説明

神経新生促進化合物

本発明は一般に、神経新生(たとえば、出生後の神経新生、たとえば、出生後の海馬の神経新生)を刺激すること及び神経細胞死から保護することに関する。


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【特許請求の範囲】
【請求項1】
それを必要とする対象において出生後の哺乳類の神経新生を促進する及び/又は神経細胞死を減らす方法であって、有効量の式(I):
【化1】

で示される化合物又は薬学上許容可能なその塩を投与することを含む方法であり:
式中、
、R、R、及びRのそれぞれは、独立して水素、ハロ、ヒドロキシル、スルフヒドリル、C〜Cのアルコキシ、C〜Cのチオアルコキシ、C〜Cのハロアルコキシ、C〜Cのチオハロアルコキシ、C〜Cのアルキル、C〜Cのハロアルキル、シアノ、−NH、−NH(C−Cのアルキル)、−N(C−Cのアルキル)、−NHC(O)(C−Cのアルキル)、及びニトロから選択され;
R及びR’は、以下の(1)、(2)、(3)、(4)又は(5)に従って定義され:
(1)R及びR’はそれぞれC及びCと一緒になって式(II):
【化2】

を有する縮合フェニル環を形成し、
式中、R、R、R、及びRはそれぞれ独立して水素、ハロ、ヒドロキシル、スルフヒドリル、C〜Cのアルコキシ、C〜Cのチオアルコキシ、C〜Cのハロアルコキシ、C〜Cのハロチオアルコキシ、C〜Cのアルキル、C〜Cのハロアルキル、シアノ、−NH、−NH(C〜Cのアルキル)、−N(C〜Cのアルキル)、−NHC(O)(C〜Cのアルキル)、及びニトロから選択され;又は
(2)R及びR’のそれぞれは独立して水素、C〜Cのアルキル、若しくはC〜Cのハロアルキルであり;又は
(3)R及びR’はそれぞれC及びCと一緒になって5〜6の環原子を含有する縮合複素環の環を形成し、その際、環原子の1〜2は独立してN、NH、N(C〜Cのアルキル)、NC(O)(C〜Cのアルキル)、O及びSから選択され、前記複素環の環は1〜3の、独立して選択されたRによって任意で置換され;又は
(4)R及びR’はそれぞれC及びCと一緒になって、1〜4の、独立して選択されたRによって任意で置換される縮合C〜Cのシクロアルキル環を形成し;又は
(5)R及びR’はそれぞれC及びCと一緒になって5〜6の環原子を含有する縮合へテロアリール環を形成し、その際、環原子の1〜2は独立してN、NH、N(C〜Cのアルキル)、O及びSから選択され、前記へテロアリール環は、1〜3の、独立して選択されたRによって任意で置換され;
は、
(i)1〜2の、独立して選択されたRによって任意で置換されるC〜Cの直鎖アルキレン、又は
(ii)式(I)の5員環におけるNを式(I)におけるAに直接接続する結合であり;
は、
(i)1〜2の、独立して選択されたRによって任意で置換されるC〜Cの直鎖アルキレン、又は
(ii)式(I)のAを式(I)のZに直接接続する結合であり;
Aは、
(i)RA1とRA2が独立して水素、ハロ、C〜Cのアルキル若しくはORから選択されるCRA1A2、又は
(ii)C=O、又は
(iii)(a)オキソ1つで置換される及び(b)1〜4の、独立して選択されたRによってさらに任意で置換されるC〜Cのシクロアルキレン、又は
(iv)3〜5の環原子を含有する前記へテロシクロアルキレンであって、環原子の1〜2が独立してN、NH、N(C〜Cのアルキル)、O及びSから選択され、前記へテロシクロアルキレンが(a)オキソ1つで置換される及び(b)1〜4の、独立して選択されたRによってさらに任意で置換され;
Zは、
(i)−NR1011、又は
(ii)−C(O)NR1011、又は
(iii)−OR12、又は
(iv)nが0、1、若しくは2である−S(O)13、又は
(v)5〜6の環原子を含有するへテロシクロアルケニルであって、環原子の1〜3が、N、NH、N(C〜Cのアルキル)、NC(O)(C〜Cのアルキル)、O及びSから独立して選択され、前記へテロシクロアルケニルが1〜4の、独立して選択されたRによって任意で置換される、又は
(vi)1〜4の、独立して選択されたRによって任意で置換されるC〜C10のアリール、又は
(vii)5〜14の環原子を含有するヘテロアリールであって、環原子の1〜6が独立してN、NH、N(C〜Cのアルキル)、O及びSから選択され、前記ヘテロアリールが1〜4の、独立して選択されたRによって任意で置換される、又は
(viii)C〜C14のアリールシクロアルキルであって、
(1)アリール部分が1〜4の、独立して選択されたRによって任意で置換される、及び
(2)シクロアルキル部分が1〜4の、独立して選択されたRによって任意で置換される、又は
(ix)8〜14の環原子を含有するアリールヘテロシクリルであって、
(1)アリール部分が1〜4の、独立して選択されたRによって任意で置換される、及び
(2)へテロシクリル部分の環原子の1〜2がN、NH、N(C〜Cのアルキル)、NC(O)(C〜Cのアルキル)、O及びSから独立して選択され、前記ヘテロシクリル部分が1〜3の、独立して選択されたRによって任意で置換される、又は
(x)8〜14の環原子を含有するヘテロアリールヘテロシクリルであって、
(1)へテロアリール部分の環原子の1〜2が独立してN、NH、N(C〜Cのアルキル)、O及びSから選択され、前記へテロアリール部分が1〜3の、独立して選択されたRによって任意で置換される、及び
(2)へテロシクリル部分の環原子の1〜2がN、NH、N(C〜Cのアルキル)、NC(O)(C〜Cのアルキル)、O及びSから独立して選択され、前記ヘテロシクリル部分が1〜3の、独立して選択されたRによって任意で置換される、、又は
