特に薬理学的画像における一連の三次元画像の区分方法
本発明は、関心領域に分ける仕切りを有する三次元区分画像を得るために、開始画像または一連三次元画像を区分する方法に関し、前記画像または一連の画像は、各ボクセルについてｎ個の時間区間（ｎ≧１）の間に、前記画像または一連の画像の少なくとも一つの変量を現す信号の実際の発現の測定値を含み、前記方法は、
ａ）信号の時空間的発現のパラメトリックモデルの定義を有する信号を設定するモデル化ステップ（１０）であって、前記モデルが均一なパラメータセットを含み、前記セットはそれぞれ前記関心領域に対応する構造に特有であるステップ：
ｂ）サンプルがそれぞれ前記構造に含まれるようにボクセルのサンプルを抽出するステップ（３０）、そして
ｃ）発現モデルが同一の構造に特有の前記サンプルをグループ化して当該サンプルを併合するステップであって、１つのグループのサンプルを寄せ集めることによって、前記併合が、前記画像もしくは一連の画像、または後者の関心領域の全ボクセルの分類に続いてまたは先行してあるいは含むステップ、
で基本的に構成される。
ａ）信号の時空間的発現のパラメトリックモデルの定義を有する信号を設定するモデル化ステップ（１０）であって、前記モデルが均一なパラメータセットを含み、前記セットはそれぞれ前記関心領域に対応する構造に特有であるステップ：
ｂ）サンプルがそれぞれ前記構造に含まれるようにボクセルのサンプルを抽出するステップ（３０）、そして
ｃ）発現モデルが同一の構造に特有の前記サンプルをグループ化して当該サンプルを併合するステップであって、１つのグループのサンプルを寄せ集めることによって、前記併合が、前記画像もしくは一連の画像、または後者の関心領域の全ボクセルの分類に続いてまたは先行してあるいは含むステップ、
で基本的に構成される。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は画像あるいは一連の三次元画像を、関心領域である複数の領域に区分けされてなる三次元画像にする方法に関する。本発明は広くは如何なる種類の画像にも適用可能であるが、特に、薬理学的画像及び衛星画像の分野に適用することができる。本発明は、三次元の1つの画像値が単一値に等しいという３次元画像の特別な場合に該当する二次元の画像にも適用可能である。
【背景技術】
【０００２】
医薬品の開発における最近の注目すべき進歩として、薬物動態パラメータを測定するための薬理学的画像法の使用を挙げることができる。既知の意味では、薬物動態学は薬理学の一分野であり、生命体中の医薬品の体内動態を記述するものであり、また、活性成分の吸収、分布、代謝、排泄の過程を定性的ならびに定量的に特定するものである。
【０００３】
生物学的試料を反復的に抽出することを要する従来技術に比べた薬理学的画像法の大きな利点は、人間の患者や生体動物の各器官中の活性成分の濃度を測定できる点にある。それにより、一群の試験動物を犠牲にせずに済み、また同一の試験動物についてなされる薬物動態の全ての測定の測定値のばらつきが相当に縮小される。更にはヒトの身体の内奥部に位置する器官内について、薬物動態を分析することが可能となる。
【０００４】
一方、薬理学的画像法は、技術的に難しい課題を達成することが必要である。第1に、追跡すべき活性成分を放射性等にすること、第２に、画像法により検出することによって、当該活性成分の濃度の定量的な測定値が本当に得られることをを証明すること、最後に、標識された活性成分に関係した信号の解剖学的な位置を捕捉することである。
【０００５】
限定的な意味ではなく一般的には、薬理学的画像法の好ましい技術は、ポジトロン放出断層撮影法（ＰＥＴ）である。これは、基礎とする測定原理の故に、画像技術の中で、ヒトや動物の器官中の分子の濃度を定量的に測定するのに、最も適している。
【０００６】
何れにしても、標識された活性成分（以下トレーサと称す）の被検生命体のある位置での濃度の測定値は、その位置が心臓、肝臓、腎臓、腫瘍部、脳の領域などのような明確化された器官に、解剖学的見地からあるいは生理学的見地から割り当てることができて初めて、薬物動態の見地から解釈することができる。しかし、その画像は、単に観察対象の活性成分に関係した標識（ＰＥＴの場合においては放射性のポジトロン放射核）の位置を示すに留まり、薬物動態に係わる情報を提供するのみであって、そのままでは解剖学的あるいは生理学的な情報を提供するものではない。それゆえ、解剖学的かつ／又は生理学的な糸口を提供する１枚以上の画像上に、トレーサの位置を示す一連の画像を重ね合わせることが必要となる。このような画像を重ね合わせあるいは位置合わせする方法は数種類あり、下記のごとくである。
【０００７】
● 最も好都合なのはトレーサの分布が、判別可能な解剖学的な生体構造を示しているケースであるが、このようなケースはごく稀にしか存在しない。これには顕著な解剖学的システムの全体、例えば全身の骨のみにトレーサが集積する場合が相当し、このような場合には解剖学的情報がその画像それ自身に含まれ、従ってこの場合には複数枚の画像を重層して表示する必要性はなくなる。これとは反対に、（例えばフロロデオキシグルコースのような）ある種のトレーサにおいては、すべての器官にトレーサが拡散することがある。後者の場合においては、トレーサが保持されるレベルを反映する画像の濃淡コントラストが同画像上で器官を区分するのであるが、例えば互いに隣接する２つの器官がトレーサに対して同一の保持レベルを有する場合など、それらを特定するのに必ずしも十分とは言えない。一般的に言えば、画像の重ね合わせが無用であるか殆ど無用である場合は、「一般型」トレーサ（イオンや代謝前駆体など）に関連する場合であって、活性種の画像形成に関連する場合ではない。
【０００８】
● 他の多くの場合では、診断者が有する薬理学的画像に係わる知識に基づく剖学的画像を上に被せることにより、器官が捕捉される。生物学者は多くの場合、トレーサの濃度の変化動向を画像濃度として反映する画像上で、解剖学的な器官、例えば肝臓や心臓の位置を推定する。得られる位置の精度は、器官を特定する能力に依存しており、その結果、器官の輪郭を区切るトレーサの分布に多かれ少なかれ依存し、かつ、診断者のスキルと経験に依存する。解剖学的画像を用いないこの方法が、トレーサが一点にしか存在しない場合には適用できない、ということは自明である。
【０００９】
● 診断者は、第２のモードによる画像形成を通じて、前記薬理学的画像の上に重ね合わせる第２の画像を所望することがますます多くなっている。第２のモードによる画像においては、その濃淡画像は、トレーサの位置ではなく、同一個体に対して好ましくは同一の画像形成期間内に適用される解剖学的手法（例えば、断層画像密度測定法、又は磁気共鳴画像法すなわちＭＲＩ）に基づいている。これら二種類の画像を重ね合わせることによって、薬理学的画像が、器官を特定する解剖学的画像の上に位置合わせされる。ＰＥＴ撮像器とＸ線断層画像密度測定撮像器とを組み合わせた「ＰＥＴ−ＣＴ」システムの近年の出現に伴い、この二種併用型の撮像手法が、診断用画像法として益々広く使用されるようになっている。しかしながら二種併用型の撮像手法が、次に述べる通り原理的にも実用性の面からも、薬理学的画像法として完全に満足できるというものではない。
【００１０】
● 原理的な観点からいうならば、解剖学的画像は、薬理学的画像が与える薬物動態に関する情報の上に静的な情報を上乗せするに留まる。解剖学的画像と薬理学的画像との繋がりは、トレーサの薬物動態的な位置と解剖学的画像が示す器官の輪郭とが正確に一致して初めて確立される。従って解剖学的画像から得られる追加的情報は、使用される解剖学的画像法の解像度に制約される。この解像度は、全ての薬理学的な器官の性質を特定するのに、常に十分なものとはとてもいえない。例えば、断層画像密度測定法は柔らかい組織や脳についてほとんどコントラストを形成できず、ＭＲＩは肺部分を良好には判別できない。
【００１１】
● 実用的な観点からは以下の通りである。
【００１２】
−「ＰＥＴ−ＣＴ」タイプの結合されるカメラに関してはこれまでのところヒトを観察対象とするものしか製造されていない。それゆえ、小動物観察用のＰＥＴカメラよりも開口径が大きく、解像度が低くなっている。またこれらのカメラは、ＰＥＴ用カメラ単独に比べて必ず高価となる。
【００１３】
−断層画像密度測定法により解剖学的な画像を形成する場合には、小型の齧歯動物の画像を得るのに要する照射線量は、無視できる量を遥かに超える。この結果、腫瘍の画像を形成する場合に、毒性の問題及び／または結果の解釈の問題が生じる。
【００１４】
−得られる重ね合わせの品質は、薬物動態の全調査期間を通じて、観察対象が全体として静止していることを条件とする。この条件には、動物が一つのカメラから次のカメラまで移動させられる場合は該当しない。
【００１５】
さらに、ＰＥＴ画像を薬物動態的に解釈するためには、器官を表す関心領域「ＲＯＩ」の境界を定めることが一般に求められる。Ｋｉｍｕｒａら［Ｋｉｍｕｒａ， ２００２］
およびＺｈｏｕ［Ｚｈｏｕ， ２０００］は、体積要素（ボクセル）を適切にグループ化することで薬物動態的な定量化の質が向上することを示している。特に、関心領域のトレースは、各器官又は器官の各部が所与のトレーサに関して、生理的動態によって特徴付けられる均等な挙動を示すものと仮定している。従って、区分方法が何であろうと、関心領域が２つの器官に及んだり、器官の異なる機能を有する部分（以下、薬理学的器官と称する）に及んだりすることを回避するために、トレースされた器官の輪郭は見えることが必要である。それゆえ、薬理動態的な観点から一致する関心領域への区分の質は、重要な意味をもつ。一方、これら関心領域は、手作業によりトレースするのが一般的であり、その作業は、作業者に依存するとともに相当程度の専門知識を要する長ったらしく退屈なものである。
【００１６】
画像の薬物動態の分析を必ずしも目的としない相当数の研究により、人手によらずに関心領域の区分を可能にする自動区分方法が提案されている。ＰＥＴ画像にはそのＳＮ比が低いという欠点がある。また、同画像はその空間解像度が低いため、画像の任意の体積要素において測定される放射能は、その近傍の体積要素に含まれる放射能によって汚される。特に、小寸法の器官におけるトレーサの濃度測定値は、その周囲の構造体における放射能濃度が高いか低いかによって、過大評価又は過小評価され得る。これは「部分体積」効果と呼ばれるもので、実際に画像のスムージング効果としてモデル化されている［Ｆｒｏｕｉｎ， ２００２］。それゆえ、この効果は本来的に器官の輪郭を曖昧なものにしてしまう。その結果、器官の境界付近に位置する当該器官の部分は、単一の薬理学的器官の動態を含むのではなく、付近の全ての薬理学的器官の動態の線形結合を含むものとなっている。このように、一つの体積要素内で最も表された薬理学的器官の動態は、必ずしもこの体積要素に実際に含まれる薬理学的器官の動態ではない。
【００１７】
更に、動的ＰＥＴ画像は、既知の意味で、大量のデータ（５０万の数倍の動態）に対応する。その処理は、必要な計算時間及びコンピュータメモリの観点から実用的ではない［Ｇｕｏ， ２００３］。この種の画像においては観察対象の生体は、データ全量の２０ないし４０％に対応する。残りは同生体の外側域に係わるものでそのほとんどがノイズである。
【００１８】
観察対象の薬理学的器官が一連画像の取得時間中に全く動かない場合に限り、体積要素（この用語は画像の基本となる体積単位を指す）内の薬物動態が意味を持つということも、さらに知られるところである。撮像される薬理学的器官のいかなる動きによっても体積要素の動態とこの薬理学的器官の動態との関連性が破壊される。生理学的な動きには二種類のものがあり、その補正は非常に困難である。
【００１９】
ある動きは周期的であり、その周期は一連の画像の獲得に要する時間よりは短いのが普通である。心臓の鼓動や呼吸動作は、隣接する器官の変位を引き起こし、無視できないぼやけ効果をもたらすが、ある獲得から次の獲得までの間では概ね一定のものとなる。
【００２０】
これとは異なり、非周期的に発生する動きは予測できない。このような動きには、消化の期間や呼吸の影響による内臓の動き、あるいは観察中の膀胱の充満などがあげられる。膀胱においてはその見かけ体積は一度の観察の開始から終了までの間に１０倍にも増加することがありえる。尿中に排泄されるトレーサに関しては、尿中のトレーサと代謝物の濃度は非常に高くなる。それゆえ、観察の開始時点の内蔵または筋肉領域に属するボクセルが観察の終了時点には膀胱の薬物動態特性を含むということが起こり得る。添付の図２に示すように、膀胱の充満によって、獲得早期の膀胱付近の薬理学的器官の動態と、獲得後期の膀胱の動態とからなる一群の動態が得られることとなる。それゆえ、ノイズと部分体積効果の範囲内までは、ＰＥＴ画像には一定数の動態が含まれるという前提は、非周期的な生理学的な動きに影響を受ける画像化された生体においては、当てはまらない。
【００２１】
最後に、画像を再構成する方法によってＰＥＴ画像のノイズが異なることは、理解されていることである。
【００２２】
フィルタリングを併用する逆射影の技法を用いて分析的に再構成した画像においては、ノイズは加法性定常ガウスノイズであって、信号との相関はないものと想定するのが一般的である。一方、一連画像中の画像に含まれるノイズは、当該画像の獲得に要する時間的長さに依存する。またこの依存性は、画像の獲得に要した時間の逆数との間に比例関係である、と考えることができる［Ｇｕｏ， ２００３］。
【００２３】
「ＯＳＥＭ」（Ｏｒｄｅｒｅｄ Ｓｕｂｓｅｔ Ｅｘｐｅｃｔａｔｉｏｎ Ｍａｘｉｍｉｚａｔｉｏｎの略で、様々な入射角に対応する射影の期待値が最大になるように画像を再構成する方法）や「ＡＷＯＳＥＭ」（Ａｔｔｅｎｕａｔｉｏｎ Ｗｅｉｇｈｔｅｄ Ｏｒｄｅｒｅｄ Ｓｕｂｓｅｔ Ｅｘｐｅｃｔａｔｉｏｎ Ｍａｘｉｍｉｚａｔｉｏｎの略で、生体により光子が減衰する現象をも考慮する以外は前記の「ＯＳＥＭ」と同様の方法）をその例とする反復統計的方法により形成される画像においては、空間に存在する定常なノイズを仮定することはもはやできない。ノイズは画像の再構成、すなわち定常現象のための反復演算の実行回数に依存するほか、信号そのものにも依存する。σをノイズのある時点における局所的な分散とし、αを採用した撮像の方法ならびにそれに伴う反復演算の実行回数により定められ、位置と時間には依存しない定数とし、Ｓを考察される点での信号とすると、σ2＝α2×Ｓなる関係が成立する。またこの特定のケースでは、信号対ノイズ比はＳ／σ＝α×Ｓ1/2となる。画像内の任意の一点におけるノイズと信号を分離するとαを算出できることから、画像内のノイズの特性も詳細に分析できる。分析的手法による画像を再構成するケースにおけると同様に、一連の各画像の獲得に要した時間がデータに及ぼす影響を補償する必要がある。
【００２４】
上述した問題点を克服するために、解剖学的知識を予め持たなくとも、同じ薬物動態を有するゾーン同士をグループ化した集合体にＰＥＴ画像を区分する幾つかの方法が、最近提案されている。
【００２５】
Ａｓｈｂｕｒｎｅｒ ［Ａｓｈｂｕｒｎｅｒ， １９９６］はＰＥＴ画像が既知数の動態−集合体毎に１動態−を有するものと仮定しており、それゆえ、画像のボクセルの任意の動態を、集合体の動態にある比例係数を乗じたものとして記述しており、その動態には、各集合体に対して同等の多変量正規ガウシアンノイズ−獲得された各画像に対して通常の規則に従って−が加算されるものとしている。
【００２６】
Ｗｏｎｇ他［Ｗｏｎｇ， ２００２］は同じ一つの集合体内では薬物動態が均一であり、互いに異なる集合体間では異なるものと仮定している。彼らはｋ−平均法を用いて集合体を順次定義していく処方を提案している。これは、互いに異なるクラスの間の動態の分散を最大化すると共に同一のクラス内の動態の分散は最小化するものである。それにより、集合体の動態は、集合体を構成する個々の動態の平均値として評価される。
【００２７】
Ｆｒｏｕｉｎ Ｆ．他［Ｆｒｏｕｉｎ， ２００１］は、潅流画像上の心臓の分割をするのに、ｋ−平均法を用いている。しかし動態それ自身については集合体を形成することはなく、より信頼性ある分割を保証するように、因子分析による動態から抽出した因子についての集合体が形成される。しかし因子が４ないし５を超えると、因子分析の解釈が困難となるため、この方法を身体全体にそのまま適用することは考えられていない。Ｆｒｏ
ｕｉｎ Ｆ．他によって報告された方法は、生体を薬理学的期間に分割するのではなく、薬理学的器官を動脈、静脈及び組織の動態などの因子の優位性に基く領域に分割する、ということが理解されるであろう。
【００２８】
Ａｃｔｏｎ［Ａｃｔｏｎ， １９９９］は、ファジーｃ‐平均法用いている。これはｋ‐平均法と良く似てはいるが、単純な光子による断層撮像法により獲得したデータの本質的に曖昧な性質を、適切に考慮することを可能にすると共に、より高い信頼性を保証するものである。
【００２９】
Ｋｉｍｕｒａ他［Ｋｉｍｕｒａ， ２００２］は、生体の動態の全ての組について算出した固有値中の最も大きい２個の固有値に対応する固有ベクトルへの動態の射影を集め、それによって区分化モデルのパラメータを抽出する方法を開示している。
【００３０】
Ｂｒａｎｋｏｖ他［Ｂｒａｎｋｏｖ， ２００３］は、ユークリッド・ノルムや全分散のノルムに換えて、動態空間内に表された二つのベクトルが作る角度のコサインで定義した類似度を使用することを提案している。この類似度は信号対ノイズ比が低い領域中のノイズに対して強い感度を示す。Ｂｒａｎｋｏｖ他は期待値を最大化するタイプ「ＥＭ」のアルゴリズムを二種類提示している。その一つはファジーでありもう一つはバイナリーであるが、何れにおいても個々‐すなわち動態‐が強い類似度を示す集合体を定めるものである。この「ＥＭ」法は、反復演算により隠された変数の推定を可能にし、これら変数が与える画像は選ばれたモデルに従う特定のタイプのものである。反復演算の各々は、第１の期待段階と第２の最大化段階で構成され、第１期待段階においては観察・獲得されたデータと隠されたデータの同時分布に基き、完全なデータの記載される尤度が計算され、第２最大化段階では、モデルの記載される前記尤度を最大化するモデルのパラメータが計算される。この演算プロセスは当該アルゴリズムが収束するまで反復して実行される。
【００３１】
Ｂｒａｎｋｏｖは、自身の方法を、特に確率的主成分分析器の組み合わせを適用することと比較している。この方法はＴｉｐｐｉｎｇとＢｉｓｈｏｐ［Ｔｉｐｐｉｎｇ， １９９９］が最初に紹介しているが、動態空間の部分空間への射影の組み合わせによって分割される領域内の信号をモデル化するものである。
【００３２】
以上記載した方法のすべてに共通する主要な欠点は、初期化がランダムに行われることである。演算の実行ごとにアルゴリズムは、局所的最小値の１つに収束する。しかし、求めるべき解は、このエネルギーの全体域における最小値に演繹上、対応する。それゆえ、最良の解を見出すためには、初期化の条件を毎回変更して当該演算プログラムを何度も実行することを要する。
【００３３】
Ｇｕｏ［Ｇｕｏ， ２００３］は、帰納的に定義された多数の集合体を得ると同時に、小寸法の集合体を得ることをも可能にする階級遡及型の分類による集計を提案している。動態間の距離の算出のために、検討される体積要素における値は、対応する画像について予想される信号対ノイズ比によって、動態の各瞬間において重み付けがなされる。この比は、一連画像のうちの所与の画像に対して、当該画像の獲得にに要した時間長に実質的に依存するものと仮定されている。階層的アプローチは、最適な最小値へのアルゴリズムの収束を保証するが、演算に要する時間をかけたとしても全てのデータ量を演算に供することができない。その上、このアルゴリズムによって得られたボクセルの合体はいずれも最終的なものとなってしまう。従って最初の数回の繰り返し演算で、例えばノイズのために、ボクセルが誤って割り当てられると、後続する反復演算の間に修正することができない。
【００３４】
Ｇｕｏ他［Ｇｕｏ， ２００３］は、階層朔及型の分類の速度を高める第１のグループ
化を得るために、ヒストグラムに基づく仮分割を提案している。これは、選ばれた基準に基づく最適順序で地点の合体が継続することによって動作する。選択された距離に関して最も近接している二つの地点−代表的には画像のボクセル−は集計され、それにより形成された集合体、すなわち互いに最短距離にある地点は、終了基準が満たされるまで、またはすべての地点がグループ化された唯一の集合体が存在するようになるまで、何度にも渡って、集計される。Ｇｕｏ他により採用されたヒストグラムは所与の濃度値を有するボクセルの数を濃度値ごとに列記する。このヒストグラムに基づく分類では、トレーサの投与後に獲得された一連の画像の中で、一時的な意味で最後に獲得された画像の値が採用される。始めの２〜３回の合体は最終的な集合体にはほとんど影響せず、一連画像の中で最後の画像のヒストグラムの同一の間隔内にあるボクセル同士がグループ化される。空間分布の分散は、考慮される時間間隔内に含まれる全ての画像中の最後の画像に対して最小となり、トレーサは、器官との親和性に従って器官内に分散するのに最長の時間を要するものと仮定されている。しかしＰＥＴ技術において使用される放射能寿命が短いタイプの同位体の場合には、その放射能が時間の指数関数で減衰することから、最後に形成した画像においてはそれ以前に形成した何れの画像のものよりも信号対ノイズ比が小さく、従ってノイズが高くなるという欠点がある。
【００３５】
以上に記載した方法の内、Ｆ． Ｆｒｏｕｉｎの方法のみが短い周期の周期的動きをもって臓器が動くという状況下でも有効であることが確認されている。しかしながら、その原理から、この方法は薬理学的器官をごく少数しか含まないような生物体の領域にしか適用できない。以上に記載した方法の内、上記方法以外のものは何れも、全身の問題領域での有用性の確認はなされておらず、これらの何れの方法もこの問題領域に特有の生理学的な動きに対して適してはいない。
【００３６】
特許文献ＥＰ−Ａ−１，３６５，３５６には、ＰＥＴによって獲得した画像の半自動的な分割方法が開示されている。この方法においては事前に関心領域と、画像から抽出されるモデル・ボクセルとの双方の輪郭を線で囲むことが要求される。この特許文献に開示された方法は、腫瘍学の分野に限り適用されるもので、画像を二つの領域、すなわち腫瘍部分とそうでない部分とに分割するのみで、薬理学的器官として多数の関心領域に分割することはできないことが分かるであろう。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００３７】
本発明の目的は、関心領域へ区画された三次元区分画像を獲得するために、開始画像または一連の三次元画像をボクセルに基いて区分する方法を提供することにある。前記画像または一連の画像は、各ボクセルについてｎ個の時間間隔（ｎ≧１）の間に、前記画像または一連の画像の物理的、化学的、または生物学的な種類の少なくとも一つの変量を現す信号の実際の発現の測定値を含み、上記の欠点を克服可能とするものである。
【課題を解決するための手段】
【００３８】
本発明においてその区分方法はこの目的を達成するために実質的には次のステップを含んで構成される。
【００３９】
ａ）信号の時空間的発現のパラメトリックモデルの定義を有する信号を設定するモデル設定ステップであって、前記モデルが均一なパラメータセットを含み、前記セットはそれぞれ前記関心領域に対応する構造に特有であって、各パラメータセットは対応する構造内の空間座標に依存しないステップ：（以下においては、これらパラメータを「均一な」パラメータと表現する）：
【００４０】
ｂ）ボクセルのサンプルがそれぞれ前記構造に含まれるようにボクセルのサンプルを選定（抽出）するステップであって、
【００４１】
（ｉ）前記開始画像または一連の画像、あるいはこれらの関心領域のボクセルの各々について、このボクセルの近隣領域内における前記変量の発現の前記モデルが前記構造の中の一つのみに特有であるという仮説の正当性の基準を算出すること、
【００４２】
（ｉｉ）前記基準の局所的最大値を実現するとされるモデルボクセルを選定すること、
【００４３】
（ｉｉｉ）モデルボクセルの各々について、前記対応する構造に含まれるボクセルの前記サンプルの一つを、前記モデルボクセルが属する構造のモデルの発現に適合する前記変量の発現を示すように定義すること、および
【００４４】
（ｉｖ）このように定義された各々のサンプルについて前記サンプルが含まれる構造の発現の前記モデルのパラメータを推定すること、
を含むサンプル抽出ステップ、その後
【００４５】
ｃ）発現モデルが同一の構造に特有の前記サンプルをグループ化して当該サンプルを併合（合体）するステップであって、１つのグループのサンプルを寄せ集めることによって、前記合体が、前記画像もしくは一連の画像、またはこれらの関心領域の全ボクセルの分類に続いてまたは先行してあるいは当該分類を含むことにより、これらボクセルの前記変量の発現と前記グループのサンプルを特徴づける前記モデルの発現との間の類似度が最大となるようにするステップ、
を含む。
【００４６】
本発明は、三次元の1つが単一値に等しいという特別な場合の３次元画像に該当する二次元の画像にも等しく適用可能である。上記したように、本願文書においては「三次元」なる表現は三次元画像のみならずそれの特別な場合の二次元画像をも含めて意味するものとする。
【００４７】
本発明の方法においては、それが複数個の構造ないしは関心領域（例えば薬理学的器官）への分割の自動化を実現し、一連の画像に表現された情報（例えば、薬物動態）のみにより実行可能であることを理解することが重要であり、特に、上述のｂ）項ステップにある通り初期化を非ランダムに実行するようにしたことで初めて可能となり、関心構造のモデルのパラメータがこれらモデル内に自動的に配置された複数個の領域内から抽出される。ここで述べた初期化は処理されるデータごとに調整される。従って本願の方法は、決定論的な性質のゆえに、同一のデータセットからは、それを構成するパラメータに変化がない限り、同じ結果をシステマティカルに導出することが可能となる。
【００４８】
「ボクセル」なる用語は本願文書においては「三次元の」立体像における単位要素を意味し、通常は立方体となるように定義される。ボクセルはこの立体像において考えられる最小の空間占有体積を有する。ピクセルは二次元の画像における要素であってボクセルの特別なものとみなすことができる。本文書では、今後「ボクセル」なる用語は「ボクセル」と「ピクセル」の両方を含めて指す言葉として使用される。
【００４９】
「領域」なる用語は画像中の連結されたゾーン、すなわち一片のゾーンを意味する。二つの領域が互いに接している場合には、これらが接続されていると表現する。
【００５０】
前記の一枚の画像または一連の画像は、ポジトロン放出断層撮影法（ＰＥＴ）、磁気共鳴造影法（ＭＲＩ）、光子放出断層撮影法（例えばＳＰＥＣＴ）、光学的撮影法、エックス線走査造影法、組織画像撮影法、オートラジオグラフィー法、衛星画像撮影法、写真撮影法からなるグループから選んだ何れかの撮像法により作成されることが好ましい。
【００５１】
なお、一般的な意味で、これらの撮像法は、等しく「二次元」、「三次元」の何れでもあり得る。
【００５２】
前記一連の画像においてはそれがポジトロン放出断層撮影法（ＰＥＴ）により撮像されるのが一層好適である。この場合においてはステップｂ）の処理によってｎ次元の空間の局所主成分分析が、ボクセルの近傍域においてもサンプルにおいても都合よく実行される。そのためには、各々のボクセルの近傍域における発現モデルが単一の構造に特有であるとする仮説の正当性の基準の算出であり、もう一つがサンプルに基き同サンプルが属する構造の発現モデルを構成するパラメータを推定することである。
【００５３】
このような複数次元の測定値を分析対象とした主成分分析（ＰＣＡ）は基準フレームを変換し最小数の座標軸で最大数の信号の分散を扱えるようにする演算を含んでなる。ＰＣＡにおいて見出された当該座標軸系に対応した固有ベクトルすなわち方向ベクトルならびに該座標軸系のそれぞれの軸に係わり、対応する軸に沿った方向に関する信号成分の分散を示す固有値についてそれらの違いを把握する。これら座標軸と固有ベクトルは固有値の降順にソートされるのが一般的である。
【００５４】
ＰＣＡに関する最初のｋ個の固有ベクトルに従って測定値の再構築が行われる。すなわち、この測定値はＰＣＡの最も大きいｋ個の固有値に相当するｋ個の固有ベクトルで特定される部分空間に射影される。測定値の射影の残差は測定値そのものからその測定値のＰＣＡへの射影を減算した値に等しい。これら残差、すなわちこれら測定値に含まれるノイズは分散が小さい座標軸への射影に対応する。
【００５５】
測定値セットのなかで再構築を受けなかった信号の分散は、信号の再構築においては考慮されないＰＣＡの最も小さい固有値の平均に等しい。採用された固有値の数が当該セットの内でその信号の再構築を完了するのに必要な数を満たすのでさえあれば、再構築を受けなかった信号の分散がノイズの分散を示すものとなる。もしこの固有値の数が小さすぎるのであれば、再構築を受けなかった信号の分散にはノイズと信号の双方が含まれる。
【００５６】
以上のほか、再構築を受けなかった信号の、信号に関係した分散は次の通りに定義される。ＰＣＡの最初のｋ個の固有ベクトルに基き信号を再構築できる程度にｋが大きいときには、再構築されなかった信号の標準偏差を当該セット内の信号の平均のノルムで割りこの値をＳＮ比とする。信号が存在しない領域部分では再構築されていない信号の分散は信号が正しく再構築できた領域部分にそれがあったと仮定したときのものに等しくなるが、再構築されなかった信号に関係した分散は大きすぎる。
【００５７】
更に、再構築されなかった信号の割合についてはＰＣＡにおいて行った測定値の再構築の残差のノルムをこれと同じ測定値のノルムで割った値に等しいと定義される。
【００５８】
本発明による方法は身体全体の画像を形成するに必要な要件を満たすことから薬理学的画像の形成に特に優れた適性を持つ。特に、好都合なことにヒトや動物の全身の画像をその最初の画像とすることができ、それぞれの輪郭線が関心領域の境界を区切る薬理学的器官の区画に前記身体を区分する区分画像に好都合である。
【００５９】
この出願では、本発明の方法は、生理学的な動きを示す生体の全身に適用可能とする以上、動く全身画像を形成するための要件を満たすことにも留意しなければならない。ここで生理的な動きとは呼吸や心臓鼓動のような、その周期が一連画像の開始画像の1つを獲得するのに要する時間に比べて短いような周期運動のような周期的なタイプや、あるいは全く周期性をもたない生理的動きまでが含まれる。
【００６０】
従って、濃度の動態は、この動態が捉えられる位置にある体積要素を通過したであろう薬理学的器官の混合から成るものであってよい。ある瞬間に捉えられた動態には薬理学的器官それぞれが別の瞬間における同一の動態と同じ比率で含まれている。更に、ａ）のステップで選定されたモデルを採用することで、周期運動中に幾つかの薬理学的器官が横切る撮像範囲を除いて、モデルボクセル選定ステップにおいてこの種の周期運動を考慮することができる。
【００６１】
一方非周期的な運動ないしはその周期が一連画像での各一枚の画像を獲得するのに要する時間と同一オーダーである周期的運動（例えば消化動作、膀胱の拡張、身体の全体的な運動）においてはこのような運動に影響を受ける領域からはモデルボクセルが選出されることはない。なぜなら、これらの領域の動態が、単一の器官を有するモデルを局所的に充足することはありえないからである。それゆえ、このような領域は薬理学的器官のモデルを決定する重要な場面から除外される（ラットの膀胱に生じる非周期的運動に関係した動態を説明する図２参照）。
【００６２】
本発明は、二重モードの撮像法と両立しつつ、純粋に解剖学的な器官の定義から課せられる制限を無くすことを可能にする。
【００６３】
「薬理学的器官」なる表現は、既にこれまでの記述においてその意味で使用されている通り、生体の部分片であってトレーサに対して同一の反応を示すものを指す。従って、薬理学的器官は器官と完全に同じものを意味する訳ではない。例えば、腎臓という器官は少なくとも二つの「薬理学的臓器」すなわち腎臓の皮質と腎盂とに別けることができ、トレーサがこれらの内部において、腎臓皮質において進行し腎盂内に尿を作る血液のフィルタリング動作に要する時間によって動態を現出させる。
【００６４】
「トレーサ」なる用語は既にこれまでの記述においてその意味で使用されている通り、観察対象である生物学的メカニズムに関与する分子であって生体の内部に捕捉され得るような方法で標識されたものを指す。この分子は静脈注射によって、その存在が検出できる程度に多量であると同時に生体の活動を妨害しない程度に少量である「トレーサ」投与量で、投与される。特に放射性同位体元素を用いてマークされたトレーサが、ポジトロン放出断層撮像法（ＰＥＴ）、ガンマトモグラフィ（「シングルフォトン放出断層撮像法」、ＳＰＥＣＴと略称）、光学的撮像法、ＭＲＩ撮像法、超音波画像撮像法において用いられる。
【００６５】
例えば、一連の画像を特徴付ける物理的、化学的、あるいは生物学的タイプの変数として所与の瞬間ｔ0からｔnにおける放射能濃度を採用するのが好適である。この放射能は生体内に注入された少なくとも一種類の標識された活性成分に由来するもので、各「薬理学的器官」に属するボクセルはすべてが当該活性成分の分布に関し同等の生化学的動態を示す。
【００６６】
本発明の方法の更なる特徴として次のことがあげられる、
−前記一連の画像中の各開始画像の中に、各々が繋がりかつ前記変量の発現によって表現される観察対象の現象に対する反応として、均一な挙動を示す有限数の構造に空間を分割する区分が存在することが許される
【００６７】
−前記構造の個数が帰納的に定められる。
【００６８】
本発明の方法におけるモデル化ステップａ）の別の有利な点である特徴においては、
−前記モデルが、一つ且つ同一の構造に属するボクセルの空間座標に依存する不均一なパラメータを更に含んでおり、ステップａ）において、前記均一なパラメータおよび不均一なパラメータがこの同一の構造に含まれる一つ以上の体積要素について推定することが許される、
【００６９】
−前記変量の発現によって表現される観察対象の現象に対して、前記構造が繋がっていなければ互いに異なる反応を示すことが更に許される。
【００７０】
−前記測定値に内在し、前記一連の開始および分割画像の獲得技法に起因するノイズを加算することが更に許される。
【００７１】
−次の二つの制限が更に加えられていることから、前記信号の種々の時間的発現の局所的混合を考慮する
【００７２】
（ｉ）もし一つのボクセルの近傍にありこのボクセルについての前記変量の発現に寄与する全ボクセルが同一の構造に含まれている場合には、前記対応する信号はこの構造のモデルの実現であり、
【００７３】
（ｉｉ）これら近傍のボクセルの前記均一なパラメータセットはこの構造に特有の前記モデルのパラメータセットと同じである。
【００７４】
− ＰＥＴ、“ＳＰＥＣＴ”、光学的撮像法、ＭＲＩ撮像法、超音波画像撮像法のように、トレーサの注射を伴う撮像技術の場合においては、前記のモデルが一以上の互いに独立したトレーサならびに生物学的小領域（コンパートメント）のような数個の小領域を伴う種類の小領域モデルであって良い（トレーサはこれら小領域に分散し、前記モデルは、トレーサがこれら小領域の間を移動する速度から当該トレーサの各小領域における濃度を割り出すものと想定される。）。
【００７５】
本発明の至適かつ代表的な実施例によると、採用されたモデルは、４個のパラメータを有する小領域型モデルである。しかし、本方法は、変更を加えることなく６個のパラメータを有する小領域型モデルに拡張することができる。このモデルは、臓器が健康なものと仮定している。もし臓器の何れかに病的な領域が認められる場合には、当該領域は前記モデルとは別のモデルを用いて扱われ、従って当該臓器の健康な部分とは別のものとして分割される。従って、器官の病的な部分が本方法によって救済される。
【００７６】
このステップａ）において実行される信号モデルの構成方法においては、薬理学的画像法の場合、例えば血漿、細胞組織あるいは血液が大きい割合を占める部分域に分布するトレーサの濃度のような生理学的パラメータを導入して、生起する現象の本質的な機構を検討することが含まれる（「現象」なる用語は、影響を間接的に測定可能な隠れた過程、例えばＰＥＴ撮像法の場合にグルコースの消費と相関関係を有する「ニューロン活性化」を意味するものと理解される。）。
【００７７】
ステップａ）で採用されるモデルは、特に観察対象の現象に従って、期待される測定値に対して分析的な表現形式での値を算出することができるように設計されている。この分析的な表現形式での値と前記現象に原因する測定値との比較によってそのパラメータが算出される（例えば、「ニューロン活性化」現象においては、ＰＥＴ技法を用い、ポジトロン放出型の同位体元素で標識されたフロロデオキシグルコース分子を注射し、その後に捕獲することにより、グルコースの消費量を間接的かつ部分的に測定することができる。）。
【００７８】
信号の種々の時間的発現のこれら局所的混合は、使用されたカメラの本質的な解像度の低さに原因するいわゆる「部分体積」効果をもたらすことが理解されるであろう。そのために、所与のボクセルで測定される信号は関心領域の近傍領域（例えば近傍の薬理学的器官）の生理学的な動態の混合を含む。
【００７９】
本発明による方法によれば、薬理学的器官の動態のモデルがその例であるが、関心対象である構造各々に対応する発生事象のモデルを、部分体積効果のレベルまで考慮して、生成できることも理解されよう。このようにして得られるモデルは、実際、単一器官を伴う動態モデルが最も有効である当該画像中の部分域において形成される。従って反復演算を実行する段階で薬理学的器官のモデルのパラメータを調整することは役に立たない。その動態を最も良く表現するモデルの各体積要素を集約すれば足りる。
【００８０】
