線維症の治療又は予防のための薬物
本発明は特定の線維症の予防又は治療のための薬物としての、６位で置換された一般式(I)
【化１】
（式中、R1〜R5及びＸは請求項１に定義されたとおりである）
のインドリノン、これらの異性体及び塩、特にこれらの生理学上許される塩の使用に関する。
【化１】
（式中、R1〜R5及びＸは請求項１に定義されたとおりである）
のインドリノン、これらの異性体及び塩、特にこれらの生理学上許される塩の使用に関する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
慢性閉塞性肺疾患における肺組織の線維症及び改造作用、慢性気管支炎における肺組織の線維症及び改造作用、気腫における肺組織の線維症及び改造作用、線維症成分による肺線維症及び肺疾患、喘息における線維症及び改造作用、慢性関節リウマチにおける線維症、ウイルス誘発肝硬変、放射線誘発線維症、血管形成後の再狭窄、慢性腎炎、シクロスポリンを受ける患者の腎臓線維症及び高血圧のための腎臓線維症、線維症成分による皮膚の疾患、並びに過度の瘢痕形成からなる群から選ばれた線維症の疾患の予防又は治療のための薬物の調製のための６位で置換された一般式
【化１】
のインドリノン、これらの互変異性体、ジアステレオマー、鏡像体、これらの混合物又はこれらの塩の使用。
〔式中、
Ｘは酸素原子又は硫黄原子を表わし、
R1は水素原子又はプロドラッグ基を表わし、
R2はカルボキシ基、直鎖又は分岐C1-6-アルコキシ-カルボニル基、C4-7-シクロアルコキシ-カルボニル基又はアリールオキシカルボニル基、
直鎖又は分岐C1-6-アルコキシ-カルボニル基（これはそのアルキル部分中で末端でフェニル基、ヘテロアリール基、カルボキシ基、C1-3-アルコキシ-カルボニル基、アミノカルボニル基、C1-3-アルキルアミノ-カルボニル基又はジ-(C1-3-アルキル)-アミノカルボニル基により置換されている）、
直鎖又は分岐C2-6-アルコキシ-カルボニル基（これはそのアルキル部分中で末端で塩素原子又はヒドロキシ基、C1-3-アルコキシ基、アミノ基、C1-3-アルキルアミノ基又はジ-(C1-3-アルキル)-アミノ基により置換されている）、
アミノカルボニル基又はメチルアミノカルボニル基、エチルアミノカルボニル基（必要によりエチル基の２位でヒドロキシ基又はC1-3-アルコキシ基により置換されていてもよい）又はジ-(C1-2-アルキル)-アミノカルボニル基を表わし、
R3は水素原子、C1-6-アルキル基、C3-7-シクロアルキル基、トリフルオロメチル基又はヘテロアリール基、
フェニル基又はナフチル基；フッ素原子、塩素原子、臭素原子もしくはヨウ素原子、トリフルオロメチル基、C1-3-アルキル基又はC1-3-アルコキシ基により一置換又は二置換されたフェニル基又はナフチル基〔二置換の場合には、置換基は同じであってもよく、又は異なっていてもよく、上記未置換フェニル基及びナフチル基だけでなく、一置換され、また二置換されたフェニル基及びナフチル基は更に
ヒドロキシ基、ヒドロキシ-C1-3-アルキル基又はC1-3-アルコキシ-C1-3-アルキル基、
シアノ基、カルボキシ基、カルボキシ-C1-3-アルキル基、C1-3-アルコキシカルボニル基、アミノカルボニル基、C1-3-アルキルアミノ-カルボニル基又はジ-(C1-3-アルキル)-アミノカルボニル基、
ニトロ基、
アミノ基、C1-3-アルキルアミノ基、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ基又はアミノ-C1-3-アルキル基、
C1-3-アルキルカルボニルアミノ基、N-(C1-3-アルキル)-C1-3-アルキル-カルボニルアミノ基、C1-3-アルキルカルボニルアミノ-C1-3-アルキル基、N-(C1-3-アルキル)-C1-3-アルキルカルボニルアミノ-C1-3-アルキル基、C1-3-アルキル-スルホニルアミノ基、C1-3-アルキルスルホニルアミノ-C1-3-アルキル基、N-(C1-3-アルキル)-C1-3-アルキルスルホニルアミノ-C1-3-アルキル基又はアリール-C1-3-アルキルスルホニルアミノ基、
夫々の場合に４〜７個の環員を有するシクロアルキルアミノ基、シクロアルキレンイミノ基、シクロアルキレンイミノカルボニル基、シクロアルキレンイミノ-C1-3-アルキル基、シクロアルキレンイミノカルボニル-C1-3-アルキル基又はシクロアルキレンイミノスルホニル-C1-3-アルキル基（夫々の場合に、６員又は７員シクロアルキレンイミノ基の４位のメチレン基は酸素原子もしくは硫黄原子、スルフィニル基、スルホニル基、-NH基又は-N(C1-3-アルキル)基により置換されていてもよい）、又は
ヘテロアリール基又はヘテロアリール-C1-3-アルキル基
により置換されていてもよい〕
を表わし、
R4はC3-7-シクロアルキル基
（６員又は７員シクロアルキル基の４位のメチレン基はアミノ基、C1-3-アルキルアミノ基もしくはジ-(C1-3-アルキル)-アミノ基により置換されていてもよく、又は-NH基もしくは-N(C1-3-アルキル)基により置換されていてもよい）、又は
基R6により置換されたフェニル基（これは更にフッ素原子、塩素原子、臭素原子もしくはヨウ素原子、C1-5-アルキル基、トリフルオロメチル基、ヒドロキシ基、C1-3-アルコキシ基、カルボキシ基、C1-3-アルコキシカルボニル基、アミノ基、アセチルアミノ基、C1-3-アルキル-スルホニルアミノ基、アミノカルボニル基、C1-3-アルキル-アミノカルボニル基、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノカルボニル基、アミノスルホニル基、C1-3-アルキル-アミノスルホニル基、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノスルホニル基、ニトロ基又はシアノ基により一置換又は二置換されていてもよく、置換基は同じであってもよく、又は異なっていてもよい）を表わし、
R6は水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子、
シアノ基、ニトロ基、アミノ基、C1-5-アルキル基、C3-7-シクロアルキル基、トリフルオロメチル基、フェニル基、テトラゾリル基又はヘテロアリール基、
式
【化２】
（式中、窒素原子に結合された水素原子は夫々の場合に互いに独立にC1-3-アルキル基により置換されていてもよい）
の基、
C1-3-アルコキシ基、C1-3-アルコキシ-C1-3-アルコキシ基、フェニル-C1-3-アルコキシ基、アミノ-C2-3-アルコキシ基、C1-3-アルキルアミノ-C2-3-アルコキシ基、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ-C2-3-アルコキシ基、フェニル-C1-3-アルキルアミノ-C2-3-アルコキシ基、N-(C1-3-アルキル)-フェニル-C1-3-アルキルアミノ-C2-3-アルコキシ基、C5-7-シクロアルキレンイミノ-C2-3-アルコキシ基又はC1-3-アルキルメルカプト基、
カルボキシ基、C1-4-アルコキシカルボニル基、アミノカルボニル基、C1-3-アルキルアミノ-カルボニル基、N-(C1-5-アルキル)-C1-3-アルキルアミノカルボニル基、フェニル-C1-3-アルキルアミノ-カルボニル基、N-(C1-3-アルキル)-フェニル-C1-3-アルキルアミノ-カルボニル基、ピペラジノカルボニル基又はN-(C1-3-アルキル)-ピペラジノカルボニル基、
C1-3-アルキルアミノカルボニル基又はN-(C1-5-アルキル)-C1-3-アルキルアミノカルボニル基（アルキル部分はカルボキシ基もしくはC1-3-アルコキシカルボニル基又はその２位もしくは３位でジ-(C1-3-アルキル)-アミノ基、ピペラジノ基、N-(C1-3-アルキル)-ピペラジノ基もしくは４〜７員シクロアルキレンイミノ基により置換されている）、
C3-7-シクロアルキル-カルボニル基
（６員又は７員シクロアルキル部分の４位のメチレン基はアミノ基、C1-3-アルキルアミノ基又はジ-(C1-3-アルキル)-アミノ基により置換されていてもよく、又は-NH基もしくは-N(C1-3-アルキル)基により置換されていてもよい）、
４〜７員シクロアルキレンイミノ基
（そのイミノ基に結合されたメチレン基はカルボニル基もしくはスルホニル基により置換されていてもよく、又は
そのシクロアルキレン部分はフェニル環に縮合されてもよく、又は
１個又は２個の水素原子が夫々C1-3-アルキル基により置換されていてもよく、かつ／又は
夫々の場合に６員又は７員シクロアルキレンイミノ基の４位のメチレン基はカルボキシ基、C1-3-アルコキシカルボニル基、アミノカルボニル基、C1-3-アルキルアミノカルボニル基、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノカルボニル基、フェニル-C1-3-アルキルアミノ基もしくはN-(C1-3-アルキル)-フェニル-C1-3-アルキルアミノ基により置換されていてもよく、又は酸素原子もしくは硫黄原子、スルフィニル基、スルホニル基、-NH基、-N(C1-3-アルキル)基、-N(フェニル)基、-N(C1-3-アルキル-カルボニル)基もしくは-N(ベンゾイル)基により置換されていてもよい）、
基R7により置換されたC1-4-アルキル基
〔R7はC3-7-シクロアルキル基
（６員又は７員シクロアルキル基の４位のメチレン基はアミノ基、C1-3-アルキルアミノ基もしくはジ-(C1-3-アルキル)-アミノ基により置換されていてもよく、又は-NH基もしくは-N(C1-3-アルキル)基により置換されていてもよく、又は
５〜７員シクロアルキル基中で、-(CH2)2基が-CO-NH基により置換されていてもよく、-(CH2)3基が-NH-CO-NH基もしくは-CO-NH-CO基により置換されていてもよく、又は-(CH2)4基が-NH-CO-NH-CO基により置換されていてもよく、夫々の場合に窒素原子に結合された水素原子がC1-3-アルキル基により置換されていてもよい）、
アリール基又はヘテロアリール基、
ヒドロキシ基又はC1-3-アルコキシ基、
アミノ基、C1-7-アルキルアミノ基、ジ-(C1-7-アルキル)-アミノ基、フェニルアミノ基、N-フェニル-C1-3-アルキル-アミノ基、フェニル-C1-3-アルキル-アミノ基、N-(C1-3-アルキル)-フェニル-C1-3-アルキルアミノ基又はジ-(フェニル-C1-3-アルキル)-アミノ基、
ω-ヒドロキシ-C2-3-アルキル-アミノ基、N-(C1-3-アルキル)-ω-ヒドロキシ-C2-3-アルキル-アミノ基、ジ-(ω-ヒドロキシ-C2-3-アルキル)-アミノ基、ジ-(ω-(C1-3-アルコキシ)-C2-3-アルキル)-アミノ基又はN-(ジオキソラン-2-イル)-C1-3-アルキル-アミノ基、
C1-3-アルキルカルボニルアミノ-C2-3-アルキル-アミノ基又はC1-3-アルキルカルボニルアミノ-C2-3-アルキル-N-(C1-3-アルキル)-アミノ基、
C1-3-アルキルスルホニルアミノ基、N-(C1-3-アルキル)-C1-3-アルキル-スルホニルアミノ基、C1-3-アルキルスルホニルアミノ-C2-3-アルキルアミノ基又はC1-3-アルキルスルホニルアミノ-C2-3-アルキル-N-(C1-3-アルキル)-アミノ基、
ヒドロキシカルボニル-C1-3-アルキルアミノ基又はN-(C1-3-アルキル)-ヒドロキシカルボニル-C1-3-アルキル-アミノ基、
グアニジノ基（１個又は２個の水素原子が夫々C1-3-アルキル基により置換されていてもよい）、
式
-N(R8)-CO-(CH2)n-R9 (II)
（式中、
R8は水素原子又はC1-3-アルキル基を表わし、
ｎは数０、１、２又は３の一つを表わし、かつ
R9はアミノ基、C1-4-アルキルアミノ基、ジ-(C1-4-アルキル)-アミノ基、フェニルアミノ基、N-(C1-4-アルキル)-フェニルアミノ基、ベンジルアミノ基、N-(C1-4-アルキル)-ベンジルアミノ基又はC1-4-アルコキシ基、４〜７員シクロアルキレンイミノ基（夫々の場合に６員又は７員シクロアルキレンイミノ基の４位のメチレン基は酸素原子もしくは硫黄原子、スルフィニル基、スルホニル基、-NH基、-N(C1-3-アルキル)基、-N(フェニル)基、-N(C1-3-アルキル-カルボニル)基又は-N(ベンゾイル)基により置換されていてもよい）を表わし、又は、ｎが数１、２又は３の一つを表わす場合には、それはまた水素原子を表わしてもよい）
の基、
式
-N(R10)-(CH2)m-(CO)o-R11 (III)
（式中、
