薬剤と照射を受けた賦形剤の製剤の中の薬剤の酸化を最小化
本発明は益剤の酸化を防止するに適した組成物および方法に関する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は益剤（ｂｅｎｅｆｉｃｉａｌ ａｇｅｎｔｓ）の酸化を防止するに適した組成物および方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
いろいろな賦形剤を益剤製剤で用いる前にそれを放射線に暴露させることで殺菌することが行われている。ある種の賦形剤はそのような照射を受けるとフリーラジカルとパーオキサイドを発生するが、そのような賦形剤にはステアリン酸および脂肪酸が含まれる。酸化に敏感な益剤、例えばアミノ酸配列、脂質、ＤＮＡおよび特定の薬剤などが存在していると、そのようなフリーラジカルおよびパーオキサイドによって前記益剤が酸化されることで前記益剤の効力が低下する可能性がある。
【０００３】
例えば、ペプチドおよび蛋白質はフリーラジカルおよびパーオキサイドと接触すると幅広い範囲の望ましくない影響、例えば硫黄の酸化、カルボニルに対する有害な影響、架橋、ヒドロパーオキシ誘導体の生成、脱アミノ化、クロロアミン生成、相互交換（即ちＨｉｓとＡｓｎ、ＰｒｏとＨＯ−Ｐｒｏ）、付加体生成（脂質過酸化、アミノ酸酸化、グリコシド化）、凝集およびペプチド結合の開裂などを受ける。それによって活性の損失、機能の損失、異常な細胞吸収、遺伝子転写の変化または免疫原性の増大がもたらされる可能性がある。
【０００４】
望ましくない反応を防止する目的で以前は抗酸化剤および他のフリーラジカル捕捉剤が添加されてきた。例えば、第一鉄イオン源を用いて薬剤の酸化を防止することが特許文献１に開示されている。益剤製剤で一般的に用いられる抗酸化剤にはビタミンＥ、ビタミンＣ、ブチル化ヒドロキシトルエンおよびブチル化ヒドロキシアニソールが含まれる。しかしながら、そのような方策は必ずしも有効であるとは限らず、あらゆるケースで、そのような製剤を製造する時の材料コストが高くなってしまう。
【０００５】
ここに、薬製剤を作り出す段階にアニール段階（ａｎｎｅａｌｉｎｇ ｓｔｅｐ）を導入すると捕捉剤を用いる必要性がなくなることで当該製剤を製造する時に要する材料の数が少なくなりかつ益剤の酸化を防止するに適した新規な組成物および方法がもたらされることを見いだした。その上、本発明を用いると、捕捉剤の使用が適切でない場合でも益剤を酸化から防護することが可能になる。
【特許文献１】米国特許第６，４２３，３５１号
【発明の開示】
【０００６】
要約
本発明は、益剤および賦形剤を含んで成っていて益剤の酸化を防止するに適した製剤を記述し、ここでは、前記賦形剤が照射を受けておりそしてそれにアニールを受けてさせておく。
【０００７】
照射を受けた賦形剤の存在下で益剤が起こす酸化を防止する方法を記述し、この方法は、前記賦形剤を前記益剤と組み合わせる前に前記賦形剤にアニールを受けさせておくことを含んで成る。
【０００８】
詳細な説明
本発明は、益剤および賦形剤を含んで成っていて益剤の酸化を防止するに適した製剤を
記述し、ここでは、前記賦形剤が照射を受けておりそしてそれにアニールを受けてさせておく。
【０００９】
そのような賦形剤には、一般に、当該化合物が照射を受けた時にフリーラジカルまたはパーオキサイドの発生をもたらすであろう如何なる賦形剤も含まれる。そのような賦形剤は照射を通常の如何なる様式で受けてもよい。好適な賦形剤には、ステアリン酸、他の脂肪酸、天然の重合体、例えば多糖など、または合成重合体、例えばポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドンおよびポリビニルアルコールなどが含まれる。用語「天然の重合体」には後で修飾を受けさせた天然の重合体も含まれると理解する。前記脂肪酸には好適にはパルミチン酸、ステアリン酸およびＣ２０−２２脂肪酸が含まれる。
【００１０】
アニールは、当該賦形剤をこれの融点より高い範囲の温度に加熱することを包含する。特別な理論で範囲を限定することを望むものでないが、当該賦形剤の結晶構造を乱すとフリーラジカルの崩壊が加速されると考えている。
【００１１】
ステアリン酸の融点は約６９．７℃である。ステアリン酸が賦形剤の時には前記賦形剤を約７０℃から約２５０℃の範囲の温度に加熱した後に冷却する。このアニール段階は、好適には、前記賦形剤を約７０℃から約１５０℃の範囲の温度に加熱した後に前記賦形剤を冷却することを包含する。このアニール段階は、より好適には、前記賦形剤を約９０℃の温度に加熱した後に前記賦形剤を冷却することを包含する。
【００１２】
前記賦形剤にアニールを真空下で受けさせてもよい。別の態様では、前記賦形剤にアニールを窒素、ヘリウムまたはアルゴン雰囲気下で受けさせる。
【００１３】
前記賦形剤を室温または氷のいずれかに接触させることで前記賦形剤を冷却する。
【００１４】
他の賦形剤、例えばスクロース、緩衝剤および塩などを本製剤に含有させることも可能である。
【００１５】
前記益剤を蛋白質、ペプチド、脂質、ＤＮＡ配列、ＲＮＡ配列、薬剤またはこれらの組み合わせから成る群から選択する。
【００１６】
アミノ酸残基であるシステイン、メチオニン、チロシン、トリプトファン、フェニルアラニン、バリン、ロイシン、ヒスチジン、グルタミン酸、プロリン、トレオニン、アルギニンおよびリシンは酸化を受け易いことが良く知られている。例えば、システインはジスルフィドを生じ得る。メチオニンはスルホキサイドを生じ得る。チロシン、トリプトファン、フェニルアラニンは例えばニトロチロシン、ヒドロキシトリプトファンおよびヒドロキシフェニルアラニンなどと置き換わり得る。バリンおよびロイシンはヒドロパーオキサイドを生じ得る。ヒスチジンはアスパラギンまたはアスパルテートに変化し得る。グルタミン酸はしゅう酸を生じ得る。プロリンはピロリドンを生じ得る。トレオニンは２−アミノ−３−ケト酪酸を生じ得る。アルギニンおよびリシンはクロルアミンを生じ得る。
【００１７】
前記蛋白質は、好適には、ヒト成長ホルモン、リゾチーム、インターフェロンアルファ−２ａ、インターフェロンアルファ−２ｂ、ＥＰＯ、メチオニン−ヒト成長ホルモン、脱フェニルアラニンヒト成長ホルモン、コンセンサスインターフェロン、アルブミン、オメガ−インターフェロン、免疫グロブリン、インターロイキン、Ｇ−ＣＳＦ、ＧＭ−ＣＧ、ＴＮＦ熱ショック（ｈｏｔ ｓｈｏｃｋ）蛋白質およびこれらの組み合わせである。前記ペプチドは好適にはＳｈＫ−Ｄａｐ２２（ＷＯ ９８２３６３９に開示されている如き）である。
【００１８】
本発明によって利益を受け得る薬剤には、酸化を受け易いことが知られているあらゆる薬剤が含まれる。そのような薬剤はアミノ基、チオール基、アルデヒド基、ベンジル基、ヒドロキシル基または不飽和結合を含有している可能性がある。そのような薬剤は好適にはエピネフリン、テオフィリン、リスペリドン、カプトプリル、クロルプロマジン、エルゴタミン、ヒドロコルチゾン、モルヒネ、プロメタジンおよびチアミンである。
【００１９】
１つの態様では、本製剤に更に送達用プラットフォーム（ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｐｌａｔｆｏｒｍ）も含有させる。
【００２０】
１つの態様における送達用プラットフォームは持続性薬剤である。これはゲル媒体製剤（ｇｅｌ ｖｅｈｉｃｌｅ ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ）、例えば２００２年１１月１４日付けで出願した米国特許出願連続番号１０／２９５６０３、公開番号２００３／０１８０３６４（これの開示は全体が引用することによってあたかも再現する如く全体が本明細書に組み入れられる）に記述されている如き製剤を構成しており、ここで、前記ゲル媒体製剤は、生体内分解性で生体適合性の重合体を含有しかつ溶媒を前記重合体を可塑化させてゲルを生じさせるに有効な量で含有して成る。前記重合体をポリラクチド、ポリグリコリド、ポリ無水物、ポリアミン、ポリエステルアミド、ポリオルトエステル、ポリジオキサノン、ポリアセタール、ポリケタール、ポリカーボネート、ポリホスホエステル、ポリオキサエステル、ポリオルトカーボネート、ポリホスファゼン、スクシネート、ポリ（リンゴ酸）、ポリ（アミノ酸）、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、ポリヒドロキシセルロース、ポリホスホエステル、キチン、キトサン、グルコン酸、およびこれらの共重合体、三元重合体および混合物から成る群から選択する。