本方法は、加法性非定常ガウスノイズ・モデルを採用している。このノイズは分割作業中に抽出したサンプルセットの全てにわたり評価され、反復法によって一連画像を再構成する場合における信号の影響に対して修正が加えられる。本発明による方法は、次の点を考慮する。
【００８１】
− 我々のアルゴリズムの各ステップでの信号の影響に基きデータを補正することにより、反復法により再構成された画像内に存在するノイズの空間的非定常性と、
【００８２】
− それにより、一連画像の様々な画像に対して異なる重みを付与することを可能にして、モデル近辺のデータの実際の変動を説明するノイズの時間的非定常性。
【００８３】
本発明による方法に従いモデルボクセルを抽出するステップｂ）の特徴によると、
【００８４】
− このステップｂ）は、最初の一連画像に対応するｎ次元の空間（一連の所与のＰＥＴ画像について、例えばｎ＝３８）においてモデルボクセルを事前に選定することを含み、その結果関心対象の構造それぞれがその中心に少なくとも一つのモデルボクセルと同モデルボクセルの近傍を含み、
【００８５】
− このステップｂ）が前記事前選択に続いて、前記空間内の距離と前記局所的選定基準を定義するための尺度（測定基準(metric)）を定めることを含み、そして、
【００８６】
− ステップｂ）において、分割対象の構造の何れにも、対応する関心領域に近傍域が含まれるボクセルが存在することが許される。
【００８７】
本発明の更なる特徴によると、このステップｂ）は、
−関心対象の構造の各々に関して、前記変量の発現とこの構造に関するモデルとの近似度によってメンバーとされる、この構造に属するメンバーボクセル（すなわち、ボクセルのリスト）のサンプルを、例えば反復的に決定すること、および
【００８８】
−サンプルごとに、前記構造に対応するモデルの均一パラメータを推定すること
を含んでいる。
【００８９】
本願文書において用語「距離」は、時刻の経過と共に順次生起する信号の二つの測定値（例えば、特にＰＥＴ技法により放射能の濃度を測定する場合における二つの動態の測定値）の間の距離を意味するものと理解される。一般に、ミンコウスキ（Ｍｉｎｋｏｗｓｋｉ）の重み付け距離、中でも特にユークリッド、マンハッタンおよび最長距離が採用される。重み係数は信号のあらゆる非定常成分を補償するように選択されるもので、各測定値（例えば濃度値である動態を観察・測定した時点）に関して一般的には１と設定される。
【００９０】
画像の「閾値による選別(thresholding)」という用語は、画像内の測定値が閾値よりも大きいボクセルを選定するという動作を指すもので、拡張する場合には、画像内の測定値が低い方と高い方の二つの閾値の間にあるボクセルを選定する動作を指す。この定義においては、従って、閾値による選別が、当該画像内の測定値が所定の値に一致するボクセルを選定することを指すこともありえる。
【００９１】
本発明の更なる特徴によると、同方法における上記ステップｂ）において、各構造の境界が前記サンプルの抽出から排除されることが理解されるであろう。
【００９２】
本発明の更なる特徴によると、合体ならびに分類のステップｃ）が関心対象であり、一つで共通の構造に対応するサンプル同士を合体する動作を含んで構成され、同合体する動作がボクセルの分類動作の前あるいは後で実行される。この合体動作においては、例えば、階層的朔及型の分類に従って実行される。また、このステップｃ）にも含まれるボクセルの分類は、例えば、差別化分析に基き実行されるが、あらゆる順位付け法がこの分類に適していることが理解される。
【００９３】
合体ならびに分類のステップｃ）の完了の後は、与えられたボクセルがどのサンプルグループに近似するかを指示するラベル画像が形成される。この段階での画像が満足できることもあるが、分割画像の定義を検証するために、各ラベルについて連結した領域成分を分離することが必要となる。
【００９４】
本発明の更に別の特徴によれば、前記分割方法には次のようなステップｃ）、すなわち連結した成分を分離する作業を前記ラベルの一つずつに対して繰り返し実行するステップがさらに含まれている。
【００９５】
連結した成分を分離するこのステップにおいては、前記変数の互いに似通った発現を示す連結しない構造を分離することが可能であり、また関心領域において分類済み画像から区分画像を形成するためにこの分離ステップが必要となることが理解されるであろう。
【００９６】
本発明のもう一つの有利な特徴によれば、ステップａ）の前または後に実行される予備的分割というオプショナルな工程が追加される。この工程は、前記開始画像を関心対象の前記構造複数個を含んでなる第一部分と画像の背景であり分割の必要がない第二部分とに分離する。
【００９７】
この予備的分離ステップは、本発明による方法の実行速度を高めることを可能にするのみならず、画像の関心領域の分割結果が構造の重要でない動態により汚染されるのを防ぐことをも可能にすることが理解されるであろう。
【００９８】
本発明のもう一つの有利な特徴であって、上記のオプショナルなステップにかかる特徴とは独立した（すなわち同ステップの有無とは無関係の）特徴によれば、同方法がもう一つ別のオプショナルな作業ステップ、ステップｂ）の完了後でかつステップｃ）の実行前において実行されるサンプル最適化のステップを含んでなることである。このステップは、抽出されたモデルボクセルが属していた構造とは異なる構造の信号がその中において最小となるような、例えば幾何学的な形、パラメータで規定される形、あるいは自由で不定形な形を、例えば反復型のアルゴリズムを用いて探索することを含む。
【００９９】
サンプルを最適化するためのこのステップのためには、例えば「領域拡張」と呼ばれる処方が採用される。この「領域拡張」とは、アグリゲート（集合体）の近隣にあるボクセルを、前記モデルとの類似度を引き下げることでこのアグリゲートに集めることである。
【０１００】
ｉ以外の構造において発生した信号の混入量を最小化するサンプルΨiを抽出するために、例えば次のアルゴリズムが提案されている、
【０１０１】
反復演算第一回目では、見つけ出すサンプルΨiはＶjに含まれる動態の全セットと同等のものとする。
【０１０２】
反復演算の各回において、構造ｉのモデルを形式Ψi内において推定する。それに次いで領域拡張操作を体積要素ｊに基き実行し、新たな集約の各々において、考慮される体積要素の動態と構造ｉの推定されたモデルとの近似度の基準を最大化する。この領域拡張操作は、それによって形成される領域の中に含まれる体積要素の数が当該構造ｉに対してモデルＭのパラメータ｛θu（ｉ）｝1≦u≦Uを推定するのに十分な数となった時、例えばＶjに含まれる数になった時に終了する。次にΨiをここで形成される領域に属する体積要素の動態セットとして算出する。
【０１０３】
反復演算は新たな反復演算を実行してもΨiが生成されなくなった時点で終了する。
【０１０４】
サンプルを最適化するためのこのオプショナルなステップによって、同サンプルが対応する構造に属することを保証する結果、検出された構造のそれぞれについて実行する分割作業の品質と安定性が向上することが分かる。
【０１０５】
本発明の更に別なる優れた特徴であって、上記した二つのオプショナルな特徴の何れからも独立したものによれば、前記方法は、得られた前記関心領域を階層型形式で表現し、ステップｃ）に続いて、かつ前記連結していない構造同士を分離するステップに先立って実行されるオプショナルなステップを含んで構成される。
【０１０６】
器官を階層形式で表現するこのオプショナルなステップによって、所与の構造に対する合体の可否判定レベルをユーザーが選択できるようになる。合体のレベルが高過ぎると構造を検出できなくなり、当該構造が別の構造に合体されてしまう一方、同レベルが低すぎると、画像の対応する部分が同一構造を表す２つの領域に別れてしまう。ここで採用する階層形式の表現は、以上に加えて、画像中の構造の数を後から選択することをも可能とする。
【０１０７】
本方法は、すべての分割画像が合体レベル毎に保存され、最善の形で分割される合体レベルを、例えば所与の薬理学的器官に対して、ユーザーが選択するよう提案している。
【０１０８】
本方法においては体積要素同士が合体されることはなく、（例えば、薬理学的器官の動態の）発現のモデルを経たサンプル同士が合体される。その数は４桁少なく有利である。それゆえ、様々な合体レベル間の「航海（navigation）」が可能であり、それは同一の薬理学的器官に対応するモデルをすべて合体する合体レベルの探索作業を意味する。アグリゲート（集合体）と関心領域（例えば薬理学的器官）とは、完全に同一視される。
【０１０９】
一般的に、本発明による方法はあらゆるタイプの画像やあらゆる一連の開始画像、例えば衛星画像の区分に利用できることが理解されるであろう。
【０１１０】
一般的に、本発明による方法で、大量のデータを処理することが可能であることが理解されるであろう。
【０１１１】
具体的には、高い空間解像度を持つタイプのＰＥＴ型のカメラでデータを獲得する場合においても、計算時間はユーザーの要求と両立する程度に留まる。アルゴリズムにおける幾つかの重要ステップ（モデルボクセルの選定や区分）における複雑さは、順位付けする対象の数に比例する。しかし分割の間に近似化が行われることから、対象の数を増やすことなく数百万の数の対象がランク付けされる。以上のほか、本方法において、一連画像中の何れか特定の画像が他の画像よりも、生理学的現象の安定性の観点から大きい重みを持つといった仮説を導入する必要はない。
【０１１２】
また、本発明による方法は、固定され、特にＰＥＴ技法によるデータに関する処理時間と両立性がある計算に要する時間のコストにおいて有利であることも理解されるであろう。
【０１１３】
更に、本方法によることで大きさに大きな差がある領域を分割する場合においても分割すべき構造、例えば薬理学的器官のサイズに関して仮説を置く必要は発生しないことが理解されるであろう。
【０１１４】
以上記した本発明は、同様に上記した同発明以外の付随的事項と同様に、以下に記述する本発明の幾つかにわたる実施例に関する説明を読まれることでより明確に理解できる。以下に記述する実施例ならびにそれに付随する説明においては本発明の範囲を限定するものではない。またここでいう説明のための記述については別途添付した図面も含むものとする。添付図面の内容については後段に記す「図面の簡単な説明」を参照されたい。
【０１１５】
［図面の簡単な説明］
（図１）本発明の分割方法を構成する必須又は選択可能な様々なステップを説明するためのブロック図である。
【０１１６】
（図２）ＰＥＴの手法により獲得した画像において、ラットの膀胱の存在に原因する非生理学的な様々の動態を特に説明するグラフである。
【０１１７】
（図３ａ，図３ｂ）一種類のトレーサを使用した、小領域モデルの形成を一例に沿って説明する図である。このモデルは三つの小領域と４種のパラメータを通じて同トレーサと器官の間の相互作用である生理学的過程を表現する。
【０１１８】
（図４）本発明の方法における予備的分割に係わるヒストグラムである。ラットの生体域に属する体積要素の一つにおけるＰＥＴ手法により獲得した動態に関する負の測定値が示されており、同測定値の数は削減されていることを示す。
【０１１９】
（図５）オプショナルな作業である予備的分割に係わるヒストグラムである。ラットの生体域の外側に位置する体積要素の一つにおける動態に関する負の測定値が示されており、同測定値の数は増加されていることを示す。
【０１２０】
（図６ａ、図６ｂ）予備的分割のためのヒストグラムの２つの分析を示す。それぞれ図４に係わるラットの生体と図５に係わる画像の背景に対応する二つのピークの間に存在するヒストグラムの極小点のインデックスの抽出法を説明する。このインデックスはラットの生体に該当する体積要素をその背景域に該当する体積要素から分離することを可能にする閾値に相当する。
【０１２１】
（図７ａ，図７ｂ）ラットに注射投与したオリゴ‐ヌクレオチドに基づく予備的分割により得られた２枚のマスク画像を示す。２枚の画像はそれぞれ図６ａと図６ｂに対応する。
【０１２２】
（図８ａ，図８ｂ）ラットの生体の冠状断面における２枚の画像を示す。本発明によるモデルボクセルの抽出ステップにおいて形成される画像である。図８ａは心臓と二つの腎臓を通る冠状断面画像、図８ｂは膀胱を通る冠状断面画像である。
【０１２３】
（図９ａ，図９ｂ）図８ａと図８ｂそれぞれから導出された２枚の冠状断面画像であり、再構築されていないデータの分散が極小となる位置を成分分析の結果に基き示している。これらの極小点は臓器の本体域に位置している。
【０１２４】
（図１０ａ，図１０ｂ）図９ａと図９ｂそれぞれから導出された２枚の冠状断面画像であり、前記選定ステップの後に本発明に従って領域拡張作業によりサンプルを最適化するステップを実行し形成している。
【０１２５】
（図１１ａ，図１１ｂ）図９ａと図９ｂそれぞれから導出された２枚の冠状断面画像であり、本発明により動態を１００クラスにランク付けするステップの後に得られる。
【０１２６】
（図１２）本発明によるサンプル同士を合体するステップにより得られる合体ツリーの一例を示す。この合体ステップは動態をランキングするステップの後に階層朔及形の分類を用いて実行される。
【０１２７】
（図１３ａ，図１３ｂ）図１１ａと図１１ｂの画像からそれぞれ導出された冠状断面の画像であり、何れも階層朔及形の分類を用いてサンプル同士を合体させることで得られており、１８クラスが残存している。
【０１２８】
（図１３ｃ，図１３ｄ）図１３ａと図１３ｂの画像からそれぞれ導出された冠状断面の画像であり、何れも階層朔及形の分類を用いて動態のランキングの画像のラベル同士を合体させることで得られており、１８クラスが残存している。
【０１２９】
（図１４ａ，図１４ｂ，図１４ｃ）上記した合体ステップによってそれぞれ得られた冠状、矢状、斜位の三次元画像である。
【０１３０】
（図１５）サンプル同士を合体するステップの後に本発明を実行することにより複数個の薬理学的器官を階層化した表現方法により示すブロック図である。
【発明を実施するための最良の形態】
【０１３１】
本発明による方法の以下の説明において、以下の表記が用いられる。
【０１３２】
ｉ：臓器、ラベル又はサンプル、Ｉ：サンプル数。
ｏ：臓器。
ｔ及びｔ’：一連の画像の瞬間又はインデックス。
Δt：一連の画像ｔの獲得時間。
ｊ及びｋ：体積要素（ボクセル）。
ｓ：注射投与されるトレーサ、Ｓ：注射投与されるトレーサの数。
ｒ：半径。
Ｃj：時間に関する体積要素ｊ内の濃度の変動、以下では動態と呼ぶ。
Ｖj：体積要素ｊの近傍域。
Ψj：構造ｉのモデルを代表する動態のサンプル。
Ｃｐ（ｔ）：生命体における血漿中動態定数。
Ｃａ（ｔ）：生命体における動脈内動態定数。
Ｃｆi（ｔ）：自由小領域の動態。
Ｃｂi（ｔ）：結合小領域の動態。
Ｃｔi（ｔ）：組織内の動態：Ｃｔi（ｔ）：＝Ｃｆi（ｔ）＋Ｃｂi（ｔ）。
Ｍi,j（ｔ）：体積要素ｊ内部で単一臓器モデルの臓器ｉによって予測される動態。
εj（ｔ）：体積要素ｊにおける検出及び再構成されるノイズ。
σ：ノイズの標準偏差。
Ｋ1、ｋ2、ｋ3及びｋ4：３つの小領域を有するモデルのパラメータ。
Ｖｂi,j：臓器ｉの体積要素ｊ内の血漿中体積比。
μi（ｔ）：臓器ｉ内のモデルＭi,j（ｔ）の平均動態。
βj,k：体積要素ｋの動態による体積要素ｊの動態の汚染係数及びその逆も同様。
ｉ（ｋ）：ｉがｋに依存することを示す表記。ここでは、体積要素ｋ中に生理学的に存在する臓器ｉを示す。
ｎj：体積要素ｊにおける動態Ｃj（ｔ）のゼロ又は負の値の数。
Ｍｏｄｅfond：背景に対応するヒストグラムのピーク。
Ｍｏｄｅorg：生命体に対応するヒストグラムのピーク。
ｎｍｉｎ：背景の体積要素から画像形成された生命体の体積要素を分離することが可能となる閾値に対応するＭｏｄｅorgとＭｏｄｅfondとの間に置かれるヒストグラムの最小値のｍ’番目のインデックス。
Ｂj,r：ｊを中心とした半径ｒの球。
μj（ｔ）：球Ｂj,rの内の動態Ｃkの平均。
ｅj,l（ｔ）：ｌ番目の固有ベクトル、λj,l：球Ｂj,rに含まれる体積要素の動態に関して計算した主成分分析のｌ番目の固有値。
【０１３３】
本発明による方法の主要で必須のステップ及び選択任意のステップを図１に掲載している。この方法はＰＥＴ撮像法と共に実施するのが好適である。しかし、本発明の方法がこの技術に限定されるものではない点に注意すべきである。
【０１３４】
図１に示したブロック図にはこの方法の８つのステップが記載されている。この内、ステップ１０、３０，５０ａ、５０ｂ及び７０の５つのステップは必須であり（実践の枠で示した）、その他の３つのステップ２０、４０、６０は任意である（点線の枠で示した）。
【０１３５】
最初のステップ１０は、本発明の方法において本質的なものであり、観察対象とする現象に最適なモデルを定義することにより、画像内の信号をモデリングすることからなる。このモデルは与えられた現象に対して一回限りで定義されるものであり、それゆえ、この現象に関連する新たな画像に対して、再定義することを要しない。このモデルのデータは、その後に、与えられた容積が単一の構造から発現する動態を含むものか否かの判定を可能とするのみならず、動態と、与えられた構造を代表するものと仮定される動態のサンプルとの間の距離を定めることをも可能にする。
【０１３６】
必要であれば、画像の予備的分離を行う選択任意の第２のステップ２０は、後者を２つの部分に分離する。その１つは、観察の対象として必要な部位、例えばＰＥＴ撮像による生体そのものに対応し、他の１つは、観察を要しないものと判定された背景画像に対応する。
【０１３７】
第３のステップ３０も同様に、本発明による方法において本質的なものであり、観察対象である各構造のコアにおけるモデルボクセルの選定を含み、画像の各ボクセルの近傍域
内の構造の動態の単一モデルの存在を測定することによって可能となる。このとき、一つで同一の構造が、複数のモデルボクセルを含むことができる。
【０１３８】
臓器に置かれたサンプル点として選定されたモデルボクセルの上記で定義された近傍域を保持することが可能である。しかし、所与のモデルボクセルに関して、サンプルを最適化する選択任意の第４のステップ４０を実行することが適切である場合があり、その形状がその内部でモデルボクセルが選定された構造の形状に最適であるサンプルの探索が行われる。この新たなサンプルは、例えば、領域成長という既知の方法によって選定されることができる。
【０１３９】
２つのステップ５０ａ及び５０ｂは、何れも必須であり、以下に記載される本発明による２つの実施形態の一方又は他方に基づいて次に実行される。
【０１４０】
第１の実施形態によれば、動態をランク付けするステップ５０ａは、ステップ３０又は４０の後に実行され、画像の各体積要素が、そのモデルがこの要素のモデルに最も近いサンプルに関して寄せ集められる。次に、サンプルを合体（併合）するステップ５０ｂを実行し、一つで同一の臓器に属するサンプルが合体（併合）される。
【０１４１】
第２の実施形態によれば、サンプルを合体するステップ５０ｂは、ステップ３０又は４０の後に実行され、次いで、動態をランク付けするステップ５０ａを実行する。
【０１４２】
合体ステップ５０ｂが階層的な方法を用いる場合には、この合体階層は、臓器を階層的に表現する選択任意のステップ６０において、構造を記述するために用いられることができ、所与の構造が所与の合体レベルの範囲に現れる。理想的な特殊な場合には、構造が出現する全範囲の共通集合が空でなく、且つ自動的に選定されることができる。逆の場合には、構造の各々に関して、最適であるように見える合体レベルの範囲の選択をユーザに託すことができる。
【０１４３】
このステップ６０で、最も類似しているサンプルの合体によって体積要素を寄せ集めた画像が得られる。
【０１４４】
しかし、２つの構造が独立している間は観察対象とする現象に対して同一の応答を示すため、繋がった成分を分離する選択任意のステップ７０を優先的に実行し、そのような構造を分離することができる。
【０１４５】
本発明のこの方法の実行を終了すると、選択された信号モデルによる画像の区分が利用可能になる。
【０１４６】
更に正確に言えば、本発明による区分の方法は、以下のように分解することができる。
【０１４７】
その影響が打ち切られた空間、すなわち画像の各点で測定可能であり、且つその測定値がＴ個の値（Ｔ＞１）を含む現象を観察する。これらの値は、例えば、連続移動における現象の測定値であってもよい。以下では、測定値のＴ個の値の順序系を「動態」と呼ぶ。
【０１４８】
Ｓを空間の各点におけるこの現象の無ノイズ測定値と呼ぶことにする。用いられる検出モデルの制限を前提として、Ｃを実際の測定値と呼ぶことにする。
【０１４９】
本発明によるこの方法が基にしている主な仮説及び制約条件は、以下で詳述する。
【０１５０】
仮説Ｈ１：その内部で各々が均一な挙動を示す有限数の構造に空間を分割する区分けが
存在し、これらの構造の各々が繋がるようになっている。
【０１５１】
したがって、本方法は、画像内の区分が実際の測定値Ｃに含まれる情報に基づくように構成することを目指している。これを実現するために、現象自体のモデリングに基づいて信号モデルを定義することから始めるものとする。このモデルにより、小さな体積内の複数の構造の存在の測定を行うことができる。この測定は、モデルボクセルを選定するステップには不可欠である。更に、体積要素が構造に属する確率が、構造のモデルとこの体積要素の動態の類似性によって決定される。
【０１５２】
信号モデリングステップ１０：
現象のパラメトリックモデルＭ（θu（ｉ），ψv（ｊ））を定義する。そのパラメータ｛θu（ｉ）｝1≦u≦Uの一部は、観察対象の構造ｉにのみ依存し、したがって、この構造内では均一である。モデルＭの他のパラメータ｛ψv（ｊ）｝1≦v≦Vは、空間における位置ｊに依存する。したがって、パラメータ｛ψv（ｊ）｝1≦v≦Vは一つで同一の構造内において可変である。続いてＭi,jによって体積要素ｊにおける構造ｉの動態のモデルの実現を示すものとする。パラメータψv（ｊ）の数Ｖが少なくなればなるほど、モデルの制限が多くなる。ｉの任意の点ｊでＳj＝Ｍi,jと仮定することができるようにＭを選択するものとする。
【０１５３】
観察対象とする現象に対する構造の応答は、その値が構造ｉに特有であり、且つ構造ｉ内で均一であるパラメータ｛θu（ｉ）｝1≦u≦Uのセットによって特徴付けられる。したがって、Ｍは、異なる挙動を有する２つの構造が各々、異なるパラメータセット｛θu（ｉ）｝1≦u≦Uを表すように選択される。
【０１５４】
仮説Ｈ２：Ｍi,jのパラメータは、ｉに含まれ、且つ十分に大きなサイズの測定サンプルに関して推定されることができる。
【０１５５】
仮説Ｈ３：もし、構造が繋がっていない場合、境界を定めようとする輪郭の構造は、観察対象とする現象に対する異なる応答を表す。
【０１５６】
したがって、現象に対して同一の応答を表す２つの繋がった構造は、一つの単一構造と考える。
【０１５７】
仮説Ｈ４：画像の取得及び再構成モードに起因する測定ノイズが、加算される。
【０１５８】
これから、体積要素ｊ内の測定値Ｃjは、
Ｃj＝Ｓj＋εjと表現され、ノイズεjは、空間的観点及び時間的観点の何れにおいても定常ではないと考えられると結論付けられる。
【０１５９】
したがって、ｊがｉに含まれている場合には、Ｃjは、
Ｃj（ｔ）＝Ｍi,j（ｔ）＋εj（ｔ）と書いてもよい。
【０１６０】
一旦、構造ｉのモデルのパラメータ｛θu（ｉ）｝1≦u≦Uが推定されると、画像の任意の体積要素ｊに関する再構成エラーεj（ｔ）＝Ｃj（ｔ）−Ｍi,j（ｔ）を計算することが可能となる。
【０１６１】
この再構成エラーは、ボクセルｊにおける構造ｉの存在の指標である。
【０１６２】
ここで、動態の局所的混合の問題点を検討する。
【０１６３】
ＳjがＭi,jに等しくないが、体積要素ｖkに存在する構造ｉ（ｖk）のモデルの実現
【数１】
の既知の関数ｆjに等しい場合には、｛ｖk｝1≦k≦Kはｊの近傍である。所与の体積要素ｊ内の信号は、
【数２】
と書くことができる。
【０１６４】
しかし、近傍｛ｖk｝1≦k≦Kの全てがｉに含まれる場合には、
【数３】
である。
【０１６５】
制約条件Ｃ１：Ｍは、２つの条件を満たさなければならない。
（ｉ）近傍｛ｖk｝1≦k≦Kの全てがｉに含まれる場合には、Ｎは常にパラメトリックモデルＭの実現でなければならない。
（ｉｉ）Ｎのパラメータセット｛θu（ｉ）｝1≦u≦Uは、Ｍのパラメータセットと同一でなければならない。
【０１６６】
近傍｛ｖk｝1≦k≦Kの全てがｉに含まれる場合には、ｊの関数ｈをＳj＝Ｍi,h(j)及びＣj（ｔ）＝Ｍi,h(j)（ｔ）＋εj（ｔ）と定義することができる。
【０１６７】
一次関数ｆjの場合には、Ｍiはｊに線形に依存しなければならない。
【０１６８】
ｆjが正の係数を有する重心である場合には、Ｍiはｊの凸関数でなければならない。
【０１６９】
予備的分離ステップ２０：
ある場合には、区分される画像は多数の体積要素を含み、そのｎ次元測定値は信号の欠如に対応する。したがって、これらの体積要素は、一つで同一の領域にグループ化されてもよい。動態モデルは、そのような領域では無意味であり、推定モデルは何れの現象、線ノイズにも対応しない。そのような領域で行われる何れの解析も時間の空費であり、それらのサイズは画像の全体サイズに対して無視できないほどになる場合には時間の空費は相当である可能性がある。
【０１７０】
そのような領域内の測定Ｃのランダム性のために、選定ステップ３０の間、そのような領域から多数のモデルボクセルを選定することを予想することができる。選定されるモデルはそれ自体ランダムであり、且つ互いに極めて異なり、全てのモデルが一つで同一の領域に合体される確率は小さい。信号を示さない画像の区域に対するアルゴリズムの適用は動きが鈍くなり、選定ステップ３０及びサンプルを合体するステップ５０ｂを妨げる。
【０１７１】
したがって、このステップ２０中、信号を示す区域（「内部」と呼ぶものとする）から信号を示さない区域（「外部」と呼ぶものとする）を分離させることは好都合である。
【０１７２】
多くの操作により、例えば、閾値処理などのそのような分離を実行することが可能であることを留意されたい。
【０１７３】
モデルボクセル選定ステップ３０：
Ｈ０Vjを、体積要素ｊの近傍域Ｖが単一構造のモデルから発現する動態のみを含むという仮説によるものとする。
【０１７４】
本発明による方法のこの重要なステップは、その近傍域が構造に含まれる基準を最大化する点を選定する。画像に存在する信号をモデリングするステップ１０は、仮説Ｈ０Vjの正当性の尺度としてこの基準を定義することを可能にする。単一構造を有するモデルが考慮される近傍域内の信号を検知することができない場合には、後者は複数の構造の動態モデルを含む可能性が高い。
【０１７５】
しかし、このステップは、各構造に対する内部の点が選定されることを裏付ける更なる仮説を必要とする：
【０１７６】
仮説Ｈ５：何れの構造の場合にも、近傍域Ｖjが臓器内に位置する体積要素ｊが存在する。
【０１７７】
この仮説によれば、区分される何れの構造ｉも既知のＶの形状と同一の形状を含み、先験的に決定される。この条件に従わなければ、この構造の検出に関して不確かさを生じることになる。
【０１７８】
体積要素ｊ内に存在する信号が近傍の体積要素における構造のモデルの関数ｆjとして計算される場合には、仮説Ｈ５は、以下のようになる：
【０１７９】
仮説Ｈ５’：何れの構造の場合にも、近傍域Ｖjが臓器内に位置する体積要素ｊが存在し、この近傍域に属する任意のｋの場合には、ｆkの適用する対象領域は同様に、構造に含まれる。
【０１８０】
臓器の内部の指標：
空間の２点の間で比較されうるｊの近傍域Ｖj内の仮説Ｈ０Vjの正当性の尺度ΓVjを考える。したがって、ノイズの非定常性は、空間的又は時間的の何れに関しても、この尺度の計算を考慮しなければならない。この尺度ΓVjは、画像又はステップ２０中に選定された観察対象の区域の各体積要素に関して計算される。
【０１８１】
選定：
大きな値ΓVjは体積要素ｊに対応し、その近傍域Ｖjの各点（仮説Ｈ５による）又はＶjに属する任意のｋの場合にはｆkの適用の対象領域（仮説Ｈ５’による）は、同一構造に含まれる。具体的に言えば、Ｂj,rが観察対象とする現象に対する異なる応答によって特徴付けられる２つの構造ｉ及びｏに跨る場合には、仮説Ｈ０VjはＢj,r内で無効となる。
【０１８２】
したがって、ΓVjの局所的最大値を選定し、これは、画像の観察対象の区域の各体積要素ｊに関して計算されたＨ０Vjの正当性の尺度である。（尺度Γの局所的最大値ｊは、ｊの近傍の任意のｋの場合には、ΓVj≧ΓVkである。）
【０１８３】
本発明による方法のこのステップ３０は、構造の唯一のモデルが作成される近傍域の点を検出する。関数ｆによる動態の局所的混合の場合には、仮説Ｈ５’が満たされないが、近傍域Ｖjが臓器に含まれる場合の点は、確実に検出されるわけではない。
【０１８４】
一層有力な理由で、これは、そのサイズが画像（取得装置ではない）の解像度程度である構造の場合には当てはまり、隆起を示していない微細且つ細長い構造の場合にも当てはまる。しかし、基準の局所的最大値の選定により、考慮される近傍域のサイズより小さい
が、無視することができないサイズ又は厚さの領域内の点を選定することが可能である。しかし、そのような領域におけるモデルの推定は、近傍の構造の動態のモデルによって汚染されることを留意されたい。
【０１８５】
サンプル最適化ステップ４０：
近傍域Ｖjの所与の幾何学的配置の場合には、観察対象とする現象のモデルＭによれば、Ｖjに含まれる動態はｊを含む構造ｉの動態の局所的に最適のサンプルを構成する。したがって、Ｖjに含まれる体積要素の動態は、構造ｉの動態のサンプルとして選択されてもよい。
【０１８６】
しかし、一部の構造はＶとは極めて異なる幾何学的配置を有してもよいが、そこにはＨ５又はＨ５’を満たす近傍域Ｖjが存在するほど十分な隆起を有するわけではない。したがって、ステップ３０中に選定されたボクセルｊを包囲する近傍域Ｖjは、その内部でｉ以外の構造の信号を最小化する形状を探索する反復アルゴリズムに関する初期設定として機能してもよい。この形状は、幾何学的な形態（楕円、円柱）、パラメトリックな形態（βスプライン）或いは自由な形態であってもよい。
【０１８７】
本発明によれば、その中でｉ以外の構造から発現する信号を最小化するサンプルΨiを選定することを可能にするアルゴリズムは、以下のようにすることができる。
【０１８８】
１回目の反復で、求めたサンプルΨiは、Ｖjに含まれる動態の全体的なセットに等しい。
【０１８９】
反復ごとに、構造ｉのモデルが、形態Ψiの中で推定される。次に、領域成長が、体積要素ｊに基づいて実行されると同時に、各々の新しい寄せ集めに関して、考慮される体積要素の動態と構造ｉの推定モデルとの間の類似性の基準を最大化する。生成される領域に含まれる体積要素の数が、例えばＶjに含まれる数に等しいなど、構造ｉに関するモデルＭのパラメータ｛θu（ｉ）｝1≦u≦Uを推定するために十分になると、領域成長は終了する。
【０１９０】
次に、Ψiが、生成された領域の体積要素の動態のセットとして計算される。
【０１９１】
Ψiがある反復から次の反復において進化しなくなると、反復プロセスが終了する。
【０１９２】
したがって、構造ｉの動態の新しいサンプルΨiが決定され、その形態は、構造ｉに関して観察対象とする現象のモデルＭの推定を局所的に最適化する。
【０１９３】
動態分類ステップ５０ａ：
サンプルの定義は、画像を構成する構造ｉの動態のモデルに直接利用することができる。動態の分類は、その過程においてモデルのパラメータが推定される概ね反復プロセスであり、ここでは直接的分類と化している。画像の各体積要素は、そのモデルがその動態に関して最適と見なす構造に関して寄せ集められる。
【０１９４】
空間的観点から非定常であるノイズの場合には、ノイズの分散がサンプル内で推定される限り、ノイズは「ホワイトノイズとなる」可能性がある。ノイズの分散の空間的依存度が先験的に既知の法則に従う場合には、ノイズもまた分析的に計算することができる。
【０１９５】
ノイズは、サンプル内では、関係
【数４】
によって推定することができることに留意されたい。
【０１９６】
サンプル合体ステップ５０ｂ：
選定ステップ３０は、１つで同一の構造内の複数のモデルボクセルを選定することができる。また、構造に属する体積要素がこの同一の構造に関連するサンプルの１つにランダムに割り当てられるため、結果として生じる寄せ集め画像は、それ自体として殆ど利用可能ではない。
【０１９７】
Ｉ個のサンプルのうち、複数のサンプルが同一の構造内で見つかる可能性がある。したがって、同一の構造に含まれるサンプルを合体しなければならず、その結果、得られた各合体クラスは構造に対応する。サンプルｉとサンプルｉ’に関して推定されたモデルＭiとモデルＭi'との間の類似性の尺度が決定されるべきである。パラメータは代表する構造に特有であるため、同一の構造に含まれる２つのサンプルｉ及びｏは、パラメータ｛θu（ｉ）｝1≦u≦U及び｛θu（ｉ’）｝1≦u≦Uの類似の値によって特徴付けられる。サンプルｉとサンプルｉ’との間の類似性は、モデルを定義するパラメータ｛θu｝1≦u≦Uに直接基づくか、又はサンプルｉ’（各々ｉ）のモデルによってサンプルｉ（各々ｉ’）の再構成のエラーを装うか、又はモデルによって再構成される動態から選定される基本関数（最大、最大の実現のモーメントなど）によって、或いはこれらの種々の要素を組み込んでいる関数によって決定されることができる。
【０１９８】
合体は、各々のモデルの間の類似性が最大であるサンプルを優先的に合体する。サンプルの合体は、新しいサンプルと見なされ、それによって合体ステップを繰り返すことが可能となる。
【０１９９】
パラメータに関して異なる２つの構造ｉ及びｏのモデルのパラメータ｛θu（ｉ）｝1≦u≦U及び｛θu（ｏ）｝1≦u≦Uは、同一の構造を表すサンプルの合体後に合体される。したがって、理論的には、合体ステップが存在し、そのステップの後に、そこで検出された各構造は合体されたサンプルのグループに正確に対応する。この特定の合体ステップは、例えば、２つの合体されたサンプルの間の類似性の尺度における急激な減少と同時に起きる可能性がある。したがって、この最適な合体ステップは、合体ステップに対して類似性或いはその派生物の程度を観察することによって決定されることができる。
【０２００】
臓器を階層的に表現するステップ６０：
合体ステップ５０ｂによって合体された領域に対して１つで同一のラベルを割り当てることにより、分類画像を理論的に得ることが可能となり、各構造がサンプルの１つの合体に正確に対応し、観察対象の各構造に関して同一である合体ステップではそれを実行することが可能である。
【０２０１】
しかし、現象に対する一部の構造の応答は、同一ではなく極めて類似している可能性があり、このことは、異なる構造に対応するサンプルが合体された後、同一の構造に対応することを保証するわけではない。したがって、観察される現象に対する正確に同一の応答を示す各構造又は構造の各グループがサンプルに正確に対応するような「合体のレベル」は存在しない。
【０２０２】
合体のこの最適のレベルに関して存在するが、合体されるサンプルの動態のモデルの間の類似性の尺度の観察に基づいて決定することは不可能であるとも考えられる。これらの欠陥を緩和するために、本方法は、動態を分類するステップ５８中に得られた寄せ集め（aggregate）を各葉（リーフ）で表現した木（ツリー）の形の画像を表すことを提案する。木の各ノードは、合体又は合体から生じる寄せ集めを表し、子である葉（リーフ）はこの合体を構成する寄せ集めを表す。
【０２０３】
自動的なアルゴリズムを用いた構造の認識或いは手動認識によって、このステップ６０は、所与の構造に正確に対応する木のノードを決定することを保証する。木における各構造の識別により、構造に対してサンプルの合体を対応するが、合体ステップでは観察対象の構造に依存するように、分類画像を得ることが可能である。
【０２０４】
繋がった成分を分離するステップ７０：
上記の仮説Ｈ３によれば、２つの構造に関して観察対象の現象に対して同一の応答を有するが、繋がっていない可能性はある。したがって、分類ステップ５０ａ及び合体ステップ５０ｂ合体又は階層的な表現を行うステップ６０も含めて、１つで同一のラベルの下でそのような領域を併合することができる。
【０２０５】
繋がった成分をクラスごとに簡単に分離することにより、現象に対して同一の応答を示すが、繋がっていない構造を分離することが可能であり、本発明による方法の最終的な結果として区分された画像を得ることが可能となる。
【０２０６】
ポジトロン放出断層撮像法（ＰＥＴ）から生じる画像の区分のための本発明による方法の具体的な実行
ネズミなどの小動物の場合には、身体全体の問題領域が、この具体的な実施形態において処理されるが、後者は脳などの特定の区域の画像、及び他の動物又はヒトに同様にうまく適用することが可能である。実際には、身体全体の区分は、処理される画像に影響を及ぼす著しい生理学的な動きのために特に問題がある。区分される臓器のサイズが小さく、且つ生理学的な動きが発生するにもかかわらず、方法の適切な実施を示すために、小動物における身体全体型の区分を選択している。
【０２０７】
ここで、選択された動態モデルが一般的な原理の作業仮説を満たすことが示され、以下の方法は上記の一般原理の直接的な適用として記載される。
【０２０８】
ａ）信号をモデリングするステップ１０：
ＰＥＴ信号：
ポジトロン放出断層撮像法は、陽電子放出放射性同位体によって予め標識された関心生物学的特性を示す１つ以上の分子に起こることをトレースすることを可能にする。このトレーサは、カメラの視野に配置された画像作成対象に静脈注射によって注射投与される。同位体の壊変中、陽子が放出され、電子との連続的な衝突によってその運動エネルギを失った後に、電子によって消滅し、正反対の方向に出て行く２つの光子を生じる。検出器リングから構成される検出システムは、放出された光子を検出し、壊変が発生した線を再現することを可能にする。これらの事象に基づき、アルゴリズムは、打ち切られた空間における各位置でこの体積要素で生じる壊変の数を明らかにする画像を再構成する。
