置換ピリジルメチルビシクロカルボキサミド化合物
本発明は、式（Ｉ）：
【化１】
（式中、Ａ１はＮであり、Ａ２はＣＲ７であるか、又はＡ１はＣＲ７であり、Ａ２はＮであり；
Ｙ１、Ｙ２及びＹ３は、それぞれ独立してＣＨ又はＮであり、Ｙ４及びＹ５は、それぞれ独立してＣＲ８又はＮであるが、ただし、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４及びＹ５の１個がＮである場合、他はＮでなく；Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して水素、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又はヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、であり；Ｒ３及びＲ８は、それぞれ独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフィニル又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニルであり、Ｒ４は、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフィニル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］ＮＨ−又は［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］２Ｎ−であり；Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立して水素、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又は（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシである）の化合物、又は薬学的に許容されるその塩又は溶媒和物を提供する。これらの化合物は、哺乳動物において疼痛のようなＶＲ１受容体の過剰活性化により引き起こされる病状の治療に有用である。本発明は、前記化合物を含む医薬組成物をも提供する。
【化１】
（式中、Ａ１はＮであり、Ａ２はＣＲ７であるか、又はＡ１はＣＲ７であり、Ａ２はＮであり；
Ｙ１、Ｙ２及びＹ３は、それぞれ独立してＣＨ又はＮであり、Ｙ４及びＹ５は、それぞれ独立してＣＲ８又はＮであるが、ただし、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４及びＹ５の１個がＮである場合、他はＮでなく；Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して水素、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又はヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、であり；Ｒ３及びＲ８は、それぞれ独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフィニル又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニルであり、Ｒ４は、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフィニル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］ＮＨ−又は［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］２Ｎ−であり；Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立して水素、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又は（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシである）の化合物、又は薬学的に許容されるその塩又は溶媒和物を提供する。これらの化合物は、哺乳動物において疼痛のようなＶＲ１受容体の過剰活性化により引き起こされる病状の治療に有用である。本発明は、前記化合物を含む医薬組成物をも提供する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規な置換ピリジルメチルビシクロカルボキサミド化合物及び治療におけるそれらの使用に関する。これらの化合物は、特にＶＲ１（Ｉ型バニロイド）受容体のモジュレータとして有用であり、それ故、哺乳動物、特にヒトにおける疼痛、神経痛、神経障害、神経損傷、熱傷、偏頭痛、手根管症候群、線維筋痛、神経炎、坐骨神経痛、骨盤過敏症、膀胱疾患、炎症等を治療するのに有用である。本発明は、前記化合物を含む医薬組成物にも関する。
【背景技術】
【０００２】
バニロイド受容体１（ＶＲ１）は、リガンド作動性非選択的カチオンチャンネルである。それは、一過性の受容体電位スーパーファミリの一員であると考えられている。ＶＲ１は、多数の疼痛刺激、例えば、侵害的熱、プロトン及びバニロイドを統合する多モード侵害受容器であると認識されている（Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ ４５１：１５１−１５９，２００５）。ＶＲ１の主な分布は知覚（Ａδ−及びＣ−）繊維にあり、これは、知覚神経節中に細胞体を有する双極ニューロンである。これらのニューロンの末梢繊維は、皮膚、粘膜及びほとんど全ての内臓器官に神経分布している。ＶＲ１が膀胱、腎臓、脳、膵臓及び種々の臓器に存在することも認識されている。ＶＲ１アゴニスト、例えば、カプサイシン又はレシニフェラトキシンを用いた多数の研究は、ＶＲ１陽性神経が、痛覚を含む種々の生理的応答に関与していると考えられることを示唆している（Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ．１３（３）：３３８−３９５，１９９１，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ ３１４：４１０−４２１，２００５，ａｎｄ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ Ｌｅｔｔｅｒ ３８８：７５−８０，２００５）。ＶＲ１の組織分布及び役割の両方に基づき、ＶＲ１アンタゴニストは良好な治療可能性を有するであろう。
【０００３】
ＷＯ２００５０７０９２９は、バニロイド受容体リガンドとしての複素環アミン誘導体を開示している。ＷＯ２００５０７０８８５は、バニロイド受容体リガンドとして有用なアミン誘導体を開示している。ＷＯ２００５００３０８４は、ＶＲ１アンタゴニストとしての活性を有することが示される４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル類似体について議論している。ＷＯ２００４０６９７９２は、例えば、炎症性痛覚、灼熱痛、慢性閉塞性肺疾患及び変形性関節症の予防又は治療に有用なキノリンに由来するアミド誘導体を開示しており、これはバニロイド受容体１モジュレータである。ＷＯ２００３０８０５７８は、疼痛及び／又は炎症が優勢である疾患及び病状の治療に用いられるバニロイド−１受容体モジュレータである、複素芳香族尿素誘導体を開示している。ＷＯ２００３０６８７４９は、バニロイド受容体（ＶＲ１）のアンタゴニストとして有用なキノリン又はイソキノリンカルボキサミド誘導体を開示している。ＷＯ２００３０１４０６４は、バニロイド受容体１アンタゴニストとして有用なアミド誘導体を開示している。ＷＯ２００２１００８１９は、例えば、疼痛、躁病及びアレルギー性鼻炎の治療のためのバニロイド受容体ＶＲ１アンタゴニストであるＮ−アリールフェニルアセトアミド誘導体を開示している。ＷＯ２００６０５１３７８は、バニロイド受容体のモジュレータとしての種々のＮ−スルホニルアミノベンジル−２−フェノキシアミド誘導体を開示している。日本国特開平１１−８０１０７号公報は、抗骨粗鬆症薬として用いられる骨形成プロモーターとしてのアミド化合物を開示している。ＷＯ２００５０３３０７９は、真菌感染症の治療に有用な複素環誘導体を開示している。ＷＯ０３０３５６２１は、例えば、糖尿病、肥満症及び難聴の治療のためのプロテインキナーゼ及びホスファターゼ阻害剤としてのナフチルアミド化合物を開示している。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
全身投与によりＶＲ１受容体と高い結合活性を有し、良好な代謝安定性を有する改善されたＶＲ１選択的アンタゴニストが提供されることが望ましい。他の潜在的な利点には、低い毒性、良好な吸収、良好な溶解性、低いタンパク質結合親和性、低い薬物−薬物相互作用、ＨＥＲＧチャンネルにおける低い阻害活性、低いＱＴ延長及び良好な代謝安定性が含まれる。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
特定の置換カルボキサミド誘導体が、全身投与によって鎮痛作用を有する有力なＶＲ１アンタゴニストであることがわかった。
【０００６】
本発明は、式（Ｉ）：
【０００７】
【化１】
【０００８】
（式中、Ａ１はＮであり、Ａ２はＣＲ７であるか、又はＡ１はＣＲ７であり、Ａ２はＮであり；
Ｙ１、Ｙ２及びＹ３は、それぞれ独立してＣＨ又はＮであり、Ｙ４及びＹ５は、それぞれ独立してＣＲ８又はＮであるが、ただし、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４及びＹ５の１個がＮである場合、他はＮでなく；
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して水素、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又はヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ３及びＲ８は、それぞれ独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフィニル又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニルであり、
Ｒ４は、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフィニル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］ＮＨ−又は［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］２Ｎ−であり；
Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立して水素、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又は（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシである）の化合物、又は薬学的に許容されるその塩又は溶媒和物を提供する。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
本明細書で用いられる場合、「ハロゲン」なる用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードを意味し、好ましくはフルオロ又はクロロである。
【００１０】
本明細書で用いられる場合、「（Ｃ１−Ｃ６）アルキル」及び「（Ｃ１−Ｃ４）アルキル」なる用語は、必要数の炭素原子を有する、直鎖又は分岐鎖の飽和基を意味し、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル及び２−メチルブチル基が含まれるが、これらに限定されない。好ましい置換基は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル及び２−メチルブチル基である。
【００１１】
本明細書で用いられる場合、「（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル」なる用語は、必要数の炭素原子を有する、非芳香族の飽和又は不飽和炭化水素環を意味し、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシル基が含まれるが、これらに限定されない。
【００１２】
本明細書で用いられる場合、「（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ」なる用語は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基が前記に定義されるような（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｏ−を意味し、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ及びｔｅｒｔ−ブトキシが含まれるが、これらに限定されない。好ましい置換基は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ及びｔｅｒｔ−ブトキシである。
【００１３】
本明細書で用いられる場合、「ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル」なる用語は、少なくとも１個のヒドロキシ基で置換されている前記に定義されるような（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を意味し、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシｎ−プロピル、ヒドロキシイソ−プロピル（例えば、１−ヒドロキシ−１，１−ジメチルメチル）、ヒドロキシｎ−ブチル、ヒドロキシイソ−ブチル、ヒドロキシｓｅｃ−ブチル及びヒドロキシｔｅｒｔ−ブチルが含まれるが、これらに限定されない。好ましい置換基は、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシｎ−プロピル、ヒドロキシイソ−プロピル（例えば、１−ヒドロキシ−１，１−ジメチルメチル）、ヒドロキシｎ−ブチル及びヒドロキシｔｅｒｔ−ブチルである。
【００１４】
本明細書で用いられる場合、「ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ」なる用語は、ヒドロキシ基により置換されている、前記に定義されるような（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基を意味し、ヒドロキシメトキシ、ヒドロキシエトキシ、ヒドロキシｎ−プロポキシ、ヒドロキシイソ−プロポキシ、ヒドロキシｎ−ブトキシ、ヒドロキシイソ−ブトキシ、ヒドロキシｓｅｃ−ブトキシ及びヒドロキシｔｅｒｔ−ブトキシが含まれるが、これらに限定されない。好ましいヒドロキシアルコキシ基は、ヒドロキシメトキシ、ヒドロキシエトキシ、ヒドロキシｎ−プロポキシ及びヒドロキシｎ−ブトキシである。
【００１５】
本明細書で用いられる場合、「（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル」なる用語は、前記に定義されるような（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシによって置換されている、前記に定義されるような（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を意味する。
【００１６】
本明細書で用いられる場合、「（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ」なる用語は、前記に定義されるような（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシによって置換されている、前記に定義されるような（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を意味する。好ましい置換基は、メトキシメトキシ、メトキシエトキシ又はエトキシエトキシ基である。
【００１７】
本明細書で用いられる場合、「ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル」なる用語は、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基によって置換されている前記に定義されるような（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、又は前記に定義されるようなヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基によって置換されている前記に定義されるような置換基を意味する。
【００１８】
本明細書で用いられる場合、「ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル」及び「ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル」なる用語は、前記に定義されるような１個以上のハロゲン原子によって置換されている（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキル基を意味し、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチルエチル、２，２，２−トリクロロエチル、３−フルオロプロピル、４−フルオロブチル、クロロメチル、トリクロロメチル、ヨードメチル、ブロモメチル及び４，４，４−トリフルオロ−３−メチル基が含まれるが、これらに限定されない。好ましい置換基は、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル及び２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチルエチル基である。
【００１９】
本明細書で用いられる場合、「ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ」なる用語は、前記に定義されるような１個以上のハロゲン原子によって置換されている（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｏ−を意味し、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、２−フルオロエトキシ、２，２−ジフルオロエトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチルエトキシ、２，２，２−トリクロロエトキシ、３−フルオロプロポキシ、４−フルオロブトキシ、クロロメトキシ、トリクロロメトキシ、ヨードメトキシ、ブロモメトキシ及び４，４，４−トリフルオロ−３−メチルブトキシ基が含まれるが、これらに限定されない。好ましいハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｏ−又はハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−Ｏ−基は、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、２−フルオロエトキシ、２，２−ジフルオロエトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ及び２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチルエトキシ基である。
【００２０】
本明細書で用いられる場合、「（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ」なる用語は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基が前記に定義される、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｓ−を意味し、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ及びブチルチオが含まれるが、これらに限定されない。好ましい置換基はメチルチオ基である。
【００２１】
本明細書で用いられる場合、「（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフィニル」なる用語は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基が前記に定義される（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ−を意味し、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、プロピルスルフィニル及びブチルスルフィニルが含まれるが、これらに限定されない。好ましい置換基はメチルスルフィニル基である。
【００２２】
本明細書で用いられる場合、「（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル」なる用語は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基が前記に定義される（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−を意味し、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル及びブチルスルホニルが含まれるが、これらに限定されない。好ましい置換基は、メチルスルホニル基である。
【００２３】
本明細書で用いられる場合、「ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ」なる用語は、前記に定義されるような１個以上のハロゲン原子によって置換されている（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｓ−を意味し、フルオロメチルチオ、ジフルオロメチルチオ、トリフルオロメチルチオ、２−フルオロエチルチオ、２，２−ジフルオロエチルチオ、２，２，２−トリフルオロエチルチオ、２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチルエチルチオ、２，２，２−トリクロロエチルチオ、３−フルオロプロピルチオ、４−フルオロブチルチオ、クロロメチルチオ、トリクロロメチルチオ、ヨードメチルチオ、ブロモメチルチオ及び４，４，４−トリフルオロ−３−メチルブチルチオ基が含まれるが、これらに限定されない。好ましい置換基は、フルオロメチルチオ、ジフルオロメチルチオ、トリフルオロメチルチオ、２−フルオロエチルチオ、２，２−ジフルオロエチルチオ、２，２，２−トリフルオロエチルチオ及び２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチルエチルチオ基である。
【００２４】
本明細書で用いられる場合、「ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフィニル」なる用語は、前記に定義されるような１個以上のハロゲン原子によって置換されている（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ−を意味し、フルオロメチルスルフィニル、ジフルオロメチルスルフィニル、トリフルオロメチルスルフィニル、２−フルオロエチルスルフィニル、２，２−ジフルオロエチルスルフィニル、２，２，２−トリフルオロエチルスルフィニル、２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチルエチルスルフィニル、２，２，２−トリクロロエチルスルフィニル、３−フルオロプロピルスルフィニル、４−フルオロブチルスルフィニル、クロロメチルスルフィニル、トリクロロメチルスルフィニル、ヨードメチルスルフィニル、ブロモメチルスルフィニル及び４，４，４−トリフルオロ−３−メチルブチルスルフィニル基が含まれるが、これらに限定されない。好ましい置換基は、フルオロメチルスルフィニル、ジフルオロメチルスルフィニル、トリフルオロメチルスルフィニル、２−フルオロメチルスルフィニル、２，２−ジフルオロメチルスルフィニル、２，２，２−トリフルオロエチルスルフィニル及び２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチルエチルスルフィニル基である。
【００２５】
本明細書で用いられる場合、「ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル」なる用語は、前記に定義されるような１個以上のハロゲン原子によって置換されている（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−を意味し、フルオロメチルスルホニル、ジフルオロメチルスルホニル、トリフルオロメチルスルホニル、２−フルオロエチルスルホニル、２，２−ジフルオロエチルスルホニル、２，２，２−トリフルオロエチルスルホニル、２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチルエチルスルホニル、２，２，２−トリクロロエチルスルホニル、３−フルオロプロピルスルホニル、４−フルオロブチルスルホニル、クロロメチルスルホニル、トリクロロメチルスルホニル、ヨードメチルスルホニル、ブロモメチルスルホニル及び４，４，４−トリフルオロ−３−メチルブチルスルホニル基が含まれるが、これらに限定されない。好ましい置換基は、フルオロメチルスルホニル、ジフルオロメチルスルホニル、トリフルオロメチルスルホニル、２−フルオロエチルスルホニル、２，２−ジフルオロエチルスルホニル、２，２，２−トリフルオロエチルスルホニル及び２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチルエチルスルホニル基である。
【００２６】
本明細書で用いられる場合、「［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］ＮＨ−」なる用語は、アルキルが前記に定義されるアルキル−ＮＨ−を意味し、メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、イソ−プロピルアミノ、ｎ−ブチルアミノ、イソ−ブチルアミノ、ｓｅｃ−ブチルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルアミノが含まれるが、これらに限定されない。好ましいアルキルアミノ基は、メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ及びｎ−ブチルアミノである。
【００２７】
本明細書で用いられる場合、「［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］２Ｎ−」なる用語は、アルキルが前記に定義されるジアルキル−Ｎ−を意味し、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、メチルエチルアミノ、ジｎ−プロピルアミノ、メチルｎ−プロピルアミノ、エチルｎ−プロピルアミノ、ジイソ−プロピルアミノ、ジｎ−ブチルアミノ、メチルｎ−ブチルアミノ、ジイソ−ブチルアミノ、ジｓｅｃ−ブチルアミノ、ジｔｅｒｔ−ブチルアミノが含まれるが、これらに限定されない。好ましいジアルキルアミノ基は、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジｎ−プロピルアミノ、ジｎ−ブチルアミノである。
【００２８】
式（Ｉ）の好ましい構造には以下のものが含まれる。好ましくは、Ｙ１、Ｙ２及びＹ３がＣＨであり、Ｙ４及びＹ５がＣＲ８であり；Ｙ１がＮであり、Ｙ２及びＹ３がＣＨであり、Ｙ４及びＹ５がＣＲ８であり；Ｙ３がＮであり、Ｙ１及びＹ２がＣＨであり、Ｙ４及びＹ５がＣＲ８であり；又はＹ４がＮであり、Ｙ１、Ｙ２及びＹ３がＣＨであり、Ｙ５がＣＲ８である。
【００２９】
好ましいＲ１及びＲ２は、それぞれ独立して水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル又はヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；更に好ましくは水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル又はヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；更に好ましくは水素、メチル、エチル、プロピル、ヒドロキシメチル、トリフルオロメチル又はヒドロキシエチルであり；最も好ましくは水素、メチル、トリフルオロメチル又はエチルである。
【００３０】
好ましいＲ３及びＲ８は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ又はハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；更に好ましくは、水素、ハロゲン又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；更に好ましくは、水素又はハロゲンであり；更に好ましくは、水素、フルオロ又はクロロであり；最も好ましくは水素である。
【００３１】
好ましいＲ４は、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフィニル又はハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオであり；更に好ましくは、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル又はハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフィニルであり；更に好ましくは、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル又はハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；更に好ましくは、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル又はハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；更に好ましくはイソ−プロピル、ｔ−ブチル、トリフルオロメチル又は２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチルエチルであり、最も好ましくは、ｔ−ブチル、トリフルオロメチル又は２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチルエチルである。
【００３２】
好ましいＲ５、Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立して水素、ハロゲン、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、メトキシ、エトキシ、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル又はヒドロキシイソ−プロピルであり；更に好ましくは、水素、ハロゲン、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、１，２−ジヒドロキシエチル又はヒドロキシイソ−プロピル（例えば、１−ヒドロキシ１，１−ジメチルメチル）であり；最も好ましくは、水素、フルオロ、クロロ、メチル、メトキシ又はヒドロキシメチルである。
【００３３】
本発明の好ましい化合物には、式（Ｉ）中の各変数が、各変数についての好ましい群から選択されるものが含まれる。
【００３４】
本発明の特に好ましい化合物は、以下の実施例の項に挙げられているもの、並びに薬学的に許容されるその塩及び溶媒和物である。
【００３５】
ＶＲ１アンタゴニストである式（Ｉ）の化合物は、様々な範囲の障害の治療において、特に哺乳動物、特にヒトにおける、急性脳虚血、疼痛、慢性疼痛、急性疼痛、侵害受容性疼痛、神経障害性疼痛、炎症性疼痛、ヘルペス後神経痛、神経障害、神経痛、糖尿病性神経障害、ＨＩＶ関連神経障害、神経損傷、リウマチ様関節炎、骨関節炎疼痛、熱傷、背痛、内臓痛、癌性疼痛、歯痛、頭痛、偏頭痛、手根管症候群、線維筋痛、神経炎、坐骨神経痛、骨盤過敏症、骨盤痛、生理痛；失禁、排尿障害、腎仙痛及び膀胱炎のような膀胱疾患；熱傷、リウマチ様関節炎及び変形性関節症のような炎症；脳卒中、脳卒中後の疼痛及び多発性硬化症のような神経変性疾患；喘息、咳、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）及び気管支収縮のような肺疾患；胃食道逆流性疾患（ＧＥＲＤ）、嚥下障害、潰瘍、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、大腸炎及びクローン病のような胃腸病；脳血管虚血のような虚血；又は癌化学療法に誘発される嘔吐のような嘔吐及び肥満症の治療に有用である。疼痛、特に神経障害性疼痛の治療に好ましく用いられる。
【００３６】
生理的疼痛は、外部環境からの潜在的に有害な刺激による危険を警告するように設計されている重要な防御機構である。この系は、一次知覚性ニューロンの特定のセットを介して作動し、末梢の伝達メカニズムを介して有害な刺激により活性化される（総説については、Ｍｉｌｌａｎ，１９９９，Ｐｒｏｇ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．，５７，１−１６４を参照されたい）。これらの感覚繊維は侵害受容器として知られており、伝達速度の遅い特徴的な小さな直径の軸索である。侵害受容器は、有害な刺激の強度、持続時間及び質を、並びに組織分布的に体系化された脊髄に対する照射によって、刺激の位置をコードする。侵害受容器は侵害神経線維に見出され、それには２種の主要なタイプ、Ａ−デルタ繊維（脊髄化）及びＣ繊維（非脊髄化）がある。侵害受容器のインプットにより生成した活性は、後角における複雑な処理の後に、直接又は脳幹中継核を介して、基底腹側視床へ、次いで皮質へ伝達され、そこで痛覚が生成される。
【００３７】
通常、疼痛は急性又は慢性に分類することができる。急性疼痛は突然に開始し、期間が短い（通常、１２週間以下）。これは、通常、特定の外傷のような特定の原因に関連しており、激しく重症である場合がある。これは、手術、歯科的処理、損傷又はねんざから生じる特定の外傷の後に生じ得る疼痛の種類である。急性疼痛は、通常、あらゆる持続性の心理的応答をもたらさない。対照的に、慢性疼痛は長期の疼痛であり、通常、３ヶ月よりも長く持続し、顕著な心理的及び感情的な問題をもたらす。慢性疼痛の一般的な具体例は、神経障害性疼痛（例えば、疼痛性糖尿病性神経障害、ヘルペス後神経痛）、手根管症候群、背痛、頭痛、癌性疼痛、関節痛及び慢性手術後疼痛である。
【００３８】
疾患又は外傷により、身体組織に相当な損傷が生じた場合、侵害受容器活性の特性が変化し、末梢において、損傷の周辺で局所的に、及び侵害受容器が終結する部位で中枢的に感作がある。これらの効果が疼痛の感覚の増強をもたらす。急性疼痛においては、これらのメカニズムが有用であり、修復過程をより良好に開始させ得る防御行動が促進される。通常の予想は、損傷が治癒すると、感覚が正常に戻ることであろう。しかし、多くの慢性疼痛状態においては、治癒過程よりも知覚過敏が長く持続し、神経系の損傷による場合がある。この損傷は、適応不全及び異常な活性を伴う感覚神経線維における異常をもたらす場合がある（Ｗｏｏｌｆ ＆ Ｓａｌｔｅｒ，２０００，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２８８，１７６５−１７６８）。
【００３９】
不快かつ異常な感覚が患者の症状を特徴づける場合、臨床的な疼痛が存在する。患者は完全に不均一である傾向があり、種々の疼痛症状をが存在し得る。このような症状には、１）鈍いか、灼熱感があり、又は刺すような自発的疼痛；２）有害な刺激に対する誇張に表現される疼痛（痛覚過敏）；及び３）正常かつ無害な刺激により生じる疼痛（ａｌｌｏｄｙｎｉａ− Ｍｅｙｅｒ ｅｔ ａｌ．，１９９４，Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｐａｉｎ，１３−４４）が含まれる。さまざまな形の急性及び慢性疼痛を患っている患者は同じ症状を示し得るが、基礎となるメカニズムは異なっており、それ故、異なる治療方法が必要である。従って、疼痛は、侵害受容性、炎症及び神経障害性疼痛を含む、異なる病態生理学に従い、いくつかの異なるサブタイプに更に分類することができる。
【００４０】
侵害受容性疼痛は、組織損傷により、又は損傷を引き起こし得る強烈な刺激により誘発される。疼痛求心性は、損傷部位における侵害受容器による刺激の導入によって活性化され、その末端のレベルで脊髄中の神経細胞を活性化する。次いで、これは、脊髄路から疼痛を知覚する脳へ中継される（Ｍｅｙｅｒ ｅｔ ａｌ．，１９９４，Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｐａｉｎ，１３−４４）。侵害受容器の活性化は、２種のタイプの求心性神経線維を活性化する。有髄のＡ−デルタ繊維は迅速に伝達され、強く、刺すような疼痛感覚の原因となり、無髄のＣ繊維は遅い速度で伝達し、鈍いか、うずく疼痛をもたらす。中程度から重度の急性侵害受容性疼痛は、中枢神経系外傷、損傷／ねんざ、熱傷、心筋梗塞及び急性膵炎、手術後疼痛（任意のタイプの外科的処置の後の疼痛）、外傷後疼痛、腎仙痛、癌性疼痛及び背痛からの疼痛の顕著な痛みの特徴である。癌性疼痛は、腫瘍関連疼痛（例えば、骨痛、頭痛、顔面痛又は内臓痛）又は癌治療に付随する疼痛（例えば、化学療法後症候群、慢性手術後疼痛症候群又は放射線後症候群）のような慢性疼痛であり得る。癌性疼痛は、化学療法、免疫療法、ホルモン療法又は放射線療法に応答しても起こり得る。背痛は、椎間板ヘルニア又は椎間板の破断、又は腰椎椎間関節、仙腸関節、傍脊柱筋群又は後縦靱帯の異常によるものであるかもしれない。背痛は自然に消散することもあるが、何人かの患者においては、少なくとも１２週間続き、特に衰弱性であり得る慢性症状になる。
【００４１】
神経障害性疼痛は、現在では、神経系の初期病変又は機能不全によって開始又は誘発される疼痛と定義されている。神経損傷は、外傷及び疾患により引き起こされ得、それ故、「神経障害疼痛」なる用語は、種々の原因を伴う多くの障害を包含する。これらには、末梢神経障害、糖尿病性神経障害、帯状疱疹後神経痛、三叉神経痛、背痛、癌神経障害、ＨＩＶ神経障害、幻肢痛、手根管症候群、中枢発作後疼痛及び慢性アルコール中毒に伴う疼痛、甲状腺機能減退症、尿毒症、多発性硬化症、脊髄損傷、パーキンソン病、てんかん及びビタミン欠乏が含まれるが、これらに限定されない。神経障害性疼痛は保護的役割を果たさないので病的である。それは、元の原因が消滅した後に存在し、通常は数年間続き、患者の生活の質を顕著に低下させる場合がある（Ｗｏｏｌｆ ａｎｄ Ｍａｎｎｉｏｎ，１９９９，Ｌａｎｃｅｔ，３５３，１９５９−１９６４）。神経障害性疼痛の症状は、同じ疾患を患っている患者の間でさえも不均一である場合があるので、治療することが困難である（Ｗｏｏｌｆ ＆ Ｄｅｃｏｓｔｅｒｄ，１９９９，Ｐａｉｎ Ｓｕｐｐ．，６，Ｓ１４１−Ｓ１４７；Ｗｏｏｌｆ ａｎｄ Ｍａｎｎｉｏｎ，１９９９，Ｌａｎｃｅｔ，３５３，１９５９−１９６４）。これらには、持続し得る自発性疼痛、痛覚過敏（有害な刺激に対する高い感受性）及び異痛症（通常の無害な刺激に対する感受性）のような発作性又は異常な誘発疼痛が含まれる。
【００４２】
炎症の過程は、組織損傷又は外来物質の存在に応答して活性化される、複雑な一連の生化学的及び細胞事象であり、腫脹及び疼痛をもたらす（Ｌｅｖｉｎｅ ａｎｄ Ｔａｉｗｏ，１９９４，Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｐａｉｎ，４５−５６）。関節痛は、最も一般的な炎症性疼痛である。リウマチ性疾患は、先進国において最も一般的な慢性炎症性疾患の１種であり、リウマチ様関節炎は、身体障害の一般的な原因である。リウマチ様関節炎の正確な原因は未知であるが、現在の仮説は、遺伝的及び微生物学的因子の両方が重要であることを示唆している（Ｇｒｅｎｎａｎ ＆ Ｊａｙｓｏｎ，１９９４，Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｐａｉｎ，３９７−４０７）。ほぼ１６００万人のアメリカ人が症候性変形性関節炎（ＯＡ）又は変性性関節疾患を患っていると推定されており、そのうちのほとんどが６０歳を超えており、これは、人口の年齢が上昇すると、４，０００万人に増加すると予測されており、多大な公衆衛生の問題になる（Ｈｏｕｇｅ ＆ Ｍｅｒｓｆｅｌｄｅｒ，２００２，Ａｎｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ．，３６，６７９−６８６；ＭｃＣａｒｔｈｙ ｅｔ ａｌ．，１９９４，Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｐａｉｎ，３８７−３９）。変形性関節症患者のほとんどが、随伴疼痛のために医学的な注意を求めている。関節炎は、心理的及び生理的機能に顕著な影響を及ぼし、後半生における身体障害の主な原因であることが知られている。硬直性脊椎炎も、脊椎や仙腸関節の関節炎を引き起こすリウマチ性疾患であもある。それは生涯を通して起こる背痛の間欠性のエピソードから、脊椎末梢関節及び他の身体器官を攻撃する重度の慢性疾患まで変動する。
【００４３】
他のタイプの炎症性疼痛は、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）を伴う疼痛を含む内臓痛である。内臓痛は、腹腔の器官を包含する内臓と関連する痛みである。これらの器官には、性器、脾臓及び消化器系の一部が含まれる。内臓に関連数疼痛は、消化器系内臓痛及び非内臓系疼痛に分類することができる。疼痛の原因となる、一般的に遭遇する胃腸（ＧＩ）障害には、機能性腸障害（ＦＢＤ）及び炎症性腸疾患（ＩＢＤ）が含まれる。これらのＧＩ障害には、種々の疾患状態が含まれ、ＦＢＤに関しては、胃食道逆流、消化浮流、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）及び機能性腹痛症候群（ＦＡＰＳ）を含み、更にＩＢＤに関しては、クローン病、回腸炎及び潰瘍を含み、現在では中程度にしか制御されておらず、それら全ては定期的に内臓痛をもたらす。他のタイプの内臓痛には、月経困難症、膀胱炎及び膵炎並びに骨盤痛に関した痛みが含まれる。
【００４４】
いつくかのタイプの疼痛は複数の原因を有するので、１つの分野よりも多くに分類することができ、例えば、背痛及び癌性疼痛は、侵害性受容器及び神経障害性の両方の成分を有することを記述すべきである。
【００４５】
他のタイプの疼痛には：
・筋肉痛、線維筋痛、脊椎炎、血清陰性（非リウマチ性）関節症、非関節リウマチ、ジストロフィン異常症、糖原分解、多発性筋炎及び化膿性筋炎を含む筋骨格障害から生じる疼痛；
・狭心症、心筋梗塞、僧帽弁狭窄症、心膜炎、レーノー現象、浮腫性硬化症及び骨格筋虚血により起こる疼痛を含む心臓及び血管疼痛；
・偏頭痛（前兆を伴う偏頭痛及び伴わない偏頭痛を含む）、群発性頭痛、緊張性頭痛混合頭痛及び血管障害を伴う頭痛のような頭部疼痛；並びに
・歯痛、耳痛、口腔灼熱症候群及び側頭下顎筋筋膜痛を含む口腔顔面痛が含まれる。
【００４６】
本発明は、式（Ｉ）の化合物、又は薬学的に許容されるその塩又は溶媒和物を、薬学的に許容される賦形剤と一緒に含む医薬組成物を提供する。この組成物は、好ましくは、前記に定義した病状の治療に有用である。
【００４７】
本発明は、更に、薬物として用いるための、式（Ｉ）の化合物、又は薬学的に許容されるその塩又は溶媒和物を提供する。
【００４８】
本発明は、更に、ＶＲ１アンタゴニストを必要とする障害の治療、好ましくは疼痛の治療に用いるための、式（Ｉ）の化合物、又は薬学的に許容されるその塩又は溶媒和物を提供する。
【００４９】
更に、本発明は、哺乳動物、好ましくはヒトにおける前記に定義される病状の治療方法であって、前記哺乳動物に、治療に有効な量の式（Ｉ）の化合物、又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物を投与することを含む方法を提供する。好ましくは、前記病状は疼痛である。
【００５０】
更に、本発明は、前記に定義される病状の治療のための薬剤の製造における、式（Ｉ）の化合物、又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物の使用を提供する。好ましくは、前記病状は疼痛である。
【００５１】
更に、本発明は、式（Ｉ）の化合物、又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物と、他の薬学的に活性な物質との組み合わせを提供する。
【００５２】
本明細書において、特に「一般的合成」及び「実施例」において、次の略語を用いることができる：
ＢＥＰ ２−ブロモ−１−エチルピリジニウムテトラフルオロボレート
ＢＯＰ ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
ＣＤＩ ２−クロロ−１，３−ジメチルイミダゾリニウムクロライド
ＤＣＣ ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＤＭＥ １，２−ジメトキシエタン、ジメトキシエタン
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＥＤＣ １−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩化水素
Ｅｔ２Ｏ ジエチルエーテル
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ＥｔＯＨ エタノール
ＨＢＴＵ ２−（１Ｈ−ベンゼントリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＨＯＢｔ １−ヒドロキシベンゾトリアゾール
Ｍｅ メチル
ＭｅＯＨ メタノール
ＮＭＰ Ｎ−メチル−２−ピロリドン
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
【００５３】
【化２】
【００５４】
これは、式（Ｉ）の化合物の製造を説明する。
【００５５】
