説明

薬剤としての使用のためのビスアリール化合物

ロイコトリエンCシンターゼの阻害が望ましい及び/又は必要とされる疾患の治療において、特に呼吸器疾患及び/又は炎症の治療において有用である、式(I)


[式中、環A、D、D2a、D2b、D、L、Y、L及びYは説明の中で与えられる意味を有する]の化合物、及び医薬的に許容されるその塩が提供される。


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【特許請求の範囲】
【請求項1】
式I:

[式中、
2a及びD2bのいずれか一方はDを表し、他方は−C(−L−Y)=を表し;
、D及びDの各々は、それぞれ−C(R1a)=、−C(R1b)=及び−C(R1c)=を表すか、又はD、D及びDの各々は、選択的に且つ独立して−N=を表し;
環Aは、
環I)

a1、Ea2、Ea3、Ea4及びEa5の各々は、それぞれ−C(R2a)=、−C(R2b)=、−C(R2c)=、−C(R2d)=及び−C(R2e)=を表すか、又はEa1、Ea2、Ea3、Ea4及びEa5の各々は、選択的に且つ独立して−N=を表し;
2a及びR2eは、独立して水素、−L1a−Y1a、又はXから選択される置換基を表し;
2b、R2c及びR2dの1つは、必須の−L−Y基を表し、その他は、独立して水素、−L1a−Y1a、又はXから選択される置換基を表す;
環II)

b1及びEb2は、それぞれ−C(R3a)=及び−C(R3b)=を表し;
は、−C(R3c)=又は−N=を表し;
は、−N(R3d)−、−O−又は−S−を表し;
3a、R3b及び、存在する場合は、R3c及びR3dの1つは、必須の−L−Y基を表し、残りのR3a、R3b及び(存在する場合は)R3c置換基は、水素、−L1a−Y1a、又はXから選択される置換基を表し、そして残りのR3d置換基(存在する場合は)は、水素、又はRz1から選択される置換基を表す;又は
環III)

c1及びEc2の各々は、それぞれ−C(R4a)=及び−C(R4b)=を表し;
は、−C(R4c)=又は−N=を表し;
は、−N(R4d)−、−O−又は−S−を表し;
4a、R4b及び、存在する場合は、R4c及びR4dの1つは、必須の−L−Y基を表し、残りのR4a、R4b及び(存在する場合は)R4c置換基は、水素、−L1a−Y1a、又はXから選択される置換基を表し、そして残りのR4d置換基(存在する場合は)は、水素、又はRz2から選択される置換基を表す;
を表し、
z1及びRz2は、独立してZ1aから選択される基を表し;
1a、R1b及びR1cは、独立して水素、Z2aから選択される基、ハロ、−CN、−N(R6b)R7b、−N(R5d)C(O)R6c、−N(R5e)C(O)N(R6d)R7d、−N(R5f)C(O)OR6e、−N、−NO、−N(R5g)S(O)N(R6f)R7f、−OR5h、−OC(O)N(R6g)R7g、−OS(O)5i、−N(R5k)S(O)5m、−OC(O)R5n、−OC(O)OR5p又は−OS(O)N(R6i)R7iを表し;
、X及びXは、独立してZ2aから選択される基、ハロ、−CN、−N(R6b)R7b、−N(R5d)C(O)R6c、−N(R5e)C(O)N(R6d)R7d、−N(R5f)C(O)OR6e、−N、−NO、−N(R5g)S(O)N(R6f)R7f、−OR5h、−OC(O)N(R6g)R7g、−OS(O)5i、−N(R5k)S(O)5m、−OC(O)R5n、−OC(O)OR5p又は−OS(O)N(R6i)R7iを表し;
1a及びZ2aは、独立して−R5a、−C(O)R5b、−C(O)OR5c、−C(O)N(R6a)R7a、−S(O)5j又は−S(O)N(R6h)R7hを表し;
5b〜R5h、R5j、R5k、R5n、R6a〜R6i、R7a、R7b、R7d、及びR7f〜R7iは、独立してH若しくはR5aを表すか;又は
6aとR7a、R6bとR7b、R6dとR7d、R6fとR7f、R6gとR7g、R6hとR7h若しくはR6iとR7iの対のいずれかは、共に連結して、それらが結合している原子と共に3〜6員環を形成してもよく、前記環は、場合により、これらの置換基が必然的に結合している窒素原子に加えてさらなるヘテロ原子を含み、また前記環は、場合によりF、Cl、=O、−OR5h及びR5aから選択される1若しくはそれ以上の置換基によって置換されており;
5i、R5m及びR5pは、独立してR5aを表し;
5aは、場合によりハロ、−CN、−N、=O、−OR8a、−N(R8b)R8c、−S(O)8d、−S(O)N(R8e)R8f及び−OS(O)N(R8g)R8hから選択される1又はそれ以上の置換基によって置換されたC1〜6アルキルを表し;
nは0、1又は2を表し;
8a、R8b、R8d、R8e及びR8gは、独立してH又は、場合によりハロ、=O、−OR11a、−N(R12a)R12b及び−S(O)−Mから選択される1若しくはそれ以上の置換基によって置換されたC1〜6アルキルを表し;
8c、R8f及びR8hは、独立してH、−S(O)CH、−S(O)CF又は、場合によりF、Cl、=O、−OR13a、−N(R14a)R14b及び−S(O)−Mから選択される1若しくはそれ以上の置換基によって置換されたC1〜6アルキルを表すか;又は
8bとR8c、R8eとR8f若しくはR8gとR8hは、共に連結して、それらが結合している原子と共に3〜6員環を形成してもよく、前記環は、場合により、これらの置換基が必然的に結合している窒素原子に加えてさらなるヘテロ原子を含み、また前記環は、場合により、F、Cl、=O、及び場合により=O及びフルオロから選択される1若しくはそれ以上の置換基によって置換されたC1〜3アルキルから選択される1又はそれ以上の置換基によって置換されており;
及びMは、独立して−CH、−CHCH、−CF又は−N(R15a)R15bを表し;
11a及びR13aは、独立してH、−CH、−CHCH、−CF又は−CHFを表し;
12a、R12b、R14a、R14b、R15a及びR15bは、独立してH、−CH又は−CHCHを表し;
及びY1aは、独立して−N(H)S(O)9a、−C(H)(CF)OH、−C(O)CF、−C(OH)CF、−C(O)OR9b、−S(O)9c、−P(O)(OR9d、−P(O)(OR9e)N(R10f)R9f、−P(O)(N(R10g)R9g、−B(OR9h、−C(CFOH、−S(O)N(R10i)R9i又は以下の基:

のいずれか1つを表し;
9aは、ここで使用される各々の場合に、場合によりG及び/又はZから選択される1又はそれ以上の置換基によって置換された、C1〜8アルキル、ヘテロシクロアルキル基、アリール基又はヘテロアリール基を表し;
9b〜R9z、R9aa、R9ab、R10f、R10g、R10i及びR10jは、独立して、ここで使用される各々の場合に、その両方が場合によりG及び/又はZから選択される1又はそれ以上の置換基によって置換された、C1〜8アルキル又はヘテロシクロアルキル基を表すか;又は
9b〜R9z、R9aa、R9ab、R10f、R10g、R10i及びR10jは、独立して水素を表すか;又は
9fとR10f、R9gとR10g及びR9iとR10iのいずれかの対は、共に連結して、それらが結合している原子と共に3〜6員環を形成してもよく、前記環は、場合により、これらの置換基が必然的に結合している窒素原子に加えてさらなるヘテロ原子を含み、また前記環は、場合によりF、Cl、=O、−OR5h及びR5aから選択される1又はそれ以上の置換基によって置換されており;
及びYは、独立して、その両方の基が場合によりAから選択される1又はそれ以上の置換基によって置換された、アリール基又はヘテロアリール基を表し;
Aは、
I)その両方が場合によりBから選択される1又はそれ以上の置換基によって置換された、アリール基又はヘテロアリール基;
II)その両方が場合によりG及び/又はZから選択される1又はそれ以上の置換基によって置換された、C1〜8アルキル又はヘテロシクロアルキル基;又は
III)G
を表し;
は、ハロ、シアノ、−N、−NO、−ONO又は−A−R16aを表し;
[式中、Aは、単結合又は−C(O)A−、−S−、−S(O)−、−N(R17a)A−若しくは−OA−から選択されるスペーサー基を表し;
は、単結合、−O−、−N(R17b)−又は−C(O)−を表し;
は、単結合、−O−又は−N(R17c)−を表し;
及びAは、独立して単結合、−C(O)−、−C(O)N(R17d)−、−C(O)O−、−S(O)−又は−S(O)N(R17e)−を表す]
は、=O、=S、=NOR16b、=NS(O)N(R17f)R16c、=NCN又は=C(H)NOを表し;
Bは、
I)その両方が場合によりGから選択される1又はそれ以上の置換基によって置換された、アリール基又はヘテロアリール基;
II)その両方が場合によりG及び/又はZから選択される1又はそれ以上の置換基によって置換された、C1〜8アルキル又はヘテロシクロアルキル基;又は
III)G
を表し;
は、ハロ、シアノ、−N、−NO、−ONO又は−A−R18aを表し;
[式中、Aは、単結合又は−C(O)A−、−S−、−S(O)−、−N(R19a)A−若しくは−OA10−から選択されるスペーサー基を表し;
は、単結合、−O−、−N(R19b)−又は−C(O)−を表し;
は、単結合、−O−又は−N(R19c)−を表し;
及びA10は、独立して単結合、−C(O)−、−C(O)N(R19d)−、−C(O)O−、−S(O)−又は−S(O)N(R19e)−を表す]
は、=O、=S、=NOR18b、=NS(O)N(R19f)R18c、=NCN又は=C(H)NOを表し;
16a、R16b、R16c、R17a、R17b、R17c、R17d、R17e、R17f、R18a、R18b、R18c、R19a、R19b、R19c、R19d、R19e及びR19fは、独立して、
i)水素;
ii)その両方が場合によりGから選択される1又はそれ以上の置換基によって置換された、アリール基又はヘテロアリール基;
iii)その両方が場合によりG及び/又はZから選択される1又はそれ以上の置換基によって置換された、C1〜8アルキル又はヘテロシクロアルキル基
から選択されるか;又は
16a〜R16cとR17a〜R17f、及び/又はR18a〜R18cとR19a〜R19fのいずれかの対は、共に連結して、それらの原子又は他の関連する原子と共に、場合により1〜3個のヘテロ原子及び/又は1〜3の二重結合を含む、さらなる3〜8員環を形成してもよく、前記環は、場合によりG及び/又はZから選択される1又はそれ以上の置換基によって置換されており;
は、ハロ、シアノ、−N、−NO、−ONO又は−A11−R20aを表し;
[式中、A11は、単結合又は−C(O)A12−、−S−、−S(O)13−、−N(R21a)A14−若しくは−OA15−から選択されるスペーサー基を表し;
12は、単結合、−O−、−N(R21b)−又は−C(O)−を表し;
13は、単結合、−O−又は−N(R21c)−を表し;
14及びA15は、独立して単結合、−C(O)−、−C(O)N(R21d)−、−C(O)O−、−S(O)−又は−S(O)N(R21e)−を表す]
は、=O、=S、=NOR20b、=NS(O)N(R21f)R20c、=NCN又は=C(H)NOを表し;
各々のrは、独立して、ここで使用される各々の場合に、1又は2を表し;
20a、R20b、R20c、R21a、R21b、R21c、R21d、R21e及びR21fは、独立して、
i)水素;
ii)その両方の基が、場合によりハロ、C1〜4アルキル、−N(R22a)R23a、−OR22b及び=Oから選択される1又はそれ以上の置換基によって置換された、C1〜6アルキル又はヘテロシクロアルキル基;並びに