【０２０９】
薬理学的臓器は、その要素の全てがトレーサに対して同一の応答を示す生命体の構造として定義することができる。それにもかかわらず、これは、１つで同一の臓器の全ての体積要素の内部で測定された動態が必然的に同一であることを意味しているわけではない。動態Ｍi,jのモデルを定義することが可能であり、薬理学的臓器の体積要素の各々の生理学的動態を明らかにすることが可能となる。「生理学的動態」なる表現は、標識された分
子によって放射される信号であって、測定された信号ではないことを意味すると理解されたい。したがって、ノイズが加算されると仮定する場合及び部分体積効果を無視する場合には、臓器ｉ内の体積要素ｊに関して動態Ｃjを、Ｃj＝Ｍi,j＋εjと書くことができる。
【０２１０】
部分体積効果を考慮し、ｊの近傍のボクセルｋ内の薬理学的臓器ｉ（ｋ）の生理学的動態をボクセルｊと混合する場合には、Ｃjは、
【数５】
と書くことができ、式中、βj,kは、ＰＥＴイメージャ（imager）の応答関数によって決定される混合係数である。
【０２１１】
単一臓器に関する生理学的動態のモデルは、トレーサに対して異なる応答を示す２つの薬理学的臓器ｉ及びｏの場合には、Ｍi,j（ｔ）＝Ｍo,j（ｔ）であるような体積要素ｊの数が小さいように選択されなければならない。
【０２１２】
単一トレーサに関する小領域のモデリング：
３つの小領域及び４つのパラメータによってトレーサと所与の臓器ｉとの間の相互作用の生理学的プロセスをモデリングする。このトレーサは、速度定数Ｋ1で細胞の障壁を通過する。トレーサは、同様に、速度定数ｋ2で障壁を横切り、血液に戻ることができる。速度定数ｋ3で細胞中で形質変換される。この変換が可逆である場合には、逆変換は速度定数ｋ4によって特徴付けられる。観察対象の３つの小領域は、血漿血清小領域Ｃｐ、臓器ｉの自由小領域Ｃｆi及び結合小領域Ｃｂiである。Ｃｐ（ｔ）、Ｃｆi（ｔ）及びＣｂi（ｔ）をこれらの３つの小領域の各々におけるトレーサの濃度とする。このプロセスは、図３ａに示されているように図式化することができる。
【０２１３】
このモデルにおいて、種々の成分における成分の濃度の変動は、以下のように書くことができる。
【数６】
【０２１４】
最初に、単一のトレーサが生命体に注射投与される場合を考える。Ｃｔi（ｔ）を臓器ｉにおける組織中のトレーサの濃度とし、Ｃｔi（ｔ）は、
Ｃｔi（ｔ）＝Ｃｆi（ｔ）＋Ｃｂi（ｔ）
と書くことができる。
【０２１５】
Ｃｐ（ｔ）は、血漿中の血清におけるトレーサの濃度であり、直接入手することはできない。具体的に言えば、血漿中の血清の小領域は、別の小領域である動脈内小領域Ｃａ（ｔ）に含まれる。したがって、Ｃａ（ｔ）を動脈内小領域におけるトレーサの濃度とする。図３ｂに示されているように、小領域は、血液の細胞を含む小領域Ｃcellのほか、それ自体は選択された小領域のモデルに含まれ、血漿中の血清の小領域Ｃｐを含む血漿中小領域Ｃplasma及び血液の蛋白質Ｃprotを含む。
【０２１６】
臓器ｉに含まれる所与の体積要素ｊ内のＰＥＴ信号の動態モデルＭi,j（ｔ）は、
【数７】
と書くことができ、式中、Ｖｂi,jは、臓器ｉの体積要素ｊ内の動脈内体積比である。
【０２１７】
Ｃａ（ｔ）は、生命体全体において均一であり、Ｃｔ（ｔ）は所与の健康な薬理学的臓器内で均一である。病理学的機能を有する薬理学的臓器の場合には、後者は、健康な区域及び病理学的な区域に分離されることができる。これらの区域はトレーサに対して異なる挙動を示し、薬理学的動態的に異なり、且つ２つの異なる薬理学的臓器と見なされる。
【０２１８】
したがって、Ｃａ（ｔ）及びＣｔ（ｔ）は、所与の薬理学的臓器内で均一であり、Ｍi,j（ｔ）は区画Ｃａ（ｔ）Ｃｔi（ｔ）に属し、したがって、臓器ｉ内に依然として存在する間にｊが変化する場合には直線Ｃａ（ｔ）Ｃｔi（ｔ）まで延長する。
【０２１９】
したがって、Ｃａ（ｔ）及びＣｔi（ｔ）を通過する動態の空間において、直線Ｄiによって臓器内の生理学的動態をモデリングすることができる。したがって、少数の臓器ｉの場合には、生理学的動態のモデルＭi,j（ｔ）の知識により、全ての直線Ｄiの交点としてＣａ（ｔ）を計算することが可能である。他方、Ｃｔi（ｔ）は、明示的に計算することができない。
【０２２０】
複数のトレーサに関する小領域のモデリング：
複数のトレーサｓ（数はＳ）が生命体に注射投与されると、体積要素ｊにおいて結果として生じる信号Ｓi,s,j（ｔ）は依然として、動態の空間における直線を描くことを示すこともできる（添付の付録Ａ参照）。このとき、これらの種々のトレーサが互いに相互作用しないという条件で、線は
【数８】
を通過する。
【０２２１】
したがって、注射投与される「独立した」トレーサの数がいくつであろうと、動態モデルは、４つのパラメータを有する小領域のモデルの枠組み内で依然として妥当である。
【０２２２】
動態の局所的混合：
信号における部分体積効果の影響：
画像の平滑化として、部分体積効果をモデリングすることができる［Ｆｒｏｕｉｎ、２００２］。したがって、体積要素ｊ内の画像において測定された信号Ｓjは、近傍の体積要素ｋの動態Ｓkの一次結合である。複数のトレーサが注射投与される場合には、
【数９】
であり、式中、βj,kは
【数１０】
を満たす。
【０２２３】
その生理学的動態が信号Ｓjに寄与するｊの近傍域Ｖjが臓器ｉに含まれる場合には、Ｓj（ｔ）は依然として、動態の空間における直線に属し、
【数１１】
を通過する（付録Ａ参照）。この近傍域が異なる直線によってモデリングされた複数の臓器を含む場合には、Ｓj（ｔ）は、Ｃａ（ｔ）を中心とする動態の空間の部分空間であって、厳密に１より大きい次元である部分空間に属する。
【０２２４】
信号における生理学的動きの影響：
非周期的な生理学的動き又はその周期が一連の画像を獲得する時間に対して無視することができない生理学的動きは、解釈不能な動態を生成する。具体的に言えば、各瞬間ｔでｊは、同一の生理学的部位を含まない。
【０２２５】
呼吸又は心拍などの、一連の画像を獲得する期間に比べて無視することができる周期的な生理学的動きを受ける領域の動態は、改めて解釈可能となる（付録Ａ参照）。
【０２２６】
結論：
単一の薬理学的臓器に関する動態のモデルを取り上げる。
【０２２７】
体積Ａをカメラの基準系に固定されると見なす。体積Ｂを薬理学的臓器ｉ内に位置する臓器の基準系に固定されると見なす。したがって、部分体積効果が達するＢの近傍域（Ｎｅｉｇｈ （Ｂ））はそれ自体も薬理学的臓器ｉに含まれる。Ａ及びＢは時間ｔ0で重なるものと仮定し、ｔ0でＡは臓器ｉから発現する信号のみを含む。
【０２２８】
Ｎｅｉｇｈ（Ａ）を部分体積効果が達するＡの近傍域であるとする。小さな周期の周期的な生理学的動きの間は、ＢはＡに対して動くため、２つの体積はもはや重ならない。しかし、生理学的動きの周期中、Ｎｅｉｇｈ（Ａ）が依然として臓器ｉに含まれる場合に限り、単一臓器ｉに関するモデルＭi,j（ｔ）は、カメラの基準系に固定されるＡ内部で妥当である（付録Ａ参照）。
【０２２９】
一般的な原理の仮説の証明：
薬理学的臓器に空間を分割する区分け：
生命体を有限数の薬理学的臓器に分離することができ、各々は、臓器、繋がった臓器のグループ又は臓器の局部に対応する。小領域のモデルの定義によって、各薬理学的臓器は、何れも薬理学的臓器において均一である動脈内動態及び組織動態によって特徴付けられる。したがって、上記の仮説Ｈ１が、満たされる。
【０２３０】
モデルのパラメータの推定：
モデルＭi,jが、動態の空間における直線である。モデルＭi,jは、サンプルの体積要素の動態で行われ、サンプル内の信号の平均値を中心とした主成分分析によって推定することができる。したがって、上記の仮説Ｈ２が、満たされる。
【０２３１】
トレーサに対する薬理学的臓器の異なる応答：
薬理学的臓器は、その内部で均一である組織動態及び動脈内動態によって定義される。他方、２つの近傍の薬理学的臓器ｉ及びｏがトレーサに対して同一の応答を示さないようにするもの或いはＣｔoが直線ＣａＣｔiに属さないようにするものは何もない。したがって、上記の仮説Ｈ３が満たされることを保証するものは何もない。
【０２３２】
しかし、同一の応答を示す２つの近傍の薬理学的臓器を単一の特異な薬理学的臓器と見なす。このとき、仮説Ｈ３は満たされる。それにもかかわらず、この方法は、この薬理学的臓器の２つの部分を分離することはできない。
【０２３３】
測定及び再構成ノイズ：
ＰＥＴにおいて、再構成の反復的な方法又は解析的な方法に関して、ノイズは、上記の仮説Ｈ４に基づいて、ガウス加算であるものと見なすことができる。
【０２３４】
動態の局所的混合：
ちょうど分かるように、部分体積効果及び生理学的動きは、所与の体積要素内で近傍の薬理学的臓器の動態の局所的混合を生成する。部分体積効果の場合には、所与の体積要素ｊ内で行われる動態の混合は、近傍の体積要素における生理学的動態のモデルの重心であることがちょうど分かる。同様に、小さな周期の周期的な生理学的動きは、ボクセルｊ内で、動きの中でｊを通過した薬理学的臓器の動態のモデルの重心に作用する。ｊの近傍の全てが薬理学的臓器ｉに属する場合を考える。Ｍiは動態の空間における直線Ｄiであり、直線Ｄiに属する動態の任意の重心は直線Ｄiに属する。したがって、上記の制約条件Ｃ１は、満たされる。
【０２３５】
ｂ）予備的分離ステップ２０：
本発明による方法の一般的な説明において上記で示したように、信号の欠如を示す区域は、アルゴリズムの速度及び結果の品質を妨げる。ＰＥＴにおいて、これらの無信号区域は、生命体の外部である背景に対応する。
【０２３６】
したがって、ＰＥＴ画像を２つの区域に分割することができ、１つは臓器を表し、もう１つは背景を表す。背景の動態は、多数のゼロ又は負の値を生じ、非生理学的であり、臓器の動態を表していないと考えられる弱い信号によって特徴付けられる。これらの後者は、ノイズに対して一般に著しい活動度によって特徴付けられ、殆ど相殺されることはなく、背景の動態より大きい平均値を有する。
【０２３７】
ヒストグラム解析は、複数の個体数の体積要素を分離するための閾値を決定することが可能な高速の方法である。ヒストグラムは、所与の活動度を有するか、又は更に一般的にはその活動度が所与の区間に属する体積要素の数を表す。区間は、隣接しており、同一の幅をとることが多い。
【０２３８】
通常の方法：
ＰＥＴにおいて、透過画像のヒストグラムは、生命体を容易に区分することができるが、ベッド、げっ歯類用の装置、たとえあるとしても人工呼吸器などの視野に存在する物体から生命体を殆ど分離することができない。
【０２３９】
放出からヒストグラムを作成するために通常用いられる画像は、時間に関して平均化した一連の画像そのもの或いは特定の画像を選定したものである。そのようなヒストグラムでは、第１のピークは背景又は背景の一部を表す。
【０２４０】
画像内の値の大きなばらつきのために、画像の値のヒストグラムに基づく解析は、背景に対応するピークを検出することを可能にするが、画像の残りからこの背景を分離する閾値の決定を保証するわけではない（図６ａ、図６ｂ及び図７ａ、図７ｂ参照）。
【０２４１】
動態の負の値の数のヒストグラム：
他方、動態の負又はゼロの値の数のヒストグラムは、２つの異なるピーク（モードと呼ぶ）を表し、一方のピークは生命体に関し、ノイズに対して無視することができない放射
活性を示し、他方のピークは生命体を取り巻く空気に関し、ノイズに対して無視することができる放射活性を示す。生命体に含まれる体積要素の動態は、少数のゼロ又は負の値を表すのに対し、図４及び図５のグラフ（各々、生命体に含まれる体積要素及び生命体に対して外部の体積要素の動態の例である）によって示されているように、背景の体積要素の動態は、多数の負の値を示す。
【０２４２】
ｎjを所与の動態Ｃjによって取得された負の値の数とする。ｎjは背景では大きく、生命体では小さいと予想される。画像におけるｎjによって取得された値のヒストグラムは、２つのモードを示し、一方のモードは背景（Ｍｏｄｅback）に対応し、他方のモードは生命体（Ｍｏｄｅorg）に対応する。後者には一般に殆ど含まれず（身体全体、頭蓋）、その表面積はその体積及び背景の体積と比べて、無視することができる数の体積要素を示す。したがって、このヒストグラムは、ＭｏｄｅorgとＭｏｄｅbackとの間に位置するインデックスｎｍｉｎの少なくとも１つの最小値を示す。ヒストグラムのマルチスケール解析［Ｍａｎｇｉｎ、１９９８］は、２つのモードＭｏｄｅorgとＭｏｄｅbackとの間のヒストグラムのインデックスｎｍｉｎの最小値の選定を保証する。続いて、ｎj＜ｎｍｉｎであるような画像の体積要素ｊの全てが生命体中にあり、そのほかは生命体の外側にあると見なされる。得られたマスクにおける簡単な形態的開口部及び最大の繋がった成分の選定により、生命体に対して誤って起因する背景点を低減することができる。
【０２４３】
生命体の内側で、肺のような一部の臓器は、極めて弱い活動度を示し、関心区域から排除される可能性がある。この欠点を緩和するために、関心区域は、画像のエッジと繋がっていない背景区域によって補完される。
【０２４４】
ｃ）モデルボクセルを選定するステップ３０：
以下において、半径ｒの球Ｂj,rを体積要素ｊの近傍域Ｖjと見なすものとする。更に、解析的な方法によって再構成される画像の場合に限り、実施形態を詳述するものとする。この場合には、画像内のノイズが空間において定常であると仮定することができる。反復的な方法によって再構成される画像の場合には、ノイズの変動が信号に関連しており、この具体的な実施形態の変形は、添付の付録Ｃにおいて与えられる。
【０２４５】
薬理学的臓器ｉ内の生理学的動態及びｉに含まれる体積要素の全てを明らかにするために予め選択されたモデルＭi,j（ｔ）によれば、Ｍi,j（ｔ）は、動態の空間における直線に属する。ノイズが空間において定常である解析的な再構成の場合を考える。
【０２４６】
仮説Ｈ５が満たされ、且つ、放射性壊変に関して補正されない一連の所与の画像内のノイズが、この画像を獲得する時間に本質的に依存すると仮定する。この依存性は線形であると仮定すると、
σ（ｔ）＝ξ／Δt
であり、式中、ξは時間及び空間において定常である量であり、Δtは一連の画像ｔを獲得する時間である。
【０２４７】
【数１２】
を体積要素ｋにおける動態であるとし、時間ｔにおけるその値が一連の画像ｔを獲得する時間によって重み付けがなされているとする。このように重み付けがなされた動態
【数１３】
のセットのノイズの標準偏差は、ξに等しい。動態
【数１４】
を観察することによって、ノイズの時間的非定常性を回避することが可能となる。
【０２４８】
臓器内部の指標：
上記の仮説Ｈ０Vjは、本件の場合には、ボクセルｊを中心とし、半径ｒの球Ｂj,r内の信号が動態の空間における直線に加算ノイズを加えることによってモデリングすることができるという仮説と等価である。
【０２４９】
もはや動態ではなく、動態
【数１５】
を考えるものとし、ノイズがガウス形であると更に仮定することができる。球Ｂj,r内の動態
【数１６】
で実行される中心となる主成分分析（ＰＣＡ）を考える。｛λj,l｝1≦l≦Tを降順でランク付けられたこのＰＣＡの固有値であるものとし、｛ｅj,l｝1≦l≦Tをこれらの固有値に関連する固有ベクトルであるものとする。最後に、μ'jをＰＣＡが中心に置かれるＢj,r内の動態の平均値とする。仮説Ｈ０Vjの正当性の指標として、信号に対するＰＣＡの第１の固有ベクトルによって再構成されないデータの分散ΓVjを用いるものとすると、
【数１７】
であり、式中、
【数１８】
である。
【０２５０】
λj2は、ＰＣＡによってＢj,r内で再構成されない信号の分散である（証明のために、添付の付録Ｂ参照）。
【０２５１】
考察：仮説Ｈ０Vjの正当性の尺度ΓVjは、Ｂj,r内で再構成されない信号の比率の平均値の近似値である。この近似値は、ノイズがあまりなく、且つ薬理学的臓器におけるＢj,rを含むことの優れた指標であるという利点のほか、所与の臓器に完全に含まれている点がない場合、その近傍域が臓器に少なくとも大部分が含まれている点を検出するという利点も有する。したがって、近傍の臓器の生理学的信号によって汚染されていない動態を示さない薬理学的臓器を検出することができる。
【０２５２】
図８ａ及び図８ｂは、反復的な方法によって再構成される画像の場合におけるＩＲ’jのマップを示す（図８ａはネズミの心臓及び腎臓を通過する冠状切片であり、図８ｂはネズミの膀胱を通過する冠状切片である）。
【０２５３】
モデルボクセルの選定：
球Ｂj,rの半径ｒは、含まれる動態の数がＰＣＡの計算には十分であるように選択される。例えば、ｎ×３に等しくとる。
【０２５４】
したがって、その局所的最小値が臓器のコア内に位置する点に対応するΓVjのマップを計算する。これらの点の近傍域は、部分体積効果によって殆ど影響を受けない。これらの局所的最小値は、同一臓器内に複数ある可能性があり、自動的に選定される。ノイズに起因する局所的最大値を排除するために、ΓVjの画像がガウスフィルタによってフィルタリングされ、反復アルゴリズムによって選択されたその分散は、局所的最小値の数が先験的に固定された閾値未満であるように選定するにはちょうど十分である。大きすぎて平滑化が臓器において含まれる球Ｂj,rに対応する局所的最小値を移動又は消失しないようにするために、この閾値は、比較的高く固定される。
【０２５５】
図９ａ及び９ｂは、モデルボクセルの選定によるΓVjのマップの局所的最小値を示す（図９ａはネズミの心臓及び腎臓を通過する冠状切片であり、図９ｂはネズミの膀胱を通過する冠状切片である）。
【０２５６】
ｄ）サンプルを最適化するステップ４０：
球Ｂj,rの形で選択された幾何学的配置は、細長くて平たい形状又は「オニオンスキン」形状の一部の薬理学的臓器には適していない場合がある。したがって、Ｂj,rに含まれる体積要素の動態に関して計算した臓器におけるモデルによって再構成しない基準を最小限にするｊにおける繋がった点のサンプルを定義するものとする（２つの繋がった点は、同一の領域に属し、且つそれらの点を繋ぐこの領域に含まれる経路が存在するようになっている）。
【０２５７】
体積要素ｋにおける補正した動態
【数１９】
は、
【数２０】
と書き表すことができる。
【０２５８】
ここで、サンプルΨiの形状を最適化するために、一般原理で提案された領域成長に基づく方法を用いるものとする。この領域成長は、その初期サンプルがＢj,rに含まれる体積要素の動態から形成され、動態
【数２１】
とサンプルΨiとの間の類似性の尺度としてΨiで計算された中心に置かれたＰＣＡの最大固有値に関連する固有ベクトルによって再構成されない
【数２２】
の信号の反比例を用いる。ｐ’j,kをこの再構成されない信号の割合とする：
【数２３】
は、臓器内で
【数２４】
程度であり、臓器の外側では１程度であり、式中、εj,k（ｔ）は依然として再構成されない信号を含む。
【数２５】
はその点で著しく減衰するのに対して、εj,k（ｔ）は依然としてその点でξ程度であるため、ｐ’j,k（ｔ）は生命体の境界でも大きい。したがって、モデルから遠すぎる動態を廃棄することのほか、近傍の臓器の活動度によって汚染される強い活動度を示す臓器ｉの場合には、臓器ｉの動態より弱い動態を選ぶことを回避することが可能となる。
【０２５９】
したがって、サンプルの改良の各ステップにおいて、ＰＣＡがΨiに関して計算され、最初の領域のみから構成される体積要素ｊに基づいて、前方伝搬による領域成長が行われる。各ステップにおいて、ｐ’j,k（ｔ）を最小に抑える前方の体積要素ｋは、サンプルｉに関して寄せ集められる。イジングモデル（Ising model）を導入することにより、得られたサンプルの輪郭を正規化することが可能となる。各サンプルの最終的なサイズは、Ｂj,rに含まれる体積要素の数に等しくとる。
【０２６０】
図１０ａ及び図１０ｂは、サンプルの領域成長の結果を示す（図１０ａはネズミの心臓及び腎臓を通過する冠状切片であり、図１０ｂはネズミの膀胱を通過する冠状切片である）。
【０２６１】
ｅ）動態をランク付けするステップ５０ａ：
動態Ｃkのノイズは、空間において定常であると見なされ、動態Ｃ'kのノイズは空間及び時間において定常であると見なされる。モデルＭ'i,kを既知とするデータ項目Ｃ'kの事後確率は、
【数２６】
と書くことができ、γは、考慮される体積要素ｋのように、臓器ｉとは独立のスカラーである。
【０２６２】
一旦、モデルＭ'i,kが最大固有値に関連する固有ベクトルのみが保持される主成分分析によって、各サンプル内の動態Ｃ'kに基づいて計算されると、ｐ(Ｃ'k/Ｍ'i,k)の最大化は、
【数２７】
を最小にするサンプルｉを求めることを意味する。
【０２６３】
したがって、
【数２８】
であるようなラベルｏが、体積要素ｋに割り当てられる。
【０２６４】
動態のランク付けの正規化：
ノイズに起因するｋの誤った寄せ集めの可能性を制限するために、体積要素ｋの区分のプロセスを
【数２９】
として定義するのではなく、
【数３０】
として定義し、式中、Ｎｅｉｇｈ（ｋ）は体積要素ｋの近傍の体積要素のセットを表し、βj,kは、体積要素ｊとｋとの間の距離に依存する重み付け因数を表す。
【０２６５】
図１１ａ及び図１１ｂは、１００個のクラスに分けた動態のランク付けを示す（図１１ａはネズミの心臓及び腎臓を通過する冠状切片であり、図１１ｂはネズミの膀胱を通過する冠状切片である）。
【０２６６】
ｆ）サンプルを合体するステップ５０ｂ：
モデルボクセルを選定するステップは、所与の臓器内の複数のモデルボクセルを選定することができる。また、薬理学的臓器に属する体積要素はこの同一の薬理学的臓器に関連するサンプルの１つにランダムに割り当てられるため、結果として生じる区分画像は、それ自体として殆ど利用可能ではない。
【０２６７】
Ｉ個のサンプルのうち、複数のサンプルが同一の臓器内で見つかる可能性がある。階層的な昇順分類（ＨＬ）［Ｊａｉｎ、１９８８］は、サンプルの合体を可能にする。
【０２６８】
一方の動態が他方で推定された単一臓器に関するモデルによってうまく再構成される場合及び各々の平均動態が（位置及び強度に関して）類似の活動度ピークを示す場合には、２つのサンプルが同一の臓器を表している可能性は十分である。
【０２６９】
分析的な再構成の場合には、動態
【数３１】
に関連するノイズの分散は、ξ2に等しく、空間及び時間において定常である。
【数３２】
をサンプルｉに関する動態
【数３３】
で計算されるＰＣＡのＴ−１個の最小固有値の平均値とする。ξ2は、サンプルに関するξ2は
【数３４】
の平均値として推定することができる：
【数３５】
【０２７０】
したがって、２つのサンプルａ及びｂを合体するためのコスト関数は、
【数３６】
と書くことができ、ｔｍａｘaは、μaが最大値である瞬間である。動態の位相の不一致は、高速の動態によって特徴付けられる初期では、低速の動態によって特徴付けられる後期より著しく不利となることに留意されたい。後者の基準は、類似の動態を有する２つの薬理学的臓器を分離することが可能であるが、その動態モデルはわずかな位相のずれを示すに過ぎない。
【０２７１】
重みβ、δ及びγは、β＝０．５、δ＝０．２５及びγ＝０．５で発見的（heuristically）に定められる。
【０２７２】
複数のサンプルを各々含むことができるサンプルの２つのグループＧaとＧbとの間で、以下のコスト関数
【数３７】
を定義し、一旦、任意の組（ａ，ｂ）に関してＣa,bが計算されると、その計算は極めて高速である。
【０２７３】
初期化
最初に、各サンプルが単独でその中に見つけられるグループを形成する。各サンプル組を合体するコストが計算される。
【０２７４】
合体ステップ
階層的な昇順分類の各ステップにおいて、サンプルの２つのグループＧa及びＧbに関して、合体コストＣGa,Gbが最小であるものに合体されるか、又は新しいグループＧcの中に合体される。
【０２７５】
アルゴリズムの終了
全てのサンプルが合体されると、プロセスは終了する。サンプル間の合体の手順は、図１２に示される木の形で保持される。
【０２７６】
合体レベルＥは、Ｅ個のサンプル間の動態のランク付けの画像に対応する。関連する区分画像を得るために、同一サンプルに関係するが、繋がっていない区域を分離することが必要である。この操作は、各ラベルに関して繋がった成分を選定することによって実行される。薬理学的臓器に関して予測される最小の体積より大きい体積を表す繋がった成分のみが、保持される。これらの繋がった成分の各々に関して異なるラベルを割り当てることにより、領域に画像を分離する区分、すなわち区分け（セグメンテーション）を得ることが可能である。
【０２７７】
図１３ａ及び図１３ｂは階層的な昇順分類によってサンプルを合体した結果から生じ、図１３ｃ及び図１３ｄは階層的な昇順分類によって動態のランク付けの画像のラベルを合体した結果から生じ、これらの図の各々では、１８個のクラスが保持されている（図１３ａ及び図１３ｃはネズミの心臓及び腎臓を通過する冠状切片であり、図１３ｂ及び図１３ｄはネズミの膀胱を通過する冠状切片である）。
【０２７８】
図１４ａ、図１４ｂ及び図１４ｃは、合体後の区分の「三次元」像であり、各々、冠状、矢状及び斜位である。
【０２７９】
ｇ）臓器を階層的に表現するステップ６０：
領域に関する合体木により、ラベル画像の形ではなく、ラベル画像の木の形で、区分画像を表現することが可能であり、各ノード又は各葉は合体のステップにおける薬理学的臓器のグループに対応する。したがって、ビューイングソフトウェアによって、１つで同一の臓器の種々のラベル区域の合体を追跡することが可能である。所与の薬理学的臓器の認識に関して最適であると判断される合体のレベルに関して、操作者に選択を委ねる。具体的に言えば、この最適な合体レベルは、２つの異なる薬理学的臓器では異なる可能性がある。
【０２８０】
図１５は、検査対象のネズミの臓器の具体的な階層的表現を示す。
【０２８１】
ｈ）繋がった成分を分離するステップ７０：
前のステップによって得られた各寄せ集めの繋がった成分は、合体ラベルの方法によって分離される。各体積要素に対して指数が割り当てられる。この操作が可能でなくなるまで、同一の寄せ集めに属している２つの近傍の体積要素の指数は、単一の指数に合体される。したがって、各クラスの各繋がった成分を識別する指数が得られ、これが最終的な区分画像を構成する。
【０２８２】
本発明による方法の適用
１）実行される適用例：
ａ）ネズミの模型：
「ＭＣＡＴ」ディジタル模型：
方法を検証するために、ネズミのディジタル模型が、「ＭＣＡＴ」模型［Ｓｅｇａｒｓ、２００４］に基づいて制作され、「ＨＲ＋」型のシーメンス（Ｓｉｅｍｅｎｓ）製カメラでシミュレートされた。この模型の臓器は、Ｘ線スキャナ画像で区分され、「ＮＵＲＢＳ（非一様有理Ｂスプライン）」面によってモデリングされる。臓器の輪郭の平滑化を除き、このモデリングは変形を高速に計算することができる。したがって、ネズミの模型は、呼吸及び心拍に起因する動きを考慮する。
【０２８３】
これらの高周波数の周期的な動きは、動いている臓器の動態の混合を生成する。したがって、シミュレートされるカメラの基準系に固定された画像の体積要素は、これらの２つの生理学的動きの中で通過した臓器の動態の混合を含む。
【０２８４】
検査中の膀胱の充満は、周期的な動きより区分をはるかに不利にする生理学的動きであり、これまで見てきたように、「ＭＣＡＴ」模型によって考慮されない。シミュレートされる検査に沿って、膀胱に対応する画像の区域の段階的な膨張によって膀胱がシミュレートされた。後者は、１分ごとの時間で獲得された３７個の連続画像を含む。
【０２８５】
生理学的動態の決定：
各フレームに関して、種々の臓器に属する各体積要素の確率の事前計算により、以下の式［Ｋａｍａｓａｋ、２００３］に基づき、ノイズのないＰＥＴ画像を急速に再構築することが可能である：
【数３８】
式中、ｐi,jは体積要素ｊが臓器ｉに属する確率であり、Ｃａ（ｔ）は全ての体積要素ｊ及び全ての薬理学的臓器ｉに関して同一である血管の動態であり、Ｃｔi（ｔ）は全ての体積要素ｊに関して同一である臓器ｉの組織内の動態であり、Ｖｂi,jは臓器ｉの体積要素ｊにおける血液体積比を表すスカラーである。
【０２８６】
一旦、動脈内の動態Ｃａ（ｔ）が決定されると、Ｃｔi（ｔ）は、減少指数関数の重み付けした積和と動脈内の動態の畳み込み演算として計算される［Ｋａｍａｓａｋ、２００３］。
【数３９】
【０２８７】
パラメータａi,w及びｂi,wは、各指数関数ｗ及び各薬理学的臓器ｉに関してランダムに決定される。
【０２８８】
投影及び再構成：
次に、分析的再構成アルゴリズム又は反復的再構成アルゴリズムの何れかによって、この「４次元」画像が分析的に投影され、ノイズの影響を受けて再構成される。偶然の一致などの種々の検出又は再構成の現象、コンプトン散乱及び「スピルオーバー効果」もまた、シミュレートされる。
【０２８９】
区分及び区分の品質の基準：
画像の区分及び種々の臓器に属する確率とその結果の比較により、一旦、ラベルｌjと対応する臓器ｉとの間で識別ｉ（ｌ）が実行されると、区分の品質の全体的な基準を確立することが可能である：
【数４０】
。この基準は、完璧な区分の場合には１に等しく、破滅的な区分の場合には０に等しくなる。臓器の数に対応する臓器の検出の基準もまた、定義することができる。この基準の場合には、臓器の模型で定義された数に分割された区分画像における２つの臓器の合体又は分割のために、直接的な臓器対臓器の対応関係は不可能である。
【０２９０】
ｂ）「ＰＮＡ」投影：
「ＰＮＡ」（「ペプチド核酸」）は、ＲＮＡ細胞内メッセンジャーの劣化による遺伝子放出を遮断するためのアンチセンス方式において著しい効き目を示している。動物においてそのような分子を用いることは、生体内の挙動に関する知識を必要とする。これらの分子の薬物動態特性に関する情報は、殆ど得られなかった。得られたデータは、これらの化合物が尿に排泄される血漿において安定であり、且つ他の臓器ではこれらの化合物が捕捉されることはまずない（非特異的な定着）ということを示した。
【０２９１】
したがって、発展的な方法には、予測可能な態様で薬物動態パラメータを調整することが可能であるこの種のオリゴヌクレオチドが理想的であると判断された。「ＰＮＡ」のペプチド骨格の機能付与（化学修飾）により、アンチセンスの活動度を依然として有する１２個の誘導体を合成することが可能である。ネズミにおいて、これらの誘導体がフッ素１８で標識され、それらの薬物動態がＰＥＴ画像形成によって分析された。各「ＰＮＡ」に関して、４匹の動物が、同時に注入することによって処置を施された。この一連の１２個の「ＰＮＡ」に制御「ＰＮＡ」を加えたものに対して、自動的なＰＥＴ画像区分方法を適用することによって、臓器を自動的に分離し、ひいては「ＰＮＡ」の各型に関する臓器ごとの薬物動態パラメータを得ることが可能となった。自動的に得られた動態は、ＰＥＴ画像で識別可能な臓器の手動区分によって得られた動態との良好な一致を示した。
【０２９２】
この観察は、オリゴヌクレオチドの薬物動態及び薬物分布を著しく変更することができることを示している。これらの結果は、治療目的のために生体内で用いるための「ＰＮＡ」型の「薬物」の開発において著しい進歩を提供する。
【０２９３】
２）本発明の方法の想定される適用例：
薬物動態情報を用いて本発明による自動的画像区分方法は、生命体内の空間において局所化される尺度に基づき、時間と共に変形を示す任意の観察に有利に適用することができる。関係のある形態は、特に核医学（特にＰＥＴ及び「ＳＰＥＣＴ」技術）のほか、機能的ＭＲＩ及び光学画像形成である。
【０２９４】
以下の適用例について、特に言及する。
【０２９５】
ａ）薬理学的画像形成：
身体全体のＰＥＴ画像形成：
この発明の区分の方法は、画像形成される対象の生理学的動きにもかかわらず、良好な区分を得ることができる。
【０２９６】
先験的でない薬理学的画像形成：
この発明の区分の方法は、トレーサに対する種々の臓器の応答に関する先見的知識を必要としない。
【０２９７】
分子の生体内選別：
分子の大きなバンクを生成するために、コンビナトリアルケミストリーの可能性に直面して、問題は、関心分子の選択から生じる。この選択は、生体外で又は分子の化学特性、極性又は幾何学的特性の関数として行うことができるが、システム障壁及び分子の生体内の効き目の掛け合わせを保証するものは何もない。
【０２９８】
生体内の生物学的分布は、画像形成対象に注射投与される分子のターゲッティング機能に関する情報を提供する。したがって、関心分子のグループから１つの分子を選択することが可能となる。しかし、多数の検査データを手動で処理することは、時間がかかり、厄介な作業であり、実際には試験対象の分子の量を制限する。
【０２９９】
この発明の区分の方法は、その自動性及びその速度によって、多数の検査を高速に処理することが可能であり、生体内の選別が可能となり、その処理能力は今後、検査（データ）の収集によって制限されるのであって、検査から生じるデータの処理によって制限されるわけではない。
【０３００】
新規なトレーサの観察
トレーサ（適用されるモデルは依然として任意のトレーサに関して妥当である）の挙動に関する先験的知識を必要としない本方法は、未知の特性を有する新規なトレーサの薬物動態に関して、詳細を高速で得ることができる。
【０３０１】
臓器のターゲッティング：
一部の分子は、その有効成分のために生体外で関心があるが、目標臓器に入るわけではない。したがって、それらの分子は生体内には関心がない。しかし、そのような「薬物」の有効成分を変更しない化学的タグ又は媒介体中に被包する化学的タグを追加することによって、そのターゲッティング（目標）機能を変更することが可能となる。
【０３０２】
このように目印を付けられたそのような分子は、同一と仮定される有効成分を有するが、その薬物動態が異なる分子のファミリを生成する。したがって、このように生成された分子は、上記で述べたように、必要なターゲッティング機能を示す分子を選択するために、生体内の選別を受けることができる。
【０３０３】
ｂ）生理学における画像形成：
ｃ）トレーサに対する臓器の応答の類似性の検出：
この発明の区分の方法は、同一の働きを有する２つの薬理学的臓器を区別することは可能ではない。区分手順から生じる画像において、これらの２つの臓器には、同一のラベルが割り当てられることになる。したがって、２つの臓器の働きの間の類似性を記録することは可能である。
【０３０４】
類似の態様において、一部の臓器は、組になって生命体に存在する（目、腎臓、肺）。区分手順がそれらの臓器を分離することができる場合には、例えば一方の機能障害のために、トレーサに対するそれらの応答が異なる可能性は極めて高い。
【０３０５】
ｄ）動態のモデルの決定：
サンプルを定義するステップ４０又は直接的にはモデルボクセルを選定するステップ３０も、各臓器に特有の動態のモデルを推定することが可能である。所与の具体的な実施形態において、全ての臓器のモデルは、動態の空間において直線であり、単一の交点、すなわち動脈内動態を有する。したがって、動脈内動態は、動態の空間におけるモデルの線の交差を計算することによって理論的に決定することができる。
【０３０６】
部分体積効果及び比較的少数のサンプルによって偏ったこれらのモデルの推定では、線は恐らく交点を有するのではなく、動脈内動態に近い位置を通過する。したがって、モデルの推定により、動脈内動態の直接的な推定を可能にするか、或いは推定を可能にする方法のための初期化として作用する場合がある。
【０３０７】
ｅ）構造の動態の再構成より前に行われる区分：
以下において、区分の利用の中で、体積要素ごとではなく、臓器ごとに関する生命体における動態の再構成が考慮される。具体的に言えば、信号対ノイズ比は、時間的なサンプリング及び空間解像度の細かさに依存する。空間解像度を低下させることによって、時間的なサンプリングを改良することが可能である。任意の態様において空間解像度を低下させるのではなく、トレーサに対して同一の応答を有する体積要素を共にグループ化することが当然であると思われる。
【０３０８】
これらのグループ化を決定するために、解剖学的画像を区分し、ＰＥＴ形態に記録するのではなく、提案された区分手順は、区分から生じる薬理学的臓器として用いることによって解剖学的形態を不要にすることが可能である。具体的に言えば、身体全体の場合には、解剖学的形態と機能的形態との位置合わせは困難を極め、解剖学的形態は常に全く利用することができない。
【０３０９】
ｆ）画像再構成における動態モデルの利用：
本発明による区分の方法は、画像に存在する各構造の動態モデルの利用をもたらす。このモデルの利用は、画像の完全な区分を必要としない。この動態モデルは、例えばＰＥＴにおける「４次元」再構成などの種々の適用例を有する可能性がある［Ｎｉｃｈｏｌｓ、２００２］。
【０３１０】
更に一般的には、時間情報を先験的情報として用いることもでき、又は特に統計的な変動に関して、画像の品質を向上するための更なる情報を装うこともできる。
【０３１１】
ｇ）ＰＥＴにおける構造の認識：
本発明による区分の方法は、同一の薬理学的臓器に属する体積要素を同一のラベルの下で共にグループ化することができる。この方法は、このとき、種々のラベルに対応する臓器を依然として認識する。ここで提案された階層的な表現は、他の臓器から分離される特定の臓器を単一の部位として明らかにすることが可能である合体レベルを記録することによって、この認識ステップを促進するはずである。
【０３１２】
ｈ）解剖学的に区分される臓器の機能的一貫性の確認：
臓器の解剖学的輪郭と所与のトレーサに対するその局部の応答の識別性との相関は、例えば腫瘍が存在する場合には、確保されていない。提案された手順により、トレーサに対する別個の応答を有する局部に臓器を自動的に分割することが可能である。
【０３１３】
ｉ）光学画像形成における時間系列：
光学画像形成により、解剖学的画像を獲得し、更に機能的画像も獲得することが可能である。これらの画像は、極めて高い空間的及び時間的解像度を示す。本発明による方法は、そのような画像を自動的に区分することが可能である。
【０３１４】
ｊ）静止画像：