R10は水素原子、C1-3-アルキル基、C1-3-アルキルカルボニル基、アリールカルボニル基、フェニル-C1-3-アルキル-カルボニル基、C1-3-アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基又はフェニル-C1-3-アルキルスルホニル基を表わし、
ｍは数１、２、３又は４の一つを表わし、
ｏは数１を表わし、又は、ｍが数２、３又は４の一つを表わす場合には、ｏはまた数０を表わしてもよく、かつ
R11はアミノ基、C1-4-アルキルアミノ基、ジ-(C1-4-アルキル)-アミノ基、フェニルアミノ基、N-(C1-4-アルキル)-フェニルアミノ基、ベンジルアミノ基、N-(C1-4-アルキル)-ベンジルアミノ基、C1-4-アルコキシ基又はC1-3-アルコキシ-C1-3-アルコキシ基、ジ-(C1-4-アルキル)-アミノ-C1-3-アルキルアミノ基（必要により１位でC1-3-アルキル基により置換されていてもよい）又は４〜７員シクロアルキレンイミノ基（そのシクロアルキレン部分はフェニル環に縮合されてもよく、又は夫々の場合に６員又は７員シクロアルキレンイミノ基の４位のメチレン基が酸素原子もしくは硫黄原子、スルフィニル基、スルホニル基、-NH基、-N(C1-3-アルキル)基、-N(フェニル)基、-N(C1-3-アルキル-カルボニル)基又は-N(ベンゾイル)基により置換されていてもよい）を表わす）
の基、
C4-7-シクロアルキルアミノ基、C4-7-シクロアルキル-C1-3-アルキルアミノ基又はC4-7-シクロアルケニルアミノ基（環の１位は二重結合にかかわらず、上記基は夫々更にアミノ-窒素原子の位置でC5-7-シクロアルキル基、C2-4-アルケニル基又はC1-4-アルキル基により置換されていてもよい）、
４〜７員シクロアルキレンイミノ基
（そのシクロアルキレン部分はフェニル基又はオキサゾロ基、イミダゾロ基、チアゾロ基、ピリジノ基、ピラジノ基もしくはピリミジノ基（必要によりフッ素原子、塩素原子、臭素原子もしくはヨウ素原子、ニトロ基、C1-3-アルキル基、C1-3-アルコキシ基又はアミノ基により置換されていてもよい）に縮合されてもよく、かつ／又は
１個又は２個の水素原子が夫々C1-3-アルキル基、C5-7-シクロアルキル基又はフェニル基により置換されていてもよく、かつ／又は
５員シクロアルキレンイミノ基の３位のメチレン基がヒドロキシ基、ヒドロキシ-C1-3-アルキル基、C1-3-アルコキシ基又はC1-3-アルコキシ-C1-3-アルキル基により置換されていてもよく、
６員又は７員シクロアルキレンイミノ基の３位又は４位のメチレン基が夫々の場合にヒドロキシ基、ヒドロキシ-C1-3-アルキル基、C1-3-アルコキシ基、C1-3-アルコキシ-C1-3-アルキル基、カルボキシ基、C1-4-アルコキシカルボニル基、アミノカルボニル基、C1-3-アルキルアミノカルボニル基、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノカルボニル基、フェニル-C1-3-アルキルアミノ基又はN-(C1-3-アルキル)-フェニル-C1-3-アルキル-アミノ基により置換されていてもよく、又は
酸素原子もしくは硫黄原子、スルフィニル基、スルホニル基、-NH基、-N(C1-3-アルキル)基、-N(フェニル)基、-N(フェニル-C1-3-アルキル-)基、-N(C1-3-アルキル-カルボニル-)基、-N(C1-4-アルキル-ヒドロキシ-カルボニル-)基、-N(C1-4-アルコキシ-カルボニル-)基、-N(ベンゾイル-)基又は-N(フェニル-C1-3-アルキル-カルボニル-)基により置換されていてもよく、
シクロアルキレンイミノ基のイミノ-窒素原子に結合されたメチレン基がカルボニル基もしくはスルホニル基により置換されていてもよく、又は５〜７員単環式シクロアルキレンイミノ基もしくはフェニル基に縮合されたシクロアルキレンイミノ基中で、イミノ-窒素原子に結合された２個のメチレン基が夫々カルボニル基により置換されていてもよい）
を表わす〕を表わし、又は
R6はC1-4-アルキル基（これはカルボキシ基、C1-3-アルコキシカルボニル基、アミノカルボニル基、C1-3-アルキルアミノカルボニル基もしくはジ-(C1-3-アルキル)-アミノカルボニル基又は４〜７員シクロアルキレンイミノカルボニル基により置換されている）、
N-(C1-3-アルキル)-C2-4-アルカノイルアミノ基（これは更にそのアルキル部分中でカルボキシ基又はC1-3-アルコキシカルボニル基により置換されている）、
式
-N(R12)-CO-(CH2)p-R13 (IV)
（式中、
R12は水素原子、C1-6-アルキル基もしくはC3-7-シクロアルキル基又は末端でフェニル基、ヘテロアリール基、トリフルオロメチル基、ヒドロキシ基、C1-3-アルコキシ基、アミノカルボニル基、C1-4-アルキルアミノ-カルボニル基、ジ-(C1-4-アルキル)-アミノ-カルボニル基、C1-3-アルキル-カルボニル基、C1-3-アルキル-スルホニルアミノ基、N-(C1-3-アルキル)-C1-3-アルキル-スルホニルアミノ基、C1-3-アルキル-アミノスルホニル基もしくはジ-(C1-3-アルキル)-アミノスルホニル基により置換されたC1-3-アルキル基を表わし、かつ
ｐは数０、１、２又は３の一つを表わし、かつ
R13は上記基R7の意味を有し、又は、ｐが数１、２又は３の一つを表わす場合には、それはまた水素原子を表わしてもよい）
の基、
式
-N(R14)-(CH2)q-(CO)r-R15 (V)
（式中、
R14は水素原子、C1-4-アルキル基、C1-3-アルキルカルボニル基、アリールカルボニル基、フェニル-C1-3-アルキルカルボニル基、ヘテロアリールカルボニル基、ヘテロアリール-C1-3-アルキルカルボニル基、C1-4-アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、フェニル-C1-3-アルキルスルホニル基、ヘテロアリールスルホニル基又はヘテロアリール-C1-3-アルキル-スルホニル基を表わし、
ｑは数１、２、３又は４の一つを表わし、
ｒは数１を表わし、又は、ｑが数２、３又は４の一つである場合には、それはまた数０を表わしてもよく、かつ
R15は上記基R7の意味を有する）
の基、
式
-N(R16)-SO2-R17 (VI)
（式中、
R16は水素原子又は必要により末端でシアノ基、トリフルオロメチル-カルボニルアミノ基もしくはN-(C1-3-アルキル)-トリフルオロメチル-カルボニル-アミノ基により置換されていてもよいC1-4-アルキル基を表わし、かつ
R17はC1-3-アルキル基を表わす）
の基、
ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ-C1-3-アルキル-カルボニル基又はジ-(C1-3-アルキル)-アミノ-C1-3-アルキル-スルホニル基及びジ-(C1-3-アルキル)-アミノカルボニル-C1-3-アルキル基により置換されたアミノ基、又は
N-(C1-3-アルキル)-C1-5-アルキルスルホニルアミノ基もしくはN-(C1-3-アルキル)-フェニルスルホニルアミノ基（そのアルキル部分は更にシアノ基又はカルボキシ基により置換されている）
を表わし、
R6として挙げられた基中に含まれる単結合フェニル基又は縮合フェニル基の全てがフッ素原子、塩素原子、臭素原子もしくはヨウ素原子、C1-5-アルキル基、トリフルオロメチル基、ヒドロキシ基、C1-3-アルコキシ基、カルボキシ基、C1-3-アルコキシカルボニル基、アミノカルボニル基、C1-4-アルキルアミノ-カルボニル基、ジ-(C1-4-アルキル)-アミノ-カルボニル基、アミノスルホニル基、C1-3-アルキル-アミノスルホニル基、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノスルホニル基、C1-3-アルキル-スルホニルアミノ基、ニトロ基又はシアノ基により一置換又は二置換されていてもよく、これらの置換基は同じであってもよく、又は異なっていてもよく、或いはフェニル基の二つの隣接水素原子がメチレンジオキシ基により置換されていてもよく、かつ
R5は水素原子又はC1-3-アルキル基を表わし、
アリール基は必要によりフッ素原子、塩素原子、臭素原子もしくはヨウ素原子、シアノ基、トリフルオロメチル基、ニトロ基、カルボキシ基、アミノカルボニル基、C1-3-アルキル基又はC1-3-アルコキシ基により一置換又は二置換されていてもよいフェニル基又はナフチル基を意味し、かつ
ヘテロアリール基は必要により炭素骨格中でC1-3-アルキル基により置換されていてもよい単環式５員又は６員ヘテロアリール基を意味し、
その６員ヘテロアリール基は１個、２個又は３個の窒素原子を含み、また
その５員ヘテロアリール基は必要によりC1-3-アルキル基もしくはフェニル-C1-3-アルキル基により置換されていてもよいイミノ基、酸素原子もしくは硫黄原子又は
必要によりC1-3-アルキル基もしくはフェニル-C1-3-アルキル基により置換されていてもよいイミノ基又は酸素原子もしくは硫黄原子そして更に窒素原子又は
必要によりC1-3-アルキル基もしくはフェニル-C1-3-アルキル基により置換されていてもよいイミノ基及び２個の窒素原子
を含み、
また更にフェニル環は２個の隣接炭素原子を介して上記単環式複素環基に縮合されてもよく、その結合は窒素原子又は複素環部分もしくは縮合フェニル環の炭素原子を介して起こり、
上記アルキル基及びアルコキシ基又は式Ｉの先に特定された基に含まれるアルキル部分中の水素原子の一部又は全部がフッ素原子により置換されていてもよく、
また存在するカルボキシ基の水素原子又は窒素原子に結合された水素原子は夫々生体内で開裂し得る基により置換されていてもよい〕
【請求項２】
一般式Ｉの置換インドリノンの６位の置換基が置換アミド基を含む、請求項１記載の使用。
【請求項３】
一般式Ｉの置換インドリノンが
(a) 3-Z-[1-(4-(ピペリジン-1-イル-メチル)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-エトキシカルボニル-2-インドリノン,
(b) 3-Z-[(1-(4-(ピペリジン-1-イル-メチル)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6カルバモイル-2-インドリノン,
(c) 3-Z-[1-(4-(ピペリジン-1-イル-メチル)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノン,
(d) 3-Z-[1-(4-(ジメチルアミノメチル)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-エトキシカルボニル-2-インドリノン,
(e) 3-Z-[1-(4-((2,6-ジメチル-ピペリジン-1-イル)-メチル)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-エトキシカルボニル-2-インドリノン,
(f) 3-Z-[1-(4-(N-(2-ジメチルアミノ-エチル)-N-アセチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-エトキシカルボニル-2-インドリノン,
(g) 3-Z-[1-(4-(N-(3-ジメチルアミノ-プロピル)-N-アセチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-エトキシカルボニル-2-インドリノン,
(h) 3-Z-[1-(4-(N-(2-ジメチルアミノ-エチル)-N-メチルスルホニル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-エトキシカルボニル-2-インドリノン,
(i) 3-Z-[1-(4-(ジメチルアミノメチル)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノン,
(j) 3-Z-[1-(4-(N-アセチル-N-ジメチルアミノカルボニルメチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノン,
(k) 3-Z-[1-(4-エチルアミノメチル-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノン,
(l) 3-Z-[1-(4-(1-メチル-イミダゾール-2-イル)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノン,
(m) 3-Z-[1-(4-(N-ジメチルアミノメチルカルボニル-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノン,