iii)その両方が、場合によりハロ、C1〜4アルキル(場合により=O、フルオロ及びクロロから選択される1又はそれ以上の置換基によって置換されている)、−N(R22c)R23b及び−OR22dから選択される1又はそれ以上の置換基によって置換された、アリール基又はヘテロアリール基
から選択されるか;又は
20a〜R20cとR21a〜R21fのいずれかの対は、例えば同じ原子上又は隣接原子上に存在する場合、共に連結して、それらの原子又は他の関連する原子と共に、場合により1〜3個のヘテロ原子及び/又は1若しくは2の二重結合を含む、さらなる3〜8員環を形成してもよく、前記環は、場合によりハロ、C1〜4アルキル、−N(R22e)R23c、−OR22f及び=Oから選択される1又はそれ以上の置換基によって置換されており;
及びL1aは、独立して単結合又は、炭素原子のいずれか1つがQによって置換されてもよいC1〜6アルキレンを表し;
Qは、−C(Ry1)(Ry2)−、−C(O)−又は−O−を表し;
y1及びRy2は、独立してH、F若しくはXを表すか;又は
y1とRy2は、共に連結して3〜6員環を形成してもよく、前記環は、場合によりヘテロ原子を含み、また前記環は、場合によりF、Cl、=O及びXから選択される1又はそれ以上の置換基によって置換されており;
及びLは、独立して単結合又は−(CH−C(Ry3)(Ry4)−(CH−A16−、−(CH−C(O)A17−、−(CH−S−、−(CH−SC(Ry3)(Ry4)−、−(CH−S(O)A21−、−(CH−S(O)18−、−(CH−N(R)A19−若しくは−(CH−OA20−から選択されるスペーサー基を表し、
[式中、A16は、単結合、−O−、−N(R)−、−C(O)−又は−S(O)−を表し;
17、A18及びA21は、独立して単結合、−C(Ry3)(Ry4)−、−O−、−N(R)−又は−N(R)SO−を表し;
19及びA20は、独立して単結合、−C(Ry3)(Ry4)−、−C(O)−、−C(O)C(Ry3)(Ry4)−、−C(O)N(R)−、−C(O)O−、−S(O)−又は−S(O)N(R)−を表す]
p及びqは、独立して0、1又は2を表し;
mは0、1又は2を表し;
y3及びRy4は、独立してH、F若しくはXを表すか;又は
y3とRy4は、共に連結して3〜6員環を形成してもよく、前記環は、場合によりヘテロ原子を含み、また前記環は、場合によりF、Cl、=O及びXから選択される1又はそれ以上の置換基によって置換されており;
は、H又はXを表し;
〜Xは、独立してC1〜6アルキル(場合によりハロ、−CN、−N(R24a)R25a、−OR24b、=O、アリール及びヘテロアリール(最後の2つの基は、場合によりハロ、C1〜4アルキル(場合によりフルオロ、クロロ及び=Oから選択される1又はそれ以上の置換基によって置換されている)、−N(R24c)R25b及び−OR24dから選択される1又はそれ以上の置換基によって置換されている)から選択される1又はそれ以上の置換基によって置換されている)、アリール又はヘテロアリール(最後の2つの基は、場合によりハロ、C1〜4アルキル(場合によりフルオロ、クロロ及び=Oから選択される1又はそれ以上の置換基によって置換されている)、−N(R26a)R26b、−OR26c及び−C(O)R26dから選択される1又はそれ以上の置換基によって置換されている)を表し;
22a、R22b、R22c、R22d、R22e、R22f、R23a、R23b、R23c、R24a、R24b、R24c、R24d、R25a、R25b、R26a、R26b、R26c及びR26dは、独立して水素及びC1〜4アルキル(後者の基は、場合によりフルオロ、クロロ及び=Oから選択される1又はそれ以上の置換基によって置換されている)から選択され;
但し、Lが直接結合を表し;Yが−C(O)OHを表し;環Aが環I)を表し:
(I)D、D2a及びDがすべて−C(−COOH)=を表し;D2bが−C(−L−Y)=を表し;Ea1、Ea2、Ea4及びEa5がすべて−C(H)=を表し;Ea3が−C(R2c)=を表し;R2cが必須の−L−Y基を表し;Lが−O−を表し;Yが、Aによって4位で置換されたフェニルを表し;Aが、Gによって4位で置換されたフェニルを表し;Lが直接結合を表し;Yが、Aによって4位で置換されたフェニルを表し;AがGを表す場合、G及びGは、両方ともにはドデシルオキシ、デシルオキシ、オクチルオキシ又はヘキシルオキシを表さず;
(II)D及びDがどちらも−C(H)=を表し;D2aが−C(−COOH)=を表し;D2bが−C(−L−Y)=を表し;Ea1、Ea4及びEa5がすべて−C(H)=を表し;Lが−O−を表し;
(a)Yが、−O−CH−フェニルによって3位で及び−NOによって4位で置換されたフェニルを表し;Ea3が−C(NO)=を表し;Ea2が−C(R2b)=を表し;R2bが必須の−L−Y基を表し;Lが−OCH−を表す場合、Yは非置換フェニルを表さず;
(b)Yが、−S(O)−フェニルによって4位で置換されたフェニルを表し;Ea2が−C(H)=を表し;Ea3が−C(R2c)=を表し;R2cが必須の−L−Y基を表し;Lが−S(O)−を表す場合、Yは非置換フェニルを表さず;