本方法は、ステップ１０中に選択された適切なモデルを用いることによって、純粋に「２次元」画像又は「三次元」画像に適用することができる。
【０３１５】
引用参考文献
− Ａｓｈｂｕｒｎｅｒ ａｎｄ ｃｏｌｌ．， Ａ ｃｌｕｓｔｅｒ ａｎａｌｙｓｉｓ ａｐｐｒｏａｃｈ ｆｏｒ ｔｈｅ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｄｙｎａｍｉｃ ＰＥＴ ｄａｔａ． Ｑｕａｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｂｒａｉｎ
Ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｕｓｉｎｇ ＰＥＴ， ｐａｇｅｓ ３０１−３０６， Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ， Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ（１９９６）．
− Ａｃｔｏｎ， Ｐ．Ｄ．， Ｐｉｌｏｗｓｋｙ， Ｌ．Ｓ．， Ｋｕｎｇ， Ｈ．Ｆ．， Ｅｌｌ， Ｐ．Ｊ． Ａｕｔｏｍａｔｉｃ ｓｅｇｍｅｎｔａｔｉｏｎ ｏｆ ｄｙｎａｍｉｃ ｎｅｕｒｏｒｅｃｅｐｔｏｒ ｓｉｎｇｌｅ−ｐｈｏｔｏｎ ｅｍｉｓｓｉｏｎ ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ ｉｍａｇｅｓ ｕｓｉｎｇ ｆｕｚｚｙ ｃｌｕｓｔｅｒｉｎｇ． Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｕｃｌｅａｒ Ｍｅｄｅｃｉｎｅ ａｎｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｉｍａｇｉｎｇ， Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ， Ｈｅｉｎｇｅｌｂｅｒｇ， ２６（６）：５８１−５９０（１９９９）．
− Ｂｒａｎｋｏｖ， Ｊ．Ｇ．， Ｇａｌａｔｓａｎｏｓ， Ｎ．Ｐ．， Ｙｏｎｇｙｉ Ｙａｎｇ Ｗｅｒｎｉｃｋ， Ｍ．Ｎ．， Ｓｅｇｍｅｎｔａｔｉｏｎ ｏｆ ｄｙｎａｍｉｃ ＰＥＴ ｏｒ ｆＭＲＩ ｉｍａｇｅｓ ｂａｓｅｄ ｏｎ ａ ｓｉｍｉｌａｒｉｔｙ ｍｅｔｒｉｃ． ＩＥＥＥ Ｔｒａｎｓａｃｔｉｏｎｓ ｏｎ Ｎｕｃｌｅａｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ， ５０（５）：１４１０−１４１４（２００３）．
− Ｇｕｏ， Ｈ．， Ｒｅｎａｕｔ， Ｒ．， Ｃｈｅｎ， Ｋ．， Ｒｅｉｍａｎ，
Ｅ． Ｃｌｕｓｔｅｒｉｎｇ ｈｕｇｅ ｄａｔａ ｓｅｔｓ ｆｏｒ ｐａｒａｍｅｔｒｉｃ ＰＥＴ ｉｍａｇｉｎｇ，． ＢｉｏＳｙｓｔｅｍ ７１， ８１−９２（２００３）．
− Ｆｒｏｕｉｎ， Ｆ．， Ｂｏｕｂａｃａｒ， Ｐ．， Ｆｒｏｕｉｎ， Ｖ．， Ｄｅ Ｃｅｓａｒｅ， Ａ．， Ｔｏｄｄ−Ｐｏｋｒｏｐｅｋ， Ａ．， Ｍｅｒｌｅｔ， Ｐ．， Ｈｅｒｍｅｎｔ， Ａ． ３Ｄ ｒｅｇｕｌａｒｉｚａｔｉｏｎ ａｎｄ ｓｅｇｍｅｎｔａｔｉｏｎ ｏｆ ｆａｃｔｏｒ ｖｏｌｕｍｅｓ ｔｏ ｐｒｏｃｅｓｓ ＰＥＴ Ｈ２１５Ｏ ｍｙｏｃａｒｄｉａｌ ｐｅｒｆｕｓｉｏｎ ｓｔｕｄｉｅｓ． Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｉｍａｇｉｎｇ ａｎｄ Ｍｏｄｅｌｉｎｇ ｏｆ ｔｈｅ Ｈｅａｒｔ（ＦＩＭＨ’２００１）． Ｌｅｃｔｕｒｅ Ｎｏｔｅｓ ｉｎ Ｃｏ
ｍｐｕｔｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ， Ｓｐｒｉｎｇｅｒ Ｖｅｒｌａｇ， Ｈｅｉｄｅｌｂｅｒｇ， ２２３０： ９１−９６（２００１）
− Ｆｒｏｕｉｎ， Ｖ．， Ｃｏｍｔａｔ， Ｃ．， Ｒｅｉｌｈａｃ， Ａ．， Ｇｒeｇｏｉｒｅ， Ｍ．−Ｃ．， Ｃｏｒｒｅｃｔｉｏｎ ｏｆ Ｐａｒｔｉａｌ−Ｖｏｌｕｍｅ Ｅｆｆｅｃｔ ｆｏｒ ＰＥＴ Ｓｔｒｉａｔａｌ Ｉｍａｇｉｎｇ： Ｆａｓｔ Ｉｍｐｌｅｍｅｎｔａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｓｔｕｄｙ ｏｆ Ｒｏｂｕｓｔｎｅｓｓ． Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｕｃｌｅａｒ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ４３−１２：１７１５−１７２６（２００２）．
− Ｊａｉｎ， Ａ．Ｋ．， Ｄｕｂｅｓ， Ｒ．Ｃ．， Ａｌｇｏｒｉｔｈｍ ｆｏｒ
Ｃｌｕｓｔｅｒｉｎｇ Ｄａｔａ． Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ． Ｐｒｅｎｔｉｃｅ−Ｈａｌｌ， Ｅｎｇｌｅｗｏｏｄ Ｃｌｉｆｆｔｓ， ＮＪ（１９８８）．
− Ｋｉｍｕｒａ， Ｙ．， Ｓｅｎｄａ， Ｍ．， Ａｌｐｅｒｔ， Ｎ． Ｆａｓｔ
ｆｏｒｍａｔｉｏｎ ｏｆ ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌｌｙ ｒｅｌｉａｂｌｅ ＦＤＧ
ｐａｒａｍｅｔｒｉｃ ｉｍａｇｅｓ ｂａｓｅｄ ｏｎ ｃｌｕｓｔｅｒｉｎｇ ａｎｄ ｐｒｉｎｃｉｐａｌ ｃｏｍｐｏｎｅｎｔｓ． Ｐｈｙｓ． Ｍｅｄ． Ｂｉｏｌ． ４７（３）：４５５−４６８（２００２）．
− Ｍａｎｇｉｎ， Ｊ．−Ｆ．， Ｃｏｕｌｏｎ， Ｏ．， Ｆｒｏｕｉｎ Ｖ．， Ｒｏｂｕｓｔ Ｂｒａｉｎ Ｓｅｇｍｅｎｔａｔｉｏｎ Ｕｓｉｎｇ Ｈｉｓｔｏｇｒａｍ Ｓｃａｌｅ−Ｓｐａｃｅ Ａｎａｌｙｓｉｓ ａｎｄ Ｍａｔｈｅｍａｔｉｃａｌ Ｍｏｒｐｈｏｌｏｇｙ． ＭＩＣＣＡＩ， Ｓｐｒｉｎｇｅｒ Ｖｅｒｌａｇ， Ｈｅｉ
ｄｅｌｂｅｒｇ， ＬＮＣＳ １４９６， ｐｐ． １２３０−１２４１（１９９８）．− Ｍｉｎｋａ， Ｔ．Ｐ．， Ａｕｔｏｍａｔｉｃ ｃｈｏｉｃｅ ｏｆ ｄｉｍｅｎｓｉｏｎａｌｉｔｙ ｆｏｒ ＰＣＡ． Ｍ．Ｉ．Ｔ． Ｍｅｄｉａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｅｒｃｅｐｔｕａｌ Ｃｏｍｐｕｔｉｎｇ Ｓｅｃｔｉｏｎ Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ Ｒｅｐｏｒｔ Ｎｏ ５１４（２０００）．
− Ｎｉｃｈｏｌｓ， Ｔ．Ｅ．， Ｑｉ， Ｊ．， Ａｓｍａ， Ｅ．， Ｌｅａｈｙ， Ｒ．Ｍ．， Ｓｐａｔｉｏｔｅｍｐｏｒａｌ Ｒｅｃｏｎｓｔｒｕｃｔｉｏｎ ｏｆ Ｌｉｓｔ−Ｍｏｄｅ ＰＥＴ Ｄａｔａ． ＩＥＥＥ Ｔｒａｎｓａｃｔｉｏｎｓ ｏｎ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｉｍａｇｉｎｇ， ２１（４）：３９６−４０４（２００２）．
− Ｓｅｇａｒｓ， Ｗ．Ｐ．， Ｔｓｕｉ， Ｂ．Ｍ．Ｗ．， Ｆｒｅｙ， Ｅ．Ｃ．， Ｊｏｈｎｓｏｎ， Ｇ．Ａ．， Ｂｅｒｒ， Ｓ．Ｓ．， Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ａ ４Ｄ Ｄｉｇｉｔａｌ Ｍｏｕｓｅ Ｐｈａｎｔｏｍ ｆｏｒ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｉｍａｇｉｎｇ Ｒｅｓｅａｒｃｈ． Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｉｍａｇｉｎｇ ａｎｄ Ｂｉｏｌｏｇｙ（２００４）．
− Ｔｉｐｐｉｎｇ， Ｍ．Ｅ．， Ｂｉｓｈｏｐ， Ｃ．Ｍ．， Ｍｉｘｔｕｒｅ ｏｆ ｐｒｏｂａｂｉｌｉｓｔｉｃ ｐｒｉｎｃｉｐａｌ ｃｏｍｐｏｎｅｎｔ ａｎａｌｙｚｅｒｓ． Ｎｅｕｒａｌ Ｃｏｍｐｕｔａｔｉｏｎ， １１（２）：４４３−４８２（１９９９）．
− Ｗｏｎｇ， Ｋ．−Ｐ．， Ｆｅｎｇ， Ｄ．， Ｍｅｉｋｌｅ， Ｓ．Ｒ．， Ｆｕｌｈａｍ， Ｍ．Ｊ． ２００１． ＩＥＥＥ Ｔｒａｎｓａｃｔｉｏｎｓ ｏｎ Ｎｕｃｌｅａｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ ４９：２００−２０７（２００２）．
− Ｚｈｏｕ， Ｙ．， Ｈｕａｎｇ， Ｓ．−Ｃ．， Ｂｅｒｇｓｎｅｉｄｅｒ， Ｍ．， Ｗｏｎｇ， Ｄ．Ｆ． Ａ ｎｏｎ ｌｉｎｅａｒ ｒｅｇｒｅｓｓｉｏｎ ｗｉｔｈ ｓｐａｔｉａｌ ｃｏｎｓｔｒａｉｎｔ ｆｏｒ ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｐａｒａｍｅｔｒｉｃ ｉｍａｇｅｓ ｉｎ ｄｙｎａｍｉｃ ＰＥＴ ｓｔｕｄｉｅｓ． Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｕｃｌｅａｒ Ｍｅｄｅｃｉｎｅ ４２（５），１００．
【０３１６】
付録Ａ：
４つのパラメータを有する小領域のモデルにおける動態の概要
単一トレーサに関する動態のモデル：
臓器ｉ内に位置する所与の体積要素ｊ内のＰＥＴ信号のモデルＭi,j（ｔ）は、放射性壊変に関する補正後には、
【数４１】
と書くことができ、式中、Ｄは注射投与される投与量であり、Ｖｂi,jは臓器ｉの体積要素ｊ内の血液体積比である。
【０３１７】
ｊが臓器ｉ内を移動する場合、Ｍi,j（ｔ）は動態の空間における直線Ｃａ（ｔ）Ｃｔi（ｔ）の区分を描く。
【０３１８】
複数のトレーサに関する動態のモデル：
複数のトレーサ｛Ｔｒs｝1≦s≦Sが生命体内に注射投与される場合、時間の経過と共に、体積要素ｊ内で得られた活動度は、種々のトレーサの動態の積和である。組織の動態及び血漿中動態がトレーサに依存する場合には、体積要素ｊ内の血漿中体積比はそれ自体、ｓに独立である。モデルＭi,s,j（ｔ）は、放射性壊変に関する補正後には、
【数４２】
と書くことができる。
【０３１９】
Ｍi,s,j（ｔ）は依然として、動態の空間において直線に属し、このとき、線は
【数４３】
を通過する。
【０３２０】
部分体積効果：
部分体積効果は、画像の平滑化としてモデリングすることができる［Ｆｒｏｕｉｎ、２００２］。したがって、体積要素ｊ内の画像において測定された信号Ｓjは、近傍の体積要素ｋの薬理学的臓器のモデルＭi,kの一次結合である。更に明確にするために、単一のトレーサの注入の場合を考える。
【数４４】
【０３２１】
臓器内部で：
部分体積効果が達するｊの近傍域が臓器ｉのみを含む場合には、信号Ｓj（ｔ）は、以下のように書くことができる。
【数４５】
【０３２２】
Ｓj（ｔ）は依然として、
【数４６】
を通過する線に属する。
【０３２３】
臓器の境界で：
逆に言えば、ｊのこの近傍域が、そのモデルが異なるＩ（Ｉ＞１）個の臓器を含む場合には、Ｃjが直線Ｍi,jの１つに各々属する信号の一次結合として計算される。したがって、ｊの近傍域に含まれる信号のセット全体は、直線によって描くことはできない。
【０３２４】
具体的に言えば、
【数４７】
である。
【０３２５】
モデルは異なっていると仮定されるため、１≦ｉ≦Ｉの場合にはベクトルＣａs（ｔ）Ｃｔi,s（ｔ）は同一直線上になく、したがって、Ｓj（ｔ）は直線ではなく、１＜ｄ≦Ｉであるような次元ｄの部分空間を描く。
【０３２６】
生理学的動き：
非周期的な生理学的動きによって影響を受ける空間又はその周期が一連の画像を獲得する時間より大きい空間における区域において、同一の体積要素ｊの区域は一連の画像の全てに関して同一の臓器を含まない。したがって、獲得の最初の瞬間から最後の瞬間までの動態の分析は、無意味である。このことは、特に膀胱及び内臓に当てはまる。
【０３２７】
画像を獲得する時間よりはるかに短い周期の周期的な動きによって影響を受ける画像の区域を考える。信号は、多数の期間が終了する時間に関して累算される。画像に関する獲得時間Δｔは、次式で分割することができる：
Δｔ＝ｎ×Ｐ＋δｔ
式中、Ｐは生理学的動きの周期である。Ｐ＜＜Δｔである場合には、δｔ＜＜Δｔでもある。トレーサの動態は連続していると仮定される場合には、時間ｎ×Ｐに関して記録された信号に比べて、時間δｔに関して記録された信号は無視することができる。したがって、ある程度同一の生理学的部位が、観察対象の一連の各画像に関して所与の体積内で観察される。部分体積効果にもかかわらず、臓器に関するモデルの線形性の証明は、高速の周期的な生理学的動きの問題に容易に置き換えることができる。
【０３２８】
ｋを曲線Ωに沿った構造と共に移動する中心ｘを有する体積の単位であるとし、ｊを視野に固定された体積の単位であるとする。
【０３２９】
同一の臓器ｉ内の動き：
体積要素ｊにおける信号Ｓj（ｔ）は、
【数４８】
と書くことができる。
【０３３０】
Ｓj（ｔ）は依然として、
【数４９】
を通過する線に属している。
【０３３１】
複数の臓器を通過する動き：
【数５０】
【０３３２】
したがって、Ｓj（ｔ）は、直線ではなく、１＜ｄ≦Ｉであるような次元ｄの部分空間を描く。
【０３３３】
生理学的動き及び部分体積効果：
既知の態様において、周期的な生理学的動きに起因し、中心ｘを有するｋがΩ全体を移動している間に、部分体積が達するｋの近傍域が、ｉに含まれる場合に限り、１つの臓器ｉに関するモデルが保持されることを示すことができる。
【０３３４】
依然として、動態のモデルが同一であるような２つの異なる臓器は存在しないという仮説の下で、周期的な生理学的動きの間、部分体積効果が達するｊの近傍域が依然として、臓器ｉに含まれる場合に限り、視野に固定された体積要素ｊにおける信号Ｓj（ｔ）は、任意のｊに関して直線Ｃａ（ｔ）Ｃｔi（ｔ）に属している。
【０３３５】
結論：
非周期的又は長周期の生理学的動きの区域を排除する場合及び同一の動態モデルを有する臓器の組はないと仮定する場合には、生理学的動きの周期中に、部分体積効果が達するこの体積の近傍域Ｎｅｉｇｈ（Ｂ）が依然として、臓器ｉに含まれる場合に限り、その結果として、１つの臓器ｉに関するモデルは、カメラの基準系に固定された体積Ｂ内部で妥当である。
【０３３６】
付録Ｂ：
１つの臓器に関するモデルの局所的な非妥当性の尺度の選択
１）選択された信号モデルの尤度：
Ｂj,rが薬理学的臓器ｉに含まれる場合には、Ｈ0：Ｃj（ｔ）は、
【数５１】
と書くことができる。
【０３３７】
Ｈ0の尤度は、Ｂj,rに関するモデルの正当性の優れた指標である。球Ｂj,rが臓器に含まれる場合には、信号の次元は１に等しい。Ｃj,rが球Ｂj,rに含まれる動態のセットであり、ＫがＢj,rに存在する臓器の数である場合には、ベイズの枠組（Bayesian framework）の中のモデルの選択は、最大化に相当する：
Ｋ＝１の場合には、
【数５２】
である。
【０３３８】
ガウス加算ノイズに関するＰＣＡモデリング（主成分分析）の場合には、Ｋ個の固有ベクトルを有するモデルに関する証明
【数５３】
のラプラス近似値は、それ自体［Ｍｉｎｋａ、２０００］がモデルの実際の寸法の良好な指標であることを示している。
【０３３９】
Ｋ次元のモデルによるデータの尤度のラプラス近似値は、
【数５４】
と書くことができ、式中、
【数５５】
である。
【０３４０】
Ｕは相関行列の固有ベクトルの行列であり、Λは固有値の行列であり、ｖはノイズ及び球Ｂj,r内部でＰＣＡによって再構成されない信号の分散の推定値である。Ｕ’、Ｌ’及びｖ’をｆを最大にするパラメータＵ、Λ及びｖの値とする。
【数５６】
【０３４１】
ｌ≦Ｋの場合には、Λの対角値は、
【数５７】
と書くことができ、他の場合にはλl＝Ｖである。尚、αは先験的情報の大きさを表す。
【数５８】
【０３４２】
１つの臓器に関するモデルの尤度の局所的最大値：
ｊを臓器ｉのモデルによるデータの尤度がＢj,r上で最大であるように選択する。
【０３４３】
ｊは、ｊの近傍域に属している任意のｋに関して
【数５９】
を満たす。
【０３４４】
【数６０】
の空間マップの計算後、局所的最大値が選定される。臓器に位置する各局所的最大値は、モデルの正当性の最大尤度に対応する。したがって、これらの点は、部分体積によって殆ど損なわれず、その場合には、信号の特徴付けに必要なモデルの次元は１より大きい。
【０３４５】
考察：この測定値は実際には、臓器の内部の極めてノイズが多く、芳しくない選択であるという結果に終わる。
【０３４６】
近傍域に存在する臓器の数のマップ：
【数６１】
は、Ｂj,r内のデータの最も有望な次元である。１に等しい区域Ｄjは、臓器の内部に位置している区域である。
【０３４７】
考察：この指数は、Ｂj,rが臓器に含まれるように、実際の体積要素ｊから分離することが不可能なノイズ点を示す。更に、小さいサイズ又は細長い形状の臓器は、部分体積効果に起因する近傍の薬理学的臓器の信号によって損なわれない点がなく、検出されない。
【０３４８】
２）局所的な主成分分析：
｛ｅj,l（ｔ）｝1≦l≦Tを、球Ｂj,rに含まれる体積要素の動態で作用するμj（ｔ）を中心とした主成分分析（ＰＣＡ）の固有ベクトルとする。
【数６２】
をノイズεj（ｔ）の時間ｔの分散とし、｛λj,l｝1≦l≦TをＰＣＡの固有値とする。
【０３４９】
εj（ｔ）の平均分散は、
【数６３】
と書くことができ、式中、
【数６４】
である。
【０３５０】
分析的な方法による再構成の場合から始めることを考える。ノイズは空間及び時間の両方において定常であり、その分散は一定で、σj,t2＝σ2である。臓器内では、
【数６５】
である。
【０３５１】
したがって、λj2は、臓器の境界に対する体積要素ｊの位置の優れた指標と思われる。
【０３５２】
具体的に言えば、又は部分体積効果に起因し、体積要素ｊが複数の薬理学的臓器の動態を含む場合には、信号のモデリングを考慮しないＰＣＡの固有値は薬物動態情報及びノイズの両方を含む。このとき、σ2＜λj2であり、
【数６６】
である。したがって、ｊが臓器のコアにある場合にはλj2／σ2〜１であり、ｊが２つの臓器の間の境界にある場合にはλj2／σ2＞＞１であると推定される。
【０３５３】
しかし、この尺度により、生命体の内部の点を外部の点から区別することは可能ではない。具体的に言えば、ｊが生命体の外側に位置する場合、生命体の外部はトレーサを含まず、ｊはノイズのみを含むことから、λj2／σ2＝１である。
【０３５４】
同様に、臓器ｉ及びｏの間でｉが強い信号を示し、ｏがノイズの分散程度の弱い信号を示す場合には、λj2／σ2は１と殆ど変わらない。
【０３５５】
再構成されない信号の割合の平均値：
動態の信号に関連する局所的不均一性の以下の尺度を定義するものとする：
【数６７】
【０３５６】
ｊをＢj,r⊂臓器ｉであるように選び、ｍを＃（Ｂm,r∩Ｂi,r）＞＞＃（Ｂm,r−Ｂm,r∩Ｂi,r）であるように選び、Ｂm,r−Ｂm,r∩Ｂi,rを臓器に対して外部の点からなり、その動態がｉ上で計算されるＰＣＡの第１のＫ個のベクトルによってモデリングすることができるとする。
【数６８】
を仮定する：
１）ｋ∈Ｂm,r∩ｉであるようなｋの場合には、
【数６９】
であり、初めに見たように、λm＞σiであるとき、
【数７０】
である。
２）ｋ∈Ｂm,r−Ｂm,r∩ｉであるようなｋの場合には、Ｃkは臓器ｉによって特徴付けるＰＣＡによって貧弱に再構成されるため、
【数７１】
である。
３））ｋ∈Ｂj,r−Ｂm,r∩ｉであるようなｋの場合には、Ｐkは臓器ｉに属し、
【数７２】
である。
【数７３】
【０３５７】
臓器ｉの境界における任意の体積要素ｋ及びＢj,rが臓器ｉに含まれるような任意のｊに関して、ＰＮＲk＞ＰＮＲjである。
【数７４】
且つ臓器ｉの近傍の臓器がｉで定義されたモデルによって再構成されない信号の割合が高い動態によって特徴付けられるという仮説を用いると、その結果、Ｂj,rが臓器ｉに含まれるように、臓器ｉ内にＰＮＲの最小ＰＮＲjが存在する。
【０３５８】
不均一性のこの尺度は、各Ｂj,rに関するＰＣＡの計算を必要とするが、このＰＣＡの第１の固有ベクトルの上へのＢj,rに含まれる各体積要素の動態の投影の計算も必要である。しかし、その基準は、画像形成される生命体に含まれる体積要素ごとに計算され、この余分な計算コストは莫大なものとなる結果に終わる。
【０３５９】
残差の相対分散：
臓器内及び臓器の境界で
【数７５】
の近似を用いて、動態の信号に関連する局所的不均一性の以下の尺度を定義する：
【数７６】
式中、μjは臓器に含まれる球Ｂj,rに関する信号の平均値であり、
【数７７】
である。λj2は、ｊを中心とし、半径ｒの球Ｂj,rに属する体積要素の動態で作用するＰＣＡによって再構成されない信号の分散であり、その第１のＫ個の固有ベクトルのみが保持されている。
【０３６０】
反復的な再構成のために補正される再構成されない相対分散：
再構成される系列の各画像に関して一定の反復数を有する反復的な再構成の場合には、体積要素ｊ且つ瞬間ｔにおけるノイズの分散σj2（ｔ）は、
σj2（ｔ）＝α2×Ｓj（ｔ）／Δt
と書くことができる。
【０３６１】
σj2（ｔ）は、信号に比例するため、空間的な観点及び時間的な観点の何れからも非定常である。ボクセル間のノイズの分散の比較を不可能にするノイズの分散に対する信号の寄与を回避するために、σj2（ｔ）ではなく、α2＝σj（ｔ）2／Ｓj（ｔ）×Δtを観察するものとする。具体的に言えば、α2は一連の画像を獲得する時間の信号に独立な量であることから、時間及び空間において定常である。
【０３６２】
空間における信号の連続的で弱い変化量を仮定する場合には、ｋ∈Ｂj,rに関してＳj,k（ｔ）は球Ｂj,r内の平均動態μj,tによって近似されることができる。同様に、
【数７８】
は、球Ｂj,r内の動態
【数７９】
の平均値である
【数８０】
によって近似されることができる。
【０３６３】
動態
【数８１】
で計算した主成分分析（μ'j（ｔ），｛λ'j,l｝，｛ｅ'j,l（ｔ）｝）を考える。
【０３６４】
【数８２】
であり、
【数８３】
であり、空間において定常である。Ｂj,rが臓器ｉに含まれる場合には、
【数８４】
であり、ｊがｉ内部を動くとき、動態の空間において直線を描く。
【０３６５】
再構成されない相対分散の基準は、
【数８５】
となり、これは、球Ｂj,r内に１つの臓器を有するモデルの正当性を評価する。
【０３６６】
付録Ｃ：
反復アルゴリズムによって再構成される画像の場合における具体的な実施形態の変形
反復アルゴリズムの場合には、ノイズの分散は、信号と相関される。その結果、薬理学的臓器動態モデルによる再構成のエラーの尺度に基づく２つの指数を比較可能にするために、可能である場合には常に、信号のこの影響を補正することが本質的であるように思える。
【０３６７】
再構成される系列の各画像に関して一定の反復数を有する反復的な再構成の場合には、体積要素ｊ且つ瞬間ｔにおけるノイズの分散σj2（ｔ）は、
σj2（ｔ）＝α2×Ｓj（ｔ）／Δt
と書くことができる。
【０３６８】
σj2（ｔ）は、信号に比例するため、空間的な観点及び時間的な観点の何れからも非定常である。ボクセル間のノイズの分散の比較を不可能にするノイズの分散に対する信号の寄与を回避するために、σj2（ｔ）ではなく、α2＝σj（ｔ）2／Ｓj（ｔ）×Δtを観察するものとする。具体的に言えば、α2は一連の画像を獲得する時間の信号に独立な量であることから、時間及び空間において定常である。
【０３６９】
臓器の内部の指標：
空間における信号の連続的で弱い変化量を仮定する場合には、ｋ∈Ｂj,rに関してＳj,k（ｔ）は球Ｂj,r内の平均動態μj,tによって近似されることができる。同様に、
【数８６】
は、球Ｂj,r内の動態
【数８７】
の平均値である
【数８８】
によって近似されることができる。
【０３７０】
動態
【数８９】
で計算した主成分分析（μ'j（ｔ），｛λ'j,l｝，｛ｅ'j,l（ｔ）｝）を考える。
【０３７１】
【数９０】
であり、
【数９１】
であり、空間において定常である。Ｂj,rが臓器ｉに含まれる場合には、
【数９２】
であり、ｊがｉ内部を動くとき、動態の空間において直線を描く。
【０３７２】
再構成されない相対分散の基準は、
【数９３】
となり、これは、球Ｂj,r内に１つの臓器を有するモデルの正当性の尺度である。
【０３７３】
サンプルの最適化：
Ｂj,r上で計算した信号の再構成されない割合は、ノイズにおける信号の影響を補正しなければならない。それは、
【数９４】
となり、式中、
【数９５】
は１つの臓器に関するモデルによる
【数９６】
の再構成としてｋにおいて推定された信号である。
【０３７４】
【数９７】
と書くことができる。μ'j（ｔ）は球Ｂj,r内の動態
【数９８】
の平均値であり、ｅ'j,1はＢj,r内の動態
【数９９】
で、μ'j（ｔ）を中心として計算したＰＣＡの第１の固有値に関連する固有ベクトルである。
【０３７５】
動態のランク付け：
サンプルｉ内の動態
【数１００】
に関して定義されるモデル
【数１０１】
を考える。ｊがｉ内部を動くとき、
【数１０２】
は依然として動態の空間において直線を描く。モデル
【数１０３】
による動態
【数１０４】
のサンプルｉ内の平均再構成エラーは、ｉに属するｊに関する定常則に従う。
【０３７６】
一旦モデル
【数１０５】
が各サンプル内の動態
【数１０６】
に基づいて計算されると、画像の区分は、任意の体積要素ｋに関して
【数１０７】
を最小化するサンプルｉを求めることを意味する。
【０３７７】
したがって、ラベルｏは、
【数１０８】
であるように体積要素ｋに割り当てられる。
【０３７８】
サンプルの合体：
サンプルｉに含まれる体積要素ｊに関して動態
【数１０９】
に関連するノイズの分散は、α'2に等しく、空間のほか、時間においても定常である。
【０３７９】
【数１１０】
をサンプルｉ内の動態
【数１１１】
で計算したＰＣＡのＴ−１個の最小固有値の平均値とする。α'2は、サンプルに関する
【数１１２】
の平均値として推定することができる：
【数１１３】
【０３８０】
２つのサンプルａ及びｂを合体するためのコスト関数は、
【数１１４】
となる。
【図面の簡単な説明】
【０３８１】
【図１】本発明の分割方法を構成する必須又は選択可能な様々なステップを説明するためのブロック図である。
【図２】ＰＥＴの手法により獲得した画像において、ラットの膀胱の存在に原因する非生理学的な様々の動態を特に説明するグラフである。
【図３ａ−ｂ】一種類のトレーサを使用した、小領域モデルの形成を一例に沿って説明する図である。このモデルは三つの小領域と４種のパラメータを通じて同トレーサと器官の間の相互作用である生理学的過程を表現する。
【図４】本発明の方法における予備的分割に係わるヒストグラムである。ラットの生体域に属する体積要素の一つにおけるＰＥＴ手法により獲得した動態に関する負の測定値が示されており、同測定値の数は削減されていることを示す。
【図５】オプショナルな作業である予備的分割に係わるヒストグラムである。ラットの生体域の外側に位置する体積要素の一つにおける動態に関する負の測定値が示されており、同測定値の数は増加されていることを示す。
【図６ａ−ｂ】予備的分割のためのヒストグラムの２つの分析を示す。それぞれ図４に係わるラットの生体と図５に係わる画像の背景に対応する二つのピークの間に存在するヒストグラムの極小点のインデックスの抽出法を説明する。このインデックスはラットの生体に該当する体積要素をその背景域に該当する体積要素から分離することを可能にする閾値に相当する。
【図７ａ−ｂ】ラットに注射投与したオリゴ‐ヌクレオチドに基づく予備的分割により得られた２枚のマスク画像を示す。２枚の画像はそれぞれ図６ａと図６ｂに対応する。
【図８ａ−ｂ】ラットの生体の冠状断面における２枚の画像を示す。本発明によるモデルボクセルの抽出ステップにおいて形成される画像である。図８ａは心臓と二つの腎臓を通る冠状断面画像、図８ｂは膀胱を通る冠状断面画像である。
【図９ａ−ｂ】図８ａと図８ｂそれぞれから導出された２枚の冠状断面画像であり、再構築されていないデータの分散が極小となる位置を成分分析の結果に基き示している。これらの極小点は臓器の本体域に位置している。
【図１０ａ−ｂ】図９ａと図９ｂそれぞれから導出された２枚の冠状断面画像であり、前記選定ステップの後に本発明に従って領域拡張作業によりサンプルを最適化するステップを実行し形成している。
【図１１ａ−ｂ】図９ａと図９ｂそれぞれから導出された２枚の冠状断面画像であり、本発明により動態を１００クラスにランク付けするステップの後に得られる。
【図１２】本発明によるサンプル同士を合体するステップにより得られる合体ツリーの一例を示す。この合体ステップは動態をランキングするステップの後に階層朔及形の分類を用いて実行される。
【図１３ａ−ｂ】図１１ａと図１１ｂの画像からそれぞれ導出された冠状断面の画像であり、何れも階層朔及形の分類を用いてサンプル同士を合体させることで得られており、１８クラスが残存している。
【図１３ｃ−ｄ】図１３ａと図１３ｂの画像からそれぞれ導出された冠状断面の画像であり、何れも階層朔及形の分類を用いて動態のランキングの画像のラベル同士を合体させることで得られており、１８クラスが残存している。
【図１４ａ−ｃ】上記した合体ステップによってそれぞれ得られた冠状、矢状、斜位の三次元画像である。
【図１５】サンプル同士を合体するステップの後に本発明を実行することにより複数個の薬理学的器官を階層化した表現方法により示すブロック図である。
【技術分野】
【０００１】
本発明は画像あるいは一連の三次元画像を、関心領域である複数の領域に区分けされてなる三次元画像にする方法に関する。本発明は広くは如何なる種類の画像にも適用可能であるが、特に、薬理学的画像及び衛星画像の分野に適用することができる。本発明は、三次元の1つの画像値が単一値に等しいという３次元画像の特別な場合に該当する二次元の画像にも適用可能である。
【背景技術】
【０００２】
医薬品の開発における最近の注目すべき進歩として、薬物動態パラメータを測定するための薬理学的画像法の使用を挙げることができる。既知の意味では、薬物動態学は薬理学の一分野であり、生命体中の医薬品の体内動態を記述するものであり、また、活性成分の吸収、分布、代謝、排泄の過程を定性的ならびに定量的に特定するものである。
【０００３】
生物学的試料を反復的に抽出することを要する従来技術に比べた薬理学的画像法の大きな利点は、人間の患者や生体動物の各器官中の活性成分の濃度を測定できる点にある。それにより、一群の試験動物を犠牲にせずに済み、また同一の試験動物についてなされる薬物動態の全ての測定の測定値のばらつきが相当に縮小される。更にはヒトの身体の内奥部に位置する器官内について、薬物動態を分析することが可能となる。
【０００４】
一方、薬理学的画像法は、技術的に難しい課題を達成することが必要である。第1に、追跡すべき活性成分を放射性等にすること、第２に、画像法により検出することによって、当該活性成分の濃度の定量的な測定値が本当に得られることをを証明すること、最後に、標識された活性成分に関係した信号の解剖学的な位置を捕捉することである。
【０００５】
限定的な意味ではなく一般的には、薬理学的画像法の好ましい技術は、ポジトロン放出断層撮影法（ＰＥＴ）である。これは、基礎とする測定原理の故に、画像技術の中で、ヒトや動物の器官中の分子の濃度を定量的に測定するのに、最も適している。
【０００６】
何れにしても、標識された活性成分（以下トレーサと称す）の被検生命体のある位置での濃度の測定値は、その位置が心臓、肝臓、腎臓、腫瘍部、脳の領域などのような明確化された器官に、解剖学的見地からあるいは生理学的見地から割り当てることができて初めて、薬物動態の見地から解釈することができる。しかし、その画像は、単に観察対象の活性成分に関係した標識（ＰＥＴの場合においては放射性のポジトロン放射核）の位置を示すに留まり、薬物動態に係わる情報を提供するのみであって、そのままでは解剖学的あるいは生理学的な情報を提供するものではない。それゆえ、解剖学的かつ／又は生理学的な糸口を提供する１枚以上の画像上に、トレーサの位置を示す一連の画像を重ね合わせることが必要となる。このような画像を重ね合わせあるいは位置合わせする方法は数種類あり、下記のごとくである。
【０００７】
● 最も好都合なのはトレーサの分布が、判別可能な解剖学的な生体構造を示しているケースであるが、このようなケースはごく稀にしか存在しない。これには顕著な解剖学的システムの全体、例えば全身の骨のみにトレーサが集積する場合が相当し、このような場合には解剖学的情報がその画像それ自身に含まれ、従ってこの場合には複数枚の画像を重層して表示する必要性はなくなる。これとは反対に、（例えばフロロデオキシグルコースのような）ある種のトレーサにおいては、すべての器官にトレーサが拡散することがある。後者の場合においては、トレーサが保持されるレベルを反映する画像の濃淡コントラストが同画像上で器官を区分するのであるが、例えば互いに隣接する２つの器官がトレーサに対して同一の保持レベルを有する場合など、それらを特定するのに必ずしも十分とは言えない。一般的に言えば、画像の重ね合わせが無用であるか殆ど無用である場合は、「一般型」トレーサ（イオンや代謝前駆体など）に関連する場合であって、活性種の画像形成に関連する場合ではない。
【０００８】
● 他の多くの場合では、診断者が有する薬理学的画像に係わる知識に基づく剖学的画像を上に被せることにより、器官が捕捉される。生物学者は多くの場合、トレーサの濃度の変化動向を画像濃度として反映する画像上で、解剖学的な器官、例えば肝臓や心臓の位置を推定する。得られる位置の精度は、器官を特定する能力に依存しており、その結果、器官の輪郭を区切るトレーサの分布に多かれ少なかれ依存し、かつ、診断者のスキルと経験に依存する。解剖学的画像を用いないこの方法が、トレーサが一点にしか存在しない場合には適用できない、ということは自明である。
【０００９】
● 診断者は、第２のモードによる画像形成を通じて、前記薬理学的画像の上に重ね合わせる第２の画像を所望することがますます多くなっている。第２のモードによる画像においては、その濃淡画像は、トレーサの位置ではなく、同一個体に対して好ましくは同一の画像形成期間内に適用される解剖学的手法（例えば、断層画像密度測定法、又は磁気共鳴画像法すなわちＭＲＩ）に基づいている。これら二種類の画像を重ね合わせることによって、薬理学的画像が、器官を特定する解剖学的画像の上に位置合わせされる。ＰＥＴ撮像器とＸ線断層画像密度測定撮像器とを組み合わせた「ＰＥＴ−ＣＴ」システムの近年の出現に伴い、この二種併用型の撮像手法が、診断用画像法として益々広く使用されるようになっている。しかしながら二種併用型の撮像手法が、次に述べる通り原理的にも実用性の面からも、薬理学的画像法として完全に満足できるというものではない。
【００１０】
● 原理的な観点からいうならば、解剖学的画像は、薬理学的画像が与える薬物動態に関する情報の上に静的な情報を上乗せするに留まる。解剖学的画像と薬理学的画像との繋がりは、トレーサの薬物動態的な位置と解剖学的画像が示す器官の輪郭とが正確に一致して初めて確立される。従って解剖学的画像から得られる追加的情報は、使用される解剖学的画像法の解像度に制約される。この解像度は、全ての薬理学的な器官の性質を特定するのに、常に十分なものとはとてもいえない。例えば、断層画像密度測定法は柔らかい組織や脳についてほとんどコントラストを形成できず、ＭＲＩは肺部分を良好には判別できない。
【００１１】
● 実用的な観点からは以下の通りである。
【００１２】
−「ＰＥＴ−ＣＴ」タイプの結合されるカメラに関してはこれまでのところヒトを観察対象とするものしか製造されていない。それゆえ、小動物観察用のＰＥＴカメラよりも開口径が大きく、解像度が低くなっている。またこれらのカメラは、ＰＥＴ用カメラ単独に比べて必ず高価となる。
【００１３】
−断層画像密度測定法により解剖学的な画像を形成する場合には、小型の齧歯動物の画像を得るのに要する照射線量は、無視できる量を遥かに超える。この結果、腫瘍の画像を形成する場合に、毒性の問題及び／または結果の解釈の問題が生じる。
【００１４】
−得られる重ね合わせの品質は、薬物動態の全調査期間を通じて、観察対象が全体として静止していることを条件とする。この条件には、動物が一つのカメラから次のカメラまで移動させられる場合は該当しない。
【００１５】
さらに、ＰＥＴ画像を薬物動態的に解釈するためには、器官を表す関心領域「ＲＯＩ」の境界を定めることが一般に求められる。Ｋｉｍｕｒａら［Ｋｉｍｕｒａ， ２００２］
およびＺｈｏｕ［Ｚｈｏｕ， ２０００］は、体積要素（ボクセル）を適切にグループ化することで薬物動態的な定量化の質が向上することを示している。特に、関心領域のトレースは、各器官又は器官の各部が所与のトレーサに関して、生理的動態によって特徴付けられる均等な挙動を示すものと仮定している。従って、区分方法が何であろうと、関心領域が２つの器官に及んだり、器官の異なる機能を有する部分（以下、薬理学的器官と称する）に及んだりすることを回避するために、トレースされた器官の輪郭は見えることが必要である。それゆえ、薬理動態的な観点から一致する関心領域への区分の質は、重要な意味をもつ。一方、これら関心領域は、手作業によりトレースするのが一般的であり、その作業は、作業者に依存するとともに相当程度の専門知識を要する長ったらしく退屈なものである。
【００１６】
画像の薬物動態の分析を必ずしも目的としない相当数の研究により、人手によらずに関心領域の区分を可能にする自動区分方法が提案されている。ＰＥＴ画像にはそのＳＮ比が低いという欠点がある。また、同画像はその空間解像度が低いため、画像の任意の体積要素において測定される放射能は、その近傍の体積要素に含まれる放射能によって汚される。特に、小寸法の器官におけるトレーサの濃度測定値は、その周囲の構造体における放射能濃度が高いか低いかによって、過大評価又は過小評価され得る。これは「部分体積」効果と呼ばれるもので、実際に画像のスムージング効果としてモデル化されている［Ｆｒｏｕｉｎ， ２００２］。それゆえ、この効果は本来的に器官の輪郭を曖昧なものにしてしまう。その結果、器官の境界付近に位置する当該器官の部分は、単一の薬理学的器官の動態を含むのではなく、付近の全ての薬理学的器官の動態の線形結合を含むものとなっている。このように、一つの体積要素内で最も表された薬理学的器官の動態は、必ずしもこの体積要素に実際に含まれる薬理学的器官の動態ではない。