(n) 3-Z-[1-(4-(N-(2-ジメチルアミノ-エチル)-N-メチルスルホニル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノン,
(o) 3-Z-[1-(4-(N-(3-ジメチルアミノ-プロピル)-N-メチルスルホニル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノン,
(p) 3-Z-[1-(4-(N-ジメチルアミノカルボニルメチル-N-メチルスルホニル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノン,
(q) 3-Z-[1-(4-(N-((2-ジメチルアミノ-エチル)-カルボニル)-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノン,
(r) 3-Z-[1-(4-(N-(2-ジメチルアミノ-エチル)-N-アセチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノン及び
(s) 3-Z-[1-(4-メチルアミノメチル-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノン,
これらの互変異性体、ジアステレオマー、鏡像体、これらの混合物又はこれらの塩からなる群から選ばれる、請求項１記載の使用。
【請求項４】
一般式Ｉの置換インドリノンが
(t) 3-Z-[1-(4-(2-ジメチルアミノ-エトキシ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノン
(u) 3-Z-[1-(4-(N-((4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メチルカルボニル)-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノン,
(v) 3-Z-[1-(3-シアノ-4-(N-ジメチルアミノメチルカルボニル-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノン
(w)3-Z-[1-(3-メトキシ-4-(N-ジメチルアミノメチルカルボニル-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノン
(x) 3-Z-[1-(4-(N-アミノメチルカルボニル-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノン
(y) 3-Z-[1-(4-(N-(N-(2-ジメチルアミノ-エチル)-N-メチル-アミノメチルカルボニル)-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノン
(z) 3-Z-[1-(4-(N-(ジ-(2-ヒドロキシ-エチル)-アミノ-メチルカルボニル)-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノン
(aa) 3-Z-[1-(4-(N-(イミダゾール-1-イル-メチルカルボニル)-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノン
(ab) 3-Z-[1-(4-(N-ジメチルアミノメチルカルボニル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノン
(ac) 3-Z-[1-(4-(N-((4-メチル-[1,4]ジアゼパン-1-イル)-メチルカルボニル)-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノン
(ad) 3-Z-[1-(4-(N-((1-メチル-ピペリジン-4-イル)-メチルカルボニル)-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノン
(ae) 3-Z-[1-(2,3-ジメチル-4-(N-((4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メチルカルボニル)-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノン
(af) 3-Z-[1-(4-(N-((4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メチルカルボニル)-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノン
(ag) 3-Z-[1-(4-(N-((4-メチル-ピペラジン-1-イル)-カルボニル)-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノン
(ah) 3-Z-[1-(4-(N-(3-ジメチルアミノ-プロピル)-N-アセチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノン
(ai) 3-Z-[1-(4-(N-((3-ジメチルアミノ-プロピル)-アミノカルボニル)-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノン
(aj) 3-Z-[1-アニリノ-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノン
(ak) 3-Z-[1-(4-(N-メチル-N-メチルスルホニル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノン
(al) 3-Z-[1-シクロヘキシルアミノ-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノン
(am) 3-Z-[1-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル-メチル)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-カルボキシ-2-インドリノン
(an) 3-Z-[1-(4-メチルアミノメチル-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-カルボキシ-2-インドリノン
(ao) 3-Z-[1-(4-(モルホリン-4-イル-メチル)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-カルボキシ-2-インドリノン
(ap) 3-Z-[1-(4-(N-(2-ジメチルアミノ-エチル)-N-メチルスルホニル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-カルボキシ-2-インドリノン
(aq) 3-Z-[1-(4-(ジ-(2-ヒドロキシ-エチル)-アミノ-メチル)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-カルボキシ-2-インドリノン
(ar) 3-Z-[1-(4-(N-((4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メチルカルボニル)-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-カルボキシ-2-インドリノン
(as) 3-Z-[1-(4-(N-(モルホリン-4-イル-メチルカルボニル)-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-カルボキシ-2-インドリノン
(at) 3-Z-[1-(4-(N-(N-(2-ジメチルアミノ-エチル)-N-メチル-アミノメチルカルボニル)-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-カルボキシ-2-インドリノン
(au) 3-Z-[1-(4-(2-ジメチルアミノ-エトキシ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-カルボキシ-2-インドリノン
(av) 3-Z-[1-シクロヘキシルアミノ-1-フェニル-メチレン]-6-カルボキシ-2-インドリノン
(aw) 3-Z-[1-(4-ジメチルアミノメチル-アニリノ)-1-(3-(2-カルボキシ-エチル)-フェニル)-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノン
(ax) 3-Z-[1-(4-(2-ジメチルアミノ-エチル)-アニリノ)-1-(3-(2-カルボキシ-エチル)-フェニル)-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノン
(ay) 3-Z-[1-(4-(1-メチル-イミダゾール-2-イル)-アニリノ)-1-(3-(2-カルボキシ-エチル)-フェニル)-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノン
(az) 3-Z-[1-(4-ジメチルアミノメチル-アニリノ)-1-(4-(2-カルボキシ-エチル)-フェニル)-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノン
(ba) 3-Z-[1-(4-(2-ジメチルアミノ-エチル)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-エチルメチルカルバモイル-2-インドリノン
(bb) 3-Z-[1-(4-ジメチルアミノメチル-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-エチルメチルカルバモイル-2-インドリノン
(bc) 3-Z-[1-((1-メチル-ピペリジン-4-イル)-アミノ-1-フェニル-メチレン]-6-エチルメチルカルバモイル-2-インドリノン
(bd) 3-Z-[1-(トランス-4-ジメチルアミノ-シクロヘキシルアミノ)-1-フェニル-メチレン]-6-エチルメチルカルバモイル-2-インドリノン
(be) 3-Z-[1-(4-(2-ジエチルアミノ-エトキシ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-エチルメチルカルバモイル-2-インドリノン
(bf) 3-Z-[1-(4-(N-(3-ジメチルアミノ-プロピル)-N-プロピオニル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-エチルメチルカルバモイル-2-インドリノン
(bg) 3-Z-[1-(4-(N-((4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メチルカルボニル)-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-エチルメチルカルバモイル-2-インドリノン
(bh) 3-Z-[1-シクロヘキシルアミノ-1-フェニル-メチレン]-6-エチルメチルカルバモイル-2-インドリノン
(bi) 3-Z-[1-(4-(N-(2-ジメチルアミノ-エチル)-N-アセチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-エチルメチルカルバモイル-2-インドリノン
(bj) 3-Z-[1-(3-ジエチルアミノメチル-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-エチルメチルカルバモイル-2-インドリノン
(bk) 3-Z-[1-(4-(N-ジメチルアミノメチルカルボニル-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-エチルメチルカルバモイル-2-インドリノン
(bl) 3-Z-[1-(4-(N-(2-ジメチルアミノ-エチル)-N-メチルスルホニル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-エチルメチルカルバモイル-2-インドリノン
(bm) 3-Z-[1-アニリノ-1-フェニル-メチレン]-6-エチルメチルカルバモイル-2-インドリノン
(bn) 3-Z-[1-(4-エチルアミノメチル-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-エチルメチルカルバモイル-2-インドリノン