(III)D及びDがどちらも−C(OH)=を表し;D2aが−C(−COOH)=を表し;D2bが−C(−L−Y)=を表し;Lが−O−を表し;Ea1、Ea2、Ea4及びEa5がすべて−C(H)=を表し;Ea3が−C(R2c)=を表し;R2cが必須の−L−Y基を表し;Lが単結合を表す場合:
(a)Yが(4−フェニル)フェニルを表すときには、Yは非置換フェニルを表さず;
(b)Yが[(4−ヒドロキシ)フェニル]フェニルを表すときには、Yは4−ヒドロキシフェニルを表さず;
(IV)D、D2a及びDがすべて−C(H)=を表し;D2bが−C(−L−Y)=を表し;Ea2、Ea4及びEa5がすべて−C(H)=を表し;Ea3が−C(R2c)=を表し;R2cが必須の−L−Y基を表し;L及びLがどちらも−C(CH−を表す場合、以下のときにはY及びYは、両方ともには4−ヒドロキシフェニルを表さない:
(a)Ea1が−C(H)=を表す;
(b)Ea1が−C(−L1a−Y)=を表し、そして−L1a−Y1aが−COOHを表す]
化合物又は医薬的に許容されるその塩。
【請求項2】
、D及びDが、それぞれ−C(R1a)=、−C(R1b)=及び−C(R1c)=を表す、請求項1に記載の化合物。
【請求項3】
環Aが環(I)を表す、請求項1又は2に記載の化合物。
【請求項4】
a1及びEa5が独立して−C(H)=を表し、そしてEa2、Ea3及びEa4が、それぞれ−C(R2b)=、−C(R2c)=及び−C(R2d)=を表す、先行する請求項のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項5】
2b又はR2cの一方が必須の−L−Y基を表し、他方が水素又は−L1a−Y1aを表す、先行する請求項のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項6】
2dが水素を表す、先行する請求項のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項7】
及びL1aが、独立して単結合又はC1〜4アルキレンを表す、先行する請求項のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項8】
及びY1aが、独立して−C(O)OR9bを表す、先行する請求項のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項9】
9bがC1〜6アルキル又はHを表す、先行する請求項のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項10】
Aが、I)場合によりGから選択される1若しくはそれ以上の置換基によって置換されたC1〜8アルキル;又はII)Gを表す、先行する請求項のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項11】
が、ハロ(例えばフルオロ又はクロロ)、シアノ、−NO又は−A−R16aを表す、先行する請求項のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項12】
が、単結合、−C(O)A−、−S−、−S(O)−、−N(R17a)A−又は−OA−を表す、先行する請求項のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項13】
及びLが、独立して−(CH−C(O)A17−、−(CH−S(O)18−、−(CH−N(R)A19−及び−(CH−O−から選択されるスペーサー基を表す、先行する請求項のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項14】
17が−N(R)SO−を表し;A18が−N(R)−を表し;及び/又はA19が単結合、−C(Ry3)(Ry4)−、−C(O)−、−C(O)C(Ry3)(Ry4)−、−S(O)−若しくは−C(O)N(R)−を表す、先行する請求項のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項15】
が水素又はXを表す、先行する請求項のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項16】
が、場合によりハロ及び−C(O)R26d[式中、R26dはC1〜4アルキルを表す]から選択される1又はそれ以上の置換基によって置換されたC1〜4アルキル又はアリールを表す、先行する請求項のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項17】
及びYが、独立して、場合により置換されたフェニル、ナフチル、ピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、ピリジル、インダゾリル、インドリル、インドリニル、イソインドリニル、キノリニル、1,2,3,4−テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル、1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリニル、キノリジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、クロマニル、ベンゾチエニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、1,3−ベンゾジオキソリル、テトラゾリル、ベンゾチアゾリル及び/又はベンゾジオキサニル基を表す、先行する請求項のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項18】