【００２１】
別の態様における送達用プラットフォームは微小粒子、即ち賦形剤と益剤の混合物を封じ込める高分子量マトリックスを構成している。前記マトリックスはポリラクチド、ポリグリコリド、ポリ無水物、ポリアミン、ポリエステルアミド、ポリオルトエステル、ポリジオキサノン、ポリアセタール、ポリケタール、ポリカーボネート、ポリホスホエステル、ポリオキサエステル、ポリオルトカーボネート、ポリホスファゼン、スクシネート、ポリ（リンゴ酸）、ポリ（アミノ酸）、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、ポリヒドロキシセルロース、ポリホスホエステル、キチン、キトサン、グルコン酸、およびこれらの共重合体、三元重合体および混合物から成る群から選択される重合体を含んで成る。
【００２２】
本発明の別の態様では、照射を受けた賦形剤の存在下で益剤が起こす酸化を防止する方法を記述し、この方法は、前記賦形剤を前記益剤と組み合わせる前に前記賦形剤にアニールを受けさせておくことを含んで成る。
【００２３】
そのような賦形剤には、一般に、当該化合物が照射を受けた時にフリーラジカルまたはパーオキサイドの発生をもたらすであろう如何なる賦形剤も含まれる。そのような賦形剤は照射を通常の如何なる様式で受けてもよい。好適な賦形剤には、ステアリン酸、他の脂肪酸、天然の重合体、例えば多糖など、または合成重合体、例えばポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドンおよびポリビニルアルコールなどが含まれる。用語「天然の重合体」には後で修飾を受けさせた天然の重合体も含まれると理解する。前記脂肪酸には好適にはパルミチン酸、ステアリン酸およびＣ２０−２２脂肪酸が含まれる。
【００２４】
アニールは、当該賦形剤をこれの融点より高い範囲の温度に加熱することを包含する。特別な理論で範囲を限定することを望むものでないが、当該賦形剤の結晶構造を乱すとフリーラジカルの崩壊が加速されると考えている。
【００２５】
ステアリン酸の融点は約６９．７℃である。ステアリン酸が賦形剤の時には前記賦形剤
を約７０℃から約２５０℃の範囲の温度に加熱した後に冷却する。このアニール段階は、好適には、前記賦形剤を約７０℃から約１５０℃の範囲の温度に加熱した後に前記賦形剤を冷却することを包含する。このアニール段階は、より好適には、前記賦形剤を約９０℃の温度に加熱した後に前記賦形剤を冷却することを包含する。
【００２６】
前記賦形剤にアニールを真空下で受けさせてもよい。別の態様では、前記賦形剤にアニールを窒素、ヘリウムまたはアルゴン雰囲気下で受けさせる。
【００２７】
前記賦形剤を室温または氷のいずれかに接触させることで前記賦形剤を冷却する。
【００２８】
他の賦形剤、例えばスクロース、緩衝剤および塩などを本製剤に含有させることも可能である。
【００２９】
前記益剤を蛋白質、ペプチド、脂質、ＤＮＡ配列、ＲＮＡ配列、薬剤またはこれらの組み合わせから成る群から選択する。
【００３０】
アミノ酸残基であるシステイン、メチオニン、チロシン、トリプトファン、フェニルアラニン、バリン、ロイシン、ヒスチジン、グルタミン酸、プロリン、トレオニン、アルギニンおよびリシンは酸化を受け易いことが良く知られている。例えば、システインはジスルフィドを生じ得る。メチオニンはスルホキサイドを生じ得る。チロシン、トリプトファン、フェニルアラニンは例えばニトロチロシン、ヒドロキシトリプトファンおよびヒドロキシフェニルアラニンなどと置き換わり得る。バリンおよびロイシンはヒドロパーオキサイドを生じ得る。ヒスチジンはアスパラギンまたはアスパルテートに変化し得る。グルタミン酸はしゅう酸を生じ得る。プロリンはピロリドンを生じ得る。トレオニンは２−アミノ−３−ケト酪酸を生じ得る。アルギニンおよびリシンはクロルアミンを生じ得る。
【００３１】
前記蛋白質は、好適には、ヒト成長ホルモン、リゾチーム、インターフェロンアルファ−２ａ、インターフェロンアルファ−２ｂ、ＥＰＯ、メチオニン−ヒト成長ホルモン、脱フェニルアラニンヒト成長ホルモン、コンセンサスインターフェロン、アルブミン、オメガ−インターフェロン、免疫グロブリン、インターロイキン、Ｇ−ＣＳＦ、ＧＭ−ＣＧ、ＴＮＦｓ熱ショック蛋白質およびこれらの組み合わせである。前記ペプチドは好適にはＳｈＫ−Ｄａｐ２２（ＷＯ ９８２３６３９に開示されている如き）である。
【００３２】
本発明によって利益を受け得る薬剤には、酸化を受け易いことが知られているあらゆる薬剤が含まれる。そのような薬剤はアミノ基、チオール基、アルデヒド基、ベンジル基、ヒドロキシル基または不飽和結合を含有している可能性がある。そのような薬剤は好適にはエピネフリン、テオフィリン、リスペリドン、カプトプリル、クロルプロマジン、エルゴタミン、ヒドロコルチゾン、モルヒネ、プロメタジンおよびチアミンである。
【００３３】
１つの態様では、本製剤に更に送達用プラットフォームも含有させる。
【００３４】
１つの態様における送達用プラットフォームは持続性薬剤である。これはゲル媒体製剤、例えば２００２年１１月１４日付けで出願した米国特許出願連続番号１０／２９５６０３、公開番号２００３／０１８０３６４（これの開示は全体が引用することによってあたかも再現する如く全体が本明細書に組み入れられる）に記述されている如き製剤を構成しており、ここで、前記ゲル媒体製剤は、生体内分解性で生体適合性の重合体を含有しかつ溶媒を前記重合体を可塑化させてゲルを生じさせるに有効な量で含有して成る。前記重合体をポリラクチド、ポリグリコリド、ポリ無水物、ポリアミン、ポリエステルアミド、ポリオルトエステル、ポリジオキサノン、ポリアセタール、ポリケタール、ポリカーボネート、ポリホスホエステル、ポリオキサエステル、ポリオルトカーボネート、ポリホスファゼン、スクシネート、ポリ（リンゴ酸）、ポリ（アミノ酸）、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、ポリヒドロキシセルロース、ポリホスホエステル、キチン、キトサン、グルコン酸、およびこれらの共重合体、三元重合体および混合物から成る群から選択する。
【００３５】
別の態様における送達用プラットフォームは微小粒子、即ち賦形剤と益剤の混合物を封じ込めている高分子量マトリックスを構成している。前記マトリックスはポリラクチド、ポリグリコリド、ポリ無水物、ポリアミン、ポリエステルアミド、ポリオルトエステル、ポリジオキサノン、ポリアセタール、ポリケタール、ポリカーボネート、ポリホスホエステル、ポリオキサエステル、ポリオルトカーボネート、ポリホスファゼン、スクシネート、ポリ（リンゴ酸）、ポリ（アミノ酸）、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、ポリヒドロキシセルロース、ポリホスホエステル、キチン、キトサン、グルコン酸、およびこれらの共重合体、三元重合体および混合物から成る群から選択される重合体を含んで成る。
【００３６】
１つの態様では、本方法に更に前記賦形剤と前記益剤の混合物を圧縮してペレットを生じさせることも含め、かつ更に、その後に前記ペレットを粉砕して粉砕ペレットを生じさせることを含めてもよい。
【００３７】
持続性薬剤送達態様における本方法に、更に、前記粉砕ペレットを生体内分解性で生体適合性の重合体を含有しかつ溶媒を前記重合体を可塑化させてゲルを生じさせるに有効な量で含有して成る粘性のあるゲル製剤に添加することを含めてもよく、ここでは、前記重合体をポリラクチド、ポリグリコリド、ポリ無水物、ポリアミン、ポリエステルアミド、ポリオルトエステル、ポリジオキサノン、ポリアセタール、ポリケタール、ポリカーボネート、ポリホスホエステル、ポリオキサエステル、ポリオルトカーボネート、ポリホスファゼン、スクシネート、ポリ（リンゴ酸）、ポリ（アミノ酸）、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、ポリヒドロキシセルロース、ポリホスホエステル、キチン、キトサン、グルコン酸、およびこれらの共重合体、三元重合体および混合物から成る群から選択する。
【００３８】