(xi)8〜14の環原子を含有するヘテロアリールシクロアルキルであって、
(1)へテロアリール部分の環原子の1〜2が独立してN、NH、N(C〜Cのアルキル)、O及びSから選択され、前記へテロアリール部分が1〜3の、独立して選択されたRによって任意で置換される、及び
(2)シクロアルキル部分が1〜4の、独立して選択されたRによって任意で置換され;
は、水素、又はヒドロキシル若しくはC〜Cのアルコキシによって任意で置換されるC〜Cのアルキルであり;
10及びR11のそれぞれは、以下の(a)〜(k)にまとめて描写された置換基から独立して選択され:
(a)水素、
(b)1〜4のRで任意に置換されるC〜C10のアリール、
(c)5〜14の環原子を含有するヘテロアリールであって、環原子の1〜6が独立してN、NH、N(C〜Cのアルキル)、O及びSから選択され、へテロアリールが1〜4のRによって任意で置換される、
(d)それぞれ1〜3のRによって任意で置換されるC〜Cのアルキル又はC〜Cのハロアルキル、
(e)−C(O)(C〜Cのアルキル)、−C(O)(C〜Cのハロアルキル)又は−C(O)O(C〜Cのアルキル)、
(f)C〜Cのアルケニル又はC〜Cのアルキニル、
(g)C〜C14のアリールシクロアルキルであって、
(1)アリール部分が1〜4の、独立して選択されたRによって任意で置換される、及び
(2)シクロアルキル部分が1〜4の、独立して選択されたRによって任意で置換される、
(h)アリールヘテロシクリルであって、
(1)アリール部分が1〜4の、独立して選択されたRによって任意で置換される、及び
(2)へテロシクリル部分の環原子の1〜2がN、NH、N(C〜Cのアルキル)、NC(O)(C〜Cのアルキル)、O及びSから独立して選択され、前記ヘテロシクリル部分が1〜3の、独立して選択されたRによって任意で置換される、8〜14の環原子を含有する、
(i)ヘテロアリールへテロシクリルであって、
(1)へテロアリール部分の環原子の1〜2がN、NH、N(C〜Cのアルキル)、O及びSから選択され、前記へテロアリールが1〜3の、独立して選択されたRによって任意で置換される、及び
(2)へテロシクリル部分の環原子の1〜2がN、NH、N(C〜Cのアルキル)、NC(O)(C〜Cのアルキル)、O及びSから独立して選択され、前記ヘテロシクリル部分が1〜3の、独立して選択されたRによって任意で置換される、8〜14の環原子を含有する、
(j)ヘテロアリールシクロアルキルであって、
(1)へテロアリール部分の環原子の1〜2がN、NH、N(C〜Cのアルキル)、O及びSから選択され、前記へテロアリール部分が1〜3の、独立して選択されたRによって任意で置換される、及び
(2)シクロアルキル部分が1〜4の、独立して選択されたRによって任意で置換される,8〜14の環原子を含有する、
(k)それぞれ1〜4の、独立して選択されたRによって任意で置換されるC〜Cのシクロアルキル又はC〜Cのシクロアルケニル、及び
(l)アリール部分が1〜4の、独立して選択されたRによって任意で置換されるC〜C12のアラルキル;
12は、
(i)1〜4のRによって任意で置換されるC〜C10のアリール、又は
(ii)5〜14の環原子を含有するヘテロアリールであって、環原子の1〜6がN、NH、N(C〜Cのアルキル)、O及びSから独立して選択され、前記ヘテロアリールが1〜4のRによって任意で置換される、又は
(iii)それぞれが、1〜3のRによって任意で置換されるC〜Cのアルキル若しくはC〜Cのハロアルキル、又は
(iv)C〜C14のアリールシクロアルキルであって、
(1)アリール部分が1〜4の、独立して選択されたRによって任意で置換される、及び
(2)シクロアルキル部分が1〜4の、独立して選択されたRによって任意で置換される、又は
(v)8〜14の環原子を含有するアリールヘテロシクリルであって、
(1)アリール部分が1〜4の、独立して選択されたRによって任意で置換される、及び
(2)へテロシクリル部分の環原子の1〜2がN、NH、N(C〜Cのアルキル)、NC(O)(C〜Cのアルキル)、O及びSから独立して選択され、前記ヘテロシクリル部分が1〜3の、独立して選択されたRによって任意で置換される、又は
(vi)8〜14の環原子を含有するヘテロアリールへテロシクリルであって、
(1)へテロアリール部分の環原子の1〜2がNH、N(C〜Cのアルキル)、O及びSから独立して選択され、前記ヘテロアリール部分が1〜3の、独立して選択されたRによって任意で置換される、及び
(2)へテロシクリル部分の環原子の1〜2がN、NH、N(C〜Cのアルキル)、NC(O)(C〜Cのアルキル)、O及びSから独立して選択され、前記ヘテロシクリル部分が1〜3の、独立して選択されたRによって任意で置換される、又は
(vii)8〜14の環原子を含有するヘテロアリールシクロアルキルであって、
(1)へテロアリール部分の環原子の1〜2がNH、N(C〜Cのアルキル)、O及びSから独立して選択され、前記ヘテロアリール部分が1〜3の、独立して選択されたRによって任意で置換される、及び
(2)シクロアルキル部分が1〜4の、独立して選択されたRによって任意で置換され;
13は、
(i)1〜4のRによって任意で置換されるC〜C10のアリール、又は
(ii)5〜14の環原子を含有するヘテロアリールであって、環原子の1〜6がN、NH、N(C〜Cのアルキル)、O及びSから独立して選択され、前記ヘテロアリールが1〜4のRによって任意で置換される、又は
(iii)C〜C14のアリールシクロアルキルであって、
(1)アリール部分が1〜4の、独立して選択されたRによって任意で置換される、及び