(bo) 3-Z-[1-(4-((2-ジエチルアミノ-エチル)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-エチルメチルカルバモイル-2-インドリノン
(bp) 3-Z-[1-(4-(N-(3-ジメチルアミノ-プロピル)-N-アセチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-エチルメチルカルバモイル-2-インドリノン
(bq) 3-Z-[1-(4-(N-メチル-N-メチルスルホニル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-エチルメチルカルバモイル-2-インドリノン
(br) 3-Z-[1-(4-メトキシカルボニル-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-エチルメチルカルバモイル-2-インドリノン
(bs) 3-Z-[1-(4-カルボキシ-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-エチルメチルカルバモイル-2-インドリノン
(bt) 3-Z-[1-(4-(N-(ジメチルアミノ-カルボニルメチル)-N-メチルスルホニル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-エチルメチルカルバモイル-2-インドリノン
(bu) 3-Z-[1-(4-(2-ジメチルアミノ-エトキシ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-エチルカルバモイル-2-インドリノン
(bv) 3-Z-[1-(4-(N-((4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メチルカルボニル)-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-エチルカルバモイル-2-インドリノン
(bw) 3-Z-[1-(4-(N-(2-ジメチルアミノ-エチル)-N-メチルスルホニル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-エチルカルバモイル-2-インドリノン
(bx) 3-Z-[1-(4-(2-ジメチルアミノ-エトキシ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-エチルメチルカルバモイル-2-インドリノン
(by) 3-Z-[1-(4-(N-ジメチルアミノメチルカルボニル-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-エチルカルバモイル-2-インドリノン
(bz) 3-Z-[1-(4-ジメチルアミノメチル-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-エチルカルバモイル-2-インドリノン
(ca) 3-Z-[1-(4-(N-(2-ジメチルアミノ-エチル)-N-アセチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-エチルカルバモイル-2-インドリノン
(cb) 3-Z-[1-(4-(N-(3-ジメチルアミノ-プロピル)-N-アセチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-エチルカルバモイル-2-インドリノン
(cc) 3-Z-[1-(4-カルバモイル-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-エチルメチルカルバモイル-2-インドリノン
(cd) 3-Z-[1-(4-(N-(2-ジエチルアミノ-エチル)-カルバモイル)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-エチルメチルカルバモイル-2-インドリノン
(ce) 3-Z-[1-(4-((4-メチル-ピペラジン-1-イル)-カルボニル)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-エチルメチルカルバモイル-2-インドリノン
(cf) 3-Z-[1-(4-((4-メチル-ピペラジン-1-イル)-カルボニル)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-エチルカルバモイル-2-インドリノン
(cg) 3-Z-[1-(4-((4-エチル-ピペラジン-1-イル)-カルボニル)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-エチルメチルカルバモイル-2-インドリノン
(ch) 3-Z-[1-(4-(N-エチル-N-(2-ジメチルアミノ-エチル)-カルバモイル)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-エチルメチルカルバモイル-2-インドリノン
(ci) 3-Z-[1-(4-(N-((4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メチルカルボニル)-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-ジエチルカルバモイル-2-インドリノン
(cj) 3-Z-[1-(4-((シス-3,5-ジメチル-ピペラジン-1-イル)-カルボニル)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-エチルメチルカルバモイル-2-インドリノン
(ck) 3-Z-[1-(4-((4-エチル-ピペラジン-1-イル)-カルボニル)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-エチルカルバモイル-2-インドリノン
(cl) 3-Z-[1-(4-(N-(2-ジエチルアミノ-エチル)-カルバモイル)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-エチルメチルカルバモイル-2-インドリノン
(cm) 3-Z-[1-(4-((シス-3,5-ジメチル-ピペラジン-1-イル)-カルボニル)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-エチルカルバモイル-2-インドリノン
(cn) 3-Z-[1-(4-(N-(3-ジメチルアミノ-プロピル)-N-メチルスルホニル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-エチルカルバモイル-2-インドリノン
(co) 3-Z-[1-(4-(N-ジメチルアミノメチルカルボニル-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノン
(cp) 3-Z-[1-(4-ジメチルアミノメチル-アニリノ)-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノン
(cq) 3-Z-[1-(4-(N-((4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メチルカルボニル)-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノン
(cr) 3-Z-[1-(4-(N-((4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メチルカルボニル)-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-メチレン]-6-エチルカルバモイル-2-インドリノン
(cs) 3-Z-[1-(4-ジメチルアミノメチル-アニリノ)-メチレン]-6-エチルカルバモイル-2-インドリノン
(ct) 3-Z-[1-(4-(ピペリジン-1-イル-メチル)-アニリノ)-メチレン]-6-エチルカルバモイル-2-インドリノン、及び
(cu) 3-Z-[1-(4-(N-(3-ジメチルアミノ-プロピル)-N-アセチル-アミノ)-アニリノ)-メチレン]-6-エチルカルバモイル-2-インドリノン、
これらの互変異性体、ジアステレオマー、鏡像体、これらの混合物又はこれらの塩からなる群から選ばれる、請求項１記載の使用。
【請求項５】
一般式Ｉの置換インドリノンが3-Z-[1-(4-(N-((4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メチルカルボニル)-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノン又はこの化合物のモノエタンスルホン酸塩から選ばれる、請求項１記載の使用。
【請求項６】
疾患が特発性肺線維症、巨細胞間質性肺炎、サルコドーシス、膵のう胞性線維症、呼吸困難症候群、薬物誘発肺線維症、肉芽腫症、けい肺、アスベスト肺、全身性硬皮症、Ｃ型肝炎誘発肝硬変から選ばれたウイルス誘発肝硬変から選ばれた線維症の成分による肺線維症及び肺疾患、並びに硬皮症、サルコドーシス及び全身性エリテマトーデスから選ばれた線維症の成分による皮膚の疾患からなる群から選ばれる、請求項１から５のいずれか１項記載の使用。
【請求項７】
疾患が特発性肺線維症である、請求項１から６のいずれか１項記載の使用。
【請求項８】
治療が坑コリン作用薬、ベータ-2ミメチックス、ステロイド、PDE-IVインヒビター、p38 MAPキナーゼインヒビター、NK1アンタゴニスト、LTD4アンタゴニスト、EGFRインヒビター及びエンドセリン-アンタゴニストからなる群から選ばれた更なる薬理学的活性物質と組み合わされた治療である、請求項１から７のいずれか１項記載の使用。
【請求項９】
慢性閉塞性肺疾患における肺組織の線維症及び改造作用、慢性気管支炎における肺組織の線維症及び改造作用、気腫における肺組織の線維症及び改造作用、線維症成分による肺線維症及び肺疾患、喘息における線維症及び改造作用、慢性関節リウマチにおける線維症、ウイルス誘発肝硬変、放射線誘発線維症、血管形成後の再狭窄、慢性腎炎、シクロスポリンを受ける患者の腎臓線維症及び高血圧のための腎臓線維症、線維症成分による皮膚の疾患、並びに過度の瘢痕形成からなる群から選ばれた線維症の疾患の予防又は治療方法であって、請求項１から５のいずれか１項記載の式Ｉの置換インドリノンを、必要により一種以上の医薬上許される担体又は賦形剤と一緒に、その予防又は治療を要する患者に投与することを特徴とする上記方法。
【請求項１０】
疾患が特発性肺線維症、巨細胞間質性肺炎、サルコドーシス、膵のう胞性線維症、呼吸困難症候群、薬物誘発肺線維症、肉芽腫症、けい肺、アスベスト肺、全身性硬皮症、Ｃ型肝炎誘発肝硬変から選ばれたウイルス誘発肝硬変から選ばれた線維症の成分による肺線維症及び肺疾患、並びに硬皮症、サルコドーシス及び全身性エリテマトーデスから選ばれた線維症の成分による皮膚の疾患からなる群から選ばれる、請求項９記載の方法。
【請求項１１】
疾患が特発性肺線維症である、請求項１０記載の方法。
【請求項１２】
治療が坑コリン作用薬、ベータ-2ミメチックス、ステロイド、PDE-IVインヒビター、p38 MAPキナーゼインヒビター、NK1アンタゴニスト、LTD4アンタゴニスト、EGFRインヒビター及びエンドセリン-アンタゴニストからなる群から選ばれた更なる薬理学的活性物質と組み合わされた治療であり、前記更なる薬理学的活性物質を同時又は逐次投与する、請求項９から１１のいずれか１項記載の方法。
【請求項１３】
必要により一種以上の医薬上許される担体又は賦形剤と一緒に、坑コリン作用薬、ベータ-2ミメチックス、PDE-IVインヒビター、p38 MAPキナーゼインヒビター、NK1アンタゴニスト、LTD4アンタゴニスト及びエンドセリン-アンタゴニストからなる群から選ばれた更なる薬理学的活性物質と組み合わせて請求項１から５のいずれか１項記載の式Ｉの置換インドリノンを含むことを特徴とする医薬組成物。
【請求項１】
慢性閉塞性肺疾患における肺組織の線維症及び改造作用、慢性気管支炎における肺組織の線維症及び改造作用、気腫における肺組織の線維症及び改造作用、線維症成分による肺線維症及び肺疾患、喘息における線維症及び改造作用、慢性関節リウマチにおける線維症、ウイルス誘発肝硬変、放射線誘発線維症、血管形成後の再狭窄、慢性腎炎、シクロスポリンを受ける患者の腎臓線維症及び高血圧のための腎臓線維症、線維症成分による皮膚の疾患、並びに過度の瘢痕形成からなる群から選ばれた線維症の疾患の予防又は治療のための薬物の調製のための６位で置換された一般式
