯＮａ、又はｔ-ＢｕＯＫ(又はそれらの混合物)と共に、適切な触媒系、例えば金属(又はその塩もしくは錯体)、例えばＣｕＩ、ＰｄＣｌ２、Ｐｄ／Ｃ、Ｐｄ(ＯＡｃ)２、Ｐｄ(Ｐｈ３Ｐ)２Ｃｌ２、Ｐｄ(Ｐｈ３Ｐ)４、Ｐｄ２(ｄｂａ)３又はＮｉＣｌ２、及び添加剤、例えばｔ-Ｂｕ３Ｐ、(Ｃ６Ｈ１１)３Ｐ、Ｐｈ３Ｐ、ＡｓＰｈ３、Ｐ(ｏ-Ｔｏｌ)３、１,２-ビス(ジフェニルホスフィノ)エタン、２,２'-ビス(ジ-tert-ブチルホスフィノ)-１,１'-ビフェニル、２,２'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-１,１'-ビナフチル、１,１'-ビス(ジフェニルホスフィノフェロセン)、１,３-ビス(ジフェニル-ホスフィノ)プロパン又はキサントフォスの存在下で実施してよい。また反応は、例えば室温又はそれ以上(例えば高温、特に溶媒系の還流温度)で、又はマイクロ波照射を使用して実施してもよい。当業者であるならば、(式ＩＶ及びＶの化合物の)Ｌ１又はＬ２がそれぞれハロを表す場合、このような化合物は、まず
(Ｉ)当業者に知られている標準的な条件下(例えば、マグネシウム、又は適切な試薬、例えばＣ１−６アルキル-Ｍｇ-ハライド及びＺｎＣｌ２又はＬｉＣｌの混合物を使用)で、対応するグリニャール試薬を形成させ、続いて、当業者に知られている条件下で、場合によっては触媒(例えばＦｅＣｌ３)の存在において、式ＩＶ又はＶ(適切であるならば)の化合物と反応させる；又は
(ＩＩ)(適切な溶媒(例えばＴＨＦ等の極性のある非プロトン性溶媒)の存在下でｎ-ＢｕＬｉ又はｔ-ＢｕＬｉを用いて)当業者に知られているハロゲン-リチウム交換反応条件下で、対応するリチオ化化合物を形成し、続いて式ＩＶ又はＶ(適切な場合)の化合物と反応させる；
ことにより活性化されてよい、ということを理解しているであろう。
グリニャール試薬のマグネシウム又はリチオ化種のリチウムを、異なる金属、例えば亜鉛(ＺｎＣｌ２を使用)に交換し(金属交換反応を実施することができる)、そのようにして形成された中間生成物をついで例えば上述したような当業者に知られている条件下で式ＩＶ又はＶ(適切ならば)の化合物と反応させることができることを当業者であればまた理解できるであろう。
【００３１】
(ｉｉｉ)次の式ＶＩ：
【化４】
[上式中、Ｌ３は、上で定義したＬ１又はＬ２を表し、該基は、インドールのベンゼノイド環の一又は複数の炭素原子に結合しており、ベンゼノイド環の残りの位置は、１〜３(Ｌ３置換基の数に依存する)のＲ２-Ｒ５置換基で置換されており、Ｒ２-Ｒ５は、既に環に存在している置換基、すなわちＲ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５の任意の一つを表し(適切であるならば)、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は上で定義したものである]
の化合物と、次の式ＶＩＩ：
Ｒ１７Ｌ４ ＶＩＩ
[上式中、Ｒ１７はＲ２、Ｒ３、Ｒ４又はＲ５(適切であるならば)を表し、上で定義したように、Ｌ４はＬ１(Ｌ３がＬ２である場合)又はＬ２(Ｌ３がＬ１である場合)を表す]
の化合物とを反応させる。このような反応は、上述した方法工程(ｉｉ)に関して上述したような条件下で実施されてもよい。
【００３２】
式ＩＩの化合物は、以下のようにして調製され得る：
(ａ)次の式ＶＩＩＩ：
【化５】
[上式中、Ｌ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は上で定義したものである]
の化合物と、上述した式Ｖの化合物とを、例えば上述した方法工程(ｉｉ)等の、式Ｉの化合物の調製について記載した条件下で反応させる。
(ｂ)次の式ＩＸ：
【化６】
[上式中、Ｘ、Ｌ３、Ｒ２-Ｒ５及びＲ６は上で定義したものである]
の化合物と、上述した式ＶＩＩの化合物とを、例えば上述した方法工程(ｉｉｉ)等の、式Ｉの化合物の調製について記載した条件下で反応させる。
【００３３】
式ＩＶの化合物は、以下のようにして調製され得る：
(ａ)上で定義した式ＶＩＩＩの化合物と、次の式Ｘ：
Ｒ１Ｌ２ Ｘ
[上式中、Ｒ１及びＬ２は上で定義したものである]
の化合物とを、例えば上述した方法工程(ｉｉ)等の、式Ｉの化合物の調製について記載した条件下で反応させる。
(ｂ)上で定義した式ＶＩＩＩの化合物と、上で定義した式ＩＩＩの化合物とを、例えば方法工程(ｉ)等の、式Ｉの化合物の調製について記載した反応条件下で反応させる；又は
(ｃ)Ｌ１がスルホナート基を表す式ＩＶの化合物と、次の式ＸＩ：
【化７】
[上式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は上で定義したものである]
の化合物とを、当業者に知られている条件下、(例えば塩化トシル、塩化メシル、トリフルオロメタンスルホン酸無水物等の)スルホナート基にヒドロキシル基を転換させる適切な試薬を用いて反応させる。
【００３４】
式ＶＩの化合物は、上で定義した式ＩＸの化合物と、上で定義した式ＩＩＩの化合物とを、例えば方法工程(ｉ)等の、式Ｉの化合物の調製について記載した反応条件下で反応させることにより調製され得る。
【００３５】
Ｌ３がＬ２を表す式ＶＩの化合物は、Ｌ３がＬ１を表す式ＶＩの化合物と、Ｌ１基をＬ２基に転換させる適切な試薬とを反応させることにより調製され得る。この転換は、当業者に知られている方法により実施されてよく、例えば；
ｉ）Ｌ３が４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン-２-イルである式ＶＩの化合物は、試薬ビス(ピナコラト)ジボロンと、Ｌ３がＬ１を表す式ＶＩの化合物とを、例えば上述した方法工程(ｉｉ)等の、式Ｉの化合物の調製について記載した反応条件下で反応させることにより調製され；
ｉｉ）Ｌ３が-Ｂ(ＯＨ)２を表す式ＶＩの化合物は、Ｌ３がハロを表す式ＶＩの対応する化合物と、例えばボロン酸又はその保護誘導体(例えば、ビス(ピナコラト)ジボロン又はホウ酸トリエチル)とを反応させ、続いて(必要ならば)標準的な条件下で脱保護することにより調製され；ここで当業者であれば、Ｌ３がハロを表す式ＶＩの化合物は、まず、例えば上述した方法工程(ｉｉ)等の、式Ｉの化合物の調製について記載した条件下で、対応するグリニャール試薬又は他の金属に(例えば、金属交換反応を介して)転換させる必要があり；又は
ｉｉｉ）Ｌ３がハロ基を表す式ＶＩの化合物は、当業者に知られている条件下、例えば工程(ａ)等の、式ＶＩＩＩの化合物の調製について記載したような、ハロゲン化物イオンの適切な供給源を使用することにより、Ｌ３が異なるハロ基を表す式ＶＩの対応する化合物を反応させることにより調製され、例えばブロモ基のヨード基への転換は、場合によっては適切な触媒(例えばＣｕＩ)、及び／又は触媒量の塩基(例えば、Ｎ',Ｎ-ジメチル-１,２-ジアミノエタン)の存在下、また適切な溶媒、例えば方法工程(ｉ)等の、式Ｉの化合物の調製について記載したものの存在下で実施されてよい。
【００３６】
それぞれ式ＩＶ、ＶＩＩ及びＩＸの化合物における、Ｌ１、Ｌ４基及びＬ３基の転換は、式ＶＩの化合物におけるＬ３基の転換について記載したものに類似した方法で実施されてよい。
【００３７】
式ＶＩＩＩの化合物は、標準的な技術により調製されてよい。例えば：
(ａ)Ｌ１がブロモ又はヨードを表す式ＶＩＩＩの化合物は、次の式ＸＩＩ：
【化８】
[上式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は上で定義したものである]
の化合物と、(例えばＮ-ブロモスクシンイミド、ヨウ素、又はＮａＩとＮ-クロロスクシンイミドの混合物等の)臭化物又はヨウ化物イオンの供給源であることが公知の試薬又は試薬の混合物とを反応させることにより調製されてよく、この反応は、例えば適切な溶媒(例えばアセトン又はベンゼン)中、室温で実施されてよく；
(ｂ)次の式ＸＩＩＩ：
【化９】
[上式中、Ｌ１、Ｌ３、Ｒ２-Ｒ５及びＲ６は上で定義したものである]
の化合物と、上で定義した式ＶＩＩの化合物とを、例えば上述した方法工程(ｉｉｉ)等の、式Ｉの化合物の調製について記載した反応条件下で反応させることによっても調製され；又は
(ｃ)Ｌ１がスルホナート基を表す式ＶＩＩＩの化合物は、次の式ＸＩＶ：
【化１０】
[上式中、Ｙ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は上で定義したものである]
の化合物を、上述したように、スルホナート基にヒドロキシル基を転換させるための適切な試薬と反応させることにより調製されてもよい。
【００３８】
式ＩＩＩ、Ｖ、ＶＩＩ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩ及びＸＩＶの化合物は、いずれも商業的に入手可能であり、文献においても公知であり、又は適切な試薬及び反応条件を使用して、市販されている出発物質から標準的な技術に従い、従来からの合成手順により、又はここに記載したプロセスに類似した方法で得られ得る。この点において、当業者は、とりわけ「Comprehensive Organic Synthesis」, B. M. Trost、及びI. Fleming, Pergamon Press, 1991を参考にすることができる。
【００３９】
式ＩＩ、ＩＶ、ＶＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、ＸＩ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩ及びＸＩＶのインドール類は、標準的な複素環化学テキスト(例えば「Heterocyclic Chemistry」、J. A. Joule, K. Mills 及び G. F. Smith, 第3版, Chapman & Hallから出版、又は「Comprehensive Heterocyclic Chemistry II」, A. R. Katritzky, C. W. Rees及びE. F. V. Scriven, Pergamon Press, 1996)を参照にして調製される、及び／又は次の一般的手順に従い作製され得る。
【００４０】
例えば、式ＩＩ、ＩＸ及びＸＩＩの化合物は、次の式ＸＶ：
【化１１】
[上式中、ＳＵＢは、形成される式ＩＩ、ＩＸ又はＸＩＩの化合物に存在する置換パターンを表し、(Ｘ)は、上で定義した置換基Ｘ(式ＩＩ及びＩＸの化合物の形成に必要)又は水素(式ＸＩＩの化合物の形成に必要)のいずれかを表し、Ｒ６は上で定義したものである]
の化合物を、当業者に知られているフィッシャーインドール合成条件下で反応させることにより調製され得る。
【００４１】
また式ＸＩＩの化合物は、次の式ＸＶＩ：
【化１２】
[上式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は上で定義したものである]
の化合物と、次の式ＸＶＩＩ：
Ｎ３ＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＯＲ６ ＸＶＩＩ
[上式中、Ｒ６は上で定義したものであり、好ましくは水素を表さない]
の化合物とを、当業者に知られている条件(すなわち、縮合反応を誘発させ、続いて熱的に誘発される環化がなされる条件)下で反応させることにより調製され得る。
【００４２】
式ＸＩとＸＩＶの化合物は、次の式ＸＶＩＩＩ：
【化１３】
[上式中、ＲｘはＣ１−６アルキル基を表し、Ｒｙは上で定義したＲ１(式ＸＩの化合物の形成に必要)、又は水素(式ＸＩＶの化合物の形成に必要)、又はその窒素保護誘導体のいずれかを表し、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は上で定義したものである]
の化合物を、当業者に知られている標準的な環化条件下で反応させることにより調製され得る。
【００４３】
式ＩＩ及びＩＸの化合物は、次の式ＸＩＸ：
【化１４】
[上式中、Ｑは-Ｃ(Ｏ)-又は-ＣＨ２-のいずれかを表し、ＳＵＢ、Ｘ及びＲ６は上で定義したものである]
の化合物を反応させることにより調製され得る。Ｑが-Ｃ(Ｏ)-を表す場合、分子内環化は、当業者に知られている条件、例えば極性のある非プロトン性溶媒(例えばＴＨＦ)の存在下、室温で、ＴｉＣｌ３／Ｃ８Ｋ、ＴｉＣｌ４／Ｚｎ又はＳｍＩ２等の還元剤により誘発され得る。Ｑが-ＣＨ２-を表す場合、反応は当業者に知られている分子内縮合反応条件下、塩基の存在において実施され得る。
【００４４】
式ＸＶの化合物は、以下のようにして調製され得る：
(ａ)次の式ＸＸ：
【化１５】
[上式中、ＳＵＢは上で定義したものである]
の化合物と、次の式ＸＸＩ：
【化１６】
[上式中、(Ｘ)及びＲ６は上で定義したものである]
の化合物とを、当業者に知られている縮合条件下で反応させる；又は
(ｂ)次の式ＸＸＩＩ：
【化１７】
[上式中、ＳＵＢは上で定義したものである]
の化合物と、次の式ＸＸＩＩＩ：