(2)シクロアルキル部分が1〜4の、独立して選択されたRによって任意で置換される、又は
(iv)8〜14の環原子を含有するアリールヘテロシクリルであって、
(1)アリール部分が1〜4の、独立して選択されたRによって任意で置換される、及び
(2)へテロシクリル部分の環原子の1〜2がN、NH、N(C〜Cのアルキル)、NC(O)(C〜Cのアルキル)、O及びSから独立して選択され、前記ヘテロシクリル部分が1〜3の、独立して選択されたRによって任意で置換される、又は
(v)8〜14の環原子を含有するヘテロアリールへテロシクリルであって、
(1)へテロアリール部分の環原子の1〜2がN、NH、N(C〜Cのアルキル)、O及びSから独立して選択され、前記ヘテロアリール部分が1〜3の、独立して選択されたRによって任意で置換される、及び
(2)へテロシクリル部分の環原子の1〜2がN、NH、N(C〜Cのアルキル)、NC(O)(C〜Cのアルキル)、O及びSから独立して選択され、前記ヘテロシクリル部分が1〜3の、独立して選択されたRによって任意で置換される、又は
(vi)8〜14の環原子を含有するヘテロアリールシクロアルキルであって、
(1)へテロアリール部分の環原子の1〜2がNH、N(C〜Cのアルキル)、O及びSから独立して選択され、前記ヘテロアリール部分が1〜3の、独立して選択されたRによって任意で置換される、及び
(2)シクロアルキル部分が1〜4の、独立して選択されたRによって任意で置換され;
は、各出現において、ハロ、ヒドロキシル、C〜Cのアルコキシ、C〜Cのチオアルコキシ、C〜Cのチオハロアルコキシ、オキソ、チオオキソ、=NH、=N(C〜Cのアルキル)、C〜Cのアルキル、C〜Cのハロアルキル、−NH、−NH(C〜Cのアルキル)、N(C〜Cのアルキル)、−NHC(O)(C〜Cのアルキル)及びシアノから独立して選択され;
は、各出現において、以下の(aa)〜(dd)に描かれる置換基から独立して選択され:
(aa)アルキル部分がそれぞれ1〜3の、独立して選択されたRによって任意で置換されるC〜Cのアルコキシ、C〜Cのハロアルコキシ、C〜Cのチオアルコキシ、C−Cのチオハロアルコキシ、C〜Cのアルキル、C〜Cのハロアルキル、−NH(C〜Cのアルキル)、N(C〜Cのアルキル)、−NHC(O)(C〜Cのアルキル);
(bb)ハロ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、−NH、アジド、スルフヒドリル、〜C〜C alkenyl;C〜Cのアルキニル、−C(O)H、−C(O)(C〜Cのアルキル)、−C(O)(C〜Cのハロアルキル)、C(O)OH、−C(O)O(C〜Cのアルキル)、−C(O)NH、−C(O)NH(C〜Cのアルキル)、C(O)N(C〜Cのアルキル)、−SO(C〜Cのアルキル)、−SONH、−SONH(C〜Cのアルキル)、−SON(C〜Cのアルキル)
(cc)5〜6の環原子を含有するC〜Cのシクロアルキル若しくはヘテロシクリルであって、へテロシクリルの環原子の1〜2がN、NH、N(C〜Cのアルキル)、NC(O)(C〜Cのアルキル)、O及びSから独立して選択され、前記フェニル及びヘテロシクリルのそれぞれが1〜3の、独立して選択されたRによって任意で置換される;並びに
(dd)5〜6環原子を含有するフェニル若しくはヘテロアリールであって、へテロアリールの環原子の1〜2がN、NH、N(C〜Cのアルキル)、O及びSから独立して選択され、前記フェニル及びヘテロアリールのそれぞれがハロ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、−NH、−NH(C〜Cのアルキル)、N(C〜Cのアルキル)、−NHC(O)(C〜Cのアルキル)、C〜Cのアルコキシ、C〜Cのハロアルコキシ、C〜Cのチオアルコキシ、C〜Cのチオハロアルコキシ、C〜Cのアルキル及びC〜Cのハロアルキルから独立して選択される1〜3の置換基によって任意で置換される;
は、各出現において、ハロ、C〜Cのアルコキシ、C〜Cのチオアルコキシ、C〜Cのハロアルコキシ、C〜Cのチオハロアルコキシ、C〜Cのアルキル、C〜Cのハロアルキル、−NH、−NH(C〜Cのアルキル)、N(C〜Cのアルキル)、−NHC(O)(C〜Cのアルキル)及びシアノから独立して選択され;
は、各出現において、ヒドロキシル、C〜Cのアルコキシ、C〜Cのチオアルコキシ、C〜Cのハロアルコキシ、C〜Cのチオハロアルコキシ、C〜Cのアルキル、C〜Cのハロアルキル、−NH、−NH(C〜Cのアルキル)、N(C〜Cのアルキル)、−NHC(O)(C〜Cのアルキル)及びシアノから独立して選択され;並びに、
は、各出現において、ヒドロキシル、C〜Cのアルコキシ、C〜Cのチオアルコキシ、C〜Cのハロアルコキシ、C〜Cのチオハロアルコキシ、−NH、−NH(C〜Cのアルキル)、N(C〜Cのアルキル)、−NHC(O)(C〜Cのアルキル)、シアノ、−C(O)H、−C(O)(C〜Cのアルキル)、−C(O)(C〜Cハロアルキル)、C(O)OH、−C(O)O(C〜Cのアルキル)、−C(O)NH、−C(O)NH(C〜Cのアルキル)、C(O)N(C〜Cのアルキル)、−SO(C〜Cのアルキル)、−SONH、−SONH(C〜Cのアルキル)、−SON(C〜Cのアルキル)及びL−(C−Cのアルキレン)−Cyから独立して選択され、その際、Lは、−O−、−NH−、−NCH−、−C(O)−、−C(O)NH−、−C(O)NCH−、−NHC(O)−若しくは−NCHC(O)−であり、Cyは飽和、部分飽和、若しくは芳香族の炭素環式若しくは複素環式の環系であり;