【００１７】
更に、動的ＰＥＴ画像は、既知の意味で、大量のデータ（５０万の数倍の動態）に対応する。その処理は、必要な計算時間及びコンピュータメモリの観点から実用的ではない［Ｇｕｏ， ２００３］。この種の画像においては観察対象の生体は、データ全量の２０ないし４０％に対応する。残りは同生体の外側域に係わるものでそのほとんどがノイズである。
【００１８】
観察対象の薬理学的器官が一連画像の取得時間中に全く動かない場合に限り、体積要素（この用語は画像の基本となる体積単位を指す）内の薬物動態が意味を持つということも、さらに知られるところである。撮像される薬理学的器官のいかなる動きによっても体積要素の動態とこの薬理学的器官の動態との関連性が破壊される。生理学的な動きには二種類のものがあり、その補正は非常に困難である。
【００１９】
ある動きは周期的であり、その周期は一連の画像の獲得に要する時間よりは短いのが普通である。心臓の鼓動や呼吸動作は、隣接する器官の変位を引き起こし、無視できないぼやけ効果をもたらすが、ある獲得から次の獲得までの間では概ね一定のものとなる。
【００２０】
これとは異なり、非周期的に発生する動きは予測できない。このような動きには、消化の期間や呼吸の影響による内臓の動き、あるいは観察中の膀胱の充満などがあげられる。膀胱においてはその見かけ体積は一度の観察の開始から終了までの間に１０倍にも増加することがありえる。尿中に排泄されるトレーサに関しては、尿中のトレーサと代謝物の濃度は非常に高くなる。それゆえ、観察の開始時点の内蔵または筋肉領域に属するボクセルが観察の終了時点には膀胱の薬物動態特性を含むということが起こり得る。添付の図２に示すように、膀胱の充満によって、獲得早期の膀胱付近の薬理学的器官の動態と、獲得後期の膀胱の動態とからなる一群の動態が得られることとなる。それゆえ、ノイズと部分体積効果の範囲内までは、ＰＥＴ画像には一定数の動態が含まれるという前提は、非周期的な生理学的な動きに影響を受ける画像化された生体においては、当てはまらない。
【００２１】
最後に、画像を再構成する方法によってＰＥＴ画像のノイズが異なることは、理解されていることである。
【００２２】
フィルタリングを併用する逆射影の技法を用いて分析的に再構成した画像においては、ノイズは加法性定常ガウスノイズであって、信号との相関はないものと想定するのが一般的である。一方、一連画像中の画像に含まれるノイズは、当該画像の獲得に要する時間的長さに依存する。またこの依存性は、画像の獲得に要した時間の逆数との間に比例関係である、と考えることができる［Ｇｕｏ， ２００３］。
【００２３】
「ＯＳＥＭ」（Ｏｒｄｅｒｅｄ Ｓｕｂｓｅｔ Ｅｘｐｅｃｔａｔｉｏｎ Ｍａｘｉｍｉｚａｔｉｏｎの略で、様々な入射角に対応する射影の期待値が最大になるように画像を再構成する方法）や「ＡＷＯＳＥＭ」（Ａｔｔｅｎｕａｔｉｏｎ Ｗｅｉｇｈｔｅｄ Ｏｒｄｅｒｅｄ Ｓｕｂｓｅｔ Ｅｘｐｅｃｔａｔｉｏｎ Ｍａｘｉｍｉｚａｔｉｏｎの略で、生体により光子が減衰する現象をも考慮する以外は前記の「ＯＳＥＭ」と同様の方法）をその例とする反復統計的方法により形成される画像においては、空間に存在する定常なノイズを仮定することはもはやできない。ノイズは画像の再構成、すなわち定常現象のための反復演算の実行回数に依存するほか、信号そのものにも依存する。σをノイズのある時点における局所的な分散とし、αを採用した撮像の方法ならびにそれに伴う反復演算の実行回数により定められ、位置と時間には依存しない定数とし、Ｓを考察される点での信号とすると、σ2＝α2×Ｓなる関係が成立する。またこの特定のケースでは、信号対ノイズ比はＳ／σ＝α×Ｓ1/2となる。画像内の任意の一点におけるノイズと信号を分離するとαを算出できることから、画像内のノイズの特性も詳細に分析できる。分析的手法による画像を再構成するケースにおけると同様に、一連の各画像の獲得に要した時間がデータに及ぼす影響を補償する必要がある。
【００２４】
上述した問題点を克服するために、解剖学的知識を予め持たなくとも、同じ薬物動態を有するゾーン同士をグループ化した集合体にＰＥＴ画像を区分する幾つかの方法が、最近提案されている。
【００２５】
Ａｓｈｂｕｒｎｅｒ ［Ａｓｈｂｕｒｎｅｒ， １９９６］はＰＥＴ画像が既知数の動態−集合体毎に１動態−を有するものと仮定しており、それゆえ、画像のボクセルの任意の動態を、集合体の動態にある比例係数を乗じたものとして記述しており、その動態には、各集合体に対して同等の多変量正規ガウシアンノイズ−獲得された各画像に対して通常の規則に従って−が加算されるものとしている。
【００２６】
Ｗｏｎｇ他［Ｗｏｎｇ， ２００２］は同じ一つの集合体内では薬物動態が均一であり、互いに異なる集合体間では異なるものと仮定している。彼らはｋ−平均法を用いて集合体を順次定義していく処方を提案している。これは、互いに異なるクラスの間の動態の分散を最大化すると共に同一のクラス内の動態の分散は最小化するものである。それにより、集合体の動態は、集合体を構成する個々の動態の平均値として評価される。
【００２７】
Ｆｒｏｕｉｎ Ｆ．他［Ｆｒｏｕｉｎ， ２００１］は、潅流画像上の心臓の分割をするのに、ｋ−平均法を用いている。しかし動態それ自身については集合体を形成することはなく、より信頼性ある分割を保証するように、因子分析による動態から抽出した因子についての集合体が形成される。しかし因子が４ないし５を超えると、因子分析の解釈が困難となるため、この方法を身体全体にそのまま適用することは考えられていない。Ｆｒｏ
ｕｉｎ Ｆ．他によって報告された方法は、生体を薬理学的期間に分割するのではなく、薬理学的器官を動脈、静脈及び組織の動態などの因子の優位性に基く領域に分割する、ということが理解されるであろう。
【００２８】
Ａｃｔｏｎ［Ａｃｔｏｎ， １９９９］は、ファジーｃ‐平均法用いている。これはｋ‐平均法と良く似てはいるが、単純な光子による断層撮像法により獲得したデータの本質的に曖昧な性質を、適切に考慮することを可能にすると共に、より高い信頼性を保証するものである。
【００２９】
Ｋｉｍｕｒａ他［Ｋｉｍｕｒａ， ２００２］は、生体の動態の全ての組について算出した固有値中の最も大きい２個の固有値に対応する固有ベクトルへの動態の射影を集め、それによって区分化モデルのパラメータを抽出する方法を開示している。
【００３０】
Ｂｒａｎｋｏｖ他［Ｂｒａｎｋｏｖ， ２００３］は、ユークリッド・ノルムや全分散のノルムに換えて、動態空間内に表された二つのベクトルが作る角度のコサインで定義した類似度を使用することを提案している。この類似度は信号対ノイズ比が低い領域中のノイズに対して強い感度を示す。Ｂｒａｎｋｏｖ他は期待値を最大化するタイプ「ＥＭ」のアルゴリズムを二種類提示している。その一つはファジーでありもう一つはバイナリーであるが、何れにおいても個々‐すなわち動態‐が強い類似度を示す集合体を定めるものである。この「ＥＭ」法は、反復演算により隠された変数の推定を可能にし、これら変数が与える画像は選ばれたモデルに従う特定のタイプのものである。反復演算の各々は、第１の期待段階と第２の最大化段階で構成され、第１期待段階においては観察・獲得されたデータと隠されたデータの同時分布に基き、完全なデータの記載される尤度が計算され、第２最大化段階では、モデルの記載される前記尤度を最大化するモデルのパラメータが計算される。この演算プロセスは当該アルゴリズムが収束するまで反復して実行される。
【００３１】
Ｂｒａｎｋｏｖは、自身の方法を、特に確率的主成分分析器の組み合わせを適用することと比較している。この方法はＴｉｐｐｉｎｇとＢｉｓｈｏｐ［Ｔｉｐｐｉｎｇ， １９９９］が最初に紹介しているが、動態空間の部分空間への射影の組み合わせによって分割される領域内の信号をモデル化するものである。
【００３２】
以上記載した方法のすべてに共通する主要な欠点は、初期化がランダムに行われることである。演算の実行ごとにアルゴリズムは、局所的最小値の１つに収束する。しかし、求めるべき解は、このエネルギーの全体域における最小値に演繹上、対応する。それゆえ、最良の解を見出すためには、初期化の条件を毎回変更して当該演算プログラムを何度も実行することを要する。
【００３３】
Ｇｕｏ［Ｇｕｏ， ２００３］は、帰納的に定義された多数の集合体を得ると同時に、小寸法の集合体を得ることをも可能にする階級遡及型の分類による集計を提案している。動態間の距離の算出のために、検討される体積要素における値は、対応する画像について予想される信号対ノイズ比によって、動態の各瞬間において重み付けがなされる。この比は、一連画像のうちの所与の画像に対して、当該画像の獲得にに要した時間長に実質的に依存するものと仮定されている。階層的アプローチは、最適な最小値へのアルゴリズムの収束を保証するが、演算に要する時間をかけたとしても全てのデータ量を演算に供することができない。その上、このアルゴリズムによって得られたボクセルの合体はいずれも最終的なものとなってしまう。従って最初の数回の繰り返し演算で、例えばノイズのために、ボクセルが誤って割り当てられると、後続する反復演算の間に修正することができない。
【００３４】
Ｇｕｏ他［Ｇｕｏ， ２００３］は、階層朔及型の分類の速度を高める第１のグループ
化を得るために、ヒストグラムに基づく仮分割を提案している。これは、選ばれた基準に基づく最適順序で地点の合体が継続することによって動作する。選択された距離に関して最も近接している二つの地点−代表的には画像のボクセル−は集計され、それにより形成された集合体、すなわち互いに最短距離にある地点は、終了基準が満たされるまで、またはすべての地点がグループ化された唯一の集合体が存在するようになるまで、何度にも渡って、集計される。Ｇｕｏ他により採用されたヒストグラムは所与の濃度値を有するボクセルの数を濃度値ごとに列記する。このヒストグラムに基づく分類では、トレーサの投与後に獲得された一連の画像の中で、一時的な意味で最後に獲得された画像の値が採用される。始めの２〜３回の合体は最終的な集合体にはほとんど影響せず、一連画像の中で最後の画像のヒストグラムの同一の間隔内にあるボクセル同士がグループ化される。空間分布の分散は、考慮される時間間隔内に含まれる全ての画像中の最後の画像に対して最小となり、トレーサは、器官との親和性に従って器官内に分散するのに最長の時間を要するものと仮定されている。しかしＰＥＴ技術において使用される放射能寿命が短いタイプの同位体の場合には、その放射能が時間の指数関数で減衰することから、最後に形成した画像においてはそれ以前に形成した何れの画像のものよりも信号対ノイズ比が小さく、従ってノイズが高くなるという欠点がある。
【００３５】
以上に記載した方法の内、Ｆ． Ｆｒｏｕｉｎの方法のみが短い周期の周期的動きをもって臓器が動くという状況下でも有効であることが確認されている。しかしながら、その原理から、この方法は薬理学的器官をごく少数しか含まないような生物体の領域にしか適用できない。以上に記載した方法の内、上記方法以外のものは何れも、全身の問題領域での有用性の確認はなされておらず、これらの何れの方法もこの問題領域に特有の生理学的な動きに対して適してはいない。
【００３６】
特許文献ＥＰ−Ａ−１，３６５，３５６には、ＰＥＴによって獲得した画像の半自動的な分割方法が開示されている。この方法においては事前に関心領域と、画像から抽出されるモデル・ボクセルとの双方の輪郭を線で囲むことが要求される。この特許文献に開示された方法は、腫瘍学の分野に限り適用されるもので、画像を二つの領域、すなわち腫瘍部分とそうでない部分とに分割するのみで、薬理学的器官として多数の関心領域に分割することはできないことが分かるであろう。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００３７】
本発明の目的は、関心領域へ区画された三次元区分画像を獲得するために、開始画像または一連の三次元画像をボクセルに基いて区分する方法を提供することにある。前記画像または一連の画像は、各ボクセルについてｎ個の時間間隔（ｎ≧１）の間に、前記画像または一連の画像の物理的、化学的、または生物学的な種類の少なくとも一つの変量を現す信号の実際の発現の測定値を含み、上記の欠点を克服可能とするものである。
【課題を解決するための手段】
【００３８】
本発明においてその区分方法はこの目的を達成するために実質的には次のステップを含んで構成される。
【００３９】
ａ）信号の時空間的発現のパラメトリックモデルの定義を有する信号を設定するモデル設定ステップであって、前記モデルが均一なパラメータセットを含み、前記セットはそれぞれ前記関心領域に対応する構造に特有であって、各パラメータセットは対応する構造内の空間座標に依存しないステップ：（以下においては、これらパラメータを「均一な」パラメータと表現する）：
【００４０】
ｂ）ボクセルのサンプルがそれぞれ前記構造に含まれるようにボクセルのサンプルを選定（抽出）するステップであって、
【００４１】
（ｉ）前記開始画像または一連の画像、あるいはこれらの関心領域のボクセルの各々について、このボクセルの近隣領域内における前記変量の発現の前記モデルが前記構造の中の一つのみに特有であるという仮説の正当性の基準を算出すること、
【００４２】
（ｉｉ）前記基準の局所的最大値を実現するとされるモデルボクセルを選定すること、
【００４３】
（ｉｉｉ）モデルボクセルの各々について、前記対応する構造に含まれるボクセルの前記サンプルの一つを、前記モデルボクセルが属する構造のモデルの発現に適合する前記変量の発現を示すように定義すること、および
【００４４】
（ｉｖ）このように定義された各々のサンプルについて前記サンプルが含まれる構造の発現の前記モデルのパラメータを推定すること、
を含むサンプル抽出ステップ、その後
【００４５】
ｃ）発現モデルが同一の構造に特有の前記サンプルをグループ化して当該サンプルを併合（合体）するステップであって、１つのグループのサンプルを寄せ集めることによって、前記合体が、前記画像もしくは一連の画像、またはこれらの関心領域の全ボクセルの分類に続いてまたは先行してあるいは当該分類を含むことにより、これらボクセルの前記変量の発現と前記グループのサンプルを特徴づける前記モデルの発現との間の類似度が最大となるようにするステップ、
を含む。
【００４６】
本発明は、三次元の1つが単一値に等しいという特別な場合の３次元画像に該当する二次元の画像にも等しく適用可能である。上記したように、本願文書においては「三次元」なる表現は三次元画像のみならずそれの特別な場合の二次元画像をも含めて意味するものとする。
【００４７】
本発明の方法においては、それが複数個の構造ないしは関心領域（例えば薬理学的器官）への分割の自動化を実現し、一連の画像に表現された情報（例えば、薬物動態）のみにより実行可能であることを理解することが重要であり、特に、上述のｂ）項ステップにある通り初期化を非ランダムに実行するようにしたことで初めて可能となり、関心構造のモデルのパラメータがこれらモデル内に自動的に配置された複数個の領域内から抽出される。ここで述べた初期化は処理されるデータごとに調整される。従って本願の方法は、決定論的な性質のゆえに、同一のデータセットからは、それを構成するパラメータに変化がない限り、同じ結果をシステマティカルに導出することが可能となる。
【００４８】
「ボクセル」なる用語は本願文書においては「三次元の」立体像における単位要素を意味し、通常は立方体となるように定義される。ボクセルはこの立体像において考えられる最小の空間占有体積を有する。ピクセルは二次元の画像における要素であってボクセルの特別なものとみなすことができる。本文書では、今後「ボクセル」なる用語は「ボクセル」と「ピクセル」の両方を含めて指す言葉として使用される。
【００４９】
「領域」なる用語は画像中の連結されたゾーン、すなわち一片のゾーンを意味する。二つの領域が互いに接している場合には、これらが接続されていると表現する。
【００５０】
前記の一枚の画像または一連の画像は、ポジトロン放出断層撮影法（ＰＥＴ）、磁気共鳴造影法（ＭＲＩ）、光子放出断層撮影法（例えばＳＰＥＣＴ）、光学的撮影法、エックス線走査造影法、組織画像撮影法、オートラジオグラフィー法、衛星画像撮影法、写真撮影法からなるグループから選んだ何れかの撮像法により作成されることが好ましい。
【００５１】
なお、一般的な意味で、これらの撮像法は、等しく「二次元」、「三次元」の何れでもあり得る。
【００５２】
前記一連の画像においてはそれがポジトロン放出断層撮影法（ＰＥＴ）により撮像されるのが一層好適である。この場合においてはステップｂ）の処理によってｎ次元の空間の局所主成分分析が、ボクセルの近傍域においてもサンプルにおいても都合よく実行される。そのためには、各々のボクセルの近傍域における発現モデルが単一の構造に特有であるとする仮説の正当性の基準の算出であり、もう一つがサンプルに基き同サンプルが属する構造の発現モデルを構成するパラメータを推定することである。
【００５３】
このような複数次元の測定値を分析対象とした主成分分析（ＰＣＡ）は基準フレームを変換し最小数の座標軸で最大数の信号の分散を扱えるようにする演算を含んでなる。ＰＣＡにおいて見出された当該座標軸系に対応した固有ベクトルすなわち方向ベクトルならびに該座標軸系のそれぞれの軸に係わり、対応する軸に沿った方向に関する信号成分の分散を示す固有値についてそれらの違いを把握する。これら座標軸と固有ベクトルは固有値の降順にソートされるのが一般的である。
【００５４】
ＰＣＡに関する最初のｋ個の固有ベクトルに従って測定値の再構築が行われる。すなわち、この測定値はＰＣＡの最も大きいｋ個の固有値に相当するｋ個の固有ベクトルで特定される部分空間に射影される。測定値の射影の残差は測定値そのものからその測定値のＰＣＡへの射影を減算した値に等しい。これら残差、すなわちこれら測定値に含まれるノイズは分散が小さい座標軸への射影に対応する。
【００５５】
測定値セットのなかで再構築を受けなかった信号の分散は、信号の再構築においては考慮されないＰＣＡの最も小さい固有値の平均に等しい。採用された固有値の数が当該セットの内でその信号の再構築を完了するのに必要な数を満たすのでさえあれば、再構築を受けなかった信号の分散がノイズの分散を示すものとなる。もしこの固有値の数が小さすぎるのであれば、再構築を受けなかった信号の分散にはノイズと信号の双方が含まれる。
【００５６】
以上のほか、再構築を受けなかった信号の、信号に関係した分散は次の通りに定義される。ＰＣＡの最初のｋ個の固有ベクトルに基き信号を再構築できる程度にｋが大きいときには、再構築されなかった信号の標準偏差を当該セット内の信号の平均のノルムで割りこの値をＳＮ比とする。信号が存在しない領域部分では再構築されていない信号の分散は信号が正しく再構築できた領域部分にそれがあったと仮定したときのものに等しくなるが、再構築されなかった信号に関係した分散は大きすぎる。
【００５７】
更に、再構築されなかった信号の割合についてはＰＣＡにおいて行った測定値の再構築の残差のノルムをこれと同じ測定値のノルムで割った値に等しいと定義される。
【００５８】
本発明による方法は身体全体の画像を形成するに必要な要件を満たすことから薬理学的画像の形成に特に優れた適性を持つ。特に、好都合なことにヒトや動物の全身の画像をその最初の画像とすることができ、それぞれの輪郭線が関心領域の境界を区切る薬理学的器官の区画に前記身体を区分する区分画像に好都合である。
【００５９】
この出願では、本発明の方法は、生理学的な動きを示す生体の全身に適用可能とする以上、動く全身画像を形成するための要件を満たすことにも留意しなければならない。ここで生理的な動きとは呼吸や心臓鼓動のような、その周期が一連画像の開始画像の1つを獲得するのに要する時間に比べて短いような周期運動のような周期的なタイプや、あるいは全く周期性をもたない生理的動きまでが含まれる。
【００６０】
従って、濃度の動態は、この動態が捉えられる位置にある体積要素を通過したであろう薬理学的器官の混合から成るものであってよい。ある瞬間に捉えられた動態には薬理学的器官それぞれが別の瞬間における同一の動態と同じ比率で含まれている。更に、ａ）のステップで選定されたモデルを採用することで、周期運動中に幾つかの薬理学的器官が横切る撮像範囲を除いて、モデルボクセル選定ステップにおいてこの種の周期運動を考慮することができる。
【００６１】
一方非周期的な運動ないしはその周期が一連画像での各一枚の画像を獲得するのに要する時間と同一オーダーである周期的運動（例えば消化動作、膀胱の拡張、身体の全体的な運動）においてはこのような運動に影響を受ける領域からはモデルボクセルが選出されることはない。なぜなら、これらの領域の動態が、単一の器官を有するモデルを局所的に充足することはありえないからである。それゆえ、このような領域は薬理学的器官のモデルを決定する重要な場面から除外される（ラットの膀胱に生じる非周期的運動に関係した動態を説明する図２参照）。
【００６２】
本発明は、二重モードの撮像法と両立しつつ、純粋に解剖学的な器官の定義から課せられる制限を無くすことを可能にする。
【００６３】
「薬理学的器官」なる表現は、既にこれまでの記述においてその意味で使用されている通り、生体の部分片であってトレーサに対して同一の反応を示すものを指す。従って、薬理学的器官は器官と完全に同じものを意味する訳ではない。例えば、腎臓という器官は少なくとも二つの「薬理学的臓器」すなわち腎臓の皮質と腎盂とに別けることができ、トレーサがこれらの内部において、腎臓皮質において進行し腎盂内に尿を作る血液のフィルタリング動作に要する時間によって動態を現出させる。
【００６４】
「トレーサ」なる用語は既にこれまでの記述においてその意味で使用されている通り、観察対象である生物学的メカニズムに関与する分子であって生体の内部に捕捉され得るような方法で標識されたものを指す。この分子は静脈注射によって、その存在が検出できる程度に多量であると同時に生体の活動を妨害しない程度に少量である「トレーサ」投与量で、投与される。特に放射性同位体元素を用いてマークされたトレーサが、ポジトロン放出断層撮像法（ＰＥＴ）、ガンマトモグラフィ（「シングルフォトン放出断層撮像法」、ＳＰＥＣＴと略称）、光学的撮像法、ＭＲＩ撮像法、超音波画像撮像法において用いられる。
【００６５】
例えば、一連の画像を特徴付ける物理的、化学的、あるいは生物学的タイプの変数として所与の瞬間ｔ0からｔnにおける放射能濃度を採用するのが好適である。この放射能は生体内に注入された少なくとも一種類の標識された活性成分に由来するもので、各「薬理学的器官」に属するボクセルはすべてが当該活性成分の分布に関し同等の生化学的動態を示す。
【００６６】
本発明の方法の更なる特徴として次のことがあげられる、
−前記一連の画像中の各開始画像の中に、各々が繋がりかつ前記変量の発現によって表現される観察対象の現象に対する反応として、均一な挙動を示す有限数の構造に空間を分割する区分が存在することが許される
【００６７】
−前記構造の個数が帰納的に定められる。
【００６８】
本発明の方法におけるモデル化ステップａ）の別の有利な点である特徴においては、
−前記モデルが、一つ且つ同一の構造に属するボクセルの空間座標に依存する不均一なパラメータを更に含んでおり、ステップａ）において、前記均一なパラメータおよび不均一なパラメータがこの同一の構造に含まれる一つ以上の体積要素について推定することが許される、
【００６９】
−前記変量の発現によって表現される観察対象の現象に対して、前記構造が繋がっていなければ互いに異なる反応を示すことが更に許される。
【００７０】
−前記測定値に内在し、前記一連の開始および分割画像の獲得技法に起因するノイズを加算することが更に許される。
【００７１】
−次の二つの制限が更に加えられていることから、前記信号の種々の時間的発現の局所的混合を考慮する
【００７２】
（ｉ）もし一つのボクセルの近傍にありこのボクセルについての前記変量の発現に寄与する全ボクセルが同一の構造に含まれている場合には、前記対応する信号はこの構造のモデルの実現であり、
【００７３】
（ｉｉ）これら近傍のボクセルの前記均一なパラメータセットはこの構造に特有の前記モデルのパラメータセットと同じである。
【００７４】
− ＰＥＴ、“ＳＰＥＣＴ”、光学的撮像法、ＭＲＩ撮像法、超音波画像撮像法のように、トレーサの注射を伴う撮像技術の場合においては、前記のモデルが一以上の互いに独立したトレーサならびに生物学的小領域（コンパートメント）のような数個の小領域を伴う種類の小領域モデルであって良い（トレーサはこれら小領域に分散し、前記モデルは、トレーサがこれら小領域の間を移動する速度から当該トレーサの各小領域における濃度を割り出すものと想定される。）。
【００７５】
本発明の至適かつ代表的な実施例によると、採用されたモデルは、４個のパラメータを有する小領域型モデルである。しかし、本方法は、変更を加えることなく６個のパラメータを有する小領域型モデルに拡張することができる。このモデルは、臓器が健康なものと仮定している。もし臓器の何れかに病的な領域が認められる場合には、当該領域は前記モデルとは別のモデルを用いて扱われ、従って当該臓器の健康な部分とは別のものとして分割される。従って、器官の病的な部分が本方法によって救済される。
【００７６】
このステップａ）において実行される信号モデルの構成方法においては、薬理学的画像法の場合、例えば血漿、細胞組織あるいは血液が大きい割合を占める部分域に分布するトレーサの濃度のような生理学的パラメータを導入して、生起する現象の本質的な機構を検討することが含まれる（「現象」なる用語は、影響を間接的に測定可能な隠れた過程、例えばＰＥＴ撮像法の場合にグルコースの消費と相関関係を有する「ニューロン活性化」を意味するものと理解される。）。
【００７７】
ステップａ）で採用されるモデルは、特に観察対象の現象に従って、期待される測定値に対して分析的な表現形式での値を算出することができるように設計されている。この分析的な表現形式での値と前記現象に原因する測定値との比較によってそのパラメータが算出される（例えば、「ニューロン活性化」現象においては、ＰＥＴ技法を用い、ポジトロン放出型の同位体元素で標識されたフロロデオキシグルコース分子を注射し、その後に捕獲することにより、グルコースの消費量を間接的かつ部分的に測定することができる。）。
【００７８】
信号の種々の時間的発現のこれら局所的混合は、使用されたカメラの本質的な解像度の低さに原因するいわゆる「部分体積」効果をもたらすことが理解されるであろう。そのために、所与のボクセルで測定される信号は関心領域の近傍領域（例えば近傍の薬理学的器官）の生理学的な動態の混合を含む。
【００７９】
本発明による方法によれば、薬理学的器官の動態のモデルがその例であるが、関心対象である構造各々に対応する発生事象のモデルを、部分体積効果のレベルまで考慮して、生成できることも理解されよう。このようにして得られるモデルは、実際、単一器官を伴う動態モデルが最も有効である当該画像中の部分域において形成される。従って反復演算を実行する段階で薬理学的器官のモデルのパラメータを調整することは役に立たない。その動態を最も良く表現するモデルの各体積要素を集約すれば足りる。
【００８０】
本方法は、加法性非定常ガウスノイズ・モデルを採用している。このノイズは分割作業中に抽出したサンプルセットの全てにわたり評価され、反復法によって一連画像を再構成する場合における信号の影響に対して修正が加えられる。本発明による方法は、次の点を考慮する。
【００８１】
− 我々のアルゴリズムの各ステップでの信号の影響に基きデータを補正することにより、反復法により再構成された画像内に存在するノイズの空間的非定常性と、
【００８２】
− それにより、一連画像の様々な画像に対して異なる重みを付与することを可能にして、モデル近辺のデータの実際の変動を説明するノイズの時間的非定常性。
【００８３】
本発明による方法に従いモデルボクセルを抽出するステップｂ）の特徴によると、
【００８４】
− このステップｂ）は、最初の一連画像に対応するｎ次元の空間（一連の所与のＰＥＴ画像について、例えばｎ＝３８）においてモデルボクセルを事前に選定することを含み、その結果関心対象の構造それぞれがその中心に少なくとも一つのモデルボクセルと同モデルボクセルの近傍を含み、
【００８５】
− このステップｂ）が前記事前選択に続いて、前記空間内の距離と前記局所的選定基準を定義するための尺度（測定基準(metric)）を定めることを含み、そして、
【００８６】
− ステップｂ）において、分割対象の構造の何れにも、対応する関心領域に近傍域が含まれるボクセルが存在することが許される。
【００８７】
本発明の更なる特徴によると、このステップｂ）は、
−関心対象の構造の各々に関して、前記変量の発現とこの構造に関するモデルとの近似度によってメンバーとされる、この構造に属するメンバーボクセル（すなわち、ボクセルのリスト）のサンプルを、例えば反復的に決定すること、および
【００８８】
−サンプルごとに、前記構造に対応するモデルの均一パラメータを推定すること
を含んでいる。
【００８９】
本願文書において用語「距離」は、時刻の経過と共に順次生起する信号の二つの測定値（例えば、特にＰＥＴ技法により放射能の濃度を測定する場合における二つの動態の測定値）の間の距離を意味するものと理解される。一般に、ミンコウスキ（Ｍｉｎｋｏｗｓｋｉ）の重み付け距離、中でも特にユークリッド、マンハッタンおよび最長距離が採用される。重み係数は信号のあらゆる非定常成分を補償するように選択されるもので、各測定値（例えば濃度値である動態を観察・測定した時点）に関して一般的には１と設定される。
【００９０】
画像の「閾値による選別(thresholding)」という用語は、画像内の測定値が閾値よりも大きいボクセルを選定するという動作を指すもので、拡張する場合には、画像内の測定値が低い方と高い方の二つの閾値の間にあるボクセルを選定する動作を指す。この定義においては、従って、閾値による選別が、当該画像内の測定値が所定の値に一致するボクセルを選定することを指すこともありえる。
【００９１】
本発明の更なる特徴によると、同方法における上記ステップｂ）において、各構造の境界が前記サンプルの抽出から排除されることが理解されるであろう。
【００９２】
本発明の更なる特徴によると、合体ならびに分類のステップｃ）が関心対象であり、一つで共通の構造に対応するサンプル同士を合体する動作を含んで構成され、同合体する動作がボクセルの分類動作の前あるいは後で実行される。この合体動作においては、例えば、階層的朔及型の分類に従って実行される。また、このステップｃ）にも含まれるボクセルの分類は、例えば、差別化分析に基き実行されるが、あらゆる順位付け法がこの分類に適していることが理解される。
【００９３】
合体ならびに分類のステップｃ）の完了の後は、与えられたボクセルがどのサンプルグループに近似するかを指示するラベル画像が形成される。この段階での画像が満足できることもあるが、分割画像の定義を検証するために、各ラベルについて連結した領域成分を分離することが必要となる。
【００９４】
本発明の更に別の特徴によれば、前記分割方法には次のようなステップｃ）、すなわち連結した成分を分離する作業を前記ラベルの一つずつに対して繰り返し実行するステップがさらに含まれている。
【００９５】
連結した成分を分離するこのステップにおいては、前記変数の互いに似通った発現を示す連結しない構造を分離することが可能であり、また関心領域において分類済み画像から区分画像を形成するためにこの分離ステップが必要となることが理解されるであろう。
【００９６】
本発明のもう一つの有利な特徴によれば、ステップａ）の前または後に実行される予備的分割というオプショナルな工程が追加される。この工程は、前記開始画像を関心対象の前記構造複数個を含んでなる第一部分と画像の背景であり分割の必要がない第二部分とに分離する。
【００９７】
この予備的分離ステップは、本発明による方法の実行速度を高めることを可能にするのみならず、画像の関心領域の分割結果が構造の重要でない動態により汚染されるのを防ぐことをも可能にすることが理解されるであろう。
【００９８】
本発明のもう一つの有利な特徴であって、上記のオプショナルなステップにかかる特徴とは独立した（すなわち同ステップの有無とは無関係の）特徴によれば、同方法がもう一つ別のオプショナルな作業ステップ、ステップｂ）の完了後でかつステップｃ）の実行前において実行されるサンプル最適化のステップを含んでなることである。このステップは、抽出されたモデルボクセルが属していた構造とは異なる構造の信号がその中において最小となるような、例えば幾何学的な形、パラメータで規定される形、あるいは自由で不定形な形を、例えば反復型のアルゴリズムを用いて探索することを含む。
【００９９】
サンプルを最適化するためのこのステップのためには、例えば「領域拡張」と呼ばれる処方が採用される。この「領域拡張」とは、アグリゲート（集合体）の近隣にあるボクセルを、前記モデルとの類似度を引き下げることでこのアグリゲートに集めることである。
【０１００】
ｉ以外の構造において発生した信号の混入量を最小化するサンプルΨiを抽出するために、例えば次のアルゴリズムが提案されている、
【０１０１】
反復演算第一回目では、見つけ出すサンプルΨiはＶjに含まれる動態の全セットと同等のものとする。
【０１０２】
反復演算の各回において、構造ｉのモデルを形式Ψi内において推定する。それに次いで領域拡張操作を体積要素ｊに基き実行し、新たな集約の各々において、考慮される体積要素の動態と構造ｉの推定されたモデルとの近似度の基準を最大化する。この領域拡張操作は、それによって形成される領域の中に含まれる体積要素の数が当該構造ｉに対してモデルＭのパラメータ｛θu（ｉ）｝1≦u≦Uを推定するのに十分な数となった時、例えばＶjに含まれる数になった時に終了する。次にΨiをここで形成される領域に属する体積要素の動態セットとして算出する。
【０１０３】
反復演算は新たな反復演算を実行してもΨiが生成されなくなった時点で終了する。
【０１０４】
サンプルを最適化するためのこのオプショナルなステップによって、同サンプルが対応する構造に属することを保証する結果、検出された構造のそれぞれについて実行する分割作業の品質と安定性が向上することが分かる。
【０１０５】
本発明の更に別なる優れた特徴であって、上記した二つのオプショナルな特徴の何れからも独立したものによれば、前記方法は、得られた前記関心領域を階層型形式で表現し、ステップｃ）に続いて、かつ前記連結していない構造同士を分離するステップに先立って実行されるオプショナルなステップを含んで構成される。
【０１０６】
器官を階層形式で表現するこのオプショナルなステップによって、所与の構造に対する合体の可否判定レベルをユーザーが選択できるようになる。合体のレベルが高過ぎると構造を検出できなくなり、当該構造が別の構造に合体されてしまう一方、同レベルが低すぎると、画像の対応する部分が同一構造を表す２つの領域に別れてしまう。ここで採用する階層形式の表現は、以上に加えて、画像中の構造の数を後から選択することをも可能とする。
【０１０７】
本方法は、すべての分割画像が合体レベル毎に保存され、最善の形で分割される合体レベルを、例えば所与の薬理学的器官に対して、ユーザーが選択するよう提案している。
【０１０８】
本方法においては体積要素同士が合体されることはなく、（例えば、薬理学的器官の動態の）発現のモデルを経たサンプル同士が合体される。その数は４桁少なく有利である。それゆえ、様々な合体レベル間の「航海（navigation）」が可能であり、それは同一の薬理学的器官に対応するモデルをすべて合体する合体レベルの探索作業を意味する。アグリゲート（集合体）と関心領域（例えば薬理学的器官）とは、完全に同一視される。
【０１０９】
一般的に、本発明による方法はあらゆるタイプの画像やあらゆる一連の開始画像、例えば衛星画像の区分に利用できることが理解されるであろう。
【０１１０】
一般的に、本発明による方法で、大量のデータを処理することが可能であることが理解されるであろう。
【０１１１】
具体的には、高い空間解像度を持つタイプのＰＥＴ型のカメラでデータを獲得する場合においても、計算時間はユーザーの要求と両立する程度に留まる。アルゴリズムにおける幾つかの重要ステップ（モデルボクセルの選定や区分）における複雑さは、順位付けする対象の数に比例する。しかし分割の間に近似化が行われることから、対象の数を増やすことなく数百万の数の対象がランク付けされる。以上のほか、本方法において、一連画像中の何れか特定の画像が他の画像よりも、生理学的現象の安定性の観点から大きい重みを持つといった仮説を導入する必要はない。
【０１１２】
また、本発明による方法は、固定され、特にＰＥＴ技法によるデータに関する処理時間と両立性がある計算に要する時間のコストにおいて有利であることも理解されるであろう。
【０１１３】
更に、本方法によることで大きさに大きな差がある領域を分割する場合においても分割すべき構造、例えば薬理学的器官のサイズに関して仮説を置く必要は発生しないことが理解されるであろう。
【０１１４】
以上記した本発明は、同様に上記した同発明以外の付随的事項と同様に、以下に記述する本発明の幾つかにわたる実施例に関する説明を読まれることでより明確に理解できる。以下に記述する実施例ならびにそれに付随する説明においては本発明の範囲を限定するものではない。またここでいう説明のための記述については別途添付した図面も含むものとする。添付図面の内容については後段に記す「図面の簡単な説明」を参照されたい。
【０１１５】
［図面の簡単な説明］
（図１）本発明の分割方法を構成する必須又は選択可能な様々なステップを説明するためのブロック図である。
【０１１６】
（図２）ＰＥＴの手法により獲得した画像において、ラットの膀胱の存在に原因する非生理学的な様々の動態を特に説明するグラフである。
【０１１７】
（図３ａ，図３ｂ）一種類のトレーサを使用した、小領域モデルの形成を一例に沿って説明する図である。このモデルは三つの小領域と４種のパラメータを通じて同トレーサと器官の間の相互作用である生理学的過程を表現する。