【化１８】
[上式中、ＲｍはＯＨ、Ｏ-Ｃ１−６アルキル、又はＣ１−６アルキルを表し、(Ｘ)及びＲ６は上で定義したものである]
の化合物とを、例えば当業者に知られているジャップ-クリンゲマン(Japp-Klingemann)条件下で反応させる。
【００４５】
式ＸＶＩ、ＸＶＩＩ、ＸＶＩＩＩ、ＸＩＸ、ＸＸ、ＸＸＩ、ＸＸＩＩ及びＸＸＩＩＩの化合物は、商業的に入手可能であり、文献において知られているか、又は適切な試薬及び反応条件を使用して入手可能な出発材料から標準的な技術に従い、従来からの合成手順により、又はここに記載したプロセスに類似した方法で得られ得る。この点において、当業者は、とりわけ「Comprehensive Organic Synthesis」, B. M. Trost、及びI. Fleming, Pergamon Press, 1991を参考にすることができる。
【００４６】
本発明の最終的な化合物又は関連した中間体における置換基Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、当業者によく知られている方法により、上述した方法の後又は間に、一又は複数回、修飾されてもよい。そのような方法の例には、置換、還元、酸化、アルキル化、加水分解、エステル化、及びエーテル化が含まれる。前駆体基は、異なったその基に、又は式Ｉに定義した基に、反応列の間の任意の時間に変化させることができる。例えば、Ｒ６が最初に水素を表さない(それでエステル官能基が提供される)場合に、当業者であれば、合成中の任意の段階(例えば最終工程)において、関連した置換基が加水分解されて、カルボン酸官能基(Ｒ６が水素である場合)を形成すると理解するであろう。この点に関し、当業者は、「Comprehensive Organic Functional Group Transformations」, A. R. Katritzky, O. Meth-Cohn及びC. W. Rees, Pergamon Press, 1995を参考にすることができる。
本発明の化合物は従来からの技術を使用して、その反応混合物から単離することができる。
【００４７】
上述及び以下に記載のプロセスにおいて、中間化合物の官能基は保護基によって保護することが必要でありうることは当業者によって理解されるであろう。
官能基の保護及び脱保護は上述のスキームの反応の前又は後に起こりうる。
保護基は当業者によく知られ以下に記載するような技術に従って取り除くことができる。例えば、ここで記載された保護化合物／中間体は標準的な脱保護技術を使用して非保護化合物に化学的に転換されうる。
関連する化学のタイプが保護基の必要性及びタイプ並びに合成を達成するためのシーケンスに影響するであろう。
保護基の使用は、「Protective Groups in Organic Chemistry」, J W F McOmie編, Plenum Press (1973)、及び「Protective Groups in Organic Synthesis」, ３版, T.W. Greene及びP.G.M. Wutz, Wiley-Interscience (1999)に十分に記載されている。
【００４８】
医療及び医薬用途
本発明の化合物は医薬として表示される。本発明のさらなる側面では、医薬としての使用のための本発明の化合物が提供される。
本発明の化合物は薬理学的活性を有しているが、このような活性を有していないが、非経口的に又は経口的に投与された後、体内で代謝されて本発明の化合物を形成しうる、本発明の化合物のある種の薬学的に許容可能な(例えば「保護された」)誘導体が存在し得、又は調製され得る。(そのような活性が代謝されて生じる「活性」化合物の活性よりもかなり低いという条件で、ある薬理学的活性を持ちうる)そのような化合物は、従って本発明の化合物の「プロドラッグ」として記述されうる。
【００４９】
「本発明の化合物のプロドラッグ」に、我々は、経口又は非経口投与後に、予め定めた時間(例えば、約１時間)内に実験的に検出可能な量で本発明の化合物を形成する化合物を含める。本発明の化合物の全てのプロドラッグは、本発明の範囲内に含まれる。
【００５０】
さらに、本発明のある種の化合物(限定するものではないが、Ｒ６が水素以外である式Ｉの化合物を含む)は、薬理学的活性を有していないか又は最小であるが、非経口的に又は経口的に投与された後、体内で代謝されて、このような薬理学的活性を有する本発明の化合物を形成しうる(限定するものではないが、Ｒ６が水素を表す式Ｉの対応化合物を含む)。そのような化合物(それらが代謝されて生じる、本発明の「活性」化合物の活性よりもかなり低いが、ある薬理学的活性を持ちうる化合物を含む)も「プロドラッグ」として記述され得る。
よって、本発明の化合物は、薬理学的活性を有し、及び／又は非経口的に又は経口的に投与された後、体内で代謝されて、薬理学的活性を有する化合物が形成されるために、有用である。
【００５１】
本発明の化合物は、プロスタグランジンＥシンターゼ活性(特に、ミクロソームプロスタグランジンＥシンターゼ-１(ｍＰＧＥＳ-１)活性)を(例えば選択的に)阻害し得る、すなわち、例えば以下のテストに示されうるように、ｍＰＧＥＳ-１又はｍＰＧＥＳ-１酵素が一部を形成する錯体の作用を妨げ、及び／又はｍＰＧＥＳ-１調節効果を発現し得るために、特に有用である。よって、本発明の化合物は、ＰＧＥＳ、特にｍＰＧＥＳ-１の阻害が必要な症状の処置に有用であり得る。
本発明の化合物は、例えばEur. J. Biochem., 208, 725-734(1992)に記載されているようなテストに示されるように、ロイコトリエンＣ４(ＬＴＣ４)の活性を阻害し、よってＬＴＣ４の阻害が必要とされる症状の処置に有用であり得る。また本発明の化合物は、例えばMol. Pharmacol., 41, 873-879(1992)に記載されているテストに示されるように、５-リポキシゲナーゼ-活性化タンパク質(ＦＬＡＰ)の活性も阻害し得る。
よって、本発明の化合物は、炎症の治療に有用であると期待される。
【００５２】
「炎症」という用語は、上で述べたもののような身体外傷、感染、慢性疾患によって誘発されうる局所的又は全身性保護反応、及び／又は外部刺激に対する化学的及び／又は生理学的反応(例えばアレルギー反応の一部として)によって特徴付けられる任意の症状を含むと当業者に理解される。有害因子と傷ついた組織の双方を破壊、希釈又は隔離する作用をするあらゆるそのような応答は、例えば発熱、腫れ、痛み、発赤、血管拡張及び／又は血流増加、白血球の罹患領域への侵入、機能喪失及び／又は炎症症状に伴うことが知られている任意の他の徴候に顕れうる。
【００５３】
よって、「炎症」という用語は、任意の炎症疾患、障害又は症状自体、それを伴う炎症要素を持つ任意の症状、及び／又はとりわけ急性、慢性、潰瘍、特異性、アレルギー性及び壊死性炎症、及び当業者に知られている炎症の他の形態を含む、徴候として炎症を特徴とする任意の症状を含むものとまた理解される。よって、その用語はまた本発明の目的に対して炎症痛、一般的な痛み及び／又は発熱を含む。
従って、本発明の化合物は、炎症性大腸炎、過敏性腸症候群、偏頭痛、頭痛、腰痛、線維筋痛、筋膜障害、ウィルス感染症(Ｃ型肝炎、特にインフルエンザ、風邪、帯状疱疹、及びＡＩＤＳ)、細菌感染症、真菌感染症、月経困難症、火傷、外科又は歯科処置、悪性腫瘍(例えば乳癌、大腸癌、及び前立腺癌)、アテローム性動脈硬化症、痛風、関節炎、骨関節炎、若年性関節炎、関節リウマチ、発熱(例えばリウマチ熱)、強直性脊椎炎、全身性エリテマトーデス、脈管炎、膵炎、腎炎、滑液包炎、結膜炎、虹彩炎、強膜炎、ブドウ膜炎、創傷治癒、皮膚炎、湿疹、乾癬、脳卒中、真性糖尿病、神経変性疾患、例えばアルツハイマー病及び多発性硬化症、自己免疫疾患、骨粗鬆症、喘息、慢性閉塞性肺疾患、肺線維症、アレルギー性疾患、鼻炎、潰瘍、冠状動脈性心臓病、サルコイドーシス、並びに炎症要素を伴う任意の他の疾患の処置に有用であり得る。挙げることのできる他の疾患には、炎症痛、過剰プロスタグランジンＥ症候群(hyperprostaglandin E syndrome)、古典的バーター症候群、ホジキン病及び管遺残症(persistent ductus(PDA))が含まれる。
【００５４】
本発明の化合物は、主題における骨減少の低減等、炎症メカニズムに関連していない効果も有している。この関連において挙げることができる症状には、骨粗鬆症、骨関節炎、パジェット病及び／又は歯周病が含まれる。よって、本発明の化合物は、主題における骨塩量の増加、並びに罹患率の減少、及び／又は骨折の治癒にも有用であり得る。
本発明の化合物は、上述した症状の治療及び／又は予防処置の双方を示す。
【００５５】
本発明のさらなる側面では、ＬＴＣ４、ＦＬＡＰ、及び／又は好ましくはＰＧＥＳ(例えばｍＰＧＥＳ-１)の阻害によって調節可能な、及び／又はそれらに伴う疾患の処置方法、及び／又はＬＴＣ４、ＦＬＡＰ、及び／又は好ましくはＰＧＥＳ(特にｍＰＧＥＳ-１)の活性の阻害が望まれる、及び／又は必要とされる疾患(例えば炎症)の処置方法であって、該方法が、上で定義した本発明の化合物の治療的有効量を、そのような症状を患っている、又はそのような症状に罹りやすい患者に投与することを含む方法が提供される。
【００５６】
「患者」は哺乳動物(ヒトを含む)の患者を含む。
「有効量」という用語は、処置された患者に治療効果を付与する化合物の量を称する。効果は客観的(すなわち、ある試験又はマーカーで測定可能)でありうるか、又は主観的(すなわち、主体が効果の顕れを示すか又は効果を感じる)でありうる。
本発明の化合物は通常は経口的、静脈内、皮下的、口腔的、経直腸的、皮膚的、経鼻的、経気管的、経気管支的、舌下的、任意の他の非経口経路によって又は吸入を介して、 薬学的に許容可能な投薬形態で投与されるであろう。
【００５７】
本発明の化合物は単独で投与されてもよいが、好ましくは、経口投与のための錠剤、カプセル剤又はエリキシル剤、直腸投与のための坐薬、非経口又は筋肉内投与のための滅菌液又は懸濁液等々を含む既知の薬学的製剤によって投与される。
そのような製剤は標準的な、及び／又は認められている薬学的実務に従って調製することができる。
【００５８】
本発明のさらなる側面では、よって、上で定義した本発明の化合物を、薬学的に許容可能なアジュバント、希釈剤又は担体と混合して含む薬学的製剤が提供される。
本発明の化合物は、炎症の処置に有用な他の治療剤(例えば、ＮＳＡＩＤｓ及びコキシブ)と組み合わせてもよい。
【００５９】
本発明のさらなる側面では、
(Ａ)上で定義した本発明の化合物；及び
(Ｂ)炎症の処置に有用な他の治療剤；
を含む組み合わせ品であって、成分(Ａ)及び(Ｂ)の各々が薬学的に許容可能なアジュバント、希釈剤又は担体と混合されて製剤化されている組み合わせ品が提供される。
そのような組み合わせ品は他の治療剤との併用での本発明の化合物の投与をもたらし、よって、その製剤の少なくとも一つが本発明の化合物を含み、少なくとも一つが他の治療剤を含む別個の製剤として提供でき、あるいは組み合わせ(すなわち、本発明の化合物と他の治療剤を含む単一製剤として提供される)調製品として提供(製剤化)され得る。
【００６０】
よって、さらに次のものが提供される：
(１) 上で定義した本発明の化合物、炎症の処置に有用な他の治療剤、及び薬学的に許容可能なアジュバント、希釈剤又は担体を含む薬学的製剤；及び
(２)(ａ)上で定義した本発明の化合物を、薬学的に許容可能なアジュバント、希釈剤又は担体と混合して含む薬学的製剤；及び
(ｂ)炎症の処置に有用な他の治療剤を、薬学的に許容可能なアジュバント、希釈剤又は担体と混合して含む薬学的製剤；
の成分を含むパーツのキットであって、成分(ａ)及び(ｂ)がそれぞれ他方と併用して投与するのに適した形態で提供されるキット。
【００６１】
本発明の化合物は様々な用量で投与できる。経口、肺及び局所用量は、毎日体重当たり約０．０１(ｍｇ／ｋｇ／日)〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは約０．０１〜約１０ｍｇ／ｋｇ／日、より好ましくは約０．１〜約５．０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲であり得る。例えば、経口投与では、組成物は典型的には約０．０１ｍｇ〜約５００ｍｇ、好ましくは約１ｍｇ〜約１００ｍｇの活性成分を含む。経静脈的には、最も好ましい用量は一定速度の注入の間、約０．００１〜約１０ｍｇ／ｋｇ／時間の範囲である。有利には、化合物は単一の毎日の用量で投与することができ、又は毎日の全用量を、毎日２回、３回又は４回の分割量で投与してもよい。
とにかく、医師又は当業者であれば、個々の患者に最も適し、投与経路、治療されるべき症状のタイプと重症度、並びに処置される特定の患者の種、年齢、体重、性別、腎機能、肝機能及び応答によって変わり得る実際の用量を決定することができるであろう。上記の用量は平均的な場合の例である；より高い又は低い用量範囲が有利となる個々の場合ももちろん有り得、それも本発明の範囲内である。