別法として、微小粒子送達態様における方法に、更に、前記粉砕ペレットを生体内分解性で生体適合性の重合体マトリックスに入れて懸濁させそして前記粉砕ペレットの粒子を封じ込めることを含めてもよく、ここで、前記マトリックスはポリラクチド、ポリグリコリド、ポリ無水物、ポリアミン、ポリエステルアミド、ポリオルトエステル、ポリジオキサノン、ポリアセタール、ポリケタール、ポリカーボネート、ポリホスホエステル、ポリオキサエステル、ポリオルトカーボネート、ポリホスファゼン、スクシネート、ポリ（リンゴ酸）、ポリ（アミノ酸）、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、ポリヒドロキシセルロース、ポリホスホエステル、キチン、キトサン、グルコン酸、およびこれらの共重合体、三元重合体および混合物から成る群から選択した重合体を含んで成る。
【００３９】
一般的には益剤を患者に公知のいずれかの方法で体重１ｋｇ当たり約０．００１から約１．０ミリモルの範囲の投薬量（本明細書に示す投薬範囲および具体的投薬量のあらゆる組み合わせおよび副次的組み合わせ）で投与してもよい。投与に有用な投薬量および個々の投与様式は、本分野の技術者に容易に明らかであろうように、年齢、体重および治療問題ばかりでなく使用する個々の益剤の如き要因に応じて多様である。典型的には投与する投薬量を低いレベルにしそして診断で望ましい効果が達成される所まで高くして行く。
【００４０】
以下の実施例で本発明のさらなる説明を行う。
【００４１】
実施例
【実施例１】
【００４２】
４種類のサンプルＡ、Ｂ、ＣおよびＤの調製を実施した。
【００４３】
サンプルＡを凍結乾燥ヒト成長ホルモン（「ｈＧＨ」）で構成させた。
【００４４】
サンプルＢをステアリン酸と混合したｈＧＨで構成させた。ステアリン酸に粉砕を窒素充填ドライボックス内で受けさせた後にそれをｈＧＨと混合した。この混合物を圧縮してペレットにした後、再び粉砕した。
【００４５】
サンプルＣを照射およびアニールを受けさせたステアリン酸と混合したｈＧＨで構成させた。ステアリン酸を窒素充填容器内に密封して、それにγ照射を受けさせた。その密封したステアリン酸を７０−１５０℃の範囲の温度で５−６０分間インキュベートした後、室温になるまで冷却した。そのステアリン酸を窒素充填ドライボックス内で粉砕した後、ｈＧＨと混合した。この混合物を圧縮してペレットにした後、再び粉砕した。
【００４６】
サンプルＤを照射を受けさせたステアリン酸と混合したｈＧＨで構成させた。ステアリン酸を窒素充填容器内に密封して、それにγ照射を受けさせた。そのステアリン酸を窒素充填ドライボックス内で粉砕した後、ｈＧＨと混合した。この混合物を圧縮してペレットにした後、再び粉砕した。
【００４７】
ｈＧＨが起こした酸化の度合をサンプルＢ、ＣおよびＤに関して第１日目に逆相ＨＰＬＣで分析しそして４種類のサンプル全部に関して３７日後に分析した。その結果を図１に示す。サンプルＤは、ステアリン酸が照射を受けていると被酸化性化合物が有害な影響を受けることを示していた。賦形剤はこれを益剤製剤で用いる前に典型的に放射線暴露による殺菌を受けることから、サンプルＢの如き製剤は実用的ではない。しかしながら、サンプルＣは、本発明を用いると照射を受けたステアリン酸を用いた時でも酸化が防止させることを示していた。
【実施例２】
【００４８】
ステアリン酸を窒素充填容器の中に密封して、それにγ照射を受けさせた。その密封したステアリン酸のサンプルを６０℃、７５℃および９０℃で１０分間、３０分間または６０分間インキュベートした後、室温になるまで冷却した。そのようなアニール段階後のパーオキサイド濃度を通常方法で測定して、その結果を表１に示す。
【００４９】
照射を受けさせていないステアリン酸の対照サンプルのパーオキサイド濃度は３．２５ｍＥｑ／ｋｇであった。
【００５０】
ステアリン酸を窒素充填容器の中に密封しそしてそれにγ照射を受けさせた場合には、それにアニールを受けさせる前のパーオキサイド濃度は７．３１ｍＥｑ／ｋｇであった。表１
時間 ６０℃の時の濃度 ７５℃の時の濃度 ９０℃の時の濃度
（ｍＥｑ／ｋｇ） （ｍＥｑ／ｋｇ） （ｍＥｑ／ｋｇ）
１０分間 −− ２．６０ ２．１０
３０分間 ５．８７ ２．４９ −−
６０分間 ６．０７ −− ２．１２
【実施例３】
【００５１】
ステアリン酸を窒素充填容器の中に密封して、それにγ照射を受けさせた。その密封したステアリン酸のサンプルを６０℃、７５℃および９０℃で１０分間、３０分間または６
０分間インキュベートした後、室温になるまで冷却した。そのようなアニール段階後の相対的フリーラジカル濃度を通常方法（窒素雰囲気、室温、２０ｋＧｙ）で測定して、その結果を表２に示す。照射を受けさせていないステアリン酸の対照サンプルを標準として用い、この標準を基準にした任意単位として差を報告する。
表２
時間 ６０℃の時の相対単位 ７５℃の時の相対単位 ９０℃の時の相対単位
１０分間 −− １．５ ０
３０分間 ２１９３ ０ −−
６０分間 ９１０ −− ０
【００５２】
このように、表２は、ステアリン酸にアニールを７５℃以上で受けさせるとフリーラジカルが消失することを示している。
【実施例４】
【００５３】
３種類のサンプルＡ、ＢおよびＣの調製を実施した。
【００５４】
サンプルＡをステアリン酸と混合した凍結乾燥リゾチーム（「リゾチーム」）で構成させた。ステアリン酸に粉砕を窒素充填ドライボックス内で受けさせた後にそれをリゾチームと混合した。この混合物を圧縮してペレットにした後、再び粉砕した。次に、これらの粒子を４℃で１週間貯蔵した。
【００５５】
サンプルＢを照射およびアニールを受けさせたステアリン酸と混合したリゾチームで構成させた。ステアリン酸を窒素充填容器内に密封して、それにγ照射を受けさせた。その密封したステアリン酸を７０℃で６０分間インキュベートした後、室温になるまで冷却した。そのステアリン酸を窒素充填ドライボックス内で粉砕した後、リゾチームと混合した。この混合物を圧縮してペレットにした後、再び粉砕した。次に、これらの粒子を４℃で１週間貯蔵した。
【００５６】
サンプルＣを照射を受けさせたステアリン酸と混合したリゾチームで構成させた。ステアリン酸を窒素充填容器内に密封して、それにγ照射を受けさせた。そのステアリン酸を窒素充填ドライボックス内で粉砕した後、リゾチームと混合した。この混合物を圧縮してペレットにした後、再び粉砕した。次に、これらの粒子を４℃で１週間貯蔵した。
【００５７】
リゾチームが起こした酸化の度合を上述した１週間後に逆相ＨＰＬＣで分析した。その結果を図２に示す。サンプルＣは、ステアリン酸が照射を受けていると被酸化性化合物が有害な影響を受けることを示していた。賦形剤はこれを益剤製剤で用いる前に典型的に放射線暴露による殺菌を受けることから、サンプルＡの如き製剤は実用的ではない。しかしながら、サンプルＢは、本発明を用いると照射を受けたステアリン酸を用いた時でも酸化が防止させることを示していた。
【００５８】
本資料に引用または記述した特許、特許出願および公開の各々の開示は引用することによって全体が本明細書に組み入れられる。
【００５９】
示した範囲は各々が範囲の組み合わせおよび副次的組み合わせの全部ばかりでなくその中に入る具体的な数値の全部も包含する。
【００６０】
本明細書に記述した発明に加えて本発明のいろいろな修飾形がこの上で行った説明から本分野の技術者に明らかになるであろう。そのような修飾形もまた添付請求の範囲内に入ることを意図する。
【図面の簡単な説明】
【００６１】
【図１】図１は、本発明の組成物を含めた数種のサンプルが起こした酸化を比較するグラフである。
【図２】図２は、本発明の組成物を含めた数種のサンプルが起こした酸化を比較するグラフである。
【技術分野】
【０００１】
本発明は益剤（ｂｅｎｅｆｉｃｉａｌ ａｇｅｎｔｓ）の酸化を防止するに適した組成物および方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
いろいろな賦形剤を益剤製剤で用いる前にそれを放射線に暴露させることで殺菌することが行われている。ある種の賦形剤はそのような照射を受けるとフリーラジカルとパーオキサイドを発生するが、そのような賦形剤にはステアリン酸および脂肪酸が含まれる。酸化に敏感な益剤、例えばアミノ酸配列、脂質、ＤＮＡおよび特定の薬剤などが存在していると、そのようなフリーラジカルおよびパーオキサイドによって前記益剤が酸化されることで前記益剤の効力が低下する可能性がある。
【０００３】
例えば、ペプチドおよび蛋白質はフリーラジカルおよびパーオキサイドと接触すると幅広い範囲の望ましくない影響、例えば硫黄の酸化、カルボニルに対する有害な影響、架橋、ヒドロパーオキシ誘導体の生成、脱アミノ化、クロロアミン生成、相互交換（即ちＨｉｓとＡｓｎ、ＰｒｏとＨＯ−Ｐｒｏ）、付加体生成（脂質過酸化、アミノ酸酸化、グリコシド化）、凝集およびペプチド結合の開裂などを受ける。それによって活性の損失、機能の損失、異常な細胞吸収、遺伝子転写の変化または免疫原性の増大がもたらされる可能性がある。