【化１】
のインドリノン、これらの互変異性体、ジアステレオマー、鏡像体、これらの混合物又はこれらの塩の使用。
〔式中、
Ｘは酸素原子又は硫黄原子を表わし、
R1は水素原子又はプロドラッグ基を表わし、
R2はカルボキシ基、直鎖又は分岐C1-6-アルコキシ-カルボニル基、C4-7-シクロアルコキシ-カルボニル基又はアリールオキシカルボニル基、
直鎖又は分岐C1-6-アルコキシ-カルボニル基（これはそのアルキル部分中で末端でフェニル基、ヘテロアリール基、カルボキシ基、C1-3-アルコキシ-カルボニル基、アミノカルボニル基、C1-3-アルキルアミノ-カルボニル基又はジ-(C1-3-アルキル)-アミノカルボニル基により置換されている）、
直鎖又は分岐C2-6-アルコキシ-カルボニル基（これはそのアルキル部分中で末端で塩素原子又はヒドロキシ基、C1-3-アルコキシ基、アミノ基、C1-3-アルキルアミノ基又はジ-(C1-3-アルキル)-アミノ基により置換されている）、
アミノカルボニル基又はメチルアミノカルボニル基、エチルアミノカルボニル基（必要によりエチル基の２位でヒドロキシ基又はC1-3-アルコキシ基により置換されていてもよい）又はジ-(C1-2-アルキル)-アミノカルボニル基を表わし、
R3は水素原子、C1-6-アルキル基、C3-7-シクロアルキル基、トリフルオロメチル基又はヘテロアリール基、
フェニル基又はナフチル基；フッ素原子、塩素原子、臭素原子もしくはヨウ素原子、トリフルオロメチル基、C1-3-アルキル基又はC1-3-アルコキシ基により一置換又は二置換されたフェニル基又はナフチル基〔二置換の場合には、置換基は同じであってもよく、又は異なっていてもよく、上記未置換フェニル基及びナフチル基だけでなく、一置換され、また二置換されたフェニル基及びナフチル基は更に
ヒドロキシ基、ヒドロキシ-C1-3-アルキル基又はC1-3-アルコキシ-C1-3-アルキル基、
シアノ基、カルボキシ基、カルボキシ-C1-3-アルキル基、C1-3-アルコキシカルボニル基、アミノカルボニル基、C1-3-アルキルアミノ-カルボニル基又はジ-(C1-3-アルキル)-アミノカルボニル基、
ニトロ基、
アミノ基、C1-3-アルキルアミノ基、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ基又はアミノ-C1-3-アルキル基、
C1-3-アルキルカルボニルアミノ基、N-(C1-3-アルキル)-C1-3-アルキル-カルボニルアミノ基、C1-3-アルキルカルボニルアミノ-C1-3-アルキル基、N-(C1-3-アルキル)-C1-3-アルキルカルボニルアミノ-C1-3-アルキル基、C1-3-アルキル-スルホニルアミノ基、C1-3-アルキルスルホニルアミノ-C1-3-アルキル基、N-(C1-3-アルキル)-C1-3-アルキルスルホニルアミノ-C1-3-アルキル基又はアリール-C1-3-アルキルスルホニルアミノ基、
夫々の場合に４〜７個の環員を有するシクロアルキルアミノ基、シクロアルキレンイミノ基、シクロアルキレンイミノカルボニル基、シクロアルキレンイミノ-C1-3-アルキル基、シクロアルキレンイミノカルボニル-C1-3-アルキル基又はシクロアルキレンイミノスルホニル-C1-3-アルキル基（夫々の場合に、６員又は７員シクロアルキレンイミノ基の４位のメチレン基は酸素原子もしくは硫黄原子、スルフィニル基、スルホニル基、-NH基又は-N(C1-3-アルキル)基により置換されていてもよい）、又は
ヘテロアリール基又はヘテロアリール-C1-3-アルキル基
により置換されていてもよい〕
を表わし、
R4はC3-7-シクロアルキル基
（６員又は７員シクロアルキル基の４位のメチレン基はアミノ基、C1-3-アルキルアミノ基もしくはジ-(C1-3-アルキル)-アミノ基により置換されていてもよく、又は-NH基もしくは-N(C1-3-アルキル)基により置換されていてもよい）、又は
基R6により置換されたフェニル基（これは更にフッ素原子、塩素原子、臭素原子もしくはヨウ素原子、C1-5-アルキル基、トリフルオロメチル基、ヒドロキシ基、C1-3-アルコキシ基、カルボキシ基、C1-3-アルコキシカルボニル基、アミノ基、アセチルアミノ基、C1-3-アルキル-スルホニルアミノ基、アミノカルボニル基、C1-3-アルキル-アミノカルボニル基、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノカルボニル基、アミノスルホニル基、C1-3-アルキル-アミノスルホニル基、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノスルホニル基、ニトロ基又はシアノ基により一置換又は二置換されていてもよく、置換基は同じであってもよく、又は異なっていてもよい）を表わし、
R6は水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子、
シアノ基、ニトロ基、アミノ基、C1-5-アルキル基、C3-7-シクロアルキル基、トリフルオロメチル基、フェニル基、テトラゾリル基又はヘテロアリール基、
式
【化２】
（式中、窒素原子に結合された水素原子は夫々の場合に互いに独立にC1-3-アルキル基により置換されていてもよい）
の基、
C1-3-アルコキシ基、C1-3-アルコキシ-C1-3-アルコキシ基、フェニル-C1-3-アルコキシ基、アミノ-C2-3-アルコキシ基、C1-3-アルキルアミノ-C2-3-アルコキシ基、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ-C2-3-アルコキシ基、フェニル-C1-3-アルキルアミノ-C2-3-アルコキシ基、N-(C1-3-アルキル)-フェニル-C1-3-アルキルアミノ-C2-3-アルコキシ基、C5-7-シクロアルキレンイミノ-C2-3-アルコキシ基又はC1-3-アルキルメルカプト基、
カルボキシ基、C1-4-アルコキシカルボニル基、アミノカルボニル基、C1-3-アルキルアミノ-カルボニル基、N-(C1-5-アルキル)-C1-3-アルキルアミノカルボニル基、フェニル-C1-3-アルキルアミノ-カルボニル基、N-(C1-3-アルキル)-フェニル-C1-3-アルキルアミノ-カルボニル基、ピペラジノカルボニル基又はN-(C1-3-アルキル)-ピペラジノカルボニル基、
C1-3-アルキルアミノカルボニル基又はN-(C1-5-アルキル)-C1-3-アルキルアミノカルボニル基（アルキル部分はカルボキシ基もしくはC1-3-アルコキシカルボニル基又はその２位もしくは３位でジ-(C1-3-アルキル)-アミノ基、ピペラジノ基、N-(C1-3-アルキル)-ピペラジノ基もしくは４〜７員シクロアルキレンイミノ基により置換されている）、
C3-7-シクロアルキル-カルボニル基
（６員又は７員シクロアルキル部分の４位のメチレン基はアミノ基、C1-3-アルキルアミノ基又はジ-(C1-3-アルキル)-アミノ基により置換されていてもよく、又は-NH基もしくは-N(C1-3-アルキル)基により置換されていてもよい）、
４〜７員シクロアルキレンイミノ基
（そのイミノ基に結合されたメチレン基はカルボニル基もしくはスルホニル基により置換されていてもよく、又は
そのシクロアルキレン部分はフェニル環に縮合されてもよく、又は
１個又は２個の水素原子が夫々C1-3-アルキル基により置換されていてもよく、かつ／又は
夫々の場合に６員又は７員シクロアルキレンイミノ基の４位のメチレン基はカルボキシ基、C1-3-アルコキシカルボニル基、アミノカルボニル基、C1-3-アルキルアミノカルボニル基、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノカルボニル基、フェニル-C1-3-アルキルアミノ基もしくはN-(C1-3-アルキル)-フェニル-C1-3-アルキルアミノ基により置換されていてもよく、又は酸素原子もしくは硫黄原子、スルフィニル基、スルホニル基、-NH基、-N(C1-3-アルキル)基、-N(フェニル)基、-N(C1-3-アルキル-カルボニル)基もしくは-N(ベンゾイル)基により置換されていてもよい）、
基R7により置換されたC1-4-アルキル基
〔R7はC3-7-シクロアルキル基
（６員又は７員シクロアルキル基の４位のメチレン基はアミノ基、C1-3-アルキルアミノ基もしくはジ-(C1-3-アルキル)-アミノ基により置換されていてもよく、又は-NH基もしくは-N(C1-3-アルキル)基により置換されていてもよく、又は
５〜７員シクロアルキル基中で、-(CH2)2基が-CO-NH基により置換されていてもよく、-(CH2)3基が-NH-CO-NH基もしくは-CO-NH-CO基により置換されていてもよく、又は-(CH2)4基が-NH-CO-NH-CO基により置換されていてもよく、夫々の場合に窒素原子に結合された水素原子がC1-3-アルキル基により置換されていてもよい）、
アリール基又はヘテロアリール基、
ヒドロキシ基又はC1-3-アルコキシ基、
アミノ基、C1-7-アルキルアミノ基、ジ-(C1-7-アルキル)-アミノ基、フェニルアミノ基、N-フェニル-C1-3-アルキル-アミノ基、フェニル-C1-3-アルキル-アミノ基、N-(C1-3-アルキル)-フェニル-C1-3-アルキルアミノ基又はジ-(フェニル-C1-3-アルキル)-アミノ基、
ω-ヒドロキシ-C2-3-アルキル-アミノ基、N-(C1-3-アルキル)-ω-ヒドロキシ-C2-3-アルキル-アミノ基、ジ-(ω-ヒドロキシ-C2-3-アルキル)-アミノ基、ジ-(ω-(C1-3-アルコキシ)-C2-3-アルキル)-アミノ基又はN-(ジオキソラン-2-イル)-C1-3-アルキル-アミノ基、
C1-3-アルキルカルボニルアミノ-C2-3-アルキル-アミノ基又はC1-3-アルキルカルボニルアミノ-C2-3-アルキル-N-(C1-3-アルキル)-アミノ基、
C1-3-アルキルスルホニルアミノ基、N-(C1-3-アルキル)-C1-3-アルキル-スルホニルアミノ基、C1-3-アルキルスルホニルアミノ-C2-3-アルキルアミノ基又はC1-3-アルキルスルホニルアミノ-C2-3-アルキル-N-(C1-3-アルキル)-アミノ基、
ヒドロキシカルボニル-C1-3-アルキルアミノ基又はN-(C1-3-アルキル)-ヒドロキシカルボニル-C1-3-アルキル-アミノ基、
グアニジノ基（１個又は２個の水素原子が夫々C1-3-アルキル基により置換されていてもよい）、
式
-N(R8)-CO-(CH2)n-R9 (II)
（式中、
R8は水素原子又はC1-3-アルキル基を表わし、
ｎは数０、１、２又は３の一つを表わし、かつ
R9はアミノ基、C1-4-アルキルアミノ基、ジ-(C1-4-アルキル)-アミノ基、フェニルアミノ基、N-(C1-4-アルキル)-フェニルアミノ基、ベンジルアミノ基、N-(C1-4-アルキル)-ベンジルアミノ基又はC1-4-アルコキシ基、４〜７員シクロアルキレンイミノ基（夫々の場合に６員又は７員シクロアルキレンイミノ基の４位のメチレン基は酸素原子もしくは硫黄原子、スルフィニル基、スルホニル基、-NH基、-N(C1-3-アルキル)基、-N(フェニル)基、-N(C1-3-アルキル-カルボニル)基又は-N(ベンゾイル)基により置換されていてもよい）を表わし、又は、ｎが数１、２又は３の一つを表わす場合には、それはまた水素原子を表わしてもよい）
の基、
式
-N(R10)-(CH2)m-(CO)o-R11 (III)
（式中、
R10は水素原子、C1-3-アルキル基、C1-3-アルキルカルボニル基、アリールカルボニル基、フェニル-C1-3-アルキル-カルボニル基、C1-3-アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基又はフェニル-C1-3-アルキルスルホニル基を表わし、
ｍは数１、２、３又は４の一つを表わし、
ｏは数１を表わし、又は、ｍが数２、３又は４の一つを表わす場合には、ｏはまた数０を表わしてもよく、かつ
R11はアミノ基、C1-4-アルキルアミノ基、ジ-(C1-4-アルキル)-アミノ基、フェニルアミノ基、N-(C1-4-アルキル)-フェニルアミノ基、ベンジルアミノ基、N-(C1-4-アルキル)-ベンジルアミノ基、C1-4-アルコキシ基又はC1-3-アルコキシ-C1-3-アルコキシ基、ジ-(C1-4-アルキル)-アミノ-C1-3-アルキルアミノ基（必要により１位でC1-3-アルキル基により置換されていてもよい）又は４〜７員シクロアルキレンイミノ基（そのシクロアルキレン部分はフェニル環に縮合されてもよく、又は夫々の場合に６員又は７員シクロアルキレンイミノ基の４位のメチレン基が酸素原子もしくは硫黄原子、スルフィニル基、スルホニル基、-NH基、-N(C1-3-アルキル)基、-N(フェニル)基、-N(C1-3-アルキル-カルボニル)基又は-N(ベンゾイル)基により置換されていてもよい）を表わす）