【００６２】
本発明の化合物は、それらが、プロスタグランジンＥシンターゼ(ＰＧＥＳ)、特にミクロソームプロスタグランジンＥシンターゼ-１(ｍＰＧＥＳ-１)の、効果的、好ましくは選択的阻害剤であるという利点を持っている。本発明の化合物は、他のＣＯＸ生成アラキドン酸代謝産物の形成を低減させることなく、特定のアラキドン酸代謝産物ＰＧＥ２の形成を低減させ、よって上述した関連する副作用が生じるおそれがない。
また本発明の化合物は、それらが、上述した兆候又は他のものに用いられるかどうかにかかわらず、従来技術で知られている化合物に対して、より効能があり、毒性が少なく、より長く作用し、より強力で、副作用が少なく、より吸収されやすく、及び／又はより良好な薬物動態学的特性を有し(例えばより高い経口バイオアベイラビリティ及び／又はより低いクリアランス)を持ち、及び／又は他の有用な薬理学的、物理的、又は化学的性質を有しうるという利点を持っている。
【００６３】
生物学的試験
アッセイにおいて、ヒトｍＰＧＥＳ-１は、基質ＰＧＨ２がＰＧＥ２に転換される反応を触媒する。ｍＰＧＥＳ-１を大腸菌で発現させ、膜画分を、２０ｍＭのＮａＰｉ-バッファーｐＨ８．０に溶解させ、−８０℃で保存する。アッセイにおいて、ヒトｍＰＧＥＳ-１を、２．５ｍＭのグルタチオンと共に、０．１ＭのＫＰｉバッファーｐＨ７．３５に溶解させる。停止溶液は、ＦｅＣｌ２(２５ｍＭ)及びＨＣｌ(０．１５Ｍ)を含有する、Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ(７／３)からなる。アッセイを室温で９６ウェルプレートで実施する。ＰＧＥ２量の分析は逆相ＨＰＬＣ(３．９ｘ１５０ｍｍのＣ１８カラムを具備するウォーターズ(Waters)２７９５)を用いて実施する。移動相は、ＴＦＡ(０．０５６％)を含有するＨ２Ｏ／ＭｅＣＮ(７／３)からなり、ウォーターズ２４８７ＵＶ-検出器を用い、１９５ｎｍで吸光度を測定する。
次のものを順に各ウェルに添加する：
１．グルタチオンと、１００μＬのヒトｍＰＧＥＳ-１がＫＰｉ-バッファーに入ったもの。全タンパク質濃度：０．０２ｍｇ／ｍＬ。
２．ＤＭＳＯに１μＬの阻害剤が入ったもの。室温で２５分間、プレートをインキュベート。
３．４μＬの０．２５ｍＭのＰＧＨ２溶液。室温で６０秒、プレートをインキュベート。
４．１００μＬの停止溶液。
サンプル当たり１８０μＬをＨＰＬＣで分析。
【実施例】
【００６４】
本発明を次の実施例によって例証するが、そこでは次の省略を用られる：
ｃｙ シクロヘキシル
ｄｂａ ジベンジリデンアセトン
ＤＩＢＡＬ ジイソブチルアルミニウム水素化物
ＤＭＡＰ ４,４-ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ＨＰＬＣ 高圧液体クロマトグラフィー
ＭｅＣＮ アセトニトリル
ＭＳ 質量スペクトル
ＮＭＲ 核磁気共鳴
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
キサントフォス ９,９-ジメチル-４,５-ビス(ジフェニルホスフィノ)キサンテン
以下に記載した合成において特定される出発材料と化学試薬は、例えばシグマ-アルドリッチファインケミカルズ社(Sigma-Aldrich Fine Chemicals)から商業的に入手可能である。
【００６５】
実施例１
５-(４-tert-ブチルフェニル)-１,３-ビス(４-イソプロポキシフェニル)-インドール-２-カルボン酸
(ａ)５-(４-tert-ブチルフェニル)インドール-２-カルボン酸エチルエステル
５-ブロモインドール-２-カルボン酸エチルエステル(３．４８ｇ、１３ｍｍｏｌ)、４-tert-ブチルフェニルボロン酸(４．６３ｇ、２６ｍｍｏｌ)、Ｋ３ＰＯ４(９．９３ｇ、４５ｍｍｏｌ)、Ｐｄ(ＯＡｃ)２(１４６ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ)、トリ-ｏ-トリルホスフィン(３９６ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ)、ＥｔＯＨ(２０ｍｌ)及びトルエン(１０ｍＬ)の混合物を、アルゴン下、室温で２０分間攪拌し、ついで１００℃で２４時間加熱した。混合物を放置して冷却させ、ＮａＨＣＯ３(飽和水溶液)に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。組合せた抽出物を水及びブラインで洗浄し、ついでＮａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濃縮し、クロマトグラフィーによる精製を行ったところ、副題の化合物(３．２７ｇ、７８％)が得られた。
【００６６】
(ｂ)５-(４-tert-ブチルフェニル)-３-ヨードインドール-２-カルボン酸エチルエステル
光を除外して、この反応を実施した。アセトン(１５ｍＬ)にＮａｌ(３００ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ)が入った溶液を、アセトン(４ｍＬ)にＮ-クロロスクシンイミド(２７０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ)が入った攪拌溶液に滴下し、１５分後、アセトン(２０ｍＬ)に、５-(４-tert-ブチルフェニル)インドール-２-カルボン酸エチルエステル(６５０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ；上述した工程(ａ)を参照)を滴下した。室温で３０分後、混合物をＮａ２Ｓ２Ｏ３(１０％水溶液、４０ｍＬ)に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた抽出物を水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。ついで、有機相を濃縮し、クロマトグラフィーで精製したところ、副題の化合物が得られた。この生成物を、さらに精製することなく、次の工程で使用した。
【００６７】
(ｃ)５-(４-tert-ブチルフェニル)-３-(４-イソプロポキシフェニル)-インドール-２-カルボン酸エチルエステル
５-(４-tert-ブチルフェニル)-３-ヨードインドール-２-カルボン酸エチルエステル(１４６ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ；上述した工程(ｂ)を参照)、４-イソプロポキシフェニルボロン酸(８６ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ)、Ｋ３ＰＯ４(２３８ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ)、Ｐｄ(ＯＡｃ)２(３．６ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ)、及びトルエン(３ｍＬ)を、室温で２０分、８０℃で４時間攪拌した。混合物をＮａＨＣＯ３(飽和水溶液)に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた抽出物を水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製したところ、副題の化合物が得られた。
【００６８】
(ｄ)５-(４-tert-ブチルフェニル)-１,３-ビス(４-イソプロポキシフェニル)-インドール-２-カルボン酸エチルエステル
無水ＣＨ２Ｃｌ２(１５ｍＬ)、続いてトリエチルアミン(４９０μＬ、３５２ｍｇ、３．４８ｍｍｏｌ)、ピリジン(２８０μＬ、２７５ｍｇ、３．４８ｍｍｏｌ)及び３Å分子ふるい(約２ｇ)を、５-(４-tert-ブチルフェニル)-３-(４-イソプロポキシフェニル)インドール-２-カルボン酸エチルエステル(７９３ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ；上述の工程(ｃ)を参照)、Ｃｕ(ＯＡｃ)２(６３２ｍｇ、３．４８ｍｍｏｌ)、及び４-イソプロポキシフェニルボロン酸(６２６ｍｇ、３．４８ｍｍｏｌ)に添加した。周囲温度で３０時間、混合物を激しく攪拌し、ついでセライト(Celite)(登録商標)を通して濾過した。濾過ケーキをＥｔＯＡｃで洗浄し、濃縮し、クロマトグラフィーで精製したところ、副題の化合物が提供された。
【００６９】
(ｅ)５-(４-tert-ブチルフェニル)-１,３-ビス(４-イソプロポキシフェニル)-インドール-２-カルボン酸
５-(４-tert-ブチルフェニル)-１,３-ビス(４-イソプロポキシフェニル)-インドール-２-カルボン酸エチルエステル(１６６ｍｇ、０．２８１ｍｍｏｌ；上述した工程(ｄ)を参照)、ＮａＯＨ水(１Ｍ、１０ｍＬ)及びＭｅＣＮ(４０ｍＬ)の混合物を還流にて４時間加熱し、放置して冷却し、１ＭのＨＣｌでｐＨ２に酸性化させ、ＥｔＯＡｃで抽出した。組合せた抽出物を水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濃縮し、クロマトグラフィーで精製し、ＥｔＯＨついでＭｅＣＮから連続して再結晶化させたところ、表題の化合物が得られた。
２００ＭＨｚ １Ｈ-ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６、ｐｐｍ)δ１３．１-１２．５(１Ｈ、ｂｒ ｓ)、７．６９(１Ｈ、ｓ)、７．５９-７．３７(７Ｈ、ｍ)、７．３６-７．２５(２Ｈ、ｍ)、７．１９-７．１１(１Ｈ、ｍ)、７．１０-６．９４(４Ｈ、ｍ)、４．６７(１Ｈ、７重線、Ｊ＝６．１Ｈｚ)、４．６５(１Ｈ、７重線、Ｊ＝６．１Ｈｚ)、１．３１(６Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ)、１．３０(６Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ)、１．２７(９Ｈ、ｓ)。
【００７０】
実施例２
５-(４-tert-ブチルフェニル)-１-(３-イソプロポキシフェニル)-３-(４-イソプロポキシフェニル)-インドール-２-カルボン酸
５-ブロモインドール-２-カルボン酸エチルエステル、４-tert-ブチルフェニルボロン酸、４-イソプロポキシフェニルボロン酸、及び３-イソプロポキシフェニルボロン酸を使用し、実施例１に従い、表題の化合物を調製した。
２００ＭＨｚ １Ｈ-ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６、ｐｐｍ)δ１２．９-１２．８(１Ｈ、ｂｒ ｓ)、７．７２-７．７０(１Ｈ、ｍ)、７．６２-７．３５(８Ｈ、ｍ)、７．３０-７．２１(１Ｈ、ｍ)、７．０７-６．９０(５Ｈ、ｍ)、４．７７-４．５５(２Ｈ、ｍ)、１．３８-１．２３(２１Ｈ、ｍ)。
【００７１】
実施例３
５-(４-tert-ブチルフェニル)-１-(２-イソプロポキシフェニル)-３-(４-イソプロポキシフェニル)-インドール-２-カルボン酸
５-ブロモインドール-２-カルボン酸エチルエステル、４-tert-ブチルフェニルボロン酸、４-イソプロポキシフェニルボロン酸、及び２-イソプロポキシフェニルボロン酸を使用し、実施例１に従い、表題の化合物を調製した。
２００ＭＨｚ １Ｈ-ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６、ｐｐｍ)δ１２．５-１２．４(１Ｈ、ｂｒ ｓ)、７．６５(１Ｈ、ｓ)、７．５８-７．３３(９Ｈ、ｍ)、７．２４-６．９３(５Ｈ、ｍ)、４．６６(１Ｈ、７重線、Ｊ＝６．０Ｈｚ)、４．４６(１Ｈ、７重線、Ｊ＝６．０Ｈｚ)、１．３１(６Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ)、１．２８(９Ｈ、ｓ)、１．１０(３Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ)、１．０２(３Ｈ、ｄ、Ｊ＝６.０Ｈｚ)。
【００７２】
実施例４
５-(４-tert-ブチルフェニル)-３-(４-イソプロポキシフェニル)-１-(５-(トリフルオロメチル)-ピリド-２-イル)インドール-２-カルボン酸
(ａ)５-(４-tert-ブチルフェニル)-３-(４-イソプロポキシフェニル)-１-(５-(トリフルオロメチル)-ピリド-２-イル)インドール-２-カルボン酸エチルエステル
