本発明により、新規の活性薬剤（例えば、ペプチド、小さい有機分子、アミノ酸の対など）であるペプチドが、提供される。これらのペプチドは、アテローム性動脈硬化症および／または炎症反応を特徴とする他の病状の１つ以上の兆候を、緩和する。特定の実施形態においては、このペプチドは、アポリポタンパク質ＪのＧ^＊両親媒性ヘリックスと似ている。これらの物質は、非常に安定であり、そして、経口経路によって容易に投与される。

【特許請求の範囲】
【請求項１】
アテローム性動脈硬化症の兆候を緩和するペプチドであって、表４、表５、または表６に列挙されるペプチドのアミノ酸配列またはレトロアミノ酸配列が含まれている、ペプチド。
【請求項２】
前記ペプチドにはさらに、アミノ末端またはカルボキシル末端に結合させられた保護基が含まれている、請求項１に記載のペプチド。
【請求項３】
前記ペプチドにはさらに、アミノ酸末端に結合させられた第１の保護基と、カルボキシル末端に結合させられた第２の保護基が含まれている、請求項１に記載のペプチド。
【請求項４】
前記保護基が以下：アセチル、アミド、および３個から２０個の炭素のアルキル基、Ｆｍｏｃ、Ｔｂｏｃ、９−フルオレンアセチル基、１−フルオレンカルボン酸基、９−フルオレンカルボン酸基、９−フルオレノン−１−カルボン酸基、ベンジルオキシカルボニル、キサンチル（Ｘａｎ）、トリチル（Ｔｒｔ）、４−メチルトリチル（Ｍｔｔ）、４−メトキシトリチル（Ｍｍｔ）、４−メトキシ−２，３，６−トリメチル−ベンゼンスルホニル（Ｍｔｒ）、メシチレン−２−スルホニル（Ｍｔｓ）、４，４−ジメトキシベンズヒドリル（Ｍｂｈ）、トシル（Ｔｏｓ）、２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマン−６−スルホニル（Ｐｍｃ）、４−メチルベンジル、（ＭｅＢｚｌ）、４−メトキシベンジル（ＭｅＯＢｚｌ）、ベンジルオキシ（ＢｚｌＯ）、ベンジル（Ｂｚｌ）、ベンゾイル（Ｂｚ）、３−ニトロ−２−ピリジンスルフェニル（Ｎｐｙｓ）、１−（４，４−ジメチル−２，６−ジアキソシクロヘキシリデン）エチル（Ｄｄｅ）、２，６−ジクロロベンジル（２，６−ＤｉＣｌ−Ｂｚｌ）、２−クロロベンジルオキシカルボニル（２−Ｃｌ−Ｚ）、２−ブロモベンジルオキシカルボニル（２−Ｂｒ−Ｚ）、ベンジルオキシメチル（Ｂｏｍ）、ｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、シクロヘキシルオキシ（ｃＨｘＯ）、ｔ−ブトキシメチル（Ｂｕｍ）、ｔ−ブトキシ（ｔＢｕＯ）、ｔ−ブチル（ｔＢｕ）、アセチル（Ａｃ）、およびトリフルオロアセチル（ＴＦＡ）からなる群より選択される保護基である、請求項２に記載のペプチド。
【請求項５】
前記ペプチドが含まれている１つ以上のアミノ酸が「Ｄ」アミノ酸である、請求項１に記載のペプチド。
【請求項６】
前記ペプチドが含まれているアミノ酸の全てが「Ｄ」アミノ酸である、請求項１に記載のペプチド。
【請求項７】
前記ペプチドが薬理学的に許容される賦形剤と混合される、請求項１に記載のペプチド。
【請求項８】
前記ペプチドが、哺乳動物への経口投与に適している薬理学的に許容される賦形剤と混合される、請求項１に記載のペプチド。
【請求項９】
前記ペプチドにアミノ末端に結合させられた保護基が含まれており、前記アミノ末端保護基が、アセチル、プロペオニル、および３個から２０個の炭素のアルキルからなる群より選択される保護基である、請求項２〜８に記載のペプチド。
【請求項１０】
前記ペプチドに、カルボキシル末端に結合させられた保護基が含まれており、前記カルボキシル末端保護基がアミドである、請求項９に記載のペプチド。
【請求項１１】
前記ペプチドに以下：
アミノ末端に結合させられた第１の保護基であって、アセチル、プロペオニル、および３個から２０個の炭素のアルキルからなる群より選択される、保護基；および
カルボキシル末端に結合させられた第２の保護基であって、アミドである、保護基
が含まれている、請求項９に記載のペプチド。
【請求項１２】