工程１Ａ： この工程においては、不活性溶媒中、カップリング剤の存在下又は非存在下に式（ＩＩ）のアミン化合物を式（ＩＩＩ）の酸化合物とカップリング反応させることにより、式（Ｉ）のアミド化合物を製造することができる。適切なカップリング剤は、ペプチド合成において通常に用いられるものであり、例えば、ジイミド類（例えばＤＣＣ、ＥＤＣ、２−エトキシ−Ｎ−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリン、ＢＥＰ、ＣＤＩ、ＢＯＰ、ジエチルアゾジカルボキシレート−トリフェニルホスフィン、ジエチルシアノホスフェート、アジ化ジエチルホスホリル、ヨウ化２−クロロ−１−メチルピリジニウム、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール、ベンゾトリアゾール−１−イルジエチルホスフェート、クロロギ酸エチル又はクロロギ酸イソブチル）である。反応は、ＨＯＢｔ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン又はトリエチルアミンのような塩基の存在下に実施することができる。式（Ｉ）のアミド化合物は、塩化オキサリル、オキシ塩化リン又は塩化チオニルのようなハロゲン化剤との反応により得ることができるアシルハロゲン化物を介して形成することができる。反応は、通常、好ましくは、溶媒の存在下に実施する。関与する反応又は試薬に有害な影響を示さず、少なくともある程度は試薬を溶解することができれば、用いられる溶媒の性質には、特に制限はない。適切な溶媒の具体例には、アセトン；ニトロメタン；ＤＭＦ；ＮＭＰ；スルホラン；ＤＭＳＯ；２−ブタノン；アセトニトリル；ＤＣＭ、ジクロロエタン又はクロロホルムのようなハロゲン化炭化水素；及びＴＨＦ又は１，４−ジオキサンのようなエーテルが含まれる。反応は、広範囲の温度で実施することができ、正確な反応温度は、本発明では重要でない。好ましい反応温度は、溶媒、並びに用いられる出発原料又は試薬の性質等の因子によって決まるであろう。しかし、我々は、一般に、−２０℃〜１００℃、更に好ましくは約０℃〜６０℃の温度で反応を実施すると都合がよいことを見出した。反応に必要な時間は、多くの因子、特に、反応温度並びに用いられる試薬及び溶媒の性質によって幅広く変動してもよい。しかし、前記の好ましい条件下に反応を実施すると、５分〜１週間、更に好ましくは３０分〜２４時間で通常は十分であろう。
【００５６】
【化３】
【００５７】
Ｒ２がメチルである場合、式（ＩＩ）の化合物は式（ＩＶ）の化合物から製造することができる。これは、式（ＩＩ）の化合物の製造を説明する。
【００５８】
工程２Ａ： 前記式において、溶媒中、遷移金属触媒及び添加剤の存在下に、塩基性条件下、式（ＩＶ）の化合物のカップリング反応により、式（Ｖ）の化合物を製造することができる。適切な溶媒の具体例には、水のようなプロトン性溶媒、ＭｅＯＨ又はＥｔＯＨのようなアルコール類、並びにＴＨＦ、１，４−ジオキサン、ＤＭＦ又はアセトニトリルと混合したプロトン性溶媒としての水又はアルコールの共溶媒が含まれる。この反応は、適切な触媒の存在下に実施することができる。同様に、用いられる触媒の性質には特に制限はなく、本明細書においては、このタイプの反応に通常に用いられる任意の触媒を同様に用いることができる。このような触媒の具体例には、テトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロライド、銅（０）、酢酸銅（Ｉ）、臭化銅（Ｉ）、塩化銅（Ｉ）、ヨウ化銅（Ｉ）、酸化銅（Ｉ）、トリフルオロメタンスルホン酸銅（ＩＩ）、酢酸銅（ＩＩ）、臭化銅（ＩＩ）、塩化銅（ＩＩ）、ヨウ化銅（ＩＩ）、酸化銅（ＩＩ）、トリフルオロメタンスルホン酸銅（ＩＩ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）、塩化パラジウム（ＩＩ）、ビスアセトニトリルジクロロパラジウム（０）、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）又は［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロライドが含まれる。好ましい触媒は、テトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロライド、酢酸パラジウム（ＩＩ）、塩化パラジウム（ＩＩ）、ビスアセトニトリルジクロロパラジウム（０）、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）又は［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロライドである。この反応は、適切な添加剤の存在下に実施することができる。このような添加剤の具体例には、トリフェニルホスフィン、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン、１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、トリ−２−フリルホスフィン、トリ−ｏ−トリルホスフィン、２−（ジクロロヘキシルホスフィノ）ビフェニル又はトリフェニルアルシンが含まれる。この反応は、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム又は炭酸セシウムのような塩基の存在下に実施することができる。反応は、０℃〜２００℃、更に好ましくは２０℃〜１２０℃の温度で実施することができる。反応時間は、一般に、５分〜４８時間、更に好ましくは３０分〜２４時間が通常に十分であろう。
【００５９】
工程２Ｂ： この工程においては、脱水剤及び／又はＨＣｌ−ＭｅＯＨ及び／又はルイス酸の存在下に、式（Ｖ）の化合物を式（ＶＩ）のアミンとカップリング反応させることにより、式（ＶＩＩ）の化合物を製造することができる。好ましい脱水剤には、硫酸ナトリウム、硫酸マグネシウム、硫酸カルシウム又はギ酸メチルが含まれる。適切な溶媒の具体例には、ＴＨＦ；１，４−ジオキサン；ＤＭＦ；アセトニトリル；ＭｅＯＨ又はＥｔＯＨのようなアルコール類；ＤＣＭ、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム又は四塩化炭素のようなハロゲン化炭化水素；又は酢酸が含まれる。反応温度は、一般に０〜２００℃の範囲であり、好ましくは１００℃〜１４０℃の範囲である。反応時間は、一般に、１分〜１日であり、好ましくは５分〜１時間である。必要に応じて、反応にマイクロ波条件を適用する。
【００６０】
工程２Ｃ： この工程においては、還元剤を用いて、式（ＶＩＩ）の化合物の還元により、式（ＶＩＩＩ）の化合物を製造することができる。この反応は、ＴＨＦ及びジエチルエーテルから選択される不活性溶媒中、ジボラン、ボラン−硫化メチル錯体、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウム又は水素化アルミニウムリチウムのような適切な還元剤の存在下に実施することができる。反応温度は、一般に、−１００〜２５０℃の範囲であり、好ましくは０℃〜還流温度の範囲であるが、必要に応じて、より低い温度又はより高い温度を用いることができる。反応時間は、一般に、１分〜１日であり、好ましくは２０分〜５時間であるが、必要に応じて、より短い時間又はより長い時間を用いることができる。更に、還元を、水素雰囲気下、ラネーニッケル触媒のような金属触媒の存在下、ヒドラジン、パラジウム触媒又は白金触媒の存在下又は非存在下のような、公知の水素化条件下で実施することもできる。この反応は、塩化水素の存在下又は非存在下に、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ及びＴＨＦのような不活性溶媒中で実施することができる。必要に応じて、この還元を、約０．５〜１０ｋｇ／ｃｍ２の範囲、好ましくは１〜６ｋｇ／ｃｍ２の範囲の適切な圧力下で実施することができる。適切な溶媒の具体例は、工程２Ｂにおいて記載したものと同様である。反応温度は、一般に、−１００℃〜２５０℃の範囲であり、好ましくは０℃〜還流温度の範囲であるが、必要に応じて、より低い温度又はより高い温度を用いることができる。反応時間は、一般に、１分〜２日であり、好ましくは２０分〜２４時間である。
【００６１】
工程２Ｄ： この工程においては、Ｄ．ＣｏｇａｎらによるＪｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ，１９９９，１２１，２６８−２６９の方法を用いて、不活性溶媒中、酸性条件下で、式（ＶＩＩＩ）の化合物の脱保護及び／又は塩形成により、式（ＩＩ）の化合物を製造することができる。酸には、塩化水素、臭化水素、トリフルオロメタンスルホン酸、酢酸又はｐ−トルエンスルホン酸が含まれるが、これらに限定されない。反応は、水素雰囲気下、パラジウム−炭素触媒又は白金触媒のような金属触媒の存在下のような、公知の水素化条件下で実施することもできる。反応は、塩化水素の存在下又は非存在下に、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ及びＴＨＦのような不活性溶媒中で実施することができる。必要に応じて、この還元を、約０．５〜１０ｋｇ／ｃｍ２の範囲、好ましくは１〜６ｋｇ／ｃｍ２の範囲の適切な圧力下で実施することができる。反応温度は、一般に、−１００℃〜２５０℃の範囲であり、好ましくは０℃〜還流温度の範囲であるが、必要に応じて、より低い温度又はより高い温度を用いることができる。反応時間は、一般に、１分〜２日であり、好ましくは２０分〜２４時間である。
【００６２】
【化４】
【００６３】
Ｒ２がＨでない場合、式（ＩＩ）の化合物は式（ＩＶ）の化合物から製造することができる。
【００６４】
工程３Ａ： この工程においては、不活性溶媒中、触媒及び／又は塩基の存在下に、式（Ｘ）の化合物を一酸化炭素及びアルコール（例えば、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ）と反応させることにより、式（ＩＸ）の化合物を製造することができる。適切な触媒の具体例には、酢酸パラジウム又はパラジウムジベンジルアセトンのようなパラジウム試薬が含まれる。適切な塩基の具体例には、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン又はトリエチルアミンが含まれる。所望であれば、この反応を、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、トリフェニルホスフィン又は１，３−ビス−（ジフェニルホスフィノ）プロパン（ＤＰＰＰ）のような添加剤の存在下又は非存在下に実施することができる。反応は、通常、好ましくは、溶媒の存在下に実施する。関与する反応又は試薬に有害な影響を示さず、少なくともある程度は試薬を溶解することができれば、用いられる溶媒の性質には、特に制限はない。適切な溶媒の具体例には、アセトン；ニトロメタン；ＤＭＦ；スルホラン；ＤＭＳＯ；ＮＭＰ；２−ブタノン；アセトニトリル；ＤＣＭ、ジクロロエタン又はクロロホルムのようなハロゲン化炭化水素；又はＴＨＦ又は１，４−ジオキサンのようなエーテルが含まれる。反応は、広範囲の温度で実施することができ、正確な反応温度は、本発明では重要でない。好ましい反応温度は、溶媒、並びに用いられる出発原料又は試薬の性質等の因子によって決まるであろう。しかし、我々は、一般に、−２０℃〜１５０℃、更に好ましくは約５０℃〜８０℃の温度で反応を実施すると都合がよいことを見出した。反応に必要な時間は、多くの因子、特に、反応温度並びに用いられる試薬及び溶媒の性質によって幅広く変動してもよい。しかし、前記の好ましい条件下に反応を実施すると、３０分〜２４時間、更に好ましくは１時間〜１０時間で通常は十分であろう。
【００６５】
工程３Ｂ−１： この工程においては、溶媒中、式（ＩＸ）の化合物の加水分解により、酸化合物を製造することができる。加水分解は従来の手段により実施することができる。
通常の手段においては、加水分解は、水の存在下、塩基性条件下で実施することができ、適切な塩基には、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム又は水酸化リチウムが含まれる。適切な溶媒には、例えば、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、プロパノール、ブタノール、２−メトキシエタノール又はエチレングリコールのようなアルコール類；ＴＨＦ、ＤＭＥ又は１，４−ジオキサンのようなエーテル類；ＤＭＦ又はヘキサメチルホスホリックトリアミドのようなアミド類；又はＤＭＳＯのようなスルホキシド類が含まれる。この反応は、−２０〜１００℃、通常は２０℃〜６５℃の範囲の温度で、３０分〜２４時間、通常は６０分〜１０時間実施する。加水分解は、酸性条件化、例えば、塩化水素及び臭化水素のようなハロゲン化水素類；ｐ−トルエンスルホン酸及びベンゼンスルホン酸のようなスルホン酸類；ｐ−トルエンスルホン酸ピリジウム；並びに酢酸及びトリフルオロ酢酸のようなカルボン酸の存在下に実施することもできる。適切な溶媒には、例えば、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、プロパノール、ブタノール、２−メトキシエタノール及びエチレングリコールのようなアルコール類；ＴＨＦ、ＤＭＥ及び１，４−ジオキサンのようなエーテル類；ＤＭＦ及びヘキサメチルホスホリックトリアミドのようなアミド類；並びにＤＭＳＯのようなスルホキシド類が含まれる。この反応は、−２０〜１００℃、通常は２０℃〜６５℃の範囲の温度で、３０分〜２４時間、通常は６０分〜１０時間実施する。
【００６６】
工程３Ｂ−２： この工程においては、工程１と同様の手段により、３Ｂ−１の化合物から式（Ｘ）のアミド化合物を製造することができる。
【００６７】
工程３Ｃ： この工程においては、有機金属試薬Ｒ２Ｍを用いて、式（Ｘ）の化合物の反応により、式（ＸＩ）の化合物を製造することができる。Ｒ２Ｍは、Ｒ２のハロゲン化化合物の反応により製造することができる。例えば、ＭがＭｇＺを表わすＲ２Ｍを、３０〜８０℃の範囲の加温条件下に、Ｍｇ及びＲ２Ｚをジブロモエタン及びＩ２と撹拌して製造することができる。この反応は、有機金属試薬又は金属の存在下に実施することができる。適切な有機金属試薬の具体例には、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム又はｔｅｒｔ−ブチルリチウムのようなアルキルリチウム類；フェニルリチウム又はリチウムナフチリドのようなアリールリチウム類が含まれる。適切な金属の具体例にはマグネシウムが含まれる。好ましい不活性溶媒には、例えば、ヘキサンのような炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ＤＭＥ、ＴＨＦ又は１，４−ジオキサンのようなエーテル類；又はそれらの混合物が含まれる。反応温度は、一般に−１００〜５０℃の範囲であり、好ましくは−１００℃〜室温の範囲である。反応時間は、一般に、１分〜１日であり、好ましくは１時間〜１０時間である。
【００６８】
経路１
工程３Ｄ： この工程においては、式（ＸＩ）の化合物の還元により、式（ＸＩＩ）の化合物を製造することができる。式（ＸＩ）の化合物のカルボニル基の還元は、従来の手段により実施することができる。通常の手段においては、適切な不活性溶媒中、水素化アルミニウムリチウム、水素化ホウ素リチウム又はボランを用いた処理により、還元を実施する。適切な溶媒には、例えば、ＴＨＦ、ＤＭＥ又は１，４−ジオキサンのようなエーテル類が含まれる。この反応は、−２０〜１００℃、通常は２０℃〜６５℃の範囲の温度で、３０分〜２４時間、通常は６０分〜１０時間実施する。他の還元方法は、リガンドとして（Ｒ）−３，３−ジフェニル−１−メチルピロリジノ［１，２，Ｃ］−１，３，２−オキサザボロールを有するＢＨ３Ｍｅ２Ｓ錯体のような還元剤を用いた処理により実施することができる。適切な不活性溶媒にはＴＨＦが含まれる。反応は、−１０℃の温度で３０分〜２４時間、通常は６０分〜１０時間実施する。
【００６９】
工程３Ｅ−１： この工程においては、当業者に公知の条件下で、式（ＸＩＩ）の化合物を脱離基を有する化合物に変換することができる。例えば、式（ＸＩＩ）の化合物のヒドロキシ基を、不活性溶媒、例えば、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素又は１，２−ジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ＴＨＦ又は１，４−ジオキサンのようなエーテル類；ＤＭＦ又はＤＭＳＯの存在下又は非存在下に、塩素化剤、例えば、塩化チオニル、塩化オキサリルを用いて、塩化物に変換することができる。他の具体例については、式（ＸＩＩ）の化合物のヒドロキシ基を、不活性溶媒、例えば、ヘキサン、ヘプタン又は石油エーテルのような脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエン、ｏ−ジクロロベンゼン、ニトロベンゼン、ピリジン又はキシレンのような芳香族炭化水素類；塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素又は１，２−ジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ＴＨＦ又は１，４−ジオキサンのようなエーテル類；ＤＭＦ又はＤＭＳＯの存在下又は非存在下に、塩基、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、フッ化カリウム、水素化ナトリウム又は水素化カリウムのようなアルカリ又はアルカリ土類金属水酸化物、アルコキシド、炭酸塩、ハロゲン化物又は水素化物、又はトリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン又はジメチルアミノピリジンのようなアミンの存在下又は非存在下に、スルホン化剤、例えば、塩化パラ−トルエンスルホニル、パラ−トルエンスルホン酸無水物、塩化メタンスルホニル、メタンスルホン酸無水物、トリフルオロメタンスルホン酸無水物を用いて、スルホン酸基に変換することができる。
【００７０】
工程３Ｅ−２： アジドの導入により、式（ＸＩＩＩ）の化合物を製造することができる。ジエチルアゾジカルボキシレート（ＤＥＡＤ）のようなジアルキルアゾジカルボキシレート、及びトリフェニルホスフィンのようなホスフィン試薬の存在下に、アジ化ジフェニルホスホリル（ＤＰＰＡ）、アジ化ナトリウム又はＨＮ３を用いて、工程３Ｅ−１で得られた化合物を処理することができる。好ましくは、この反応は、不活性溶媒中で実施することができる。好ましい不活性溶媒には、ＴＨＦ、ジエチルエーテル、ＤＭＦ、ベンゼン、トルエン、キシレン、ｏ−ジクロロベンゼン、ニトロベンゼン、ＤＣＭ、１，２−ジクロロエタン又はＤＭＥ；又はそれらの混合物が含まれるが、これらに限定されない。還元は、ＴＨＦ、ジエチルエーテル、ＭｅＯＨ及びＥｔＯＨから選択されるが、これらに限定されない不活性溶媒中で、水素化リチウムアルミニウム、水素化ホウ素ナトリウム、トリエチルホスファイト、トリフェニルホスフィン、亜鉛、水素化ジブチルスズ又はジボランのような適切な還元剤の存在下に実施することができる。所望であれば、反応を、塩酸又は酢酸の存在下、酸性条件下で実施することができる。反応温度は、一般に、−１００〜２５０℃の範囲であり、好ましくは０℃〜還流温度の範囲であるが、必要に応じて、より低い温度又はより高い温度を用いることができる。反応時間は、一般に、１分〜１日、好ましくは２０分〜５時間であるが、必要に応じて、より短い時間又はより長い時間を用いることができる。
【００７１】
工程３Ｆ： この工程においては、還元剤を用いて、式（ＸＩＩＩ）のアジ化化合物の還元により、式（ＩＩ）の化合物を製造することができる。この反応は、ＴＨＦ又はジエチルエーテルのような不活性溶媒中、ジボラン、ボラン−硫化メチル錯体又は水素化リチウムアルミニウムのような適切な還元剤の存在下に実施することができる。反応は、前記工程２Ｄに記載されたのと同様の条件で実施することもできる。反応温度は、一般に、−１００〜２５０℃の範囲であり、好ましくは０℃〜還流温度の範囲であるが、必要に応じて、より低い温度又はより高い温度を用いることができる。反応時間は、一般に、１分〜１日、好ましくは２０分〜５時間であるが、必要に応じて、より短い時間又はより長い時間を用いることができる。還元は、水素雰囲気下、ヒドラジン、パラジウム触媒又は白金触媒の存在下又は非存在下に、ラネーニッケル触媒のような金属触媒の存在下のような、公知の水素化条件下で実施することもできる。この反応は、塩化水素の存在下又は非存在下、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ又はＴＨＦのような不活性溶媒中で実施することもできる。必要に応じて、この還元を、約０．５〜１０ｋｇ／ｃｍ２の範囲、好ましくは１〜６ｋｇ／ｃｍ２の範囲の適切な圧力下で実施することができる。反応温度は、一般に、−１００℃〜２５０℃の範囲であり、好ましくは０℃〜還流温度の範囲であるが、必要に応じて、より低い温度又はより高い温度を用いることができる。反応時間は、一般に、１分〜２日であり、好ましくは２０分〜２４時間である。
【００７２】
経路２
工程３Ｇ： この工程においては、前記工程２Ｂにおいて記載した方法により、式（ＸＩ）の化合物を式（ＶＩ）のアミンとカップリング反応させることにより、式（ＸＩＶ）の化合物を製造することができる。
【００７３】
工程３Ｈ： この工程においては、前記工程２Ｃにおいて記載した方法により、式（ＸＩＶ）の化合物から式（ＸＶ）の化合物を製造することができる。
【００７４】
工程３Ｉ： この工程においては、前記工程２Ｄにおいて記載した方法により、式（ＸＶ）の化合物から式（ＩＩ）の化合物を製造することができる。
【００７５】
経路３
この経路においては、前記工程３Ｃ、工程３Ｅ−１及びＥ−２及び工程３Ｆに記載した方法により、式（ＩＩ）の化合物を製造することができる。
【００７６】
経路４
この経路においては、前記工程３Ｇ、工程３Ｃ及び工程３Ｉに記載した方法により、式（ＩＩ）の化合物を製造することができる。
【００７７】
【化５】
【００７８】
Ｒ２が水素でなく、Ｒ１が水素である場合、式（ＸＩ）の化合物は式（ＩＶ）の化合物から製造することができる。これは、式（ＸＩ）の化合物の他の製造を説明する。
【００７９】
工程４Ａ： この工程においては、不活性溶媒中、遷移金属触媒及び金属シアン化物試薬を用いて、シアン化条件下に、式（ＩＶ）の化合物のシアン化により、式（ＸＩＸ）の化合物を製造することができる。適切な溶媒の具体例には、ＴＨＦ；１，４−ジオキサン；ＤＭＦ；アセトニトリル；ＭｅＯＨ又はＥｔＯＨのようなアルコール類；ＤＣＭ、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム又は四塩化炭素のようなハロゲン化炭化水素；又はＤＭＥが含まれる。適切な試薬には、例えば、シアン化リチウム、シアン化ナトリウム、シアン化カリウムのようなアルカリ金属シアン化物、シアン化鉄（ＩＩ）、シアン化コバルト（ＩＩ）、シアン化銅（Ｉ）、シアン化銅（ＩＩ）、シアン化亜鉛（ＩＩ）又はシアン化トリメチルシリルのような遷移金属シアン化物が含まれる。この反応は、適切な触媒の存在下に実施することができる。同様に、用いられる触媒の性質には特に制限はなく、本明細書においては、このタイプの反応に通常に用いられる任意の触媒を同様に用いることができる。このような触媒の具体例には、テトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロライド、銅（０）、酢酸銅（Ｉ）、臭化銅（Ｉ）、塩化銅（Ｉ）、ヨウ化銅（Ｉ）、酸化銅（Ｉ）、トリフルオロメタンスルホン酸銅（ＩＩ）、酢酸銅（ＩＩ）、臭化銅（ＩＩ）、塩化銅（ＩＩ）、ヨウ化銅（ＩＩ）、酸化銅（ＩＩ）、トリフルオロメタンスルホン酸銅（ＩＩ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）、塩化パラジウム（ＩＩ）、ビスアセトニトリルジクロロパラジウム（０）、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）又は［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロライドが含まれる。好ましい触媒は、テトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロライド、酢酸パラジウム（ＩＩ）、塩化パラジウム（ＩＩ）、ビスアセトニトリルジクロロパラジウム（０）、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）又は［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロライドである。この反応は、適切な添加剤の存在下に実施することができる。このような添加剤の具体例には、トリフェニルホスフィン、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、トリ−２−フリルホスフィン、トリ−ｏ−トリルホスフィン、２−（ジクロロヘキシルホスフィノ）ビフェニル又はトリフェニルアルシンが含まれる。反応は、０℃〜２００℃、更に好ましくは２０℃〜１２０℃の温度で実施することができる。反応時間は、一般に、５分〜４８時間、更に好ましくは３０分〜２４時間が通常に十分であろう。必要に応じて、反応にマイクロ波条件を適用する。
【００８０】
工程４Ｂ： この工程においては、化合物（ＸＩＸ）をグリニャール試薬と反応させ、次いで炭酸水素ナトリウム又は塩化アンモニウムの水溶液を用いて加水分解することにより、式（ＸＩ）の化合物を製造することができる。適切なグリニャール試薬の具体例には、例えば、臭化メチルマグネシウムのようなアルキルマグネシウム臭化物、エチルマグネシウム、フェニルマグネシウムが含まれるが、これらに限定されない。好ましい不活性溶媒には、例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ＤＭＥ、ＴＨＦ又は１，４−ジオキサンのようなエーテル類；又はこれらの混合物が含まれる。反応温度は、一般に、−１００〜５０℃の範囲であり、好ましくは−１００℃〜室温の範囲である。反応時間は、一般に、１分〜１日であり、好ましくは１時間〜１０時間である。
【００８１】
【化６】
【００８２】
Ｒ２がメチルである場合、式（ＸＩ）の化合物は式（ＩＶ）の化合物から製造することができる。これは、式（ＸＩ）の化合物の他の製造を説明する。
【００８３】
工程５Ａ： この工程においては、不活性溶媒中、ルイス酸触媒及び試薬を用いて、アシル化条件下に、式（ＩＶ）の化合物からフリーデル−クラフツ反応により、式（ＸＩ）の化合物を製造することができる。適切な溶媒の具体例には、ＤＣＭ、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム又は四塩化炭素のようなハロゲン化炭化水素；又はＤＭＥが含まれる。適切な試薬は塩化アシルである。この反応は、塩化アルミニウム（ＩＩＩ）、塩化チタン（ＩＶ）又は塩化ジルコニウムのような適切な触媒の存在下に実施することができる。反応温度は、一般に、−１００〜９０℃の範囲であり、好ましくは室温〜７０℃の範囲である。反応時間は、一般に、１分〜１日であり、好ましくは１時間〜１０時間である。
【００８４】
【化７】
【００８５】
工程６Ａ： この工程においては、工程１と同様の手段により、式（ＸＸ）の化合物から式（ＸＸＩ）のアミド化合物を製造することができる。
【００８６】
工程６Ｂ： この工程においては、工程３Ｃと同様の手段により、式（ＸＸＩ）の化合物から式（ＸＸＩＩ）のケトン化合物を製造することができる。
【００８７】
工程６Ｃ： この工程においては、不活性溶媒中、ゲミナルなアルキル化剤を用いて式（ＸＸＩＩ）の化合物アルキル化反応させることにり、式（ＸＸＩＩＩ）の化合物を製造することができる。好ましいアルキル化剤の具体例には、トリメチルアルミニウム、トリエチルアルミニウムのようなトリアルキル金属類；臭化リチウムのような添加剤化合物の存在下における臭化メチルマグネシウムのようなアルキルマグネシウムハロゲン化物；ジメチル亜鉛及び塩化チタンにより製造される二塩化ジメチルチタンのようなジアルキルチタンハロゲン化物が含まれ、最も好ましくは二塩化ジメチルチタンである。反応のための好ましい不活性溶媒の具体例には、ＤＣＭ、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム又は四塩化炭素のようなハロゲン化炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ＤＭＥ、ＴＨＦ及び１，４−ジオキサンのようなエーテル類；ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン及びトルエンのような炭化水素類；又はそれらの混合物が含まれる。反応温度は、一般に−１００〜２００℃であり、好ましくは−４０℃〜１００℃である。反応時間は、一般に、１分〜１日であり、好ましくは１時間〜１０時間である。
【００８８】
工程６Ｄ： この工程においては、工程３Ａと同様の手段により、式（ＸＸＩＩＩ）の化合物から式（ＸＸＩＶ）の化合物を製造することもできる。
【００８９】
工程６Ｅ： この工程においては、溶媒中、工程３Ｂ−１と同様の手段により、式（ＸＸＩＶ）の化合物から式（ＩＩＩ）の化合物を製造することになった。
【００９０】
【化８】
【００９１】
工程７Ａ： この工程においては、反応不活性溶媒中、又は溶媒なしで、式（ＸＸＶ）の化合物をジアルキルアルコキシメチレンマロネートとＮ−置換アクリル化させることにより、式（ＸＸＶＩ）の化合物を製造することができる。適切な溶媒の具体例には、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、プロパノール、ブタノール、２−メトキシエタノール及びエチレングリコールのようなアルコール類；ＴＨＦ、ＤＭＥ及び１，４−ジオキサンのようなエーテル類が含まれる。記載されるように、反応は、更に溶媒なしで実施することができる。反応は、５０℃〜１５０℃の範囲の温度で３０分間〜２４時間、通常は６０分〜３時間実施される。
【００９２】
工程７Ｂ： この工程においては、反応不活性溶媒中、式（ＸＸＶＩ）の化合物の熱環化により、式（ＸＸＶＩＩ）の化合物を製造することができる。適切な溶媒の具体例には、フェニルエーテルのようなエーテル類が含まれる。この反応は、２００〜３００℃の温度で、３０分〜２４時間、通常は２５０℃で３０分〜５時間実施することができる（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９９８，Ｖｏｌ ４１，Ｎｏ２５）。
【００９３】
工程７Ｃ： この工程においては、式（ＸＸＶＩＩ）の化合物のハロゲン化により、式（ＸＸＶＩＩＩ）の化合物を製造することができる。反応不活性溶媒中、又は溶媒なしで、ハロゲン化試薬を用いて、ハロゲン化条件下で反応を実施する。適切な溶媒の具体例には、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、ＤＭＦ、アセトニトリル；ＤＣＭ、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム又は四塩化炭素のようなハロゲン化炭化水素類並びに酢酸が含まれる。適切なハロゲン化試薬の具体例には、オキシ塩化リン及びオキシ臭化リンのようなオキシハロゲン化リンが含まれる。反応は、０℃〜２００℃、更に好ましくは室温〜１５０℃の温度で実施することができる。反応時間は、一般に、５分〜４８時間であり、更に好ましくは３０分〜６時間が通常に十分であろう。
【００９４】
工程７Ｄ： この工程においては、溶媒中、式（ＸＸＶＩＩＩ）の化合物の水素化にょり、式（ＸＸＩＸ）の化合物の脱ハロゲン化化合物を製造することができる。水素化反応は、公知の水素分解条件下、例えば、水素雰囲気下、金属触媒の存在下、又は反応不活性溶媒中、ギ酸又はギ酸アンモニウムのような水素源の存在下に実施される。所望であれば、反応は、塩基性条件下、例えば、トリエチルアミンの存在下に実施される。好ましい試薬は、ラネーニッケルのようなニッケル触媒、パラジウム−炭素、水酸化パラジウム−炭素、酸化白金、白金−炭素、ルテニウム−炭素、ロジウム−酸化アルミニウム、トリス［トリフェニホスフィン］ロジウムクロライドから選択される。適切な反応不活性の水性又は非水性有機溶媒の具体例には、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨのようなアルコール類；ＴＨＦ又は１，４−ジオキサンのようなエーテル類；アセトン；ジメチルホルムアミド；ＤＣＭ、ジクロロエタン又はクロロホルムのようなハロゲン化炭化水素類；並びに酢酸又はそれらの混合物が含まれる。反応は、２０℃〜１００℃の範囲、好ましくは２０℃〜６０℃の範囲の温度で実施することができる。反応時間は、一般に、１０分〜４８時間であり、好ましくは３０分〜２４時間である。この反応は、１〜１００気圧、好ましくは１〜１０気圧の範囲の圧力下、水素雰囲気下に実施することができる。好ましい条件は、バルーンを用いて、水素雰囲気下に、室温で１〜２４時間、５又は１０％パラジウム−炭素を用いることである。
【００９５】
工程７Ｅ： この工程においては、工程３Ｂ−１に記載された方法により、溶媒中、式（ＸＸＩＸ）の化合物の加水分解により、式（ＩＩＩ）の酸化合物を製造することができる。
【００９６】
【化９】
【００９７】
工程８Ａ： この工程においては、反応不活性溶媒中、式（ＸＸＸ）の化合物の酸化により、式（ＸＸＸＩ）のＮ−オキシド化合物を製造することができる。酸化反応は、反応不活性溶媒中、添加剤の非存在下又は存在下に実施することができる。好ましい酸化剤の具体例には、メタ−クロロ過安息香酸（ｍＣＰＢＡ）、過酸化水素、過酢酸が含まれる。好ましい反応不活性溶媒の具体例には、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素及びジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ＤＭＥ、ＴＨＦ及び１，４−ジオキサンのようなエーテル類；アセトニトリル、酢酸及び水、又はそれらの混合物が含まれる。反応温度は、一般に、０℃〜２５０℃の範囲であり、更に好ましくは０℃〜１００℃の範囲である。反応時間は、一般に、１分〜１０日であり、更に好ましくは２０分〜６時間である。反応は、適切な触媒の存在下に実施することができる。同様に、用いられる触媒の性質には特に制限はなく、本明細書においては、このタイプの反応に通常に用いられる任意の触媒を同様に用いることができる。このよな触媒の具体例には、メチルトリオキソレニウム（ＶＩＩ）、タングステン酸及び脱水タングステン酸ナトリウムが含まれる。
【００９８】
工程８Ｂ： この工程においては、反応不活性溶媒中、式（ＸＸＸＩ）の化合物のシアン化により、式（ＸＸＸＩＩ）のシアノ化合物を製造することができる。好ましいシアン化剤の具体例には、トリメチルシランカルボニトリル（ＴＭＳＣＮ）、トリメチルクロロシランとシアン化ナトリウムとの組み合わせ、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルクロライドとトリメチルシランカルボニトリル（ＴＭＳＣＮ）との組み合わせのようなアシル化剤の組み合わせが含まれる。好ましいシアン化剤は、反応不活性溶媒中のトリエチルアミンのような塩基の存在におけるトリメチルシランカルボニトリル（ＴＭＳＣＮ）である。好ましい反応不活性溶媒の具体例には、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素及びジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素類；ジエチルエーテル、ＤＭＥ、ＴＨＦ及び１，４−ジオキサンのようなエーテル類；アセトニトリル、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ又はそれらの混合物が含まれる。反応温度は、一般に、０℃〜２５０℃の範囲であり、更に好ましくは０℃〜１００℃の範囲である。反応時間は、一般に、１分〜１０日間であり、更に好ましくは２０分〜２４時間である。
【００９９】
工程８Ｃ： この工程においては、溶媒中、式（ＸＸＸＩＩ）のシアノ化合物加水分解により、式（ＩＩＩ）の酸化合物を製造することができる。加水分解は、従来の手段によって実施することができる。通常の手段においては、加水分解は、塩基性条件下に、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム又は水酸化リチウムの存在下に実施することができる。適切な溶媒の具体例には、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、プロパノール、ブタノール、２−メトキシエタノール及びエチレングリコールのようなアルコール類；ＴＨＦ、ＤＭＥ及び１，４−ジオキサンのようなエーテル類、ＤＭＦ及びヘキサメチルホスホリックトリアミドのようなアミド類；及びＤＭＳＯのようなスルホキシド類が含まれる。好ましい溶媒は、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、プロパノール、ＴＨＦ、ＤＭＥ、１，４−ジオキサン、ＤＭＦ及びＤＭＳＯである。この反応は、−２０〜１５０℃、通常は２０℃〜１００℃の範囲の温度で、３０分〜２４時間、通常は６０分〜１０時間実施することができる。
【０１００】
【化１０】
【０１０１】
工程９Ａ： この工程においては、工程８Ａに記載された方法により、溶媒中、式（ＸＸＸＩＩＩ）の化合物の酸化により、式（ＸＸＸＩＶ）のＮ−オキシド化合物を製造することができる。
【０１０２】
工程９Ｂ： この工程においては、反応不活性溶媒中、式（ＸＸＸＩＶ）の化合物のトリフルオロメチル化により、式（ＸＸＸＶ）の化合物を製造することができる。好ましいトリフルオロメチル化剤の具体例には、トリフルオロメチルトリメチルシラン（ＴＭＳＣＦ３）と開始剤との組み合わせが含まれる。好ましい触媒開始剤の具体例には、フッ化テトラブチルアンモニウム、フッ化セシウム、酢酸リチウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、酢酸テトラブチルアンモニウム、ピバル酸リチウム、安息香酸リチウム、カリウムｔ−ブトキシド、ナトリウムｔ−ブトキシドが含まれる。好ましい反応不活性溶媒の具体例には、ヘキサン、ベンゼン、トルエンのような炭水化物類；塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素及びジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ＤＭＥ、ＴＨＦ及び１，４−ジオキサンのようなエーテル類；アセトニトリル、ＥｔＯＡｃ、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ又はそれらの混合物が含まれる。反応温度は、一般に、−７８℃〜２００℃の範囲であり、更に好ましくは−７８℃〜１００℃の範囲である。反応時間は、一般に、１分〜１０日であり、更に好ましくは２０分〜２４時間である。
【０１０３】
工程９Ｃ： この工程においては、工程３Ｂ−１に記載された方法により、溶媒中、式（ＸＸＸＶ）の化合物の加水分解により、式（ＩＩＩ）の一部である式（ＩＩＩ）の酸化合物を製造することができる。
【０１０４】
【化１１】
【０１０５】
工程１０Ａ： この工程においては、反応不活性溶媒中、式（ＸＸＸＶＩ）の化合物のアルキル化により、式（ＸＸＸＶＩＩ）の１，２−ジヒドロキノリン化合物を製造することができる。式Ｒ４−ＭＸの有機金属化合物を、Ｒ（Ｒはアルキルである）のハロゲン化化合物の反応により製造することができる。Ｍはリチウムのような金属又はＭｇＸを表わし、Ｘは、水素、又はフッ素、塩素、臭素又はヨウ素のようなハロゲン原子を表わす。適切な有機金属試薬の具体例には、メチルリチウム、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム及びｔｅｒｔ−ブチルリチウムのようなアルキルリチウム類；フェニルリチウム及びリチウムナフチリドのようなアリールリチウム類；ハロゲン化メチルマグネシウム、ハロゲン化イソプロピルマグネシウム及びハロゲン化ｔ−ブチルマグネシウムのようなハロゲン化アルキルマグネシウム；ハロゲン化フェニルマグネシウムのようなハロゲン化アリールマグネシウムが含まれる。好ましい反応不活性溶媒の具体例には、ヘキサンのような炭水化物類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ＤＭＥ、ＴＨＦ及び１，４−ジオキサンのようなエーテル類；又はそれらの混合物が含まれる。反応温度は、一般に、−１００〜１００℃の範囲であり、好ましくは−１００℃〜室温の範囲である。反応時間は、一般に、１分〜１日であり、好ましくは１時間〜２４時間である。
【０１０６】
工程１０Ｂ： この工程においては、溶媒中、式（ＸＸＸＶＩＩ）の化合物の酸化により、式（ＸＸＸＶＩＩＩ）の化合物を製造することができる。適切な酸化剤の具体例には、三酸化クロム（ＣｒＯ３）、クロム酸カリウム（Ｋ２ＣｒＯ４）、重クロム酸カリウム（Ｋ２Ｃｒ２Ｏ７）のようなＣｒ−試薬；二酸化マンガン（ＭｎＯ２）、過マンガン酸カリウム（ＫＭｎＯ４）のようなＭｎ−試薬、２，３，５，６，−テトラクロロ−１，４−ベンゾキノン（ｐ−クロラニル）、２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン（ＤＤＱ）のようなキニン試薬、及び空気酸化が含まれる。適切な溶媒の具体例には、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、アセトン、ＤＭＦ、アセトニトリル、ハロゲン化炭化水素（例えば、ＤＣＭ、ジクロロエタン、クロロホルム）、水；又はそれらの混合物が含まれる。反応は、広範囲の温度で実施することができ、正確な反応温度は、本発明では重要でない。好ましい反応温度は、溶媒、並びに用いられる出発原料又は試薬の性質等の因子によって決まるであろう。しかし、我々は、一般に、−７８℃〜１００℃、更に好ましくは約−６０℃〜６０℃の温度で反応を実施すると都合がよいことを見出した。反応に必要な時間は、多くの因子、特に、反応温度並びに用いられる試薬及び溶媒の性質によって幅広く変動してもよい。しかし、前記の好ましい条件下に反応を実施すると、１分〜２４時間、更に好ましくは３０分〜１２時間で通常は十分であろう。
【０１０７】
工程１０Ｃ： この工程においては、工程３Ｂ−１に記載された方法により、溶媒中、式（ＸＸＸＶＩＩＩ）の化合物の加水分解により、式（ＩＩＩ）の酸化合物を製造することができる。
【０１０８】
前記の様々な一般的方法は、必要な化合物の段階的形成における任意の段階で所望の置換基を導入するのに有用であり、これらの一般的方法を、このような多段階工程において様々な方法で組み合わせることができることは理解されるであろう。多段階プロセスにおける反応の順番は、当然に、用いられる反応条件が最終生成物において望まれる分子中の置換基に影響を及ぼさないように選択すべきである。
【０１０９】
生物学的活性を評価する方法
ヒトＶＲ１アンタゴニストアッセイ
ヒトＶＲ１高発現細胞を用いるＣａ２＋画像アッセイにより、ＶＲ１アンタゴニスト活性を測定することができる。ヒトＶＲ１受容体を高度に発現する細胞は、いくつかの異なる従来の方法から得ることができる。標準的な方法の１つは、学術論文；Ｎａｔｕｒｅ，３８９，ｐｐ８１６−８２４，１９９７に記載されているような方法に従い、ヒト後根神経節（ＤＲＧ）又は腎臓をクローニングすることである。又は、ヒトケラチノサイトを高度に発現するＶＲ１受容体も知られており、学術論文（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ ａｎｄ Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，２９１，ｐｐ１２４−１２９，２００２）に公開されている。この論文においては、ヒトケラチノサイトは、カプサイシンを加えると、ＶＲ１媒介細胞内のＣａ２＋を増大させることが証明された。更に、通常は沈黙遺伝子であり、検出可能なレベルでＶＲ１受容体を産生しないヒトＶＲ１遺伝子をアップレギュレーションする方法も、適切な細胞を得るために利用することができる。このような遺伝子修飾方法は、Ｎａｔ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．，１９，ｐｐ４４０−４４５，２００１に詳述されている。
【０１１０】
アッセイに用いるまで、ヒトＶＲ１受容体発現細胞を、培養フラスコ中で、３７℃、ＣＯ２５％含有環境下に維持した。ＶＲ１アンタゴニスト活性を測定するための細胞内Ｃａ２＋画像アッセイを以下の手順により行った。
【０１１１】
培地をフラスコから除去し、ｆｕｒａ−２／ＡＭ蛍光カルシウム指示薬を、培地中に５μＭの濃度でフラスコに加えた。フラスコをＣＯ２インキュベーターに入れ、１時間インキュベーションした。次いで、ヒトＶＲ１受容体発現細胞をフラスコから分離し、次いで、リン酸緩衝生理食塩水ＰＢＳ（−）で洗浄し、アッセイ緩衝液に再懸濁した。細胞懸濁液のアリコート８０μＬ（３．７５×１０５細胞／ｍＬ）をアッセイプレートに加え、細胞を遠心分離により回転分離した（９５０ｒｐｍ、２０℃、３分）。
【０１１２】
実施例の化合物を、前記ヒトＶＲ１アンタゴニストアッセイにおいて試験した。５０％阻害濃度（ＩＣ５０）を下記表に示す。
【０１１３】
【表１】
【０１１４】
カプサイシン刺激アッセイ
ＦＤＳＳ６０００（浜松フォトニクス、日本）、蛍光画像システムを用いて、細胞内カルシウム濃度のカプサイシン誘発変化を観察した。クレブス−リンガーＨＥＰＥＳ（ＫＲＨ）バッファー（１１５ｍＭのＮａＣｌ、５．４ｍＭのＫＣｌ、１ｍＭのＭｇＳＯ４、１．８ｍＭのＣａＣｌ２、１１ｍＭのＤ−グルコース、２５ｍＭのＨＥＰＥＳ、０．９６ｍＭのＮａ２ＨＰＯ４、ｐＨ７．３）中の細胞懸濁液を、種々の濃度の試験化合物又はＫＲＨバッファー（バッファーコントロール）と共に、室温で暗所条件下に１５分間予備インキュベーションした。次いで、アッセイ混合物中３００ｎＭであるカプサイシン溶液を、ＦＤＳＳ６０００により、自動的にアッセイプレートに加えた。
【０１１５】
酸刺激アッセイ
ＦＤＳＳ６０００（浜松フォトニクス、日本）、蛍光画像システムを用い、細胞内カルシウム濃度の酸誘発変化を観察した。休止バッファー（１０ｍＭのＨＥＰＥＳを補充したＨＢＳＳ、ｐＨ７．４）中の細胞懸濁液を、種々の濃度の試験化合物又は休止バッファー（バッファーコントロール）と共に、室温で、暗所条件下に１５分間予備インキュベーションした。ＦＤＳＳ６０００により、細胞を刺激溶液（ＭＥＳを補充したＨＢＳＳ、最終アッセイバッファー、ｐＨ５．８）を自動的に加えた。ＶＲ１アンタゴニストのＩＣ５０値を、酸刺激の後にバッファーコントロール試料により実証された増大の半分から決定した。
【０１１６】
アンタゴニスト活性の測定
蛍光シグナルの変化の観察（λｅｘ＝３４０ｎｍ／３８０ｎｍ、λｅｍ＝５１０〜５２０ｎｍ）を、カプサイシン溶液又は酸性バッファーを加える１分前から開始し、５分間継続した。ＶＲ１アンタゴニストのＩＣ５０値は、アゴニスト刺激の後にバッファーコントロール試料により実証された増加の半分から決定した。
【０１１７】
ヒトＶＲ１アゴニストアッセイ
アッセイに用いるまで、ヒトＶＲ１受容体発現細胞を、培養フラスコ中で、３７℃、ＣＯ２５％含有環境下に維持した。ＶＲ１アゴニスト活性を測定するための細胞内Ｃａ２＋画像アッセイを以下の手順により行った。培地をフラスコから除去し、ｆｕｒａ−２／ＡＭ蛍光カルシウム指示薬を、培地中に５μＭの濃度でフラスコに加えた。フラスコをＣＯ２インキュベーターに入れ、１時間インキュベーションした。次いで、ヒトＶＲ１受容体発現細胞をフラスコから分離し、次いで、リン酸緩衝生理食塩水ＰＢＳ（−）で洗浄し、クレブス−リンガーＨＥＰＥＳ（ＫＲＨ）バッファー：１１５ｍＭのＮａＣｌ、５．４ｍＭのＫＣｌ、１ｍＭのＭｇＳＯ４、１．８ｍＭのＣａＣｌ２、１１ｍＭのＤ−グルコース、２５ｍＭのＨＥＰＥＳ、０．９６ｍＭのＮａ２ＨＰＯ４、ｐＨ７．３に再懸濁した。