の基、
C4-7-シクロアルキルアミノ基、C4-7-シクロアルキル-C1-3-アルキルアミノ基又はC4-7-シクロアルケニルアミノ基（環の１位は二重結合にかかわらず、上記基は夫々更にアミノ-窒素原子の位置でC5-7-シクロアルキル基、C2-4-アルケニル基又はC1-4-アルキル基により置換されていてもよい）、
４〜７員シクロアルキレンイミノ基
（そのシクロアルキレン部分はフェニル基又はオキサゾロ基、イミダゾロ基、チアゾロ基、ピリジノ基、ピラジノ基もしくはピリミジノ基（必要によりフッ素原子、塩素原子、臭素原子もしくはヨウ素原子、ニトロ基、C1-3-アルキル基、C1-3-アルコキシ基又はアミノ基により置換されていてもよい）に縮合されてもよく、かつ／又は
１個又は２個の水素原子が夫々C1-3-アルキル基、C5-7-シクロアルキル基又はフェニル基により置換されていてもよく、かつ／又は
５員シクロアルキレンイミノ基の３位のメチレン基がヒドロキシ基、ヒドロキシ-C1-3-アルキル基、C1-3-アルコキシ基又はC1-3-アルコキシ-C1-3-アルキル基により置換されていてもよく、
６員又は７員シクロアルキレンイミノ基の３位又は４位のメチレン基が夫々の場合にヒドロキシ基、ヒドロキシ-C1-3-アルキル基、C1-3-アルコキシ基、C1-3-アルコキシ-C1-3-アルキル基、カルボキシ基、C1-4-アルコキシカルボニル基、アミノカルボニル基、C1-3-アルキルアミノカルボニル基、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノカルボニル基、フェニル-C1-3-アルキルアミノ基又はN-(C1-3-アルキル)-フェニル-C1-3-アルキル-アミノ基により置換されていてもよく、又は
酸素原子もしくは硫黄原子、スルフィニル基、スルホニル基、-NH基、-N(C1-3-アルキル)基、-N(フェニル)基、-N(フェニル-C1-3-アルキル-)基、-N(C1-3-アルキル-カルボニル-)基、-N(C1-4-アルキル-ヒドロキシ-カルボニル-)基、-N(C1-4-アルコキシ-カルボニル-)基、-N(ベンゾイル-)基又は-N(フェニル-C1-3-アルキル-カルボニル-)基により置換されていてもよく、
シクロアルキレンイミノ基のイミノ-窒素原子に結合されたメチレン基がカルボニル基もしくはスルホニル基により置換されていてもよく、又は５〜７員単環式シクロアルキレンイミノ基もしくはフェニル基に縮合されたシクロアルキレンイミノ基中で、イミノ-窒素原子に結合された２個のメチレン基が夫々カルボニル基により置換されていてもよい）
を表わす〕を表わし、又は
R6はC1-4-アルキル基（これはカルボキシ基、C1-3-アルコキシカルボニル基、アミノカルボニル基、C1-3-アルキルアミノカルボニル基もしくはジ-(C1-3-アルキル)-アミノカルボニル基又は４〜７員シクロアルキレンイミノカルボニル基により置換されている）、
N-(C1-3-アルキル)-C2-4-アルカノイルアミノ基（これは更にそのアルキル部分中でカルボキシ基又はC1-3-アルコキシカルボニル基により置換されている）、
式
-N(R12)-CO-(CH2)p-R13 (IV)
（式中、
R12は水素原子、C1-6-アルキル基もしくはC3-7-シクロアルキル基又は末端でフェニル基、ヘテロアリール基、トリフルオロメチル基、ヒドロキシ基、C1-3-アルコキシ基、アミノカルボニル基、C1-4-アルキルアミノ-カルボニル基、ジ-(C1-4-アルキル)-アミノ-カルボニル基、C1-3-アルキル-カルボニル基、C1-3-アルキル-スルホニルアミノ基、N-(C1-3-アルキル)-C1-3-アルキル-スルホニルアミノ基、C1-3-アルキル-アミノスルホニル基もしくはジ-(C1-3-アルキル)-アミノスルホニル基により置換されたC1-3-アルキル基を表わし、かつ
ｐは数０、１、２又は３の一つを表わし、かつ
R13は上記基R7の意味を有し、又は、ｐが数１、２又は３の一つを表わす場合には、それはまた水素原子を表わしてもよい）
の基、
式
-N(R14)-(CH2)q-(CO)r-R15 (V)
（式中、
R14は水素原子、C1-4-アルキル基、C1-3-アルキルカルボニル基、アリールカルボニル基、フェニル-C1-3-アルキルカルボニル基、ヘテロアリールカルボニル基、ヘテロアリール-C1-3-アルキルカルボニル基、C1-4-アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、フェニル-C1-3-アルキルスルホニル基、ヘテロアリールスルホニル基又はヘテロアリール-C1-3-アルキル-スルホニル基を表わし、
ｑは数１、２、３又は４の一つを表わし、
ｒは数１を表わし、又は、ｑが数２、３又は４の一つである場合には、それはまた数０を表わしてもよく、かつ
R15は上記基R7の意味を有する）
の基、
式
-N(R16)-SO2-R17 (VI)
（式中、
R16は水素原子又は必要により末端でシアノ基、トリフルオロメチル-カルボニルアミノ基もしくはN-(C1-3-アルキル)-トリフルオロメチル-カルボニル-アミノ基により置換されていてもよいC1-4-アルキル基を表わし、かつ
R17はC1-3-アルキル基を表わす）
の基、
ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ-C1-3-アルキル-カルボニル基又はジ-(C1-3-アルキル)-アミノ-C1-3-アルキル-スルホニル基及びジ-(C1-3-アルキル)-アミノカルボニル-C1-3-アルキル基により置換されたアミノ基、又は
N-(C1-3-アルキル)-C1-5-アルキルスルホニルアミノ基もしくはN-(C1-3-アルキル)-フェニルスルホニルアミノ基（そのアルキル部分は更にシアノ基又はカルボキシ基により置換されている）
を表わし、
R6として挙げられた基中に含まれる単結合フェニル基又は縮合フェニル基の全てがフッ素原子、塩素原子、臭素原子もしくはヨウ素原子、C1-5-アルキル基、トリフルオロメチル基、ヒドロキシ基、C1-3-アルコキシ基、カルボキシ基、C1-3-アルコキシカルボニル基、アミノカルボニル基、C1-4-アルキルアミノ-カルボニル基、ジ-(C1-4-アルキル)-アミノ-カルボニル基、アミノスルホニル基、C1-3-アルキル-アミノスルホニル基、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノスルホニル基、C1-3-アルキル-スルホニルアミノ基、ニトロ基又はシアノ基により一置換又は二置換されていてもよく、これらの置換基は同じであってもよく、又は異なっていてもよく、或いはフェニル基の二つの隣接水素原子がメチレンジオキシ基により置換されていてもよく、かつ
R5は水素原子又はC1-3-アルキル基を表わし、
アリール基は必要によりフッ素原子、塩素原子、臭素原子もしくはヨウ素原子、シアノ基、トリフルオロメチル基、ニトロ基、カルボキシ基、アミノカルボニル基、C1-3-アルキル基又はC1-3-アルコキシ基により一置換又は二置換されていてもよいフェニル基又はナフチル基を意味し、かつ
ヘテロアリール基は必要により炭素骨格中でC1-3-アルキル基により置換されていてもよい単環式５員又は６員ヘテロアリール基を意味し、
その６員ヘテロアリール基は１個、２個又は３個の窒素原子を含み、また
その５員ヘテロアリール基は必要によりC1-3-アルキル基もしくはフェニル-C1-3-アルキル基により置換されていてもよいイミノ基、酸素原子もしくは硫黄原子又は
必要によりC1-3-アルキル基もしくはフェニル-C1-3-アルキル基により置換されていてもよいイミノ基又は酸素原子もしくは硫黄原子そして更に窒素原子又は
必要によりC1-3-アルキル基もしくはフェニル-C1-3-アルキル基により置換されていてもよいイミノ基及び２個の窒素原子
を含み、
また更にフェニル環は２個の隣接炭素原子を介して上記単環式複素環基に縮合されてもよく、その結合は窒素原子又は複素環部分もしくは縮合フェニル環の炭素原子を介して起こり、
上記アルキル基及びアルコキシ基又は式Ｉの先に特定された基に含まれるアルキル部分中の水素原子の一部又は全部がフッ素原子により置換されていてもよく、
また存在するカルボキシ基の水素原子又は窒素原子に結合された水素原子は夫々生体内で開裂し得る基により置換されていてもよい〕
【請求項２】
一般式Ｉの置換インドリノンの６位の置換基が置換アミド基を含む、請求項１記載の使用。
【請求項３】
一般式Ｉの置換インドリノンが
(a) 3-Z-[1-(4-(ピペリジン-1-イル-メチル)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-エトキシカルボニル-2-インドリノン,
(b) 3-Z-[(1-(4-(ピペリジン-1-イル-メチル)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6カルバモイル-2-インドリノン,
(c) 3-Z-[1-(4-(ピペリジン-1-イル-メチル)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノン,
(d) 3-Z-[1-(4-(ジメチルアミノメチル)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-エトキシカルボニル-2-インドリノン,
(e) 3-Z-[1-(4-((2,6-ジメチル-ピペリジン-1-イル)-メチル)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-エトキシカルボニル-2-インドリノン,
(f) 3-Z-[1-(4-(N-(2-ジメチルアミノ-エチル)-N-アセチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-エトキシカルボニル-2-インドリノン,
(g) 3-Z-[1-(4-(N-(3-ジメチルアミノ-プロピル)-N-アセチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-エトキシカルボニル-2-インドリノン,
(h) 3-Z-[1-(4-(N-(2-ジメチルアミノ-エチル)-N-メチルスルホニル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-エトキシカルボニル-2-インドリノン,
(i) 3-Z-[1-(4-(ジメチルアミノメチル)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノン,
(j) 3-Z-[1-(4-(N-アセチル-N-ジメチルアミノカルボニルメチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノン,
(k) 3-Z-[1-(4-エチルアミノメチル-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノン,
(l) 3-Z-[1-(4-(1-メチル-イミダゾール-2-イル)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノン,
(m) 3-Z-[1-(4-(N-ジメチルアミノメチルカルボニル-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノン,
(n) 3-Z-[1-(4-(N-(2-ジメチルアミノ-エチル)-N-メチルスルホニル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノン,
(o) 3-Z-[1-(4-(N-(3-ジメチルアミノ-プロピル)-N-メチルスルホニル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノン,
(p) 3-Z-[1-(4-(N-ジメチルアミノカルボニルメチル-N-メチルスルホニル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノン,
(q) 3-Z-[1-(4-(N-((2-ジメチルアミノ-エチル)-カルボニル)-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノン,
(r) 3-Z-[1-(4-(N-(2-ジメチルアミノ-エチル)-N-アセチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノン及び