但し、R及びR’が定義(3)に従って定義される場合、
(i)L及びLのそれぞれは、AがCHである場合、1〜2の,独立して選択されたRによって任意で置換されるC〜Cのアルキレンでなければならず;又は
(ii)Zは5〜14(たとえば、5〜6又は6)の環原子を含有するヘテロアリール以外でなければならず、その際、環原子の1〜6は独立してN、NH、N(C〜Cのアルキル)、O及びSから選択され、前記へテロアリールは1〜4の、独立して選択されたRによって任意で置換され;たとえば、C〜Cのアルキル(たとえば、CH)で置換されたピリジル以外、たとえば、2−又は6−メチルピリジル以外でなければならない、という条件を備える方法。
【請求項2】
が、ハロ、ヒドロキシル、スルフヒドリル、C〜Cのアルコキシ、C〜Cのチオアルコキシ、C〜Cのハロアルコキシ、C〜Cのチオハロアルコキシ、C〜Cのアルキル、C〜Cのハロアルキル、シアノ、−NH、−NH(C〜Cのアルキル)、−N(C〜Cのアルキル)、−NHC(O)(C〜Cのアルキル)、及びニトロから選択される請求項1の方法。
【請求項3】
が、ハロである請求項2の方法。
【請求項4】
が、ブロモである請求項3の方法。
【請求項5】
、R及びRのそれぞれが水素である請求項2〜4のいずれか1項に記載の方法。
【請求項6】
が、1〜2の、独立して選択されたRによって任意で置換されるC〜Cの直鎖アルキレンである請求項1の方法。
【請求項7】
がCHである請求項6の方法。
【請求項8】
が、1〜2の、独立して選択されたRによって任意で置換されるC〜Cの直鎖アルキレンである請求項1の方法。
【請求項9】
がCHである請求項8の方法。
【請求項10】
及びLのそれぞれが独立して、1〜2の、独立して選択されたRによって任意で置換されるC〜Cの直鎖アルキレンである請求項1の方法。
【請求項11】
及びLのそれぞれがCHである請求項10の方法。
【請求項12】
Aが、RA1及びRA2のそれぞれが独立して水素、ハロ、C〜Cのアルキル又はORであるCRA1A2である請求項1の方法。
【請求項13】
A1及びRA2の一方がハロ又はORであり、他方が水素である請求項12の方法。
【請求項14】
A1及びRA2の一方がORであり、他方が水素である請求項13の方法。
【請求項15】
が水素である請求項14の方法。
【請求項16】
A1及びRA2の一方がハロであり、他方が水素である請求項13の方法。
【請求項17】
A1及びRA2の一方がフルオロであり、他方が水素である請求項16の方法。
【請求項18】
A1及びRA2に結合する炭素がR配置を有する請求項12〜17のいずれか1項に記載の方法。
【請求項19】
A1及びRA2に結合する炭素がS配置を有する請求項12〜17のいずれか1項に記載の方法。
【請求項20】
及びLのそれぞれが独立して、1〜2の、独立して選択されたRによって任意で置換されるC〜Cのアルキレンである請求項12〜17のいずれか1項に記載の方法。
【請求項21】
及びLのそれぞれがCHである請求項12〜17のいずれか1項に記載の方法。
【請求項22】
Zが−NR1011である請求項1の方法。
【請求項23】
10及びR11の一方が、1〜4のRによって任意で置換されるC〜C10のアリールである請求項22の方法。
【請求項24】
10及びR11の一方が、1〜4のRによって任意で置換されるC〜C10のアリールであり、他方が水素又はC〜Cのアルキルである請求項22の方法。
【請求項25】
10及びR11の一方が、1〜4のRによって任意で置換されるC〜C10のアリールであり、他方が水素である請求項22の方法。
【請求項26】
10及びR11の一方が、非置換のフェニルであり、他方が水素である請求項25の方法。
【請求項27】
10及びR11の一方が、1つのRで置換されるフェニルであり、他方が水素である請求項25の方法。
【請求項28】
がC〜Cのアルコキシである請求項27の方法。
【請求項29】
がOCHである請求項28の方法。
【請求項30】
10及びR11の一方が3−メトキシフェニルであり、他方が水素である請求項29の方法。
【請求項31】
Zが、−OR12又は−S(O)13である請求項1の方法。
【請求項32】
12が、それぞれ1〜3のRによって任意で置換されるC〜Cのアルキル又はC〜Cのハロアルキルである請求項31の方法。
【請求項33】
12が、1〜4のRによって任意で置換されるC〜C10のアリールである請求項31の方法。
【請求項34】
Zが、5〜6の環原子を含有するヘテロシクロアルケニルであり、その際、環原子の1〜3がN、NH、N(C〜Cのアルキル)、NC(O)(C〜Cのアルキル)、O及びSから独立して選択され、前記へテロシクロアルケニルが1〜4の、独立して選択されたRによって任意で置換される請求項1の方法。
【請求項35】
R及びR’がそれぞれC及びCと一緒になって式(II):
【化3】

を有する縮合フェニル環を形成する請求項1の方法。
【請求項36】
が、ハロ、ヒドロキシル、スルフヒドリル、C〜Cのアルコキシ、C〜Cのチオアルコキシ、C〜Cのハロアルコキシ、C〜Cのチオハロアルコキシ、C〜Cのアルキル、C〜Cのハロアルキル、シアノ、−NH、−NH(C〜Cのアルキル)、−N(C〜Cのアルキル)、−NHC(O)(C〜Cのアルキル)、及びニトロから選択される請求項35の方法。
【請求項37】
がハロである請求項36の方法。
【請求項38】
がブロモである請求項4の方法。
【請求項39】
、R及びRのそれぞれが水素である請求項36〜38のいずれか1項に記載の方法。
【請求項40】