哺乳動物の、血管の症状、および／または炎症反応を特徴とする症状、および／または酸化型反応種の形成を特徴とする症状を処置する方法であって：
表４、表５、または表６に列挙されるペプチドのアミノ酸配列またはレトロアミノ酸配列が含まれているペプチドを、前記症状の１つ以上の兆候を緩和するために十分な量で、それが必要な哺乳動物に投与する工程
が含まれている、方法。
【請求項１３】
前記投与が、経口投与、鼻腔投与、直腸投与、腹腔内注射、および静脈内注射、皮下注射、経皮投与、ならびに筋肉内注射からなる群より選択される経路によって行われる、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記活性薬剤が、以下：ＣＥＴＰ阻害剤、ＦＴＹ７２０、Ｃｅｒｔｉｃａｎ、ＤＰＰ４阻害剤、カルシウムチャネルブロッカー、ＡｐｏＡ１誘導体または模倣物またはアゴニスト、ＰＰＡＲアゴニスト、ステロイド、Ｇｌｅｅｖｅｃ、コレステロール吸収ブロッカー（Ｚｅｔｉａ）、Ｖｙｔｏｒｉｎ、任意のレニンアンギオテンシン経路のブロッカー、アンギオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト（Ｄｉｏｖａｎなど）、ＡＣＥ阻害剤、レニン阻害剤、ＭＲアンタゴニスト、およびアルドステロンシンターゼ阻害剤、β−ブロッカー、α−アドレナリン作動性アンタゴニスト、ＬＸＲアゴニスト、ＦＸＲアゴニスト、スカベンジャー受容体Ｂ１アゴニスト、ＡＢＣＡ１アゴニスト、アディポネクチン受容体アゴニストまたはアディポネクチンインデューサー、ステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼＩ（ＳＣＤ１）阻害剤、コレステロール合成の阻害剤（非スタチン）、ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼＩ（ＤＧＡＴ１）阻害剤、アセチルＣｏＡカルボキシラーゼ２阻害剤、ＰＡＩ−１阻害剤、ＬＰ−ＰＬＡ２阻害剤、ＧＬＰ−１、グルコキナーゼ活性化因子、ＣＢ−１アゴニスト、ＡＧＥ阻害剤／ブレーカー、ＰＫＣ阻害剤、抗血栓剤／凝固剤；アスピリン、ＡＤＰ受容体ブロッカー（例えば、クロピドグレル、第Ｘａ因子阻害剤、ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ阻害剤、第ＶＩＩａ因子阻害剤、ワーファリン、低分子量ヘパリン、組織因子阻害剤、抗炎症剤；プロブコールおよび誘導体（例えば、ＡＧＩ−１０６７など）、ＣＣＲ２アンタゴニスト、ＣＸ３ＣＲ１アンタゴニスト、ＩＬ−１アンタゴニスト、硝酸塩およびＮＯドナー、ならびにホスホジエステラーゼ阻害剤からなる群より選択される薬物と一緒に投与される、請求項１２に記載の方法。
【請求項１５】
アテローム斑の形成、アテローム性の病変の形成、心筋梗塞、脳卒中、うっ血性心不全、細動脈機能、細動脈疾患、加齢が関係している細動脈疾患、アルツハイマー病が関係している細動脈疾患、慢性腎疾患が関係している細動脈疾患、高血圧が関係している細動脈疾患、多発梗塞性認知症が関係している細動脈疾患、クモ膜下出血が関係している細動脈疾患、末梢血管疾患、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、肺気腫、喘息、特発性肺線維症、肺線維症、成人呼吸窮迫症候群、骨粗鬆症、ページェット病、冠動脈石灰化、関節リウマチ、節性多発性動脈炎、リウマチ性多発性筋痛、紅斑性狼瘡、多発性硬化症、ヴェーゲナー肉芽腫症、中枢神経系脈管炎（ＣＮＳＶ）、シェーグレン症候群、強皮症、多発性筋炎、ＡＩＤＳによる炎症反応、細菌感染、真菌感染、ウイルス感染、寄生虫感染、インフルエンザ、鳥インフルエンザ、ウイルス性肺炎、内毒素ショック症候群、敗血症、敗血症症候群、外傷／創傷、臓器移植、移植によるアテローム性動脈硬化症、移植拒絶、角膜潰瘍、慢性／治癒していない創傷、潰瘍性大腸炎、再潅流損傷（予防および／または処置）、虚血性再潅流損傷（予防および／または処置）、脊髄損傷（軽減効果）、ガン