【０１１８】
（図４）本発明の方法における予備的分割に係わるヒストグラムである。ラットの生体域に属する体積要素の一つにおけるＰＥＴ手法により獲得した動態に関する負の測定値が示されており、同測定値の数は削減されていることを示す。
【０１１９】
（図５）オプショナルな作業である予備的分割に係わるヒストグラムである。ラットの生体域の外側に位置する体積要素の一つにおける動態に関する負の測定値が示されており、同測定値の数は増加されていることを示す。
【０１２０】
（図６ａ、図６ｂ）予備的分割のためのヒストグラムの２つの分析を示す。それぞれ図４に係わるラットの生体と図５に係わる画像の背景に対応する二つのピークの間に存在するヒストグラムの極小点のインデックスの抽出法を説明する。このインデックスはラットの生体に該当する体積要素をその背景域に該当する体積要素から分離することを可能にする閾値に相当する。
【０１２１】
（図７ａ，図７ｂ）ラットに注射投与したオリゴ‐ヌクレオチドに基づく予備的分割により得られた２枚のマスク画像を示す。２枚の画像はそれぞれ図６ａと図６ｂに対応する。
【０１２２】
（図８ａ，図８ｂ）ラットの生体の冠状断面における２枚の画像を示す。本発明によるモデルボクセルの抽出ステップにおいて形成される画像である。図８ａは心臓と二つの腎臓を通る冠状断面画像、図８ｂは膀胱を通る冠状断面画像である。
【０１２３】
（図９ａ，図９ｂ）図８ａと図８ｂそれぞれから導出された２枚の冠状断面画像であり、再構築されていないデータの分散が極小となる位置を成分分析の結果に基き示している。これらの極小点は臓器の本体域に位置している。
【０１２４】
（図１０ａ，図１０ｂ）図９ａと図９ｂそれぞれから導出された２枚の冠状断面画像であり、前記選定ステップの後に本発明に従って領域拡張作業によりサンプルを最適化するステップを実行し形成している。
【０１２５】
（図１１ａ，図１１ｂ）図９ａと図９ｂそれぞれから導出された２枚の冠状断面画像であり、本発明により動態を１００クラスにランク付けするステップの後に得られる。
【０１２６】
（図１２）本発明によるサンプル同士を合体するステップにより得られる合体ツリーの一例を示す。この合体ステップは動態をランキングするステップの後に階層朔及形の分類を用いて実行される。
【０１２７】
（図１３ａ，図１３ｂ）図１１ａと図１１ｂの画像からそれぞれ導出された冠状断面の画像であり、何れも階層朔及形の分類を用いてサンプル同士を合体させることで得られており、１８クラスが残存している。
【０１２８】
（図１３ｃ，図１３ｄ）図１３ａと図１３ｂの画像からそれぞれ導出された冠状断面の画像であり、何れも階層朔及形の分類を用いて動態のランキングの画像のラベル同士を合体させることで得られており、１８クラスが残存している。
【０１２９】
（図１４ａ，図１４ｂ，図１４ｃ）上記した合体ステップによってそれぞれ得られた冠状、矢状、斜位の三次元画像である。
【０１３０】
（図１５）サンプル同士を合体するステップの後に本発明を実行することにより複数個の薬理学的器官を階層化した表現方法により示すブロック図である。
【発明を実施するための最良の形態】
【０１３１】
本発明による方法の以下の説明において、以下の表記が用いられる。
【０１３２】
ｉ：臓器、ラベル又はサンプル、Ｉ：サンプル数。
ｏ：臓器。
ｔ及びｔ’：一連の画像の瞬間又はインデックス。
Δt：一連の画像ｔの獲得時間。
ｊ及びｋ：体積要素（ボクセル）。
ｓ：注射投与されるトレーサ、Ｓ：注射投与されるトレーサの数。
ｒ：半径。
Ｃj：時間に関する体積要素ｊ内の濃度の変動、以下では動態と呼ぶ。
Ｖj：体積要素ｊの近傍域。
Ψj：構造ｉのモデルを代表する動態のサンプル。
Ｃｐ（ｔ）：生命体における血漿中動態定数。
Ｃａ（ｔ）：生命体における動脈内動態定数。
Ｃｆi（ｔ）：自由小領域の動態。
Ｃｂi（ｔ）：結合小領域の動態。
Ｃｔi（ｔ）：組織内の動態：Ｃｔi（ｔ）：＝Ｃｆi（ｔ）＋Ｃｂi（ｔ）。
Ｍi,j（ｔ）：体積要素ｊ内部で単一臓器モデルの臓器ｉによって予測される動態。
εj（ｔ）：体積要素ｊにおける検出及び再構成されるノイズ。
σ：ノイズの標準偏差。
Ｋ1、ｋ2、ｋ3及びｋ4：３つの小領域を有するモデルのパラメータ。
Ｖｂi,j：臓器ｉの体積要素ｊ内の血漿中体積比。
μi（ｔ）：臓器ｉ内のモデルＭi,j（ｔ）の平均動態。
βj,k：体積要素ｋの動態による体積要素ｊの動態の汚染係数及びその逆も同様。
ｉ（ｋ）：ｉがｋに依存することを示す表記。ここでは、体積要素ｋ中に生理学的に存在する臓器ｉを示す。
ｎj：体積要素ｊにおける動態Ｃj（ｔ）のゼロ又は負の値の数。
Ｍｏｄｅfond：背景に対応するヒストグラムのピーク。
Ｍｏｄｅorg：生命体に対応するヒストグラムのピーク。
ｎｍｉｎ：背景の体積要素から画像形成された生命体の体積要素を分離することが可能となる閾値に対応するＭｏｄｅorgとＭｏｄｅfondとの間に置かれるヒストグラムの最小値のｍ’番目のインデックス。
Ｂj,r：ｊを中心とした半径ｒの球。
μj（ｔ）：球Ｂj,rの内の動態Ｃkの平均。
ｅj,l（ｔ）：ｌ番目の固有ベクトル、λj,l：球Ｂj,rに含まれる体積要素の動態に関して計算した主成分分析のｌ番目の固有値。
【０１３３】
本発明による方法の主要で必須のステップ及び選択任意のステップを図１に掲載している。この方法はＰＥＴ撮像法と共に実施するのが好適である。しかし、本発明の方法がこの技術に限定されるものではない点に注意すべきである。
【０１３４】
図１に示したブロック図にはこの方法の８つのステップが記載されている。この内、ステップ１０、３０，５０ａ、５０ｂ及び７０の５つのステップは必須であり（実践の枠で示した）、その他の３つのステップ２０、４０、６０は任意である（点線の枠で示した）。
【０１３５】
最初のステップ１０は、本発明の方法において本質的なものであり、観察対象とする現象に最適なモデルを定義することにより、画像内の信号をモデリングすることからなる。このモデルは与えられた現象に対して一回限りで定義されるものであり、それゆえ、この現象に関連する新たな画像に対して、再定義することを要しない。このモデルのデータは、その後に、与えられた容積が単一の構造から発現する動態を含むものか否かの判定を可能とするのみならず、動態と、与えられた構造を代表するものと仮定される動態のサンプルとの間の距離を定めることをも可能にする。
【０１３６】
必要であれば、画像の予備的分離を行う選択任意の第２のステップ２０は、後者を２つの部分に分離する。その１つは、観察の対象として必要な部位、例えばＰＥＴ撮像による生体そのものに対応し、他の１つは、観察を要しないものと判定された背景画像に対応する。
【０１３７】
第３のステップ３０も同様に、本発明による方法において本質的なものであり、観察対象である各構造のコアにおけるモデルボクセルの選定を含み、画像の各ボクセルの近傍域
内の構造の動態の単一モデルの存在を測定することによって可能となる。このとき、一つで同一の構造が、複数のモデルボクセルを含むことができる。
【０１３８】
臓器に置かれたサンプル点として選定されたモデルボクセルの上記で定義された近傍域を保持することが可能である。しかし、所与のモデルボクセルに関して、サンプルを最適化する選択任意の第４のステップ４０を実行することが適切である場合があり、その形状がその内部でモデルボクセルが選定された構造の形状に最適であるサンプルの探索が行われる。この新たなサンプルは、例えば、領域成長という既知の方法によって選定されることができる。
【０１３９】
２つのステップ５０ａ及び５０ｂは、何れも必須であり、以下に記載される本発明による２つの実施形態の一方又は他方に基づいて次に実行される。
【０１４０】
第１の実施形態によれば、動態をランク付けするステップ５０ａは、ステップ３０又は４０の後に実行され、画像の各体積要素が、そのモデルがこの要素のモデルに最も近いサンプルに関して寄せ集められる。次に、サンプルを合体（併合）するステップ５０ｂを実行し、一つで同一の臓器に属するサンプルが合体（併合）される。
【０１４１】
第２の実施形態によれば、サンプルを合体するステップ５０ｂは、ステップ３０又は４０の後に実行され、次いで、動態をランク付けするステップ５０ａを実行する。
【０１４２】
合体ステップ５０ｂが階層的な方法を用いる場合には、この合体階層は、臓器を階層的に表現する選択任意のステップ６０において、構造を記述するために用いられることができ、所与の構造が所与の合体レベルの範囲に現れる。理想的な特殊な場合には、構造が出現する全範囲の共通集合が空でなく、且つ自動的に選定されることができる。逆の場合には、構造の各々に関して、最適であるように見える合体レベルの範囲の選択をユーザに託すことができる。
【０１４３】
このステップ６０で、最も類似しているサンプルの合体によって体積要素を寄せ集めた画像が得られる。
【０１４４】
しかし、２つの構造が独立している間は観察対象とする現象に対して同一の応答を示すため、繋がった成分を分離する選択任意のステップ７０を優先的に実行し、そのような構造を分離することができる。
【０１４５】
本発明のこの方法の実行を終了すると、選択された信号モデルによる画像の区分が利用可能になる。
【０１４６】
更に正確に言えば、本発明による区分の方法は、以下のように分解することができる。
【０１４７】
その影響が打ち切られた空間、すなわち画像の各点で測定可能であり、且つその測定値がＴ個の値（Ｔ＞１）を含む現象を観察する。これらの値は、例えば、連続移動における現象の測定値であってもよい。以下では、測定値のＴ個の値の順序系を「動態」と呼ぶ。
【０１４８】
Ｓを空間の各点におけるこの現象の無ノイズ測定値と呼ぶことにする。用いられる検出モデルの制限を前提として、Ｃを実際の測定値と呼ぶことにする。
【０１４９】
本発明によるこの方法が基にしている主な仮説及び制約条件は、以下で詳述する。
【０１５０】
仮説Ｈ１：その内部で各々が均一な挙動を示す有限数の構造に空間を分割する区分けが
存在し、これらの構造の各々が繋がるようになっている。
【０１５１】
したがって、本方法は、画像内の区分が実際の測定値Ｃに含まれる情報に基づくように構成することを目指している。これを実現するために、現象自体のモデリングに基づいて信号モデルを定義することから始めるものとする。このモデルにより、小さな体積内の複数の構造の存在の測定を行うことができる。この測定は、モデルボクセルを選定するステップには不可欠である。更に、体積要素が構造に属する確率が、構造のモデルとこの体積要素の動態の類似性によって決定される。
【０１５２】
信号モデリングステップ１０：
現象のパラメトリックモデルＭ（θu（ｉ），ψv（ｊ））を定義する。そのパラメータ｛θu（ｉ）｝1≦u≦Uの一部は、観察対象の構造ｉにのみ依存し、したがって、この構造内では均一である。モデルＭの他のパラメータ｛ψv（ｊ）｝1≦v≦Vは、空間における位置ｊに依存する。したがって、パラメータ｛ψv（ｊ）｝1≦v≦Vは一つで同一の構造内において可変である。続いてＭi,jによって体積要素ｊにおける構造ｉの動態のモデルの実現を示すものとする。パラメータψv（ｊ）の数Ｖが少なくなればなるほど、モデルの制限が多くなる。ｉの任意の点ｊでＳj＝Ｍi,jと仮定することができるようにＭを選択するものとする。
【０１５３】
観察対象とする現象に対する構造の応答は、その値が構造ｉに特有であり、且つ構造ｉ内で均一であるパラメータ｛θu（ｉ）｝1≦u≦Uのセットによって特徴付けられる。したがって、Ｍは、異なる挙動を有する２つの構造が各々、異なるパラメータセット｛θu（ｉ）｝1≦u≦Uを表すように選択される。
【０１５４】
仮説Ｈ２：Ｍi,jのパラメータは、ｉに含まれ、且つ十分に大きなサイズの測定サンプルに関して推定されることができる。
【０１５５】
仮説Ｈ３：もし、構造が繋がっていない場合、境界を定めようとする輪郭の構造は、観察対象とする現象に対する異なる応答を表す。
【０１５６】
したがって、現象に対して同一の応答を表す２つの繋がった構造は、一つの単一構造と考える。
【０１５７】
仮説Ｈ４：画像の取得及び再構成モードに起因する測定ノイズが、加算される。
【０１５８】
これから、体積要素ｊ内の測定値Ｃjは、
Ｃj＝Ｓj＋εjと表現され、ノイズεjは、空間的観点及び時間的観点の何れにおいても定常ではないと考えられると結論付けられる。
【０１５９】
したがって、ｊがｉに含まれている場合には、Ｃjは、
Ｃj（ｔ）＝Ｍi,j（ｔ）＋εj（ｔ）と書いてもよい。
【０１６０】
一旦、構造ｉのモデルのパラメータ｛θu（ｉ）｝1≦u≦Uが推定されると、画像の任意の体積要素ｊに関する再構成エラーεj（ｔ）＝Ｃj（ｔ）−Ｍi,j（ｔ）を計算することが可能となる。
【０１６１】
この再構成エラーは、ボクセルｊにおける構造ｉの存在の指標である。
【０１６２】
ここで、動態の局所的混合の問題点を検討する。
【０１６３】
ＳjがＭi,jに等しくないが、体積要素ｖkに存在する構造ｉ（ｖk）のモデルの実現
【数１】
の既知の関数ｆjに等しい場合には、｛ｖk｝1≦k≦Kはｊの近傍である。所与の体積要素ｊ内の信号は、
【数２】
と書くことができる。
【０１６４】
しかし、近傍｛ｖk｝1≦k≦Kの全てがｉに含まれる場合には、
【数３】
である。
【０１６５】
制約条件Ｃ１：Ｍは、２つの条件を満たさなければならない。
（ｉ）近傍｛ｖk｝1≦k≦Kの全てがｉに含まれる場合には、Ｎは常にパラメトリックモデルＭの実現でなければならない。
（ｉｉ）Ｎのパラメータセット｛θu（ｉ）｝1≦u≦Uは、Ｍのパラメータセットと同一でなければならない。
【０１６６】
近傍｛ｖk｝1≦k≦Kの全てがｉに含まれる場合には、ｊの関数ｈをＳj＝Ｍi,h(j)及びＣj（ｔ）＝Ｍi,h(j)（ｔ）＋εj（ｔ）と定義することができる。
【０１６７】
一次関数ｆjの場合には、Ｍiはｊに線形に依存しなければならない。
【０１６８】
ｆjが正の係数を有する重心である場合には、Ｍiはｊの凸関数でなければならない。
【０１６９】
予備的分離ステップ２０：
ある場合には、区分される画像は多数の体積要素を含み、そのｎ次元測定値は信号の欠如に対応する。したがって、これらの体積要素は、一つで同一の領域にグループ化されてもよい。動態モデルは、そのような領域では無意味であり、推定モデルは何れの現象、線ノイズにも対応しない。そのような領域で行われる何れの解析も時間の空費であり、それらのサイズは画像の全体サイズに対して無視できないほどになる場合には時間の空費は相当である可能性がある。
【０１７０】
そのような領域内の測定Ｃのランダム性のために、選定ステップ３０の間、そのような領域から多数のモデルボクセルを選定することを予想することができる。選定されるモデルはそれ自体ランダムであり、且つ互いに極めて異なり、全てのモデルが一つで同一の領域に合体される確率は小さい。信号を示さない画像の区域に対するアルゴリズムの適用は動きが鈍くなり、選定ステップ３０及びサンプルを合体するステップ５０ｂを妨げる。
【０１７１】
したがって、このステップ２０中、信号を示す区域（「内部」と呼ぶものとする）から信号を示さない区域（「外部」と呼ぶものとする）を分離させることは好都合である。
【０１７２】
多くの操作により、例えば、閾値処理などのそのような分離を実行することが可能であることを留意されたい。
【０１７３】
モデルボクセル選定ステップ３０：
Ｈ０Vjを、体積要素ｊの近傍域Ｖが単一構造のモデルから発現する動態のみを含むという仮説によるものとする。
【０１７４】
本発明による方法のこの重要なステップは、その近傍域が構造に含まれる基準を最大化する点を選定する。画像に存在する信号をモデリングするステップ１０は、仮説Ｈ０Vjの正当性の尺度としてこの基準を定義することを可能にする。単一構造を有するモデルが考慮される近傍域内の信号を検知することができない場合には、後者は複数の構造の動態モデルを含む可能性が高い。
【０１７５】
しかし、このステップは、各構造に対する内部の点が選定されることを裏付ける更なる仮説を必要とする：
【０１７６】
仮説Ｈ５：何れの構造の場合にも、近傍域Ｖjが臓器内に位置する体積要素ｊが存在する。
【０１７７】
この仮説によれば、区分される何れの構造ｉも既知のＶの形状と同一の形状を含み、先験的に決定される。この条件に従わなければ、この構造の検出に関して不確かさを生じることになる。
【０１７８】
体積要素ｊ内に存在する信号が近傍の体積要素における構造のモデルの関数ｆjとして計算される場合には、仮説Ｈ５は、以下のようになる：
【０１７９】
仮説Ｈ５’：何れの構造の場合にも、近傍域Ｖjが臓器内に位置する体積要素ｊが存在し、この近傍域に属する任意のｋの場合には、ｆkの適用する対象領域は同様に、構造に含まれる。
【０１８０】
臓器の内部の指標：
空間の２点の間で比較されうるｊの近傍域Ｖj内の仮説Ｈ０Vjの正当性の尺度ΓVjを考える。したがって、ノイズの非定常性は、空間的又は時間的の何れに関しても、この尺度の計算を考慮しなければならない。この尺度ΓVjは、画像又はステップ２０中に選定された観察対象の区域の各体積要素に関して計算される。
【０１８１】
選定：
大きな値ΓVjは体積要素ｊに対応し、その近傍域Ｖjの各点（仮説Ｈ５による）又はＶjに属する任意のｋの場合にはｆkの適用の対象領域（仮説Ｈ５’による）は、同一構造に含まれる。具体的に言えば、Ｂj,rが観察対象とする現象に対する異なる応答によって特徴付けられる２つの構造ｉ及びｏに跨る場合には、仮説Ｈ０VjはＢj,r内で無効となる。
【０１８２】
したがって、ΓVjの局所的最大値を選定し、これは、画像の観察対象の区域の各体積要素ｊに関して計算されたＨ０Vjの正当性の尺度である。（尺度Γの局所的最大値ｊは、ｊの近傍の任意のｋの場合には、ΓVj≧ΓVkである。）
【０１８３】
本発明による方法のこのステップ３０は、構造の唯一のモデルが作成される近傍域の点を検出する。関数ｆによる動態の局所的混合の場合には、仮説Ｈ５’が満たされないが、近傍域Ｖjが臓器に含まれる場合の点は、確実に検出されるわけではない。
【０１８４】
一層有力な理由で、これは、そのサイズが画像（取得装置ではない）の解像度程度である構造の場合には当てはまり、隆起を示していない微細且つ細長い構造の場合にも当てはまる。しかし、基準の局所的最大値の選定により、考慮される近傍域のサイズより小さい
が、無視することができないサイズ又は厚さの領域内の点を選定することが可能である。しかし、そのような領域におけるモデルの推定は、近傍の構造の動態のモデルによって汚染されることを留意されたい。
【０１８５】
サンプル最適化ステップ４０：
近傍域Ｖjの所与の幾何学的配置の場合には、観察対象とする現象のモデルＭによれば、Ｖjに含まれる動態はｊを含む構造ｉの動態の局所的に最適のサンプルを構成する。したがって、Ｖjに含まれる体積要素の動態は、構造ｉの動態のサンプルとして選択されてもよい。
【０１８６】
しかし、一部の構造はＶとは極めて異なる幾何学的配置を有してもよいが、そこにはＨ５又はＨ５’を満たす近傍域Ｖjが存在するほど十分な隆起を有するわけではない。したがって、ステップ３０中に選定されたボクセルｊを包囲する近傍域Ｖjは、その内部でｉ以外の構造の信号を最小化する形状を探索する反復アルゴリズムに関する初期設定として機能してもよい。この形状は、幾何学的な形態（楕円、円柱）、パラメトリックな形態（βスプライン）或いは自由な形態であってもよい。
【０１８７】
本発明によれば、その中でｉ以外の構造から発現する信号を最小化するサンプルΨiを選定することを可能にするアルゴリズムは、以下のようにすることができる。
【０１８８】
１回目の反復で、求めたサンプルΨiは、Ｖjに含まれる動態の全体的なセットに等しい。
【０１８９】
反復ごとに、構造ｉのモデルが、形態Ψiの中で推定される。次に、領域成長が、体積要素ｊに基づいて実行されると同時に、各々の新しい寄せ集めに関して、考慮される体積要素の動態と構造ｉの推定モデルとの間の類似性の基準を最大化する。生成される領域に含まれる体積要素の数が、例えばＶjに含まれる数に等しいなど、構造ｉに関するモデルＭのパラメータ｛θu（ｉ）｝1≦u≦Uを推定するために十分になると、領域成長は終了する。
【０１９０】
次に、Ψiが、生成された領域の体積要素の動態のセットとして計算される。
【０１９１】
Ψiがある反復から次の反復において進化しなくなると、反復プロセスが終了する。
【０１９２】
したがって、構造ｉの動態の新しいサンプルΨiが決定され、その形態は、構造ｉに関して観察対象とする現象のモデルＭの推定を局所的に最適化する。
【０１９３】
動態分類ステップ５０ａ：
サンプルの定義は、画像を構成する構造ｉの動態のモデルに直接利用することができる。動態の分類は、その過程においてモデルのパラメータが推定される概ね反復プロセスであり、ここでは直接的分類と化している。画像の各体積要素は、そのモデルがその動態に関して最適と見なす構造に関して寄せ集められる。
【０１９４】
空間的観点から非定常であるノイズの場合には、ノイズの分散がサンプル内で推定される限り、ノイズは「ホワイトノイズとなる」可能性がある。ノイズの分散の空間的依存度が先験的に既知の法則に従う場合には、ノイズもまた分析的に計算することができる。
【０１９５】
ノイズは、サンプル内では、関係
【数４】
によって推定することができることに留意されたい。
【０１９６】
サンプル合体ステップ５０ｂ：
選定ステップ３０は、１つで同一の構造内の複数のモデルボクセルを選定することができる。また、構造に属する体積要素がこの同一の構造に関連するサンプルの１つにランダムに割り当てられるため、結果として生じる寄せ集め画像は、それ自体として殆ど利用可能ではない。
【０１９７】
Ｉ個のサンプルのうち、複数のサンプルが同一の構造内で見つかる可能性がある。したがって、同一の構造に含まれるサンプルを合体しなければならず、その結果、得られた各合体クラスは構造に対応する。サンプルｉとサンプルｉ’に関して推定されたモデルＭiとモデルＭi'との間の類似性の尺度が決定されるべきである。パラメータは代表する構造に特有であるため、同一の構造に含まれる２つのサンプルｉ及びｏは、パラメータ｛θu（ｉ）｝1≦u≦U及び｛θu（ｉ’）｝1≦u≦Uの類似の値によって特徴付けられる。サンプルｉとサンプルｉ’との間の類似性は、モデルを定義するパラメータ｛θu｝1≦u≦Uに直接基づくか、又はサンプルｉ’（各々ｉ）のモデルによってサンプルｉ（各々ｉ’）の再構成のエラーを装うか、又はモデルによって再構成される動態から選定される基本関数（最大、最大の実現のモーメントなど）によって、或いはこれらの種々の要素を組み込んでいる関数によって決定されることができる。
【０１９８】
合体は、各々のモデルの間の類似性が最大であるサンプルを優先的に合体する。サンプルの合体は、新しいサンプルと見なされ、それによって合体ステップを繰り返すことが可能となる。
【０１９９】
パラメータに関して異なる２つの構造ｉ及びｏのモデルのパラメータ｛θu（ｉ）｝1≦u≦U及び｛θu（ｏ）｝1≦u≦Uは、同一の構造を表すサンプルの合体後に合体される。したがって、理論的には、合体ステップが存在し、そのステップの後に、そこで検出された各構造は合体されたサンプルのグループに正確に対応する。この特定の合体ステップは、例えば、２つの合体されたサンプルの間の類似性の尺度における急激な減少と同時に起きる可能性がある。したがって、この最適な合体ステップは、合体ステップに対して類似性或いはその派生物の程度を観察することによって決定されることができる。
【０２００】
臓器を階層的に表現するステップ６０：
合体ステップ５０ｂによって合体された領域に対して１つで同一のラベルを割り当てることにより、分類画像を理論的に得ることが可能となり、各構造がサンプルの１つの合体に正確に対応し、観察対象の各構造に関して同一である合体ステップではそれを実行することが可能である。
【０２０１】
しかし、現象に対する一部の構造の応答は、同一ではなく極めて類似している可能性があり、このことは、異なる構造に対応するサンプルが合体された後、同一の構造に対応することを保証するわけではない。したがって、観察される現象に対する正確に同一の応答を示す各構造又は構造の各グループがサンプルに正確に対応するような「合体のレベル」は存在しない。
【０２０２】
合体のこの最適のレベルに関して存在するが、合体されるサンプルの動態のモデルの間の類似性の尺度の観察に基づいて決定することは不可能であるとも考えられる。これらの欠陥を緩和するために、本方法は、動態を分類するステップ５８中に得られた寄せ集め（aggregate）を各葉（リーフ）で表現した木（ツリー）の形の画像を表すことを提案する。木の各ノードは、合体又は合体から生じる寄せ集めを表し、子である葉（リーフ）はこの合体を構成する寄せ集めを表す。
【０２０３】
自動的なアルゴリズムを用いた構造の認識或いは手動認識によって、このステップ６０は、所与の構造に正確に対応する木のノードを決定することを保証する。木における各構造の識別により、構造に対してサンプルの合体を対応するが、合体ステップでは観察対象の構造に依存するように、分類画像を得ることが可能である。
【０２０４】
繋がった成分を分離するステップ７０：
上記の仮説Ｈ３によれば、２つの構造に関して観察対象の現象に対して同一の応答を有するが、繋がっていない可能性はある。したがって、分類ステップ５０ａ及び合体ステップ５０ｂ合体又は階層的な表現を行うステップ６０も含めて、１つで同一のラベルの下でそのような領域を併合することができる。
【０２０５】
繋がった成分をクラスごとに簡単に分離することにより、現象に対して同一の応答を示すが、繋がっていない構造を分離することが可能であり、本発明による方法の最終的な結果として区分された画像を得ることが可能となる。
【０２０６】
ポジトロン放出断層撮像法（ＰＥＴ）から生じる画像の区分のための本発明による方法の具体的な実行
ネズミなどの小動物の場合には、身体全体の問題領域が、この具体的な実施形態において処理されるが、後者は脳などの特定の区域の画像、及び他の動物又はヒトに同様にうまく適用することが可能である。実際には、身体全体の区分は、処理される画像に影響を及ぼす著しい生理学的な動きのために特に問題がある。区分される臓器のサイズが小さく、且つ生理学的な動きが発生するにもかかわらず、方法の適切な実施を示すために、小動物における身体全体型の区分を選択している。
【０２０７】
ここで、選択された動態モデルが一般的な原理の作業仮説を満たすことが示され、以下の方法は上記の一般原理の直接的な適用として記載される。
【０２０８】
ａ）信号をモデリングするステップ１０：
ＰＥＴ信号：
ポジトロン放出断層撮像法は、陽電子放出放射性同位体によって予め標識された関心生物学的特性を示す１つ以上の分子に起こることをトレースすることを可能にする。このトレーサは、カメラの視野に配置された画像作成対象に静脈注射によって注射投与される。同位体の壊変中、陽子が放出され、電子との連続的な衝突によってその運動エネルギを失った後に、電子によって消滅し、正反対の方向に出て行く２つの光子を生じる。検出器リングから構成される検出システムは、放出された光子を検出し、壊変が発生した線を再現することを可能にする。これらの事象に基づき、アルゴリズムは、打ち切られた空間における各位置でこの体積要素で生じる壊変の数を明らかにする画像を再構成する。
【０２０９】
薬理学的臓器は、その要素の全てがトレーサに対して同一の応答を示す生命体の構造として定義することができる。それにもかかわらず、これは、１つで同一の臓器の全ての体積要素の内部で測定された動態が必然的に同一であることを意味しているわけではない。動態Ｍi,jのモデルを定義することが可能であり、薬理学的臓器の体積要素の各々の生理学的動態を明らかにすることが可能となる。「生理学的動態」なる表現は、標識された分
子によって放射される信号であって、測定された信号ではないことを意味すると理解されたい。したがって、ノイズが加算されると仮定する場合及び部分体積効果を無視する場合には、臓器ｉ内の体積要素ｊに関して動態Ｃjを、Ｃj＝Ｍi,j＋εjと書くことができる。
【０２１０】
部分体積効果を考慮し、ｊの近傍のボクセルｋ内の薬理学的臓器ｉ（ｋ）の生理学的動態をボクセルｊと混合する場合には、Ｃjは、
【数５】
と書くことができ、式中、βj,kは、ＰＥＴイメージャ（imager）の応答関数によって決定される混合係数である。
【０２１１】
単一臓器に関する生理学的動態のモデルは、トレーサに対して異なる応答を示す２つの薬理学的臓器ｉ及びｏの場合には、Ｍi,j（ｔ）＝Ｍo,j（ｔ）であるような体積要素ｊの数が小さいように選択されなければならない。
【０２１２】
単一トレーサに関する小領域のモデリング：
３つの小領域及び４つのパラメータによってトレーサと所与の臓器ｉとの間の相互作用の生理学的プロセスをモデリングする。このトレーサは、速度定数Ｋ1で細胞の障壁を通過する。トレーサは、同様に、速度定数ｋ2で障壁を横切り、血液に戻ることができる。速度定数ｋ3で細胞中で形質変換される。この変換が可逆である場合には、逆変換は速度定数ｋ4によって特徴付けられる。観察対象の３つの小領域は、血漿血清小領域Ｃｐ、臓器ｉの自由小領域Ｃｆi及び結合小領域Ｃｂiである。Ｃｐ（ｔ）、Ｃｆi（ｔ）及びＣｂi（ｔ）をこれらの３つの小領域の各々におけるトレーサの濃度とする。このプロセスは、図３ａに示されているように図式化することができる。
【０２１３】
このモデルにおいて、種々の成分における成分の濃度の変動は、以下のように書くことができる。
【数６】
【０２１４】
最初に、単一のトレーサが生命体に注射投与される場合を考える。Ｃｔi（ｔ）を臓器ｉにおける組織中のトレーサの濃度とし、Ｃｔi（ｔ）は、
Ｃｔi（ｔ）＝Ｃｆi（ｔ）＋Ｃｂi（ｔ）
と書くことができる。
【０２１５】
Ｃｐ（ｔ）は、血漿中の血清におけるトレーサの濃度であり、直接入手することはできない。具体的に言えば、血漿中の血清の小領域は、別の小領域である動脈内小領域Ｃａ（ｔ）に含まれる。したがって、Ｃａ（ｔ）を動脈内小領域におけるトレーサの濃度とする。図３ｂに示されているように、小領域は、血液の細胞を含む小領域Ｃcellのほか、それ自体は選択された小領域のモデルに含まれ、血漿中の血清の小領域Ｃｐを含む血漿中小領域Ｃplasma及び血液の蛋白質Ｃprotを含む。
【０２１６】
臓器ｉに含まれる所与の体積要素ｊ内のＰＥＴ信号の動態モデルＭi,j（ｔ）は、
【数７】
と書くことができ、式中、Ｖｂi,jは、臓器ｉの体積要素ｊ内の動脈内体積比である。
【０２１７】
Ｃａ（ｔ）は、生命体全体において均一であり、Ｃｔ（ｔ）は所与の健康な薬理学的臓器内で均一である。病理学的機能を有する薬理学的臓器の場合には、後者は、健康な区域及び病理学的な区域に分離されることができる。これらの区域はトレーサに対して異なる挙動を示し、薬理学的動態的に異なり、且つ２つの異なる薬理学的臓器と見なされる。
【０２１８】
したがって、Ｃａ（ｔ）及びＣｔ（ｔ）は、所与の薬理学的臓器内で均一であり、Ｍi,j（ｔ）は区画Ｃａ（ｔ）Ｃｔi（ｔ）に属し、したがって、臓器ｉ内に依然として存在する間にｊが変化する場合には直線Ｃａ（ｔ）Ｃｔi（ｔ）まで延長する。
【０２１９】
したがって、Ｃａ（ｔ）及びＣｔi（ｔ）を通過する動態の空間において、直線Ｄiによって臓器内の生理学的動態をモデリングすることができる。したがって、少数の臓器ｉの場合には、生理学的動態のモデルＭi,j（ｔ）の知識により、全ての直線Ｄiの交点としてＣａ（ｔ）を計算することが可能である。他方、Ｃｔi（ｔ）は、明示的に計算することができない。
【０２２０】
複数のトレーサに関する小領域のモデリング：
複数のトレーサｓ（数はＳ）が生命体に注射投与されると、体積要素ｊにおいて結果として生じる信号Ｓi,s,j（ｔ）は依然として、動態の空間における直線を描くことを示すこともできる（添付の付録Ａ参照）。このとき、これらの種々のトレーサが互いに相互作用しないという条件で、線は
【数８】
を通過する。
【０２２１】
したがって、注射投与される「独立した」トレーサの数がいくつであろうと、動態モデルは、４つのパラメータを有する小領域のモデルの枠組み内で依然として妥当である。
【０２２２】
動態の局所的混合：
信号における部分体積効果の影響：
画像の平滑化として、部分体積効果をモデリングすることができる［Ｆｒｏｕｉｎ、２００２］。したがって、体積要素ｊ内の画像において測定された信号Ｓjは、近傍の体積要素ｋの動態Ｓkの一次結合である。複数のトレーサが注射投与される場合には、
【数９】
であり、式中、βj,kは
【数１０】
を満たす。
【０２２３】
その生理学的動態が信号Ｓjに寄与するｊの近傍域Ｖjが臓器ｉに含まれる場合には、Ｓj（ｔ）は依然として、動態の空間における直線に属し、
【数１１】
を通過する（付録Ａ参照）。この近傍域が異なる直線によってモデリングされた複数の臓器を含む場合には、Ｓj（ｔ）は、Ｃａ（ｔ）を中心とする動態の空間の部分空間であって、厳密に１より大きい次元である部分空間に属する。
【０２２４】
信号における生理学的動きの影響：
非周期的な生理学的動き又はその周期が一連の画像を獲得する時間に対して無視することができない生理学的動きは、解釈不能な動態を生成する。具体的に言えば、各瞬間ｔでｊは、同一の生理学的部位を含まない。
【０２２５】
呼吸又は心拍などの、一連の画像を獲得する期間に比べて無視することができる周期的な生理学的動きを受ける領域の動態は、改めて解釈可能となる（付録Ａ参照）。
【０２２６】
結論：
単一の薬理学的臓器に関する動態のモデルを取り上げる。
【０２２７】
体積Ａをカメラの基準系に固定されると見なす。体積Ｂを薬理学的臓器ｉ内に位置する臓器の基準系に固定されると見なす。したがって、部分体積効果が達するＢの近傍域（Ｎｅｉｇｈ （Ｂ））はそれ自体も薬理学的臓器ｉに含まれる。Ａ及びＢは時間ｔ0で重なるものと仮定し、ｔ0でＡは臓器ｉから発現する信号のみを含む。
【０２２８】
Ｎｅｉｇｈ（Ａ）を部分体積効果が達するＡの近傍域であるとする。小さな周期の周期的な生理学的動きの間は、ＢはＡに対して動くため、２つの体積はもはや重ならない。しかし、生理学的動きの周期中、Ｎｅｉｇｈ（Ａ）が依然として臓器ｉに含まれる場合に限り、単一臓器ｉに関するモデルＭi,j（ｔ）は、カメラの基準系に固定されるＡ内部で妥当である（付録Ａ参照）。
【０２２９】
一般的な原理の仮説の証明：
薬理学的臓器に空間を分割する区分け：
生命体を有限数の薬理学的臓器に分離することができ、各々は、臓器、繋がった臓器のグループ又は臓器の局部に対応する。小領域のモデルの定義によって、各薬理学的臓器は、何れも薬理学的臓器において均一である動脈内動態及び組織動態によって特徴付けられる。したがって、上記の仮説Ｈ１が、満たされる。
【０２３０】
モデルのパラメータの推定：
モデルＭi,jが、動態の空間における直線である。モデルＭi,jは、サンプルの体積要素の動態で行われ、サンプル内の信号の平均値を中心とした主成分分析によって推定することができる。したがって、上記の仮説Ｈ２が、満たされる。
【０２３１】
トレーサに対する薬理学的臓器の異なる応答：
薬理学的臓器は、その内部で均一である組織動態及び動脈内動態によって定義される。他方、２つの近傍の薬理学的臓器ｉ及びｏがトレーサに対して同一の応答を示さないようにするもの或いはＣｔoが直線ＣａＣｔiに属さないようにするものは何もない。したがって、上記の仮説Ｈ３が満たされることを保証するものは何もない。
【０２３２】
しかし、同一の応答を示す２つの近傍の薬理学的臓器を単一の特異な薬理学的臓器と見なす。このとき、仮説Ｈ３は満たされる。それにもかかわらず、この方法は、この薬理学的臓器の２つの部分を分離することはできない。
【０２３３】
測定及び再構成ノイズ：
ＰＥＴにおいて、再構成の反復的な方法又は解析的な方法に関して、ノイズは、上記の仮説Ｈ４に基づいて、ガウス加算であるものと見なすことができる。
【０２３４】
動態の局所的混合：
ちょうど分かるように、部分体積効果及び生理学的動きは、所与の体積要素内で近傍の薬理学的臓器の動態の局所的混合を生成する。部分体積効果の場合には、所与の体積要素ｊ内で行われる動態の混合は、近傍の体積要素における生理学的動態のモデルの重心であることがちょうど分かる。同様に、小さな周期の周期的な生理学的動きは、ボクセルｊ内で、動きの中でｊを通過した薬理学的臓器の動態のモデルの重心に作用する。ｊの近傍の全てが薬理学的臓器ｉに属する場合を考える。Ｍiは動態の空間における直線Ｄiであり、直線Ｄiに属する動態の任意の重心は直線Ｄiに属する。したがって、上記の制約条件Ｃ１は、満たされる。
【０２３５】
ｂ）予備的分離ステップ２０：
本発明による方法の一般的な説明において上記で示したように、信号の欠如を示す区域は、アルゴリズムの速度及び結果の品質を妨げる。ＰＥＴにおいて、これらの無信号区域は、生命体の外部である背景に対応する。
【０２３６】
したがって、ＰＥＴ画像を２つの区域に分割することができ、１つは臓器を表し、もう１つは背景を表す。背景の動態は、多数のゼロ又は負の値を生じ、非生理学的であり、臓器の動態を表していないと考えられる弱い信号によって特徴付けられる。これらの後者は、ノイズに対して一般に著しい活動度によって特徴付けられ、殆ど相殺されることはなく、背景の動態より大きい平均値を有する。
【０２３７】
ヒストグラム解析は、複数の個体数の体積要素を分離するための閾値を決定することが可能な高速の方法である。ヒストグラムは、所与の活動度を有するか、又は更に一般的にはその活動度が所与の区間に属する体積要素の数を表す。区間は、隣接しており、同一の幅をとることが多い。
【０２３８】
通常の方法：
ＰＥＴにおいて、透過画像のヒストグラムは、生命体を容易に区分することができるが、ベッド、げっ歯類用の装置、たとえあるとしても人工呼吸器などの視野に存在する物体から生命体を殆ど分離することができない。
【０２３９】
放出からヒストグラムを作成するために通常用いられる画像は、時間に関して平均化した一連の画像そのもの或いは特定の画像を選定したものである。そのようなヒストグラムでは、第１のピークは背景又は背景の一部を表す。