【０１１８】
９６−ウェルフォーマットアッセイ
ＦＤＳＳ６０００（浜松フォトニクス、日本）、蛍光画像システムを用い、細胞内カルシウム濃度の試験化合物誘発変化を観察した。ＫＲＨバッファー中の細胞懸濁液のアリコート８０μＬ（３．７５×１０５細胞／ｍＬ）を９６−ウェルプレートに加え、このアッセイプレートをＦＤＳＳ６０００に入れた。最終２０μＬの種々の濃度の試験化合物又はＫＲＨバッファー（バッファーコントロール）又は１μＭのカプサイシン（最大応答コントロール）を、ＦＤＳＳ６０００により、自動的にアッセイプレートに加えた。
【０１１９】
３８４−ウェルフォーマットアッセイ
ＫＲＨバッファー中の細胞懸濁液のアリコート３０μＬ（８×１０５細胞／ｍＬ）を３８４−ウェルプレートに加え、このアッセイプレートをＦＤＳＳ６０００に入れた。最終１５μＬの種々の濃度の試験化合物又はＫＲＨバッファー（バッファーコントロール）又は２μＭのカプサイシン（最大応答コントロール）を、ＦＤＳＳ６０００により、自動的にアッセイプレートに加えた。
【０１２０】
アゴニスト活性の測定
蛍光シグナルの変化の観察（λｅｘ＝３４０ｎｍ／３８０ｎｍ、λｅｍ＝５１０〜５２０ｎｍ）を、試験化合物を加える１分（９６−ウェルフォーマット）又は１５秒（３８４−ウェルフォーマット）前から開始し、５分間継続した。化合物のＥＣ５０値は、試験化合物の最大応答から決定した。Ｅｍａｘ値は、１μＭ（９６−ウェルフォーマット）又は２μＭ（３８４−ウェルフォーマット）のカプサイシンが誘発する応答の割合として決定した。
【０１２１】
慢性絞傷モデル（ＣＣＩモデル）
オスのＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（２７０〜３００ｇ；Ｂ．Ｗ．、Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ、筑波、日本）を用いた。慢性絞傷（ＣＣＩ）手術を、Ｂｅｎｎｅｔｔ及びＸｉｅにより記載された方法（Ｂｅｎｎｅｔｔ，Ｇ．Ｊ．ａｎｄ Ｘｉｅ，Ｙ．Ｋ．Ｐａｉｎ，３３：８７−１０７，１９８８）に従って実施した。手短に述べると、動物をペントバルビタールナトリウム（６４．８ｍｇ／ｋｇ、腹腔内注射）で麻酔し、左の共通坐骨神経を、大腿二頭筋を介してのブラントジセクションにより、大腿の中央レベルで露出させた。坐骨神経三分岐近辺で、付着組織を除去し、４本の結紮糸（４−０シルク）をその周囲に、約１ｍｍの間隔でゆるく結んだ。疑似手術を、坐骨神経結紮以外、ＣＣＩ手術と同様に実施する。手術の２週間後に、フライ毛（ＶＦＨ）を後肢の足底に当てることにより、機械的異痛症を評価した。応答を誘発するために必要な最も少ないＶＦＨ力を、足引っ込め閾値（ＰＷＴ）として記録した。ＶＦＨ試験を、投与の０．５、１及び２時間後に実施した。Ｋｒｕｓｋａｌ−Ｗａｌｌｉｓ試験、次いで、複数比較のためのＤｕｎｎ試験又は対比較のためのＭａｎｎ−Ｗｈｉｔｎｅｙ Ｕ試験を用いて、実験データを分析した。
【０１２２】
モノヨード酢酸（ＭＩＡ）誘発ＯＡモデル
オスの６週齢Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ（ＳＤ、Ｊａｐａｎ ＳＬＣ又はＣｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｊａｐａｎ）ラットをペントバルビタールで麻酔した。ＭＩＡの注射部位（膝）の毛を剃り、７０％エタノールで清浄にした。ＭＩＡ溶液又は生理食塩水２５μＬを、２９Ｇ針を用いて右膝関節に注射した。無能力性試験器（Ｌｉｎｔｏｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔａｔｉｏｎ，Ｎｏｒｆｏｌｋ，ＵＫ）を用い、右（損傷）及び（未処置）膝における重量分布により関節損傷作用を評価した。各後肢により発揮される力を、グラムで測定した。各肢に負荷される重量の相違により、体重負荷（ＷＢ）不足を決定した。ＭＩＡ注射の２０日後まで、１週間に１回、ＷＢを測定するためにラットを訓練した。ＭＩＡ注射後２１日目に、化合物の鎮痛作用を測定した。化合物を投与する前に、ＷＢ不足の「前値」を測定した。化合物を投与した後に、ＷＢ不足の減衰を、鎮痛効果として決定した。
【０１２３】
ラットにおいて完全フロイントアジュバント（ＣＦＡ）により誘発される熱的及び機械的痛覚過敏
熱的痛覚過敏
オスの６週齢ＳＤラットを用いた。完全フロイントアジュバント（ＣＦＡ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ Ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ Ｈ３７ＲＡ３００μｇ（Ｄｉｆｃｏ、ＭＩ）、流動パラフィン１００μＬ（Ｗａｋｏ、日本、大阪）中）を、ラットの後肢の足底表面に注射した。ＣＦＡ注射の２日後に、既に開示された方法（Ｈａｒｇｒｅａｖｅｓら、１９８８）により、足底試験装置（Ｕｇｏ−Ｂａｓｉｌ、Ｖａｒｅｓｅ、イタリア）を用いてて、熱的痛覚過敏を測定した。刺激の前の少なくとも１５分間、ラットを試験環境に慣れさせた。輻射熱を、後肢の足底表面に当て、足引っ込め潜伏時間（ＰＷＬ、秒）を測定した。輻射熱の強度を調節して、１０〜１５秒の安定なＰＷＬを生じさせた。試験化合物を、体重１００ｇあたり０．５ｍＬの容量で投与した。ＰＷＬを、薬物投与の１、３又は５時間後に測定した。
【０１２４】
機械的痛覚過敏
オスの４週齢ＳＤラットを用いた。ＣＦＡ（３００μｇのＭｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ Ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ Ｈ３７ＲＡ（Ｄｉｆｃｏ、ＭＩ）、流動パラフィン１００μＬ（Ｗａｋｏ、日本、大阪）中）を、ラットの後肢の足底表面に注射した。ＣＦＡ注射の２日後に、ａｎａｌｇｅｓｙ−Ｍｅｔｅｒ（Ｕｇｏ−Ｂａｓｉｌ、Ｖａｒｅｓｅ、イタリア）を用いて、圧力に対する足引っ込め閾値（ＰＷＴ、グラム）を測定することにより、機械的痛覚過敏を試験した。動物を穏やかに拘束し、圧力を徐々に上昇しながらプラスチックチップを介して後肢の足底表面に掛けた。足引っ込めを誘発するために必要な圧力を測定した。試験化合物を、体重１００ｇあたり０．５ｍＬの容量で投与した。ＰＷＴを、薬物投与の１、３又は５時間後に測定した。
【０１２５】
人工膜透過アッセイ（ＰＡＭＰＡ）
実験は、９６−ウェルのアクセプター及びドナープレート中で実施した。このような９６−ウェルシステムは、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９９８，ｖｏｌ．４１，Ｎｏ．７，１００７−１０１０に開示されている。ドデカン中の４％ホスファチジルコリン及び１％ステアリン酸を、人工膜材料として用いた。アクセプタープレート（９６ウェル疎水性フィルタープレート（ＭＡＩＰ Ｎ４５， Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ））を、フィルター上部に５μＬの人工膜材料を加えることにより調整し、ハンクス平衡塩溶液（ＨＢＳＳ）（ｐＨ６．５）で緩衝した、２５０μＬの２−（Ｎ−モルホリノ）エタンスルホン酸（ＭＥＳ）でプレートを満たした。ドナープレート（トランスポートレシーバープレート（ＭＡＴＲＮＰＳ５０，Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）を、１０μＭの試験化合物を含むＨＢＳＳ（ｐＨ６．５）で緩衝した３００μＬのＭＥＳで満たした。アクセプタープレートを、「サンドイッチ」の形にドナープレートの上に置き、３０℃で２．５時間インキュベーションした。インキュベーション後、アクセプター、ドナー及び初期ドナー溶液（参考）を、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳにより分析した。データを、ｃｍ×１０−６／秒における有効な透過性値及び膜保持値として報告した。
【０１２６】
ヒトドフェチリド結合
ＨＥＲＧ産物を発現するＨＥＫ−２９３細胞の細胞ペーストは、２ＭのＨＣｌを用いて２５℃でｐＨ７．５に調整した１ｍＭのＭｇＣｌ２、１０ｍＭのＫＣｌを含む、１０倍容量の５０ｍＭトリスバッファーに懸濁させることができる。ポリトロンホモジナイザー（最高出力で２０秒）を用いて、細胞を均質化し、４８，０００ｇ、４℃で２０分間遠心分離した。ペレットを再懸濁し、均質化し、同じ方法でもう一度遠心分離した。得られた上清を廃棄し、最終ペレットを再懸濁し（１０倍容量の５０ｍＭのトリスバッファー）、最大出力で２０秒間均質化した。膜ホモジネートを一定量ずつに分け、用いるまで−８０℃に貯蔵した。Ｐｒｏｔｅｉｎ Ａｓｓａｙ Ｒａｐｉｄ Ｋｉｔ及びＡＲＶＯ ＳＸプレートリーダー（Ｗａｌｌａｃ）を用いるタンパク質濃度測定のために、一定量を用いた。操作、ストック溶液及び装置は全て、いずれの時点においても氷上に保持した。飽和アッセイのために、２００μＬの全体積で実験を実施した。室温、１０μＭのドフェチリドの非存在下又は存在下に、最終濃度（２０μＬ）で、それぞれ全結合又は非特異的結合のために、［３Ｈ］−ドフェチリド２０μＬ及び膜ホモジネート１６０μＬ（１ウェルあたりタンパク質２０〜３０μｇ）を６０分間インキュベーションすることにより、飽和を測定した。Ｓｋａｔｒｏｎ細胞ハーベスターを用いてポリエーテルイミド（ＰＥＩ）吸引ガラスファイバーろ紙を介して急速に減圧ろ過し、次いで、５０ｍＭトリスバッファー（２５℃においてｐＨ７．５）で２回洗浄することにより、インキュベーションを全て終了させた。受容体結合放射性を、Ｐａｃｋａｒｄ ＬＳカウンターを用いる液体シンチレーションカウントにより定量した。
【０１２７】
競合アッセイのために、化合物を９６ウェルポリプロピレンプレート中、片対数形式で４ポイント希釈として希釈した。最初に希釈を全てＤＭＳＯ中で実施し、次いで、１ｍＭのＭｇＣｌ２、１０ｍＭのＫＣｌを含む５０ｍＭトリスバッファー（２５℃においてｐＨ７．５）に移して、最終ＤＭＳＯ濃度が１％に等しくなるようにした。化合物をアッセイプレートに三重に分取した（４μＬ）。全結合及び非特異的結合ウェルを、それぞれ媒体及び最終濃度で１０μＭのドフェチリドとして６ウェルに用意した。放射リガンドを５．６×最終濃度で調製し、この溶液を各ウェル（３６μＬ）に加えた。ＹＳｉポリ−Ｌ−リシンシンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）ビーズ（５０μＬ、１ｍｇ／ウェル）及び膜（１１０μＬ、２０μｇ／ウェル）を加えることにより、アッセイを開始した。インキュベーションを室温で６０分間継続した。更に、プレートを室温で３時間インキュベーションし、ビーズを沈殿させた。Ｗａｌｌａｃ ＭｉｃｒｏＢｅｔａプレートカウンターをカウントすることにより、受容体−結合放射性を定量した。
【０１２８】
ＩＨＥＲＧアッセイ
ＨＥＲＧカリウムチャネルを安定して発現するＨＥＫ２９３細胞を、電気生理学的研究のために用いた。ＨＥＫ細胞に、このチャネルを安定に形質移入するための方法は、他の場所で見ることができる（Ｚ．Ｚｈｏｕ ｅｔ ａｌ．，１９９８，Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ，７４，ｐｐ２３０−２４１）。実験の前の日に、細胞を培養フラスコから採取し、１０％ウシ胎児血清（ＦＣＳ）を含む標準最小必須培地（ＭＥＭ）中のガラスカバースリップにプレートした。プレートされた細胞をインキュベーター中で、３７℃で、Ｏ２９５％／ＣＯ２５％の雰囲気下に維持して保存した。採取後、１５〜２８時間の間に、細胞を調べた。
【０１２９】
標準パッチクランプ技術を用いて、全細胞モードでＨＥＲＧ電流を調べた。実験の間、細胞を、以下の組成（ｍＭ）の標準外部溶液を用いて表面灌流した。ＮａＣｌ、１３０；ＫＣｌ、４；ＣａＣｌ２、２；ＭｇＣｌ２、１；グルコース、１０；ＨＥＰＥＳ、５；ＮａＯＨでｐＨ７．４。以下の組成（ｍＭ）；ＫＣｌ、１３０；ＭｇＡＴＰ、５；ＭｇＣｌ２、１．０；ＨＥＰＥＳ、１０；ＥＧＴＡ５、ＫＯＨでｐＨ７．２の標準内部溶液を満たした時に、抵抗１〜３Ｍオームを有するパッチクランプ増幅器及びパッチピペットを用いて全細胞記録を実施した。１５ＭΩ未満のアクセス抵抗及び＞１ＧΩのシール抵抗を有する細胞のみを、更なる実験のために受け入れた。直列抵抗補償を、最大８０％まで適用した。漏れ減算は実施しなかった。しかし、許容可能なアクセス抵抗は、記録された電流のサイズ及び安全に用いることができる直列抵抗補償のレベルに依存した。全細胞構造の達成及びピペット溶液を用いた細胞透析のために必要な時間（＞５分）の後に、標準電圧プロトコルを、細胞に適用し、膜電流を誘発させた。電圧プロトコルは以下の通りである。膜を、保持電位−８０ｍＶから＋４０ｍＶへと１０００ｍｓで脱分極させた。これに続き、再び保持電位まで、電圧傾斜を下降させた（速度０．５ｍＶｍｓｅｃ−１）。電圧プロトコルを、各４秒の実験を通して継続的に細胞に印可した（０．２５Ｈｚ）。傾斜の間に約−４０ｍＶを誘発したピーク電流の振幅を測定した。安定な誘発電流応答が外部溶液で得られたら、媒体（標準外部溶液中０．５％のＤＭＳＯ）を１０〜２０分間、循環ポンプにより適用した。媒体対照条件における誘発電流応答の振幅の最小変化が生じたら、０．３、１、３、１０μＭの試験化合物を１０分間適用した。この１０分間には、ポンプにより供給溶液が溶液レザバーから記録室へと管を通過する時間が含まれる。チャンバーウェル中の薬物濃度が所定濃度に達した後、化合物溶液に細胞を曝露する時間は５分間を超えていた。可逆性を評価するために、この後に、１０〜２０分間の洗浄期間が存在した。最後に、細胞を高濃度のドフェチリド（５μＭ）、特異的ＩＫｒブロッカーに曝露して、不感内因電流を評価した。
【０１３０】
全ての実験は、室温（２３±１℃）で実施した。誘発膜電流を、オンラインでコンピューターに記録し、５００−１ＫＨｚ（Ｂｅｓｓｅｌ−３ｄＢ）でフィルタリングし、パッチクランプ増幅器及び特異的データ分析ソフトウェアを用いて１〜２ＫＨｚでサンプリングした。約−４０ｍＶで生じたピーク電流幅を、オフラインによりコンピューターで測定した。
【０１３１】
振幅の１０個の値の算術平均を、媒体対照条件下及び薬物の存在下に算出した。各実験におけるＩＮの低下割合を、以下の式：ＩＮ＝（１−ＩＤ／ＩＣ）×１００を用いる正規化電流値により得た（ここで、ＩＤは薬物の存在下における平均電流値であり、ＩＣはコントロール条件下における平均電流値である）。各薬物濃度又は時間対応コントロールについての別々の実験を実施し、各実験における算術平均を、研究の結果と定義する。
【０１３２】
薬物−薬物相互作用アッセイ
この方法は、基本的に、蛍光プローブからの生成物形成の阻害割合を各化合物３μＭで決定することを含む。
【０１３３】
特に、このアッセイを以下の通りに実施する。化合物を、組み換えＣＹＰ、１００ｍＭのリン酸カリウムバッファー及び基質としての蛍光プローブと共に５分間予備インキュベーションした。０．５ｍＭのＮＡＤＰ（ただし２Ｄ６については０．０３ｍＭ）、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、６．２ｍＭのＤＬ−イソクエン酸及び０．５Ｕ／ｍｌのイソクエン酸デヒドロゲナーゼ（ＩＣＤ）からなる加温されたＮＡＤＰＨ生成系を加えることにより、反応を開始した。アッセイプレートを３７℃で（ただし１Ａ２及び３Ａ４については３０℃で）インキュベーションし、２０〜３０分までの各分、蛍光読み取りを実施した。
【０１３４】
データ算出は、以下のように実施した。
１．直線領域において、勾配（時間対蛍光単位）を算出した。
２．化合物での阻害割合を、式：
｛（Ｖｏ−Ｖｉ）／Ｖｏ｝×１００＝阻害％
（式中、Ｖｏ＝対照反応速度（阻害剤なし）
Ｖｉ＝化合物の存在下での反応速度）により算出した。
【０１３５】
【表２】
【０１３６】
固有クリアランス
試験化合物（１μＭ）を、多数の３８４−ウェルプレート上で、１００ｍＭリン酸カリウムバッファー（ｐＨ７．４）中で、１ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｍＭのＮＡＤＰ＋、５ｍＭのイソクエン酸、１Ｕ／ｍＬのイソクエン酸デヒドロゲナーゼ及び０．８ｍｇ／ｍＬのＨＬＭ（ヒト肝ミクロソーム）と３７℃でインキュベーションした。いくつかの時間ポイントにおいて、プレートをインキュベータから取り出し、２倍容量のアセトニトリルで反応を停止した。上清中の化合物濃度を、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳシステムにより測定した。固有クリアランス値（Ｃｌｉｎｔ）を以下の式を用いて算出した；
Ｃｌｉｎｔ（μＬ／分／タンパク質１ｍｇ）＝（ｋ×インキュベーション容量）／タンパク質濃度
ｋ（分−１）＝−Ｉｎの勾配（濃度対時間）
【０１３７】
薬物
式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩には、その酸付加塩及び塩基付加塩が含まれる。
【０１３８】
適切な酸付加塩は、非毒性の塩を形成する酸から形成される。具体例には、酢酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、重炭酸塩／炭酸塩、重硫酸塩／硫酸塩、ホウ酸塩、ｄ−カンシル酸塩、クエン酸塩、エジシル酸塩、エシル酸塩、ギ酸、フマル酸塩、グルセプ酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヒベンズ酸塩、塩酸塩／塩化物、臭化水素酸塩／臭化物、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフチル酸塩、２−ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロチン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、サッカリン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩及びトリフルオロ酢酸塩が含まれる。
【０１３９】
適切な塩基塩は、非毒性の塩を形成する塩基から形成される。具体例には、アルミニウム、アルギニン、ベンザチン、カルシウム、コリン、ジエチルアミン、ジオラミン、グリシン、リシン、マグネシウム、メグルミン、オラミン、カリウム、ナトリウム、トロメタミン及び亜鉛塩が含まれる。
【０１４０】
適切な塩に関する概説については、Ｓｔａｈｌ及びＷｅｒｍｕｔｈによる「Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ Ｕｓｅ」（Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，Ｗｅｉｎｈｅｉｍ，Ｇｅｒｍａｎｙ，２００２）を参照されたい。
【０１４１】
式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩は、式（Ｉ）の化合物の溶液と、所望の酸又は塩基とを一緒に、適切に混合することによって容易に調製することができる。塩が溶液から沈殿し、ろ過により集めるか、溶媒を蒸発させることによって回収することができる。塩の電離度は、完全なイオン化からほぼ非イオン化まで変動し得る。
【０１４２】
本発明の化合物は、非溶媒和形態及び溶媒和形態のいずれでも存在し得る。本明細書で用いられる「溶媒和物」なる用語は、本発明の化合物、及び１種又は複数の薬学的に許容される溶媒分子、例えばエタノールを含む分子複合体を記載するために用いられる。「水和物」なる用語は、前記の溶媒が水である場合に用いられる。
【０１４３】
包接化合物、薬物−ホスト包含複合体のような複合体も、本発明の範囲内に包含され、ここで、前記の溶媒和物とは対照的に、薬物及びホストは、化学量論的又はは非化学量論量で存在する。化学量論量又は非化学量論量であってもよい２種以上の有機及び／又は無機成分を含む薬物の複合体も含まれる。得られる複合体は、電離しているか、部分的に電離しているか、又は非電離であってもよい。このような複合体の総説に関しては、ＨａｌｅｂｌｉａｎによるＪ Ｐｈａｒｍ Ｓｃｉ，６４（８），１２６９−１２８８（Ａｕｇｕｓｔ １９７５）を参照されたい。
【０１４４】
以下においては、式（Ｉ）の化合物に関する言及は、全て、それらの塩、溶媒和物及び複合体に対する言及並びにそれらの塩の溶媒和物及び複合体についての対する言及を含む。
【０１４５】
本発明の化合物は、前記に定義された式（Ｉ）の化合物、前記に定義されたその多形体、プロドラッグ及び異性体（光学、幾何及び互変異性異性体を含む）並びにに式Ｉの化合物の同位体標識化合物を包含する。
【０１４６】
記載されたように、本発明は、前記に定義された式（Ｉ）の化合物の多形体全てを包含する。
【０１４７】
更に、式（Ｉ）の化合物の、いわゆる「プロドラッグ」も本発明の範囲内である。従って、それ自体は薬理活性をほとんど有さないか、又は有さない式（Ｉ）の化合物の特定の誘導体は、身体に投与されると、例えば加水分解により変換されて、所望の活性を有する式（Ｉ）の化合物になり変換され得る。このような誘導体は、「プロドラッグ」と呼ばれる。プロドラッグの使用についての更なる情報は、「Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｖｏｌ．１４，ＡＣＳ Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ（Ｔ Ｈｉｇｕｃｈｉ ａｎｄ Ｗ Ｓｔｅｌｌａ）ａｎｄ‘Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ’，Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ，１９８７（ｅｄ．Ｅ Ｂ Ｒｏｃｈｅ，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）に見ることができる。
【０１４８】
例えば、式（Ｉ）の化合物中に存在する適切な官能基を、例えば、Ｈ Ｂｕｎｄｇａａｒｄによる「Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５）に記載されているような、当業者に「プロ部分」として知られている一定の部分に置換することにより、本発明によるプロドラッグを製造することができる。
【０１４９】
本発明でのプロドラッグのいくつかの例には
（ｉ）式（Ｉ）の化合物がカルボン酸官能基（−ＣＯＯＨ）を含む場合、そのエステル（例えば、水素の（Ｃ１−Ｃ８）アルキルによる置換）；
（ｉｉ）式（Ｉ）の化合物がアルコール官能基（−ＯＨ）を含む場合、そのエーテル（例えば、水素の（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシメチルによる置換）；
（ｉｉｉ）式（Ｉ）の化合物が第１級又は第２級アミノ官能基（−ＮＨ２又は−ＮＨＲ（ＲはＨではない））を含む場合、そのアミド（例えば、１個又は両方の水素の（Ｃ１−Ｃ１０）アルカノイルによる置換）が含まれる。
【０１５０】
前記具体例による置換基の更なる具体例及び他のプロドラッグタイプの例は、前記の参照文献中に見ることができる。
【０１５１】
最後に、ある種の式（Ｉ）の化合物は、それ自体、他の式（Ｉ）の化合物のプロドラッグとして作用することがある。
【０１５２】
１個以上の不斉炭素原子を含む式（Ｉ）の化合物は、２種以上の立体異性体として存在し得る。式（Ｉ）の化合物がアルケニル又はアルケニレン基を含む場合、幾何シス／トランス（又はＺ／Ｅ）異性体が可能である。化合物が、例えばケトもしくはオキシム基又は芳香部分、もしくは２個以上の窒素を含むヘテロ芳香環を含む場合、互変異性（「ｔａｕｔｏｍｅｒｉｓｍ」）が生じ得る。従って、単一化合物は、１種以上の種類の異性で存在し得ることが理解される。
【０１５３】
１種以上のタイプの異性を示す化合物、それらの１種以上の混合物を含む、式（Ｉ）の化合物の立体異性体、幾何異性体及び互変異性形態の全てが、本発明の範囲内に包含される。更に、対イオンが光学活性であってもよい酸付加塩もしくは塩基塩、例えば、Ｄ−乳酸塩もしくはＬ−リシン又はラセミ体、例えばＤＬ−酒石酸塩又はＤＬ−アルギニンが含まれる。
【０１５４】
シス／トランス異性体を、当業者に周知の慣用技術、例えばクロマトグラフィー及び分別結晶化により分離することができる。
【０１５５】
個々の鏡像異性体を調製／単離するための慣用技術には、適切な光学的に純粋な前駆体からのキラル合成又は例えばキラル高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を用いた、ラセミ体の分割（もしくは塩又は誘導体のラセミ体）が含まれる。
【０１５６】
また、ラセミ体（又はラセミ前駆体）を適切な光学的に活性な化合物、例えば、アルコールと、又は式（Ｉ）の化合物が酸性又は塩基性部分を含む場合には、酒石酸又は１−フェニルエチルアミンのような酸又は塩基と反応させることもできる。得られたジアステレオ異性体の混合物を、クロマトグラフィー及び／又は分別結晶化によって分離し、そのジアステレオ異性体の一方又は両方を、当業者に周知の手段により、対応する純粋な鏡像異性体に変換することもできる
【０１５７】
不斉樹脂上におけるクロマトグラフィー、通常はＨＰＬＣを、炭化水素、通常は、０〜５０％のイソプロパノール、通常は２〜２０％、及び０〜５％のアルキルアミン、通常は０．１％のジエチルアミンを含むヘプタン又はヘキサンからなる移動相に用いて、本発明のキラル化合物（及びそのキラル前駆体）を鏡像異性的に濃縮された形態で得ることもできる。溶離液を濃縮すると、濃縮された混合物が得られる。
【０１５８】
立体異性複合体は、当業者に公知の慣用の技術により分離することができる。例えば、Ｅ Ｌ Ｅｌｉｅｌによる「Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ」（Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９４）を参照されたい。
【０１５９】
本発明は、１個以上の原子が同じ原子番号を有するが、自然に通常に見られる原子質量又は質量数とは異なる原子質量又は質量数を有する原子に置換されている、薬学的に許容される同位体標識された式（Ｉ）の化合物の全てを包含する。本発明の化合物中に含まれるために適切な同位体の具体例には、２Ｈ及び３Ｈのような水素の同位体、１１Ｃ、１３Ｃ及び１４Ｃのような炭素の同位体、３６Ｃｌのような塩素の同位体、１８Ｆのようなフッ素の同位体、１２３Ｉ及び１２５Ｉのようなヨウ素の同位体、１３Ｎ及び１５Ｎのような窒素の同位体、１５Ｏ、１７Ｏ及び１８Ｏのような酸素の同位体、３２Ｐのようなリンの同位体並びに３５Ｓのようなイオウの同位体が含まれる。特定の同位体標識された式（Ｉ）の化合物、例えば、放射性同位体を含むものは、特に、薬物及び／又は基質組織分布研究において有用である。放射性同位体のトリチウム、すなわち、３Ｈ及び炭素−１４、すなわち、１４Ｃは、導入の容易さ及び検出の迅速な手段である点において、この目的のために特に有用である。重水素、すなわち、２Ｈのような重同位体による置換は、より大きな代謝安定性、例えば、高い生体内半減期又は低い用量要求から生じるある種の治療的利点をもたらすので、ある状況においては好ましい。１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏ及び１３Ｎのような陽電子放出同位体による置換は、基質受容体占有率を調べるための陽電子放出断層撮影法（ＰＥＴ）研究において有用であり得る。一般に、当業者に公知の慣用技術により、又は前に用いられていた非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を用いる、添付の実施例及び調製に記載の方法と同様の方法により、同位体標識された式（Ｉ）の化合物を製造することができる。
【０１６０】
本発明による薬学的に許容される溶媒和物には、結晶化の溶媒が同位体置換されていてもよい、例えばＤ２Ｏ、ｄ６−アセトン、ｄ６−ＤＭＳＯであるものが含まれる。
【０１６１】
医薬用途用の本発明の化合物を、結晶又は非晶質生成物として投与することができる。これらは、沈殿、結晶化、凍結乾燥又は噴霧乾燥又は蒸発乾燥のような方法により、例えば、固体プラグ、粉末又はフィルムとして得ることができる。マイクロ波又は高周波乾燥を、この目的のために用いてもよい。
【０１６２】
これらは、単独でも、本発明の１種以上の他の化合物と組み合わせて、もしくは１種又は複数の他の薬物と組み合わせても（又はこれらの任意の組合せでも）投与することができる。通常は、これらを、１種以上の複数の薬学的に許容される賦形剤を伴う製剤として投与する。本明細書において、「賦形剤」なる用語は、本発明の化合物以外の任意の成分を記載するために用いられる。賦形剤の選択は、大部分、特定の投与方法、可溶性及び安定性に関する賦形剤の作用及び剤形の性質のような因子に依存するであろう。
【０１６３】
本発明の化合物を送達するために適切な医薬組成物及びその製造方法は、当業者であれば容易に分かるであろう。このような組成物及びそれらを製造するための方法は、例えば、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」、第１９版（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，１９９５）に見ることができる。
【０１６４】
経口投与
本発明の化合物は、経口的に投与することができる。経口投与は、化合物が胃腸管に入るような嚥下を含んでもよく、化合物が口腔から血流に直接入る頬又は舌下投与を用いることができる。
【０１６５】
経口投与に適している製剤には、錠剤、微粒子、液体又は粉末を含むカプセル、薬用キャンディー（液体充填を含む）、チューイングガム、マルチ−及びナノ粒子、ゲル、固溶体、リポソーム、フィルム（ムコ接着剤を含む）、小卵剤のような固体製剤、スプレー及び液体製剤が含まれる。
【０１６６】
液体製剤には、懸濁剤、液剤、シロップ及びエリキシルが含まれる。このような製剤は、軟質又は硬質カプセル中の充填材として用いることができ、通常は、担体、例えば水、ＥｔＯＨ、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、メチルセルロース又は適切な油並びに１種以上以上の乳化剤及び／又は懸濁剤を含む。液体製剤は、固体を再構成することにより、例えばサシェから調製することもできる。
【０１６７】
本発明の化合物は、Ｌｉａｎｇ及びＣｈｅｎによるＥｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｐａｔｅｎｔｓ，１１（６），９８１−９８６（２００１）に記載されているもののような、高速溶解、高速崩壊投与形態で用いることもできる。
【０１６８】
錠剤投与形態のためには、用量に応じて、薬物は、投与形態の１重量％〜８０重量％、更に通常には投与形態の５重量％〜６０重量％を構成していてもよい。薬物の他に、錠剤は、通常、崩壊剤を含有する。崩壊剤の具体例には、デンプングリコール酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルシウムカルボキシメチルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、微結晶性セルロース、低級アルキル置換ヒドロキシプロピルセルロース、デンプン、α化デンプン及びアルギン酸ナトリウムが含まれる。通常、崩壊剤は、投与形態の１重量％〜２５重量％、好ましくは５重量％〜２０重量％を構成している。
【０１６９】
通常錠剤製剤に粘着性を付与するためにはバインダーが用いられる。適切なバインダーには、微結晶性セルロース、ゼラチン、糖類、ポリエチレングリコール、天然及び合成ゴム、ポリビニルピロリドン、α化デンプン、ヒドロキシプロピルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロースが含まれる。錠剤は、更に、乳糖（一水和物、噴霧乾燥一水和物、無水物等）、マンニトール、キシリトール、デキストロース、スクロース、ソルビトール、微結晶性セルロース、デンプン及び二塩基性リン酸カルシウム二水和物のような希釈剤を含んでいてもよい。
【０１７０】
錠剤は、ラウリル硫酸ナトリウム及びポリソルベート８０のような界面活性剤並びに二酸化ケイ素及びタルクなどの流動促進剤を含んでもよい。存在する場合には、界面活性剤は、錠剤の０．２重量％〜５重量％含まれていてもよく、流動促進剤は、錠剤の０．２重量％〜１重量％含まれていてもよい。
【０１７１】
更に、錠剤は、通常、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリルフマル酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムとラウリル硫酸ナトリウムとの混合物のような滑沢剤を含む。滑沢剤は、通常、錠剤の０．２５重量％〜１０重量％、好ましくは０．５重量％〜３重量％含まれていてもよい。
【０１７２】
他の可能な成分には、抗酸化剤、着色剤、香料、防腐剤及び矯味剤が含まれる。
【０１７３】
具体的な錠剤は、約８０％以下の薬物、約１０重量％〜約９０重量％のバインダー、約０重量％〜約８５重量％の希釈剤、約２重量％〜約１０重量％の崩壊剤及び約０．２５重量％〜約１０重量％の滑沢剤を含有する。
【０１７４】
錠剤ブレンドを、直接又はローラーにより圧縮して、錠剤を成形することができる。又は、錠剤ブレンド又はブレンドの一部を湿潤、乾燥又は溶融顆粒化するか、溶融凝固させるか、押し出し、その後に錠剤化することができる。最終製剤は、１個以上の層を含み、コーティングされていても、コーティングされていなくてもよい。これを、更に、カプセル封入することもできる。
【０１７５】
錠剤の形成は、Ｈ．Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ ａｎｄ Ｌ．Ｌａｃｈｍａｎによる「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ，Ｖｏｌ．１」，Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｎ．Ｙ．，Ｎ．Ｙ．，１９８０（ＩＳＢＮ ０−８２４７−６９１８−Ｘ）で議論されている。
【０１７６】
経口投与のための固体製剤を、即時及び／又は修飾制御放出であるように製剤化することもできる。修飾放出製剤には、遅延放出、持続放出、拍動放出、制御放出、ターゲット放出及びプログラム放出が含まれる。
【０１７７】
本発明の目的に適している修飾放出製剤は、米国特許第６，１０６，８６４号に開示されている。高エネルギー分散液及び浸透性コーティングされた粒子のような他の適切な放出技術の詳細は、Ｖｅｒｍａ ｅｔ ａｌ，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｏｎ−ｌｉｎｅ，２５（２），１−１４（２００１）に見ることができる。制御放出を達成するためにチューインガムを用いることは、ＷＯ００／３５２９８に開示されている。
【０１７８】
非経口投与
本発明の化合物は、血流中、筋肉中又は内部器官に直接投与することもできる。非経口投与に適している手段には、静脈内、動脈内、腹腔内、クモ膜下、心室内、尿管内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内及び皮下が含まれる。非経口投与のための適切な装置には、針（微細針を含む）注射器、無針注射器及び点滴技術が含まれる。
【０１７９】
非経口製剤は通常は、塩、炭酸塩及びバッファー（好ましくはｐＨ３〜９に）のような賦形剤を含有してもよい水溶液であるが、いくつかの用途については、これらを、更に適切には、無菌非水溶液として、又は無菌の発熱物質不含水のような適切な媒体と共に用いられる粉末乾燥形態として製剤することができる。
【０１８０】
例えば、凍結乾燥による無菌状態下における非経口製剤の調製は、当業者に周知の標準的な製薬技術を用いて容易に達成することができる。
【０１８１】
非経口溶液の調製に用いられる式（Ｉ）の化合物の可溶性は、可溶性増強剤を導入するなどの適切な製剤技術を用いることによって向上させることができる。無針注射投与で用いるための製剤は、本発明の化合物を粉末化した形態で、無菌の発熱物質不含水のような適切な媒体と共に含有する。
【０１８２】
非経口投与のための製剤は、即時及び／又は修飾制御放出であるように製剤化することができる。修飾放出製剤には、遅延放出、持続放出、拍動放出、制御放出、ターゲット放出及びプログラム放出が含まれる。本発明の化合物を、活性化合物の修飾放出をもたらす移植された持続性薬剤として投与するための固体、半固体又はチキソトロピー液として製剤化することができる。このような製剤の具体例には、薬物コーティングされたステント及びＰＧＬＡ微小球が含まれる。
【０１８３】
局所投与
本発明の化合物は、皮膚又は粘膜に局所的に、すなわち、皮膚に、又は経皮的に投与することもできる。このための通常の製剤には、ゲル、ヒドロゲル、ローション、溶液、クリーム、軟膏、散布剤、包帯、フォーム剤、フィルム剤、皮膚パッチ、ウェハ、インプラント、スポンジ、繊維、帯具及びマイクロエマルションが含まれる。リポソームを用いることもできる。典型的な担体には、アルコール、水、鉱油、液体ワセリン、白色ワセリン、グリセリン、ポリエチレングリコール及びプロピレングリコールが含まれる。透過増強剤を導入してもよい。例えば、Ｆｉｎｎｉｎ及びＭｏｒｇａｎによるＪ Ｐｈａｒｍ Ｓｃｉ，８８（１０），９５５−９５８（Ｏｃｔｏｂｅｒ １９９９）を参照されたい。
【０１８４】
局所投与の他の手段には、電気穿孔法、イオン導入法、音波泳動法、音泳動法及び微細針又は無針（例えば、Ｐｏｗｄｅｒｊｅｃｔ（登録商標）、Ｂｉｏｊｅｃｔ（登録商標）等）注射による送達が含まれる。
【０１８５】
吸入／経鼻投与
本発明の化合物は、鼻腔内又は吸入により、通常は乾燥粉末の形態（単独で、混合物として、例えば乳糖との乾燥ブレンドで、又は混合成分粒子として、例えば、ホスファチジルコリンのようなリン脂質と混合して）で、乾燥粉末吸入器から、又はエアロゾルスプレーとして、加圧容器、ポンプ、スプレー、噴霧器（好ましくは微細な霧を生じさせるために電磁流体力学を用いる噴霧器）又はネブライザから、１，１，１，２−テトラフルオロエタン又は１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパンのような適切な噴射剤を用いて、又は用いずに投与することができる。鼻腔内使用については、粉末は、生体接着剤、例えばキトサン又はシクロデキストリンを含んでもよい。
【０１８６】
加圧容器、ポンプ、スプレー、噴霧器又はネブライザは、例えば、ＥｔＯＨ、ＥｔＯＨ水溶液又は活性剤の分散、可溶化もしくはその放出の延長に適している別の薬剤、溶媒としての噴射剤並びにトリオレイン酸ソルビタン、オレイン酸又はオリゴ乳酸のような付加的な界面活性剤を含む本発明の化合物の溶液又は懸濁液を含有する。
【０１８７】
吸入／鼻腔内投与のための製剤は、例えばポリ（ＤＬ−乳酸−コグリコール酸）（ＰＧＬＡ）を用いて、即時及び／又は修飾制御放出であるように製剤化することができる。修飾放出製剤には、遅延放出、持続放出、拍動放出、制御放出、ターゲット放出及びプログラム放出が含まれる。
【０１８８】
乾燥粉末吸入器及びエアロゾルの場合には、投与単位は、計測量を送達するバルブ手段により決定される。本発明による単位は、通常は、１μｇ〜１０ｍｇの式（Ｉ）の化合物を含む計測量、又は「パフ」を投与するように設計される。一日の全体用量は、通常は、１μｇ〜１０ｍｇの範囲であり、これを、単回投与で、更に通常には、１日を通して複数回に分けた用量で投与することができる。
【０１８９】
直腸／膣内投与
本発明の化合物は、直腸又は膣に、例えば、座剤、膣座薬又は浣腸剤の形態で投与することができる。カカオ脂は慣用的な座剤基剤であるが、種々の代替物を適切に用いることができる。
【０１９０】
他の技術
前記投与方法のいずれかで用いるために、その可溶性、溶解速度、矯味、生物学的利用率及び／又は安定性を改良するため、本発明の化合物を、シクロデキストリン及びその適切な誘導体のような可溶性高分子成分又はポリエチレングリコール−含有ポリマーと組み合わせることができる。
【０１９１】
例えば、薬物−シクロデキストリン複合体は、通常、多くの投与形態及び投与経路に有用であることがわかっている。包接複合体及び非包接複合体の両方を用いることができる。薬物との直接的な複合体化に代え、シクロデキストリンを補助的添加剤、すなわち、担体、希釈剤又は可溶化剤として用いることができる。これらの目的のために最も一般的に用いられるのは、アルファ−、ベータ−及びガンマ−シクロデキストリンであり、これらの具体例は、ＷＯ９１／１１１７２、ＷＯ９４／０２５１８号及びＷＯ９８／５５１４８号に見ることができる。
【０１９２】
投与量
ヒト患者に対する投与については、本発明の化合物の全一日投与量は通常、当然に投与方法に依存し、０．１ｍｇ〜３０００ｍｇ、好ましくは１ｍｇ〜５００ｍｇの範囲である。例えば、経口投与は、０．１ｍｇ〜３０００ｍｇ、好ましくは１ｍｇ〜５００ｍｇの全一日投与量を必要とし、静脈投与は、０．１ｍｇ〜１０００ｍｇ、好ましくは０．１ｍｇ〜３００ｍｇのみを必要とする。全一日投与量を、単回投与で、又は分割投与で投与することができる。
【０１９３】
これらの投与は、約６５ｋｇ〜７０ｋｇの体重を有する平均的なヒト被験者をベースとしている。医師であれば、乳児及び高齢者のような、この範囲外に体重が該当する被験者に対する投与用量を容易に決定することができるであろう。
【０１９４】
疑問を回避するために、「治療」に関する本明細書における言及は、治癒的、緩和的及び予防的治療に関する言及を含む。
【０１９５】
ＶＲ１アンタゴニストは、特に疼痛の治療において、他の薬理学的に活性な化合物と、又は２種以上の他の薬理学的に活性な化合物と有用に組み合わせることができる。例えば、前記で定義されたＶＲ１アンタゴニスト、特に式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩又は溶媒和物を、
・オピオイド鎮痛薬、例えばモルヒネ、ヘロイン、ヒドロモルホン、オキシモルホン、レボルファノール、レバロルファン、メタドン、メペリジン、フェンタニル、コカイン、コデイン、ジヒドロコデイン、オキシコドン、ヒドロコドン、プロポキシフェン、ナルメフェン、ナロルフィン、ナロキソン、ナルトレキソン、ブプレノルフィン、ブトルファノール、ナルブフィン又はペンタゾシン；
・非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、例えばアスピリン、ジクロフェナク、ジフルシナル、エトドラク、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルフェニサル、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ケトロラク、メクロフェナム酸、メフェナム酸、メロキシカム、ナブメトン、ナプロキセン、ニメスリド、ニトロフルルビプロフェン、オルサラジン、オキサプロジン、フェニルブタゾン、ピロキシカム、スルファサラジン、スリンダク、トルメチン又はゾメピラック；
・バルビツレート鎮静剤、例えばアモバルビタール、アプロバルビタール、ブタバルビタール、ブタビタール、メホバルビタール、メタルビタール、メトヘキシタール、ペントバルビタール、フェノバルビタール、セコバルビタール、タルブタール、テアミラル又はチオペンタール；
・鎮静作用を有するベンゾジアゼピン、例えばクロルジアゼポキシド、クロルアゼペート、ジアゼパム、フルラゼパム、ロラゼパム、オキサゼパム、テマゼパム又はトリアゾラム；
・鎮静作用を有するＨ１アンタゴニスト、例えばジフェンヒドラミン、ピリラミン、プロメタジン、クロルフェニラミン又はクロルシクリジン；
・グルテチミド、メプロバメート、メタクワロン又はジクロラルフェナゾンのような鎮静剤；
・骨格筋弛緩剤、例えばバクロフェン、カリソプロドール、クロルゾキサゾン、シクロベンザプリン、メトカルバモール又はオルフレナジン；
・ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト、例えばデキストロメトルファン（（＋）−３−ヒドロキシ−Ｎ−メチルモルフィナン）又はその代謝産物デキストロルファン（（＋）−３−ヒドロキシ−Ｎ−メチルモルフィナン）、ケタミン、メマンチン、ピロロキノリンキニン、シス−４−（ホスホノメチル）−２−ピペリジンカルボン酸、ブジピン、ＥＮ−３２３１（ＭｏｒｐｈｉＤｅｘ（登録商標）、モルヒネ及びデキストロメトルファンの組合せ製剤）、トピラメート、ネラメキサン又はＮＲ２Ｂアンタゴニストを含むペルジンフォテル、例えばイフェンプロジル、トラキソプロジル又は（−）−（Ｒ）−６−｛２−［４−（３−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル］−１−ヒドロキシエチル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キノリノン｝；
α遮断薬、例えばドキサゾシン、タムスロシン、クロニジン、グアンファシン、デキスメタトミジン、モダフィニル又は４−アミノ−６，７−ジメトキシ−２−（５−メタン−スルホンアミド−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノール−２−イル）−５−（２−ピリジル）キナゾリン；
・三環式抗うつ薬、例えばデシプラミン、イミプラミン、アミトリプチリン又はノルトリプチリン；
・抗痙攣薬、例えばカルバマゼピン、ラモトリギン、トピラトメート又はバルプロエート；
・タキキニン（ＮＫ）アンタゴニスト、特にＮＫ−３、ＮＫ−２又はＮＫ−１アンタゴニスト、例えば（αＲ，９Ｒ）−７−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−８，９，１０，１１−テトラヒドロ−９−メチル−５−（４−メチルフェニル）−７Ｈ−［１，４］ジアゾシノ［２，１−ｇ］［１，７］−ナフチリジン−６−１３−ジオン（ＴＡＫ−６３７）、５−［［（２Ｒ，３Ｓ）−２−［（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ−３−（４−フルオロフェニル）−４−モルホリニル］−メチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン（ＭＫ−８６９）、アプレピタント、ラネピタント、ダピタント又は３−［［２−メトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−メチルアミノ］−２−フェニルピペリジン（２Ｓ，３Ｓ）；
・ムスカリン様アンタゴニスト、例えばオキシブチニン、トルテロジン、プロピベリン、塩化トロプシウム、ダリフェナシン、ソリフェナシン、テミベリン及びイプラトロピウム；
・ＣＯＸ−２選択的阻害剤、例えば、セレコキシブ、ロフェコキシブ、パレコキシブ、バルデコキシブ、デラコキシブ、エトリコキシブ又はルミラコキシブ；
・コールタール鎮痛薬、特にパラセタモール；
・ドロペリドール、クロルプロマジン、ハロペリドール、ペルフェナジン、チオリダジン、メソリダジン、トリフルオペラジン、フルフェナジン、クロザピン、オランザピン、リスペリドン、ジプラシドン、ケチアピン、セルチンドール、アリピプラゾール、ソネピプラゾール、ブロナンセリン、イロペリドン、ペロスピロン、ラクロプリド、ゾテピン、ビフェプルノックス、アセナピン、ルラシドン、アミスルプリド、バラペリドン、パリンドール、エプリバンセリン、オサネタント、リモナバント、メクリネルタント、Ｍｉｒａｘｉｏｎ（登録商標）又はサリゾタンのような神経弛緩剤；