ＣｕＩ(７．６ｍｇ、４０ｎｍｏｌ)、Ｎ,Ｎ'-ジメチル-１,２-ジアミノエタン(１３μＬ、１２０ｎｍｏｌ)及びトルエン(０．５ｍＬ)を、５-(４-tert-ブチルフェニル)-３-(４-イソプロポキシフェニル)インドール-２-カルボン酸エチルエステル(１８２ｍｇ、４００ｎｍｏｌ；実施例１(ｃ)を参照)、２-ブロモ-５-(トリフルオロメチル)ピリジン(１８１ｍｇ、８００ｍｍｏｌ)、Ｋ３ＰＯ４(１９６ｍｇ、８００ｎｍｏｌ)及びトルエン(２ｍＬ)の混合物に、アルゴン下で添加した。混合物を１１０℃で２７時間加熱した。ＣｕＩの付加的な部分(７．６ｍｇ、４０ｎｍｏｌ)及びＮ,Ｎ'-ジメチル-１,２-ジアミノエタン(１３μＬ、１２０ｎｍｏｌ)を添加し、さらに２２時間加熱し続けた。混合物をセライト(登録商標)を通して濾過し、濾過ケーキをＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を濃縮し、クロマトグラフィーで精製したところ、副題の化合物(６６ｍｇ、２８％)が得られた。
【００７３】
(ｂ)５-(４-tert-ブチルフェニル)-３-(４-イソプロポキシフェニル)-１-(５-(トリフルオロメチル)-ピリド-２-イル)インドール-２-カルボン酸
実施例１(ｅ)に記載の手順に従い、５-(４-tert-ブチルフェニル)-３-(４-イソプロポキシフェニル)-１-(５-(トリフルオロメチル)ピリド-２-イル)インドール-２-カルボン酸エチルエステル(上述の工程(ａ)を参照)を加水分解することにより、表題の化合物を調製した。
２００ＭＨｚ １Ｈ-ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６、ｐｐｍ)δ１３．２-１３．０(１Ｈ、ｂｒ ｓ)、９．０３(１Ｈ，ｓ)、８．４７(１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．６、２．２Ｈｚ)、７．９０(１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ)、７．７５-７．６５(３Ｈ、ｍ)、７．６０-６．４０(６Ｈ，ｍ)、７．０９-６．９８(２Ｈ、ｍ)、４．６８(１Ｈ、７重線、Ｊ＝６．０Ｈｚ)、１．３１(６Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ)、１．２８(９Ｈ、ｓ)。
【００７４】
実施例５
５-(４-tert-ブチルフェニル)-１-(４-(ジメチルアミノ)フェニル)-３-(４-イソプロポキシフェニル)インドール-２-カルボン酸
５-ブロモインドール-２-カルボン酸エチルエステル、４-tert-ブチルフェニルボロン酸、４-イソプロポキシフェニルボロン酸、及び１-ブロモ-４-(ジメチルアミノ)ベンゼンを使用し、実施例４に従い、表題の化合物を調製した。
２００ＭＨｚ １Ｈ-ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６、ｐｐｍ)δ１２．９-１２．８(１Ｈ、ｂｒ ｓ)、７．７８(１Ｈ，ｓ)、７．６６-７．４５(７Ｈ、ｍ)、７．３５-７．１９(３Ｈ、ｍ)、７．１４-７．０２(２Ｈ、ｍ)、６．９９-６．８５(２Ｈ、ｍ)、４．７４(１Ｈ、７重線、Ｊ＝６．０Ｈｚ)、３．０６(６Ｈ、ｓ)、１．３９(６Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ)、１．３７(９Ｈ、ｓ)。
【００７５】
実施例６
５-(４-tert-ブチルフェニル)-３-(４-イソプロポキシフェニル)-１-(４-(イソプロピルアミノ)フェニル)インドール-２-カルボン酸
５-ブロモインドール-２-カルボン酸エチルエステル、４-tert-ブチルフェニルボロン酸、４-イソプロポキシフェニルボロン酸、及び１-ブロモ-４-(イソプロピルアミノ)ベンゼンを使用し、実施例４に従い、表題の化合物を調製した。
２００ＭＨｚ １Ｈ-ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６、ｐｐｍ)δ７．７０(１Ｈ，ｓ)、７．６２-７．３６(７Ｈ、ｍ)、７．１９-７．０５(３Ｈ、ｍ)、７．０４-６．９２(２Ｈ、ｍ)、６．７０-６．５８(２Ｈ、ｍ)、５．８-５．６(１Ｈ、ｂｒ ｓ)、４．６５(１Ｈ、７重線、Ｊ＝６．１Ｈｚ)、３．６５-３．４７(１Ｈ、ｍ)、１．３０(６Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ)、１．２８(９Ｈ、ｓ)、１．１７(６Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ)。
【００７６】
実施例６Ａ
５-(４-tert-ブチルフェニル)-３-(４-イソプロポキシフェニル)-１-(４-(イソプロピルアミノ)フェニル)インドール-２-カルボン酸ヒドロクロリド
ジオキサン(１．５当量)に４ＭのＨＣｌが入ったものを、無水Ｅｔ２Ｏに５-(４-tert-ブチルフェニル)-３-(４-イソプロポキシフェニル)-１-(４-(イソプロピルアミノ)フェニル)インドール-２-カルボン酸(０．１ｍｍｏｌ／ｍＬ；実施例６を参照)が入ったものに添加した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を無水Ｅｔ２Ｏと共に粉砕した。濾過により固形物を収集し、真空中で乾燥させた。
２００ＭＨｚ １Ｈ-ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６、ｐｐｍ)δ７．６９(１Ｈ，ｓ)、７．６４-６．９４(１４Ｈ、ｍ)、４．６６(１Ｈ、７重線、Ｊ＝６．１Ｈｚ)、３．５４-３．５５(１Ｈ、ｍ)、１．３０(６Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ)、１．２８(９Ｈ、ｓ)、１．２２(６Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ)。
【００７７】
実施例７
５-(４-tert-ブチルフェニル)-３-(４-イソプロポキシフェニル)-１-(６-(イソプロポキシピリド-３-イル)インドール-２-カルボン酸
５-ブロモインドール-２-カルボン酸エチルエステル、４-tert-ブチルフェニルボロン酸、４-イソプロポキシフェニルボロン酸、及び５-ブロモ-２-イソプロポキシピリジンを使用し、実施例４に従い、表題の化合物を調製した。
２００ＭＨｚ １Ｈ-ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６、ｐｐｍ)δ１３．０-１２．８(１Ｈ、ｂｒ ｓ)、８．２３(１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ)、７．７９(１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．７、２．７Ｈｚ)、７．６８(１Ｈ、ｓ)、７．５８-７．３７(７Ｈ、ｍ)、７．１４(１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ)、７．０４-６．９４(２Ｈ、ｍ)、６．８９(１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ)、５．２５(１Ｈ、７重線、Ｊ＝６．２Ｈｚ)、４．６５(１Ｈ、７重線、Ｊ＝６．０Ｈｚ)、１．３４(６Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ)、１．３０(６Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ)、１．２８(９Ｈ、ｓ)。
【００７８】
実施例７Ａ
５-(４-tert-ブチルフェニル)-３-(４-イソプロポキシフェニル)-１-(６-イソプロポキシピリド-３-イル)インドール-２-カルボン酸ヒドロクロリド
５-(４-tert-ブチルフェニル)-３-(４-イソプロポキシフェニル)-１-(６-イソプロポキシピリド-３-イル)インドール-２-カルボン酸(実施例７を参照)から、実施例６Ａに従い、表題の化合物を調製した。
２００ＭＨｚ １Ｈ-ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６、ｐｐｍ)δ８．２３(１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ)、７．７９(１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．７、２．７Ｈｚ)、７．６７(１Ｈ、ｓ)、７．６２-７．３４(７Ｈ、ｍ)、７．１５(１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ)、７．０５-６．９６(２Ｈ、ｍ)、６．９１(１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ)、５．３０(１Ｈ、７重線、Ｊ＝６．２Ｈｚ)、４．６６(１Ｈ、７重線、Ｊ＝６．０Ｈｚ)、１．３４(６Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ)、１．３０(６Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ)、１．２８(９Ｈ、ｓ)。
【００７９】
実施例８
５-(４-tert-ブチルフェニル)-３-(４-イソプロポキシフェニル)-１-(４-メチル-３-ニトロフェニル)インドール-２-カルボン酸
５-ブロモインドール-２-カルボン酸エチルエステル、４-tert-ブチルフェニルボロン酸、４-イソプロポキシフェニルボロン酸、及び４-ブロモ-１-メチル-２-ニトロベンゼンを使用し、実施例４に従い、表題の化合物を調製した。
２００ＭＨｚ １Ｈ-ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６、ｐｐｍ)δ１３．０(１Ｈ、ｂｒ ｓ)、８．１０(１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ)、７．７６(１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．２、２．０Ｈｚ)、７．７２-７．６５(２Ｈ、ｍ)、７．６１(１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．７、１．４Ｈｚ)、７．５６-７．３８(６Ｈ、ｍ)、７．２５(１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ)、７．０６-６．９６(２Ｈ、ｍ)、４．６７(１Ｈ、７重線、Ｊ＝６．０Ｈｚ)、２．６１(３Ｈ、ｓ)、１．３１(６Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ)、１．３０(９Ｈ、ｓ)。
【００８０】
実施例９
３,６-ビス(４-イソプロポキシフェニル)-１-(ナフタレン-２-イル)インドール-２-カルボン酸
６-ブロモインドール-２-カルボン酸エチルエステル、４-イソプロポキシフェニルボロン酸、及びナフタレン-２-イルボロン酸を使用し、実施例１に従い、表題の化合物を調製した。
２００ＭＨｚ １Ｈ-ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６、ｐｐｍ)δ８．１２-７．９５(４Ｈ、ｍ)、７．７０-７．３６(９Ｈ、ｍ)、７．３３-７．２８(１Ｈ、ｍ)、７．０５-６．８４(４Ｈ、ｍ)、４．６４(１Ｈ、７重線、Ｊ＝６．０Ｈｚ)、４．５６(１Ｈ、７重線、Ｊ＝６．０Ｈｚ)、１．３０(６Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ)、１．２２(６Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ)。
【００８１】
実施例９Ａ
３,６-ビス(４-イソプロポキシフェニル)-１-(ナフタレン-２-イル)インドール-２-カルボン酸ナトリウム
ＣＨ２Ｃｌ２に３,６-ビス(４-イソプロポキシフェニル)-１-(ナフタレン-２-イル)-インドール-２-カルボン酸(３７ｍｇ、６７ｍｍｏｌ)が入った溶液に、ＭｅＯＮａの保存溶液(３．３７Ｍ、１９．９μＬ)を添加した。混合物を、室温で２０分攪拌した。濾過により沈殿物を収集し、真空中で乾燥させたところ、表題の化合物(２５ｍｇ、６５％)が提供された。
２００ＭＨｚ １Ｈ-ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６、ｐｐｍ)δ８．１２-７．９５(４Ｈ、ｍ)、７．７６-７．６５(４Ｈ、ｍ)、７．６２-７．６１(６Ｈ、ｍ)、７．００-６．８７(４Ｈ、ｍ)、４．６３(１Ｈ、７重線、Ｊ＝６．０Ｈｚ)、４．５７(１Ｈ、７重線、Ｊ＝６．０Ｈｚ)、１．３１(６Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ)、１．２５(６Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ)。
【００８２】
実施例１０
１,３,６-トリス(４-イソプロポキシフェニル)インドール-２-カルボン酸
６-ブロモインドール-２-カルボン酸エチルエステル、及び４-イソプロポキシフェニルボロニックを使用し、実施例１に従い、表題の化合物を調製した。