【０００４】
望ましくない反応を防止する目的で以前は抗酸化剤および他のフリーラジカル捕捉剤が添加されてきた。例えば、第一鉄イオン源を用いて薬剤の酸化を防止することが特許文献１に開示されている。益剤製剤で一般的に用いられる抗酸化剤にはビタミンＥ、ビタミンＣ、ブチル化ヒドロキシトルエンおよびブチル化ヒドロキシアニソールが含まれる。しかしながら、そのような方策は必ずしも有効であるとは限らず、あらゆるケースで、そのような製剤を製造する時の材料コストが高くなってしまう。
【０００５】
ここに、薬製剤を作り出す段階にアニール段階（ａｎｎｅａｌｉｎｇ ｓｔｅｐ）を導入すると捕捉剤を用いる必要性がなくなることで当該製剤を製造する時に要する材料の数が少なくなりかつ益剤の酸化を防止するに適した新規な組成物および方法がもたらされることを見いだした。その上、本発明を用いると、捕捉剤の使用が適切でない場合でも益剤を酸化から防護することが可能になる。
【特許文献１】米国特許第６，４２３，３５１号
【発明の開示】
【０００６】
要約
本発明は、益剤および賦形剤を含んで成っていて益剤の酸化を防止するに適した製剤を記述し、ここでは、前記賦形剤が照射を受けておりそしてそれにアニールを受けてさせておく。
【０００７】
照射を受けた賦形剤の存在下で益剤が起こす酸化を防止する方法を記述し、この方法は、前記賦形剤を前記益剤と組み合わせる前に前記賦形剤にアニールを受けさせておくことを含んで成る。
【０００８】
詳細な説明
本発明は、益剤および賦形剤を含んで成っていて益剤の酸化を防止するに適した製剤を
記述し、ここでは、前記賦形剤が照射を受けておりそしてそれにアニールを受けてさせておく。
【０００９】
そのような賦形剤には、一般に、当該化合物が照射を受けた時にフリーラジカルまたはパーオキサイドの発生をもたらすであろう如何なる賦形剤も含まれる。そのような賦形剤は照射を通常の如何なる様式で受けてもよい。好適な賦形剤には、ステアリン酸、他の脂肪酸、天然の重合体、例えば多糖など、または合成重合体、例えばポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドンおよびポリビニルアルコールなどが含まれる。用語「天然の重合体」には後で修飾を受けさせた天然の重合体も含まれると理解する。前記脂肪酸には好適にはパルミチン酸、ステアリン酸およびＣ２０−２２脂肪酸が含まれる。
【００１０】
アニールは、当該賦形剤をこれの融点より高い範囲の温度に加熱することを包含する。特別な理論で範囲を限定することを望むものでないが、当該賦形剤の結晶構造を乱すとフリーラジカルの崩壊が加速されると考えている。
【００１１】
ステアリン酸の融点は約６９．７℃である。ステアリン酸が賦形剤の時には前記賦形剤を約７０℃から約２５０℃の範囲の温度に加熱した後に冷却する。このアニール段階は、好適には、前記賦形剤を約７０℃から約１５０℃の範囲の温度に加熱した後に前記賦形剤を冷却することを包含する。このアニール段階は、より好適には、前記賦形剤を約９０℃の温度に加熱した後に前記賦形剤を冷却することを包含する。
【００１２】
前記賦形剤にアニールを真空下で受けさせてもよい。別の態様では、前記賦形剤にアニールを窒素、ヘリウムまたはアルゴン雰囲気下で受けさせる。
【００１３】
前記賦形剤を室温または氷のいずれかに接触させることで前記賦形剤を冷却する。
【００１４】
他の賦形剤、例えばスクロース、緩衝剤および塩などを本製剤に含有させることも可能である。
【００１５】
前記益剤を蛋白質、ペプチド、脂質、ＤＮＡ配列、ＲＮＡ配列、薬剤またはこれらの組み合わせから成る群から選択する。
【００１６】
アミノ酸残基であるシステイン、メチオニン、チロシン、トリプトファン、フェニルアラニン、バリン、ロイシン、ヒスチジン、グルタミン酸、プロリン、トレオニン、アルギニンおよびリシンは酸化を受け易いことが良く知られている。例えば、システインはジスルフィドを生じ得る。メチオニンはスルホキサイドを生じ得る。チロシン、トリプトファン、フェニルアラニンは例えばニトロチロシン、ヒドロキシトリプトファンおよびヒドロキシフェニルアラニンなどと置き換わり得る。バリンおよびロイシンはヒドロパーオキサイドを生じ得る。ヒスチジンはアスパラギンまたはアスパルテートに変化し得る。グルタミン酸はしゅう酸を生じ得る。プロリンはピロリドンを生じ得る。トレオニンは２−アミノ−３−ケト酪酸を生じ得る。アルギニンおよびリシンはクロルアミンを生じ得る。
【００１７】
前記蛋白質は、好適には、ヒト成長ホルモン、リゾチーム、インターフェロンアルファ−２ａ、インターフェロンアルファ−２ｂ、ＥＰＯ、メチオニン−ヒト成長ホルモン、脱フェニルアラニンヒト成長ホルモン、コンセンサスインターフェロン、アルブミン、オメガ−インターフェロン、免疫グロブリン、インターロイキン、Ｇ−ＣＳＦ、ＧＭ−ＣＧ、ＴＮＦ熱ショック（ｈｏｔ ｓｈｏｃｋ）蛋白質およびこれらの組み合わせである。前記ペプチドは好適にはＳｈＫ−Ｄａｐ２２（ＷＯ ９８２３６３９に開示されている如き）である。
【００１８】
本発明によって利益を受け得る薬剤には、酸化を受け易いことが知られているあらゆる薬剤が含まれる。そのような薬剤はアミノ基、チオール基、アルデヒド基、ベンジル基、ヒドロキシル基または不飽和結合を含有している可能性がある。そのような薬剤は好適にはエピネフリン、テオフィリン、リスペリドン、カプトプリル、クロルプロマジン、エルゴタミン、ヒドロコルチゾン、モルヒネ、プロメタジンおよびチアミンである。
【００１９】
１つの態様では、本製剤に更に送達用プラットフォーム（ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｐｌａｔｆｏｒｍ）も含有させる。
【００２０】
１つの態様における送達用プラットフォームは持続性薬剤である。これはゲル媒体製剤（ｇｅｌ ｖｅｈｉｃｌｅ ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ）、例えば２００２年１１月１４日付けで出願した米国特許出願連続番号１０／２９５６０３、公開番号２００３／０１８０３６４（これの開示は全体が引用することによってあたかも再現する如く全体が本明細書に組み入れられる）に記述されている如き製剤を構成しており、ここで、前記ゲル媒体製剤は、生体内分解性で生体適合性の重合体を含有しかつ溶媒を前記重合体を可塑化させてゲルを生じさせるに有効な量で含有して成る。前記重合体をポリラクチド、ポリグリコリド、ポリ無水物、ポリアミン、ポリエステルアミド、ポリオルトエステル、ポリジオキサノン、ポリアセタール、ポリケタール、ポリカーボネート、ポリホスホエステル、ポリオキサエステル、ポリオルトカーボネート、ポリホスファゼン、スクシネート、ポリ（リンゴ酸）、ポリ（アミノ酸）、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、ポリヒドロキシセルロース、ポリホスホエステル、キチン、キトサン、グルコン酸、およびこれらの共重合体、三元重合体および混合物から成る群から選択する。
【００２１】
別の態様における送達用プラットフォームは微小粒子、即ち賦形剤と益剤の混合物を封じ込める高分子量マトリックスを構成している。前記マトリックスはポリラクチド、ポリグリコリド、ポリ無水物、ポリアミン、ポリエステルアミド、ポリオルトエステル、ポリジオキサノン、ポリアセタール、ポリケタール、ポリカーボネート、ポリホスホエステル、ポリオキサエステル、ポリオルトカーボネート、ポリホスファゼン、スクシネート、ポリ（リンゴ酸）、ポリ（アミノ酸）、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、ポリヒドロキシセルロース、ポリホスホエステル、キチン、キトサン、グルコン酸、およびこれらの共重合体、三元重合体および混合物から成る群から選択される重合体を含んで成る。
【００２２】
本発明の別の態様では、照射を受けた賦形剤の存在下で益剤が起こす酸化を防止する方法を記述し、この方法は、前記賦形剤を前記益剤と組み合わせる前に前記賦形剤にアニールを受けさせておくことを含んで成る。
【００２３】