・バニロイド受容体アゴニスト（例えばレシンフェラトキシン）又はアンタゴニスト（例えばカプサゼピン）；
・プロプラノロールのようなベータ遮断薬；
・メキシレチンのような局所麻酔薬；
・デキサメタゾンのようなコルチコステロイド；
・５−ＨＴ受容体アゴニスト又はアンタゴニスト、特に、エレトリプタン、スマトリプタン、ナラトリプタン、ゾルミトリプタン又はリザトリプタンのような５−ＨＴ１Ｂ／１Ｄアゴニスト；
・Ｒ（＋）−アルファ−（２，３−ジメトキシ−フェニル）−１−［２−（４−フルオロフェニルエチル）］−４−ピペリジンメタノール（ＭＤＬ−１００９０７）のような５−ＨＴ２Ａ受容体アンタゴニスト；
・イスプロニクリン（ＴＣ−１７３４）、（Ｅ）−Ｎ−メチル−４−（３−ピリジニル）−３−ブテン−１−アミン（ＲＪＲ−２４０３）、（Ｒ）−５−（２−アゼチジニルメトキシ）−２−クロロピリジン（ＡＢＴ−５９４）又はニコチンのようなコリン作動性（ニコチン様）鎮痛薬；
Ｔｒａｍａｄｏｌ（登録商標）；
・５−［２−エトキシ−５−（４−メチル−１−ピペラジニル−スルホニル）フェニル］−１−メチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（シルデナフィル）、
（６Ｒ，１２ａＲ）−２，３，６，７，１２，１２ａ−ヘキサヒドロ−２−メチル−６−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−ピラジノ［２’，１’：６，１］−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１，４−ジオン（ＩＣ−３５１又はタダラフィル）、
２−［２−エトキシ−５−（４−エチル−ピペラジン−１−イル−１−スルホニル）−フェニル］−５−メチル−７−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−オン（バルデナフィル）、
５−（５−アセチル−２−ブトキシ−３−ピリジニル）−３−エチル−２−（１−エチル−３−アゼチジニル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、
５−（５−アセチル−２−プロポキシ−３−ピリジニル）−３−エチル−２−（１−イソプロピル−３−アゼチジニル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、
５−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−３−エチル−２−［２−メトキシエチル］−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、
４−［（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ］−２−［（２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］−Ｎ−（ピリミジン−２−イルメチル）ピリミジン−５−カルボキサミド、
３−（１−メチル−７−オキソ−３−プロピル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−Ｎ−［２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル］−４−プロポキシベンゼンスルホンアミドのようなＰＤＥＶ阻害剤；
・ガバペンチン、プレガバリン、３−メチルガバペンチン、
（１α，３α，５α）（３−アミノ−メチル−ビシクロ［３．２．０］ヘプト−３−イル）−酢酸、
（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−ヘプタン酸、
（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−ヘプタン酸、
（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−オクタン酸、
（２Ｓ，４Ｓ）−４−（３−クロロフェノキシ）プロリン、
（２Ｓ，４Ｓ）−４−（３−フルオロベンジル）−プロリン、
［（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（アミノメチル）ビシクロ［３．２．０］ヘプト−６−イル］酢酸、
３−（１−アミノメチル−シクロヘキシルメチル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン、
Ｃ−［１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−シクロヘプチル］−メチルアミン、
（３Ｓ，４Ｓ）−（１−アミノメチル−３，４−ジメチル−シクロペンチル）−酢酸、
（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−オクタン酸、
（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−ノナン酸、
（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−オクタン酸、
（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３−アミノ−４，５−ジメチル−ヘプタン酸、
（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３−アミノ−４，５−ジメチル−オクタン酸、
（２Ｓ）−２−アミノ−４−エチル−２−メチルヘキサン酸及び
（２Ｓ）−２−アミノメチル−５−エチル−ヘプタン酸のようなアルファ−２−デルタリガンド；
・カンナビノイド；
・代謝共役型グルタメートサブタイプ１受容体（ｍＧｌｕＲ１）アンタゴニスト；
・セルトラリン、セルトラリン代謝産物デメチルセルトラリン、フルオキセチン、ノルフルオキセチン（フルオキセチンデスメチル代謝産物）、フルボキサミン、パロキセチン、シタロプラム、シタロプラム代謝産物デスメチルシタロプラム、エスシタロプラム、ｄ，ｌ−フェンフルラミン、フェモキセチン、イフォキセチン、シアノドチエピン、リトキセチン、ダポキセチン、ネファゾドン、セリクラミン及びトラゾドンのようなセロトニン再取り込み阻害剤；
・マプロチリン、ロフェプラミン、ミトラゼピン、オキサプロチリン、フェゾラミン、トモキセチン、ミアンセリン、ブプロプリオン、ブプロプリオン代謝産物ヒドロキシブプロプリオン、ノミフェンシン及びビロキサジン（Ｖｉｖａｌａｎ（登録商標））のようなノルアドレナリン（ノルエピネフリン）再取り込み阻害剤、特にレボキセチン、特に（Ｓ，Ｓ）−レボキセチンのような選択的ノルアドレナリン再取り込み阻害剤；
・ベンラファキシン、ベンラファキシン代謝産物Ｏ−デスメチルベンラファキシン、クロミプラミン、クロミプラミン代謝産物デスメチルクロミプラミン、ズロキセチン、ミルナシプラン及びイミプラミンのような二重セロトニン−ノルアドレナリン再取り込み阻害剤；
・Ｓ−［２−［（１−イミノエチル）アミノ］エチル］−Ｌ−ホモシステイン、
Ｓ−［２−［（１−イミノエチル）−アミノ］エチル］−４，４−ジオキソ−Ｌ−システイン、
・Ｓ−［２−［（１−イミノエチル）アミノ］エチル］−２−メチル−Ｌ−システイン、
・（２Ｓ，５Ｚ）−２−アミノ−２−メチル−７−［（１−イミノエチル）アミノ］−５−ヘプテン酸、
・２−［［（１Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−１−（５−チアゾリル）−ブチル］チオ］−５−クロロ−３−ピリジンカルボニトリル、
・２−［［（１Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−１−（５−チアゾリル）ブチル］チオ］−４−クロロベンゾニトリル、
・（２Ｓ，４Ｒ）−２−アミノ−４−［［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］チオ］−５−チアゾールブタノール、
・２−［［（１Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−１−（５−チアゾリル）ブチル］チオ］−６−（トリフルオロメチル）−３ピリジンカルボニトリル、
・２−［［（１Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−１−（５−チアゾリル）ブチル］チオ］−５−クロロベンゾニトリル、
・Ｎ−［４−［２−（３−クロロベンジルアミノ）エチル］フェニル］チオフェン−２−カルボキサミジン、又は
グアニジノエチルジスルフィドのような誘発性酸化窒素シンターゼ（ｉＮＯＳ）阻害剤；
・ドネペジルのようなアセチルコリンエステラーゼ阻害剤；
・Ｎ−［（｛２−［４−（２−エチル−４，６−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）フェニル］エチル｝アミノ）カルボニル］−４−メチルベンゼンスルホンアミド、又は
４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（３−フルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸のようなプロスタグランジンＥ２サブタイプ４（ＥＰ４）アンタゴニスト；
・１−（３−ビフェニル−４−イルメチル−４−ヒドロキシ−クロマン−７−イル）−シクロペンタンカルボン酸（ＣＰ−１０５６９６）、５−［２−（２−カルボキシエチル）−３−［６−（４−メトキシフェニル）−５Ｅ−ヘキセニル］オキシフェノキシ］−吉草酸（ＯＮＯ−４０５７）又はＤＰＣ−１１８７０のようなのロイコトリエンＢ４アンタゴニスト；
・ジレウトン、６−［（３−フルオロ−５−［４−メトキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］）フェノキシ−メチル］−１−メチル−２−キノロン（ＺＤ−２１３８）又は２，３，５−トリメチル−６−（３−ピリジルメチル）、１，４−ベンゾキノン（ＣＶ−６５０４）のような５−リポキシゲナーゼ阻害剤；
・リドカインのようなナトリウムチャンネル遮断薬；
・オンダンセトロンのような５−ＨＴ３アンタゴニスト、
薬学的に許容されるそれらの塩及び溶媒和物から選択される１種以上の薬剤と組み合わせて、同時に、連続して、又は別々に投与することができる。
【０１９６】
例えば、特定の疾患又は病状状態を治療する目的で、活性化合物の組合せを投与することが望ましい場合、少なくともそのうちの１種が本発明の化合物を含む２種以上の医薬組成物を都合よく、それらの組成物を同時に投与するために適切なキットの形態に組み合わせることができることは、本発明の範囲内である。
【０１９７】
従って、本発明のキットは、そのうちの少なくとも１種が本発明による式（Ｉ）の化合物を含む２種以上の別個の医薬組成物並びに容器、別個の瓶又は別個のホイルパケットのような前記組成物を別個に保持するための手段を含む。このようなキットの具体例は、錠剤、カプセル等を包装するために用いられる通常のブリスターパックである。
【０１９８】
本発明のキットは、別の投与形態、例えば経口及び非経口的に投与するために、別個の組成物を別個の投与間隔で投与するために、又は相互に別個の組成物の用量を漸増するために特に適している。服薬遵守を補助するために、キットは通常は、投与説明書を含み、いわゆる記憶補助体と共に提供され得る。
【０１９９】
実施例
本発明を、以下の非限定的実施例において説明するが、本明細書では、他に記載のない限り、操作は、全て、室温又は周囲温度、すなわち１８〜２５℃の範囲で実施し；溶媒の蒸発は、６０℃以下の浴温度で減圧下にロータリーエバポレータを用いて実施し；反応を薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）で観察し、反応時間は説明のためにのみ示し；記載されている融点（ｍｐ）は修正されておらず（多型性により異なる融点が生じ得る）；単離された化合物全ての構造及び純度は以下の技術の少なくとも１種、すなわち、ＴＬＣ（Ｍｅｒｃｋシリカゲル６０Ｆ２５４プレコーティングＴＬＣプレート）、質量分析、核磁気共鳴スペクトル（ＮＭＲ）、赤外吸収スペクトル（ＩＲ）又は微量分析により評価した。収率は、説明の目的でのみ示されている。フラッシュカラムクロマトグラフィーを、Ｍｅｒｃｋシリカゲル６０（２３０〜４００メッシュＡＳＴＭ）又はＦｕｊｉ Ｓｉｌｙｓｉａアミノ結合シリカ（Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ、３０〜５０μＭ）又はＢｉｏｔａｇｅアミノ結合シリカ（３５〜７５μｍ、ＫＰ−ＮＨ）又はＢｉｏｔａｇｅシリカ（３２〜６３μｍ、ＫＰ−Ｓｉｌ）を用いて実施した。ＨＰＬＣを用いた精製は、以下の装置及び条件により実施した。装置：ＵＶトリガー分取ＨＰＬＣ系、Ｗａｔｅｒｓ（カラム：ＸＴｅｒｒａ ＭＳ Ｃ１８、５μｍ、１９×５０ｍｍ又は３０×５０ｍｍ）、検出器：ＵＶ２５４ｎｍ条件：ＣＨ３ＣＮ／０．０５％ＨＣＯＯＨ水溶液又はＣＨ３ＣＮ／０．０１％ＮＨ３水溶液；周囲温度で２０ｍＬ／分（１９×５０ｍｍ）又は４０ｍＬ／分（３０×５０ｍｍ）。反応において用いられるマイクロ波装置は、Ｅｍｒｙｓオプティマイザ（Ｐｅｒｓｏｎａｌ ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）であった。光学回転をＰ−１０２０（Ｊａｓｃｏ）により測定した。低解像度質量スペクトルデータ（ＥＩ）を、Ｉｎｔｅｇｒｉｔｙ（Ｗａｔｅｒｓ）質量分析計により得た。低解像度質量スペクトルデータ（ＥＳＩ）を、ＺＭＤ（Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ）質量分析計で得た。他に記載のない限り、溶媒として重水素化クロロホルム（Ｄ９９．８％）又はＤＭＳＯ（Ｄ９９．９％）を用いて、内部標準としてのテトラメチルシラン（ＴＭＳ）と比較して、ＮＭＲデータを２７０ＭＨｚ（ＪＥＯＬ ＪＮＭＬＡ２７０分光計）又は３００ＭＨｚ（ＪＥＯＬ ＪＮＭＬＡ３００分光計）により、百万分率（ｐｐｍ）で測定した；用いられる慣用の略語は：ｓ＝一重項、ｄ＝二重項、ｔ＝三重項、ｑ＝四重項、ｑｕｉｎｔ＝五重項、ｍ＝多重項、ｂｒ．＝ブロード等である。ＩＲスペクトルを、Ｓｈｉｍａｚｕ赤外分光計（ＩＲ−４７０）により測定した。化学記号は、その通常の意味を有する；ｂｐ（沸点）、ｍｐ（融点）、Ｌ（リットル）、ｍｌ（ミリリットル）、ｇ（グラム）、ｍｇ（ミリグラム）、ｍｏｌ（モル）、ｍｍｏｌ（ミリモル）、ｅｑ．（等量）、ｑｕａｎｔ．（定量的収率）、ｓａｔ．（飽和）、ａｑ（水性）。以下の実施例においては、「Ｍｅ」なる用語はメチルを、「Ｅｔ」なる用語はエチルを意味する。
【０２００】
製造
アミン類
以下の実施例において用いられるアミンは、フリー化合物又は塩として、以下の方法により製造した。
【０２０１】
アミン１：［（６−メチルピリジン−３−イル）メチル］アミン塩酸塩
欧州特許出願第１１０８７１１号、２００１年６月２０日に開示された方法により、標題の化合物を合成した。
【０２０２】
アミン２：１−（６−メチルピリジン−３−イル）エタンアミン塩酸塩
日本化学雑誌（１９６２），８３，２１８−２２２に開示された方法により、標題の化合物を合成した。
【０２０３】
アミン２’：（１Ｒ）−１−（６−メチルピリジン−３−イル）エタンアミン塩酸塩
Ｎ−メトキシ−Ｎ−６−ジメチルニコチンアミド
１Ａ） Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン（５３５０ｍｇ，８７．５ミリモル）のＤＭＦ（３００ｍＬ）溶液に、６−メチルニコチン酸（１００００ｍｇ，７２．９ミリモル）、ＨＢＴＵ（３３２００ｍｇ，８７．５ミリモル）及びトリエチルアミン（２２１００ｍｇ）を加え、混合物を室温で１２時間撹拌した。水で反応を停止し、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。次いで、濃縮し、酢酸エチル／ヘキサン（１／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製により標題の化合物（１３１４１ｍｇ，５３％）を白色固体として得た。
【０２０４】
１−（６−メチルピリジン−３−イル）エタノン塩酸塩
１Ｂ） ０℃で、生成物のＴＨＦ（３００ｍＬ）溶液に、臭化メチルマグネシウム（９６ｍＬ，７６．６ミリモル）の０．８Ｍヘキサン溶液を加え、混合物を室温で１６時間撹拌した。次いで、塩化アンモニウム水溶液で反応を停止し、生成物をＡｃＯＥｔで抽出し、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。次いで、減圧下に濃縮して１−（６−メチルピリジン−３−イル）エタノンを得た。１−（６−メチルピリジン−３−イル）エタノン（２．１ｇ，１５．５ミリモル）のＴＨＦ（２５ｍＬ）溶液に、（Ｒ）−（＋）−２−メチル−２−プロパンスルフィニルアミド（２．２６ｇ，１８．６ミリモル）及びチタン（ＩＶ）エトキシド（２５ｍＬ）を加え、混合物を７０℃で２４時間撹拌した。次いで、混合物を０℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（２０６０ｍｇ，５４ミリモル）を加えた。２時間撹拌した後、室温で１時間撹拌しながら、混合物に水及びＥｔＯＨを加えた。ろ過し、濃縮し、Ｎ−［（１Ｒ）−１−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル］−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドを得、室温で、塩酸−ＭｅＯＨ（２．０Ｍ，１５．０ｍＬ）及び１，４−ジオキサン（１５．０ｍＬ）で１時間３０分処理した。次いで、反応混合物を濃縮し、ジエチルエーテルを加えて沈殿を形成させ、この沈殿を集め、ジエチルエーテルで洗浄し、（１Ｒ）−１−（６−メチルピリジン−３−イル）エタンアミン塩酸塩を得た（２．１２ｇ，２８％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ １６１（Ｍ−Ｈ）−。
【０２０５】
アミン３：（１Ｒ）−１−（５−クロロ−６−メチルピリジン−３−イル）エタンアミン塩酸塩
工程３Ａ）ジメチル（５−アセチル−３−クロロピリジン−２−イル）マロネート
マロン酸ジメチル（４．６９ｇ，３５．５ミリモル）をＤＭＳＯ（２４．０ｍＬ）に溶解した。０℃で、この溶液に、７０％ＮａＨ（１．３３ｇ，３３．２ミリモル）を加えた。得られた混合物を室温まで加温し、次いで同じ温度で４０分間撹拌した。室温で、この溶液に、１−（５，６−ジクロロピリジン−３−イル）エタノン（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ １９９２，４８，９２３３−９２３６．，４．５０ｇ，２３．７ミリモル）を加え、得られた混合物を１００℃で４時間撹拌した。混合物を、Ｅｔ２Ｏ及び水で分配した。有機層を水及び食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、次いで、濃縮し、褐色のシロップを得た。粗材料をＳｉＯ２カラムクロマトグラフィー（１００ｇ、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１／２））により精製し、標題の化合物を黄色の油状物質として得た（２．１８ｇ，３２％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．６４（３Ｈ，ｓ），３．８３（６Ｈ，ｓ），５．３１（１Ｈ，ｓ），８．２６（１Ｈ，ｓ），９．０２（１Ｈ，ｓ）。
【０２０６】
工程３Ｂ）１−（５−クロロ−６−メチルピリジン−３−イル）エタノン
ジメチル（５−アセチル−３−クロロピリジン−２−イル）マロネート（２．１８ｇ，７．６３ミリモル）及び４８％ＨＢｒ水溶液（１０．０ｍＬ）の混合物を１２０℃で１．５時間撹拌した。ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液を加えることにより、混合物を中和した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、標題の化合物をわずかに黄色の固体として得た（８１０ｍｇ，６３％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．６２（３Ｈ，ｓ），２．７１（６Ｈ，ｓ），８．１７（１Ｈ，ｓ），８．９２（１Ｈ，ｓ）。
【０２０７】
工程３Ｃ）（１Ｒ）−１−（５−クロロ−６−メチルピリジン−３−イル）エタンアミン塩酸塩
１−（６−メチルピリジン−３−イル）エタノンに代え、１−（５−クロロ−６−メチルピリジン−３−イル）エタノンを用い、アミン２’の実施例の工程１Ｂのための手段により、標題の化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．６６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．５４（３Ｈ，ｓ），４．４７（１Ｈ，ｍ），７．９５（１Ｈ，ｓ），８．５０（１Ｈ，ｓ），ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ １７１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０８】
アミン４：（１Ｒ）−１−（６−メチルピリジン−３−イル）エタンアミン塩酸塩
１−（６−メチルピリジン−３−イル）エタノンに代え、１−［６−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−イル］エタノン（日本国特開昭４３−０００５１８号公報（１９６８）、１９６８年１月９日）を用い、アミン２’の工程１Ｂのための類似の手段により、標題の化合物を製造した。所望の化合物は、黄色の油状物質として１００％で得られた。１８９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０９】
アミン５：（１Ｒ）−１−（６−メチルピリジン−３−イル）プロパン−１−アミン塩酸塩
工程５Ａ）１−（６−メチルピリジン−３−イル）プロパン−１−オン
臭化メチルマグネシウムに代え、塩化エチルマグネシウムを用い、アミン２’の工程１Ａのための手段に類似する手段により標題の化合物を製造した。所望の化合物は、シリカゲルクロマトグラフィー（溶出液としてヘキサン：ＡｃＯＥｔ＝７０：３０〜５０：５０）の後、６１％の収率で、淡黄色の油状物質として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．２４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），２．６３（３Ｈ，ｓ），３．０１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），７．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），８．１３−８．１６（１Ｈ，ｍ），９．０７（１Ｈ，ｓ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ １５０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１０】
工程５Ｂ）（Ｓ）−２−メチル−Ｎ−（（Ｒ）−１−（６−メチルピリジン−３−イル）プロピル）プロパン−２−スルフィンアミド
１−（６−メチルピリジン−３−イル）エタノンに代え、１−（６−メチルピリジン−３−イル）プロパン−１−オンを用い、アミン２’の工程１Ｂのための手段と同一の手段により標題の化合物を製造した。所望の化合物は、シリカゲルクロマトグラフィー（溶出液としてＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝５０：１〜３０：１）の後、８５％の収率で、淡黄色の油状物質として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．８７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），１．２３（９Ｈ，ｓ），１．７３−１．９０（２Ｈ，ｍ），２．７５（３Ｈ，ｓ），３．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），４．３０（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），７．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），７．８２−７．８６（１Ｈ，ｍ），８．７０（１Ｈ，ｓ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２５３（Ｍ−Ｈ）−，２５５（Ｍ＋Ｈ）＋。ジアステレオマー比は、以下のシグナル、すなわちδ７．８２−７．８６（主要，１Ｈ），７．７２−７．７６（微量，０．１８Ｈ）の１Ｈ ＮＭＲにより、８５：１５と決定した。
【０２１１】
工程５Ｃ）（Ｒ）−１−（６−メチルピリジン−３−イル）プロパン−１−アミン塩酸塩
アミン２’の工程１Ｂのための一般的手段に従うことにより標題の化合物を得、所望の生成物を白色固体として７２％収率で得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．７８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），１．８９−２．０４（２Ｈ，ｍ），２．６６（３Ｈ，ｓ），４．３５（１Ｈ，ｂｒｓ），７．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），８．２８−８．３７（１Ｈ，ｍ），８．７３（３Ｈ．ｂｒｓ），８．８２（１Ｈ，ｓ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ １５１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１２】
アミン６：（１Ｒ）−１−ピリジン−４−イルエタンアミン塩酸塩
ＷＯ２００３０７６４４０ Ａ１に開示された手段に従い、標題の化合物を製造した。
【０２１３】
アミン７：１−（２−メトキシピリジン−４−イル）メタンアミン
標題の化合物を、化学製品から商業的に入手した。
【０２１４】
アミン８：（１Ｒ）−１−（２−メチルピリジン−４−イル）エタンアミン塩酸塩
ＷＯ２００３０７６４４０ Ａ１に開示された手段に従い、標題の化合物を製造した。
【０２１５】
アミン９：１−（２，５−ジメチルピリジン−４−イル）メタンアミン塩酸塩
２，５−ジメチルイソニコチノニトリル（５００ｍｇ，３．７８ミリモル，Ｃｈｅｍｉｃａｌ ＆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｂｕｌｌｅｔｉｎ，１９６６，１４（５），５１８）、炭素上に担持された１０％水酸化パラジウム（５０ｍｇ）及び１０％塩酸メタノール溶液（２ｍＬ）のメタノール（１０ｍＬ）中の懸濁液を、水素雰囲気下（４気圧）、室温で２時間撹拌した。触媒をセライトにより除去し、メタノールで洗浄した。ろ液及び洗浄液を一緒にし、濃縮して標題の化合物を白色固体として得た（４４６ｍｇ，５６％収率）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ２．３５（３Ｈ，ｓ），２．５９（３Ｈ，ｓ），４．１５（２Ｈ，ｂｒｓ），７．６５（１Ｈ，ｓ），８．５０（１Ｈ，ｓ），８．８３（２Ｈ，ｂｒｓ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ １３７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１６】
カルボン酸
以下の実施例において用いられるカルボン酸は、以下の方法により製造した。
【０２１７】
カルボン酸１：６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ナフトエ酸
メチル６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ナフトエート
２−ブロモ−６−ｔｅｒｔ−ブチルナフタレン（９８０ｍｇ，３．７２ミリモル）、酢酸パラジウム（８４ｍｇ，０．３７ミリモル）、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（１５３ｍｇ，０．３７ミリモル）及びトリエチルアミン（１．５６ｍＬ，１１．２ミリモル）のＭｅＯＨ（６ｍＬ）及びＤＭＦ（１０ｍＬ）中の混合物を、バルーンを用いた一酸化炭素ガス圧力の下、８０℃で１５時間加熱した。室温まで冷却した後、混合物をＥｔＯＡｃ−トルエン（８：１）（１６０ｍＬ）で希釈し、セライトのパッドでろ過した。ろ液及び洗浄液を水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃縮して粗生成物を得、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１０：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題の化合物を無色の油状物質として得た（８４３ｍｇ，９４％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．４３（９Ｈ，ｓ），３．９７（３Ｈ，ｓ），７．６１−７．６７（１Ｈ，ｍ），７．７９−７．９３（３Ｈ，ｍ），８．０１−８．０７（１Ｈ，ｍ），８．５７（１Ｈ，ｂｒ，ｓ）。
【０２１８】
６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ナフトエ酸
メチル６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ナフトエート（８４３ｍｇ，３．４８ミリモル）及び２Ｍ水酸化ナトリウム溶液（６．９６ミリモル，３．４８ミリモル）のＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中の混合物を、６０℃で３時間加熱した。室温まで冷却した後、減圧下に溶媒を蒸発させ、２Ｍ塩酸水溶液で残渣をｐＨ２まで酸性化した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、一緒にした溶液を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃縮して粗生成物を得、ＥｔＯＡｃ及びヘキサンから再結晶し、標題の化合物を白色固体として得た（６１４ｍｇ，７７％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ１．３９（９Ｈ，ｓ），７．７０−７．７６（１Ｈ，ｍ），７．９０−８．０８（４Ｈ，ｍ），８．５５（１Ｈ，ｂｒ，ｓ），１３．００（１Ｈ，ｂｒ，ｓ）。
【０２１９】
カルボン酸２：６−ｔｅｒｔ−ブチルキノリン−２−カルボン酸
６−ｔｅｒｔ−ブチルキノリン１−オキシド
６−ｔｅｒｔ−ブチルキノリン（４００ｍｇ，２．１６ミリモル，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ｉｎｄｉａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ，１９９８，８２３）、ｍＣＰＢＡ（６３９ｍｇ，２．５９ミリモル）のクロロホルム（１０ｍＬ）中の混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を濃縮し、粗残渣をシリカゲル（ＮＨシリカ）カラムクロマトグラフィーに供し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（２０：１）で溶出し、標題の化合物を淡いオレンジ色の油状物質として得た。（４３３ｍｇ，定量的）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．４３（９Ｈ，ｓ）７．２６−７．３０（１Ｈ，ｍ），７．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．７８（１Ｈ，ｓ），７．８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５，８．８Ｈｚ），８．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），８．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ） ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２０２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２０】
６−ｔｅｒｔ−ブチルキノリン−２−カルボニトリル
６−ｔｅｒｔ−ブチルキノリン１−オキシド（３１０ｍｇ，１．５４ミリモル）、トリメチルシリルシアニド（４５８ｍｇ，４．６２ミリモル）、トリメチルアミン（３１２ｍｇ，３．０８ミリモル）のアセトニトリル（３ｍＬ）中の混合物を、マイクロ波照射下、１２０℃で１５分撹拌した。混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに供し、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（２０：１）で溶出し、標題の化合物を白色固体として得た（２９５ｍｇ，９１％収率）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．４４（９Ｈ，ｓ），７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），７．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２，８．８Ｈｚ），８．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ） ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２１１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２１】
６−ｔｅｒｔ−ブチルキノリン−２−カルボン酸
６−ｔｅｒｔ−ブチルキノリン−２−カルボニトリル（２９５ｍｇ，１．４０ミリモル）及び２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（３ｍＬ）のＥｔＯＨ（４．５ｍＬ）中の溶液を、４時間撹拌還流した。混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、２Ｍ塩酸水溶液で中和し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下に濃縮し、標題の化合物を白色固体として得た（３１３ｍｇ，定量的）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．４０（９Ｈ，ｓ），７．９３−７．９７（２Ｈ，ｍ），８．０１−８．１１（２Ｈ，ｍ），８．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ） ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２３０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２２】
実施例Ａ１〜Ａ６
実施例１：アミン１（１００ｍｇ，０．４４ミリモル）のＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液に、カルボン酸１（７３ｍｇ，０．４４ミリモル）、ＨＢＴＵ（１７８ｍｇ，０．４７ミリモル）及びトリメチルアミン（１ｍＬ）を加え、混合物を室温で３時間撹拌した。水で反応を停止し、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。次いで、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題の化合物を白色固体として得た（７２．９ｍｇ，５０％）。実施例Ａ２〜Ａ６の化合物は、以下の出発材料、及びスキーム１に記載したような適切な溶媒を用いて、実施例１の方法と同様の方法により製造した。
【０２２３】
出発材料：
実施例Ａ２：アミン２及びカルボン酸１
実施例Ａ３：アミン２及びカルボン酸１
実施例Ａ４：アミン３及びカルボン酸１
実施例Ａ５：アミン４及びカルボン酸１
実施例Ａ６：アミン５及びカルボン酸１
【０２２４】
【表３】
【０２２５】
実施例Ｂ１
実施例Ｂ１の化合物は、以下の出発材料、及びスキーム１に記載したような適切な溶媒を用いて、実施例Ａ１の方法と同様の方法により製造した。
【０２２６】
出発材料：
実施例Ｂ１：アミン２’及びカルボン酸２
【０２２７】
【表４】
【０２２８】
実施例Ｃ１〜Ｃ４
実施例Ｃ１〜Ｃ４の化合物は、以下の出発材料、及びスキーム１に記載したような適切な溶媒を用いて、実施例Ａ１の方法と同様の方法により製造した。
【０２２９】
出発材料：
実施例Ｃ１：アミン６及びカルボン酸１
実施例Ｃ２：アミン７及びカルボン酸１
実施例Ｃ３：アミン８及びカルボン酸１
実施例Ｃ４：アミン９及びカルボン酸１
【０２３０】
【表５】
【０２３１】
実施例Ｄ１〜Ｄ２
実施例Ｄ１〜Ｄ２の化合物は、以下の出発材料、及びスキーム１に記載したような適切な溶媒を用いて、実施例Ａ１の方法と同様の方法により製造した。
【０２３２】
出発材料：
実施例Ｄ１：アミン８及びカルボン酸２
実施例Ｄ２：アミン９及びカルボン酸２
【０２３３】
【表６】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規な置換ピリジルメチルビシクロカルボキサミド化合物及び治療におけるそれらの使用に関する。これらの化合物は、特にＶＲ１（Ｉ型バニロイド）受容体のモジュレータとして有用であり、それ故、哺乳動物、特にヒトにおける疼痛、神経痛、神経障害、神経損傷、熱傷、偏頭痛、手根管症候群、線維筋痛、神経炎、坐骨神経痛、骨盤過敏症、膀胱疾患、炎症等を治療するのに有用である。本発明は、前記化合物を含む医薬組成物にも関する。
【背景技術】
【０００２】
バニロイド受容体１（ＶＲ１）は、リガンド作動性非選択的カチオンチャンネルである。それは、一過性の受容体電位スーパーファミリの一員であると考えられている。ＶＲ１は、多数の疼痛刺激、例えば、侵害的熱、プロトン及びバニロイドを統合する多モード侵害受容器であると認識されている（Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ ４５１：１５１−１５９，２００５）。ＶＲ１の主な分布は知覚（Ａδ−及びＣ−）繊維にあり、これは、知覚神経節中に細胞体を有する双極ニューロンである。これらのニューロンの末梢繊維は、皮膚、粘膜及びほとんど全ての内臓器官に神経分布している。ＶＲ１が膀胱、腎臓、脳、膵臓及び種々の臓器に存在することも認識されている。ＶＲ１アゴニスト、例えば、カプサイシン又はレシニフェラトキシンを用いた多数の研究は、ＶＲ１陽性神経が、痛覚を含む種々の生理的応答に関与していると考えられることを示唆している（Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ．１３（３）：３３８−３９５，１９９１，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ ３１４：４１０−４２１，２００５，ａｎｄ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ Ｌｅｔｔｅｒ ３８８：７５−８０，２００５）。ＶＲ１の組織分布及び役割の両方に基づき、ＶＲ１アンタゴニストは良好な治療可能性を有するであろう。
【０００３】
ＷＯ２００５０７０９２９は、バニロイド受容体リガンドとしての複素環アミン誘導体を開示している。ＷＯ２００５０７０８８５は、バニロイド受容体リガンドとして有用なアミン誘導体を開示している。ＷＯ２００５００３０８４は、ＶＲ１アンタゴニストとしての活性を有することが示される４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル類似体について議論している。ＷＯ２００４０６９７９２は、例えば、炎症性痛覚、灼熱痛、慢性閉塞性肺疾患及び変形性関節症の予防又は治療に有用なキノリンに由来するアミド誘導体を開示しており、これはバニロイド受容体１モジュレータである。ＷＯ２００３０８０５７８は、疼痛及び／又は炎症が優勢である疾患及び病状の治療に用いられるバニロイド−１受容体モジュレータである、複素芳香族尿素誘導体を開示している。ＷＯ２００３０６８７４９は、バニロイド受容体（ＶＲ１）のアンタゴニストとして有用なキノリン又はイソキノリンカルボキサミド誘導体を開示している。ＷＯ２００３０１４０６４は、バニロイド受容体１アンタゴニストとして有用なアミド誘導体を開示している。ＷＯ２００２１００８１９は、例えば、疼痛、躁病及びアレルギー性鼻炎の治療のためのバニロイド受容体ＶＲ１アンタゴニストであるＮ−アリールフェニルアセトアミド誘導体を開示している。ＷＯ２００６０５１３７８は、バニロイド受容体のモジュレータとしての種々のＮ−スルホニルアミノベンジル−２−フェノキシアミド誘導体を開示している。日本国特開平１１−８０１０７号公報は、抗骨粗鬆症薬として用いられる骨形成プロモーターとしてのアミド化合物を開示している。ＷＯ２００５０３３０７９は、真菌感染症の治療に有用な複素環誘導体を開示している。ＷＯ０３０３５６２１は、例えば、糖尿病、肥満症及び難聴の治療のためのプロテインキナーゼ及びホスファターゼ阻害剤としてのナフチルアミド化合物を開示している。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
全身投与によりＶＲ１受容体と高い結合活性を有し、良好な代謝安定性を有する改善されたＶＲ１選択的アンタゴニストが提供されることが望ましい。他の潜在的な利点には、低い毒性、良好な吸収、良好な溶解性、低いタンパク質結合親和性、低い薬物−薬物相互作用、ＨＥＲＧチャンネルにおける低い阻害活性、低いＱＴ延長及び良好な代謝安定性が含まれる。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
特定の置換カルボキサミド誘導体が、全身投与によって鎮痛作用を有する有力なＶＲ１アンタゴニストであることがわかった。
【０００６】
本発明は、式（Ｉ）：
【０００７】
【化１】
【０００８】
（式中、Ａ１はＮであり、Ａ２はＣＲ７であるか、又はＡ１はＣＲ７であり、Ａ２はＮであり；
Ｙ１、Ｙ２及びＹ３は、それぞれ独立してＣＨ又はＮであり、Ｙ４及びＹ５は、それぞれ独立してＣＲ８又はＮであるが、ただし、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４及びＹ５の１個がＮである場合、他はＮでなく；
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して水素、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又はヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ３及びＲ８は、それぞれ独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフィニル又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニルであり、
Ｒ４は、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフィニル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］ＮＨ−又は［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］２Ｎ−であり；
Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立して水素、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又は（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシである）の化合物、又は薬学的に許容されるその塩又は溶媒和物を提供する。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
本明細書で用いられる場合、「ハロゲン」なる用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードを意味し、好ましくはフルオロ又はクロロである。
【００１０】
本明細書で用いられる場合、「（Ｃ１−Ｃ６）アルキル」及び「（Ｃ１−Ｃ４）アルキル」なる用語は、必要数の炭素原子を有する、直鎖又は分岐鎖の飽和基を意味し、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル及び２−メチルブチル基が含まれるが、これらに限定されない。好ましい置換基は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル及び２−メチルブチル基である。
【００１１】
本明細書で用いられる場合、「（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル」なる用語は、必要数の炭素原子を有する、非芳香族の飽和又は不飽和炭化水素環を意味し、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシル基が含まれるが、これらに限定されない。
【００１２】
本明細書で用いられる場合、「（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ」なる用語は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基が前記に定義されるような（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｏ−を意味し、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ及びｔｅｒｔ−ブトキシが含まれるが、これらに限定されない。好ましい置換基は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ及びｔｅｒｔ−ブトキシである。
【００１３】