【００８３】
実施例１０Ａ
１,３,６-トリス(４-イソプロポキシフェニル)-インドール-２-カルボン酸ナトリウム
１,３,６-トリス(４-イソプロポキシフェニル)インドール-２-カルボン酸(実施例１０を参照)から、実施例９Ａに従い、表題の化合物を調製した。
２００ＭＨｚ １Ｈ-ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６、ｐｐｍ)δ７．７１-５．５９(３Ｈ、ｍ)、７．５３-７．３９(４Ｈ、ｍ)、７．３２-７．２７(１Ｈ、ｍ)、７．２３-７．２２(１Ｈ、ｍ)、７．０６-６．８９(６Ｈ、ｍ)、４．７３-４．５４(３Ｈ、ｍ)、１．３５-１．２３(１８Ｈ、ｍ)。
【００８４】
実施例１１
１-(６-イソプロポキシピリド-３-イル)-３-(ピリド-３-イル)-５-(４-(トリフルオロメチル)フェニル)インドール-２-カルボン酸
(ａ)３-ヨード-５-(４-(トリフルオロメチル)フェニル)インドール-２-カルボン酸エチルエステル
５-ブロモインドール-２-カルボン酸エチルエステル、４-(トリフルオロメチル)フェニルボロン酸、ＮａＩ、及びＮ-クロロスクシンイミドを使用し、実施例１(ａ)及び１(ｂ)に従い、副題の化合物を調製した。
(ｂ)３-(ピリド-３-イル)-５-(４-(トリフルオロメチル)フェニル)インドール-２-カルボン酸エチルエステル
ジオキサンにＰｄ(ＰＣｙ３)２(０．０５５ｍｍｏｌ、５．５ｍＬ、５ｍｏｌ％)が入ったものを、３-ヨード-５-(４-(トリフルオロメチル)フェニル)インドール-２-カルボン酸エチルエステル(４８０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ；工程(ａ)を参照)、３-(４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン-２-イル)ピリジン(２４８ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ)、Ｎａ２ＣＯ３(２Ｍの水溶液、２．７５μＬ、５．５ｍｍｏｌ)及びジオキサン(１３ｍＬ)の攪拌混合物に室温で添加した。混合物を８０℃で１６時間攪拌し、放置して冷却させ、ＥｔＯＡｃで希釈し、ついでブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、クロマトグラフィーで精製したところ、副題の化合物(３７６ｍｇ、７９％)が生じた。
【００８５】
(ｃ)５-ブロモ-２-イソプロポキシピリジン
ＡｇＣＯ３(１．３ｇ、５ｍｍｏｌ)、トルエン(１５ｍＬ)及び２-ヨードプロパン(１．２ｍＬ、１２ｍｍｏｌ)を、５-ブロモピリジン-２(１Ｈ)-オン(１．７４ｇ、１０ｍｍｏｌ)に添加した。混合物を５０℃で１６時間攪拌し、その後、放置して冷却させ、ついでＥｔＯＡｃで希釈し、セライト(登録商標)を通して濾過した。濾過ケーキをＥｔＯＡｃで洗浄し、組合せた濾液を濃縮し、蒸留により精製したところ、副題の化合物(１．１２ｇ、５２％)が生じた。
(ｄ)１-(６-イソプロポキシピリド-３-イル)-３-(ピリド-３-イル)-５-(４-(トリフルオロメチル)フェニル)インドール-２-カルボン酸エチルエステル
トルエン(０．５ｍＬ)に、ＣｕＩ(７．６ｍｇ、４０ｎｍｏｌ)及びＮ,Ｎ'-ジメチル-１,２-ジアミノエタン(１３μＬ、１２０ｎｍｏｌ)の混合物が入ったものを、３-(ピリド-３-イル)-５-(４-(トリフルオロメチル)フェニル)インドール-２-カルボン酸エチルエステル(１６４ｍｇ、４００ｎｍｏｌ；工程(ｂ)を参照)、５-ブロモ-２-イソプロポキシピリジン(２１６ｍｇ、１ｍｍｏｌ；工程(ｃ)を参照)、Ｋ３ＰＯ４(１９６ｍｇ、８００ｎｍｏｌ)及びトルエン(２ｍＬ)の攪拌混合物に、アルゴン下、室温で添加した。混合物を１１０℃で５時間、１４０℃で１６時間攪拌し、その後、放置して冷却させ、セライト(登録商標)を通して濾過した。濾過ケーキをＥｔＯＡｃで洗浄し、組合せた濾液を濃縮し、クロマトグラフィーにより精製したところ、副題の化合物(５７ｍｇ、２９％)が生じた。
【００８６】
(ｅ)１-(６-イソプロポキシピリド-３-イル)-３-(ピリド-３-イル)-５-(４-(トリフルオロメチル)フェニル)インドール-２-カルボン酸
実施例１(ｅ)に記載の手順に従い、１-(６-イソプロポキシピリド-３-イル)-３-(ピリド-３-イル)-５-(４-(トリフルオロメチル)フェニル)インドール-２-カルボン酸エチルエステル(工程(ｄ)を参照)を加水分解することにより、表題の化合物を調製した。
２００ＭＨｚ １Ｈ-ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６、ｐｐｍ)δ８．９０-８．７１(１Ｈ、ｍ)、８．６５-８．４３(１Ｈ、ｍ)、８．２６(１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ)、８．１０-７．９９(１Ｈ、ｍ)、７．９４-７．７１(６Ｈ、ｍ)、７．６６(１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ)、７．５６-７．４１(１Ｈ、ｍ)、７．２３(１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ)、６．９１(１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ)、５．３０(１Ｈ、７重線、Ｊ＝６．０Ｈｚ)、１．３４(６Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ)。
【００８７】
実施例１２
３-(６-イソプロポキシピリド-３-イル)-１-(４-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-５-(４-(トリフルオロメチル)フェニル)インドール-２-カルボン酸
(ａ)２-イソプロポキシ-５-(４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン-２-イル)ピリジン
ジオキサン(１０ｍＬ)に、５-ブロモ-２-イソプロポキシピリジン(３００ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ；実施例１１(ｃ)を参照)、ＫＯＡｃ(２０６ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ)及びビスピナコラートジボラン(３９１ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ)の混合物が入ったものを、アルゴン下、８０℃で攪拌した。Ｐｄ２(ｄｂａ)３(４６ｍｇ、５０ｎｍｏｌ)、ＰＣｙ３(８４ｍｇ、３００ｎｍｏｌ)及び無水ジオキサン(５ｍＬ)の混合物を添加した。組合せた混合物を８０℃で１６時間攪拌し、その後、放置して冷却し、セライト(登録商標)を通して濾過した。濾過ケーキをＥｔＯＡｃで洗浄し、組合せた濾液を濃縮し、クロマトグラフィーで精製したところ、副題の化合物(２１６ｍｇ、５９％)が生じた。
【００８８】
(ｂ)３-(６-イソプロポキシピリド-３-イル)-５-(４-(トリフルオロメチル)フェニル)インドール-２-カルボン酸エチルエステル
無水ジオキサン(５ｍ)にＰｄ２(ｄｂａ)３(２３ｍｇ、２５ｎｍｏｌ)及びＰＣｙ３(４２ｍｇ、１５０ｎｍｏｌ)の混合物が入ったものを攪拌し、ついで、３-ヨード-５-(４-(トリフルオロメチル)フェニル)インドール-２-カルボン酸エチルエステル(３２６ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ；実施例１１(ａ)を参照)、２-イソプロポキシ-５-(４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン-２-イル)ピリジン(２０５ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ；上述の工程(ａ)を参照)、Ｎａ２ＣＯ３(２Ｍの水溶液、１．１７ｍＬ、２．３４ｍｍｏｌ)及びジオキサンの混合物に、アルゴン下、８０℃で添加した。混合物を８０℃で１６時間攪拌し、その後、放置して冷却させ、ＥｔＯＡｃで抽出した。組合せた抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、クロマトグラフィーで濾過したところ、副題の化合物(２１９ｍｇ、６６％)が生じた。
【００８９】
(ｃ)３-(６-イソプロポキシピリド-３-イル)-１-(４-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-５-(４-(トリフルオロメチル)フェニル)インドール-２-カルボン酸エチルエステル
３-(６-イソプロポキシピリド-３-イル)-５-(４-(トリフルオロメチル)フェニル)インドール-２-カルボン酸エチルエステル(工程(ｂ)を参照)及び４-(トリフルオロメトキシ)フェニルボロン酸から、実施例１(ｄ)に記載の手順に従い、副題の化合物を調製した。
(ｄ)３-(６-イソプロポキシピリド-３-イル)-１-(４-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-５-(４-(トリフルオロメチル)フェニル)インドール-２-カルボン酸
実施例１(ｅ)に記載の手順に従い、３-(６-イソプロポキシピリド-３-イル)-１-(４-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-５-(４-(トリフルオロメチル)フェニル)インドール-２-カルボン酸エチルエステル(工程(ｃ)を参照)を加水分解することにより、表題の化合物を調製した。
２００ＭＨｚ １Ｈ-ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６、ｐｐｍ)δ８．４６-８．３３(１Ｈ、ｍ)、７．９８-７．７１(６Ｈ、ｍ)、７．６８-７．５１(５Ｈ、ｍ)、７．２６(１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ)、６．８７-６．７９(１Ｈ、ｍ)、５．３０(１Ｈ、７重線、Ｊ＝５．９Ｈｚ)、１．３２(６Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ)。
【００９０】
実施例１３
５-(４-tert-ブチルフェニル)-３-(４-イソプロポキシフェニル)-１-ピリド-３-イル-１Ｈ-インドール-２-カルボン酸
５-(４-tert-ブチルフェニル)-３-(４-イソ-プロポキシフェニル)-１Ｈ-インドール-２-カルボン酸エチルエステル(実施例１(ｃ)を参照)及び３-(４,４,５,５-テトラメチル[１,３,２]ジオキサボロラン-２-イル)-ピリジンから実施例１(ｄ)に従い、続いて実施例１(ｅ)に記載の手順に従いエステルを加水分解することにより、表題の化合物を調製した。
２００ＭＨｚ １Ｈ-ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６、ｐｐｍ)δ８．７２-８．５２(２Ｈ、ｍ)、８．０１-７．９１(１Ｈ、ｍ)、７．７２-７．３８(９Ｈ、ｍ)、７．１７(１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ)、７．０７-６．９５(２Ｈ、ｍ)、４．７０(１Ｈ、７重線、Ｊ＝６．１Ｈｚ)、１．３１(６Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ)、１．２８(９Ｈ、ｓ)。
【００９１】
実施例１４
実施例の表題の化合物を上述した生物学的試験で試験したところ、１０μＭ又はそれ以下の濃度で、ｍＰＧＥＳ-１を５０％阻害することが見出された。例えば、次の実施例の化合物に対して、５０％阻害は、以下の濃度で観察された：
実施例２： ３５０ｎＭ
実施例５： ２１０ｎＭ
実施例６： ７０ｎＭ
実施例１１：１８００ｎＭ
実施例１３： ９５０ｎＭ
【特許請求の範囲】
【請求項１】
次の式Ｉ：
【化１】
[上式中、
Ｘ及びＲ１が独立して、アリール基又はヘテロアリール基で、その双方の基がＡから選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよいものを表し；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５基の一つが、アリール基又はヘテロアリール基で、その双方がＡから選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよいものを表し；また