、骨髄腫／多発性骨髄腫、卵巣ガン、乳ガン、結腸ガン、骨肉種、変形性関節症、炎症性腸疾患、アレルギー性鼻炎、悪液質、糖尿病、アルツハイマー病、埋め込まれた補綴物、生体膜の形成、クローン病、皮膚炎、急性および慢性の湿疹、乾癬、接触性皮膚炎、強皮症、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、若年発症型糖尿病、糖尿病の発症の予防、糖尿病性腎症、糖尿病性神経障害、糖尿病性網膜症、勃起障害、黄斑変性、多発性硬化症、腎症、神経障害、パーキンソン病、抹消血管疾患、および髄膜炎からなる群より選択される症状の処置における、表４、表５、または表６に列挙されるペプチドのアミノ酸配列またはレトロアミノ酸配列が含まれているペプチドの使用。
【請求項１６】
アテローム斑の形成、アテローム性の病変の形成、心筋梗塞、脳卒中、うっ血性心不全、細動脈機能、細動脈疾患、加齢が関係している細動脈疾患、アルツハイマー病が関係している細動脈疾患、慢性腎疾患が関係している細動脈疾患、高血圧が関係している細動脈疾患、多発梗塞性認知症が関係している細動脈疾患、クモ膜下出血が関係している細動脈疾患、末梢血管疾患、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、肺気腫、喘息、特発性肺線維症、肺線維症、成人呼吸窮迫症候群、骨粗鬆症、ページェット病、冠動脈石灰化、関節リウマチ、節性多発性動脈炎、リウマチ性多発性筋痛、紅斑性狼瘡、多発性硬化症、ヴェーゲナー肉芽腫症、中枢神経系脈管炎（ＣＮＳＶ）、シェーグレン症候群、強皮症、多発性筋炎、ＡＩＤＳによる炎症反応、細菌感染、真菌感染、ウイルス感染、寄生虫感染、インフルエンザ、鳥インフルエンザ、ウイルス性肺炎、内毒素ショック症候群、敗血症、敗血症症候群、外傷／創傷、臓器移植、移植によるアテローム性動脈硬化症、移植拒絶、角膜潰瘍、慢性／治癒していない創傷、潰瘍性大腸炎、再潅流損傷（予防および／または処置）、虚血性再潅流損傷（予防および／または処置）、脊髄損傷（軽減効果）、ガン、骨髄腫／多発性骨髄腫、卵巣ガン、乳ガン、結腸ガン、骨肉種、変形性関節症、炎症性腸疾患、アレルギー性鼻炎、悪液質、糖尿病、アルツハイマー病、埋め込まれた補綴物、生体膜の形成、クローン病、皮膚炎、急性および慢性の湿疹、乾癬、接触性皮膚炎、強皮症、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、若年発症型糖尿病、糖尿病の発症の予防、糖尿病性腎症、糖尿病性神経障害、糖尿病性網膜症、勃起障害、黄斑変性、多発性硬化症、腎症、神経障害、パーキンソン病、抹消血管疾患、および髄膜炎からなる群より選択される症状の処置のための医薬品の製造のための、表４、表５、または表６に列挙されるペプチドのアミノ酸配列またはレトロアミノ酸配列が含まれているペプチドの使用。
【請求項１７】
ステントのフレームワークであってその中に形成された複数のレザーバーが含まれているステントのフレームワーク、および表４、表５、または表６に列挙されるペプチドのアミノ酸配列またはレトロアミノ酸配列が含まれているペプチドが含まれる、体内の血管に薬物を送達するためのステント。
【請求項１８】
前記活性薬剤がポリマーの中に含まれている、請求項１７に記載のステント。
【請求項１９】
前記ステントのフレームワークに、金属をベースとするもの、またはポリマーをベースとするものが含まれる、請求項１７に記載のステント。
【請求項２０】
前記ステントのフレームワークのベースに、ステンレス鋼、ニチノール、タンタル、ＭＰ３５Ｎ合金、白金、チタン、適切な生体適合性の合金、適切な生体適合性ポリマー、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される材質が含まれる、請求項１７に記載のステント。
【請求項２１】
前記レザーバーに微小孔が含まれている、請求項１７に記載のステント。
【請求項２２】
前記微小孔が約２０ミクロンまたはそれ未満の直径を有している、請求項２１に記載のステント。