そのような賦形剤には、一般に、当該化合物が照射を受けた時にフリーラジカルまたはパーオキサイドの発生をもたらすであろう如何なる賦形剤も含まれる。そのような賦形剤は照射を通常の如何なる様式で受けてもよい。好適な賦形剤には、ステアリン酸、他の脂肪酸、天然の重合体、例えば多糖など、または合成重合体、例えばポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドンおよびポリビニルアルコールなどが含まれる。用語「天然の重合体」には後で修飾を受けさせた天然の重合体も含まれると理解する。前記脂肪酸には好適にはパルミチン酸、ステアリン酸およびＣ２０−２２脂肪酸が含まれる。
【００２４】
アニールは、当該賦形剤をこれの融点より高い範囲の温度に加熱することを包含する。特別な理論で範囲を限定することを望むものでないが、当該賦形剤の結晶構造を乱すとフリーラジカルの崩壊が加速されると考えている。
【００２５】
ステアリン酸の融点は約６９．７℃である。ステアリン酸が賦形剤の時には前記賦形剤
を約７０℃から約２５０℃の範囲の温度に加熱した後に冷却する。このアニール段階は、好適には、前記賦形剤を約７０℃から約１５０℃の範囲の温度に加熱した後に前記賦形剤を冷却することを包含する。このアニール段階は、より好適には、前記賦形剤を約９０℃の温度に加熱した後に前記賦形剤を冷却することを包含する。
【００２６】
前記賦形剤にアニールを真空下で受けさせてもよい。別の態様では、前記賦形剤にアニールを窒素、ヘリウムまたはアルゴン雰囲気下で受けさせる。
【００２７】
前記賦形剤を室温または氷のいずれかに接触させることで前記賦形剤を冷却する。
【００２８】
他の賦形剤、例えばスクロース、緩衝剤および塩などを本製剤に含有させることも可能である。
【００２９】
前記益剤を蛋白質、ペプチド、脂質、ＤＮＡ配列、ＲＮＡ配列、薬剤またはこれらの組み合わせから成る群から選択する。
【００３０】
アミノ酸残基であるシステイン、メチオニン、チロシン、トリプトファン、フェニルアラニン、バリン、ロイシン、ヒスチジン、グルタミン酸、プロリン、トレオニン、アルギニンおよびリシンは酸化を受け易いことが良く知られている。例えば、システインはジスルフィドを生じ得る。メチオニンはスルホキサイドを生じ得る。チロシン、トリプトファン、フェニルアラニンは例えばニトロチロシン、ヒドロキシトリプトファンおよびヒドロキシフェニルアラニンなどと置き換わり得る。バリンおよびロイシンはヒドロパーオキサイドを生じ得る。ヒスチジンはアスパラギンまたはアスパルテートに変化し得る。グルタミン酸はしゅう酸を生じ得る。プロリンはピロリドンを生じ得る。トレオニンは２−アミノ−３−ケト酪酸を生じ得る。アルギニンおよびリシンはクロルアミンを生じ得る。
【００３１】
前記蛋白質は、好適には、ヒト成長ホルモン、リゾチーム、インターフェロンアルファ−２ａ、インターフェロンアルファ−２ｂ、ＥＰＯ、メチオニン−ヒト成長ホルモン、脱フェニルアラニンヒト成長ホルモン、コンセンサスインターフェロン、アルブミン、オメガ−インターフェロン、免疫グロブリン、インターロイキン、Ｇ−ＣＳＦ、ＧＭ−ＣＧ、ＴＮＦｓ熱ショック蛋白質およびこれらの組み合わせである。前記ペプチドは好適にはＳｈＫ−Ｄａｐ２２（ＷＯ ９８２３６３９に開示されている如き）である。
【００３２】
本発明によって利益を受け得る薬剤には、酸化を受け易いことが知られているあらゆる薬剤が含まれる。そのような薬剤はアミノ基、チオール基、アルデヒド基、ベンジル基、ヒドロキシル基または不飽和結合を含有している可能性がある。そのような薬剤は好適にはエピネフリン、テオフィリン、リスペリドン、カプトプリル、クロルプロマジン、エルゴタミン、ヒドロコルチゾン、モルヒネ、プロメタジンおよびチアミンである。
【００３３】
１つの態様では、本製剤に更に送達用プラットフォームも含有させる。
【００３４】
１つの態様における送達用プラットフォームは持続性薬剤である。これはゲル媒体製剤、例えば２００２年１１月１４日付けで出願した米国特許出願連続番号１０／２９５６０３、公開番号２００３／０１８０３６４（これの開示は全体が引用することによってあたかも再現する如く全体が本明細書に組み入れられる）に記述されている如き製剤を構成しており、ここで、前記ゲル媒体製剤は、生体内分解性で生体適合性の重合体を含有しかつ溶媒を前記重合体を可塑化させてゲルを生じさせるに有効な量で含有して成る。前記重合体をポリラクチド、ポリグリコリド、ポリ無水物、ポリアミン、ポリエステルアミド、ポリオルトエステル、ポリジオキサノン、ポリアセタール、ポリケタール、ポリカーボネート、ポリホスホエステル、ポリオキサエステル、ポリオルトカーボネート、ポリホスファゼン、スクシネート、ポリ（リンゴ酸）、ポリ（アミノ酸）、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、ポリヒドロキシセルロース、ポリホスホエステル、キチン、キトサン、グルコン酸、およびこれらの共重合体、三元重合体および混合物から成る群から選択する。
【００３５】
別の態様における送達用プラットフォームは微小粒子、即ち賦形剤と益剤の混合物を封じ込めている高分子量マトリックスを構成している。前記マトリックスはポリラクチド、ポリグリコリド、ポリ無水物、ポリアミン、ポリエステルアミド、ポリオルトエステル、ポリジオキサノン、ポリアセタール、ポリケタール、ポリカーボネート、ポリホスホエステル、ポリオキサエステル、ポリオルトカーボネート、ポリホスファゼン、スクシネート、ポリ（リンゴ酸）、ポリ（アミノ酸）、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、ポリヒドロキシセルロース、ポリホスホエステル、キチン、キトサン、グルコン酸、およびこれらの共重合体、三元重合体および混合物から成る群から選択される重合体を含んで成る。
【００３６】
１つの態様では、本方法に更に前記賦形剤と前記益剤の混合物を圧縮してペレットを生じさせることも含め、かつ更に、その後に前記ペレットを粉砕して粉砕ペレットを生じさせることを含めてもよい。
【００３７】
持続性薬剤送達態様における本方法に、更に、前記粉砕ペレットを生体内分解性で生体適合性の重合体を含有しかつ溶媒を前記重合体を可塑化させてゲルを生じさせるに有効な量で含有して成る粘性のあるゲル製剤に添加することを含めてもよく、ここでは、前記重合体をポリラクチド、ポリグリコリド、ポリ無水物、ポリアミン、ポリエステルアミド、ポリオルトエステル、ポリジオキサノン、ポリアセタール、ポリケタール、ポリカーボネート、ポリホスホエステル、ポリオキサエステル、ポリオルトカーボネート、ポリホスファゼン、スクシネート、ポリ（リンゴ酸）、ポリ（アミノ酸）、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、ポリヒドロキシセルロース、ポリホスホエステル、キチン、キトサン、グルコン酸、およびこれらの共重合体、三元重合体および混合物から成る群から選択する。
【００３８】
別法として、微小粒子送達態様における方法に、更に、前記粉砕ペレットを生体内分解性で生体適合性の重合体マトリックスに入れて懸濁させそして前記粉砕ペレットの粒子を封じ込めることを含めてもよく、ここで、前記マトリックスはポリラクチド、ポリグリコリド、ポリ無水物、ポリアミン、ポリエステルアミド、ポリオルトエステル、ポリジオキサノン、ポリアセタール、ポリケタール、ポリカーボネート、ポリホスホエステル、ポリオキサエステル、ポリオルトカーボネート、ポリホスファゼン、スクシネート、ポリ（リンゴ酸）、ポリ（アミノ酸）、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、ポリヒドロキシセルロース、ポリホスホエステル、キチン、キトサン、グルコン酸、およびこれらの共重合体、三元重合体および混合物から成る群から選択した重合体を含んで成る。
【００３９】
一般的には益剤を患者に公知のいずれかの方法で体重１ｋｇ当たり約０．００１から約１．０ミリモルの範囲の投薬量（本明細書に示す投薬範囲および具体的投薬量のあらゆる組み合わせおよび副次的組み合わせ）で投与してもよい。投与に有用な投薬量および個々の投与様式は、本分野の技術者に容易に明らかであろうように、年齢、体重および治療問題ばかりでなく使用する個々の益剤の如き要因に応じて多様である。典型的には投与する投薬量を低いレベルにしそして診断で望ましい効果が達成される所まで高くして行く。
【００４０】
以下の実施例で本発明のさらなる説明を行う。
【００４１】
実施例
【実施例１】
【００４２】
４種類のサンプルＡ、Ｂ、ＣおよびＤの調製を実施した。
【００４３】
サンプルＡを凍結乾燥ヒト成長ホルモン（「ｈＧＨ」）で構成させた。
【００４４】
サンプルＢをステアリン酸と混合したｈＧＨで構成させた。ステアリン酸に粉砕を窒素充填ドライボックス内で受けさせた後にそれをｈＧＨと混合した。この混合物を圧縮してペレットにした後、再び粉砕した。