ａ）他の基が独立して、水素、Ｇｌ、アリール基、ヘテロアリール基(後者の２つの基はＡから選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよい)、Ｃ１−８アルキル、及びヘテロシクロアルキル基(後者の２つの基は、Ｇ１及び／又はＺ１から選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよい)から選択され；及び／又は
ｂ）互いに隣接する任意の２つの他の基が、場合によっては結合して、式Ｉの化合物に必須のベンゼン環の２つの原子と共に、１〜３のヘテロ原子及び／又は１〜３の二重結合を有していてもよい３員ないし８員環を形成し、該環はハロ、-Ｒ６、-ＯＲ６及び=Ｏから選択される一又は複数の置換基によりそれ自身置換されていてもよく；
Ａが上述したそのたびごとに：
Ｉ）アリール基又はヘテロアリール基で、その双方がＢから選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよいもの；
ＩＩ）Ｃ１−８アルキル又はヘテロシクロアルキル基で、その双方がＧ１及び／又はＺ１から選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよいもの；
ＩＩＩ）Ｇ１基；
を表し、又は
ＩＶ）２つのＡ置換基が互いに結合して、２つのＡ置換基が結合しているアリール又はヘテロアリール基の少なくとも二の隣接していてもよい原子と共に、さらなる３員ないし５員環を形成してよく、該環は１〜３のヘテロ原子及び／又は１〜２の二重結合を有していてよく、またハロで置換されていてもよいＣ１−８アルキル、又はハロにより置換されていてもよく；
Ｒ６が上述したそのたびごとに：
Ｉ）水素；
ＩＩ）アリール基又はヘテロアリール基で、その双方がＢから選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよいもの；又は
ＩＩＩ）Ｃ１−８アルキル又はヘテロシクロアルキル基で、その双方がＧ１及び／又はＺ１から選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよいもの；
を表し；
Ｇ１が上述したそのたびごとに、ハロ、シアノ、-Ｎ３、-ＮＯ２、-ＯＮＯ２、又は-Ａ１-Ｒ７を表し；
ここでＡ１が、-Ｃ(Ｏ)Ａ２-、-Ｓ(Ｏ)ｎＡ３-、-Ｎ(Ｒ８)Ａ４-、又は-ＯＡ５-から選択されるスペーサー基、又は単結合を表し；
Ａ２及びＡ３が独立して、単結合、-Ｏ-、-Ｎ(Ｒ８)-又は-Ｃ(Ｏ)-を表し；
Ａ４及びＡ５が独立して、単結合、-Ｃ(Ｏ)-、-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ８)-、-Ｃ(Ｏ)Ｏ-、-Ｓ(Ｏ)ｎ-又は-Ｓ(Ｏ)ｎＮ(Ｒ８)-を表し；
Ｚ１が上述したそのたびごとに、=Ｏ、=Ｓ、=ＮＯＲ７、=ＮＳ(Ｏ)ｎＮ(Ｒ８)(Ｒ７)、=ＮＣＮ、又は=Ｃ(Ｈ)ＮＯ２を表し；
Ｂが上述したそのたびごとに：
Ｉ）アリール基又はヘテロアリール基で、その双方がＧ２、メチレンジオキシ、ジフルオロメチレンジオキシ及び／又はジメチルメチレンジオキシから選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよいもの；
ＩＩ）Ｃ１−８アルキル又はヘテロシクロアルキル基で、その双方がＧ２及び／又はＺ２から選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよいもの；
ＩＩＩ）Ｇ２基；又は
ＩＸ）メチレンジオキシ、ジフルオロメチレンジオキシ又はジメチルメチレンジオキシ；
を表し；
Ｇ２が上述したそのたびごとに、ハロ、シアノ、-Ｎ３、-ＮＯ２、-ＯＮＯ２、又は-Ａ６-Ｒ９を表し；
ここでＡ６が、-Ｃ(Ｏ)Ａ７-、-Ｓ(Ｏ)ｎＡ８-、-Ｎ(Ｒ１０)Ａ９-、又は-ＯＡ１０-から選択されるスペーサー基、又は単結合を表し；
Ａ７及びＡ８が独立して、単結合、-Ｏ-、-Ｎ(Ｒ１０)-又は-Ｃ(Ｏ)-を表し；
Ａ９及びＡ１０が独立して、単結合、-Ｃ(Ｏ)-、-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１０)-、-Ｃ(Ｏ)Ｏ-、-Ｓ(Ｏ)ｎ-又は-Ｓ(Ｏ)ｎＮ(Ｒ１０)-を表し；
Ｚ２が上述したそのたびごとに、=Ｏ、=Ｓ、=ＮＯＲ９、=ＮＳ(Ｏ)ｎＮ(Ｒ１０)(Ｒ９)、=ＮＣＮ、又は=Ｃ(Ｈ)ＮＯ２を表し；
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０が独立して：
ｉ）水素；
ｉｉ）メチレンジオキシ、ジフルオロメチレンジオキシ、ジメチルメチレンジオキシ、Ｇ３から選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよいアリール基又はヘテロアリール基；
ｉｉｉ）Ｃ１−８アルキル又はヘテロシクロアルキル基で、その双方がＧ３及び／又はＺ３で置換されていてもよいもの；
から選択され；
Ｒ７及びＲ８、又はＲ９及びＲ１０の任意の対は、同一又は隣接原子上に存在する場合は、互いに結合して、それら又は他の関連原子と共に、１〜３のヘテロ原子及び／又は１〜３の二重結合を有していてもよい、さらなる３員ないし８員環を形成してよく、該環はＧ３及び／又はＺ３から選択される一又は複数の置換基により置換されていてもよく；
Ｇ３が上述したそのたびごとに、ハロ、シアノ、-Ｎ３、-ＮＯ２、-ＯＮＯ２、又は-Ａ１１-Ｒ１１を表し；
ここでＡ１１が、-Ｃ(Ｏ)Ａ１２-、-Ｓ(Ｏ)ｎＡ１３-、-Ｎ(Ｒ１２)Ａ１４-、又は-ＯＡ１５-から選択されるスペーサー基、又は単結合を表し；
Ａ１２及びＡ１３が独立して、単結合、-Ｏ-、-Ｎ(Ｒ１２)-又は-Ｃ(Ｏ)-を表し；
Ａ１４及びＡ１５が独立して、単結合、-Ｃ(Ｏ)-、-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１２)-、-Ｃ(Ｏ)Ｏ-、-Ｓ(Ｏ)ｎ-又は-Ｓ(Ｏ)ｎＮ(Ｒ１２)-を表し；
Ｚ３が上述したそのたびごとに、=Ｏ、=Ｓ、=ＮＯＲ１１、=ＮＳ(Ｏ)ｎＮ(Ｒ１２)(Ｒ１１)、=ＮＣＮ、又は=Ｃ(Ｈ)ＮＯ２を表し；
ｎが上述したそのたびごとに、１又は２を表し；
Ｒ１１及びＲ１２が独立して：
ｉ）水素；
ｉｉ）Ｃ１−６アルキル又はヘテロシクロアルキル基で、その双方の基がハロ、Ｃ１−４アルキル、-Ｎ(Ｒ１３)(Ｒ１４)、-Ｏ(Ｒ１３)及び=Ｏから選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよいもの；
ｉｉｉ）アリール又はヘテロアリール基で、その双方がハロ、Ｃ１−４アルキル、-Ｎ(Ｒ１３)(Ｒ１４)及び-Ｏ(Ｒ１３)から選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよいもの；
から選択され；又は
任意の対のＲ１１及びＲ１２は、同一又は隣接原子上に存在する場合は、互いに結合して、それら又は他の関連原子と共に、１〜３のヘテロ原子及び／又は１〜３の二重結合を有していてもよい、さらなる３員ないし８員環を形成してよく、該環はハロ、Ｃ１−４アルキル、-Ｎ(Ｒ１３)(Ｒ１４)、-Ｏ(Ｒ１３)及び=Ｏから選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ１３及びＲ１４が独立して、水素及びＣ１−４アルキルから選択され、後者の基は一又は複数のハロ基で置換されていてもよい]
の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２】
Ａ２及びＡ３が独立して、単結合、-Ｏ-、又は-Ｎ(Ｒ８)-を表し；
Ｚ１が上述したそのたびごとに、=Ｏ、=ＮＯＲ７、=ＮＳ(Ｏ)ｎＮ(Ｒ８)(Ｒ７)、=ＮＣＮ、又は=Ｃ(Ｈ)ＮＯ２を表し；
Ａ７及びＡ８が独立して、単結合、-Ｏ-、又は-Ｎ(Ｒ１０)-を表し；
Ｚ２が上述したそのたびごとに、=Ｏ、=ＮＯＲ９、=ＮＳ(Ｏ)ｎＮ(Ｒ１０)(Ｒ９)、=ＮＣＮ、又は=Ｃ(Ｈ)ＮＯ２を表し；
Ａ１２及びＡ１３が独立して、単結合、-Ｏ-、又は-Ｎ(Ｒ１２)-を表し；及び／又は
Ｚ３が上述したそのたびごとに、=Ｏ、=ＮＯＲ１１、=ＮＳ(Ｏ)ｎＮ(Ｒ１２)(Ｒ１１)、=ＮＣＮ、又は=Ｃ(Ｈ)ＮＯ２を表す；
請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ｎが２を表す、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
ＡがＧ１を表す、請求項１ないし３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｇ１がハロ、シアノ、-ＮＯ２又は-Ａ１-Ｒ７を表す、請求項１ないし４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｇ１が-ＮＯ２又は-Ａ１-Ｒ７を表す、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ａ１が、単結合、-Ｎ(Ｒ８)Ａ４-又は-ＯＡ５-を表す、請求項１ないし６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ａ４及びＡ５が独立して、単結合を表す、請求項１ないし７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ７及びＲ８が独立して、水素及びＣ１−６アルキルから選択され、後者の基がＧ３から選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよい、請求項１ないし８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｇ３がハロを表す、請求項１ないし９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１が、置換されていてもよいフェニル、ナフチル又はピリジル基を表す、請求項１ないし１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｘが、置換されていてもよいフェニル又はピリジル基を表す、請求項１ないし１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ３及びＲ４が独立して、Ｇ１、水素、又は置換されていてもよいフェニル又はピリジル基を表す、請求項１ないし１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ３及びＲ４が独立して、水素、又は置換されていてもよいフェニル又はピリジル基を表す、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ３及びＲ４の少なくとも一方が、置換されていてもよいフェニル又はピリジルを表し、他方がＧ１又は水素を表す、請求項１ないし１４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ３又はＲ４が置換されていてもよいフェニル又はピリジル基を表す場合、適切であるならばＲ２、Ｒ５及びＲ３又はＲ４等の請求項１に記載の式Ｉのインドールの必須ベンゼン環における他の置換基が、独立して水素又はＧ１を表す、請求項１３ないし１５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１７】
他の置換基が水素を表す、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
任意の置換基が、シアノ、ヘテロシクロアルキル、ハロ、-ＮＯ２、Ｃ１−６アルキルで、アルキル基が直鎖状又は分枝状、環状、部分的に環状、不飽和及び／又は一又は複数のハロ基で置換されていてもよいもの、-ＯＲ１５及び-Ｎ(Ｒ１５)Ｒ１６で、Ｒ１５及びＲ１６が独立してＨ又はアルキル基が一又は複数のハロ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキルを表すものから選択される、請求項１１ないし１７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１９】
任意の置換基が、ハロ、-ＮＯ２、アルキル基が直鎖状又は分枝状、環状、部分的に環状、不飽和及び／又は一又は複数のハロ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル、-ＯＲ１５及び-Ｎ(Ｒ１５)Ｒ１６で、Ｒ１５及びＲ１６が独立してＨ又はアルキル基が一又は複数のハロ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキルを表すものから選択される、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ６が水素を表す、請求項１ないし１９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２１】
医薬として使用される、請求項１ないし２０のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２２】