【請求項２３】
前記微小孔が約２０ミクロンから約５０ミクロンの範囲の直径を有している、請求項２１に記載のステント。
【請求項２４】
前記微小孔が約１０から約５０ミクロンの範囲の深さを有している、請求項２１に記載のステント。
【請求項２５】
前記微小孔が約５０ミクロンの深さを有している、請求項２１に記載のステント。
【請求項２６】
前記微小孔が、前記ステントの内表面にある開口部と、ステントの外表面にある開口部を有しているステントのフレームワークを通り抜けて伸びる、請求項２１に記載のステント。
【請求項２７】
前記ステントのフレームワークの内表面上に配置されたキャップ層がさらに含まれており、前記キャップ層は、前記貫通孔の少なくとも一部をカバーしており、そして、前記ステントのフレームワークの内表面からの薬物ポリマー中の薬物の溶出速度を制御するための特徴を有するバリアを提供する、請求項２１に記載のステント。
【請求項２８】
前記レザーバーに、前記ステントのフレームワークの外表面に沿ったチャネルが含まれている、請求項１７に記載のステント。
【請求項２９】
前記ポリマーに、第１の薬学的特徴を有している第１の薬物ポリマーの第１層が含まれており、そして、前記ポリマー層には、第２の薬学的特徴を有している第２の薬物ポリマーが含まれている、請求項１８に記載のステント。
【請求項３０】
前記活性薬剤が含まれている前記ポリマーの間に配置されたバリア層がさらに含まれている、請求項１８に記載のステント。
【請求項３１】
前記ステントのフレームワークに接続されたカテーテルがさらに含まれている、請求項１７に記載のステント。
【請求項３２】
前記カテーテルに、前記ステントを展開させるために使用されるバルーンが含まれている、請求項３１に記載のステント。
【請求項３３】
前記カテーテルに、引っ込んで前記ステントを展開させる鞘が含まれている、請求項３１に記載のステント。
【請求項３４】
薬物ポリマーステントを製造する方法であって：ステントのフレームワークを提供する工程；前記ステントのフレームワークの中に複数のレザーバーを削って作る工程；表４、表５、または表６に列挙されるペプチドのアミノ酸配列またはレトロアミノ酸配列が含まれている１つ以上のペプチドを含む組成物を、少なくとも１つのレザーバーに適用する工程；および前記組成物を乾燥させる工程が含まれる、方法。
【請求項３５】
さらに、前記乾燥させられた組成物にポリマー層を適用する工程；および前記ポリマー層を乾燥させる工程が含まれる、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
血管の症状を処置する方法であって：
請求項１７に記載のステントを体の血管の中に配置する工程；
前記ステントを展開させる工程；および、
前記ステントの少なくとも１つの表面から少なくとも１つの活性薬剤を溶出させる工程
が含まれる、方法。

【図１】

【図２】

【図３】

【図４】

【図５】

【図６】

【図７】

【図８】

【図９】

【図１０Ａ】

【図１０Ｂ】

【図１０Ｃ】

【図１１】

【図１２】

【図１３】

【図１４】

【図１５】

【図１６】

【公表番号】特表２００８−５３９２３５（Ｐ２００８−５３９２３５Ａ）
【公表日】平成２０年１１月１３日（２００８．１１．１３）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−５０８９３１（Ｐ２００８−５０８９３１）
【出願日】平成１８年４月１８日（２００６．４．１８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００６／０１４８３９
【国際公開番号】ＷＯ２００６／１１８８０５
【国際公開日】平成１８年１１月９日（２００６．１１．９）
【出願人】（５０００２５５０３）ザ　リージェンツ　オブ　ザ　ユニバーシティ　オブ　カリフォルニア (26)
【出願人】（５０７３５６４５３）ザ　ユーエービー　リサーチ　ファウンデーション (1)
【Ｆターム（参考）】