が、ハロ、ヒドロキシル、スルフヒドリル、C〜Cのアルコキシ、C〜Cのチオアルコキシ、C〜Cのハロアルコキシ、C〜Cのチオハロアルコキシ、C〜Cのアルキル、C〜Cのハロアルキル、シアノ、−NH、−NH(C〜Cのアルキル)、−N(C〜Cのアルキル)、−NHC(O)(C〜Cのアルキル)、及びニトロから選択される請求項35〜39のいずれか1項に記載の方法。
【請求項41】
、R及びRのそれぞれが水素である請求項40の方法。
【請求項42】
がハロである請求項35〜39のいずれか1項に記載の方法。
【請求項43】
、R及びRのそれぞれが水素である請求項42の方法。
【請求項44】
がブロモである請求項35〜39のいずれか1項に記載の方法。
【請求項45】
、R及びRのそれぞれが水素である請求項44の方法。
【請求項46】
及びLのそれぞれが独立して、1〜2の、独立して選択されたRによって任意で置換されるC〜Cの直鎖アルキレンである請求項35の方法。
【請求項47】
及びLのそれぞれがCHである請求項46の方法。
【請求項48】
AがCRA1A2であり、RA1及びRA2のそれぞれが独立して水素、ハロ、C〜Cのアルキル又はORである請求項35の方法。
【請求項49】
A1及びRA2の一方がハロ又はORであり、他方が水素である請求項48の方法。
【請求項50】
A1及びRA2の一方がORであり、他方が水素である請求項49の方法。
【請求項51】
が水素である請求項50の方法。
【請求項52】
A1及びRA2の一方がハロであり、他方が水素である請求項49の方法。
【請求項53】
A1及びRA2の一方がフルオロであり、他方が水素である請求項52の方法。
【請求項54】
Zが−NR1011である請求項35の方法。
【請求項55】
10及びR11の一方が、1〜4のRによって任意で置換されるC〜C10のアリールである請求項54の方法。
【請求項56】
10及びR11の一方が、1〜4のRによって任意で置換されるC〜C10のアリールであり、他方が水素又はC〜Cのアルキルである請求項54の方法。
【請求項57】
10及びR11の一方が、1〜4のRによって任意で置換されるC〜C10のアリールであり、他方が水素である請求項54の方法。
【請求項58】
10及びR11の一方が、非置換のフェニルであり、他方が水素である請求項57の方法。
【請求項59】
10及びR11の一方が、1つのRで置換されるフェニルであり、他方が水素である請求項57の方法。
【請求項60】
がC〜Cのアルコキシである請求項59の方法。
【請求項61】
がOCHである請求項60の方法。
【請求項62】
10及びR11の一方が3−メトキシフェニルであり、他方が水素である請求項61の方法。
【請求項63】
及びLのそれぞれがCHであり、
AがCRA1A2であり、RA1及びRA2の一方がORであり、他方が水素であり、
Zが−NR1011であり、且つ
10及びR11のそれぞれが、
(a)水素、
(b)1〜4のRによって任意で置換されるC〜C10のアリール、
(d)それぞれ1〜3のRによって任意で置換されるC〜Cのアルキル、又はC〜Cのハロアルキル、
(f)C〜Cのアルケニル又はC〜Cのアルキニルから独立して選択される請求項35の方法。
【請求項64】
及びRのそれぞれが、ハロであり、R、R、R、R、R及びRのそれぞれが水素である請求項63の方法。
【請求項65】
及びRのそれぞれが、ブロモであり、R、R、R、R、R及びRのそれぞれが水素である請求項64の方法。
【請求項66】
が水素である請求項63の方法。
【請求項67】
10及びR11の一方が、1〜4のRによって任意で置換されるC〜C10のアリールであり、他方が水素である請求項63の方法。
【請求項68】
10及びR11の一方が、非置換のフェニルであり、他方が水素である請求項66の方法。
【請求項69】
10及びR11の一方が、1つのRで置換されるフェニルであり、他方が水素である請求項66の方法。
【請求項70】
がC〜Cのアルコキシである請求項68の方法。
【請求項71】
がOCHである請求項69の方法。
【請求項72】
10及びR11の一方が3−メトキシフェニルであり、他方が水素である請求項70の方法。
【請求項73】
R及びR’のそれぞれが、水素、C〜Cのアルキル、又はC〜Cのハロアルキルから独立して選択される請求項1の方法。
【請求項74】
R及びR’のそれぞれが独立してC〜Cのアルキルである請求項72の方法。
【請求項75】
R及びR’のそれぞれがCHである請求項74の方法。
【請求項76】
R及びR’のそれぞれが水素である請求項73の方法。
【請求項77】
式(I)を有する化合物が、
R−1−(3,6−ジブロモ−9H−カルバゾール−9−イル)−3−(3−メトキシフェニルアミノ)−プロパン−2−オール;
S−1−(3,6−ジブロモ−9H−カルバゾール−9−イル)−3−(3−メトキシフェニルアミノ)−プロパン−2−オール;
1−(3,6−ジブロモ−9H−カルバゾール−9−イル)−3−(2−イミノピリジン−1(2H)−イル)プロパン−2−オール;
1−(3,6−ジブロモ−9H−カルバゾール−9−イル)−3−フェニルチオ)プロパン−2−オール;
N−(3−(3,6−ジブロモ−9H−カルバゾール−9−イル)−2−ヒドロキシプロピル)−N−(3−メトキシフェニル)アセトアミド;
5−((3,6−ジブロモ−9H−カルバゾール−9−イル)−メチル)−3−(3−メトキシフェニル)−オキサゾリジン−2−オン;
N−(3−(3,6−ジブロモ−9H−カルバゾール−9−イル)−2−フルオロプロピル)−3−メトキシアニリン;
1−(3,6−ジブロモ−9H−カルバゾール−9−イル)−3−(3−メトキシフェニルアミノ)−プロパン−2−オン;