(s) 3-Z-[1-(4-メチルアミノメチル-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノン,
これらの互変異性体、ジアステレオマー、鏡像体、これらの混合物又はこれらの塩からなる群から選ばれる、請求項１記載の使用。
【請求項４】
一般式Ｉの置換インドリノンが
(t) 3-Z-[1-(4-(2-ジメチルアミノ-エトキシ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノン
(u) 3-Z-[1-(4-(N-((4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メチルカルボニル)-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノン,
(v) 3-Z-[1-(3-シアノ-4-(N-ジメチルアミノメチルカルボニル-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノン
(w)3-Z-[1-(3-メトキシ-4-(N-ジメチルアミノメチルカルボニル-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノン
(x) 3-Z-[1-(4-(N-アミノメチルカルボニル-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノン
(y) 3-Z-[1-(4-(N-(N-(2-ジメチルアミノ-エチル)-N-メチル-アミノメチルカルボニル)-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノン
(z) 3-Z-[1-(4-(N-(ジ-(2-ヒドロキシ-エチル)-アミノ-メチルカルボニル)-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノン
(aa) 3-Z-[1-(4-(N-(イミダゾール-1-イル-メチルカルボニル)-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノン
(ab) 3-Z-[1-(4-(N-ジメチルアミノメチルカルボニル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノン
(ac) 3-Z-[1-(4-(N-((4-メチル-[1,4]ジアゼパン-1-イル)-メチルカルボニル)-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノン
(ad) 3-Z-[1-(4-(N-((1-メチル-ピペリジン-4-イル)-メチルカルボニル)-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノン
(ae) 3-Z-[1-(2,3-ジメチル-4-(N-((4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メチルカルボニル)-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノン
(af) 3-Z-[1-(4-(N-((4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メチルカルボニル)-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノン
(ag) 3-Z-[1-(4-(N-((4-メチル-ピペラジン-1-イル)-カルボニル)-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノン
(ah) 3-Z-[1-(4-(N-(3-ジメチルアミノ-プロピル)-N-アセチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノン
(ai) 3-Z-[1-(4-(N-((3-ジメチルアミノ-プロピル)-アミノカルボニル)-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノン
(aj) 3-Z-[1-アニリノ-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノン
(ak) 3-Z-[1-(4-(N-メチル-N-メチルスルホニル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノン
(al) 3-Z-[1-シクロヘキシルアミノ-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノン
(am) 3-Z-[1-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル-メチル)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-カルボキシ-2-インドリノン
(an) 3-Z-[1-(4-メチルアミノメチル-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-カルボキシ-2-インドリノン
(ao) 3-Z-[1-(4-(モルホリン-4-イル-メチル)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-カルボキシ-2-インドリノン
(ap) 3-Z-[1-(4-(N-(2-ジメチルアミノ-エチル)-N-メチルスルホニル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-カルボキシ-2-インドリノン
(aq) 3-Z-[1-(4-(ジ-(2-ヒドロキシ-エチル)-アミノ-メチル)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-カルボキシ-2-インドリノン
(ar) 3-Z-[1-(4-(N-((4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メチルカルボニル)-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-カルボキシ-2-インドリノン
(as) 3-Z-[1-(4-(N-(モルホリン-4-イル-メチルカルボニル)-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-カルボキシ-2-インドリノン
(at) 3-Z-[1-(4-(N-(N-(2-ジメチルアミノ-エチル)-N-メチル-アミノメチルカルボニル)-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-カルボキシ-2-インドリノン
(au) 3-Z-[1-(4-(2-ジメチルアミノ-エトキシ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-カルボキシ-2-インドリノン
(av) 3-Z-[1-シクロヘキシルアミノ-1-フェニル-メチレン]-6-カルボキシ-2-インドリノン
(aw) 3-Z-[1-(4-ジメチルアミノメチル-アニリノ)-1-(3-(2-カルボキシ-エチル)-フェニル)-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノン
(ax) 3-Z-[1-(4-(2-ジメチルアミノ-エチル)-アニリノ)-1-(3-(2-カルボキシ-エチル)-フェニル)-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノン
(ay) 3-Z-[1-(4-(1-メチル-イミダゾール-2-イル)-アニリノ)-1-(3-(2-カルボキシ-エチル)-フェニル)-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノン
(az) 3-Z-[1-(4-ジメチルアミノメチル-アニリノ)-1-(4-(2-カルボキシ-エチル)-フェニル)-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノン
(ba) 3-Z-[1-(4-(2-ジメチルアミノ-エチル)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-エチルメチルカルバモイル-2-インドリノン
(bb) 3-Z-[1-(4-ジメチルアミノメチル-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-エチルメチルカルバモイル-2-インドリノン
(bc) 3-Z-[1-((1-メチル-ピペリジン-4-イル)-アミノ-1-フェニル-メチレン]-6-エチルメチルカルバモイル-2-インドリノン
(bd) 3-Z-[1-(トランス-4-ジメチルアミノ-シクロヘキシルアミノ)-1-フェニル-メチレン]-6-エチルメチルカルバモイル-2-インドリノン
(be) 3-Z-[1-(4-(2-ジエチルアミノ-エトキシ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-エチルメチルカルバモイル-2-インドリノン
(bf) 3-Z-[1-(4-(N-(3-ジメチルアミノ-プロピル)-N-プロピオニル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-エチルメチルカルバモイル-2-インドリノン
(bg) 3-Z-[1-(4-(N-((4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メチルカルボニル)-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-エチルメチルカルバモイル-2-インドリノン
(bh) 3-Z-[1-シクロヘキシルアミノ-1-フェニル-メチレン]-6-エチルメチルカルバモイル-2-インドリノン
(bi) 3-Z-[1-(4-(N-(2-ジメチルアミノ-エチル)-N-アセチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-エチルメチルカルバモイル-2-インドリノン
(bj) 3-Z-[1-(3-ジエチルアミノメチル-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-エチルメチルカルバモイル-2-インドリノン
(bk) 3-Z-[1-(4-(N-ジメチルアミノメチルカルボニル-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-エチルメチルカルバモイル-2-インドリノン
(bl) 3-Z-[1-(4-(N-(2-ジメチルアミノ-エチル)-N-メチルスルホニル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-エチルメチルカルバモイル-2-インドリノン
(bm) 3-Z-[1-アニリノ-1-フェニル-メチレン]-6-エチルメチルカルバモイル-2-インドリノン
(bn) 3-Z-[1-(4-エチルアミノメチル-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-エチルメチルカルバモイル-2-インドリノン
(bo) 3-Z-[1-(4-((2-ジエチルアミノ-エチル)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-エチルメチルカルバモイル-2-インドリノン
(bp) 3-Z-[1-(4-(N-(3-ジメチルアミノ-プロピル)-N-アセチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-エチルメチルカルバモイル-2-インドリノン
(bq) 3-Z-[1-(4-(N-メチル-N-メチルスルホニル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-エチルメチルカルバモイル-2-インドリノン
(br) 3-Z-[1-(4-メトキシカルボニル-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-エチルメチルカルバモイル-2-インドリノン
(bs) 3-Z-[1-(4-カルボキシ-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-エチルメチルカルバモイル-2-インドリノン