【００４５】
サンプルＣを照射およびアニールを受けさせたステアリン酸と混合したｈＧＨで構成させた。ステアリン酸を窒素充填容器内に密封して、それにγ照射を受けさせた。その密封したステアリン酸を７０−１５０℃の範囲の温度で５−６０分間インキュベートした後、室温になるまで冷却した。そのステアリン酸を窒素充填ドライボックス内で粉砕した後、ｈＧＨと混合した。この混合物を圧縮してペレットにした後、再び粉砕した。
【００４６】
サンプルＤを照射を受けさせたステアリン酸と混合したｈＧＨで構成させた。ステアリン酸を窒素充填容器内に密封して、それにγ照射を受けさせた。そのステアリン酸を窒素充填ドライボックス内で粉砕した後、ｈＧＨと混合した。この混合物を圧縮してペレットにした後、再び粉砕した。
【００４７】
ｈＧＨが起こした酸化の度合をサンプルＢ、ＣおよびＤに関して第１日目に逆相ＨＰＬＣで分析しそして４種類のサンプル全部に関して３７日後に分析した。その結果を図１に示す。サンプルＤは、ステアリン酸が照射を受けていると被酸化性化合物が有害な影響を受けることを示していた。賦形剤はこれを益剤製剤で用いる前に典型的に放射線暴露による殺菌を受けることから、サンプルＢの如き製剤は実用的ではない。しかしながら、サンプルＣは、本発明を用いると照射を受けたステアリン酸を用いた時でも酸化が防止させることを示していた。
【実施例２】
【００４８】
ステアリン酸を窒素充填容器の中に密封して、それにγ照射を受けさせた。その密封したステアリン酸のサンプルを６０℃、７５℃および９０℃で１０分間、３０分間または６０分間インキュベートした後、室温になるまで冷却した。そのようなアニール段階後のパーオキサイド濃度を通常方法で測定して、その結果を表１に示す。
【００４９】
照射を受けさせていないステアリン酸の対照サンプルのパーオキサイド濃度は３．２５ｍＥｑ／ｋｇであった。
【００５０】
ステアリン酸を窒素充填容器の中に密封しそしてそれにγ照射を受けさせた場合には、それにアニールを受けさせる前のパーオキサイド濃度は７．３１ｍＥｑ／ｋｇであった。表１
時間 ６０℃の時の濃度 ７５℃の時の濃度 ９０℃の時の濃度
（ｍＥｑ／ｋｇ） （ｍＥｑ／ｋｇ） （ｍＥｑ／ｋｇ）
１０分間 −− ２．６０ ２．１０
３０分間 ５．８７ ２．４９ −−
６０分間 ６．０７ −− ２．１２
【実施例３】
【００５１】
ステアリン酸を窒素充填容器の中に密封して、それにγ照射を受けさせた。その密封したステアリン酸のサンプルを６０℃、７５℃および９０℃で１０分間、３０分間または６
０分間インキュベートした後、室温になるまで冷却した。そのようなアニール段階後の相対的フリーラジカル濃度を通常方法（窒素雰囲気、室温、２０ｋＧｙ）で測定して、その結果を表２に示す。照射を受けさせていないステアリン酸の対照サンプルを標準として用い、この標準を基準にした任意単位として差を報告する。
表２
時間 ６０℃の時の相対単位 ７５℃の時の相対単位 ９０℃の時の相対単位
１０分間 −− １．５ ０
３０分間 ２１９３ ０ −−
６０分間 ９１０ −− ０
【００５２】
このように、表２は、ステアリン酸にアニールを７５℃以上で受けさせるとフリーラジカルが消失することを示している。
【実施例４】
【００５３】
３種類のサンプルＡ、ＢおよびＣの調製を実施した。
【００５４】
サンプルＡをステアリン酸と混合した凍結乾燥リゾチーム（「リゾチーム」）で構成させた。ステアリン酸に粉砕を窒素充填ドライボックス内で受けさせた後にそれをリゾチームと混合した。この混合物を圧縮してペレットにした後、再び粉砕した。次に、これらの粒子を４℃で１週間貯蔵した。
【００５５】
サンプルＢを照射およびアニールを受けさせたステアリン酸と混合したリゾチームで構成させた。ステアリン酸を窒素充填容器内に密封して、それにγ照射を受けさせた。その密封したステアリン酸を７０℃で６０分間インキュベートした後、室温になるまで冷却した。そのステアリン酸を窒素充填ドライボックス内で粉砕した後、リゾチームと混合した。この混合物を圧縮してペレットにした後、再び粉砕した。次に、これらの粒子を４℃で１週間貯蔵した。
【００５６】
サンプルＣを照射を受けさせたステアリン酸と混合したリゾチームで構成させた。ステアリン酸を窒素充填容器内に密封して、それにγ照射を受けさせた。そのステアリン酸を窒素充填ドライボックス内で粉砕した後、リゾチームと混合した。この混合物を圧縮してペレットにした後、再び粉砕した。次に、これらの粒子を４℃で１週間貯蔵した。
【００５７】
リゾチームが起こした酸化の度合を上述した１週間後に逆相ＨＰＬＣで分析した。その結果を図２に示す。サンプルＣは、ステアリン酸が照射を受けていると被酸化性化合物が有害な影響を受けることを示していた。賦形剤はこれを益剤製剤で用いる前に典型的に放射線暴露による殺菌を受けることから、サンプルＡの如き製剤は実用的ではない。しかしながら、サンプルＢは、本発明を用いると照射を受けたステアリン酸を用いた時でも酸化が防止させることを示していた。
【００５８】
本資料に引用または記述した特許、特許出願および公開の各々の開示は引用することによって全体が本明細書に組み入れられる。
【００５９】
示した範囲は各々が範囲の組み合わせおよび副次的組み合わせの全部ばかりでなくその中に入る具体的な数値の全部も包含する。
【００６０】
本明細書に記述した発明に加えて本発明のいろいろな修飾形がこの上で行った説明から本分野の技術者に明らかになるであろう。そのような修飾形もまた添付請求の範囲内に入ることを意図する。
【図面の簡単な説明】
【００６１】
【図１】図１は、本発明の組成物を含めた数種のサンプルが起こした酸化を比較するグラフである。
【図２】図２は、本発明の組成物を含めた数種のサンプルが起こした酸化を比較するグラフである。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも１種の益剤、および
賦形剤、
を含んで成る、該益剤の酸化を防止するに適した製剤であって、
前記賦形剤が照射を受けておりそしてアニールを受けてさせたものである製剤。
【請求項２】
前記賦形剤がステアリン酸を含んで成る請求項１記載の製剤。
【請求項３】
前記賦形剤が脂肪酸を含んで成る請求項１記載の製剤。
【請求項４】
前記賦形剤がパルミチン酸、ステアリン酸またはＣ２０−２２脂肪酸である請求項１記載の製剤。
【請求項５】
前記賦形剤が天然の重合体を含んで成る請求項１記載の製剤。
【請求項６】
前記賦形剤が多糖を含んで成る請求項５記載の製剤。
【請求項７】
前記賦形剤が合成重合体を含んで成る請求項１記載の製剤。
【請求項８】
前記賦形剤がポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドンおよびポリビニルアルコールの群から選択される重合体を含んで成る請求項７記載の製剤。
【請求項９】
前記益剤が蛋白質、ペプチド、脂質、ＤＮＡ配列、ＲＮＡ配列、薬剤およびこれらの組み合わせから成る群から選択される請求項１記載の製剤。
【請求項１０】
前記益剤がヒト成長ホルモン、リゾチーム、インターフェロンアルファ−２ａ、インターフェロンアルファ−２ｂ、ＥＰＯ、メチオニン−ヒト成長ホルモン、脱フェニルアラニンヒト成長ホルモン、コンセンサスインターフェロン、アルブミン、オメガ−インターフェロン、免疫グロブリン、インターロイキン、Ｇ−ＣＳＦ、ＧＭ−ＣＧ、ＴＮＦｓ熱ショック蛋白質およびこれらの組み合わせから成る群から選択される蛋白質である請求項９記載の製剤。
【請求項１１】
前記益剤がシステイン、メチオニン、チロシン、トリプトファン、フェニルアラニン、バリン、ロイシン、ヒスチジン、グルタミン酸、プロリン、トレオニン、アルギニンおよびリシンから成る群から選択される少なくとも１種のアミノ酸を有するペプチドである請求項９記載の製剤。
【請求項１２】
前記益剤がエピネフリン、テオフィリン、リスペリドン、カプトプリル、クロルプロマジン、エルゴタミン、ヒドロコルチゾン、モルヒネ、プロメタジンおよびチアミンから成る群から選択される薬剤である請求項９記載の製剤。
【請求項１３】
更に送達用プラットフォームも含んで成る請求項１記載の製剤。
【請求項１４】
前記送達用プラットフォームが生体内分解性で生体適合性の重合体を含有しかつ溶媒を前記重合体を可塑化させてゲルを生じさせるに有効な量で含有して成るゲル媒体製剤を構成している請求項１３記載の製剤。
【請求項１５】