N−(3−(3,6−ジブロモ−9H−カルバゾール−9−イル)−2−メトキシプロピル)−3−メトキシアニリン;
1−(3,6−ジブロモ−9H−カルバゾール−9−イル)−3−(3−メトキシフェニルアミノ)−プロパン−2−オール;
1−(3−ブロモ−6−メチル−9H−カルバゾール−9−イル)−3−(3−メトキシフェニルアミノ)−プロパン−2−オール;
1−(3,6−ジクロロ−9H−カルバゾール−9−イル)−3−(3−メトキシフェニルアミノ)−プロパン−2−オール;
1−(5−ブロモ−2,3−ジメチル−1H−インドール−1−イル)−3−(フェニルアミノ)プロパン−2−オール;
1−(3,6−ジブロモ−9H−ピリド[3,4−b]インドール−9−イル)−3−(フェニルアミノ)プロパン−2−オール;
1−(3−アジドフェニルアミノ)−3−(3,6−ジブロモ−9H−カルバゾール−9−イル)プロパン−2−オール;
1,3−ビス(3,6−ジブロモ−9H−カルバゾール−9−イル)プロパン−2−オール;
1−(9H−カルバゾール−9−イル)−3−(3,6−ジブロモ−9H−カルバゾール−9−イル)プロパン−2−オール;
3−(3,6−ジブロモ−9H−カルバゾール−9−イル)−2−ヒドロキシ−N−(3−メトキシフェニル)プロパンアミド;
エチル5−(2−ヒドロキシ−3−(3−メトキシフェニルアミノ)プロピル)−8−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−2(5H)−カルボキシレート;
4−(3,6−ジブロモ−9H−カルバゾール−9−イル)−1−(フェニルアミノ)ブタン−2−オール;
N−(3−(3,6−ジブロモ−9H−カルバゾール−9−イル)プロピル)アニリン;
1−(3,6−ジブロモ−9H−カルバゾール−9−イル)−4−(フェニルアミノ)ブタン−2−オール;
1−(3,6−ジブロモ−9H−カルバゾール−9−イル)−3−(ピリジン−2−イルアミノ)プロパン−2−オール;
1−(3,6−ジブロモ−9H−カルバゾール−9−イル)−3−((3−メトキシフェニル)メチル)−アミノ)プロパン−2−オール;
3−(3,6−ジブロモ−9H−カルバゾール−9−イル)−1−(3−メトキシフェニルアミノ)−1−(メチルチオ)プロパン−2−オン;
3−アミノ−1−(3−(3,6−ジブロモ−9H−カルバゾール−9−イル)−2−ヒドロキシプロピル)ピリジニウム;
1−(3,6−ジブロモ−9H−カルバゾール−9−イル)−3−(ピリミジン−2−イルアミノ)プロパン−2−オール;
N−(3−(3,6−ジブロモ−9H−カルバゾール−9−イル)−2−フルオロプロピル)−3−メトキシ−N−メチルアニリン;
1−(3,6−ジブロモ−9H−カルバゾール−9−イル)−3−メトキシプロパン−2−オール;
1−(3,6−ジブロモ−9H−カルバゾール−9−イル)−4−フェニルブタン−2−オール;
1−(3,6−ジブロモ−9H−カルバゾール−9−イル)−3−(1H−インドール−1−イル)プロパン−2−オール;
3−(1−(3−(3,6−ジブロモ−9H−カルバゾール−9−イル)−2−ヒドロキシプロピル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)プロパン−1−オール;
1−(3,6−ジブロモ−9H−カルバゾール−9−イル)−3−(3−エトキシフェニルアミノ)プロパン−2−オール;
1−(3,6−ジブロモ−9H−カルバゾール−9−イル)−3−(3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−2−オール;
1−(3,6−ジブロモ−9H−カルバゾール−9−イル)−3−(フェニルスルフィニル)プロパン−2−オール;
1−(3,6−ジブロモ−9H−カルバゾール−9−イル)−3−(フェニルスルホニル)プロパン−2−オール;
1−(3−ブロモ−9H−カルバゾール−9−イル)−3−(3−メトキシフェニルアミノ)プロパン−2−オール;
N−(5−(3−(3−(3,6−ジブロモ−9H−カルバゾール−9−イル)−2−ヒドロキシプロピルアミノ)フェノキシ)ペンチル)−2−(7−ジメチルアミノ)−2−オキソ−2H−クロメン−4−イル)アセトアミド;
1−(3,6−ジブロモ−9H−カルバゾール−9−イル)−3−フェノキシプロパン−2−オール;
N−(2−(3−(3,6−ジブロモ−9H−カルバゾール−9−イル)−2−ヒドロキシプロポキシ)エチル)−アセトアミド;
1−(3,6−ジブロモ−9H−カルバゾール−9−イル)−3−(ピリジン−3−イルアミノ)プロパン−2−オール;
1−(3,6−ジブロモ−9H−カルバゾール−9−イル)−3−(ピリジン−4−イルアミノ)プロパン−2−オール;
1−(2,8−ジメチル−3,4−ジヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−5(2H)−イル)−3−(フェニルアミノ)プロパン−2−オール;
N−(3−(3,6−ジブロモ−9H−カルバゾール−9−イル)−2,2−ジフルオロプロピル)−3−メトキシアニリン;
1−(3,6−ジブロモ−9H−カルバゾール−9−イル)−3−フェノキシプロパン−2−オール;
1−(3,6−ジブロモ−9H−カルバゾール−9−イル)−3−(フェニルアミノ)プロパン−2−オール;
1−(3,6−ジブロモ−9H−カルバゾール−9−イル)−3−(o−トリルアミノ)プロパン−2−オール;
1−(3,6−ジブロモ−9H−カルバゾール−9−イル)−3−(m−トリルアミノ)プロパン−2−オール;
1−(3,6−ジブロモ−9H−カルバゾール−9−イル)−3−(2−メトキシフェニルアミノ)プロパン−2−オール;