本明細書で用いられる場合、「ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル」なる用語は、少なくとも１個のヒドロキシ基で置換されている前記に定義されるような（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を意味し、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシｎ−プロピル、ヒドロキシイソ−プロピル（例えば、１−ヒドロキシ−１，１−ジメチルメチル）、ヒドロキシｎ−ブチル、ヒドロキシイソ−ブチル、ヒドロキシｓｅｃ−ブチル及びヒドロキシｔｅｒｔ−ブチルが含まれるが、これらに限定されない。好ましい置換基は、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシｎ−プロピル、ヒドロキシイソ−プロピル（例えば、１−ヒドロキシ−１，１−ジメチルメチル）、ヒドロキシｎ−ブチル及びヒドロキシｔｅｒｔ−ブチルである。
【００１４】
本明細書で用いられる場合、「ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ」なる用語は、ヒドロキシ基により置換されている、前記に定義されるような（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基を意味し、ヒドロキシメトキシ、ヒドロキシエトキシ、ヒドロキシｎ−プロポキシ、ヒドロキシイソ−プロポキシ、ヒドロキシｎ−ブトキシ、ヒドロキシイソ−ブトキシ、ヒドロキシｓｅｃ−ブトキシ及びヒドロキシｔｅｒｔ−ブトキシが含まれるが、これらに限定されない。好ましいヒドロキシアルコキシ基は、ヒドロキシメトキシ、ヒドロキシエトキシ、ヒドロキシｎ−プロポキシ及びヒドロキシｎ−ブトキシである。
【００１５】
本明細書で用いられる場合、「（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル」なる用語は、前記に定義されるような（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシによって置換されている、前記に定義されるような（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を意味する。
【００１６】
本明細書で用いられる場合、「（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ」なる用語は、前記に定義されるような（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシによって置換されている、前記に定義されるような（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を意味する。好ましい置換基は、メトキシメトキシ、メトキシエトキシ又はエトキシエトキシ基である。
【００１７】
本明細書で用いられる場合、「ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル」なる用語は、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基によって置換されている前記に定義されるような（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、又は前記に定義されるようなヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基によって置換されている前記に定義されるような置換基を意味する。
【００１８】
本明細書で用いられる場合、「ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル」及び「ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル」なる用語は、前記に定義されるような１個以上のハロゲン原子によって置換されている（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキル基を意味し、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチルエチル、２，２，２−トリクロロエチル、３−フルオロプロピル、４−フルオロブチル、クロロメチル、トリクロロメチル、ヨードメチル、ブロモメチル及び４，４，４−トリフルオロ−３−メチル基が含まれるが、これらに限定されない。好ましい置換基は、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル及び２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチルエチル基である。
【００１９】
本明細書で用いられる場合、「ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ」なる用語は、前記に定義されるような１個以上のハロゲン原子によって置換されている（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｏ−を意味し、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、２−フルオロエトキシ、２，２−ジフルオロエトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチルエトキシ、２，２，２−トリクロロエトキシ、３−フルオロプロポキシ、４−フルオロブトキシ、クロロメトキシ、トリクロロメトキシ、ヨードメトキシ、ブロモメトキシ及び４，４，４−トリフルオロ−３−メチルブトキシ基が含まれるが、これらに限定されない。好ましいハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｏ−又はハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−Ｏ−基は、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、２−フルオロエトキシ、２，２−ジフルオロエトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ及び２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチルエトキシ基である。
【００２０】
本明細書で用いられる場合、「（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ」なる用語は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基が前記に定義される、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｓ−を意味し、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ及びブチルチオが含まれるが、これらに限定されない。好ましい置換基はメチルチオ基である。
【００２１】
本明細書で用いられる場合、「（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフィニル」なる用語は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基が前記に定義される（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ−を意味し、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、プロピルスルフィニル及びブチルスルフィニルが含まれるが、これらに限定されない。好ましい置換基はメチルスルフィニル基である。
【００２２】
本明細書で用いられる場合、「（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル」なる用語は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基が前記に定義される（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−を意味し、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル及びブチルスルホニルが含まれるが、これらに限定されない。好ましい置換基は、メチルスルホニル基である。
【００２３】
本明細書で用いられる場合、「ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ」なる用語は、前記に定義されるような１個以上のハロゲン原子によって置換されている（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｓ−を意味し、フルオロメチルチオ、ジフルオロメチルチオ、トリフルオロメチルチオ、２−フルオロエチルチオ、２，２−ジフルオロエチルチオ、２，２，２−トリフルオロエチルチオ、２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチルエチルチオ、２，２，２−トリクロロエチルチオ、３−フルオロプロピルチオ、４−フルオロブチルチオ、クロロメチルチオ、トリクロロメチルチオ、ヨードメチルチオ、ブロモメチルチオ及び４，４，４−トリフルオロ−３−メチルブチルチオ基が含まれるが、これらに限定されない。好ましい置換基は、フルオロメチルチオ、ジフルオロメチルチオ、トリフルオロメチルチオ、２−フルオロエチルチオ、２，２−ジフルオロエチルチオ、２，２，２−トリフルオロエチルチオ及び２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチルエチルチオ基である。
【００２４】
本明細書で用いられる場合、「ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフィニル」なる用語は、前記に定義されるような１個以上のハロゲン原子によって置換されている（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ−を意味し、フルオロメチルスルフィニル、ジフルオロメチルスルフィニル、トリフルオロメチルスルフィニル、２−フルオロエチルスルフィニル、２，２−ジフルオロエチルスルフィニル、２，２，２−トリフルオロエチルスルフィニル、２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチルエチルスルフィニル、２，２，２−トリクロロエチルスルフィニル、３−フルオロプロピルスルフィニル、４−フルオロブチルスルフィニル、クロロメチルスルフィニル、トリクロロメチルスルフィニル、ヨードメチルスルフィニル、ブロモメチルスルフィニル及び４，４，４−トリフルオロ−３−メチルブチルスルフィニル基が含まれるが、これらに限定されない。好ましい置換基は、フルオロメチルスルフィニル、ジフルオロメチルスルフィニル、トリフルオロメチルスルフィニル、２−フルオロメチルスルフィニル、２，２−ジフルオロメチルスルフィニル、２，２，２−トリフルオロエチルスルフィニル及び２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチルエチルスルフィニル基である。
【００２５】
本明細書で用いられる場合、「ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル」なる用語は、前記に定義されるような１個以上のハロゲン原子によって置換されている（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−を意味し、フルオロメチルスルホニル、ジフルオロメチルスルホニル、トリフルオロメチルスルホニル、２−フルオロエチルスルホニル、２，２−ジフルオロエチルスルホニル、２，２，２−トリフルオロエチルスルホニル、２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチルエチルスルホニル、２，２，２−トリクロロエチルスルホニル、３−フルオロプロピルスルホニル、４−フルオロブチルスルホニル、クロロメチルスルホニル、トリクロロメチルスルホニル、ヨードメチルスルホニル、ブロモメチルスルホニル及び４，４，４−トリフルオロ−３−メチルブチルスルホニル基が含まれるが、これらに限定されない。好ましい置換基は、フルオロメチルスルホニル、ジフルオロメチルスルホニル、トリフルオロメチルスルホニル、２−フルオロエチルスルホニル、２，２−ジフルオロエチルスルホニル、２，２，２−トリフルオロエチルスルホニル及び２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチルエチルスルホニル基である。
【００２６】
本明細書で用いられる場合、「［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］ＮＨ−」なる用語は、アルキルが前記に定義されるアルキル−ＮＨ−を意味し、メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、イソ−プロピルアミノ、ｎ−ブチルアミノ、イソ−ブチルアミノ、ｓｅｃ−ブチルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルアミノが含まれるが、これらに限定されない。好ましいアルキルアミノ基は、メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ及びｎ−ブチルアミノである。
【００２７】
本明細書で用いられる場合、「［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］２Ｎ−」なる用語は、アルキルが前記に定義されるジアルキル−Ｎ−を意味し、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、メチルエチルアミノ、ジｎ−プロピルアミノ、メチルｎ−プロピルアミノ、エチルｎ−プロピルアミノ、ジイソ−プロピルアミノ、ジｎ−ブチルアミノ、メチルｎ−ブチルアミノ、ジイソ−ブチルアミノ、ジｓｅｃ−ブチルアミノ、ジｔｅｒｔ−ブチルアミノが含まれるが、これらに限定されない。好ましいジアルキルアミノ基は、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジｎ−プロピルアミノ、ジｎ−ブチルアミノである。
【００２８】
式（Ｉ）の好ましい構造には以下のものが含まれる。好ましくは、Ｙ１、Ｙ２及びＹ３がＣＨであり、Ｙ４及びＹ５がＣＲ８であり；Ｙ１がＮであり、Ｙ２及びＹ３がＣＨであり、Ｙ４及びＹ５がＣＲ８であり；Ｙ３がＮであり、Ｙ１及びＹ２がＣＨであり、Ｙ４及びＹ５がＣＲ８であり；又はＹ４がＮであり、Ｙ１、Ｙ２及びＹ３がＣＨであり、Ｙ５がＣＲ８である。
【００２９】
好ましいＲ１及びＲ２は、それぞれ独立して水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル又はヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；更に好ましくは水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル又はヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；更に好ましくは水素、メチル、エチル、プロピル、ヒドロキシメチル、トリフルオロメチル又はヒドロキシエチルであり；最も好ましくは水素、メチル、トリフルオロメチル又はエチルである。
【００３０】
好ましいＲ３及びＲ８は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ又はハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；更に好ましくは、水素、ハロゲン又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；更に好ましくは、水素又はハロゲンであり；更に好ましくは、水素、フルオロ又はクロロであり；最も好ましくは水素である。
【００３１】
好ましいＲ４は、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフィニル又はハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオであり；更に好ましくは、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル又はハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフィニルであり；更に好ましくは、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル又はハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；更に好ましくは、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル又はハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；更に好ましくはイソ−プロピル、ｔ−ブチル、トリフルオロメチル又は２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチルエチルであり、最も好ましくは、ｔ−ブチル、トリフルオロメチル又は２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチルエチルである。
【００３２】
好ましいＲ５、Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立して水素、ハロゲン、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、メトキシ、エトキシ、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル又はヒドロキシイソ−プロピルであり；更に好ましくは、水素、ハロゲン、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、１，２−ジヒドロキシエチル又はヒドロキシイソ−プロピル（例えば、１−ヒドロキシ１，１−ジメチルメチル）であり；最も好ましくは、水素、フルオロ、クロロ、メチル、メトキシ又はヒドロキシメチルである。
【００３３】
本発明の好ましい化合物には、式（Ｉ）中の各変数が、各変数についての好ましい群から選択されるものが含まれる。
【００３４】
本発明の特に好ましい化合物は、以下の実施例の項に挙げられているもの、並びに薬学的に許容されるその塩及び溶媒和物である。
【００３５】
ＶＲ１アンタゴニストである式（Ｉ）の化合物は、様々な範囲の障害の治療において、特に哺乳動物、特にヒトにおける、急性脳虚血、疼痛、慢性疼痛、急性疼痛、侵害受容性疼痛、神経障害性疼痛、炎症性疼痛、ヘルペス後神経痛、神経障害、神経痛、糖尿病性神経障害、ＨＩＶ関連神経障害、神経損傷、リウマチ様関節炎、骨関節炎疼痛、熱傷、背痛、内臓痛、癌性疼痛、歯痛、頭痛、偏頭痛、手根管症候群、線維筋痛、神経炎、坐骨神経痛、骨盤過敏症、骨盤痛、生理痛；失禁、排尿障害、腎仙痛及び膀胱炎のような膀胱疾患；熱傷、リウマチ様関節炎及び変形性関節症のような炎症；脳卒中、脳卒中後の疼痛及び多発性硬化症のような神経変性疾患；喘息、咳、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）及び気管支収縮のような肺疾患；胃食道逆流性疾患（ＧＥＲＤ）、嚥下障害、潰瘍、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、大腸炎及びクローン病のような胃腸病；脳血管虚血のような虚血；又は癌化学療法に誘発される嘔吐のような嘔吐及び肥満症の治療に有用である。疼痛、特に神経障害性疼痛の治療に好ましく用いられる。
【００３６】
生理的疼痛は、外部環境からの潜在的に有害な刺激による危険を警告するように設計されている重要な防御機構である。この系は、一次知覚性ニューロンの特定のセットを介して作動し、末梢の伝達メカニズムを介して有害な刺激により活性化される（総説については、Ｍｉｌｌａｎ，１９９９，Ｐｒｏｇ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．，５７，１−１６４を参照されたい）。これらの感覚繊維は侵害受容器として知られており、伝達速度の遅い特徴的な小さな直径の軸索である。侵害受容器は、有害な刺激の強度、持続時間及び質を、並びに組織分布的に体系化された脊髄に対する照射によって、刺激の位置をコードする。侵害受容器は侵害神経線維に見出され、それには２種の主要なタイプ、Ａ−デルタ繊維（脊髄化）及びＣ繊維（非脊髄化）がある。侵害受容器のインプットにより生成した活性は、後角における複雑な処理の後に、直接又は脳幹中継核を介して、基底腹側視床へ、次いで皮質へ伝達され、そこで痛覚が生成される。
【００３７】
通常、疼痛は急性又は慢性に分類することができる。急性疼痛は突然に開始し、期間が短い（通常、１２週間以下）。これは、通常、特定の外傷のような特定の原因に関連しており、激しく重症である場合がある。これは、手術、歯科的処理、損傷又はねんざから生じる特定の外傷の後に生じ得る疼痛の種類である。急性疼痛は、通常、あらゆる持続性の心理的応答をもたらさない。対照的に、慢性疼痛は長期の疼痛であり、通常、３ヶ月よりも長く持続し、顕著な心理的及び感情的な問題をもたらす。慢性疼痛の一般的な具体例は、神経障害性疼痛（例えば、疼痛性糖尿病性神経障害、ヘルペス後神経痛）、手根管症候群、背痛、頭痛、癌性疼痛、関節痛及び慢性手術後疼痛である。
【００３８】
疾患又は外傷により、身体組織に相当な損傷が生じた場合、侵害受容器活性の特性が変化し、末梢において、損傷の周辺で局所的に、及び侵害受容器が終結する部位で中枢的に感作がある。これらの効果が疼痛の感覚の増強をもたらす。急性疼痛においては、これらのメカニズムが有用であり、修復過程をより良好に開始させ得る防御行動が促進される。通常の予想は、損傷が治癒すると、感覚が正常に戻ることであろう。しかし、多くの慢性疼痛状態においては、治癒過程よりも知覚過敏が長く持続し、神経系の損傷による場合がある。この損傷は、適応不全及び異常な活性を伴う感覚神経線維における異常をもたらす場合がある（Ｗｏｏｌｆ ＆ Ｓａｌｔｅｒ，２０００，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２８８，１７６５−１７６８）。
【００３９】
不快かつ異常な感覚が患者の症状を特徴づける場合、臨床的な疼痛が存在する。患者は完全に不均一である傾向があり、種々の疼痛症状をが存在し得る。このような症状には、１）鈍いか、灼熱感があり、又は刺すような自発的疼痛；２）有害な刺激に対する誇張に表現される疼痛（痛覚過敏）；及び３）正常かつ無害な刺激により生じる疼痛（ａｌｌｏｄｙｎｉａ− Ｍｅｙｅｒ ｅｔ ａｌ．，１９９４，Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｐａｉｎ，１３−４４）が含まれる。さまざまな形の急性及び慢性疼痛を患っている患者は同じ症状を示し得るが、基礎となるメカニズムは異なっており、それ故、異なる治療方法が必要である。従って、疼痛は、侵害受容性、炎症及び神経障害性疼痛を含む、異なる病態生理学に従い、いくつかの異なるサブタイプに更に分類することができる。
【００４０】
侵害受容性疼痛は、組織損傷により、又は損傷を引き起こし得る強烈な刺激により誘発される。疼痛求心性は、損傷部位における侵害受容器による刺激の導入によって活性化され、その末端のレベルで脊髄中の神経細胞を活性化する。次いで、これは、脊髄路から疼痛を知覚する脳へ中継される（Ｍｅｙｅｒ ｅｔ ａｌ．，１９９４，Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｐａｉｎ，１３−４４）。侵害受容器の活性化は、２種のタイプの求心性神経線維を活性化する。有髄のＡ−デルタ繊維は迅速に伝達され、強く、刺すような疼痛感覚の原因となり、無髄のＣ繊維は遅い速度で伝達し、鈍いか、うずく疼痛をもたらす。中程度から重度の急性侵害受容性疼痛は、中枢神経系外傷、損傷／ねんざ、熱傷、心筋梗塞及び急性膵炎、手術後疼痛（任意のタイプの外科的処置の後の疼痛）、外傷後疼痛、腎仙痛、癌性疼痛及び背痛からの疼痛の顕著な痛みの特徴である。癌性疼痛は、腫瘍関連疼痛（例えば、骨痛、頭痛、顔面痛又は内臓痛）又は癌治療に付随する疼痛（例えば、化学療法後症候群、慢性手術後疼痛症候群又は放射線後症候群）のような慢性疼痛であり得る。癌性疼痛は、化学療法、免疫療法、ホルモン療法又は放射線療法に応答しても起こり得る。背痛は、椎間板ヘルニア又は椎間板の破断、又は腰椎椎間関節、仙腸関節、傍脊柱筋群又は後縦靱帯の異常によるものであるかもしれない。背痛は自然に消散することもあるが、何人かの患者においては、少なくとも１２週間続き、特に衰弱性であり得る慢性症状になる。
【００４１】
神経障害性疼痛は、現在では、神経系の初期病変又は機能不全によって開始又は誘発される疼痛と定義されている。神経損傷は、外傷及び疾患により引き起こされ得、それ故、「神経障害疼痛」なる用語は、種々の原因を伴う多くの障害を包含する。これらには、末梢神経障害、糖尿病性神経障害、帯状疱疹後神経痛、三叉神経痛、背痛、癌神経障害、ＨＩＶ神経障害、幻肢痛、手根管症候群、中枢発作後疼痛及び慢性アルコール中毒に伴う疼痛、甲状腺機能減退症、尿毒症、多発性硬化症、脊髄損傷、パーキンソン病、てんかん及びビタミン欠乏が含まれるが、これらに限定されない。神経障害性疼痛は保護的役割を果たさないので病的である。それは、元の原因が消滅した後に存在し、通常は数年間続き、患者の生活の質を顕著に低下させる場合がある（Ｗｏｏｌｆ ａｎｄ Ｍａｎｎｉｏｎ，１９９９，Ｌａｎｃｅｔ，３５３，１９５９−１９６４）。神経障害性疼痛の症状は、同じ疾患を患っている患者の間でさえも不均一である場合があるので、治療することが困難である（Ｗｏｏｌｆ ＆ Ｄｅｃｏｓｔｅｒｄ，１９９９，Ｐａｉｎ Ｓｕｐｐ．，６，Ｓ１４１−Ｓ１４７；Ｗｏｏｌｆ ａｎｄ Ｍａｎｎｉｏｎ，１９９９，Ｌａｎｃｅｔ，３５３，１９５９−１９６４）。これらには、持続し得る自発性疼痛、痛覚過敏（有害な刺激に対する高い感受性）及び異痛症（通常の無害な刺激に対する感受性）のような発作性又は異常な誘発疼痛が含まれる。
【００４２】
炎症の過程は、組織損傷又は外来物質の存在に応答して活性化される、複雑な一連の生化学的及び細胞事象であり、腫脹及び疼痛をもたらす（Ｌｅｖｉｎｅ ａｎｄ Ｔａｉｗｏ，１９９４，Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｐａｉｎ，４５−５６）。関節痛は、最も一般的な炎症性疼痛である。リウマチ性疾患は、先進国において最も一般的な慢性炎症性疾患の１種であり、リウマチ様関節炎は、身体障害の一般的な原因である。リウマチ様関節炎の正確な原因は未知であるが、現在の仮説は、遺伝的及び微生物学的因子の両方が重要であることを示唆している（Ｇｒｅｎｎａｎ ＆ Ｊａｙｓｏｎ，１９９４，Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｐａｉｎ，３９７−４０７）。ほぼ１６００万人のアメリカ人が症候性変形性関節炎（ＯＡ）又は変性性関節疾患を患っていると推定されており、そのうちのほとんどが６０歳を超えており、これは、人口の年齢が上昇すると、４，０００万人に増加すると予測されており、多大な公衆衛生の問題になる（Ｈｏｕｇｅ ＆ Ｍｅｒｓｆｅｌｄｅｒ，２００２，Ａｎｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ．，３６，６７９−６８６；ＭｃＣａｒｔｈｙ ｅｔ ａｌ．，１９９４，Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｐａｉｎ，３８７−３９）。変形性関節症患者のほとんどが、随伴疼痛のために医学的な注意を求めている。関節炎は、心理的及び生理的機能に顕著な影響を及ぼし、後半生における身体障害の主な原因であることが知られている。硬直性脊椎炎も、脊椎や仙腸関節の関節炎を引き起こすリウマチ性疾患であもある。それは生涯を通して起こる背痛の間欠性のエピソードから、脊椎末梢関節及び他の身体器官を攻撃する重度の慢性疾患まで変動する。
【００４３】
他のタイプの炎症性疼痛は、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）を伴う疼痛を含む内臓痛である。内臓痛は、腹腔の器官を包含する内臓と関連する痛みである。これらの器官には、性器、脾臓及び消化器系の一部が含まれる。内臓に関連数疼痛は、消化器系内臓痛及び非内臓系疼痛に分類することができる。疼痛の原因となる、一般的に遭遇する胃腸（ＧＩ）障害には、機能性腸障害（ＦＢＤ）及び炎症性腸疾患（ＩＢＤ）が含まれる。これらのＧＩ障害には、種々の疾患状態が含まれ、ＦＢＤに関しては、胃食道逆流、消化浮流、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）及び機能性腹痛症候群（ＦＡＰＳ）を含み、更にＩＢＤに関しては、クローン病、回腸炎及び潰瘍を含み、現在では中程度にしか制御されておらず、それら全ては定期的に内臓痛をもたらす。他のタイプの内臓痛には、月経困難症、膀胱炎及び膵炎並びに骨盤痛に関した痛みが含まれる。
【００４４】
いつくかのタイプの疼痛は複数の原因を有するので、１つの分野よりも多くに分類することができ、例えば、背痛及び癌性疼痛は、侵害性受容器及び神経障害性の両方の成分を有することを記述すべきである。
【００４５】
他のタイプの疼痛には：
・筋肉痛、線維筋痛、脊椎炎、血清陰性（非リウマチ性）関節症、非関節リウマチ、ジストロフィン異常症、糖原分解、多発性筋炎及び化膿性筋炎を含む筋骨格障害から生じる疼痛；
・狭心症、心筋梗塞、僧帽弁狭窄症、心膜炎、レーノー現象、浮腫性硬化症及び骨格筋虚血により起こる疼痛を含む心臓及び血管疼痛；
・偏頭痛（前兆を伴う偏頭痛及び伴わない偏頭痛を含む）、群発性頭痛、緊張性頭痛混合頭痛及び血管障害を伴う頭痛のような頭部疼痛；並びに
・歯痛、耳痛、口腔灼熱症候群及び側頭下顎筋筋膜痛を含む口腔顔面痛が含まれる。
【００４６】
本発明は、式（Ｉ）の化合物、又は薬学的に許容されるその塩又は溶媒和物を、薬学的に許容される賦形剤と一緒に含む医薬組成物を提供する。この組成物は、好ましくは、前記に定義した病状の治療に有用である。
【００４７】
本発明は、更に、薬物として用いるための、式（Ｉ）の化合物、又は薬学的に許容されるその塩又は溶媒和物を提供する。
【００４８】
本発明は、更に、ＶＲ１アンタゴニストを必要とする障害の治療、好ましくは疼痛の治療に用いるための、式（Ｉ）の化合物、又は薬学的に許容されるその塩又は溶媒和物を提供する。
【００４９】
更に、本発明は、哺乳動物、好ましくはヒトにおける前記に定義される病状の治療方法であって、前記哺乳動物に、治療に有効な量の式（Ｉ）の化合物、又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物を投与することを含む方法を提供する。好ましくは、前記病状は疼痛である。
【００５０】
更に、本発明は、前記に定義される病状の治療のための薬剤の製造における、式（Ｉ）の化合物、又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物の使用を提供する。好ましくは、前記病状は疼痛である。
【００５１】
更に、本発明は、式（Ｉ）の化合物、又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物と、他の薬学的に活性な物質との組み合わせを提供する。
【００５２】
本明細書において、特に「一般的合成」及び「実施例」において、次の略語を用いることができる：
ＢＥＰ ２−ブロモ−１−エチルピリジニウムテトラフルオロボレート
ＢＯＰ ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
ＣＤＩ ２−クロロ−１，３−ジメチルイミダゾリニウムクロライド
ＤＣＣ ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＤＭＥ １，２−ジメトキシエタン、ジメトキシエタン
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＥＤＣ １−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩化水素
Ｅｔ２Ｏ ジエチルエーテル
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ＥｔＯＨ エタノール
ＨＢＴＵ ２−（１Ｈ−ベンゼントリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＨＯＢｔ １−ヒドロキシベンゾトリアゾール
Ｍｅ メチル
ＭｅＯＨ メタノール
ＮＭＰ Ｎ−メチル−２−ピロリドン
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
【００５３】
【化２】
【００５４】
これは、式（Ｉ）の化合物の製造を説明する。
【００５５】
工程１Ａ： この工程においては、不活性溶媒中、カップリング剤の存在下又は非存在下に式（ＩＩ）のアミン化合物を式（ＩＩＩ）の酸化合物とカップリング反応させることにより、式（Ｉ）のアミド化合物を製造することができる。適切なカップリング剤は、ペプチド合成において通常に用いられるものであり、例えば、ジイミド類（例えばＤＣＣ、ＥＤＣ、２−エトキシ−Ｎ−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリン、ＢＥＰ、ＣＤＩ、ＢＯＰ、ジエチルアゾジカルボキシレート−トリフェニルホスフィン、ジエチルシアノホスフェート、アジ化ジエチルホスホリル、ヨウ化２−クロロ−１−メチルピリジニウム、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール、ベンゾトリアゾール−１−イルジエチルホスフェート、クロロギ酸エチル又はクロロギ酸イソブチル）である。反応は、ＨＯＢｔ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン又はトリエチルアミンのような塩基の存在下に実施することができる。式（Ｉ）のアミド化合物は、塩化オキサリル、オキシ塩化リン又は塩化チオニルのようなハロゲン化剤との反応により得ることができるアシルハロゲン化物を介して形成することができる。反応は、通常、好ましくは、溶媒の存在下に実施する。関与する反応又は試薬に有害な影響を示さず、少なくともある程度は試薬を溶解することができれば、用いられる溶媒の性質には、特に制限はない。適切な溶媒の具体例には、アセトン；ニトロメタン；ＤＭＦ；ＮＭＰ；スルホラン；ＤＭＳＯ；２−ブタノン；アセトニトリル；ＤＣＭ、ジクロロエタン又はクロロホルムのようなハロゲン化炭化水素；及びＴＨＦ又は１，４−ジオキサンのようなエーテルが含まれる。反応は、広範囲の温度で実施することができ、正確な反応温度は、本発明では重要でない。好ましい反応温度は、溶媒、並びに用いられる出発原料又は試薬の性質等の因子によって決まるであろう。しかし、我々は、一般に、−２０℃〜１００℃、更に好ましくは約０℃〜６０℃の温度で反応を実施すると都合がよいことを見出した。反応に必要な時間は、多くの因子、特に、反応温度並びに用いられる試薬及び溶媒の性質によって幅広く変動してもよい。しかし、前記の好ましい条件下に反応を実施すると、５分〜１週間、更に好ましくは３０分〜２４時間で通常は十分であろう。
【００５６】
【化３】
【００５７】
Ｒ２がメチルである場合、式（ＩＩ）の化合物は式（ＩＶ）の化合物から製造することができる。これは、式（ＩＩ）の化合物の製造を説明する。
【００５８】
工程２Ａ： 前記式において、溶媒中、遷移金属触媒及び添加剤の存在下に、塩基性条件下、式（ＩＶ）の化合物のカップリング反応により、式（Ｖ）の化合物を製造することができる。適切な溶媒の具体例には、水のようなプロトン性溶媒、ＭｅＯＨ又はＥｔＯＨのようなアルコール類、並びにＴＨＦ、１，４−ジオキサン、ＤＭＦ又はアセトニトリルと混合したプロトン性溶媒としての水又はアルコールの共溶媒が含まれる。この反応は、適切な触媒の存在下に実施することができる。同様に、用いられる触媒の性質には特に制限はなく、本明細書においては、このタイプの反応に通常に用いられる任意の触媒を同様に用いることができる。このような触媒の具体例には、テトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロライド、銅（０）、酢酸銅（Ｉ）、臭化銅（Ｉ）、塩化銅（Ｉ）、ヨウ化銅（Ｉ）、酸化銅（Ｉ）、トリフルオロメタンスルホン酸銅（ＩＩ）、酢酸銅（ＩＩ）、臭化銅（ＩＩ）、塩化銅（ＩＩ）、ヨウ化銅（ＩＩ）、酸化銅（ＩＩ）、トリフルオロメタンスルホン酸銅（ＩＩ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）、塩化パラジウム（ＩＩ）、ビスアセトニトリルジクロロパラジウム（０）、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）又は［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロライドが含まれる。好ましい触媒は、テトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロライド、酢酸パラジウム（ＩＩ）、塩化パラジウム（ＩＩ）、ビスアセトニトリルジクロロパラジウム（０）、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）又は［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロライドである。この反応は、適切な添加剤の存在下に実施することができる。このような添加剤の具体例には、トリフェニルホスフィン、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン、１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、トリ−２−フリルホスフィン、トリ−ｏ−トリルホスフィン、２−（ジクロロヘキシルホスフィノ）ビフェニル又はトリフェニルアルシンが含まれる。この反応は、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム又は炭酸セシウムのような塩基の存在下に実施することができる。反応は、０℃〜２００℃、更に好ましくは２０℃〜１２０℃の温度で実施することができる。反応時間は、一般に、５分〜４８時間、更に好ましくは３０分〜２４時間が通常に十分であろう。
【００５９】
工程２Ｂ： この工程においては、脱水剤及び／又はＨＣｌ−ＭｅＯＨ及び／又はルイス酸の存在下に、式（Ｖ）の化合物を式（ＶＩ）のアミンとカップリング反応させることにより、式（ＶＩＩ）の化合物を製造することができる。好ましい脱水剤には、硫酸ナトリウム、硫酸マグネシウム、硫酸カルシウム又はギ酸メチルが含まれる。適切な溶媒の具体例には、ＴＨＦ；１，４−ジオキサン；ＤＭＦ；アセトニトリル；ＭｅＯＨ又はＥｔＯＨのようなアルコール類；ＤＣＭ、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム又は四塩化炭素のようなハロゲン化炭化水素；又は酢酸が含まれる。反応温度は、一般に０〜２００℃の範囲であり、好ましくは１００℃〜１４０℃の範囲である。反応時間は、一般に、１分〜１日であり、好ましくは５分〜１時間である。必要に応じて、反応にマイクロ波条件を適用する。
【００６０】
工程２Ｃ： この工程においては、還元剤を用いて、式（ＶＩＩ）の化合物の還元により、式（ＶＩＩＩ）の化合物を製造することができる。この反応は、ＴＨＦ及びジエチルエーテルから選択される不活性溶媒中、ジボラン、ボラン−硫化メチル錯体、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウム又は水素化アルミニウムリチウムのような適切な還元剤の存在下に実施することができる。反応温度は、一般に、−１００〜２５０℃の範囲であり、好ましくは０℃〜還流温度の範囲であるが、必要に応じて、より低い温度又はより高い温度を用いることができる。反応時間は、一般に、１分〜１日であり、好ましくは２０分〜５時間であるが、必要に応じて、より短い時間又はより長い時間を用いることができる。更に、還元を、水素雰囲気下、ラネーニッケル触媒のような金属触媒の存在下、ヒドラジン、パラジウム触媒又は白金触媒の存在下又は非存在下のような、公知の水素化条件下で実施することもできる。この反応は、塩化水素の存在下又は非存在下に、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ及びＴＨＦのような不活性溶媒中で実施することができる。必要に応じて、この還元を、約０．５〜１０ｋｇ／ｃｍ２の範囲、好ましくは１〜６ｋｇ／ｃｍ２の範囲の適切な圧力下で実施することができる。適切な溶媒の具体例は、工程２Ｂにおいて記載したものと同様である。反応温度は、一般に、−１００℃〜２５０℃の範囲であり、好ましくは０℃〜還流温度の範囲であるが、必要に応じて、より低い温度又はより高い温度を用いることができる。反応時間は、一般に、１分〜２日であり、好ましくは２０分〜２４時間である。
【００６１】
工程２Ｄ： この工程においては、Ｄ．ＣｏｇａｎらによるＪｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ，１９９９，１２１，２６８−２６９の方法を用いて、不活性溶媒中、酸性条件下で、式（ＶＩＩＩ）の化合物の脱保護及び／又は塩形成により、式（ＩＩ）の化合物を製造することができる。酸には、塩化水素、臭化水素、トリフルオロメタンスルホン酸、酢酸又はｐ−トルエンスルホン酸が含まれるが、これらに限定されない。反応は、水素雰囲気下、パラジウム−炭素触媒又は白金触媒のような金属触媒の存在下のような、公知の水素化条件下で実施することもできる。反応は、塩化水素の存在下又は非存在下に、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ及びＴＨＦのような不活性溶媒中で実施することができる。必要に応じて、この還元を、約０．５〜１０ｋｇ／ｃｍ２の範囲、好ましくは１〜６ｋｇ／ｃｍ２の範囲の適切な圧力下で実施することができる。反応温度は、一般に、−１００℃〜２５０℃の範囲であり、好ましくは０℃〜還流温度の範囲であるが、必要に応じて、より低い温度又はより高い温度を用いることができる。反応時間は、一般に、１分〜２日であり、好ましくは２０分〜２４時間である。
【００６２】
【化４】
【００６３】
Ｒ２がＨでない場合、式（ＩＩ）の化合物は式（ＩＶ）の化合物から製造することができる。
【００６４】
工程３Ａ： この工程においては、不活性溶媒中、触媒及び／又は塩基の存在下に、式（Ｘ）の化合物を一酸化炭素及びアルコール（例えば、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ）と反応させることにより、式（ＩＸ）の化合物を製造することができる。適切な触媒の具体例には、酢酸パラジウム又はパラジウムジベンジルアセトンのようなパラジウム試薬が含まれる。適切な塩基の具体例には、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン又はトリエチルアミンが含まれる。所望であれば、この反応を、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、トリフェニルホスフィン又は１，３−ビス−（ジフェニルホスフィノ）プロパン（ＤＰＰＰ）のような添加剤の存在下又は非存在下に実施することができる。反応は、通常、好ましくは、溶媒の存在下に実施する。関与する反応又は試薬に有害な影響を示さず、少なくともある程度は試薬を溶解することができれば、用いられる溶媒の性質には、特に制限はない。適切な溶媒の具体例には、アセトン；ニトロメタン；ＤＭＦ；スルホラン；ＤＭＳＯ；ＮＭＰ；２−ブタノン；アセトニトリル；ＤＣＭ、ジクロロエタン又はクロロホルムのようなハロゲン化炭化水素；又はＴＨＦ又は１，４−ジオキサンのようなエーテルが含まれる。反応は、広範囲の温度で実施することができ、正確な反応温度は、本発明では重要でない。好ましい反応温度は、溶媒、並びに用いられる出発原料又は試薬の性質等の因子によって決まるであろう。しかし、我々は、一般に、−２０℃〜１５０℃、更に好ましくは約５０℃〜８０℃の温度で反応を実施すると都合がよいことを見出した。反応に必要な時間は、多くの因子、特に、反応温度並びに用いられる試薬及び溶媒の性質によって幅広く変動してもよい。しかし、前記の好ましい条件下に反応を実施すると、３０分〜２４時間、更に好ましくは１時間〜１０時間で通常は十分であろう。
【００６５】
工程３Ｂ−１： この工程においては、溶媒中、式（ＩＸ）の化合物の加水分解により、酸化合物を製造することができる。加水分解は従来の手段により実施することができる。
通常の手段においては、加水分解は、水の存在下、塩基性条件下で実施することができ、適切な塩基には、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム又は水酸化リチウムが含まれる。適切な溶媒には、例えば、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、プロパノール、ブタノール、２−メトキシエタノール又はエチレングリコールのようなアルコール類；ＴＨＦ、ＤＭＥ又は１，４−ジオキサンのようなエーテル類；ＤＭＦ又はヘキサメチルホスホリックトリアミドのようなアミド類；又はＤＭＳＯのようなスルホキシド類が含まれる。この反応は、−２０〜１００℃、通常は２０℃〜６５℃の範囲の温度で、３０分〜２４時間、通常は６０分〜１０時間実施する。加水分解は、酸性条件化、例えば、塩化水素及び臭化水素のようなハロゲン化水素類；ｐ−トルエンスルホン酸及びベンゼンスルホン酸のようなスルホン酸類；ｐ−トルエンスルホン酸ピリジウム；並びに酢酸及びトリフルオロ酢酸のようなカルボン酸の存在下に実施することもできる。適切な溶媒には、例えば、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、プロパノール、ブタノール、２−メトキシエタノール及びエチレングリコールのようなアルコール類；ＴＨＦ、ＤＭＥ及び１，４−ジオキサンのようなエーテル類；ＤＭＦ及びヘキサメチルホスホリックトリアミドのようなアミド類；並びにＤＭＳＯのようなスルホキシド類が含まれる。この反応は、−２０〜１００℃、通常は２０℃〜６５℃の範囲の温度で、３０分〜２４時間、通常は６０分〜１０時間実施する。
【００６６】
工程３Ｂ−２： この工程においては、工程１と同様の手段により、３Ｂ−１の化合物から式（Ｘ）のアミド化合物を製造することができる。
【００６７】