【０２４０】
画像内の値の大きなばらつきのために、画像の値のヒストグラムに基づく解析は、背景に対応するピークを検出することを可能にするが、画像の残りからこの背景を分離する閾値の決定を保証するわけではない（図６ａ、図６ｂ及び図７ａ、図７ｂ参照）。
【０２４１】
動態の負の値の数のヒストグラム：
他方、動態の負又はゼロの値の数のヒストグラムは、２つの異なるピーク（モードと呼ぶ）を表し、一方のピークは生命体に関し、ノイズに対して無視することができない放射
活性を示し、他方のピークは生命体を取り巻く空気に関し、ノイズに対して無視することができる放射活性を示す。生命体に含まれる体積要素の動態は、少数のゼロ又は負の値を表すのに対し、図４及び図５のグラフ（各々、生命体に含まれる体積要素及び生命体に対して外部の体積要素の動態の例である）によって示されているように、背景の体積要素の動態は、多数の負の値を示す。
【０２４２】
ｎjを所与の動態Ｃjによって取得された負の値の数とする。ｎjは背景では大きく、生命体では小さいと予想される。画像におけるｎjによって取得された値のヒストグラムは、２つのモードを示し、一方のモードは背景（Ｍｏｄｅback）に対応し、他方のモードは生命体（Ｍｏｄｅorg）に対応する。後者には一般に殆ど含まれず（身体全体、頭蓋）、その表面積はその体積及び背景の体積と比べて、無視することができる数の体積要素を示す。したがって、このヒストグラムは、ＭｏｄｅorgとＭｏｄｅbackとの間に位置するインデックスｎｍｉｎの少なくとも１つの最小値を示す。ヒストグラムのマルチスケール解析［Ｍａｎｇｉｎ、１９９８］は、２つのモードＭｏｄｅorgとＭｏｄｅbackとの間のヒストグラムのインデックスｎｍｉｎの最小値の選定を保証する。続いて、ｎj＜ｎｍｉｎであるような画像の体積要素ｊの全てが生命体中にあり、そのほかは生命体の外側にあると見なされる。得られたマスクにおける簡単な形態的開口部及び最大の繋がった成分の選定により、生命体に対して誤って起因する背景点を低減することができる。
【０２４３】
生命体の内側で、肺のような一部の臓器は、極めて弱い活動度を示し、関心区域から排除される可能性がある。この欠点を緩和するために、関心区域は、画像のエッジと繋がっていない背景区域によって補完される。
【０２４４】
ｃ）モデルボクセルを選定するステップ３０：
以下において、半径ｒの球Ｂj,rを体積要素ｊの近傍域Ｖjと見なすものとする。更に、解析的な方法によって再構成される画像の場合に限り、実施形態を詳述するものとする。この場合には、画像内のノイズが空間において定常であると仮定することができる。反復的な方法によって再構成される画像の場合には、ノイズの変動が信号に関連しており、この具体的な実施形態の変形は、添付の付録Ｃにおいて与えられる。
【０２４５】
薬理学的臓器ｉ内の生理学的動態及びｉに含まれる体積要素の全てを明らかにするために予め選択されたモデルＭi,j（ｔ）によれば、Ｍi,j（ｔ）は、動態の空間における直線に属する。ノイズが空間において定常である解析的な再構成の場合を考える。
【０２４６】
仮説Ｈ５が満たされ、且つ、放射性壊変に関して補正されない一連の所与の画像内のノイズが、この画像を獲得する時間に本質的に依存すると仮定する。この依存性は線形であると仮定すると、
σ（ｔ）＝ξ／Δt
であり、式中、ξは時間及び空間において定常である量であり、Δtは一連の画像ｔを獲得する時間である。
【０２４７】
【数１２】
を体積要素ｋにおける動態であるとし、時間ｔにおけるその値が一連の画像ｔを獲得する時間によって重み付けがなされているとする。このように重み付けがなされた動態
【数１３】
のセットのノイズの標準偏差は、ξに等しい。動態
【数１４】
を観察することによって、ノイズの時間的非定常性を回避することが可能となる。
【０２４８】
臓器内部の指標：
上記の仮説Ｈ０Vjは、本件の場合には、ボクセルｊを中心とし、半径ｒの球Ｂj,r内の信号が動態の空間における直線に加算ノイズを加えることによってモデリングすることができるという仮説と等価である。
【０２４９】
もはや動態ではなく、動態
【数１５】
を考えるものとし、ノイズがガウス形であると更に仮定することができる。球Ｂj,r内の動態
【数１６】
で実行される中心となる主成分分析（ＰＣＡ）を考える。｛λj,l｝1≦l≦Tを降順でランク付けられたこのＰＣＡの固有値であるものとし、｛ｅj,l｝1≦l≦Tをこれらの固有値に関連する固有ベクトルであるものとする。最後に、μ'jをＰＣＡが中心に置かれるＢj,r内の動態の平均値とする。仮説Ｈ０Vjの正当性の指標として、信号に対するＰＣＡの第１の固有ベクトルによって再構成されないデータの分散ΓVjを用いるものとすると、
【数１７】
であり、式中、
【数１８】
である。
【０２５０】
λj2は、ＰＣＡによってＢj,r内で再構成されない信号の分散である（証明のために、添付の付録Ｂ参照）。
【０２５１】
考察：仮説Ｈ０Vjの正当性の尺度ΓVjは、Ｂj,r内で再構成されない信号の比率の平均値の近似値である。この近似値は、ノイズがあまりなく、且つ薬理学的臓器におけるＢj,rを含むことの優れた指標であるという利点のほか、所与の臓器に完全に含まれている点がない場合、その近傍域が臓器に少なくとも大部分が含まれている点を検出するという利点も有する。したがって、近傍の臓器の生理学的信号によって汚染されていない動態を示さない薬理学的臓器を検出することができる。
【０２５２】
図８ａ及び図８ｂは、反復的な方法によって再構成される画像の場合におけるＩＲ’jのマップを示す（図８ａはネズミの心臓及び腎臓を通過する冠状切片であり、図８ｂはネズミの膀胱を通過する冠状切片である）。
【０２５３】
モデルボクセルの選定：
球Ｂj,rの半径ｒは、含まれる動態の数がＰＣＡの計算には十分であるように選択される。例えば、ｎ×３に等しくとる。
【０２５４】
したがって、その局所的最小値が臓器のコア内に位置する点に対応するΓVjのマップを計算する。これらの点の近傍域は、部分体積効果によって殆ど影響を受けない。これらの局所的最小値は、同一臓器内に複数ある可能性があり、自動的に選定される。ノイズに起因する局所的最大値を排除するために、ΓVjの画像がガウスフィルタによってフィルタリングされ、反復アルゴリズムによって選択されたその分散は、局所的最小値の数が先験的に固定された閾値未満であるように選定するにはちょうど十分である。大きすぎて平滑化が臓器において含まれる球Ｂj,rに対応する局所的最小値を移動又は消失しないようにするために、この閾値は、比較的高く固定される。
【０２５５】
図９ａ及び９ｂは、モデルボクセルの選定によるΓVjのマップの局所的最小値を示す（図９ａはネズミの心臓及び腎臓を通過する冠状切片であり、図９ｂはネズミの膀胱を通過する冠状切片である）。
【０２５６】
ｄ）サンプルを最適化するステップ４０：
球Ｂj,rの形で選択された幾何学的配置は、細長くて平たい形状又は「オニオンスキン」形状の一部の薬理学的臓器には適していない場合がある。したがって、Ｂj,rに含まれる体積要素の動態に関して計算した臓器におけるモデルによって再構成しない基準を最小限にするｊにおける繋がった点のサンプルを定義するものとする（２つの繋がった点は、同一の領域に属し、且つそれらの点を繋ぐこの領域に含まれる経路が存在するようになっている）。
【０２５７】
体積要素ｋにおける補正した動態
【数１９】
は、
【数２０】
と書き表すことができる。
【０２５８】
ここで、サンプルΨiの形状を最適化するために、一般原理で提案された領域成長に基づく方法を用いるものとする。この領域成長は、その初期サンプルがＢj,rに含まれる体積要素の動態から形成され、動態
【数２１】
とサンプルΨiとの間の類似性の尺度としてΨiで計算された中心に置かれたＰＣＡの最大固有値に関連する固有ベクトルによって再構成されない
【数２２】
の信号の反比例を用いる。ｐ’j,kをこの再構成されない信号の割合とする：
【数２３】
は、臓器内で
【数２４】
程度であり、臓器の外側では１程度であり、式中、εj,k（ｔ）は依然として再構成されない信号を含む。
【数２５】
はその点で著しく減衰するのに対して、εj,k（ｔ）は依然としてその点でξ程度であるため、ｐ’j,k（ｔ）は生命体の境界でも大きい。したがって、モデルから遠すぎる動態を廃棄することのほか、近傍の臓器の活動度によって汚染される強い活動度を示す臓器ｉの場合には、臓器ｉの動態より弱い動態を選ぶことを回避することが可能となる。
【０２５９】
したがって、サンプルの改良の各ステップにおいて、ＰＣＡがΨiに関して計算され、最初の領域のみから構成される体積要素ｊに基づいて、前方伝搬による領域成長が行われる。各ステップにおいて、ｐ’j,k（ｔ）を最小に抑える前方の体積要素ｋは、サンプルｉに関して寄せ集められる。イジングモデル（Ising model）を導入することにより、得られたサンプルの輪郭を正規化することが可能となる。各サンプルの最終的なサイズは、Ｂj,rに含まれる体積要素の数に等しくとる。
【０２６０】
図１０ａ及び図１０ｂは、サンプルの領域成長の結果を示す（図１０ａはネズミの心臓及び腎臓を通過する冠状切片であり、図１０ｂはネズミの膀胱を通過する冠状切片である）。
【０２６１】
ｅ）動態をランク付けするステップ５０ａ：
動態Ｃkのノイズは、空間において定常であると見なされ、動態Ｃ'kのノイズは空間及び時間において定常であると見なされる。モデルＭ'i,kを既知とするデータ項目Ｃ'kの事後確率は、
【数２６】
と書くことができ、γは、考慮される体積要素ｋのように、臓器ｉとは独立のスカラーである。
【０２６２】
一旦、モデルＭ'i,kが最大固有値に関連する固有ベクトルのみが保持される主成分分析によって、各サンプル内の動態Ｃ'kに基づいて計算されると、ｐ(Ｃ'k/Ｍ'i,k)の最大化は、
【数２７】
を最小にするサンプルｉを求めることを意味する。
【０２６３】
したがって、
【数２８】
であるようなラベルｏが、体積要素ｋに割り当てられる。
【０２６４】
動態のランク付けの正規化：
ノイズに起因するｋの誤った寄せ集めの可能性を制限するために、体積要素ｋの区分のプロセスを
【数２９】
として定義するのではなく、
【数３０】
として定義し、式中、Ｎｅｉｇｈ（ｋ）は体積要素ｋの近傍の体積要素のセットを表し、βj,kは、体積要素ｊとｋとの間の距離に依存する重み付け因数を表す。
【０２６５】
図１１ａ及び図１１ｂは、１００個のクラスに分けた動態のランク付けを示す（図１１ａはネズミの心臓及び腎臓を通過する冠状切片であり、図１１ｂはネズミの膀胱を通過する冠状切片である）。
【０２６６】
ｆ）サンプルを合体するステップ５０ｂ：
モデルボクセルを選定するステップは、所与の臓器内の複数のモデルボクセルを選定することができる。また、薬理学的臓器に属する体積要素はこの同一の薬理学的臓器に関連するサンプルの１つにランダムに割り当てられるため、結果として生じる区分画像は、それ自体として殆ど利用可能ではない。
【０２６７】
Ｉ個のサンプルのうち、複数のサンプルが同一の臓器内で見つかる可能性がある。階層的な昇順分類（ＨＬ）［Ｊａｉｎ、１９８８］は、サンプルの合体を可能にする。
【０２６８】
一方の動態が他方で推定された単一臓器に関するモデルによってうまく再構成される場合及び各々の平均動態が（位置及び強度に関して）類似の活動度ピークを示す場合には、２つのサンプルが同一の臓器を表している可能性は十分である。
【０２６９】
分析的な再構成の場合には、動態
【数３１】
に関連するノイズの分散は、ξ2に等しく、空間及び時間において定常である。
【数３２】
をサンプルｉに関する動態
【数３３】
で計算されるＰＣＡのＴ−１個の最小固有値の平均値とする。ξ2は、サンプルに関するξ2は
【数３４】
の平均値として推定することができる：
【数３５】
【０２７０】
したがって、２つのサンプルａ及びｂを合体するためのコスト関数は、
【数３６】
と書くことができ、ｔｍａｘaは、μaが最大値である瞬間である。動態の位相の不一致は、高速の動態によって特徴付けられる初期では、低速の動態によって特徴付けられる後期より著しく不利となることに留意されたい。後者の基準は、類似の動態を有する２つの薬理学的臓器を分離することが可能であるが、その動態モデルはわずかな位相のずれを示すに過ぎない。
【０２７１】
重みβ、δ及びγは、β＝０．５、δ＝０．２５及びγ＝０．５で発見的（heuristically）に定められる。
【０２７２】
複数のサンプルを各々含むことができるサンプルの２つのグループＧaとＧbとの間で、以下のコスト関数
【数３７】
を定義し、一旦、任意の組（ａ，ｂ）に関してＣa,bが計算されると、その計算は極めて高速である。
【０２７３】
初期化
最初に、各サンプルが単独でその中に見つけられるグループを形成する。各サンプル組を合体するコストが計算される。
【０２７４】
合体ステップ
階層的な昇順分類の各ステップにおいて、サンプルの２つのグループＧa及びＧbに関して、合体コストＣGa,Gbが最小であるものに合体されるか、又は新しいグループＧcの中に合体される。
【０２７５】
アルゴリズムの終了
全てのサンプルが合体されると、プロセスは終了する。サンプル間の合体の手順は、図１２に示される木の形で保持される。
【０２７６】
合体レベルＥは、Ｅ個のサンプル間の動態のランク付けの画像に対応する。関連する区分画像を得るために、同一サンプルに関係するが、繋がっていない区域を分離することが必要である。この操作は、各ラベルに関して繋がった成分を選定することによって実行される。薬理学的臓器に関して予測される最小の体積より大きい体積を表す繋がった成分のみが、保持される。これらの繋がった成分の各々に関して異なるラベルを割り当てることにより、領域に画像を分離する区分、すなわち区分け（セグメンテーション）を得ることが可能である。
【０２７７】
図１３ａ及び図１３ｂは階層的な昇順分類によってサンプルを合体した結果から生じ、図１３ｃ及び図１３ｄは階層的な昇順分類によって動態のランク付けの画像のラベルを合体した結果から生じ、これらの図の各々では、１８個のクラスが保持されている（図１３ａ及び図１３ｃはネズミの心臓及び腎臓を通過する冠状切片であり、図１３ｂ及び図１３ｄはネズミの膀胱を通過する冠状切片である）。
【０２７８】
図１４ａ、図１４ｂ及び図１４ｃは、合体後の区分の「三次元」像であり、各々、冠状、矢状及び斜位である。
【０２７９】
ｇ）臓器を階層的に表現するステップ６０：
領域に関する合体木により、ラベル画像の形ではなく、ラベル画像の木の形で、区分画像を表現することが可能であり、各ノード又は各葉は合体のステップにおける薬理学的臓器のグループに対応する。したがって、ビューイングソフトウェアによって、１つで同一の臓器の種々のラベル区域の合体を追跡することが可能である。所与の薬理学的臓器の認識に関して最適であると判断される合体のレベルに関して、操作者に選択を委ねる。具体的に言えば、この最適な合体レベルは、２つの異なる薬理学的臓器では異なる可能性がある。
【０２８０】
図１５は、検査対象のネズミの臓器の具体的な階層的表現を示す。
【０２８１】
ｈ）繋がった成分を分離するステップ７０：
前のステップによって得られた各寄せ集めの繋がった成分は、合体ラベルの方法によって分離される。各体積要素に対して指数が割り当てられる。この操作が可能でなくなるまで、同一の寄せ集めに属している２つの近傍の体積要素の指数は、単一の指数に合体される。したがって、各クラスの各繋がった成分を識別する指数が得られ、これが最終的な区分画像を構成する。
【０２８２】
本発明による方法の適用
１）実行される適用例：
ａ）ネズミの模型：
「ＭＣＡＴ」ディジタル模型：
方法を検証するために、ネズミのディジタル模型が、「ＭＣＡＴ」模型［Ｓｅｇａｒｓ、２００４］に基づいて制作され、「ＨＲ＋」型のシーメンス（Ｓｉｅｍｅｎｓ）製カメラでシミュレートされた。この模型の臓器は、Ｘ線スキャナ画像で区分され、「ＮＵＲＢＳ（非一様有理Ｂスプライン）」面によってモデリングされる。臓器の輪郭の平滑化を除き、このモデリングは変形を高速に計算することができる。したがって、ネズミの模型は、呼吸及び心拍に起因する動きを考慮する。
【０２８３】
これらの高周波数の周期的な動きは、動いている臓器の動態の混合を生成する。したがって、シミュレートされるカメラの基準系に固定された画像の体積要素は、これらの２つの生理学的動きの中で通過した臓器の動態の混合を含む。
【０２８４】
検査中の膀胱の充満は、周期的な動きより区分をはるかに不利にする生理学的動きであり、これまで見てきたように、「ＭＣＡＴ」模型によって考慮されない。シミュレートされる検査に沿って、膀胱に対応する画像の区域の段階的な膨張によって膀胱がシミュレートされた。後者は、１分ごとの時間で獲得された３７個の連続画像を含む。
【０２８５】
生理学的動態の決定：
各フレームに関して、種々の臓器に属する各体積要素の確率の事前計算により、以下の式［Ｋａｍａｓａｋ、２００３］に基づき、ノイズのないＰＥＴ画像を急速に再構築することが可能である：
【数３８】
式中、ｐi,jは体積要素ｊが臓器ｉに属する確率であり、Ｃａ（ｔ）は全ての体積要素ｊ及び全ての薬理学的臓器ｉに関して同一である血管の動態であり、Ｃｔi（ｔ）は全ての体積要素ｊに関して同一である臓器ｉの組織内の動態であり、Ｖｂi,jは臓器ｉの体積要素ｊにおける血液体積比を表すスカラーである。
【０２８６】
一旦、動脈内の動態Ｃａ（ｔ）が決定されると、Ｃｔi（ｔ）は、減少指数関数の重み付けした積和と動脈内の動態の畳み込み演算として計算される［Ｋａｍａｓａｋ、２００３］。
【数３９】
【０２８７】
パラメータａi,w及びｂi,wは、各指数関数ｗ及び各薬理学的臓器ｉに関してランダムに決定される。
【０２８８】
投影及び再構成：
次に、分析的再構成アルゴリズム又は反復的再構成アルゴリズムの何れかによって、この「４次元」画像が分析的に投影され、ノイズの影響を受けて再構成される。偶然の一致などの種々の検出又は再構成の現象、コンプトン散乱及び「スピルオーバー効果」もまた、シミュレートされる。
【０２８９】
区分及び区分の品質の基準：
画像の区分及び種々の臓器に属する確率とその結果の比較により、一旦、ラベルｌjと対応する臓器ｉとの間で識別ｉ（ｌ）が実行されると、区分の品質の全体的な基準を確立することが可能である：
【数４０】
。この基準は、完璧な区分の場合には１に等しく、破滅的な区分の場合には０に等しくなる。臓器の数に対応する臓器の検出の基準もまた、定義することができる。この基準の場合には、臓器の模型で定義された数に分割された区分画像における２つの臓器の合体又は分割のために、直接的な臓器対臓器の対応関係は不可能である。
【０２９０】
ｂ）「ＰＮＡ」投影：
「ＰＮＡ」（「ペプチド核酸」）は、ＲＮＡ細胞内メッセンジャーの劣化による遺伝子放出を遮断するためのアンチセンス方式において著しい効き目を示している。動物においてそのような分子を用いることは、生体内の挙動に関する知識を必要とする。これらの分子の薬物動態特性に関する情報は、殆ど得られなかった。得られたデータは、これらの化合物が尿に排泄される血漿において安定であり、且つ他の臓器ではこれらの化合物が捕捉されることはまずない（非特異的な定着）ということを示した。
【０２９１】
したがって、発展的な方法には、予測可能な態様で薬物動態パラメータを調整することが可能であるこの種のオリゴヌクレオチドが理想的であると判断された。「ＰＮＡ」のペプチド骨格の機能付与（化学修飾）により、アンチセンスの活動度を依然として有する１２個の誘導体を合成することが可能である。ネズミにおいて、これらの誘導体がフッ素１８で標識され、それらの薬物動態がＰＥＴ画像形成によって分析された。各「ＰＮＡ」に関して、４匹の動物が、同時に注入することによって処置を施された。この一連の１２個の「ＰＮＡ」に制御「ＰＮＡ」を加えたものに対して、自動的なＰＥＴ画像区分方法を適用することによって、臓器を自動的に分離し、ひいては「ＰＮＡ」の各型に関する臓器ごとの薬物動態パラメータを得ることが可能となった。自動的に得られた動態は、ＰＥＴ画像で識別可能な臓器の手動区分によって得られた動態との良好な一致を示した。
【０２９２】
この観察は、オリゴヌクレオチドの薬物動態及び薬物分布を著しく変更することができることを示している。これらの結果は、治療目的のために生体内で用いるための「ＰＮＡ」型の「薬物」の開発において著しい進歩を提供する。
【０２９３】
２）本発明の方法の想定される適用例：
薬物動態情報を用いて本発明による自動的画像区分方法は、生命体内の空間において局所化される尺度に基づき、時間と共に変形を示す任意の観察に有利に適用することができる。関係のある形態は、特に核医学（特にＰＥＴ及び「ＳＰＥＣＴ」技術）のほか、機能的ＭＲＩ及び光学画像形成である。
【０２９４】
以下の適用例について、特に言及する。
【０２９５】
ａ）薬理学的画像形成：
身体全体のＰＥＴ画像形成：
この発明の区分の方法は、画像形成される対象の生理学的動きにもかかわらず、良好な区分を得ることができる。
【０２９６】
先験的でない薬理学的画像形成：
この発明の区分の方法は、トレーサに対する種々の臓器の応答に関する先見的知識を必要としない。
【０２９７】
分子の生体内選別：
分子の大きなバンクを生成するために、コンビナトリアルケミストリーの可能性に直面して、問題は、関心分子の選択から生じる。この選択は、生体外で又は分子の化学特性、極性又は幾何学的特性の関数として行うことができるが、システム障壁及び分子の生体内の効き目の掛け合わせを保証するものは何もない。
【０２９８】
生体内の生物学的分布は、画像形成対象に注射投与される分子のターゲッティング機能に関する情報を提供する。したがって、関心分子のグループから１つの分子を選択することが可能となる。しかし、多数の検査データを手動で処理することは、時間がかかり、厄介な作業であり、実際には試験対象の分子の量を制限する。
【０２９９】
この発明の区分の方法は、その自動性及びその速度によって、多数の検査を高速に処理することが可能であり、生体内の選別が可能となり、その処理能力は今後、検査（データ）の収集によって制限されるのであって、検査から生じるデータの処理によって制限されるわけではない。
【０３００】
新規なトレーサの観察
トレーサ（適用されるモデルは依然として任意のトレーサに関して妥当である）の挙動に関する先験的知識を必要としない本方法は、未知の特性を有する新規なトレーサの薬物動態に関して、詳細を高速で得ることができる。
【０３０１】
臓器のターゲッティング：
一部の分子は、その有効成分のために生体外で関心があるが、目標臓器に入るわけではない。したがって、それらの分子は生体内には関心がない。しかし、そのような「薬物」の有効成分を変更しない化学的タグ又は媒介体中に被包する化学的タグを追加することによって、そのターゲッティング（目標）機能を変更することが可能となる。
【０３０２】
このように目印を付けられたそのような分子は、同一と仮定される有効成分を有するが、その薬物動態が異なる分子のファミリを生成する。したがって、このように生成された分子は、上記で述べたように、必要なターゲッティング機能を示す分子を選択するために、生体内の選別を受けることができる。
【０３０３】
ｂ）生理学における画像形成：
ｃ）トレーサに対する臓器の応答の類似性の検出：
この発明の区分の方法は、同一の働きを有する２つの薬理学的臓器を区別することは可能ではない。区分手順から生じる画像において、これらの２つの臓器には、同一のラベルが割り当てられることになる。したがって、２つの臓器の働きの間の類似性を記録することは可能である。
【０３０４】
類似の態様において、一部の臓器は、組になって生命体に存在する（目、腎臓、肺）。区分手順がそれらの臓器を分離することができる場合には、例えば一方の機能障害のために、トレーサに対するそれらの応答が異なる可能性は極めて高い。
【０３０５】
ｄ）動態のモデルの決定：
サンプルを定義するステップ４０又は直接的にはモデルボクセルを選定するステップ３０も、各臓器に特有の動態のモデルを推定することが可能である。所与の具体的な実施形態において、全ての臓器のモデルは、動態の空間において直線であり、単一の交点、すなわち動脈内動態を有する。したがって、動脈内動態は、動態の空間におけるモデルの線の交差を計算することによって理論的に決定することができる。
【０３０６】
部分体積効果及び比較的少数のサンプルによって偏ったこれらのモデルの推定では、線は恐らく交点を有するのではなく、動脈内動態に近い位置を通過する。したがって、モデルの推定により、動脈内動態の直接的な推定を可能にするか、或いは推定を可能にする方法のための初期化として作用する場合がある。
【０３０７】
ｅ）構造の動態の再構成より前に行われる区分：
以下において、区分の利用の中で、体積要素ごとではなく、臓器ごとに関する生命体における動態の再構成が考慮される。具体的に言えば、信号対ノイズ比は、時間的なサンプリング及び空間解像度の細かさに依存する。空間解像度を低下させることによって、時間的なサンプリングを改良することが可能である。任意の態様において空間解像度を低下させるのではなく、トレーサに対して同一の応答を有する体積要素を共にグループ化することが当然であると思われる。
【０３０８】
これらのグループ化を決定するために、解剖学的画像を区分し、ＰＥＴ形態に記録するのではなく、提案された区分手順は、区分から生じる薬理学的臓器として用いることによって解剖学的形態を不要にすることが可能である。具体的に言えば、身体全体の場合には、解剖学的形態と機能的形態との位置合わせは困難を極め、解剖学的形態は常に全く利用することができない。
【０３０９】
ｆ）画像再構成における動態モデルの利用：
本発明による区分の方法は、画像に存在する各構造の動態モデルの利用をもたらす。このモデルの利用は、画像の完全な区分を必要としない。この動態モデルは、例えばＰＥＴにおける「４次元」再構成などの種々の適用例を有する可能性がある［Ｎｉｃｈｏｌｓ、２００２］。
【０３１０】
更に一般的には、時間情報を先験的情報として用いることもでき、又は特に統計的な変動に関して、画像の品質を向上するための更なる情報を装うこともできる。
【０３１１】
ｇ）ＰＥＴにおける構造の認識：
本発明による区分の方法は、同一の薬理学的臓器に属する体積要素を同一のラベルの下で共にグループ化することができる。この方法は、このとき、種々のラベルに対応する臓器を依然として認識する。ここで提案された階層的な表現は、他の臓器から分離される特定の臓器を単一の部位として明らかにすることが可能である合体レベルを記録することによって、この認識ステップを促進するはずである。
【０３１２】
ｈ）解剖学的に区分される臓器の機能的一貫性の確認：
臓器の解剖学的輪郭と所与のトレーサに対するその局部の応答の識別性との相関は、例えば腫瘍が存在する場合には、確保されていない。提案された手順により、トレーサに対する別個の応答を有する局部に臓器を自動的に分割することが可能である。
【０３１３】
ｉ）光学画像形成における時間系列：
光学画像形成により、解剖学的画像を獲得し、更に機能的画像も獲得することが可能である。これらの画像は、極めて高い空間的及び時間的解像度を示す。本発明による方法は、そのような画像を自動的に区分することが可能である。
【０３１４】
ｊ）静止画像：
本方法は、ステップ１０中に選択された適切なモデルを用いることによって、純粋に「２次元」画像又は「三次元」画像に適用することができる。
【０３１５】
引用参考文献
− Ａｓｈｂｕｒｎｅｒ ａｎｄ ｃｏｌｌ．， Ａ ｃｌｕｓｔｅｒ ａｎａｌｙｓｉｓ ａｐｐｒｏａｃｈ ｆｏｒ ｔｈｅ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｄｙｎａｍｉｃ ＰＥＴ ｄａｔａ． Ｑｕａｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｂｒａｉｎ
Ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｕｓｉｎｇ ＰＥＴ， ｐａｇｅｓ ３０１−３０６， Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ， Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ（１９９６）．
− Ａｃｔｏｎ， Ｐ．Ｄ．， Ｐｉｌｏｗｓｋｙ， Ｌ．Ｓ．， Ｋｕｎｇ， Ｈ．Ｆ．， Ｅｌｌ， Ｐ．Ｊ． Ａｕｔｏｍａｔｉｃ ｓｅｇｍｅｎｔａｔｉｏｎ ｏｆ ｄｙｎａｍｉｃ ｎｅｕｒｏｒｅｃｅｐｔｏｒ ｓｉｎｇｌｅ−ｐｈｏｔｏｎ ｅｍｉｓｓｉｏｎ ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ ｉｍａｇｅｓ ｕｓｉｎｇ ｆｕｚｚｙ ｃｌｕｓｔｅｒｉｎｇ． Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｕｃｌｅａｒ Ｍｅｄｅｃｉｎｅ ａｎｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｉｍａｇｉｎｇ， Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ， Ｈｅｉｎｇｅｌｂｅｒｇ， ２６（６）：５８１−５９０（１９９９）．
− Ｂｒａｎｋｏｖ， Ｊ．Ｇ．， Ｇａｌａｔｓａｎｏｓ， Ｎ．Ｐ．， Ｙｏｎｇｙｉ Ｙａｎｇ Ｗｅｒｎｉｃｋ， Ｍ．Ｎ．， Ｓｅｇｍｅｎｔａｔｉｏｎ ｏｆ ｄｙｎａｍｉｃ ＰＥＴ ｏｒ ｆＭＲＩ ｉｍａｇｅｓ ｂａｓｅｄ ｏｎ ａ ｓｉｍｉｌａｒｉｔｙ ｍｅｔｒｉｃ． ＩＥＥＥ Ｔｒａｎｓａｃｔｉｏｎｓ ｏｎ Ｎｕｃｌｅａｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ， ５０（５）：１４１０−１４１４（２００３）．
− Ｇｕｏ， Ｈ．， Ｒｅｎａｕｔ， Ｒ．， Ｃｈｅｎ， Ｋ．， Ｒｅｉｍａｎ，
Ｅ． Ｃｌｕｓｔｅｒｉｎｇ ｈｕｇｅ ｄａｔａ ｓｅｔｓ ｆｏｒ ｐａｒａｍｅｔｒｉｃ ＰＥＴ ｉｍａｇｉｎｇ，． ＢｉｏＳｙｓｔｅｍ ７１， ８１−９２（２００３）．
− Ｆｒｏｕｉｎ， Ｆ．， Ｂｏｕｂａｃａｒ， Ｐ．， Ｆｒｏｕｉｎ， Ｖ．， Ｄｅ Ｃｅｓａｒｅ， Ａ．， Ｔｏｄｄ−Ｐｏｋｒｏｐｅｋ， Ａ．， Ｍｅｒｌｅｔ， Ｐ．， Ｈｅｒｍｅｎｔ， Ａ． ３Ｄ ｒｅｇｕｌａｒｉｚａｔｉｏｎ ａｎｄ ｓｅｇｍｅｎｔａｔｉｏｎ ｏｆ ｆａｃｔｏｒ ｖｏｌｕｍｅｓ ｔｏ ｐｒｏｃｅｓｓ ＰＥＴ Ｈ２１５Ｏ ｍｙｏｃａｒｄｉａｌ ｐｅｒｆｕｓｉｏｎ ｓｔｕｄｉｅｓ． Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｉｍａｇｉｎｇ ａｎｄ Ｍｏｄｅｌｉｎｇ ｏｆ ｔｈｅ Ｈｅａｒｔ（ＦＩＭＨ’２００１）． Ｌｅｃｔｕｒｅ Ｎｏｔｅｓ ｉｎ Ｃｏ
ｍｐｕｔｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ， Ｓｐｒｉｎｇｅｒ Ｖｅｒｌａｇ， Ｈｅｉｄｅｌｂｅｒｇ， ２２３０： ９１−９６（２００１）
− Ｆｒｏｕｉｎ， Ｖ．， Ｃｏｍｔａｔ， Ｃ．， Ｒｅｉｌｈａｃ， Ａ．， Ｇｒeｇｏｉｒｅ， Ｍ．−Ｃ．， Ｃｏｒｒｅｃｔｉｏｎ ｏｆ Ｐａｒｔｉａｌ−Ｖｏｌｕｍｅ Ｅｆｆｅｃｔ ｆｏｒ ＰＥＴ Ｓｔｒｉａｔａｌ Ｉｍａｇｉｎｇ： Ｆａｓｔ Ｉｍｐｌｅｍｅｎｔａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｓｔｕｄｙ ｏｆ Ｒｏｂｕｓｔｎｅｓｓ． Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｕｃｌｅａｒ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ４３−１２：１７１５−１７２６（２００２）．
− Ｊａｉｎ， Ａ．Ｋ．， Ｄｕｂｅｓ， Ｒ．Ｃ．， Ａｌｇｏｒｉｔｈｍ ｆｏｒ
Ｃｌｕｓｔｅｒｉｎｇ Ｄａｔａ． Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ． Ｐｒｅｎｔｉｃｅ−Ｈａｌｌ， Ｅｎｇｌｅｗｏｏｄ Ｃｌｉｆｆｔｓ， ＮＪ（１９８８）．
− Ｋｉｍｕｒａ， Ｙ．， Ｓｅｎｄａ， Ｍ．， Ａｌｐｅｒｔ， Ｎ． Ｆａｓｔ
ｆｏｒｍａｔｉｏｎ ｏｆ ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌｌｙ ｒｅｌｉａｂｌｅ ＦＤＧ
ｐａｒａｍｅｔｒｉｃ ｉｍａｇｅｓ ｂａｓｅｄ ｏｎ ｃｌｕｓｔｅｒｉｎｇ ａｎｄ ｐｒｉｎｃｉｐａｌ ｃｏｍｐｏｎｅｎｔｓ． Ｐｈｙｓ． Ｍｅｄ． Ｂｉｏｌ． ４７（３）：４５５−４６８（２００２）．
− Ｍａｎｇｉｎ， Ｊ．−Ｆ．， Ｃｏｕｌｏｎ， Ｏ．， Ｆｒｏｕｉｎ Ｖ．， Ｒｏｂｕｓｔ Ｂｒａｉｎ Ｓｅｇｍｅｎｔａｔｉｏｎ Ｕｓｉｎｇ Ｈｉｓｔｏｇｒａｍ Ｓｃａｌｅ−Ｓｐａｃｅ Ａｎａｌｙｓｉｓ ａｎｄ Ｍａｔｈｅｍａｔｉｃａｌ Ｍｏｒｐｈｏｌｏｇｙ． ＭＩＣＣＡＩ， Ｓｐｒｉｎｇｅｒ Ｖｅｒｌａｇ， Ｈｅｉ
ｄｅｌｂｅｒｇ， ＬＮＣＳ １４９６， ｐｐ． １２３０−１２４１（１９９８）．− Ｍｉｎｋａ， Ｔ．Ｐ．， Ａｕｔｏｍａｔｉｃ ｃｈｏｉｃｅ ｏｆ ｄｉｍｅｎｓｉｏｎａｌｉｔｙ ｆｏｒ ＰＣＡ． Ｍ．Ｉ．Ｔ． Ｍｅｄｉａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｅｒｃｅｐｔｕａｌ Ｃｏｍｐｕｔｉｎｇ Ｓｅｃｔｉｏｎ Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ Ｒｅｐｏｒｔ Ｎｏ ５１４（２０００）．
− Ｎｉｃｈｏｌｓ， Ｔ．Ｅ．， Ｑｉ， Ｊ．， Ａｓｍａ， Ｅ．， Ｌｅａｈｙ， Ｒ．Ｍ．， Ｓｐａｔｉｏｔｅｍｐｏｒａｌ Ｒｅｃｏｎｓｔｒｕｃｔｉｏｎ ｏｆ Ｌｉｓｔ−Ｍｏｄｅ ＰＥＴ Ｄａｔａ． ＩＥＥＥ Ｔｒａｎｓａｃｔｉｏｎｓ ｏｎ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｉｍａｇｉｎｇ， ２１（４）：３９６−４０４（２００２）．
− Ｓｅｇａｒｓ， Ｗ．Ｐ．， Ｔｓｕｉ， Ｂ．Ｍ．Ｗ．， Ｆｒｅｙ， Ｅ．Ｃ．， Ｊｏｈｎｓｏｎ， Ｇ．Ａ．， Ｂｅｒｒ， Ｓ．Ｓ．， Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ａ ４Ｄ Ｄｉｇｉｔａｌ Ｍｏｕｓｅ Ｐｈａｎｔｏｍ ｆｏｒ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｉｍａｇｉｎｇ Ｒｅｓｅａｒｃｈ． Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｉｍａｇｉｎｇ ａｎｄ Ｂｉｏｌｏｇｙ（２００４）．
− Ｔｉｐｐｉｎｇ， Ｍ．Ｅ．， Ｂｉｓｈｏｐ， Ｃ．Ｍ．， Ｍｉｘｔｕｒｅ ｏｆ ｐｒｏｂａｂｉｌｉｓｔｉｃ ｐｒｉｎｃｉｐａｌ ｃｏｍｐｏｎｅｎｔ ａｎａｌｙｚｅｒｓ． Ｎｅｕｒａｌ Ｃｏｍｐｕｔａｔｉｏｎ， １１（２）：４４３−４８２（１９９９）．
− Ｗｏｎｇ， Ｋ．−Ｐ．， Ｆｅｎｇ， Ｄ．， Ｍｅｉｋｌｅ， Ｓ．Ｒ．， Ｆｕｌｈａｍ， Ｍ．Ｊ． ２００１． ＩＥＥＥ Ｔｒａｎｓａｃｔｉｏｎｓ ｏｎ Ｎｕｃｌｅａｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ ４９：２００−２０７（２００２）．
− Ｚｈｏｕ， Ｙ．， Ｈｕａｎｇ， Ｓ．−Ｃ．， Ｂｅｒｇｓｎｅｉｄｅｒ， Ｍ．， Ｗｏｎｇ， Ｄ．Ｆ． Ａ ｎｏｎ ｌｉｎｅａｒ ｒｅｇｒｅｓｓｉｏｎ ｗｉｔｈ ｓｐａｔｉａｌ ｃｏｎｓｔｒａｉｎｔ ｆｏｒ ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｐａｒａｍｅｔｒｉｃ ｉｍａｇｅｓ ｉｎ ｄｙｎａｍｉｃ ＰＥＴ ｓｔｕｄｉｅｓ． Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｕｃｌｅａｒ Ｍｅｄｅｃｉｎｅ ４２（５），１００．
【０３１６】
付録Ａ：
４つのパラメータを有する小領域のモデルにおける動態の概要
単一トレーサに関する動態のモデル：
臓器ｉ内に位置する所与の体積要素ｊ内のＰＥＴ信号のモデルＭi,j（ｔ）は、放射性壊変に関する補正後には、
【数４１】
と書くことができ、式中、Ｄは注射投与される投与量であり、Ｖｂi,jは臓器ｉの体積要素ｊ内の血液体積比である。
【０３１７】
ｊが臓器ｉ内を移動する場合、Ｍi,j（ｔ）は動態の空間における直線Ｃａ（ｔ）Ｃｔi（ｔ）の区分を描く。
【０３１８】
複数のトレーサに関する動態のモデル：
複数のトレーサ｛Ｔｒs｝1≦s≦Sが生命体内に注射投与される場合、時間の経過と共に、体積要素ｊ内で得られた活動度は、種々のトレーサの動態の積和である。組織の動態及び血漿中動態がトレーサに依存する場合には、体積要素ｊ内の血漿中体積比はそれ自体、ｓに独立である。モデルＭi,s,j（ｔ）は、放射性壊変に関する補正後には、
【数４２】
と書くことができる。
【０３１９】
Ｍi,s,j（ｔ）は依然として、動態の空間において直線に属し、このとき、線は
【数４３】
を通過する。
【０３２０】
部分体積効果：
部分体積効果は、画像の平滑化としてモデリングすることができる［Ｆｒｏｕｉｎ、２００２］。したがって、体積要素ｊ内の画像において測定された信号Ｓjは、近傍の体積要素ｋの薬理学的臓器のモデルＭi,kの一次結合である。更に明確にするために、単一のトレーサの注入の場合を考える。
【数４４】
【０３２１】
臓器内部で：
部分体積効果が達するｊの近傍域が臓器ｉのみを含む場合には、信号Ｓj（ｔ）は、以下のように書くことができる。
【数４５】
【０３２２】
Ｓj（ｔ）は依然として、
【数４６】
を通過する線に属する。
【０３２３】
臓器の境界で：