請求項１ないし２０のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を、薬学的に許容可能なアジュバント、希釈剤又は担体と混合して含む薬学的製剤。
【請求項２３】
ミクロソームプロスタグランジンＥシンターゼ-１、ロイコトリエンＣ４及び／又は５-リポキシゲナーゼ-活性化タンパク質の活性阻害が所望され及び／又は必要とされる疾患の処置のための医薬の製造のための、請求項１ないし２０のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩の使用。
【請求項２４】
ミクロソームプロスタグランジンＥシンターゼ-１の活性阻害が所望され及び／又は必要とされる、請求項２３に記載の使用。
【請求項２５】
疾患が炎症である、請求項２３又は２４に記載の使用。
【請求項２６】
疾患が、炎症性大腸炎、過敏性腸症候群、偏頭痛、頭痛、腰痛、線維筋痛、筋膜障害、ウィルス感染症、細菌感染症、真菌感染症、月経困難症、火傷、外科又は歯科処置、悪性腫瘍、アテローム性動脈硬化症、痛風、関節炎、骨関節炎、若年性関節炎、関節リウマチ、発熱、強直性脊椎炎、全身性エリテマトーデス、脈管炎、膵炎、腎炎、滑液包炎、結膜炎、虹彩炎、強膜炎、ブドウ膜炎、創傷治癒、皮膚炎、湿疹、乾癬、脳卒中、真性糖尿病、神経変性疾患、自己免疫疾患、骨粗鬆症、喘息、慢性閉塞性肺疾患、肺線維症、アレルギー性疾患、鼻炎、潰瘍、冠状動脈性心臓病、サルコイドーシス、炎症痛、過剰プロスタグランジンＥ症候群、古典的バーター症候群、ホジキン病、管遺残症、炎症要素を伴う任意の他の疾患、パジェット病、又は歯周病である、請求項２５に記載の使用。
【請求項２７】
ｍＰＧＥＳ-１、ＬＴＣ４及び／又はＦＬＡＰの活性阻害が所望され及び／又は必要とされる疾患の処置方法において、請求項１ないし２０のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩の治療的有効量を、そのような症状を患っている、又は罹りやすい患者に投与することを含む方法。
【請求項２８】
ｍＰＧＥＳ-１の活性阻害が所望され及び／又は必要とされる、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
(Ａ)請求項１ないし２０のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩；及び
(Ｂ)炎症の処置に有用な他の治療剤、
を含む組み合わせ品であって、成分(Ａ)及び(Ｂ)の各々が薬学的に許容可能なアジュバント、希釈剤又は担体と混合されて製剤化されている組み合わせ品。
【請求項３０】
請求項１ないし２０のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、炎症の処置に有用な他の治療剤、及び薬学的に許容可能なアジュバント、希釈剤又は担体を含む薬学的製剤を含む、請求項２９に記載の組み合わせ品。
【請求項３１】
(ａ)請求項１ないし２０のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を、薬学的に許容可能なアジュバント、希釈剤又は担体と混合して含む薬学的製剤；及び
(ｂ)炎症の処置に有用な他の治療剤を、薬学的に許容可能なアジュバント、希釈剤又は担体と混合して含む薬学的製剤、
の成分を含むパーツのキットを含み、成分(ａ)及び(ｂ)がそれぞれ他方と併用して投与するのに適した形態で提供される、請求項２９に記載の組み合わせ品。
【請求項３２】
(ｉ)次の式ＩＩ：
【化２】
[上式中、Ｘ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６が、請求項１で定義したものである]
の化合物と、次の式ＩＩＩ：
Ｒ１Ｌ１ ＩＩＩ
[上式中、Ｌ１は適切な離脱基を表し、Ｒ１は請求項１で定義したものである]
の化合物とを反応させ；
(ｉｉ)次の式ＩＶ：
【化３】
[上式中、Ｌ１は上で定義したものであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は請求項１で定義したものである]
の化合物と、次の式Ｖ：
ＸＬ２ Ｖ
[上式中、Ｌ２は適切な離脱基を表し、Ｘは請求項１で定義したものである]
の化合物とを反応させ；
(ｉｉｉ)次の式ＶＩ：
【化４】
[上式中、Ｌ３は上述したＬ１又はＬ２を表し、該基は、インドールのベンゼノイド環の一又は複数の炭素原子に結合しており、ベンゼノイド環の残りの位置は、Ｌ３置換基の数に依存して、１〜３のＲ２-Ｒ５置換基で置換されており、Ｒ２-Ｒ５は、適切であるならばＲ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５等の既に環に存在している置換基の任意の一つを表し、ここでＸ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は請求項１で定義したものである]
の化合物と、次の式ＶＩＩ：
Ｒ１７Ｌ４ ＶＩＩ
[上式中、Ｒ１７は、適切であるならばＲ２、Ｒ３、Ｒ４又はＲ５を表し、上述したように、Ｌ４はＬ３がＬ２である場合にＬ１、又はＬ３がＬ１である場合にＬ２を表す]
の化合物とを反応させる；
ことを含む、請求項１に記載の化合物の調製方法。
【請求項１】
次の式Ｉ：
【化１】
[上式中、
Ｘ及びＲ１が独立して、アリール基又はヘテロアリール基で、その双方の基がＡから選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよいものを表し；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５基の一つが、アリール基又はヘテロアリール基で、その双方がＡから選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよいものを表し；また
ａ）他の基が独立して、水素、Ｇｌ、アリール基、ヘテロアリール基(後者の２つの基はＡから選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよい)、Ｃ１−８アルキル、及びヘテロシクロアルキル基(後者の２つの基は、Ｇ１及び／又はＺ１から選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよい)から選択され；及び／又は
ｂ）互いに隣接する任意の２つの他の基が、場合によっては結合して、式Ｉの化合物に必須のベンゼン環の２つの原子と共に、１〜３のヘテロ原子及び／又は１〜３の二重結合を有していてもよい３員ないし８員環を形成し、該環はハロ、-Ｒ６、-ＯＲ６及び=Ｏから選択される一又は複数の置換基によりそれ自身置換されていてもよく；
Ａが上述したそのたびごとに：
Ｉ）アリール基又はヘテロアリール基で、その双方がＢから選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよいもの；
ＩＩ）Ｃ１−８アルキル又はヘテロシクロアルキル基で、その双方がＧ１及び／又はＺ１から選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよいもの；
ＩＩＩ）Ｇ１基；
を表し、又は
ＩＶ）２つのＡ置換基が互いに結合して、２つのＡ置換基が結合しているアリール又はヘテロアリール基の少なくとも二の隣接していてもよい原子と共に、さらなる３員ないし５員環を形成してよく、該環は１〜３のヘテロ原子及び／又は１〜２の二重結合を有していてよく、またハロで置換されていてもよいＣ１−８アルキル、又はハロにより置換されていてもよく；
Ｒ６が上述したそのたびごとに：
Ｉ）水素；
ＩＩ）アリール基又はヘテロアリール基で、その双方がＢから選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよいもの；又は
ＩＩＩ）Ｃ１−８アルキル又はヘテロシクロアルキル基で、その双方がＧ１及び／又はＺ１から選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよいもの；
を表し；
Ｇ１が上述したそのたびごとに、ハロ、シアノ、-Ｎ３、-ＮＯ２、-ＯＮＯ２、又は-Ａ１-Ｒ７を表し；
ここでＡ１が、-Ｃ(Ｏ)Ａ２-、-Ｓ(Ｏ)ｎＡ３-、-Ｎ(Ｒ８)Ａ４-、又は-ＯＡ５-から選択されるスペーサー基、又は単結合を表し；
Ａ２及びＡ３が独立して、単結合、-Ｏ-、-Ｎ(Ｒ８)-又は-Ｃ(Ｏ)-を表し；
Ａ４及びＡ５が独立して、単結合、-Ｃ(Ｏ)-、-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ８)-、-Ｃ(Ｏ)Ｏ-、-Ｓ(Ｏ)ｎ-又は-Ｓ(Ｏ)ｎＮ(Ｒ８)-を表し；
Ｚ１が上述したそのたびごとに、=Ｏ、=Ｓ、=ＮＯＲ７、=ＮＳ(Ｏ)ｎＮ(Ｒ８)(Ｒ７)、=ＮＣＮ、又は=Ｃ(Ｈ)ＮＯ２を表し；
Ｂが上述したそのたびごとに：
Ｉ）アリール基又はヘテロアリール基で、その双方がＧ２、メチレンジオキシ、ジフルオロメチレンジオキシ及び／又はジメチルメチレンジオキシから選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよいもの；
ＩＩ）Ｃ１−８アルキル又はヘテロシクロアルキル基で、その双方がＧ２及び／又はＺ２から選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよいもの；
ＩＩＩ）Ｇ２基；又は
ＩＸ）メチレンジオキシ、ジフルオロメチレンジオキシ又はジメチルメチレンジオキシ；
を表し；
Ｇ２が上述したそのたびごとに、ハロ、シアノ、-Ｎ３、-ＮＯ２、-ＯＮＯ２、又は-Ａ６-Ｒ９を表し；
ここでＡ６が、-Ｃ(Ｏ)Ａ７-、-Ｓ(Ｏ)ｎＡ８-、-Ｎ(Ｒ１０)Ａ９-、又は-ＯＡ１０-から選択されるスペーサー基、又は単結合を表し；
Ａ７及びＡ８が独立して、単結合、-Ｏ-、-Ｎ(Ｒ１０)-又は-Ｃ(Ｏ)-を表し；
Ａ９及びＡ１０が独立して、単結合、-Ｃ(Ｏ)-、-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１０)-、-Ｃ(Ｏ)Ｏ-、-Ｓ(Ｏ)ｎ-又は-Ｓ(Ｏ)ｎＮ(Ｒ１０)-を表し；
Ｚ２が上述したそのたびごとに、=Ｏ、=Ｓ、=ＮＯＲ９、=ＮＳ(Ｏ)ｎＮ(Ｒ１０)(Ｒ９)、=ＮＣＮ、又は=Ｃ(Ｈ)ＮＯ２を表し；
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０が独立して：
ｉ）水素；
ｉｉ）メチレンジオキシ、ジフルオロメチレンジオキシ、ジメチルメチレンジオキシ、Ｇ３から選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよいアリール基又はヘテロアリール基；
ｉｉｉ）Ｃ１−８アルキル又はヘテロシクロアルキル基で、その双方がＧ３及び／又はＺ３で置換されていてもよいもの；
から選択され；
Ｒ７及びＲ８、又はＲ９及びＲ１０の任意の対は、同一又は隣接原子上に存在する場合は、互いに結合して、それら又は他の関連原子と共に、１〜３のヘテロ原子及び／又は１〜３の二重結合を有していてもよい、さらなる３員ないし８員環を形成してよく、該環はＧ３及び／又はＺ３から選択される一又は複数の置換基により置換されていてもよく；
Ｇ３が上述したそのたびごとに、ハロ、シアノ、-Ｎ３、-ＮＯ２、-ＯＮＯ２、又は-Ａ１１-Ｒ１１を表し；
ここでＡ１１が、-Ｃ(Ｏ)Ａ１２-、-Ｓ(Ｏ)ｎＡ１３-、-Ｎ(Ｒ１２)Ａ１４-、又は-ＯＡ１５-から選択されるスペーサー基、又は単結合を表し；
Ａ１２及びＡ１３が独立して、単結合、-Ｏ-、-Ｎ(Ｒ１２)-又は-Ｃ(Ｏ)-を表し；
Ａ１４及びＡ１５が独立して、単結合、-Ｃ(Ｏ)-、-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１２)-、-Ｃ(Ｏ)Ｏ-、-Ｓ(Ｏ)ｎ-又は-Ｓ(Ｏ)ｎＮ(Ｒ１２)-を表し；
Ｚ３が上述したそのたびごとに、=Ｏ、=Ｓ、=ＮＯＲ１１、=ＮＳ(Ｏ)ｎＮ(Ｒ１２)(Ｒ１１)、=ＮＣＮ、又は=Ｃ(Ｈ)ＮＯ２を表し；
ｎが上述したそのたびごとに、１又は２を表し；
Ｒ１１及びＲ１２が独立して：
ｉ）水素；
ｉｉ）Ｃ１−６アルキル又はヘテロシクロアルキル基で、その双方の基がハロ、Ｃ１−４アルキル、-Ｎ(Ｒ１３)(Ｒ１４)、-Ｏ(Ｒ１３)及び=Ｏから選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよいもの；
ｉｉｉ）アリール又はヘテロアリール基で、その双方がハロ、Ｃ１−４アルキル、-Ｎ(Ｒ１３)(Ｒ１４)及び-Ｏ(Ｒ１３)から選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよいもの；
から選択され；又は