工程３Ｃ： この工程においては、有機金属試薬Ｒ２Ｍを用いて、式（Ｘ）の化合物の反応により、式（ＸＩ）の化合物を製造することができる。Ｒ２Ｍは、Ｒ２のハロゲン化化合物の反応により製造することができる。例えば、ＭがＭｇＺを表わすＲ２Ｍを、３０〜８０℃の範囲の加温条件下に、Ｍｇ及びＲ２Ｚをジブロモエタン及びＩ２と撹拌して製造することができる。この反応は、有機金属試薬又は金属の存在下に実施することができる。適切な有機金属試薬の具体例には、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム又はｔｅｒｔ−ブチルリチウムのようなアルキルリチウム類；フェニルリチウム又はリチウムナフチリドのようなアリールリチウム類が含まれる。適切な金属の具体例にはマグネシウムが含まれる。好ましい不活性溶媒には、例えば、ヘキサンのような炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ＤＭＥ、ＴＨＦ又は１，４−ジオキサンのようなエーテル類；又はそれらの混合物が含まれる。反応温度は、一般に−１００〜５０℃の範囲であり、好ましくは−１００℃〜室温の範囲である。反応時間は、一般に、１分〜１日であり、好ましくは１時間〜１０時間である。
【００６８】
経路１
工程３Ｄ： この工程においては、式（ＸＩ）の化合物の還元により、式（ＸＩＩ）の化合物を製造することができる。式（ＸＩ）の化合物のカルボニル基の還元は、従来の手段により実施することができる。通常の手段においては、適切な不活性溶媒中、水素化アルミニウムリチウム、水素化ホウ素リチウム又はボランを用いた処理により、還元を実施する。適切な溶媒には、例えば、ＴＨＦ、ＤＭＥ又は１，４−ジオキサンのようなエーテル類が含まれる。この反応は、−２０〜１００℃、通常は２０℃〜６５℃の範囲の温度で、３０分〜２４時間、通常は６０分〜１０時間実施する。他の還元方法は、リガンドとして（Ｒ）−３，３−ジフェニル−１−メチルピロリジノ［１，２，Ｃ］−１，３，２−オキサザボロールを有するＢＨ３Ｍｅ２Ｓ錯体のような還元剤を用いた処理により実施することができる。適切な不活性溶媒にはＴＨＦが含まれる。反応は、−１０℃の温度で３０分〜２４時間、通常は６０分〜１０時間実施する。
【００６９】
工程３Ｅ−１： この工程においては、当業者に公知の条件下で、式（ＸＩＩ）の化合物を脱離基を有する化合物に変換することができる。例えば、式（ＸＩＩ）の化合物のヒドロキシ基を、不活性溶媒、例えば、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素又は１，２−ジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ＴＨＦ又は１，４−ジオキサンのようなエーテル類；ＤＭＦ又はＤＭＳＯの存在下又は非存在下に、塩素化剤、例えば、塩化チオニル、塩化オキサリルを用いて、塩化物に変換することができる。他の具体例については、式（ＸＩＩ）の化合物のヒドロキシ基を、不活性溶媒、例えば、ヘキサン、ヘプタン又は石油エーテルのような脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエン、ｏ−ジクロロベンゼン、ニトロベンゼン、ピリジン又はキシレンのような芳香族炭化水素類；塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素又は１，２−ジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ＴＨＦ又は１，４−ジオキサンのようなエーテル類；ＤＭＦ又はＤＭＳＯの存在下又は非存在下に、塩基、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、フッ化カリウム、水素化ナトリウム又は水素化カリウムのようなアルカリ又はアルカリ土類金属水酸化物、アルコキシド、炭酸塩、ハロゲン化物又は水素化物、又はトリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン又はジメチルアミノピリジンのようなアミンの存在下又は非存在下に、スルホン化剤、例えば、塩化パラ−トルエンスルホニル、パラ−トルエンスルホン酸無水物、塩化メタンスルホニル、メタンスルホン酸無水物、トリフルオロメタンスルホン酸無水物を用いて、スルホン酸基に変換することができる。
【００７０】
工程３Ｅ−２： アジドの導入により、式（ＸＩＩＩ）の化合物を製造することができる。ジエチルアゾジカルボキシレート（ＤＥＡＤ）のようなジアルキルアゾジカルボキシレート、及びトリフェニルホスフィンのようなホスフィン試薬の存在下に、アジ化ジフェニルホスホリル（ＤＰＰＡ）、アジ化ナトリウム又はＨＮ３を用いて、工程３Ｅ−１で得られた化合物を処理することができる。好ましくは、この反応は、不活性溶媒中で実施することができる。好ましい不活性溶媒には、ＴＨＦ、ジエチルエーテル、ＤＭＦ、ベンゼン、トルエン、キシレン、ｏ−ジクロロベンゼン、ニトロベンゼン、ＤＣＭ、１，２−ジクロロエタン又はＤＭＥ；又はそれらの混合物が含まれるが、これらに限定されない。還元は、ＴＨＦ、ジエチルエーテル、ＭｅＯＨ及びＥｔＯＨから選択されるが、これらに限定されない不活性溶媒中で、水素化リチウムアルミニウム、水素化ホウ素ナトリウム、トリエチルホスファイト、トリフェニルホスフィン、亜鉛、水素化ジブチルスズ又はジボランのような適切な還元剤の存在下に実施することができる。所望であれば、反応を、塩酸又は酢酸の存在下、酸性条件下で実施することができる。反応温度は、一般に、−１００〜２５０℃の範囲であり、好ましくは０℃〜還流温度の範囲であるが、必要に応じて、より低い温度又はより高い温度を用いることができる。反応時間は、一般に、１分〜１日、好ましくは２０分〜５時間であるが、必要に応じて、より短い時間又はより長い時間を用いることができる。
【００７１】
工程３Ｆ： この工程においては、還元剤を用いて、式（ＸＩＩＩ）のアジ化化合物の還元により、式（ＩＩ）の化合物を製造することができる。この反応は、ＴＨＦ又はジエチルエーテルのような不活性溶媒中、ジボラン、ボラン−硫化メチル錯体又は水素化リチウムアルミニウムのような適切な還元剤の存在下に実施することができる。反応は、前記工程２Ｄに記載されたのと同様の条件で実施することもできる。反応温度は、一般に、−１００〜２５０℃の範囲であり、好ましくは０℃〜還流温度の範囲であるが、必要に応じて、より低い温度又はより高い温度を用いることができる。反応時間は、一般に、１分〜１日、好ましくは２０分〜５時間であるが、必要に応じて、より短い時間又はより長い時間を用いることができる。還元は、水素雰囲気下、ヒドラジン、パラジウム触媒又は白金触媒の存在下又は非存在下に、ラネーニッケル触媒のような金属触媒の存在下のような、公知の水素化条件下で実施することもできる。この反応は、塩化水素の存在下又は非存在下、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ又はＴＨＦのような不活性溶媒中で実施することもできる。必要に応じて、この還元を、約０．５〜１０ｋｇ／ｃｍ２の範囲、好ましくは１〜６ｋｇ／ｃｍ２の範囲の適切な圧力下で実施することができる。反応温度は、一般に、−１００℃〜２５０℃の範囲であり、好ましくは０℃〜還流温度の範囲であるが、必要に応じて、より低い温度又はより高い温度を用いることができる。反応時間は、一般に、１分〜２日であり、好ましくは２０分〜２４時間である。
【００７２】
経路２
工程３Ｇ： この工程においては、前記工程２Ｂにおいて記載した方法により、式（ＸＩ）の化合物を式（ＶＩ）のアミンとカップリング反応させることにより、式（ＸＩＶ）の化合物を製造することができる。
【００７３】
工程３Ｈ： この工程においては、前記工程２Ｃにおいて記載した方法により、式（ＸＩＶ）の化合物から式（ＸＶ）の化合物を製造することができる。
【００７４】
工程３Ｉ： この工程においては、前記工程２Ｄにおいて記載した方法により、式（ＸＶ）の化合物から式（ＩＩ）の化合物を製造することができる。
【００７５】
経路３
この経路においては、前記工程３Ｃ、工程３Ｅ−１及びＥ−２及び工程３Ｆに記載した方法により、式（ＩＩ）の化合物を製造することができる。
【００７６】
経路４
この経路においては、前記工程３Ｇ、工程３Ｃ及び工程３Ｉに記載した方法により、式（ＩＩ）の化合物を製造することができる。
【００７７】
【化５】
【００７８】
Ｒ２が水素でなく、Ｒ１が水素である場合、式（ＸＩ）の化合物は式（ＩＶ）の化合物から製造することができる。これは、式（ＸＩ）の化合物の他の製造を説明する。
【００７９】
工程４Ａ： この工程においては、不活性溶媒中、遷移金属触媒及び金属シアン化物試薬を用いて、シアン化条件下に、式（ＩＶ）の化合物のシアン化により、式（ＸＩＸ）の化合物を製造することができる。適切な溶媒の具体例には、ＴＨＦ；１，４−ジオキサン；ＤＭＦ；アセトニトリル；ＭｅＯＨ又はＥｔＯＨのようなアルコール類；ＤＣＭ、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム又は四塩化炭素のようなハロゲン化炭化水素；又はＤＭＥが含まれる。適切な試薬には、例えば、シアン化リチウム、シアン化ナトリウム、シアン化カリウムのようなアルカリ金属シアン化物、シアン化鉄（ＩＩ）、シアン化コバルト（ＩＩ）、シアン化銅（Ｉ）、シアン化銅（ＩＩ）、シアン化亜鉛（ＩＩ）又はシアン化トリメチルシリルのような遷移金属シアン化物が含まれる。この反応は、適切な触媒の存在下に実施することができる。同様に、用いられる触媒の性質には特に制限はなく、本明細書においては、このタイプの反応に通常に用いられる任意の触媒を同様に用いることができる。このような触媒の具体例には、テトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロライド、銅（０）、酢酸銅（Ｉ）、臭化銅（Ｉ）、塩化銅（Ｉ）、ヨウ化銅（Ｉ）、酸化銅（Ｉ）、トリフルオロメタンスルホン酸銅（ＩＩ）、酢酸銅（ＩＩ）、臭化銅（ＩＩ）、塩化銅（ＩＩ）、ヨウ化銅（ＩＩ）、酸化銅（ＩＩ）、トリフルオロメタンスルホン酸銅（ＩＩ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）、塩化パラジウム（ＩＩ）、ビスアセトニトリルジクロロパラジウム（０）、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）又は［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロライドが含まれる。好ましい触媒は、テトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロライド、酢酸パラジウム（ＩＩ）、塩化パラジウム（ＩＩ）、ビスアセトニトリルジクロロパラジウム（０）、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）又は［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロライドである。この反応は、適切な添加剤の存在下に実施することができる。このような添加剤の具体例には、トリフェニルホスフィン、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、トリ−２−フリルホスフィン、トリ−ｏ−トリルホスフィン、２−（ジクロロヘキシルホスフィノ）ビフェニル又はトリフェニルアルシンが含まれる。反応は、０℃〜２００℃、更に好ましくは２０℃〜１２０℃の温度で実施することができる。反応時間は、一般に、５分〜４８時間、更に好ましくは３０分〜２４時間が通常に十分であろう。必要に応じて、反応にマイクロ波条件を適用する。
【００８０】
工程４Ｂ： この工程においては、化合物（ＸＩＸ）をグリニャール試薬と反応させ、次いで炭酸水素ナトリウム又は塩化アンモニウムの水溶液を用いて加水分解することにより、式（ＸＩ）の化合物を製造することができる。適切なグリニャール試薬の具体例には、例えば、臭化メチルマグネシウムのようなアルキルマグネシウム臭化物、エチルマグネシウム、フェニルマグネシウムが含まれるが、これらに限定されない。好ましい不活性溶媒には、例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ＤＭＥ、ＴＨＦ又は１，４−ジオキサンのようなエーテル類；又はこれらの混合物が含まれる。反応温度は、一般に、−１００〜５０℃の範囲であり、好ましくは−１００℃〜室温の範囲である。反応時間は、一般に、１分〜１日であり、好ましくは１時間〜１０時間である。
【００８１】
【化６】
【００８２】
Ｒ２がメチルである場合、式（ＸＩ）の化合物は式（ＩＶ）の化合物から製造することができる。これは、式（ＸＩ）の化合物の他の製造を説明する。
【００８３】
工程５Ａ： この工程においては、不活性溶媒中、ルイス酸触媒及び試薬を用いて、アシル化条件下に、式（ＩＶ）の化合物からフリーデル−クラフツ反応により、式（ＸＩ）の化合物を製造することができる。適切な溶媒の具体例には、ＤＣＭ、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム又は四塩化炭素のようなハロゲン化炭化水素；又はＤＭＥが含まれる。適切な試薬は塩化アシルである。この反応は、塩化アルミニウム（ＩＩＩ）、塩化チタン（ＩＶ）又は塩化ジルコニウムのような適切な触媒の存在下に実施することができる。反応温度は、一般に、−１００〜９０℃の範囲であり、好ましくは室温〜７０℃の範囲である。反応時間は、一般に、１分〜１日であり、好ましくは１時間〜１０時間である。
【００８４】
【化７】
【００８５】
工程６Ａ： この工程においては、工程１と同様の手段により、式（ＸＸ）の化合物から式（ＸＸＩ）のアミド化合物を製造することができる。
【００８６】
工程６Ｂ： この工程においては、工程３Ｃと同様の手段により、式（ＸＸＩ）の化合物から式（ＸＸＩＩ）のケトン化合物を製造することができる。
【００８７】
工程６Ｃ： この工程においては、不活性溶媒中、ゲミナルなアルキル化剤を用いて式（ＸＸＩＩ）の化合物アルキル化反応させることにり、式（ＸＸＩＩＩ）の化合物を製造することができる。好ましいアルキル化剤の具体例には、トリメチルアルミニウム、トリエチルアルミニウムのようなトリアルキル金属類；臭化リチウムのような添加剤化合物の存在下における臭化メチルマグネシウムのようなアルキルマグネシウムハロゲン化物；ジメチル亜鉛及び塩化チタンにより製造される二塩化ジメチルチタンのようなジアルキルチタンハロゲン化物が含まれ、最も好ましくは二塩化ジメチルチタンである。反応のための好ましい不活性溶媒の具体例には、ＤＣＭ、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム又は四塩化炭素のようなハロゲン化炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ＤＭＥ、ＴＨＦ及び１，４−ジオキサンのようなエーテル類；ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン及びトルエンのような炭化水素類；又はそれらの混合物が含まれる。反応温度は、一般に−１００〜２００℃であり、好ましくは−４０℃〜１００℃である。反応時間は、一般に、１分〜１日であり、好ましくは１時間〜１０時間である。
【００８８】
工程６Ｄ： この工程においては、工程３Ａと同様の手段により、式（ＸＸＩＩＩ）の化合物から式（ＸＸＩＶ）の化合物を製造することもできる。
【００８９】
工程６Ｅ： この工程においては、溶媒中、工程３Ｂ−１と同様の手段により、式（ＸＸＩＶ）の化合物から式（ＩＩＩ）の化合物を製造することになった。
【００９０】
【化８】
【００９１】
工程７Ａ： この工程においては、反応不活性溶媒中、又は溶媒なしで、式（ＸＸＶ）の化合物をジアルキルアルコキシメチレンマロネートとＮ−置換アクリル化させることにより、式（ＸＸＶＩ）の化合物を製造することができる。適切な溶媒の具体例には、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、プロパノール、ブタノール、２−メトキシエタノール及びエチレングリコールのようなアルコール類；ＴＨＦ、ＤＭＥ及び１，４−ジオキサンのようなエーテル類が含まれる。記載されるように、反応は、更に溶媒なしで実施することができる。反応は、５０℃〜１５０℃の範囲の温度で３０分間〜２４時間、通常は６０分〜３時間実施される。
【００９２】
工程７Ｂ： この工程においては、反応不活性溶媒中、式（ＸＸＶＩ）の化合物の熱環化により、式（ＸＸＶＩＩ）の化合物を製造することができる。適切な溶媒の具体例には、フェニルエーテルのようなエーテル類が含まれる。この反応は、２００〜３００℃の温度で、３０分〜２４時間、通常は２５０℃で３０分〜５時間実施することができる（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９９８，Ｖｏｌ ４１，Ｎｏ２５）。
【００９３】
工程７Ｃ： この工程においては、式（ＸＸＶＩＩ）の化合物のハロゲン化により、式（ＸＸＶＩＩＩ）の化合物を製造することができる。反応不活性溶媒中、又は溶媒なしで、ハロゲン化試薬を用いて、ハロゲン化条件下で反応を実施する。適切な溶媒の具体例には、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、ＤＭＦ、アセトニトリル；ＤＣＭ、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム又は四塩化炭素のようなハロゲン化炭化水素類並びに酢酸が含まれる。適切なハロゲン化試薬の具体例には、オキシ塩化リン及びオキシ臭化リンのようなオキシハロゲン化リンが含まれる。反応は、０℃〜２００℃、更に好ましくは室温〜１５０℃の温度で実施することができる。反応時間は、一般に、５分〜４８時間であり、更に好ましくは３０分〜６時間が通常に十分であろう。
【００９４】
工程７Ｄ： この工程においては、溶媒中、式（ＸＸＶＩＩＩ）の化合物の水素化にょり、式（ＸＸＩＸ）の化合物の脱ハロゲン化化合物を製造することができる。水素化反応は、公知の水素分解条件下、例えば、水素雰囲気下、金属触媒の存在下、又は反応不活性溶媒中、ギ酸又はギ酸アンモニウムのような水素源の存在下に実施される。所望であれば、反応は、塩基性条件下、例えば、トリエチルアミンの存在下に実施される。好ましい試薬は、ラネーニッケルのようなニッケル触媒、パラジウム−炭素、水酸化パラジウム−炭素、酸化白金、白金−炭素、ルテニウム−炭素、ロジウム−酸化アルミニウム、トリス［トリフェニホスフィン］ロジウムクロライドから選択される。適切な反応不活性の水性又は非水性有機溶媒の具体例には、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨのようなアルコール類；ＴＨＦ又は１，４−ジオキサンのようなエーテル類；アセトン；ジメチルホルムアミド；ＤＣＭ、ジクロロエタン又はクロロホルムのようなハロゲン化炭化水素類；並びに酢酸又はそれらの混合物が含まれる。反応は、２０℃〜１００℃の範囲、好ましくは２０℃〜６０℃の範囲の温度で実施することができる。反応時間は、一般に、１０分〜４８時間であり、好ましくは３０分〜２４時間である。この反応は、１〜１００気圧、好ましくは１〜１０気圧の範囲の圧力下、水素雰囲気下に実施することができる。好ましい条件は、バルーンを用いて、水素雰囲気下に、室温で１〜２４時間、５又は１０％パラジウム−炭素を用いることである。
【００９５】
工程７Ｅ： この工程においては、工程３Ｂ−１に記載された方法により、溶媒中、式（ＸＸＩＸ）の化合物の加水分解により、式（ＩＩＩ）の酸化合物を製造することができる。
【００９６】
【化９】
【００９７】
工程８Ａ： この工程においては、反応不活性溶媒中、式（ＸＸＸ）の化合物の酸化により、式（ＸＸＸＩ）のＮ−オキシド化合物を製造することができる。酸化反応は、反応不活性溶媒中、添加剤の非存在下又は存在下に実施することができる。好ましい酸化剤の具体例には、メタ−クロロ過安息香酸（ｍＣＰＢＡ）、過酸化水素、過酢酸が含まれる。好ましい反応不活性溶媒の具体例には、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素及びジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ＤＭＥ、ＴＨＦ及び１，４−ジオキサンのようなエーテル類；アセトニトリル、酢酸及び水、又はそれらの混合物が含まれる。反応温度は、一般に、０℃〜２５０℃の範囲であり、更に好ましくは０℃〜１００℃の範囲である。反応時間は、一般に、１分〜１０日であり、更に好ましくは２０分〜６時間である。反応は、適切な触媒の存在下に実施することができる。同様に、用いられる触媒の性質には特に制限はなく、本明細書においては、このタイプの反応に通常に用いられる任意の触媒を同様に用いることができる。このよな触媒の具体例には、メチルトリオキソレニウム（ＶＩＩ）、タングステン酸及び脱水タングステン酸ナトリウムが含まれる。
【００９８】
工程８Ｂ： この工程においては、反応不活性溶媒中、式（ＸＸＸＩ）の化合物のシアン化により、式（ＸＸＸＩＩ）のシアノ化合物を製造することができる。好ましいシアン化剤の具体例には、トリメチルシランカルボニトリル（ＴＭＳＣＮ）、トリメチルクロロシランとシアン化ナトリウムとの組み合わせ、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルクロライドとトリメチルシランカルボニトリル（ＴＭＳＣＮ）との組み合わせのようなアシル化剤の組み合わせが含まれる。好ましいシアン化剤は、反応不活性溶媒中のトリエチルアミンのような塩基の存在におけるトリメチルシランカルボニトリル（ＴＭＳＣＮ）である。好ましい反応不活性溶媒の具体例には、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素及びジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素類；ジエチルエーテル、ＤＭＥ、ＴＨＦ及び１，４−ジオキサンのようなエーテル類；アセトニトリル、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ又はそれらの混合物が含まれる。反応温度は、一般に、０℃〜２５０℃の範囲であり、更に好ましくは０℃〜１００℃の範囲である。反応時間は、一般に、１分〜１０日間であり、更に好ましくは２０分〜２４時間である。
【００９９】
工程８Ｃ： この工程においては、溶媒中、式（ＸＸＸＩＩ）のシアノ化合物加水分解により、式（ＩＩＩ）の酸化合物を製造することができる。加水分解は、従来の手段によって実施することができる。通常の手段においては、加水分解は、塩基性条件下に、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム又は水酸化リチウムの存在下に実施することができる。適切な溶媒の具体例には、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、プロパノール、ブタノール、２−メトキシエタノール及びエチレングリコールのようなアルコール類；ＴＨＦ、ＤＭＥ及び１，４−ジオキサンのようなエーテル類、ＤＭＦ及びヘキサメチルホスホリックトリアミドのようなアミド類；及びＤＭＳＯのようなスルホキシド類が含まれる。好ましい溶媒は、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、プロパノール、ＴＨＦ、ＤＭＥ、１，４−ジオキサン、ＤＭＦ及びＤＭＳＯである。この反応は、−２０〜１５０℃、通常は２０℃〜１００℃の範囲の温度で、３０分〜２４時間、通常は６０分〜１０時間実施することができる。
【０１００】
【化１０】
【０１０１】
工程９Ａ： この工程においては、工程８Ａに記載された方法により、溶媒中、式（ＸＸＸＩＩＩ）の化合物の酸化により、式（ＸＸＸＩＶ）のＮ−オキシド化合物を製造することができる。
【０１０２】
工程９Ｂ： この工程においては、反応不活性溶媒中、式（ＸＸＸＩＶ）の化合物のトリフルオロメチル化により、式（ＸＸＸＶ）の化合物を製造することができる。好ましいトリフルオロメチル化剤の具体例には、トリフルオロメチルトリメチルシラン（ＴＭＳＣＦ３）と開始剤との組み合わせが含まれる。好ましい触媒開始剤の具体例には、フッ化テトラブチルアンモニウム、フッ化セシウム、酢酸リチウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、酢酸テトラブチルアンモニウム、ピバル酸リチウム、安息香酸リチウム、カリウムｔ−ブトキシド、ナトリウムｔ−ブトキシドが含まれる。好ましい反応不活性溶媒の具体例には、ヘキサン、ベンゼン、トルエンのような炭水化物類；塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素及びジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ＤＭＥ、ＴＨＦ及び１，４−ジオキサンのようなエーテル類；アセトニトリル、ＥｔＯＡｃ、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ又はそれらの混合物が含まれる。反応温度は、一般に、−７８℃〜２００℃の範囲であり、更に好ましくは−７８℃〜１００℃の範囲である。反応時間は、一般に、１分〜１０日であり、更に好ましくは２０分〜２４時間である。
【０１０３】
工程９Ｃ： この工程においては、工程３Ｂ−１に記載された方法により、溶媒中、式（ＸＸＸＶ）の化合物の加水分解により、式（ＩＩＩ）の一部である式（ＩＩＩ）の酸化合物を製造することができる。
【０１０４】
【化１１】
【０１０５】
工程１０Ａ： この工程においては、反応不活性溶媒中、式（ＸＸＸＶＩ）の化合物のアルキル化により、式（ＸＸＸＶＩＩ）の１，２−ジヒドロキノリン化合物を製造することができる。式Ｒ４−ＭＸの有機金属化合物を、Ｒ（Ｒはアルキルである）のハロゲン化化合物の反応により製造することができる。Ｍはリチウムのような金属又はＭｇＸを表わし、Ｘは、水素、又はフッ素、塩素、臭素又はヨウ素のようなハロゲン原子を表わす。適切な有機金属試薬の具体例には、メチルリチウム、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム及びｔｅｒｔ−ブチルリチウムのようなアルキルリチウム類；フェニルリチウム及びリチウムナフチリドのようなアリールリチウム類；ハロゲン化メチルマグネシウム、ハロゲン化イソプロピルマグネシウム及びハロゲン化ｔ−ブチルマグネシウムのようなハロゲン化アルキルマグネシウム；ハロゲン化フェニルマグネシウムのようなハロゲン化アリールマグネシウムが含まれる。好ましい反応不活性溶媒の具体例には、ヘキサンのような炭水化物類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ＤＭＥ、ＴＨＦ及び１，４−ジオキサンのようなエーテル類；又はそれらの混合物が含まれる。反応温度は、一般に、−１００〜１００℃の範囲であり、好ましくは−１００℃〜室温の範囲である。反応時間は、一般に、１分〜１日であり、好ましくは１時間〜２４時間である。
【０１０６】
工程１０Ｂ： この工程においては、溶媒中、式（ＸＸＸＶＩＩ）の化合物の酸化により、式（ＸＸＸＶＩＩＩ）の化合物を製造することができる。適切な酸化剤の具体例には、三酸化クロム（ＣｒＯ３）、クロム酸カリウム（Ｋ２ＣｒＯ４）、重クロム酸カリウム（Ｋ２Ｃｒ２Ｏ７）のようなＣｒ−試薬；二酸化マンガン（ＭｎＯ２）、過マンガン酸カリウム（ＫＭｎＯ４）のようなＭｎ−試薬、２，３，５，６，−テトラクロロ−１，４−ベンゾキノン（ｐ−クロラニル）、２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン（ＤＤＱ）のようなキニン試薬、及び空気酸化が含まれる。適切な溶媒の具体例には、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、アセトン、ＤＭＦ、アセトニトリル、ハロゲン化炭化水素（例えば、ＤＣＭ、ジクロロエタン、クロロホルム）、水；又はそれらの混合物が含まれる。反応は、広範囲の温度で実施することができ、正確な反応温度は、本発明では重要でない。好ましい反応温度は、溶媒、並びに用いられる出発原料又は試薬の性質等の因子によって決まるであろう。しかし、我々は、一般に、−７８℃〜１００℃、更に好ましくは約−６０℃〜６０℃の温度で反応を実施すると都合がよいことを見出した。反応に必要な時間は、多くの因子、特に、反応温度並びに用いられる試薬及び溶媒の性質によって幅広く変動してもよい。しかし、前記の好ましい条件下に反応を実施すると、１分〜２４時間、更に好ましくは３０分〜１２時間で通常は十分であろう。
【０１０７】
工程１０Ｃ： この工程においては、工程３Ｂ−１に記載された方法により、溶媒中、式（ＸＸＸＶＩＩＩ）の化合物の加水分解により、式（ＩＩＩ）の酸化合物を製造することができる。
【０１０８】
前記の様々な一般的方法は、必要な化合物の段階的形成における任意の段階で所望の置換基を導入するのに有用であり、これらの一般的方法を、このような多段階工程において様々な方法で組み合わせることができることは理解されるであろう。多段階プロセスにおける反応の順番は、当然に、用いられる反応条件が最終生成物において望まれる分子中の置換基に影響を及ぼさないように選択すべきである。
【０１０９】
生物学的活性を評価する方法
ヒトＶＲ１アンタゴニストアッセイ
ヒトＶＲ１高発現細胞を用いるＣａ２＋画像アッセイにより、ＶＲ１アンタゴニスト活性を測定することができる。ヒトＶＲ１受容体を高度に発現する細胞は、いくつかの異なる従来の方法から得ることができる。標準的な方法の１つは、学術論文；Ｎａｔｕｒｅ，３８９，ｐｐ８１６−８２４，１９９７に記載されているような方法に従い、ヒト後根神経節（ＤＲＧ）又は腎臓をクローニングすることである。又は、ヒトケラチノサイトを高度に発現するＶＲ１受容体も知られており、学術論文（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ ａｎｄ Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，２９１，ｐｐ１２４−１２９，２００２）に公開されている。この論文においては、ヒトケラチノサイトは、カプサイシンを加えると、ＶＲ１媒介細胞内のＣａ２＋を増大させることが証明された。更に、通常は沈黙遺伝子であり、検出可能なレベルでＶＲ１受容体を産生しないヒトＶＲ１遺伝子をアップレギュレーションする方法も、適切な細胞を得るために利用することができる。このような遺伝子修飾方法は、Ｎａｔ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．，１９，ｐｐ４４０−４４５，２００１に詳述されている。
【０１１０】
アッセイに用いるまで、ヒトＶＲ１受容体発現細胞を、培養フラスコ中で、３７℃、ＣＯ２５％含有環境下に維持した。ＶＲ１アンタゴニスト活性を測定するための細胞内Ｃａ２＋画像アッセイを以下の手順により行った。
【０１１１】
培地をフラスコから除去し、ｆｕｒａ−２／ＡＭ蛍光カルシウム指示薬を、培地中に５μＭの濃度でフラスコに加えた。フラスコをＣＯ２インキュベーターに入れ、１時間インキュベーションした。次いで、ヒトＶＲ１受容体発現細胞をフラスコから分離し、次いで、リン酸緩衝生理食塩水ＰＢＳ（−）で洗浄し、アッセイ緩衝液に再懸濁した。細胞懸濁液のアリコート８０μＬ（３．７５×１０５細胞／ｍＬ）をアッセイプレートに加え、細胞を遠心分離により回転分離した（９５０ｒｐｍ、２０℃、３分）。
【０１１２】
実施例の化合物を、前記ヒトＶＲ１アンタゴニストアッセイにおいて試験した。５０％阻害濃度（ＩＣ５０）を下記表に示す。
【０１１３】
【表１】
【０１１４】
カプサイシン刺激アッセイ
ＦＤＳＳ６０００（浜松フォトニクス、日本）、蛍光画像システムを用いて、細胞内カルシウム濃度のカプサイシン誘発変化を観察した。クレブス−リンガーＨＥＰＥＳ（ＫＲＨ）バッファー（１１５ｍＭのＮａＣｌ、５．４ｍＭのＫＣｌ、１ｍＭのＭｇＳＯ４、１．８ｍＭのＣａＣｌ２、１１ｍＭのＤ−グルコース、２５ｍＭのＨＥＰＥＳ、０．９６ｍＭのＮａ２ＨＰＯ４、ｐＨ７．３）中の細胞懸濁液を、種々の濃度の試験化合物又はＫＲＨバッファー（バッファーコントロール）と共に、室温で暗所条件下に１５分間予備インキュベーションした。次いで、アッセイ混合物中３００ｎＭであるカプサイシン溶液を、ＦＤＳＳ６０００により、自動的にアッセイプレートに加えた。
【０１１５】
酸刺激アッセイ
ＦＤＳＳ６０００（浜松フォトニクス、日本）、蛍光画像システムを用い、細胞内カルシウム濃度の酸誘発変化を観察した。休止バッファー（１０ｍＭのＨＥＰＥＳを補充したＨＢＳＳ、ｐＨ７．４）中の細胞懸濁液を、種々の濃度の試験化合物又は休止バッファー（バッファーコントロール）と共に、室温で、暗所条件下に１５分間予備インキュベーションした。ＦＤＳＳ６０００により、細胞を刺激溶液（ＭＥＳを補充したＨＢＳＳ、最終アッセイバッファー、ｐＨ５．８）を自動的に加えた。ＶＲ１アンタゴニストのＩＣ５０値を、酸刺激の後にバッファーコントロール試料により実証された増大の半分から決定した。
【０１１６】
アンタゴニスト活性の測定
蛍光シグナルの変化の観察（λｅｘ＝３４０ｎｍ／３８０ｎｍ、λｅｍ＝５１０〜５２０ｎｍ）を、カプサイシン溶液又は酸性バッファーを加える１分前から開始し、５分間継続した。ＶＲ１アンタゴニストのＩＣ５０値は、アゴニスト刺激の後にバッファーコントロール試料により実証された増加の半分から決定した。
【０１１７】
ヒトＶＲ１アゴニストアッセイ
アッセイに用いるまで、ヒトＶＲ１受容体発現細胞を、培養フラスコ中で、３７℃、ＣＯ２５％含有環境下に維持した。ＶＲ１アゴニスト活性を測定するための細胞内Ｃａ２＋画像アッセイを以下の手順により行った。培地をフラスコから除去し、ｆｕｒａ−２／ＡＭ蛍光カルシウム指示薬を、培地中に５μＭの濃度でフラスコに加えた。フラスコをＣＯ２インキュベーターに入れ、１時間インキュベーションした。次いで、ヒトＶＲ１受容体発現細胞をフラスコから分離し、次いで、リン酸緩衝生理食塩水ＰＢＳ（−）で洗浄し、クレブス−リンガーＨＥＰＥＳ（ＫＲＨ）バッファー：１１５ｍＭのＮａＣｌ、５．４ｍＭのＫＣｌ、１ｍＭのＭｇＳＯ４、１．８ｍＭのＣａＣｌ２、１１ｍＭのＤ−グルコース、２５ｍＭのＨＥＰＥＳ、０．９６ｍＭのＮａ２ＨＰＯ４、ｐＨ７．３に再懸濁した。
【０１１８】
９６−ウェルフォーマットアッセイ
ＦＤＳＳ６０００（浜松フォトニクス、日本）、蛍光画像システムを用い、細胞内カルシウム濃度の試験化合物誘発変化を観察した。ＫＲＨバッファー中の細胞懸濁液のアリコート８０μＬ（３．７５×１０５細胞／ｍＬ）を９６−ウェルプレートに加え、このアッセイプレートをＦＤＳＳ６０００に入れた。最終２０μＬの種々の濃度の試験化合物又はＫＲＨバッファー（バッファーコントロール）又は１μＭのカプサイシン（最大応答コントロール）を、ＦＤＳＳ６０００により、自動的にアッセイプレートに加えた。
【０１１９】
３８４−ウェルフォーマットアッセイ
ＫＲＨバッファー中の細胞懸濁液のアリコート３０μＬ（８×１０５細胞／ｍＬ）を３８４−ウェルプレートに加え、このアッセイプレートをＦＤＳＳ６０００に入れた。最終１５μＬの種々の濃度の試験化合物又はＫＲＨバッファー（バッファーコントロール）又は２μＭのカプサイシン（最大応答コントロール）を、ＦＤＳＳ６０００により、自動的にアッセイプレートに加えた。
【０１２０】
アゴニスト活性の測定
蛍光シグナルの変化の観察（λｅｘ＝３４０ｎｍ／３８０ｎｍ、λｅｍ＝５１０〜５２０ｎｍ）を、試験化合物を加える１分（９６−ウェルフォーマット）又は１５秒（３８４−ウェルフォーマット）前から開始し、５分間継続した。化合物のＥＣ５０値は、試験化合物の最大応答から決定した。Ｅｍａｘ値は、１μＭ（９６−ウェルフォーマット）又は２μＭ（３８４−ウェルフォーマット）のカプサイシンが誘発する応答の割合として決定した。
【０１２１】
慢性絞傷モデル（ＣＣＩモデル）
オスのＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（２７０〜３００ｇ；Ｂ．Ｗ．、Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ、筑波、日本）を用いた。慢性絞傷（ＣＣＩ）手術を、Ｂｅｎｎｅｔｔ及びＸｉｅにより記載された方法（Ｂｅｎｎｅｔｔ，Ｇ．Ｊ．ａｎｄ Ｘｉｅ，Ｙ．Ｋ．Ｐａｉｎ，３３：８７−１０７，１９８８）に従って実施した。手短に述べると、動物をペントバルビタールナトリウム（６４．８ｍｇ／ｋｇ、腹腔内注射）で麻酔し、左の共通坐骨神経を、大腿二頭筋を介してのブラントジセクションにより、大腿の中央レベルで露出させた。坐骨神経三分岐近辺で、付着組織を除去し、４本の結紮糸（４−０シルク）をその周囲に、約１ｍｍの間隔でゆるく結んだ。疑似手術を、坐骨神経結紮以外、ＣＣＩ手術と同様に実施する。手術の２週間後に、フライ毛（ＶＦＨ）を後肢の足底に当てることにより、機械的異痛症を評価した。応答を誘発するために必要な最も少ないＶＦＨ力を、足引っ込め閾値（ＰＷＴ）として記録した。ＶＦＨ試験を、投与の０．５、１及び２時間後に実施した。Ｋｒｕｓｋａｌ−Ｗａｌｌｉｓ試験、次いで、複数比較のためのＤｕｎｎ試験又は対比較のためのＭａｎｎ−Ｗｈｉｔｎｅｙ Ｕ試験を用いて、実験データを分析した。
【０１２２】
モノヨード酢酸（ＭＩＡ）誘発ＯＡモデル
オスの６週齢Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ（ＳＤ、Ｊａｐａｎ ＳＬＣ又はＣｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｊａｐａｎ）ラットをペントバルビタールで麻酔した。ＭＩＡの注射部位（膝）の毛を剃り、７０％エタノールで清浄にした。ＭＩＡ溶液又は生理食塩水２５μＬを、２９Ｇ針を用いて右膝関節に注射した。無能力性試験器（Ｌｉｎｔｏｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔａｔｉｏｎ，Ｎｏｒｆｏｌｋ，ＵＫ）を用い、右（損傷）及び（未処置）膝における重量分布により関節損傷作用を評価した。各後肢により発揮される力を、グラムで測定した。各肢に負荷される重量の相違により、体重負荷（ＷＢ）不足を決定した。ＭＩＡ注射の２０日後まで、１週間に１回、ＷＢを測定するためにラットを訓練した。ＭＩＡ注射後２１日目に、化合物の鎮痛作用を測定した。化合物を投与する前に、ＷＢ不足の「前値」を測定した。化合物を投与した後に、ＷＢ不足の減衰を、鎮痛効果として決定した。
【０１２３】
ラットにおいて完全フロイントアジュバント（ＣＦＡ）により誘発される熱的及び機械的痛覚過敏
熱的痛覚過敏
オスの６週齢ＳＤラットを用いた。完全フロイントアジュバント（ＣＦＡ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ Ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ Ｈ３７ＲＡ３００μｇ（Ｄｉｆｃｏ、ＭＩ）、流動パラフィン１００μＬ（Ｗａｋｏ、日本、大阪）中）を、ラットの後肢の足底表面に注射した。ＣＦＡ注射の２日後に、既に開示された方法（Ｈａｒｇｒｅａｖｅｓら、１９８８）により、足底試験装置（Ｕｇｏ−Ｂａｓｉｌ、Ｖａｒｅｓｅ、イタリア）を用いてて、熱的痛覚過敏を測定した。刺激の前の少なくとも１５分間、ラットを試験環境に慣れさせた。輻射熱を、後肢の足底表面に当て、足引っ込め潜伏時間（ＰＷＬ、秒）を測定した。輻射熱の強度を調節して、１０〜１５秒の安定なＰＷＬを生じさせた。試験化合物を、体重１００ｇあたり０．５ｍＬの容量で投与した。ＰＷＬを、薬物投与の１、３又は５時間後に測定した。
【０１２４】
機械的痛覚過敏
オスの４週齢ＳＤラットを用いた。ＣＦＡ（３００μｇのＭｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ Ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ Ｈ３７ＲＡ（Ｄｉｆｃｏ、ＭＩ）、流動パラフィン１００μＬ（Ｗａｋｏ、日本、大阪）中）を、ラットの後肢の足底表面に注射した。ＣＦＡ注射の２日後に、ａｎａｌｇｅｓｙ−Ｍｅｔｅｒ（Ｕｇｏ−Ｂａｓｉｌ、Ｖａｒｅｓｅ、イタリア）を用いて、圧力に対する足引っ込め閾値（ＰＷＴ、グラム）を測定することにより、機械的痛覚過敏を試験した。動物を穏やかに拘束し、圧力を徐々に上昇しながらプラスチックチップを介して後肢の足底表面に掛けた。足引っ込めを誘発するために必要な圧力を測定した。試験化合物を、体重１００ｇあたり０．５ｍＬの容量で投与した。ＰＷＴを、薬物投与の１、３又は５時間後に測定した。
【０１２５】
人工膜透過アッセイ（ＰＡＭＰＡ）
実験は、９６−ウェルのアクセプター及びドナープレート中で実施した。このような９６−ウェルシステムは、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９９８，ｖｏｌ．４１，Ｎｏ．７，１００７−１０１０に開示されている。ドデカン中の４％ホスファチジルコリン及び１％ステアリン酸を、人工膜材料として用いた。アクセプタープレート（９６ウェル疎水性フィルタープレート（ＭＡＩＰ Ｎ４５， Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ））を、フィルター上部に５μＬの人工膜材料を加えることにより調整し、ハンクス平衡塩溶液（ＨＢＳＳ）（ｐＨ６．５）で緩衝した、２５０μＬの２−（Ｎ−モルホリノ）エタンスルホン酸（ＭＥＳ）でプレートを満たした。ドナープレート（トランスポートレシーバープレート（ＭＡＴＲＮＰＳ５０，Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）を、１０μＭの試験化合物を含むＨＢＳＳ（ｐＨ６．５）で緩衝した３００μＬのＭＥＳで満たした。アクセプタープレートを、「サンドイッチ」の形にドナープレートの上に置き、３０℃で２．５時間インキュベーションした。インキュベーション後、アクセプター、ドナー及び初期ドナー溶液（参考）を、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳにより分析した。データを、ｃｍ×１０−６／秒における有効な透過性値及び膜保持値として報告した。
【０１２６】
ヒトドフェチリド結合
ＨＥＲＧ産物を発現するＨＥＫ−２９３細胞の細胞ペーストは、２ＭのＨＣｌを用いて２５℃でｐＨ７．５に調整した１ｍＭのＭｇＣｌ２、１０ｍＭのＫＣｌを含む、１０倍容量の５０ｍＭトリスバッファーに懸濁させることができる。ポリトロンホモジナイザー（最高出力で２０秒）を用いて、細胞を均質化し、４８，０００ｇ、４℃で２０分間遠心分離した。ペレットを再懸濁し、均質化し、同じ方法でもう一度遠心分離した。得られた上清を廃棄し、最終ペレットを再懸濁し（１０倍容量の５０ｍＭのトリスバッファー）、最大出力で２０秒間均質化した。膜ホモジネートを一定量ずつに分け、用いるまで−８０℃に貯蔵した。Ｐｒｏｔｅｉｎ Ａｓｓａｙ Ｒａｐｉｄ Ｋｉｔ及びＡＲＶＯ ＳＸプレートリーダー（Ｗａｌｌａｃ）を用いるタンパク質濃度測定のために、一定量を用いた。操作、ストック溶液及び装置は全て、いずれの時点においても氷上に保持した。飽和アッセイのために、２００μＬの全体積で実験を実施した。室温、１０μＭのドフェチリドの非存在下又は存在下に、最終濃度（２０μＬ）で、それぞれ全結合又は非特異的結合のために、［３Ｈ］−ドフェチリド２０μＬ及び膜ホモジネート１６０μＬ（１ウェルあたりタンパク質２０〜３０μｇ）を６０分間インキュベーションすることにより、飽和を測定した。Ｓｋａｔｒｏｎ細胞ハーベスターを用いてポリエーテルイミド（ＰＥＩ）吸引ガラスファイバーろ紙を介して急速に減圧ろ過し、次いで、５０ｍＭトリスバッファー（２５℃においてｐＨ７．５）で２回洗浄することにより、インキュベーションを全て終了させた。受容体結合放射性を、Ｐａｃｋａｒｄ ＬＳカウンターを用いる液体シンチレーションカウントにより定量した。
【０１２７】
競合アッセイのために、化合物を９６ウェルポリプロピレンプレート中、片対数形式で４ポイント希釈として希釈した。最初に希釈を全てＤＭＳＯ中で実施し、次いで、１ｍＭのＭｇＣｌ２、１０ｍＭのＫＣｌを含む５０ｍＭトリスバッファー（２５℃においてｐＨ７．５）に移して、最終ＤＭＳＯ濃度が１％に等しくなるようにした。化合物をアッセイプレートに三重に分取した（４μＬ）。全結合及び非特異的結合ウェルを、それぞれ媒体及び最終濃度で１０μＭのドフェチリドとして６ウェルに用意した。放射リガンドを５．６×最終濃度で調製し、この溶液を各ウェル（３６μＬ）に加えた。ＹＳｉポリ−Ｌ−リシンシンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）ビーズ（５０μＬ、１ｍｇ／ウェル）及び膜（１１０μＬ、２０μｇ／ウェル）を加えることにより、アッセイを開始した。インキュベーションを室温で６０分間継続した。更に、プレートを室温で３時間インキュベーションし、ビーズを沈殿させた。Ｗａｌｌａｃ ＭｉｃｒｏＢｅｔａプレートカウンターをカウントすることにより、受容体−結合放射性を定量した。
【０１２８】
ＩＨＥＲＧアッセイ
ＨＥＲＧカリウムチャネルを安定して発現するＨＥＫ２９３細胞を、電気生理学的研究のために用いた。ＨＥＫ細胞に、このチャネルを安定に形質移入するための方法は、他の場所で見ることができる（Ｚ．Ｚｈｏｕ ｅｔ ａｌ．，１９９８，Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ，７４，ｐｐ２３０−２４１）。実験の前の日に、細胞を培養フラスコから採取し、１０％ウシ胎児血清（ＦＣＳ）を含む標準最小必須培地（ＭＥＭ）中のガラスカバースリップにプレートした。プレートされた細胞をインキュベーター中で、３７℃で、Ｏ２９５％／ＣＯ２５％の雰囲気下に維持して保存した。採取後、１５〜２８時間の間に、細胞を調べた。
【０１２９】
標準パッチクランプ技術を用いて、全細胞モードでＨＥＲＧ電流を調べた。実験の間、細胞を、以下の組成（ｍＭ）の標準外部溶液を用いて表面灌流した。ＮａＣｌ、１３０；ＫＣｌ、４；ＣａＣｌ２、２；ＭｇＣｌ２、１；グルコース、１０；ＨＥＰＥＳ、５；ＮａＯＨでｐＨ７．４。以下の組成（ｍＭ）；ＫＣｌ、１３０；ＭｇＡＴＰ、５；ＭｇＣｌ２、１．０；ＨＥＰＥＳ、１０；ＥＧＴＡ５、ＫＯＨでｐＨ７．２の標準内部溶液を満たした時に、抵抗１〜３Ｍオームを有するパッチクランプ増幅器及びパッチピペットを用いて全細胞記録を実施した。１５ＭΩ未満のアクセス抵抗及び＞１ＧΩのシール抵抗を有する細胞のみを、更なる実験のために受け入れた。直列抵抗補償を、最大８０％まで適用した。漏れ減算は実施しなかった。しかし、許容可能なアクセス抵抗は、記録された電流のサイズ及び安全に用いることができる直列抵抗補償のレベルに依存した。全細胞構造の達成及びピペット溶液を用いた細胞透析のために必要な時間（＞５分）の後に、標準電圧プロトコルを、細胞に適用し、膜電流を誘発させた。電圧プロトコルは以下の通りである。膜を、保持電位−８０ｍＶから＋４０ｍＶへと１０００ｍｓで脱分極させた。これに続き、再び保持電位まで、電圧傾斜を下降させた（速度０．５ｍＶｍｓｅｃ−１）。電圧プロトコルを、各４秒の実験を通して継続的に細胞に印可した（０．２５Ｈｚ）。傾斜の間に約−４０ｍＶを誘発したピーク電流の振幅を測定した。安定な誘発電流応答が外部溶液で得られたら、媒体（標準外部溶液中０．５％のＤＭＳＯ）を１０〜２０分間、循環ポンプにより適用した。媒体対照条件における誘発電流応答の振幅の最小変化が生じたら、０．３、１、３、１０μＭの試験化合物を１０分間適用した。この１０分間には、ポンプにより供給溶液が溶液レザバーから記録室へと管を通過する時間が含まれる。チャンバーウェル中の薬物濃度が所定濃度に達した後、化合物溶液に細胞を曝露する時間は５分間を超えていた。可逆性を評価するために、この後に、１０〜２０分間の洗浄期間が存在した。最後に、細胞を高濃度のドフェチリド（５μＭ）、特異的ＩＫｒブロッカーに曝露して、不感内因電流を評価した。