(bt) 3-Z-[1-(4-(N-(ジメチルアミノ-カルボニルメチル)-N-メチルスルホニル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-エチルメチルカルバモイル-2-インドリノン
(bu) 3-Z-[1-(4-(2-ジメチルアミノ-エトキシ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-エチルカルバモイル-2-インドリノン
(bv) 3-Z-[1-(4-(N-((4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メチルカルボニル)-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-エチルカルバモイル-2-インドリノン
(bw) 3-Z-[1-(4-(N-(2-ジメチルアミノ-エチル)-N-メチルスルホニル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-エチルカルバモイル-2-インドリノン
(bx) 3-Z-[1-(4-(2-ジメチルアミノ-エトキシ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-エチルメチルカルバモイル-2-インドリノン
(by) 3-Z-[1-(4-(N-ジメチルアミノメチルカルボニル-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-エチルカルバモイル-2-インドリノン
(bz) 3-Z-[1-(4-ジメチルアミノメチル-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-エチルカルバモイル-2-インドリノン
(ca) 3-Z-[1-(4-(N-(2-ジメチルアミノ-エチル)-N-アセチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-エチルカルバモイル-2-インドリノン
(cb) 3-Z-[1-(4-(N-(3-ジメチルアミノ-プロピル)-N-アセチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-エチルカルバモイル-2-インドリノン
(cc) 3-Z-[1-(4-カルバモイル-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-エチルメチルカルバモイル-2-インドリノン
(cd) 3-Z-[1-(4-(N-(2-ジエチルアミノ-エチル)-カルバモイル)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-エチルメチルカルバモイル-2-インドリノン
(ce) 3-Z-[1-(4-((4-メチル-ピペラジン-1-イル)-カルボニル)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-エチルメチルカルバモイル-2-インドリノン
(cf) 3-Z-[1-(4-((4-メチル-ピペラジン-1-イル)-カルボニル)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-エチルカルバモイル-2-インドリノン
(cg) 3-Z-[1-(4-((4-エチル-ピペラジン-1-イル)-カルボニル)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-エチルメチルカルバモイル-2-インドリノン
(ch) 3-Z-[1-(4-(N-エチル-N-(2-ジメチルアミノ-エチル)-カルバモイル)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-エチルメチルカルバモイル-2-インドリノン
(ci) 3-Z-[1-(4-(N-((4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メチルカルボニル)-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-ジエチルカルバモイル-2-インドリノン
(cj) 3-Z-[1-(4-((シス-3,5-ジメチル-ピペラジン-1-イル)-カルボニル)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-エチルメチルカルバモイル-2-インドリノン
(ck) 3-Z-[1-(4-((4-エチル-ピペラジン-1-イル)-カルボニル)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-エチルカルバモイル-2-インドリノン
(cl) 3-Z-[1-(4-(N-(2-ジエチルアミノ-エチル)-カルバモイル)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-エチルメチルカルバモイル-2-インドリノン
(cm) 3-Z-[1-(4-((シス-3,5-ジメチル-ピペラジン-1-イル)-カルボニル)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-エチルカルバモイル-2-インドリノン
(cn) 3-Z-[1-(4-(N-(3-ジメチルアミノ-プロピル)-N-メチルスルホニル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-エチルカルバモイル-2-インドリノン
(co) 3-Z-[1-(4-(N-ジメチルアミノメチルカルボニル-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノン
(cp) 3-Z-[1-(4-ジメチルアミノメチル-アニリノ)-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノン
(cq) 3-Z-[1-(4-(N-((4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メチルカルボニル)-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノン
(cr) 3-Z-[1-(4-(N-((4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メチルカルボニル)-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-メチレン]-6-エチルカルバモイル-2-インドリノン
(cs) 3-Z-[1-(4-ジメチルアミノメチル-アニリノ)-メチレン]-6-エチルカルバモイル-2-インドリノン
(ct) 3-Z-[1-(4-(ピペリジン-1-イル-メチル)-アニリノ)-メチレン]-6-エチルカルバモイル-2-インドリノン、及び
(cu) 3-Z-[1-(4-(N-(3-ジメチルアミノ-プロピル)-N-アセチル-アミノ)-アニリノ)-メチレン]-6-エチルカルバモイル-2-インドリノン、
これらの互変異性体、ジアステレオマー、鏡像体、これらの混合物又はこれらの塩からなる群から選ばれる、請求項１記載の使用。
【請求項５】
一般式Ｉの置換インドリノンが3-Z-[1-(4-(N-((4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メチルカルボニル)-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノン又はこの化合物のモノエタンスルホン酸塩から選ばれる、請求項１記載の使用。
【請求項６】
疾患が特発性肺線維症、巨細胞間質性肺炎、サルコドーシス、膵のう胞性線維症、呼吸困難症候群、薬物誘発肺線維症、肉芽腫症、けい肺、アスベスト肺、全身性硬皮症、Ｃ型肝炎誘発肝硬変から選ばれたウイルス誘発肝硬変から選ばれた線維症の成分による肺線維症及び肺疾患、並びに硬皮症、サルコドーシス及び全身性エリテマトーデスから選ばれた線維症の成分による皮膚の疾患からなる群から選ばれる、請求項１から５のいずれか１項記載の使用。
【請求項７】
疾患が特発性肺線維症である、請求項１から６のいずれか１項記載の使用。
【請求項８】
治療が坑コリン作用薬、ベータ-2ミメチックス、ステロイド、PDE-IVインヒビター、p38 MAPキナーゼインヒビター、NK1アンタゴニスト、LTD4アンタゴニスト、EGFRインヒビター及びエンドセリン-アンタゴニストからなる群から選ばれた更なる薬理学的活性物質と組み合わされた治療である、請求項１から７のいずれか１項記載の使用。
【請求項９】
慢性閉塞性肺疾患における肺組織の線維症及び改造作用、慢性気管支炎における肺組織の線維症及び改造作用、気腫における肺組織の線維症及び改造作用、線維症成分による肺線維症及び肺疾患、喘息における線維症及び改造作用、慢性関節リウマチにおける線維症、ウイルス誘発肝硬変、放射線誘発線維症、血管形成後の再狭窄、慢性腎炎、シクロスポリンを受ける患者の腎臓線維症及び高血圧のための腎臓線維症、線維症成分による皮膚の疾患、並びに過度の瘢痕形成からなる群から選ばれた線維症の疾患の予防又は治療方法であって、請求項１から５のいずれか１項記載の式Ｉの置換インドリノンを、必要により一種以上の医薬上許される担体又は賦形剤と一緒に、その予防又は治療を要する患者に投与することを特徴とする上記方法。
【請求項１０】
疾患が特発性肺線維症、巨細胞間質性肺炎、サルコドーシス、膵のう胞性線維症、呼吸困難症候群、薬物誘発肺線維症、肉芽腫症、けい肺、アスベスト肺、全身性硬皮症、Ｃ型肝炎誘発肝硬変から選ばれたウイルス誘発肝硬変から選ばれた線維症の成分による肺線維症及び肺疾患、並びに硬皮症、サルコドーシス及び全身性エリテマトーデスから選ばれた線維症の成分による皮膚の疾患からなる群から選ばれる、請求項９記載の方法。
【請求項１１】
疾患が特発性肺線維症である、請求項１０記載の方法。
【請求項１２】
治療が坑コリン作用薬、ベータ-2ミメチックス、ステロイド、PDE-IVインヒビター、p38 MAPキナーゼインヒビター、NK1アンタゴニスト、LTD4アンタゴニスト、EGFRインヒビター及びエンドセリン-アンタゴニストからなる群から選ばれた更なる薬理学的活性物質と組み合わされた治療であり、前記更なる薬理学的活性物質を同時又は逐次投与する、請求項９から１１のいずれか１項記載の方法。
【請求項１３】
必要により一種以上の医薬上許される担体又は賦形剤と一緒に、坑コリン作用薬、ベータ-2ミメチックス、PDE-IVインヒビター、p38 MAPキナーゼインヒビター、NK1アンタゴニスト、LTD4アンタゴニスト及びエンドセリン-アンタゴニストからなる群から選ばれた更なる薬理学的活性物質と組み合わせて請求項１から５のいずれか１項記載の式Ｉの置換インドリノンを含むことを特徴とする医薬組成物。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【公表番号】特表２００８−５２５３７０（Ｐ２００８−５２５３７０Ａ）
【公表日】平成２０年７月１７日（２００８．７．１７）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−５４７５０３（Ｐ２００７−５４７５０３）
【出願日】平成１７年１２月２１日（２００５．１２．２１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００５／０５７００２
【国際公開番号】ＷＯ２００６／０６７１６５
【国際公開日】平成１８年６月２９日（２００６．６．２９）
【出願人】（５０３３８５９２３）ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング (976)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２０年７月１７日（２００８．７．１７）
【国際特許分類】
【出願日】平成１７年１２月２１日（２００５．１２．２１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００５／０５７００２
【国際公開番号】ＷＯ２００６／０６７１６５
【国際公開日】平成１８年６月２９日（２００６．６．２９）
【出願人】（５０３３８５９２３）ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング (976)
【Ｆターム（参考）】
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