前記重合体がポリラクチド、ポリグリコリド、ポリ無水物、ポリアミン、ポリエステルアミド、ポリオルトエステル、ポリジオキサノン、ポリアセタール、ポリケタール、ポリ
カーボネート、ポリホスホエステル、ポリオキサエステル、ポリオルトカーボネート、ポリホスファゼン、スクシネート、ポリ（リンゴ酸）、ポリ（アミノ酸）、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、ポリヒドロキシセルロース、ポリホスホエステル、キチン、キトサン、グルコン酸、およびこれらの共重合体、三元重合体および混合物から成る群から選択される請求項１４記載の製剤。
【請求項１６】
前記送達用プラットフォームが賦形剤と益剤の混合物を封入している高分子量マトリックスを構成している請求項１３記載の製剤。
【請求項１７】
前記マトリックスがポリラクチド、ポリグリコリド、ポリ無水物、ポリアミン、ポリエステルアミド、ポリオルトエステル、ポリジオキサノン、ポリアセタール、ポリケタール、ポリカーボネート、ポリホスホエステル、ポリオキサエステル、ポリオルトカーボネート、ポリホスファゼン、スクシネート、ポリ（リンゴ酸）、ポリ（アミノ酸）、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、ポリヒドロキシセルロース、ポリホスホエステル、キチン、キトサン、グルコン酸、およびこれらの共重合体、三元重合体および混合物から成る群から選択される重合体を含んで成る請求項１６記載の製剤。
【請求項１８】
照射を受けた賦形剤の存在下で益剤が起こす酸化を防止する方法であって、前記賦形剤を前記益剤と組み合わせる前に前記賦形剤にアニールを受けさせておくことを含んで成る方法。
【請求項１９】
前記アニール段階が前記賦形剤をこれの融点より高い範囲の温度に加熱した後に前記賦形剤を冷却することを含んで成る請求項１８記載の方法。
【請求項２０】
前記賦形剤にアニールを真空下で受けさせる請求項１８記載の方法。
【請求項２１】
前記賦形剤にアニールを窒素雰囲気下で受けさせる請求項１８記載の方法。
【請求項２２】
前記賦形剤にアニールをヘリウム雰囲気下で受けさせる請求項１８記載の方法。
【請求項２３】
前記賦形剤にアニールをアルゴン雰囲気下で受けさせる請求項１８記載の方法。
【請求項２４】
前記賦形剤を室温にさらすことで前記賦形剤を冷却する請求項１８記載の方法。
【請求項２５】
前記賦形剤がステアリン酸を含んで成る請求項１８記載の方法。
【請求項２６】
前記賦形剤が脂肪酸を含んで成る請求項１８記載の方法。
【請求項２７】
前記賦形剤がパルミチン酸、ステアリン酸またはＣ２０−２２脂肪酸である請求項１８記載の方法。
【請求項２８】
前記賦形剤が天然の重合体を含んで成る請求項１８記載の方法。
【請求項２９】
前記賦形剤が多糖を含んで成る請求項２８記載の方法。
【請求項３０】
前記賦形剤が合成重合体を含んで成る請求項１８記載の方法。
【請求項３１】
前記賦形剤がポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドンおよびポリビニルアルコールの群から選択した重合体を含んで成る請求項１８記載の方法。
【請求項３２】
前記益剤を蛋白質、ペプチド、脂質、ＤＮＡ配列、ＲＮＡ配列、薬剤およびこれらの組み合わせから成る群から選択する請求項１８記載の方法。
【請求項３３】
前記益剤がヒト成長ホルモン、リゾチーム、インターフェロンアルファ−２ａ、インターフェロンアルファ−２ｂ、ＥＰＯ、メチオニン−ヒト成長ホルモン、脱フェニルアラニンヒト成長ホルモン、コンセンサスインターフェロン、アルブミン、オメガ−インターフェロン、免疫グロブリン、インターロイキン、Ｇ−ＣＳＦ、ＧＭ−ＣＧ、ＴＮＦｓ熱ショック蛋白質およびこれらの組み合わせから成る群から選択した蛋白質である請求項３２記載の方法。
【請求項３４】
前記益剤がシステイン、メチオニン、チロシン、トリプトファン、フェニルアラニン、バリン、ロイシン、ヒスチジン、グルタミン酸、プロリン、トレオニン、アルギニンおよびリシンから成る群から選択される少なくとも１種のアミノ酸を有するペプチドである請求項３２記載の方法。
【請求項３５】
前記益剤がエピネフリン、テオフィリン、リスペリドン、カプトプリル、クロルプロマジン、エルゴタミン、ヒドロコルチゾン、モルヒネ、プロメタジンおよびチアミンから成る群から選択した薬剤である請求項３２記載の方法。
【請求項３６】
更に前記賦形剤と前記益剤の混合物を圧縮してペレットを生じさせることも含んで成る請求項１７記載の方法。
【請求項３７】
更に前記ペレットを粉砕して粉砕ペレットを生じさせることも含んで成る請求項３６記載の方法。
【請求項３８】
更に前記粉砕ペレットを生体内分解性で生体適合性の重合体を含有しかつ溶媒を前記重合体を可塑化させてゲルを生じさせるに有効な量で含有して成る粘性のあるゲル製剤に添加することも含んで成る請求項３７記載の方法。
【請求項３９】
前記重合体をポリラクチド、ポリグリコリド、ポリ無水物、ポリアミン、ポリエステルアミド、ポリオルトエステル、ポリジオキサノン、ポリアセタール、ポリケタール、ポリカーボネート、ポリホスホエステル、ポリオキサエステル、ポリオルトカーボネート、ポリホスファゼン、スクシネート、ポリ（リンゴ酸）、ポリ（アミノ酸）、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、ポリヒドロキシセルロース、ポリホスホエステル、キチン、キトサン、グルコン酸、およびこれらの共重合体、三元重合体および混合物から成る群から選択する請求項３８記載の方法。
【請求項４０】
更に前記粉砕ペレットを生体内分解性で生体適合性の重合体マトリックス中に懸濁させそして前記粉砕ペレットの粒子を封入することも含んで成る請求項３７記載の方法。
【請求項４１】
前記マトリックスがポリラクチド、ポリグリコリド、ポリ無水物、ポリアミン、ポリエステルアミド、ポリオルトエステル、ポリジオキサノン、ポリアセタール、ポリケタール、ポリカーボネート、ポリホスホエステル、ポリオキサエステル、ポリオルトカーボネート、ポリホスファゼン、スクシネート、ポリ（リンゴ酸）、ポリ（アミノ酸）、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、ポリヒドロキシセルロース、ポリホスホエステル、キチン、キトサン、グルコン酸、およびこれらの共重合体、三元重合体および混合物から成る群から選択した重合体を含んで成る請求項４０記載の方法。
【請求項１】
少なくとも１種の益剤、および
賦形剤、
を含んで成る、該益剤の酸化を防止するに適した製剤であって、
前記賦形剤が照射を受けておりそしてアニールを受けてさせたものである製剤。
【請求項２】
前記賦形剤がステアリン酸を含んで成る請求項１記載の製剤。
【請求項３】
前記賦形剤が脂肪酸を含んで成る請求項１記載の製剤。
【請求項４】
前記賦形剤がパルミチン酸、ステアリン酸またはＣ２０−２２脂肪酸である請求項１記載の製剤。
【請求項５】
前記賦形剤が天然の重合体を含んで成る請求項１記載の製剤。
【請求項６】
前記賦形剤が多糖を含んで成る請求項５記載の製剤。
【請求項７】
前記賦形剤が合成重合体を含んで成る請求項１記載の製剤。
【請求項８】
前記賦形剤がポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドンおよびポリビニルアルコールの群から選択される重合体を含んで成る請求項７記載の製剤。
【請求項９】
前記益剤が蛋白質、ペプチド、脂質、ＤＮＡ配列、ＲＮＡ配列、薬剤およびこれらの組み合わせから成る群から選択される請求項１記載の製剤。
【請求項１０】
前記益剤がヒト成長ホルモン、リゾチーム、インターフェロンアルファ−２ａ、インターフェロンアルファ−２ｂ、ＥＰＯ、メチオニン−ヒト成長ホルモン、脱フェニルアラニンヒト成長ホルモン、コンセンサスインターフェロン、アルブミン、オメガ−インターフェロン、免疫グロブリン、インターロイキン、Ｇ−ＣＳＦ、ＧＭ−ＣＧ、ＴＮＦｓ熱ショック蛋白質およびこれらの組み合わせから成る群から選択される蛋白質である請求項９記載の製剤。
【請求項１１】
前記益剤がシステイン、メチオニン、チロシン、トリプトファン、フェニルアラニン、バリン、ロイシン、ヒスチジン、グルタミン酸、プロリン、トレオニン、アルギニンおよびリシンから成る群から選択される少なくとも１種のアミノ酸を有するペプチドである請求項９記載の製剤。
【請求項１２】
前記益剤がエピネフリン、テオフィリン、リスペリドン、カプトプリル、クロルプロマジン、エルゴタミン、ヒドロコルチゾン、モルヒネ、プロメタジンおよびチアミンから成る群から選択される薬剤である請求項９記載の製剤。