【０１３０】
全ての実験は、室温（２３±１℃）で実施した。誘発膜電流を、オンラインでコンピューターに記録し、５００−１ＫＨｚ（Ｂｅｓｓｅｌ−３ｄＢ）でフィルタリングし、パッチクランプ増幅器及び特異的データ分析ソフトウェアを用いて１〜２ＫＨｚでサンプリングした。約−４０ｍＶで生じたピーク電流幅を、オフラインによりコンピューターで測定した。
【０１３１】
振幅の１０個の値の算術平均を、媒体対照条件下及び薬物の存在下に算出した。各実験におけるＩＮの低下割合を、以下の式：ＩＮ＝（１−ＩＤ／ＩＣ）×１００を用いる正規化電流値により得た（ここで、ＩＤは薬物の存在下における平均電流値であり、ＩＣはコントロール条件下における平均電流値である）。各薬物濃度又は時間対応コントロールについての別々の実験を実施し、各実験における算術平均を、研究の結果と定義する。
【０１３２】
薬物−薬物相互作用アッセイ
この方法は、基本的に、蛍光プローブからの生成物形成の阻害割合を各化合物３μＭで決定することを含む。
【０１３３】
特に、このアッセイを以下の通りに実施する。化合物を、組み換えＣＹＰ、１００ｍＭのリン酸カリウムバッファー及び基質としての蛍光プローブと共に５分間予備インキュベーションした。０．５ｍＭのＮＡＤＰ（ただし２Ｄ６については０．０３ｍＭ）、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、６．２ｍＭのＤＬ−イソクエン酸及び０．５Ｕ／ｍｌのイソクエン酸デヒドロゲナーゼ（ＩＣＤ）からなる加温されたＮＡＤＰＨ生成系を加えることにより、反応を開始した。アッセイプレートを３７℃で（ただし１Ａ２及び３Ａ４については３０℃で）インキュベーションし、２０〜３０分までの各分、蛍光読み取りを実施した。
【０１３４】
データ算出は、以下のように実施した。
１．直線領域において、勾配（時間対蛍光単位）を算出した。
２．化合物での阻害割合を、式：
｛（Ｖｏ−Ｖｉ）／Ｖｏ｝×１００＝阻害％
（式中、Ｖｏ＝対照反応速度（阻害剤なし）
Ｖｉ＝化合物の存在下での反応速度）により算出した。
【０１３５】
【表２】
【０１３６】
固有クリアランス
試験化合物（１μＭ）を、多数の３８４−ウェルプレート上で、１００ｍＭリン酸カリウムバッファー（ｐＨ７．４）中で、１ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｍＭのＮＡＤＰ＋、５ｍＭのイソクエン酸、１Ｕ／ｍＬのイソクエン酸デヒドロゲナーゼ及び０．８ｍｇ／ｍＬのＨＬＭ（ヒト肝ミクロソーム）と３７℃でインキュベーションした。いくつかの時間ポイントにおいて、プレートをインキュベータから取り出し、２倍容量のアセトニトリルで反応を停止した。上清中の化合物濃度を、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳシステムにより測定した。固有クリアランス値（Ｃｌｉｎｔ）を以下の式を用いて算出した；
Ｃｌｉｎｔ（μＬ／分／タンパク質１ｍｇ）＝（ｋ×インキュベーション容量）／タンパク質濃度
ｋ（分−１）＝−Ｉｎの勾配（濃度対時間）
【０１３７】
薬物
式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩には、その酸付加塩及び塩基付加塩が含まれる。
【０１３８】
適切な酸付加塩は、非毒性の塩を形成する酸から形成される。具体例には、酢酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、重炭酸塩／炭酸塩、重硫酸塩／硫酸塩、ホウ酸塩、ｄ−カンシル酸塩、クエン酸塩、エジシル酸塩、エシル酸塩、ギ酸、フマル酸塩、グルセプ酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヒベンズ酸塩、塩酸塩／塩化物、臭化水素酸塩／臭化物、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフチル酸塩、２−ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロチン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、サッカリン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩及びトリフルオロ酢酸塩が含まれる。
【０１３９】
適切な塩基塩は、非毒性の塩を形成する塩基から形成される。具体例には、アルミニウム、アルギニン、ベンザチン、カルシウム、コリン、ジエチルアミン、ジオラミン、グリシン、リシン、マグネシウム、メグルミン、オラミン、カリウム、ナトリウム、トロメタミン及び亜鉛塩が含まれる。
【０１４０】
適切な塩に関する概説については、Ｓｔａｈｌ及びＷｅｒｍｕｔｈによる「Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ Ｕｓｅ」（Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，Ｗｅｉｎｈｅｉｍ，Ｇｅｒｍａｎｙ，２００２）を参照されたい。
【０１４１】
式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩は、式（Ｉ）の化合物の溶液と、所望の酸又は塩基とを一緒に、適切に混合することによって容易に調製することができる。塩が溶液から沈殿し、ろ過により集めるか、溶媒を蒸発させることによって回収することができる。塩の電離度は、完全なイオン化からほぼ非イオン化まで変動し得る。
【０１４２】
本発明の化合物は、非溶媒和形態及び溶媒和形態のいずれでも存在し得る。本明細書で用いられる「溶媒和物」なる用語は、本発明の化合物、及び１種又は複数の薬学的に許容される溶媒分子、例えばエタノールを含む分子複合体を記載するために用いられる。「水和物」なる用語は、前記の溶媒が水である場合に用いられる。
【０１４３】
包接化合物、薬物−ホスト包含複合体のような複合体も、本発明の範囲内に包含され、ここで、前記の溶媒和物とは対照的に、薬物及びホストは、化学量論的又はは非化学量論量で存在する。化学量論量又は非化学量論量であってもよい２種以上の有機及び／又は無機成分を含む薬物の複合体も含まれる。得られる複合体は、電離しているか、部分的に電離しているか、又は非電離であってもよい。このような複合体の総説に関しては、ＨａｌｅｂｌｉａｎによるＪ Ｐｈａｒｍ Ｓｃｉ，６４（８），１２６９−１２８８（Ａｕｇｕｓｔ １９７５）を参照されたい。
【０１４４】
以下においては、式（Ｉ）の化合物に関する言及は、全て、それらの塩、溶媒和物及び複合体に対する言及並びにそれらの塩の溶媒和物及び複合体についての対する言及を含む。
【０１４５】
本発明の化合物は、前記に定義された式（Ｉ）の化合物、前記に定義されたその多形体、プロドラッグ及び異性体（光学、幾何及び互変異性異性体を含む）並びにに式Ｉの化合物の同位体標識化合物を包含する。
【０１４６】
記載されたように、本発明は、前記に定義された式（Ｉ）の化合物の多形体全てを包含する。
【０１４７】
更に、式（Ｉ）の化合物の、いわゆる「プロドラッグ」も本発明の範囲内である。従って、それ自体は薬理活性をほとんど有さないか、又は有さない式（Ｉ）の化合物の特定の誘導体は、身体に投与されると、例えば加水分解により変換されて、所望の活性を有する式（Ｉ）の化合物になり変換され得る。このような誘導体は、「プロドラッグ」と呼ばれる。プロドラッグの使用についての更なる情報は、「Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｖｏｌ．１４，ＡＣＳ Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ（Ｔ Ｈｉｇｕｃｈｉ ａｎｄ Ｗ Ｓｔｅｌｌａ）ａｎｄ‘Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ’，Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ，１９８７（ｅｄ．Ｅ Ｂ Ｒｏｃｈｅ，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）に見ることができる。
【０１４８】
例えば、式（Ｉ）の化合物中に存在する適切な官能基を、例えば、Ｈ Ｂｕｎｄｇａａｒｄによる「Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５）に記載されているような、当業者に「プロ部分」として知られている一定の部分に置換することにより、本発明によるプロドラッグを製造することができる。
【０１４９】
本発明でのプロドラッグのいくつかの例には
（ｉ）式（Ｉ）の化合物がカルボン酸官能基（−ＣＯＯＨ）を含む場合、そのエステル（例えば、水素の（Ｃ１−Ｃ８）アルキルによる置換）；
（ｉｉ）式（Ｉ）の化合物がアルコール官能基（−ＯＨ）を含む場合、そのエーテル（例えば、水素の（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシメチルによる置換）；
（ｉｉｉ）式（Ｉ）の化合物が第１級又は第２級アミノ官能基（−ＮＨ２又は−ＮＨＲ（ＲはＨではない））を含む場合、そのアミド（例えば、１個又は両方の水素の（Ｃ１−Ｃ１０）アルカノイルによる置換）が含まれる。
【０１５０】
前記具体例による置換基の更なる具体例及び他のプロドラッグタイプの例は、前記の参照文献中に見ることができる。
【０１５１】
最後に、ある種の式（Ｉ）の化合物は、それ自体、他の式（Ｉ）の化合物のプロドラッグとして作用することがある。
【０１５２】
１個以上の不斉炭素原子を含む式（Ｉ）の化合物は、２種以上の立体異性体として存在し得る。式（Ｉ）の化合物がアルケニル又はアルケニレン基を含む場合、幾何シス／トランス（又はＺ／Ｅ）異性体が可能である。化合物が、例えばケトもしくはオキシム基又は芳香部分、もしくは２個以上の窒素を含むヘテロ芳香環を含む場合、互変異性（「ｔａｕｔｏｍｅｒｉｓｍ」）が生じ得る。従って、単一化合物は、１種以上の種類の異性で存在し得ることが理解される。
【０１５３】
１種以上のタイプの異性を示す化合物、それらの１種以上の混合物を含む、式（Ｉ）の化合物の立体異性体、幾何異性体及び互変異性形態の全てが、本発明の範囲内に包含される。更に、対イオンが光学活性であってもよい酸付加塩もしくは塩基塩、例えば、Ｄ−乳酸塩もしくはＬ−リシン又はラセミ体、例えばＤＬ−酒石酸塩又はＤＬ−アルギニンが含まれる。
【０１５４】
シス／トランス異性体を、当業者に周知の慣用技術、例えばクロマトグラフィー及び分別結晶化により分離することができる。
【０１５５】
個々の鏡像異性体を調製／単離するための慣用技術には、適切な光学的に純粋な前駆体からのキラル合成又は例えばキラル高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を用いた、ラセミ体の分割（もしくは塩又は誘導体のラセミ体）が含まれる。
【０１５６】
また、ラセミ体（又はラセミ前駆体）を適切な光学的に活性な化合物、例えば、アルコールと、又は式（Ｉ）の化合物が酸性又は塩基性部分を含む場合には、酒石酸又は１−フェニルエチルアミンのような酸又は塩基と反応させることもできる。得られたジアステレオ異性体の混合物を、クロマトグラフィー及び／又は分別結晶化によって分離し、そのジアステレオ異性体の一方又は両方を、当業者に周知の手段により、対応する純粋な鏡像異性体に変換することもできる
【０１５７】
不斉樹脂上におけるクロマトグラフィー、通常はＨＰＬＣを、炭化水素、通常は、０〜５０％のイソプロパノール、通常は２〜２０％、及び０〜５％のアルキルアミン、通常は０．１％のジエチルアミンを含むヘプタン又はヘキサンからなる移動相に用いて、本発明のキラル化合物（及びそのキラル前駆体）を鏡像異性的に濃縮された形態で得ることもできる。溶離液を濃縮すると、濃縮された混合物が得られる。
【０１５８】
立体異性複合体は、当業者に公知の慣用の技術により分離することができる。例えば、Ｅ Ｌ Ｅｌｉｅｌによる「Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ」（Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９４）を参照されたい。
【０１５９】
本発明は、１個以上の原子が同じ原子番号を有するが、自然に通常に見られる原子質量又は質量数とは異なる原子質量又は質量数を有する原子に置換されている、薬学的に許容される同位体標識された式（Ｉ）の化合物の全てを包含する。本発明の化合物中に含まれるために適切な同位体の具体例には、２Ｈ及び３Ｈのような水素の同位体、１１Ｃ、１３Ｃ及び１４Ｃのような炭素の同位体、３６Ｃｌのような塩素の同位体、１８Ｆのようなフッ素の同位体、１２３Ｉ及び１２５Ｉのようなヨウ素の同位体、１３Ｎ及び１５Ｎのような窒素の同位体、１５Ｏ、１７Ｏ及び１８Ｏのような酸素の同位体、３２Ｐのようなリンの同位体並びに３５Ｓのようなイオウの同位体が含まれる。特定の同位体標識された式（Ｉ）の化合物、例えば、放射性同位体を含むものは、特に、薬物及び／又は基質組織分布研究において有用である。放射性同位体のトリチウム、すなわち、３Ｈ及び炭素−１４、すなわち、１４Ｃは、導入の容易さ及び検出の迅速な手段である点において、この目的のために特に有用である。重水素、すなわち、２Ｈのような重同位体による置換は、より大きな代謝安定性、例えば、高い生体内半減期又は低い用量要求から生じるある種の治療的利点をもたらすので、ある状況においては好ましい。１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏ及び１３Ｎのような陽電子放出同位体による置換は、基質受容体占有率を調べるための陽電子放出断層撮影法（ＰＥＴ）研究において有用であり得る。一般に、当業者に公知の慣用技術により、又は前に用いられていた非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を用いる、添付の実施例及び調製に記載の方法と同様の方法により、同位体標識された式（Ｉ）の化合物を製造することができる。
【０１６０】
本発明による薬学的に許容される溶媒和物には、結晶化の溶媒が同位体置換されていてもよい、例えばＤ２Ｏ、ｄ６−アセトン、ｄ６−ＤＭＳＯであるものが含まれる。
【０１６１】
医薬用途用の本発明の化合物を、結晶又は非晶質生成物として投与することができる。これらは、沈殿、結晶化、凍結乾燥又は噴霧乾燥又は蒸発乾燥のような方法により、例えば、固体プラグ、粉末又はフィルムとして得ることができる。マイクロ波又は高周波乾燥を、この目的のために用いてもよい。
【０１６２】
これらは、単独でも、本発明の１種以上の他の化合物と組み合わせて、もしくは１種又は複数の他の薬物と組み合わせても（又はこれらの任意の組合せでも）投与することができる。通常は、これらを、１種以上の複数の薬学的に許容される賦形剤を伴う製剤として投与する。本明細書において、「賦形剤」なる用語は、本発明の化合物以外の任意の成分を記載するために用いられる。賦形剤の選択は、大部分、特定の投与方法、可溶性及び安定性に関する賦形剤の作用及び剤形の性質のような因子に依存するであろう。
【０１６３】
本発明の化合物を送達するために適切な医薬組成物及びその製造方法は、当業者であれば容易に分かるであろう。このような組成物及びそれらを製造するための方法は、例えば、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」、第１９版（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，１９９５）に見ることができる。
【０１６４】
経口投与
本発明の化合物は、経口的に投与することができる。経口投与は、化合物が胃腸管に入るような嚥下を含んでもよく、化合物が口腔から血流に直接入る頬又は舌下投与を用いることができる。
【０１６５】
経口投与に適している製剤には、錠剤、微粒子、液体又は粉末を含むカプセル、薬用キャンディー（液体充填を含む）、チューイングガム、マルチ−及びナノ粒子、ゲル、固溶体、リポソーム、フィルム（ムコ接着剤を含む）、小卵剤のような固体製剤、スプレー及び液体製剤が含まれる。
【０１６６】
液体製剤には、懸濁剤、液剤、シロップ及びエリキシルが含まれる。このような製剤は、軟質又は硬質カプセル中の充填材として用いることができ、通常は、担体、例えば水、ＥｔＯＨ、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、メチルセルロース又は適切な油並びに１種以上以上の乳化剤及び／又は懸濁剤を含む。液体製剤は、固体を再構成することにより、例えばサシェから調製することもできる。
【０１６７】
本発明の化合物は、Ｌｉａｎｇ及びＣｈｅｎによるＥｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｐａｔｅｎｔｓ，１１（６），９８１−９８６（２００１）に記載されているもののような、高速溶解、高速崩壊投与形態で用いることもできる。
【０１６８】
錠剤投与形態のためには、用量に応じて、薬物は、投与形態の１重量％〜８０重量％、更に通常には投与形態の５重量％〜６０重量％を構成していてもよい。薬物の他に、錠剤は、通常、崩壊剤を含有する。崩壊剤の具体例には、デンプングリコール酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルシウムカルボキシメチルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、微結晶性セルロース、低級アルキル置換ヒドロキシプロピルセルロース、デンプン、α化デンプン及びアルギン酸ナトリウムが含まれる。通常、崩壊剤は、投与形態の１重量％〜２５重量％、好ましくは５重量％〜２０重量％を構成している。
【０１６９】
通常錠剤製剤に粘着性を付与するためにはバインダーが用いられる。適切なバインダーには、微結晶性セルロース、ゼラチン、糖類、ポリエチレングリコール、天然及び合成ゴム、ポリビニルピロリドン、α化デンプン、ヒドロキシプロピルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロースが含まれる。錠剤は、更に、乳糖（一水和物、噴霧乾燥一水和物、無水物等）、マンニトール、キシリトール、デキストロース、スクロース、ソルビトール、微結晶性セルロース、デンプン及び二塩基性リン酸カルシウム二水和物のような希釈剤を含んでいてもよい。
【０１７０】
錠剤は、ラウリル硫酸ナトリウム及びポリソルベート８０のような界面活性剤並びに二酸化ケイ素及びタルクなどの流動促進剤を含んでもよい。存在する場合には、界面活性剤は、錠剤の０．２重量％〜５重量％含まれていてもよく、流動促進剤は、錠剤の０．２重量％〜１重量％含まれていてもよい。
【０１７１】
更に、錠剤は、通常、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリルフマル酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムとラウリル硫酸ナトリウムとの混合物のような滑沢剤を含む。滑沢剤は、通常、錠剤の０．２５重量％〜１０重量％、好ましくは０．５重量％〜３重量％含まれていてもよい。
【０１７２】
他の可能な成分には、抗酸化剤、着色剤、香料、防腐剤及び矯味剤が含まれる。
【０１７３】
具体的な錠剤は、約８０％以下の薬物、約１０重量％〜約９０重量％のバインダー、約０重量％〜約８５重量％の希釈剤、約２重量％〜約１０重量％の崩壊剤及び約０．２５重量％〜約１０重量％の滑沢剤を含有する。
【０１７４】
錠剤ブレンドを、直接又はローラーにより圧縮して、錠剤を成形することができる。又は、錠剤ブレンド又はブレンドの一部を湿潤、乾燥又は溶融顆粒化するか、溶融凝固させるか、押し出し、その後に錠剤化することができる。最終製剤は、１個以上の層を含み、コーティングされていても、コーティングされていなくてもよい。これを、更に、カプセル封入することもできる。
【０１７５】
錠剤の形成は、Ｈ．Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ ａｎｄ Ｌ．Ｌａｃｈｍａｎによる「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ，Ｖｏｌ．１」，Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｎ．Ｙ．，Ｎ．Ｙ．，１９８０（ＩＳＢＮ ０−８２４７−６９１８−Ｘ）で議論されている。
【０１７６】
経口投与のための固体製剤を、即時及び／又は修飾制御放出であるように製剤化することもできる。修飾放出製剤には、遅延放出、持続放出、拍動放出、制御放出、ターゲット放出及びプログラム放出が含まれる。
【０１７７】
本発明の目的に適している修飾放出製剤は、米国特許第６，１０６，８６４号に開示されている。高エネルギー分散液及び浸透性コーティングされた粒子のような他の適切な放出技術の詳細は、Ｖｅｒｍａ ｅｔ ａｌ，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｏｎ−ｌｉｎｅ，２５（２），１−１４（２００１）に見ることができる。制御放出を達成するためにチューインガムを用いることは、ＷＯ００／３５２９８に開示されている。
【０１７８】
非経口投与
本発明の化合物は、血流中、筋肉中又は内部器官に直接投与することもできる。非経口投与に適している手段には、静脈内、動脈内、腹腔内、クモ膜下、心室内、尿管内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内及び皮下が含まれる。非経口投与のための適切な装置には、針（微細針を含む）注射器、無針注射器及び点滴技術が含まれる。
【０１７９】
非経口製剤は通常は、塩、炭酸塩及びバッファー（好ましくはｐＨ３〜９に）のような賦形剤を含有してもよい水溶液であるが、いくつかの用途については、これらを、更に適切には、無菌非水溶液として、又は無菌の発熱物質不含水のような適切な媒体と共に用いられる粉末乾燥形態として製剤することができる。
【０１８０】
例えば、凍結乾燥による無菌状態下における非経口製剤の調製は、当業者に周知の標準的な製薬技術を用いて容易に達成することができる。
【０１８１】
非経口溶液の調製に用いられる式（Ｉ）の化合物の可溶性は、可溶性増強剤を導入するなどの適切な製剤技術を用いることによって向上させることができる。無針注射投与で用いるための製剤は、本発明の化合物を粉末化した形態で、無菌の発熱物質不含水のような適切な媒体と共に含有する。
【０１８２】
非経口投与のための製剤は、即時及び／又は修飾制御放出であるように製剤化することができる。修飾放出製剤には、遅延放出、持続放出、拍動放出、制御放出、ターゲット放出及びプログラム放出が含まれる。本発明の化合物を、活性化合物の修飾放出をもたらす移植された持続性薬剤として投与するための固体、半固体又はチキソトロピー液として製剤化することができる。このような製剤の具体例には、薬物コーティングされたステント及びＰＧＬＡ微小球が含まれる。
【０１８３】
局所投与
本発明の化合物は、皮膚又は粘膜に局所的に、すなわち、皮膚に、又は経皮的に投与することもできる。このための通常の製剤には、ゲル、ヒドロゲル、ローション、溶液、クリーム、軟膏、散布剤、包帯、フォーム剤、フィルム剤、皮膚パッチ、ウェハ、インプラント、スポンジ、繊維、帯具及びマイクロエマルションが含まれる。リポソームを用いることもできる。典型的な担体には、アルコール、水、鉱油、液体ワセリン、白色ワセリン、グリセリン、ポリエチレングリコール及びプロピレングリコールが含まれる。透過増強剤を導入してもよい。例えば、Ｆｉｎｎｉｎ及びＭｏｒｇａｎによるＪ Ｐｈａｒｍ Ｓｃｉ，８８（１０），９５５−９５８（Ｏｃｔｏｂｅｒ １９９９）を参照されたい。
【０１８４】
局所投与の他の手段には、電気穿孔法、イオン導入法、音波泳動法、音泳動法及び微細針又は無針（例えば、Ｐｏｗｄｅｒｊｅｃｔ（登録商標）、Ｂｉｏｊｅｃｔ（登録商標）等）注射による送達が含まれる。
【０１８５】
吸入／経鼻投与
本発明の化合物は、鼻腔内又は吸入により、通常は乾燥粉末の形態（単独で、混合物として、例えば乳糖との乾燥ブレンドで、又は混合成分粒子として、例えば、ホスファチジルコリンのようなリン脂質と混合して）で、乾燥粉末吸入器から、又はエアロゾルスプレーとして、加圧容器、ポンプ、スプレー、噴霧器（好ましくは微細な霧を生じさせるために電磁流体力学を用いる噴霧器）又はネブライザから、１，１，１，２−テトラフルオロエタン又は１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパンのような適切な噴射剤を用いて、又は用いずに投与することができる。鼻腔内使用については、粉末は、生体接着剤、例えばキトサン又はシクロデキストリンを含んでもよい。
【０１８６】
加圧容器、ポンプ、スプレー、噴霧器又はネブライザは、例えば、ＥｔＯＨ、ＥｔＯＨ水溶液又は活性剤の分散、可溶化もしくはその放出の延長に適している別の薬剤、溶媒としての噴射剤並びにトリオレイン酸ソルビタン、オレイン酸又はオリゴ乳酸のような付加的な界面活性剤を含む本発明の化合物の溶液又は懸濁液を含有する。
【０１８７】
吸入／鼻腔内投与のための製剤は、例えばポリ（ＤＬ−乳酸−コグリコール酸）（ＰＧＬＡ）を用いて、即時及び／又は修飾制御放出であるように製剤化することができる。修飾放出製剤には、遅延放出、持続放出、拍動放出、制御放出、ターゲット放出及びプログラム放出が含まれる。
【０１８８】
乾燥粉末吸入器及びエアロゾルの場合には、投与単位は、計測量を送達するバルブ手段により決定される。本発明による単位は、通常は、１μｇ〜１０ｍｇの式（Ｉ）の化合物を含む計測量、又は「パフ」を投与するように設計される。一日の全体用量は、通常は、１μｇ〜１０ｍｇの範囲であり、これを、単回投与で、更に通常には、１日を通して複数回に分けた用量で投与することができる。
【０１８９】
直腸／膣内投与
本発明の化合物は、直腸又は膣に、例えば、座剤、膣座薬又は浣腸剤の形態で投与することができる。カカオ脂は慣用的な座剤基剤であるが、種々の代替物を適切に用いることができる。
【０１９０】
他の技術
前記投与方法のいずれかで用いるために、その可溶性、溶解速度、矯味、生物学的利用率及び／又は安定性を改良するため、本発明の化合物を、シクロデキストリン及びその適切な誘導体のような可溶性高分子成分又はポリエチレングリコール−含有ポリマーと組み合わせることができる。
【０１９１】
例えば、薬物−シクロデキストリン複合体は、通常、多くの投与形態及び投与経路に有用であることがわかっている。包接複合体及び非包接複合体の両方を用いることができる。薬物との直接的な複合体化に代え、シクロデキストリンを補助的添加剤、すなわち、担体、希釈剤又は可溶化剤として用いることができる。これらの目的のために最も一般的に用いられるのは、アルファ−、ベータ−及びガンマ−シクロデキストリンであり、これらの具体例は、ＷＯ９１／１１１７２、ＷＯ９４／０２５１８号及びＷＯ９８／５５１４８号に見ることができる。
【０１９２】
投与量
ヒト患者に対する投与については、本発明の化合物の全一日投与量は通常、当然に投与方法に依存し、０．１ｍｇ〜３０００ｍｇ、好ましくは１ｍｇ〜５００ｍｇの範囲である。例えば、経口投与は、０．１ｍｇ〜３０００ｍｇ、好ましくは１ｍｇ〜５００ｍｇの全一日投与量を必要とし、静脈投与は、０．１ｍｇ〜１０００ｍｇ、好ましくは０．１ｍｇ〜３００ｍｇのみを必要とする。全一日投与量を、単回投与で、又は分割投与で投与することができる。
【０１９３】
これらの投与は、約６５ｋｇ〜７０ｋｇの体重を有する平均的なヒト被験者をベースとしている。医師であれば、乳児及び高齢者のような、この範囲外に体重が該当する被験者に対する投与用量を容易に決定することができるであろう。
【０１９４】
疑問を回避するために、「治療」に関する本明細書における言及は、治癒的、緩和的及び予防的治療に関する言及を含む。
【０１９５】
ＶＲ１アンタゴニストは、特に疼痛の治療において、他の薬理学的に活性な化合物と、又は２種以上の他の薬理学的に活性な化合物と有用に組み合わせることができる。例えば、前記で定義されたＶＲ１アンタゴニスト、特に式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩又は溶媒和物を、
・オピオイド鎮痛薬、例えばモルヒネ、ヘロイン、ヒドロモルホン、オキシモルホン、レボルファノール、レバロルファン、メタドン、メペリジン、フェンタニル、コカイン、コデイン、ジヒドロコデイン、オキシコドン、ヒドロコドン、プロポキシフェン、ナルメフェン、ナロルフィン、ナロキソン、ナルトレキソン、ブプレノルフィン、ブトルファノール、ナルブフィン又はペンタゾシン；
・非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、例えばアスピリン、ジクロフェナク、ジフルシナル、エトドラク、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルフェニサル、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ケトロラク、メクロフェナム酸、メフェナム酸、メロキシカム、ナブメトン、ナプロキセン、ニメスリド、ニトロフルルビプロフェン、オルサラジン、オキサプロジン、フェニルブタゾン、ピロキシカム、スルファサラジン、スリンダク、トルメチン又はゾメピラック；
・バルビツレート鎮静剤、例えばアモバルビタール、アプロバルビタール、ブタバルビタール、ブタビタール、メホバルビタール、メタルビタール、メトヘキシタール、ペントバルビタール、フェノバルビタール、セコバルビタール、タルブタール、テアミラル又はチオペンタール；
・鎮静作用を有するベンゾジアゼピン、例えばクロルジアゼポキシド、クロルアゼペート、ジアゼパム、フルラゼパム、ロラゼパム、オキサゼパム、テマゼパム又はトリアゾラム；
・鎮静作用を有するＨ１アンタゴニスト、例えばジフェンヒドラミン、ピリラミン、プロメタジン、クロルフェニラミン又はクロルシクリジン；
・グルテチミド、メプロバメート、メタクワロン又はジクロラルフェナゾンのような鎮静剤；
・骨格筋弛緩剤、例えばバクロフェン、カリソプロドール、クロルゾキサゾン、シクロベンザプリン、メトカルバモール又はオルフレナジン；
・ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト、例えばデキストロメトルファン（（＋）−３−ヒドロキシ−Ｎ−メチルモルフィナン）又はその代謝産物デキストロルファン（（＋）−３−ヒドロキシ−Ｎ−メチルモルフィナン）、ケタミン、メマンチン、ピロロキノリンキニン、シス−４−（ホスホノメチル）−２−ピペリジンカルボン酸、ブジピン、ＥＮ−３２３１（ＭｏｒｐｈｉＤｅｘ（登録商標）、モルヒネ及びデキストロメトルファンの組合せ製剤）、トピラメート、ネラメキサン又はＮＲ２Ｂアンタゴニストを含むペルジンフォテル、例えばイフェンプロジル、トラキソプロジル又は（−）−（Ｒ）−６−｛２−［４−（３−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル］−１−ヒドロキシエチル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キノリノン｝；
α遮断薬、例えばドキサゾシン、タムスロシン、クロニジン、グアンファシン、デキスメタトミジン、モダフィニル又は４−アミノ−６，７−ジメトキシ−２−（５−メタン−スルホンアミド−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノール−２−イル）−５−（２−ピリジル）キナゾリン；
・三環式抗うつ薬、例えばデシプラミン、イミプラミン、アミトリプチリン又はノルトリプチリン；
・抗痙攣薬、例えばカルバマゼピン、ラモトリギン、トピラトメート又はバルプロエート；
・タキキニン（ＮＫ）アンタゴニスト、特にＮＫ−３、ＮＫ−２又はＮＫ−１アンタゴニスト、例えば（αＲ，９Ｒ）−７−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−８，９，１０，１１−テトラヒドロ−９−メチル−５−（４−メチルフェニル）−７Ｈ−［１，４］ジアゾシノ［２，１−ｇ］［１，７］−ナフチリジン−６−１３−ジオン（ＴＡＫ−６３７）、５−［［（２Ｒ，３Ｓ）−２−［（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ−３−（４−フルオロフェニル）−４−モルホリニル］−メチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン（ＭＫ−８６９）、アプレピタント、ラネピタント、ダピタント又は３−［［２−メトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−メチルアミノ］−２−フェニルピペリジン（２Ｓ，３Ｓ）；
・ムスカリン様アンタゴニスト、例えばオキシブチニン、トルテロジン、プロピベリン、塩化トロプシウム、ダリフェナシン、ソリフェナシン、テミベリン及びイプラトロピウム；
・ＣＯＸ−２選択的阻害剤、例えば、セレコキシブ、ロフェコキシブ、パレコキシブ、バルデコキシブ、デラコキシブ、エトリコキシブ又はルミラコキシブ；
・コールタール鎮痛薬、特にパラセタモール；
・ドロペリドール、クロルプロマジン、ハロペリドール、ペルフェナジン、チオリダジン、メソリダジン、トリフルオペラジン、フルフェナジン、クロザピン、オランザピン、リスペリドン、ジプラシドン、ケチアピン、セルチンドール、アリピプラゾール、ソネピプラゾール、ブロナンセリン、イロペリドン、ペロスピロン、ラクロプリド、ゾテピン、ビフェプルノックス、アセナピン、ルラシドン、アミスルプリド、バラペリドン、パリンドール、エプリバンセリン、オサネタント、リモナバント、メクリネルタント、Ｍｉｒａｘｉｏｎ（登録商標）又はサリゾタンのような神経弛緩剤；
・バニロイド受容体アゴニスト（例えばレシンフェラトキシン）又はアンタゴニスト（例えばカプサゼピン）；
・プロプラノロールのようなベータ遮断薬；
・メキシレチンのような局所麻酔薬；
・デキサメタゾンのようなコルチコステロイド；
・５−ＨＴ受容体アゴニスト又はアンタゴニスト、特に、エレトリプタン、スマトリプタン、ナラトリプタン、ゾルミトリプタン又はリザトリプタンのような５−ＨＴ１Ｂ／１Ｄアゴニスト；
・Ｒ（＋）−アルファ−（２，３−ジメトキシ−フェニル）−１−［２−（４−フルオロフェニルエチル）］−４−ピペリジンメタノール（ＭＤＬ−１００９０７）のような５−ＨＴ２Ａ受容体アンタゴニスト；
・イスプロニクリン（ＴＣ−１７３４）、（Ｅ）−Ｎ−メチル−４−（３−ピリジニル）−３−ブテン−１−アミン（ＲＪＲ−２４０３）、（Ｒ）−５−（２−アゼチジニルメトキシ）−２−クロロピリジン（ＡＢＴ−５９４）又はニコチンのようなコリン作動性（ニコチン様）鎮痛薬；
Ｔｒａｍａｄｏｌ（登録商標）；
・５−［２−エトキシ−５−（４−メチル−１−ピペラジニル−スルホニル）フェニル］−１−メチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（シルデナフィル）、
（６Ｒ，１２ａＲ）−２，３，６，７，１２，１２ａ−ヘキサヒドロ−２−メチル−６−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−ピラジノ［２’，１’：６，１］−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１，４−ジオン（ＩＣ−３５１又はタダラフィル）、
２−［２−エトキシ−５−（４−エチル−ピペラジン−１−イル−１−スルホニル）−フェニル］−５−メチル−７−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−オン（バルデナフィル）、
５−（５−アセチル−２−ブトキシ−３−ピリジニル）−３−エチル−２−（１−エチル−３−アゼチジニル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、
５−（５−アセチル−２−プロポキシ−３−ピリジニル）−３−エチル−２−（１−イソプロピル−３−アゼチジニル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、
５−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−３−エチル−２−［２−メトキシエチル］−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、
４−［（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ］−２−［（２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］−Ｎ−（ピリミジン−２−イルメチル）ピリミジン−５−カルボキサミド、
３−（１−メチル−７−オキソ−３−プロピル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−Ｎ−［２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル］−４−プロポキシベンゼンスルホンアミドのようなＰＤＥＶ阻害剤；
・ガバペンチン、プレガバリン、３−メチルガバペンチン、
（１α，３α，５α）（３−アミノ−メチル−ビシクロ［３．２．０］ヘプト−３−イル）−酢酸、
（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−ヘプタン酸、
（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−ヘプタン酸、
（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−オクタン酸、
（２Ｓ，４Ｓ）−４−（３−クロロフェノキシ）プロリン、
（２Ｓ，４Ｓ）−４−（３−フルオロベンジル）−プロリン、
［（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（アミノメチル）ビシクロ［３．２．０］ヘプト−６−イル］酢酸、
３−（１−アミノメチル−シクロヘキシルメチル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン、
Ｃ−［１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−シクロヘプチル］−メチルアミン、
（３Ｓ，４Ｓ）−（１−アミノメチル−３，４−ジメチル−シクロペンチル）−酢酸、
（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−オクタン酸、
（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−ノナン酸、
（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−オクタン酸、
（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３−アミノ−４，５−ジメチル−ヘプタン酸、
（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３−アミノ−４，５−ジメチル−オクタン酸、
（２Ｓ）−２−アミノ−４−エチル−２−メチルヘキサン酸及び
（２Ｓ）−２−アミノメチル−５−エチル−ヘプタン酸のようなアルファ−２−デルタリガンド；
・カンナビノイド；
・代謝共役型グルタメートサブタイプ１受容体（ｍＧｌｕＲ１）アンタゴニスト；
・セルトラリン、セルトラリン代謝産物デメチルセルトラリン、フルオキセチン、ノルフルオキセチン（フルオキセチンデスメチル代謝産物）、フルボキサミン、パロキセチン、シタロプラム、シタロプラム代謝産物デスメチルシタロプラム、エスシタロプラム、ｄ，ｌ−フェンフルラミン、フェモキセチン、イフォキセチン、シアノドチエピン、リトキセチン、ダポキセチン、ネファゾドン、セリクラミン及びトラゾドンのようなセロトニン再取り込み阻害剤；
・マプロチリン、ロフェプラミン、ミトラゼピン、オキサプロチリン、フェゾラミン、トモキセチン、ミアンセリン、ブプロプリオン、ブプロプリオン代謝産物ヒドロキシブプロプリオン、ノミフェンシン及びビロキサジン（Ｖｉｖａｌａｎ（登録商標））のようなノルアドレナリン（ノルエピネフリン）再取り込み阻害剤、特にレボキセチン、特に（Ｓ，Ｓ）−レボキセチンのような選択的ノルアドレナリン再取り込み阻害剤；
・ベンラファキシン、ベンラファキシン代謝産物Ｏ−デスメチルベンラファキシン、クロミプラミン、クロミプラミン代謝産物デスメチルクロミプラミン、ズロキセチン、ミルナシプラン及びイミプラミンのような二重セロトニン−ノルアドレナリン再取り込み阻害剤；
・Ｓ−［２−［（１−イミノエチル）アミノ］エチル］−Ｌ−ホモシステイン、
Ｓ−［２−［（１−イミノエチル）−アミノ］エチル］−４，４−ジオキソ−Ｌ−システイン、
・Ｓ−［２−［（１−イミノエチル）アミノ］エチル］−２−メチル−Ｌ−システイン、
・（２Ｓ，５Ｚ）−２−アミノ−２−メチル−７−［（１−イミノエチル）アミノ］−５−ヘプテン酸、
・２−［［（１Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−１−（５−チアゾリル）−ブチル］チオ］−５−クロロ−３−ピリジンカルボニトリル、
・２−［［（１Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−１−（５−チアゾリル）ブチル］チオ］−４−クロロベンゾニトリル、
・（２Ｓ，４Ｒ）−２−アミノ−４−［［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］チオ］−５−チアゾールブタノール、
・２−［［（１Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−１−（５−チアゾリル）ブチル］チオ］−６−（トリフルオロメチル）−３ピリジンカルボニトリル、
・２−［［（１Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−１−（５−チアゾリル）ブチル］チオ］−５−クロロベンゾニトリル、
・Ｎ−［４−［２−（３−クロロベンジルアミノ）エチル］フェニル］チオフェン−２−カルボキサミジン、又は
グアニジノエチルジスルフィドのような誘発性酸化窒素シンターゼ（ｉＮＯＳ）阻害剤；
・ドネペジルのようなアセチルコリンエステラーゼ阻害剤；
・Ｎ−［（｛２−［４−（２−エチル−４，６−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）フェニル］エチル｝アミノ）カルボニル］−４−メチルベンゼンスルホンアミド、又は
４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（３−フルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸のようなプロスタグランジンＥ２サブタイプ４（ＥＰ４）アンタゴニスト；
・１−（３−ビフェニル−４−イルメチル−４−ヒドロキシ−クロマン−７−イル）−シクロペンタンカルボン酸（ＣＰ−１０５６９６）、５−［２−（２−カルボキシエチル）−３−［６−（４−メトキシフェニル）−５Ｅ−ヘキセニル］オキシフェノキシ］−吉草酸（ＯＮＯ−４０５７）又はＤＰＣ−１１８７０のようなのロイコトリエンＢ４アンタゴニスト；
・ジレウトン、６−［（３−フルオロ−５−［４−メトキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］）フェノキシ−メチル］−１−メチル−２−キノロン（ＺＤ−２１３８）又は２，３，５−トリメチル−６−（３−ピリジルメチル）、１，４−ベンゾキノン（ＣＶ−６５０４）のような５−リポキシゲナーゼ阻害剤；
・リドカインのようなナトリウムチャンネル遮断薬；
・オンダンセトロンのような５−ＨＴ３アンタゴニスト、
薬学的に許容されるそれらの塩及び溶媒和物から選択される１種以上の薬剤と組み合わせて、同時に、連続して、又は別々に投与することができる。
【０１９６】
例えば、特定の疾患又は病状状態を治療する目的で、活性化合物の組合せを投与することが望ましい場合、少なくともそのうちの１種が本発明の化合物を含む２種以上の医薬組成物を都合よく、それらの組成物を同時に投与するために適切なキットの形態に組み合わせることができることは、本発明の範囲内である。
【０１９７】
従って、本発明のキットは、そのうちの少なくとも１種が本発明による式（Ｉ）の化合物を含む２種以上の別個の医薬組成物並びに容器、別個の瓶又は別個のホイルパケットのような前記組成物を別個に保持するための手段を含む。このようなキットの具体例は、錠剤、カプセル等を包装するために用いられる通常のブリスターパックである。
【０１９８】
本発明のキットは、別の投与形態、例えば経口及び非経口的に投与するために、別個の組成物を別個の投与間隔で投与するために、又は相互に別個の組成物の用量を漸増するために特に適している。服薬遵守を補助するために、キットは通常は、投与説明書を含み、いわゆる記憶補助体と共に提供され得る。
【０１９９】
実施例
本発明を、以下の非限定的実施例において説明するが、本明細書では、他に記載のない限り、操作は、全て、室温又は周囲温度、すなわち１８〜２５℃の範囲で実施し；溶媒の蒸発は、６０℃以下の浴温度で減圧下にロータリーエバポレータを用いて実施し；反応を薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）で観察し、反応時間は説明のためにのみ示し；記載されている融点（ｍｐ）は修正されておらず（多型性により異なる融点が生じ得る）；単離された化合物全ての構造及び純度は以下の技術の少なくとも１種、すなわち、ＴＬＣ（Ｍｅｒｃｋシリカゲル６０Ｆ２５４プレコーティングＴＬＣプレート）、質量分析、核磁気共鳴スペクトル（ＮＭＲ）、赤外吸収スペクトル（ＩＲ）又は微量分析により評価した。収率は、説明の目的でのみ示されている。フラッシュカラムクロマトグラフィーを、Ｍｅｒｃｋシリカゲル６０（２３０〜４００メッシュＡＳＴＭ）又はＦｕｊｉ Ｓｉｌｙｓｉａアミノ結合シリカ（Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ、３０〜５０μＭ）又はＢｉｏｔａｇｅアミノ結合シリカ（３５〜７５μｍ、ＫＰ−ＮＨ）又はＢｉｏｔａｇｅシリカ（３２〜６３μｍ、ＫＰ−Ｓｉｌ）を用いて実施した。ＨＰＬＣを用いた精製は、以下の装置及び条件により実施した。装置：ＵＶトリガー分取ＨＰＬＣ系、Ｗａｔｅｒｓ（カラム：ＸＴｅｒｒａ ＭＳ Ｃ１８、５μｍ、１９×５０ｍｍ又は３０×５０ｍｍ）、検出器：ＵＶ２５４ｎｍ条件：ＣＨ３ＣＮ／０．０５％ＨＣＯＯＨ水溶液又はＣＨ３ＣＮ／０．０１％ＮＨ３水溶液；周囲温度で２０ｍＬ／分（１９×５０ｍｍ）又は４０ｍＬ／分（３０×５０ｍｍ）。反応において用いられるマイクロ波装置は、Ｅｍｒｙｓオプティマイザ（Ｐｅｒｓｏｎａｌ ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）であった。光学回転をＰ−１０２０（Ｊａｓｃｏ）により測定した。低解像度質量スペクトルデータ（ＥＩ）を、Ｉｎｔｅｇｒｉｔｙ（Ｗａｔｅｒｓ）質量分析計により得た。低解像度質量スペクトルデータ（ＥＳＩ）を、ＺＭＤ（Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ）質量分析計で得た。他に記載のない限り、溶媒として重水素化クロロホルム（Ｄ９９．８％）又はＤＭＳＯ（Ｄ９９．９％）を用いて、内部標準としてのテトラメチルシラン（ＴＭＳ）と比較して、ＮＭＲデータを２７０ＭＨｚ（ＪＥＯＬ ＪＮＭＬＡ２７０分光計）又は３００ＭＨｚ（ＪＥＯＬ ＪＮＭＬＡ３００分光計）により、百万分率（ｐｐｍ）で測定した；用いられる慣用の略語は：ｓ＝一重項、ｄ＝二重項、ｔ＝三重項、ｑ＝四重項、ｑｕｉｎｔ＝五重項、ｍ＝多重項、ｂｒ．＝ブロード等である。ＩＲスペクトルを、Ｓｈｉｍａｚｕ赤外分光計（ＩＲ−４７０）により測定した。化学記号は、その通常の意味を有する；ｂｐ（沸点）、ｍｐ（融点）、Ｌ（リットル）、ｍｌ（ミリリットル）、ｇ（グラム）、ｍｇ（ミリグラム）、ｍｏｌ（モル）、ｍｍｏｌ（ミリモル）、ｅｑ．（等量）、ｑｕａｎｔ．（定量的収率）、ｓａｔ．（飽和）、ａｑ（水性）。以下の実施例においては、「Ｍｅ」なる用語はメチルを、「Ｅｔ」なる用語はエチルを意味する。