1−(3,6−ジブロモ−9H−カルバゾール−9−イル)−3−(ナフタレン−1−イルアミノ)プロパン−2−オール;
1−(4−ブロモフェニルアミノ)−3−(3,6−ジクロロ−9H−カルバゾール−9−イル)プロパン−2−オール;
1−(4−ブロモフェニルアミノ)−3−(3,6−ジブロモ−9H−カルバゾール−9−イル)プロパン−2−オール;
1−(3,6−ジブロモ−9H−カルバゾール−9−イル)−3−(4−エトキシフェニルアミノ)プロパン−2−オール;
1−(4−クロロフェニルアミノ)−3−(3,6−ジブロモ−9H−カルバゾール−9−イル)プロパン−2−オール;
1−(3,6−ジブロモ−9H−カルバゾール−9−イル)−3−(フェネチルアミノ)プロパン−2−オール;
1−(3,6−ジブロモ−9H−カルバゾール−9−イル)−3−(2−ヒドロキシエチルアミノ)プロパン−2−オール;
1−(3,6−ジブロモ−9H−カルバゾール−9−イル)−3−(2,4−ジメトキシフェニルアミノ)プロパン−2−オール;
1−(3,6−ジブロモ−9H−カルバゾール−9−イル)−3−(2,3−ジメチルフェニルアミノ)プロパン−2−オール;
1−(2−クロロフェニルアミノ)−3−(3,6−ジブロモ−9H−カルバゾール−9−イル)プロパン−2−オール;
1−(tert−ブチルアミノ)−3−(3,6−ジブロモ−9H−カルバゾール−9−イル)プロパン−2−オール;
1−(3,6−ジブロモ−9H−カルバゾール−9−イル)−3−(イソプロピルアミノ)プロパン−2−オール;
1−(3,6−ジブロモ−9H−カルバゾール−9−イル)−3−(4−メトキシフェニルアミノ)プロパン−2−オール;
1−(3,6−ジブロモ−9H−カルバゾール−9−イル)−3−(3−メトキシフェニルアミノ)プロパン−2−オール;
1−(3,6−ジブロモ−9H−カルバゾール−9−イル)−3−(m−トリルアミノ)プロパン−2−オール;
1−(3,6−ジブロモ−9H−カルバゾール−9−イル)−3−(3,5−ジメチルフェニルアミノ)プロパン−2−オール;
1−(3,6−ジブロモ−9H−カルバゾール−9−イル)−3−(3,4−ジメチルフェニルアミノ)プロパン−2−オール;
1−(3,6−ジブロモ−9H−カルバゾール−9−イル)−3−(3,4−ジメチルフェニルアミノ)プロパン−2−オール;
1−(3,6−ジブロモ−9H−カルバゾール−9−イル)−3−(2,5−ジメチルフェニルアミノ)プロパン−2−オール;
1−(4−ブロモフェニルアミノ)−3−(2,3−ジメチル−1H−インドール−1−イル)プロパン−2−オール;
1−(2,3−ジメチル−1H−インドール−1−イル)−3−(4−メトキシフェニルアミノ)プロパン−2−オール;
1−(2,3−ジメチル−1H−インドール−1−イル)−3−(4−エトキシフェニルアミノ)プロパン−2−オール;
1−(2,3−ジメチル−1H−インドール−1−イル)−3−(p−トリルアミノ)プロパン−2−オール;
1−(2,3−ジメチル−1H−インドール−1−イル)−3−(フェニルアミノ)プロパン−2−オールシュウ酸塩;
1−(1H−インドール−1−イル)−3−(4−メトキシフェニルアミノ)プロパン−2−オール塩酸塩;
1−(1H−インドール−1−イル)−3−(フェニルアミノ)プロパン−2−オールシュウ酸塩;
1−(3,4−ジヒドロ−1H−カルバゾール−9(2H)−イル)−3−(m−トリルアミノ)プロパン−2−オール;
1−(9H−カルバゾール−9−イル)−3−(フェニルアミノ)プロパン−2−オール;
1−(3,6−ジクロロ−9H−カルバゾール−9−イル)−3−(フェニルアミノ)プロパン−2−オール;
1−(9H−カルバゾール−9−イル)−3−(p−トリルアミノ)プロパン−2−オール;
1−(3,6−ジクロロ−9H−カルバゾール−9−イル)−3−(p−トリルアミノ)プロパン−2−オール;
1−(3,6−ジブロモ−9H−カルバゾール−9−イル)−3−(p−トリルアミノ)プロパン−2−オール;
N−(4−(3−(9H−カルバゾール−9−イル)−2−ヒドロキシプロポキシ)フェニル)アセトアミド;
1−(9H−カルバゾール−9−イル)−3−フェノキシプロパン−2−オール;
1−(9H−カルバゾール−9−イル)−3−(4−メトキシフェニルアミノ)プロパン−2−オール;
1−(ベンジルアミノ)−3−(9H−カルバゾール−9−イル)プロパン−2−オール;
メチル4−(3−(9H−カルバゾール−9−イル)−2−ヒドロキシプロポキシ)安息香酸塩;
1−(9H−カルバゾール−9−イル)−3−(4−メトキシフェノキシ)プロパン−2−オール;
及び
1−アミノ−3−(3,6−ジブロモ−9H−カルバゾール−9−イル)プロパン−2−オールから選択される請求項1の方法。
【請求項78】
化合物が実施例1a、1b又は45の表題の化合物から選択される請求項1の方法。
【請求項79】
結果として得られる神経向性を検出することをさらに含む請求項1の方法。
【請求項80】
対象が、不十分な神経新生若しくは望ましくない神経細胞死に悩まされている、又はそれに関連する疾患若しくは障害を患っていることを、前記対象にてそれを検出することによって判定することをさらに含む請求項1の方法。
【請求項81】
結果として得られる海馬の神経新生を検出することをさらに含む請求項1の方法。
【請求項82】
望ましくない不十分な神経新生若しくは神経細胞死が原因で生じる、又はそれに関連する疾患、障害若しくは症状の治療をそれを必要とする対象において行う方法であって、請求項1〜77のいずれかに記載の式(I)を有する化合物又は薬学上許容可能なその塩の有効量を前記対象に投与することを含む方法。