及びYが、独立して、場合により置換されたピリジル、ベンゾフラニル、イソキノリニル及び/又はフェニルを表す、請求項17に記載の化合物。
【請求項19】
任意置換基が、ハロ;シアノ;−NO;場合により1又はそれ以上のハロ基で置換されたC1〜6アルキル;場合によりC1〜3アルキル及び=Oから選択される1又はそれ以上の置換基によって置換されたヘテロシクロアルキル;−OR26;−SR26;−C(O)R26;−C(O)OR26;−N(R26)R27;並びに−S(O)28から選択され、前記式中、R26及びR27が、独立してH、場合により1若しくはそれ以上のハロ基によって置換されたC1〜6アルキル、又は場合により1若しくはそれ以上のハロ若しくはC1〜3アルキル基(前記アルキル基は、場合により1若しくはそれ以上のハロ原子によって置換されている)によって置換されたアリールを表し;そしてR28が、アリール又はC1〜6アルキルを表す、請求項17又は18に記載の化合物。
【請求項20】
薬剤としての使用のための、請求項1から19のいずれか一項で定義されるが、前記但し書きを伴わない化合物又は医薬的に許容されるその塩。
【請求項21】
医薬的に許容されるアジュバント、希釈剤又は担体と混合して、請求項1から19のいずれか一項で定義されるが、前記但し書きを伴わない化合物又は医薬的に許容されるその塩を含有する医薬製剤。
【請求項22】
ロイコトリエンCの合成の阻害が望ましい及び/又は必要とされる疾患の治療における使用のための、請求項1から19のいずれか一項で定義されるが、前記但し書きを伴わない化合物又は医薬的に許容されるその塩。
【請求項23】
ロイコトリエンCの合成の阻害が望ましい及び/又は必要とされる疾患の治療のための薬剤を製造するための、請求項1から19のいずれか一項で定義されるが、前記但し書きを伴わない式Iの化合物又は医薬的に許容されるその塩の使用。
【請求項24】
疾患が、呼吸器疾患、炎症である及び/又は炎症成分を有する、請求項22に記載の化合物又は23に記載の使用。
【請求項25】
前記疾患が、アレルギー疾患、喘息、小児期喘鳴、慢性閉塞性肺疾患、気管支肺形成異常、嚢胞性線維症、間質性肺疾患、耳鼻咽喉疾患、眼疾患、皮膚疾患、リウマチ性疾患、血管炎、心臓血管疾患、胃腸疾患、泌尿器疾患、中枢神経系の疾患、内分泌疾患、蕁麻疹、アナフィラキシー、血管性水腫、クワシオルコルの浮腫、月経困難症、熱傷誘導性酸化的損傷、多発性外傷、疼痛、有毒油症候群、内毒素性ショック、敗血症、細菌感染症、真菌感染症、ウイルス感染症、鎌状赤血球貧血、好酸球増多症候群又は悪性疾患である、請求項24に記載の化合物又は使用。
【請求項26】
前記疾患が、アレルギー疾患、喘息、鼻炎、結膜炎、COPD、嚢胞性線維症、皮膚炎、蕁麻疹、好酸球性胃腸疾患、炎症性腸疾患、関節リウマチ、変形性関節症又は疼痛である、請求項25に記載の化合物又は使用。
【請求項27】
ロイコトリエンCの合成の阻害が望ましい及び/又は必要とされる疾患の治療の方法であって、請求項1から19のいずれか一項で定義される式Iの化合物又は医薬的に許容されるその塩の治療有効量を、そのような状態に罹患している又は罹患しやすい患者に投与することを含む方法。
【請求項28】
(A)請求項1から19のいずれか一項で定義されるが、前記但し書きを伴わない式Iの化合物又は医薬的に許容されるその塩;並びに
(B)呼吸器疾患及び/又は炎症の治療において有用な別の治療薬
を含有し、成分(A)及び(B)の各々が医薬的に許容されるアジュバント、希釈剤又は担体と混合して製剤される組合せ製品。
【請求項29】
請求項1から19のいずれか一項で定義されるが、前記但し書きを伴わない式Iの化合物又は医薬的に許容されるその塩、呼吸器疾患及び/又は炎症の治療において有用な別の治療薬、並びに医薬的に許容されるアジュバント、希釈剤又は担体を含有する医薬製剤を含む、請求項28に記載の組合せ製品。
【請求項30】
以下の成分:
(a)医薬的に許容されるアジュバント、希釈剤又は担体と混合して、請求項1から19のいずれか一項で定義されるが、前記但し書きを伴わない式Iの化合物又は医薬的に許容されるその塩を含有する医薬製剤;及び
(b)医薬的に許容されるアジュバント、希釈剤又は担体と混合して、呼吸器疾患及び/又は炎症の治療において有用な別の治療薬を含有する医薬製剤
を含み、成分(a)と(b)が各々他方との併用投与に適する形態で提供される、パーツのキットを含む、請求項28に記載の組合せ製品。
【請求項31】
請求項1で定義された式Iの化合物の製造のための方法であって、
(i)L及び/又はLが−(CH−N(R)A19−[式中、pは0を表し、そしてRはHを表す]を表す式Iの化合物に関しては、式II:

[式中、D2ax及びD2bxの一方はDを表し、他方は−C(−L2a)=を表し、L2aは−NH又は−L−Yを表し、L3aは−NH又は−L−Yを表し、但し、L2a及びL3aの少なくとも1つは−NHを表し、そして環A、D、D、D、L及びYは請求項1で定義されたとおりである]
の化合物又はその保護された誘導体と、
(A)A19が−C(O)N(R)−[式中、RはHを表す]を表す場合は:
(a)式III:

の化合物との;又は
(b)式IV:

の化合物の存在下に、CO(又はCOの適切な供給源である試薬(例えばMo(CO)若しくはCo(CO)))又はホスゲン若しくはトリホスゲンのような試薬との
[式中、両方の場合に、Yは、請求項1で定義されたY又はY(適宜に/必要に応じて)を表す]
反応;
(B)A19が−S(O)N(R)−を表す場合は、式V:

[式中、Yは請求項1で定義されたとおりである]
の化合物との反応;
(C)A19が単結合を表す場合は、式VI:

[式中、Lは適切な脱離基を表し、そしてYは前記で定義されたとおりである]
の化合物との反応;
(D)A19が−S(O)−、−C(O)−、−C(Ry3)(Ry4)−、−C(O)−C(Ry3)(Ry4)−又は−C(O)O−を表す場合は、式VII:

[式中、A19aは、−S(O)−、−C(O)−、−C(Ry3)(Ry4)−、−C(O)−C(Ry3)(Ry4)−又は−C(O)O−を表し、そしてY及びLは前記で定義されたとおりである]
の化合物との反応;
(ii)L及びLの一方が−N(R)C(O)N(R)−を表し、そして他方が−NH(若しくはその保護された誘導体)又は−N(R)C(O)N(R)−[式中、RはHを表す(すべての場合に)]を表す式Iの化合物に関しては、式VIII:

[式中、D2ay及びD2byの一方はDを表し、他方は−C(−J)=を表し、J又はJの一方は−N=C=Oを表し、他方は−L−Y又は−L−Y(適宜に)、−NH(若しくはその保護された誘導体)又は−N=C=O(適宜に)を表し、そして環A、D、D、D、L及びYは請求項1で定義されたとおりである]
の化合物との反応;
(iii)式IX:

[式中、D2az及びD2bzの一方はDを表し、他方は−C(−Z)=を表し、Z及びZは、独立して適切な脱離基を表し、そして環A、D、D、D、L及びYは請求項1で定義されたとおりである]
の化合物と、式X:

[式中、LはL又はL(適宜に/必要に応じて)を表し、そしてYは請求項1で定義されたとおりである]
の1つの(又は2つの別々の)化合物(適宜に/必要に応じて)との反応;
(iv)水素を表さないR基が存在する(又は窒素若しくは酸素などのヘテロ原子に結合した、水素を表さないR、R、R、R、R、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25若しくはR26基が存在する場合の)式Iの化合物に関しては、水素を表すそのような基が存在する式Iの対応する化合物と、式XI:

[式中、Rwyは、水素を表さないことを条件として請求項1で定義されたいずれかのR(適宜に)を表し(又はRは、水素を表さないR〜R19基を表し)、そしてLは適切な脱離基を表す]
の化合物との反応;
(v)水素、アリール基又はヘテロアリール基を表さないR基が存在する(又は窒素若しくは酸素などのヘテロ原子に結合した、水素、アリール基又はヘテロアリール基を表さないR、R、R、R、R、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25若しくはR26基が存在する場合の)式Iの化合物に関しては、水素を表すそのような基が存在する式Iの対応する化合物と、式XII:

[式中、Rwyは、水素、アリール基又はヘテロアリール基を表さないことを条件として、請求項1で定義されたいずれかのR(適宜に)を表し(又はRは、水素、アリール基若しくはヘテロアリール基を表さないR〜R19基を表し)、そしてLは適切な脱離基を表す]
の化合物との反応;
(vi)飽和アルキル基だけを含む式Iの化合物に関しては、不飽和を含む式Iの対応する化合物の還元;
(vii)Y及び/又は、存在する場合は、Y1aが−C(O)OR9b、−S(O)9c、−P(O)(OR9d又は−B(OR9h[式中、R9b、R9c、R9d及びR9hは水素を表す]を表す式Iの化合物に関しては、R9b、R9c、R9d又はR9h(適宜に)がHを表さない式Iの対応する化合物の加水分解、又はY及び/又は、存在する場合は、Y1aが−P(O)(OR9d又は−S(O)9c[式中、R9c及び9dはHを表す]を表す式Iの化合物に関しては、Y及び/又はY1aが−P(O)(OR9e)N(R10f)R9f、−P(O)(N(R10g)R9g又は−S(O)N(R10i)R9i(適宜に)のいずれかを表す式Iの対応する化合物の加水分解;
(viii)Y及び/又は、存在する場合は、Y1aが−C(O)OR9b、−S(O)9c、−P(O)(OR9d、−P(O)(OR9e)N(R10f)R9f又は−B(OR9hを表し、そしてR9b〜R9e及びR9hがHを表さない式Iの化合物に関しては、式XIII:

[式中、R9zaは、Hを表さないことを条件としてR9b〜R9e又はR9h(適宜に)を表す]
の適切なアルコールの存在下に、
(A)R9b〜R9e及びR9hがHを表す式Iの対応する化合物のエステル化(又は同様のもの);又は
(B)R9b〜R9e及びR9hがHを表さない(そして製造される式Iの化合物において同じ価(value)の対応するR9b〜R9e及びR9h基を表さない)式Iの対応する化合物のエステル交換反応(又は同様のもの);
(ix)Y及び/又は、存在する場合は、Y1aが−C(O)OR9b、−S(O)9c、−P(O)(OR9d、−P(O)(OR9e)N(R10f)R9f、−P(O)(N(R10g)R9g、−B(OR9h又は−S(O)N(R10i)R9i[式中、R9b〜R9i、R10f、R10g及びR10iはH以外を表す]を表し、そしてL及び/又は、存在する場合は、L1aが、前記で定義されたとおりであるが、但し、環A又はD〜Dを含有する環に結合した炭素原子が−O−で置換されているC1〜6アルキレンを表さない、式Iの化合物に関しては、式XIV:

[式中、L及びL5aの少なくとも1つは適切なアルカリ金属基、−Mg−ハロゲン化物、亜鉛ベース基又は適切な脱離基を表し、そして環A、D、D2a、D2b、D、L及びYは請求項1で定義されたとおりである]
の化合物と、式XV:

[式中、LxyはL又はL1a(適宜に)を表し、Yは−C(O)OR9b、−S(O)9c、−P(O)(OR9d、−P(O)(OR9e)N(R10f)R9f、−P(O)(N(R10g)R9g、−B(OR9h又は−S(O)N(R10i)R9i[式中、R9b〜R9i、R10f、R10g及びR10iはH以外である]を表し、そしてLは適切な脱離基を表す]
の化合物との反応;
(x)L及び/又は、存在する場合は、L1aが単結合を表し、そしてY及び/又は、存在する場合は、Y1aが、B(OR9h[式中、R9hはHを表す];−S(O)9c;又は以下の基:

[式中、R9j、R9k、R9m、R9n、R9p、R9r、R9s、R9t、R9u、R9v、R10j及びR9xは水素を表し、そしてR9wは請求項1で定義されたとおりである]
のいずれか1つを表す式Iの化合物に関しては、国際公開公報第WO2006/077366号に記載されている手順に従った反応;
(xa)L及び/又は、存在する場合は、L1aが非置換5−テトラゾリル基を表す式Iの化合物に関しては、式Iの化合物に対応するが、関連するL及び/又はL1a基が−C≡Nを表す化合物の、NaN等の存在下での反応;
(xi)L及び/又は、存在する場合は、L1aが単結合を表し、そしてY及び/又は、存在する場合は、Y1aが以下の基:

[式中、R9y、R9z及びR9aaはHを表す]
のいずれか1つを表す式Iの化合物に関しては、式Iの化合物に対応するが、Y及び/又は、存在する場合は、Y1aが−CNを表す化合物と、ヒドロキシルアミンとの反応、そして次にSOCl、R−OC(O)Cl[式中、RはC1〜6アルキル基を表す]又はチオカルボニルジイミダゾールとの反応;
(xii)L及び/又は、存在する場合は、L1aが単結合を表し、そしてY及び/又は、存在する場合は、Y1aが以下の基:

[式中、R9abは請求項1で定義されたとおりである]
のいずれか1つを表す式Iの化合物に関しては、式XIV[式中、L及びL5aの少なくとも1つはアルカリ金属基、−Mg−ハロゲン化物、亜鉛ベース基又は脱離基、又はその保護された誘導体を表し、他方は−L−Y又は−L1a−Y1a(適宜に)を表してもよく、そして環A、D、D2a、D2b、D、L及びYは請求項1で定義されたとおりである]
の化合物と、式XVIa又はXVIb:

[式中、Rabは請求項1で定義されたとおりであり、そしてLは(適宜に)アルカリ金属基、−Mg−ハロゲン化物、亜鉛ベース基又は脱離基、又はその保護された誘導体を表す]
の化合物との反応;
(xiii)L及び/又は、存在する場合は、L1aが単結合を表し、そしてY及び/又は、存在する場合は、Y1aが−C(O)OR9b[式中、R9bはHである]を表す式Iの化合物に関しては、前記で定義されたとおりであるが、L及び/又はL5a(適宜に)が、
(I)アルカリ金属;又は
(II)−Mg−ハロゲン化物
のいずれかを表す式XIVの化合物と、二酸化炭素との反応、それに続いて当業者に公知の標準的な条件下での酸性化;
(xiv)L及び/又は、存在する場合は、L1aが単結合を表し、そしてY及び/又は、存在する場合は、Y1aが−C(O)OR9bを表す式Iの化合物に関しては、前記で定義されたとおりであるが、L及び/又はL5a(適宜に)が適切な脱離基である式XIVの対応する化合物とCO(又はCOの適切な供給源である試薬)との、式XVII:

[式中、R9bは前記で定義されたとおりである]
の化合物の存在下での反応;
(xv)式XVIII又はXIX:

の化合物のいずれかと、それぞれ式XX又はXXI:

[式中(すべての場合に)、Zabは適切な脱離基を表し、そして環A、D、D2a、D2b、D、L、Y、L及びYは請求項1で定義されたとおりである]
の化合物との反応;
(xvi)L又は、存在する場合は、L1aがC1〜6アルキレンを表し、そしてY及び、存在する場合は、Y1aが好ましくは−C(O)OR9b[式中、R9bは水素以外である]を表す式Iの化合物に関しては、式XXII:

[式中、環A、D、D2a、D2b、D、L及びYは請求項1で定義されたとおりである]
の化合物と、式XXIII:

[式中、LaaはC1〜6アルキレンを表し、Yaaは請求項1で定義されたY(又はY1a)を表し、そしてZaaは脱離基を表す]
の化合物との反応;
(xvii)Lが−CH=CH−を表す式Iの化合物に関しては、式XXIV:

[式中、環A、D、D2a、D2b、D、L及びYは請求項1で定義されたとおりである]
の化合物と、式XXV:

の化合物等との反応、又は式XXVI:

[式中(両方の場合に)、Yは請求項1で定義されたとおりである]
の化合物との反応;
(xviii)L及び/又はLが−(CH−C(O)A17−[式中、A17は−N(R)−又は−N(R)SO−を表す]を表す式Iの化合物に関しては、式XXVII:

[式中、D2aa及びD2baの一方はDを表し、他方は−C(−L2b)=を表し、L2bは−(CH−C(O)OH又は−L−Yを表し、L3bは−(CH−C(O)OH又は−L−Yを表し、但し、L2b及びL3bの少なくとも1つは−(CH−C(O)OHを表し、そして環A、D、D、D、L及びYは請求項1で定義されたとおりである]
の対応する化合物又はその保護された誘導体と、式XXVIII:

[式中、Qは直接結合又は−S(O)−を表し、そしてR及びYは請求項1で定義されたとおりである]
の化合物との反応;
(xix)L−Yが−C(O)N(H)SO9aを表す式Iの化合物に関しては、式XXIX:

[式中、A、D、D2a、D2b、D、L及びYは請求項1で定義されたとおりである]
の対応する化合物と、式XXX:

[式中、R9aは請求項1で定義されたとおりである]
の化合物との反応、又は式XXIXの化合物のカルボン酸基の対応する塩化アシルへの変換、それに続いてその塩化アシルと式XXXの化合物との反応;
(xx)L−Yが−C(O)N(H)SO9aを表す式Iの化合物に関しては、式XXXI:

[式中、A、D、D2a、D2b、D、L及びYは請求項1で定義されたとおりである]
の対応する化合物と、式XXXII:

[式中、R9aは請求項1で定義されたとおりである]
の化合物との反応;
(xxi)L又はLが−N(H)−CH−を表す式Iの化合物に関しては、前記で定義された式IIIの化合物の、式XXXIII:

[式中、Yは前記方法(ii)で定義されたとおりである]
の化合物による還元的アミノ化
を含む方法。
【請求項32】
請求項21で定義された医薬製剤の製造のための方法であって、請求項1から19のいずれか一項で定義されるが、前記但し書きを伴わない式Iの化合物又は医薬的に許容されるその塩を、医薬的に許容されるアジュバント、希釈剤又は担体と混合することを含む方法。
【請求項33】
請求項28から30のいずれか一項で定義された組合せ製品の製造のための方法であって、請求項1から19いずれか一項で定義されるが、前記但し書きを伴わない式Iの化合物又は医薬的に許容されるその塩を、呼吸器疾患及び/又は炎症の治療において有用な別の治療薬、並びに少なくとも1つの医薬的に許容されるアジュバント、希釈剤又は担体と混合することを含む方法。

【公表番号】特表2011−520854(P2011−520854A)
【公表日】平成23年7月21日(2011.7.21)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2011−509001(P2011−509001)
【出願日】平成21年5月14日(2009.5.14)
【国際出願番号】PCT/GB2009/001227
【国際公開番号】WO2009/138758
【国際公開日】平成21年11月19日(2009.11.19)
【出願人】(510060523)バイオリポックス エービー (5)
【氏名又は名称原語表記】BIOLIPOX AB
【住所又は居所原語表記】PO Box 303, S−751 05 Uppsala, Sweden
【Fターム(参考)】