【０２００】
製造
アミン類
以下の実施例において用いられるアミンは、フリー化合物又は塩として、以下の方法により製造した。
【０２０１】
アミン１：［（６−メチルピリジン−３−イル）メチル］アミン塩酸塩
欧州特許出願第１１０８７１１号、２００１年６月２０日に開示された方法により、標題の化合物を合成した。
【０２０２】
アミン２：１−（６−メチルピリジン−３−イル）エタンアミン塩酸塩
日本化学雑誌（１９６２），８３，２１８−２２２に開示された方法により、標題の化合物を合成した。
【０２０３】
アミン２’：（１Ｒ）−１−（６−メチルピリジン−３−イル）エタンアミン塩酸塩
Ｎ−メトキシ−Ｎ−６−ジメチルニコチンアミド
１Ａ） Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン（５３５０ｍｇ，８７．５ミリモル）のＤＭＦ（３００ｍＬ）溶液に、６−メチルニコチン酸（１００００ｍｇ，７２．９ミリモル）、ＨＢＴＵ（３３２００ｍｇ，８７．５ミリモル）及びトリエチルアミン（２２１００ｍｇ）を加え、混合物を室温で１２時間撹拌した。水で反応を停止し、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。次いで、濃縮し、酢酸エチル／ヘキサン（１／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製により標題の化合物（１３１４１ｍｇ，５３％）を白色固体として得た。
【０２０４】
１−（６−メチルピリジン−３−イル）エタノン塩酸塩
１Ｂ） ０℃で、生成物のＴＨＦ（３００ｍＬ）溶液に、臭化メチルマグネシウム（９６ｍＬ，７６．６ミリモル）の０．８Ｍヘキサン溶液を加え、混合物を室温で１６時間撹拌した。次いで、塩化アンモニウム水溶液で反応を停止し、生成物をＡｃＯＥｔで抽出し、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。次いで、減圧下に濃縮して１−（６−メチルピリジン−３−イル）エタノンを得た。１−（６−メチルピリジン−３−イル）エタノン（２．１ｇ，１５．５ミリモル）のＴＨＦ（２５ｍＬ）溶液に、（Ｒ）−（＋）−２−メチル−２−プロパンスルフィニルアミド（２．２６ｇ，１８．６ミリモル）及びチタン（ＩＶ）エトキシド（２５ｍＬ）を加え、混合物を７０℃で２４時間撹拌した。次いで、混合物を０℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（２０６０ｍｇ，５４ミリモル）を加えた。２時間撹拌した後、室温で１時間撹拌しながら、混合物に水及びＥｔＯＨを加えた。ろ過し、濃縮し、Ｎ−［（１Ｒ）−１−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル］−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドを得、室温で、塩酸−ＭｅＯＨ（２．０Ｍ，１５．０ｍＬ）及び１，４−ジオキサン（１５．０ｍＬ）で１時間３０分処理した。次いで、反応混合物を濃縮し、ジエチルエーテルを加えて沈殿を形成させ、この沈殿を集め、ジエチルエーテルで洗浄し、（１Ｒ）−１−（６−メチルピリジン−３−イル）エタンアミン塩酸塩を得た（２．１２ｇ，２８％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ １６１（Ｍ−Ｈ）−。
【０２０５】
アミン３：（１Ｒ）−１−（５−クロロ−６−メチルピリジン−３−イル）エタンアミン塩酸塩
工程３Ａ）ジメチル（５−アセチル−３−クロロピリジン−２−イル）マロネート
マロン酸ジメチル（４．６９ｇ，３５．５ミリモル）をＤＭＳＯ（２４．０ｍＬ）に溶解した。０℃で、この溶液に、７０％ＮａＨ（１．３３ｇ，３３．２ミリモル）を加えた。得られた混合物を室温まで加温し、次いで同じ温度で４０分間撹拌した。室温で、この溶液に、１−（５，６−ジクロロピリジン−３−イル）エタノン（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ １９９２，４８，９２３３−９２３６．，４．５０ｇ，２３．７ミリモル）を加え、得られた混合物を１００℃で４時間撹拌した。混合物を、Ｅｔ２Ｏ及び水で分配した。有機層を水及び食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、次いで、濃縮し、褐色のシロップを得た。粗材料をＳｉＯ２カラムクロマトグラフィー（１００ｇ、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１／２））により精製し、標題の化合物を黄色の油状物質として得た（２．１８ｇ，３２％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．６４（３Ｈ，ｓ），３．８３（６Ｈ，ｓ），５．３１（１Ｈ，ｓ），８．２６（１Ｈ，ｓ），９．０２（１Ｈ，ｓ）。
【０２０６】
工程３Ｂ）１−（５−クロロ−６−メチルピリジン−３−イル）エタノン
ジメチル（５−アセチル−３−クロロピリジン−２−イル）マロネート（２．１８ｇ，７．６３ミリモル）及び４８％ＨＢｒ水溶液（１０．０ｍＬ）の混合物を１２０℃で１．５時間撹拌した。ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液を加えることにより、混合物を中和した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、標題の化合物をわずかに黄色の固体として得た（８１０ｍｇ，６３％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．６２（３Ｈ，ｓ），２．７１（６Ｈ，ｓ），８．１７（１Ｈ，ｓ），８．９２（１Ｈ，ｓ）。
【０２０７】
工程３Ｃ）（１Ｒ）−１−（５−クロロ−６−メチルピリジン−３−イル）エタンアミン塩酸塩
１−（６−メチルピリジン−３−イル）エタノンに代え、１−（５−クロロ−６−メチルピリジン−３−イル）エタノンを用い、アミン２’の実施例の工程１Ｂのための手段により、標題の化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．６６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．５４（３Ｈ，ｓ），４．４７（１Ｈ，ｍ），７．９５（１Ｈ，ｓ），８．５０（１Ｈ，ｓ），ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ １７１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０８】
アミン４：（１Ｒ）−１−（６−メチルピリジン−３−イル）エタンアミン塩酸塩
１−（６−メチルピリジン−３−イル）エタノンに代え、１−［６−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−イル］エタノン（日本国特開昭４３−０００５１８号公報（１９６８）、１９６８年１月９日）を用い、アミン２’の工程１Ｂのための類似の手段により、標題の化合物を製造した。所望の化合物は、黄色の油状物質として１００％で得られた。１８９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０９】
アミン５：（１Ｒ）−１−（６−メチルピリジン−３−イル）プロパン−１−アミン塩酸塩
工程５Ａ）１−（６−メチルピリジン−３−イル）プロパン−１−オン
臭化メチルマグネシウムに代え、塩化エチルマグネシウムを用い、アミン２’の工程１Ａのための手段に類似する手段により標題の化合物を製造した。所望の化合物は、シリカゲルクロマトグラフィー（溶出液としてヘキサン：ＡｃＯＥｔ＝７０：３０〜５０：５０）の後、６１％の収率で、淡黄色の油状物質として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．２４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），２．６３（３Ｈ，ｓ），３．０１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），７．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），８．１３−８．１６（１Ｈ，ｍ），９．０７（１Ｈ，ｓ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ １５０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１０】
工程５Ｂ）（Ｓ）−２−メチル−Ｎ−（（Ｒ）−１−（６−メチルピリジン−３−イル）プロピル）プロパン−２−スルフィンアミド
１−（６−メチルピリジン−３−イル）エタノンに代え、１−（６−メチルピリジン−３−イル）プロパン−１−オンを用い、アミン２’の工程１Ｂのための手段と同一の手段により標題の化合物を製造した。所望の化合物は、シリカゲルクロマトグラフィー（溶出液としてＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝５０：１〜３０：１）の後、８５％の収率で、淡黄色の油状物質として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．８７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），１．２３（９Ｈ，ｓ），１．７３−１．９０（２Ｈ，ｍ），２．７５（３Ｈ，ｓ），３．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），４．３０（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），７．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），７．８２−７．８６（１Ｈ，ｍ），８．７０（１Ｈ，ｓ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２５３（Ｍ−Ｈ）−，２５５（Ｍ＋Ｈ）＋。ジアステレオマー比は、以下のシグナル、すなわちδ７．８２−７．８６（主要，１Ｈ），７．７２−７．７６（微量，０．１８Ｈ）の１Ｈ ＮＭＲにより、８５：１５と決定した。
【０２１１】
工程５Ｃ）（Ｒ）−１−（６−メチルピリジン−３−イル）プロパン−１−アミン塩酸塩
アミン２’の工程１Ｂのための一般的手段に従うことにより標題の化合物を得、所望の生成物を白色固体として７２％収率で得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．７８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），１．８９−２．０４（２Ｈ，ｍ），２．６６（３Ｈ，ｓ），４．３５（１Ｈ，ｂｒｓ），７．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），８．２８−８．３７（１Ｈ，ｍ），８．７３（３Ｈ．ｂｒｓ），８．８２（１Ｈ，ｓ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ １５１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１２】
アミン６：（１Ｒ）−１−ピリジン−４−イルエタンアミン塩酸塩
ＷＯ２００３０７６４４０ Ａ１に開示された手段に従い、標題の化合物を製造した。
【０２１３】
アミン７：１−（２−メトキシピリジン−４−イル）メタンアミン
標題の化合物を、化学製品から商業的に入手した。
【０２１４】
アミン８：（１Ｒ）−１−（２−メチルピリジン−４−イル）エタンアミン塩酸塩
ＷＯ２００３０７６４４０ Ａ１に開示された手段に従い、標題の化合物を製造した。
【０２１５】
アミン９：１−（２，５−ジメチルピリジン−４−イル）メタンアミン塩酸塩
２，５−ジメチルイソニコチノニトリル（５００ｍｇ，３．７８ミリモル，Ｃｈｅｍｉｃａｌ ＆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｂｕｌｌｅｔｉｎ，１９６６，１４（５），５１８）、炭素上に担持された１０％水酸化パラジウム（５０ｍｇ）及び１０％塩酸メタノール溶液（２ｍＬ）のメタノール（１０ｍＬ）中の懸濁液を、水素雰囲気下（４気圧）、室温で２時間撹拌した。触媒をセライトにより除去し、メタノールで洗浄した。ろ液及び洗浄液を一緒にし、濃縮して標題の化合物を白色固体として得た（４４６ｍｇ，５６％収率）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ２．３５（３Ｈ，ｓ），２．５９（３Ｈ，ｓ），４．１５（２Ｈ，ｂｒｓ），７．６５（１Ｈ，ｓ），８．５０（１Ｈ，ｓ），８．８３（２Ｈ，ｂｒｓ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ １３７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１６】
カルボン酸
以下の実施例において用いられるカルボン酸は、以下の方法により製造した。
【０２１７】
カルボン酸１：６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ナフトエ酸
メチル６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ナフトエート
２−ブロモ−６−ｔｅｒｔ−ブチルナフタレン（９８０ｍｇ，３．７２ミリモル）、酢酸パラジウム（８４ｍｇ，０．３７ミリモル）、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（１５３ｍｇ，０．３７ミリモル）及びトリエチルアミン（１．５６ｍＬ，１１．２ミリモル）のＭｅＯＨ（６ｍＬ）及びＤＭＦ（１０ｍＬ）中の混合物を、バルーンを用いた一酸化炭素ガス圧力の下、８０℃で１５時間加熱した。室温まで冷却した後、混合物をＥｔＯＡｃ−トルエン（８：１）（１６０ｍＬ）で希釈し、セライトのパッドでろ過した。ろ液及び洗浄液を水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃縮して粗生成物を得、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１０：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題の化合物を無色の油状物質として得た（８４３ｍｇ，９４％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．４３（９Ｈ，ｓ），３．９７（３Ｈ，ｓ），７．６１−７．６７（１Ｈ，ｍ），７．７９−７．９３（３Ｈ，ｍ），８．０１−８．０７（１Ｈ，ｍ），８．５７（１Ｈ，ｂｒ，ｓ）。
【０２１８】
６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ナフトエ酸
メチル６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ナフトエート（８４３ｍｇ，３．４８ミリモル）及び２Ｍ水酸化ナトリウム溶液（６．９６ミリモル，３．４８ミリモル）のＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中の混合物を、６０℃で３時間加熱した。室温まで冷却した後、減圧下に溶媒を蒸発させ、２Ｍ塩酸水溶液で残渣をｐＨ２まで酸性化した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、一緒にした溶液を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃縮して粗生成物を得、ＥｔＯＡｃ及びヘキサンから再結晶し、標題の化合物を白色固体として得た（６１４ｍｇ，７７％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ１．３９（９Ｈ，ｓ），７．７０−７．７６（１Ｈ，ｍ），７．９０−８．０８（４Ｈ，ｍ），８．５５（１Ｈ，ｂｒ，ｓ），１３．００（１Ｈ，ｂｒ，ｓ）。
【０２１９】
カルボン酸２：６−ｔｅｒｔ−ブチルキノリン−２−カルボン酸
６−ｔｅｒｔ−ブチルキノリン１−オキシド
６−ｔｅｒｔ−ブチルキノリン（４００ｍｇ，２．１６ミリモル，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ｉｎｄｉａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ，１９９８，８２３）、ｍＣＰＢＡ（６３９ｍｇ，２．５９ミリモル）のクロロホルム（１０ｍＬ）中の混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を濃縮し、粗残渣をシリカゲル（ＮＨシリカ）カラムクロマトグラフィーに供し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（２０：１）で溶出し、標題の化合物を淡いオレンジ色の油状物質として得た。（４３３ｍｇ，定量的）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．４３（９Ｈ，ｓ）７．２６−７．３０（１Ｈ，ｍ），７．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．７８（１Ｈ，ｓ），７．８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５，８．８Ｈｚ），８．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），８．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ） ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２０２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２０】
６−ｔｅｒｔ−ブチルキノリン−２−カルボニトリル
６−ｔｅｒｔ−ブチルキノリン１−オキシド（３１０ｍｇ，１．５４ミリモル）、トリメチルシリルシアニド（４５８ｍｇ，４．６２ミリモル）、トリメチルアミン（３１２ｍｇ，３．０８ミリモル）のアセトニトリル（３ｍＬ）中の混合物を、マイクロ波照射下、１２０℃で１５分撹拌した。混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに供し、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（２０：１）で溶出し、標題の化合物を白色固体として得た（２９５ｍｇ，９１％収率）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．４４（９Ｈ，ｓ），７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），７．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２，８．８Ｈｚ），８．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ） ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２１１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２１】
６−ｔｅｒｔ−ブチルキノリン−２−カルボン酸
６−ｔｅｒｔ−ブチルキノリン−２−カルボニトリル（２９５ｍｇ，１．４０ミリモル）及び２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（３ｍＬ）のＥｔＯＨ（４．５ｍＬ）中の溶液を、４時間撹拌還流した。混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、２Ｍ塩酸水溶液で中和し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下に濃縮し、標題の化合物を白色固体として得た（３１３ｍｇ，定量的）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．４０（９Ｈ，ｓ），７．９３−７．９７（２Ｈ，ｍ），８．０１−８．１１（２Ｈ，ｍ），８．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ） ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２３０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２２】
実施例Ａ１〜Ａ６
実施例１：アミン１（１００ｍｇ，０．４４ミリモル）のＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液に、カルボン酸１（７３ｍｇ，０．４４ミリモル）、ＨＢＴＵ（１７８ｍｇ，０．４７ミリモル）及びトリメチルアミン（１ｍＬ）を加え、混合物を室温で３時間撹拌した。水で反応を停止し、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。次いで、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題の化合物を白色固体として得た（７２．９ｍｇ，５０％）。実施例Ａ２〜Ａ６の化合物は、以下の出発材料、及びスキーム１に記載したような適切な溶媒を用いて、実施例１の方法と同様の方法により製造した。
【０２２３】
出発材料：
実施例Ａ２：アミン２及びカルボン酸１
実施例Ａ３：アミン２及びカルボン酸１
実施例Ａ４：アミン３及びカルボン酸１
実施例Ａ５：アミン４及びカルボン酸１
実施例Ａ６：アミン５及びカルボン酸１
【０２２４】
【表３】
【０２２５】
実施例Ｂ１
実施例Ｂ１の化合物は、以下の出発材料、及びスキーム１に記載したような適切な溶媒を用いて、実施例Ａ１の方法と同様の方法により製造した。
【０２２６】
出発材料：
実施例Ｂ１：アミン２’及びカルボン酸２
【０２２７】
【表４】
【０２２８】
実施例Ｃ１〜Ｃ４
実施例Ｃ１〜Ｃ４の化合物は、以下の出発材料、及びスキーム１に記載したような適切な溶媒を用いて、実施例Ａ１の方法と同様の方法により製造した。
【０２２９】
出発材料：
実施例Ｃ１：アミン６及びカルボン酸１
実施例Ｃ２：アミン７及びカルボン酸１
実施例Ｃ３：アミン８及びカルボン酸１
実施例Ｃ４：アミン９及びカルボン酸１
【０２３０】
【表５】
【０２３１】
実施例Ｄ１〜Ｄ２
実施例Ｄ１〜Ｄ２の化合物は、以下の出発材料、及びスキーム１に記載したような適切な溶媒を用いて、実施例Ａ１の方法と同様の方法により製造した。
【０２３２】
出発材料：
実施例Ｄ１：アミン８及びカルボン酸２
実施例Ｄ２：アミン９及びカルボン酸２
【０２３３】
【表６】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
（式中、Ａ１はＮであり、Ａ２はＣＲ７であるか、又はＡ１はＣＲ７であり、Ａ２はＮであり；
Ｙ１、Ｙ２及びＹ３は、それぞれ独立してＣＨ又はＮであり、Ｙ４及びＹ５は、それぞれ独立してＣＲ８又はＮであるが、ただし、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４及びＹ５の１個がＮである場合、他はＮでなく；
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して水素、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又はヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、であり；
Ｒ３及びＲ８は、それぞれ独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフィニル又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニルであり、
Ｒ４は、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフィニル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］ＮＨ−又は［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］２Ｎ−であり；
Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立して水素、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又は（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシである）の化合物、又は薬学的に許容されるその塩又は溶媒和物。
【請求項２】
Ｒ１及びＲ２が、それぞれ独立して水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又はヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ３及びＲ８が、それぞれ独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ又はハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ４が、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフィニル又はハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオであり；
Ｒ５、Ｒ６及びＲ７が、それぞれ独立して水素、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又は（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシである、請求項１記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩又は溶媒和物。
【請求項３】
Ｒ１及びＲ２が、それぞれ独立して水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又はヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ３及びＲ８が、それぞれ独立して水素又はハロゲンであり；
Ｒ４が、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル又はハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフィニルであり；
Ｒ５、Ｒ６及びＲ７が、それぞれ独立して水素、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又は（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシである、請求項１記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩又は溶媒和物。
【請求項４】
Ｒ１及びＲ２が、それぞれ独立して水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル又はヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ３及びＲ８が、それぞれ独立して水素又はハロゲンであり；
Ｒ４が、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又はハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ５、Ｒ６及びＲ７が、それぞれ独立して水素、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又は（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシである、請求項１記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩又は溶媒和物。
【請求項５】
Ｙ１、Ｙ２及びＹ３がＣＨであり、Ｙ４及びＹ５がＣＲ８であり；
Ｙ１がＮであり、Ｙ２及びＹ３がＣＨであり、Ｙ４及びＹ５がＣＲ８であり；
Ｙ３がＮであり、Ｙ１及びＹ２がＣＨであり、Ｙ４及びＹ５がＣＲ８であり；又は
Ｙ４がＮであり、Ｙ１、Ｙ２及びＹ３がＣＨであり、Ｙ５がＣＲ８である、請求項１〜４のいずれか１項記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩又は溶媒和物。
【請求項６】
Ｒ４が、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル又はハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである、請求項１〜５のいずれか１項記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩又は溶媒和物。
【請求項７】
Ｒ４が、ｔｅｒｔ−ブチル、２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチルエチル又はトリフルオロメチルである、請求項１〜６のいずれか１項記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩又は溶媒和物。
【請求項８】
前記化合物が、
６−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［１−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル］−２−ナフタミド；
６−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル］−２−ナフタミド；
６−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（２−メチルピリジン−４−イル）エチル］−２−ナフタミド；
６−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（２，５−ジメチルピリジン−４−イル）メチル］−２−ナフタミド；及び
６−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（２，５−ジメチルピリジン−４−イル）メチル］キノリン−２−カルボキサミドからなる群から選択される、請求項１記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩又は溶媒和物。
【請求項９】
請求項１〜８のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物、又は薬学的に許容されるその塩又は溶媒和物を、薬学的に許容される賦形剤と一緒に含む医薬組成物。
【請求項１０】
薬剤として用いるための、請求項１〜８のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物、又は薬学的に許容されるその塩又は溶媒和物。
【請求項１１】
ＶＲ１アンタゴニストを必要とする疾患を治療するための薬剤を製造するための、請求項１〜９のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物、又は薬学的に許容されるその塩又は溶媒和物、又はその組成物の使用。
【請求項１２】
前記疾患が、急性脳虚血、疼痛、慢性疼痛、神経障害性疼痛、炎症性疼痛、ヘルペス後神経痛、神経障害、神経痛、糖尿病性神経障害、ＨＩＶ関連神経障害、神経損傷、リウマチ様関節炎、骨関節炎疼痛、熱傷、背痛、内臓痛、癌性疼痛、歯痛、頭痛、偏頭痛、手根管症候群、線維筋痛、神経炎、坐骨神経痛、骨盤過敏症、骨盤痛、生理痛；失禁、排尿障害、腎仙痛及び膀胱炎のような膀胱疾患；熱傷、リウマチ様関節炎及び変形性関節症のような炎症；脳卒中、脳卒中後の疼痛及び多発性硬化症のような神経変性疾患；喘息、咳、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）及び気管支収縮のような肺疾患；胃食道逆流性疾患（ＧＥＲＤ）、嚥下障害、潰瘍、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、大腸炎及びクローン病のような胃腸病；脳血管虚血のような虚血；又は癌化学療法に誘発される嘔吐のような嘔吐及び肥満症から選択される、請求項１１記載の使用。
【請求項１３】
ＶＲ１アンタゴニストを必要とする疾患を治療するために、ヒトを含む哺乳動物を処置する方法であって、有効量の請求項１〜９のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物、又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物又はその組成物で前記哺乳動物を処置することを含む方法。
【請求項１４】
請求項１〜８のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物、又は薬学的に許容されるその塩又は溶媒和物と、他の薬学的に活性な物質との組み合わせ。
【請求項１５】
請求項１〜８のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物、又は薬学的に許容されるその塩又は溶媒和物と、他の薬学的に活性な薬剤とを含む医薬組成物。
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
（式中、Ａ１はＮであり、Ａ２はＣＲ７であるか、又はＡ１はＣＲ７であり、Ａ２はＮであり；
Ｙ１、Ｙ２及びＹ３は、それぞれ独立してＣＨ又はＮであり、Ｙ４及びＹ５は、それぞれ独立してＣＲ８又はＮであるが、ただし、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４及びＹ５の１個がＮである場合、他はＮでなく；
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して水素、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又はヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、であり；
Ｒ３及びＲ８は、それぞれ独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフィニル又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニルであり、
Ｒ４は、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフィニル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］ＮＨ−又は［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］２Ｎ−であり；
Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立して水素、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又は（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシである）の化合物、又は薬学的に許容されるその塩又は溶媒和物。
【請求項２】
Ｒ１及びＲ２が、それぞれ独立して水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又はヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ３及びＲ８が、それぞれ独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ又はハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ４が、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフィニル又はハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオであり；
Ｒ５、Ｒ６及びＲ７が、それぞれ独立して水素、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又は（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシである、請求項１記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩又は溶媒和物。
【請求項３】
Ｒ１及びＲ２が、それぞれ独立して水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又はヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ３及びＲ８が、それぞれ独立して水素又はハロゲンであり；
Ｒ４が、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル又はハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフィニルであり；
Ｒ５、Ｒ６及びＲ７が、それぞれ独立して水素、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又は（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシである、請求項１記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩又は溶媒和物。
【請求項４】
Ｒ１及びＲ２が、それぞれ独立して水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル又はヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ３及びＲ８が、それぞれ独立して水素又はハロゲンであり；
Ｒ４が、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又はハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ５、Ｒ６及びＲ７が、それぞれ独立して水素、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又は（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシである、請求項１記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩又は溶媒和物。
【請求項５】
Ｙ１、Ｙ２及びＹ３がＣＨであり、Ｙ４及びＹ５がＣＲ８であり；
Ｙ１がＮであり、Ｙ２及びＹ３がＣＨであり、Ｙ４及びＹ５がＣＲ８であり；
Ｙ３がＮであり、Ｙ１及びＹ２がＣＨであり、Ｙ４及びＹ５がＣＲ８であり；又は
Ｙ４がＮであり、Ｙ１、Ｙ２及びＹ３がＣＨであり、Ｙ５がＣＲ８である、請求項１〜４のいずれか１項記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩又は溶媒和物。
【請求項６】
Ｒ４が、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル又はハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである、請求項１〜５のいずれか１項記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩又は溶媒和物。
【請求項７】
Ｒ４が、ｔｅｒｔ−ブチル、２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチルエチル又はトリフルオロメチルである、請求項１〜６のいずれか１項記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩又は溶媒和物。
【請求項８】
前記化合物が、
６−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［１−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル］−２−ナフタミド；
６−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル］−２−ナフタミド；
６−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（２−メチルピリジン−４−イル）エチル］−２−ナフタミド；
６−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（２，５−ジメチルピリジン−４−イル）メチル］−２−ナフタミド；及び
６−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（２，５−ジメチルピリジン−４−イル）メチル］キノリン−２−カルボキサミドからなる群から選択される、請求項１記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩又は溶媒和物。
【請求項９】
請求項１〜８のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物、又は薬学的に許容されるその塩又は溶媒和物を、薬学的に許容される賦形剤と一緒に含む医薬組成物。
【請求項１０】
薬剤として用いるための、請求項１〜８のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物、又は薬学的に許容されるその塩又は溶媒和物。
【請求項１１】
ＶＲ１アンタゴニストを必要とする疾患を治療するための薬剤を製造するための、請求項１〜９のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物、又は薬学的に許容されるその塩又は溶媒和物、又はその組成物の使用。
【請求項１２】
前記疾患が、急性脳虚血、疼痛、慢性疼痛、神経障害性疼痛、炎症性疼痛、ヘルペス後神経痛、神経障害、神経痛、糖尿病性神経障害、ＨＩＶ関連神経障害、神経損傷、リウマチ様関節炎、骨関節炎疼痛、熱傷、背痛、内臓痛、癌性疼痛、歯痛、頭痛、偏頭痛、手根管症候群、線維筋痛、神経炎、坐骨神経痛、骨盤過敏症、骨盤痛、生理痛；失禁、排尿障害、腎仙痛及び膀胱炎のような膀胱疾患；熱傷、リウマチ様関節炎及び変形性関節症のような炎症；脳卒中、脳卒中後の疼痛及び多発性硬化症のような神経変性疾患；喘息、咳、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）及び気管支収縮のような肺疾患；胃食道逆流性疾患（ＧＥＲＤ）、嚥下障害、潰瘍、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、大腸炎及びクローン病のような胃腸病；脳血管虚血のような虚血；又は癌化学療法に誘発される嘔吐のような嘔吐及び肥満症から選択される、請求項１１記載の使用。
【請求項１３】
ＶＲ１アンタゴニストを必要とする疾患を治療するために、ヒトを含む哺乳動物を処置する方法であって、有効量の請求項１〜９のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物、又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物又はその組成物で前記哺乳動物を処置することを含む方法。
【請求項１４】
請求項１〜８のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物、又は薬学的に許容されるその塩又は溶媒和物と、他の薬学的に活性な物質との組み合わせ。
【請求項１５】
請求項１〜８のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物、又は薬学的に許容されるその塩又は溶媒和物と、他の薬学的に活性な薬剤とを含む医薬組成物。
【公表番号】特表２０１０−５０３６５７（Ｐ２０１０−５０３６５７Ａ）
【公表日】平成２２年２月４日（２０１０．２．４）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−５２７９１９（Ｐ２００９−５２７９１９）
【出願日】平成１９年９月１０日（２００７．９．１０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＩＢ２００７／００２６９４
【国際公開番号】ＷＯ２００８／０３２２０４
【国際公開日】平成２０年３月２０日（２００８．３．２０）
【出願人】（０００２０４３４３）ファイザー株式会社 (38)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２２年２月４日（２０１０．２．４）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年９月１０日（２００７．９．１０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＩＢ２００７／００２６９４
【国際公開番号】ＷＯ２００８／０３２２０４
【国際公開日】平成２０年３月２０日（２００８．３．２０）
【出願人】（０００２０４３４３）ファイザー株式会社 (38)
【Ｆターム（参考）】
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