任意の対のＲ１１及びＲ１２は、同一又は隣接原子上に存在する場合は、互いに結合して、それら又は他の関連原子と共に、１〜３のヘテロ原子及び／又は１〜３の二重結合を有していてもよい、さらなる３員ないし８員環を形成してよく、該環はハロ、Ｃ１−４アルキル、-Ｎ(Ｒ１３)(Ｒ１４)、-Ｏ(Ｒ１３)及び=Ｏから選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ１３及びＲ１４が独立して、水素及びＣ１−４アルキルから選択され、後者の基は一又は複数のハロ基で置換されていてもよい]
の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２】
Ａ２及びＡ３が独立して、単結合、-Ｏ-、又は-Ｎ(Ｒ８)-を表し；
Ｚ１が上述したそのたびごとに、=Ｏ、=ＮＯＲ７、=ＮＳ(Ｏ)ｎＮ(Ｒ８)(Ｒ７)、=ＮＣＮ、又は=Ｃ(Ｈ)ＮＯ２を表し；
Ａ７及びＡ８が独立して、単結合、-Ｏ-、又は-Ｎ(Ｒ１０)-を表し；
Ｚ２が上述したそのたびごとに、=Ｏ、=ＮＯＲ９、=ＮＳ(Ｏ)ｎＮ(Ｒ１０)(Ｒ９)、=ＮＣＮ、又は=Ｃ(Ｈ)ＮＯ２を表し；
Ａ１２及びＡ１３が独立して、単結合、-Ｏ-、又は-Ｎ(Ｒ１２)-を表し；及び／又は
Ｚ３が上述したそのたびごとに、=Ｏ、=ＮＯＲ１１、=ＮＳ(Ｏ)ｎＮ(Ｒ１２)(Ｒ１１)、=ＮＣＮ、又は=Ｃ(Ｈ)ＮＯ２を表す；
請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ｎが２を表す、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
ＡがＧ１を表す、請求項１ないし３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｇ１がハロ、シアノ、-ＮＯ２又は-Ａ１-Ｒ７を表す、請求項１ないし４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｇ１が-ＮＯ２又は-Ａ１-Ｒ７を表す、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ａ１が、単結合、-Ｎ(Ｒ８)Ａ４-又は-ＯＡ５-を表す、請求項１ないし６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ａ４及びＡ５が独立して、単結合を表す、請求項１ないし７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ７及びＲ８が独立して、水素及びＣ１−６アルキルから選択され、後者の基がＧ３から選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよい、請求項１ないし８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｇ３がハロを表す、請求項１ないし９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１が、置換されていてもよいフェニル、ナフチル又はピリジル基を表す、請求項１ないし１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｘが、置換されていてもよいフェニル又はピリジル基を表す、請求項１ないし１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ３及びＲ４が独立して、Ｇ１、水素、又は置換されていてもよいフェニル又はピリジル基を表す、請求項１ないし１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ３及びＲ４が独立して、水素、又は置換されていてもよいフェニル又はピリジル基を表す、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ３及びＲ４の少なくとも一方が、置換されていてもよいフェニル又はピリジルを表し、他方がＧ１又は水素を表す、請求項１ないし１４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ３又はＲ４が置換されていてもよいフェニル又はピリジル基を表す場合、適切であるならばＲ２、Ｒ５及びＲ３又はＲ４等の請求項１に記載の式Ｉのインドールの必須ベンゼン環における他の置換基が、独立して水素又はＧ１を表す、請求項１３ないし１５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１７】
他の置換基が水素を表す、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
任意の置換基が、シアノ、ヘテロシクロアルキル、ハロ、-ＮＯ２、Ｃ１−６アルキルで、アルキル基が直鎖状又は分枝状、環状、部分的に環状、不飽和及び／又は一又は複数のハロ基で置換されていてもよいもの、-ＯＲ１５及び-Ｎ(Ｒ１５)Ｒ１６で、Ｒ１５及びＲ１６が独立してＨ又はアルキル基が一又は複数のハロ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキルを表すものから選択される、請求項１１ないし１７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１９】
任意の置換基が、ハロ、-ＮＯ２、アルキル基が直鎖状又は分枝状、環状、部分的に環状、不飽和及び／又は一又は複数のハロ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル、-ＯＲ１５及び-Ｎ(Ｒ１５)Ｒ１６で、Ｒ１５及びＲ１６が独立してＨ又はアルキル基が一又は複数のハロ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキルを表すものから選択される、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ６が水素を表す、請求項１ないし１９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２１】
医薬として使用される、請求項１ないし２０のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２２】
請求項１ないし２０のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を、薬学的に許容可能なアジュバント、希釈剤又は担体と混合して含む薬学的製剤。
【請求項２３】
ミクロソームプロスタグランジンＥシンターゼ-１、ロイコトリエンＣ４及び／又は５-リポキシゲナーゼ-活性化タンパク質の活性阻害が所望され及び／又は必要とされる疾患の処置のための医薬の製造のための、請求項１ないし２０のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩の使用。
【請求項２４】
ミクロソームプロスタグランジンＥシンターゼ-１の活性阻害が所望され及び／又は必要とされる、請求項２３に記載の使用。
【請求項２５】
疾患が炎症である、請求項２３又は２４に記載の使用。
【請求項２６】
疾患が、炎症性大腸炎、過敏性腸症候群、偏頭痛、頭痛、腰痛、線維筋痛、筋膜障害、ウィルス感染症、細菌感染症、真菌感染症、月経困難症、火傷、外科又は歯科処置、悪性腫瘍、アテローム性動脈硬化症、痛風、関節炎、骨関節炎、若年性関節炎、関節リウマチ、発熱、強直性脊椎炎、全身性エリテマトーデス、脈管炎、膵炎、腎炎、滑液包炎、結膜炎、虹彩炎、強膜炎、ブドウ膜炎、創傷治癒、皮膚炎、湿疹、乾癬、脳卒中、真性糖尿病、神経変性疾患、自己免疫疾患、骨粗鬆症、喘息、慢性閉塞性肺疾患、肺線維症、アレルギー性疾患、鼻炎、潰瘍、冠状動脈性心臓病、サルコイドーシス、炎症痛、過剰プロスタグランジンＥ症候群、古典的バーター症候群、ホジキン病、管遺残症、炎症要素を伴う任意の他の疾患、パジェット病、又は歯周病である、請求項２５に記載の使用。
【請求項２７】
ｍＰＧＥＳ-１、ＬＴＣ４及び／又はＦＬＡＰの活性阻害が所望され及び／又は必要とされる疾患の処置方法において、請求項１ないし２０のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩の治療的有効量を、そのような症状を患っている、又は罹りやすい患者に投与することを含む方法。
【請求項２８】
ｍＰＧＥＳ-１の活性阻害が所望され及び／又は必要とされる、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
(Ａ)請求項１ないし２０のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩；及び
(Ｂ)炎症の処置に有用な他の治療剤、
を含む組み合わせ品であって、成分(Ａ)及び(Ｂ)の各々が薬学的に許容可能なアジュバント、希釈剤又は担体と混合されて製剤化されている組み合わせ品。
【請求項３０】
請求項１ないし２０のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、炎症の処置に有用な他の治療剤、及び薬学的に許容可能なアジュバント、希釈剤又は担体を含む薬学的製剤を含む、請求項２９に記載の組み合わせ品。
【請求項３１】
(ａ)請求項１ないし２０のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を、薬学的に許容可能なアジュバント、希釈剤又は担体と混合して含む薬学的製剤；及び
(ｂ)炎症の処置に有用な他の治療剤を、薬学的に許容可能なアジュバント、希釈剤又は担体と混合して含む薬学的製剤、
の成分を含むパーツのキットを含み、成分(ａ)及び(ｂ)がそれぞれ他方と併用して投与するのに適した形態で提供される、請求項２９に記載の組み合わせ品。
【請求項３２】
(ｉ)次の式ＩＩ：
【化２】
[上式中、Ｘ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６が、請求項１で定義したものである]
の化合物と、次の式ＩＩＩ：
Ｒ１Ｌ１ ＩＩＩ
[上式中、Ｌ１は適切な離脱基を表し、Ｒ１は請求項１で定義したものである]
の化合物とを反応させ；
(ｉｉ)次の式ＩＶ：
【化３】
[上式中、Ｌ１は上で定義したものであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は請求項１で定義したものである]
の化合物と、次の式Ｖ：
ＸＬ２ Ｖ
[上式中、Ｌ２は適切な離脱基を表し、Ｘは請求項１で定義したものである]
の化合物とを反応させ；
(ｉｉｉ)次の式ＶＩ：
【化４】
[上式中、Ｌ３は上述したＬ１又はＬ２を表し、該基は、インドールのベンゼノイド環の一又は複数の炭素原子に結合しており、ベンゼノイド環の残りの位置は、Ｌ３置換基の数に依存して、１〜３のＲ２-Ｒ５置換基で置換されており、Ｒ２-Ｒ５は、適切であるならばＲ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５等の既に環に存在している置換基の任意の一つを表し、ここでＸ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は請求項１で定義したものである]
の化合物と、次の式ＶＩＩ：
Ｒ１７Ｌ４ ＶＩＩ
[上式中、Ｒ１７は、適切であるならばＲ２、Ｒ３、Ｒ４又はＲ５を表し、上述したように、Ｌ４はＬ３がＬ２である場合にＬ１、又はＬ３がＬ１である場合にＬ２を表す]
の化合物とを反応させる；
ことを含む、請求項１に記載の化合物の調製方法。
【公表番号】特表２００８−５０２６７２（Ｐ２００８−５０２６７２Ａ）
【公表日】平成２０年１月３１日（２００８．１．３１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−５１６０４８（Ｐ２００７−５１６０４８）
【出願日】平成１７年６月１７日（２００５．６．１７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＧＢ２００５／００２４０４
【国際公開番号】ＷＯ２００５／１２３６７５
【国際公開日】平成１７年１２月２９日（２００５．１２．２９）
【出願人】（５０５３４７５５８）バイオリポックス エービー (26)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２０年１月３１日（２００８．１．３１）
【国際特許分類】
【出願日】平成１７年６月１７日（２００５．６．１７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＧＢ２００５／００２４０４
【国際公開番号】ＷＯ２００５／１２３６７５
【国際公開日】平成１７年１２月２９日（２００５．１２．２９）
【出願人】（５０５３４７５５８）バイオリポックス エービー (26)
【Ｆターム（参考）】
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