【請求項83】
前記疾患、障害又は病態が、統合失調症、大うつ病、双極性障害、正常な加齢、癲癇、外傷性脳傷害、外傷後ストレス障害、パーキンソン病、アルツハイマー病、ダウン症、脊髄小脳失調、筋萎縮性側索硬化、ハントントン病、卒中、放射線療法、慢性ストレス、及び神経刺激性薬剤の乱用から成る群から選択される神経精神疾患及び/又は神経変性疾患である請求項82の方法。

【図1】
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【図2】
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【図3】
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【図4】
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【図5】
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【図6A】
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【図6B】
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【図6C】
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【図7】
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【図8】
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【図9A】
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【図9B】
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【図10A】
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【図10B】
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【図11】
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【図12A】
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【図12B】
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【図13A】
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【図13B】
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【図14】
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【図15】
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【図16】
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【図17】
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【図18】
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【図19】
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【図20】
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【図21A】
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【図21B】
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【図22A】
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【図22B】
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【図22C】
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【図22D】
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【公表番号】特表2012−515166(P2012−515166A)
【公表日】平成24年7月5日(2012.7.5)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2011−545499(P2011−545499)
【出願日】平成22年1月11日(2010.1.11)
【国際出願番号】PCT/US2010/020681
【国際公開番号】WO2010/081115
【国際公開日】平成22年7月15日(2010.7.15)
【出願人】(501449540)ザ・ボード・オブ・リージェンツ・オブ・ザ・ユニバーシティ・オブ・テキサス・システム (4)
【氏名又は名称原語表記】THE BOARD OF REGENTS OF THE UNIVERSITY OF TEXAS SYSTEM
【Fターム(参考)】