逆に言えば、ｊのこの近傍域が、そのモデルが異なるＩ（Ｉ＞１）個の臓器を含む場合には、Ｃjが直線Ｍi,jの１つに各々属する信号の一次結合として計算される。したがって、ｊの近傍域に含まれる信号のセット全体は、直線によって描くことはできない。
【０３２４】
具体的に言えば、
【数４７】
である。
【０３２５】
モデルは異なっていると仮定されるため、１≦ｉ≦Ｉの場合にはベクトルＣａs（ｔ）Ｃｔi,s（ｔ）は同一直線上になく、したがって、Ｓj（ｔ）は直線ではなく、１＜ｄ≦Ｉであるような次元ｄの部分空間を描く。
【０３２６】
生理学的動き：
非周期的な生理学的動きによって影響を受ける空間又はその周期が一連の画像を獲得する時間より大きい空間における区域において、同一の体積要素ｊの区域は一連の画像の全てに関して同一の臓器を含まない。したがって、獲得の最初の瞬間から最後の瞬間までの動態の分析は、無意味である。このことは、特に膀胱及び内臓に当てはまる。
【０３２７】
画像を獲得する時間よりはるかに短い周期の周期的な動きによって影響を受ける画像の区域を考える。信号は、多数の期間が終了する時間に関して累算される。画像に関する獲得時間Δｔは、次式で分割することができる：
Δｔ＝ｎ×Ｐ＋δｔ
式中、Ｐは生理学的動きの周期である。Ｐ＜＜Δｔである場合には、δｔ＜＜Δｔでもある。トレーサの動態は連続していると仮定される場合には、時間ｎ×Ｐに関して記録された信号に比べて、時間δｔに関して記録された信号は無視することができる。したがって、ある程度同一の生理学的部位が、観察対象の一連の各画像に関して所与の体積内で観察される。部分体積効果にもかかわらず、臓器に関するモデルの線形性の証明は、高速の周期的な生理学的動きの問題に容易に置き換えることができる。
【０３２８】
ｋを曲線Ωに沿った構造と共に移動する中心ｘを有する体積の単位であるとし、ｊを視野に固定された体積の単位であるとする。
【０３２９】
同一の臓器ｉ内の動き：
体積要素ｊにおける信号Ｓj（ｔ）は、
【数４８】
と書くことができる。
【０３３０】
Ｓj（ｔ）は依然として、
【数４９】
を通過する線に属している。
【０３３１】
複数の臓器を通過する動き：
【数５０】
【０３３２】
したがって、Ｓj（ｔ）は、直線ではなく、１＜ｄ≦Ｉであるような次元ｄの部分空間を描く。
【０３３３】
生理学的動き及び部分体積効果：
既知の態様において、周期的な生理学的動きに起因し、中心ｘを有するｋがΩ全体を移動している間に、部分体積が達するｋの近傍域が、ｉに含まれる場合に限り、１つの臓器ｉに関するモデルが保持されることを示すことができる。
【０３３４】
依然として、動態のモデルが同一であるような２つの異なる臓器は存在しないという仮説の下で、周期的な生理学的動きの間、部分体積効果が達するｊの近傍域が依然として、臓器ｉに含まれる場合に限り、視野に固定された体積要素ｊにおける信号Ｓj（ｔ）は、任意のｊに関して直線Ｃａ（ｔ）Ｃｔi（ｔ）に属している。
【０３３５】
結論：
非周期的又は長周期の生理学的動きの区域を排除する場合及び同一の動態モデルを有する臓器の組はないと仮定する場合には、生理学的動きの周期中に、部分体積効果が達するこの体積の近傍域Ｎｅｉｇｈ（Ｂ）が依然として、臓器ｉに含まれる場合に限り、その結果として、１つの臓器ｉに関するモデルは、カメラの基準系に固定された体積Ｂ内部で妥当である。
【０３３６】
付録Ｂ：
１つの臓器に関するモデルの局所的な非妥当性の尺度の選択
１）選択された信号モデルの尤度：
Ｂj,rが薬理学的臓器ｉに含まれる場合には、Ｈ0：Ｃj（ｔ）は、
【数５１】
と書くことができる。
【０３３７】
Ｈ0の尤度は、Ｂj,rに関するモデルの正当性の優れた指標である。球Ｂj,rが臓器に含まれる場合には、信号の次元は１に等しい。Ｃj,rが球Ｂj,rに含まれる動態のセットであり、ＫがＢj,rに存在する臓器の数である場合には、ベイズの枠組（Bayesian framework）の中のモデルの選択は、最大化に相当する：
Ｋ＝１の場合には、
【数５２】
である。
【０３３８】
ガウス加算ノイズに関するＰＣＡモデリング（主成分分析）の場合には、Ｋ個の固有ベクトルを有するモデルに関する証明
【数５３】
のラプラス近似値は、それ自体［Ｍｉｎｋａ、２０００］がモデルの実際の寸法の良好な指標であることを示している。
【０３３９】
Ｋ次元のモデルによるデータの尤度のラプラス近似値は、
【数５４】
と書くことができ、式中、
【数５５】
である。
【０３４０】
Ｕは相関行列の固有ベクトルの行列であり、Λは固有値の行列であり、ｖはノイズ及び球Ｂj,r内部でＰＣＡによって再構成されない信号の分散の推定値である。Ｕ’、Ｌ’及びｖ’をｆを最大にするパラメータＵ、Λ及びｖの値とする。
【数５６】
【０３４１】
ｌ≦Ｋの場合には、Λの対角値は、
【数５７】
と書くことができ、他の場合にはλl＝Ｖである。尚、αは先験的情報の大きさを表す。
【数５８】
【０３４２】
１つの臓器に関するモデルの尤度の局所的最大値：
ｊを臓器ｉのモデルによるデータの尤度がＢj,r上で最大であるように選択する。
【０３４３】
ｊは、ｊの近傍域に属している任意のｋに関して
【数５９】
を満たす。
【０３４４】
【数６０】
の空間マップの計算後、局所的最大値が選定される。臓器に位置する各局所的最大値は、モデルの正当性の最大尤度に対応する。したがって、これらの点は、部分体積によって殆ど損なわれず、その場合には、信号の特徴付けに必要なモデルの次元は１より大きい。
【０３４５】
考察：この測定値は実際には、臓器の内部の極めてノイズが多く、芳しくない選択であるという結果に終わる。
【０３４６】
近傍域に存在する臓器の数のマップ：
【数６１】
は、Ｂj,r内のデータの最も有望な次元である。１に等しい区域Ｄjは、臓器の内部に位置している区域である。
【０３４７】
考察：この指数は、Ｂj,rが臓器に含まれるように、実際の体積要素ｊから分離することが不可能なノイズ点を示す。更に、小さいサイズ又は細長い形状の臓器は、部分体積効果に起因する近傍の薬理学的臓器の信号によって損なわれない点がなく、検出されない。
【０３４８】
２）局所的な主成分分析：
｛ｅj,l（ｔ）｝1≦l≦Tを、球Ｂj,rに含まれる体積要素の動態で作用するμj（ｔ）を中心とした主成分分析（ＰＣＡ）の固有ベクトルとする。
【数６２】
をノイズεj（ｔ）の時間ｔの分散とし、｛λj,l｝1≦l≦TをＰＣＡの固有値とする。
【０３４９】
εj（ｔ）の平均分散は、
【数６３】
と書くことができ、式中、
【数６４】
である。
【０３５０】
分析的な方法による再構成の場合から始めることを考える。ノイズは空間及び時間の両方において定常であり、その分散は一定で、σj,t2＝σ2である。臓器内では、
【数６５】
である。
【０３５１】
したがって、λj2は、臓器の境界に対する体積要素ｊの位置の優れた指標と思われる。
【０３５２】
具体的に言えば、又は部分体積効果に起因し、体積要素ｊが複数の薬理学的臓器の動態を含む場合には、信号のモデリングを考慮しないＰＣＡの固有値は薬物動態情報及びノイズの両方を含む。このとき、σ2＜λj2であり、
【数６６】
である。したがって、ｊが臓器のコアにある場合にはλj2／σ2〜１であり、ｊが２つの臓器の間の境界にある場合にはλj2／σ2＞＞１であると推定される。
【０３５３】
しかし、この尺度により、生命体の内部の点を外部の点から区別することは可能ではない。具体的に言えば、ｊが生命体の外側に位置する場合、生命体の外部はトレーサを含まず、ｊはノイズのみを含むことから、λj2／σ2＝１である。
【０３５４】
同様に、臓器ｉ及びｏの間でｉが強い信号を示し、ｏがノイズの分散程度の弱い信号を示す場合には、λj2／σ2は１と殆ど変わらない。
【０３５５】
再構成されない信号の割合の平均値：
動態の信号に関連する局所的不均一性の以下の尺度を定義するものとする：
【数６７】
【０３５６】
ｊをＢj,r⊂臓器ｉであるように選び、ｍを＃（Ｂm,r∩Ｂi,r）＞＞＃（Ｂm,r−Ｂm,r∩Ｂi,r）であるように選び、Ｂm,r−Ｂm,r∩Ｂi,rを臓器に対して外部の点からなり、その動態がｉ上で計算されるＰＣＡの第１のＫ個のベクトルによってモデリングすることができるとする。
【数６８】
を仮定する：
１）ｋ∈Ｂm,r∩ｉであるようなｋの場合には、
【数６９】
であり、初めに見たように、λm＞σiであるとき、
【数７０】
である。
２）ｋ∈Ｂm,r−Ｂm,r∩ｉであるようなｋの場合には、Ｃkは臓器ｉによって特徴付けるＰＣＡによって貧弱に再構成されるため、
【数７１】
である。
３））ｋ∈Ｂj,r−Ｂm,r∩ｉであるようなｋの場合には、Ｐkは臓器ｉに属し、
【数７２】
である。
【数７３】
【０３５７】
臓器ｉの境界における任意の体積要素ｋ及びＢj,rが臓器ｉに含まれるような任意のｊに関して、ＰＮＲk＞ＰＮＲjである。
【数７４】
且つ臓器ｉの近傍の臓器がｉで定義されたモデルによって再構成されない信号の割合が高い動態によって特徴付けられるという仮説を用いると、その結果、Ｂj,rが臓器ｉに含まれるように、臓器ｉ内にＰＮＲの最小ＰＮＲjが存在する。
【０３５８】
不均一性のこの尺度は、各Ｂj,rに関するＰＣＡの計算を必要とするが、このＰＣＡの第１の固有ベクトルの上へのＢj,rに含まれる各体積要素の動態の投影の計算も必要である。しかし、その基準は、画像形成される生命体に含まれる体積要素ごとに計算され、この余分な計算コストは莫大なものとなる結果に終わる。
【０３５９】
残差の相対分散：
臓器内及び臓器の境界で
【数７５】
の近似を用いて、動態の信号に関連する局所的不均一性の以下の尺度を定義する：
【数７６】
式中、μjは臓器に含まれる球Ｂj,rに関する信号の平均値であり、
【数７７】
である。λj2は、ｊを中心とし、半径ｒの球Ｂj,rに属する体積要素の動態で作用するＰＣＡによって再構成されない信号の分散であり、その第１のＫ個の固有ベクトルのみが保持されている。
【０３６０】
反復的な再構成のために補正される再構成されない相対分散：
再構成される系列の各画像に関して一定の反復数を有する反復的な再構成の場合には、体積要素ｊ且つ瞬間ｔにおけるノイズの分散σj2（ｔ）は、
σj2（ｔ）＝α2×Ｓj（ｔ）／Δt
と書くことができる。
【０３６１】
σj2（ｔ）は、信号に比例するため、空間的な観点及び時間的な観点の何れからも非定常である。ボクセル間のノイズの分散の比較を不可能にするノイズの分散に対する信号の寄与を回避するために、σj2（ｔ）ではなく、α2＝σj（ｔ）2／Ｓj（ｔ）×Δtを観察するものとする。具体的に言えば、α2は一連の画像を獲得する時間の信号に独立な量であることから、時間及び空間において定常である。
【０３６２】
空間における信号の連続的で弱い変化量を仮定する場合には、ｋ∈Ｂj,rに関してＳj,k（ｔ）は球Ｂj,r内の平均動態μj,tによって近似されることができる。同様に、
【数７８】
は、球Ｂj,r内の動態
【数７９】
の平均値である
【数８０】
によって近似されることができる。
【０３６３】
動態
【数８１】
で計算した主成分分析（μ'j（ｔ），｛λ'j,l｝，｛ｅ'j,l（ｔ）｝）を考える。
【０３６４】
【数８２】
であり、
【数８３】
であり、空間において定常である。Ｂj,rが臓器ｉに含まれる場合には、
【数８４】
であり、ｊがｉ内部を動くとき、動態の空間において直線を描く。
【０３６５】
再構成されない相対分散の基準は、
【数８５】
となり、これは、球Ｂj,r内に１つの臓器を有するモデルの正当性を評価する。
【０３６６】
付録Ｃ：
反復アルゴリズムによって再構成される画像の場合における具体的な実施形態の変形
反復アルゴリズムの場合には、ノイズの分散は、信号と相関される。その結果、薬理学的臓器動態モデルによる再構成のエラーの尺度に基づく２つの指数を比較可能にするために、可能である場合には常に、信号のこの影響を補正することが本質的であるように思える。
【０３６７】
再構成される系列の各画像に関して一定の反復数を有する反復的な再構成の場合には、体積要素ｊ且つ瞬間ｔにおけるノイズの分散σj2（ｔ）は、
σj2（ｔ）＝α2×Ｓj（ｔ）／Δt
と書くことができる。
【０３６８】
σj2（ｔ）は、信号に比例するため、空間的な観点及び時間的な観点の何れからも非定常である。ボクセル間のノイズの分散の比較を不可能にするノイズの分散に対する信号の寄与を回避するために、σj2（ｔ）ではなく、α2＝σj（ｔ）2／Ｓj（ｔ）×Δtを観察するものとする。具体的に言えば、α2は一連の画像を獲得する時間の信号に独立な量であることから、時間及び空間において定常である。
【０３６９】
臓器の内部の指標：
空間における信号の連続的で弱い変化量を仮定する場合には、ｋ∈Ｂj,rに関してＳj,k（ｔ）は球Ｂj,r内の平均動態μj,tによって近似されることができる。同様に、
【数８６】
は、球Ｂj,r内の動態
【数８７】
の平均値である
【数８８】
によって近似されることができる。
【０３７０】
動態
【数８９】
で計算した主成分分析（μ'j（ｔ），｛λ'j,l｝，｛ｅ'j,l（ｔ）｝）を考える。
【０３７１】
【数９０】
であり、
【数９１】
であり、空間において定常である。Ｂj,rが臓器ｉに含まれる場合には、
【数９２】
であり、ｊがｉ内部を動くとき、動態の空間において直線を描く。
【０３７２】
再構成されない相対分散の基準は、
【数９３】
となり、これは、球Ｂj,r内に１つの臓器を有するモデルの正当性の尺度である。
【０３７３】
サンプルの最適化：
Ｂj,r上で計算した信号の再構成されない割合は、ノイズにおける信号の影響を補正しなければならない。それは、
【数９４】
となり、式中、
【数９５】
は１つの臓器に関するモデルによる
【数９６】
の再構成としてｋにおいて推定された信号である。
【０３７４】
【数９７】
と書くことができる。μ'j（ｔ）は球Ｂj,r内の動態
【数９８】
の平均値であり、ｅ'j,1はＢj,r内の動態
【数９９】
で、μ'j（ｔ）を中心として計算したＰＣＡの第１の固有値に関連する固有ベクトルである。
【０３７５】
動態のランク付け：
サンプルｉ内の動態
【数１００】
に関して定義されるモデル
【数１０１】
を考える。ｊがｉ内部を動くとき、
【数１０２】
は依然として動態の空間において直線を描く。モデル
【数１０３】
による動態
【数１０４】
のサンプルｉ内の平均再構成エラーは、ｉに属するｊに関する定常則に従う。
【０３７６】
一旦モデル
【数１０５】
が各サンプル内の動態
【数１０６】
に基づいて計算されると、画像の区分は、任意の体積要素ｋに関して
【数１０７】
を最小化するサンプルｉを求めることを意味する。
【０３７７】
したがって、ラベルｏは、
【数１０８】
であるように体積要素ｋに割り当てられる。
【０３７８】
サンプルの合体：
サンプルｉに含まれる体積要素ｊに関して動態
【数１０９】
に関連するノイズの分散は、α'2に等しく、空間のほか、時間においても定常である。
【０３７９】
【数１１０】
をサンプルｉ内の動態
【数１１１】
で計算したＰＣＡのＴ−１個の最小固有値の平均値とする。α'2は、サンプルに関する
【数１１２】
の平均値として推定することができる：
【数１１３】
【０３８０】
２つのサンプルａ及びｂを合体するためのコスト関数は、
【数１１４】
となる。
【図面の簡単な説明】
【０３８１】
【図１】本発明の分割方法を構成する必須又は選択可能な様々なステップを説明するためのブロック図である。
【図２】ＰＥＴの手法により獲得した画像において、ラットの膀胱の存在に原因する非生理学的な様々の動態を特に説明するグラフである。
【図３ａ−ｂ】一種類のトレーサを使用した、小領域モデルの形成を一例に沿って説明する図である。このモデルは三つの小領域と４種のパラメータを通じて同トレーサと器官の間の相互作用である生理学的過程を表現する。
【図４】本発明の方法における予備的分割に係わるヒストグラムである。ラットの生体域に属する体積要素の一つにおけるＰＥＴ手法により獲得した動態に関する負の測定値が示されており、同測定値の数は削減されていることを示す。
【図５】オプショナルな作業である予備的分割に係わるヒストグラムである。ラットの生体域の外側に位置する体積要素の一つにおける動態に関する負の測定値が示されており、同測定値の数は増加されていることを示す。
【図６ａ−ｂ】予備的分割のためのヒストグラムの２つの分析を示す。それぞれ図４に係わるラットの生体と図５に係わる画像の背景に対応する二つのピークの間に存在するヒストグラムの極小点のインデックスの抽出法を説明する。このインデックスはラットの生体に該当する体積要素をその背景域に該当する体積要素から分離することを可能にする閾値に相当する。
【図７ａ−ｂ】ラットに注射投与したオリゴ‐ヌクレオチドに基づく予備的分割により得られた２枚のマスク画像を示す。２枚の画像はそれぞれ図６ａと図６ｂに対応する。
【図８ａ−ｂ】ラットの生体の冠状断面における２枚の画像を示す。本発明によるモデルボクセルの抽出ステップにおいて形成される画像である。図８ａは心臓と二つの腎臓を通る冠状断面画像、図８ｂは膀胱を通る冠状断面画像である。
【図９ａ−ｂ】図８ａと図８ｂそれぞれから導出された２枚の冠状断面画像であり、再構築されていないデータの分散が極小となる位置を成分分析の結果に基き示している。これらの極小点は臓器の本体域に位置している。
【図１０ａ−ｂ】図９ａと図９ｂそれぞれから導出された２枚の冠状断面画像であり、前記選定ステップの後に本発明に従って領域拡張作業によりサンプルを最適化するステップを実行し形成している。
【図１１ａ−ｂ】図９ａと図９ｂそれぞれから導出された２枚の冠状断面画像であり、本発明により動態を１００クラスにランク付けするステップの後に得られる。
【図１２】本発明によるサンプル同士を合体するステップにより得られる合体ツリーの一例を示す。この合体ステップは動態をランキングするステップの後に階層朔及形の分類を用いて実行される。
【図１３ａ−ｂ】図１１ａと図１１ｂの画像からそれぞれ導出された冠状断面の画像であり、何れも階層朔及形の分類を用いてサンプル同士を合体させることで得られており、１８クラスが残存している。
【図１３ｃ−ｄ】図１３ａと図１３ｂの画像からそれぞれ導出された冠状断面の画像であり、何れも階層朔及形の分類を用いて動態のランキングの画像のラベル同士を合体させることで得られており、１８クラスが残存している。
【図１４ａ−ｃ】上記した合体ステップによってそれぞれ得られた冠状、矢状、斜位の三次元画像である。
【図１５】サンプル同士を合体するステップの後に本発明を実行することにより複数個の薬理学的器官を階層化した表現方法により示すブロック図である。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
関心領域に分ける仕切りを有する三次元区分画像を獲得するために、開始画像または一連の三次元画像をボクセルに基いて区分する方法であって、前記画像または一連の画像は、各ボクセルについてｎ個の時間間隔（ｎ ≧ １）の間に、前記画像または一連の画像の物理的、化学的、または生物学的な種類の少なくとも一つの変量を現す信号の実際の発現（evolution）の測定値を含み、前記方法は、
ａ）信号の時空間的発現のパラメトリックモデルの定義を有する信号を設定するモデル化ステップ（１０）であって、前記モデルが均一なパラメータセットを含み、前記セットはそれぞれ前記関心領域に対応する構造に特有であって、各パラメータセットは対応する構造内の空間座標に依存しないステップと：
ｂ）ボクセルのサンプルがそれぞれ前記構造に含まれるようにボクセルのサンプルを選定するステップ（３０）であって、
（ｉ）前記開始画像または一連の画像、あるいは後者の関心領域のボクセルの各々について、このボクセルの近隣領域内における前記変量の発現の前記モデルが前記構造の中の一つのみに特有であることの仮説の正当性の基準を算出すること、
（ｉｉ）前記基準の局所的最大値を実現するとされるモデルボクセルを選定すること、
（ｉｉｉ）モデルボクセルの各々について、前記対応する構造に含まれるボクセルの前記サンプルの一つを、前記モデルボクセルが属する構造のモデルの発現に適合する前記変量の発現を示すように定義すること、
（ｉｖ）その後、このように定義された各々のサンプルについて、前記サンプルが含まれる構造の発現の前記モデルのパラメータを推定すること、
を含むサンプル選定ステップと、
ｃ）発現モデルが同一の構造に特有である前記サンプルをグループに併合させるステップであって、１つのグループのサンプルを寄せ集めることによって、前記併合が、前記画像もしくは一連の画像、または後者の関心領域の全ボクセルの分類に続いてまたは先行してあるいは当該分類を含むことにより、これらボクセルの前記変量の発現と前記グループのサンプルを特徴づける前記モデルの発現との間の類似度が最大となるようにするステップ、
を含む、区分方法。
【請求項２】
前記一連の画像中の各開始画像の中に、各々が繋がりかつ前記変量の発現によって表現される観察対象の現象に対する反応として、均一な挙動を示す有限数の構造に空間を分割する区分が存在することが許される、請求項１に記載の区分方法。
【請求項３】
前記構造の個数が帰納的（posteriori）に定められる、請求項２に記載の区分方法。
【請求項４】
前記モデルが、一つ且つ同一の構造に属するボクセルの空間座標に依存する不均一なパラメータを更に含んでおり、ステップａ）において、前記均一なパラメータおよび不均一なパラメータがこの同一の構造に含まれる一つ以上の体積要素について推定することが許される、請求項１〜３の何れか１項に記載の区分方法。
【請求項５】
ステップａ）において、前記構造が繋がっていなければ、前記変量の発現によって表現される観察対象の現象に対して、その構造が互いに異なる反応を示すことが更に許される、請求項４に記載の区分方法。
【請求項６】
ステップａ）において、前記測定値に内在し、前記一連の開始および区分け画像の獲得モードに起因するノイズを加算することが更に許される、請求項５に記載の区分方法。
【請求項７】
（ｉ）もし一つのボクセルの近傍にありこのボクセルについての前記変量の発現に寄与す
る全ボクセルが同一の構造に含まれている場合には、前記対応する信号はこの構造のモデルの実現であり、
（ｉｉ）これら近傍のボクセルの前記均一なパラメータセットはこの構造に特有の前記モデルのパラメータセットと同じである、
という二つの制限がステップａ）において更に決定され、それによって前記信号の種々の時間的発現の局所的混合を考慮する、請求項６に記載の区分方法。
【請求項８】
前記開始画像または一連の画像がトレーサの注入を伴う撮像技法により獲得される場合、ステップａ）で利用される前記モデルが、一以上の互いに独立したトレーサならびに生物学的小領域（コンパートメント）のような数個の小領域を伴う種類の小領域モデルである、請求項２に記載の区分方法。
【請求項９】
モデルボクセルを選出するステップｂ）が、関心対象の前記構造の各々が少なくとも実際に一つのモデルボクセルもその一つのモデルボクセルの近傍域も含むように、前記開始画像あるいは一連の画像に対応した次元数ｎ（ｎ ≧ １）の空間内において、モデルボクセルを事前に選択することを含む、請求項１〜８の何れか１項に記載の区分方法。
【請求項１０】
ステップｂ）が、前記事前選択に続いて、前記空間内の距離と前記局所的選定基準を定義するための測定基準（metric）を定めることを含む、請求項９に記載の区分方法。
【請求項１１】
ステップｂ）において、区分対象の構造の何れにも、対応する関心領域の中に近傍域が含まれるボクセルが存在することが許される、請求項９に記載の区分方法。
【請求項１２】
ステップｂ）が、
−関心対象の構造の各々に対して、前記変量の発現とこの構造に関するモデルとの類似度によって決定されるメンバーとされるメンバーボクセルであって、この構造に属するメンバーボクセルのサンプルを決定すること、および
−サンプルごとに、前記構造に対応するモデルの均一パラメータを推定すること
を含む、請求項１〜１１の何れか１項に記載の区分方法。
【請求項１３】
ステップａ）の前または後で実行され、前記開始画像を関心対象である前記構造を包含する第一部分と区分対象から除外された画像背景に相当する第二部分に分離することから成る予備的区分ステップ（２０）を更に含む、請求項１〜１２の何れか１項に記載の区分方法。
【請求項１４】
併合（５０ｂ）と分類（５０ａ）のステップｃ）が、関心対象である一つで同一の構造に対応する前記サンプルの併合を、ボクセルの前記分類の前または後に含む、請求項１〜１３の何れか１項に記載の区分方法。
【請求項１５】
関心対象である一つで同一の構造に対応する前記サンプルの併合が階層朔及型分類に従って実行される、請求項９に記載の区分方法。
【請求項１６】
ステップｂ）の後でステップｃ）の前に実行され、各サンプルに対して、モデルボクセルが選出された構造以外の構造の信号を内部で最小化する幾何学的、パラメトリック、あるいは自由な形状を探索することから成る、サンプルを最適化するステップ（４０）を更に含む、請求項１〜１５の何れか１項に記載の区分方法。
【請求項１７】
ステップｃ）の後に、互いに繋がってはいないが前記変量の近似した発現を示す構造を分離するステップ（７０）を更に含む、請求項１〜１７の何れか１項に記載の区分方法。
【請求項１８】
ステップｃ）の後であって未接続構造の前記分離ステップの前に実行され、獲得した関心対象である前記領域を階層的に表現するステップ（６０）を更に含む、請求項１７に記載の区分方法。
【請求項１９】
各構造の境界域を、ステップｂ）において実行される前記サンプルの選定から除外する、請求項１〜１８の何れか１項に記載の区分方法。
【請求項２０】
前記画像または一連の画像が、ポジトロン放出断層撮像法、磁気共鳴撮像法、光子放出断層撮像法、光学式撮像法、Ｘ線走査法、組織学的撮像法、オートラジオグラフィー撮像法、衛星撮像法、および写真撮影撮像法から成るグループから選ばれた撮像技法によって獲得される、請求項１〜１９の何れか１項に記載の区分方法。
【請求項２１】
前記画像または一連の画像が、ポジトロン放出断層撮像技法によって獲得される、請求項１〜２０の何れか１項に記載の区分方法。
【請求項２２】
ステップｂ）において、前記変量の類似した時間的発現を示すボクセルを、得られる固有値と固有ベクトルとの関数として決定するために、ｎ次元の空間における局所的主成分分析が実行される、請求項２１に記載の区分方法。
【請求項２３】
前記開始画像は生物の全身画像であり、前記区分方法は、薬理学的臓器への区分けに従って前記生物を区分する、請求項１〜２２の何れか１項に記載の区分方法。
【請求項２４】
前記身体は、前記一連の画像の開始画像のうちの一枚を獲得する時間に比べて短い周期を持つ周期的なタイプの生理学的な運動、あるいは非周期なタイプの生理学的な運動が与えられる（imbue）、請求項２３に記載の区分方法。
【請求項２５】
前記変量が、前記生物に注射投与された少なくとも一つのマークされた活性成分の所与の瞬間ｔ0からｔnにおける放射能の濃度を表し、各薬理学的臓器内のボクセルの全セットは前記活性成分の分布の類似した薬理学的動態を示す、請求項２３または請求項２４に記載の区分方法。
【請求項１】
関心領域に分ける仕切りを有する三次元区分画像を獲得するために、開始画像または一連の三次元画像をボクセルに基いて区分する方法であって、前記画像または一連の画像は、各ボクセルについてｎ個の時間間隔（ｎ ≧ １）の間に、前記画像または一連の画像の物理的、化学的、または生物学的な種類の少なくとも一つの変量を現す信号の実際の発現（evolution）の測定値を含み、前記方法は、
ａ）信号の時空間的発現のパラメトリックモデルの定義を有する信号を設定するモデル化ステップ（１０）であって、前記モデルが均一なパラメータセットを含み、前記セットはそれぞれ前記関心領域に対応する構造に特有であって、各パラメータセットは対応する構造内の空間座標に依存しないステップと：
ｂ）ボクセルのサンプルがそれぞれ前記構造に含まれるようにボクセルのサンプルを選定するステップ（３０）であって、
（ｉ）前記開始画像または一連の画像、あるいは後者の関心領域のボクセルの各々について、このボクセルの近隣領域内における前記変量の発現の前記モデルが前記構造の中の一つのみに特有であることの仮説の正当性の基準を算出すること、
（ｉｉ）前記基準の局所的最大値を実現するとされるモデルボクセルを選定すること、
（ｉｉｉ）モデルボクセルの各々について、前記対応する構造に含まれるボクセルの前記サンプルの一つを、前記モデルボクセルが属する構造のモデルの発現に適合する前記変量の発現を示すように定義すること、
（ｉｖ）その後、このように定義された各々のサンプルについて、前記サンプルが含まれる構造の発現の前記モデルのパラメータを推定すること、
を含むサンプル選定ステップと、
ｃ）発現モデルが同一の構造に特有である前記サンプルをグループに併合させるステップであって、１つのグループのサンプルを寄せ集めることによって、前記併合が、前記画像もしくは一連の画像、または後者の関心領域の全ボクセルの分類に続いてまたは先行してあるいは当該分類を含むことにより、これらボクセルの前記変量の発現と前記グループのサンプルを特徴づける前記モデルの発現との間の類似度が最大となるようにするステップ、
を含む、区分方法。
【請求項２】
前記一連の画像中の各開始画像の中に、各々が繋がりかつ前記変量の発現によって表現される観察対象の現象に対する反応として、均一な挙動を示す有限数の構造に空間を分割する区分が存在することが許される、請求項１に記載の区分方法。
【請求項３】
前記構造の個数が帰納的（posteriori）に定められる、請求項２に記載の区分方法。
【請求項４】
前記モデルが、一つ且つ同一の構造に属するボクセルの空間座標に依存する不均一なパラメータを更に含んでおり、ステップａ）において、前記均一なパラメータおよび不均一なパラメータがこの同一の構造に含まれる一つ以上の体積要素について推定することが許される、請求項１〜３の何れか１項に記載の区分方法。
【請求項５】
ステップａ）において、前記構造が繋がっていなければ、前記変量の発現によって表現される観察対象の現象に対して、その構造が互いに異なる反応を示すことが更に許される、請求項４に記載の区分方法。
【請求項６】
ステップａ）において、前記測定値に内在し、前記一連の開始および区分け画像の獲得モードに起因するノイズを加算することが更に許される、請求項５に記載の区分方法。
【請求項７】
（ｉ）もし一つのボクセルの近傍にありこのボクセルについての前記変量の発現に寄与す
る全ボクセルが同一の構造に含まれている場合には、前記対応する信号はこの構造のモデルの実現であり、
（ｉｉ）これら近傍のボクセルの前記均一なパラメータセットはこの構造に特有の前記モデルのパラメータセットと同じである、
という二つの制限がステップａ）において更に決定され、それによって前記信号の種々の時間的発現の局所的混合を考慮する、請求項６に記載の区分方法。
【請求項８】
前記開始画像または一連の画像がトレーサの注入を伴う撮像技法により獲得される場合、ステップａ）で利用される前記モデルが、一以上の互いに独立したトレーサならびに生物学的小領域（コンパートメント）のような数個の小領域を伴う種類の小領域モデルである、請求項２に記載の区分方法。
【請求項９】
モデルボクセルを選出するステップｂ）が、関心対象の前記構造の各々が少なくとも実際に一つのモデルボクセルもその一つのモデルボクセルの近傍域も含むように、前記開始画像あるいは一連の画像に対応した次元数ｎ（ｎ ≧ １）の空間内において、モデルボクセルを事前に選択することを含む、請求項１〜８の何れか１項に記載の区分方法。
【請求項１０】
ステップｂ）が、前記事前選択に続いて、前記空間内の距離と前記局所的選定基準を定義するための測定基準（metric）を定めることを含む、請求項９に記載の区分方法。
【請求項１１】
ステップｂ）において、区分対象の構造の何れにも、対応する関心領域の中に近傍域が含まれるボクセルが存在することが許される、請求項９に記載の区分方法。
【請求項１２】
ステップｂ）が、
−関心対象の構造の各々に対して、前記変量の発現とこの構造に関するモデルとの類似度によって決定されるメンバーとされるメンバーボクセルであって、この構造に属するメンバーボクセルのサンプルを決定すること、および
−サンプルごとに、前記構造に対応するモデルの均一パラメータを推定すること
を含む、請求項１〜１１の何れか１項に記載の区分方法。
【請求項１３】
ステップａ）の前または後で実行され、前記開始画像を関心対象である前記構造を包含する第一部分と区分対象から除外された画像背景に相当する第二部分に分離することから成る予備的区分ステップ（２０）を更に含む、請求項１〜１２の何れか１項に記載の区分方法。
【請求項１４】
併合（５０ｂ）と分類（５０ａ）のステップｃ）が、関心対象である一つで同一の構造に対応する前記サンプルの併合を、ボクセルの前記分類の前または後に含む、請求項１〜１３の何れか１項に記載の区分方法。
【請求項１５】
関心対象である一つで同一の構造に対応する前記サンプルの併合が階層朔及型分類に従って実行される、請求項９に記載の区分方法。
【請求項１６】
ステップｂ）の後でステップｃ）の前に実行され、各サンプルに対して、モデルボクセルが選出された構造以外の構造の信号を内部で最小化する幾何学的、パラメトリック、あるいは自由な形状を探索することから成る、サンプルを最適化するステップ（４０）を更に含む、請求項１〜１５の何れか１項に記載の区分方法。
【請求項１７】
ステップｃ）の後に、互いに繋がってはいないが前記変量の近似した発現を示す構造を分離するステップ（７０）を更に含む、請求項１〜１７の何れか１項に記載の区分方法。
【請求項１８】
ステップｃ）の後であって未接続構造の前記分離ステップの前に実行され、獲得した関心対象である前記領域を階層的に表現するステップ（６０）を更に含む、請求項１７に記載の区分方法。
【請求項１９】
各構造の境界域を、ステップｂ）において実行される前記サンプルの選定から除外する、請求項１〜１８の何れか１項に記載の区分方法。
【請求項２０】
前記画像または一連の画像が、ポジトロン放出断層撮像法、磁気共鳴撮像法、光子放出断層撮像法、光学式撮像法、Ｘ線走査法、組織学的撮像法、オートラジオグラフィー撮像法、衛星撮像法、および写真撮影撮像法から成るグループから選ばれた撮像技法によって獲得される、請求項１〜１９の何れか１項に記載の区分方法。
【請求項２１】
前記画像または一連の画像が、ポジトロン放出断層撮像技法によって獲得される、請求項１〜２０の何れか１項に記載の区分方法。
【請求項２２】
ステップｂ）において、前記変量の類似した時間的発現を示すボクセルを、得られる固有値と固有ベクトルとの関数として決定するために、ｎ次元の空間における局所的主成分分析が実行される、請求項２１に記載の区分方法。
【請求項２３】
前記開始画像は生物の全身画像であり、前記区分方法は、薬理学的臓器への区分けに従って前記生物を区分する、請求項１〜２２の何れか１項に記載の区分方法。
【請求項２４】
前記身体は、前記一連の画像の開始画像のうちの一枚を獲得する時間に比べて短い周期を持つ周期的なタイプの生理学的な運動、あるいは非周期なタイプの生理学的な運動が与えられる（imbue）、請求項２３に記載の区分方法。
【請求項２５】
前記変量が、前記生物に注射投与された少なくとも一つのマークされた活性成分の所与の瞬間ｔ0からｔnにおける放射能の濃度を表し、各薬理学的臓器内のボクセルの全セットは前記活性成分の分布の類似した薬理学的動態を示す、請求項２３または請求項２４に記載の区分方法。
【図１】
【図２】
【図３ａ】
【図３ｂ】
【図４】
【図５】
【図６ａ】
【図６ｂ】
【図７ａ】
【図７ｂ】
【図８ａ】
【図８ｂ】
【図９ａ】
【図９ｂ】
【図１０ａ】
【図１０ｂ】
【図１１ａ】
【図１１ｂ】
【図１２】
【図１３ａ】
【図１３ｂ】
【図１３ｃ】
【図１３ｄ】
【図１４ａ】
【図１４ｂ】
【図１４ｃ】
【図１５】
【図２】
【図３ａ】
【図３ｂ】
【図４】
【図５】
【図６ａ】
【図６ｂ】
【図７ａ】
【図７ｂ】
【図８ａ】
【図８ｂ】
【図９ａ】
【図９ｂ】
【図１０ａ】
【図１０ｂ】
【図１１ａ】
【図１１ｂ】
【図１２】
【図１３ａ】
【図１３ｂ】
【図１３ｃ】
【図１３ｄ】
【図１４ａ】
【図１４ｂ】
【図１４ｃ】
【図１５】
【公表番号】特表２００８−５４２８９１（Ｐ２００８−５４２８９１Ａ）
【公表日】平成２０年１１月２７日（２００８．１１．２７）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−５１４１４０（Ｐ２００８−５１４１４０）
【出願日】平成１８年５月１８日（２００６．５．１８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＦＲ２００６／００１１１８
【国際公開番号】ＷＯ２００６／１２８９９０
【国際公開日】平成１８年１２月７日（２００６．１２．７）
【出願人】（５０６３１５１０３）
【氏名又は名称原語表記】ＣＯＭＭＩＳＳＡＲＩＡＴ Ａ Ｌ’ＥＮＥＲＧＩＥ ＡＴＯＭＩＱＵＥ
【住所又は居所原語表記】２５，ｒｕｅ Ｌｅｂｌａｎｃ Ｉｍｍｅｕｂｌｅ（Ｌｅ Ｐｏｎａｎｔ Ｄ），７５０１５ ＰＡＲＩＳ，Ｆｒａｎｃｅ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２０年１１月２７日（２００８．１１．２７）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年５月１８日（２００６．５．１８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＦＲ２００６／００１１１８
【国際公開番号】ＷＯ２００６／１２８９９０
【国際公開日】平成１８年１２月７日（２００６．１２．７）
【出願人】（５０６３１５１０３）
【氏名又は名称原語表記】ＣＯＭＭＩＳＳＡＲＩＡＴ Ａ Ｌ’ＥＮＥＲＧＩＥ ＡＴＯＭＩＱＵＥ
【住所又は居所原語表記】２５，ｒｕｅ Ｌｅｂｌａｎｃ Ｉｍｍｅｕｂｌｅ（Ｌｅ Ｐｏｎａｎｔ Ｄ），７５０１５ ＰＡＲＩＳ，Ｆｒａｎｃｅ
【Ｆターム（参考）】
[ Back to top ]