【請求項１３】
更に送達用プラットフォームも含んで成る請求項１記載の製剤。
【請求項１４】
前記送達用プラットフォームが生体内分解性で生体適合性の重合体を含有しかつ溶媒を前記重合体を可塑化させてゲルを生じさせるに有効な量で含有して成るゲル媒体製剤を構成している請求項１３記載の製剤。
【請求項１５】
前記重合体がポリラクチド、ポリグリコリド、ポリ無水物、ポリアミン、ポリエステルアミド、ポリオルトエステル、ポリジオキサノン、ポリアセタール、ポリケタール、ポリ
カーボネート、ポリホスホエステル、ポリオキサエステル、ポリオルトカーボネート、ポリホスファゼン、スクシネート、ポリ（リンゴ酸）、ポリ（アミノ酸）、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、ポリヒドロキシセルロース、ポリホスホエステル、キチン、キトサン、グルコン酸、およびこれらの共重合体、三元重合体および混合物から成る群から選択される請求項１４記載の製剤。
【請求項１６】
前記送達用プラットフォームが賦形剤と益剤の混合物を封入している高分子量マトリックスを構成している請求項１３記載の製剤。
【請求項１７】
前記マトリックスがポリラクチド、ポリグリコリド、ポリ無水物、ポリアミン、ポリエステルアミド、ポリオルトエステル、ポリジオキサノン、ポリアセタール、ポリケタール、ポリカーボネート、ポリホスホエステル、ポリオキサエステル、ポリオルトカーボネート、ポリホスファゼン、スクシネート、ポリ（リンゴ酸）、ポリ（アミノ酸）、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、ポリヒドロキシセルロース、ポリホスホエステル、キチン、キトサン、グルコン酸、およびこれらの共重合体、三元重合体および混合物から成る群から選択される重合体を含んで成る請求項１６記載の製剤。
【請求項１８】
照射を受けた賦形剤の存在下で益剤が起こす酸化を防止する方法であって、前記賦形剤を前記益剤と組み合わせる前に前記賦形剤にアニールを受けさせておくことを含んで成る方法。
【請求項１９】
前記アニール段階が前記賦形剤をこれの融点より高い範囲の温度に加熱した後に前記賦形剤を冷却することを含んで成る請求項１８記載の方法。
【請求項２０】
前記賦形剤にアニールを真空下で受けさせる請求項１８記載の方法。
【請求項２１】
前記賦形剤にアニールを窒素雰囲気下で受けさせる請求項１８記載の方法。
【請求項２２】
前記賦形剤にアニールをヘリウム雰囲気下で受けさせる請求項１８記載の方法。
【請求項２３】
前記賦形剤にアニールをアルゴン雰囲気下で受けさせる請求項１８記載の方法。
【請求項２４】
前記賦形剤を室温にさらすことで前記賦形剤を冷却する請求項１８記載の方法。
【請求項２５】
前記賦形剤がステアリン酸を含んで成る請求項１８記載の方法。
【請求項２６】
前記賦形剤が脂肪酸を含んで成る請求項１８記載の方法。
【請求項２７】
前記賦形剤がパルミチン酸、ステアリン酸またはＣ２０−２２脂肪酸である請求項１８記載の方法。
【請求項２８】
前記賦形剤が天然の重合体を含んで成る請求項１８記載の方法。
【請求項２９】
前記賦形剤が多糖を含んで成る請求項２８記載の方法。
【請求項３０】
前記賦形剤が合成重合体を含んで成る請求項１８記載の方法。
【請求項３１】
前記賦形剤がポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドンおよびポリビニルアルコールの群から選択した重合体を含んで成る請求項１８記載の方法。
【請求項３２】
前記益剤を蛋白質、ペプチド、脂質、ＤＮＡ配列、ＲＮＡ配列、薬剤およびこれらの組み合わせから成る群から選択する請求項１８記載の方法。
【請求項３３】
前記益剤がヒト成長ホルモン、リゾチーム、インターフェロンアルファ−２ａ、インターフェロンアルファ−２ｂ、ＥＰＯ、メチオニン−ヒト成長ホルモン、脱フェニルアラニンヒト成長ホルモン、コンセンサスインターフェロン、アルブミン、オメガ−インターフェロン、免疫グロブリン、インターロイキン、Ｇ−ＣＳＦ、ＧＭ−ＣＧ、ＴＮＦｓ熱ショック蛋白質およびこれらの組み合わせから成る群から選択した蛋白質である請求項３２記載の方法。
【請求項３４】
前記益剤がシステイン、メチオニン、チロシン、トリプトファン、フェニルアラニン、バリン、ロイシン、ヒスチジン、グルタミン酸、プロリン、トレオニン、アルギニンおよびリシンから成る群から選択される少なくとも１種のアミノ酸を有するペプチドである請求項３２記載の方法。
【請求項３５】
前記益剤がエピネフリン、テオフィリン、リスペリドン、カプトプリル、クロルプロマジン、エルゴタミン、ヒドロコルチゾン、モルヒネ、プロメタジンおよびチアミンから成る群から選択した薬剤である請求項３２記載の方法。
【請求項３６】
更に前記賦形剤と前記益剤の混合物を圧縮してペレットを生じさせることも含んで成る請求項１７記載の方法。
【請求項３７】
更に前記ペレットを粉砕して粉砕ペレットを生じさせることも含んで成る請求項３６記載の方法。
【請求項３８】
更に前記粉砕ペレットを生体内分解性で生体適合性の重合体を含有しかつ溶媒を前記重合体を可塑化させてゲルを生じさせるに有効な量で含有して成る粘性のあるゲル製剤に添加することも含んで成る請求項３７記載の方法。
【請求項３９】
前記重合体をポリラクチド、ポリグリコリド、ポリ無水物、ポリアミン、ポリエステルアミド、ポリオルトエステル、ポリジオキサノン、ポリアセタール、ポリケタール、ポリカーボネート、ポリホスホエステル、ポリオキサエステル、ポリオルトカーボネート、ポリホスファゼン、スクシネート、ポリ（リンゴ酸）、ポリ（アミノ酸）、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、ポリヒドロキシセルロース、ポリホスホエステル、キチン、キトサン、グルコン酸、およびこれらの共重合体、三元重合体および混合物から成る群から選択する請求項３８記載の方法。
【請求項４０】
更に前記粉砕ペレットを生体内分解性で生体適合性の重合体マトリックス中に懸濁させそして前記粉砕ペレットの粒子を封入することも含んで成る請求項３７記載の方法。
【請求項４１】
前記マトリックスがポリラクチド、ポリグリコリド、ポリ無水物、ポリアミン、ポリエステルアミド、ポリオルトエステル、ポリジオキサノン、ポリアセタール、ポリケタール、ポリカーボネート、ポリホスホエステル、ポリオキサエステル、ポリオルトカーボネート、ポリホスファゼン、スクシネート、ポリ（リンゴ酸）、ポリ（アミノ酸）、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、ポリヒドロキシセルロース、ポリホスホエステル、キチン、キトサン、グルコン酸、およびこれらの共重合体、三元重合体および混合物から成る群から選択した重合体を含んで成る請求項４０記載の方法。
【図１】
【図２】
【図２】
【公表番号】特表２００７−５１１５１７（Ｐ２００７−５１１５１７Ａ）
【公表日】平成１９年５月１０日（２００７．５．１０）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−５３９８４５（Ｐ２００６−５３９８４５）
【出願日】平成１６年１１月１２日（２００４．１１．１２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００４／０３７６１４
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０４８９９３
【国際公開日】平成１７年６月２日（２００５．６．２）
【出願人】（５０３０７３７８７）アルザ・コーポレーシヨン (113)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１９年５月１０日（２００７．５．１０）
【国際特許分類】
【出願日】平成１６年１１月１２日（２００４．１１．１２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００４／０３７６１４
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０４８９９３
【国際公開日】平成１７年６月２日（２００５．６．２）
【出願人】（５０３０７３７８７）アルザ・コーポレーシヨン (113)
【Ｆターム（参考）】
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